PL78312B1 - 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof[us3823150a] - Google Patents

2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof[us3823150a] Download PDF

Info

Publication number
PL78312B1
PL78312B1 PL1972153362A PL15336272A PL78312B1 PL 78312 B1 PL78312 B1 PL 78312B1 PL 1972153362 A PL1972153362 A PL 1972153362A PL 15336272 A PL15336272 A PL 15336272A PL 78312 B1 PL78312 B1 PL 78312B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzomorphan
hydroxy
methyl
ethyl
formula
Prior art date
Application number
PL1972153362A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Firma Ch Boehringer Sohn Te Ingelheim A/D Rijn Bondsrepubliek Duitsland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2105743A external-priority patent/DE2105743C3/de
Priority claimed from DE19712108954 external-priority patent/DE2108954A1/de
Application filed by Firma Ch Boehringer Sohn Te Ingelheim A/D Rijn Bondsrepubliek Duitsland filed Critical Firma Ch Boehringer Sohn Te Ingelheim A/D Rijn Bondsrepubliek Duitsland
Priority to PL1972155268A priority Critical patent/PL84115B3/pl
Publication of PL78312B1 publication Critical patent/PL78312B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Uprawniony z patentu: C.H.Boehringer Sohn, Ingelheim, (Republika Fe¬ deralna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-(furylometylo)-6, 7-benzomorfanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2-(furylometylo)-6,7-ben- zomortfianu o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, rodnik metylowy lub acetylowy, R! oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylo¬ wy, n-propylowy, izopropylowy lub butylowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylo¬ wy, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Korzystnymi zwiazkami sa benzomorfany o ogól¬ nym wzorze la i ich sole addycyjne, w których podstawniki Rl9 R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie.W wytworzonych sposobem wedlug wynalazku zwiazkach o ogólnym wzorze 1 i la podstawniki Rt i R2 tworza konifiguracje-cis. Jesli Ri i/lub R2 oznaczaja rodniki alkilowe, to zwiazki te sa optycz¬ nie czynne. Pod pojeciem zwiazków o wzorze 1 na¬ lezy rozumiec zarówno optycznie bierne raoematy lub mieszaniny racemiczne, jak i czyste izomery optycznie czynne.Wedlug wynalazku benzomorfany o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie z benzomortfanu o ogólnym wzorze fe, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy lub aryloalkilowy w sposób przedstawiony schematem 1, przy czym w wystepujacych w nim wzorach R oznacza atom wodoru, rodnik CH3 lub CH3CO, Ri oznacza rodnik CH8, C2H5, n-CsH?, i-CsH? C4H9 lub atom wodoru, R2 oznacza rodnik CH8 C2H5 10 15 20 25 30 lub atom wodoru, R3 oznacza atom wiotioru, rodnik CH3 lub C2H3, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub acylowy, Z oznacza atom wodoru, rodnik CH3, C2H5 lub podstawnik dajacy sie przeksztalcic w atom wodoru, w rodnik CH8 lub C2H5, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, grupe Alk-S02-0 lub Ar- -so2^o.Sposób wytwarzania przedstawiony na schemacie polega na tym, ze 6,7-benzomorfan o wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji z pochodna furylometylowa o wzo¬ rze 3, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, przy czyim. jezeli w zwiazku o wzorze 4, Z ma inne znaczenie niz R3, wówczas przeksztalca sie podstawnik Z na drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, w ro¬ dnik metylowy lub etylowy, a ewentualnie w przy¬ padku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, odalkilowuje lub odacyiowuje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R4 nie oznacza atomu wodoru, a ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy lub acetylowy, alkiluje lub acyluje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R4 oznacza atom Wodoru.Reakcje pochodnej benzomortfanu o wzorze 2 prowadzi sie z teoretycznie obliczona iloscia lub nieznacznym nadmiarem srodka alkilujacego o wzo¬ rze 3, korzystnie w obecnosci substancji wiazacej kwas. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie aminy, takie jak trójetyloamina lub dwucykloheksyloety- 78 31278 312 loamina, weglany metali, takie jak weglan sodowy lub potasowy, wodoroweglany metali, korzystnie takie jak wodoroweglan sodowy, oraz wodorotlen¬ ki lub tlenki metali. Reakcja zachodzi korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika lub obo¬ jetnej mieszaniny rozpuszczalników, np. w srodo¬ wisku czterowodorofuranu, dioksanu, chlorku mety¬ lenu, dwumetyloformamidu lub sulfotlenku metylo¬ wego. Korzystnie stosuje sie mieszanine czterowo- dorofuranu i dwumetylaformamidu. Reakcje te pro¬ wadzi sie w szerokim przedziale temperaturowym, korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpusz¬ czalników. Po zakonczeniu reakcji, produkty rea- kcjf^wyodrebnia ;sic -J krystalizuje sie w znany spcjsck!^ ? r : * Sposób wytwarzania} wedlug wynalazku przed¬ stawia schemat 2. W wystepujacych w tym sche¬ macie ,wzorach * R oznacza atom wodoru, rodnik CrtTTttb CH800; RA oznacza rodnik CHs, C^H5, n-CsH7, i-C3H7, C4H9 lub atom wodoru, R2 oznacza rodnik 0H8, C2H5 lub atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, rodnik CHj lub C2H5, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aryloalkiiowy lub acylowy, a Z oznacza atom wodoru, rodnik OH« C2H5 lub podstawnik dajacy sie przeksztalcic w atom wodoru, rodnik CHs lub C2H5.Sposób ten polega wedlug wynalazku na tym, ze 6,7-benzomorfan o wzorze 2 poddaje sie reakcji z formaldehydem i z pochodna furanu o wzorze 5, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, i jesli otrzy¬ mano zwiazek o wzorze 4, w którym Z ma inne znaczenie niz R3, wówczas przeksztalca sie pod¬ stawnik Z na drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, w rodnik metylowy lub etylowy, przy czym ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, odalkilowujie lub odacylowuje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R4 nie oznacza atomu wodoru, a ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy lufo acetylowy, alkiluje lub acyluje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R4 oznacza atom Wodoru.Reakcja pochodnej benzomorfanu o wzorze 2 z formaldehydem i furanem o wzorze 5 zachodzi w slabo kwasnym srodowisku, zwlaszcza w roztworze kwasu octowego, korzystnie w 50% kwasie octo¬ wym. Do odpowiednich rozpuszczalników zaliczaja sie ponadto: woda, alkohole, czterowodoraruran, dioksan itp., stosowane pojedynczo lub w postaci mieszanin. Pochodne furanu o wzorze 5 stosuje sie w ilosci obliczonej teoretycznie lub w nieznacz¬ nym nadmiarze, w postaci roztworu lub zawiesiny w rozpuszczalniku. Formaldehyd wprowadza sie do srodowiska reakcji w postaci paraformaldehydu lub korzystnie w postaci wodnego roztworu, w ilos¬ ci obliczonej teoretycznie lub w nieznacznym nad¬ miarze. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od —10°C do 'temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze 0—40°C. Po zakoncze¬ niu reakcji, produkty reakcji wyodrebnia i krysta¬ lizuje sie w znany sposób.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku przed¬ stawia schemat 3. W wystepujacych w tym sche¬ macie wzorach R oznacza atom wodoru, rodnik CH3 lub CH3OO, Ri oznacza rodnik CHs, C2H5, n-C^Hy, i-C»H7, C4H9 lub atom wodoru, Ra ozna¬ cza rodnik CHs, C2H5 lub atom wodoru, R3 oznacza 5 atom wodoru, rodnik CH8 lub C2H5, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aryloalkiiowy lub acylowy, a Z oznacza atom wodoru, rodnik CH, lub C2H5, lub podstawnik dajacy sie przeksztalcic w atom wodoru, w rodnik CHs lub C2H5. 10 Sposób ten wedlug wynalazku polega na tym, ze 6,7-benzomorfan o wzorze 2 poddaje sie, w obecnosci katalitycznie zaktywowanego wodoru lub kwasu mrówkowego, reakcji z furylometanolem o wzorze 6, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, przy 15 czym jesli Z ma inne znaczenie niz R8, wówczas przeksztalca sie podstawnik Z na drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, w rodnik metylowy lub etylowy, a ewentualnie w przypadku wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza 20 atom wodoru, odalkilowuje lub odacylowuje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R4 nie oznacza atomu wodoru i ewentualnie, w przypadku wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy lub acetylowy, alkiluje lub acy- 25 luje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R4 oznacza atom wodoru.Podczas redukcyjnego alkilowania w obecnosci katalitycznie zaktywowanego wodoru stosuje sie aldehydy w ilosci obliczonej teoretycznie lub w 30 nadmiarze, korzystnie w stosunku do 2 moli alde¬ hydu na 1 mol benzomorfanu. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, np. w alkoholu, takim jak metanol lub etanol. Reakcje katalizuja najrózno- rodniejsze katalizatory uwodornienia, np. nikiel Ra- 35 ney'a i znane stosowane katalizatory lub kataliza¬ tory z metali szlachetnych, zwlaszcza kontakty palladowe i platynowe. Ostatnie z podanych kata¬ lizatorów mozna stosowac w subtelnie rozdrobnio¬ nej postaci samodzielnie lub naniesione na sub- 40 stancjach nosnikowych, takich jak wegiel,. siarczan baru, weglan wapnia, zel krzemionkowy itp. Akty¬ wnosc katalizatorów mozna ewentualnie w celu unikniecia reakcji ubocznych oslabic, np. na dro¬ dze siarczkowania. Ilosc katalizatora nie jest czyn- 45 nikiem limitujacym reakcje i moze zatem byc zmien¬ na w szerokich granicach. Uwodornienie prowadzi sie stosujac mieszanie lub wstrzasanie pod cisnieniem normalnym lub nieznacznym nadcisnieniem, korzy¬ stnie pod cisnieniem 1—3 atmosfer nadcisnienio- 50 wych. Wysoka temperatura reakcji sprzyja reak¬ cjom ubocznym, stad tez reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej lub tylko nie¬ co podwyzszonej temperaturze, do okolo tempera¬ tury 60°C. Produkty reakcji wyodrebnia sie i kry- 55 stalizuje w znany sposób.Reakcje benzomorfanu o wzorze 2 z aldehydem o wzorze 6 w obecnosci kwasu mrówkowego pro¬ wadzi sie w roztworze wodnym, ale zachodzi ona równiez w odpowiednim rozpuszczalniku organicz- 60 nym lub mieszaninie rozpuszczalników. Stosuje sie teoretycznie obliczona ilosc lub nadmiar aldehydu o wzorze 6, korzystnie w stosunku 1,5 mola aldehy¬ du na 1 mol benzomorfanu. Kwas mrówkowy wprowadza sie w nadmiarze, korzystnie do 10 moli. 65 Reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—200°C,78 312 korzystnie 80—150°C. Produkty reakcji wyodrebnia sie w znany sposób.Odmienny sposób wytwarzania wedlug wynalaz¬ ku przedstawia schemat 4. W wystepujacych w tym schemacie wzorach R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub acetylowy, Ri oznacza rodnik CH,, C2H5, n-CjH7, i-CsH7, C^H9 lub .atom wodoru, Ra oznacza rodnik CH,, C2H5 lub atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, rodnik CH8 lub C2H5, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aryloakilo- wy lub acylowy, a Z oznacza atom wodoru, rodnik CH3 lub C2H5, lub podstawnik dajacy sie przeksz¬ talcic w atom wodoru, w rodnik GHS lub C3H5.Jeszcze inny sposób wytwarzania wedlug wyna¬ lazku polega na tym, ze 6,7^benzomorfan o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, i jesli w zwiazku tym Z ma inne znaczenie niz R*, wów¬ czas przeksztalca sie podstawnik Z na drodze re¬ akcji chemicznej w atom wodoru, w rodnik me¬ tylowy lub etylowy, przy czym ewentualnie w przy¬ padku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, odalkilowuje lub odacylowuje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R4 nie oznacza atomu wodoru, a ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy lub acetylowy, alkiluje sie lub acyluje sie zwiazek o wzorze 4a, w którym R4 oznacza atom wodoru.Reakcja zachodzi w pierwszym etapie wedlug metody Schotten-Raumann^ z utworzeniem N-fu- roilobenzomorfanu o wzorze 8. Jesli jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R4 ozna¬ cza atom wodoru (to znaczy 2-hydroksy-6,7-ben- zomorfan), to dodajac 2 mole chlorku kwasu fura- nokarboksylowego o wzorze 7, otrzymuje sie po¬ chodna O-dwuturoilowa o wzorze 8, w którym R4 znacza ewentualnie podstawiona grupe furoilo- wa.W drugim etapie tego postepowania redukuje sie amid kwasu karboksylowego o wzorze 8 do zwiazku o wzorze 4. Wsród odpowiednich sposo¬ bów redukcji korzystna jest redukcja za pomoca kompleksowych wodorków, zwlaszcza za pomoca wodorku lifowo-glinowego. Stosuje sie albo teore¬ tycznie obliczona ilosc wodorku, albo korzystnie jego nadmiar, zwlaszcza dwukrotnie wieksza ilosc niz obliczona teoretycznie. Reakcje prowadzi sie przewaznie w obojetnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, np. w eterach, ko¬ rzystnie w czterowodorofuranie. Warunkf tempe¬ raturowe reakcji mozna zmieniac w szerokich gra¬ nicach. Korzystne jest prowadzenie reakcji w tem¬ peraturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpusz¬ czalnika lub mieszaniny rozpuszczalników. Podczas redukcji pochodnych N,0-dwufuroilowych o wzorze 8 za pomoca kompleksowych wodorków metali, obok redukcji grupy karbonylowej, zachodzi rów¬ noczesne odszczepienie rodnika O-acylowego, i o- trzymuje sie w tym przypadku zwiazek o wzorze 4, w którym R4 oznacza atom wodoru. Produkty reakcji wyodrebnia i krystalizuje sie w znany spo¬ sób.W zwiazkach o wzorze 4 podstawnik Z moze oprócz grupy R8 oznaczac np. grupe karboksylowa. formylowa, hydroksymetylowa acetylowa, formylo- metylowa lub atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu. Zwiazek o wzorze 4, w którym Z oznacza grupe karboksylowa, mozna np. na dro- 5 dze dekarboksylacji przeksztalcic w pochodna o wzorze 4a, w którym R, oznacza atom wodoru.Zwiazek o wzorze 4, w którym Z oznacza grupe formylowa, hydroksymetylowa, acetylowa lub for- mylometylowa, mozna na drodze redukcji przeksz- 10 talcic w zwiazek o wzorze 4a, w którym R* ozna¬ cza rodnik metylowy lub etylowy. Redukcje pro¬ wadzi sie znanymi sposobami, np. na drodze kata¬ litycznego uwodornienia/ redukcji za pomoca ukla¬ du sól (alkohol lub cynk) kwas octowy, lub w 15 reakcji Wolffa-Kishnet^a. Zwiazek o wzorze 4, w którym Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, mozna przeksztalcic na drodze katalitycznego uwodornienia w zwiazek o wzorze 4a, w którym R, oznacza atom wodoru. 