SU741798A3 - Способ получени производных октагидропиридоиндолилбензазепинов или их солей - Google Patents

Способ получени производных октагидропиридоиндолилбензазепинов или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU741798A3
SU741798A3 SU741990060A SU1990060A SU741798A3 SU 741798 A3 SU741798 A3 SU 741798A3 SU 741990060 A SU741990060 A SU 741990060A SU 1990060 A SU1990060 A SU 1990060A SU 741798 A3 SU741798 A3 SU 741798A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
substituted
chlorine
bicyclo
benzazepine
Prior art date
Application number
SU741990060A
Other languages
English (en)
Inventor
Девитт Адамс Чарльз
Джильберт Бергер Джоел
Original Assignee
Эндо Лабораториз Инк. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эндо Лабораториз Инк. (Фирма) filed Critical Эндо Лабораториз Инк. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU741798A3 publication Critical patent/SU741798A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

7 14а имеют транс-конфигурацню по отношению друг к другу. Согласно изобретению предлагаемый стюоб получени  производных октагшфопиридоиндолил бензазепинов общей формулы 1 или их солей заключаетс  в том, что гексагидропиридоивдолилбензазепин общей фopтvlyлы II где Rj - RI или -СО-РЗ, где РЭ - фенил,хлорфенил , метилфенил, метоксифенил, бензил, фен тил, фенетил, замещенный хлором, бромом или метоксигруппой, 2-фурил-, 2-тиешш, водо род, Ci-C4 -алкил, С2 С4-алкенил, стирил, стирил, замещенный хлором, бромом или метоксигруппой €3-07 - циклоалкил, метил циклопрошш, GS-€7-циклоалкенил, Cj-€7- циклоалкадиенил, 23-диметилциклопроп-2-ен-1Ш1 , экзо-7-норкарШ1, 4-метш1бицикло 2.2. -1-Ш1, бицикло 2.2.1 гепт-2-ил, Фметилбицикло 2.2.2 октен-1-ил, бицикло 2.2.1 -гепт-2-ен-5-нл Ьадамантил или 2-адамантш1, подвергают восстановлению комплексным соединением гидрида бора и тетрагидрофурана с последующей обработкой реакционной массы минеральной кислотой, например, сол ной и вы делением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Восстановление гексагидропроизводных общей формулы II до октагидросоединений лучще всего протекает при четырех- или п такратном избытке комплекса гидрид боратетрагидрофуран при такой низкой температуре как О С, или такой высокой, как температура кипени  тетрагидрофурана с обратным холодильником . Восстановительную способность реагента гидрид бора - тетрагидрофзфана можно дополнительно усилить при разбавлении высококип щим эфиром, например диглимом, что дает возможность проводить реакцию при боле высокой температуре, обычно не выЩе 100110°С . Затем реакционную смесь подкисл ют примерно 4-10 М сол ной кислотой, нагретой до 100°С, реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют едким натром. Продукт можно выделить обычным способом, включа  экстрак цию, выпаривание с последующей экстракцией превращением в соль и т. д. Примерами фармацевтически приемлемых кислот, которые можно примен ть дн  получе ни  солей в соответствии с изобретением,  вл ютс  сол на , бромистоводородна , серна . 