SU479290A3 - Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов - Google Patents

Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов

Info

Publication number
SU479290A3
SU479290A3 SU1918908A SU1918908A SU479290A3 SU 479290 A3 SU479290 A3 SU 479290A3 SU 1918908 A SU1918908 A SU 1918908A SU 1918908 A SU1918908 A SU 1918908A SU 479290 A3 SU479290 A3 SU 479290A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydroxy
benzomorfan
ethyl
methyl
hydrochloride
Prior art date
Application number
SU1918908A
Other languages
English (en)
Inventor
Мерц Герберт
Лангбейн Адольф
Вик Гельмут
Штокгауз Клаус
Original Assignee
К.Х.Берингер Зон (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2105743A external-priority patent/DE2105743C3/de
Priority claimed from DE19712108954 external-priority patent/DE2108954A1/de
Application filed by К.Х.Берингер Зон (Фирма) filed Critical К.Х.Берингер Зон (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU479290A3 publication Critical patent/SU479290A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ФУРИЛМЕТИЛ)6 ,7-БЕНЗОМОРФАНОВ
Предметом изобретени   вл етс  способ получени  новых соединений 2-(фурилметил)-6, 7-бензомарфанов формулы I где R атом водорода, метил или ацетил; RI атом водорода, метил, этил, «-пропил , изопропил или бутил; Rz - атом водорода, метил или этил; Кз - атом водорода, метил или этил; или их кислотноаддитивных солей, с ценными физиологически активными свойствами. В соединени х формулы I радикалы -Rj и Ra наход тс  в г ис-положении. Если Ri и (или) Ra означают алкил, соединени   вл ютс  оптически активными. Изобретение охватывает как оптически неактивные рацематы или рацематные смеси, так и чисто оптические изомеры . Способ основан на известном в органическом синтезе способе получени  аминометилфуранов восстановительным аминированием карбонильных производных фурана. Предлагаемый способ заключаетс  в том, что бензоморфан формулы II в которой RI и Rz имеют вышеуказанные значени  и R4 - атом водорода, алкил, арил, аралкил или ацил, подвергают взаимодействию схлорангидридом фуранкарбоновой кислоты формулы И1 -Or
Z - атом водорода, метил или этил, или заместитель, который путем химической реакции может быть переведен в атом водорода, метил или этил, образующийс  N-фуроилбензоморфан формулы IV
где Ri, Rz, R4 и Z имеют вышеуказанные значени , восстанавливают и выдел ют целевой продукт в виде основани  или кислотноаддитивной соли обычными приемами.
Если примен ют бензоморфаны формулы II, где R означает атом водорода (2-окси-6,7бензоморфан ), то, примен   2 м.оль хлорида фуранкарбоновой кислотой формулы III, получают производное М,0-дифуроила формулы IV (R в этом случае означает в случае необходимости замещенный фурилрадикал).
Восстановление предпочтительно провод т комплексными гидридами, в особенности литийалюминийгидридом . Примен ют эквимол рное количество или избыток гидрида, лучше в двойном количестве. Процесс провод т в инертном растворителе или смеси растворителей , например эфире (тетрагидрофуране). Температура реакции может быть варьирована в широких пределах. Предпочтительно примен ют температуры между ОС и точкой кипени  растворител  или смеси растворителей. При восстановлении производных Н,О-дифуроила формулы IV комплексными гидридами металлов нар ду с восстановлением карбонильной группы одновременно отщепл етс  также О-ацильный радикал и в данном случае получают соединени  формулы IV, где R4 означает водород.
. В качестве исходных бензоморфанов формулы II могут быть испол ьзованы как рацемические , так и оптически активные производные , причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты, С другой стороны возможно также рацематы или рацемические смеси конечных соединений фо1рмулы I раздел ть в оптические антиподы известными методами.
2- (Фурилметил) -6,7-бензоморфаны формулы 1 представл ют собою основани  и могут быть обычным образом переведены в их кислотноаддитивные соли. Подход щими кислотами дл  образовани  солей  вл ютс , например , сол на , бромводородна , йодводородна , фторводородна , серна , фосфорна , азотна , уксусна , пропионова , масл на , валерь нова , триметилуксусна , капронова , щавелева , малонова ,  нтарна , малеинова , фумарова , молочна , винна , лимонна ,  блочна , бензойна , фталева , корична , салицилова , аскорбинова , 8-хлортеофиллин, метансульфонова  кислота и другие. П р и м е р 1. 2- (3-метилфурфурил) -2-окси-а5 ,9-днэтил-6,7-бензоморфан.
