DK145377B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2'-pyrrolidinylmethyl)benzamider eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2'-pyrrolidinylmethyl)benzamider eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf Download PDF

Info

Publication number
DK145377B
DK145377B DK86975AA DK86975A DK145377B DK 145377 B DK145377 B DK 145377B DK 86975A A DK86975A A DK 86975AA DK 86975 A DK86975 A DK 86975A DK 145377 B DK145377 B DK 145377B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyrrolidinylmethyl
methoxy
benzamides
quaternary ammonium
analogue
Prior art date
Application number
DK86975AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK86975A (da
DK145377C (da
Inventor
G Bulteau
J Acher
J-C Monier
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7407535A external-priority patent/FR2262966A1/fr
Priority claimed from FR7503800A external-priority patent/FR2299863B1/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of DK86975A publication Critical patent/DK86975A/da
Publication of DK145377B publication Critical patent/DK145377B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145377C publication Critical patent/DK145377C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(19) DANMARK (®
. \RB
^ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 145377 B
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 869/75 (51) C 07 D 207/09 (22) Indleveringsdag 4. tnar. 1975 (24) Løbedag 4. mar. 1975 (41) Aim. tilgængelig 6. sep. 1975 (44) Fremlagt 8. nov. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag (62) Stamansøgning nr.
(30) Prioritet 5. mar. 1974, 747535, FR 7. feb. 1975, 75380C, FR
(71) Ansøger SOCIETE I)1 ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE- FRANCE, 75340 Paris Cedex 07, FR.
(72) Opfinder Gerard Bulteau, FR: Jacques Acher, FR: Jean-Claude
Monier, FR.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Anal o gi fremgangs måde til frent= stilling af N-(2'-pyrrolidinyl= methyl)benzamider eller syread= ditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-(21-pyrrolidinylmethyl)benzamider med den i kravets indledning anførte formel I eller farmaceutisk accep^-jj table syreadditionssalte, kvaternære ammoniumsalte, højredrejende ^ eller venstredrejende isomere deraf. Fremgangsmåden ifølge opfin- ^ delsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. ,
O
+
_ Fra DK-patentskrift nr. 124 402 og FR-patentskrift nr. 5916M
kendes strukturelt nærtstående heterocycliske benzamider med 2 antiemetisk virkning, og blokerende virkning over for betinget afværgereaktion, og de fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 1 937 515 2 145377 kendes heterocycliske benzamider, der ligeledes udviser anti-emetisk virkning.
De her omhandlede forbindelser udviser i lighed med de fra ovennævnte skrifter kendte forbindelser en høj antiemetisk virkning og en modificerende virkning på centralnervesystemet, men de har den yderligere fordel, at de er anti-ulcerøse, ligesom de er mindre toxiske og/eller mindre kataleptiske end de kendte, hvilket påvises nedenfor ved sammenligningsforsøg.
3 Når R i udgangsmaterialet med formel III er en benzylgruppe, bortreduceres denne til fremstilling af de omhandlede forbindelser ved katalytisk reduktion med hydrogen i nærvær af katalysatorer, såsom Raney-nikkel, palladium-på-carbon, platin-sort, etc. Det anvendte hydrogeneringstryk varierer fra atmosfæretryk til 200 atmosfærer.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan det eventuelle, reaktive phosphortrichloridderivat af aminen omsættes med syren in situ eller efter først at være isoleret.
Det er også muligt at gennemføre reaktionen med den frie syre og den fri amin i nærvær af et kondenseringsmiddel, såsom silicium-tetrachlorid, phosphorsyreanhydrid eller et carbodiimid, såsom dicyclohexylcarbodiimid.
Amidificeringsreaktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres i nærvær eller fravær af opløsningsmidler. Som opløsningsmidler kan anvendes sådanne, som er inerte overfor amidificerings-reaktionen, som f.eks. vand, alkoholer, glycoler, ketoner, f.eks. methylethylketon og acetone, pyridin, tetrahydrofuran, benzen, toluen, dioxan, chloroform og diethylenglycol-dimethylether. Det er også muligt som opløsningsmiddel at anvende et overskud af den som udgangsmateriale anvendte amin. Det kan være at foretrække at opvarme reaktionsblandingen under amidificeringen, f.eks. til kogepunktet af de ovennævnte opløsningsmidler. De omhandlede forbindelser kan om ønsket omsættes med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, vinsvre, citronsyre eller methansulfon-syre til dannelse af syreadditionssalte.
