FI58640B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i fenylringen substituerade 7-(n-metyl-n-fenyletyl-3-aminopropyl)-teofylliner - Google Patents

Description

Γ81 KUULUTUSJULKAISU r Ο C * Γ\ m I ! c UTL^?tisui' ?mwu't1o5| ^45J Patent Qoddelat ^ v ^ (51) Kv.ik.3/i«.a3 C O? D 473/08 SUOM I—FI N LAN D (21) 2U80/73 (22) Hakemtopllvl — AMeknlnpdtg 08.08-73 ' ' (23) AlkupUv·—GiMghttidag 08.08-73 (41) Tullut |ulkh*k»l — BIMt offerttllj Qg hHnetkJ. rMtlmmull·»» (+,, NihMW^»|-r»._ ’

Patent- och r*ji*t*ntyr*l**n 7 Anaektn uäagd och utUkrtftwi puMicend 20.11.00 (32)(33)(31) Muoiktus—Begird prioritat 08.08.72

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2239012.1 (71) Knoll AG, 67 Ludwigshafen am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-repuhliken Tyskland(DE) (72) Ferdinand Dengel, Wilhelmsfeld, Oskar Ehrmann, Mannheim, Ludwig Friedrich, Mannheim, Frank Zimmermann, Mannheim, Saksan Liittotasa-valta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7I) Oy Kolster Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti käytettävien fenyylirenkaaseen substituoitu-jen 7-(N-metyyli-N-fenyylietyyli-3-aminopropyyli)-teofylliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara, i fenylringen substituerade 7-(N-metyl-N-fenyletyl-3_aminopropyl)-beo-fyiliner

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien yleisen kaavan CH JL ?H3

N^^ji--N-CH2-CH2-CH2-N-CH2-CH2-<^ jjr~*2 I

O'^N ^ ch3 mukaisten fenyylirenkaaseen substituoitujen 7-(N-metyyli-N-fenyylietyyli-3-amino-propyyli)-teofylliinien valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on kloori-, tai fluori-atomi, hydroksyyli- tai trifluorimetyyliryhmä, ja B^ on vety- tai klooriatomi tai hydroksyyliryhmä, ja lisäksi toinen ryhmistä R , R2 voi olla metoksiryhmä.

2 58640

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) teofylliini saatetaan reagoimaan halogeenivetyä sitovan aineen läsnäollessa yleisen kaavan ?4 /=£

Hal-CH2-CH2-CH2-N-CH2-CH2-^ Λ- R2 II

mukaisen halogeenialkyyliamiinin kanssa, jossa kaavassa Hai on halogeeniatomi, ja ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) T-(3~halogeenipropyyli)-teofylliini kondensoidaan fenyylirenkaaseen substituoidun N-metyyli-£-fenyylietyyliamiinin kanssa, jolla on yleinen kaava /—C1 CH2-NH-CH2-CH2-T/ /~*2 111 tai c) T~(3-metyyliaminopropyyli)-teofylliini saatetaan reagoimaan yleisen

Rn kaavan _/

Hal-CH2-CH2-T/ Rg IV

mukaisen fenyylirenkaaseen substituoidun (2>-fenyylietyylihalogenidin kanssa, tai

d) yleisen kaavan R

o , ,τΐ1

CH3x ^CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-^ / R2 V

i in ~ ch3 mukaiset sekundaarisi amiinit metyloidaan tunnetulla tavalla amiinin typpiatomiin, e) suoritetaan eetterilohkaisu yleisen kaavan 1’ R „ ch3 a ch3 1 'T |j-B-CH2-CH2-CH2-i-CH2-CH2-^ Γ CH3 3 58640 mukaisessa yhdisteessä, jossa R^" ja R^” merkitsevät samaa kuin R^ ja R^ ja ainakin toinen niistä on alkoksi-, bentsyylioksi- tai bentsyylikarboksiryhmä, tai R^" ja R " merkitsevät yhdessä metyleenidioksiryhmää.

Menetelmävaihtoehdot a)-d) soveltuvat kaikkien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen. Menetelmävaihtoehdolla e) voidaan valmistaa vain sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ ja/tai R^ on hydroksyyliryhmä.

Menetelmätavassa a) työskennellään tarkoituksenmukaisesti alkoholiliuok-sessa käyttäen kondensointiaineina aikaiialkoholaatteja tai alkoholi-vesiliuoksessa natriumhydroksidia, jolloin reaktion osanottajia kuumennetaan jonkin aikaa palautusjäähdyttäen ja sekoittaen. Erityisen edulliseksi on osoittautunut valmistustapa, jossa sekoitetaan teofylliinin, kuivan kaliumkarbonaatin ja yhdisteen II suspensiota inertissä liuottimessa, edullisesti asetonissa tai butanonissa, kie-humalämpötilassa.

Menetelmässä b) on osoittautunut sopivaksi lisätä halogeenivetyä sitovana aineena toinen mooli emästä III ja kuumentaa molempien reaktion osanottajien seosta joitakin tunteja öljyhauteella noin ll+0°C:ssa. Jos tällöin lisätään sopivaa liuotinta (esim. tolueenia tai ksyleeniä) lämpimään seokseen, erottuu yksi mooli emäksen III halogeenivetysuolaa kiteisenä ja voidaan poistaa. Suodos sisältää silloin kaavan I mukaisen yhdisteen. On myös mahdollista suorittaa reaktio kiehuvassa ksyleenissä tai reaktiokykyäsen halogeenin tapauksessa tolueenissa. Tässä tapauksessa ylimääräisen emäksen III moolin sijasta voidaan lisätä happoa sitovana aineena myös kuivaa kaliumkarbonaattia tai tertiääristä emästä, kuten pyridiiniä tai trietyyliamiinia.

Samoja työskentelyolosuhteita voidaan käyttää myös menetelmässä c).

Metyyliryhmän vieminen kaavan V mukaisiin sekundaarisiin emäksiin kaavan mukaisten yhdisteiden I saamiseksi reaktiotietä d) voi tapahtua käsittelemällä sietyylihalogenideilla tai dimetyylisulfaatilla, edelleen myös keittämällä formaliinin tai paraformaldehydin ja muurahaishapon kanssa. Metylointi voi tapahtua myös siten, että sekundaarisen emäksen V alkoholiliuosta, johon on lisätty formaldehydiä, ravistellaan palladium- tai nikkelikatalysaattorin läsnäollessa vedyn kanssa tai käsitellään alumiiniamalgaami11a tai natriumboorihydridillä tai muulla sopivalla pelkistysaineella.

Kaavan I mukaisten vapaita fenolisia hydroksyyliryhmiä sisältävien tuotteiden saamiseksi voidaan kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, joissa R^" ja R " merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellä vesipitoisilla halogeenivetyhapoilla lämpimässä.