84 сульфаминова , фосфорна , азотна , малеинова , фумарова , бензойна , аскорбинова , лимонна , гамоинова ,  нтарна , метансульфокислота, 1,2тандисульфокислота , уксусна , пропионова  винна , салицилова , глюконова , молочна ,  блочна , миндальна , корична , цитраконова , аспергинова , стеаринова , итаконова , гликолева , пара-аминобензойна , глютаминова  кислоты и п-толуолсульфокислота. Все соединени  формулы i имеют, по крайней мере, два асимметрических центра в результате восстановлени  двойной св зи в положении 4а, 14а в транс-конденсированную систему. Изобретение включает рацемат, а также индивидуальные энантомеры. Кроме того, если заместитель в З-положенйи включает группу, способную существовать в стереоизомерной форме, то все получаемые диастереизомеры также охватываютс  изобретением. Пример 1. /+/-транс-1,2,3,4,4а,8,9,14а-Октагидро-3-метил-пиридо (43 : 23)-индол (1,7-аЬ) /1/ бензазешш. Раствор 4,76 г 1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидро-З-метилпиридин 4, 2,3 индол 1,7-аЬ 1 бензазепина в 50 мл тетрагидрофурана добавл ют по капл м при перемещивании к 1 н. раствору гидрида бора в тетрагидрофуране (42 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь нагревают с обратным холод1шьником в атмосфере азота 5 ч, затем охлаждают льдом и смещивают с 20 мл 6 н. сол ной кислоты. Эту смесь пер.его- , н ют, замеща  врем  от времени удал емую жидкость диоксаном. Затем смесь нагревают с обратным холодильником при 91 С 1 ч с дополнительным количеством 6 н. сол ной кислоты, охлаждают до 70°С, подщелачивают гидроокисью натри  и выпар1тают в вакууме. Полутвердый остаток обрабатывают водой и хлороформом и хлороформный слой обрабатывают дополнитель но до получени  1,50 г твердого продукта с т. пл. 128-131 . Из матошого раствора дополнительно получают некоторое количество продукта с т. пл. 129,5-130,5°С. После кристаллизации из зфира т. пл. повысилась до 132-134С; УФспектр: Л макс 279,5 им /log6 4,13/ (в метаноле ). При восстановлении 1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидро-3-метш1пирид 4 , 3 :23 индол (1,7-аЬ 1 бензазепина натрием в жидком аммиаке получают известное /+/-цис-октагидросоединение с т. Ш1. 120-122°С;Лмакс 287 нм /1од6 4,08/ (в метаноле). /±/-транс-1, 2, 4, 4а, 8, 9, Ма-Октагидро3-метил-пиридоМЗ 23 индол 1,7-аЬ 1 бензазепин можно получить также следующим при восстановительном расщеплении 3метоксиметилгексагидро-соединени . А. Смесь 2,74 г (0,0} моль) 1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропирид 4 ,3 :2,3 индол 1,7-аЬ 1 5, 741 |бензазепина и 65 мл безводного бензола кип т т до образовани  раствора. К теплому раствору . добавл ют триэтштамин (10,5 мл, 0,075 моль) а затем по капл м добавл ют 2,0 мл ( 0,026 моль) хлорметилметилового зфира. Получекную смесь нагревают 15 мин с обратным холодильником, охлаж,цают до комнатной температуры и фильтруют. После выпаривани  фильтрата полушют 3,05 г масла желтого цвета , которое, как показывает инфракрасна  спектроскопи , не содержит NH-группы. . Б. Продукт предыдущей стадии (3,0 г , 0,01 моль) в 50 мл свеже-очищенного тетрагидрофурана по капл м при перемешивании добавл ют в атмосфере азота к 75 мл 1 М раствора гидрида бора в тетрагидрофуране. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 26 ч, затем охлаждают на льду и тщательно разлагают 50 мл 5,5 н. сол ной кислоты. При лерегонке удал ют примерно 30 мл жидкости и добавл ют 50 мл лед ной уксусной кислоты дл  растворени  образовавшегос  осадка. Раствор нагревают с обратным холодильником 1 ч, охлаждают до 55-50°С и подщелачивают 50%ным раствором едкого натра. Продукт выдел ют2 при экстракции эфиром, испарении растворител 
и хроматографии раствора его в бензоле на колонке с основной окисью алюмини  активности 1. Чистый продукт плавитс  при 136138 С и идентичен с продуктом, приготовленным первым способом этого примера.
Пример 2. /+/-транс-3-(ЦиклопрошшМетил )-, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14-оксагидропиридо 4 , З:2,3 индол 1,7-аЬ) 1 бензазепин.
