KR820000057B1 - 치환된 2-비닐-크로몬의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 2-비닐-크로몬의 제조방법
본 발명은 기관지 천식, 알러지성 비염, 건초열, 담마진 및 피부병 치료제로 유효한 다음 구조식(Ⅰ)인 치환된 2-비닐-크로몬 및 그의 약제학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
n은 0또는 1이고
R은 수소 또는 비치환된 C1-C12알킬 또는 C2-C5알카노일옥시 또는
Figure kpo00002
R4와 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10알킬로 구성되는 그룹중에서 선택됨)그룹으로 치환된 C1-C12알킬이며
R1은 C2-C4알킬 또는 C3-C4알케닐이며
R2는 수소 또는 메틸이며
R3는 (a) 비치환 또는 메틸 그룹으로 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이거나
(b)
Figure kpo00003
[R6와 R7은 각각 독립적으로 (a')수소, (b'2)할로겐 및(c')-(o)n1-R8(이때 n1은 0또는 1이며, R8은 비치환된 또는 1개 이상의 C1-C2알콕시나 하이드록시그룹으로 치환된 C3-C4알케닐 또는 C1-C4알킬]이며
W는＞C=0 또는 ＞C=S이다.
본 발명의 목적은 또한 구조식(Ⅰ)화합물의 가능한 이성체 및 그의 혼합물 모두를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 화합물에서 비닐기는 시스 배위 또는 트랜스 배위를 할 수 있다. 즉, α탄소원자에 붙은 치환체 R2와 β탄소원자에 붙은 수소가 비닐기의 이중 결합에 대하여 같은 쪽으로 붙거나 또는 서로 반대쪽으로 붙을 수 있다. 또한 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물에 있어서 비닐기가 트랜스 배위를 하는 것이 바람직하다. R3기에서 치환체의 위치를 확인하기 위해 번호를 붙이는 방법은 다음예에서와 같이 통상의 방법에 의한다.
a)R3가 페닐인 경우:
Figure kpo00004
b)R3가 피리딜인 경우:
c)R3가 푸릴 또는 티에닐인 경우:
Figure kpo00006
이때 X는 산소 또는 유황이다.
알킬, 알케닐, 알콕시 및 알카노일옥시 그룹은 분지쇄 또는 직쇄그룹이다.
R이 비치환된 C1-C12알킬인 경우, 바람직하게는 C1-C6알킬이고 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 헥실이다.
R이 C2-C5알카노일옥시로 치환된 C1-C12알킬인 경우, R이 피발로일옥시메틸인 것이 바람직하다.
R4및 /또는 R5가 C1-C10알킬인 경우, 알킬 그룹이 바람직하게는 C1-C4알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸이다.
R1이 C2-C3알킬, 특히 에틸 및 프로필, 또는 C3-알케닐 특히 알릴인 것이 바람직하다.
R3가 푸릴, 티에닐 또는 피리딜인 경우에는 2-푸릴 2-티에닐 또는 2-피리딜이 바람직하다.
R8이 C1-C4알킬인 경우에는 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
바람직하기로는 R6과 R7은 각각 독립적으로 수소, 메톡시, 메틸 및 에틸로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
약학적으로 무독한 염을 예를들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄 하이드록시드와 같은 무기염기와의 염 또는 라이신, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 디벤질아민, 메틸벤질아민, 디-(2-에틸-헥실), 아민피페리딘, N-에틸-피페리딘, N, N-디에틸아미노에틸아민, N-에틸모르폴린, β-페네릴아민, N-벤질-β-페네틸아민, N-벤질-N, N-디메틸아민 및 기타의 무독한 유기 아민과 같은 유기염기와의 염뿐만 아니라 염산, 브롬산, 황산과 같은 무기산과의 염 및 시트르산, 타타르산, 말레산, 말산, 푸마르산, 메탄설폰산 및 에탄설폰산과 같은 유기산과의 염이있다.
바람직한 염에는 나트륨 및 칼륨염 뿐만아니라, 디에틸아미노에틸 및 디에틸아미노에틸 에스테르화 같은 염기성 에스테르의 염산염이 있다.
특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 R이 수소 또는 비치환된 C1-C6알킬이고 R1은 에틸, 프로필 또는 아릴이고 R2는 수소 또는 메틸이고, R3는(a) 1개 또는 2개의 메틸, 에틸 또는 메톡시 그룹으로 치환되거나 또는 비치환된 페닐그룹 또는 (b)메틸 그룹으로 치환되거나 또는 비치환된 2-푸릴, 2-티에닐 또는 2-피리딜이고, W는 ＞C=0이고, 비닐기는 트랜스배위를 지닌 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 염이다.