2,45 г (0,01 моль) 2-окси-а-5,9-диэтил-6,7бензоморфана при нагревании раствор ют в 35 мл метанола и при размешивании смешивают с раствором из 2,5 г карбоната кали  в 4 мл воды. После охлаждени  до 20°С в течение 10 мин добавл ют 1,74 г (0,011 моль) хлорангидрида З-метилфуран-2-карбоновой кислоты, И реакционную смесь в течение 5 час
интенсивно размешивают. Затем метанол путем упаривани  удал ют и остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встр хивани . Хлороформный слой отдел ют и промывают 2 н, НС1 и затем два раза водой. После
сушки хлороформ путем упаривани  удал ют. Дл  удалени  остатков хлороформа остаток раствор ют в бензоле и раствор снова упаривают . Остаток, состо щий из 2- 3-метилфуроил (2)-2-окси-а-5,9-диэтил-б,7-бензоморфана и незначительной доли 2-(3-метил-2-фуроил)-2 (З-метил-2-фуроилокси) -а-5,9 - диэтил-6,7-бензоморфана , может быть восстановлен без дополнительной очистки (чистое вещество, кристаллизуетс  из бензола; т. пл. 87-98°С). При этом остаток раствор ют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и этот раствор размешива  и охлажда  при температуре 5-10°С по капл м добавл ют в суспензию из 0,76 г (0,02 моль)
алюмогидрида лити  в 25 мл тетрагидрофурана . Затем в течение ночи при комнатной температуре продолжают размешивать. Охлаждают в лед ной ванне и при интенсивном размешивании по капл м добавл ют 1,5 мл воды
и затем смешивают с 75 мл насыщенного раствора тартрата диаммони . После одночасового размешивани  оставл ют осаждатьс  в делительной воронке, отдел ют слой тетрагидрофурана и упаривают его. Водный слой
экстрагируют 3 раза хлороформом каждый раз по 25 мл. Объединенными экстрактами хлороформа раство|р ют остаток раствора тетрагидрофурана и раствор хлороформа промывают водой. После высушивани  с сульфатом
натри  упаривают в вакууме и остающийс  продукт восстановлени  кристаллизуют из метанола . Выход 2,2 г; т. пл. 195°С. После перекристаллизации из водного метанола остаютс  1,6 г чистого вещества (47% от теории);
т. пл. 20ГС (при повто1рной перекристаллизации не измен етс ).
Пример 2. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфан. А. М,О-ди-(2-фуроил)-2-окси-а - 5,9-диметил - 6,7-бензоморфан, В суспензию из 21,7 г 2-окси-а - 5,9 - диметил - 6,7 - бензоморфана (0,1 моль) в 217 мл абсолютного метиленхлорида и 40 мл триэтиламина при размешивании примерно в течение 1 час по капл м добавл ют раствор из 28,7 г (0,22 моль) хлорида фуран-2-ка|рбоновой кислоты в 109 мл абсолютного метиленхлорида. Затем реакционную смесь в течение 4 час кип т т с обратным холодильником . Охлаждают и в присутствии льда промывают два раза 2 н. сол ной кислотой , каждый раз по 100 мл и затем три раза водой. После сушки сульфатом натри  раствор мет ленхлорида упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуетс  при дегидрировании с 250 мл гор чего этанола.
Размешивают еще до охлаждени  и оставл ют сто ть в течение ночи в холодильном шкафу. Затем отсасывают, промывают абсолютным эфиром -и при 80°С сушат. Выход 38,5 г (95% от теории); т. пл. . Перекристаллизованна  из этанола проба плавитс  при 177-178°С.
Б. 2-Фурфурлл-2 -окси - а-5,9 - диметил-6,7бензоморфан . 38,5 г (0,095 моль) 1М,О-ди-(2фуроил )-2-окси-а-5,9-диметил-6,7 - бензоморфана раствор ют в 770 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствОр размешива  и охлажда  при 5-10° С по капл м добавл ют к суспензии из 7,6 г (0,2 моль) алюмогидрида литй  в 200 мл тетрагидрофурана. Затем в течение ночи размешивают еще при комнатной температуре. Охлаждают в лед ной ванне и при интенсивном размешивании по капл м смешивают с 15 мл воды и затем добавл ют 750 мл насыщенного раствора тартрата диаммони . Размешивают еще в течение I час и затем перерабатывают по примеру 1. Получающеес  при упаривании раствора хлороформа основание дигидрируют 100 мл гор чего бензола и во врем  начинающейс  вскоре кристаллизации размешивают до охлаждени . Оставл ют сто ть в течение ночи в холодильном шкафу, отсасывают и промывают бензолом и затем петроленым эфиром. После предварш-ельной сушки на воздухе в сушильном шкафу дри 80°С высушивают до посто нства веса. Выход 27 г (96% ot теории); т. пл. 121-122°С.
Пример 3. 2-Фурфур.ил-2-метокси-а-5,9диметил-6 ,7-бензоморфан.
По способу согласно примеру 1 2-метоксиа-5 ,9-диметил-6,7-беизоморфан с хлоридом фуран-2-карбоновой кислоты превращают в 2фуронл-2-метокси-а-5 ,9-диметил - 6,7 - бензоморфан , которой затем с алюмогидридом лити  восстанавливают в целевое соединение и перевод т в гид рохлорид с т. пл. 210°С.
Пример 4. 2-(3-Метилфурфурил)-2-оксиа-5 ,9-диметил-6,7-бензоморфан.
По способу согласно примеру 2 2-окси-«5 ,9-диметил-6,7-бензоморфан с хлоридом 3-мет .илфуран-2-карбоновой кислоты превращают в 2,2-ди- f3-метилфуроил- (2) -а - 5,9 - диметил6 ,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лити . Получают соединение с выходом 71%; т. пл. 119°С.
