NO173016B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173016B NO173016B NO891516A NO891516A NO173016B NO 173016 B NO173016 B NO 173016B NO 891516 A NO891516 A NO 891516A NO 891516 A NO891516 A NO 891516A NO 173016 B NO173016 B NO 173016B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- formula
- cephem
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- -1 acetoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical compound SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAZJTCQWIDBCCE-UHFFFAOYSA-N 1h-triazine-6-thione Chemical compound SC1=CC=NN=N1 HAZJTCQWIDBCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- JJJPTTANZGDADF-UHFFFAOYSA-N thiadiazole-4-thiol Chemical compound SC1=CSN=N1 JJJPTTANZGDADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001550 cephem group Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 8
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YPWDBYQSVJSYSA-IMTBSYHQSA-N (6r,7s)-3-(acetyloxymethyl)-7-chloro-5,5,8-trioxo-5$l^{6}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](Cl)[C@H]21 YPWDBYQSVJSYSA-IMTBSYHQSA-N 0.000 description 1
- MIISHNRUJMZBLY-WRWORJQWSA-N (6r,7s)-3-(bromomethyl)-7-chloro-2-(2,2-dimethylpropanoyl)-5,5-dioxo-5$l^{6}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C1=C(CBr)CS(=O)(=O)[C@@H]2[C@@H](Cl)C(=O)N12 MIISHNRUJMZBLY-WRWORJQWSA-N 0.000 description 1
- VUOVDUOGDKCJDJ-MHTLYPKNSA-N (6r,7s)-7-chloro-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](Cl)[C@@H]12 VUOVDUOGDKCJDJ-MHTLYPKNSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical class ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKRSLUMFXAJTBG-UHFFFAOYSA-N 6-benzhydryloxy-2-methyl-3-sulfanylidene-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound O=C1N=C(S)N(C)N=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KKRSLUMFXAJTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDLRJMJSRRYGA-UHFFFAOYSA-N copper(i) acetylide Chemical class [Cu+].[Cu+].[C-]#[C-] SQDLRJMJSRRYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive acylcefemsulfoner med
formel Ia:
hvor A betyr hydrogen, Cj-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl eller benzyl;
R<1> betyr klor eller C^-C^-alkoksy;
R<4> er metyl, brommetyl eller acetoksymetyl, eller en heterocyklyltiometylgruppe valgt blant 1-metyltetrazo-lyltiometyl, 2-metyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydro-1,2,4-triazinyltiometyl eller 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl-tiometyl,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelser med formel (Ia) som har saltdannende grupper, danner salter, især forbindelsene som har en karboksylgrup-pe, en basisk gruppe (f.eks. en amino- eller guanidingrup-pe), eller en kvaternær ammoniumgruppe. Saltene er spesielt fysiologisk akseptable salter, f.eks. alkalimetall-og jordalkalimetallsalter (f.eks. natrium-, kalium-,
litium-, kalsium- og magnesiumsalter), ammoniumsalter og salter med et passende organisk amin eller en aminosyre (f.eks. arginin, prokainsalter), og addisjonssaltene som dannes med passende organiske eller uorganiske syrer,
f.eks. saltsyre, svovelsyre, karboksyl- og sulfonsyrer (f.eks. eddik-, trifluoreddik- og p-toluensulfonsyre). Noen forbindelser med formel (Ia) som inneholder et karboksylat og en ammoniumgruppe, kan eksistere som zwitterioner; slike salter omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av alle mulige stereoisomerer, samt deres racemiske eller optisk aktive blandinger.
Spesifikke eksempler på foretrukne forbindelser i foreliggende oppfinnelse er forbindelsene som er oppført i det
følgende:
Fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse omfatter: (1) å konvertere karboksylgruppen -C02H i 4-stilling i cefemkjernen i en forbindelse med formel (Ila):
hvor R<1> og R<4> er som definert ovenfor, til en karbonylgruppe
hvor A er som definert ovenfor,
og å oksydere svovelatomet i 1-stilling i den nevnte cefem-kjerne til det ønskede sulfonoksydasjonsnivå; og
(2) eventuelt å bromere en metylgruppe som R4 kan bety, med N-bromsuccinimid, og
(2i) å behandle forbindelsen erholdt under (2) med eddiksyre for å erholde en forbindelse med formel (Ia) hvor R4 er acetoksymetyl, eller
(2ii) å behandle forbindelsen erholdt under (2) med merkap-totetrazol, merkaptotriazin eller merkaptotiadiazol, sub-stituert som angitt under formel (Ia), for å gi en forbindelse med formel (Ia) hvor R4 er en heterocyklyltiometylgruppe som nevnt ovenfor, og
hvis ønsket, å omdanne den resulterende forbindelse med formel (Ia) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I konverteringstrinnet er karboksyldelen vanligvis aktivert som acylhalid, anhydrid, blandet anhydrid, tioester eller ester derav, og deretter omsatt med en syntetisk ekvivalent av A"- hvor A er som definert ovenfor. Passende syntetiske ekvivalenter av A" er følgende organometalliske derivater av A:
- A-MgX (Grignard-reagens); - A-Li (organolitiumreagens, f.eks. fenyllitium); - A2CuLi (litium-dialkylkobberreagens); - A(PhS)CuLi (litium-fenylsulfenyl-(alkyl)kobberreagens); - A-Cu (kobber(I)-reagens, f.eks. kobber(I)-acetylider); - A2Cd (organosinkreagens);
ARh<I>(CO)Ph3P)2 (bis(trifenylfosfin)karbonylalkylrhodium-(I)-reagens) og
AnSnX(4_n) (organotinnreagens, hvor X er C1-C12-alkyl,
klor, fenyl, og n kan være 0, 1, 2, 3, 4).
Når A er hydrogen, er passende syntetiske ekvivalenter av A" blandede hydrider, især organobor-, organoaluminium-eller organotinnhydrider, f.eks. (bis(trifenylfosfin)-kobber(I)-borhydrid, tri-tert-butoksyaluminiumhydrid og tributyltinnhydrid.
Betingelsene for ovennevnte reaksjoner er beskrevet eller referert til i de større lærebøker (se bl.a. J March, "Advanced Organic Chemistry", McGraw-Hill) og kan varieres over et vidt område i henhold til det individuelle substrat og A-gruppen.
