SU1750430A3 - Способ получени производных бета-лактама - Google Patents
Способ получени производных бета-лактама Download PDFInfo
- Publication number
- SU1750430A3 SU1750430A3 SU894613926A SU4613926A SU1750430A3 SU 1750430 A3 SU1750430 A3 SU 1750430A3 SU 894613926 A SU894613926 A SU 894613926A SU 4613926 A SU4613926 A SU 4613926A SU 1750430 A3 SU1750430 A3 SU 1750430A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- treated
- formula
- thiomethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных бета-лак- тама формулы
R
Н О
4н-с I ТйЦд
СОА
где R - хлор или метоксигруппа;
А - С -С4 алкил, фенил или 4трет .бутилфенил; X - группа формулы:
Y
сн
1
СИ} или Иг
XS
ел о
4 GO
о
00
где R2 - метил, бромметил, ацетокси метил, метоксиметил, (1-метил- 1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)
тиометил или (2-метил-5 оксо 6-гидрокси-2,5-Дигидро- 1,2,А-триазин-3 ил)тиометил, которые обладают свойством ингибировать эластазу человеческих лейкоцитов и могут найти применение в медицине. Известны производные бета-лактама, обладающие свойством ингибировать ft-лактамазу или эластазу.
Цель изобретени - получение новых производных бета-лактама, обладающих свойством ингибировать эластазу человеческих лейкоцитов с повышенной стабильностью.
Цель достигаетс тем, что согласно многостадийному способу получени производных бета-лактама формулы (I), заключающемус в том, что соединение формулы
а
со
где RJ - имеет указанные дл X значени ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО RЈ
метил,
обрабатывают галоидирующим агентом в органическом растворителе, образующеес соединение формулы
(W)
где К
и А
А
X имеют указанные знач
- галоген, обрабатывают соединением формулы
AMgHal, (IV) где А имеет указанные значени ; Hal - галоген, в присутствии Cul А1С1 в органическом растворител при температуре от -78 до - 50°С окисл ют образующеес соединение щей формулы
-г
л
н о
i
/мл
СОА
н
где R ., А и X
Ч
надкислотой туре от
0°С
имеют указанные значени ,
или ее солью при темпера- до комнатной и в случае необходимости целевой продукт в котором R - метил обрабатывают N-бром- сукцинимидом в присутствии &i, (у -азо- бис-изобутиронитрила в органическом растворителе при температуре кипени с обратным холодильником и в случае необходимости образующийс целевой
ых х
), е
е
ю )
;
и )
15
20
25
30
35
40
45
50
55
продукт, в котором,
R2бромметил ,
обрабатывают уксусной кислотой или ее солью, метанолом или основанием и 5 меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразс&пом , или 3 меркапто-2-метил-5- оксо-6-бензгидролокси-2,5-Дигидро- 1 ,2 ,-триазином и, при необходимости, удал ют бензгидрильную группу три- фторуксусной кислотой в присутствии анизола с получением целевого продукта , где К -ацетоксиметил, меток- симетил (1-метил-1,2,3,4-тетразол- )тиометил или (2-метил-5 оксо 6-гидрокси-2,5-ДИгидро-1,2,-триа- )тиометил.
Пример 1. (7схО-Хлор-4-этил- карбонил-3-метил-3 Цзфем-1,1-диоксид (соединение 33).
Раствор () -хлор-3-метил-З-це- фем-А-карбоновой кислоты (515 мг) в 30 мл сухого бензола перемешивают при 7 С в течение 5 мин в присутствии осалил хлорида (0,38 мл).
После удалени летучих под вакуумом получают сырой (700-хлор- -хлор- карбонил-3-метил-З-цефем.
ИК (КВг)маКс: 1780 шир., 1750 см .
Этот материал смешивают с сухим эфиром и обрабатывают под атмосферой азота при -70°С трихлоридом алюмини (195 мгУ и 2М эфирным раствором бромида этилмагни (1,5 мл). Через 5 мин реакционную смесь выливают в лед ную воду и последовательно промыли водным раствором NaHCO и крепким раствором соли. Органический слой сушат NaЈS04 и концентрируют под вакуумом, в результате чего получают (7оО хлор-4-этилкарбонил-3 метилце- фем а виде смеси Д5 и Д2 изомеров (210 мг).