Пример 5. 2- (3-Метилфу|рфурил) -2-оксиа-5-метил-9-этил-6 ,7-бензоморфан.
По способу согласно примеру 2 из 2-оксиС1 -5-метил-9-эт:Ил-6 ,7-бензоморфана и хлорида
З-метилфуран-2-карбоновой кислоты получают 2,2-ди- 3-метилфуроил-(2)-а-5-метил - 9этк .7-6,7-беЕзоморфан, который алюмогидридом лити  восстанавливают в целевое соединевие с выходом 57%, т. пл. 177С.
Пример 6. 2-(3-Метилфурфурил)-2-оксиа-б-этил-9-метил-|6 ,7-|бензоморфан.
По способу согласно примеру 2 2-окси-а-5метил-9-метил-6 ,7-бензоморфан с хлоридом 3метилфуран-2-карбоновой кислоты превращают в 2,2-ди- 3-метилфуроил-(2)-а-5-этил-9метил-6 ,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лити . Получают целевое соединение с выходом 92%; т. пл. 17в°С.
Пример 7. 2-(4-Метнлфурфурил)-2-оксиа|-5 ,9-диметил-6,7-бензоморфан.
По способу согласно примеру 1 2-оксн-«5 ,9-диметил-6,7-бензоморфан с I моль хлорида 4-метилфуран-2-карбоновой кислоты превращают в 2- 4-метилфуроил-(2)-2-окси-а5 ,9-диметил-6,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лити  в целевое соединение с выходом 58: т. пл. 144-146°С. Пример 8. 2- 4-Метилфурилметил- (3) -2окси-а-5 ,9-диметил-6,-7-бензоморфан.
По способу согласно примеру I 2-оксн-а5 ,9-диметил-6,7-бензоморфан с хлоридом 4-метилфуран-3-карбоновой кислоты превращают в 2- 4-метилфуроил-(3} -2-окси-о - 5,9-диметйл-6 ,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом ли1и . Получают гид/рохлорид указанного выше соединени  с выходом 67%; т. пл. 250°С. Пример 9. 2- 5-Метилфурилметил-(3)-2окси-а-5 ,9-днметил-6,7-бензоморфан.
По способу согласно примеру 1 2-окси-а5 ,9-диметил-6,7-бензоморфан с хлоридом 5-метилфуран-3-карбоновой кислоты превращают в 2- 5-метилфуроил-(3)-2-окси-а-5,9 - диметил-6 ,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лити . Получают гидрохлорид соединени  с выходом 83%; т. пл. 248С.
Пример 10. 2- (3-Метилфу|рфурил) -2-оксиа-5 ,9-диэтил-6,7-бензоморфан.
2- 3-Метилфуроил-(2) -2-ацетоксн-о - 5,9диэтил-6 ,7-бензоморфан аналогично примеру 2 восстанавливают алюмогидридом лити  и получают соединение с выходом 95%; т. пл. 201 С.
Пример II. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфан.
3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-ацетокси-с 5 ,9-диметил-6,7-бензоморфангидрохлорида раствар ют в 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. NaOH. Реакционную смесь в течение 10 мин кип т т с обратным холодильником и затем удал ют метанол в вакууме . Остаток экстрагируют 25 мл 2н. хлористого аммони  и 50 мл хлороформа, отдел ют
слой хлороформа, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. При дегидрировании остатка 10 мл гор чего бензола наступает кристаллизаци . В течение ночи охлаждают в холодильном шкафу, отсасывают промывают небольшим количеством бензола и затем петролейным эфиром.- После сушки на воздухе и затем при 80°С получают 2,65 г (98,5%) вещества с т. пл. 121°С. Пример 12. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-б ,7-бензоморфан. 4,02 г (0,01 -моль) 2-фурфурил-2-бензоилокси-а-5 ,9-диметил-6,7 - бензоморфангидрохлорида с т. пл. 224°С, в смеси из 100 мл метанола и 25 мл 2 н. НС1 в течение 5 мин кип т т с обратным холодильником. Затем подщелачивают аммиаком и метанол удал ют в вакууме. Остаток раздел ют между водой и хлороформом , отдел ют фазу хлороформа, сушат и упаривают в вакууме. Остаток как описано в примере 1 перевод т в метансульфонат. Выход 3 г (76,5% от теории); т. пл. 162-164°С. После перекристаллизации 163-165°С. Пример 13. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфан. 3,8 г (0,01 моль) сложного эфира серной кислоты вышеуказанного соединени , точка плавлени  204°С, омыл ют описанным в примере 12 способом и продукт реакции изолируют как метансульфонат. Выход 2,9 г (74% от теории); т. пл. 163-164°С. Пример 14. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфан, 3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-ацетокси-а5 ,9-диметил-6,7-бензоморфангидрохлорида экстрагируют 25 мл воды; 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира путем встр хивани . Эфирную фазу отдел ют, промывают водой, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме . Остаток раствор ют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешива , при 10°С по капл м добавл ют в суспензию из 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лити  в 20 мл абсолютного эфира. Затем в течение 15 час при комнатной температуре продолжают размешивать и затем в течение 30 мин кип т т с обратным холодильником. Охлаждают в лед ной ванне и по капл м .