NO180585B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazinon- og benzotiazinonderivater og mellomprodukter - Google Patents
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazinon- og benzotiazinonderivater og mellomprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- NO180585B NO180585B NO914938A NO914938A NO180585B NO 180585 B NO180585 B NO 180585B NO 914938 A NO914938 A NO 914938A NO 914938 A NO914938 A NO 914938A NO 180585 B NO180585 B NO 180585B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dihydro
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004977 cycloheptylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- ARIHTIVOSBBWHL-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-oxo-2h-1,3-benzoxazin-3-yl)ethyl nitrate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)N(CCO[N+](=O)[O-])COC2=C1 ARIHTIVOSBBWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- POVFCWQCRHXYAB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2h-1,3-benzoxazin-3-yl)ethyl nitrate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCO[N+](=O)[O-])COC2=C1 POVFCWQCRHXYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PRQKFPKMNWUHSR-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-4-oxo-2h-1,3-benzoxazin-3-yl)ethyl nitrate Chemical compound O1CN(CCO[N+]([O-])=O)C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 PRQKFPKMNWUHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCKFVYYCSDOULV-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methyl-4-oxo-2h-1,3-benzoxazin-3-yl)ethyl nitrate Chemical compound O=C1N(CCO[N+]([O-])=O)COC2=CC(C)=CC=C21 JCKFVYYCSDOULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 10
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- -1 ethyl propyl Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBYIZRPBXCCDQW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCOC2=C1 YBYIZRPBXCCDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZICRWXFGZCVTBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1O ZICRWXFGZCVTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IBAHRNYXYPKKRJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-benzothiazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CNSC2=C1 IBAHRNYXYPKKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVXLHVZOVFVWHB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2h-1,3-benzothiazin-3-yl)ethyl nitrate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCO[N+](=O)[O-])CSC2=C1 GVXLHVZOVFVWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDDLQJUMQIKKT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2h-1,3-benzoxazin-3-yl)ethyl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCOC(=O)C)COC2=C1 YLDDLQJUMQIKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHWKAQZRWHXLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-oxo-2h-1,3-benzoxazin-3-yl)ethyl acetate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)N(CCOC(=O)C)COC2=C1 MFHWKAQZRWHXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZQFBQATUZMXSU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCCO)C(O)=C1 ZZQFBQATUZMXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHZHWYOTLUFRR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)-5-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(=O)NCCO)=C1 MSHZHWYOTLUFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPLWPQEVIBZKJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=CC=C1O NCPLWPQEVIBZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSQAUWRFBSTMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(5-hydroxypentyl)benzamide Chemical compound OCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1O HOSQAUWRFBSTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFYIBFCXQUDFQE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1O JFYIBFCXQUDFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AMZRLVJMBHMIPA-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)NC1C1=CC=CC=C1 AMZRLVJMBHMIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOYREISBUILOLV-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,3-benzoxazin-2-one Chemical class C1=CC=C2OC(=O)NCC2=C1 OOYREISBUILOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTAVYBAEMMFITK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2OCNCC2=C1 WTAVYBAEMMFITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEUZOYZIVPJTGR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2,7-dimethyl-2h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound CC1=CC=C2C(=O)N(CCCl)C(C)OC2=C1 FEUZOYZIVPJTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLJVQBUCBCJJBM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-2h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCl)C(C)OC2=C1 HLJVQBUCBCJJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZNJTHWKWOXOB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2h-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCl)CSC2=C1 JSZNJTHWKWOXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBQPDWRWAYQGG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-6-methyl-2h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound O1CN(CCCl)C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 XKBQPDWRWAYQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRHMACSSDNLMLY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-7-methoxy-2h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCl)COC2=CC(OC)=CC=C21 GRHMACSSDNLMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASTOAHNSZAQKSF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-7-methyl-2h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCl)COC2=CC(C)=CC=C21 ASTOAHNSZAQKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCGPULOAWIAZQS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-2h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCO)COC2=C1 OCGPULOAWIAZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZRFZZLXUVCPN-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropentyl)-2h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCCCl)COC2=C1 DAZRFZZLXUVCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentan-1-ol Chemical compound NCCCCCO LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSDBCTFARPWJSN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-chloroethyl)-2h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)N(CCCl)COC2=C1 QSDBCTFARPWJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRLQHKJCRHXSM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2-chloroethyl)-2h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)N(CCCl)COC2=C1 PKRLQHKJCRHXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 1
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- JIRDGEGGAWJQHQ-UHFFFAOYSA-N disulfur dibromide Chemical compound BrSSBr JIRDGEGGAWJQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UITFCFWKYAOJEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1O UITFCFWKYAOJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDWMJQRXWLSDP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O QXDWMJQRXWLSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJWHRMZKJXOWFC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O KJWHRMZKJXOWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- NDEXKSURVQZLLJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-sulfanylbenzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=CC=C1S NDEXKSURVQZLLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002415 trichloroethylene Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapetisk aktive 2,3-dihydro-4H-l,3-benzoksazin-4-oner og 2,3-dihydro-4H-benzotiazin-4-oner med den generelle formel I
hvor R er hydrogen, (CM)alkyl; Rx og R2 betyr uavhengig hydrogen, halogen, (CM)alkyl, (C14)alkoksy eller trifluormetyl; X er et oksygen- eller et svovelatom, Y betyr en (C2-C6) alkylenkjede eller en cyklopentylen-, cykloheksylen-eller cykloheptylengruppe og de farmasøytisk akseptable syresalter derav.
Anvendt her betyr alkylgrupper ialt vesentlig metyl, etyl propyl, i-propyl, butyl, 2-metylpropyl, n-pentyl, 3-metyl-butyl, i-pentyl, n-heksil, 2-metylheksyl, 3-metylheksyl og lignende, mens alkoksygrupper fortrinnsvis velges fra metoksy, etoksy, propoksy, i-propoksy, butoksy, 2-metyl-butoksy og tert.-butoksy. En (C2.6) alkylenkjede kan være lineær eller forgrenet, og representeres ved etylen, 2-metylenetylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 2-etyletylen, 2-metylpropylen, 1,5-pentylen, 2-etylpropylen, 2-metylbutyl-en, 1,6-heksyelen, 1-etyl-l-metylpropylen, 3-metylpentylen og lignende.
