PL84115B3 - 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof[us3823150a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-(furylometylo)-6,7-benzomorfanów, stanowia¬ cy rozszerzenie sposobu wytwarzania 2-(furylome- tylo)-6,7-benzomorfanów wedlug patentu nr 78312.W patencie nr 78312 podano sposób wytwarzania 2-(furylometylo)-6,7-benzomorfanów o ogólnym wzorze 1, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wedlug tego sposobu korzystne jest przede wszy¬ stkim wytwarzanie zwiazków o wzorze la. We wzo¬ rach 1 i la podstawnik R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub acetylowy, Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe lub etylowe.Stwierdzono, ze omówione wyzej zwiazki o wzo¬ rach 1 i la wytwarza sie latwo wedlug wynalazku, stosujac jako substrat inor-6,7-benzomorfan o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodo¬ ru, rodnik alkilowy, aralkilowy lub acylowy, a Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie.Sposób wedlug wynalazku przedstawia schemat 1, podany na rysunku. W wystepujacych w tym schemacie wzorach R oznacza atom wodoru, ro¬ dnik metylowy lub acetylowy, Ri oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy lub butylowy, R2 oznacza atom wo¬ doru, rodnik metylowy lub etylowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aralkilowy lub acylowy, Z oznacza atom wodoru, rodnik me- 2 tylowy lub etylowy, lub podstawnik dajacy sie przeksztalcic w atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, a A oznacza anion kwasu nieorganiczne¬ go lub organicznego.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 6,7-benzomorfan o wzorze 2 podaje sie reakcji z sola amoniowa o wzorze 5, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, i o ile w zwiazku o wzorze 4 Z oznacza inna grupe niz R3, wówczas podstawnik Z prze¬ ksztalca sie na drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy i ewentu¬ alnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru, zwiazek o wzorze 4a, w którym R4 ma inne znaczenie niz atom wodoru, odalkilowuje lub odacylowuje sie i ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik me¬ tylowy lub acetylowy, zwiazek o wzorze 4a, w któ¬ rym R4 oznacza atom wodoru, metyluje lub acety¬ luje sie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, np. w dwumetylofor- mamidzie, w podwyzszonej temperaturze, miano¬ wicie od temperatury pokojowej do temperatury 250°C, korzystnie w temperaturze 100—200°C.Czwartorzedowa sól amoniowa (lub dajaca sie sto¬ sowac czwartorzedowa sól amomiowa) stosuje sie w ilosci stechiometrycznej lub w nadmiarze, ko¬ rzystnie do 3 moli na 1 mol benzomorfanu o wzo¬ rze 2. Obróbke chemiczna mieszaniny reakcyjnej 84 1153 i wyodrebnienie czystego produktu prowadzi sie znanymi sposobami.Inny sposób wedlug wynalazku przedstawia schemat 2. W wystepujacych w tym schemacie wzorach R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub acetylowy, Rx oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, n-pfopylowy, izopropylowy lub butylowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik mety¬ lowy lub etylowy, R3 oznacza ai;om wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aralkilowy lub acylowy, R5 ozna¬ cza grupe latwo odszczepialna na drodze eliminacji Hofmanna, korzystnie rodnik 2-fenyloetylowy, na¬ ftyloetylowy lub 1,2-dwufenyloetylowy, Z oznacza atom*-wodoru, rodifiik^ metylowy lub etylowy, lub podstawnik dajacy sie/ przeksztalcic w atom wo¬ doru, rodnik metylowy'*: a X oznacza atom chlo¬ rowca, koraystoie jLtorn chloru lub bromu, lub gru¬ pe o h35zy!3!llniijiSLa -lub Ar—S020.Wywarzanie SpffsoberiT wedlug wynalazku pole¬ ga na tym, ze czwartorzedowa sól o wzorze 7 tra¬ ktuje sie mocnymi alkaliami, otrzymujac zwiazek o wzorze 4 i o ile w zwiazku o wzorze 4, Z ma in¬ ne znaczenie niz R3, podstawnik Z przeksztalca sie na drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, ro¬ dnik metylowy lub etylowy i w przypadku wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, zwiazek o wzorze 4a, w którym R4 ma inne znaczenie niz atom wodoru, odalkilowuje sie lub odacylowuje sie i ewentualnie w przypad¬ ku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy lub acetylowy, zwia¬ zek o wzorze 4a, w którym R4 oznacza atom wo¬ doru, metyluje sie lub acetyluje sie.Przeksztalcenie soli czwartorzedowej o wzorze 7 w trzeciorzedowa amine o wzorze 4 zachodzi na drodze tak zwanej eliminacji Hofmanna, podczas której czwartorzedowa sól amoniowa o wzorze 7 traktuje sie mocnymi alkaliami. Reakcje te pro¬ wadzi sie korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika w podwyzszonej temperaturze. Wyodrebnianie pro¬ duktów posrednich i koncowych prowadzi sie zna¬ nymi sposobami.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Metanosulfonian 2-(furfurylo)-2'- -hydroksy-5,9a-dwumetylo-6,7-benzomorfanu. 