добавл ют при размешивании 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного NaOH и наконец еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривани  фильтрата остаетс  продукт реакции , который описанным выше образом кристаллизуют из бензола. Выход 2,2 г (74% от теории); т. пл. 122°С. Пример 15. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диадетил-6 ,7-бензоморфан. 3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-мет.илоксиа-5 ,9-диметил-6,7-бензоморфангидрохлорида с 35 г пиридингидрохлорида нагревают на масл ной ванне в течение 30 мин. Затем охлаждают , смешивают с 20 г карбоната натри  и 50 мл воды и пиридин посредством перегонки с вод ным паром удал ют. Затем охлаждают , экстрагируют хлороформом и фильтрируют высушенный сульфатом натри  раствор над 75 г окиси алюмини  (степень активности 1П, нейтральна ). Собирают 300 мл элюата и упаривают фракции чистых веществ. Остаток кристаллизуют из бензола и кристаллизат перевод т в гидрохлорид. Дл  этого раствор ют примерно в 20 мл этанола, подкисл ют 60%-ной сол ной кислотой и смешивают с абсолютным эфиром до помутнени . К)ристаллизуетс  гидрохлорид, который после многодневного сто ни  в холодильном шкафу отсасывают и промывают простым эфиром. Выход 2,5 г (66% от теории); т. пл. 189-192°С. Перекристаллизованное из этанола-эфира вещество плавитс  при 195-197°С. Пример 16. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфан. 3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-метокси-а.5 ,9-диметил-6,7-бензомо1рфангидрохлорида с 21 г гидроокиси кали  в 140 мл диэтиленгликол  в течение 5 час нагревают в масл ной ванне температурой 200°С. Зат.ем разбавл ют водой в количестве 860 мл подкисл ют концентрированной НС1 и подщелачивают аммиаком . Экстрагируют хлороформом (3 раза, каждый раз по 150 мл), промывают объединенные экстракты хлороформа водой, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из бензола. Выход 2,1 г (70% от теории); т. пл. 120-122°С. Пример 17. 2-Фурфурил-2-ацетокси-а-5,9диметил-6 ,7-бензоморфан. Посредством реакции обменного разложени  2-фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,Т-бензоморфана с ангидридом уксусной кислоты в пиридине получают вышеуказанное соединение , гидрохлорид которого плавитс  при 134-135°С. Пример 18. 2-Фурфурил-2-метокси-а-5,9днметил-6 ,7-бензоморфан. Соединение получают реакцией обменного разложени  2-фурфурил-2-окиси-а-5,9 - диметил-6 ,7-бензоморфана с диазометаном в тетрагидрофуране (простом эфире) или реакцией обменного разложени  с фенилтриметилгидроокисью аммони  в диметилформамиде пр нагревании . Продукт реакции известным образом перевод т в гидрохлорид, который плавитс  при 210°С. Пример 19. .етилфурфурил -2-окси5-метил-6 ,7-бензоморфан. 2,05 г (0,01 моль) 2-окси-5-метил-6,7-бензоморфана , нагрева , раствор ют в 35 мл метанола и, размешива , смешивают С ра-створом из 2,5 г карбоната кали  в 4 мл воды. После охлаждени  до 20°С в течение 10 мин добавл ют 1,74 г (0,011 моль) хлорангидрида 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты .и реакционную смесь в течение 5 час интенсивно размешивают . Затем метанол удал ют в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встр хивани . Хло1роформный слой отдел ют , промывают 2 н. сол ной кислотой и затем два раза водой. После сушки сульфатом натри  хлороформный раствор упаривают в вакууме. С целью удалени  остатков воды и хлороформа остаток раствор ют в абсолютном метаноле и раствор упаривают. Остаток из 2- (З-метил-2-фуроил) -2-окси-5-метил-6,7бензоморфана раствор ют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор, размешива 
и охлажда , лри 5-10 С ло капл м набавл ют в суспензию из 0,76 г (0,02 моль) алюмогадрида лити  в 25 мл тетрагидрофурана. Затем в течение ночи при комнатной температуре продолжают размешивать. Затем охлаждают в лед ной ванне и при сильном /размешивании по капл м добавл ют 1,5 мл воды и смешивают з тем с 75 мл насыщенного раствора дчаммонийтартрата. После одночасового размешивани  отдел ют в делительной воронке и слой тетрагидрофурана упаривают в вакууме. Водный слой экстрагируют три раза каждый раз по 25 мл хлороформа путем встр хивани . С объединенными хлороформными экстрактами раствор ют остаток от выпариваиИ  раствора тетрагидрофурана и раствор промывают водой. После сушки с сульфатом натри  упаривают в вакууме и остающийс  продукт восстановлени  очищают кристаллизацией из петролейного эфира и затем из метанола-воды. Выход 1,7 (57% от теории ); т. пл. 162°С (не мен етс  после повторной кристаллизации).
Пример 20. 2-(3-Метилфурфурил)-2-окси5-«-пропил-6 ,7-бензоморфан.
