SU504490A3 - Способ получени производных теофиллина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА

О

-N- NI-NСН:

СНз

CHjCHjCf CHai H

где P.j означает атом хлора, окси-, три;4лгорметильную , }1изшую алкоксигруппу; 2 атом фтора или хлора, оксигруп-20 па в любом положении бензольного  дра или атом водорода в 4 положени бензольного  дра. заключающийс  в том, что теофиллин под-, вергают взаимодействию с галогеналкиламином общей формулы -II СНз HatCHaCHaCH JCHaCH где На - галоид; Р и RZ имеют указанные значени , в органическом растворителе при нагреваини в присутствии средства, св зывающего галогенводород, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде рли в виде соли известным приемом. Целесообразно работать в спиртовом растворе с алкогол  тами щелочных металлов в качестве средств конденсации или в спир-то-воднс л растворе щелочи, причем реагенты в течение некоторого времени при размешивании нагревают с обратным холодильником . Особенно выгодным оказалось суспен зию из теофйллина, сухого карбоната кали  и соединени  2 перемешивать в инертном растворителе, предпочтительно ацетойе; или бутаноне при температуре кипени . Исходные галогенагасиламйны формулы 2 получают конденсацией соответствующих замещенных в  дре f -фвнилэтиламинов с 3-хлорпропанолом. Полученные вторичные аминоспирты затем обычньпи способом, напри1/ер , с поиощью формальдегида и муравьиной кислоты метилируют у азота и затем спиртовую гидроксильную группу обработкой тионилхаоридом замещают хлором. Если вме fCTo -фенндэтиламинов примен ют их N .монометил производные формулы CHjNHCHgCH; где Р и R,, имеют указанные значени  то в одном процессе получают третичные аминоспирты, обход сь без метилировани  у атома азота., Пример 1, 7-С W-метил-N-( р -3 ,4-дихлорфенилэтил)-3-аминопропил теофил 158,6 г (О,5 моль) хлоргидрата N -метил-fJ- ( р -3,4-дихлорфенилэтил)-3-ами нохлорпропана перевод т в свободное основа ни®, которое раствор ют в 1ОО мл толуола и в течение 30 мин по капл м добавл ют к кип щей с обратным холодильником смеси из 250 мл изопропанола, 2О г (0,5 моль) гидроокиси натри , 14 мл воды и 90,3 г (0,5 моль) теофиллинао Смесь продолжают кип тить в течение 3 час, выделившийс  хл рид натри  фильтруют и фильтрат упаривают Масл нистый осадок раствор ют в толуоле и пропускают хлористый водород до кислой реакции, при этом выпадает гидрохлорид 7- |Г-меткл- N -( -3,4-дихлорфенилэтип -3-аминопрог ил теофиллина в виде белого кристаллического порошка После перекристаллиэации из изопрО1панола получают 200 з 5О 90 ( 83,4%) соли, с т„пл. 225-228°С. Соль содержит 1,5 моль Hot на 1 моль основани , ее водный раствор имеет сильно слую реакцию, В отсутствие избытка хлористого водорода выдел етс  соль, содержаща  1 моль Н СС на 1 моль основани , котора  име ет ту же температуру плавлени  и водный раствор которой нейтрален. Конденсацию тео4мллина с -метил (3,4-дихлорфенилэтил) -3-аминохлорпропа:ном можно также проводить, примен   в качестве растворител  ацетон или бутанон и в качестве св зывающего галогенводород средства-карбонат кали . I Пример 2. -метил- N -(р ;-2 ,6-дихлорфенилэтил)-3-аминопропил теофиллин . 90,3 г (0,25 моль) гидрохлорида N-метил- - ( -2,6-дихлорфенилэтил)-3-аминохлорпропана и 45,0 г (0,25 .моЛь)|теофиллй на конденсируют и обрабатывают аналогично примеру 1. Лл  очистки основани  перевод т в биоксалат, который после перекристадТ г Lf™° rf° o ™ ff 195 С, выход 91,2 г (71%). Свободное основание в толуольном растворе при обработке газообразным хлористым водородом превращают в хлоргидрат с т. пл. 257-26О С. Пример 3. 7- М-метил-М-(Р -2 ,4-дихлорфенилэтил)-3-аминопропил теофиллин . 92,7 г (0,25 моль) биоксалата А -ме:тил-М -(р -2,4-дихлорфенилэтил)-З-амино-f 1хлорпроНана и 45,О г (0,25 моль) теофиллина конденсируют и обрабатывают дальше Аналогично примерам 1 и 2. В толуольный padтвор основани  пропускают газообразный хлористый водород, при этом выпадает хлрргидрат в виде белого кристаллического порошка . После перекристаллизации из мета иола т,пп. 255-257°С, выход 79,4 г (б9%). IАналогичным образом получают -метил- N -(р -З-хлор-4-метоксиф нилэтил )-3-аминопропил теофиллин, т.пл. 245-248°С (хлоргидрат); 7-W -метил-N-(/1-3- лор-4-оксифенилэтил )-3-аминопропил теофиллин, т. ппа 114-116 С (хлоргидрат); 7- N-метил-N-( Р-З-окси-4-хлорфенилэтил )-3-аминопропил теофиллин, т. пл. 190-193 С(малеинат),7- N -мет.чл- N-( |J -2-хлорфенилэтил) -3-аминопропил теофиллин , т. пл. 232-23К; (хлоргидрат); -. -метил- М -(/i -3-трифторметилфенилэтил )-3-аминопропил} теофиллин, т. пл. 169-171 С (хлоргидрат).

Claims (4)

1. Способ получени  производных теофиллина обшей формулы I где Р означает атом хлора, окси-, j трифторметил или низшую алкоксигруппу; , атом фтора или хлора, оксигру па в пюбом положении бензольного  дра или ;:атрм водорода в положении 4 бензольного : отличаюшийс  тем, что те|офиллин подвергают взаимодействию с гало|геналкиламином общей формулы Л Сиз UatcniCHiCH rnHzCHi где not - галоид; 1 2 указанные значени .

СКз

IRi Н-СНгСНгСйгМСНаСНгRe в органическом растворителе при нагревании в присутствии св зывающего галогенводород средства с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным приемом.

2. Способ по п, 1, о т л и ч а ю II и й (с   тем, что процесс провод т в спирте ;или кётоне. :

3. Способ по пп. 1 и 2, отличаюш и и с   тем, что процесс провод т при температуре кипени  растворител .

4. Способ по пп. 1, 2 и 3, о т л и ч пю щ и и с   тем, что в качестве галоидводородотнимающего средства используют алкогол т шелочного металла или его карбонат .