А. Смесь 24,6 г N -аминоиминобензил-5-.амино-10 ,11-дигидро-5Н-дибенз Ь,Т азепина и 14,8г гидрохлорида 4-пиперидина в 250 мл этано.па нагревают на паровой бане 15 мин, а затем охлаждают и добавл ют раствор 20 г концентрированной серной кислоты в 250 мл этанола. Полученную смесь снова нагревают на паровой бане 40 мин, полученный раствор охлаждают, подщелачивают аммиаком и разбавл ют 1 л воды. Выделенный сырой полутвердый продукт перенос т в эфир и водный маточный раствор экстрагируют дополнительными порвд ми эфира Объединенные эфирные экстракты концентрируют до 500 мл и обрабатывают в атмосфере азота при энергичном перемешивании 50 мл 5 н. сол ной кислоты. Образовавшийс  осадок отфильтровывают, промывают эфиром и I н. сол ной кислотой и сушат в вакууме при 100°С. Получают гидрохлорид 1, 2, 3, 4, 8 ,9 -гексагидропирид 4 , 3 :2,3 индол(1,7 -аЬ { бензазепина с т. пл. 309°С; эта соль очень мало растворима в воде. После растворени  этой соли в водной уксусной кислоте и подшелачивани  аммиаком отфильтровывают сырой гфодукт, из которого после перекристаллизации
После отделени  фильтрованием неорганических солей фильтрат сушат безводным карбонатом натри  и выпаривают в вакууме. Остаток раство0 р ют в смеси 1:1 этилацетата и бензола и хроматографируют на колонке 14x2,2 см основной окиси алюг.о{ни , активность 1. Элюат выпаривают досуха и остаточное масло раствор ют .в абсолютном спирте, раствор насыщают этанольным раствором хлористого водорода и снова, выпаривают досуха. После перекристаллизации остатка из ацетона получают гидрохлорид 3-циклопропилметил-1 , 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропиридо 4 3 :2,3 индол 1,7-аЬ 1 бензазепина, т. пл. 267°С.
В. Раствор 9,25 г свободного основани , указанного выше гексагидросоединени , в 75 мл тетрагидрофуран восстанавливают 100 мп 1 М раствор гидрида бора в тетрагидрофуране,
5 :как описано в примере 1. Целевой продукт весит 4,43 г и имеет т. пл. 1$2,5-155°С; УФспектр: Л макс /1од€ 4 10/ (в метаноле). Хлористоводородна  соль плавитс  при 273 . 276°С.
При восстановлении З-(циклопропилметил)-1 , 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропиридо 4, З:2,3 1Шдол11,7-аЬ 1 бензазепина натрием в жидком аммиаке пол чают /-1-/-ш1С-продукт, гидрохлорид которого имеет т. пл. 2,41-243°С: УФ-спектр
Лмакс 285 нм /1од 4,10/ (в метаноле).
Установлено, что два указатпгых выше окта11щросоединени  имеют разтме величипь Rf в
системе .роматограф1 и в тонком слое с приме6 из бензола получают свободный 1, 2, 3, 4, 8,9гексагидропирвдо 4 3:23 индол(1,7-аЬ 1 бензазепин. Б. К расттворУ 16,4 г 1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропиридо 4 , З:2,3 индол t1,7-abj 1}беизазепина в 500 мл дихлорметана добавл ют 7,3 г хлористого циклопропанкарбонила, а затем го капл м добавл ют 10 мл триэтиламина. После протекани  умеренно экзотермической реакции реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь промьшают 1 н. сол ной кислотой и водой и сушат безводным карбонатом натри . После выпаривани  досуха получают сырой 3 (циклопропилкарбонил)-, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропирвдо 4, 3: 2,3 индол11,7-аЬ 1 бензазепин в виде стекловидного продукта. После перекристаллизации