JPH05132463A - ヘテロ環アミン誘導体、その製造法及びａｃａｔ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】優れたアシルＣｏ−Ａ：コレステロールアシル
トランスフェラーゼ阻害作用を有する新規ヘテロ環アミ
ン誘導体、その製造法及びその医薬組成物を提供する。 【構成】一般式： 【化１】 ＸはＯ,ＳまたはＮＲ¹(Ｒ¹は水素原子またはアルキル基
を示す)を、ＹはＮＨ,Ｏまたは(ＣＨ₂)_n(ｎは０ないし
２を示す)を、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素
基を示す。］で表されるヘテロ環アミン誘導体またはそ
の塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れたアシル−ＣoＡ：
コレステロールアシルトランスフェラーゼ(以下 " ＡＣ
ＡＴ " と略記する)阻害作用を有する新規なヘテロ環ア
ミン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】イソクマリン，イソキノロンあるいはベ
ンゾチオピラン環などを含有するヘテロ環アミン誘導体
については、これまで動脈硬化用剤あるいは血中コレス
テロール低下剤として有用か否か十分に検討されていな
い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたＡＣ
ＡＴ阻害作用を有し、哺乳動物においてコレステロール
の腸管からの吸収及び動脈壁でのコレステロールエステ
ルの蓄積を抑制し、高コレステロール血症、アテローム
性動脈硬化症及びこれらに起因する各種疾患(例、心筋
梗塞などの虚血性心疾患及び脳梗塞、脳卒中などの脳血
管障害など)の予防、治療薬として有用な新規なヘテロ
環アミン誘導体を提供することを主たる課題とする。さ
らに本発明はそのような新規化合物の工業的に優れた製
造法および当該新規化合物を含有する医薬として有用な
組成物ないし剤をも提供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはヘテロ環ア
ミン誘導体について種々検討を加えた結果、新規化合物
である 一般式(I)

【化１２】 [式中、Ａ環及びＢ環は置換基を有していてもよいベン
ゼン環を、

【化１３】 ＸはＯ,ＳまたはＮＲ¹(Ｒ¹は水素原子またはアルキル基
を示す)を、ＹはＮＨ,Ｏまたは(ＣＨ₂)_n(ｎは０ないし
２を示す)を、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素
基を示す。]で表されるヘテロ環アミン誘導体またはそ
の塩が強力なＡＣＡＴ阻害作用を示し、かつ安全な血中
コレステロール低下剤、動脈硬化治療薬として有用であ
ることを見出し、これに基づいて本発明を完成した。す
なわち本発明は、(1) ヘテロ環アミン誘導体(I)または
その塩、(2) 一般式(I")

【化１４】 [式中、Ａ環及びＢ環は置換基を有していてもよいベン
ゼン環を、ＺはＯまたはＳを、ＸはＯ,ＳまたはＮＲ
¹(Ｒ¹は水素原子またはアルキル基を示す)を、ＹはＮ
Ｈ,Ｏまたは(ＣＨ₂)_n(ｎは０ないし２を示す)を、Ｒ²は
置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。]で表さ
れるヘテロ環アミン誘導体またはその塩、 (3) 一般式(II)

【化１５】 [式中の記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物
またはその塩と一般式(III) Ｒ²−Ｙ′−Ｈ (III) [式中、Ｙ′はＮＨまたはＯを、Ｒ²は前記と同意義を示
す。]で表される化合物またはその塩とを反応させるこ
とを特徴とする一般式(I')

【化１６】 [式中、Ｙ′は前記と同意義を、他の記号は前記と同意
義を示す。]で表されるヘテロ環アミン誘導体またはそ
の塩の製造法、

【０００５】(4) 一般式(IV)

【化１７】 [式中の記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物
またはその塩と一般式(V) Ｒ²−Ｙ−ＣＯ₂Ｈ (V) [式中の記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物
またはその塩あるいは反応性誘導体とを反応させること
を特徴とするヘテロ環アミン誘導体(I)またはその塩の
製造法、 (5) 一般式(XXI)

【化１８】 [Ｒ⁵は、Ｈ₂または＝Ｃ＝Ｏを、他の記号は前記と同意
義を示す。]で表されるヘテロ環アミン誘導体またはそ
の塩。 (6) ヘテロ環アミン誘導体(II)またはその塩を加水分解
する事を特徴とするヘテロ環アミン誘導体(IV)またはそ
の塩の製造法、 (7) ヘテロ環アミン誘導体(I)またはその塩を含有して
なるアシルＣoＡ：コレステロールトランスフェラーゼ
阻害剤、 に関するものである。

【０００６】前記式中、Ａ環およびＢ環は置換基を有し
ていてもよいベンゼン環を表す。このような置換基とし
てはたとえばハロゲン原子(フッ素,塩素,臭素及びヨウ
素)、ハロゲン化されていてもよいアルキル基、ハロゲ
ン化されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン化されて
いてもよいアルキルチオ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基(たと
えばホルミルアミノ,アセチルアミノ,プロピオニルアミ
ノ,ブチリルアミノ,ベンゾイルアミノ基等),Ｃ_1-3アシ
ルオキシ基(たとえばホルミルオキシ,アセトキシ,プロ
ピオニルオキシ基等)、水酸基等が用いられる。この様
な置換基としてのハロゲンの例としてはフッ素,塩素,臭
素及びヨウ素が用いられ、好ましくは例えば塩素，フッ
素等が用いられる。

【０００７】ハロゲン化されていてもよいアルキル基と
しては、たとえば炭素数１〜６の直鎖状または分枝状の
アルキル基またはこれに上記のごときハロゲン原子が１
〜５個置換したもの等が用いられ、例えばメチル,クロ
ロメチル,ジフルオロメチル,トリクロロメチル,トリフ
ルオロメチル,エチル,２−ブロモエチル,２,２,２−ト
リフルオロエチル,ペンタフルオロエチル,プロピル,３,
３,３−トリフルオロプロピル,イソプロピル,２−トリ
フルオロメチルエチル,ブチル,４,４,４−トリフルオロ
ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,ペンチ
ル,イソペンチル,ネオペンチル,５,５,５−トリフルオ
ロペンチル,４−トリフルオロメチルブチル,ヘキシル,
６,６,６−トリフルオロヘキシル,５−トリフルオロメ
チルペンチルなどが繁用され、好ましくは例えばメチ
ル,クロロメチル,ジフルオロメチル,トリクロロメチル,
トリフルオロメチル,エチル,２−ブロモエチル,２,２,
２−トリフルオロエチル,プロピル,３,３,３−トリフル
オロプロピル,イソプロピル,２−トリフルオロメチルエ
チル,ブチル,４,４,４−トリフルオロブチル,イソブチ
ル,sec−ブチル,tert−ブチルなどの炭素数１〜４の直
鎖状または分枝状のアルキル基またはこれに上記のごと
きハロゲン原子が１〜３個置換したものが用いられる。

【０００８】ハロゲン化されていてもよいアルコキシ及
びハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基として
は、たとえば上記アルキル基またはハロゲン化されたア
ルキル基と、それぞれ酸素原子及び硫黄原子とが結合し
てできるハロゲン化されていてもよいアルコキシ基,ハ
ロゲン化されていてもよいアルキルチオ基などが用いら
れる。

【０００９】ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基
としては、たとえば炭素数１〜６の直鎖状または分枝状
のアルコキシ基またはこれに上記のごときハロゲン原子
が１〜５個置換したもの等が用いられ、例えばメトキ
シ,ジフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシ,エトキ
シ,２,２,２−トリフルオロエトキシ,プロポキシ,イソ
プロポキシ,ブトキシ,４,４,４−トリフルオロブトキ
シ,イソブトキシ,sec−ブトキシ,ペントキシ,ヘキシル
オキシなどが繁用され、好ましくは例えばメトキシ,ジ
フルオロメトキシ,トリフルオロメトキシ,エトキシ,２,
２,２−トリフルオロエトキシ,プロポキシ,イソプロポ
キシ,ブトキシ,４,４,４−トリフルオロブトキシ,イソ
ブトキシ,sec−ブトキシなどの炭素数１〜４の直鎖状ま
たは分枝状のアルコキシ基またはこれに上記のごときハ
ロゲン原子が１〜３個置換したもの等が用いられる。

【００１０】ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ
基としては、たとえば炭素数１〜６の直鎖状または分枝
状のアルキルチオ基またはこれに上記のごときハロゲン
原子が１〜５個置換したもの等が用いられ、例えばメチ
ルチオ,ジフルオロメチルチオ,トリフルオロメチルチ
オ,エチルチオ,プロピルチオ,イソプロピルチオ,ブチル
チオ,４,４,４−トリフルオロブチルチオ,ペンチルチ
オ,ヘキシルチオ等が繁用され、好ましくはたとえばメ
チルチオ,ジフルオロメチルチオ,トリフルオロメチルチ
オ,エチルチオ,プロピルチオ,イソプロピルチオ,ブチル
チオ,４,４,４−トリフルオロブチルチオなどの炭素数
１〜４の直鎖状または分枝状のアルキルチオ基またはこ
れに上記のごときハロゲン原子が１〜３個置換したもの
等が用いられる。

【００１１】Ａ環およびＢ環の置換基は、環のいずれの
位置に置換していてもよく、置換基が２個以上の場合そ
れぞれ同一または異なっていてもよく、その個数は１〜
４個であってもよい。またＡ環あるいはＢ環上の隣接し
た炭素同志が−(ＣＨ₂)l −（lは３〜５の整数を示す)
で表される基と共に連結し５〜７員環を形成していても
よく、この様な場合も目的物(I)に含まれる。

【００１２】

【化１９】 ［式中Ａ¹は、例えば塩素等のハロゲン、例えばメチ
ル，エチル，イソプロピル等の炭素数１〜４のアルキル
基、例えばメトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基ま
たは例えばトリフルオロメチル等のハロゲン化された炭
素数１〜４のアルキル基を示す］、