^ 58640 Tällöin voidaan liukoisuuden parantamiseksi tarpeen mukaan lisätä sopivaa liuotinta, kuten jääetikkaa tai asetanhydridiä. Jos metyyliryhmän poistamiseen käytetään suolahappoa, on joissakin tapauksissa välttämätöntä kuumentaa paineessa. Jos lähtöaineina ovat bentsyylioksi- tai bentsyylikarboksiyhdisteet, voidaan nämä muuttaa myös hydraamalla käyttäen palladiumkatalysaattoreita fenoli siksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.

Eräänä toisena mahdollisuutena menetelmän suorittamiseksi on suolojen muodossa sidottujen halogeenivetyhappojen, kuten esimerkiksi pyridiinihydrokloridin käyttäminen. Tällöin menetellään siten, että reaktiokomponentit, joihin on mahdollisesti lisätty sopivaa liuotinta, kuten jääetikkaa tai etikkahappoanhydridiä, sulatetaan yhteen korotetussa lämpötilassa.

Eetterilohkaisu voidaan suorittaa myös orgaanisilla happohalogenideilla käyttäen katalysaattoreita tai ilman niitä, jolloin reaktiokyky kasvaa järjestyksessä happokloridi-happobromidi-happojodidi. Katalysaattoreina käytetään metalli-tai epämetallihalogenideja. Sinkkikloridi, tina-(IV)-kloridi ja booritrifluoridi ovat erityisen hyvin sopivia. Eräänä muuna mahdollisuutena on elektrofiilisten metallihalogenidien, kuten esimerkiksi alumiinikloridin tai -bromidin käyttäminen.

On tunnettua, että määrätyillä, emäksisesti substituoiduilla ksantiinijohdannaisilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Siten esimerkiksi DE-patenttijulkaisussa 1 237 578 kuvatulla 1-/N-metyyli-N-(3''-dimetoksibentsyyli)-/3-aminoetyyli7-teobromiinilla ilmoitetaan olevan sydänverisuonia laajentava ja verenpainetta alentava vaikutus.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on laaja histaminolyyttinen vaikutusspektri, joka kohdistuu sekä endogeenisiin (anafylaktisiin) että ekso-geenisiin histamiinireaktioihin. Tämän lisäksi uusien aineiden akuutin myrkyllisen annoksen (katso taulukko 2, palsta C) suhde histaminolyyttisesti vaikuttavaan annokseen (katso taulukko 1, palsta A) (niiden terapeuttinen leveys) (katso taulukko 2, C:A) verrattuna tunnettuihin aineisiin on monin verroin parempi. Lisäksi uusilla yhdisteillä ei ole päinvastoin kuin tähän asti tunnetuilla antihistamiineilla kasautuvia sivuvaikutuksia. Näiden ominaisuuksien vuoksi niitä voidaan käyttää lääkkeinä monenlaisten sairauksien, esim. keuhkoastman, nokkosrokon, heinänuhan, ihottumien ja allergioiden käsittelyssä.

Histaminolyyttinen teho kokeiltiin menetelmällä: Konzett H, Rössler R,

Arch, exp. Path. Pharm. 195, 71 (19^0) marsujen bronkospasmeilla. Taulukossa 1 kohdassa (A) on esitetty annos, jolla bronkospasmi lääkeannon jälkeen alenee lähtöarvostaan puoleen (ED^q).

5 58640

Eristetyssä marsun umpisuolessa osoittavat yhdisteet samaten korkeata histaminolyyttistä vaikutusta, kuten voidaan osoittaa Magnus'in menetelmällä [r. Pflugers Arch. ges. Physiol. 102, 123 (1901+)J. Taulukon 1 palstassa (B) on esitetty nesteväkevyydet (;ig/ml), jotka saavat aikaan lähtöhetkellä olevan spasmin täydellisen estymisen. Erityisen tehokkaiksi ovat osoittautuneet yhdisteet 2 ja 3 taulukossa 1.

Terapeuttisessa käytössä voidaan uusia aineita käyttää ampulleina, tabletteina, drageina ja inhalaatteina. Annos on noin 0,1-1,0 mg/kg oraalisti ja vastaavasti 0,01-0,1 mg/kg parenteraalisti vrk:ssa.

Taulukko 1

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja vertailuyhdisteiden histaminolyyttinen teho (ED^.q)A ja spasmolyyttinen teho (ED^)B

A. /=v J, 1 J 3 22Λ_Α3 ce3

A B

_N:o__Suoritusesimerkki mg/kg i.v. ng/ml 1 Cl och3 6,9 0,061+ 1,0 2 Cl Cl 1, 5, 8, 10 0,012 0,01 3 Cl OH 11 0,00h 0,1 k 0CH3 Cl 7 0,055 0,05 5 OH Cl 12 0,035 1,0 6 OH OH 13 0,28 5,0 7 Cl H 2 0,01+ 0,5 8 F 0CH3 3 0,05 0,5 9 CF3 H k 0,065 0,5 10 Teofylliini (ver- 3,0 >100,0 tailuaine) 11 Bamifylliini (ver- >10,0 >100,0 tailuaine 12 Kinnaritsiini 0,1+5 5,0 (vertailuaine) (jatkuu) 6 58640 (taulukko 1 jatkuu) ^ β _N:o ^3 Suoritusesimerkki mg/kg i.v._jag/ml 13 7-/N- (»i-metyyli-A-3 ^-dihydroksi- fenyyli)-3-aminopropyyli7teofyl- liini DE 1 221 6¾] 0,25 10,0 1U 7-/&-metyyli-N-( U-kloorifenyyli-etyyli)-3~aminopropyyli7teofyl- liini DE 1 237 578 0,0¾ 0,5 15 7-/N-(1-metyyli-2-fenyylietyyli-3-aminoetyyli7_teofylliini

Fenetylliini, Captagon ® 10,0 100 16 1-/ii-metyyli-N-(3^-dimetoksibentsyy-li )-2-aminoetyyli7-teobromiini DE 1 237 578 6,5 100

Taulukko 2

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja vertailuyhdisteiden akuutti myrkyllisyys ja terapeuttilaajuus

C C:A

Aine n:o Akuutti myrkyllisyys, albinohiiri Terapeuttinen leveys _LD^0 mg/kg i.v,_ 2 33,7 3 370 3 30,0 7 500 10 160,0 53,3 13 93,5 37¾ 1¾ 2¾,7 620 15 85,5 9 16 ^ 6

Uusien yhdisteiden valmistukseen tarvittavia yhdisteitä ei kaikkia ole aikaisemmin kuvattu. Ne voidaan valmistaa seuraavasti:

Kaavan II mukaisia halogeenialkyyliamiineja saadaan kondensoimalla vastaavia fenyylirenkaaseen substituoituja /3-fenyylietyyliamiineja ja 3-klooripropa-nolia. Saadut sekundaariset aminoalkoholit metyloidaan typpiatomiin sitten tavallisella tavalla, esim. formaldehydillä ja muurahaishapolla, ja sen jälkeen alko-holihydroksyyliryhmä vaihdetaan klooriksi käsittelemällä tionyylikloridilla. Jos /3-fenyylietyyliamiinin sijasta käytetään sen N-monometyylijohdannaista (kaava III), niin päästään tertiäärisiin aminoalkoholeihin yhdessä työskentelyvaiheessa ja metylointi typpiatomiin jää pois.