En foretrukken gruppe av forbindelser omfatter forbindelser med formel I hvor R er hydrogen, (CM)alkyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, R! og R2 betyr uavhengig hydrogen, halogen, (CM)alkyl eller (Cw)alkoksy, X er et oksygen- eller et svovelatom, og Y betyr en (C2.6) alkylenkjede eller en cyklopentylen-, cykloheksylen- eller cykloheptylengruppe; og farmasøytisk akseptable salter derav.
En mest foretrukken gruppe av forbindelser omfatter forbindelsene med formel I hvor R er hydrogen, Rx og Rj betyr uavhengig hydrogen, halogen, (CM)alkyl eller (CM)alkoksy, X er et oksygen- eller et svovelatom, og Y er en (C2.6)-alkylenkjede, og de farmasøytisk akseptable salter derav. N-usubstituerte (2,3-dihydro-4H-l,3-benzoksazin-4-oner ble beskrevet av B.W. Horrom et al., J. Org. Chem., 72., 721
(1950). Denne artikkel rapporterer at 2,3-dihydro-2-fenyl-4H-1,3-benzoksazin-4-on er i besittelse av analgesisk aktivitet. Andre 2,3-dihydro-4H-l,3-benzoksazin-4-oner ble beskrevet av R.B. Gammil, J. Org. Chem., 46, 3340 (1981).
Derivater av den samme hetrocyklus, men med substituenter også på nitrogenatomet, ble beskrevet av J. Finkelstein et al., J. Med. Chem., 11, 1038 (1986); de synes å være i besittelse av antiinflammatoriskativitet. Til sist er det rapportert analoge derivater som har en aminogruppe i 6-stilling, men likevel med antiinflammatoriskaktivitet, av F. Fontanini et al., Riv. Farmacol. Ter., 4( 1 ). 119 (1973 (Chem. Abs. 73745n Vol.79, side 40, 1973).
Forbindelsene fremstilles ved at en molar mengde av et amid med formel II
kondenseres med et aldehyd med formel III
R-CHO III
eller et acetalderivat eller en polymer derav, i et surt medium, i nærvær av et organisk løsningsmiddel ved en temperatur som varierer fra -10°C til reaksjonsløsningens tilbakeløpstemperatur, under erholdelse av en forbindelse med formel IV
hvor R3 er hydrogen eller en (Cj^) acylgruppe, som når R3 er (C2Jt)acyl, omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel V ved hydrolyse; og at en forbindelse med formel V omsettes med et halogeneringsmiddel for fremstilling av en forbindelsen med formel VI
hvor halo er et halogenatom, hvilken forbindelse omdannes til sluttforbindelsen med formel I ved behandling med et nitreringmiddel, såsom sølvnitrat i molart overskudd, i nærvær av et organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur og romtemperatur .
Kondensasjonen skjer vanligvis i et surt medium f.eks. et system dannet av en sterk mineralsyre og en eddiksyre, hvorved forbindelsene med formel IV erholdes hvor R} er acetyl, eller ved hjelp av molekylsikter i nærvær av sul-fonsyrer såsom f.eks. p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, a- og B-naftalensulfonsyre, fosforsyre, estere og analoge forbindelser derav.
Anvendelse av molekylsikter er foretrukket når Rx og/eller Rj betyr en (CM) alkoksygruppe, for å unngå at det dannes reaksjonsbiprodukter som er vanskelige å eliminere.
Kondensasjonen utføres i nærvær av et organisk løsnings-middel, fortrinnsvis et inert organisk løsningsmiddel, såsom f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen eller klorbenzen, halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan eller 1,1,2-trikloretylen, cyklo-heksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylacetamid og lignende.
Reaksjonstemperaturen kan variere innen et vidt område uten fare for reaksjonsforløpet. Det foretrukne temperaturom-rådet er mellom -10°C og reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur; reaksjonen er fullstendig i en tidsperiode fra ca 2 til 30 timer.
De molare mengder av reagensene med formel II og III er ikke kritiske for det gode cykliseringsforløp, idet slike reagenser kan anvendes i de bredest mulige resiproke støki-ometrikske forhold. Når 2,3-dihydro-4H-l,3-benzoksazinoner eller -benzotiazinoner hvor R er hydrogen eller metyl, er ønsket, anvendes fortrinnsvis forløpere av forbindelsen med formel III, såsom paraformaldehyd og paraldehyd.
Den 2,3-dihydro-l,3-benzoksazin eller -benzo-tiazinderivatene med formel IV hvor R3 er (CM)acyl, omdannes deretter til de ønskede forbindelser med formel I som vist i følgende reaksjonsskjema
hvor R, Rlf R2, X og Y er som definert ovenfor, og halo er et halogenatom.
Det er åpenbart for en fagmann at en forbindelse med formel IV, hvor R3 er hydrogen, erholdes ved å kondensere forbindelser med formlene II og III, kan den direkte settes inn i trinn ii) i skjema 1 ovenfor. Således omdannes i henhold til trinn i) i skjema 1 forbindelsene med formel IV til forbindelsene med formel V ved hydrolyse i et vandig, alkoholisk eller vandig/alkoholisk alkalisk medium, f.eks. ved behandling med et alkalisk eller jordalkalisk metall-karbonat eller hydrogenkarbonat i metanol eller etanol ved romtemperatur i ca 10 til 15 timer. Den frie OH-gruppe av forbindelsene med formel V erstattes deretter med et halogenatom ved hjelp av vanlige halogeneringsmidler, såsom f.eks. tionylklorid, svovelklorid, fosfortriklorid, fosfor-pentaklorid, fosforksytriklorid, fosfortribromid, svovel-bromid og lignende.