из этанола чистый продукт плавитс  при 154-156°С. Раствор 8,6 г этого продукта в 120 мл тетрагидрофурана по капл м добавл ют к суспензии 2,3 г алюмогидрида лити  в 180 мл тетрагидрофурана . Эту смесь вначале нагревают с обратным холодильником 1ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего разлагают обычным способом. нением в качестве растворител  смеси хлороформ :бутанол::28%-ный водный аммиак, 96:10:5 по объему соответственно. П р им е р 3. /+/-транС-3-(Цш :лопропил метил)-, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидрогшридо- 4 , 3 :2,3 индол11,7-аЬ (Цбензазепин (восстановление в одну стадию). Раствор 100 г 3-(цию1опропил1сарбот1л)-1 , 2, 3, 4, 8, 9-гексагидро.пиридо 4, З:231 индо  1,7-аЬ 1 бензазепина в 500 .мл тетрагидрофурана добавл ют в течение примерно 30 м к 946 мл 1 М раствора пздрида бора в тетрагидрофуране . Полученный раствор выдерживают в. течение 72 ч, а затем добавл ют к нему раствор 50 мл концентрированной сол ной кислоты в 100 мл воды и-смесь перегон ют до достижени  температуры в пер гонной колбе 100°С. Оставш11Йс  продукт охлажда1от и разбавл ют 200 мл воды н 75 м 50%-ного раствора гщдзоокиси натри . Продукт экстрагируют хлористым метиленом и выдел ю в виде кристаллов после обработки ацетоном остатка, полученного после отгонки хлористог метилена. Выход 50,3 г, т. пл. 146-151. Посл перекристаллизации из смеси метанола и хлоро форма 9:1 по объему температура плавлени  повышаетс  до 153-155°С. Образец этого продукта превращают в маз лат (метансульфонат) с т. пл. 227-232°С. Пример 4. /±/-транс-3--Этил-1, 2, 3, 4 4а, 8, 9, 14а-октагидрогаридо 4, З:23 индол 1,7-аЬИ1 бензазепин. К смеси 9,0 г N-нитрозоиминдибензила, 12,4 г 1-ацетил-4-пиперидона и 13,0 г цинково пыли в 75 мл абсолютного спирта по капл м добавл ют 24 мл лед ной уксусной кислоты при непрерывном перемешивании и периодичес ком охлаждении, поддержива  посто нную тем пературу 20-25°С. Через 6 ч непрореагировавший цинк отфильтровывают и маточный раствор выпаривают почти досуха. После экстракци остатка бензолом экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натри , сушат сульфатом натри  и удал ют растворитель перегонкой. Остаток желтовато-коричневого цвета раствор ют в 50 мл этанола, обрабаты-. вают раствором 8 мл концентрированной серной кислоты в 50 мл этанола и нагрева1сгг на паровой бане в течение примерно 10 мин. При выливании реакционной массы в холодную воду выдел етс  смола. После декантации ВОДЬ смолу раствор ют в этилацетате, раствор промьшают насыщенным раствором хлористого натри  и сушат сульфатом натри . После испарени  растворител  получают твердым продукт ; желтовато-белого цвета, из которого после кристаллизации из ацетона получают З-ацетил-1 , 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропиридо 4, 3 :23J 7 88 индол 1,7-ab Цбензазепин в виде твердого вещества белого цвета с т. пл.193-196°С. Это 3-ацетилсоединение восстанавливают гидридом бора в тетрагидрофуране, как описано в примере 3. Целевое соединение выдел ют с выходом 36% в виде его хлористоводородной соли с т. Ш1. 