7 58640 7-(3-halogeenipropyyli)-teofylliinien sekä 7~(3-aminopropyyli)-teofyllii-nin valmistus on aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa.

7-(3-metyyliaminopropyyli)-teofylliini vapaana emäksenä voidaan valmistaa 7-(3-halogeenipropyyli)-teofylliinistä. Tämä kondensoidaan ensin N-metyylibentsyy-liamiinin kanssa 7-^-(N-metyyli-N-bentsyyli )-aminopropyyli7-teofylliiniksi , ja bentsyyliryhmä poistetaan sitten Pd/H^n avulla.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä saadaan eri tavoin. Siten voidaan usein fenyylirenkaaseen substituoidut bentseenit muuttaa käsittelemällä formaldehydillä ja suolahapolla (kloorimetylointi) analogisiksi bentsyyliklorideiksi. Nämä bent-syylikloridit voidaan myös valmistaa aromaattisista karboksyylihapoista tai niiden estereistä pelkistämällä litiumaluminaatilla tai fenyylirenkaaseen substi-tuoiduista aldehydeistä katalyyttisesti hydraamalla tai käsittelemällä pelkistys-aineilla ja sen jälkeen klooraamalla bentsyylialkoholit. Bentsyyliklorideista saadaan bentsyylisyanidit helposti esim. reaktiossa alkalisyanidien kanssa dime-tyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. Niistä saadaan sitten tunnetulla tavalla katalyyttisesti hydraamalla /^-fenyylietyyliamiineja. Näin saaduista primaarisista /^-fenyylietyyliamiineista päästään sitten käsittelemällä niiden bentsaaliyhdisteitä dimetyylisulfaatilla tai jodimetaanilla tai myös pelkistämällä niiden N-formyyliyhdisteet litiumaluminiumhydridillä kaavan III mukaisiin amiineihin.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä saadaan yllä kuvatuista ydinsubstituoiduista bentsyylisyanideista. Nämä saippuoidaan fenyylietikkahapoiksi, joista saadaan pelkistämällä litiumaluminiumhydridillä /3-fenyylietanoleja, jotka muutetaan esim. tionyylikloridin avulla halutuiksi yhdisteiksi.

Kaavan V mukaisia yhdisteitä menetelmätietä d) varten saadaan eri tavoin. Niitä voidaan valmistaa esim. fenyylirenkaaseen substituoiduista /3-fenyylietyyli-amiineista reaktiossa 7~(3-halogeenipropyyli)-teofylliinin kanssa.

Valmistusmenetelmiä valaistaan seuraavilla suoritusesimerkeillä.

Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina. Sulamispisteet ovat korjattuja arvoj a.

Esimerkki 1 (menetelmävaihtoehto a) 7-/N-metyyli-N-(/S-3,^-dikloorifenyylietyyli)-3-aminopropyyliJ-teofylliini A) Lähtöaineen valmistus I. N-metyyli-/3-3,l+-dikloorifenyylietyyliamiini

Liuokseen, jossa on 1+1,2 g (0,217 moolia) /9-3,l+-dikloorifenyylietyyli-amiinia (F. Benington et ai. J. Org. Chem. 25 (19Ö0), 2066), lisätään 12,0 g 8 58640 (1,2 x 0,217 moolia) muurahaishappoa ja seosta keitetään palauttaen 1 tuntia käyttäen vedenerotinta. Näin poistetaan 8,it ml vettä. Tolueeni haihdutetaan, jäännös tislataan tyhjössä, jolloin saadaan iti ,0 g (90 % teoreettisesta) N-formyy-liyhdistettä, kp. l68-17i°/0,02 torr. Ul,0 g (0,188 moolia) näin saatua formami-dia liuotetaan 200 ml:aan tetrahydrofuraania, ja liuos tiputetaan sekoittaen kol-mikaulakolvissa kiehuvaan suspensioon, jossa on 11 g (2 x 0,75 x 0,188 moolia) litiumaluminiumhydridiä 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kiehuttamista jatketaan vielä li tuntia, sitten seos hajotetaan tiputtamalla siihen vettä ja natriumhyd-roksidia. Alumiinihydroksidi suodatetaan imulla, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 2-n suolahappoon ja liuosta ravistellaan tolueenin kanssa. Vesiliuokseen lisätään väkevää natriumhydroksidia, emäs liuotetaan tolueeniin, liuotin haihdutetaan ja jäännös tislataan tyhjössä. N-metyyli-/\-3,lt-dikloorifenyylietyy-liamiini, jolla on n^ 1,51+89, tislautuu 96-97 /0,3 torr. Hydrokloridi (alkoholista ja eetteristä) sulaa 197-200°.

II. N-metyyli-N-(/5-3,^-dikloorifenyylietyyli)-3-aminoklooripropaani 133.5 g (2 x 0,328 moolia) N-metyyli-jfl-3,lt-dikloorifenyylietyyliamiinia keitetään 31 g:n (0,328 moolia) kanssa 3-klooripropanolia tolueenissa 2k tuntia palauttaen ja sekoittaen. Kun on poistettu erottunut N-metyyli-/3-3,^-dikloori-fenyylietyyliamiini-hydrokloridi , N-metyyli-N-( 3-hydroksipropyyli )-/^-3,It-dikloori-fenyylietyyliamiini, joka on saatu liuottimen haihduttamisen jälkeen öljynä, liuotetaan kloroformiin, liuokseen lisätään 1+3,0 g (1,1 x 0,328 moolia) tionyyli-kloridia ja seosta keitetään palauttaen 2 tuntia, Kloroformi haihdutetaan, ja reaktiotuote liuotetaan kuumaan asetoniin. Jäähdytettäessä N-metyyli-N-(^3,1+-dikloorifenyylietyyli )-3~aminoklooripropaanin hydrokloridi, sp. 1U 5~ 11*-6°C .

Saanto 73,9 g = 76,2 % teoreettisesta. Vapaa emäs kiehuu 112-1ΐβ°/0,2 torr.