I oksydasjonstrinnet oksyderes forbindelsene til de tilsvarende sulfoner. Foretrukne oksyderingsmidler er pera-cider i et inert, organisk løsningsmiddel eller i en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel. Passende pera-cider er f.eks. pereddiksyre, m-klorperoksybenzosyre (MCPB-A), mono-
perftalsyre; passende løsningsmidler er kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran (THF) og etanol. Andre oksydasjons-midler, fortrinnsvis brukt til penamsubstrater, er kalium-permanganat i en blanding av vann og eddiksyre.
Det er underforstått at i ovennevnte fremgangsmåte kan enhver funksjonell gruppe, hvis nødvendig eller ønsket, blokkeres ved hjelp av konvensjonelle metoder og deblok-keres til slutt eller når det er bekvemt. Det er også underforstått at en gruppe R4 kan omdannes ved hjelp av konvensjonelle metoder til en forskjellig gruppe R<4> som omfattes av tidligere definisjoner, hvis ønsket, ved slut-ten eller ved ethvert trinn i fremgangsmåten ovenfor. Disse omdannelser eller blokkeringer/deblokkeringer av beskyt-telsesgruppene er velkjente i cefemene Ila og deres sulfoner.
Forbindelsene Ila er kjente forbindelser eller kan frem-stilles av kjente forbindelser ved hjelp av kjente metoder.
Mulighetene i proteaseinhibitor-terapien når det gjelder behandling av lidelser som er et resultat av ødeleggelse av bindevev, har i den senere tid fått særlig oppmerksomhet. Mye arbeid er nedlagt for å finne inhibitorer for human leukocyttelastase (HLE), som er den viktigste destruktive enhet i lungeemfysem og medvirker sannsynligvis i reumatisk arthritis (J C Power, Am Rev Resp Diseases, 127, S54-S58, 1983; C H Hassal et al., FEBS Letters, 18_3_, n 2, 201, 1985; G Weinbaum og V V Damiano, TIPS, £, 6, 1987; M Velvart, Rheumatol Int, 1, 121, 1981). Inhibitorer med lav molekyl-vekt synes å ha et antall fordeler over naturlige høymole-kylare proteaseinhibitorer fra enten planter eller dyr: 1) de kan erholdes i store mengder; 2) de kan rasjonelt konstrueres eller optimaliseres; 3) de er ikke antigene; og 4) de kan brukes oralt eller i aerosoler. Mange lavmolekyl-are elastaseinhibitorer som hittil er oppdaget, inneholder reaktive funksjonelle grupper (klormetylketoner, isocyan-ater etc); de kan reagere med funksjonelle grupper i proteiner og kan derfor være ganske toksiske. B-laktam-forbindelsene er i enhver henseende av potensiell interesse fordi - skjønt de er reaktive overfor serinprotease - de er, så vidt vites, ikke-toksiske opp til meget høye konsen-trasjoner.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse karakteriseres ved sterkt hemmende virkning på HLE. Når de undersøkes in vitro, viser de fordeler over tidligere kjente B-laktamin-hibitorer. Videre er deres kjemiske stabilitet ved fysiologisk pH uventet god, hvilket bebuder ytterligere fordeler under in vivo-betingelser. Således er f.eks. forbindelse 51 (eksempel 4) gunstig i sammenligning med den tilsvarende cefalosporanester (referanse) når det gjelder øket kjemisk stabilitet (t 1/2), høyere hastighet ved dannelse av HLE-komplekset (Kon), lavere dissosiasjonshastighet (Koff) og bedre virkning (åpenbart lavere dissosiasjonskonstant for HLE-inhibitorkomplekset ved stabil tilstand, K^<*>).
amido-4-metylkumarin som substratet, i henhold til ligningene:
hvor:
[P]/ [I], [S] = produkt, inhibitor og substratkonsentrasjon Vs = hastighet med stabil tilstand
Vz = hastighet ved nulltid
VG = hastighet ved [I] =0
K,,, = Michaelis konstant for enzymsubstratparet (uavhengig
bestemt under de samme eksperimentelle forhold).
Følgende eksperimenter ble utført for å sammenligne den hemmende aktivitet mot human leukocytt-elastase (HLE) av et utvalg forbindelser fra foreliggende oppfinnelse innehol-dende en ketogruppe i 4-stilling med beslektede kjente forbindelser, nemlig eksempel 5 (t-butyl-3-acetyloksymetyl-7a-trifluoracetamido-8-okso-5-tia-l-azabicyklo(4.2.0)oct-2-en-2-karboksylat-5,5-dioksyd) fra US-patent 4.547.371 og eksempel 1 (t-butyl-3-acetyloksymetyl-7a-metoksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-(4.2.0)oct-2-en-2-karboksylat) fra US-patent 4.637.999, som har en estergruppe i samme 4-stilling på cefemkjernen.
I disse eksperimenter ble de kinetiske parametre for HLE-hemmimg (Calbiochem) bestemt ved 37°C i fosfatbuffer (pH 7,4, 1=0,15) med 1% DMSO og 1% MeCN som løsningsmidler under fluorometrisk overvåkning av frigivningen av 7-amino-4-metylkumarin (P) fra det fluorogene substrat (S) N-met-oksysuccinyl-alanyl-alanyl-propyl-valyl-7-amido-4-metyl-kumarin i nærvær av de undersøkte forbindelser (I).
Best metodikk ble oppnådd med en to-trinnsmekanisme (J.F. Morrison, TIBS 1982, 7;102) karakterisert ved dannelsen av to enzymhemmingskomplekser, HLEI og HLEI<*>
HLE
Produktfrigivningen i forhold til tiden kunne analyseres ved følgende ligning:
hvor [P] = produktkonsentrasjonen, Vs = hastigheten ved stabil tilstand, V£ = begynnelseshastigheten for produkt-frigivelsen, og hvor [I] og [S] = inhibito- og substratkonsentrasjonene, og K,,, = Michaelis konstant for enzymsubstratparet (uavhengig bestemt under samme eksperimentale betingelser). Ved stabil tilstand er hemmingen fullt ut bestemt ved hemmingskon-stanten ved stabil tilstand K±* z
De erholdte resultat er angitt i følgende tabell II:
På basis av det kriterium at jo lavere Ki<*->verdien er, desto høyere er det hemmende potensial, og jo høyere kg/Is-forholdet er, desto høyere er den hemmende effektivitet. Av dataene fremgår det tydelig at de undersøkte forbindelser fra foreliggende oppfinnelse utøver en hemmende aktivitet av HLE som er langt høyere enn aktiviteten av de forbindelser fra teknikkens stand som de ble sammenlignet med. Dette er et uventet og lovende resultat.