20 Substraty stosowane w sposobach wedlug wyna¬ lazku, zwlaszcza norbenzomorfany o wzorze 2 sa w szerokim zakresie znane lub moga byc otrzy¬ mywane znanymi sposobami.We wszystkich tych sposobach wedlug wynala- 25 zku mozna jako substraty stosowac zarówno ra- cemiczne jak i czynne pochodne benzotnorfanu o wzorze 2, przy czym w tym ostatnim przypadku otrzymuje sie optycznie czynne produkty koncowe.Ponadto mozliwe jest rozdzielenie-racematów lub 30 mieszanin racemicznych produktu koncowego o wzorze 1 na enencjomery metodami znanymi z li¬ teratury fachowej.Omówionymi wyzej sposobami wedlug wynalazku wytwarza sie mp. podane nizej nastepujace zwia- 35 zki o wzorze 1: 2Hfurfurylo-2/-hydroksy-a-5,i^dwume1^o-6,7-benzo- morfan, 2-furfurylo-2^-^hydroks^-«-5-niety(lo-9-erjrte- -6,7-benzomorfan, 2-furiruryto-2/-hydroksy-a-5-e^- lo-9-metylo-6,7-benzomorfan, 2Hfurfurylo-2/-hydro- 40 ksy-a-5,9^wuetylo-6,7-benzomorfan, &-(3-metyto- furfurylo)-2'-hydroksy-a-5,9Krwumety^^ morfan, 2-(3-roetylofurfurylo)-2'-hydroksy-a-5,9- -dwuetylo-6,7-benzomórfan, 2-(-metylofurfurylo) -2'- -hydroksy-a-5-metylo-9-etylo-6,7-benzomorfan, 2h(3- 45 -jmetylofurfurylo)-2/-hydroksy-a-5-etylo-9-metyio- -6,7-benzomorfan, 2-(5^metylofurfuryló)-2,-hydro- ksy-a-5,9-dwumetylo-$7-benzomorfan, 2-(5-metylo- furfurylo)-2/-hydroksy-a-5-metylo-9^etylo-6,7-benzo- morfan, 2-(5-metylofurfurylo}-2'-hydroksy-a-5-etylo- 50 -9-metylo-6,7-benzomorfan, 2~(5-metylofurfurylo) - -2'-hydroksy-a-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan, 2-Afii* rylometylo- (3) ] -2/-hydroksy-a-5,9^dwuimetylo-6,7- -benzomorfan, 2-[furylometylo-(3)]-2/-hydroksy-a-5- -metylo-9-etyio-6,7-benzomorfan, 2- [furylometylo^ 55 -(3) ]-2/-hydroksy-a-5-etyló-9-metylo-6,7-benzomor- fan, 2- [furylometylo- (3) ]-2/-hydroksy-a-5,9-dwuety- lo-6,7-benzomorfan, 2-(5-etylofurfurylo)-2/-hydro- ksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2-(5-etylo- furfurylo)-2'-hydroksy-a-5-metylo-9-etyló-6,7-ben- 60 zomorfan, 2-(5-etylofurfurylo)-2/-hydroksy-ó-5-ety- lo-9-metylói6,7-benzomorfian, 2-(5^etylofurfurylo)- -2'-hydroksy-a-5,9-dwue1ylo-6,7-benzomorfan, 2-[2- -metylo-furylometylo- (3)]-2'-hydroksy-a-5-metylo- -9-etylo-6,7-benzomorfan, 2-[2HnetyloHfurylometylo- 65 -(3)]-2'-hydroksv-a-5-etvlo-9-metylo-6,7-benzómor^78 312 8 fan, 2-[2-anetylo-furylometylo- (3) ]-2'-hydroksy-a- -5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan, 2-[2-etylo-furylome- tylo- (3) ]-2'-hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan, 2-{2-etylo-ruryl©metyla- (3) ] -2'-hydroksy-a- -5-metylo-Dretylo-6,7-benzamonfa!n, 2-[2-etylofurylo- metyl'0-(3)J-2/-hy zomorfan, 2-[2-etylofu]^!lometylo-(3)]-2,-h^droksy-a- -5,9^dwuetylo-6,7-benzomorfian, 2-(4-metylofurfury- lo)-2/-hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2-(4-meylofurfurylo) -2'-hydroksy-a-5-!metylo-9-ety- lo-6,7-benzamor£an, <2-(4-metylofurfurylo)-2'-hydro- ksy-a-5-etylo-9-metylo-6,7-benzomorfan, 2-(4-mety- lofurfurylo)-2,-hydroksy-a-5,9-dwuetylo-6,7-benzo- morfan, 2-[4-metylo-furylomietylo- (3) ] -2'-hydroksy- -a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2-[4-metylo-fury_ lornetylo(3) ]-2'-hydroksy-a-5-metylo-9-etylo-6,7-ben- zomorfan, 2-[4-metylo-furylometylo^(3)]-2'-hydro- ksy-a-5^tylo-9-metyl£-6,7-benzomorfan, 2-[4-mety¬ lo-furylometylo- (3) ]-2'-hydroksy-a-5,9Hdwuetylo-6,7- -benzomorfan, 2-[5-metylo-furylometylo- (3) ]-2'-hy- droksy-a-5,9Hdwumetylo-6,7-benzamorfian, 2-[5-me¬ tylo-furylometylo- (3) ]-2'-hydroksy-a-5-metylo-9-ety- lo-6,7-benzomorfan, 2-[5-metylo-fu!rylometylo-(3)]- -2/-hydroksy-a-5-etylo-9-metylo-6,7-benzomorfan, 2- - [5-metylo-furylometylo- (3) ]-2/-hydroksy-a-5,9-d,wu- etylo-6,7-benzomprfan, 2-furfurylo-2'-acetoksy-a-5,9- -dwumetyio-6,7-benzomorfan, 2-furfurylo-2'-meto- ksy-a^dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2- [furylometylo- - (3) ]-2'-acetoksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2-[furylometylo^(3)] -2'-metokssy-a-5,9-dwumetylo- -6,7-benzamorfan, 2-(3^metylofurfurylo)-2'-acetoksy- -a-5,9-dwumetylo-6,7jbenzomorfan, 2-(3-metylofur- furylo)-2'-metoksy-a-5,9^dwumetylo-6,7-benzomor- fan* 2-(5-metylofurfurylo)-2'-acetoksy-a-5,9-dm»me- tylo-6,7-benzomorfan, 2-(5-metylofurfurylo)-2'-me- toksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2-(5-etylo- furfurylo)-2/-acetoksy-a-dwumetylo-6,7-benzomor¬ fan, 2- (5-etylofurfurylo) -2'-acetoksy-a-5,9-dwuetylo- -6,7-benzomorfan, 2-(5-etylofurfurylo)-2'-xnetoksy- -a-dwumetylo-6,7-benzo(morfan, 2-<(5-etylofurfurylo)- -2'-metoksy-a-5l9Kiwue1ylo-C,7-benzomorfan, 2-[2- -metyao-furylometylo-(3)]-2/^acetoksy-a-5,9-dwuime- tylo-6,7-benzomorfian, 2^[2-metylo-furylometylo-(3)] - -2'metoksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, ( 2-[2- -etylo-furylometylo- (3) ]-2'-acetoksy- tylo-6,7-benzomorfan, 2-[2-etylo-furylome- tylo-(3)]^2'-metoksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan, 2-(4-metylo-furfurylo)-2'-aceto- ksy- -furfurylo)-2'-metoksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan, 2-[4-metylo-furylometylo/-(3)-2'-acetoksy- ^a-5,9-dwixmetylo-6,7-benzomorfan, 2-[4-metylo-fu- rylometylo- (3)l-2'-metoksy-a-5,9^dwumetylo-6,7-ben- zomorfan, 2-[5-metylofurylometylo-(3)]-2'-acetoksy- -a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2-[5-metylofury¬ lometylo- (3)]-2'-metoksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan, 2-[2-metyloHfurylometylo-(3)]-2'-hydroksy- -a-5,9Hdwumetylo^6,7-benzomor£an, 2-[furylometylo- -(3)]-2/-metoksy-5-metylo-6,7-benzomoiifan, 2-[fury- lometylo-(3]-2/Hfnetoksy-5Hetylo-6,7-benzomorfan, 2-itfurylometylo- (3) ]^'-ace1xksy-5-nietylo-6,7-berizo- morfan, 2-[furylpmetylo^(3)]-2/-apetoksy-5-etylo-6,7- -benzomorfan, 2-<5-«wetylofurfurylo)-2/rmetoksy-5- -metylo-6,7-benzomorfan , ^-.(S-metylofurfurylo^'- -metoksy-5-etylo-6i7-benzomorfan, 2-(5-metylofur- furylo)-2'-aoetoksy-5-metylo-6,7^benzomorfan, 2-(5- -m'etylofurfurylo)-2'-acetoksy-5-etylo-6,7-benzomor- fan, 2-[2-metylo-furylometylo-(3)]-2'-metoksy-5-me- tylo-6,7-benzomorfan, 2-[2-metylo-furylometylo- (3)]T 5 -2/Hmetoksy-5-ety)lo-6,7-benzoimorfan, 2-[2-metylo- -furylometylo-(3)]H2'-aoetoksy-5-metylo-6,7-benzo- morfan, 2-[2-metylo-furylometylo- (3) ] -2'-acetoksy- -5-etylo-6,7-benzomorfan, 2-furfurylo-2'-hydroksy- -5-metylo-6,7-benzomorfan, 2-furfuiylo-2'-hydroksy- 10 -5-etylo-6,7-benzomorfan, 2-furfurylo-2'-hydroksy- -5jn^ropylo-6,7-benzomorfan, 2-furfurylo-2'-hydro- ksy-5-izopropylo-6,7-benzomorfan, 2-furfurylo-2'- -hydroksy-3-n-butylo-6,7-benzomorfan, 2- [furylome¬ tylo-(3)]-2/-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2- !5 - [furylometylo-(3) ] -2'-hydroksy-5-etylo-6,7-benzo¬ morfan, 2-[furylometylo- (3) ] -2'-hydroksy-5-n-propy- lo-6,7-benzomorfan, 2- [furylometylo- (3)]-2'-hydro- ksy-5-izopropylo-6,7-benzomorfan, 2- (3-metylofur- furylo)-2/-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomprfan, 2-(3- 20 -metylofurfurylo)-2'-hydroksy-5-etylo-6,7-benzomor- fan, 2-(3-metylofurfurylo)-2'-hydroksy-5-n-propylo- -6,7-bezomorfan, 2-(3-metylofurfurylo)-2'-hydroksy- -5-izopropylo-6,7-benzomorfan, 2-(4-metylofurfury¬ lo)-2'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2-(4-me- 25 tylofurfurylo) -2/-hydroksy-5-etylo-6,7-benzomiorfan, 2-(4^metylofurfurylo)-2'-hydroksy-5-n-propylo-6,7- -benzomorfan, 2- (4-metylofurfurylo) -2'-hydroksy- -5-izopropylo-6,7-benzomorfan, 2-(5-metylofurfury¬ lo)-2'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2-(5-me- 30 tylofurfurylo)-2'-hydroksy-5-etylo-6,7-benzomorfan, 2-(5-metylofurfurylo)-2'-hydroksy-5-n-propylo-6,7- -benzomorfan, 2-i(5-metylofurfurylo)-2'-hydroksy-5- -izapropylo-6,7-benzomorfan, 2-£3-etylofurfurylo)-2'- -hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2-(3-etylofur- 35 fiirylo)-2'-hydroksy-5-etylo-6,7-benzomorfan, 2-(3- -etylofurfurylo)-2'-hydroksy-5-n-propylo-6,7-benzo- morfan, 2-(3-etylofurfurylo) -2'-hydroksy-5-izopropy- lo-6,7-benzomorfan, 2-(4-etylofurfurylo)-2'-hydro- ksy-5-inetylo-6,7-benzomorfan, 2-(4-etylofurfurylo)- 40 -2'-hydroksy-5-etylo-6,7-benzomorfan, 2-(4-etylofur¬ furylo)-2'-hydroksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfan, 2- - (4-etylofurfurylo)-2'-hydroksy-5-izopropylo-6,7- benzomorfan, 2-(5-etylofurfurylo)-2'-hydroksy-5- metylo-6,7-benzomorfan, 2-(5-etylofurfurylo)-2,-hy- 45 droksy-5-etylo-6,7-benzomorfan, 2- [2-metylo-furylo¬ metylo- (3) ]-2'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfanv 2- [2nmetylo-furylometylo- (3) ]-2'-hydroksy-5-etylq- -6,7-benzomorfan, 2-[2nmetylo-furylometylo-(3)1-2'- -hydroksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfan, 2-|2-mety- 50 lo-furylometylo- (3) ]-2/-hydroksy-5-izopropylo-6,7- -benzomorfan, 2-[4-metylo-furylometylo- (3) ]-2'-hy- droksy-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2j[4-metylo-fury- lometylo-<3) ]-a^hydroksy-S-etylo-e^-benzomorfan, 2- [4-metylo-furylometylo- (3) ] -2'-hydroksy-5-n-pro- 55 pylo-6,7-benzomorfan, 2-[4-metylo-furylometylo- -<3) ]-2'-hydroksy-5-izopropylo-6,7-benzomorfan, 2- - [5-metylo-furylometylo- (3) ]-2'-hydroksy-5-metylo- -6,7-benzomorfan, 2- [5-metylo-furylometylo- (3) ] -2'- -hydrOksy-5-etylo-6,7-lenzomorfan, 2-[5-metylo-fu- 60 rylometylo- (3) ]-2'-hydroksy-5-n^propylo-e^-benzo- morfan, 2-[5-metylo-furylometylo-(3)]-2'-hydroksy- -5-izopropylo-6,7-benzomorfan, 2-[2-etylo-furylome- tylo- (3) ] -2/-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfan,. 2- -{2-^etylo-furylometylo-(3)]-2/-hydroksy-5-etylo-6,7- 65 -benzomorfan, 2-[2-etylo-furylometylo- (3)]-2/-hydro-78312 9 10 ksy-5-n-propylo-6,7^benzomorfan, 2-[2-etyio-furylo- metylo- (3) ]-2'-hydroksy-5-izopropylo-6-7-benzomor- fan, 2-[4-etylo-furylometylo- (3) ]-2'-hydroksy-5-me- tyl -2'-hydroksy-5-etylo-6,7-benzomorfan, 2-[4-etylo-fu- rylometylo- (3) ] H2'-hydroksy-5-n-propylo-6,7-benzo- morfan, 2-[4-etylo-furylametylo-(3) ] -2'-hydroksy-5- -izopropylo-6,7-benzomorfan, 2- [5-etylo-furylomety¬ lo- (3) ] -2/-hydirokjsy-5-metylo-6,7-benzomiorfan, 2- [5- -etylo-furylom'etylo-(3) ]-2'-hydroksy-5-etylo-6,7- benzomorfan, 2-[5-etylo-furylometylo- (3) ]-2'-hydro- ksy-5-n-propyló-6,7-benzomorfan, 2-[5-etylo-f^^urylo- metyilo-(3)]-i2/-hydroksy-5-izopropylo-6,7-benzomor- fan, 2-[2-metylo-furylometylo- (4) ]-2'-hydróksy-5- -metylo-6,7-benzomorf an, 2-[2^metylo-furylometylo- -(4)] -2'-hydroksy-5-etylo-6,7-benzomorfan, 2-[2-me- tylo-furylometylo- (4)]-2'-hydroksy-5^n-propylo-6,7- - benzomorfan, 2-[2-metylo-furylometylo- (4) ] -2'-hy- droksy-5-izopropylo-6,7Jbenzomorfan, 2-[2-etylo-fu- ryiometylo- (4) ] -2'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomor- fan, 2-[2-etylo-furylornetylo-(4)]-2'-hydroksy-5-ety- lo-6,7-benzomorf an, 2- [2-etylo-furylometylo-(4)]-2'- hydroksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfan, 2-[2-etylo- -furylometylo- (4) ] -2'-hydroksy-5-izoipropylo-6,7- -benzomorfan, 2-furfurylo-2%metoksy-5-metylo-6,7- - benzomorfan, 2-furfurylo-2'-metoksy-5-etylo-6,7- -benzomiorfan, 2-furfuiylo-2'-metoksy-5-n-propylo- - 6,7-benzomorfan, 2-furfurylo-2'-metoksy-5-izopro- pylo-6,7-benzomorfan, 2-furfurylo-2/-acetoksy-5-me- tylo-6,7-benzomorfan, 2-furfurylo-2'-aoetoksy-5-ety- lo-6,7-benzomorfan, 2-furfurylo-2'-acetoksy-5-n-pro- pylo-6,7-benzomorf an, oraz 2-furfurylo-2'-acetoksy- -5-izopropylo-6,7-^benzomorfan, Pochodne 2-(furylometylo)-6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1 stanowia zasady, które mozna przeksztalcic w znany sposób w ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Jako odpowiednie kwasy do otrzymywania takich soli stosuje sie np. kwas solny, bromowodorowy, jodo- wodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, octowy, propiooowy, maslowy, waleriano¬ wy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malono- wy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, ftalo¬ wy, cynamonowy, salicylowy, askorbinowy, metano- sulfonowy. 8-chloroteofiline itp.Wytworzone SDosobem wedlug wynalazku pocho¬ dne 2-(furylometylo)-6,7-benzomorfanu i ich sole addycyjne z kwasami wywieraja korzystne oddzia¬ lywania na centralny uklad nerwowy. Stosuje sie je jako nie narkotyczne srodki usmierzajace ból i przeciwkaszlowe. Ponadto niektóre ze zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zuja na myszach swietne dzialanie antagonistycz- ne wobec morfiny. W badaniach farmakologicznego usmierzania na zwierzetach doswiadczalnych, takich jak myszy i szczury, wszystkie zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku okazaly sie w próbie Haffner'a [Deutsche Medizinische Wochenschrift, tom 55, strona 731 (1929)] nieczynne. Zwiazki te jednak w bardziej czulej próbie farmakologicznego usmierzania, np. w próbie goracej plytki [J. Phar- macol. exp. Theraip., tom 80, strona 300 (1944)] lub w próbie Writhing'a [J. Pharmacol. exp. Therap., tom 154, strona 319 (1966)] wykazuja wyrazne, za¬ lezne od dawki dzialanie usmierzajace. Wedlug pa¬ nujacego pogladu naukowego [Adv. Chem. Ser., tom 49, strony 162—169 #(1964)] nieczynnosc substancji 5 w próbie Haffner'a stanowi pewna oznake tego, ze substancja ta nie wywoluje zadnych morfino- podobnych objawów narkotycznych. Pozytywny wy¬ nik w próbie goracej plytki lub w próbie Writhing^ pobwierdza jednak to, ze omawiane substancje od- io dzialuja usmierzajaco.