Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych N-/2-pirolidynyloalki- lo/benzamidów o wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—5 atomach we¬ gla, grupe alkenylowa o 2—6 atomach wejgla, X oznacza atom wodoru, grupe alkofcsylowa o 1—<5 atomach wegla, grupe alkilowa o 1^5 atomach we¬ gla, aikenyloksylowa o 2—5 atomach wegla lub alkenylowa o 2—6 atomach wegla, Y oznacza a- tom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1^5 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—5 a- tomach wejgla, ewentualnie podstawiona grupe a- minowa, taka jak alkiloaminowa, acyloaminowa, benzyloaminowa lub adkoksykairbonyloaminowa, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe al¬ koksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe alkilosul- fonylowa o 1—6 aitomacfa wegla lub grupe o wzo¬ rze SO2NR1R2, w którym Rj i R^ sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1^5 atomach wegla lub razem z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone tworza gru¬ pe heterocykliczna ewentualnie zawierajaca inny heteroatom, W oznacza grupe alkilenowa o 1—4 atomach wegla i o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, a m oznacza liczbe 1, albo ich farmako¬ logicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, czwartorzedowej soli amonowej i ich prawo i le- woskretnych izomerów.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym B oznacza atom 30 chlorowca, grupe hydroksylowa lub reszte ogra- niczna, a A, X, Y i Z imaja wyzej podane znacze¬ nie poddaje sie reakcji z lewoskretna, prawoskret- na lub racemiczna amina o wzorze 3, w którym W i m maja wyzej podane znaczenie, a Rt oznacza grupe benzylowa lub atom wodoru albo reakcji poddaje sie reaktywne pochodne tych zwiazków.Oznaczona symbolem Y ewentualnie podstawio¬ na grupa aminowa stanowi grupe alkiloaminowa, taka jak jedno- lub dwuailkiloamkiowa o 1—5 ato¬ mach, wegla i acyloamidowa, taka jak acetamido- «wa, tformamidowa, propionamidowa, .butyroamido- wa, cftadimidowa itp.W przypadku gdy jR| oznacza grupe benzylowa, mozna ja przeprowadzic w atom wodoru na dro¬ dze katalitycznej redukcji za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora, (takiego jak nikiel Raney'a, pallad na weglu drzewnym, platyna itp. Podczas uwodornienia stosuje sie cisnienie od atmosferycz¬ nego do 200 atmosfer.W zwiazku o wzorze 2 reszta organiczna ozna¬ cza grupy zdolne do tworzenia reaktywnych po¬ chodnych kwasowych. Moga nimi byc estcy kar¬ boksylowe, takie jak metylowy, etylowy, propylo¬ wy, maslowy, izomaslowy, pentanowy itp. estry reaktywne kwasów, takie jak cyjanometylowy lub metoksymetyilowy, estry N-hydroksyimidowe albo podstawione lub niepodstawione estry aromatyczne, hydrazydy kwasowe, azydy kwasowe, symetryczne bezwodniki, mieszane bezwodniki, na przyklad wy- 9709197091 - 3 tworzone z nizszych alkiloformamidów, azolidy, takie jak triazolidy, tetrazolidy lub iimidazolidy lub imidazolidy albo kwasne izocyjaniany. Jednak¬ ze sposób wedlug wynalazku nie ogranicza sie do ^zastosowania wyzej wymienionych pochodnych.Jako reaktywne pochodne aminy o wzorze 3 stosuje sie produkty reakcji aminy z. chlorkiem fosforu, tlenochlorkiem fosforu, chlorodiosiforki dwu- alkilowe, dwuarylowe lub ortofenylowe, dwuchlo- rofosforki alkilowe lub arylowe albo izocyjanian aminy. Wyzej wymienione reaktywne pochodne moga reagowac z kwasem in situ lub byc wy¬ odrebniane.Ewentualnie reakcje wolnego kwasu i wolnej aminy prowadzi sie w obecnosci czynnika kon- dewsujacego, takiego jak czterochlorek krzemu, bezwodnik fosforowy lub karibodwuimid, taki jak dwucyikloheksylokarbiodwuimid.Reakcje amidowania imoizna prowadzic w obec¬ nosci lub pod nieobecnosc rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik stosuje .sie substancje obojetne w stosunku do reakcji amidowania, na przyklad, al- ' kohole, poliole, benzen, toluen, dioksan, chloroform, glikol dwuetylenowy, eter metylowy glikolu dwu- etylenowego. Ewentualnie jako rozpuszczalnik sto¬ suje sie nadmiar aminy, stosowanej jako substrat.Korzystnie podczas amidowania mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie, na przyklad do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.W celu otrzymania soli addycyjnych z kwasami, zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku poddaje sie reakcji z farmakologicznie dopuszczal¬ nym kwasem organicznym lub mineralnym, takim jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fos¬ forowy, octowy, winowy, cytrynowy lub metano- siulfonowy. W celu otrzymania czwartorzedowej soli amonowej wytworzony sposobem wedlug wy¬ nalazku zwiazek poddaje sie reakcji z siarczanami lub halogenkami alkilowymi.Benzamidy wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku maja atrakcyjne wlasciwosci terapeutyczne zwlaszcza przeciwwymiotowe, przeciwwrzodowe i wplywajace na icentralny uklad nerwowy. Niska toksycznosc tych zwiazków jest szczególnie uzy¬ teczna przy leczeniu ludzi bez niebezpieczenstwa wplywu ubocznego.Przyklad I. Chlorowodorek N-^^pirolidyny- lometylo/-2-metoksy-4-amino-5Hchlorobenzamidu.Do kolby zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i kondensator wprowadza sie 51,5 g 2-metoksy-4- -acetamido-i5-benzoesanu metylu, i20 ml wody i 40 g 2^aminometylopirolidyny. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w 'Ciagu 2 godzin, nastepnie chlodzi. Wytworzone pod¬ czas chlodzenia krysztaly przemywa sie woda i su¬ szy w temperaturze i50°iC. Otrzymuje sie 3,2 g ben- zamidu w postaci zasady.Chlorowodorek wytwarza sie przez rozpuszcze¬ nie zasady w alkoholu ^ w temperaturze wrzenia, saczenie w stanie goracym i dodanie kwasu sol¬ nego (d=M8). Krysztaly wytworzone przez chlo¬ dzenie odsacza sie, przemywa etanolem i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 24,2 g chloro¬ wodorku N-/2,-pi)rolidynylometylo/-2-metoksy-4-a- mino-5-chlorobenzaimidu o temperaturze il67°C.Przyklad II. N-^^pirolidynylometylo/^-me- itoksy-4Hamino-5-sulfamoilobenzamid.Do I litrowej kolby zaopatrzonej w chlodnice wprowadza sie 140 (g 2-metoksy-4-amino-5-sulfamy- lobenzoesanu metylu, 48,5 ml wody i 90 g 2^ami- nometylopirolidyny. Otrzymana zawiesine ogrzewa sie na lazni wodnej. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna rozciencza sie 54)0 ml wody. Wytworzo¬ na stala substancje suszy sie, przemywa wodaisu- szy w temperaturze 45°C.Wytworzona zasade oczyszcza sie przez przepro¬ wadzenie w chlorowodorek i powtórne wytracenie ¦20% amoniakiem, nastepnie suszy, przemywa i su¬ szy /w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 91 g N-/ /2'-pirolidynylornetylo/-2-metoksy-4-amino-5-sulf a- mylobenzamidu o temperaturze .205—i206°C z wy¬ dajnoscia i54,i8%.Przyklad III. N-/2'-piirolidynylometylo/-2-me- toksy^5-etylosulfob9nzamid.Do 2 litrowej kolby zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice i termometr wprowadza sie 1,30 g N-ben- zylo-J2-amino-metylopirolidyny, 620 ml metyioety- loketonu, a nastepnie w temperaturze 5—10°C do¬ daje '162,6 g chlorku 2-metoksy-5-etylosulfonylo- benzoilu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny bez ogrzewania. Wytworzona substancje stala od¬ sacza sie, przemywa mala iloscia metyloetyloketo- nu, a nastepnie rozpuszcza w goracym etanolu. O- trzymane po ochlodzeniu krysztaly odsacza sie, przemywa woda, suszy po czym wprowadza do 1 litrowego autoklawu razem z 500 ml wody, 150 g niklu Raney^a, po czym wprowadza sie wodór do uzyskania cisnienia 150, kG.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w tem- peraturze 100°C, nastepnie chlodzi, odsacza nikiel i przemywa woda. (Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc trak¬ tuje sie mieszanina 25 ml 36.