2,17 g (0,01 mola) 2'-hydroksy-5,9 a-dwumetylo-6,7-ben- zomorfan w 5 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie z 8,0 g (0,03 mola) jodku furfurylo-trójmetylo- amoniowego w ciagu 1,5 godziny na lazni olejowej w temperaturze 150°C, stosujac mieszanie. Nastep¬ nie oddestylowuje sie pod próznia dwumetylofor- mamid, a pozostalosc wytrzasa sie z 50 ml chloro¬ formu i i25 ml 2n amoniaku. Warstwe chloroformo¬ wa oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 10 ml absolutnego etanolu, a roztwór po zakwaszeniu kwasem metanosulfo- nowym zadaje sie absolutnym eterem az do zmet¬ nienia. Wykrystalizowuje metanosulfonian, który pozostawia sie w ciagu nocy w lodówce dla calko¬ witej krystalizacji, po czym odsacza, przemywa naj¬ pierw ukladem etanol-eter (1:1), a pózniej eterem i suszy w temperaturze 80°C, otrzymujac 1,5 g 84 115 4 (39% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 158—162°C i po przekrystalizo- waniu z ukladu etanol-eter o temperaturze topnie¬ nia 163—165°C.Przyklad II. Metanosulfonian 2-(furfurylo)- -2,-hydroksy-5,9a-dwumetylo-6,7-benzomorfanu. a. Chlorek 2-(2-a-naftyloetylo)-2-furfurylo-2'- -hydroksy-5,9 a-dwumetylobenzomorfaniowy. 1,86 g (5,0 milimoli) 2-(2-a-naftyloetylo)-2'-hydroksy-5,9 a-dwumetylo-6,7-benzomorfanu zawiesza sie w ml absolutnego acetonu, zadaje 0,64 g (5,5 mili- mola) chlorku furfurylo i mieszanine reakcyjna ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni. Nastepnie chlodzi sie, otrzymana sól czwartorzedowa odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa acetonem i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje sie 0,4 g (16,4% wydajnosci teoretycznej), produktu o temperaturze topnienia 208°C. b. Metanosulfonian 2-furfurylo-2r-hydroksy-5,9 a-dwumetylo-6,7-benzomorfanu. 0,35 g (0,715 mili¬ mola) czwartorzedowej soli ogrzewa sie z 10 ml 3n NaOH w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie calosc chlo- dzi sie, zadaje 2 g NH4C1 i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 25 ml eteru. Polaczone warstwy ete¬ rowe wytrzasa sie trzykrotnie z porcjami po 10 ml 1 n HC1. Kwasne ekstrakty zbiera sie, przemywa eterem i zadaje amoniakiem w nadmiarze. Uwol- niona zasade wyodrebnia sie na drodze trzykrot¬ nej ekstrakcji chloroformem. Ekstrakty chlorofor¬ mowe laczy sie, przemywa woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci etanolu, roz- twór zakwasza sie kwasem metanosulfcnowym i zadaje eterem az do zmetnienia. Wykrystalizowu¬ je metanosulfonian, który odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa najpierw ukladem etanol-eter, a pózniej eterem i suszy w tempera- 40 turze 80°C. Otrzymuje sie 0,90 g (32% wydajnos¬ ci teoretycznej) produktu o temperaturze topnie¬ nia 163—164°C, a po przekrystalizowaniu o tem¬ peraturze topnienia 163—165°C.Przyklad III. Metanosulfonian 2-(3-furylo- 45 metylo)-2'-hydroksy-5,9 a-dwumetylo-6,7-benzomor- fanu. a. Chlorek 2-(2-fenyloetylo)-2-(3-furylometylo)- -2,-hydroksy-5,9a-dwumetylo-6,7-benzomorfanio- wy. 1,6 g (5,0 milimoli) 2-<2-fenyloetylo)-2'-hydro- 50 ksy-5,9a-dwumetylo-6,7-benzomorfanu ogrzewa sie z 0,64 g (5,5 milimola) 3-chlorometylofuranu w 30 ml nitrometanu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 70 godzin. Nitrometan oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc roz- 55 puszcza sie na cieplo w 30 ml acetonu. Wykrysta¬ lizowuje czwartorzedowa sól, która odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa acetonem i su¬ szy w temperaturze 80°C. Otrzymuje sie 0,7 g (32% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze 60 topnienia 165—166°C. b. Metanosulfonian '2-(3-furylometylo)-2'-hydro- ksy-5,9a-dwumetylo-6,7-benzomorfanu. 0,7 g (1,6 milimola) czwartorzedowej soli, analogicznie jak w przykladzie II, ogrzewa sie z 20 ml 3n NaOH 65 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna84115 6 w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna po ochlo¬ dzeniu zakwasza sie 2n HC1, a nastepnie alkalizu- je stezonym NH3 do odczynu amoniakalnego. Mie¬ szanine ekstrahuje sie trzykrotnie chloroformem, polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chlo¬ roformu, a roztwór chromatografuje na kolumnie wypelnionej 10 g tlenku glinowego (obojetnego, o stopniu aktywnosci III). Najpierw eluuje sie chlo¬ roformem, a nastepnie chloroformem z dodatkiem 1% metanolu. Frakcje eluatu zawierajace substan¬ cje czysta laczy sie i zateza pod próznia. Pozosta¬ losc, analogicznie jak w przykladzie II, krystali¬ zuje sie w postaci metanosulfonianu. Otrzymuje sie 0,35 g (73,5% wydajnosci teoretycznej) produk¬ tu o temperaturze topnienia 199—I200°C, która po przekrystalizowaniu z ukladu etanol-eter nie zmie¬ nia sie.R -&-« Schemol 184 115 jesli R^R CH2 FV~R3 k TT Schemat 284 115 :.d. schematu 2 + X— R.+ X-CH2—^"Z R5 CH2-0-Z \ / Or - OH PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.