Reaksjonen foregår i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et inert organisk løsningsmiddel som igjen velges fra de som er nevnt ovenfor i fremstillingen av hetrocyklusen med formel IV, ved en temperatur som varierer mellom ca romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstempera-tur. Således erholdes forbindelser med VI, som deretter omdannes til de ønskede forbindelser med formel I ved fremgangsmåte som er egnet for å innføre -ON02-gruppen, f.eks. ved behandling med sølvnitrat av et inert organisk-løsningsmiddel, såsom acetonitril. Fortrinnsvis anvendes et molart overskudd av sølvnitrat, beregnet i forhold til forbindelsen med formel VI, og omsetningen utføres ved en temperatur mellom reaksjonsblandingens koketemperatur og romtemperaturen. Reaksjonen er fullstendig i en tidsperiode som varierer fra ca 2 til 6 timer. De ønskede sluttproduk-ter med formel I erholdes deretter i henhold til vanlige teknikker.
Som angitt ovenfor har forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen cardiovaskulære aktivitet. Spesielt viser de markert vasorelakserende egenskaper in vitro og bemerkel-sesverdige vasodilaterende og antianginal aktivitet når de undersøkes i laboratoriedyr. Disse gunstige biologiske egenskaper kombineres med en ubetydelig hypotensiv effekt, som er kjent for å være en uønsket bieffekt av de kjente nitroderivater som anvendes i terapien.
Videre er det på overraskende måte funnet at den vasodilaterende aktivitet av foreliggende oppfinnelser er spesifikk for de koronare konduktive kar. Således kan forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ansees som medisiner som er i besittelse av kraftige koronodilaterende og spesifikke antianginale virkninger. Det har også vist seg at de har antiarrytmisk aktivitet, og dette er en ytterligere gunstig egenskap, fordi anginale slagtilfelle ofte forbindes med mer eller mindre markerte arrytmier.
Den in vitro vasorelakserende aktivitet ble bestemt ved forsøk med kanin-aortastrimler som sammentrekkes med nor-adrenalin. Testen ble utført i henhold til metoden beskrevet av K. Murakami et al., Eur. J. Pharmacol., 141. 195
(1987).
IDjo -verdiene, det vil si konsentrasjonene av virkestoff som forårsaker en 50% hemming av sammentrekningen av kanin-strimmelen, ble bestemt. Resultatene erholdt med noen forbindelser som er representative for oppfinnelesen, er angitt i følgende tabell 1.
Den antianginale aktivitet in vitro ble bestemt på anaes-tetiserte Sprague Dawley rotter med en vekt på 350-40Og, i henhold til fremgangsmåten beskrevet av M. Leitold et al., Arzeim. Forsch., 3J5, 1454. (1986). Testen ble utført ved intravenøs administrering til dyrene med en I.U/kg, tilsvarende 3 mg/kg Arg-vasopressin, idet man således frem-kalte en koronar spasme som er reproduserbar og kan over-våkes elektrokardiografisk ved en økning i T-kurven. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble administrert ved gastrisk gavage i en dose av 3 mg/kg ca 10 timer før administrasjon av Arg-vassopressin. Den antianginale effekt ble uttrykt som prosentuell hemming av T-kurven i forhold til kontrollene. En annen gruppe dyr ble intravenøst gitt 4 økende doser av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen for å måle deres ED», det vil si dosen som gir 50% hemming av økingen av T-kurven.
Resultatene som ble erholdt for noen forbindelser som er representative for oppfinnelsen er angitt i tabell 2 og 3. Ovennevnte gunstige biologiske egenskaper er også ledsaget av lav toksisitet. I virkeligheten er LD^-verdiene bestemt i henholdt til fremgangsmåten beskrevet av Lichtfield og Wilcoxon, J. Pharm. Expt. Ther., 96./ 99 (1949) høyere enn 500 mg/kg i.p. i mus og 800 mg/kg per os i rotte.
De nye forbindelser kan anvendes som antianginale midler, i forbindelse med industrielt anvendelige lover og aspekter for nevnte anvendelse, hvilket omfatter å innlemme dem i farmasøytiske sammensetninger. Eksempler på slike farma-søytiske sammensetninger er tabletter, sukker- og film-belakte tabletter, siruper og ampuller, og sistnevnte er egnet både for oral og intramuskulær eller intravenøs egnet både for oral og intramuskulær eller intravenøs administrasjon. De inneholder den aktive substans alene eller i kombinasjon med de vanlige farmasøytiske akseptable bærestoffer og eksipienser.
Doseringen av den aktive forbindelse anvendt for å bekjempe de anginale angrep, kan variere innenfor vide grenser i henhold til den anvendte forbindelses art, de velges for å sikre den mest effektive terapeutiske dekning under døgnets 24 timer.
Utgangsamidene med formel II er kjente forbindelser eller kan fremstilles som vist i de etterfølgende eksempler, fra de tilsvarende salicylater eller tiosalisylater med formel
hvor Rlf Rj og X har overnevnte betydninger, og Rj er Ci~C4 alkyl fortrinnsvis metyl. Forbindelsene med formel VII er i sin tur kjent fra litteraturen eller syntetiseres i henhold til fremgangsmåter som er velkjent for en fagmann, utgående fra de tilsvarende salicyl- og tiosalicylsyrer.
Alle aldehydene med formel III, derivatene og forløpene derav, er kommersielle produkter eller de fremstilles i henhold til fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen.
'H-NMR-spektraene ble nedtegnet i dimetylsulfoksyd (DMSO) med et VARIAN GEMINI 200-spektrometer. <13>C-NMR-spektrene ble nedtegnet ved hjelp av et VARIAN GEMINI 200-spektometer, idet man tok 39,5 ppm toppen i dimetylsufoksid (DMSO) som referansetopp.
Oppfinnelsen kan illusterers bedre ved hjelp av følgende eksempler.
Del A
Fremstilling av amidene med formel II
Forbindelse 1: N-( 2'- Hydroksyety1)- salicylamid.
Den forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Aust. J. Chem., 25, 1797 (1972).