% kwasu .solnego i wo¬ dy, az do otrzymania 500 ml naztwonu. Po ogrza¬ no niu w temperaturze 80°C i przesaczeniu miesza- nine alkalizuje sie 40% roztworem wodorotlenku sodu. Po ochlodzeniu otrzymane krysztaly saczy sie, przemywa woda, i suszy. Otrzymuje sie lill,5g N-/2'^pirolidynyloimetylO/-2-ime(tloiksyH5-etylosiu[l!foiny- 45 lobenzaimMiu o temperaturze topnienia 150°C, z wy¬ dajnoscia 70,3%.Przyklad IV. N-/2'-pirolidynylometylo/H2-me- toksy-4-aminobenzamid.Do roztworu 2 g 2-aminometylopirolidyny w pi¬ so rydynie wkrapla sie .podczas .mieszania roztwór 1,4 g trójchlorku fosforu w 8 ml pirydyny, przy kontynuuje sie w temperaturze 10—5°C, a nastep¬ nie w temperaturze otoczenia. ,Po dodaniu 1,6 g 55 kwasu 2-metoksy-4-aminobenzoesoweigo mieszanine lOgrzewa sie podczas mieszania w cia/gu kilku go¬ dzin.Po ochlodzeniu mieszaniny oddziela sie rozpusz¬ czalnik, a pozostalosc rozpuszcza sie w ohlorofor- 60 mie. Roztwór przemywa sie wodnym roztworem weglanu sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie ily5 g N-/2'HpiroiidynyIometylo/ /-2Hmetoksy-4-aminobenzamidu o temperaturze top- 65 nienia 98°C, z wydajnoscia 62,6%. . _97091 6 Przyklad V. N-/2'-pirolidynylometylo/-2-me- toksy-5-metylosulitonylobenzamid.Do kolby zaopatrzonej w mechaniczne mieszadlo i termometr wprowadza sie 750 ml metyloetylo- ketonu, 103 ig N-benzylo-2-aminometylopirolidyny 5 i w temperaturze 15—20°C 133 g chlorku 2-metok- sy-5-imetylosulfonylicbenzoilu. Mieszanine miesza sie w -ciagu 2 godzin w temperaturze otoczenia. Otrzy¬ mana substancje stala traktuje sie mieszanina lód — zimny metyloetyioketon, a nastepnie roz- !0 puszcza w goracym metanolu. Po ochlodzeniu krysztaly odsacza sie, przemywa, suszy i wprowa¬ dza do 5 litrowego autoklawu zawierajacego 1 litr wody i 20 g niklu iRaney'a. Po oczyszczeniu wpro.- wadza sie wodór do cisnienia 130 kg i miesza- 15 nine ogrzewa .sie w temperaturze 100°C w ciagu 4 godzin.Po ochlodzeniu odsacza sie nikiel i przemywa.Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie woda i kwa- 20 sem solnym az do uzyskania objetosci 500 ml. O- trzymany iroztwór ogrzewa sie w temperaturze 80°C, odsacza i alkalizuje wodorotlenkiem sodu. Otrzy¬ muje sie 98% NV2'-pirolidynylometylo/-2-imetoksy- -l5-metylosulfonyloibenzimidu o temperaturze top- 25 nienia 152^5°C z wydajnoscia 68,0%.Przyklad VI. N-/2'-pirolidynylometylo/-2-me- % toksy-5-etylosulfonylobenzamid.Do kolby zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnice wprowadza sie 7,3 g kwasu 2-metoksy-5-etylo.sulfo- 30 nyldbenzoesowego, 200 ml cztarowodorofuranu i 7,3 g karbonylodwuimidazolu.Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze otoczenia, po czym dodaje 4,8 g 2-aminometylopirolidyny. Mieszanie kontynuuje sie 35 w temperaturze otoczenia, po .czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w kwasie solnym i otrzy¬ many roztwór saczy sie, traktuje wodorotlenkiem sodu az do otrzymania wartosci pH 12—13. Mie- 40 szanine ekstrahuje sie chloroformem. Po osuszeniu i przesaczeniu, rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po oczyszczeniu w eta¬ nolu otrzymuje sie 6,5 g N-/2%pirolidynylo/-2-me- toksy-5-etylosulfonylobenzamidu o temperaturze 45 topnienia 150°C, z wydajnoscia 66;5%.Przyklad VII. Chlorowodorek N-^^piroli- dynylometylo/-2,3-dwumetoksy-i5-sulf:amylobenzami- du.Do 4 litrowej kolby zaopatrzonej w mechanicz- 50 ne mieszadlo i termometr wprowadza sie 1 litr acetonu i 200 g N^benzylo-2-arninometylopirolidyny.Mieszanine idhlodzi sie do temperatury 0°C i do¬ daje 280 g chlorku 2,3-dwumetoksy-S-sulfamoilo- benzoilu, przy czym mieszanine reakcyjna utrzy- 55 muge sie ponizej temperatury 10°C.Mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin. Wytwo¬ rzony osad suszy sie, przemywa na saczku aceto¬ nem, a nastepnie wprowadza sie do autoklawu za¬ wierajacego 1200 ml wody, 40 ml kwasu solnego 6° (d=(l,18) i 5 pelnych lyzek niklu Raney'a.Po oczyszczeniu do autoklawu wprowadza sie woplóir, az do otrzymania cisnienia 140 fcG. Mie¬ szanine ogrzewa sie w temperaturze 1i00°C w cia¬ gu 4 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie nikiel, a 65 mieszanine alkalizuje sie 150 ml amoniaku. Otrzy¬ many osad odsacza sie i suszy, a nastepnie roz¬ puszcza w temperaturze wrzenia w 150 ml abso¬ lutnego etanolu i zakwasza 40 ml etanolowego roz¬ tworu kwasu solnego. Krysztaly otrzymane przez, chlodzenie saczy sie, przemywa i suszy w tempe¬ raturze 50°C. Otrzymuje sie 9<5 g Chlorowodorku 2,3ndwumetoksy-5-sulfamoilobenzaimidu o tempera¬ turze topnienia 155—il98°C.Przyklad VIII. N-/2'Hpirolidyinylometylo/-2- -metoksy-5-suIfamoilobenzamid.Do ii litrowej kolby wprowadza sie 51^8 tg 2-me- toksy-5^sulfamoilobenzoesanu etylu, 24 g 2-amino- metylopkolidyny i 200 ml butanolu.