2S

Taitekerroin on n^ 1,5392, B) Lopputuotteen valmistus 158.6 g (0,5 moolia) N-metyyli-N-(/3-3,l+-dikloorifenyylietyyli)-3-amino-klooripropaanihydrokloridia muutetaan vapaaksi emäkseksi, tämä liuotetaan 100 ml:aan tolueenia ja liuos tiputetaan 30 minuutin kuluessa palauttaen keitettyyn seokseen, jossa on 250 ml isopropanolia, 20 g (0,5 moolia) natriumhydroksidia, lit ml vettä ja 90,5 g (0,5 moolia) teofylliiniä. Keitetään vielä 3 tuntia, erottunut natrium-kloridi suodatetaan imulla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Öljymäinen jäännös liuotetaan tolueeniin. Liuokseen johdetaan kloorivetykaasua vahvasti happameen reaktioon asti. Siitä erottuu 7-/N-metyyli-N-(/3~3,l+-dikloorifenyylietyyli )-3-aminopropyyli7-teofyiliini-hydrokloridi valkeana kiteisenä jauheena. Uudelleen-

V

9 58640 kiteyttämällä isopropanolista saadaan 200 g (83,1+ % teoreettisesta) suolaa, jolla on sulamispiste 225-228°C. Tämä suola sisältää 1,5 moolia HC1 emäsmoolia kohti, ja sen vesiliuos reagoi vahvan happamesti. Jos suolan valmistuksessa vältetään kloorivedyn ylimäärää, vaan neutraloidaan tarkasti, niin suola erottuu koostumuksena emäs x 1 HC1, jolla on sama sulamispiste ja sen vesiliuos on neutraali. Edellä kuvattu teofylliinin ja N-metyyli-N-y&-( 3,1+-dikloorifenyylietyyli)-3—aminoklooripropaanin kondensaatio voidaan suorittaa myös siten, että liuottimena käytetään asetonia tai butanonia ja halogeenivetyä sitovana aineena kuivaa kaliumkarbonaattia.

Esimerkki 2 (menetelmävaihtoehto b) 7-/N-metyyli-N-(/6-3-kloorifenyylietyyli)-3-aminopropyyli7-teofylliini

Sekoittajalla, lämpömittarilla, tiputussuppilolla, kaasunsisäänjohtoput-kella ja nousuputkella varustettuun 1 litran kolmikaulakolviin lisätään 126,5 g (0,1+2 moolia) 7~(3-bromipropyyli)-teofylliiniä (H. Priewe et ai., Chem. Ber. 90 (1957) 1951) ja 11+2,7 g (2 x 0,1+2 moolia) N-metyyli-/S-3-kloorifenyylietyyliamiinia (R. Huisgen et ai., Chem. Ber. 92 (1959) 210), ja seosta kuumennetaan aluksi typpi-atmosfäärissä sekoittaen 90 minuuttia öljyhauteella sisäiseen lämpötilaan 1U5°C. Tämän jälkeen lisätään noin 120°C:ssa 600 ml kuivaa tolueenia ja sekoitetaan, kunnes seos on jäähtynyt. Erottunut N-metyyli-jf3-3-kloorifenyylietyyliamiini-hydrobromidi suodatetaan imulla, ja tolueenisuodos pestään vedellä. Tolueenifaa-sista uutetaan sitten emäs ravistelemalla 500 ml:n kanssa 1-n HC1, suolahappo-vesiliuokseen lisätään väkevää natriumhydroksidia, emäs uutetaan tolueeniin, liuos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saadaan 151 g otsikon yhdistettä paksuna vaaleankeltaisena öljynä, joka puhdistetaan fraktiotislauksella. Puhtaan aineen saanto on 10U g (6U % teoreettisesta). Se kiehuu 218-220°C/0,01 torr ja sulaa uudelleenkiteytettynä isopropanolista 73,5-7^,5°C. Taitekerroin on n^5 1,5750.

Hydrokloridi erottuu johdettaessa kloorivetykaasua yhdisteen isopropano-liliuokseen valkeana kidejauheena. Se sulaa uudelleenkiteytettynä etanolista 210-211°.

Bioksalaatti: yhdisteen liuoksesta metanoli/etanolissa (1+2) erottuu oksaalihappoa lisättäessä bioksalaatti, joka sulaa uudelleenkiteytettynä meta-nolista 205-206°C.

Esimerkki 3 (menetelmävaihtoehto b) 7-/JJ-metyyli-N-( 3-fluori-1+-metoksifenyylietyyli )-3-aminopropyyli7-teofyl- liini A) Lähtöaineen valmistus N-metyyli-/3-3-fluori-i+-metoksifenyylietyyliamiini 1*77,7 g (2,82 moolia) /3-3-fluori-i+-metoksifenyylietyyliamiinia (K. Kraft, ίο 58640

Ber. 84, 150 (1951 )) ja 146 g (.1,1 x 2,82 moolia) 98 %: st a muurahaishappoa liuotetaan 1 litraan tolueenia ja reaktiovesi poistetaan keittämällä palauttaen. Tolueeniliuoksen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös tislataan, jolloin saadaan 532 g (96 % teoreettisesta) N-formyyli-/3-3-fluori-4-metoksifenyylietyyliamiinia, kp. 162°/0,03 torr ja n^5 1,5288.

Tätä liuotetaan 265,0 g (1,342 moolia) 1 litraan tetrahydrofuraania. Liuos tiputetaan tunnin aikana sekoittaen ja typpiatmosfäärissä palauttaen keitettyyn seokseen, jossa on 69 g (1,8 x 0,75 x 1,343 moolia) litiumaluminiumhydridiä 3 litrassa tetrahydrofuraania. Seosta pidetään kiehuvana 6 tuntia, sitten reaktio-liuos hajotetaan tiputtamalla siihen vettä ja natriumhydroksidia. Alumiinihydroksidi suodatetaan imulla, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan suolahappoon ja siitä poistetaan epäpuhtaudet ravistelemalla sitä tolueenin kanssa. Lisäämällä 40 %:sta natriumhydroksidiliuosta emäs saostuu jälleen, se liuotetaan hentseeniin, liuotin haihdutetaan ja jäännös tislataan. N-metyyli-/S-3-fluori-4-metoksifenyyli- etyyliamiini (206 g, 84 % teoreettisesta) tislautuu 139~l4o/15 torr ja saadaan ........... . 25 . .

värittömänä öljynä, jolla on n^ 1,5051. Isopropanolista saatu ja isopropanolista ja etanolista (5+1) kiteytetty hydrokloridi sulaa 181-182,5°C.

Esimerkki 4 (menetelmävaihtoehto h) 7-£N-metyyli-N-(/3-3-trifluorimetyylifenyylietyyli)-3-aminopropyyli7~ teofylliini A) Lähtöaineen valmistus I. /3-3-trifluorimetyylifenyylietyyliamiini 233 g (1,26 moolia) 3-trifluorimetyylibentsyylisyanidia (B. E. Rosenkranz et ai., J. Chem. Eng. Data 8, 237 (1963)) liuotetaan 1,2 litraan metanolia, joka sisältää noin 80 g ammoniakkia ja hydrataan Raney-koboltin avulla 100°/100 at:ssa vedyllä. Liuos, josta katalysaattori on poistettu, haihdutetaan, jäännös liuotetaan suolahappoon ja ravistelemalla tolueenin kanssa poistetaan epäpuhtaudet. Liuokseen lisätään natriumhydroksidiliuosta, syntynyt emäs uutetaan hentseeniin, liuotin haihdutetaan ja jäännös tislataan. Yhdiste saadaan vesikirkkaana öljynä, kp. 88°/l4 torr ja n^ 1,4609·

Saanto 195 g (82 % teoreettisesta).