다음은 특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물이다:
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-크로몬:
6-카복시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-크로몬:
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬:
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬:
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬:
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스틸-스티릴)-크로몬:
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2',5'-디메틸-스티릴)-크로몬:
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-티에닐)-비닐]-크로몬:
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐]-크로몬:
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-티에닐-5'-메틸)-비닐]-크로몬:
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐]-크로몬:
6-카복시-3-에틸-2-트랜스[β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐]-크로몬:
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬:
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬:
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-티에닐)비닐)-크로몬:
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐]-크로몬:
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐]-크로몬:
상기 예 뿐만 아니라 그의 약학적으로 무독한 염, 특히 나트륨염과 염기성 에스테르의 염산염(예를들면 디에틸아미노 에탄올 및 디메틸아미노에탄올과의 염) 및 그의 C1-C6알킬에스테르, 특히 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 헥실에스테르의 염산염이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 다음의 제조방법에 의해 제조된다.
(a)다음 구조식(Ⅱ) 화합물을 페환시켜 n=0이고 W가 ＞c=0인 상기 구조식(Ⅰ)화합물을 얻거나,
(b)다음 구조식(Ⅲ) 화합물을 알킬화하여 n이 1이고 W가 ＞C=0인 상기 구조식(Ⅰ) 화합물을 얻고, 경우에 따라 W가 ＞C=0인 상기 구조식(Ⅰ) 화합물을 W가＞C=S인 상기구조식(Ⅰ) 화합물로 전환시키며, 또는 경우에 따라 상기 구조식(Ⅰ)화합물을 약학적으로 허용하는 염으로 전환시키고, 또는 경우에 따라 염을 유리화합물로 전환시키며, 또는 경우에 따라 에성체의 혼합물을 단일 이성체로 분리시켜 제조한다.
Figure kpo00007
상기 구조식에서
R, R1, R2및 R3는 상기에 상술한 바와 같다.
상기 구조식(Ⅱ)화합물의 페환 반응은 염산, 요오드산, 황산 또는 포름산과 같은 산촉매하에 바람직하게는 20℃내지 120℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
페환 반응은 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 초산 및 그의 혼합물로 구성되는 그룹중에서 선택된 불활성 유기 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 구조식 (Ⅲ)화합물의 알킬화 반응은 통상의방법 예를들면 상기 구조식(Ⅲ)화합물과 구조식 R1-Z의 알킬 또는 알케닐 할라이드(이때 R1은 상기에 상술한 바와 같고, Z는 염소, 불소 또는 요오드)를 아세톤, 디옥산, 디메틸포름아미드, 헥산메틸포스포로 트리아마이드와 같은 불활성 용매중에서 나트륨 아미드, 나트륨 하이드리드, 나트륨 메톡시드, 탄산나트륨 또는 칼륨과 같은 염기성 시약 존재하에 약 0℃ 내지 150℃범위의 온도에서 반응시킴으로써 바람직하게 수행된다.
W가 ＞C=0인 상기 구조식(Ⅰ)화합물은 벤젠, 톨루엔, 키실렌, 피리딘과 같은 불활성 용매중 실온내지 약 150℃범위의 온도에서 P2S5와 반응하여 W가 ＞C=S인 상기 구조식(Ⅰ)화합물로 전환될 수 있다.
상기 구조식(Ⅰ)화합물은 상기에 상술한 바와 같이 기지의 방법에 따라 다른 상기 구조식(Ⅰ) 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들면 R이 에스테르화된 카복시 그룹인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 물 또는 저급 지방족 알콜과 같은 용매중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여, 실온 내지 약 150℃범위의 온도에서 염기성 가수분해하여 R이 카복시인 상기 구조식(Ⅰ) 화합물로 전환시킬 수 있다. 동 반응은 또한 50℃이상의 온도에서 디메틸포름 아마이드에 녹인 리튬 브로마이드로 처리시켜 수행될 수 있다.
R이 카복시인 상기 구조식(Ⅰ) 화합물은 산의 알칼리염을 아세톤, 디옥산, 디메틸포름아미드, 헥사메틸 포스포로트리아미드와 같은 불활성용매중 약 0℃ 내지 약100℃까지 범위의 온도에서 적절한 알킬할라이드와 반응시켜 R이 에스테르화된 카복시 그룹인 상기 구조식(Ⅰ) 화합물로 변환될 수 있다.
또한 염을 유리 화합물로 전환시키고 이성체의 혼합물을 단일 이성체로 전환시키고 상기 구조식(Ⅰ) 화합물을 임의로 염으로 만드는 반응은 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를들면 광학적 대장체 혼합물을 단일의 대장체로 분리시키는 것은 광학적 활성 염기로 염을 만들고 계속하여 분별 결정 함으로써 수행될 수 있다. 그러므로 분별 결정하여 시스- 및 트랜스-기하이상체의 혼합물을 분리시킬 수 있다.