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, oraz ich sole addycyjne, z kwasami moga byc stosowane doustnie, dojelito- wo lub pozajelitowe Doustnie podaje sie 10—300, 15 korzystnie 50—150 mg substancji czynnej. Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami moga byc mieszane tez z innymi srodkami usmierzajacymi lub z substancjami czynnymi innego rodzaju, np. ze srodkami kojacymi, uspokajajacymi lub narkotycz- 20 nymi. Do odpowiednich postaci preparatów farma- ceuitycznych zaliczaja sie np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, zawiesiny lub proszki, przy czym do ich sporzadzania stosuje sie znane farmaceutycz¬ ne srodki pomocnicze, nosnikowe, rokruszajace, 25 poslizgowe lub substancje umozliwiajace osiagnie¬ cie efektu przedluzonego dzialania. Sporzadzanie takich postaci preparatów prowadzi sie znanymi sposobami.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wyna- 30 lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 2-furfurylo-2,-hyroksy-a-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfan 21,7 g (0,1 mola) 2'-hydroksy-a-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfanu, 12,6 g (0,15 mola) wodorowe- 35 glanu sodowego i 12,8 g (0,11 mola) chlorku tfur- furylu mieszajac ogrzewa sie w mieszaninie 60 ml dwumetyloformamidu i 100 ml czterowodorofuranu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie calosc odparowuje sie 40 pod próznia, a pozostalosc wytrzasa z chloroformem i woda. Warstwe chloroformowa oddziela sie, dwu¬ krotnie przemywa woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i zateza. Pozostalosc zadaje sie 100 ml go¬ racego benzenu i miesza podczas samorzutnie za- 45 chodzacej krystalizacji az do ochlodzenia. Po po¬ zostawieniu w ciagu nocy w lodówce, calosc odsa¬ cza sie i przemywa benzenem, a nastepnie eterem naftowym. Suszac na powietrzu otrzymuje sie krysztaly o temperaturze topnienia 104—106°C, za- 50 wierajace 1 mol zwiazanego w krysztalach ben¬ zenu. Po osuszeniu do stalej wagi w temperaturze 80°C, otrzymuje sie nie zawierajaca rozpuszczalnika zasade o teipperaturze topnienia 121—122°C. Wydaj¬ nosc produktu równa 50 g odpowiada 84% wydaj- 55 nosci teoretycznej.W celu przeksztalcenia otrzymanej zasady w me- tanosulfoniain, sporzadza sie z niej zawiesine w 50 ml absolutnego etanolu i wprowadzajac 2 m roztwór kwasu metanosulfonowego w etanolu za- 60 wiesine zakwasza sie i rozpuszcza. Roztwór zadaje sie absolutnym eterem az do trwalego zmetnienia.Krysitalizacja nastepuje po dodaniu krysztalów za¬ szczepiajacych. Calosc miesza sie w ciagu okolo 2 godzin, ponownie dodaje taka sama jak poprzednio 65 ilosc eteru i miesza nadal w ciagu kolejnych 2 godzin.11 Nastepnie w celu calkowitego zakonczenia krystaliza- cij pozostawia sie calosc w ciagu nocy w lodówce.Krysztaly odsacza sie i przemywa mieszanina eta¬ nol-eter, a nastepnie eterem. Produkt krystaliczny suszy sie najpierw na powietrzu, a nastepnie w temperaturze 80°C. Otrzymuje sie 35,5 g (90,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 162-t-164°C. Próbka przekrystalizowana z ukladu etanol-eter wykazuje temperature topnienia 163—165°C.Przyklad II. (-)-2-furfurylo-2'-hydroksy-a- -5,9^dwumetylo-6,7-benzomorfan Sposobem analogicznym jak w przykladzie I, lecz stosujac optycznie czynny (—)-2'-hydroksy-a- -5,9-dwumetylo-6,7-bezomorfan wytwarza sie lewo- skretny izomer 2-furfurylo-2'-hydroksy-d-5,9-dwu- metylo-6,7^benzomor£anu. Otrzymuje sie produkt, o temperaturze topnienia 135°C i skrecalnosci optycz¬ nej [a]o5=—129° (c=<=l g w 100 ml metanolu), z wydajnoscia odpowiadajaca 74% wydajnosci teo¬ retycznej.Stosujac jako substrat prawoskretny (+)-2'-hy- droksy-a-5,9^dwumetylo-6,7-benzomorfan otrzymuje sie w? analogiczny sposób prawoskretny (+)-zwia¬ zek koncowy o skrecalnosci optycznej [o]^ = + 128° (c=l, metanol). K Przyklad III. 2-[furylo-metylo-(3)]-2'-hydro- ksy-a-5^etylo-9-metylo-6,7-benzomorfan 2,31 g (0,01 mola) 2'-hydroksy-a-5-etylo-9-me- tylo-6,7-benzomorfanu, 1,26 g (0,015 mola) wodoro¬ weglanu sodowego i 1,28 g (0,011 mola) 3-chlorome- tylofuranu mieszajac ogrzewa sie w mieszaninie 15 ml dwuetyloformamidu i 25 ml czterowodorofu- ranu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 4 godzin. Nastepnie calosc odparowuje sie pod próznia, a pozostalosc ekstrahuje sie w warstwach chloroformu i wody. Warstwe chlorofor¬ mowa przemywa sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 10—20 ml absolutnego etanolu i bez¬ posrednio zakwasza 5n etanolowym roztworem HC1.Roztwór zadaje sie absolutnym eterem az do trwa¬ lego zmetnienia. Krysztalrzujacy chlorowodorek, po pozostawieniu w lodówce w ciagu nocy, odsacza sie i przemywa najpierw mieszanina etanol-eter, a nastepnie absolutnym eterem. Po suszeniu na po¬ wietrzu; a pózniej w temperaturze 80°C otrzymuje sie 3,0 g (96,5% wydajnosci teoretycznej) substan¬ cji o temperaturze topnienia 268^C, nie zmieniajacej swych wlasnosci po przekrystalizowaniu z ukladu etanol-eter.Przyklad IV. 2-furfurylo-2'-hydroksy-a-5-me- tyio-9-etylo-6,7-benzomorfan Stosujac jako substrat 2-hydroksy-a-5-metylo-9- -etylo-6,7-benzomorfan i chlorek furfurylu oraz po¬ stepujac analogicznie jak w przykladzie I, otrzy¬ muje sie metanosulfonian tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 156—157°C, z wydajnoscia odpowiadajaca 55% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. 2-furfurylo-2'-hydroksy-a-5-ety- lo-9-metylo-6,7-benzomorfan 312 13 Stosujac 2,-hydroksy-a-5-etylo-9Hmetylo-6,7-ben- zomorfan i chlorek furfurylu jako substraty i po¬ stepujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzy¬ muje sie chlorowodorek tytulowego zwiazku o tem- 5 peraturze topnienia 254°C, z wydajnoscia odpowia¬ dajaca 87% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. 2-furfurylo-2'-hydroksy-a-5,9- -dwuetylo-6,7-benzomorfan 10 Stosujac 2'-hydroksy-a-5,9-dwuetylo-6,7-benzo- morfan i chlorek furfurylu jako substraty i poste¬ pujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzymu¬ je sie chlorowodorek tytulowego zwiazku o tempe¬ raturze topnienia 236^, z wydajnoscia odpowiada- 15 jaca 72% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. 2-[furylo-metylo-(3)]-2'-hydro- ksy- Stosujac ^'-hydroksy-a-S^^dwumetylo-e^-benzo- 20 morfan i 3-chlorometylofuran jako substraty i po¬ stepujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzy¬ muje sie chlorowodorek tytulowego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 252°C, z wydajnoscia odpowia¬ dajaca 78% wydajnosci teoretycznej. 25 Przyklad VIII. 2-[fuiylo-metylo-(3)]-2'-hydro- ksy-a-5-metylo-9-etylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-hydroksy-a-5-metylo-9-etylo-6,7-ben- zomorfan i 3-chlorometylofuran jako substraty i po- 30 stepujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzy¬ muje sie tytulowy zwiazek o temperaturze topnie¬ nia 268°C, z wydajnoscia odpowiadajaca 81% wy¬ dajnosci teoretycznej. 35 Przyklad IX. 2- [furylo-metylo- (3) ]-2'-hydro- ksy-a-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-hydroksy-a-5,9-dwuetylo-6,7-benzomor- ian i 3^chlorometylofuran jako substraty i poste¬ pujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzymuje 40 sie chlorowodorek tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 278°C, z wydajnoscia odpowiada¬ jaca 80% wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. 2-[2-metylo-furyliometylo-(3)]-2'- 45 -hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-hydroksy-a-5,9-dwxmietylo-6,7-benzo- morfan i 2-metylo-3-chlorometylofuran jako sub¬ straty i ^postepujac analogicznie, jak w przykladzie I. otrzymuje sie chlorowodorek tytulowego zwiazku 50 o temperaturze topnienia 270°C, z wydajnoscia od¬ powiadajaca 86% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XI. 2-[2-metylo-furylometylo- (3))- -2,-hyidroksy-a-5-metyló-9-etylo-6,7-benzomorfan 55 Stosujac 2'-hydroksy- zomorfan d 2-metylo-3-chlorometylofuran jako sub¬ straty i postepujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 261°C, z wydajnoscia 60 odpowiadajaca 89% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XII. 2-|2-metylo-furylometylo-(3)]- -2'-hydroksy-a-5-etylo-9-metylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-hydroksy-a-5-etylo-9-metylo-6,7-ben- 65 zomorfan i 2-metylo-3-chlorometylofuran jako sub-13 straty i postepujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia. 300X2, z wydajnoscia od¬ powiadajaca 97% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIII. 2-[2-metylo-:furylome(tylo-(3)]- -2'-hydroksy-a-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-hydroksy-a-5,9-dwuetyIo-6,7-benzo- morfan i 2-metylo-3-chlorometylofuran jako sub- straty i postepujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zasa¬ dy o temperaturze topnienia, 216^, z wydajnoscia odpowiadajaca 71% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIV. 2-[2-etylo-furylometylo-(3)]- -2'-hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan i 2-etylo-3-chloromety!lofuran jako substra- ty i postepujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 133—134°C, z wydajnoscia odpowiadajaca 94% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XV. 2- [2-etylo-furylometylo- (3)] - -2'-hydroksy-a-5-metylo-9^etylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2,-hydroksy-a-5^metylo-9-etyilo-6,7-ben- zomorfan i 2-etylo-3-chlorometylofuran jako sub- straty i postepujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 285°C, z wydajnoscia od¬ powiadajaca 79% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVI. 2-[2-etylo-furylometylo-(3)]- 2'-hydroksy-a-5-etylo-9-metyllo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-hydroksy-a-5-etylo-9-metylo-6,7-ben- zomorfan i 2-etylo-3-ch'lorometylofuran jako sub- straty i postepujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 165—170°C, z wydaj¬ noscia odpowiadajaca 95% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVII. 2-[2-etylo-furylometylo-(3)]- -2'-hydroksy-a-5,9^dwuetylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-hydroksy-a-5,9-dwuetylo-6,7-benzo- morfan i 2-etylo-3-chlorometylofuran jako substra- ty i postepujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 265—266°C, z wydajnos¬ cia odpowiadajaca 87% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVIII. i2-furfurylo-2'-metoksy-a- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2/-metoksy-a-5,9^iwumetyio-6,7-benzo- morfan i chlorek furfurylu jako substraty i poste¬ pujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 210°C.Przyklad XIX. 2-furfurylo-2'-acetoksy-a-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomor£an Stosujac 2/-acetoksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan i chlorek furfurylu jako substraty i poste¬ pujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 134—135°C. 312 14 Przyklad XX. 2-fuTfurylo-2'-hydroksy-a-5,9- -dwumetylo-6,7-ben2Kwnorfan Analogicznie jak w przykladzie I poddaje sie 2'- hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan reakcji 5 z chlorkiem furfurylu, otrzymujac 2-(5-karbometo- ksyfurfurylo)-2/-hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-ben- zomorfan, który wyodrebnia sie w postaci chlorowo¬ dorku wykazujacego temperature topnienia 215°C.Chlorowodorek zmydla sie na drodze ogrzewania w io temperaturze wrzenia z 20% lugiem sodowym, otrzymujac 2-(5-karboksyfurfurylo) -2'-hydroksy-a- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan. Zwiazek ten wy¬ odrebnia sie na drodze stracania przy odczynie o wartosci pH=6,5 i krystalizacji z wodnego roztwo- 15 ru metanolu. Otrzymany produkt wykazuje tempe¬ rature topnienia 290°C. 0,34 g (0,001 mola) 2-(5-karboksyfurfurylo)-2'-hy- droksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu, 0,2 g sproszkowanej miedzi i 2 ml chinoliny ogrzewa sie 20 na lazni olejowej o temperaturze 225°C w ciagu 15 minut. Chinoline odpedza sie nastepnie na dro¬ dze destylacji z para wodna, a pozostalosc ekstra¬ huje sie wóda i chloroformem. Warstwe chloro¬ formowa suszy sie nad siarczanem sodowym i po 25 przesaczeniu uwalnia od miedzi. Nastepnie przesacz zateza sie, a pozostalosc krystalizuje z 1 ml benzenu. Otrzymuje sie 0,12 g (40,5% wydaj¬ nosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o tempera¬ turze topnienia 105—110°C. Po przekrystalizowaniu 30 z 2 ml benzenu i 0,5 ml eteru naftowego i uprzed¬ nim odbarwieniu za pomoca wegla aktywnego, produkt koncowy wykazuje temperature topnienia 120—YITQ. 35 Przyklad XXI. ^-(S-metylofurfuryloJ^-hy- droksy-a-5,9Hdwumetylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-hydroksy-a-5,9-dwiimetylo-6,7-benzo* morfan i chlorek 5-formylofurfurylu jako substraty i postepujac analogicznie, jak w przykladzie I, otrzymuje sie 2-(5-formylofurfurylo)-2'-hydroksy-a- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan. 3,0 g (0,01 mola) 2-(5-formylofurfurylo)-2/-hydro- ksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu ogrzewa sie 45 z 5,0 g 85% roztworu wodzianu hydrazyny i 2,3 g drobno sproszkowanego wodorotlenku potasowego w 20 ml glikolu trójetylenowego w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5—2 godzin az do ustania wywiazywania