Указанную смесь раствор ют в смеси 0,05 и рН 7 фосфатного буфера и этилацетата 1:2, общий объем 9 мл и обрабатывают при 0 - 5°С м-хлор- надбензойной кислотой (385 мг)
1
5
После перемешивани при комнатно температуре в течение 1 ч реакционн смесь выливают в лед ную воду и последовательно промывают водным раствором метабисульфита натри , водным раствором кислого карбоната натри и крепким раствором соли. После осушивани с помощью , удален растворител и хроматографии на сил кагеле остатка получают чистое целевое соединение (90 мг) в виде сиропа .
ИК (СНС13)акс 1780, 1690
И р и м е р 2. 4-трет-Ьутилкарбо нил- (7об) -метокси-3-метил-З-цефем-1, диоксид (соединение 49).
Раствор (7&)-метокси-З-метил-3- цефем-4-карбоновой кислоты (1,68 г) в сухом бензоле (100 мл) оЬрабатыва ют при 7°С сухим ДМФ (несколько капель ) и оксалил хлоридом (1,26 мл). После перемешивани в течение 45 ми удалени летучих материалов под вакуумом получили сырой 4-хлоркар- бонил- (7об) -метокси-3-метил-3-цефем„
Этот материал смешивают с сухим ТГФ (50 мл) и обрабатывают при -70 С под атмосферой азота трихло- ридом алюмини (195 мг) и 1,43 М эфирным раствором хлоридом трет- бутилмагни (5,13 мл). После перемешивани в течение 13 мин при -30°С реакционную смесь выливают в лед ную воду, последовательно промывают водным раствором NaHCOj и крепким раствором соли и выпаривают досуха , в результате чего получают сырой 4-трет-бутилкарбонил- (7об) -ме- токси-3-метил-цефем.
Часть (.300 мг/ этого материала раствор ют в зтилацетате (70 мл) и обрабатывают при комнатной температуре м-хлорнадбензойной кислотой (570 мг). Через 1,5 ч реакционную смесь последовательно промывают водным раствором NaHSO, водным раствором NaH60- и крепким раствором соли. После осушивани с помощью Na2S04, удалени растворител и хроматографии на силикагеле остатка получают чистое целевое соединение (114 мг) в
iO
виде белого порошка, Т.пл„ 128 С. ИК (CHClj))MQKC : 1783, 1685 ЯМР (200 МГц, CDC13)Ј: 1,2Ь (9Н, S9), 1,70 (3H.S), 3,31, 3,93 (2Н, каждый d,I Г/ Гц), 3,56 (3H,S), 4,66 и 5,16 (каждый 1Н, d 1 ,b Гц) млн.долей. МС (FD) 301 м/z (М).
10
20
П р и м е р 3. 3 Бромметил-4-трет- бутилкарбонил-(7 )-метокси-3-цефем- 1,1-диоксид (соединение 50).
Раствор 4-трет-бутилкарбонил- (7cd) -метокси-3-метил-З-цефем-1,1 - диоксида (пример 2,130 мг), N-бром- сукцинимида (NBS, 100 мг) иоЈ,с1 - азо-бис-изобутиронитрила (AIBN, 5мг) в четыреххлористом углероде (20 мл) и дихлорметане (15 мл) кип т т в течение 2 ч. После удалени растворител и хроматографии на силикагеле получают указанное соединение (ПО 15 мг) в виде белого порошка.
ИК (CHCU)}
31v ма кс
1790, 1690 см
.... х . . / , N.-И
ЯМР (200 МГц, ОС13)Ј: 1,31(9Н, S), 3,56 (3H,S), 3,53 (1H, d, 1 14,6 Гц), 3,79 и 3,91 (2H,каждый d, I 11 ,4 Гц), 4,28 (1H,dd,T ,6 и 1,4 Гц), 4,76 (iH.dd.l 1,9 и 1,4 Гц), 5,20 (1Н, d,I 1,9 Гц) МС (FD) 379 м/ (М+).