상기 구조식(Ⅱ) 화합물은 다음 구조식(Ⅳ) 화합물을 통상의 방법에 따라, 예를들면 벤젠, 톨루엔, 디옥산과 같은 불활성 용매중에 산수용체로써 피리딘, 트리에틸아민과 같은 염기성 시약을 사용하여 다음구조식(Ⅴ) 화합물과 반응시켜 다음 구조식(Ⅵ)화합물을 얻은 후 다음 구조식(Ⅵ) 화합물을 전위시켜 수득한다. 전위 반응은 피리딘, 톨루엔, 메틸-에틸-케톤 또는 이소프로필 알콜과 같은 불활성 용매중에서 나트륨, 나트륨 아미드, 수산화나트륨 또는 칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 강염기를 사용하여 실온 내지 환류온도 범위의 온도에서 수행한다.
상기 구조식(Ⅱ) 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법은 다음 구조식(Ⅶ) 화합물과 구조식 R1-Z인 적절한 알킬 또는 알케닐 할라이드를 불활성 용매(예를들면 디옥산, 디메틸 포름아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드 및 그의 혼합물)중에서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 존재하에 실온 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 반응시켜 얻는 방법이다.
Figure kpo00008
상기 구조식에서
R, R1, R2, R3, Z는 상기에 언급한 바와 같다.
상기 구조식(Ⅲ) 화합물은 다음 구조식(Ⅶ) 화합물을, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 수산화나트륨, 나트륨 하이드리드, 나트륨아미드와 같은 염기성 축합제 졸재하에 메탄올, 에탄올, 디옥산, 물 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹중에서 선택된 용매중에서 바람직하게는 약 0℃내지 120℃ 범위의 온도에서 상기 구조식 (Ⅸ)인 알데하이드와 반응시킴으로써 R2가 수소이고 비닐기가 트랜스 배위를 갖는 구조식(Ⅲ) 화합물이 제조된다.
Figure kpo00009
상기 구조식중 R 및 R3는 상기에 언급된 바와 같다.
또한 상기 구조식(Ⅲ) 화합물은 다음 구조식(Ⅹ) 화합물을 폐환시켜 제조된다. 폐환 반응은 상기 구조식(Ⅱ) 화합물을 폐환시킬 때 사용된 바와 동일한 반응 조건에 따라 수행된다.
또한 상기 구조식(Ⅲ) 화합물은 다음 구조식(ⅩⅠ) 화합물을 메탄올, 에탄올, 물 및 그의 혼합물에 예를 들면 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 수산화나트륨 또는 칼륨을 녹인 염기성매질중에서 0℃ 내지 환류온도 범위의 온도에서 과산화 수소와 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00010
상기 구조식에서
R1, R2, R3는 상기에 언급한 바와 같으며
R9는 수소 또는 저급알카노일 그룹, 바람직하기로는 아세틸이다.
상기 구조식(Ⅳ) 화합물은 기지의 화합물인 상융하는 페녹시 유도체를 프리스 전위반응(Fries rearangement)을 시켜 제조될 수 있다.
상기 구조식(Ⅴ) 화합물은 기지의 화합물이며 이것은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 구조식(Ⅶ) 화합물은 R1이 수소인 상기 구조식(Ⅳ) 화합물을 상기 구조식(Ⅱ) 화합물을 제조할 때와 동일한 반응 조건을 사용하여 상기 구조식(Ⅴ) 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 구조식(Ⅷ) 화합물은 다음 구조식(ⅩⅡ)화합물을 산 가수분해하여 제조할 수 있고, 또한 다음 구조식(ⅩⅢ) 화합물은 실온 내지 환류 온도범위의 온도에서 과량의 초산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다
Figure kpo00011
상기 구조식에서
R은 상기에 언급한 바와 같으며
R9`는 저급알카노일, 예를들면 아세틸이다.
상기 구조식(Ⅹ) 화합물은 상기 구조식(Ⅱ) 화합물을 합성하는데 사용된 방법에 따라 상기 구조식(XIII) 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다.
상기 구조식(XI) 화합물은 다음 구조식(XIV) 화합물을 0℃ 내지 환류온도 범위의 온도에서 나트륨 에톡시, 나트륨 또는 칼륨 하이드리드, 탄산 나트륨 또는 칼륨과 같은 염기성축합제 존재하에 메탄올 에탄올, 디옥산, 물 및 그의 혼합물과 같은 용매중에서 다음 구조식(XV)인 알데하이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
상기 구조식에서
R, R2, R3는 상기에 언급한 바와 같다.