3 145377
De kan også omsættes med alkylsulfater- eller halogenider under dannelse af kvateraære ammoniumsalte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 N-(2' -pyrrolidinylmethyll2-methoxy-4-amino-5~chlorbenzamid-hydro-chlorid_._, 51,5 g methyl-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoat, 20 ml vand og 40 g 2-aminomethylpyrrolidln indførtes i en rundbundet kolbe forsynet med omrører, termometer og tilbagesvaler. Blandingen opvarmedes i 7 timer ved tilbagesvalingstemperaturen og afkøledes derpå. Efter tilsætning af 50 ml vand og 50 ml 4090 natriumhydroxid opvarmedes blandingen i 2 timer ved tilbagesvalingstemperaturen.
De ved afkølingen dannede krystaller udvaskedes med vand og tørredes i en ovn ved 50°C. Der opnåedes 52 g benzamid i form af basen.
Hydrochloridet fremstilles ved opløsning af basen i alkohol ved kogepunktet, filtrering i varm tilstand og tilsætning af saltsyre (d = 1,18). De ved afkøling dannede krystaller fraf il treredes, udvaskedes med ethanol og tørredes i en ovn ved 50°C. Der opnåedes 24,2 g N-(2,-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid-hydrochlorid (smp.: l67°C).
EKSEMPEL 2 N-(21-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-sulfamoylbenzamid 140 g methyl-2-methoxy-4-amino-5-sulfamoylbenzoat, 48,5 ml vand og 80 g 2-aminomethylpyrrolidin indførtes i en 1 liter rundbundet kolbe forsynet med tilbagesvaler. Den opnåede suspension opvarmedes på vandbad. Efter afkøling af reaktionsblandingen fortyndes med 540 ml vand. Det faste stof sugedes fra, udvaskedes med vand og tørredes ved 45° C. Den dannede 4 U5377 base rensedes ved omdannelse til hydrochloridet og genudfældning med 20% ammoniak, sugedes fra, vaskedes og tørredes ved 50°C. 97 g N- ( 2 ’-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-sulfamoylbenzamid (udbytte: 54,8%; smp.: 205 - 206°C).
EKSEMPEL 5 N-(2*-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxv-5-ethvlsulfonylbenzamid 130 g N-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin, 620 ml methylethylketon, og derpå l62,6^g 2-methoxy-5-ethylsulfonylbenzpylchlorid, idet temperaturen holdtes ved 5 - 10°C, indførtes i en 2 liters rundbunde t kolbe forsynet med omrører, tilbagesvaler og termometer. Omrøringen af blandingen fortsattes uden opvarmning i 1 time. Det dannede faste stof filtreredes fra, udvaskedes med en smule methylethylketon og opløstes i varm methanol. De ved afkølingen opnåede krystaller filtreredes fra, udvaskedes, tørredes og indførtes derpå i en 1 1 autoklav indeholdende 500 ml vand, 150 g Raney-nikkel og hydrogen, indtil der var opnået et tryk på 170 kg. Blandingen opvarmedes i 4 timer ved 100°C, og efter afkøling filtreredes nikkel fra og der skylledes med vand. Opløsningsmidlerne afdam-pedes under reduceret tryk. Remanensen behandledes med en blanding af 25 ml 36% saltsyre og vand,indtil der opnåedes 500 ml opløsning. Efter opvarmning ved 80°C og filtrering gjordes mediet alkalisk ved hjælp af 40% natriumhydroxid. De opnåede krystaller efter afkøling filtreredes, udvaskedes med vand og tørredes. Der opnåedes 111,5 g N-(2’-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-ethylsulfonylbenzamid (udbytte: 70,3%; smp.: 150°C).