Forbindelse 2: N-( 2'- Hydroksyetyl)- 5- metyl- salicylamid
8.5 g metyl-5-metyl-salcylat (J. Chem. Soc., 661, 1961) i 3.7 ml 2-aminoetanol ble oppvarmet ved 150°C i 3 timer. Etter avkjøling i romtemperatur ble reaksjonsblandingen opptatt i etylacetat, vasket med 5% saltsyre og tørket over natriumsulfat. Utbytte: 9g, S.m.p. 73-75°C (n-heksan).
Forbindelse 3; 4- Klor- N-( 2 /- hydroksyetyl)- salicylamid Denne forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåten for foregående eksempel utgående fra 20 g metyl-4-klorsalicylat (Chem. Abs. 81, 3624q) og 8ml 2-aminoetanol. Utbytte: 11 g S.m.p. 95-97°C kloroform).
Forbindelse 4: N-( 2'- Hydroksyetylen)- 4- metylsalisylamid Denne forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåte anvendt for fremstillingen av forbindelse 2 utgående fra 20 g metyl-4-metylsalicylat (Chem. Abs. 64, 6568d) og 9 ml av 2-aminoetanol. Utbytte: 16.7g S.m.p. 78-80°C (n-heksan).
Forbindelse 5: 5- Klor- N- f2'- hydroksyetyl)- alicylamid Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten anvendt for fremstillingen av forbindelse 2 utgående fra 19 g metyl-5-klorsalicylat (Arch. Pharm. 296(10), 714, 1963) og 7,5 ml 2-aminoetanol. Utbytte: 13,8 g S.m.p. 100-102°C (n-heksan).
Forbindelse 6: N-( 5'- Hydroksypentyl) salicylamid Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten anvendt for fremstillingen av forbindelse utgående fra 17,6 sali-cylsyremetylester og 8,5 ml 5-aminopentanol. Utbytte 11 g. Forbindelsen er olje og anvendes som sådan ved fremstillingen av forbindelsen i eksempel 8, del B.
Forbindelse 7: N-( 2 '- Hydroksyetyl)- 4- metoksysalicylamid Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten anvendt for fremstillingen av forbindelse 2 utgående fra 16.9 g metyl-4-metoksysalicylat (J. Org. Chem., 23., 756, 1985) og 7ml av 2-aminoetanol. Utbytte: 9,5 g S.m.p. 92-94°C (n-heksan).
Frem<g>an<g>småte 8: N-( 2- Hydroksyetyl)- 2- merkaptobenzamid
En løsning av 5 g (0,03 mol metyltiosalicylat) (Synteti-sert, 59., 1974) i 4 ml (0,06 mol) etanolamin ble oppvarmet til 140°C mens den dannede metanol ble destillert av den formede metanol. Etter 2 timer ble løsningen helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Etter anhydrifisering og inndampning under vakuum av det organiske sjikt, ble 4,2 g (0,01 mol bis-(2-(2-hydroksy-etyl)karbonoksyamidofenyl)-disulfid erholdt og som sådan oppløst i 32ml etanol. Løs-ningen ble oppvarmet til 65°C og dråpevis tilsatt 0,4 (0,01 mol) natrium borhydrid i 21 ml etanol. Temperaturen for løsningen ble holdt ved 65°C i 1 time og deretter brakt til romtemperatur. Residuet erholdt ved inndampning av løs-ningsmiddelet ble kromotografert på kiselgel ved å eluere med etylacetat. 1,4 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en olje som hadde følgende karakteristika.
DEL B
Fremstilling av forbindelsene med formel I
Eksempel 1
2. 3- Dihydro- 3-( 2 '- nitrooksyetyl)-4H-1. 3- benzoksazin- 4- on
A) Til en løsning av 18,5 g (0,102 mol) av forbindelse 1 i 500 ml kloroform og 11 ml iseddik ble det tilsatt 5,5 g paraformaldehyd. Blandingen ble avkjølt til 0°C og tilsatt 10 g gassformig hydroklorsyre i 30 min., og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Det dannede oljeaktige sjikt ble kastet, og klor-oformsjiktet ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Det ubehandlede residuum som ble erholdt etter inndampning av løsningsmidlet, ble renset ved kisel-gelkolonnekromatografi ved å eluere med metylenklorid/- aceton = 85/15 (v/v). 13 g 3-(2'-acetoksyetyl)-2,3-dihydro-4H-l,3-benzoksazin-4-on ble erholdt. Smp. 49-51°C (aceton). B) Til en løsning av 13 g (0,055 mol) av forbindelsen fremstilt under A) i 230 ml metanol ble det tilsatt 2,75 g (0,026 mol) natriumkarbonat, og den resulterende blan-ding fikk stå ved romtemperatur i 12 timer. Det ubehandlede residuum som ble erholdt etter indampning av løs-ningsmidlet, ble opptatt i metylenklorid, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning av metylenklorid, ble 9,5 g 2,3-dihydro-3-(2'-hydroksyetyl)-4H-1,3-benzoksazin-4-on erholdt. Smp. 59-61°C (metylenklorid/aceton = 1/9 v/v). C) Produktet erholdt under B) (9 g, 0,046 mol) ble opp-løst i 70 ml kloroform, og til den resulterende løsning ble det tilsatt dråpevis 3,54 ml (0,048 mol) tionylklorid. Det hele ble oppvarmet ved 70°C i 3 timer.
Etter vasking med 5% natriumhydrogenkarbonat og vann, tørking over natriumsulfat, og påfølgende inndampning av løsningsmidlet ble det erholdt 9,3 g 3-(2'-kloretyl)-2,3-dihydro-4H-l,3-benzoksazin-4-on. Smp. 45-47°C (n-heksan) . D) Produktet erholdt under C) (5,0 g, 0,023 mol) ble oppløst i 50 ml acetonitril, og til den resulterende løsning ble det tilsatt 6 g (0,035 mol) sølvnitrat i 35 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 85°C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. De dannede salter ble fjernet ved filtrering, og løsnings-midlet ble dampet bort. Det erholdte ubehandlede produkt ble tatt opp i metylenklorid, det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning av metylenklorid ble det erholdt 4,8 g av tittelproduktet. Smp. 49-51°C (n-heksan).