【化２０】 ［式中Ａ²およびＡ³は同一または相異なって例えばメチ
ル等の炭素数１〜４のアルキル基または例えばメトキシ
等の炭素数１〜４のアルコキシ基を示す］、

【化２１】 ［式中Ａ⁴およびＡ⁵は同一または相異なって例えばメチ
ル等の炭素数１〜４のアルキル基を示す］で表される置
換されたベンゼン環が用いられる。

【００１３】

【化２２】 ［式中Ｂ¹は、例えば塩素，フッ素等のハロゲン、例え
ばメチル等の炭素数１〜４のアルキル、例えばメトキシ
等の炭素数１〜４のアルコキシを示す］、

【化２３】 ［式中Ｂ²およびＢ³は、同一または相異なって、例えば
メトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシを示す］または

【化２４】 ［式中Ｂ²およびＢ³は、前記と同意義を、Ｂ⁴は例えば
メトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシを示す］で表さ
れる置換されたベンゼン環が用いられる。

【００１４】前記式中、ＸはＯ,ＳまたはＮＲ¹を示す。
Ｒ¹は水素原子またはアルキル基を示す。かゝるアルキ
ル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝状のア
ルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基またはＣ
_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル基等が好ましい。炭
素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基としては
例えばメチル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,
イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,ペンチル,ネオ
ペンチル,ヘキシルなどが用いられ、好ましくは例えば
メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブ
チル,sec−ブチル,tert−ブチル等の炭素数１から４の
直鎖状または分枝状のアルキル基が用いられる。炭素数
３〜６のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロ
ピル，シクロペンチルまたはシクロヘキシル等が用いら
れる。Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル基として
は、例えばシクロプロピルメチル等が用いられる。

【００１５】前記式中、Ｒ²は置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示す。Ｒ²で示される炭化水素基として
は、たとえばアルキル,アリール,アラルキル基等が用い
られる。Ｒ²で示されるアルキル基としては、たとえば
炭素数１〜８の直鎖状または分枝状のアルキル基、炭素
数３〜８のシクロアルキル基またはＣ_3-8シクロアルキ
ル−Ｃ_1-4アルキル基等が好ましい。炭素数１〜８の直
鎖状または分枝状のアルキル基としては、例えばメチ
ル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,
sec−ブチル,tert−ブチル,ペンチル,イソペンチル,ネ
オペンチル,ヘキシル,ヘプチル,オクチルなどが用いら
れ、より好ましくは例えばメチル,エチル,プロピル,イ
ソプロピル,ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブ
チル,ペンチル,イソペンチル,ネオペンチル,ヘキシルな
どの炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基が
用いられる。炭素数３〜８のシクロアルキル基として
は、シクロプロピル，シクロペンチルまたはシクロヘキ
シル等が用いられる。Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-4アル
キル基としてはシクロプロピルメチル等が用いられる。

【００１６】Ｒ²で示されるアリール基としては、たと
えばフェニル,ナフチル等の炭素数６〜１０のアリール
基等が好ましく、より好ましくは例えばフェニル等の炭
素数６〜８のアリール基等が用いられる。Ｒ²で示され
るアラルキル基としては、たとえばベンジル,１−フェ
ニルエチル,２−フェニルエチル,１−フェニルプロピ
ル,２−フェニルプロピル,３−フェニルプロピル,ジフ
ェニルメチルなどの炭素数７〜１６のアラルキル基が好
ましく、より好ましくはたとえばベンジル,１−フェニ
ルエチル,２−フェニルエチル,１ −フェニルプロピル,
２−フェニルプロピル,３−フェニルプロピル,ジフェニ
ル メチルなどの炭素数７〜１３のアラルキル基、特に
好ましくはたとえばベンジル,１−フェニルエチル,２−
フェニルエチルなどの炭素数７または８のアラルキル基
が用いられる。

【００１７】さらにこれらＲ²で示されるアルキル,アリ
ール,アラルキル基には同一または相異なる置換基を１
〜５個有していてもよく、好ましくは１〜３個有してい
てもよい。かかる置換基としては、たとえば上記環Ａ,
Ｂの場合に用いた置換基等が好んで用いられるほか、 下
記のものが用いられる。

【００１８】Ｒ²で示されるアリール基としてはたとえ
ばフェニル基等が好ましく、該フェニル基は置換基とし
てたとえばハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基，
水酸基，アシルオキシ基あるいは置換基を有していても
よいアミノ基等を同一または相異なって１〜５個有して
いてもよい。ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素)、特に塩素、フッ素を１〜５個有するものが好
ましく、具体的にはたと えば２,４−ジフルオロフェニ
ル基等が好ましい。該フェニル基が有していても よい
アルキル基としてはメチル、エチル、イソプロピル等の
Ｃ_1-4アルキル基等 が好んで用いられ、２,６−ジメチ
ル,２,６−ジエチル,２−メチル−６−イソプロピル,
２,６−ジイソプロピルなどが好ましい。該フェニル基
が有していてもよいアルコキシ基としてはメトキシ、エ
トキシ等のＣ_1-4アルコキシ基等が好んで 用いられる。
該フェニル基が有していてもよい置換基を有していても
よいアミノ基としては、アミノ基あるいは１ないし２個
のＣ_1-4アルキル基を有するアミノ 基が好ましく、例え
ばメチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメ
チルアミノ，メチルエチルアミノ，メチルプロピルアミ
ノ，ジエチルアミノ，エチルプロピルアミノなどが好ま
しい。さらに上記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ
基、水酸基、Ｃ_1-3アシルオキシ基または置換されてい
てもよいアミノ基等を併 有するフェニル基、例えば４
−アセトキシ−３,５−ジメチルフェニル,４−ヒドロキ
シ−３,５−ジメチルフェニル,４−アセトキシ−３,５
−ジメトキシフェニ ルまたは４−ヒドロキシ−３,５−
ジメトキシフェニル基等がＲ²として好ましい。

【００１９】Ｒ²として特に好ましいものとしては、例
えば２,４−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフ
ェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２,６−ジ
メチル、２,６−ジイソプロピル、４−アセトキシ−３,
５−ジメチルフェニル、３,５−ジイソプロピル−４−
ヒドロキシフェニル、３,５−ジメチル−４−ヒドロキ
シフェニル、４−アセトキシ−３,５−ジイソプロピル
フェニル、３,５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフ
ェニル、３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、シクロヘ
キシル等が用いられる。

【００２０】式（Ｉ）で示されるヘテロ環アミン誘導体
またはその塩は例えば次のおよびの方法で製造する
ことができる。すなわち、 一般式(II)で表されるヘテロ環イソシアナート体また
はその塩と一般式(III)で表されるアミンあるいはアル
コール体またはその塩とを反応させることにより化合物
(I′)(化合物(I)においてＹがＮＨ,Ｏである化合物)ま
たはその塩を製造する、あるいは 一般式(IV)で表わされるヘテロ環アミンまたはその塩
と一般式(V)で表わされる置換カルボン酸またはその塩
あるいはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを
反応させることにより化合物(I)またはその塩を製造す
る。

【００２１】以下に,の方法について詳細に説明す
る。 方法：化合物(II)またはその塩と化合物(III)または
その塩(化合物(II)または(III)の塩としては、例えば塩
酸、硫酸などの鉱酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマー
ル酸、マレイン酸などの有機酸との塩等が用いられる)
とを反応させる場合、化合物(III)自体を溶媒として用
いてもよいが、他の溶媒中で行うこともできる。かかる
他の溶媒は反応をさまたげない限りいかなる溶媒でもよ
く、たとえばエーテル類(例、ジエチルエーテル,ジイソ
プロピルエーテル,テトラヒドロフラン,ジオキサン,ジ
メトキシエタンなど)、芳香族炭化水素類(例、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど)、エステル類(例、酢酸メ
チル、酢酸エチルなど)、アミド類(例、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなど)、スルホキシド類(例、ジメチルス
ルホキシドなど)などが好んで用いられる。化合物(III)
を塩の形で用いる場合には必要により脱塩剤を添加する
ことにより反応を有意に進行させることができる。この
場合、脱塩剤としては例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン
類、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンな
どの芳香族アミン類などが好んで用いられる。これら脱
塩剤の使用量は(III)の塩１モルにたいして１〜５モル
当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度は通
常−１０℃〜１８０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であ
る。反応時間は通常１５分間〜４０時間好ましくは３０
分間〜２０時間である。(III)またはその塩の使用量
は、(II)またはその塩１モルに対して１〜５モル当量、
好ましくは１〜３モル当量である。

【００２２】方法：一般式(V)で表わされる置換カル
ボン酸またはその塩あるいはその反応性誘導体と(IV)ま
たはその塩との反応はアミド結合の生成反応であり、種
々の方法により実施される。たとえば化合物(IV)または
その塩(例、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩またはメタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸などの有機酸と
の塩)と化合物(V)またはその塩(例、ナトリウム、カリ
ウム、マグネシウムなどのアルカリ金属、アルカリ土類
金属との塩等)とを反応させる場合、通常適宜の縮合剤
を用いるか、あるいは(V)またはその塩を一旦その反応
性誘導体に導いた後(IV)またはその塩と反応させること
が好ましい。かかる縮合剤としては例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド(ＤＣＣ),シアノリン酸ジエチル(Ｄ
ＥＰＣ),ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)などが
用いられる。これら縮合剤を用いるときは、通常溶媒
(例、テトラヒドロフラン,ジオキサン,ジメトキシエタ
ン,酢酸エチル,ベンゼン,トルエン,Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド,ジメチルスルホキシド等のエーテル類、エ
ステル類、炭化水素類、アミド類、スルホキシド類等)
中で行うのがよい。本反応は塩基の存在下に反応を促進
させてもよく、約−１０℃〜１００℃,好ましくは約０
℃〜６０℃で反応は行われる。反応時間は通常１〜９６
時間、好ましくは１〜７２時間である。(V)またはその
塩及び縮合剤の使用量は(IV)またはその塩１モルに対し
それぞれ１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量で
ある。塩基としては例えばトリエチルアミン等のアルキ
ルアミン類,Ｎ−メチルモルホリン,ピリジンなどの環状
アミン類等が用いられ、その使用量は(IV)またはその塩
１モルに対し１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当
量である。

【００２３】(V)の反応性誘導体としては例えば酸ハラ
イド(例、クロリド,ブロミドなど)、酸無水物、混合酸
無水物(例、メチル炭酸との無水物,エチル炭酸との無水
物、イソブチル炭酸との無水物など)、活性エステル
(例、ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル,１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールとのエステル,Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミドと
のエステル,p−ニトロフェノールとのエステル,８−オ
キシキノリンとのエステルなど)などが用いられ、とり
わけ酸ハライドが好ましい。化合物(IV)またはその塩と
(V)の反応性誘導体とを反応させる場合は、通常溶媒
(例、クロロホルム,ジクロルメタン,エチルエーテル,テ
トラヒドロフラン,ジオキサン,ジメトキシエタン,酢酸
エチル,ベンゼン,トルエン,ピリジン,Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどのハロゲン化炭化水素類、エーテル
類、エステル類、炭化水素類、アミド類など)中で行わ
れる。本反応は塩基の存在下反応を促進させてもよい。
反応温度は通常約−１０℃〜１２０℃,好ましくは約０
℃〜１００℃である。反応時間は通常１〜４８時間好ま
しくは１〜２４時間である。(V)の反応性誘導体の使用
量は(IV)またはその塩１モルに対して１〜５モル当量、
好ましくは１〜３モル当量である。塩基としては例えば
トリエチルアミン等のアルキルアミン類,Ｎ−メチルモ
ルホリン，ピリジン等の環状アミン類,Ｎ,Ｎ−ジメチル
アニリン,Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等の芳香族アミン
類,炭酸ナトリウム,炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭
酸塩,炭酸水素ナトリウム,炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属の炭酸水素塩などが用いられ、その使用量は(IV)
またはその塩１モルに対し１〜５モル当量,好ましくは
１〜３モル当量である。また、本反応において水と混和
しない溶媒を用いる場合、反応系に水を加え２相系で反
応させてもよい。

【００２４】前記方法において、化合物(V)において
ＹがＯである場合(V)の反応性誘導体としては、酸ハラ
イド,活性エステルなどが好ましい。また化合物(V)にお
いてＹがＮＨである場合は(V)の反応性誘導体として、
たとえば式 Ｒ²−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ (VI) [式中の記号は前記と同意義を示す。]で表されるイソシ
アネート体等が好んで用いられる。この化合物(VI)と化
合物(IV)またはその塩を用いる場合には、化合物(VI)と
化合物(IV)またはその塩とを前記方法の場合と同様の
条件下に反応させることにより目的物(I)(Ｙ＝ＮＨ)を
得ることができる。この反応において、(IV)を塩の形で
用いる場合は方法で用いたと同様の脱塩剤が用いられ
る。化合物(VI)の使用量は通常(IV)またはその塩１モル
に対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量で
ある。

【００２５】前記の方法,で製造される化合物(I)ま
たはその塩がＡ環、Ｂ環、Ｒ²で示される基中のベンゼ
ン環に低級アルコキシ基を含む場合、必要によりこれを
例えば三臭化ホウ素などと反応させることにより、水酸
基に変換することもできる。本反応は通常溶媒(例、ジ
クロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、
トルエンなどのハロゲン化炭化水素類、炭化水素類な
ど)中で約−２０℃〜８０ ℃、好ましくは約０℃〜３０
℃で行われ、三臭化ホウ素の使用量は低級アルコキシ基
１個に対し、約１〜１０モル当量好ましくは約１〜５モ
ル当量である。反応時間は通常１５分間〜２４時間、好
ましくは３０分間〜１２時間である。また、前記の方法
,で製造される化合物(I)またはその塩がＡ環、Ｂ
環、Ｒ²で示さ れる基中のベンゼン環に水酸基を含む場
合、必要によりこれをアルキル化またはアシル化反応を
行うことにより、それぞれアルコキシまたはアシルオキ
シ基に変換することができる。アルキル化反応は、溶媒
(例、メタノール、エタノール、 プロパノールなどのア
ルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム アミドなどのアミド類な
ど)中、塩基(例、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,
Ｎ−ジメチルアニリンなど の有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ムなどの無機塩基)の存在下に、置換基を有していても
よいアルカンのハライド(例、クロリド、ブロミド、ヨ
ーダイドなど)、硫酸エステルまたはスルホン酸エ ステ
ル(例、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネー
ト、ベンゼンスルホネートなど)などのアルキル化剤を
反応させることにより行われる。反応温度は通 常−１
０℃〜１００℃、好ましくは約０℃〜８０℃である。こ
れらアルキル化剤の使用量は原料フェノール性誘導体１
モルに対し約１〜５モル当量、好ましくは約１〜３モル
当量である。反応時間は通常１５分間〜２４時間、好ま
しくは３０分間〜１２時間である。

【００２６】アシル化反応は所望のカルボン酸またはそ
の反応性誘導体を反応させることにより行われる。本反
応はアシル化剤の種類、原料フェノール性誘導体の種類
によっても異なるが、通常溶媒(例、ベンゼン、トルエ
ン、エチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジク
ロルメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの炭化水素類、
エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、アミ
ド類、芳香族アミン類など)中で行われ、反応促進のた
め適宜の塩基(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などの炭酸塩、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、トリエチ
ルアミンなどの３級アミン類、ピリジンなどの芳香族ア
ミン類など)を与えることもできる。カルボン酸の反応
性誘導体としては、酸無水物、混合酸無水物、酸ハライ
ド(例、クロリド、ブロミド)などが用いられる。これら
アシル化剤の使用量は原料フェノール性誘導体１モルに
対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量であ
る。反応温度は通常０℃〜１５０℃、好ましくは約１０
℃〜１００℃である。反応時間は通常１５分間〜１２時
間、好ましくは３０分間〜６時間である。

【００２７】以上の方法で化合物(I)が遊離の状態で得
られる時は、常法に従って、たとえば鉱酸(例、塩酸、
硫酸、臭化水素酸など)、有機酸(例、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ
酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸など)等との塩と
することもでき、化合物(I)が塩の形で得られる時は、
常法に従って、遊離形または他の塩に変換することもで
きる。以上の方法で得られる目的化合物(I)またはその
塩は、それ自体公知の分離精製手段(例、濃縮,溶媒抽
出,カラムクロマトグラフィー,再結晶など)を用いるこ
とにより精製、採取することができる。

【００２８】化合物(I)またはその薬学的に許容しうる
塩は優れたアシル−ＣoＡ：コレステロールアシルトラ
ンスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)の阻害作用を有し、かつ急性
毒性、連続投与による毒性ともに弱く医薬として安全で
ある。ＡＣＡＴは細胞内でのコレステロールの高級脂肪
酸エステル化に関わる酵素で、小腸におけるコレステロ
ールエステルの蓄積に重要な役割を果たしていることが
知られている。従ってＡＣＡＴ阻害作用物質は食餌性コ
レステロールの腸管からの吸収を阻害し、血中コレステ
ロール値の上昇を抑制するとともに、動脈硬化巣におけ
る細胞内コレステロールエステルの蓄積を抑え、粥状硬
化の進展を妨げることができる。優れたＡＣＡＴ阻害作
用を有する本発明化合物(I)またはその塩は従って哺乳
動物(例、マウス,ラット,ハムスター,ウサギ,ネコ,イ
ヌ,ウマ,ウシ,ヒツジ,サル,ヒトなど)における高コレス
テロール血症,アテローム性動脈硬化症,及びこれらに起
因する疾患(例、心筋梗塞などの虚血性心疾患および脳
梗塞・脳卒中などの脳血管障害など)に対する安全な予
防・治療剤として有用である。

【００２９】また化合物(I)またはその塩の中には過酸
化脂質の生成抑制作用(抗酸化作用)を示すものが含まれ
る。生体における脂質の過酸化は、動脈硬化症や脳及び
心臓血管系における虚血性疾患の発症と深い関わりのあ
ることが知られている。従ってＡＣＡＴ阻害作用と抗酸
化作用を併せ持つ化合物(I)またはその塩は、血中コレ
ステロール及び過酸化脂質の両面から、これらに起因す
る種々の血管病変を予防・治療することができるので医
薬品としての有用性が高い。

【００３０】一般式(I)で表わされる化合物またはその
薬学的に許容しうる塩を上記の医薬品として用いる場
合、適宜の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤（例え
ばデンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カル
シウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビヤゴ
ム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えばステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ムタルク等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、タルク等）、希釈剤（例えば生理食塩
水等）等と混合し、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、
錠剤、カプセル剤または注射剤などの形態で経口的また
は非経口的に投与することができるが、コレステロール
の吸収阻害の目的に使用するときは経口的に投与するこ
とがより好ましい。投与量は化合物(I)またはその塩の
種類,投与ルート,症状,患者の年令などによっても異な
るが、例えば成人の高コレステロール血症患者に経口的
に投与する場合、１日量は体重１kgあたり約０.００５
〜５０mg,好ましくは約０.０５〜１０mg、さらに好まし
くは約０.２〜４mgで、この量を１日１〜３回に分割投
与するのが好ましい。

【００３１】本発明化合物(I)またはその塩を製造する
ために用いられる原料化合物(II)またはその塩あるいは
(IV)またはその塩は新規化合物であり、例えば以下の反
応〔図１〕に示す方法あるいはそれに準じた方法で工業
的に有利に製造することができる。 〔反応図１〕

【化２５】 [式中、Ａ環,Ｂ環,Ｒ¹,Ｘは前記と同意義を、Ｒ³はカル
ボキシル基の保護基を、Ｒ⁴は水素原子またはカルボキ
シル基の保護基を示す。] 上記図においては、出発原料として式(VII)で示される
２−ベンゾイル安息香酸誘導体が用いられる。

【００３２】第１工程は４−フェニルイソクマリン−３
−カルボン酸(VIII)を得る工程であり、たとえば公知の
方法[ 例、 F. Duro and P. Condorelli, Boll. Accad.
Gioenia Sci. Nat. Catania, Vol ５, p６０６,１９６
０]あるいはそれに準じた方法により実施される。第２
工程は(VIII)のカルボキシル基をイソシアネート基に変
換し(II′)(Ｘ＝Ｏ)を得る工程であり、通常(VIII)を酸
アジド体としてイソシアネート体へ変換する方法が用い
られる。この方法は文献上種々知られているが、(VIII)
に対してそのいずれの方法も応用できる。

【００３３】例えばアジド化剤(たとえばジフェニルホ
スホリルアジド(以下、ＤＰＰＡと略記する)など)と(VI
II)とを反応させることにより(VIII)の酸アジド体を製
造することができる。本反応は通常、反応に不活な溶媒
(例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、ピリジン
などの芳香族アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
などのアミド類など)中で行うことができる。また塩基
(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリンなど)の存在下に反応を進めてもよい。反
応時間は通常約５分間〜１２時間、好ましくは約１０分
間〜６時間である。反応温度は通常約−１０℃〜１５０
℃、好ましくは約−５℃〜１２０℃である。アジド化剤
（たとえばＤＰＰＡなど）の使用量は(VIII)に対して１
〜３モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。

【００３４】生成した酸アジドは自体公知の手段により
単離精製することもできるが、通常単離することなくそ
のまま反応液を加熱し、イソシアネート体(II′)に変換
する。この変換反応はアジド化に用いたものと同様の溶
媒を用いるのがよく、通常約２０℃〜２００℃、好まし
くは約３０℃〜１５０℃に加熱することにより行われ
る。反応時間は通常約５分間〜１０時間、好ましくは約
５分間〜６時間である。得られた化合物(II′)は自体公
知の手段で単離するか、または単離することなく化合物
(I)または(IV′)を製造するための原料とすることがで
きる。

【００３５】第３工程は、イソクマリンカルボン酸(VII
I)をイソキノロンカルボン酸(XIII)へ変換する工程であ
り、たとえば公知の方法[ 例、 N. A. Santagati,E. Bou
squet, G. Romeo, A. Caruso and A. Prato, Bolletino
Chimico Farmaceutico, Vol. １２５,p４３７,１９８
６]あるいはそれに準じた方法により実施される。イソ
キノロンカルボン酸(XIII)は(VII)から第４〜第７工程
を経ても製造される。すなわち、第４工程は、(VII)の
カルボキシル基とグリシン誘導体(IX)のアミノ基とを反
応させアミド体(X)を得る工程である。この反応では(VI
I)あるいはそのカルボキシル基における反応性誘導体と
(IX)との反応を、前記の(IV)と(V)の反応による(I)の製
造における反応(方法)と同様の条件下に行なうことが
できる。

【００３６】第５工程は、化合物(X)を塩基と処理し
て、分子内付加反応させ閉環体(XI)を得る工程である。
本反応で用いられる塩基としては、１,５−ジアザビシ
クロ[４.３.０]ノン−５−エン(ＤＢＮ),１,８−ジアザ
ビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン(ＤＢＵ),Ｎ−
ベンジルトリメチルアンモニウム ヒドロキシド(Trito
nB)のような有機塩基,ナトリウムメトキシド,ナトリウ
ムエトキシド,カリウムt−ブトキシド，水素化ナトリウ
ム,水素化カリウム,n−ブチルリチウム,リチウムジイソ
プロピルアミドのような無機塩基が好んで用いられる
が、(IV)と(V)の反応(方法)で用いられるような塩基
も用いることができる。塩基の使用量は(X)に対して通
常０.５〜２０当量,好ましくは１〜５当量が用いられ
る。本反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒として
は、(IV)と(V)の反応(方法)で用いられるような溶媒
が用いられる。反応温度は使用する塩基の種類によって
異なるが、通常約−８０℃から２００℃,好ましくは約
−５０℃から１５０℃で行なわれる。反応時間は、用い
られる原料,塩基,反応温度,溶媒の種類により異なる
が、通常 約１０分間から２４時間である。

【００３７】第６工程は、化合物(XI)を脱水反応に付し
てイソキノロン誘導体(XII)とする工程である。本反応
は通常酸性触媒の存在下に行うことが好ましい。該酸性
触媒としてはたとえばp−トルエンスルホン酸,メタンス
ルホン酸などのスルホン酸化合物,酢酸,トリフルオロ酢
酸などのカルボン酸化合物,塩化水素,臭化水素,硫酸な
どの無機酸化合物,三フッ化ホウ素エチルエーテル,塩化
アルミニウムなどのルイス(Lewis)酸化合物などが用い
られる。酸性触媒の使用量は(XI)に対して０.１〜２０
当量,好ましくは０.１〜５当量が用いられる。本反応は
通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては(IV)と(V)の
反応(方法)で用いられるような溶媒が用いられる。反
応温度は使用する酸の種類によって異なるが、通常約−
１０℃から ２００℃好ましくは０℃から１５０℃で行
なわれる。反応時間は用いられる原料,塩基,反応温度,
溶媒の種類により異なるが、通常約３０分間から２４時
間である。なお、第５工程において化合物（X）の種
類，使用する塩基，溶媒の種類あるいは反応温度，反応
時間によって、生成物として脱水用環体である（XII）
が得られる場合もある。

【００３８】第７工程は(XII)のカルボキシル基の保護
基 Ｒ⁴を除去して化合物(XIII)を得る工程である。本反
応は(XII)のＲ⁴の種類に応じて種々の公知方法[例、T.
W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons, New York,１９８１,p１５７−１
８７]により実施される。例えば(XII)の保護基がメチ
ル,エチルなどのような低級アルキル基である場合、た
とえば下記第９工程で記載するような加水分解反応に準
じた条件下に行なわれる。

【００３９】第８工程は、イソキノロンカルボン酸(XII
I)をイソシアネート体(II′)へ変換する工程である。本
工程は第２工程で記載した方法に準じて行うことができ
る。第９工程は(II′)のイソシアネート基をアミノ基に
変換し(IV′)を得る工程である。本工程は通常加水分解
条件下に行なわれる。本反応はたとえば溶媒(例、メタ
ノール,エタノール,プロパノール,ブタノールなどのア
ルコール類、テトラヒドロフラン,ジオキサン,ジメトキ
シエタンなどのエーテル類、あるいはこれらの混合溶媒
等)中、たとえば水酸化ナトリウム,水酸化バリウムなど
のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物を用いる
アルカリ性条件下、あるいは塩酸,臭酸,硫酸などの無機
酸などを用いる酸性条件下に行なわれる。反応温度は通
常約０℃〜１２０℃,好ましくは約１５℃〜１００℃で
ある。反応時間は約３０分間〜３６時間,好ましくは、
約１時間〜２０時間である。また(IV′)は本発明の目的
化合物である(I′)のうちＹ′がＯである化合物を上記
のような加水分解条件に付して得ることもできる。

【００４０】上記図の出発原料化合物(VIII)はたとえば
公知の方法[例、 P. Aeberli, P. Eden, J. H. Gogerty,
W. J. Houlihan, and C. Penberthy, J, Med. Chem.,
１８,１７７(１９７５)]あるいはそれに準じた方法によ
り製造することもできる。なお、上記の製法ではＺ⁰が
ＯでありＸがＯまたはＮＲ¹の化合物についてのみ説明
を行ったが、Ｚ⁰がＯでありＸがＳである化合物および
Ｚ⁰がＳでありＸがＯ，ＳまたはＮＲ¹である化合物につ
いても上記の製法と同様にして合成できる。本発明化合
物（I）またはその塩において、Ｚ⁰がＨ₂であり、Ｘが
Ｓである化合物を製造するために用いられる原料化合物
（II″）またはその塩、あるいは（IV″）またはその塩
も新規化合物であり、例えば以下の反応〔図２〕に示す
方法、あるいはそれに準じた方法で工業的に有利に製造
することができる。

【００４１】〔反応図２〕

【化２６】 ［式中、Ａ環，Ｂ環，Ｒ³，Ｒ⁴は前記と同意義を、Ｌは
ハロゲン原子を示す。］〔図２〕においては出発原料と
して式（XIV）で示される２−メチルベンゾフェノン誘
導体が用いられる。第１０工程は２−ハロゲノメチルベ
ンゾフェノン（XV）を得る工程であり、たとえば（XI
V）を用いて公知の方法［例、R. Faragher and T. L. G
ilchrist, J.Chem. Soc., Perkin I，1976, p336］ある
いはそれに準じた方法により実施される。

【００４２】第１１工程は（XV）の脱離基であるハロゲ
ン原子（例、塩素，臭素，ヨウ素）をチオール基と反応
させ（XVII）を得る工程である。本工程ではチオール化
合物として（XVI）で示されるチオグリコール酸エステ
ルが用いられる。化合物（XVI）は遊離のままで用いて
もよいが、塩たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウ
ムなどのようなアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシ
ウムなどのようなアルカリ土類金属塩などとして反応に
供してもよい。化合物（ＸＶ）１モルに対し化合物（XV
I）またはその塩１〜１０モル好ましくは１〜５モルを
反応させる。通常、反応は溶媒中で行われる。溶媒とし
ては、たとえばジクロロメタン，クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、ジ
メトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホロアミド等が好んで用いられる。塩基の添
加は、反応を有利に進める。このような塩基としては、
たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジンなどが好適である。また、本反応では塩基を使用す
る代りに化合物（XVI）をたとえば前記のごときアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩などに変換し、これを化
合物（XV）と反応させてもよい。用いられる塩基の量
は、用いられる化合物（XV）、（XVI）および溶媒の種
類、その他の反応条件により異なるが、通常化合物（X
V）１モルに対し１〜１０モル好ましくは１〜５であ
る。反応温度は約−５０℃から１００℃、好ましくは−
３０℃〜８０℃の範囲で行われる。反応時間は化合物
（XV）の種類、化合物（XVI）またはその塩の種類、反
応温度などによって異なるが、１から７２時間好ましく
は１から２４時間である。

【００４３】化合物（XVII）から（XVIII）（第１２工
程），（XVIII）から（XIX）（第１３工程）および（XI
X）から（XX）（第１４工程）は、各々反応図１におけ
る（X）→（XI）（第５工程），（XI）→（XII）（第６
工程）および（XII）→（XIII）（第７工程）で記載し
た方法に準じて実施できる。なお、第１２工程におい
て、（XVII）の種類、使用する塩基，溶媒の種類あるい
は反応温度，反応時間等によって、生成物として脱水閉
環体である（XIX）が得られる場合もある。化合物（X
X）から（II′）（第１５工程）および（II″）から（I
V″）（第１６工程）は各々反応図１における（VIII）
→（II′）（第２工程）および（II′）→（IV′）（第
９工程）で記載した方法に準じて行うことができる。な
お、上記の製法ではＺ⁰がＨ₂でありＸがＳの化合物につ
いてのみ説明を行ったが、Ｚ⁰がＨ₂でありＸがＯまたは
ＮＲ₁の化合物についても上記の製法と同様にして合成
できる。上記第１から第１６工程の各工程で得られる化
合物は、自体公知の精製手段たとえば濃縮,液性変換,転
溶,溶媒抽出,カラムクロマトグラフィー,結晶化,再結晶
などにより精製,採取してもよいし、混合物のまゝ各々
次工程反応に使用してもよい。

【００４４】

【作用】この発明の化合物(I)またはその塩は優れたＡ
ＣＡＴ阻害作用を有するが、以降にその薬理試験の結果
を示す。 (1) アシル−ＣoＡ：コレステロールトランスフェラー
ゼ(ＡＣＡＴ)阻害作用 [実験法]酵素標本ＡＣＡＴはハイデル[ Heider ]らのジ
ャーナル オブ リピット リサーチ[ Journal of Lip
id Research ],２４巻,１１２７頁(１９８２年)に記載
の方法に従って、２０時間絶食させた６週齢雄性スプレ
イグ−ドウリイ[Sprague−Dawley ]ラットの小腸粘膜ミ
クロゾーム画分から調製した。 ＡＣＡＴ活性はヘルゲルート[Helgerud]らの方法(ジャ
ーナル オブ リピット リサーチ,２２巻,２７１頁,
１９８１年)に従って、[１−¹⁴Ｃ]オレオイル−ＣoＡと
内因性コレステロールからのラベル化コレステロールエ
ステルの生成量を測定することによって算出した。

【００４５】[結果] (１) 〔表１〕には被験化合物(下記実施例１〜３１で
得られた化合物のうち代表的化合物)を１０^-6Ｍ添加し
たときのラベル化コレステロールエステル生成阻害率
(％)をＡＣＡＴ阻害作用の指標として示す。

【表１】 実施例１５の化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）は１.
３×１０^-8Ｍであった。〔表１〕により化合物(I)また
はその塩が優れたＡＣＡＴ阻害作用を持つことが示され
る。

【００４６】(２) コレステロール負荷ラットにおける
血漿コレステロール低下作用 〔実験法〕７週齢の雄性スプレイグードウリー［Spragu
e Dawley］ラットに１％コレステロール食（０.５％コ
ール酸及び５％オリーブ油を含む）を３日間与え、血漿
コレステロール値でグループ分け（ｎ＝５）した後、被
験化合物を含む同飼料でさらに４日間飼育した。飽食状
態で午前８：３０〜１０：００の間に採血し、血漿コレ
ステロール値を酵素的に測定した。化合物の摂取量は摂
取量から計算して求めた。 〔結果〕 〔表２〕に被験化合物のコレステロール負荷時の血漿コ
レステロール低下作用を示す。

【表２】 ──────────────────────────── 被験化合物 投与量 血漿コレステロール (実施例No.) (mg/kg/日) (mg/dl) ──────────────────────────── 対照群 ０ 191.0±25.6 １４ ０.１４ 103.4±23.7* １５ ０.１３ 125.2±22.6* ──────────────────────────── 数値は平均値±標準偏差 ＊ｐ＜０.０５（対照群に対するダンカン(Duncan)の多
重検定） この〔表２〕は化合物（I）またはその塩が優れた血漿
コレステロール低下作用を有していることを立証してい
る。

【００４７】

【実施例】本発明は、さらに下記の参考例、実施例で詳
しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本
発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱
しない範囲で変化させてもよい。 参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶
出は、特記しない場合はＴＬＣ( Thin Layer Chromato
graphy,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われ
た。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメル
ク(Merck)社製の６０Ｆ₂₅₄を、展開溶媒としてカラムク
ロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、
検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグ
ラフィー用のシリカゲルはメルク社製のシリカゲル６０
(７０−２３０メッシュ)を用いた。室温とあるのは通常
１０℃から３５℃を意味する。

【００４８】参考例１ ６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン
酸 ２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸(２.６０ｇ),アセ
トン(６０ml),ジメチルホルムアミド(３ml),炭酸カリウ
ム(１.４０ｇ)およびジエチルブロモマロネート(１.８
５ml)の混合物を室温で１６時間かきまぜた。溶媒を留
去し、残留物に酢酸エチルを加えた。この混合物を水洗
し、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)後、溶媒を留去するとエステル体
が無色油状物として得られた。この油状物に酢酸(４０m
l)と塩酸(４０ml)を加えて１１０℃で３時間加熱した。
反応液を濃縮し、濃縮液に水を加えて酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗し、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)後、溶媒を留
去すると標題化合物が無色結晶(２.７０ｇ)として得ら
れた。 融点 ２０６−２０８℃(酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶) 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₉Ｏ₄Ｃlとして 計算値 Ｃ, 63.91; Ｈ, 3.02 実測値 Ｃ, 63.80; Ｈ, 2.95

【００４９】参考例２ ６−クロロ−４−フェニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン
−３−カルボン酸 参考例１で得た化合物(０.５０ｇ)のメタノール(６ml)
溶液に５Ｎ−ＮＨ₃／ＭeＯＨ(８ml)を加えて室温で７時
間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に水を加えた。こ
の混合物を、１Ｎ−ＨＣlを用いて酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、溶
媒を留去するとアミド体が無色油状物として得られた。
この油状物に４Ｎ−ＨＣl−酢酸エチル(６ml)を加えて
室温で１６時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に水
およびアセトンを加えて３０分間かきまぜた。析出した
結晶をろ取し、水，アセトンおよびエーテルで順次洗浄
すると標題化合物が無色結晶(０.３２ｇ)として得られ
た。 融点 ＞３００℃(アセトン−メタノールから再結晶) 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₁₀ＮＯ₃Ｃlとして 計算値 Ｃ, 64.12; Ｈ, 3.36; Ｎ,4.67 実測値 Ｃ, 64.03; Ｈ, 3.38; Ｎ, 4.67

【００５０】参考例３ ６−クロロ−２−メチル−４−フェニル−１(２Ｈ)−イ
ソキノリノン−３−カルボン酸 参考例１で得た化合物(３.０１ｇ)から、参考例２のア
ンモニアの代りにメチルアミンを用いて参考例２と同様
に反応、処理すると標題化合物(３.４０ｇ)が得られた。 融点 ２４８−２５０℃ 参考例４ ４−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−１(２Ｈ)−
イソキノリノン−３−カルボン酸 ４−(４−フルオロフェニル)イソクマリン−３−カルボ
ン酸(２.００ｇ)から、メチルアミンを用いて参考例２
と同様に反応、処理すると標題化合物(１.７３ｇ)が得
られた。 融点 １９６−１９７℃

【００５１】参考例５ ４−(２−メチルフェニル)−２,６,７−トリメチル−１
(２Ｈ)−イソキノリノン−３−カルボン酸 工程１ Ｎ−[４,５−ジメチル−２−(２−メチルベンゾイル)ベ
ンゾイル]−Ｎ−メチルグリシンエチルエステル ４,５−ジメチル−２−(２−メチルベンゾイル)安息香
酸(７０５mg),１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(４９
０mg),１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(６６０
mg)およびテトラヒドロフラン(２０ml)の混合物を室温
で１時間かきまぜた。析出結晶をろ別し、ろ液にＮ−メ
チルグリシンエチルエステル塩酸塩(６００mg)とトリエ
チルアミン(０.５５ml)を加えて室温で１６時間かきま
ぜた。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えた。こ
の混合物を水、１０％硫酸水素カリウム水,飽和炭酸水素
ナトリウム水および水で順次洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ₄)
後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル＝３：１
→１：１)に付すと標題化合物が黄色油状物(８８０mg)
として得られた。 ＩＲ νmax (Neat) cm^-1: 1740, 1640, 1600, 1550, 14
40, 1400, 1300 ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl₃)ppm: 1.31(3H,t,J＝7H
z), 2.23(1H,s), 2.25(2H,s), 2.28(1H,s), 2.34(2H,
s), 2.39(3H,s), 2.95(2H,s), 3.04(1H,s), 3.96(0.67
H,s), 4.19(1.33H,s), 4.23(2H,q,J＝7Hz), 7.14−7.46
(5H,m)

【００５２】工程２ ４−(２−メチルフェニル)−２,６,７−トリメチル−１
(２Ｈ)−イソキノリノン−３−カルボン酸エチルエステ
ル 工程１で得た化合物(８５８mg)のトルエン(１５ml)溶液
に１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エ
ン(０.５ml)を加えて、９時間加熱還流した。溶媒を留
去し、残留物に酢酸エチルを加えた。この混合物を水、
１０％硫酸水素カリウム水,水で順次洗浄し、乾燥(Ｍg
ＳＯ₄)後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用い
るカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル＝
３：１→１：１)に付すと標題化合物が無色結晶として
得られた。 融点 １２６−１２８℃(エチルエーテル−イソプロピ
ルエーテルから再結晶) ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl₃)ppm: 0.89(3H,t,J＝7H
z), 2.09(3H,s), 2.25(3H,s), 2.40(3H,s), 3.61(3H,
s), 3.98(2H,q,J＝7Hz), 6.73(1H,s), 7.11−7.39(4H,
m), 8.27(1H,s)