258-260°С (разложение); УФспектр: /1одб4,11/ (в метаноле). То же соединение можно подучить при восстановлении З-ацетилсоединени  в более жестких услови х следующим способом. Теплый раствор З-ацетилсоединени  (11,53 г 0,0365 моль) в 300 мл диглима быстро по капл м добавл ют к смеси 250 мл диглима , и 150 мл 1 М раствора гидрида бора в тетрападрофуране . Эту смесь нагревают при перемешивании в течение 12 ч при 100° С в атмосфере азота. Затем ее охлаждают до 20°С, разлагают 75 мл Юн. сол ной кислоты и нагрева- . куг с обратным холодильником 1 ч при . После охлаждени  до 60°С смесь подщелачивают 100 мл 50%-ного раствора едкого кали, концентрируют в вакууме и экстрагируют хлороформом. Из экстракта получают 3-этилсоединение с выходом 67%. Пример 5. /+/-транс-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидро-3-изобутилпиридо 4, 3: 2,3 индол 1,7-аЬ 1 бензазепин. 1, 2, 3, 4, 8, 9-Гексагидро-3-изобутш1ПИридо 4, 3: 231 индол 1,7-аЬ 1 бензазепин с т. пл. 122-124°С получают при реакщщ U :2, 3, 4, 8, 9-гексагидропиридо 4, 3 :23 1 индол 1,7-аЫ 11бензазепина с хлористым изобутиролом. Этот амид восстанавливают комплексом гидрид бора-тетрагидрофуран в диглиме, как описано выше, в качестве другого способа восстановлени  З-ацетилсоединени  до получени  З-этилсоединешш примера 3. Целевое соединение вьщел ют в форме гидрохлорида с т. пл. 286-289°С (разложение ).. , Пример 6. /+/-транс-3-Бензил-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо 4 3: 23} индол 1,7-аЬ 1 бензазепин. При конденсации N-нитpoзoимш oдибeнзшla с 1-бензил-4-ш1перидоном в услови х, описанных в примере 4 дл  конденсации 1-ацетил-4-ш1перидана , получают З-бензил-1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагадропиридо 4 , З: 2,3 индол 1,7-аЬ1 Цбензазепин гидроэоюрид, т. пл. 200°С. При восстановлении свободного основани  комплексом гидрид бора-тетрагидрофуран в диглиме в услови х второго способа, описанного в примере 4 дл  восстановлени  3-ацетилпроизводного, получают с выходом 84% целевое соединение, которое выдел ют в йиде гидрохлорида с т. пл. 210-212С (разложение). Свободное основание получают при обработке гидрохлортда , растворенного в метаноле, безводным аммиа ком. Свободное основание плавитс  при 146148°С; УФ-спектр:Амакс 279 им /1од 4,13/ (в метаноле). Пример 7. /i/ транс-1, 2, 3, 4, 5а, 8, 9, 14а-Октагидро-3-(экзо-7 норкарилметил) пиридо 4, З :23 нндол 1,7-аЬ Цбензазепин. Раствор 7,05 г (0,0178 моль) 1, 2, 3, 4,8,9гексагидро-3- экзо-7-норкарилкарбошш пиридо 4, 3 : 231 индол (1,7-аЬ 1 бенэазепина, полу ченного из 1,2, 3, 4, 8, 9-гексагидропиридо {4, З : 231индоп 1,7-аЬ 1 бензазепина и хлористого (экзо-7-норкарил)-карбонила, и 100 мл диглима по капл м добавл ют в атмосфере азота при перемешивании к смеси 100 мл 1 М раствора гидрида бора в тетрагидрофуране и 400 мл диглима. Смесь нагревают при 110°С 23 ч, а затем охлаждают примерно до 20°С. После добавлени  75 мл 10 и, сол ной кислоты смесь нагревают с обрат1п 1м холодильником 1 при 100° С, затем охлаждают примерно до 60° С и подщелачивают 100 мл 50%-ного раствора гидроокиси натри . Продукт выдел ют и очищают несколькими стади ми экстракции и перекристаллизации, т. пл. 186-187°С. Описанными выше способами можно пшгучр следующие соединени  формулы 1: гидрохлорид /+/-транс-3-циклогексилметил-1 , 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-оксагидропиридо 