2,3 г (0,01 моль) 2-окси-5-н-пропил-6,7-бензоморфана суспензируют в 23 мм абсолютного метиленхлорида и после добавки 4 мл триэтиламина , размешива , капл ми добавл ют 3,2 г (0,022 моль) хлорангидрида З-метил-2фуранкарбоновой кислоты. Затем в течение 4 час кип т т с обратным холодильником. Затем охлаждают .и в присутствии льда два раза промывают 2н. сол ной кислотой, каждый раз по 10 мл и затем три раза водой. Раствор метиленхлорида после сушки сульфатом натри  упаривают в вакууме. Остаток с целью удалени  остатков метиленхлорида и воды раствор ют в абсолютном бензоле и раствор упаривают в вакууме. Остаток из М,О-ди-(3метил-2-фуроил ) -2-окси-5-«-пропил-б,7- бёнзоморфана при дрименени  0,76 г (0,02 моль) алюмогидрида лити  восстанавливают и перерабатывают . При обработке с петролейным эфиром получают 3,0 г вещества, очищаемого путем перекристаллизации из метаиола-воды. .Выход 2,2 г (67,5% от теории); т. пл. 120°С.
Пример 21. 2-(3-Метилфурфурил)-2-окси5-этил-6 ,7-б1ензоморфан.
Из 2-окси-5-этил-6,7-бензоморфана и xлqpангидрида З-метилфуран-2-карбоновой кислоты получают согласно описанному в примере 19 способу гидрохлорид вышеуказанного соединени  с выходом 21,5%; т. пл. 171°С.
Пример 22. 2-(4-Метилфурфурил)-2-окси6 ,7-бензоморфан.
Из 2-окси-5-этил-6,7-бензоморфана и хлорангидрида 4-метилфуран-2-карбоновой кислоты получают гидрохлорнд вышеуказанного соединени  с выходом 57,5% от теории; т. пл. .
Пример 23. 2-(4-Метилфурилметил-3)-2окси-5-метил-6 ,7-бензоморфан.
Из 2-окси-5-эткл-6,7-бензоморфана и хлорэнгйдрида 4-метилфуран-З-карбоновой кислоты , согласно описанному в примере 19 способу , получают 1идрохлорид вышеуказанного соединекн  с выходом 60%; т. пл. 278°С.
Пример 24. 2- 5-метилфурилметил-(3)2-окси-5-эгил-6 ,7-бензоморфан.
Согласно описанному в п)римере 19 способу из 2-окси-5-этил-6,7-бензоморфана и хлорангидрида 5-метилфуран-З-карбоновой кислоты получают гидрохлорид вышеуказанного соединени  с выходом 58%; т. пл. 218°С.
Пример 25. 2-(3-Метилфурфурил)-2-метокси-5-метил-6 ,7-бензоморфан.
Согласно описанному в примере 19 способу 2-метокси-5-метил-6,7-бензоморфан с хлорангидридом 3-метилфуран-2-ка|рбоновой кислоты превращают в вышеуказанное соединение.
Пример 26. 2-(3-Метилфурфурил)-2-метокси-5-«-пропил-6 ,7-бензоморфан.
Согласно описанному в примере 19 способу 2-метокси-5- -пропил-6,7-бензоморфан с хлорангидридом З-метилфуран-2-карбоновой кислоты превращают в 2- 3-метилфуроил-(2)-2метокси-5-«-пропил-6 ,7-бензоморфан, который аланатом лити  восстанавливают в целевое соединение.
Пример 27. 2- Фурилметил-(3)-2-метокси-5-этил-6 ,7-бензоморфан.
Согласно способу пример 19 2-метокси-5этил-6 ,7-бензомОрфан с хлорангидридом фуран-3-карбоновой кислоты превращают в 2 фуроил- (3)-2-метокси-5-этил-6,7 - бензоморфан , который с аланатом лити  восстанавливают в целевое соединение.
П(ример 28. 2- 4-Метилфурилметил-(3)2-окси-5-эткл-6 ,7-бензоморфан.
Согласно способу примера 19 2-бензилокси5-этил-6 ,7-бензоморфан с хлорангидридом 4метилфуран-3-карбоновой кислоты превращают в 2- 4-метилфуроил-(3)-2-бензоилокси-5этил-6 ,7-бензоморфан, который аланатом лити  восстанавливают в 2- 4-метилфурилметил (3)-2-бензилокси-5-этил-6,7-бензо.морфан. Из этого соединени  путем каталитического гидрировани  удал ют бензилоксизащитную группу , и целевое соединение изолируют как гидрохлорид; т. пл. 278°С.
Пример 29. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7бензоморфан .
3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-ацетокси-5-этил-6 ,7-бензоморфана раствор ют в 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кип т т с обратным холодильником и затем метанол удал ют в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2 н. хлорида аммони  и 50 мл хлороформа путем встр хивани , хлороформный слой отдел ют, сущат сульфатом натри  и упаривают в вакууме . Остаток раствор ют в 10 мл абсолютного этанола и 2,0 мл 5 н. этанольной сол ной кислоты и раствор смешивают с абсолютным эфиром до помутнени . Выкристаллизовывающийс  гидрохлорид после сто ни  в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают спиртом-эфк1роц и затем абсолют11
ным эфиром. Выход 3,5 г (94,5% от теории); т. пл. 242°С.