상기 구조식(XIII)화합물은 다음 구조식(XVI)화합물을 0℃ 내지 약 100℃의 온도범위에서 아세톤, 디옥산, 디메틸포름아미드 및 초산과 같은 용매중에서 구조식 R9'-OH 화합물의 나트륨 또는 칼륨과 같은 염기성 염 또는 트리에틸아민염과 반응시켜 다음 구조식(XVII) 화합물을 얻은후 원한다면 통상의 방법, 예를들면 벤질 잔기와 같이 특별한 경우에는 산 가수분해 또는 가수소 분해하여 보호그룹을 제거시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
상기 구조식에서
R,R9',Z는 상기 언급한 바와 같으며
R10은 벤질 그룹과 같은 기지의 보호그룹이다.
상기 구조식(XVI)화합물은 다음 구조식(XVⅢ)화합물을 통상의 방법에 따라, 예를들면 CH2Cl2, CCl4, 초산, 피리딘과 같은 불활성 용매중에 0℃ 내지 30℃의 온도에서 염소 또는 브롬과 반응시키거기 또는 환류 온도에서 클로로포름-에틸 아세테이트중의 CuBr2와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
상기 구조식에서
R 및 R10은 상기에 언급한 바와 같다.
상기 구조식(Ⅱ),(Ⅲ),(Ⅴ),(Ⅵ),(Ⅶ),(Ⅹ),(XI) 및 (XV) 화합물중 비닐 그룹은 트랜스 배위 구조가 바람직하지만, 시스 또는 트랜스 배위 구조를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 다음 참조에 따라 쥐에 수동적 피부 아나필락시스 (PCA)시험(passive cutane-ous anaphylaxis test)을 할 경우 본 화합물이 활성이 있다는 사실로 보아 항알러지 작용을 갖음을 알 수 있다.
[참조 : Goose J. and Blair A.M.J.N., Immunology, 16, 749, 1969]. 그러므로 본 화합물은 기관지천식, 알러지성 비염, 고초열, 담마진 및 피부병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 다음표에 표시된 바와 같이 경구로 투여될 때 항알러지 제로서 매우 활성이 높다는 중요한 이점을 가지고 있다.
다음 표에서는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 항알러지작용 역가를 벨기에 특허제823,875호에 기술된 비닐계중 가장 활성이 높은 화합물인 6-카복시-2-트랜스-스티릴-크로몬(K10210)을 역가 1로 하여 비교 보고한 것이다.
[표]
Figure kpo00015
항알러지 작용은 다음 참조의 방법에 따라 쥐에 동종세포 친화성항체를 이용하여 IgE매개 PCA를 유발시키고 구즈 제이 및 블레이 에이. 엠. 제이. 엔(Goose J. and Blair A.M.J.N., loc.cit)에 따라 이를 억제시키는 작용에 의해 결정된다.
[참조 : Mota I. Immunology. 1,681(1964)]. 시험에 사용되는 화합물은 항원을 투여하기 15분전에 3가지 이상의 용량을 경우 투여한다. 매용량당 최소한 8마리의 토끼를 사용한다.
역가는 다음 참조의 방법에 따라 산출된다 [참조 : Finney, D.J.(1952), Statistical Metnod in Bidogical Assay, Co Griffin London, p118].
본 화합물의 항알러지 작용은 R1기의 탄소수와 밀접하게 관련이 있다는 것이 흥미 있는 일이다. 실제 예를들면 R1기가 최소한 2개의 탄소원자를 갖는 화합물은 그들의 저급 동족체보다 훨씬 더 강력 하다.
예를들면 6-카복시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-크로몬화합물은 상응하는 3-메틸 유도체보다 5.5배 더 강력하고 6-카복시-3-프로필-2-트랜스크로몬 화합물은 상응하는 3-메틸-유도체보다 7.5배 더 강력하다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 진경작용, 특히 기관지 이완작용을 가지고 있어 기관지 천식의 치료제로 쓰인다.
본 발명에 따른 화합물은 통상의 방법에 따라, 예를들면 1일 용량 0.25-15 mg/kg을 경구 및 비경구로 또는 1일용량 0.25-100mg, 바람직하기로는 0.5-25mg을 흡입시켜, 또는 국소 투여할 수 있다.
약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제와 혼합시킨 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 조성은 물론 원하는 투여 방법에 따른다.
통상의 성분을 함유하는 조성물은 통상의 방법에 따라 제형화될 수 있다. 예를들면 본 발명에 따른 화합물은 수성 또는 유성용액 또는 현탁제, 에어로졸, 산제, 정제, 환제, 젤라틴 캡슐제, 시럽제, 크림제 또는 국소적용용 로숀제의 형태로 투여될 수 있다.
이와 같이 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 경우 투여용약제학적 조성물은 희석제, 예를들면 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 솔리톨, 셀루로오즈 또는 활락제, 예를들면 실리카, 활석, 스테아린산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레인트 및 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 활성 물질을 함유하는 정제, 환제 또는 젤라틴 캡슐제가 바람직하다. 또는 상기 조성물은 전분, 젤라틴, 메틸셀루로오즈, 카복시메틸셀루로오즈, 아리비아검, 트라칸트, 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 전분, 알기닌산, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제, 발포혼합물, 염료, 감미료, 수화제 예를들면 레시틴, 폴리솔베이트, 라우릴설페이트 및 약학적 제형에 이용되는 비독성인 약제학적으로 불활 성인 물질을 또한 함유할 수 있다.