П р и м е р 4. 3-Ацетоксиметил- 5 4-трет-бутилкарбонил-(70$ -метокси- З-цефем-1,1-диоксид (соединение 5Т). Раствор З-бромметил-4-трет-бутил- карбонил- (7 хО-метокси-3 цефем-1,1 - , диоксида (пример 3,93 мг; в сухом 0 ацетонитриле (5 мл) перемешивают при
комнатной температуре в течение 1 ч -в присутствии уксусной кислоты (0,15 мл) и ацетата серебра (lt8 мг).
Реакционную смесь смешивают с 5 EtOAc и последовательно промывают водным раствором ЫаНСОэ и насыщенным раствором соли. После осушивани с помощью . и удалени растворител с последующей хроматографией на силикагеле получают указанное в названии соединение (45 мг) в виде белого порошка, Т.пл. 134°С.
Ик (КВг)Змакс: 1780, 1732, 1687 см 1 .
ЯМР (200 МГц, гасЦ)У: 1,28 (9Н S), 2,08 (3H,S), 3,37 (3H.S), 3,83 (IH.d.I 18,5 Гц), 4,00 (iH.dd.I 18,5 и 1,5 Гц), 4,43 (2Н, ABq,, расщепление внутренних линий 1,9 Гц), 4,73 dH.dd.I 1,9 и 1,5 Гц) -3,20 (1H,dd,I 1,9 Гц) млн.долей. МС(ГД) 339 м/ (Mf) П р и м е р 5. 4-трет-Вутилкарбо- нил-()-хлор-3 нетил-З-цефем-1 ,1- с диоксид (соединение 1).
Раствор (7об)-хлор-4-хлоркатлонил- Зметил-3-цефема (пример|., 2,32 г): в сухом ТГФ (80 мл) последовательно обрабатывают иодидом меди (I)
0
5
0
71
(2,076 г) и 2М эфирным раствором ретбутилмагний хлорида (4,59 мл) ри -70°С под атмосферой азота.
Реакционную смесь оставл ют при -50°С, затем выливают в лед ную воду. ерез 10 мин перемешивани , экстракции этилацетатом, промывани органического сло водным раствором aHCOg, высушивани с помощью и удалени растворител получают сырой 4-трет-Ьутилкарбонил (7о4)-хлор- 3-метилцефем.
Этот материал пропускают через короткую колонку с силикагелем, а затем обрабатывают м-хлорнадбензой- ной кислотой (2,5 г) в этилацетате при 105С в течение ночи. Реакционную смесь разбавл ют этилацетатом, после овательно промывают водным раствором NaH03, водным раствором NaHCO, водным раствором NaCl, осушивают (), концентрируют под вакуумом и очищают хроматографически на колон
ке с силикагелем, в результате чего получают указанное соединение (550 мг) в виде белого порошка, Т.пл. 218°С.4
ИК (КВг Ямакс: 1773, 168 см .
ЯМР (200 МГц, CDClj) Ј: 1,6 (9H.S), 1,72 (ЗН, ), 3,60 (1H,d, ,1 Гц), 3,96 (1H,dd,I 18,1 и 1,3 Гц), 4,76 (1H,dd,,3 и 1,7 Гц) 5,32 (1H,d,,7 Гц) млн.долей.
П р и м е р 60 З-Бромметил-4- трет-бутилкарбонил- (7oi) -хлор-3 цефем-1,1-диоксид (соединение 2).
Раствор 4-трет-бутилкарбонил- (7с/)-хлорЗ-метил-3-цефем -1 ,1 -диоксида (пример 5, 150 мг) в четырех- хлористом углероде (40 мл) кип т т в течение 4 ч в присутствии NBS (114 мг) и AIBN (2 мг).
После удалени растворител и хроматографии получают указанное соединение (112 мг, плюс 40 мг исходного материала) в виде белого порошка. Т.пл. 155 С.
ИК (kBr)OWQlcc : Г/95, 1Ь90 см .
мс (FD) звз м/z (м+).