Пример 30. 2-Фурфурил - 2-ацетокси-5этил-6 ,7-бензоморфан,
2-Фурфурил-2-окси-5 - этил-6,7 - бензоморфангидридуксусной кислоты превращают в пиридин и соединение изолируют. Гидрохлорид плавитс  при 222-223°С.
Пример 31, 2-Фурфурил-2-окси-5-этил6 ,7-бензоморфан.
3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-ацетокси-5-этил-б ,7-бензоморфана со смесью из 100 мл метанола и 25 мл 2н. сол ной кислоты в течение 5 мин кип т т с обратным холодильником . Затем подщелачивают аммиаком и метанол удал ют в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встр хивани , хлорфо1рмный слой промывают водой, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток описанным в примере 19 способом кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,5 г (75% от теории); т. пл. 242°С.
Пример 32. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7бензоморфан .
3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-ацетокси-5-этил-6 ,7-бензомО(рфана экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира путем встр хивани . Эфирную фазу отдел ют, промывают водой, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешива  и охлажда  при 10°С, по капл м добавл ют в суспензию из 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лити  в 20 мл абсолютного эфира. В течение 15 часов при комнатной температуре продолжают размешивать и затем 30 мин кип т т с обратным холодильником , охлаждают в лед ной ванне и, размешива , по капл м добавл ют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного раствора едкого натра и еще 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривани  фильтрата остаетс  продукт р-еакции, который кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,7 г (80,5% от теории); т, пл, .
Пример 33. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7бензоморфан .
3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-метокси 5-этил-6 ,7-бензоморфана с 35 г пиридингидрохлорида в масл ной ванне в течение 30 мин нагревают. Затем охлаждают, сл ешивают с 20 г соды и 50 мл воды и пиридин удал ют путем перегонки с вод ным, паром . Затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и,фильтруют высушенный сульфатом нат|ри  раствор над 75 г окиси алюмини  (ступень активности П1, нейтральна ). Собирают примерно 300 мл элюата, объедин ют фракции с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 1,1 г (32% от теории); т. пл. 24ГС.
Пример 34. 2-Фурфурил-2-метокси-5-этилб ,7-бензоморфап.
Соединение получают из 2-фурфурил-2-окси-5-этил-6 ,7-бензоморфана путем реакции об12
менного разложени  с гидроокисью фенилтриметиламмони  в диметилформамиде при нагревании или путем реакции обменного разложени  с диазометаном в тетрагидрофуране- эфире. Продукт реакции кристаллизуют как гидрохлорид, который плавитс  при 202°С,
Пример 35. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7бензоморфан .
3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-метокси-5-этил-6 ,7-бензоморфана с 21 г гидроокси кали  в 140 мл диэтиленгликол  в течение 5 час нагревают на масл ной ванне при 200°С. Затем разбавл ют с 900 мл воды, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и подщелачивают аммиаком. Экстрагируют хлороформом, промывают объединенные хлороформные экстракты водой, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток аналогично примеру 29 кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,0 г (60% от теории ) ; т. пл. 242°С.
Пример 36. 2-(2-М.етил-3-фурилметил)-2окси-5-к-пропил-6 ,7-бензоморфан,
2-(2-метил-3-фу|роил)-2- бензоилокси - 5-«пропил-6 ,7-бензоморфан аналогично примеру 20 восстанавливают алюмогидридом лити . Получают выщеуказанное соединение с выходом 66% от теории; т. пл. 160-16ГС.
Пример 37. 2- 2-Метилфурилметил-(3)2-метокси-5-этил-6 ,7-бензоморфан.
.етилфурилметил-(3)-2-окси - 5-этилбензоморфан метилируют диазометаном в тетрагидрофуране-эфире .
Пример 38. 2- 2-Метилфурилметил-(3)У2-ацетокси-5-этил-6 ,7-бензоморфан.
2- -Метилфурилметил-(3)-2-окси - 5-этнл6 ,7-бензоморфан с ацетилхлоридом в пиридине ацетирилуют в желаемое соединение.
Пример 39. 2-ФурфурИл-2-окси-6,7-бензоморфангидрохлорид .
Согласно способу примера 19 1,42 г 2-окси6 ,7-бензоморфана с хлорангиД1ридом фуран-2карбоновой кислоты превращают в 2- фуроил (2)-2-окси-6,7-бензоморфан, который затем восстанавливают алюмогидридом лити . Получают вышеуказанное соединение с выходом 45% от теории. Гидрохлорид плавитс  после перекристаллизации из этанола-эфира при 191-192°С.
Пример 40. 2- 2-Метилфурилметил-(3)2-окси-6 ,7-бензомо1рфан.
Согласно примеру 20 2-окси-6,7-бензоморфан с хлорангидридом 2-метилфуран-З-карбоновой кислоты превращают в 2,2-ди- 2-метилфуроил- (3) -2-окс11-6,7-бензоморфан, который затем восстанавливают аланатом лити . Выход составл ет 70%. Гидрохлорид после перекристаллизации из этанола-эфира имеют т. пл. 222-223С.