상기에 상술한 약학적 제제는 기지의 방법, 예를들면 혼합하고, 과립시키고, 타정하고, 당의를 입히거나 또는 필름을 입히는 방법에 따라 제조될 수 있다.
알러지성 천식을 치료하기 위해서는 본 발명에 따른 화합물을 흡입 투여한다. 이와 같은 경우 적절한 조성물은 물중에 활성성분을 바람직하기로는 나트륨염과 같은 염의 형태로 현탁시키거나 또는 용해시켜 통상의 분무기를 사용하여 투여한다. 또한 조성물은 디클로로 디플루오로메탄 또는 디클로로테트라 플루로에탄과 같은 통상의 액상 분무액에 활성 성분을 현탁시키거나 또는 용해시켜 가압용기, 즉 에어로졸 분산기속에 넣어 투여한다. 약제가 분무액에 녹지 않을 경우에 에탄올, 디프로필렌 글라이콜, 이소프로필 미리스테이트와 같은 공-용매 및/또는 분무 매질에 약제를 현탁시키기 위해 조성물에 계면활성제를 가하는 것이 필요하다. 그러한 계면활성제는 이와 같은 목적으로 보통 사용되는 제제 예를들면 레시틴과 같은 비이온성 계면활성제이다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 적절한 취입장치에 의해 분말의 형태로 투여할 수 있으며 이러한 경우 활성성분의 미세 입자를 유당과 같은 희석제와 함께 혼합하여 사용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 통상의 방법에 따라 피내 또는 정맥 주사로 투여될 수 있다.
전신 투여외에 본 발명에 따른 화합물은 크림제, 로손제 또는 페이스트와 같이 국소적용을 위한 조성물로 피부질환 치료에 사용될 수 있다. 이러한 조성물을 만들기 위해 활성 성분을 통상의 유성 또는 유화성부형제와 함께 혼합할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하며 본 발명을 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
메틸-3-부티릴-4-하이드록시-벤조에이트(융점＝54 내지 55℃)14g을 피리딘(20ml)을 함유하는 디옥산(80ml)에 녹이고 이를 트랜스-신나모일 클로라이드와 20시간 동안 실온에서 반응시킨다. 반응 혼액을 물로 희석하고 23%의 염산으로 pH 4로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 분리된 유기상을 5%중조와 물로 세척한 후 증발 건고시킨다. 얻어진 잔사(24g)를 메틸-에틸-케톤(240ml)에 녹인후 무수 탄산칼륨(62g)을 가하고 혼액을 3시간 동안 환류시키면서 격렬하게 교반한다. 혼액을 냉각시킨 후 사이클로 헥산(250ml)으로 희석하고 여과한다. 모은 생성물을 물에 녹이고 20% 시트르산 과량을 가해 침전시킨다.
여과한 후 물로 세척하고 건조시켜 1-(2-하이드록시-5-카보메톡시-벤조일)-1-트랜스-신나모일-프로판(17.8g)의 조생성물을 얻는다. 이것을 99%의 포름산(50ml)에 용해시키고 20분간 가열 환류시킨다. 냉각시킨 후 혼액을 얼음물로 희석한 후 여과한다. 에탄올로 결정화시킨 후 융점이 194 내지 195°인 6-카보메톡시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-크로몬(9.7g)을 얻는다. NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ＝7.49(d),δH
Figure kpo00016
＝8.31(d)ppm, JH
Figure kpo00017
Hβ＝15.5Hz이 생성물에 95% 에탄올에 용해시킨 1%의 수산화 칼륨용액(190ml)을 가하고 30분간 환류시켜 처리한다. 냉각시킨 후 혼액을 23%의 염산을 가해 pH4로 산성화하고 침전물을 여과한 후 중성이 될때까지 에탄올 및 물로 세척하여 융점이 1282-284℃, IR : δ(C-H)＞C＝C ＜(트랜스)960cm-1: NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ＝7.43(d), δH
Figure kpo00018
＝8.16 (d)ppm, JHβ＝15.5Hz인 6-카복시-3-에틸-2-트랜스-크로몬(8.4g)을 얻는다.