sie azotu. Calosc 50 rozciencza sie nastepnie woda, zadaje NH4C1, a wy¬ tracony produkt reakcji po zdekantowaniu wody ekstrahuje sie chloroformem. Otrzymany roztwór przemywa sie woda, suszy naid siarczanem sodo¬ wym i ponownie zateza. W celu oczyszczenia su- 55 rowy produkt chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym stosujac mieszanine chlorofomuneta- nol-stezony amoniak (95:5:0,1). Czyste frakcje laczy sie i zateza. Pozostalosc krystalizuje sie z benzenu i suszy w temperaturze 80°C. Wydajnosc 0,75 g 60 odpowiada 125% wydajnosci teoretycznej. Przekry- stalizowany z ukladu etanol-eter chlorowodorek produktu wykazuje temperature topnienia 232°C.Przyklad XXII. 2^(5-metylofurfurylo)-2'-hy- 65 droksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan ? \78 312 15 16 2,17 g (0,01 mola) 2'-hydroksy-a-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfan i 1,0 g 30% wodnego roztworu formaldehydu (0,01 mola CH^O) kolejno rozpuszcza sie w 10 ml 50% kwasu octowego. Roztwór mie¬ szajac zadaje sie 0,82 g (0,01 mola) 2^netylofuranu i miesza nadal w ciagu 15 godzin. Calosc alkalizuje sie nastepnie dodatkiem lodu ze stezonym amonia¬ kiem. Wytracajaca sie przy tym zasade ekstrahuje sie chloroformem, roztwór chloroformowy przemy¬ wa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i za- teza. W celu oczyszczenia zasade poddaje sie obrób¬ ce chromatograficznej i krystalizacji. Roztwór po¬ zostalosci zasady po zatezeniu w 50 ml chlorofor¬ mu saczy sie przez kolumne wypelniona 75 g tlen¬ ku glinowego (obojetnego, o stopniu aktywnosci III).Pierwsze 200—250 ml eluatu zawiera czysta zasa¬ de. Po odparowaniu, pozostalosc rozpuszcza sie w 10—20 ml etanolu, roztworu zakwasza sie 5n eta- nolowym roztworem kwasu solnego i zadaje abso¬ lutnym eterem az do zmetnienia. Krystalizujacy chlorowodorek, po pozostawieniu w lodówce w cia¬ gu nocy, odsacza sie i suszy na powietrzu, a na¬ stepnie w temperaturze 80°C. Otrzymuje sie 2,1 g (63% wydajnosci teoretycznej) produkt o tempera¬ turze topnienia 232°C. PrzekrystaMzowana próbka wykazuje ponownie temperature topnienia 232X1.Przyklad XXIII. 2-(5-etylofurfurylo) -2'-hy- droksy-a-5-metylo-9-etylo-6,7^benzomorfan 2,31 g (0,01 mola) 2'-hydroksy-a-5-metylo-9-etylo- -6,7-benzomorfanu, 1,1 g 30% wodnego roztworu for¬ maldehydu (0,011 mola CH20) rozpuszcza sie kolejno w 10 ml 50% kwasu octowego, a roztwór miesza¬ jac zadaje sie 1,06 g (0,011 mola) 2-etylofuranu.Calosc miesza sie nastepnie w ciagu 15 godzin, a dalej postepuje sie analogicznie jak w przykla¬ dzie XXII. Otrzymuje sie 2,4 g (64% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 192°C, która nie zmienia sie po przekrystalizowaniu produktu z ukladu eta- nol-eter..Przyklad XXIV. 2^(5-metylofurfurylo) -2'-hy- droksy-a-5-metylo-9-etylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-hydroksy-a-5-metylo-9*-etylo-6,7-ben- zomorfan, wodny roztwór formalhedydu i 2-mety- lofuran jako substraty i postepujac analogicznie, jak w przykladzie XXII, otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze »topnienia 169°C, z wydaj¬ noscia równa 52% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXV. 2-(5-metylofurfurylo)-2'-hy- droksy-a-5-etylo-9-metylo-6,7-benzomorfan . Stosujac 2/-hydroksy-a-5-etylo-9-metylo-6,7-ben- zomorfan, wodny roztwór formaldehydu i 2-mety- lofuran jako substraty i postepujac analogicznie, jak w przykladzie XXII, otrzymuje sie chlorowo¬ dorek zwiazku tytulowego o temperaturze topnie¬ nia 140°C, z wydajnoscia równa 83% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXVI. 2-(5-metylofurfurylo)-2'-hy- droksy-a-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan . Stosujac 2/-hydroksy-a-5,9-dwuetylo-6,7-benzo- morfan, wodny roztwór formaldehydu i 2-metylo- furan jako substraty i postepujac analogicznie, jak w przykladzie XXII, otrzymuje sie zwiazek tytulo¬ wy o temperaturze topnienia 147°C, z wydajnoscia równa 47% wydajnosci teoretycznej. 5 Przyklad XXVII. 2-(5-etylofurfurylo)-2'-hy- droksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan / Stosujac v2'-hydroksy-a-5,9-dwximetylo-6,74)enzo- morfan, wodny roztwór formaldehydu i 2-etylofu- 10 ran jako substraty i ipostepujac analogicznie, jak w przykladzie XXII, otrzymuje sie zwiazek tytu¬ lowy o temperaturze topnienia 151°C, z wydajnos¬ cia równa 71% wydajnosci teoretycznej. w Przyklad XXVIII. 2-(5-etylofurfurylo)-2'-hy- droksy-a-5-etylo-9jmetylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-hydroksy-a-5-etylo-9-metylo-6,7-ben- zomorfan, wodny roztwór formaldehydu i 2-etylo- furan jako substraty i postapujac analogicznie, jak 20 w przykladzie XXII, otrzymuje sie zwiazek tytu¬ lowy o temperaturze topnienia 112°C, z wydajnos¬ cia równa 86% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXIX. 2-(5-etylofurfurylo) -2'-hy- droksy-a-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan 25 Stosujac 2/-hydroksy-a-5,9-dwuetyio-6,7-benzo- niorfan, wodny roztwór formaldehydu i 2^etylo- furan jako substraty i postepujac analogicznie jak w przykladzie XXII, otrzymuje sie zwiazek tytulo¬ wy o temperaturze topnienia 161°C, z wydajnos- 30 cia równa 48% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXX. 2-[2Hmetylo-furylometylo- - (3)]-2'-metoksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-metoksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- 35 morfan, wodny roztwór formaldehydu i 2-etylofu- ran jako substraty i postepujac analogicznie jak w przykladzie XXII, otrzymuje sie z wydajnoscia równa 63% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytu¬ lowy, którego chlorowodorek wykazuje temperatu- 40 re topnienia 128°C.Przyklad XXXI. 2^[2^metylo-furylometylo- - (3)]-2,-acetOksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-acetoksy-a-5,9-dwumetylo-6,7^benzo- 45 morfan, wodny roztwór formaldehydu i 2nmetylo- furan jako substraty i postepujac analogicznie jak w przykladzie XXII, otrzymuje sie z wydajnoscia równa 56% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytu¬ lowy o temperaturze topnienia 212—215°C. 50 Przyklad XXXII. 2- (5-metylofurfurylo)-2'- -hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan 2'-hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, wodny roztwór formaldehydu i 2-hydroksymetylo- 55 furan poddaje sie reakcji analogicznie jak w przy¬ kladzie XXII, otrzymujac 2-(5-hydroksymetylofur- furylo)-2'-hydroksy-a-5,9- dwumetylo-6,7-benzomor- fan. Zwiazek ten na drodze redukcji za pomoca ukladu sód-etanol redukuje sie do tytulowego 60 zwiazku, którego chlorowodorek wykazuje tempe¬ rature topnienia 232°C.P r z y k l ad XXXIII. 2-furfurylo-2'-hydroksy- -a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan 65 2,17 g (0,01 mola) 2'-hyd'roksy- 17 18 -6,7-benzomorfanu i 1,92 g (0,02 mola) swiezo prze¬ destylowanego furfurolu rozpuszcza sie w 110 ml metanolu i natychmiast w obecnosci 0,2 g Pd na nosniku weglowym (10% Pd) wstrzasajac uwadar- nia sie za pomoca wodoru pod cisnieniem normal¬ nym. Po wchlonieciu teoretycznie obliczonej ilosci wodoru, co nastepuje w ciagu okolo 45 minut, uwodornianie przerywa sie, a roztwór po przesa¬ czeniu zateza sie. Brunatna pozostalosc ogrzewa sie krótko w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 25 ml mieszaniny chloroform-metanol- -stezony amoniak (90:10:0,1), a nierozpuszczony osad odsacza sie. Przesacz chromatografuje sie w kolumnie na 300 g zelu krzemionkowego stosujac wspomniana mieszanine rozpuszczalników, frakcje zawierajace pozadana substancje laczy sie i zateza pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml etanolu dodajac 60% HB,r d° odczynu kwasnego, po czym roztwór zadaje sie absolutnym eterem az do zmetnienia. Po kilkudniowym pozostawieniu w lodówce, calosc odsacza sie i przekrystalizowuje z ukladu etanol-eter. Otrzymuje sie 0,65 g produktu o temperaturze topnienia 195—197°C, co odpowiada 17% wydajnosci 'teoretycznej.Przyklad XXXIV. 2-furfurylo-2'-hydroksy-a- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan 4,34 g (0,02 mola) 2'-hydroksy-a-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfanu mieszajac ogrzewa sie w 10 ml 98% kwasu mrówkowego w temperaturze 100°C i co 6 godzin zadaje sie trzykrotnie porcjami po 0,024 mola swiezo przedestylowanego furfurolu.Nastepnie calosc w obecnosci lodu alkalizuje sie 2n amoniakiem. Mieszanine te ekstrahuje sie kil¬ kakrotnie chlorkiem metylenu, polaczone ekstrak¬ ty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc traktuje sie 200 ml 4n HC1 a nierozpuszczona bru¬ natna substancje oddziela sie na drodze saczenia.Przesacz wytrzasa sie kilkakrotnie z benzenem i zadaje weglem aktywnym. Calosc alkalizuje sie amoniakiem i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty chlorofor¬ mowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z wrzacego benzenu, otrzymujac 1,12 g (20,5% wydajnosci teoretycznej) produkt o tempe¬ raturze topnienia 89—93°C, wykazujacego po prze- krystalizowaniu temperature topnienia 103—105°C (1 mol benzenu w krysztalkach).Przyklad XXXV. 2-furfurylo-2'^metoksy-a- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan Aanalogicznie jak w przykladzie XXXIII uwa- darnia sie katalitycznie 2'jmetoksy-a-5,9-dwume- tylo-6,7-benzomorfan w obecnosci furfurolu, otrzy¬ mujac zwiazek tytulowy, którego chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 210°C.Przyklad XXXVI. 2-furfuaylo-2,-acetoksy-a- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XXXIII uwadar- nia sie katalitycznie 2'-acetoksy-a-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfan w obecnosci furfurolu, otrzymu¬ jac zwiazek tytulowy, którego chlorowodorek wy¬ kazuje temperature topnienia 134—135°C.Przyklad XXXVII. 2-furfurylo-2/-metoksy-a- 5 -S^-dwumetylo-e^-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XXXIII uwadar- nia sie katalitycznie 2/Hmetoksy-a-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfan w obecnosci 5-chlorofurfurolu, przy czym nastepuje równoczesne redukcyjne al- 10 kilowanie i odszczepienie atomu chlorowca. Chlo¬ rowodorek tytulowego zwiazku wykazuje tempera- ture topnienia 210*^ Przyklad XXXVIII. 2-(5-etylofurfurylo)-2/- !5 -hydroksy-a-5-etylo-9jmetylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XXXIV poddaje sie 2/-hyd!roksy-a-5-etylo-9^metylo-6,7-benzomorfan reakcji z 5-acetylofurfurolem i kwasem mrówko¬ wym, otrzymujac 2-(5-acetylofurfuryllo)-2/-hydroksy- 20 -a-5-etylQ-9jmetylo-6,7-benzomorfan. Zwiazek ten w obecnosci wódziami hydrazyny redukuje sie spo¬ sobem Wolffa-Kishne^a analogicznie jak w przy¬ kladzie XXI, otrzymujac zwiazek tytulowy o tem¬ peraturze topnienia 172°C. 25 Przyklad XXXIX. S-tf-metylofurfurylo)-*- -hydroksy-a-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan 2,45 (0,01 mola) 2/-hydroksy-a-5,9--dwuetylo-6,7- -benzomorfanu ogrzewajac rozpuszcza sie w 35 ml 30 metanolu i mieszajac zadaje roztworem 2,5 g we¬ glanu potasowego w 4 ml wody. Po ochlodzeniu calosci do temperatury 20^ dodaje sie w ciagu 10 minut 1,74 g (0,011 mola) chlorku kwasu 2-me- tylofuranokatfboksylowego-2, a mieszanine reakcyj- 35 na energicznie miesza sie w ciagu 5 godzin. Na¬ stepnie metanol usuwa sie na drodze odparowania, a pozostalosc wytrzasa sie z chloroformem i woda.Warstwe chloroformowa oddziela sie i przemywa 2n HCl, a pózniej dwukrotnie woda. Po osuszeniu 40 chloroform usuwa sie droga odparowania. W celu usuniecia resztek chloroformu, pozostalosc rozpusz¬ cza sie w benzenie, a roztwór ponownie zateza sie.Pozostalosc skladajaca sie z 2-[3-metylofuroilo- -(2) ]-2'-hydroksy-a-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfanu 1 45 nieznacznych "ilosci 2-(3-metylo-2-furoilo)-2'-(3-me- 1ylo-2-furoiloksy)-a-5,9-dwuety4o-6,7-benzomorfianu mozna poddawac redukcji bez uprzedniego oczysz¬ czania (czysta substancja krystalizowana z benze¬ nu wykazuje temperature topnienia 87—98°C). W 50 tym celu substancje rozpuszcza sie w 50 ml absolut¬ nego czterowodorofuranu i roztwór ten mieszajac i chlodzac do temperatury 5—10°C wkrapSa s$e do zawiesiny 0,76 g (0,02 mola) wodorku litowo- glinowego w 25 ml czterowodorofuranu. Calosc 55 miesza sie nadal w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie calosc chlodzi sie na lazni lodowej i energicznie mieszajac dodaje kroplami 1,5 ml wody, po czym zadaje 75 ml nasyconego roz¬ tworu winianu dwuamonowego. 60 Po jednogodzinnym mieszaniu mieszanine pozo¬ stawia sie w rozdzielaczu, górna warstwe w cztero- wodórofuranie oddziela sie i zateza. Warstwe wod¬ na wytrzasa sie trzykrotnie z porcjami po 25 ml chloroformu. W polaczonych ekstraktach chlorofor- 65 mowych rozpuszcza sie pozostalosc po roztworze78 312 10 w formowy przemywa woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym roztwór odparowuje sie pod próznia, a otrzymany jako poaostalosc produkt re¬ dukcji krystalizuje sie ze metanolu. Otrzymuje sie 2,2 g produktu, o temperaturze topnienia 195°C.Po przekrystallzowaniu z wodnego roztworu meta¬ nolu otrzymuje sie 1,6 g czystej substancji (47% wydajnosci teoretycznej) wykazujacej temperature topnienia 201°C nie zmieniajaca sie po ponownym przekrystalizowaniu.Przyklad XL. 2-furfurylo-2'-hydroksy-a-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan a). N,0-ówu-(2-furoilo)-2'-hydroksy-a-5,9^dwu- metylo-6,7-benzomorfan Do zawiesiny 21,7 g 2'-hydroksy-a-5,9-dwumetylo- -6,7^benzomorfanu (0,1 mola) w 217 ml absolutne¬ go chlorku metylenu i 40 ml trójetyloaminy mie¬ szajac wkrapla sie w ciagu okolo 1 godziny roz¬ twór 28,7 g (0,22 mola) chlorku kwasu furanokar- bofksylowego-2 w 109 ml chlorku metylenu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Nastepnie calosc chlodzi sie i przemywa w obecriosci lodu dwukrotnie porcjami po 100 ml 2n, kwasu solnego i trzykrotnie woda. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym, roztwór w chlorku me¬ tylenu odparowuje sie pod próznia. Pozostalosc krystalizuje podczas ekstrahowania 250 ml gorace¬ go etanolu. Roztwór etanolowy miesza sie az do momentu ochlodzenia i pozostawia w lodówce w ciagu nocy. Osad odsacza sie, przemywa absolut¬ nym eterem i suszy w temperaturze 8Ó°C. Otrzy¬ muje sie 38,5 g (95% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 176—177°C. Próbka przekrystalizowana ponownie z etanolu wykazuje temperature topnienia 177—178°C. b). 2-furfurylo-2/-hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfan . 38,5 (0,095 mola) N,0-dwu-(furoilo)-2/-hydroksy- ra-5,lM*wume1ylo-6,7-bezomorfiainu rozpuszczasie w 770 ml absolutnego czterowodorofuranu, a roztwór mieszajac i chlodzac do temperatury 5—10°C wkra¬ pla sie. do zawiesiny 7,6 g (0,2 mola) wodorku litowoglinowego w 200 ml czterowodorofuranu, po czym miesza sie nadal w ciagu nocy w temperatu¬ rze . pokojowej. Nastepnie mieszanine chlodzi sie na lazni lodowej i energicznie mieszajac zadaje 15 ml wody, po czym dodaje sie 750 ml nasycone¬ go, roztworu winianu dwuamonowego. Calosc mie¬ sza sie jeszcze w ciagu 1 godziny, a dalej postepuje sie analogicznie jak w przykladzie XXXIX. Zasa¬ de wytracajaca sie podczas odparowywania roztwo¬ ru chloroformowego ekstrahuje sie na cieplo 100 ml goracego benzenu, a podczas zachodzacej natych¬ miast krystalizacji miesza sie ekstrakt az do mo¬ mentu ochlodzenia. Calosc pozostawia sie w ciagu nocy w lodówce, odsacza i przemywa benzenem, a pózniej eterem naftowym. Po suszeniu wstepnym na powietrzu osad suszy sie w suszarce w tempe¬ raturze 80°C do stalej wagi. Otrzymuje sie 27 g (9$% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 121—122°C. 20 Przyklad XLI. 2-furfurylo-2'-metoksy-a-5,9- ^dWumetylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XXXIX poddaje sie 2'-metoksy-a-5,9-dwumetylo-«6,7-benzomorfan re- s akcji z chlorkiem kwasu furanoksrtooksylowego-2, otrzymujac 2-furoilo-|2/-metoksy-a-5,9^dwumetylo- -6,7-benzomorfan, który za pomoca wodorku lito- woglinowego redukuje sie do zwiazku tytulowego, a nastepnie przekszalca w jego chlorowodorek o 13 temperaturze topnienia 210°C.Przyklad XLII. 2-(3-metylofurfurylo)-2'-hy- drdksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XL poddaje sie 15 2'-hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan reak¬ cji z chlorkiem kwasu 2-metylofuranokarboksylo- wego-2, atrzymujac 2,2'-dwu-[3-metylofuroilo-(2)]- -aj5,9-dwumetylo-6,74)enzomorfan, który redukuje sie za pomoca wodorku litowoglinowego. Otrzy- 20 muje sie produkt o temperaturze topnienia 119°C, z wydajnoscia równa 71% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLIII. 2-(3-metylofurfurylo)-2'-hy- droksy-a-5-metylo-9-etylo-6,7-benzomorfan 25 Z 2'-hydroksy-a-5-metylo-9-etylo-6,7-benzomor- fanu i chlorku kwasu 3-metykxfuranokarboksylowe- gc-2, analogicznie jak w przykladzie XL, otrzymu¬ je sie 2,2,-dwu-[3Hmetylofuroilo-<(!2)]-a-5-metylo-9- -etylo-6,7-benzomorfan, który redukuje sie za po- 30 moca wodorku litowoglinowego, otrzymujac z wy¬ dajnoscia równa 57% wydajnosci teoretycznej zwia¬ zek tytulowy o temperaturze topnienia 177°C.Przyklad XLIV. 2-(3-me1ylofurfurylo)-2'-hy- 35 dioksy-a-5-etylo-9-metylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XL poddaje sie 2/-hydroksy-a-5-etylo-9^metyIo-6,7-benzomorfan re¬ akcji z chlorkiem kwasu 3-metylofuiranokarboksy- lowego-2, otrzymujac 2,2/-dwu-[3-metylofuroilo-(2)]- 40 -a-5-etylo-9-metylo-6,7Jbenzomorfan, który reduku¬ je sie za pomoca wodorku litowoglinowego. Otrzy¬ muje sie z wydajnoscia równa 912% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytulowy o temperaturze top¬ nienia;178PC. ' 4S ;.::....:...:¦ . Przyklad XLV. 2-(4-metyloiurfu!rylo)-2'-hy- droksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XXXIX podda¬ je sie 2/-hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomor- 50 fan reakcji z 1 molem chlorku kwasu 4-metylofu- ranokarboksylowego, otrzymujac 2-[4-metytlofuroilo- - (2) ] -2/-hydrpoksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, który redukuje sie za pomoca wodorku litowogli¬ nowego. Otrzymuje sie z wydajnoscia równa 58% 55 wydajnosci teoretycznej zwiazek tytulowy o tem¬ peraturze topnienia 144—146°C.Przyklad XLVI. 2-[4-metylo-furylometylo- - (3) ]-2'-hydroksy-a-5,9-dwumetyao-6,7-benzomorfan 60 Analogicznie jak w przykladzie XXXIX poddaje sie 2'-hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan re¬ akcji z chlorkiem kwasu 4-metylofuranokarboksy- lowego-3, otrzymujac 2-[4^metylofuroilo-|(3)]-2'-hy- droksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfiajn, który re- es dukuje sie za pomoca wodorku litowoglinowego.78 312 21 Otrzymuje sie z wydajnoscia równa 67% wydaj¬ nosci teoretycznej zwiazek tytulowy o temperatu¬ rze topnienia 250°C.Przyklad XLVII. 2-[5-metylo-furylomeiyló- -(3)]-2/-hydrok5y-a-5,9^wume1ylo-6,7-benz<)morfain Analogicznie jak w przykladzie XXXIX podda¬ je sie 2'-hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan reakcji z chlorkiem kwasu 5-metylofuranotoarbo- ksylowego-3, otrzymujac 12-[5-metylofuroilo-(3)1-2'- -hydroksy-a-5,9-dwumetyk)-6,7-benzomorran, który redukuje sie wodorkiem litowoglinowym. Otrzymu¬ je sie z wydajnoscia równa 83% wydajnosci teore¬ tycznej chlorowodorek zwiazku tytulowego wyka¬ zujacy temperature topnienia 248°C.Przyklad XLVIII. 2-(3-metylofurfurylo)-2'- -hydroksy-a-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan 2- [3-metylofuroilo^(2) 1-2'-acetofesy-a-5,9-dwuetylo- • 6,7-benzomorfan analogicznie jak w przykladzie XL redukuje sie wodorkiem litowoglinowym. Otrzy¬ muje sie z wydajnoscia równa 95% zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 201XJ.Przyklad XLIX. 2-furfurylo-2'-hydroksy-a- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-furfurylo-2'- -acetoksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu (wy¬ tworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalaz¬ ku) rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, a roztwór za¬ daje sie 25 ml 2n NaOH. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, po czym odpedza sie metanol pod próznia. Pozostalosc wytrzasa sie z 25 ml 2n chlorku amonowego i 50 ml chloroformu, warstwe chloroformowa oddziela sie, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zateza pod próznia. Krystaliza¬ cja nastepuje po ekstrahowaniu na cieplo pozo¬ stalosci za pomoca 10 ml goracego benzenu. Calosc chlodzi sie w ciagu nocy w lodówce, odsacza i prze¬ mywa niewielka iloscia benzenu, a pózniej eterem naftowym. Po suszeniu na powietrzu, a nastepnie w temperaturze 80°C, otrzymuje sie 2,65 g (98,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 121°C.Przyklad L. 2-furfurylo-2'-hydroksy-a-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan 4,02 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-furfurylo-2'- benzoiloksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu (wy¬ tworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalaz¬ ku i wykazujacego temperature topnienia 224*C) ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 5 minut w mieszaninie 100 ml metanolu i 25 ml 2n HC1. Calosc alkalizuje sie nastepnie amoniakiem, a metanol odpedza sie pod próznia. Pozostalosc ekstrahuje sie woda i chlo¬ roformem, warstwe chloroformowa oddziela sie, osusza i zateza pod próznia. Pozostalosc przeksztal¬ ca sie analogicznie jak w przykladzie I w meta- nosulfonian. Otrzymuje sie 3 g (76,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 162—164°C. Po ponownym przekrystalizowaniu pro¬ dukt wykazuje temperature topnienia 163—165^. n Przyklad LL 2-rurfuryk-2'-hydrokBy-a-54- 15 so -dwumetylo-6,7-benzomorfcn 3,8 g (0,01 mola) estru kwasu siarkowego ze zwiazkiem tytulowym {wytworzonego jednym ze 5 sposobów wedlug wynalazku i wykazujacego tem¬ perature topnienia 204°C) zmydla, sie analogicznie jak w przykladzie L i wyodrebnia produkt reakcji w postaci m«4anosulfonianu. Otrzymuje sie 2£ g (74% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe- 10 raturze topnienia 163—164^. V Przyklad LII. 2^urfurylo-2'-hydroksy-a-5^- -dwumetylo-6,7-benzomorfan 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-furfurylo-2/- -a€etoksy-a-5,9-dwumetylo-6JJbenzomorfianu (wy¬ tworzonego jednym ze. sposobów wedlug wynalaz¬ ku) wytrzasa sie z 25 ml wody, 5 ml amoniaku i 50 ml eteru. Warstwe eterowa oddziela sie, prze¬ mywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i za¬ teza pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego eteru, a roztwór mieszajac wkrapla sie w temperaturze ponizej 10°C do za¬ wiesiny 0,38 g (0,01 mola) wodorku litowoglinowe- go w 20 ml absolutnego eteru. Calosc miesza sie nadal w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojo¬ wej i nastepnie ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie na lazni lodowej i mie¬ szajac wprowadza kroplami 0,4 ml wody, 0,4 ml 15% NaOH i ponownie 1,2 ml wody. Osad od¬ sacza sie i przemywa eterem. Po odparowaniu przesaczu, jako pozostalosc otrzymuje sie produkt, który analogicznie jak podano wyzej krystalizuje sie z benzenu. Otrzymuje sie 2,2 g (74% wydajnos¬ ci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 11220C.Przyklad LIII. 2-furfurylo-2'-h^droksy-a-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan 3,5 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-furfurylo-2'- -metoksy-a-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu (wy¬ tworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalaz¬ ku) ogrzewa sie w ciagu 30 minut z 35 g chloro- 45 wodorku pirydyny na lazni olejowej o temperatu¬ rze 200°C. Calosc chlodzi sie, nastepnie zadaje 20 g weglanu sodowego i 50 ml wody, a pirydyne od¬ pedza na drodze destylacji z para wodna. Pozosta¬ losc chlodzi sie, ekstrahuje chloroformem i roztwór M osuszony nad siarczanem sodowym saczy przez 75 g tlenku glinowego (o stopniu aktywnosci III, obojetnego). Nastepnie odbiera sie 300 ml eluatu i zateza frdkcje zawierajace czysta substancje. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z benzenu, a krystalicz- 55 ny produkt przeksztalca sie w bromowodorek. W tym celu produkt krystaliczny rozpuszcza sie w okolo 20 ml etanolu, zakwasza 00% wodnym roz¬ tworem kwasu bromowodorowego i zadaje abso¬ lutnym eterem az do zmetnienia. Krystalizujacy n chlorowodorek, po kilkudniowym pozostawieniu w lodówce, odsacza sie i przemywa eterem. Otrzy¬ muje sie 2,5 g (66% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 109—192°C. Sub¬ stancja przekrystalizowana z ukladu etanol-eter 55 wykazuje temperature topnienia 195—197°C.23 Przyklad LIV. 2-furfinylo-2,jhydro!ksy-a-5,9- ^wumetylo-6,7-benzom©rfan . 3,5 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-furfurylo-2'- -me^ksy-a-5,9^wumetylo-^,7jtenzomorfanu ('wy¬ tworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalaz¬ ku) ogrzewa sie z 21 g wodorotlenku potasowego w 140 ml glikolu dwuetylenowego w ciagu 5 go¬ dzin na lazni olejowej o temperaturze 200°C. Na¬ stepnie calosc rozciencza sie 860 ml wody, zakwa¬ sza stezonym HC1 i alkalizuje amoniakiem. Mie¬ szanine reakcyjna ekstrahuje sie trzykrotnie por¬ cjami po 150 ml chloroformu, polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie z benzenu, otrzymujac 2,1 g (70% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 120—122X1.Przyklad LV. 2-furfurykH2'-acetoksy-a-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan Na drodze reakcji 2-furfurylo-2'-hydroksy-a-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfanu z bezwodnikiem octowym w srodowisku pirydyny otrzymuje sie zwiazek tytulowy, którego chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 134—135°C.Przyklad LVI. 2-furfurylo-2,-metoksy-a-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan . Zwiazek tytulowy otrzymuje sie na drodze re- akcji 2-furfurylo-2'-hydroksy-a-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfanu z dwuazometanem w srodowisku ukladu czterowodorofuran-eter, albo na drodze re¬ akcji . z wodorotlenkiem fenylotrójmetylóamonio- wym w srodowisku dwumetyloformamidu podczas ogrzewania. Produkt reakcji w znany sposób prze¬ ksztalca sie w chlorowodorek, który wykazuje tem¬ perature topnienia 210°C.Przyklad LVII. 2-furfurylo-2'-hydroksy-5- -etylo-6,7-benzomorfan 2,17 g (0,01 mola) 2,-hydroksy-5-etylo-6,7-benzo- morfanu, 1,26 g (0,015 mola) NaHCOs i 1,28 g (0,011 mola) chlorku furfurylu ogrzewa sie w mie¬ szaninie 6 ml dwumetyloformamidu i 10 ml czte- rowodorofuranu w temperaturze wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Calosc zateza sie nastepnie pod próznia, a pozostalosc wytrzasa sie z chloroformem i woda. Warstwe chloroformowa oddziela sie, przemywa dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia.Pozostalosc rozpuszcza sie w 10—20 ml absolutne¬ go etanolu i natychmiast zakwasza 5n etanolo- wym roztworem kwasu solnego. Roztwór zadaje sie absolutnym eterem az do zmetnienia. Krystalizu¬ jacy chlorowodorek, po pozostawieniu w ciagu no¬ cy w lodówce, odsacza sie, przemywa najpierw ukladem etanol-eter, a pózniej absolutnym eterem i suszy na powietrzu, a nastepnie w temperaturze 80°C. Otrzymuje sie 2,7 g (79,5% wydajnosci te¬ oretycznej) produktu o temperaturze topnienia 242°C. Temperatura topnienia zwiazku po przekry- stalizowaniu z ukladu etanol-eter nie zmienia sie. i 312 24 2,3 g (0,01 mola) 2,-hydroksy-5-n-propyk)^6,7-ben- zomorfanu, 1,26 g (0,015 mola) wodoroweglanu so¬ dowego i 1,42 g (0,011 mola) 2-metylo-3-chlorpme- tylofuranu mieszajac ogrzewa sie w temperaturze 5 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin w mieszaninie 6 ml dwumetyloformamidu i 10 ml czterowodorofuranu. Nastepnie calosc zateza sie pod próznia, a pozostalosc wytrzasa sie z chloro¬ formem i woda. Roztwór chloroformowy przemywa io sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i zateza pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie z 70 ml acetonu i 10 ml wody. Otrzymuje sie 2,4 g (73,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 159—160°C. Próbka po 15 przekrystalizowaniu • z ukladu aceton-woda wyka¬ zuje temperature topnienia 160—1G1°C.Przyklad LIX. 2-furfurylo-2/-hydroksy-5- -izopropylo-6,7-benzomorfan 20 Zwiazek stosowany jako substrat wytwarza sie w podany nizej sposób: N-metylo-2'-hydroksy-5- izopropylo-6,7-benzomorfan odmetylowuje sie za pomoca fosgenu w srodowisku toluenu. Po od¬ dzieleniu nieprzereagowanego zwiazku N-metylo- 25 wego zmydla sie wyodrebniony produkt przejscio¬ wy za pomoca rozcienczonego kwasu solnego, otrzy¬ mujac z wydajnoscia równa 48% wydajnosci te¬ oretycznej zwiazek odmetylowany (nor-zwiazek). 