Пример 41. 2- 3-Метилфурилметил-(2)2-гидроксп-6 ,7-бе)ги1МОрфаи.
Согласно описанному в примере 19 способу из 2-окси-6,7-бензоморфана и хлорида 3-ме13
тйлфуран-2-карбоновой кислоты получают целевое соединение с выходом 52% от теории. Гидрохлорид -плавитс  при 235°С.
14
Предложенные согласно изобретению способом можно получать соединени , приведенные в таблице.
Предмет изобретени 
Способ получени  2-(фурилметил)-6,7-бензоморфанов формулы I
CH -FV-Ks i 0
атом водорода, метил или ацетил; атом водорода, метил, этил, «-пропил , изопропил или бутил; атом водорода, метил или этил; атом водорода, или этил;
или их кислотноаддитивных солей, отличающийс  тем, что бензоморфан формулы П
П
10
ВлО
где RI и Rz имеют вышеуказанные значени  и R4 - атом водорода, алкил, арил, аралкил или ацил, подвергают взаимодействию с хлорангидридом фуранкарбоновой кислоты формулы III
% w
-G20
щ
где Z - атом водорода, метил или этил или заместитель, который химическим путем может быть переведен в атом водорода, метил или этил, образующийс  продукт формулы IV
О
II
K)N , О
IY
где RI, Ru, R4 и Z имеют вышеуказанные значени , восстанавливают, например алюмогидридом лити , и выдел ют целевой продукт в виде основани  или перевод т его в кислотноаддитивную соль обычными приемами. Приоритет по признакам: 08.02.71 при:
R -атом водорода, метил или ацетил; RI - метил или этил;
Ra - метил или этил;
RS - атом водорода, метил или этил;
25.02.71 при:
RI -н-пропил, .изопропил или бутил; Ra - атом водорода.
По признаку RI - атом водорода установлен приоритет 04.02.72.
SU1918908A 1971-02-08 1972-02-04 Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов SU479290A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2105743A DE2105743C3 (de) 1971-02-08 1971-02-08 2-(Furylmethyl)- a -5,9-dialkyl -6,7benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE19712108954 DE2108954A1 (en) 1971-02-25 1971-02-25 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU479290A3 true SU479290A3 (ru) 1975-07-30

Family

ID=25760626

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1918905A SU467519A3 (ru) 1971-02-08 1972-02-04 Способ получени 2-(фурил-метил)6,7-бензоморфанов
SU1918908A SU479290A3 (ru) 1971-02-08 1972-02-04 Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов
SU1744912A SU421187A3 (ru) 1971-02-08 1972-02-04 Способ получения 2-(фурилметил)-6,7- бензоморфанов
SU1918909A SU469246A3 (ru) 1971-02-08 1972-02-04 Способ получени 2-фурилметил/-6,7бензоморфанов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1918905A SU467519A3 (ru) 1971-02-08 1972-02-04 Способ получени 2-(фурил-метил)6,7-бензоморфанов

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1744912A SU421187A3 (ru) 1971-02-08 1972-02-04 Способ получения 2-(фурилметил)-6,7- бензоморфанов
SU1918909A SU469246A3 (ru) 1971-02-08 1972-02-04 Способ получени 2-фурилметил/-6,7бензоморфанов

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3823150A (ru)
JP (1) JPS5545555B1 (ru)
AT (3) AT318602B (ru)
BE (1) BE779058A (ru)
BG (3) BG20792A3 (ru)
CA (1) CA969938A (ru)
CH (4) CH574442A5 (ru)
CS (4) CS166804B2 (ru)
DD (1) DD95847A5 (ru)
DK (1) DK129127B (ru)
ES (4) ES399536A1 (ru)
FI (1) FI57758C (ru)
FR (1) FR2124564B1 (ru)
GB (1) GB1384115A (ru)
HU (1) HU162946B (ru)
IE (1) IE36071B1 (ru)
IL (1) IL38699A (ru)
NL (1) NL171898C (ru)
NO (1) NO134054C (ru)
PH (1) PH10743A (ru)
PL (2) PL78312B1 (ru)
RO (5) RO59251A (ru)
SE (1) SE363630B (ru)
SU (4) SU467519A3 (ru)
YU (3) YU35016B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2229695A1 (de) * 1972-06-19 1974-01-31 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
US4010164A (en) * 1973-03-28 1977-03-01 Boehringer Ingelheim Gmbh N-(furyl-methyl)-2-hydroxy-5,9,9-trimethyl-benzomorphans and salts thereof
SU510999A3 (ru) * 1973-10-27 1976-04-15 К.Х.Берингер Зон, (Фирма) Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов
US4087532A (en) * 1974-03-09 1978-05-02 Boehringer Ingelheim Gmbh Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof
DE2437610A1 (de) * 1974-08-05 1976-02-26 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
GB1575009A (en) * 1976-06-21 1980-09-17 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphan derivatives