유사한 제조방법에 따라 적절한 중간물질을 사용하여 다음의 화합물을 얻는다:
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬, 융점＝270 내지 272℃, IR : δ(C-H)＞C＝C ＜(트랜스)955cm-1: NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ＝7.52(d), δH
Figure kpo00019
＝8.27(d)ppm., JHαHβ＝15.9Hz
6-카복시-3-이소 프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬, 융점＝271 내지 273℃, IR : δ(C-H)＞C＝C ＜(트랜스)960cm-1: NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ＝7.24(d) dHα＝7.64(d)ppm, JHαHβ＝16Hz :
6-카복시-3-부틸-2-트랜스-스티릴-크로몬, 융점＝261 내지 262℃, IR : δ(C-H)＞C＝C ＜(트랜스)955cm-1:
6-카복시-3-에틸-2-트랜스(2'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점＝270 내지 271℃, NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ＝7.27(d) δHα＝8.38(d)p.p.m., JHαHβ＝16Hz : IR : δ(C-H)＞C＝C ＜(트랜스)960cm-1:
6-카복시-3-에틸-2-트랜스(2'-에틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스(2'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점＝234 내지 237℃. NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ＝7.34(d) δHα＝8.53(d)p.p.m., JHαHβ＝16Hz : IR : δ(C-H)＞C＝C ＜(트랜스)960cm-1:
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점＝266° 267℃
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점 246 내지 247℃, IR(KBr) : δ(C-H)C＝C ＜(트랜스)960cm-1,
6-카복시-3-에틸-2-시스--스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-시스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-시스(2'-메틸-스티릴)-크로몬:
6-카복시-3-프로필-2-트란스-(2'-에틸-스티릴)-크로몬, 융점＝232 내지 233℃ :
6-카복시-3-프로필2-트란스-(2'-메톡시-스티릴)-크로몬, 융점＝263 내지 264℃ :
6-카복시-3-프로필-2-트란스-(2'-에톡시-스타릴)-크로몬, 융점＝270 내지 271℃ :
6-카복시-3-프로필-2-트란스-(3'-메톡시-스티릴)-크로몬, 융점＝231 내지 232℃
6-카복시-3-프로필-2-트란스-(2',5'-디메틸-스디릴)-크로몬, 융점＝ 263 내지 264℃
6-카복시-3-프로필-2-트란스-(2'-플루오로-스티릴)-크로몬, 융점＝254 내지 255℃
6-카복시-3-프로필-2-트란스-(4'-플루오로-스티릴)-크로몬, 융점＝295 내지 297℃
6-카복시-3-에틸-2-트란스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점＝305 내지 307℃
6-카복시-3-에틸-2-트란스-(2'-메톡시-스티릴)-크로몬, 융점＝280 내지 28℃
6-카복시-3-에틸-2-트란스-[2'-(2'-에톡시에톡시)-스티릴)-크로몬, 융점＝225 내지 227℃
6-카복시-3-에틸-2-트란스-[β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐]-크로몬, 융점＝270 내지 272℃
6-카복시-3-에틸-2-트란스-[β-(2'-티에닐)-비닐]-크로몬, 융점＝268 내지 270℃
6-카복시-3-에틸-2-트란스-[β-(2'-피리딜)-비닐]-크로몬, 융점:220 내지 286℃
6-카복시-3-프로필-2-트란스-[β-(2'-푸릴)-비닐]-크로몬, 융점＝220 내지 222℃
6-카복시-3-프로필-2-트란스-[β-(2'-티에닐)-비닐]-크로몬, 융점＝243 내지 245℃
6-카복시-3-프로필-2-트란스-[β-(2'-피리딜)-비닐]-크로몬, 융점＝278 내지 280℃
6-카복시-3-프로필-2-트란스-[β-(3'-피리딜)-비닐]-크로몬, 융점＝ 308 내지 309℃
6-카복시-3-프로필-2-트란스-[β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐]-크로몬, 융점＝244 내지 247℃
6-카복시-3-프로필-2-트란스-[β-(2'-티에닐-5'-메틸)-비닐]-크로몬, 융점＝254내지 255℃
6-카복시-3-프로필-2-트란스-[β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐]-크로몬, 융점＝253 내지 255℃
[실시예 2]
상기 실시예 1에 기술된 방법에 따라 적절한 α-메틸-트랜스-신나모일-클로라이드를 출발물질로 하여 다음 화합물을 얻는다:
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-(α-에틸-스티릴)-크로몬, 융점＝193 내지 194℃ : NMR(CF3COOP) : 비닐기의 프로톤 δHβ＝7.13p.p.m., J[알릴기 일정＝1.5H z]
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(α-메틸-스티릴)-크로몬, 융점＝176 내지 178℃
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-(α, 2'-디메틸-스티릴)-크로몬,
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(α, 2'-디메틸-스티릴)-크로몬, 융점 : 173 내지 174℃
[실시예 3]
메틸-3-아세틸-4-하이드록시-벤조에이트 및 트랜스-신나모일 클로라이드를 출발물질로 하여 상기 실시예 1에 기술된 방법에 따라 융점이 138 내지 140℃인 (2-하이드록시-5-카보메톡시-벤조일)-트랜스-신나모일-메탄 38g을 얻는다. 이 생성물을 디옥산(400ml)과 디메틸포름아미드(80ml)에 녹인후 80°에서 20시간 동안 교반시키면서 무수 탄산칼륨(32.4g)존재하에 알릴 브로마이드(25ml)와 반응시킨다.