Følgende forbindelser ble fremstilt i alt vesentlig i henhold til fremgangsmåtene i de forskjellige trinn A >D vist i eksempel 1 utgående fra det passende salicylamid eller tiosalicylamid. Hvor intet annet er sagt må det være underforstått at enhver forbindelse A i alt vesentlig fremstilles i henhold til fremgangsmåte A) i eksempel 1, enhver forbindelse B fremstilles i alt vesentlig i henhold til fremgangsmåte B) osv..
Eksempel 2
2. 3- Dihvdro- 6- metyl- 3-( 2 '- nitrooksyetyl)- 4H- 1, 3- benzoksazin- 4- on
A) 3- f2'- acetoksvetyl)- 2. 3- dihvdro- 6- metyl- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on utgående fra 8,0 g (0,041 mol) i forbindelse 2 og 4,0 g paraformaldehyd. Utbytte: 6,01 g, smp. 53-55°C (n-heksan). B) 2, 3- dihydro- 3-( 2' hydroksyetyl)-6-metyl-4H-l. 3- benzoksazin- 4- on fra 6,0 g (0,024 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 4,2 g, smp. 59-61°C (dietyleter). C) 3- f2'- kloretvl)- 2. 3- dihvdro- 6- metvl- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 3,6 g (0,017 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 3,5 g, smp. 86-88°C (n-heksan). D) 2,7 g av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 3,3 g (0,014 mol) av foregående forbindelse. Smp. 76-78°C (dietyleter/n-heksan = 1/9 v/v). Eksempel 3 7- Klor- 2. 3- dihydro- 3-( 2 '- nitrooksyetyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on A) 3-( 2 '- Acetoksvetvl)- 7- klor- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 11 g (0,051 mol) av forbindelse 3 og 4,5 g paraformaldehyd. Utbytte: 9 g, smp. 92-94°C (n-heksan). B) 7- Klor- 2. 3- dihvdro- 3-( 2 '- hvdroksvetvl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on fra 8 g (0,030 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 6,1 g, smp. 104-106°C (n-heksan). C) 7- Klor- 3-( 2 '- kloretvl)- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 8 g (0,035 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 6,2 g, smp. 103-105°C (dietyleter). D) 5,8 g av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 6 g (0,024 mol) av foregående forbindelse, smp. 86-88°C ( n-heksan). Eksempel 4 2. 3- Dihydro- 7- metvl- 3-( 2 '- nitrooksyetyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on A) 3-( 2- Acetoksyetyl)-7-metyl-2. 3- dihydro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 16 g (0,081 mol) av forbindelse 4 og 4,5 g paraformaldehyd. Utbytte 13 g olje som viste følgende karakteristika:
tø-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S (ppm): 7,59 (d, 1H) ; 6,98 (d, 1H); 6,91 (s, 1H) ; 5,19 (s, 2H) ; 4,18 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 2,01 (s, 3H)
<13>C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S (ppm): 171,86; 161,73; 156,03; 145,93; 127,61; 123,04; 116,98; 115,55; 79,04; 68,45; 45,28; 18,41 B) 2. 3- Dihydro- 3-( 2 '- hydroksyetyl)- 7- metyl- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 12 g av foregående forbindelse. Utbytte: 9 g produkt som en olje, anvendt som sådan i neste trinn. C) 3-( 2 '- Kloretvl)- 2. 3- dihvdro- 7- metvl- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 4 g av foregående forbindelse. Utbytte: 3,7 g, smp. 82-84°C (n-heksan). D) 2,5 g av tittelforbindelsen ble erholdt fra 3 g (0,013 mol) av foregående forbindelse. Smp. 89-91°C (etylacetat/n-heksan =1/9 v/v). Eksempel 5 2. 3- Dihvdro- 2- metyl- 3- f 2 nitrooksyetyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on A) 3- f 2'- Acetoksvetyl)-2-mety1-2. 3- dihydro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on utgående fra 18,4 g (0,101 mol) av forbin-deise 1 og 8,13 mg (0,061 mol) paraformaldehyd. Utbytte: 6,7 g av en olje med følgende karakteristika:
<t>ø-NMR - karakteristiske resonanstopper er oberservert ved følgende S (ppm): 7,74 (dd, 1H); 7,52 (dt, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,02 (d,lH; 5,70 (q, 1H); 4,22 (t, 2H); 4,63-3,83 (m, 1H); 3,56-3,23 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,56 (d, 3H)
<13>C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S (ppm): 172,04; 161,58; 156,82; 134,68; 127,82; 122,45; 118,02; 116,93; 84,26; 68,10; 45,63; 22,34; 18,22 B) 2. 3~ Dihydro- 3-( 2 '- hydroksyetyl)- 2- metyl- 4H- l. 3- benzoksazin~ 4- on fra 6 g (0,029 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 3,8 g av et oljeaktig produkt anvendt som sådant i neste trinn. C) 3-( 2 '- Kloretvl)- 2. 3- dihvdro- 2- metvl- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 3,5 g av foregående forbindelse. Utbytte: 3,1 g av et oljeaktig produkt anvendt som sådant i neste trinn. D) 2,1 g av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 2,5 g av foregående forbinelse. Produktet er en olje med følgende karakteristika:
tø-NMR - karakteristiske resonanstopper ble observert ved
følgende S(ppm)
7,77 (dd, 1H); 7,52 (dt, 1H); 7,12 (t, 1H); 7,02
(d, 1H); 5,72 (q, 1H); 4,70 (t, 2H); 4,12-3,97 (m, 1H); 3,66-3,51 (m, 1H); 1,49 (d, 3H)
<13>C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S(ppm)
161,72; 156,83; 134,65; 128,09; 122,77; 118,71;
116,69; 83,68; 71,72; 40,08; 20,6
Eksempel 6
2. 3- Dihvdro- 2. 7- dimetyl- 3-( 2 '- nitrooksyetyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on