DE2716687A1 (de) * 1977-04-15 1978-10-19 Boehringer Sohn Ingelheim 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7benzomorphane, deren saeureadditionssalze und diese enthaltende arzneimittel
DE3839659A1 (de) * 1988-11-24 1990-05-31 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von benzomorphanen zur zytoprotektion
CA2704628C (en) * 2007-11-16 2016-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
JP5538239B2 (ja) * 2008-02-12 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンゾモルファン及び関連骨格の尿素誘導体、そのような化合物を含む医薬ならびにそれらの使用
EP2288596B1 (en) 2008-05-13 2016-11-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
US8735585B2 (en) 2011-08-17 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indenopyridine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1281227A (fr) * 1958-09-22 1962-01-12 Smith Kline French Lab Perfectionnements apportés aux procédés pour la préparation de dérivés d'aralcoylbenzomorphane
FR1538362A (fr) * 1966-05-20 1968-09-06 Merck & Co Inc Dérivés du benzomorphane

Also Published As

Publication number Publication date
FI57758B (fi) 1980-06-30
AT312587B (de) 1974-01-10
IE36071L (en) 1973-06-08
BG19800A3 (ru) 1975-10-10
CH574442A5 (ru) 1976-04-15
CH573934A5 (ru) 1976-03-31
FR2124564A1 (ru) 1972-09-22
RO58981A (ru) 1975-11-15
SU469246A3 (ru) 1975-04-30
RO59165A (ru) 1976-02-15
GB1384115A (en) 1975-02-19
AT318602B (de) 1974-11-11
HU162946B (ru) 1973-05-28
AT318601B (de) 1974-11-11
US3823150A (en) 1974-07-09
YU172078A (en) 1980-04-30
YU35255B (en) 1980-10-31
PL78312B1 (en) 1975-06-30
NL7201551A (ru) 1972-08-10
ES408274A1 (es) 1976-02-01
PL84115B3 (en) 1976-03-31
CH573935A5 (ru) 1976-03-31
IE36071B1 (en) 1976-08-04
RO59251A (ru) 1976-05-15
BE779058A (fr) 1972-08-07
SU467519A3 (ru) 1975-04-15
RO63052A (fr) 1978-06-15
CS166803B2 (ru) 1976-03-29
YU35016B (en) 1980-06-30
BG20792A3 (ru) 1975-12-20
CS166801B2 (ru) 1976-03-29
RO59193A (ru) 1976-01-15
CS166804B2 (ru) 1976-03-29
BG19600A3 (ru) 1975-06-25
ES408276A1 (es) 1975-11-16
DK129127C (ru) 1975-02-10
CH573933A5 (ru) 1976-03-31
NO134054C (ru) 1976-08-11
IL38699A (en) 1975-12-31
PH10743A (en) 1977-09-01
CA969938A (en) 1975-06-24
FI57758C (fi) 1980-10-10
SE363630B (ru) 1974-01-28
NL171898C (nl) 1983-06-01
DK129127B (da) 1974-08-26
DD95847A5 (ru) 1973-02-20
ES408275A1 (es) 1976-02-16
YU27972A (en) 1979-12-31
ES399536A1 (es) 1974-11-01
IL38699A0 (en) 1972-04-27
SU421187A3 (ru) 1974-03-25
FR2124564B1 (ru) 1975-10-31
JPS5545555B1 (ru) 1980-11-18
NO134054B (ru) 1976-05-03
NL171898B (nl) 1983-01-03
CS166802B2 (ru) 1976-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU552025A3 (ru) Способ получени производных фенил-имидазолил-алканов
SU479290A3 (ru) Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов
SU719499A3 (ru) Способ получени производных 1,2,3,4,6,7-гексагидро-11 в н-бензо( )-хинолизина или их солей
US2734904A (en) Xcxnhxc-nh
SU488411A3 (ru) Способ получени -(фурил-метил)морфинанов
US2175843A (en) Polyene carboxylic acids and esters and manufacture thereof
US2500444A (en) Uramidohomomeroquinene
EP0252353B1 (de) 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetamid, dessen Herstellung und Verwendung
SU602112A3 (ru) Способ получени аминов, или их солей, рацематов или оптическиактивных антиподов
US3201406A (en) Pyridylcoumarins
US3055888A (en) 2-alkylmercapto-9-[2'-(n-alkylpiperidyl-2" and pyrrolidyl-2")-ethylidene-1']-thiaxanthenes
DE2009474C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
US4113742A (en) Process for the preparation of alpha-pyrones
US2724714A (en) 2 methyl-3 acetyl-4, 5 pyridine dicarboxylic acid, lower alkyl esters thereof and intermediates
JPH02149546A (ja) ナフタレン誘導体の製法
SU596169A3 (ru) Способ получени производных 4н-бензо/4,5/-циклогепта/1,2-в/ тиофена или их солей
JPH0129793B2 (ru)
SU267512A1 (ru) Способ получения производных циклогексана
SU381217A1 (ru) Способ получения замещенных 0-анилино- фенилэтиловых спиртов
DE918929C (de) Verfahren zur Herstellung von Furano-(4', 5':6, 7)-chromonen
SU534183A3 (ru) Способ получени производных бензоциклогептаоксазолона
JPH0780812B2 (ja) アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法
SU528864A3 (ru) Способ получени производных -фенилжирной кислоты
SU545263A3 (ru) Способ получени этилового эфира аповинкаминовой кислоты или его йодметилата
JPS6363543B2 (ru)