På grunn av sin høye elastasehemmende aktivitet og sin helt ubetydelige toksisitet kan forbindelsene i foreliggende opp-finnelse brukes i behandlingen av infeksjons- og de-generasjonssykdommer som skyldes proteolytiske enzymer i pattedyr inklusive mennesker. Forbindelsene kan brukes til å lage medikamenter som er nyttige for å forhindre eller forebygge utviklingen av sykdommer som skyldes proteolytisk degradering i lunger og cellevev, minske infeksjon og feber og stille smerte. Slike sykdommer er emfysem, akutt ånde-nød, distress-syndrom, bronkittinfeksjon, reumatisk arthritis, osteoarthritis, leddbetennelse, reumatisk feber, spondylitis, gikt, hudtuberkulose, psoriasis o.l.
Eksempel 1
( 7a-)- klor- 4- etylkarbonyl- 3- metyl- 3- cefem- lr1- dioksyd
(forbindelse 33)
En løsning av (7a)-klor-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (515 mg) i 30 ml tørt benzen ble omrørt ved 7°C i 45 min. med oksalylklorid (0,38 ml).
Fjerning av de flyktige materialer i vakuum gav råproduktet (7a)-klor-4-klorkarbonyl-3-metyl-3-cefem.
IR (KBr) X max 1780 br, 1750 cm"<1>.
Dette materiale ble opptatt i tørr eter og behandlet under nitrogen ved *70oC med aluminiumtriklorid (195 mg) og 2 M eterisk etylmagnesiumbromid (1,5 ml). Etter 5 min. ble reaksjonsblandingen helt inn i isvann og vasket etter hverandre med vandig NaHC03 og saltlake. Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum for å gi (7a)-klor-4-etylkarbonyl-3-metylcefem som en blanding av 3- og 2-isomerer (210 mg).
Blandingen ovenfor ble oppløst i en blanding av 0,05 M pH 7 fosfatbuffer og etylacetat (1:2, totalt volum 9 ml) og behandlet ved 0°-5°C med m-klorperoksybenzosyre (385 mg).
Etter omrøring ved værelsetemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen helt i isvann og vasket etter hverandre med vandig natriummetabisulfitt, vandig natriumhydrogenkarbonat og saltlake. Tørking over Na2S04, fjerning av løsnings-midlet og kiselgelkromatografi av residuet gav den rene tittelforbindelse (90 mg) som en sirup.
IR (CHC13) X max 1780, 1690 cm"<1>.
Eksempel 2
4- tert- butylkarbonyl- f 7a)- metoksy- 3- metyl- 3- cefem- lr1-dioksyd (forbindelse 49)
En løsning av (7a)-metoksy-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (1,68 g) i tørt benzen (100 ml) ble behandlet ved 7°C med tørt DMF (noen få dråper) og oksalylklorid (1,26 ml). Etter omrøring i 45 min. og fjerning av de flyktige materialer i vakuum fikk man råproduktet, 4-klorkarbonyl-(7a)-metoksy-3-metyl-3-cefem.
Dette materiale ble opptatt i tørt THF (50 ml) og behandlet ved -s-70°C under nitrogen med aluminiumtriklorid (195 mg) og 1,43 M eterisk tert-butylmagnesiumklorid (5,13 ml).
Etter omrøring i 15 min. ved -s-50°C ble reaksjonsblandingen helt i isvann, vasket etter hverandre med vandig NaHC03 og saltlake og inndampet til tørrhet for å gi råproduktet, 4-tert-butylkarbonyl-(7a)-metoksy-3-metylcefem.
En del (300 mg) av materialet ovenfor ble oppløst i etylacetat (70 ml) og behandlet ved værelsetemperatur med m-klorperoksybenzosyre (580 mg). Etter 1,5 time ble reaksjonsblandingen vasket etter hverandre med vandig NaHS03, vandig NaHC03 og saltlake. Tørking over Na2S04, fjerning av løsningsmidlet og kiselgelkromatografi av residuet gav den rene tittelforbindelse (114 mg) som et hvitt pulver, sm.p. 128°C.
IR (CHC13) X max 1785, 1685 cm"<1>.
NMR (200 MHz, CDC13): 6 1,26 (9 H, S 9), 1,70 (3 H, s), 3,51 og 3,93 (2 H, hver d, J = 18 Hz), 3,56 (3 H, s), 4,66 og 5,16 (hver 1 H, d, J = 1,6 Hz) ppm.
MS (FD) 301 m/z (M<+>).
Eksempel 3
3-hrr>mmetyl-4-tert-bu-tYlkar bonyl-( 7a1- metoksy- 3- cefem- 1.1-dioksyd (forbindelse 50)
En løsning av 4-tert-butylkarbonyl-(7a)-metoksy-S-metyl-S-cef em-1 , 1-dioksyd (se eksempel 2; 130 mg), N-bromsuccinimid (NBS; 100 mg) og a,a'-azoisobutyronitril (AIBN, 5 mg) i karbontetraklorid (20 ml) og diklormetan (15 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Fjerning av løsningsmidlet og kiselgelkromatografi gav tittelforbindelsen (130 mg) som et hvitt pulver.
IR (CHC13) X max 1790, 1690 cm"<1>.
NMR (200 MHz, CDC13): 6 1,31 (9 H, s), 3,56 (3 H, s), 3,58 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 3,79 og 3,91 (2 H, hver d, J = 11,4 Hz), 4,28 (1 H, dd, J = 14,6 og 1,4 Hz), 4,76 (1 H, dd, J = 1,9 og 1,4 Hz), 5,20 (1 H, d, J = 1,9 Hz).
MS (FD) 379 m/z (M<+>).
Eksrampel 4
3- acetoksvmetyl- 4- tert- butylkarbonyl-( 7a)- metoksy- 3- cefem-1f1- dioksyd (forbindelse 51)
En løsning av 3-brommetyl-4-tert-butylkarbonyl-(7a)-metoksy-3-cefem-1,1-dioksyd (se eksempel 3; 93 mg) i tørt acetonitril (5 ml) ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time i nærvær av eddiksyre (0,15 ml) og sølvacetat (118 mg).