냉각시킨후 반응 혼액을 얼음물에 희석시키고 시트르산을 가해 산성화한다. 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 이 염화 메틸렌-에틸 아세테이트로 결정화시켜 융점이 215 내지 217℃인 6-카복메톡시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-크로몬(23 g)을 얻는다.
이 생성물에 95% 에탄올에 용해시킨 1% KOH 용액(450ml)을 가하고 30분간 환류시키면서 처리한다.
냉각후 용액에 23% 염산을 가해 pH4로 맞춘 후 침전물을 여과하고 중성이 될 때까지 에탄올 및 물로 세척하여 6-카복시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-크로몬( 20.2g)을 얻는다. 융점 : 270 내지 273℃
IR : δ(C-H)＞C＝C ＜(트랜스)955cm-1
NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHβ＝7.45(d) δH
Figure kpo00020
＝8.21(d)ppm, JH
Figure kpo00021
Hβ＝16Hz :
상기와 유사한 방법에 따라 적절한 치환된 신나모일 클로라이드를 출발물질로 하여 다음 화합물을 얻는다 :
6-카복시-3-아릴-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬, 융점＝267 내지 269℃:
IR(KBr) : δ(C-H)C＝C (트랜스)960cm-1
NMR(DMSOd6-CDCl350 : 50) : 비닐기의 크로몬 δHβ＝7.06(d), δHα＝8.8 7(d)p.p.m., JH
Figure kpo00022
Hβ＝16Hz :
6-카복시-3-아릴-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-알릴-2-트랜스-(4'-에틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-아릴-2-트랜스-(2'-에틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-알릴-2-트랜스-(3'-메톡시-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-알릴-2-시스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-알릴-2-시스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 :
[실시예 4]
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬 12g을 디클로로 에탄(80 ml)에 티오닐 클로라이드(4ml)를 녹인 용액과 환류 온도에서 2시간 동안 반응시킨다.
냉각후, 반응 혼액을 증발 건조시킨후 과량의 무수 에탄올과 50℃에서 1시간 동안 반응시킨다.
혼액을 소량으로 농축시키고 물로 희석시킨후 여과하여 6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬(9.6g)을 얻는다. 융점 : 154 내지 156℃
IR : δ(C-H)C＝C (트랜스)960cm-1
NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHP＝7.07(d) δHα＝7.58(d)ppm, JH
Figure kpo00023
Hβ＝16Hz :
상기와 유사한 방법에 따라 다음의 화합물을 얻는다:
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 융점 : 152 내지 153℃
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬,
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-(2',5'-디메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐]-크로몬, 융점 : 135 내지 137℃
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-티에닐)-비닐]-크로몬 :
6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카브에톡시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카브에톡시-3-에틸-2-트랜스-[β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카브에톡시-3-에톡시-2-트랜스-스티flf-크로몬, 융점 : 126 내지 12 8℃
6-은카브에톡시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-피리딜(-비닐]-크로몬,
6-카브에톡시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카브에톡시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카브에톡시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카브에톡시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카브에톡시-3-프로필-2-시스-(2'-메틸-스티릴]-크로몬 :
6-카브에톡시-3-프로필-2-시스-스티릴-크로몬 :
6-카브에톡시-3-에틸-2-시스-스티릴-크로몬 :
6-카브에톡시-3-에톡시-2-시스-스티릴-크로몬 :
[실시예 5]
상기 실시예 1에 기술된 방법에 따라 적절한 지방족 알코올을 사용하여 다음과 같은 산의 이소프로필 에스테르, t-부틸에스테르, 헥실에스테르, 옥틸에스테르 및 운데실 에스테르를 얻는다:
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴(-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2',5'-디메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-티에닐)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-티에닐-5'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-[β-(2'-피리딜)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-[β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-[β-(2'-티에닐)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-부톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-크로몬,
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-푸릴-5'-메틸)-스티릴]-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-시스-스티릴-크로몬.
[실시예 6]
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 5g을 물(25m l)에 중조(1.25g)을 녹인 액과 용액이 될때까지 광을 피하면서 100℃에서 반응시킨다. 용액을 5℃로 냉각시켜 침전물을 얻은 후 여과하고 얼음물로 세척하여 6-카복시-3-프로필-2-트랜스 (2'-메틸-스티릴)-크로몬의 나트륨염(4.4g)을 얻는다.
상기와 유사한 방법에 따라 다음과 같은 산의 나트륨염을 얻는다.