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 7 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po o- chlodzeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rekrystalizu- je sie z dwumetyioformamidu. Otrzymuje sie 51 1 foenzamiidu z wydajnoscia 73%.Po drugiej rekrystalizacji otrzymuje sie 43 g N-^-pirolidynylometylo/^-metoksy-S-sulfamoilD- benzamidu o temperaturze 186°iC z wydajnoscia 61,5%.Zasit rzezeni a patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych N-/2-pirolidynyloalkilo/ benzamidów o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1 do 5 atomach wegla lub grupe alkenylowa, X oznacza atom wodoru, grupe al¬ koksylowa o 1 do 5 atomach wegla, alkilowa o 1 do 5 atomach wegla, alkenyloksylowa o 2 do 5 atomach wegla lub alkenylowa o 2 do 5 atomach wegla, Y oznacza atom wodoru, chlorowca lub gru¬ pe alkilowa o ,1 do 5 atomach wegla, alkoksylowa o 1 do 5 atomach wegla, aminowa, gnilpe amino- podstawiona, taka jak grupa alkiloaminowa, acy- loaminowa, benzyloaminowa lub alkoksykarboriy- loaminowa, Z oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkoksylowa o 1 do 5 atomach wegla, alki- losulfonyIowa o 1 do i5 atomach wegla, grupe SO^NiR^, w której iRi i R2 stanowia takie same lub rózne grupy i oznaczaja atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa o 1 do 5 atomach wegla albo lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczo¬ ne tworza grupe (heterocykliczna zawierajaca e- wentualnie inny heteroatom, z tym, ze jesli \RX i R2 oznaczaja atomy wodoru to X i Y nie moga je¬ dnoczesnie oznaczac atomu wodoru, w oznacza grupe alkilenowa o 1 do 4 atomach wegla o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym a m oznacza liczbe icalkowita 1, ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami czwartorze¬ dowych soli amoniowych oraz prawo- i lewoskret- nych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek o o- gólnyim wzorze 2, w którym B oznacza atom ohlo* rowca, grupe hydroksylowa lub igrupe organiczna oraz A, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nacemiczna, prawoskretna lub lewoskretna ,amina o ogólnym wzorze 3, w którym W i m maja powyzej podane* znaczenia, a ,R8 oznacza grupe benzylowa lub atom wodoru, •7 97091 8 albo z jej reaktywna pochodna i ewentualnie re¬ dukuje sie (grupe benzylowa. 2. Sposób wytwarzania N-/2-pirolidynylometylo/- -2-metoksy-5-sulfamoilOibenzatnidu ó wzorze 4 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami mineralnymi lub organicznymi o- raz prawo- i lewoskretnych izomerów, znamienny tym, ze reaktywna pochodna kwasu 2-metoksy-5- -sultfamoilobenzoesowego o ogólnym wzorze 5, w którym B oznacza grupe alkoksylowa o 1 do 4 atomach wegla, atom chlorowca lub reszte kwasu organicznego o wzorze RiCOO-, w którym Ri mo¬ ze oznaczac grupe alkilowa, taka jak grupa me¬ tylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, buty- lowa lub izobutylowa albo grupe alkoksylowa, ta¬ ka jak igrupa metoksylowa, etoksylowia, paropoksy- lowa, izopropoksylowa, butoksylowa lub izobuto- ksylowa albo podstawiona lub niepodstawiona gru¬ pe fenyIowa, poddaje sie reakcji z amina o ogól¬ nym wzorze 6, w którym R3 oznacza grupe ben¬ zylowa lub atom wodoru do uzyskania benzamidu o wzorze 7, który w przypadku gdy R8 oznacza grupe benzylowa redukuje sie do zwiazku o wzo¬ rze 4.Wzórl COB Hzórt C0-NH-CH2-C -OCH3 H Wzór 4 COB rV°CH3 Wzór 5 C7XcHrNH 2 ¦" '2 I—" HaN-W^ CH; Hzóri H2N02S Wzór 6 co-nh-ch2J^J ^0CH3 ^ Wzór 7 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 219/73 Cena 45 zl PL