EKSEMPEL 4 N- ( 2f -pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-aniinobsn ga mi ri
En opløsning af 1,4 g phosphortrichlorid i 8 ml pyridin sattes dråbevis#idet temperaturen holdtes ved 0 - 5°C,under omrøring til en opløsning af 2 g 2-aminomethylpyrrolidin i pyridin. Omrøringen fortsattes ved 0 - 5°C, og derpå ved omgivelsestempera-turen. Efter tilsætning af 1,6 g 2-methoxy-4-aminobenzoesyre opvarmedes blandingen under omrøring i flere timer. Efter at bian- U6377 dingen var afkølet og opløsningsmidlerne fjernet, opløstes remanensen i chloroform, hvorpå opløsningen udvaskedes med vandig natriumcarbonat og tørredes over vandfri magnesiumsulfat. Efter koncentration ved reduceret tryk opnåedes 1,5 g N-(2*-pyrroli-dinylmethyl)-2-methoxy-4-aminobenzamid (udbytte 62,8% smp.: 98°C), EKSEMPEL 5 N- (21 -pyrrolidinylmethvl)-2-methoxy-5-me thylsulf onylbenzamid - 750 ml methyl ethyl keton, 103 g N-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin og derpå idet temperaturen holdtes ved 15 - 20°C, 133 g 2-methoxy- 5-methyl sulfonylbenzoylchlorid indførtes i en rundbundet kolbe forsynet med mekanisk omrører og termometer. Omrøringen af reaktionsblandingen opretholdtes i 2 timer ved omgivelsestemperaturen.
Det dannede faste stof sugedes fra, og behandledes med iskold methylethylketon, og opløstes derpå i varm ethanol. De opnåede krystaller ved afkøling filtreredes, udvaskedes, tørredes og indførtes derpå i en 5 liters autoklav med 1 1 vand og 20 g Raney-nikkel. Efter de sædvanlige gennemblæsningsoperationer indførtes hydrogen til et tryk på 130 kg, og blandingen opvarmedes til 100°C i 4 timer.
Efter afkøling filtreredes nikkel fra og udvaskedes. Opløsningsmidlerne afdampedes under vacuum. Remanensen behandledes med vand og saltsyre indtil der opnås et rumfang på 500 ml. Den dannede opløsning opvarmedes til 80°C, filtreredes og gjordes basisk ved hjælp af natriumhydroxid. Efter afkøling filtreredes de dannede krystaller fra, udvaskedes med vand og tørredes. Der opnåedes 98 g N-(2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid (udbytte: 68,9%; smp.: 152,5°C).
6 145377 EKSEMPEL 6 N- (21 -pyrrolidinylmethyl)-2-methoxv-5-ethylsulfonyl benzamid 7,3 g 2-methoxy-5-ethylsulfonylbenzoesyre, 200 ml tetrahydrofuran og 7,3 g carbonyldiimidazol indførtes i en rundbundet kolbe forsynet med omrører og tilbagesvaler.
Efter at blandingen var omrørt ved omgivelsestemperaturen i 30 minutter tilsattes 4,8 g 2-aminomethylpyrrolidin. Omrøringen fortsattes ved omgivelsestemperaturen, hvorpå opløsningsmidlet af-dampedes under vacuum. Remanensen opløstes i saltsyre, og den opnåede opløsning filtreredes og behandledes med natriumhydroxid indtil pH 12 - 13. Blandingen extraheredes med chloroform. Efter tørring og filtrering afdampedes opløsningsmidlet under vacuum. Efter rensning i ethanol opnåedes 6,5 g N-(2’-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-ethylsulfonylbenzamid (udbytte: 66,5%; smp.: 150°C).
EKSEMPEL 7 N- (2r-pyrrolidinylmethyl )-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid-hydro-chlorid_ 1 liter acetone og 200 g N-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin indførtes i en 4 liters rundbundet kolbe forsynet med mekanisk omrører og termometer. Blandingen afkøledes til 0°C, og der tilsattes 280 g 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid, idet tempera-tiåren i reaktionsblandingen holdtes under 10°C. Blandingen omrør-tes i 4 timer. Det dannede bundfald sugedes fra, udvaskedes over et filter med acetone og indførtes derpå i en autoklav med 1200 ml vand, 40 ml saltsyre (d = 1,18) og 5 skefulde Raney-nikkel.
Efter de sædvanlige gennemblæsninger indførtes hydrogen til et tryk på 140 kg. Blandingen opvarmedes til 100°C i 4 timer. Efter afkøling filtreredes nikkel fra, og blandingen gjordes basisk med 150 ml ammoniak. Det opnåede bundfald filtreredes fra og tørredes, og opløstes derpå ved kogepunktet i 150 ml absolut ethanol, og gjordes sur med 40 ml saltstir alkohol. De opnåede krystaller ved afkøling filtreredes fra, udvaskedes og tørredes ved 50°C. Der opnåedes 95 g N- (2'-pyrrolidinyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid-hydrochlorid (smp.: 195 - 198°C).
145377 7 EKSEMPEL 8 N-(2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid 51,8 g ethyl-2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat, 24 g 2-aminomethyl-pyrrolidin og 200 ml butanol indførtes i en 1 liters rundbundet kolbe.