2,3 g (0,01 mola) otrzymanego jak wyzej 2'-hy- 30 drOksy-5-izopropylo-6,7-benzomorfanu, 1,28 g (0,011 mola) chlorku furfurylu i 1,26 g (0,015 mola) wo¬ doroweglanu sodowego ogrzewa sie w 45 ml mie¬ szaniny czterowodorofuran^dwumetyloformamid (2:1) w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia 35 pod chlodnica zwrotna. Calosc zateza sie w wy¬ parce obrotowej, ekstrahuje chloroformem i wy¬ trzasa wielokrotnie z woda. Po osuszeniu i zate- zeniu, pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z tlenkiem glinowym (zasadowym, o stopniu aktyw- 40 nosci III) za pomoca chloroformu i 1% metanolu.Czysta pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu.Otrzymuje sie 0,5 g (16% wydajnosci teoretycznej) zasady o temperaturze krzepniecia 173—176°C. 45 Przyklad LX. 2-turfurylo-2'-hydroksy-5-me- tylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie LVII poddaje sie 2'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfan reakcji z chlorkiem furfurylu. Otrzymuje sie z wydajnos¬ cia równa 56,5% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnie¬ nia 188X!. 55 Przyklad LXI. 2-[furylometylo-(3)]^2'-hydro- ksy-5-metylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie LVII poddaje sie 2'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfan reakcji z 3-chlorometylofuranem. Otrzymuje sie z wydajnos¬ cia równa 74,5% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnie¬ nia 179°C.Przyklad LVIII. 2-[2Hmetylo-furylometylo- Przyklad LXII. 2-[furylometylo-(3)]-2,-hydro- -(3)]-2,-hydroksy-5-nHpropylo-6,7-benzomorfan 65 ksy-5-etyló-6,7-benzomorfan78 312 25 26 Analogicznie jak w przykladzie LVII poddaje sie 2/-hydroksy-5-etylo-6,7-benzomorfan reakcji z 3-chlorometylofuranem. Wyodrebnia sie z wydaj¬ noscia równa 75% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytulowy w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 225°C.Przyklad LXIII. 2-[furlometylo-(3)]-2'-hydro- ksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfanu Analogicznie jak w przykladzie LVII poddaje sie !2'-hydTKksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfan re¬ akcji z 3-chlorometylofuranem. Otrzymuje sie z wydajnoscia równa 61% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 182°C.Przyklad LXIV. 2-I2-metylo-furyiometylo- -(3)] -2,-hydroksy-5-imetylo-6,7-benzomorfan Z 2'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfanu i 2-me- tylo-3-chlorometylofuranu analogicznie jak w przy¬ kladzie LVII otrzymuje sie z wydajnoscia równa 81% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytulowy w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 218°C.Przyklad LXV. 2- [2-metylo-furylometylo- -(3)]-J2,-hydroksy-5-etylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie LVII poddaje sie 2'-hydixksy-5-etylo-6,7-benzomorfan reakcji z 2-metylo-3-chloroimetylofuranem. Z wydajnoscia równa 89% wydajosci teoretycznej wyodrebnia sie zwiazek tytulowy w postaci chlorowodorku o tem¬ peraturze topnienia 253°C.Przyklad LXVI. 2-[2-etylo-furylometylo-(3)]- -2,-hydroksy-5-etylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie LVII poddaje sie 2,hydroksy-5-etylo-6,7-benzomorfan reakcji z 2-etylo-3-chlorometylofuranem. Z wydajnoscia rów¬ na 74,5% wydajnosci teoretycznej wyodrebnia sie zwiazek tytulowy w postaci chlorowodorku o tem¬ peraturze topnienia 265°C.Przyklad LXVII. (—)-2-furfurylo-2'-hydro- ksy-5-metylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie LVII poddaje sie (—^)-2,-lhydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfan re¬ akcji z chlorkiem furfurylu.Przyklad LXVIII. (+)-2-furfurylo-2/-hydro- ksy-5-imetylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie LVII poddaje sie (+)-2'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfan re¬ akcji z chlorkiem furfurylu.• Przyklad LXIX. 2-furfurylo-2'-acetoksy-5- -etylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie LVII, z 2'-ace- toksy-5-etylo-6,7-benzomor£anu i chlorku furfurylu wytwarza sie chlorowodorek zwiazku tytulowego wykazujacy temperature topnienia 222—223°C.Przyklad LXX. 2-furfurylo-2'-metoksy-5-ety- lo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie LVII poddaje sie 2'-metoksy-5-etylo-6,7-benzomorfan reakcji z chlorkiem furfurylu. Chlorowodorek zwiazku tytu¬ lowego wykazuje temperature topnienia 202°C. s Przyklad LXXI. 2-furfuTylo-2,-hyidroksy-5-n- -propylo-6,7-benzomorfan 0,72 g (0,002 mola) 2^(5-karboksyfurfurylo)-2,-hy- droksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfanu, 0,4 g sprosz¬ kowanej miedzi i 4 ml chinoliny ogrzewa sie w 10 ciagu 15 minut na lazni olejowej o temperaturze 225°C. Nastepnie odpedza sie chinoline na drodze destylacji z para wodna, a pozostalosc ekstrahuje sie woda i chloroformem. Warstwe chloroformowa suszy sie nad siarczanem sodowym i przesacza. 15 Przesacz zateza sie, a pozostalosc oczyszcza chro¬ matografujac na zelu krzemionkowym (150 g ze¬ lu, rozpuszczalnik: chloroform-metanol-stezony amo¬ niak 90:10:0,5). Frakcje zawierajace czysta substan¬ cje laczy sie i zateza pod próznia. Pozostalosc 20 krystalizuje sie z ukladu etanol-woda. Otrzymuje sie 0,3 g (48,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 169—171°C. Substancja po przekrystalizowaniu wykazuje temperature topnie¬ nia 173^174qC. 25 Zwiazek stosowany jako substrat wytwarza sie w podany nizej sposób. 2'-hydroksy-5-n-propylo-6,7- -benzomorfan poddaje sie, analogicznie jak w przy¬ kladzie LVII, reakcji alkilowania za pomoca chlorku 5-karbometeksyfurfurylu, otrzymujac 2-(5-karbome- 30 toksyfurfurylo)-2'-hydroksy-5-n-propylo-6,7-benzo- morfan, który wyodrebnia sie w postaci chlorowodor¬ ku o temperaturze topnienia 240°C. Chlorowodo¬ rek ten na drodze zmydlenia 2n lugiem sodowym przeksztalca sie w 2j(5^karboksyfurfurylo-2/-hydro- 35 ksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfan, który po staceniu przy odczynie o wartosci pH=6,0 wyodrebnia sie i krystalizuje z ukladu metanol-woda. Zwiazek ten wykazuje temperature topnienia 239°C. 40 Przyklad LXXII. 2-(5-metylofurfurylo)-2'-hy- droksy-5-etylo-6,7-benzomorfa'n 3,0 g (0,01 mola) 2-(5-formylofurfurylo)-2,-hydro- ksy-5-etylo-6,7-benzomorfanu ogrzewa sie z 5,0 g 85% roztworu wodzianu hydrazyny i 2,3 g drobno 45 sproszkowanego wodorotlenku potasowego w sro¬ dowisku 20 ml glikolu trójetylenowego w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna az do ustania wywiazywania sie azotu, co trwa okolo 1,5 godzi¬ ny. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda, za- 50 daje chlorkiem amonowym, a produkt ekstrahuje sie chloroformem. Polaczone ekstrakty chlorofor¬ mowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Produkt otrzymany jako po¬ zostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii 55 kolumnowej na zelu krzemionkowym (200 g zelu; rozpuszczalnilk: chloroformHmetanol-stezony amo¬ niak 90:10:0,5). Frakcje zawierajace czysta substan¬ cje zateza sie, a pozostalosc krystalizuje sie w postaci chlorowodorku. Otrzymuje sie 1,1 g (32% 60 wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 230^231°.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie na drodze al¬ kilowania 2'-hydrolray-5^etylo-6,7-benzomorfanu za pomoca chlorku 5-formylofurfurylu, analogicznego 65 jak w przykladzie I.78 312 « 28 pT^yklafl LXXIII. 2-^-rf*efcyió-fu^ Analogicznie Jak w -przykladzie L¥H z 2'-meto- ksy-n-propylo-6,7-benzomorfanu i 2^metylo-3-chlo- rometylofuranu wytwarza -sie zwiazek tytulowy.P rz yk l a & LXXIV. 2-iurfurylo-2'-inetoksy-5- -izopropykn6,7-benzomorfan Z 2'-rnetoksy~5-izopropylo^,7-ben^ i 'chlorku rurfurylu, analogicznie jak w przykladzie LVII, wytwarza sie zwiazek tytulowy.P r z y k 1 a d LXXV. 2-furfurylo-2'-acetoksy-5- -n^ropylo-6,7-benzomorfan Z ^'^acetdksy-S-n-propylo-ej-benzomorfanu i chlorku furfurylu, analogicznie jak w przykladzie LVII, wytwarza sie zwiazek tytulowy.Przyk l a -hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfan 2,1 g (0,01 mola) 2^hydroksy-5-metylo-6,7-ben- -ztmorfanti, 1,1 -g 30% formaldehydu (0,011 mola fcHzO) i '0,9 g '(0;011 mola) 2-metylofuranu miesza sie w 10 ml 50% kwasu octowego w ciagu 15 "godzin w temperaturze pokojowej, po czym zateza pod próznia i wytrzasa z woda, chloroformem *i amoniakiem (do odczynu -amoniakalnego). Roz¬ twór chloroformowy oddziela sie, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika jako pozostalosc otrzymuje sie produkt, który krystalizuje sie z 20 ml metanolu.Otrzymuje sie 1,8 g (60,5% wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu o temperaturze topnienia 191°C.W celu wytworzenia chlorowodorku rozpuszcza lSie zasade w 15 ml absolutnego etanolu wobec do¬ datku 1,3 ml etanolowego roztworu kwasu solnego, roztwór ten zadaje sie absolutnym eterem az do zmetnienia, po czym krystalizuje chlorowodorek.Po pozostawieniu calosci w ciagu nocy w lodówce, osad odsacza sie, przemywa mieszanina etanol-eter i suszy najpierw na powietrzu, a nastepnie w tem¬ peraturze r#0*C. Otrzymuje sie 1,8 g produktu o •temperaturze ^topnienia 217°C, która nie zmienia Sie po przekrystalizowaniu substancji z ukladu etanól-eter.Przykhad 'LXXVII. '2-<5-etylofurfurylo)-2'-hy- -droksy-5-etylo-6,7-benzomorfan ••'2,17 g (0,01 mola) 2'-hydroksy-5-etylo-6,7-benzo- morfanu miesza sie z 1,1 g 30% formaldehydu i 1,06 g (0,011 mola) 2-etylofuranu w 10 ml 50% 1kwasu octowego w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Dalej postepuje sie analogicznie jak w 1 przykladzie XX. Surowa zasade otrzymana jako ;pozostalosc z roztworu chloroformowego krystali¬ zuje sie z ukladu aceton-woda.Otrzymuje sie »l6--g (49% wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu o temperaturze topnienia 158°C. Po ^przekrystalizowaniu z ukladu aceton-woda, pro¬ dukt wskazuje "ternperatifre topnienia H510C.Przyklad 'LXXVIII. 2-(5^metylófurfurylo)-2'- -hydroksyL 5-n-"propylo^;7^Denzomorfan ' Stosujac 2,-hydroksy-5-n-propylo-'6;7-benzomor- fan, 2Hmetylofuran i wodny roztwór - formaldehydu jriko substraty, i postepujac analogicznie jak w przykladzie LXXVI, otrzymuje sie z wydajnoscia równa 37% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytu¬ lowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 5 199°C.Przyklad LXXIX. 2-(5-etylofurfurylo) -2'-hy- droksy-5-metylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfan, 10 wodny roztwór formaldehydu i 2-etylofuran jako substraty, i postepujac analogicznie jak w przykla¬ dzie LXXVI, otrzymuje sie z wydajnoscia równa 42% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytulowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 169°C. 15 Przyklad LXXX. 2-(5-etylofurfurylo) -2'-hy- droksy-5^n-propylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-hydroksyl5-n-propylo-6,7-benzomor- fan, wodny roztwór formaldehydu i 2-etylofuran 20 jako substraty, i postepujac analogicznie jak w przykladzie LXXVI, otrzymuje sie chlorowodorek zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 188°C, z wydajnoscia równa 74% wydajnosci teoretycznej. 25 Przyklad LXXXI. 2-(5-metylofurfurylo) -2'- -metdksy-15-anetylo- 6,7-benzomorfan Stosujac 2,-metoksy-5-metylo-6,7-benzomorfan, wodny roztwór formaldehydu i 2-metylofuran ja- *ko substraty, i postepujac analogicznie jak w przy- 30 'kladzie LXXVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy.Przyklad LXXXII. 2-(5-metylofurfurylo)-2'- -acetoksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-acetoksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfan, 35 wodny roztwór formaldehydu i 2-metylofuran otrzymuje sie zwiazek tytulowy.P rz yk l a d LXXXIII. 2-(5-etylofurfurylo)-2'- -metoksy-5-metylo-6,7-benzomorfan 40 Stosujac 2'-metoksy-5^metylo-6,7-benzomorfan, wodny roztwór 'formaldehydu i 2-etylofuran otrzy¬ muje sie zwiazek tytulowy.Przyklad LXXXIV. 2-(5-etylofurfurylo)-2'- 45 -acetOksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfan Stosujac 2'-aoetoksyi5-n-propylo-6,7-benzomorfan, wodny roztwór formaldehydu i 2-etylofuran jako substraty, i postepujac analogicznie jak w przykla¬ dzie LXXVI, otrzymuje sie zwiazek tytulowy. 50 Przyklad LXXXV. 2-furfurylo-2'-hydroksy-5- -etyio-6,7-benzomorfan 2,17 g (0,01 mola) 2'-hydroksy-5-etylo-6,7-benzo- morfanu i 1,92 g (0,02 mola) swiezo przedestylowa- 55 nego* furfurolu rozpuszcza sie w 150 ml metanolu i uwadarnia sie za pomoca wodoru w obecnosci 0,2 g katalizatora Pd na nosniku weglowym (10% Pd) pod cisnieniem normalnym z zastosowaniem ^wstrzasania. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wo- 60 doru uwodornianie przerywa sie, a roztwór po prze¬ saczeniu zateza sie. Brunatna pozostalosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na z 25 ml mieszaniny chloroform-metanol-stezony amoniak (90:10:0,1), a czesc nierozpuszczona odsa- 65 cza sie. "Przesacz chromatografuje sie na kolumnieUM2 w 30 zawierajacej 300 g zelu krzemionkowego, stosujac wspomniana (mieszanine rozpuszczalników. -Frak¬ cje zawierajace czysta substancje laczy sie i zateza pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie w postaci chlorowodorku analogicznie jak w przykladzie I.Otrzymuje sie 0,8 g (24% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 242*C.Przy-klad LXXXVI. S-furfurylo-a^hydroksy- -5-etyilo-6,7^benzomorfan 2,17 g (0,01 mola) 2'^ydroksy-5-etylo-6*7-benzo- morfanu ogrzewa sie w 10 ml 98% kwasu mrów¬ kowego mieszajac w temperaturze 100°C i co 6 godzin zadaje trzykrotnie porcjami po 1,15 g (0,012 mola) swiezo przedestylowanego furfurolu. Calosc nastepnie chlodzi sie i alkalizuje amoniakiem w obecnosci lodu. Mieszanine ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu, polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje rozpuszczalnik. Pozostalosc traktuje sie 100 ml 4n kwasu solnego, a nierozpuszczona brunatna substancje oddziela sie droga odsaczenia. Przesacz wytFzasa sie kilkakrotnie z benzenem, po czym traktuje sie weglem aktywnym. Nastepnie mie¬ szanine ekstrahuje sie trzykrotnie chloroformem.Ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym i zateza pod próz¬ nia. Pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromato¬ grafii kolumnowej, analogicznie jak w przykladzie LXXXV, po czym zwiazek tytulowy krystalizuje sie w postaci chlorowodorku. Otrzymuje sie 4*,5 g (15% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 242°C Przyklad LXXXVII. 2-(3-etylofurfurylo)-2'- -hydroksy^5-etylo-6,7-benzomorfan ^'-hydroksy-S^etylo^J-benzomorfan w obecnosci 3-etylofurfurolu uwadarnia sie katalitycznie w spo¬ sób analogiczny jak w przykladzie LXXXV.Przyklad LXXXVIII. 2-(4-etylofurfurylo)-2'- -hydroksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfan 2/-hydroksy-5-n-propyloj6i7-benzomorfan w obec¬ nosci 4-etylofurfurolu uwadarnia sie katalitycznie "w sposób analogiczny jak w przykladzie LXXXV.Przyklad LXXXIX. 2-(5-metylofurfurylo)-2'- -metoksy-5-etylo-6,7*benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie - LXXXV poddaje sie 2/-metoksy-5-etylo-6,7-benzomorfan reakcji z 5- -hydroksy-metylofurfurolem w obecnosci katalitycz¬ nie zaktywowanego wodoru, otrzymujac 2-(5-hydro- ksyjm.etylofurfurylo)-2,^metoksy-6,7-benzomorfan, który za pomoca ukladu cynk-kwas octowy redu¬ kuje sie do zwiazku tytulowego.Przyklad XC. 2^(5-metylofurfurylo)-2'-aceto- ksy-5-etylo-6,7-benzomorfan 2,-aoetoksy-5-etylo-6,7-benzom'orfan w obecnosci 5Ornetylofurfurolu uwadarnia sie katalitycznie w .sposób analogiczny jak w przykladize LXXXV.Przyklad XCI. 2^furfurylo-2'-hydroksyr5-n- --propylo-6,7-benzomorfan 2'-hydroksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfan w o- becnosci ,5-chloiafurfurolu juayadarnia Me Katftlitypz- niew spos/Sb .analogicznyjak.w pjrzyJSa^zie L^C^cy przy czym zachodzi jrów;ooczesne jenujccyjn^ alki¬ lowanie i odszczepienie atomu ^lc^pwca. Zw-jgzejs 5 tytulowy w postaci zasady Wskazuje ien}p topnienia V12—V}A?C.PxzykLad XCII. ^^(3-«neArlafurfurylpJr?^hy- droksy-5-metylo-6,74enzomorlaii io 2,05 g 40,01 mola) ^^hy^roks^-^-^^^Pi^-b^n- zomorianu ogrzewajac ^rozpuszcza sig W 3$ JP^ X8§r -tanohi, roztwór mieszajac nadaje JPie jr^tworem 2<5 g weglanu potasowego w A ml wjpdy. Jo ,ojqJ)lor dzeniu do .temperatury OOeC, /d© jcalogci J¥ Jl\fij^ .Jjfi ,15 minut dodaje jsie 1,74 ^ (0,OU jmola) jCtyprkuJmf&e. 3-metylofuranokarboksylowego-2 i energicznie mie¬ sza w ciagu 5 godzin. Nastepnie pod j&fónja od¬ pedza sie metanol, a ©ozosiaJ&sc /wytrzaga jsje _z chloroformem i .woda. Warstwe ^Joj^oxnip;wa 20 oddziela sie i przemywa .najpierw v2n .kwasem solnym, a pózniej dwukrotnie woija. Pp osussflniu nad siarczanem godowym, xQztwpr ch^r^Eormowy zateza sie pod próznia. W celu ^oddzjjjelgnja JCfttftHF wody i chloroformu, pozostalosc rozpuszcza sie w 25 absolutnym metanolu, a roztwór ponownie zateza sie.Pozostalosc skladajaca sie z r2-(3-?netylo-2TfHrpi- lo)-2\hydroksy^5^metylo-ft7rbenzc^Qrfa?i-u rozpusz¬ cza sie w 50 ml absolutnego ^ka^^odjo^gfuranji, 30 a roztwór mieszajac i chlodzac do ^emperatoy L5—tWC.wkrapLa^jlejdo zawiesiny^70g (MZ.m&la) wodorku lifowogjinowego w 25 ml c^rowptferife- ranu, po czym calosc nadal miesza ^sie w.ciagujao- cy rw temperaturze pokojowej. Mieszanine nastep- 35 nie chlodzi sie na lazni lodowej i enexgiczn|e mie¬ szajac wkrapla .do niej 1,5 .ml wody ccaz zadaje 75 jml nasyconego, roztworu winianu ,dwuanic^owe- go.-Po jednogodzinnym •mieszaniu oddziela $ie. w rozdzielaczu warstwe jczterowodorofuranowa i tzate- 40 .za ja pod próznia. Warstwe wodna wytrzasa MS trzykrotnie z porcjami po 25 .ml cJ^corafoTOU. XW polaczonych ekstraktach chloroformowych rozpu^z- cza sie pozostalosc po zatezeniu roztworu cztero- wodorofuranowego, a,otrzymany rotw^r, przemywa 45 sie woda. Po osuszeniu nad siarczanem ,sodowymi, calosc zateza sie nod preznia, a.produkt ^eajpcyjny otrzymany, jako pozostalosc<.o£zy£zjpza,s}exnadrodze kigcstalizacji z eteru jnjaftowego, ,a^na#teimie z ,u^a- ,^dumetanol-woda./Otrzyr^uje s£e l,7.gfgfc7?/o wydaj- 50 nosci. teoretycznej) produkt d-temperaturze Jrapnje- nia 162°C, nie zmieniajacej sie po ponownym ^p^ze- krystalizowaniu substancji.Przyklad .XCIII.- .a-(a-niety]ptuicfu,rylo)r2'/:hy- 55 dKksy-5-n-pw^yloTA7Ttenizoimoz,fein Z 2,3 g (aoi moia) ^Vhj^o]^y75Tn^ropyilorA7- ^benzomoEfianu sporzadza sie w . &3 ^ml absc^u&iego chlorku metylenu zawiesine i .po ,/dodaniu ^4 , nil trójetyloaminy mieszajac zadaje sie po kropli 3,2 g Hi <0,022 .mola) chlorku kwasu .Srnietyleliu^an^tajrbo- ksylowego-2. Nastepnie .calosc ogrzewa sie w 4 tem¬ peraturze wrzenia pod .cblodnfca zwtrejna fJw . cjagu A godzin, po czym chlodzi. sie: i w ofeejcne^Ci ^u przemywa najpierw.dwukrotnie porajami po, 10, ml 65 2n kwasu solnego, a,pdzniejjtrjzyi2cc.tnje.wc-d^^Sto2"78 312 31 twór w chlorku metylenu po osuszeniu nad siar¬ czanem sodowym zateza sie pod próznia. W celu odpedzenia resztek chlorku metylenu i wody roz¬ puszcza sie pozostalosc w albsolutnym benzenie, a otrzymany roztwór ponownie zateza sie pod próznia. Pozostalosc skladajaca sie z N,0-dwu-(3- -metylo-2-furoilo)-2,-hydroksy-5-n-proipylo-6,7-ben- zomorfanu, stosujac 0,76 g .(0,02 mola) wodorku litowoglinowego redukuje sie i przerabia chemicz¬ nie, analogicznie jak w przykladzie XCII. Pod¬ czas traktowania eterem naftowym otrzymuje sie 3,0 g substancji, która oczyszcza sie na drodze krystalizacji z ukladu metanol-woda. Wydajnosc 2,2 g produktu o temperaturze topnienia 120°C od¬ powiada 67,5% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XCIV. 2-(3-metylofurfurylo)-2'-hy- droksy-5-etylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XCII, z 2'-hy- droksy-5-etylo-6,7-bezomorfanu i chlorku kwasu 3-metylofuranokarboksylowe@o-2 otrzymuje sie z wydajnoscia równa 21,5% wydajnosci teoretycznej chlorowodorek zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 171°C.Przyklad XCV. 2-(4^metylofurfurylo)-2'-hy- droksy-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XCII, z 2'-hydro- ksy-5-etylo-6,7-benzomorfanu i chlorku kwasu 4- -metylofuranokarboksylowego-2 otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia równa 57,5% wydajnosci teoretycznej Chlorowodorek zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 214^.- Przyklad XCVI. 2-[4-metylo-furylornetylo- ^(3)]-2/-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XCII, z 2'-hydro- ksy-5-etylo-6,7-benzomorfanu i chlorku kwasu 4- -metylofuranokarboksylowego-3 otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia równa 60% wydajnosci teoretycznej chlorowodorek zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 278°C.Przyklad XCVII. 2^[5-metylo-furylometylo- -(3) ] -2'-hydroksy-5^tylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XCII, z 2'-hydro- ksy-5-etylo-6,7Jbenzomorfanu i chlorku kwasu 3-metylofuranokarboksylowego-3 otrzymuje sie z wydajnoscia równa 58% wydajnosci teoretycznej chlorowodorek zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 218°C.Przyklad XCVIII. 2-(3-metylofurfurylo)-2'- -metoksy-S-metylo-ej-benzomorfian Analogicznie jak w przykladzie XCII, z 2'-meto- ksy-5-metylo-6,7-benzomorfanu i chlorku kwasu 3-metylofuranokarboksylowego-2 otrzymuje sie zwiazek tytulowy.Przyklad XCIX. 2-(3Hmetylofurfurylo)-2'-me- toksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XCII, 2'-meto- ksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfan poddaje sie reak¬ cji z chlorkiem kwasu 3-metylofuranokarboksylo¬ wego-2, otrzymujac 2-[3jmetylo-furoilo-(2)]-2/-me- 32 toksy-5-n-propylo-6,7-ben2?omorfan, który za pomo¬ ca wodorku litowoglinowego redukuje sie do zwiaz¬ ku tytulowego. 5 Przyklad C. 2-[furylometylo-(3)]-2'-metoksy- -5-ety1o-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XCII, poddaje- sie 2'-metoksy-5-etylo-6,7-benzomorfan reakcji z. chlorkiem kwasu furanokarboksylowego, otrzymu- 10 jac 2-[furoilo-(3)]-2'-metoksy-5-etylo-6,7-benzomor— fan, który redukuje sie za pomoca wodorku lito¬ woglinowego do zwiazku tytulowego.Przyklad CI. 2-[4-metylo-furylometylo-(3)]- 15 -2,-hydroksy-5-etylo-6,7jbenzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XCII poddaje sie 2'-benzyloksy-5-etylo-6,7-benzomorfan reakcji z, chlorkiem kwasu 4-metylofuranokarboksylowego-3, otrzymujac 2-[4-metylofuroilo-(3)]-benzyloksy-5-ety- 20 lo-6,7-benzomorfan, który redukuje sie za pomoca wodorku litowoglinowego do 2-[4-metylo-furylome- tylo-(3)]-2'-benzyloksy-5-etylo-6,7-benzomorfanu. Ze zwiazku tego odszczepia sie zabezpieczajaca grupe benzyloksylowa na drodze katalitycznego uwodor- 25 nienia, a zwiazek tytulowy wyodrebnia sie w po¬ staci chlorowodorku o temperaturze topnienia 278°C.Przyklad CII. 2-furfurylo-2'-'hydroksy-5-ety- 30 lo-6,7-benzomorfan 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-furfurylo-2'- -acetoksy-5-etylo-6,7-benzomorfanu, wytworzonego - jednym ze sposobów wedlug wynalazku, rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, roztwór zadaje 25 ml 2n 35 lugu sodowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, po czym metanol odpedza sie pod próznia. Pozostalosc wytrzasa sie z 25 ml 2n chlorku amonowego i 50 ml chloroformu, warstwe 40 chloroformowa oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 10 ml absolutnego etanolu z dodat¬ kiem 2,0 ml 5n etanolowego roztworu kwasu sol¬ nego, a otrzymany roztwór zadaje sie absolutnym 45 eterem az do zmetnienia. Krystalizujacy chlorowo¬ dorek zwiazku tytulowego, po pozostawieniu w lodówce w ciagu nocy, odsacza sie i przemywa najpierw ukladem etanol^eter, a nastepnie absolut¬ nym eterem. Otrzymuje sie 3,5 g (94% wydajnosci 50 teoretycznej) produktu, o temperaturze topnienia 242°C.Przyklad CIII. 2-furfurylo-2'-acetoksy-5-ety- ]o-6,7-benzomorfan 55 2-furfurylo-2,-hydroksy-5-etylo-6,7-benzomorfan poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowym w pirydynie i wyodrebnia sie zwiazek tytulowy, któ¬ rego chlorowodorek wykazuje temperature topnie¬ nia 222—223QC. 60 Przyklad CIV. 2-furfurylo-2'-hydroksy-5-ety- lo-6,7-benzomorfan 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-furfurylo-2'- -acetoksy-5-etylo-6,7-benzomorfanu, wytworzonego* 65 jednym ze sposobów wedlug wynalazku ogrzewa.78 312 33 34 :.siCw mieszaninie 100 ml metanolu i 25 ml 2n kwasu solnego w temperaturze wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna w ciagu 5 minut. Calosc alkalizuje sie nastepnie amoniakiem, a metanol odpedza sie pod próznia. Pozostalosc wytrzasa sie z chlorofor¬ mem i woda, warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc krystalizuje w postaci chlorowodorku, analogicznie jak w przykladzie CII.Otrzymuje sie 2,5 g (75% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 242°C.Przyklad CV. 2-furfurylo-2,-hydroksy-5-ety- lo-6,7-benzomorfan 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-furfurylo-2'- acetoksy-5-etylo-6,7-benzomorfanu, wytworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalazku wytrzasa sie z 25 ml wody, 5 ml 2n amoniaku i 50 ml eteru. Warst¬ we eterowa oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego eteru, a roztwór mieszajac i chlodzac do temperatury 10°C wkrapla sie do zawiesiny 0,38 g (0,01 mola) wodorku litowoglinowego w 20 ml absolutnego eteru. Calosc miesza sie nadal w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 15 godzin, a nastepnie 'Ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie na lazni lodowej i mieszajac zadaje 0,4 ml wody, 0,4 ml 15% lugu sodowego i ponownie 1,2 ml wody. Osad odsacza sie i przemywa eterem. Po od¬ parowaniu przesaczu otrzymuje sie jako pozostalosc produkt, który krystalizuje sie w postaci chloro¬ wodorku w sposób analogiczny jak w przykladzie CIV. Otrzymuje sie 2,7 g (80,5% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia 242°C.Przyklad CVI. 2-furfurylo-2'-hydroksy-5-ety- lo-6,7-benzomorfan 3,5 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-furfurylo-2'- —metoksy-5-etylo-6,7-benzomorfanu, wytworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalazku, ogrzewa sie w ciagu 30 minut z 35 g chlorowodorku piry¬ dyny na lazni olejowej o temperaturze 200°C. Ca¬ losc chlodzi sie, zadaje 20 g sody i 50 ml wody i odpedza pirydyne na drodze destylacji z para wodna. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, ekstrahu¬ je chloroformem, a osuszony nad siarczanem sodo¬ wym roztwór saczy sie przez warstwe 75 g tlenku glinowego (o stopniu aktywnosci III, obojetnego), po czym zbiera sie okolo 300 ml eluatu, frakcje zawierajace czysta substancje laczy sie i zateza pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie w postaci chlorowodorku, analogicznie jak w przykladzie CII.Otrzymuje sie 1,1 g (32% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 241°C.Przyklad CVII. 2-furfurylo-2'-metoksy-5-ety- lo- 6,7-benzomorfan Zwiazek tytulowy otrzymuje sie z 2-furfurylo- ~2'-hydroksy-5-etylo-6,7-benzomorfanu na drodze reakcji z wodorotlenkiem fenylo-trójmetylo-amo- niowym w srodowisku dwumetyloformamidu pod- -czas ogrzewania, albo na drodze reakcji z dwu- .azometanem w srodowisku ukladu czterowodorofu- ran-eter. Produkt reakcji krystalizuje sie w postaci chlorowodorku, który wykazuje temperature top¬ nienia 202°C. 5 Przyklad CVIII. 2-furfurylo-2'-hydroksy-5- -etylo-6,7-benzomorfan 3,5 g (0,01 mola) Chlorowodorku 2-furfurylo-2'- -metoksy-5-etylo-6,7Jbenzomorfanu, wytworzonego jednym ze sposobów wedlug wynalazku, ogrzewa io sie z 21 g wodorotlenku potasowego w srodowisku 140 ml glikolu dwuetylenowego w ciagu 5 godzin na lazni olejowej o temperaturze 200°C. Calosc rozciencza sie nastepnie 900 ml wody, zakwasza stezonym kwasem solnym i pózniej alkalizuje amo- 15 niakiem. Roztwór reakcyjny ekstrahuje sie chlo¬ roformem, polaczone ekstrakty chloroformowe prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie w postaci chlorowodorku, analogicznie jak w przy- 20 kladzie CII. Otrzymuje sie 2,0 g (60% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 242°C.Przyklad CIX. 2-(2^metyao-3-furylometylo)- 25 -2,^hydroksy-5-n^propylo-6,7-benzomorfan 2-(2-metylo-3-furoilo)-2,-benzoiloksy-5-n-propylo- -6,7-benzomorfan, wytworzony jednym ze sposo¬ bów wedlug wynalazku, redukuje sie wodorkiem litowoglinowym, analogicznie jak w przykladzie 30 XCIII. Otrzymuje sie z wydajnoscia równa 66% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytulowy o tem¬ peraturze topnienia 160—il61°C.Przyklad CX. 2-[2-metylo-furylometylo-(3)]- 35 -2/-m'etoksy-5Hetylo-6,7-benzomiorfan 2-[2-metylo-furylometykH3)] -2,-hydroksy-5-etylo- -6,7-benzomorfan, wytworzony jednym ze sposo¬ bów wedlug wynalazku, metyluje sie dwuazometa- nem w srodowisku ukladu czterowodorofuran-eter. 40 Przyklad CXI. 2-[2-metylo-furylome1ylo-(3)]- -2'-aoetoksy-5-etylo-6,7-benzomorfan 2- [2-metylo-furylometylo- (3) ] -5-etylo-6,7-benzo- morfan acetyluje sie chlorkiem acetylu w pirydy- 45 nie, otrzymujac zwiazek tytulowy.Pr z y k l a d CXII. 2-furfurylo-2'-hydroksy-5-n- -butylo-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie I poddaje sie 50 2,-hydroksy-5-n-butylo-6,7-benzomorfan reakcji z chlorkiem furfurylu. Otrzymuje sie z wydajnoscia równa 56% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytu¬ lowy w postaci zasady o temperaturze topnienia 158^160°C. 55 Przyklad CXIII. Chlorowodorek 2-furfurylo- -2'-hydroksy-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XCII z 1,42 g 2'^hydroksy-6,7-benzomorfanu i chlorku kwasu fu- 80 ranokarboksylowego-2 otrzymuje sie 2^[furoilo-(2)]- -2/-hydroksy-6,7-benzomorfan, który nastepnie re¬ dukuje sie za pomoca wodorku litowoglinowego.Otrzymuje sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia równa 45% wydajnosci teoretycznej. Chlorowodo- 65 rek tego zwiazku po przekrystalizowaniu z ukladu78 312 35 etanol-eter wykazuje temperature topnienia 191— 192°C.Przyklad CX1V. 2-[furylometylo-(3)]-2'-hy- droksy-6,7-ben2«morfan Analogicznie jak w przykladzie LVII z 1,42 g 2'-hydroksy-6,7-beiizoniorfanu i 3-chlorometylofura- nu otrzymuje sie z wydajnoscia równa 67% wydaj¬ nosci teoretycznej zwiazek tytulowy. Chlorowodo¬ rek tego zwiazku po przekrystalizowaniu z ukladu eter-etanol wykazuje temperature topnienia 239— 240°C.Przyklad CXV. 2-I2-metylo-furylometylo- -(^l-2^hydroksy-6J-benzomorfian Przyklad CXV/A. 2-furfurylo-2'-hydroksy-a- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan 2,17 g (0,01 mola) 2'-hydtoksy-a-5,9- -flj-benzomorfanu z 1,0 g 98% kwasu mrówkowe¬ go miesza sie i ogrzewa do temperatury 150°C az do otrzymania stopu, który utrzymuje sie w tej temperaturze jeszcze przez 15 minut. Nastepnie do¬ daje sie 1,05 g (0,011 mola) swiezo przedestylowa¬ nego furfurolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna jeszcze 30 minut do temperatury 150°C. Nastepnie dodaje sie 50 ml 2ii HC1 i ogrzewa do wrzenia.Mieszanine jeszcze gorajca przenosi sie do rozdzie¬ lacza. Po oziebieniu naczynia reakcyjne plucze sie w 50 ml chloroformu i 75 ml 2n amoniaku i polaczo¬ ne popluczyny przenosi do rozdzielacza. Po ener¬ gicznym wytrzasaniu i pozostawieniu przez pewien czas rozdziela sie utworzone fazy. Warstwe wodna ekstrahuje sie 25 ml chloroformu, polaczone roz¬ twory chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni. Po¬ zostalosc przekrystaliaowuje sie z 10 ml benzenu.Wydajnosc 1,7 g, co odpowiada 57,5% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia otrzymanego po dwukrotnym przekrystalizowaniu i wysuszeniu w temperaturze 50°C wynosi 104—106°C. Substan¬ cja zawiera 1 mol krystalicznego benzenu, który mozna usunac.Analogicznie jak w przykladzie XCIII z 2-hydro- ksy-6,7-benzomorf«mi i chlorku kwasu 2-metylo- furanokarboksylowego-3 otrzymuje sie 2,2'-dwu-[2- -meryloruroilo-<3)]-2'-hydros^^ który nastepnie redukuje sie za pomoca wodor¬ ku titowoglinowego. Wydajnosc odpowiada 70% Wydajnosci teoretycznej. Chlorowodorek po prze¬ krystalizowaniu z ukladu etanolHeter wykazuje temperature topnienia 222—223°C.Przyklad CXVI. 2-I3-metylo-furylometylo-(2)]- -2/-hydroksy-6,7-benzomorfan Analogicznie jak w przykladzie XCII ,z 2'-hy- droksy-6,7-benzomorfanu i chlorku kwasu 3-metylo- furanokarboksylowego-2 otrzymuje sie z wydajnos¬ cia równa 52% wydajnosci teoretycznej zwiazek tytulowy, którego chlorowodorek wykazuje tempe¬ rature topnienia 235—23(FC. PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1972153362A 1971-02-08 1972-02-07 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof[us3823150a] PL78312B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL1972155268A PL84115B3 (en) 1971-02-08 1972-05-09 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof[us3823150a]

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2105743A DE2105743C3 (de) 1971-02-08 1971-02-08 2-(Furylmethyl)- a -5,9-dialkyl -6,7benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE19712108954 DE2108954A1 (en) 1971-02-25 1971-02-25 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL78312B1 true PL78312B1 (en) 1975-06-30

Family

ID=25760626

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972153362A PL78312B1 (en) 1971-02-08 1972-02-07 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof[us3823150a]
PL1972155268A PL84115B3 (en) 1971-02-08 1972-05-09 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof[us3823150a]

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972155268A PL84115B3 (en) 1971-02-08 1972-05-09 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof[us3823150a]

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3823150A (pl)
JP (1) JPS5545555B1 (pl)
AT (3) AT318601B (pl)
BE (1) BE779058A (pl)
BG (3) BG19800A3 (pl)
CA (1) CA969938A (pl)
CH (4) CH573935A5 (pl)
CS (4) CS166804B2 (pl)
DD (1) DD95847A5 (pl)
DK (1) DK129127B (pl)
ES (4) ES399536A1 (pl)
FI (1) FI57758C (pl)
FR (1) FR2124564B1 (pl)
GB (1) GB1384115A (pl)
HU (1) HU162946B (pl)
IE (1) IE36071B1 (pl)
IL (1) IL38699A (pl)
NL (1) NL171898C (pl)
NO (1) NO134054C (pl)
PH (1) PH10743A (pl)
PL (2) PL78312B1 (pl)
RO (5) RO59193A (pl)
SE (1) SE363630B (pl)
SU (4) SU479290A3 (pl)
YU (3) YU35016B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2229695A1 (de) * 1972-06-19 1974-01-31 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
US4010164A (en) * 1973-03-28 1977-03-01 Boehringer Ingelheim Gmbh N-(furyl-methyl)-2-hydroxy-5,9,9-trimethyl-benzomorphans and salts thereof
SU511005A3 (ru) * 1973-10-27 1976-04-15 К.Х.Берингер Зон., (Фирма) Способ получени (метоксиметилфурилметил)6,7-бензоморфанов или морфинанов
US4087532A (en) * 1974-03-09 1978-05-02 Boehringer Ingelheim Gmbh Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof
DE2437610A1 (de) * 1974-08-05 1976-02-26 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
GB1575009A (en) * 1976-06-21 1980-09-17 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphan derivatives
DE2716687A1 (de) * 1977-04-15 1978-10-19 Boehringer Sohn Ingelheim 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7benzomorphane, deren saeureadditionssalze und diese enthaltende arzneimittel
DE3839659A1 (de) * 1988-11-24 1990-05-31 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von benzomorphanen zur zytoprotektion
AR069545A1 (es) * 2007-11-16 2010-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de aril y heteroarilcarbonilo de benzomorfanos y estructuras relacionadas, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos, obtencion de las mismas, su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (hsd) 1 y
CA2711757C (en) * 2008-02-12 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Urea derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
TW200950780A (en) 2008-05-13 2009-12-16 Boehringer Ingelheim Int Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
WO2013025664A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indenopyridine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1281227A (fr) * 1958-09-22 1962-01-12 Smith Kline French Lab Perfectionnements apportés aux procédés pour la préparation de dérivés d'aralcoylbenzomorphane
FR1538362A (fr) * 1966-05-20 1968-09-06 Merck & Co Inc Dérivés du benzomorphane

Also Published As

Publication number Publication date
NO134054B (pl) 1976-05-03
ES408275A1 (es) 1976-02-16
RO58981A (pl) 1975-11-15
FI57758B (fi) 1980-06-30
IE36071B1 (en) 1976-08-04
SE363630B (pl) 1974-01-28
CA969938A (en) 1975-06-24
NL171898C (nl) 1983-06-01
PL84115B3 (en) 1976-03-31
YU172078A (en) 1980-04-30
IL38699A0 (en) 1972-04-27
BG19600A3 (pl) 1975-06-25
GB1384115A (en) 1975-02-19
JPS5545555B1 (pl) 1980-11-18
US3823150A (en) 1974-07-09
FR2124564B1 (pl) 1975-10-31
DK129127B (da) 1974-08-26
DK129127C (pl) 1975-02-10
FI57758C (fi) 1980-10-10
IL38699A (en) 1975-12-31
BG20792A3 (bg) 1975-12-20
CH573934A5 (pl) 1976-03-31
SU479290A3 (ru) 1975-07-30
SU469246A3 (ru) 1975-04-30
PH10743A (en) 1977-09-01
YU35016B (en) 1980-06-30
RO63052A (fr) 1978-06-15
CH573933A5 (pl) 1976-03-31
SU421187A3 (ru) 1974-03-25
YU27972A (en) 1979-12-31
IE36071L (en) 1973-06-08
DD95847A5 (pl) 1973-02-20
FR2124564A1 (pl) 1972-09-22
AT318601B (de) 1974-11-11
RO59193A (pl) 1976-01-15
BG19800A3 (bg) 1975-10-10
CS166802B2 (pl) 1976-03-29
NL7201551A (pl) 1972-08-10
RO59251A (pl) 1976-05-15
AT318602B (de) 1974-11-11
NO134054C (pl) 1976-08-11
CS166803B2 (pl) 1976-03-29
CS166804B2 (pl) 1976-03-29
CS166801B2 (pl) 1976-03-29
ES399536A1 (es) 1974-11-01
NL171898B (nl) 1983-01-03
CH573935A5 (pl) 1976-03-31
YU35255B (en) 1980-10-31
SU467519A3 (ru) 1975-04-15
CH574442A5 (pl) 1976-04-15
ES408276A1 (es) 1975-11-16
ES408274A1 (es) 1976-02-01
RO59165A (pl) 1976-02-15
BE779058A (fr) 1972-08-07
AT312587B (de) 1974-01-10
HU162946B (pl) 1973-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL78312B1 (en) 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof[us3823150a]
EP0030254B1 (en) Beta-carbolin-3-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutical use
EP0297651B1 (en) Anellated indole derivatives
AU621071B2 (en) 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides
EP0125607B1 (en) Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
EP0266349B1 (de) Tricyclische indolderivate, herstellung und anwendung als arzneimittel
SK3992001A3 (en) Tetrahydropyridoethers, pharmaceutical composition containing same and use thereof
EP0344383A1 (en) Novel alpha-Glucosidase inhibitors
PL92052B1 (pl)
PL89967B1 (pl)
PL77393B1 (pl)
CH637961A5 (de) Tricyclische chinazoline und verfahren zu ihrer herstellung.
EP0136831A2 (en) Azahomoerythromycin B derivatives and intermediates thereof
CA1178582A (en) Ergoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
Coomes et al. Alkaloids of the Papaveraceae. XX. 2, 9-Dimethoxy-3-hydroxypavinane. New alkaloid from Argemone munita subspecies rotundata
JPH01100189A (ja) エリスロマイシンａ誘導体類およびその製法
PL202231B1 (pl) Związki analogi kamptotecyny, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie
US4247697A (en) 3-Phenoxy morphinans and their derivatives
EP0347880A2 (en) Imidazo[2,1-b]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same
EP0491549B1 (en) Novel 15-nitro-2beta, 3beta-dihydro- and 15-nitro-2beta,3beta,6,7-tetrahydrotabersonine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
IE59344B1 (en) 5- or 6-substituted beta-carboline-3-carboxylic acid esters
EP0042659B1 (en) 5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenz(de,g)isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0345104B1 (en) Novel Alpha-glucosidase inhibitors
US3712946A (en) Certain oxy-substituted benzo quinolizinium compounds and their use
HU189844B (en) Process for preparing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives