PL97085B1 - Sposob wytwarzania pochodnych 2-aryloamino-2-imidazoliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia (pochodnych 2HaLryloamdino-2-imiidaizolmy.

Z aufiibriiackich opisów patentowych nir 248428, nr 250344 i nir 250345 Wiadomo, ze pochodne 2nairylo- amtno-2-imidiazoliiny, a zwlaisacza 2-/2', 6'Hdiwmchlo- roi£einylo(aLmmo/-2-iim'ida,zoilJina, maja wybitne dzia¬ lanie Obnizajace cisnienie polaczone z dzialaniem uspokajajacym.

Z belgijskiego opisu patemtowego nir 74)1947 ,zmane sa ponadto pochodne N-iairodilowe tych pochodnych 2-airyloaimino-2-imlidazoliny, na przyklad 2-[N-ben- zoik)-/2', 6'- wykazujace równiez dzialanie ohniizaijace cisnienie i jednoczesniie dzialanie uspokajajace.

Do wytwarzania tych pochodnych 2naryioiamino- -2-imidazoliny, zwlaszcza 2-/2^6/-dwuclMoro£enylo- aimino/-2-irmidaizoliny, stosowano dotychczas przede wszystkim sposoby polegajace na kondensacji ety- lenodwiuaiminy z takdimd pochodnymi odpowiednio podstawionych anilin, w których grupa aminowa uprzednio . przeprowadzona zostala w grupe tio- mocznikowa, izotiuronitowa, guanidynOwa lub w grupe irzocyjanodiwiuhailogenfcu (austriackie opisy patentowe nir 248 428, 250 344 i 250 345 wzglednie nir 278 000, 278 776 i 284 838). Sfposoby te maja jed¬ nak te wade, ze osiaga sie tyiLko wzglednie niskie wydajnosci, przy czym w wielu tych sposobach zachodzi ponadto nieprzyjemne wydzielanie gazów zawierajacych siarke, takich jak HgS.

Opisano równiez wytwainzanie pochodnych 2^ary- loamino-2-imti'dazoliny zawierajacych w ukladzie aromatycznym atom chlorowca, grupe trójrtluoro- metylowa lub gruipe cyjanowa, a ponadto grupe metylowa lub metoksyilowa, lecz nie 2,6-dtwuchlo- roaryilo-2^imidazoliiny, prizez reajkcje odpowiednio podstawionych anilin z alkiilotioimidazolina albo chlorkiem bis-/24ceto^-dimidarzolidyinylo/-fosfinowym austriacki opis patentowy na: 266 826). W sposobie tym nie podano wydajnosci. Wada reakcji z alki- lotioimidazolina jesit jednak zachodzace w czasie teakcji wydzielanie merkapttanów.

Pochodne NnaroiJowe pochodnych 2naryloaLmino- -.2-imiidazolany zgodnie z opisem patentowym bel¬ gijskim nr 741947 otrzymuje sie tylko przez aro- ilowianie wolnych 2-aryloamino-2^imidazolin za po¬ moca odpowiednich chlorków kwasowych.

Sitwienidzono, ze 2Haaryloaoinno-2^middazoliiny moz¬ na otrzymac w prostszy i bardziej ekonomiczny sposób i z duzo lepszymi wydajnosciaimi przez reakcje odpowiednio podstawionych anilin z 1- -Hajro^loiminanii i nastepne zobojetnia¬ nie wzglednie v zmydilanie otrzyrmanych produktów posrednich, jezeli reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci tlenochlorku fosforu. Pinodukty posrednie u- zyskane przez zobojetnienie kwasnej mieszaniny reakcyjnej stanowia pochodne aroiilowe 2-airylo- aimano-2-iimidaizolin, które nie sa identyczne z po¬ chodnymi aroilowymi opisanymi w belgijiskim o- pisie patenitowym nir 741 947, jalk to miedzy innymi mozna stwierdzic za pomoca mieszanej temperatury 970853 97085 4 topnienia, lecz zawieraja grupe aroilowa przy azo¬ cie imidazolinowym. W tych uzyskiwanych w .czys¬ tej postaci pochodnych aroilowych gruipe airoilowa moznia laitrwio odszczepiac droga zmydlania, przy czym otrzymuje sie 2Haryfloamijno 2-imidazoliny w szczególnie czystej postaci.

Sposób wytwarzania pochodnych 2-aryloamino- -2^imidazoliny o ogódnyitn wzorze la lub tautome- trycznym wzorze Ib, w których to wzorach Rlf R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i ozniaczaja atomy wodoru, chlorowca, korzysltnlie chloru lub bromu, nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe albo grupy nitrowe z tym, ze przynajimniej jeden z podstawników R1? R2 i R8 nie oznacza atomu wodoru,, a R4 oznacza atom wodoru albo ma zna¬ czenie podane dla R5, a R5 oznacza grupe benzo- dlowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem alkilo¬ wym o 1 albo 2 atomach wegla, oraz soli tych zwiazków, polega wedlug wynalazku na tym, ze pochodne aniliny o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, ,R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcja z l-aix)iIo-toidazoliidyn-2-onami o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R5 ma znaczenie wyzej podane, w obecnosci przyniajimniej 2 moli tleno¬ chlorku fosforu na 1 imol stosowanej pochodnej aniliny o wzorze 2 w temperaturze od tempera¬ tury pokojowej do temperatury wrzenia tlenochlor¬ ku fosforu, a produkt posredni wydzielajacy sie po oddzieleniu nadmiaru tlenochlorku fosforu podda¬ je sie hydrolizie w lagodnych warunkach, po* czym ewentualnie w otrzymanych zwiazkach o wzorze 1, w którym R4 ma znaczenie podane dla R5, od- szczepia sie grupe aroilowa przez traktowanie al¬ koholami, kwasami labo zwiazkami reagujacymi alkallieznie i otrzymane zwiazki o wzorze 1 wy¬ odrebnila sie jako wolne zasady albo w postaci soli z kwiasaimi nieorganicznymi lub organicznymi. W dalszej czesci opisu zwiazki o wzorze la lub Ib sa okreslane jako produkty o ogólnym wzorze 1.

Z reguly poichodna aniliny o wzorze 2 i 1-aroilo- n/midazolidyn-2-on o wzorze 3 stosuje sie w ilos¬ ciach w przyblizeniu równomolowy/oh. Mozna rów¬ niez stosowac niewielki nadmiar jednego ze /sklad¬ ników, na przyklad okolo 10—20%, w przeliczeniu nia ilosc drugiego skladnika. Równiez przy znacz¬ nie wdejkszym nadmiarze reakcji przebiega zasad¬ niczo w ten sam sposób, trzeba jednak liczyc sie iz pewna strata wydajnosci, na przyklad ze zmniej¬ szeniem wydajnosci do 75°/o, ze wzgledu na wy¬ stepowanie reakcji ubocznych.

Korzystnie na 1 moi pochodnej aniliny o wzorze 2 stosuje sie co nlajmniej 3 mole tlenochlorku fos¬ foru, gdyz wówczas osiaga sie optymalna czystosc koncowego o wzorze 1. Szczególnie korzystnie tle¬ nochlorek fosforu stosuje sie równoczesnie jako rozpuszczalnik. Reakcje mozna jednak równiez prowadzic w obojetnych rozpuszczalnikach orga¬ nicznych, na przyklad w chloirowegilowodorach.

Bo zakonczeniu reakcji korzystnie usuwa sie nad¬ miar tlenochlorku fosforu, zwlaszcza droga odde¬ stylowania. Kwasna pozostalosc po odparowianiu zawiera produkt posredni zawierajacy fosfor, który najczesciej krystalizuje i podazas traktowania wo¬ da na zimno, na przyklad z lodem, a jeszcze pre¬ dzej za pomoca wodnych roztworów substancji al¬ kalicznych, na przyklad za pomoca roztworów we¬ glanu sodowego albo rozcienczonelgo roztworu wo¬ dorotlenku sodowego, hydrolizuje do zwiazków o wzorze 1, w którym R4 ma znaczenie podane dla R5. Te lagodna hydrolize mozna prowadzic przez bezposrednie dodawanie srodowiska wodnego do pozostalosci po odparowaniu, albo przez rozpusz- iczenie tej pozostalosci w rozpuszczalniku organicz¬ nym, takim jak chlorek metylenu i traktowanie io roztworu ewentualnie ochlodzona lodem woda albo roztworami alkalicznymi.

Gdazczepianie grupy aroilowej w celu otrzymla- nia zwiazków o wzorze 1 prowadzi sie zarówno za pomoca kwasów, takich jak kwasy mineralne, adbo kwasy organicznie, na przyklad kwas octowy, jiak i za pomoca czynników reagujacych alkalicz¬ nie, takich jak lug sodowy, lug potasowy, soda, amoniak, piemwszorzedowe, drugorzedowe lub trze¬ ciorzedowe aminy, na przyklad alkiloaminy, takie jiak n-ibutyloaminy, etanoloamiinia, benzyloamina lub piperydyna albo tez alkoholany metali alka¬ licznych. W niektórych przypadkach srodek sto- . siowany do rozszczepiania mozna uzyc bez roz¬ puszczalnika, na przyklad w przypadku rozszcze- piania za pomoca rozcienczonych kwasów albo roz¬ tworów wodorotlenków za pomoca amin orga¬ nicznych. W przypadkach, gdy isrodek rozszczepia¬ jacy jest staly, albo gdy zwiazek o wzorze 1, w którym R4 równe jest R5 jest slabo rozpuszczalny, stosuje sie korzystnie dodatek oidpowiedniego roz¬ puszczalnika lub rozcienczalnika. Zmydllanie naj¬ czesciej prowadzi sie na cieplo, na przyklad w temperaturze 60—il20°C, korzystnie w tempera¬ turze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, aby nie wy- dluzac czasu trwania reakcji. Ogrzewanie prowa¬ dzi sie wówczas najczesciej w okresie dluzszym niz 1 godzina, korzystnie w ciagu kilku godzin.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze odszczepianie gru¬ py aroilowej moznia prowadzic za pomoca nizszych 40 alkoholi alifatycznych, a zwlaszcza alkoholi pier- ^wszorzedowych i ze reakcja ta przebiega szczegól¬ nie korzystnie. W zasadzie postepuje sie tak, ze zwiazki aroilowe rozpiuszcza sde w alkoholu i roz¬ twór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodni- 45 ca zwrotna. Rozszczepianie takie jest bardzo o- szczedzajace, wydajnosc wynosi ponad 90% i prak¬ tycznie nie powstaja produkty uboiozne.

W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w których R4 oznaczla atom wodoru, mozna 50 równiez rozszczepianie zawierajacego fosfor pro¬ duktu posredniego i zmydlanie powstajacego zwiaz¬ ku aroilowego o wzorze 1 prowadzic w jednym procesie. W tym przypadku nadmiar tlenochlorku fosforu usuwa sie z produktu kondensacji droga 55 oddestylowania, po czym bezposrednio dodaje sie czynnik rozszczepiajacy, na przyklad alkohol i o- grzewa. Produkt koncowy otrzymany po rozszcze¬ pianiu i zmydlaniu jest pomimo to w pelni czysty, a calkowita wydajnosc w przeliczeniu na pochod- 60 na analizy o wzorze 2 moze byc przez to jeszcze podwyzszona. Ta jednoetapowa reakcjla nadaje sie szczególnie do wytwarzania znanej substancji czyn¬ nej 2-/2^6'^wuohlorofenyloamino/-2-imidazolmy która tym nowym sposobem mozna otrzymac w 65 szczególnie korzystny sposób.97085 6 Produkty o wzorze 1, w których R4 oznacza a- tom wodoru, mozna wyodrebniac bezposrednio ja¬ ko zasady albo pp zaiktwaszeniiu w postaci soli.

Jezeld ma przyklad odsziczepianie grupy aroiloiwej prowadzi sie za pomoca kwasów, to w wielu wy¬ padkach wytTaca sie sól, na przyklad chlorowo¬ dorek, z wodnych roztworów w krystalicznej po¬ staci i mozna ja otrzymac ad razu w czystej po¬ staci droga saczenia.

Zwiazki o wzorze 1, w których R4 ma znaczenie podane dla R5, wytracajace sie podozas lagodnej hydrolizy w posftaici stalej, sa jeidnorodnymd, do¬ brze krystalizujacymi produktami, w których trud¬ no jest jednozmaczoie okreslic budowe. Na pod¬ barwie widma w podczerwieni i widima magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego mozna przyjac w do¬ kladnie wyjiasniónych przypadkach, ze grupa aro- ilowa zwiazania jesit z jednym z dwu atomów azo¬ tu w ukladzie imdidazoliny, a nie z agatem aniliny, w przeciwienstwie do zwiazków aroilowych opi¬ sanych iw .belgijiskim opisie patentowych nr 741 947 w których grupa aroilowa zwiazana jest z azotem aniliny.

Nie mozna przy tym wykluczyc mozliwosci, ze chodzi tu o zwliazki z egizoicyklioznym wiazaniem podwójnym.

Stwierdzono ponadto, ze zwiazki o wzorze 1, w którym R4 ma znaczenie podane dla R5, odpowia¬ dajace wzorowi' 4a albo 4b, w których to wzorach Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R5 ma znaczenie wyzej podane, posiadaja bardzo intere¬ sujace wlasciwosci ifiarimiaceutyezne. Tak na przy¬ klad zwiazki o wzorze 4a lub 4b, w których R5 oznacza grupe bezoilowa, albo o-, m- lub pntolui- lpwa, posiadaja co prawda równiez dzialanie o- bndzajace cisn'iende krwi, jak znane zwiazki o wzo- nze»l, w którym R4 oznlacza atom wodoru i jak o- pisane w belgijskim opisie patentowym nr 741 947 podstawione przy azocie anilinowym pochoidne aro- ilowe tych zwiazków, lecz ich dzialanie uspoka¬ jajace jest znacznie mndej silnie zaznaczone.

Szczególnie korzytatny stosunek dzialania obni¬ zajacego cisnienie krwi i dzialania uspokajajacego sifewierdzono w przypadku tych zwiazków w któ¬ rych R6 oznacza grujpe benzoilowa, tak ze w przy- paidlku stosowania tego zwiazku jako srodka Obni¬ zajacego cisnienie nie wystepuje miedzy innymi zmeczenie jako przykre dzialanie uboczne. Wszyst¬ kie te zwiazki doskonale rasorbuja sie przy po- daiwianiu doustnym, zwlaszcza zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe benzoillowa. Ten saim kierunek dzialania obsenwuje sie i u innych zwiazków o wzorze 4a lub4b. * Brak dzialania uspokajajacego wzglednie tlu¬ miacego osrodkowy uklad nerwowy moznia latwo ustalic przez stwierdzenie obecnosci odruchu za¬ toki tetnicy szyjnej u królika w narkozie po po¬ daniu zwiazków o wzorze 4a lub 4ib w dawkach 100 mitorogiramów na kg. Odruch ten jest prawie zuipelnie wstrzymany przy podaniu takiej samej dawki 2-/2^6,^dwuchlorofenylaam,ino/-2Himidazol^ Widoczne jest to równiez w niezmienionym za¬ chowaniu niieuspionych myszy po podaniu 5 albo mg/kg zwlaszcza zwiazku benizodilowego o wzo¬ rze 4a wzglednie 4b.

Zwiazki o wzorze 4a wzglednie 4b, zwlaszcza te, w których R5 oznacza girupe benzoilowa, mozna wiec stosowac w medycynie jiako srodki obniza¬ jace cisnienie i podawac w postaci preparatów fiar- maceutycznych, takich jak tabletki, drazetM, kap¬ sulki, czopki, emulsje, roztwory albo roztwory do inijekoji.

Mozna stosowac wolne zasady albo tez sole. Ja¬ ko sole stosuje sie na przyklad sole z kwasami nie- io organicznymi lub organicznymi, takie jak- dhlo- rowicowodorki, fosforany, szczawiany, 8-cWorote- ofiMniany albo sole z kwasnymi zywicami synte¬ tycznymi.

Stosowane jako zwiazki wyjsciowe 1-airoiioiimi- dazolidyn-2-ony.o wzorze 3 z rriewieJkimi wyjat¬ kami sa nowe. Moznia je otrzymac przez aroiiowa- nie etylenomocznika.

Sposób wedlug wynalazku blizej wyjasniaja na¬ stepujace przyklady. Podana w tych przykladach absorpcja widma magnetycznego rezonansu jadro¬ wego podana jest w wartosciach 5.

Przyklad- I. 16,2 g 2,6-dwrucMoroaniiliny i 20,92 g lHbenzoiloiirnidazolidynonu-2 (10% nad¬ miar) miesza sie w 146 ml POGlj w cdajgu 70 go- dzin w temperaturze 50°C Niadmiair POGl8 odde- stylowuje sie pod obnizonym oisnienlieim, a otrzy¬ mane krysztaly zadaje sie woda z lodem i wy¬ trzasa w ciagu 1/2 godzony w temperaturze 0°C Nastepnie chlodzac lodem alkalizuje sie 40% roz- tworem NaOH i faze wodna trzykrotnie ekstrahu¬ je chloiraforineni. Polaczone fazy ohlomfioaimowe wytrzasa sie jeden raz dobrze z In roztworem NaOH, przemywa woda do odczynu obojetnego, suszy mad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Bezbarwna po¬ zostalosc rozciera sie na goraco z cykloheksanem, chlodzi do temperatury •pokojoweg', odsysa, prze¬ mywa i suszy.

Otrzymuje sie 30,0 g (89,9% wydajnosci teare- 40 tycznej) l-benizoii]o-2-/2^6'Mdwuch]o^ -dimidazojiny, która przekrystalizowuje sie z izo- propanolu, otrzymujac /produkt o temperaturze top¬ nienia fl60—^li62°C.

Analiza dla CiaH^Cl^O: 45 obliczono: C 57,10 H 3,98 N ;1(2,55 O 5,23 Cl 21,10 znaleziono: 57,4 4yl 12,4 5,2 20,8 pKa: 4,01 (w 70% 2nmetoksyetanolu w iterapenatu- rze ipokojowej) widmo w nadfioleicie: fe20l7 nffn/isih; c=22100/ w etanolu widmo w (podczerwieni: (KBr) 50 3310 cm-1, 1686 cm-1, 1656 om-1, 1612 cni-1, 1579 m1- widmo (magnetycznego rezonansu jadrowego: (100 MHz, CDC18): 3,42 (2H, zblizony tiriiplet) 4/>l (&H, zblizony triplet), okolo 4y10 (im, szeroki, NH, wy- 55 mdary z D20) 2-,[N-benzoilo-/2^6%dwaiichiloax>fenylo/Haimin^ imiidazolina wedlug ibelgijiskiego opisu .patentowego nr 741947 posiada równiez temperature topnienia 160^161°C, obydwa zwiazki wykazuja jednak mie- 60 szany punkt (topnienia il34—\143°C.

Pozostale wLasiciwpsici zwiazku wedlug belgijskie¬ go opisu patentowlego sa nastepuj ajce: waartosc pKa=6ylO i(w 70% 2^metoiksye(banaliu w temperatu¬ rze ipokojowej), Widmo magnetycznego rezonansu 65 jadrowego <100 MHz, CDOl*): 3,6G/s, 4H/, 6,43 (im,97085 8 szeroki, NH, wymienny z DjO). Wlasciwosci te sa wiec irówndez wyraznie rózne.

Przyklad II. 12^0 g aHbenizoiio-2-/2/,6/^dwu- cMoiX)!feny](OBimino/-2-imidazoliny wytworzonej we¬ dlug przykladu I (utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica izwroitna w 150 iml CH^OH w ciagu 6 godzin. Nastepnie odpairowuje sie pod obnizonym diameniem, zóltawa zywicowata pozostalosc roz¬ puszcza ma {goraco w 30 ml etanolu, chlodzi do tem¬ peratury 0°C, raadaje 10 mai 20% etanolu roztworu kwasu solnego, dodaje 60 ml eteru i pozostawia w ciagu 20 (minut w temperaturze 0°C. Krystali- oator saczy sie, przemywa eterem i suszy. Otrzy¬ muje sia 9,20 g (96,3% wydajnosci teoretycznej 2V2^6'^dwucfak)mofenyao^ w po¬ staci ctzyistej do analizy.

Przyklad III. 8,1 g 2,6-dwtucJ^toroaniliny i 10,45 g 14beinjzaiilo-2Hittnklaaolidynon!u-2 miesza sie z 73 nul POOj w ciagu 70 godzin w temperaturze 50°IC. Nastepnie odparowuje sie do sucha ipod obni¬ zonym icisnieinaem, pozostalosc rozpuszcza w 200 iml metanolu i ogrzewa (pod (Chlodnica -zwrotna w cia¬ gu 4 .godzin. Nastepnie odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, (pozostalosc roapuszcza ma'(cde,plo w 100 ml etanolu, 'dhlodzi do tempera¬ tury O^C, a roztwór zadaje alkoholowym roztwo¬ rem kwasu solnego i 200 ml eteru. Mieszanine po¬ zostawia sde w temperaturze 0°C, po czym saczy, krystaldzator przemywa alkoholem/eterem i suisizy.

Otrzymuje Sie .12,0 g (Chlorowodorku 2-/2',l6%dwu- Gtakmrfenylaamino/^ co stanowi 90,3% wydajnosci (teoretycznej w przeoczeniu oa 2y6-dwu- diloroaniline. Uzyskany produkt jest czysty do ana¬ lizy.

Przyklad IV. 16,2 g 2,6-dwuchlaroaniidiny i 22,4 g l-p-toluiloimidazolidynonu-2 poddaje sie re¬ akcji z ii46 mi POd, i przerabia w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie 28,3 g (81,3% wy¬ dajnosci teoretycznej) l-pHtcduiloV2^6'-dwu feny]oamino/H2-imidafcofliiny, która przekrystalizowiu- je sie z izopropanolu, otrzymujac produkt o tem¬ peraturze topnienia 172-h17i50C.

Analiza dla CiiH^C^NiO: obliczono: C 58,63 H 4,34 a 30,36 N 12,06 O 4,59 znaleziono: 58,8 4,6 20,2 11,9 4,9 pKa: 41B (w 70% i2-metoksyetanolu w temperatu¬ rze pokojowej) widmo w nadfiolecie: ^=236 nm/sh, e=20 20(ty w etanolu widmo w podczerwieni: 3 310 cm-1, 1689 cm-1, ,1650 .om-1, 1620 cm-1 widmo magnetycznego rezonanisru jadrowego (100 MHz, CDOs): 3,48 (2H, izblizony triplet), 4,07 (2H, zblizony triplet), okolo 4,20 (m, sizeroki, NH, wy¬ mienny z D2P).

Stosowany jako material wyjsciowy 1-p-itoluiio- imidazolidynon-2 otrzymuje sie przez (reakcje ety- lenomooznika z jGhiorkiem toludlu w obecnosci 1- -fenyilo-2,3Hd'waiimetylopiraizolonu-5 w temperaturze 120°C. Temperatura topnienia wynosi 1j98-h207°C.

Przyklad V. 17,5 g l-p-toluiilo-/2/,6'Hdwuchk)- ixx6enyloamino/-2-imidazoiiny w 200 iml metanolu poddaje isie reakcji i przerabia wedlug przykladu II. Otrzymuje sie 13,0 g (97,2% wydajnosci teore- tycanej) loMoarcwodorkiu 2-/2',6'-dwuchiorofenylo- amino/^-iimaidazoliny w ipostaci czystej do analizy.

Przyklad VI. 2y5 g l-p-toluilo-/2',6'-dwu- 40 45 50 ch']orofenyloaHnino/^-imidazoliny w 50 ml 5% kwa¬ su octowego i ilOO iml dioksamu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin.

Nastepnie odparowuje sie do sucha, roztwarza na cieplo wada i alkalizuje 4n roztworem NaOH.

Ekstrahuje isie trzykrotnie eterem, fazy eterowe laczy isie, przemywa woda do odczynu obojetnego, sius-zy nad siarczanem sodu i odparowuje. Z bez¬ barwnej krystalicznej pozostalosci uzyskuje sie chlorowodorek w znany sposób. Otrzymuje sie 1,45 g i(75,8% wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku 2n/2^6Vdwuchlonx)!fenyioamino/-2-im!idazoiliny w postaci czystej do lanaliizy.

Przyklad VII. 3,24 g (20 imiiiimoli) 2,6-dwu- chloroaniliny i 4,5 g (22 imiiiimoli) lnm^toiluilo^iimi- dazolidynonu-2 imiesza sie w 40 ml BOGl8 w ciagu 70 godzin w temperaturze 50°C, po czym odparo¬ wuje isie do sucha pod obnizonym cisnieniem. O- trzymana oleista pozostalosc roztwarza sie w chór¬ ku 'metylenu i otrzymana zawiesine energicznie wytrzasa sie z lodem i (woda w ciagu okolo 1 go¬ dziny. Wodny roztwór o mocnym odczynie kwas¬ nym oddziela sie, a faze organiczna przemywa woda.

Wodne eksitirakty laczy sde i alkalizuje nasyco¬ nym roztworem sody, przy czym otrzymuje sie bezbarwny krystalizator, który odsacza sie, dobrze przemywa woda i suszy. Otrzymuje isie 5,86 g (84,2% wydajnosci teoretycznej) praktycznie czystej l-m-toluilo-2-/2^6'-dwuchlorocEenyloam|ino/-2-imida- zoliny, która przekrystalizowuje isie z izopropanolu, uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 157— 158°C. pKa: 4,02 <\w 70% 2Hmetoksyetenolu w temperatu¬ rze pokojowej) widmo w nadfiolecie: ^236 nm/sh, e=.18 700/ w etanolu widmo w podczerwieni: (&Br) 3430 cm-1, ii68l0 cm-1, 1654 om-1 widmo magnetycznego irezonanisiu jadrowego: (100 MHz, CDG1,); 3,48 (2H, zblizony triplet) 4,07 (2H, zblizony triplet) okolo 4,2 (m, szeroki, N—H, czes¬ ciowo nawarstwiony).

Stosowany jako imaterial wyjsciowy ilHm-toluilo- imidazolidynon-2 otrzymuje sie przez lacylowanie N,N'-etyilenomocznika za pomoca chlorku m4ouilu w absolutnym acetonibrylu. Wydajnosc wynosi 86,9%, a temperatura topnienia 128-^129°C.

Przyklad VIII. 4,48 g 1-o^toluilo^imidazolidy- nonu-2 miesizia sie z 3,24 g 2,6-dwuchloroaniliny i 30 ml P0013 w ciagu 70 godzin w temperaturze 50°C. Nastepnie nadmiar POCl8 usuwa sie pod Abnizonym cisnieniem, pozostalosc zawiesza w chlorku metylenu, a' zawiesine wytrzasa w ciagu 1 godziny z woda i lodem. iFazy rozdzieila sie, faze organiczna przemywa woda, w (fazie wodnej na¬ stawia wartosc pH na 8—9 za pomoca wodoro¬ tlenku sodowego, wydzielony krystalizator odsa¬ cza sie, przemywa i suszy.

Otrzymuje sie 6,68 g surowej l-o-toluilo-2-/2',6'- -dwuchlorofenyloamino/-2Himidazoliny (96,1% wy¬ dajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 176—il77°€, która przefcrysitalizowuje sie z izopro¬ panolu, otrzymujac produkt o temperaturze top¬ nienia 179^180°C.97085 9 pKia=3,85 (70% 2-imetoksyetanolu, w temperaturze pokojowej) widmo (w nadfiolecie: .. = nm/ish, 8=13 150) w eta¬ nolu widmo iw podczerwieni: (KBr) 3355 cm-1, 11706 cm-1, 1643 'cm"1 widmo magnetycznego irezonansu jadrowego (100 MHz, CDOlj) 3,94 <2H, zblizony triplet), 4,05 i oko¬ lo 4,20 (razem 3H, z itego 1H wymienny przez D20, zostatje m przy 4,05, 2H).

Przyklad IX. 5,02 g 2,6-dwuibromoaniliny i 446 g l-foenzoiloiimBraizolidynorau-2 miesiza sie z 40 ml POCls w ciagu 75 godzin w temperaturze 50°C. Nastepnie mieszanine uwalnia sie od nad¬ miaru PiQ013 pod obnizonym 'Cisnieniem, a czescio¬ wo krystaliczna, zóltawa pozostalosc luguje sie w ciagu Okolo 30 minut lodowata wioda z dodatkiem takiej ilosci nasyconego roztworu sody, aby osia¬ gnac wartosc pH 7—8.

Otrzymany bezbarwny krystializat odsacza sie, dobrze przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 8,23 g [(97,6% wydajnosci teoretycznej) surowej 1^ -benizoilo-2-/2^6'-dw*romotó^ liny, która przekrystalizowuje sie z izopropanolu.

Uzyskuje sie 6,30 g <(74,7%) czystego produktu o temperaturze topnienia 193—il97°iC. pKa: 3,67 rze pokojowej) widmo w nadfiolecie: ,2=240 nm/sh, £=17400/ X= 290 nim/sih, e—3660/etanol widmo w podczerwieni: (KBt) 3375 cm-1, 1697 cm-1, 1638 cm-1 widmo -magnetycznego Tezonansu jadrowego: (100 MHz, GDClg): 3,49 <2H, ziblizony triplet)^ 4,11 (2H, zblizony triplet), okolo 4,05 (m, szeroki, n—H, czes- ciowo pokiryty).

Przyklad X. 2,®3 g 2-ichlaro-6Hmetylo-aniliny i 4,18 Ig ilHbenizoilo-i)midazoilidynonju-2 miesza sie z 40 ml POCI* w ciagu 70 godzin w temperaturze 50°C. Nadmiar P0018 usuwa sie pod obnizonym ci¬ snieniem. Pozostalosc zadaje sie chlorkiem metyle¬ nu i wytrzasa z lodowata woda, przy czym por¬ cjami dodaje eie 4n iroztwór wodorotlenku sodowe¬ go, az do uzyskania wartosci pH 8—9.

Nastepnie fazy rozdziela sie, faze w -chlorku me¬ tylenu przemywa woda,- suszy i odparowuje. O- trzymuje tsie 6,09 g oleistej pozostalosci, która roz¬ ciera sie z eterem i pozostawia ma pewien czas w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 3,21 g (51,4% wydajnosci teoretycznej) isuirowej 1-ibenzoilo- -2-/2'-ic^(lorio-6'^metylo-feny(loamino/-fi-imidazoliny, która przekrystalizowiuje sie z n^ieksanu, uzysku¬ jac produkt lozysty do analizy o temiperaturze top¬ nienia 124—12i7°C. widmo w nadfiolecie: 234 nim/slh, £=16 600) w eta¬ nolu widmo w podczerwieni: (KBr) 3415 cm-1 (ostro) 1673 cm-1, 1643 icm-1 widmo imagnetyoznego rezo¬ nansu jadrowego: i(i100 MHZ, /CDG18): 3,37 *(2H, zblizony triiplet) 3,97 (2H, ziblizony triplet) 4,70 (m, szeroki, N—U, 'wymienione z D^O).

Przyklad XI. W sposób analogiczny, jak w powyzszych przykladach, z i2,6^dwuimetyloaniiliirr>, l-ibenzoiilo-imjdazolidynonu-2 i nadmiaru POGls o- trzymuje sie lHbenzono-2-/2^6'-dwurcietylofenylo- amdno/-2-iimidazoline o teirroaraturze topnienia 124— 126%. pKa=6,79 <7/a°/o 2Hmetoksyetanolu w temperaturze pokojowej) widmo w nadfiolecie: A=228 nm/ish, £=16600/ w etanolu widmo w (podczerwieni: 3,415 cm-1 (ostro) 1686 icm"1, 1647 om-1, 1500 om"1 widmo imaignetycznego irezonanisu jadrowego: (100 MHz, CDC18): 4H grupy etylenowej daja ziblizonv centrosiymetryczny wzór w 3,74 z nastepujacymi pi¬ kami: (3,49, 3,51, 3,55, 3,57, 3,59, 3,65, 3,68 i 3,79, 3,83, 3,90, 3,02, 3,96, 3,99.

Wymienny z D20 N—H wystepuje przy okolo 7,7 i jest pokrywany przez skladnik aromatyczny.

Claims (6)

Z a strzezeniiia patentiow-e

1. Sposób wytwarzania pochodnych 2-aryloami- noH2-iimJdazoliny o ogólnym wzorze /la lub tauto- merycznym wzorze Ib, w których to wzorach Ri, 20 Rg i (Rs moga byc jednakowe lub rózne i oznacza¬ ja atomy wodoru, chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, nizsze irodJniki alkilowe, nizsze grupy al- kofcsylowe albo fenupy nilfarowe, z tym, ze co naj¬ mniej jeden z podstawników Ri, R2 * Rs I°^ zna_ 25 czenie inne, niz atom wodoru, lR4 oznacza atom wodoru albo ima znaczenie podane idla R5, przy czym R5 oznaciza igrupe benzoilowa, ewentuialnie 'podsta¬ wiona irodnikiem alkilowym o 1 albp 2 atomach wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze pochodne 30 aniliny o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, Rj i R8 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcja z l-aroiloimidaizolidynonami-2 o ogólnym wzorze 3, w którym R5 ma znaczenie wyzej podlane, w obec¬ nosci co najmniej 2 moli tlenochlorku fosforu na 35 i ,mol pochodnej aniliny o wzorze 2 w tempera¬ turze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia tlenochlorku fosforu, a produkt posredni uzyskany po oddzieleniu nadmiaru tlenochlorku fosforu poddaje sie hydrolizie w lagodnych wa- 40 runkach, po czym ewentualnie od otrzymanych zwiazków o wzorze 1, w którym R4 ma znaczenie podane dla R5, odszozepia sie grupe aroiiowa przez traktowanie alkoholami, kwasami alibo zwiazkami reagujacymi alkalicznie, a uzyskane zwiazki o wzo- 45 mze Ilia lub Ib wyodrebnia jako wolne zasady albo jako sole z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi.

2. Sposób wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze ma 1 mol pochodnej aniliny o wzorze 2 .stosuje sie 50 wiecej niz 3 mole tlenochlorku fosforu.

3. £|posób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie .w obecnosci nadmiaru tle¬ nochlorku (fosforu jako rozpuszczalnika.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, 55 ze girupe aroiiowa R6 odszozepia sie od zwiazków o wzorze 1, w którym R4 ma znaczenie podane dla R5, za pomoca nizszych alifatycznych, korzystnie piexwiszorzedowyich alkoholi stosujac ogrzewanie.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 60 w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 4a albo 4b, w których to wzorach Hal o- znacza atom chloru lub bromu, a R4 ima znaczenie wyzej podane, jako isubsijrat stosuje sie 2,6-dwu- chlorowooaniline. 65

6. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze11 97085 12 w (przypadku wytwarzania 2-/2/,6/-dwwchlorofenylo- amino/-2-imidazoliny oraz jej soli, 2,6-dwwdhloro- aniline poddaje sie reakcji z 1-airoilo-imidazolildy- nonaimi-2 o ogólnym wzorze 3 w obecnosci co naj¬ mniej 2 moli tlenochlorku* fosforu na 1 mol 2,6- - sie od oadmiairu tlenochlorku fosforu przez odpa¬ rowanie, po czym pozostalosc po odparowaniu pod¬ daje sie bezposrednio ireakcji odszozepiania grupy acylowej R5 i tak otrzymana 2-/2',6'-dwuchlorofe- nyloaimino/-2^imidazoliine wyodrebnila jako sól lub w postaci wolnej zasady. Wzór U . R4 *j Wzór 1b 0 II *,- /V NH Wiór 3 H~r Hal H Wiórlo. Rr 3~ Hal I Wiór* X DrukarnU Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 219/78 Cena 45 zl