【００５３】工程３ ４−(２−メチルフェニル)−２,６,７−トリメチル−１
(２Ｈ)−イソキノリノン−３−カルボン酸 工程２で得た化合物(８７mg),１Ｎ−ＮaＯＨ(１.５ml)
およびエタノール(５ml)の混合物を２７時間加熱還流し
た。この混合物に水を加え、エチルエーテルで洗浄後、
１０％硫酸水素カリウム水で酸性とし、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥(ＭgＳＯ₄)し、
溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶(６０mg)として
得られた。 融点 ２９８−２９９℃(酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶) ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl₃)ppm: 2.11(3H,s), 2.24
(3H,s), 2.39(3H,s), 3.67(3H,s), 6.68(1H,s), 7.14−
7.43(4H,m),8.25(1H,s)２−ベンゾイル安息香酸類を用
いて参考例１と同様に反応、処理すると参考例６−７の
化合物が得られた。 参考例６ ７−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン
酸 融点 ２２０−２２１℃ 参考例７ ４−(４−フルオロフェニル)−６−メチルイソクマリン
−３−カルボン酸 融点 １９８−１９９℃

【００５４】参考例８ ３−アミノ−６−クロロ−４−フェニルイソクマリン 実施例２で得た化合物(１.０ｇ)のジクロロメタン(５０
ml)溶液にトリフルオロ酢酸(４ml)を加えて室温で３０
分間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを
加えた。この混合物を炭酸水素ナトリウム水および食塩
水で洗浄し、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)後、溶媒を留去すると標
題化合物が黄色結晶(７１０mg)として得られた。 融点 ２１６−２１７℃(酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶) 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₀ＮＯ₂Ｃl・１／４Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ, 65.23; Ｈ, 3.83; Ｎ, 5.07 実測値 Ｃ, 65.20; Ｈ, 3.97; Ｎ, 4.96 参考例９ ３−アミノ−６−クロロ−２−メチル−４−フェニル−
１(２Ｈ)−イソキノリノン 実施例５で得た化合物(０.６１ｇ)を用いて、参考例８
と同様に反応、処理すると標題化合物が黄色結晶(０.４
２ｇ)として得られた。 融点 １８１−１８３℃(酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶) 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₂ＯＣlとして 計算値 Ｃ, 67.49; Ｈ, 4.60; Ｎ, 9.84 実測値 Ｃ, 67.34; Ｈ, 4.69; Ｎ, 9.77

【００５５】参考例１０ ６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）イソクマ
リン−３−カルボン酸 参考例１の２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸の代り
に４−フルオロ−２−（４−フルオロ）ベンゾイル安息
香酸を用いて、参考例１と同様に反応，処理すると標題
化合物が無色結晶として得られた。 融点 ２０２−２０５℃ 参考例１１ ４−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１（２
Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸 ４−（２−メトキシフェニル）イソクマリン−３−カル
ボン酸（１.５０ｇ）から、参考例２のアンモニアの代
りにメチルアミンを用いて参考例２と同様に反応，処理
すると標題化合物が無色結晶（１.３４ｇ）として得ら
れた。 融点 ２０５−２０７℃

【００５６】参考例１２ ４−（３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−メチル−１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−
カルボン酸 工程１ Ｎ−［２−（３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾイル）ベンゾイル］−Ｎ−メチルグリシン エチル
エステル ２−（３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイ
ル）安息香酸（２.８８ｇ）の無水テトラヒドロフラン
（８０ml）溶液に塩化オキザリル（１.５６ml）および
ジメチルホルムアミド（触媒量）を加えて３０分間かき
まぜた。この混合物にトリエチルアミン（１.１５ml）
を加えて５０℃で２時間撹拌後、溶媒を留 去した。残
留物に無水テトラヒドロフラン（１００ml），ザルコシ
ンエチルエステル塩酸塩（３.７５ｇ）およびトリエチ
ルアミン（４.４８ml）を加えて、室温で１５時間かき
まぜた。溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を希塩酸，炭酸ナトリウム水および
水で順次洗浄し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）後、溶媒を留去す
ると標題化合物が無色結晶（２.０ｇ）として得られ
た。融点 ９８−９９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶）

【００５７】工程２ ４−（３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−メチル−１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−
カルボン酸 エチルエステル 工程１で得た化合物（１.８５ｇ）のジメチルホルムア
ミド（２０ml）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状
物）（０.３０ｇ）とクロロメチルメチルエーテル（１.
６０ml）を加えて室温で１５時間かきまぜた。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗，乾燥
（Ｎa₂ＳＯ₄）後、溶媒を留去すると工程１で得た化合
物のメトキシメチルエーテル体が油状物として得られ
た。この油状物に無水トルエン（１００ml）および１,
８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エン
（１.５ml）を加えて、１１０℃で４時間かきまぜた。
反応液に酢酸エチルを加え、水，希塩酸および水で順次
洗浄，乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、溶媒を留去すると、４−
（３，５−ジ−t−ブチル−４−メトキシメトキシフェ
ニル）−３,４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸 エ
チルエステル（無色結晶として単離される）を主成分と
する油状物が得られた。この油状物にトルエン（１００
ml）とp−トルエンスルホン酸・水和物（１.０ｇ）を加
えて、１時間加熱還流した。混合物に酢酸エチルを加
え、水，炭酸水素ナトリウム水および水で順次洗浄，乾
燥（Ｎa₂ＳＯ₄）後、溶媒を留去すると標題化合物が淡
黄色結晶（１.６０ｇ）として得られた。 融点 ２２５−２２７℃（アセトン−イソプロピルエー
テルから再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＮＯ₄として 計算値 Ｃ, 74.45; Ｈ, 7.64; Ｎ, 3.22 実測値 Ｃ, 74.42; Ｈ, 7.42; Ｎ, 2.99

【００５８】工程３ ４−（３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−メチル−１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−
カルボン酸 工程２で得た化合物（１.６０ｇ）にエタノール（３５m
l），Ｈ₂Ｏ（７ml）および水酸化カリウム（１.６０
ｇ）を加えて２４時間加熱還流した。溶媒を留去後、残
留物に希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）後、溶媒を留
去すると標題化合物が無色結晶（１.３３ｇ）として得
られた。 融点 ＞３００℃（アセトン−イソプロピルエーテルか
ら再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＮＯ₄・Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ, 70.57; Ｈ, 7.34; Ｎ, 3.29 実測値 Ｃ, 70.71; Ｈ, 7.60; Ｎ, 3.40

【００５９】参考例１３ ４−フェニル−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−３−カル
ボン酸 工程１ ２−ブロモメチルベンゾフェノン ２−メチルベンゾフェノン（９.８ｇ），Ｎ−ブロモコ
ハク酸イミド（８.９ｇ），過酸化ベンゾイル（０.５
ｇ），四塩化炭素（１５０ml）の混合物を光照射下、１
時間加熱還流した。冷後不溶物をろ去しろ液を濃縮する
と標題化合物が油状物として定量的に得られた。 ＮＭＲ（200ＭＨz,ＣＤＣl₃）ppm：4.70(2H,s), 7.26-
7.65(7H,m), 7.75-7.85(2H,m) 工程２ ２−ベンゾイルベンジルチオ酢酸 エチルエステル 工程１で得た化合物のジクロルメタン（１００ml）溶液
にチオグリコール酸エチルエステル（６.０ｇ）及びト
リエチルアミン（８.４ml）を加え室温で１.５時間かき
混ぜ水洗乾燥（ＭｇＳＯ₄）後溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーに付しヘキサン−酢酸
エチル（９：１）で溶出すると標題化合物が油状物とし
て得られた（１１.０ｇ）。 ＮＭＲ（200ＭＨz,ＣＤＣl₃）ppm：1.24(3H,t,J=7Hz),
3.04(2H,s), 4.03(2H,s), 4.12(2H,q,J=7Hz), 7.27-7.6
6(7H,m),7.78-7.82(2H,m)

【００６０】工程３ ４−フェニル−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−３−カル
ボン酸 エチルエステル カリウム−tert−ブトキシ（７.１４ｇ）のテトラヒド
ロフラン（８０ml）溶液に、工程２で得た化合物（１
０.０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液を滴加
した。室温で４０分間かき混ぜた後、約１／２まで溶媒
を留去しＨ₂Ｏを加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は水洗乾燥（ＭｇＳＯ₄）後溶媒を留去。残留油状
物をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させる
と標題化合物が淡黄色結晶（０.７５ｇ）として得られ
た。 融点 ８９−９０℃（エタノールから再結晶） 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｏ₂Ｓとして 計算値 Ｃ, 72.94; Ｈ， ５．４４ 実測値 Ｃ， ７２．９３； Ｈ, 5.55 水層は２ＮＨＣlで酸性とし酢酸エチルで抽出した。抽
出液は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後溶媒を留去すると４
−フェニル−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−３−カルボ
ン酸が無色結晶（３.５ｇ）として得られた。 融点 １５５−１５６℃（エタノールから再結晶） 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｏ₂Ｓとして 計算値 Ｃ, 71.62; Ｈ, 4.51 実測値 Ｃ, 71.58; Ｈ, 4.47 工程４ ４−フェニル−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−３−カル
ボン酸 工程３で得たカルボン酸エチルエステル（５９２mg），
２Ｎ ＮaＯＨ（３ml），エタノール（２ml）,ジオキサ
ン（６ml）の混合物を８０℃で１時間加熱した。水を加
え２Ｎ ＨＣlで酸性とし酢酸エチルで抽出した。抽出液
は水洗乾燥（ＭｇＳＯ₄）後溶媒を留去した。残留物を
イソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶 化させるる
と標題化合物が無色結晶として得られた。 融点 １５５−１５６℃ 本化合物は工程３で得られたカルボン酸と同一であっ
た。