ЯМР (200 МГц, CDCH) : 1,31 (9H,S), 3,65 (1H,d,,1 Гц), 3,85 (2H,Abg,,4 Гц), Д.32 (lH,dd,l 11,4 и 1,3 Гц), 4,88 (iH.dd,,8 и 1,3 Гц), 5,37 (1H,d,,5 Гц/млн, долей.
-1
504308
Пример/. (ЬвЈ)-Ьром-3-этил- карбонилпенам-1,1-диоксид (соединение 146) .
, Раствор 6,6-дибромпенициллиновой кислоты (7,18 г) в дихлорметане обрабатывают при -20°С 2-пиридил- дисульфидом (4,41 г) и трифенилфос- фином (5,24 г). Реакционную смесь
JQ нагревают до комнатной температуры, растворитель удал ют под вакуумом и остаток (состо щий из сырого сложного эфира 2-пиридила исходного материала ) используют дл взаимодействи
i5 при 75°С с 2М эфирным раствором бромида этилмагни (15,5 мл) в ТГФ (110 мл). Через 35 мин реакцию обрабатывают с помощью насыщенного водного раствора и экстрагируют
20 смесью 1:2 этилацетат/изопропиловый эфир. Органические экстракты дважды Промывают водой, осушают и концентрируют. После хроматографии на силикагеле получают (6о/)-бром-325 этилкарбонилпенам (1,3 г) в виде белого порошка, Т.пл. 8э - 69°С. ИК (СНС13)Зма)4С : 1780, 1710 см ЯМР (90 МГц, CDCl): 1,10 (ЗН, t,,5 Гц), 1,37 и 1,70 (каждый
30 ЗН, S), 2,62 и 2,67 (2Н, каждый q,I 7,5 Гц), 4,40 (1H,S), 4,85 и 5,41 (каждый lM,d, Гц) млн. долей.
Этот материал (100 мг) в дихлорметане (5 мл) перемешивают в течение
35 5 ч при 25 С в присутствии м-хлор- надбензойной кислоты (293 мг).
Реакционную смесь последовательно промывают водным раствором NaHS03 и
водным раствором NaHCCb. После уда- 40 чи лени растворител под вакуумом и
флэш-хроматографии получают указанное соединение в виде желтоватого продукта (80 мг). Т.пл. 117 - Н8 С.
ИК (KBr)}Mqkc : 1793, 1712 смм. . 4Э ЯМР (90 МГц, 1,10 (ЗН,с, I 7,5 Гц), 1,38 и 1,62 (каждый 3H,S), 2,70 (2H,q,,5 Гц), 4,20 (1H.S), 4,70 и 5,2Т (каждый 1H,d,I 1,7 Гц) млн.долей.
50 П р и м е р 8. (бсб)-Хлор-З-этил- карбонилпенам-1,1-диоксид (соединение 116/.
Раствор (6iX.)-хлорпенам-3-карбок 55 силата натри (543 мг) в сухом ТГФ используют дл осуществлени реакции при 5°С в течение 1 ч с оксалил хлоридом (0,18 мл) в присутствии
9
ДМФ (1 капл ). Реакционную смесь выпаривают досуха , обрабатывают сухи ТГФ (10 мл), охлаждают под атмосферой азота до -78°С и обрабатывают иодидом меди (I) (402 мг) и 2М эфирным раствором бромида этилмагни (1,06 мл).
После перемешивани в течение 15 мин реакционную смесь выливают в лед ную воду и экстрагируют эфиром. Экстракты промывают водным растворо NaHCO, осушают и выпаривают. После хроматографии на силикагеле получаю ( 6оЈ) -хлор-3-этилкарбонилпенам (50 мг) в виде сиропа. .
ИК (СНС1 ,НМакс : 1778Г 17°5 см
ЯМР (200 МГц, CDC1,)Ј: 1,05 (ЗН, t,,1 Гц),1,41 и 1,62 (каждый ЗН, S), 2,58 и 2,62 (2Н, каждый q,I 7,1 Гц), 4,36 (1H.S), 4,77 и 5,29 (каждый 1,d,,3 Гц) млн.долей.