II. N-metyyli76-3-trifluorimetyylifenyylietyyliamiini 204 g (1,08 moolia) /3-3-trifluorimetyylifenyylietyyliamiinia liuotetaan 500 ml:aan tolueenia, liuokseen lisätään 55 g (1,1 x 1,08 moolia) muurahaihappoa, ja atseotrooppisesti tislaamalla saadaan N-formyyliyhdiste. Jatkokäsittelemällä ja tislaamalla saadaan 211 g (91 % teoreettisesta) N-formyyli-/3-3-trifluorimetyyli- o 25 fenyylietyyliamiinia, kp. 179 /14 torr ja n^ 1,4795.

11 58640 172,8 g (0,8 moolia) yllä olevaa N-formyyliyhdistettä liuotetaan 1 litraan tetrahydrof uraani a ja pelkistetään esimerkin IA) mukaisesti 1+5 ,5 g :11a (2 x 0,75 x 0,8 moolia) litiumaluminiumhydridiä 2 litrassa tetrahydrofuraania. Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 131,5 g (81 % teoreettisesta) N-metyyli-/3-3-trifluorimetyy- o 25 lifenyylietyyliamiinia, kp. 96-100 /11+ torr ja n^ 1,1+598. Etanoli/eetteristä saatu ja etyyliasetaatista uudelleenkiteytetty hydrokloridi sulaa 11+3-11+1+°C.

B) Lopputuotteen valmistus

Saattamalla 80,1 g (0,27 moolia) 7~(3-bromipropyyli)-teofylliiniä reaktioon edellä saadun N-metyyli-/3-3-trifluorimetyylifenyylietyyliamiinin (108,3 g, 2 x 0,27 moolia) kanssa analogisesti esimerkin 2 mukaan saadaan 85,1 g (75,6 % teoreettisesta) 7_/N-metyyli-N-(^-3-trifluorimetyylifenyylietyyli)-3-aminopropyyli7~ teofylliiniä vaaleankeltaisena sitkeänä öljynä, kp. 210°/0,05 torr ja n^j 1,5373. Uudelleenkiteytettynä dietyylieetteristä emäs sulaa 71+,5-76°. Emäksen etanoli-liuoksesta erottuu valkea hydrokloridi neutraloitaessa kloorivetykaasulla. Se sulaa uudelleenkiteytettynä isopropanolista ja etyyliasetaatista (1 + 1) 169-171°C. Etanolista saatu bioksalaatti sulaa 161-162°C.

Esimerkki 5 (menetelmävaihtoehto b) 7-/N-metyyli-N-(Jfl~3,i+-dikloorifenyylietyyli )-3-aminopropyyliJ-teofylliini

Kolmikaulakolviin liuotetaan 1+2,2 g (0,1U moolia) 7~(3-bromipropyyli)-teofylliiniä 200 ml:aan tolueenia. Liuokseen lisätään 28,7 g (0,11+ moolia) N-metyy- 11-/^-3,^-dikloorifenyylietyyliamiinia (valmistus esimerkissä IA) ja li+,2 g (0,11+ moolia) trietyyliamiinia. Tämän jälkeen keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Erottunut trietyyliamiinihydrobromidi suodatetaan imulla, suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan isopropanoliin ja seostetaan hydrokloridina. Saadaan 7-^i-metyyli-N-(/e-3,i+-dikloorifenyylietyyli )-3-aminopropyyli7-teofylliini-hydro-kloridia, sp. 225-228°C. Saanto on uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista 1+2,3 g (63 % teoreettisesta).

Esimerkki 6 (menetelmävaihtoehto b) 7-/N-metyyli-N-(/3-3-kloori-i+-metoksifenyylietyyli )-3-aminopropyyli7-teofViliini 50,0 g (0,17 moolia) 7“(3-bromipropyyli)-teofylliiniä ja 33,2 g (0,17 moolia) N-metyyli-/5-3-kloori-l*-metoksifenyylietyyliamiinia (M. Julia et ai., Bull.

Soc. Chim. France 1966, 1335) kondensoidaan trietyyliamiinin kanssa analogisesti esimerkin 5 kanssa. Jatkokäsittelyn jälkeen neutraloidaan halutun tuotteen tolu-eeniliuos johtamalla siihen kloorivetykaasua, ja erottunut hydrokloridi uudelleen-kiteytetään etanolista. Saanto: 1+7,1+ g (62,6 % teoreettisesta), sp. 2k^-2hd°C.

12 58640

Esimerkki 7 (menetelmävaihtoehto b) 7-Zfä-metyyli-N- (/3-3-metoksi-k-kloorifenyylietyyli l-S-aminonropyyliy-teo- fylliini A) Lähtöaineen valmistus I S-3-metoksi-l-kloorifenyylietyyliamiini 150 g (0,83 moolia) 3-metoksi-^-klooribentsyylisyanidia (S. Munavalli et ai., Bull. Soc. Chim. Fr. 1966 (10) 3311-18) liuotetaan 600 ml:aan metanolia, joka sisältää 50 g ammoniakkia, ja hydrataan Raney-koboltin avulla 50°/70 at:ssa H :11a. Jatkokäsittely suoritetaan esimerkin ^A) I mukaan, jolloin saadaan 202 g (91 % teoreettisesta) /3-3-metoksi-L-kloorifenyylietyyliamiini-hydrokloridia, sp. 16U-166°C.

II. N-metyyli-yS-3-metoksi-4-kloorifenyylietyyliamiini 155.5 g (0,7 moolia) edellä saatua /?-3-metoksi-U-kloorifenyylietyyliamiini-hydrokloridia muutetaan emäkseksi ja metyloidaan esimerkin 1A) I mukaisesti käsittelemällä muurahaishapolla ja senjälkeen pelkistämällä saatu formamidi typpiatmosfää-rissä litiumaluminiumhydridillä. Saadaan 1U7 g (89 % teoreettisesta) N-metyyli-j9-3-metoksi-L-kloorifenyylietyyliamiini-hydrokloridia, sp. 1U7-1H8°C.

B) Lopputuotteen valmistus 150.6 g (0,5 moolia) 7-(3-bromipropyyli)-teofylliiniä ja 111,0 g:sta (0,5 moolia) N-metyyli-A-3-metoksi-^-kloorifenyyliamiini-hydrokloridia vapautettu emäs kondensoidaan ja jatkokäsitellään analogisesti esimerkin 5 mukaan trietyyli-amiinin avulla. Lopputuotteen tolueeniliuos neutraloidaan kloorivetykaasulla ja erottunut suola kiteytetään uudelleen etanolista. Saanto: 152,5 g (57 % teoreettisesta) 7-/N-metyyli-N-(/8-3-metoksi-l+-kloorifenyylietyyli)-3-aminopropyyli7-teofylliini-hydrokloridia, sp. 232-235°C.