A) 3-( 2 '- Acetoksvetvl)- 2. 7- dimetvl- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3-benzoksazin- 4- on fra 6 g (0,030 mol) av forbindelse 4 og 2,4 ml (0,018 mol) paraldehyd. 2,5 g produkt ble erholdt som en olje med følgende karakteristika:
<t>ø-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S (ppm) 7,63 (d, 1H) ; 6,92 (d, 1H) ; 6,88 (s, 1H) ; 5,66 (q, 1H) ; 4,28 (t, 2H); 4,08-3,78 (m, 1H); 3,52-3,22 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,52 (s, 3H)
<13>C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S (ppm): 171,79; 161,35; 144,81; 127,75; 124,08; 117,88; 115,57; 84,33; 67,96; 44,82; 21,75; 18,66; 18,14 B) 2. 3- Dihvdro- 3-( 2 '- hvdroksvetvl)- 2. 7- dimetvl- 4H- l. 3-benzoksazin- 4- on fra 2,3 g (0,009 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 2,1 g av en olje som ble anvendt som sådan i neste trinn. C) 3-( 2 '- Kloretvl)- 2. 3- dihvdro- 2. 7- dimetvl- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 3,4 g av foregående forbindelse. Utbytte: 3,2 g av en olje anvendt som sådan i neste trinn. D) 1,1 g av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 3,1 g av foregående forbindelse. Produktet er en olje med følgende karakteristika:
'H-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S(ppm) 7,67 (d, 1H) ; 6,95 (d, 1H) ; 6,86 (s, 1H) ; 5,70 (q, 1H) ; 4,72 (t, 2H); 4,11-3,98 (m, 1H); 3,64-3,52 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 1,49 (d, 3H)
<13>C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S(ppm) 161,32; 155,73; 145,70; 127,66; 123,52; 117,28; 115,36; 84,77; 71,47; 40,01; 21,23; 18,59 Eksempel 7 5- Klor- 2. 3- dihydro- 3-( 2' nitrooksyetyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on A) 3-( 2 '- Acetoksvetvl)- 5- klor- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 13 g (0,060 mol) fra forbindelse 5 og 4,5 g paraformaldehyd. Utbytte: 11 g, smp. 93-95°C (n-heksan). B) 5- Klor- 2. 3- dihvdro- 3- f2'- hvdroksvetvl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on fra 10 g (0,037 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 7 g, smp. 88-90°C (dietyleter) C) 5- Klor- 3-( 2 '- kloretyl)- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 8,5 g (0,037 mol) av foregående forbindelse.
Utbytte: 6,5 g, smp. 75-77°C (dietyleter).
D) 3,7 av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 4 g (0,016 mol) av foregående forbindelse. Smp. 98-100°C (n-heksan). Eksempel 8 2. 3- Dihydro- 3-( 5'- nitrooksypentyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4-on A) N-( 5'- Acetoksypentyl)- 2. 3- dihydro- 4H- l. 3- benzoksazin-4- on fra 11,4 g (0,051 mol) av forbindelse 6 og 4,5 g paraformaldehyd. Utbytte: 9 g av produkt som en olje med følgende karakteristika:
<t>ø-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S(ppm) 7,79 (dd, 1H); 7,51 (dt, 1H); 7,14 (t, 1H); 7,04 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 4,03 (t, 2H); 3,44 (t, 2H); 2,04 (s, 3H); 1,60-1,19 (m, 6H)
<13>C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S(ppm) 171,43; 162,04; 156,23; 134,35; 127,92; 123,01; 118,78; 116,32; 78,12; 68,03; 44,27; 29,72; 28,97; 23,84; 18,13 B) 2. 3- Dihydro- 3-( 5'- hydroksypentvl)- 4H- 1, 3- benzoksazin-4- on fra 8,5 g (0,031 mol) av foregående forbindelse. 5,3 g av produktet som en olje ble erholdt anvendt som sådan i neste trinn. C) 3-( 5'- Klorpentyl)- 2, 3- dihydro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 7,3 g av foregående forbindelse.
Utbytte: 4,6 g, smp. 41-43°C (n-heksan).
D) 2,5 g av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 8 g (0,031 mol) av det foregående produkt. Smp. 39-41°C (n-heksan). Eksempel 9 2. 3- Dihydro- 7- metoksy- 3-( 2'- nitrooksyetyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on A) 3-( 2 '- Hvdroksvetvl)- 7- metoksv- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3-benzoksazin- 4- on. 9 g (0,042 mol) av forbindelse 7 og 0,81 g (0,004 mol) p-toluensulfonsyre ble oppløst i 130 ml benzen, og 4 Å molekylsikt og 1,55 g paraformaldehyd ble tilsatt til den resulterende oppløsning. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og, etter avkjø-ling til romtemperatur, ble det tilsatt 300 ml etylacetat. Molekylsikten ble fjernet ved filtrering, løsningen ble vasket med vann, det organiske sjikt ble gjenvunnet og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning av løs-ningsmidlet ble det erholdt 10,3 g av et residuum som ble renset gjennom en kiselgelkolonne ved å eluere med etylacetat/ n-heksan = 8/2 (v/v). Utbytte: 2,1 g av produktet som en olje med følgende karakteristika:
<t>ø-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S (ppm)
7,83 (d, 1H); 6,63 (dd, 1H); 6,42 (d, 1H); 5,36 (s, 2H); 4,88 (t, 1H); 3,62-3,47 (m, 4H); 3,8 (s, 3H)
13C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved
følgende S (ppm)
163,18; 157,36; 154,28; 132,48; 130,76; 115,13; 109,78; 77,39; 59,42; 47,19 C) 3- f2'- Kloretvl)- 2. 3- dihvdro- 7- metoksv- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 2 g (0,009 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 1,9 g av produkt som olje anvendt som sådan i neste trinn. D) 1,7 g av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 2 g (0,008 mol) av foregående forbindelse. Smp. 97-99°C (n-heksan).