Blandingen opvarmedes i 7 timer ved tilbagesvalingstemperaturen.
Efter afkøling og inddampning under vacuum omkrystalliseredes den dannede remanens fra dimethylformamid. Der dannedes 51 g benzamid (udbytte: 73%).
Et andet rekrystallisationstrin gav 43 g N-(2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5~sulfamoylbenzamid (udbytte: 61,5%; smp.: 185° C).
Farmakologiske undersøgelser
De omhandlede forbindelser udviser i lighed med en række af de fra DK-patentskrift nr. 124 402, FR-patentskrift nr. 5916 M og DE-offentliggørelsesskrift nr. 1 937 515 kendte og strukturelt nærtstående forbindelser antiemetisk virkning og CNS-modifice-rende virkning. De omhandlede forbindelser udviser i modsætning til de kendte også en antiulcerøs virkning, ligesom de ikke er behæftet med disses bivirkninger, idet de har en mindre kata-leptisk virkning og/eller er mindre toxiske.
Undersøgelser over toxiciteten, bestemt som LD^q ved intravenøs indgivelse, og den kataleptiske aktivitet, bestemt som ED5Q ved subkutan indgivelse, eller den procentvise aktivitet, har således givet følgende resultater: 7 145377 8 1) For de omhandlede forbindelser: Ν'- (2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid: LD50 (I.V.) = 51 mg/kg.
Katalepsi: 40% aktivitet ved 200 mg/kg/S.C.
N-(2'-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid: LD50 (I.V.) = 102 mg/kg N-(2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-ethylsulfonyl-benzamid: LD50 (I.V.) = 53 mg/kg
Katalepsi: inaktiv ved 200 mg/kg/S.C.
N-(2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid: LD50 (I.V.) = 92 mg/kg
Katalepsi: inaktiv ved 200 mg/kg/S.C.
2) For de kendte forbindelser fra DK~patentskrift 124 402 og FR-patentskrift 5916 M: N-(1'-ethyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid: LD^q (I.V.) = 28,5 mg/kg Katalepsi: ED^g (S.C.) = 10,5 mg/kg N- (1'-ethyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid: LD5q (I.V.) = 65 mg/kg Katalepsi: EDj-q (S.C.) = 32 mg/kg N- (1' -ethyl-2 ' -pyrrolidinylmethyl) ->2-methoxy-5-ethylsulf onyl-benzamid: LD^q (I.V.) = 96 mg/kg Katalepsi: ED^g (S.C.) = 24,5 mg/kg N-(1'-ethyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulf amoyl-benzamid: LD50 (I.V.) = 43,5 mg/kg
Katalepsi: 40% aktivitet ved 100 mg/kg/S.C.
3) For forbindelser fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 1 937 515: N-(l'-ethyl-2’-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-chlor-benzamid: 9 145377 LD50 (I.V.) = 29 mg/kg Katalepsi: ED^q (S.C.) = 1,2 mg/kg N-(1'-ethyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlor-benzamid: LD50 (I.V.) = 141 mg/kg Katalepsi: ED,-q (S.C.) = 5 mg/kg
DK86975A 1974-03-05 1975-03-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2'-pyrrolidinylmethyl)benzamider eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf DK145377C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7407535 1974-03-05
FR7407535A FR2262966A1 (fr) 1974-03-05 1974-03-05 Nouveau benzamide hétérocyclique et son procédé de fabrication
FR7503800A FR2299863B1 (fr) 1975-02-07 1975-02-07 Nouveaux N-(Z-pyrrolidiny alkyl) benzamides substitués, leurs dérivés et leur procédé de préparation
FR7503800 1975-02-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK86975A DK86975A (da) 1975-11-03
DK145377B true DK145377B (da) 1982-11-08
DK145377C DK145377C (da) 1983-04-11

Family

ID=26218210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK86975A DK145377C (da) 1974-03-05 1975-03-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2'-pyrrolidinylmethyl)benzamider eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS6015616B2 (da)
AR (1) AR206621A1 (da)
AT (1) AT358570B (da)
BG (1) BG24666A3 (da)
CA (1) CA1047504A (da)
CH (1) CH605794A5 (da)
CS (1) CS189692B2 (da)
DD (1) DD119420A5 (da)
DE (1) DE2507989A1 (da)
DK (1) DK145377C (da)