Reaksjonsblandingen ble opptatt i EtOAc og etter hverandre vasket med vandig NaHC03 og saltlake. Tørking over Na2S04 og fjerning av løsningsmidlet, etterfulgt av kiselgelkromato-graf i, gav tittelforbindelsen (45 mg) som et hvitt pulver, sm.p. 134°C.
IR (KBr) X max 1780, 1732, 1687 cm"<1>.
NMR (200 MHz, CDC13): 6 1,28 (9 H, s), 2,08 (3 H, s), 3,57 (3 H, s), 3,83 (1 H, d, J = 18,5 Hz), 4,00 (1 H, dd, J = 18,5 og 1,5 Hz), 4,43 (2 H, ABq, separasjon av indre linjer = 1,9 Hz), 4,73 (1 H, dd, J = 1,9 og 1,5 Hz), 5,20 (1 H, dd, J = 1,9 Hz) ppm.
MS (FD) 359 m/z (M<+>).
Eksempel 5
4- tert- butylkarbonyl-( 7a)- klor- 3- metyl- 3- cefem- l f 1- dioksyd
(forbindelse 1)
En løsning av (7a)-klor-4-klorkarbonyl-3-metyl-3-cefem (se eksempel 1; 2,32 g) i tørt THF (80 ml) ble etter hverandre behandlet med kobber(I)-jodid (2,076 g) og 2 M eterisk tert-butylmagnesiumklorid (4,95 ml) ved -5-70'C under nitrogen.
Reaksjonsblandingens temperatur fikk deretter stige til
*50°C og ble så helt i isvann. Etter 10 minutters omrøring, ekstraksjon med etylacetat, vasking av den organiske fase med vandig NaHC03, tørking over Na2S04 og fjerning av løs-ningsmidlet fikk man råproduktet, 4-tert-butylkarbonyl-(7a)-klor-3-metylcefem.
Dette materiale fikk passere gjennom en kort kiselgel-kolonne og ble deretter behandlet med m-klorperoksybenzosyre (2,5 g) i etylacetat ved 10°C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, etter hverandre vasket med vandig NaHS03, vandig NaHC03, vandig NaCl, tør-ket (Na2S04), konsen-trert i vakuum og renset ved hjelp av kiselgelkromatografi for å gi tittelforbindelsen (550 mg) som et hvitt pulver, sm.p. 218°C.
IR (KBr) X max 1773, 1687 cm"<1>.
NMR (200 MHz, CDC13): 6 1,26 (9 H, s), 1,72 (3 H, s), 3,60
(1 H, d, J = 18,1 Hz), 3,96 (1 H, dd, J = 18,1 og 1,3 Hz), 4,76 (1 H, dd, J = 1,3 og 1,7 Hz), 5,32 (1 H, d, J = 1,7 Hz) ppm.
Eksempel 6
3- brommetYl- 4- tert- butYlkarbonYl-( 7a)- klor- 3- cefem- l. 1-dioksyd (forbindelse 2)
En løsning av 4-tert-butylkarbonyl-(7a)-klor-3-metyl-3-cefem-1,1-dioksyd (se eksempel 5; 150 mg) i karbontetraklorid (40 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer i nærvær av NBS (114 mg) og AIBN (2 mg).
Fjerning av løsningsmidlet og kromatografi gav tittelforbindelsen (112 mg; pluss 40 mg av utgangsmaterialet) som et hvitt pulver, sm.p. 155°C.
IR (KBr) X max 1795, 1690 cm"<1>.
MS (FD) 383 m/z (M<+>).
NMR (200 MHz, CDC13): 6 1,31 (9 H, s), 3,65 (1 H, d, J = 18,1 Hz), 3,85 (2 H, ABq, J = 11,4 Hz), 4,32 (1 H, dd, J = 11,4 og 1,3 Hz), 4,88 (1 H, dd, J = 1,8 og 1,3 Hz), 5,37
(1 H, d, J = 1,8 Hz) ppm.
Eksempel 7
3- acetoksymetyl- 4- tert- butylkarbonyl-( 7a)- klor- 3- cef em- lf 1-dioksyd (forbindelse 3)
En løsning av (7a)-klorcefalosporansyre (50 g) i diklormetan (450 ml) og etanol (150 ml) ble behandlet under omrøring med m-klorperoksybenzosyre (80 g) over natten ved 0°C og i 4 timer ved værelsetemperatur.
Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig NaHS03, og løs-ningsmidlet fra den organiske fase ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i eter (400 ml) og fikk krystallisere over natten i kjøleskap, hvilket gav (7a)-klorcefalosporan-syre-1,1-dioksyd (28 g) som et hvitt pulver.
IR (KBr) X max 3400 br, 1800, 1740-1715 cm-<1>.
NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,08 (3 H, s), 3,90 (2 H, ABq, J = 18 Hz), 4,85 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 4,93 (2 H, ABq, J = 13,5 Hz), 5,28 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 9,73 (1 H, br s, utbytting D20) ppm.
Ovenfor nevnte produkt (732 mg) i tørt THF (20 ml) fikk reagere med oksalylklorid (0,15 ml) i nærvær av dimetylformamid (DMF; noen få dråpen) ved 7°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen fikk stige til værelsetemperatur og ble etter 1,5 time avkjølt til 4-70°C.
Kobber(I)-jodid (453 mg) og - etter 15 minutters omrøring - 2 M eterisk tert-butylmagnesiumklorid (2,5 ml) ble tilsatt under nitrogen. Temperaturen fikk stige til *10°C, og reaksjonsblandingen ble helt i isvann. Etter filtrering ble den resulterende løsning skilt mellom etylacetat og vandig NaHC03. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Kiselgelkromatografi av residuet gav tittelforbindelsen (250 mg) som et hvitt pulver, sm.p. 168°C.
IR (KBr) X max 1788, 1732, 1690 cm'<1>.
NMR (200 MHz, CDC13): 6 1,28 (9 H, s), 2,09 (3 H, s), 3,74 (1 H, d, J = 18,1 Hz), 4,02 (1 H, dd, J = 18,1 og 1,0 Hz), 4,45 (2 H, ABq, J = 13,4 Hz), 4,84 (1 H, dd, J = 1,8 og 1,5 Hz), 5,36 (1 H, d, J = 1,8 Hz) ppm.
MSD (FD) 363 m/z (M<+>).
Eksempel 8
3- acetoksymetyl- 4- benzylkarbonyl-( 7a)- klor- 3- cefem- l r1 - dioksyd (forbindelse 35)
En løsning av (7a)-klorcefalosporansyre-1,1-dioksyd (se eksempel 10; 1 g) i tørt THF (20 ml) ble behandlet etter hverandre med oksalylklorid (0,364 ml), kobber(I)-jodid (620 mg) og 2 M benzylmagnesiumklorid i THF (1,6 ml) i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i detalj i eksempel 10.
Opparbeidelse og kromatografi gav tittelforbindelsen som et hvitt pulver (150 mg), sm.p. 147°C.
IR (KBr) X max 1795, 1735, 1705 cm"<1>.
<X>H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 2,07 (3 H, s), 3,79 (2 H, ABq, J = 18,1 Hz), 4,07 (2 H, s), 4,17 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 4,53 og 5,00 (2 H, hver d, J = 14,4 Hz), 5,30 (1 H, d, J =
1,7 Hz), 7,17-7,38 (5 H, m) ppm.
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 6 20,49 (0C0CH3), 48,70 og 51,25 (C0CH2Ph og C2), 56,17 (C7), 61,29 (CH2OCOCH3), 70,65 (C6), 125,52 (C3), 127,72 ( f enyl C4), 129,10 og 129,40 ( f enyl C2, C3, C5, C6), 131,20 og 132,44 (C4 og <f>enyl Cx), 158,85 (B-laktam), 170,02 (CH2OCOCH3), 193,01 (CH2Ph) ppm.
MS (FD) 397 m/z (M<+>).
Eksempel 9
3- acetoksymetyl-( 7a)- klor- 4- etylkarbonyl- 3- cefem- 1 r1 - dioksyd (forbindelse 34)
Ved å gjøre som angitt i eksempel 7 fikk man, utgående fra (7a)-klorcefalosporansyre-1,1-dioksyd (538 mg), oksalylklorid (0,20 ml), DMF (noen få dråper), Cul (333 mg) og 2 M eterisk etylmagnesiumbromid (0,88 ml), tittelforbindelsen (85 mg) som et hvitt pulver, sm.p. 168°C.
IR (KBr) X max 1810, 1730, 1705 cm-<1>.
NMR (200 MHz, CDC13): 6 1,17 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,08
(3 H, s), 2,75 og 2,88 (2 H, hver q, J = 7,1 Hz), 3,74 og 4,02 (2 H, hver d, J = 18,4 Hz), 4,52 og 4,98 (2 H, hver d, J = 14,3 Hz), 4,86 og 5,36 (hver 1 H, d, J = 7,1 Hz) ppm.
Eksempel 10
3- acetoksymetyl-( 7a)- klor- 4- formyl- 3- cefem- l r 1- dioksyd
(forbindelse 39)
En løsning av (7a)-klorcefalosporansyre-1,1-dioksyd (se eks-empel 7; 323 mg) i tørt THF (8 ml) ble behandlet ved
■5-20°C med oksalylklorid (0,172 ml) i nærvær av DMF
(1 dråpe). Reaksjonsblandingen fikk stige til værelsetemperatur. Etter 1 time ble de flyktige materialer fjernet, residuet ble opptatt i diklormetan (2 ml)/benzen (6 ml), og tributyltinnhydrid (0,269 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 30 min. ved værelsetemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet skilt mellom acetonitril og n-heksan. Den underste fase ble oppsamlet og inndampet, hvilket gav et residuum som ble renset ved hjelp av kiselgelkromatografi for å gi tittelforbindelsen (200 mg) som en sirup.
IR (CHC13) k max 2800, 1810, 1740 br cm"<1>.
NMR (90 MHz, CDC13): 6 2,10 (3 H, s), 4,10 (2 H, ABq, J = 18 Hz), 4,90 (1 H, d, J = 2 Hz), 5,05 (2 H, s), 5,40 (1 H, d, J = 2 Hz), 10,00 (1 H, s) ppm.
MS (FD) 307 m/z (M<+>).
Eksempel 11
4- etylkarbonyl- 7a- metoksy- 3- metyl- 3- cefem- 1 r1 - dioksyd
(forbindelse 147)
En løsning av 7a-metoksy-3-metyl-3-cefem-4-karbonylklorid (0,7 g), fremstilt som beskrevet i eksempel 2, i tørr, destillert etyleter (20 ml) ble behandlet ved 4-70°C under nitrogen med kobberjodid(I) (0,54 g).
Etter 10 minutters omrøring ble det dråpevis tilsatt en 2 M eterisk løsning av etylmagnesiumbromid (2 ml) til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingens temperatur fikk stige til -5-50°C og ble deretter helt i isvann. Ekstraksjon med etyl-
acetat, vasking med vandig NaHC03 og fjerning av løsnings-midlene gav et residuum som ble renset ved f lashkromato-grafi (Si02, EtOAc/heksan) og deretter behandlet med m-klorperoksybenzosyre (1,5 g) i kaldt (0°C) etylacetat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 10-15°C i 1 time, deretter etter hverandre vasket med vandig NaHS03, vandig NaHC03 og vandig NaCl. Tørking over Na2S04 og fjerning av løs-ningsmidlet, etterfulgt av flashkromatografi, gav tittelforbindelsen (150 mg) som en lys gul olje.
IR (CHC13) X max 1780, 1685 cm'<1>.
NMR (200 MHz, CDC13): 6 1,13 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,96
(3 H, s), 2,66 og 2,90 (2 H, hver dq, J = 18 og 7,1 Hz), 3,59 (3 H, s), 3,60 (1 H, d, J = 17,6 Hz), 3,85 (1 H, dt, J = 17,6 og 1,2 Hz), 4,65 (1 H, dd, J = 1,4 og 1,2 Hz), 5,14 (1 H, d, J = 1,4 Hz) ppm.
