PL82693B3 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Re¬ publika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania N-/furylometylo/-morfinanów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N-(furylornetylo)-morfinanów, stanowiacy roz¬ szerzenie sposobu wytwarzania N-(furylornetylo)- -morfiananów wedlug patentu nr 77393.W patencie nr 77393 podany jest sposób wytwa¬ rzania N-(furylornetylo)-morfinanów o ogólnym wzorze 1, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wedlug tego sposobu korzystne jest przede wszy¬ stkim wytwarzanie zwiazków o wzorze la. We wzorach 1 i la podstawnik R oznacza atom wo¬ doru, rodnik metylowy lub acetylowy, a Ri ozna¬ cza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy.Stwierdzono, ze omówione wyzej zwiazki o wzo¬ rach 1 i la sa latwo dostepne, jesli wedlug wy¬ nalazku jako substrat stosuje sie normorfinan 0 ogólnym wzorze 2, w którym R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aralkilowy lub acylowy.Sposób wedlug wynalazku przedstawia schemat 1 na rysunku. W wystepujacych w tym schemacie wzorach R oznacza atom wodoru, rodnik metylo¬ wy lub acetylowy, R' oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, aralkilowy lub acylowy, Ri oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, Z oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub ety¬ lowy, lub podstawnik dajacy sie przeksztalcic w atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, a A oznacza anion kwasu organicznego lub nieorga¬ nicznego.Wedlug wynalazku morfinan o wzorze 2 poddaje sie reakcji z sola amoniowa o wzorze 5, otrzymu- 10 20 25 30 jac zwiazek o wzorze 4 i o ile w zwiazku o wzorze 4, Z nie ma znaczenia takiego jak Ri, wówczas podstawnik Z przeksztalca sie na drodze reakcji chemicznej w atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy i ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, zwiazek o wzorze 4a, w którym R' ma inne znaczenie niz atom wodoru, odalkilowuje lub odacylowuje sie i ewentualnie w przypadku wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1, w których R oznacza rodnik metylowy lub acetylowy, zwiazek o wzorze 4a, w którym R' oznacza atom wodoru, metyluje lub acetyluje sie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, np. w dwumetylofor- mamidzie, w podwyzszonej temperaturze, mianowi¬ cie od temperatury pokojowej do temperatury 250°C, korzystnie w temperaturze 100—200°C.Czwartorzedowa sól amoniowa (lub dajaca sie sto¬ sowac czwartorzedowa zasade amoniowa) stosuje sie w ilosci stechiometrycznej lub w nadmiarze, korzystnie do 3 moli na 1 mol morfinami o wzo¬ rze 2. Obróbke chemiczna mieszaniny reakcyjnej i wyodrebnienie produktu reakcji prowadzi sie znanymi sposobami.Inny sposób wedlug wynalazku przedstawia schemat 2. W wystepujacych w tym schemacie wzorach p, oznacza atom wodoru, rodnik metylo¬ wy lub acetylowy, R' oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, aralkilowy lub acylowy, Ri oznacza 8269382693 atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R2 oznacza grupe odszczeplalna na drodze eliminacji Hofmann'a, korzystnie rodnik 2-fenyloetyIowy, naf- tyloetylowy lub 1,2-dwufenyloetylowy, Z oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy lub pod¬ stawnik, który mozna przeksztalcic w atom wodo¬ ru, rodnik metylowy lub etylowy, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bro¬ mu, lub grupe o wzorze AlkS020 lub ArS020.Wytwarzanie wedlug tego sposobu polega na tym, ze czwartorzedowa sól o wzorze 7 traktuje sie mocnymi alkaliami, otrzymujac zwiazek o wzorze 4 i o ile w zwiazku o wzorze 4, Z ma inne zna¬ czenie niz Rj, pfcdstawnik Z przeksztalca sie na drodze reakcji cljemicznej w atom wodoru, rodnik metylowy lub etjiowy i w przypadku wytwarzania zwiazków o wzoLe 1, w którym R oznacza atom wodoru, zwiggs&Jo wzorze 4a, w którym R' ma inne znaczenie niz atom wodoru, odalkilowuje lub odacylowuje sie i ewentualnie w przypadku wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza rodnik metylowy lub acetylowy, zwiazek o wzorze 4a, w którym R' oznacza atom wodoru, metyluje lub acetyluje sie.Przeksztalcenie soli czwartorzedowej o wzorze 7 w trzeciorzedowa amine o wzorze 4 zachodzi na drodze tak zwanej eliminacji Hofmann'a, podczas której czwartorzedowa sól amoniowa o wzorze 7 traktuje sie mocnymi alkaliami. Reakcje te pro¬ wadzi sie korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika w podwyzszonej temperaturze. Wyodrebnianie pro¬ duktów posrednich i koncowych prowadzi sie zna¬ nymi sposobami.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad L (+)-N-(furfurylo)-3-hydroksymor- finan. 2,43 (0,01 mola) (+)-3-hydroksymorfinami i 8,0 g (0,03 mola) jodku furfurylo-trójmetyloamo- niowego w 5 ml dwumetyloformamidu mieszajac ogrzewa sie w temperaturze 150°C w ciagu 1,5 go¬ dziny. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod próznia. Pozostalosc wytrzasa sie z 50 ml chloroformu i 25 ml 2n amoniaku. Warstwe chlo¬ roformowa oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Po¬ zostalosc mozna krystalizowac bezposrednio, zale¬ cane jest jednak wstepne oczyszczanie na tlenku glinowym. W tym celu pozostalosc rozpuszcza sie w 25 ml chloroformu i saczy przez kolumne wy¬ pelniona 75 g Al2Os (o III stopniu aktywnosci, obojetnego) przemywajac chloroformem. Frakcje eluatu zawierajace czysty produkt laczy sie i za¬ teza pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie z ukladu benzen—eter naftowy. Otrzymuje sie 1,2 g (37°/o wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 204—206°C, po przekrystalizowa- niu o temperaturze topnienia 206—207°C.P rz y kl a d II. N-(3-furylornetylo)-3-hydroksy- morfinan a. Chlorek N-(2-fenyloetylo)-N-(3-furylometylo)- -3-hydroksymorfinaniowy. 1,74 g (5,0 milimoli) N-(2-fenyloetylo)*3-hydroksymorfinanu w 30 ml absolutnego acetonu ogrzewa sie z. 0,65 g (5,5 mili- mola) 3-chlorometylofuranu i 0,1 g KJ w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 dni. Mieszanine reakcyjna zateza sie, a pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 10 ml acetonu. Podczas pozo¬ stawienia w lodówce wykrystalizowuje czwartorze- 5 dowa sól, która odsacza sie, przemywa acetonem i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje sie 1,5 g (65,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o tem¬ peraturze topnienia 182°C. b. N-(3-furylómetylo-3-hydroksymbrfinan. 1,5 g la (3,23 milimola) soli czwartorzedowej ogrzewa sie z 50 ml Sn NaOH w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po ochlodze¬ niu mieszanine reakcyjna zakwasza sie 2n, a na- stenie alkalizuje stezonym amoniakiem. Calosc 15 ekstrahuje sie trzykrotnie chloroformem, polaczo¬ ne ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próz¬ nia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml chlorofor¬ mu, a roztwór chromatografuje na kolumnie wy- 20 pelnionej 20 g tlenku glinowego (obojetnego, o sto¬ pniu aktywnosci III). Najpierw eluuje sie chloro¬ formem, nastepnie mieszanina chloroformu i l°/o metanolu. Frakcje eluatu zawierajace czysta sub¬ stancje laczy sie i zateza pod próznia. Pozostalosc 25 krystalizuje sie z wodnego roztworu metanolu.Otrzymuje sie 0,25 g (24% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 205°C, po prze- krystalizowaniu o temperaturze topnienia 2Ó6°C. 30 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania N-(furylometylo)-morfina- nów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza 35 atom wodoru, rodnik metylowy lub acetylowy, Ri oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylo¬ wy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, wedlug patentu nr 77393, znamienny tym, ze morfinan o wzorze 2, w którym R' oznacza atom wodoru, 40 rodnik alkilowy, aralkilowy lub acylowy, poddaje sie reakcji z czwartorzedowa sola amoniowa o wzo¬ rze 5, w którym Z oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, lub podstawnik, który na drodze reakcji chemicznej mozna przeksztalcic w 45 atom wodoru lub w rodnik metylowy lub etylowy, a A oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, w którym R' i Z maja wyzej podane znaczenie, albo czwartorzedowa sól amoniowa o wzorze 7, w któ- 50 rym R'iZ maja wyzej podane znaczenie, R2 ozna¬ cza grupe latwo odszczepialna na drodze eliminacji Hofmann'a, korzystnie rodnik 2-fenyloetylowy, naftyloetylowy lub 1,2-dwufenyloetylowy, a X oznacza anion halogenkowy lub sulfonianowy, trak- 55 tuje sie alkaliami, otrzymujac zwiazek o wzorze 4 i o ile otrzymuje sie zwiazek o wzorze 4, w któ¬ rym Z ma inne znaczenie niz Rj, wówczas pod¬ stawnik Z na drodze reakcji chemicznej prze¬ ksztalca sie w atom wodoru, rodnik metylowy lub 60 etylowy i ewentualnie w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, zwiazek o wzorze 4a, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza rodnik alki¬ lowy, aralkilowy lub acylowy, odalkilowuje sie lub fi5 odacylowuje sie i ewentualnie w przypadku wy-82693 twarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy lub acetylowy, zwiazek o wzorze 4a, w którym Ri ma wyzej podane zna¬ czenie, a R' oznacza atom wodoru, metyluje sie lub 6 acetyluje sie, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w jego far¬ makologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sem. R 0 N—H (+) (W-ch^z N-CH2—# *-Z R O jesli Z=R|_^ N-CH2—#^—R, jesli R'*R N-CH, ^V- Ri Schemot 182693 R'0 i—N— CH2 jesli Z=*R, RO N—CH2—^~\—R, jesli R¥R RO N—CK Schemol 282693 N-H R'0 ^C^~\ + X—R2 r— N /u + x-ch-T; R'0 R2\ xCHe"0"Z ~n Nr RO (+) (-) X OH W c. d. schematu 282693 _N_ct1_n_Ri i/ x° RO 0% Wzór 1 N—CH; HO ph fyn, Wzór la i— N-H d£ x-ch2—Fl~z Wzór 2 Wzór 382693 ~N-CHr—f"\-Z R'0 pHD Wzór 4 R'0 N—CH2 ^ y—a Wzór 4o (+) (h3c)3n-ch2—C-z Wzór 582693 R'0 Wzór 6 R2 „CH2—ff^l-Z R O Wzór 7 D.N.-3 z. 805/76 Cena 10 zl PL PL