Полученный материал (20 f) раствор ют в этилацетате (1 мл)4и осуществл ют взаимодействие с м-хлорна бензойной кислотой (81 мг) в течени 6 ч при комнатной температуре. После промывани 1М водным раствором NaHS03, насыщенным водным раствором НаНСОз и соленым раствором последующего удалени растворител и хроматографии на силикагеле получают указанное соединение в виде пенистого материала (17 мг).
ИК (СНС1Я)Э
„1
1fcUb, 1715 см
ЯМР (200 МГц, CDC1)Ј: 1,08 (ЗН, t,,1 Гц), 1,39 и 1,Ь2 (каждый 3H,S), 2,66 и 2,71 (2Н, каждый q, 1 7,1 Гц), 4,19 (1H.S), 4,Ь5 и 5,19 (каждый 1H,d,,7 Гц) млн. долей.
П р и м е р 9. 4-Этилкарбонил-7йЈ метокси-3-метил-3 цефем-1,1-диоксид (соединение 147).
Раствор 7фЈ-метокси-3-метил-3 цефем-4-карбонилхлорида (0,7 г), полученного по примеру 2, в сухом перегнанном этиловом эфире (20 мл) обрабатывают при -70°С под атмосферой азота иодидом меди (I) (0,54
Через 10 мин перемешивани в реакционную смесь добавл ют 2М эфирный раствор бромида этилмагни (2 мл). Реакционную смесь оставл ют сто ть до повышени температуры до -50°С, а затем выливают в лед ную воду. После экстракции этилацетатом промывани водным раствором NaHC03
10
и удалени растворителей остаетс остаток, который очищают методом флэш-хроматографии (siU2, EtOAc/ /гексан), а затем обрабатывают м- хлорнадЬензойной кислотой (1,5 г) в холодном /О L/ этилацетате. Реакционную смесь перемешивают при 10 - 15 С в течение 1 ч, затем последо10
15
-25
20
40
,
) „50
вательно промывают водным раствором NaHCOj, водными растворами NaHCOjи , Nad. После осушивани и удалени растворител и последующей флэш-хроматографии получают указанное в названии соединение (150 мг) в виде бледно-желтого масла.
ИК (СНС13)ма)с6 : 1780, 1685 см .
ЯМР (200 МГц, СОС1Ъ)Ј: 1,13 (jH.c, ,1 Гц), 1,96 (3H,S), 2,66 и 2,90 (2Н, каждыйач, и 7,1 Гц), 3,59 (3H,S), 3,60 OH,d,I 17,6 Гц), 3,85 (1Н,dc,,6 и 1,2 Гц), 4,65 (lH,d,d,,4 и 1,2 Гц), 5,14 (lH,d I, 1,4 Гц) млн.долей.
П р и м е р 10. 4-Трет-бутилкар- бонил-7 -хлор-3-(1 -метил-1 ,2,3,4- тетразол-5-ил)тиометил 3 цефем-1,1- диоксид (соединение 150).
Раствор 3-Ьроммётил-4-трет-6ути - 30 карбонил-7о6-хлор-3 цефем-1,1-диоксида (65 мг), полученного по примеру 6, в сухом ацетонирпиле (5 мл) обрабатывают триэтиламином (0,025 мл) и 5-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразо- 35 лом (26 мг). Имеет место немедленна реакци (ТСХ контроль). Растворитель удал ют под вакуумом и остаток очищают методом флэш-хроматографии, в результате чего получают указанное в названии соединение в виде белого порошка (35 мг). Т.пл. 162 - 164°С.
ИК (КВг)Рд,ом : 1790, 1690 .
ЯМР (200 МГц, CDC13)Ј: 1,26 (9Н, S), 3,76 и 4,08 (2Н, каждый d,I 45 14,3 Гц), 3,93 (3H,S), 4,01 (1H,d, ,9 Гц), 4,26 (1H,dd,,9 и 0,9 Гц), 4,85 (1Н,dd,,7 и 0,9 Гц), 5,33 (1Н,d,,7 Гц) мл. ндолей.
П р и м -е р 11. 4-Трет-бутилкар- бонил- (7&б)метокси-3- О-метил-1,2, 3,4-тетразол-5 ил) тиОметил-3-цефем- 1,1-диоксид (соединение 151).