【００６１】参考例１４ ４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−ベンゾチオ
ピラン−３−カルボン酸 工程１ ２−（２−メトキシベンゾイル）ベンジルチオ酢酸エチ
ルエステル ２−メトキシ−２′−メチルベンゾフェノンを用いて、
参考例１３の工程１および２と同様に反応，処理すると
標題化合物が油状物として得られた。 ＮＭＲ（200ＭＨz,ＣＤＣl₃）ppm：1.25(3H,t,J=8Hz),
3.10(2H,s), 3.67(3H,s), 4.16(2H,s), 4.16(2H,q,J=8H
z), 6.94-7.06(2H,m), 7.20-7.53(6H,m) 工程２ ４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−ベンゾチオ
ピラン−３−カルボン酸エチルエステル ジイソプロピルアミン（２.１ml）のテトラヒドロフラ
ン（２０ml）溶液に−７８℃でn−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液（１.６mmol／ml, ８.５ml）を滴加した。こ
の混合物を−７８℃で３０分間撹拌後、工程１で得た化
合物（１.４ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を
滴加した。さらに３０分間−７８℃でかき混ぜ２Ｎ−Ｈ
Ｃlを加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗
乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）後溶媒を留去することにより、３,
４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフ
ェニル）−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−３−カルボン
酸エチルエステルを油状物として得た。本油状物をベン
ゼンに溶解しp−トルエンス ルホン酸１水和物（０.７
７ｇ）を加え、Dean−Stark 装置を付して加熱還流し
た。３０分間後、水を加え酢酸エチルで抽出。抽出液は
水洗乾燥（ＭｇＳＯ₄） 後溶媒を留去。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル
（４：１）で溶出すると標題化合物が無色結晶（０.７
７ｇ）として得られ た。 融点 ８６−８７℃（エタノールから再結晶） 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｏ₃Ｓとして 計算値 Ｃ, 69.91; Ｈ, 5.56 実測値 Ｃ, 70.00; Ｈ, 5.69

【００６２】工程３ ４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−ベンゾチオ
ピラン−３−カルボン酸 工程２で得た化合物を用い、参考例１３工程４と同様に
反応，処理すると標題化合物が無色結晶として得られ
た。 融点 １９０−１９２℃ 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｏ₃Ｓとして 計算値 Ｃ, 68.44; Ｈ, 4.73 実測値 Ｃ, 68.48; Ｈ, 4.81 実施例１ Ｎ−(６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−イ
ル)−Ｎ′−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレア ６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン
酸(１.５０ｇ),ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)
(１.４３ml)およびベンゼン(５０ml)の混合物に室温で
かきまぜながらトリエチルアミン(０.７１ml)を滴加し
た。この混合物を室温で１時間、還流下に３０分間かき
まぜた後、２,４−ジフルオロアニリン(０.８０ml)を加
え、２時間還流した。冷後、反応液を水、希塩酸,炭酸
水素ナトリウム水および水で順次洗浄し、乾燥(Ｎa₂Ｓ
Ｏ₄)し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いる
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン−アセトン＝４：
１)に付すと標題化合物が無色結晶(０.９０ｇ)として得
られた。 融点 １９６−１９７℃(酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶) 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₃ＣlＦ₂として 計算値 Ｃ, 61.91; Ｈ, 3.07; Ｎ, 6.56 実測値 Ｃ, 62.03; Ｈ, 3.20; Ｎ, 6.44

【００６３】実施例２ ｔ−ブチル Ｎ−(６−クロロ−４−フェニルイソクマ
リン−３−イル)カルバメート ６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン
酸(２.５０ｇ),ｔ−ブタノール(３０ml),ＤＰＰＡ(２.
３５ml)およびトリエチルアミン(１.１８ml)の混合物を
室温で１時間かきまぜた後、１時間還流した。反応液を
濃縮し、濃縮液に酢酸エチルを加えた。この混合物を
水,希塩酸,炭酸水素ナトリウム水および水で順次洗浄
し、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)後、溶媒を留去すると標題化合物
が無色結晶(１.５２ｇ)として得られた。 融点 １８３−１８４℃(酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶) 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＮＯ₄Ｃlとして 計算値 Ｃ, 64.61; Ｈ, 4.88; Ｎ, 3.77 実測値 Ｃ, 64.36; Ｈ, 5.12; Ｎ， ３．６０

【００６４】実施例３ Ｎ−［６−クロロ−１,２−ジヒドロ−２−メチル−４
−フェニル−１−オキソイソキノリン−３−イル]−
Ｎ′−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレア 実施例１の６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３
−カルボン酸の代わりに６−クロロ−２−メチル−４−
フェニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン−３−カルボン酸
を用いて実施例１と同様に反応、処理すると標題化合物
が無色結晶として得られた。 融点 ＞３００℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₁₆Ｎ₃Ｏ₂ＣlＦ₂として 計算値 Ｃ, 62.81; Ｈ, 3.67; Ｎ, 9.55 実測値 Ｃ, 62.82; Ｈ, 3.57; Ｎ, 9.46 実施例４ Ｎ−[６−クロロ−１,２−ジヒドロ−２−メチル−４−
フェニル−１−オキソイソキノリン−３−イル]−Ｎ′
−(３−メチルフェニル)ウレア 実施例１の６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３
−カルボン酸の代わりに６−クロロ−２−メチル−４−
フェニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン−３−カルボン酸
を用い、２,４−ジフルオロアニリンの代わりに３−メ
チルアニリンを用いて、実施例１と同様に反応、処理す
ると標題化合物が無色結晶として得られた。 融点 ＞３００℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₂Ｃlとして 計算値 Ｃ, 68.98; Ｈ, 4.82; Ｎ, 10.06 実測値 Ｃ, 68.87; Ｈ, 4.94; Ｎ, 9.84

【００６５】実施例５ ｔ−ブチル Ｎ−(６−クロロ−１,２−ジヒドロ−２−
メチル−４−フェニル−１−オキソイソキノリン−３−
イル)カルバメート 実施例２の６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３
−カルボン酸の代わりに６−クロロ−２−メチル−４−
フェニル−１(２Ｈ)−イソキノリノン−３−カルボン酸
を用いて、実施例２と同様に反応、処理すると標題化合
物が無色結晶として得られた。 融点 ２１７−２１８℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₃Ｃlとして 計算値 Ｃ, 65.54; Ｈ, 5.50; Ｎ, 7.28 実測値 Ｃ, 68.87; Ｈ, 4.94; Ｎ, 7.06 実施例３と同様の方法により、４−フェニル−１(２Ｈ)
−イソキノリノン−３−カルボン酸類を用いて反応を行
うと実施例６−８の化合物が得られた。

【００６６】実施例６ Ｎ−(６−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−フェニル−１
−オキソイソキノリン−３−イル)−Ｎ′−(２,４−ジ
フルオロフェニル)ウレア 融点 ＞３００℃ 実施例７ Ｎ−[１,２−ジヒドロ−４−(４−フルオロフェニル)−
２−メチル−１−オキソイソキノリン−３−イル]−
Ｎ′−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレア 融点 ＞３００℃ 実施例８ Ｎ−[１,２−ジヒドロ−４−(２−メチルフェニル)−
２,６,７−トリメチル−１−オキソイソキノリン−３−
イル]−Ｎ′−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレア 融点 ２５２−２５４℃ 実施例１と同様の方法により、４−フェニルイソクマリ
ン−３−カルボン酸類を用いてＤＰＰＡと反応させ次い
でアミン類と反応を行うと実施例９−２０の化合物が得
られた。

【００６７】実施例９ Ｎ−(７−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−イ
ル)−Ｎ′−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレア 融点 １９４−１９５℃ 実施例１０ Ｎ−[４−(４−フルオロフェニル)−６−メチルイソク
マリン−３−イル]−Ｎ′−(２,４−ジフルオロフェニ
ル)ウレア 融点 ２４６−２４８℃ 実施例１１ Ｎ−[４−(４−フルオロフェニル)イソクマリン−３−
イル]−Ｎ′−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレア 融点 ２０４−２０５℃

【００６８】実施例１２ Ｎ−(４−フェニルイソクマリン−３−イル)−Ｎ′−
(２,４−ジフルオロフェニル)ウレア 融点 １９４−１９５℃ 実施例１３ Ｎ−(６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−イ
ル)−Ｎ′−(４−アセトキシ−３,５−ジメチルフェニ
ル)ウレア 融点 ２１８−２１９℃ 実施例１４ Ｎ−［４−（２−メトキシフェニル）イソクマリン−３
−イル］−Ｎ′−（４−アセトキシ−３,５−ジメチル
フェニル）ウレア 融点 ２２４−２２５℃

【００６９】実施例１５ Ｎ−［４−（２−メトキシフェニル）イソクマリン−３
−イル］−Ｎ′−（２,４−ジフルオロフェニル）ウレ
ア 融点 ２１３−２１５℃ 実施例１６ Ｎ−［６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）イ
ソクマリン−３−イル］−Ｎ′−（２,４−ジフルオロ
フェニル）ウレア 融点 １９１−１９３℃ 実施例１７ Ｎ−［６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）イ
ソクマリン−３−イル］−Ｎ′−（４−アセトキシ−
３,５−ジメチルフェニル）ウレア 融点 ２３３−２３４℃

【００７０】実施例１８ Ｎ−（４−フェニルイソクマリン−３−イル）−Ｎ′−
（４−アセトキシ−３,５−ジメチルフェニル）ウレア 融点 ２２３−２２５℃ 実施例１９ Ｎ−［４−（２−メトキシフェニル）イソクマリン−３
−イル］−Ｎ′−シクロヘキシルウレア 融点 ２１７−２１９℃ 実施例２０ Ｎ−［４−（２−メトキシフェニル）イソクマリン−３
−イル］−Ｎ′−エトキシカルボニルメチルウレア 融点 １５５−１５７℃