Esimerkki 8 (menetelmävaihtoehto c) 7~AT-metyyli-N- (fi-3,U-dikloorifenyylietyyli)-3-aminopropyyli7-teofylliini A) Lähtöaineiden valmistus 1. 7-/3-(N-metyyli-N-bent syyli)-aminopropyyli7-teofylliini 301,2 g (1 mooli) 7~(3-bromipropyyli)-teofylliiniä ja 2^2,3 g (2 x 1 mooli) N-metyylibentsyyliamiinia kuumennetaan typpiatmosfäärissä lL5°C:ssa sekoittaen 2 tuntia. Kun lämpötila on laskenut noin 110°C:een, lisätään seokseen 2 1 toluee-nia, ja seosta kuumennetaan palauttaen 30 minuuttia. Siitä erottuu hieno kiteinen sakka, 202 g N-metyylibentsyyliamiini-hydrobromidia (sp. l60°C), joka erotetaan. Tolueeniliuos pestään vedellä, ja siitä uutetaan sitten ravistelemalla 1-n suolahapon (1 050 ml) kanssa emäs. Vesi-suolahappofaasista erottuu emäs jälleen lisät- 13 S8640 taessa HO $:sta natriumhydroksidia. Se uutetaan tolueeniin ja liuottimen haihduttamisen jälkeen tislataan tyhjössä. 220°C/0,03 torrrssa tislautuu 311 g (91 % teoreettisesta) 7-Z3~(N_inetyyli-N-bentsyyli)-aminopropyyli7-teofylliiniä paksuna 25 vaaleankeltaisena öljynä, n^ 1,57^8. Emäs erottuu etanolista kiteisenä ja sulaa 86-38°:ssa. Etanolista saatu hydrokloridi sulaa uudelleenkiteytettynä etanolista 214,5-216°C.

II. 7-(3-metyyliaminopropyyli)-teofylliini 10 g palladium-hiili-katalysaattoria (10 % esihydrataan 100 mlrssa etanolia. Sitten lisätään liuos, jossa on 20l+,6 g (0,6 moolia) 7-,/3-(N-metyyli-N-bentsyyli )-aminopropyyliJ-teofylliiniä 1+00 ml:ssa etanolia, ja seosta ravistellaan vedyn kanssa l+0°:ssa. Laskettu vetymäärä on sitoutunut 6 tunnissa. Katalysaattorin poistamisen ja etanolin haihduttamisen jälkeen saadaan öljy, joka tislataan tyhjössä. 192—19l+°C/0,03 torr:ssa tislautuu 137 g (91 % teoreettisesta) 7~(3-metyyliaminopropyyli )-teofylliiniä n^ 1 ,5588, sp. 62,5-61+,5°C. Hydrokloridin sp. 265°C.

III. ^-3,^-dikloorifenyylietyylikloridi

Liuokseen, jossa on 1+21+,0 g (1,1 x 3,2l+ moolia) tionyylikloridia 300 ml:ssa dietyylieetteriä, tiputetaan sekoittaen 2 tunnin kuluessa seos, jossa on 618,5 g (3,21+ moolia) /3-3,l+-dikloorifenyylietanolia (R. Fuchs, J. Am. Chem. Soc. 78, 5612 (1956)), 256,2 g (3,2l+ moolia) kuivaa pyridiiniä ja 300 ml dietyylieetteriä. Seos kuumenee tällöin kiehuvaksi, jolloin samalla eetteriä tislautuu pois. Lopuksi lämmitetään vesihauteella, kunnes tislettä on noin 500 ml, jolloin sisäinen lämpötila on noussut noin 85°C:een. Lisätään 1+2 g tionyylikloridia ja sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä 2 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos liuotetaan 1 litraan eetteriä, liuos kaadetaan 1 litraan jäävettä, eetteriliuos erotetaan, ja vesikerros uutetaan vielä kaksi kertaa eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutokset pestään vedellä ja nat- riumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan kalsiumkloridilla ja haihdutetaan kuiviin.

o 25 Jäännös tislautuu 11+2— 11+5 C/11 torr;ssa värittömänä öljynä, n^ 1 ,5631· Saanto on 602 g (89 % teoreettisesta).

B) Lopputuotteen valmistus 158,8 g (2 x 0,316 moolia) II:n mukaan saatua 7-(3-metyyliaminopropyyli)-teofylliiniä ja 66,1 g (0,316 moolia) /3-3 ,l+-dikloorifenyylietyylikloridia (III:n mukaan) kuumennetaan yhdessä typpiatmosfäärissä sekoittaen ll+5°C:ssa 3 tuntia.

Seos saa jäähtyä 110°C:een, sitten lisätään 1 litra tolueenia ja keitetään 30 minuuttia palauttaen. Erottunut 7~(3-metyyliaminopropyyli)-teofylliini-hydrokloridi (90 g) suodatetaan imulla. Se sulaa 263-265°C:ssa. Tolueenisuodos pestään ensin vedellä, sitten siitä uutetaan sekoittamalla kuuman 0,1-n suolahapon (2,7 1) kanssa "> 5 8640 lopputuote. Vesi-suolahappoliuokseen lisätään 1*0 %:sta natriumhydroksidia, erottunut emäs liuotetaan tolueeniin, ja liuos kuivataan kaliumkarbonaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 103 g 7-/N-:metyyli-N-(/3-3,l-dikloorifenyy1i-etyyli)-3-ariinopropyyll7-teofylliiniä. Kuulaputkessa tislatussa näytteessä tis-lautui 210-220°C/Q,C01 torr:ssa ilmahaudelämpötilassa vaaleankeltainen sitkeä öljy, τξ3 1,531*0.

Hydrokloridi: 92 g emästä liuotetaan lämpimään seokseen, jossa on 150 ml etanolia ja 300 ml etyyliasetaattia, ja seokseen johdetaan kloorivetykaasua heikosti happameen reaktioon asti, jolloin erottuu 95 g suolaa. Se uudelleenkotey-tetään metanolista, jolloin saadaan 91 g hydrokloridia, sp. 226-228°C, joka on kromatografisesti puhdasta.

Esimerkki 9 (menetelmävaihtoehto c) 7-ZN-metyyli-N-(/5-3-kloori-l+-metoksifenyylietyyli )-3-aminopropyyli_7-teofyl- liini A) Lähtöaineen valmistus I. /3-3-kloori-l-metoksifenyylietyylikloridi 750 g (1,02 moolia) /3-3-kloori-l-metoksifenyylietanolia (L.S. Fosdick et ai., J. Org. Chem. 68, 812 (19U6)) kloorataan esimerkin 8A) III työohjeen mukaisesti käsittelemällä tionyylikloridilla ja pyridiinillä dietyylieetteriliuoksessa. Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 770,6 g (9l % teoreettisesta) /3-3-kloori-l-metok-sifenyylietyylikloridia, kp. 102°C/0,005 torr ja n^3 1,5555.