EG (1) EG12577A (da)
ES (1) ES435274A1 (da)
FI (1) FI750620A7 (da)
GB (1) GB1466822A (da)
HK (1) HK14078A (da)
HU (1) HU170637B (da)
IE (1) IE40818B1 (da)
IL (1) IL46696A (da)
LU (1) LU71949A1 (da)
NL (1) NL7502608A (da)
NO (1) NO750713L (da)
OA (1) OA04966A (da)
PH (1) PH14197A (da)
PL (1) PL97091B1 (da)
RO (2) RO72844A (da)
SE (1) SE411754B (da)
SU (1) SU609464A1 (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
SE8503054D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Catecholcarboxamides
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
EP0314483A1 (en) * 1987-10-29 1989-05-03 Erbamont, Inc. Preparation of benzamides
FR2699533A1 (fr) * 1992-12-21 1994-06-24 Mouhtaram Mohamed Dérivés de N-((1,4-dialkyl-6-arylpipérazine-2-yl)méthyl)benzamides. (Isomères cis et trans) Propriétés pharmacologiques et applications.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3078497A (en) * 1960-12-29 1963-02-26 Leeds And Mieallef Dispensing containers

Also Published As

Publication number Publication date
LU71949A1 (fr) 1976-02-04
AT358570B (de) 1980-09-25
AR206621A1 (es) 1976-08-06
OA04966A (fr) 1980-10-31
ATA160775A (de) 1980-02-15
IE40818L (en) 1975-09-05
DK86975A (da) 1975-11-03
PL97091B1 (pl) 1978-02-28
DD119420A5 (da) 1976-04-20
SE7502342L (sv) 1975-09-08
AU7874075A (en) 1976-09-09
CS189692B2 (en) 1979-04-30
HU170637B (da) 1977-07-28
IL46696A0 (en) 1975-04-25
JPS6015616B2 (ja) 1985-04-20
RO70647A (ro) 1980-04-15
NL7502608A (nl) 1975-09-09
PH14197A (en) 1981-03-26
SE411754B (sv) 1980-02-04
DK145377C (da) 1983-04-11
SU609464A3 (ru) 1978-05-30
SU609464A1 (ru) 1978-05-30
RO72844A (ro) 1981-09-24
CH605794A5 (fr) 1978-10-13
NO750713L (da) 1975-09-08
JPS50123668A (da) 1975-09-29
GB1466822A (en) 1977-03-09
EG12577A (en) 1979-09-30
DE2507989A1 (de) 1975-09-11
FI750620A7 (da) 1975-09-06
HK14078A (en) 1978-03-23
ES435274A1 (es) 1976-12-16
IE40818B1 (en) 1979-08-29
CA1047504A (en) 1979-01-30
BG24666A3 (bg) 1978-04-12
IL46696A (en) 1978-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK145376B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1'-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-benzamider eller syreadditionssalte,kvaternaere ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf
DK145377B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2'-pyrrolidinylmethyl)benzamider eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf
US3200151A (en) Arylaminoalkyl guanidines
US4536503A (en) Naphthoxyalkylamines and related compounds as antiinflammatory agents
IE43375B1 (en) Substituted benzamides, their preparation, and compositions containing them
Buu-Hoï et al. NN′-Diarylthioureas and related compounds of potential biological interest
US3131218A (en) N-amino guanidine derivatives
NO126914B (da)
JPS63258861A (ja) ニトロエテン誘導体の製造法
Cromwell et al. The synthesis of some N-methylbenzylamines and derivatives
SU580836A3 (ru) Способ получени основнозамещенных производных 4-оксибензимидазола или их солей
US2647926A (en) Diphenyl-dimethyl-aminovaleramide
Haruki et al. Some reactions of N-haloamidines
CA1193598A (en) 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
US2574150A (en) Acenaphthenyl amino alcohols
SU504490A3 (ru) Способ получени производных теофиллина
US2837568A (en) Bis(halophenylimino)cyclohexanes
US3378592A (en) Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide
US2519325A (en) Antihistamine compounds
US4068070A (en) α-Cyanoamine compounds and a process for producing the same
US3107251A (en) Certain nu-(2-thiazolyl) carbamic acid aryl esters
US2535971A (en) 1-carbalkoxy-4-substituted piperazines
US4062891A (en) N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine
DE2742174A1 (de) Verfahren zur herstellung von aminen
AT235279B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrofurfuryliden-hydrazine