【００７１】実施例２１ ベンジル Ｎ−［４−（２−メトキシフェニル）イソク
マリン−３−イル］カルバメート ４−（２−メトキシフェニル）イソクマリン−３−カル
ボン酸（１４８mg），乾燥ベンゼン（８ml），ＤＰＰＡ
（０.１４３ml）およびトリエチルアミン（０.０７１m
l）の混合物を室温で１時間かきまぜた後、３０分間加
熱還流した。この混合物にベンジルアルコール（０.１
５ml）を加えて、４時間還流した。冷後、反応液を水，
希塩酸，炭酸水素ナトリウム水および水で順次洗浄，乾
燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ア
セトン＝３：１）に付すと標題化合物が無色結晶（５０
mg）として得られた。 融点 １４４−１４６℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₁₉ＮＯ₅として 計算値 Ｃ, 71.81; Ｈ, 4.77; Ｎ, 3.49 実測値 Ｃ, 71.64; Ｈ, 4.52; Ｎ, 3.57

【００７２】実施例２２ ｔ−ブチル Ｎ−［４−（２−メトキシフェニル）イソ
クマリン−３−イル］カルバメート 実施例２の６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３
−カルボン酸の代わりに４−（２−メトキシフェニル）
イソクマリン−３−カルボン酸を用いて実施例２と同様
に反応，処理すると標題化合物が無色結晶として得られ
た。 融点 ２０３−２０５℃（アセトン−エチルエーテルか
ら再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＮＯ₅として 計算値 Ｃ, 68.65; Ｈ, 5.76; Ｎ, 3.81 実測値 Ｃ, 68.42; Ｈ, 5.48; Ｎ, 3.83 実施例２３ Ｎ−［４−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−１,２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキ
ソイソキノリン−３−イル］−Ｎ′−（２,４−ジフル
オロフェニル）ウレア 参考例１２で得たイソキノリン−３−カルボン酸を用い
て実施例３と同様に反応，処理すると標題化合物が無色
結晶として得られた。 融点 ２３０−２３２℃

【００７３】実施例２４ Ｎ−［４−（２−メトキシフェニル）−１,２−ジヒド
ロ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−３−イル］
−Ｎ′−（２,４−ジフルオロフェニル）ウレア 参考例１１で得たイソキノリン−３−カルボン酸を用い
て実施例３と同様に反応，処理すると標題化合物が無色
結晶として得られた。 融点 ２０７−２０９℃ 実施例２５ Ｎ−［４−（２−メトキシフェニル）−１,２−ジヒド
ロ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−３−イル］
−Ｎ′−エトキシカルボニルメチルウレア 実施例１の６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３
−カルボン酸の代わりに参考例１１で得た化合物を用
い、２,４−ジフルオロアニリンの代わりにグリシンエ
チルエステルを用いて、実施例１と同様に反応，処理す
ると標題化合物が無色結晶として得られた。 融点 １２８−１３０℃

【００７４】実施例２６ Ｎ−（４−アセトキシ−３,５−ジメチルフェニル）−
Ｎ′−（４−フェニル−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−
３−イル）ウレア ４−フェニル−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−３−カル
ボン酸（参考例１３）（２６８mg），ＤＰＰＡ（３３０
mg），ベンゼン（５ml）の混合物にトリエチルアミン
（０.１４ml）を滴加し、室温で３０分間，還流下に３
０分間かき混ぜた。ついで４−アセトキシ−３,５−ジ
メチルアニリン塩酸塩（２５８mg），トリエ チルアミ
ン（０.１７ml）を加えさらに２０分間加熱還流し、水
洗乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）後溶媒を留去した。残留物にエー
テルを加え処理すると標題化合物が無色 結晶（２８０m
g）として得られた。 融点 ２０６−２０８℃（エタノール−ジクロルメタン
から再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃として 計算値 Ｃ, 70.25; Ｈ, 5.44; Ｎ, 6.30 実測値 Ｃ, 69.93; Ｈ, 5.21; Ｎ, 6.11

【００７５】実施例２７ Ｎ−（４−アセトキシ−３,５−ジメチルフェニル）−
Ｎ′−［４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−ベ
ンゾチオピラン−３−イル］ウレア 参考例１４で得た化合物を用いて、実施例２６と同様に
反応，処理すると標題化合物が得られた。 融点 ２４８−２４９℃（アセトンから再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄として 計算値 Ｃ, 68.33; Ｈ, 5.52; Ｎ, 5.90 実測値 Ｃ, 68.38; Ｈ, 5.34; Ｎ, 5.98 実施例２８ Ｎ−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ′−
［４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−ベンゾチ
オピラン−３−イル］ウレア 実施例２６の４−フェニル−１Ｈ−２−ベンゾチオピラ
ン−３−カルボン酸の代わりに４−（２−メトキシフェ
ニル）−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
を用い、４−アセトキシ−３,５−ジメチルアニリンの
代わりに４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアニリンを用い
て、実施例２６と同様に反応，処理すると標題化合物が
得られた。 融点 ２２９−２３０℃（アセトンから再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして 計算値 Ｃ, 69.58; Ｈ, 5.84; Ｎ, 9.74 実測値 Ｃ, 69.69; Ｈ, 5.80; Ｎ, 9.74

【００７６】実施例２９ Ｎ−（４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル）−
Ｎ′−（４−フェニル−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−
３−イル）ウレア 実施例２６で得た化合物（８０mg）のメタノール−テト
ラヒドロフラン（１：１，３ml）溶液に２Ｎ ＮaＯＨ
（１ml）を加え１５分間室温でかき混ぜた。水を加え２
Ｎ ＨＣlで酸性とし酢酸エチルで抽出した。抽出液は水
洗乾燥（ＭｇＳＯ₄）後溶媒を留去し、アセトンを加
え、処理すると標題化合物が無色結晶（３２mg）として
得られた。 融点 ２２７−２２８℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして 計算値 Ｃ, 71.62; Ｈ, 5.51; Ｎ, 6.96 実測値 Ｃ, 71.37; Ｈ, 5.53; Ｎ, 7.04 実施例３０ Ｎ−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ'−
（６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−イル）
ウレア 実施例１の２,４−ジフルオロアニリンの代わりに、４
−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアニリンを用いて、実施例１
と同様に反応、処理すると標題化合物が無色結晶として
得られた。 融点 ２１０−２１２℃ （アセトン−エチル エーテ
ルから再結晶） 実施例３１ Ｎ−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ'−
［４−（２−メトキシフェニル）イソクマリン−３−イ
ル］ウレア 実施例１の６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３
−カルボン酸の代わりに、４−（２−メトキシフェニ
ル）イソクマリン−３−カルボン酸を用い、２,４−ジ
フルオロアニリンの代わりに４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニ
リンを用いて、実施例１と同様に反応、処理すると標題
化合物が無色結晶として得られた。 融点 ２２９−２３１℃ （アセトンから再結晶）

【００７７】

【発明の効果】本発明は、優れた効果を有する新規なＡ
ＣＡＴ阻害剤を提供することができる。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年１月１４日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００２】

【従来の技術】イソクマリン，イソキノリンあるいはベ
ンゾチオピラン環などを含有するヘテロ環アミン誘導体
については、これまで動脈硬化用剤あるいは血中コレス
テロール低下剤として有用か否か十分検討されていな
い。また、例えば、後記の〔表１〕に見られるような化
合物も知られているが、本願目的物のように後記の式
［Ａ］におけるＶとして

【化１】 ＷとしてＯ，ＳまたはＮ Ｒ ¹ を、ＸとしてＨをおよ
びＢとしてフェニル基 を同時に有する化合物は全く
知られておらず、ＡＣＡＴ阻害剤として検討されてもい
なかった。

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 311/76 6701−4Ｃ 335/06

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 [式中、Ａ環及びＢ環は置換基を有していてもよいベン
   ゼン環を、 【化２】 ＸはＯ,ＳまたはＮＲ¹(Ｒ¹は水素原子またはアルキル基
   を示す)を、ＹはＮＨ,Ｏまたは(ＣＨ₂)_n(ｎは０ないし
   ２を示す)を、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素
   基を示す。]で表されるヘテロ環アミン誘導体またはそ
   の塩。
2. 【請求項２】一般式 【化３】 [式中、Ａ環及びＢ環は置換基を有していてもよいベン
   ゼン環を、ＺはＯまたはＳを、ＸはＯ,ＳまたはＮＲ
   ¹(Ｒ¹は水素原子またはアルキル基を示す)を、ＹはＮ
   Ｈ,Ｏまたは(ＣＨ₂)_n(ｎは０ないし２を示す)を、Ｒ²は
   置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。]で表さ
   れるヘテロ環アミン誘導体またはその塩。
3. 【請求項３】一般式 【化４】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。]で表さ
   れる化合物またはその塩と一般式 Ｒ²−Ｙ′−Ｈ [式中、Ｙ′はＮＨまたはＯを、Ｒ²は請求項１記載と同
   意義を示す。]で表される化合物またはその塩とを反応
   させることを特徴とする一般式 【化５】 [式中、Ｙ′は上記と同意義を、他の記号は請求項１記
   載と同意義を示す。]で表されるヘテロ環アミン誘導体
   またはその塩の製造法。
4. 【請求項４】一般式 【化６】 [式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。]で表され
   る化合物またはその塩と一般式 Ｒ²−Ｙ−ＣＯ₂Ｈ [式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。]で表され
   る化合物またはその塩あるいは反応性誘導体とを反応さ
   せることを特徴とする一般式 【化７】 [式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。]で表され
   るヘテロ環アミン誘導体またはその塩の製造法。
5. 【請求項５】一般式 【化８】 [Ｒ⁵は、Ｈ₂または＝Ｃ＝Ｏを、他の記号は請求項１記
   載と同意義を示す。]で表されるヘテロ環アミン誘導体
   またはその塩。
6. 【請求項６】一般式 【化９】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表さ
   れるヘテロ環アミン誘導体またはその塩を加水分解する
   事を特徴とする一般式 【化１０】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表さ
   れるヘテロ環アミン誘導体またはその塩の製造法。
7. 【請求項７】一般式 【化１１】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表さ
   れるヘテロ環アミン誘導体またはその塩を含有してなる
   アシルＣoＡ：コレステロールトランスフェラーゼ阻害
   剤。