Eksempel 12
7a- klor- 3- metyl- 4- fenylkarbonyl- 3- cefem- lr1- dioksyd
(forbindelse 148)
En løsning av 7a-klor-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l,1-dioksyd (1,6 g) i THF ble behandlet ved 5-10°C med oksalylklorid (0,52 ml) og DMF (2 dråper). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til *70°C, kobberjodid (1,14 g) ble tilsatt, og deretter ble det sakte tilsatt fenylmagnesium-bromid (2 M THF-løsning, 3 ml) under omrøring. Etter 0,7 time ved -5-70°C ble reaksjonsblandingen helt i is-
vann. Ekstrahering med etylacetat, vasking av den organiske fase med vandig NaHC03, tørking over Na2S04 og fjerning av løsningsmidlet gav det urensede tittelprodukt, som deretter ble erholdt i ren form (150 mg) som et hvitt pulver etter flashkromatografi, sm.p. 184-186°C.
IR (KBr) X max 1780, 1677 cm"<1>.
NMR (200 MHz): 6 1,67 (3 H, s), 3,66 (1 H, d, J = 18,3 Hz), 4,03 (1 H, dt, J = 18,3 og 1,43 Hz), 4,91 (1 H, dd, J = 1,87 og 1,43), 5,33 (1 H, d, J = 1,87 Hz), 7,48-7,94 (5 H, m) ppm.
Eksempel 13
3- acetoksymetyl- 7a- klor- 4- fenylkarbonyl- 3- cefem- lr1- dioksyd
(forbindelse 38)
Utgående fra 3-acetoksymetyl-7a-klor-3-cefem-4-karboksyl-syre-1,1-dioksyd (500 mg), idet man fulgte fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14, fikk man tittelforbindelsen som et gulaktig pulver (60 mg).
IR (CHC13) X max 1790, 1735, 1670 cm-<1>.
NMR (200 MHz, CDC13): 6 1,97 (3 H, s), 3,80 (1 H, d, J = 18,4 Hz), 4,11 (1 H, dd, J = 18,4 og 1 Hz), 4,42 (2 H, ABq, J = 13,5 Hz), 4,96 (1 H, dd, J = 2,0 og = 1 Hz), 5,37 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,47-7,93 (5 H, m) ppm.
Eksempel 14
3-acetoksymetyl-7a-kl or- 4- T( E)- l- okso- 2- butenyll-3-cefem-1 r1 - dioksyd (forbindelse 149)
En løsning av 7a-klorcefalosporansyre-l,1-dioksyd (323 mg) i THF ble behandlet i 1 time ved -5-20°C med oksalylklorid (2 molekvivalenter) i nærvær av en katalytisk mengde DMF. De flyktige materialer ble fjernet under vakuum, og residuet ble opptatt i C6H6-CH2C12 1:1 (20 ml) og omrørt i 10 min. ved 20°C med allyltributyltinn (0,4 ml). Opparbeidelse og kromatografering gav tittelproduktet som et hvitt, fast stoff (110 mg), sm.p. 121-124°C.
IR (KBr) X max 1810, 1735, 1680, 1625 cm'<1>.
NMR (200 MHz, CDC13): 6 1,99 (3 H, dd, J = 6,8 og 1,7 Hz), 2,06 (3 H, s), 3,76 og 4,02 (2 H, hver d, J = 18,4 Hz), 4,52 og 4,70 (2 H, hver d, J = 13,6 Hz), 4,90 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 5,35 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 6,39 (1 H, dq, J = 15,5 og 1,7 Hz), 7,07 (1 H, dq, J = 15,5 og 6,8 Hz) ppm.
Eksempel 15
4- tert- butylkarbonyl- 7a- klor- 3- ( 1- metyl- l f 2, 3 f 4- tetrazol- 5-yl) tiometyl- 3- cefem- l r 1- dioksyd (forbindelse 150)
En løsning av 3-brommetyl-4-tert-butylkarbonyl-7a-klor-3-cefem-1,1-dioksyd (65 mg), som var fremstilt som i eksempel 6, i tørt acetonitril (5 ml) ble behandlet med trietylamin (0,025 ml) og 5-merkapto-1-metyl-l,2,3,4-tetrazol (26 mg). En mellomliggende reaksjon fant sted (TLC-kontroll). Løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi, hvorved man fikk tittelproduktet som et hvitt pulver (35 mg), sm.p. 162-164°C.
IR (KBr) X max 1790, 1690 cm-<1>.
NMR (200 MHz, CDC13): 6 1,26 (9 H, s), 3,76 og 4,08 (2 H, hver d, J = 14,3 Hz), 3,93 (3 H, s), 4,01 (1 H, d, J = 17,9 Hz), 4,26 (1 H, dd, J = 17,9 og 0,9 Hz), 4,85 (1 H, dd, J = 1,7 og 0,9 Hz), 5,33 (1 H, d, J = 1,7 Hz) ppm.
Eksempel 16
4- tert- butylkarbonyl- ( 7a) - metoksy- 3- ( 1- metyl- l f 2 f 3 r 4- tetrazol- 5- yl ) tiametyl- 3- cefem- l r 1- dioksyd (forbindelse 151)
En løsning av 3-brommetyl-4-tert-butylkarbonyl-(7a)-metoksy-3-cefem-1,1-dioksyd (52 mg), fremstilt som i eksempel 3, i dimetylformamid (1 ml) ble behandlet med natrium-1-metyl-1, 2, 3,4-tetrazolyl-5-merkaptid (36 mg). Etter 10 min. ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med saltlake. Fjerning av løsningsmidlet og flashkromato-graf i gav tittelforbindelsen (30 mg) som et hvitt pulver,
sm.p. 60-62°C.
IR (KBr) X max 1790, 1690 cm-<1>.
NMR (200 MHz, CDC13): 6 1,2 (9 H, s), 3,78 og 4,05 (2 H, hver d, J = 14,2 Hz), 3,56 (3 H, s), 3,93 (3 H, s), 3,93 (1 H, d, J = 17,8 Hz), 4,20 (1 H, d, J = 17,8 Hz), 4,75
(1 H, br, s), 5,17 (1 H, d, J = 1,7 Hz) ppm.