4, З : 2,3 индол 1,7-ав 1 бензазепина, т. пп. 180°С (разложение); гидрохлорид/1/-транс-3-циклопентилметил-1 , 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо 4, 3: 2,3}индол11,7-аЬ 1 бензазепина, т. пл. 263°С (разложение); гидрохлорид/+/-транс-3-циклопропил-1, 2 ,3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо 4, 3 : 2,3 индол 1 ,7-аЬ Цбензазепина, т. пл. 195°С (разложение ) . гидрохлорид/+/-транс-3- (Ьадамантилметил) -1 , 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо 4, 3: 231индол 1,7-аЬ 1 бензазепина, т. пл. 195-196°С (разложение); гидрохлорид/1/-транс-3- (2-адамантнлметш1) -1 ,2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо 4, 3 :23 индол 1,7-аЬ 1 бензазепина, т. пл. 169-176°С; гидрохлорид/+/-транс-3- (цис-2,3-Диметилциклопропил )-метш1 4, 3; 23 инцол 1,7-аЬ 1 бензазепина; гидрохлорид/±/-транс-1,, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а -октагидро-3- (4-метш1ДИЦИкло 2,2Л окт 1-ил)метил пиридо 4 З: 231 индол J1-7-зЬ) 1 бензазепина; гидрохлорид/i-/-транс- 1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидро-3- ((1 -метилциклогфопил) -метил шридоК , З : 23 3 ИНД on 11,7-аЫ 1 бензазепин гидрохлорид/+/-транс-3- (дицикло 2.2.2) гепт2-ил )-метал -, 2, 3, 4а, 8 9, 14а-октападроиридо 4 , 3: 231 индол{1,7-аЬ ; 1 бензазепиа; гидрохлорид/±/-транс-3 -фурфурил-1, 2, 3, 4, i а, 8, 9, 14а-октагидропиридо ( 4 , 3: 231нндол 1,7-аЬ 1 бензазепина;егидрохлорид/±/транс-3- (4-хлорбензил) -1,2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо 4,3 : 2,3 ндол 1,7-аЬ 1 бензазепина; гидрохлорид/+/-транс-3- (2-метоксибензил) 1 , 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо 4, 3: 23 индол 1,7-аЬ 1 бензазепина; гидрохлорид/+/-транс-3- (2-хлорфенш1) -проил - , 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагндропирвдо 4, 2,3 шадол 1,7-аЬ 1 бензазешша; гидрох.порид/+/-транс-3- 3- (4-бромфенил) -пропил -1 , 2, 3, 4, 4а, 8, 9, Иа-октагидропиридо 4 , З : 2,3 . индол 1,7-аЬ 1 бензазепина; гидрохлорид/±/-транс-1, 2, 3, 4, 4а,8, 9, 14а-октагидро-3- З-(З-метоксифенил) -пропил пиридо 4, 3; 231 индол 1,7-аЬ 1 бензазепина; гидрохлорид /1-,/-транс-3-1щклопентилметил-1 ,2,3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо 4 З: 2,3 индол 1,7-аЬ I бензазепина; /±/-транс-1, 2, 3, 4, 4а, 8., 9, 14а-октагидро-3-фенш1-пирвдо 4 , 3 2,3 индол 1,7-аЬ 1 бензазепин, т. пл. 270°С (разложение); /±/-транс-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, Иа-октагндро-З- (З-фенилпропил)-пиридо 4, 323 индол 1,7-аЬ 1 бензазепин; /±/-транс- 1,2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагщ1ро-3- (2-тенил)-пиридо 4, З: 23 индол 1,7-зЬ 1 бензазепин; /±/-транс- 1,2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а:октагидро-3-пентилпиридо 4 З: 2,3 индол 1,7-аЬ 1 бензазепин; /±/-транс-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидро-3-неопентш1шридо 4 , З: 23 индол 1,7-аЬ 1 бензазешн ; /Ь-транс-, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидро-3- (2-метш1циклопропил) -метил пиридо 4, З: 2,3 1Шдол 1,7-аЬ 1 бензазепин; Ф ормула изобретени  Способ получени  производных октагидропиридоиндолилбензазепинов общей формулы где RI - незамещенный или замещенный метилом , метоксигруппой или хлором и74 бечзшк фенетил, 3-фснилпро1шл заме щенный хлором, бромом или метоксигрукпой , фурфурил, 2-тенил, Cj-€5-алкил , циклопрогшл, С4-С8ВДКлоалкилметил , (метиладклопропил)-метил, эк 30- 7 - норкарилметил i (4- метилбиищсло 12.2.2 окт-1-ил)-метш1, (бицикло 122,1 геп7-2-ил) -метил ,1 -адамантилметил или 2-адамантш1метш1; атомы водорода в положении 4а и 14а имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу; или их солей, отличающийс  тем, что гексагидропиридоиндолилбензазепин общей формулы где RI-RI или -СО-Вз,где РЗ - фенил хлорфешш метилфенил, метоксифенил, бензил, фенетил, замещенный хлором, бромом или метоксигруплой , 2-фурил, 2-тиенил, водород, С, алкил, C-i-Сц -алкенил, стирил, стирил, замещенный хлором, бромом или метоксигруппой. Сэ-С7-циклоалкш1, метилщ1клопр011Ш1, €5-07циклоалкенил , С5-С7-циклоалкадиенил, 23днметилциклопроп -2-ен-1-ил, зкзо-7-норкарил, 4-метилбицикло12Д,2 окт-1-ил, бииикло 2,2,1 гега-2-ил , 4-метш1бидикло 2,2.2 октен-1-ил, бицикло 2;2,2 -гепг-2-ен-5-ил, Ьадамантшт или 2-адамантил, подвергают восстановлению комплексным соединением гидрида бора и тетрагидрофурана с последующей обработкой реакционной массы минеральной кислотой, например, сол ной, и выделением целевого продукта в свободном виде шш в виде соли. Приоритет по признакам. 22.01.73 -при RI-бензил,С 1-С4-алкш1, цик-; лопрошш, фенетил, экзо-7-норкарилметил, €4-С7 циклоалкилметил. 06.12.73 при RJ - замещенный бензил, фенетил , 3-фешшпропил, замещенный З-фенилпропил , 2-тиенил, Cj-алкил, Сд-циклоалкилметил, (метилциклолропил) -метил, зкзо-7-норкарилметил, (4-метш1бицикло 222 окт-1 -ил)-метил, (бицикло t22,1 гепт-2-ил) -метил,-адамантилметил или 2-адамантш1метш1.

Claims (2)

  1. Ф ормула изобретения
    Способ получения производных октагидропиридоиндолилбензазепинов общей формулы где Rj - незамещенный или замещенный метиt лом, метоксигруппой или хлором бензил, фенетил, З-фенилпропшг замещенный хлором, бромом или метоксигрунпой, фурфурил, 2-тенил, Cj —С5-алкил, циклопропил, С4-С8-циклоалкилметил, (метилциклопропил)-метил, 5 эк зо- 7 - норкарилметил j (4- метилбипикло [2.2.2 ] окт-1 -ил) -метил, (бицикло [22.1] гепт-2-ил) -метил ,1 -адамантилметил или 2-адамантилметил; атомы . водорода в положении 4а и 14а име- 10 ют транс-конфигурацию по отношению друг к другу;
    или их солей, отличающийся тем, что гексагидропиридоиндолилбензазепин общей формулы где R1—Ri или -СО—R3,rne R3 — фенил,хлорфенил, 25 метилфенил, метоксифенил, бензил, фенетил, замещенный хлором, бромом или метокси группой, 2-фурил, 2-тиенил, водород, Ct С4алкил, С2 —С4 -алкенил, стирил, стирил, замещенный хлором, бромом или метоксигруппой. С3-С7-циклоалкил, метилциклопропил, С5-С7циклоалкенил, С5—С7-циклоалкадиенил, 2,3даметилциклопроп -2-ен-1-ил, экзо-7-норкарил,
    4-метилбицикло[22Д]окт-1-ил, бицикло [2,2,1 ]1 гепт-2-ил, 4-метилбицикло [2,2.2] октен-1 -ил, бицикло[2,2,2]-гепг-2-ен-5-ил, 1-адамантил или
  2. 2-адамантил, подвергают восстановлению комплексным соединением гидрида бора и тетрагидрофурана с последующей обработкой реакционной массы минеральной кислотой, например, соляной, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
    Приоритет по признакам.