Eksempel 10
3( 2'- Nitrooksyetyl)- 2. 3- dihydro- 4H- l. 3- benzotiazin- 4- on
A) 3 - ( 2'- Hvdroksvetvl)- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3- benzotiazin- 4-on
Til en løsning av 3,5 g (0,017 mol) av forbindelse 8 i 50 ml dioksan ble det tilsatt 1,59 g (0,053 mol) paraformaldehyd. Løsningen som var avkjølt til 0°C, ble mettet med gassformig hydroklorsyre, deretter brakt til romtemperatur og omrørt i 3 dager. Etter fortynning med vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat.
Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inn-dampet under vakuum, og det erholdte residuum ble kroma-tografert gjennom kiselgel (etylacetat/heksan 8/2 (v/v) som elueringsmiddel). 1,5 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en olje som ble anvendt som sådan i det på-følgende trinn.
B) 3-( 2'- Kloretyl)- 2. 3- dihydro- 4H- l. 3- benzotiazin- 4- on
Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1C) utgående fra 1 g (0,0048 mol) av produktet erholdt under
B) . 0,980 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en olje som ble anvendt som sådan i det påfølgende trinn. C) 3-( 2 '- Nitrooksyetyl)- 2. 3- dihydro- 4H- l. 3- benzotiazin-4- on Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel ID) utgående fra 0,700 g (0,003 mol) av produktet erholdt under C). 0,530 g av tittelproduktet ble erholdt. Smp. 68-69°C
<!>H-MR i DMSO
7,96 (dd, 1H); 7,52-7,29 (m, 3H); 4,88 (s, 2H); 4,76 (t, 2H); 3,94 (t, 2H)
Claims (9)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I
hvor R er hydrogen, (C,.6)alkyl; Rt og R2 betyr uavhengig hydrogen, halogen, (ClJt)alkyl, (C^)alkoksy eller trifluormetyl; X er et oksygen- eller et svovelatom, Y betyr en (C2-C6) alkylenkjede eller en cyklopentylen-, cykloheksylen- eller cykloheptylengruppe og de farmasøytisk akseptable syresalter derav,
karakterisert ved at en molar mengde av
et amid med formel II
kondenseres med et aldehyd med formel III
eller et acetalderivat eller en polymer derav, i et surt medium, i nærvær av et organisk løsningsmiddel ved en temperatur som varierer fra -10°C til reaksjonsløsningens tilbakeløpstemperatur, under erholdelse av en forbindelse med formel IV
hvor R3 er hydrogen eller en (C2^) acylgruppe, som når R3 er (C2_4)acyl, omdannes til den tilsvarende forbindelse med
formel V
ved hydrolyse; og at en forbindelse med formel V omsettes med et halogeneringsmiddel for fremstilling av en forbindelsen med formel VI
hvor halo er et halogenatom, hvilken forbindelse omdannes
til sluttforbindelsen med formel I ved behandling med et nitreringmiddel, såsom sølvnitrat i molart overskudd, i nærvær av et organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur og romtemperatur.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvor R er hydrogen, (C^Jalkyl; Rt og R2 uavhengig betyr hydrogen, halogen, (Cw)alkyl eller (C^ 4)alkoksy; X er et oksygen- eller et svovelatom og Y betyr en (C2.6)alkylenkjede eller en cyklopentylen-, cykloheksylen- eller cykloheptylengruppe; og de farmasøytiske akseptable salter derav, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte ut-gangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, ved fremstilling av forbindelser hvor R er hydrogen, Rt og Rj uavhengig betyr hydrogen, halogen, (Cw)alkyl eller (CM)alkoksy; X er et oksygen- eller et svovelatom; og Y er en (C2.6)-alkylenkjede; og de farmaøsytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-dihydro-3-(2'-nitrooksyetyl)-4H-1,3-benzoksazin-4-on, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-dihydro-6-metyl-3-(2'-nitrooksyetyl)-4H-1,3-benzoksazin-4-on, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-dihydro-7-klor-3-(2'-nitrooksyetyl)-4H-1,3-benzoksazin-4-on, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-dihydro-7-metyl-3-(2'-nitrooksyetyl)-4H-1,3-benzoksazin-4-on, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-dihydro-4-(2'-nitrooksyetyl)-4H-1,3-benz otiaz in-4-on, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
9. Forbindelser karakterisert ved formel IV
hvor R betyr hydrogen, (C^Jalkyl; R! og R2 uavhengig betyr hydrogen, halogen, (ClJt)alkyl, (CM)alkoksy eller trifluormetyl; R3 er hydrogen eller (C^acyl; X er et oksygen-eller svovelatom; Y betyr en (C2.6) alkylenkjede eller et cyklopentylen, cykloheksylen av cykloheptylengruppe; og syresaltene derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02239490A IT1244472B (it) | 1990-12-14 | 1990-12-14 | Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO914938D0 NO914938D0 (no) | 1991-12-13 |
| NO914938L NO914938L (no) | 1992-06-15 |
| NO180585B true NO180585B (no) | 1997-02-03 |
| NO180585C NO180585C (no) | 1997-05-14 |
Family
ID=11195702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO914938A NO180585C (no) | 1990-12-14 | 1991-12-13 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazinon- og benzotiazinonderivater og mellomprodukter |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5189034A (no) |
| EP (1) | EP0490183B1 (no) |
| JP (1) | JP2512845B2 (no) |
| KR (1) | KR960016124B1 (no) |
| AT (1) | ATE121392T1 (no) |
| AU (1) | AU644254B2 (no) |
| CA (1) | CA2056814C (no) |
| DE (2) | DE69109066T2 (no) |
| DK (1) | DK0490183T3 (no) |
| ES (1) | ES2051674T3 (no) |
| FI (1) | FI95796C (no) |
| GR (2) | GR920300088T1 (no) |
| HU (1) | HUT63398A (no) |
| IE (1) | IE67625B1 (no) |
| IT (1) | IT1244472B (no) |
| LV (1) | LV11029B (no) |
| MX (1) | MX9102540A (no) |
| NO (1) | NO180585C (no) |
| NZ (1) | NZ240978A (no) |
| PT (1) | PT99790B (no) |
| TW (1) | TW233296B (no) |
| ZA (1) | ZA919496B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1245351B (it) * | 1991-03-19 | 1994-09-20 | Italfarmaco Spa | Isoindoli ad attivita' cardiovascolare |