Eksempel 17
4- tert- butylkarbonyl-( 7a )- metoksy- 3-( 2- metyl- 5- okso- 6-hydroksy- 2 r 5- dihydro- l r 2 r 4- triazin- 3- yl ) tiometyl- 3- cefem-1. 1- dioksyd (forbindelse 153)
En løsning av 3-brommetyl-4-tert-butylkarbonyl-(7a)-metoksy-3-cefem-1,1-dioksyd (230 mg), fremstilt som i eksempel 3, i tørt acetonitril (50 ml) ble behandlet med trietylamin (0,1 ml) og 3-merkapto-2-metyl-5-okso-6-benzhydryloksy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin (2,75 mg). Etter 20 min. ble løs-ningsmidlet fjernet, og den beskyttede forbindelse ble renset ved hjelp av kiselgelkromatografi. Den ble oppløst i diklormetan (2 ml), deretter ble anisol (0,025 ml) og trifluoreddiksyre (1 ml) tilsatt. Etter 15 min. ble TFA fullstendig fjernet i vakuum og residuet opptatt i diklormetan (1 ml). Tilsetning av isopropyleter gav tittelforbindelsen (175 mg) som et hvitt pulver, sm.p. 148-150°C.
IR (KBr) X max 1790, 1690, 1640 (stor) cm-<1>.
NMR (200 MHz, CDC13): 6 1,28 (9 H, s), 3,63 og 4,19 (2 H, hver d, J = 14,1 Hz), 3,56 (3 H, s), 3,74 (3 H, s), 3,83 (1 H, d, J = 17,8 Hz), 4,09 (1 H, d, J = 17,8 Hz), 4,76
(1 H, br, s), 4,17 (1 H, d, J = 1,7 Hz) ppm.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (Ia)hvor A betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl eller benzyl;R<1> betyr klor eller Ci-C^-alkoksy;R4 er metyl, brommetyl eller acetoksymetyl, eller en heterocyklyltiometylgruppe valgt blant 1-metyltetrazo-lyltiometyl, 2-metyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydro-1, 2, 4-triazinyltiometyl eller 5-metyl-l,3, 4-tiadiazol-2-yl-tiometyl, og farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert ved(1) å konvertere karboksylgruppen -C02H i 4-stilling i cefemkjernen i en forbindelse med formel (Ila):hvor R<1> og R<4> er som definert ovenfor, til en karbonylgruppehvor A er som definert ovenfor, og å oksydere svovelatomet i 1-stilling i den nevnte cefem-kjerne til det ønskede sulfonoksydasjonsnivå; og (2) eventuelt å bromere en metylgruppe som R4 kan bety, med N-bromsuccinimid, og (2i) å behandle forbindelsen erholdt under (2) med eddiksyre for å erholde en forbindelse med formel (Ia) hvor R4 er acetoksymetyl, eller (2ii) å behandle forbindelsen erholdt under (2) med merkap-totetrazol, merkaptotriazin eller merkaptotiadiazol, sub-stituert som angitt under formel (Ia), for å gi en forbindelse med formel (Ia) hvor R4 er en heterocyklyltiometylgruppe som nevnt ovenfor, og hvis ønsket, å omdanne den resulterende forbindelse med formel (Ia) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888808701A GB8808701D0 (en) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | Beta-lactam derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO891516D0 NO891516D0 (no) | 1989-04-12 |
| NO891516L NO891516L (no) | 1989-10-16 |
| NO173016B true NO173016B (no) | 1993-07-05 |
| NO173016C NO173016C (no) | 1993-10-13 |
Family
ID=10635113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO891516A NO173016C (no) | 1988-04-13 | 1989-04-12 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5077286A (no) |
| EP (1) | EP0337704B1 (no) |
| JP (1) | JP2840286B2 (no) |
| KR (1) | KR0138771B1 (no) |
| CN (1) | CN1037151A (no) |
| AT (1) | ATE123778T1 (no) |
| AU (1) | AU615048B2 (no) |
| CA (1) | CA1325077C (no) |
| DE (1) | DE68923033T2 (no) |
| DK (1) | DK175689A (no) |
| ES (1) | ES2075850T3 (no) |
| FI (1) | FI93731C (no) |
| GB (1) | GB8808701D0 (no) |
| GR (1) | GR3017081T3 (no) |
| HU (1) | HU206118B (no) |
| IE (1) | IE67549B1 (no) |
| IL (1) | IL89929A0 (no) |
| MY (1) | MY104428A (no) |
| NO (1) | NO173016C (no) |
| NZ (1) | NZ228681A (no) |
| SU (2) | SU1750430A3 (no) |
| YU (1) | YU47481B (no) |
| ZA (1) | ZA892629B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5132301A (en) * | 1983-05-02 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents |
| GB8811388D0 (en) * | 1988-05-13 | 1988-06-15 | Erba Carlo Spa | 1,1-dioxo-cephem-4-carbothiolic acid derivatives |
| US5264429A (en) * | 1989-10-06 | 1993-11-23 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-spirocyclopropyl cephalosporin sulfone derivatives |
| KR927003605A (ko) * | 1989-10-06 | 1992-12-18 | 산파아 레버러토리즈, 인크. | 신규한 2-스피로사이클로프로필세파로스포린설폰유도체 및 이의 제조방법 |
| GB8928373D0 (en) * | 1989-12-15 | 1990-02-21 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| GB9011463D0 (en) * | 1990-05-22 | 1990-07-11 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 7 alpha-alkoxycephem derivatives |
| DK0458536T3 (da) * | 1990-05-24 | 1998-10-19 | Zeneca Ltd | Terapeutisk middel til behandling og forebyggelse af åndedrætsbesværsyndrom hos voksne |
| US5162348A (en) * | 1990-05-24 | 1992-11-10 | Imperial Chemical Industries Plc | Treatment of cystic fibrosis |
| DK0458537T3 (da) * | 1990-05-24 | 1999-10-18 | Zeneca Ltd | Anvendelse af en terapeutisk forbindelse til behandling af bronkitis |
| US5258377A (en) * | 1991-04-08 | 1993-11-02 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-spirocyclopropyl 4-acylcephems |
| US5446037A (en) * | 1991-12-05 | 1995-08-29 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-[(substituted) methylene]cephalosporin sulfones as antiinflammatory, antidegenerative and antithrombin agents |
| WO1993016043A1 (en) * | 1992-02-18 | 1993-08-19 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | β-LACTAM COMPOUND AND CEPHEM COMPOUND, AND PRODUCTION THEREOF |
| GB9207715D0 (en) * | 1992-04-08 | 1992-05-27 | Erba Carlo Spa | 2,2-disubstituted cephem sulphones |
| WO1993024493A1 (fr) * | 1992-05-27 | 1993-12-09 | Teijin Limited | Derive de cephalosporine |
| GB2273097B (en) * | 1992-12-04 | 1996-09-18 | Erba Carlo Spa | 4-Alkyl and 4-alkenyl delta-3-cephem sulphone human leukocyte elastase inhibitors |
| WO1994017822A1 (en) * | 1993-02-12 | 1994-08-18 | T Cell Sciences, Inc. | PULMONARY ADMINISTRATION OF sCR1 AND OTHER COMPLEMENT INHIBITORY PROTEINS |
| GB9304440D0 (en) * | 1993-03-04 | 1993-04-21 | Erba Carlo Spa | 2-acyloxycephem derivatives |
| US5439904A (en) * | 1993-12-07 | 1995-08-08 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-spiro(2'-spirocycloalkyl)cyclopropyl cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antigenerative agents |