6-카복시-3-프로필-2-시스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-에틸-2-시스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-시스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-시스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴-)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-티에닐)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-티에닐)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2',5'-디메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-[(2'-메틸-스티릴)]-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-티에닐-5'-메틸)-비닐]-크로몬 :
[실시예 7]
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬(3.5g) 및 N-메틸-벤질-아민9(1.6g)의 혼합물을 120℃에서 30분간 교반한다. 냉각시킨 후 에틸 아세테이트(50ml)을 가하고 혼액을 교반하면서 결정화시킨다. 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬의 N-메틸-N-벤질 암모늄염 4.1g을 얻는다.
상기와 유사한 방법에 따라 상서 실시예 6에 기술된 산류의 N-메틸-N-벤질-암모늄염을 얻는다.
[실시예 8]
상기 실시예 4에 따라 제조된 3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬-6-카보닐-클로라이드 6.2g을 디옥산(40ml)에 녹이고 여기에 트리에틸아민(1ml)존재하에 2-디에틸아미노-에탄올(2ml)를 가하고 실온에서 20시간 동안 반응시킨다.
반응 혼액을 물로 희석하고 여과한다. 모은 생성물을 아세톤(200ml)에 녹이고 화학량의 농염산으로 처리하여 얻은 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척한 후 물로 용해한다. 탄산칼륨을 가해 수용액을 알칼리성으로 한 후 여과하여 6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬의 디에틸아미노에틸에스테르(4.5g)을 얻는다. 융점 : 89 내지 91℃
IR : δ(C-H)＞C＝C＜(트랜스)960cm-1
NMR(CF3COOD) : 비닐기의 프로톤 δHP＝7.10(d), δH
Figure kpo00024
＝7.62(d), ppm, JH
Figure kpo00025
Hβ＝16Hz.
유사한 방법에 의해 다음과 같은 산류의 디에틸아미노에틸에스테르를 제조한다.
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2', 5'-디에틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 : 융점 : 10 3 내지 104℃
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐]-크로몬 : 융점 110 내지 111℃
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-피리딜-6'-메틸(-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-티에닐)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-피리딜)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-피리딜-6'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-푸릴-5'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-[β-(2'-티에닐-5'-메틸)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-[β-(2'-티에닐)-비닐]-크로몬 :
6-카복시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 :
6-카복시-3-에틸-2-시스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-시스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-시스-스티릴-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-시스-(2'-메틸-스티릴)-크로몬 :
[실시예 9]
상기 실시예 4에 따른 제조방법에 의해 얻은 6-카브에톡시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-크로몬 5g을 디옥산(100ml)에 P2S5(3.9g)을 녹인 액과 3시간 동안 환류 온도에서 반응시킨다. 냉각후 1N 수산화나트륨(75ml)을 주의해서 가한다. 혼액을 실온에서 빛을 피하면서 1시간 동안 교반하고 2N염산으로 산성화한 후 여과한다. 에틸아세테이트로 결정화하여 6-카복시-3-프로필-2-트랜스-스티릴-4-티오-크로몬의 에틸아세테이트(2.7g)을 얻는다.
상기에 상술한 방법에 따라 다음의 화합물을 얻는다:
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-4-티오-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(3'-메틸-스티릴)-4-티오-크로몬 :
6-카복시-3-에틸-2-트랜스-스티릴-4-티오-크로몬 :
6-카복시-3-알릴-2-트랜스-스티릴-4-티오-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(2',5'-디메틸-스티릴)-4-티오-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-트랜스-(4'-메틸-스티릴)-4-티오-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-스티릴-4-티오-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-트랜스-(2'-메틸-스티릴)-4-티오-크로몬 :
6-카복시-3-메틸-2-시스-스티릴-4-티오-크로몬 :
6-카복시-3-프로필-2-시스-스티릴-4-티오-크로몬 :
6-카복시-3-에톡시-2-시스-스티릴-4-티오-크로몬 :

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ) 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여
    다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    상기식에서
    R은 수소 또는 비치환된 C1-C12알킬 또는 C2-C3알카노일옥시 또는
    Figure kpo00027
    (R4와 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10알킬로 구성되는 그룹중에서 선택됨) 그룹으로 치환된 C1-C12알킬이며
    R1은 C2-C4알킬 또는 C3-C4알케닐이며
    R2는 수소 또는 메틸이며,
    R3는 비치환된 또는 메틸 그룹으로 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이거나.
    Figure kpo00028
    그룹
    [R6와 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 -(O)n1-R8(이때 n1은 0 또는 1이며,
    R8은 비치환된 또는 1개이상의 C1-C2알콕시나 하이드록시그룹으로 치환된 C3-C4알케닐 또는 C1-C4알킬)]이며,
    W는 ＞ C = O 또는 ＞ C = S 이다.
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