| IT1254884B (it) * | 1992-04-16 | 1995-10-11 | Italfarmaco Spa | Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare |
| IT1256023B (it) * | 1992-06-10 | 1995-11-20 | Italfarmaco Spa | Derivati benzossazinonici e benzotiazinonici ad attivita' cardiovascolare |
| CH685700A5 (fr) * | 1993-03-16 | 1995-09-15 | Cermol Sa | Esters nitriques de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde, procédé de préparation de ces esters et médicaments contenant ces esters. |
| IT1264812B1 (it) * | 1993-07-28 | 1996-10-10 | Italfarmaco Spa | Derivati benzossazinonici e benzotiazinonici terapeuticamente attivi |
| JP4613082B2 (ja) | 2005-03-14 | 2011-01-12 | ヤンマー株式会社 | 作業車両のボンネット構造 |
| US8148368B2 (en) * | 2010-09-07 | 2012-04-03 | Shaikh Riazuddin | 7-nitro-2-(3-nitro phenyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-one or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections |
| CN103739499B (zh) * | 2011-10-24 | 2016-09-07 | 尼科斯科学爱尔兰公司 | 醌基一氧化氮供体化合物 |
| KR102288434B1 (ko) * | 2018-10-18 | 2021-08-12 | 에이치케이이노엔 주식회사 | 신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 및 이의 용도 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459748A (en) * | 1967-04-28 | 1969-08-05 | Squibb & Sons Inc | Hydroxyalkylene-substituted benzoxazines and benzothiazines |
| US3513166A (en) * | 1967-05-22 | 1970-05-19 | Robins Co Inc A H | 3-(omega-aminoalkyl)-4-substituted-1,3-benzoxazine-2-ones |
| GB1274553A (en) * | 1969-05-06 | 1972-05-17 | Squibb & Sons Inc | Hydroxyalkylene-substituted benzoxazines and benzothiazines |
| JPS6137766A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Sankyo Co Ltd | フタルイミド誘導体およびその製造法 |
| FR2636065B1 (fr) * | 1988-09-08 | 1993-05-07 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique |
-
1990
- 1990-12-14 IT IT02239490A patent/IT1244472B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-11-29 DE DE69109066T patent/DE69109066T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 DK DK91120471.7T patent/DK0490183T3/da active
- 1991-11-29 DE DE199191120471T patent/DE490183T1/de active Pending
- 1991-11-29 AT AT91120471T patent/ATE121392T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-29 EP EP91120471A patent/EP0490183B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 ES ES91120471T patent/ES2051674T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-02 TW TW080109468A patent/TW233296B/zh active
- 1991-12-02 ZA ZA919496A patent/ZA919496B/xx unknown
- 1991-12-05 CA CA002056814A patent/CA2056814C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-10 US US07/804,396 patent/US5189034A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-13 PT PT99790A patent/PT99790B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 HU HU913950A patent/HUT63398A/hu unknown
- 1991-12-13 NZ NZ240978A patent/NZ240978A/xx unknown
- 1991-12-13 MX MX9102540A patent/MX9102540A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 AU AU89722/91A patent/AU644254B2/en not_active Ceased
- 1991-12-13 JP JP3330713A patent/JP2512845B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-13 NO NO914938A patent/NO180585C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 FI FI915875A patent/FI95796C/fi active IP Right Grant
- 1991-12-13 IE IE434391A patent/IE67625B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-14 KR KR1019910023016A patent/KR960016124B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-30 GR GR92300088T patent/GR920300088T1/el unknown
-
1995
- 1995-04-20 GR GR950400783T patent/GR3015901T3/el unknown
- 1995-07-20 LV LVP-95-218A patent/LV11029B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890001544B1 (ko) | 벤자제핀 유도체의 제조방법 | |
| CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
| US4789675A (en) | 1,4-benzoxazine derivatives and pharmaceutical use | |
| EP0243018B1 (en) | Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use | |
| NO180585B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazinon- og benzotiazinonderivater og mellomprodukter | |
| CA1165762A (en) | Naphthimidazole and naphthoxazole derivatives their preparation, and their use in pharmaceuticals | |
| US5480882A (en) | Benzoxazinone and benzothiazinone derivatives having cardiovascular activity | |
| US3450700A (en) | 2-tertiary amino-4h-3,1-benzoxazin-4-ones | |
| AU616608B2 (en) | 4,5,6,7-tetrasubstituted benzoxazolones | |
| EP0711286A1 (en) | Benzoxazinones and benzothiazinones endowed with therapeutic activity | |
| CA2110520A1 (en) | 1,4-benzoxazine derivatives | |
| US4035495A (en) | Pyrrolobenzoxazines, pyrrolobenzothiazines and process therefor | |
| HU194193B (en) | Process for preparing new 4-/amino-methylidene/-3-aryl-5/4h/-isoxazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| ITMI952522A1 (it) | Benzossazinoni ad attivita' antitrombotica | |
| JPH06263736A (ja) | 含窒素縮合複素環化合物、その製造法及び剤 | |
| HU190019B (hu) | Eljárás 8-(alkoxi'karbonil-amino)-4-áril-2-metil-tetrahidro -izokinolin-származékok előállítására | |
| FI64142C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinonderivat | |
| NO146281B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-amino-4-karbamyl-pyrrolderivater | |
| ITMI942219A1 (it) | "composti ad attivita' cardiovascolare" | |
| ITMI942220A1 (it) | "derivati benzossazinonici e benzotiazinonici e loro uso terapeutico" | |
| FR2722196A1 (fr) | Nouveaux derives amines de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2 (3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent | |
| WO1993021163A1 (en) | Quinazolones having cardiovascular activity | |
| JPH05132463A (ja) | ヘテロ環アミン誘導体、その製造法及びａｃａｔ阻害剤 | |
| NZ205685A (en) | Dihydroxy-2(1h)-quinazolinone-1-alkanoic acids and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN JUNE 2002 |