| US5597817A (en) * | 1994-12-09 | 1997-01-28 | Southern Methodist University | 7-vinylidene cephalosporins and methods of using the same |
| US5629306A (en) | 1994-12-09 | 1997-05-13 | Research Corporation Technologies, Inc. | 7-alkylidene cephalosporanic acid derivatives and methods of using the same |
| GB9513818D0 (en) * | 1995-07-06 | 1995-09-06 | Pharmacia Spa | 7,7-Disubstituted cephem-4-ketones |
| US5760027A (en) * | 1996-12-06 | 1998-06-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Use of 7-alkylidene cephalosporins to inhibit elastase activity |
| US6407091B1 (en) * | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
| WO2005020904A2 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-10 | Revaax Pharmaceuticals, Llc | Oral neurotherapeutic cefazolin compositions |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3799922A (en) * | 1971-11-17 | 1974-03-26 | Smithkline Corp | 4-substituted 3-cephem compounds |
| IN149747B (no) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| NZ190797A (en) * | 1978-06-06 | 1982-08-17 | Pfizer | Combination of penicillanic 1,1-dioxide and 7-(d-2-(4-ethylpiperazin-2 3-dione-1-carboxamido)-2-(4-hydroxphenyl)acetamido)-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid |
| NZ193020A (en) * | 1979-03-05 | 1982-11-23 | Pfizer | Preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and intermediates therefor |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| IN159362B (no) * | 1981-03-23 | 1987-05-09 | Pfizer | |
| US4381263A (en) * | 1981-03-23 | 1983-04-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
| US4547371A (en) * | 1983-04-18 | 1985-10-15 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents |
| US4637999A (en) * | 1983-05-02 | 1987-01-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporins as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| EP0124081A3 (en) * | 1983-05-02 | 1986-11-26 | Merck & Co. Inc. | New substituted cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antidegenerative agents, pharmaceutical compositions containing the same and processes for making them |
| US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
| JPS62284386A (ja) * | 1986-06-03 | 1987-12-10 | 日立電子エンジニアリング株式会社 | プロ−ビング方式 |
| EP0267723B1 (en) * | 1986-11-12 | 1996-02-07 | Merck & Co. Inc. | New substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents |
-
1988
- 1988-04-13 GB GB888808701A patent/GB8808701D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-10 AT AT89303520T patent/ATE123778T1/de active
- 1989-04-10 ES ES89303520T patent/ES2075850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 DE DE68923033T patent/DE68923033T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-10 IE IE113289A patent/IE67549B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 NZ NZ228681A patent/NZ228681A/en unknown
- 1989-04-10 US US07/335,824 patent/US5077286A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-10 EP EP89303520A patent/EP0337704B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-11 FI FI891700A patent/FI93731C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-11 ZA ZA892629A patent/ZA892629B/xx unknown
- 1989-04-12 IL IL89929A patent/IL89929A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 HU HU891752A patent/HU206118B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 MY MYPI89000464A patent/MY104428A/en unknown
- 1989-04-12 DK DK175689A patent/DK175689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-04-12 YU YU74489A patent/YU47481B/sh unknown
- 1989-04-12 AU AU32762/89A patent/AU615048B2/en not_active Ceased
- 1989-04-12 JP JP1092768A patent/JP2840286B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-12 NO NO891516A patent/NO173016C/no unknown
- 1989-04-12 CA CA000596480A patent/CA1325077C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-12 KR KR1019890004794A patent/KR0138771B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 SU SU894613926A patent/SU1750430A3/ru active
- 1989-04-12 CN CN89102218A patent/CN1037151A/zh active Pending
-
1990
- 1990-03-26 SU SU904743427A patent/SU1766261A3/ru active
-
1995
- 1995-08-09 GR GR950402210T patent/GR3017081T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO173016B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater | |
| NO315156B1 (no) | Nye amidinoderivater og deres anvendelse som trombininhibitorer, farmasöytisk formulering inneholdende slike derivater, deres anvendelse, ogfremgangsmåtefor deres fremstilling | |
| FR2676446A1 (fr) | Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2777886A1 (fr) | Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| DK150201B (da) | Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse | |
| JP2664343B2 (ja) | ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 | |
| CA2352054C (en) | New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
| NO780074L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyre | |
| US6300337B1 (en) | Acetamide derivative and use thereof | |
| US4320133A (en) | Penicillins and their antibacterial use | |
| HU208141B (en) | Process for producing 1,1-dioxo-cefem-4-carbothiol acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| NO160080B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav. | |
| EP0000645B1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
| US5348952A (en) | β-lactam derivatives of the cephem sulphone type | |
| US5580865A (en) | 2,2-disubstituted cephem sulphones | |
| NO823127L (no) | Nye penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater. | |
| CZ288443B6 (en) | Cyclohexane derivatives and use thereof | |
| NO159658B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillanat-antibiotika. | |
| US4393003A (en) | β-Lactamase inhibitors | |
| CA1175807A (en) | 2.beta.-CHLOROMETHYL-2.alpha.-METHYLPENAM-3.alpha.-CARBOXYLIC ACID SULFONE | |
| NO833415L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder | |
| KR820000057B1 (ko) | 치환된 2-비닐-크로몬의 제조방법 | |
| NO873126L (no) | Cefalosporiner og derivater derav og fremgangsmaater for deres fremstilling. | |
| HU202238B (en) | Process for producing thienoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| NO743900L (no) |