    22.01.73 -при Rj-бензил,С.г-С4-алкил, цик-: лопропил, фенетил, экзо-7-норкарилметил, С4—С7 циклоалкилметил.
    06.12.73 —' при Rj - замещенный бензил, фенетил, 3-фенилпропил, замещенный 3-фенилпрошл, 2-тиенил, С5-алкил, С8-циклоалкилметил, (метилциклопропил) -метил, экзо-7-норкарилметил, (4-метилбицикло [222] окт-1 -ил) -метил, (бицикло [22,1 ] гепт-2-ил) - метил, 1 -адамантил метил или 2-адамантилметил.
SU741990060A 1973-01-22 1974-01-21 Способ получени производных октагидропиридоиндолилбензазепинов или их солей SU741798A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32535273A 1973-01-22 1973-01-22
US05/422,616 US3932650A (en) 1973-01-22 1973-12-06 Trans-octahydropyridoindolobenzazepines as central nervous system depressants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU741798A3 true SU741798A3 (ru) 1980-06-15

Family

ID=26984895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU741990060A SU741798A3 (ru) 1973-01-22 1974-01-21 Способ получени производных октагидропиридоиндолилбензазепинов или их солей

Country Status (2)

Country Link
US (1) US3932650A (ru)
SU (1) SU741798A3 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1026331A (en) * 1973-12-06 1978-02-14 Joel G. Berger Substituted indolobenzazepines
US4070467A (en) * 1976-04-08 1978-01-24 Endo Laboratories, Inc. Trans-octahydro-pyrido-indolo-benzazepine-3-alkanols, -alkanonitriles,-alkanoic acid and ester as tranquilizers
SE7702300L (sv) * 1976-04-15 1977-10-16 Endo Lab Reduktionsforlopp
US4438120A (en) 1982-11-12 1984-03-20 E. I. Du Pont De Nemours & Company Pyridoindolobenzodiazepine tranquilizers
US5321023A (en) * 1992-07-29 1994-06-14 The Du Pont Merck Pharmaceutical Co. Pyridoindolobenzodiazepines and derivatives as antipsychotics

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3373168A (en) * 1964-06-02 1968-03-12 Hoffmann La Roche Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
US3932650A (en) 1976-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2131420C1 (ru) Циклические мочевины, способ ингибирования роста ретровирусов и фармацевтическая композиция
KR0179946B1 (ko) 시아노시클로알킬아세트산 유도체 및 그의 제조방법
US3403157A (en) Benzo[6, 7]cyclohepta[1, 2, 3-d, e]isoquinoline derivatives
NO141800B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner
NO884008L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonanforbindelser.
GB1591089A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
HUT69688A (en) Octahydrophenantrene derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
Cook et al. Structure-activity studies of 2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydroindeno [1, 2-c] pyridines as antispermatogenic agents for male contraception
SU741798A3 (ru) Способ получени производных октагидропиридоиндолилбензазепинов или их солей
EP0008249B1 (fr) Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JP3779319B2 (ja) 複素環式化合物、それらの使用および製法
SU479290A3 (ru) Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов
PL78658B1 (ru)
US4010202A (en) 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds
US4144337A (en) 1,4-Substituted piperazinyl derivatives useful as psychostimulants
US4100278A (en) Novel benzazepines
UA64699C2 (en) A method of preparing norbenzomorphane, an intermediate product in preparing pharmaceutically valuable benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
JPS58116434A (ja) 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類
US2470108A (en) Heterocyclic amines
JPH03184943A (ja) 脳血管剤として有用な多環式アミン
US4034095A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines
Bartovic et al. Synthesis of 1, 2‐oxazaheterocycles containing an isoindolone moiety from N‐Hydroxyphthalimide
US4136116A (en) Tricyclic compounds
Iwasa et al. The preparation of the biosynthetic precursor 3, 7-dihydroxy-2, 6-dimethoxyphenanthroindolizidine