B) Lopputuotteen valmistus 132,2 g (2 x 0,27 moolia) 7~(3-metyyliaminopropyyli)-teofylliiniä ja 55,6 g (0,27 moolia) /3-3-kloori-l-metoksifenyylietyylikloridia kondensoidaan ja jatkokäsitellään esimerkin 8B) mukaisesti. Saadaan 111 g 7~/N-metyyli-N-(/S-3_ kloori-l-metoksifenyylietyyli)-3-aminopropyyli7~teofylliiniä. Yhdisteestä otetusta näytteestä tislautuu 225-230°C/0,001 torr;ssa ilmahaudelämpötilassa vaaleankel-25 täinen öljy, nD 1,5771.

Hydrokloridi: Neutraloitaessa yhdisteen (100 g) liuos etanolissa (500 ml) kloorivetykaasulla erottuu 82,1 g valkeata suolaa, joka uudelleenkiteytettynä meteanolista sulaa 2lO-2l5°C. Reaction saanto on 7^ % teoreettisesta.

Esimerkki 10 (menetelmävaihtoehto d) 7-ZN-metyyli-N-(/3-3,1-dikloorifenyylietyyli)-3-aminopropyyli7-teofylliini A) Esituotteen valmistus 7-/N-(/3-3,l-dikloorifenyylietyyli)-3~aminopropyyli7-teofylliini

Kolmikaulakolviin lisätään 38,0 g (0,2 moolia) ^-3,1-dikloorifenyylietyyli- ,5 58640 amiinia (F. Bennington et ai., J. Org, Chem. 25, 2066 (i960)) ja 20,2 g (0,2 moolia) trietyyliamiinia yhdessä 100 ml:n kanssa tolueenia. Sekoittaen lisätään nyt huoneen lämpötilassa 90 minuutin kuluessa suspensio, jossa on 60,2 g (0,2 moolia) 7-(3-bromipropyyli)-teofylliiniä ja 300 ml tolueenia, ja seosta keitetään palauttaen 16 tuntia. Erottunut trietyyliamiini-hydrobromidi (tai mahdollisesti £-3,^-dikloorifenyylietyyliamiinih.ydrobromidi) suodatetaan eroon, suodos pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Öljymäinen jäännös liuotetaan 100 ml:aan isopropanolia. Lisättäessä 15 ml 1*8 $:sta bromivetyhapon vesiliuosta erottuu kiteitä, jotka eristetään ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 57,5 g (59 % teoreettisesta) 7-/fr-(/3-3,l+-dikloorifenyylietyyli )-3-aminopropyyliJ-teofyl-liini-hydrobromidia, sp. 2l+3-2l+5°C.

B) Lopputuotteen valmistus 1+0,1+ g (0,1 moolia) 7-ZN-(/3-3,^-dikloorifenyylietyyli)-3-aminopropyyli7~ teofylliiniä (vapautettu edellä saadusta hydrobromidista) liuotetaan 370 ml:aan etanolia, ja liuokseen lisätään 7,1+ g (1,6 x 0,1 moolia) muurahaishappoa. Sitten lisätään 11,1 g (1,3 x 0,1 moolia) 35 #:sta formaliinin vesiliuosta, ja seosta keitetään palauttaen 2 tuntia. Reaktioliuoksen haihdutusjäännös liuotetaan laimeaan suolahappoon ja liuos ravistellaan tolueeniin ja kuivataan. Johtamalla kloori-vetykaasua tolueeniliuokseen erottuu 7-/5i-metyyli-N-(/i-3,i+-dikloorifenyylietyyli)- 3-aminopropyyli7-teofylliini-hydrokloridi. Se uudelleenkiteytetään isopropanolista. Saadaan 39,3 g (82 % teoreettisesta) suolaa, sp. 225-228°C.

Samaan tulokseen tullaan, jos 7-./jl-(/3-3,l+-dikloorifenyylietyyli )-3-amino-propyylij-teofylliinin alkoholiliuokseen lisätään laskettu määrä formaliiniliuosta, ja seosta keitetään vesihauteella 2 tuntia natriumboorihydridin kanssa tai ravistellaan vedyn kanssa l+0°C:ssa palladiumkatalysaattorin kanssa.

Esimerkki 11 (menetelmävaihtoehto e) 7-ZK-metyyli-H-(^?-3-kloori-l-hydroksifenyylietyyli)~3-aminopropyyli7- teofylliini 56,1 g (0,13 moolia) 7~ZN-nietyyli-N-(^-3-kloori-l+-metoksifenyylietyyli )-3-aminopropyy177“teofy11iiniä (valmistus: katso esimerkkejä 6 ja 9) keitetään palauttaen 2 tuntia 1+8 #:sen bromivetyhapon vesiliuoksen (120 ml, d=1,5) kanssa, mikä vastaa 96,h g HBr (2,18 x 2 x 0,13 moolia). Lisätään vielä 60 ml 1+8 %:sta bromi-vetyhappoa (U,1 x 0,13 moolia) ja keitetään vielä tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan 1 litraan jäävettä, ja liuos neutraloidaan tarkasti 1+0 $:sella natriumhydroksi-diliuoksella. Fenoliemäs erottuu tällöin öljynä, joka seisotettaessa kiteytyy.

Aine liuotetaan 2-n suolahappoon, jolloin hydrokloridi erottuu valkeina kiteinä.

'« 58640

Uudelleenkiteyttämällä asetonista saadaan 25,2 g (1+1 % teoreettisesta) 7-ZN-metyyli-N-(/3-3-kloori-l+-hydroksifenyylietyyli J-S-aminopropyyliJ-teofylliini-hydrokloridia, sp. 11U-116°C.

Esimerkki 12 (menetelmävaihtoehto e) 7-Z?l-metyyli-N-(/3-3-hydroksi-l+-kIoorifenyylietyyli )-3-aminopropyylj7teo- fylliini

Analogisesti esimerkin 11 kanssa suoritetaan eetterilohkaisu 10,7 g:lie (0,03 moolia) 7-ZJi-metyyli-N-(/i#-3-metoksi-ii-kloorifenyylietyyli )-3-aminopropyyli7~ teofylliiniä (valmistus: katso esimerkki 7) 31+,1+ ml:lla 1+8 %:sta bromivetyhapon vesiliuosta. Jatkokäsittelyn jälkeen saatu fenoliemäs liuotetaan asetoniin ja liuokseen lisätään 3,5 g maleiinihappoa asetonissa. Lyhyen ajan kuluttua erottuneet kiteet kiteytetään uudelleen asetonista. Saadaan 1+3 g {32 % teoreettisesta) 7-ZK-metyyli-N-[β- 3-hydroksi-l+ -kloorifenyylietyyli)-3-aminopropyyli7-teofylliini-maleinaattia, sp. 190-193°C.

Esimerkki 13 (menetelmävaihtoehto e) 7-Zil-metyyli-N-(j/3-3<l+-dihydroksif enyylietyyli )-3-aminopropyyli7-teofylliini

Kolmikaulakolvissa lisätään 226 g:aan (0,5 moolia) 7-(N-metyyli-N-homo-veratryyli-3-aminopropyyli)-teofylliini-hydrokloridia (valmistettu DBP 1,237,578:n mukaan) 672 ml 1+8 %:st& bromivetyhapon vesiliuosta (d=1,5) = 1+85 g HBr (1+ x 3 x 0,5 moolia), ja seos saatetaan typpiatmosfäärissä kiehuvaksi. Jo 80°C:ssa alkaa kiivas bromimetaanin kehitys, joka lakkaa kun on keitetty 3 tuntia palauttaen. Tällöin on 96 % lasketusta bromimetaanimäärästä lohkaistu. Kirkas liuos jähmettyy jäähtyessään paksuksi kidevelliksi, joka suodatetaan imulla ja pestään isopro-panolilla. Saadaan 2l+8 g kidevesipitoista fenoliemäksen hydrobromidia. Metanolista uudelleen kiteytetystä näytteestä saadaan vedetön suola, sp. 238°C.

Hydrokloridi: 100 g yllä olevaa hydrobromidia liuotetaan 2,5 litraan kuumaa vettä. Jäähdyttyä lisätään huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä 500 ml 2-n ammoniakkia, jolloin erottuu heikosti vaaleanpunainen öljymäinen aine. Vesi-faasi dekantoidaan, aine pestään vedellä ja liuotetaan 2 litraan lämmintä etanolia. Kirkkaaseen suodatettuun liuokseen johdetaan ylimäärin kloorivetykaasua, jolloin siitä erottuu 78 g 7~/N-metyyli-N-(/3-3,l+-dihydroksifenyylietyyli )-3-aminopropyyli7~ teofylliini-dihydrokloridi valkeana kidejauheena, sp, 208-2l3°C. Reaktion saanto on 8i+ % teoreettisesta. Jos 5 #:seen dihydrokloridin vesiliuokseen (pH 1,0) lisätään 1 ekvivalentti natriumhydroksidia, saadaan monohydrokloridin vesiliuos (pH 6,7). Monohydrokloridin liuos vedessä tai metanolissa antaa rauta(III)kloridin kanssa syvän tummanvihreän värin, joka lisättäessä natriumhydroksidia muuttuu violetiksi.

1T 58640

Esimerkki ik (menetelmävaihtoehto e) 7-ZN-metyyli-N-Q3-3-fluori-l+-hydroksifenyylietyyli)-3-aminopropyylj7-teo- fylliini 60,3 g (0,137 moolia) 7-ZiHmetyyli-N-(/6-3-fluori-l+-metoksifenyylietyyli )-3-aminopropyyli7~teofylliini-hydrokloridia (valmistus: katso esimerkki 7) ja 123 ml 1+8 $:sta bromivetyhapon vesiliuosta (d=1,5) = 89 g HBr (h x 2 x 0,137 moolia) keitetään pyörökolvissa palauttaen typpiatmosfäärissä 10 tuntia. Jo 3 tunnin kuluttua on erottunut laskettu määrä bromimetaania. Jäähtynyt väritön liuos sekoitetaan yhtä suuren tilavuusmäärän kanssa dietyylieetteriä, jolloin siitä erkanee kiteinen 7-ZhT-metyyli-N-(/i?-3-fluori-l+-hydroksifenyylietyyli )-3-aminopropyyliJ7_ teofylliini-hydrobromidi. Uudelleenkiteytettynä isopropanolista saadaan 59»*+ g (92 % teoreettisesta) suolaa valkeina kiteinä, sp. 72,5~75°C. Edelleen kuumennettaessa sulate jähmettyy noin ll+5°C:ssa ja sulaa sitten jälleen 225-227°C:ssa.

53,6 g (0,11 moolia) yllä olevaa hydrobromidia liuotetaan 1,3 litraan lämmintä vettä, ja liuoksen pH säädetään typpiatmosfäärissä 7,0:ksi tiputtamalla siihen 11L ml 1-n natriumhydroksidia. Liuoksesta erottuu 1+3,5 g emästä valkeana kidejauheena, sp. 130-132,5°C, mikä ei muutu uudelleenkiteytettäessä isopropanolista. Emäksen liuos metanolissa antaa rauta(lIl)kloridin kanssa kellanpunaisen värin.

Kun kuiva emäs liuotetaan metanoliin, ja liuokseen johdetaan kloorivety-kaasua heikosti happameen reaktioon asti, niin siitä erkanee valkeana kidejauheena hydrokloridi. Se sulaa uudelleenkiteytettynä vesi/etanolista (1+5) 23l+,5-2370C:ssa. Rauta(III)kloridireaktio vedessä on keltainen, metanolissa vaaleanvioletti.

Claims (1)

1. 0 R " CH3 X ?H3 /=< n |-n-ch2-ch2-ch2-n-ch2-ch2-(, 1' mukaisessa yhdisteessä, jossa R^" ja Rg" merkitsevät samaa kuin R^ ja R2 ja ainakin toinen niistä on alkoksi-, bentsyylioksi- tai bentsyylikarboksiryhmä, tai R^" ja R2" merkitsevät yhdessä metyleenidioksiryhmää. 20 58640 Patentkrav; Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara, i fenylringen substituerade 7-(N-metyl-N-fenyletyl-3-aminopropyl )-teofylliner med den allmänna formeln ^ CK3\ JL ?H3 I N -n-ch2-ch2-ch2-n-ch2-ch2-(, // 2 ch3 väri R^ är en klor- eller fluoratom, en hydroxyl- eller trifluormetylgrupp, och R2 är en väte- eller kloratom, eller en hydroxylgrupp, och dessutom en av grupperna R^ och R2 kan vara en metoxigrupp, kännetecknat därav, att a) teofyllin i närvaro av ett halogenvätebindande medel omsättes med en halogenalkylamin med den allmänna formeln CH3 /^==r<R1 Hal-CH2-CH2-CH2-N-CH2-CH2-/ R2 II väri Hai är en halogenatom, och och Rg har ovan angivna betydelse, eller b) 7~(3-halogenpropyl)-teofyllin kondenseras med en i fenylringen substi-tuerad N-metyl-/2>-fenyletylamin med den allmänna formeln CH2-HH-CH2-CH2^y R2 III eller c) 7-(3-metylaminopropyl)-teofyllin omsättes med en i fenylringen substi-tuerad /S-fenyletylhalogenid med den allmänna formeln Hal-CH2-CH2-^ Rg IV eller d) sekundära aminer med den allmänna formeln