Раствор З-бромметил-4-трет-бутил- 55 карбонил-(7&0 -метокси-3 цефем-1,1- диоксида (52 мг), полученный по примеру 3, в диметилформамиде (1 мл) обрабатывают 1 метил-1,2,3,4-тетоз-л
золил-5-меркаптидом натри (ЗЬ мг). Через 10 мин реакционную смесь разбавл ют этилацетатом и промывают крепким раствором соли. После удалени растворител и флэш-хроматографии получают указанное соединение (30 мг) в виде белого порошка. Т.пл. 60 - 62°С.
ИК (KBr)3woll:e : 1790, 1690 см
ЯМР (200 МГц, CDC13)Ј: 1,2 (JH, S), 3,78 и 4,05 (2Н, каждый d,I 14,2 Гц) Х,56 (3H,S), 3,92 (iH.d, 1 17,8 Гц), 4,20 (1Н,d,,8 Гц), 4,75 (1H,br,s), 5,17 (1H,d,I 1,7 Гц) млн„ долей о
П р и м е р 12. 4-Трет-бутилкар- бонил- (7оЈ) -метокси-3- (2-метил-5 оксо-6-окси-2,5 Дигидро-1,2,4-тpиa- зин-3-ил)тиoмeтил-3 Цeфeм-1 ,1-диоксид (соединение 153).
Раствор З-бромметил-4-трет-бутилкарбонил- (7оЈ) метокси-З-цефем-1,1- диоксида (230 мг), полученного по примеру 3, в сухом ацетонитриле (50 мл) обрабатывают триэтиламином (0,1 мл) и 3 меркапто-2-метил-5 оксо-6-бензгидрилокси-2,5-Дигидро 1,2,4-триазином (2,75 мг). Через 20 мин растворитель удал ют и защищенное соединение очищают на хро- матографической колонке с силикаге- лем„ Его раствор ют в дихлорметане (2 мл), а затем( добавл ют анизол (U,025 мл) и трифторуксусную кислот ( 1 мл). Через 15 мин ТФА полностью удал ют под вакуумом и остаток обрабатывают дихлорметаном (1 млК После добавлени изопропилового простого эфира получают указанное соединение (175 мг) в виде белого порошка. Т.пл. 148 - 150°С„
ИК (KBr)}MQKO : 1790, 1690, 1640 (широка )
ЯМР (200 МГц, CDClj) 1,28 (9Н, S), 3,63 и 4,19 (2Н, каждый d,I 14,1 Гц), 3,56 (ЗН), 3,74 (ЗН), 3,83 (1H,d,,8 Гц ), 4,09 OH.d, I, 17,8 Гц), 4,76 (1Н,Ьг,5), 4,17 (1H,d,I Г/ Гц) млн,долей.
П р и м е р 13 4-Трет-бутилкар- бонил-(7) -хлор-З-метоксиметил-3 цефем-1,1-диоксид (соединение 6).
Исход из 1,1-двуокиси 3-бром- метил-4- (трет-бутилкарбонил)- (7oi) - хлор 3 цефема, полученной в примере 6 и осуществл нагревание в мета- нольном растворе, получают целевой
продукт в виде белого порошка, ИК (KBr))MQ)c : 1788, 1690 .
ЯМР (200 МГц, CDC33)Ј: |,2б (9Н, с.), 3,28 (ЗН,с.), 3,75 (2H,cJ, 3,81 (1Н,д.,,2 Гц), 4,04 (1Н,
ДД.,Т 1 и 18,2 Гц), 4,82 (1Н,м„), 5,35 (1Н.Де,,8 Гц).
Пример 14. 4-(4-Трет бутилфе0 нил)карбонил-(7 )-метокси-3-метил-3 цефем-1,1-диоксид (соединение 169). Следу процедуре, описанной в примере 2, и, использу 4-трет-бу- тилфенил-магнийхлорид в качестве
5 реагента Гринь ра, получают целевое соединение в виде белого порошка.
ИК (КВгЛ : 1780, 1675, 1608 .
ЯМР (200 МГц, CDC13): 1,34 (9Н,
0 с.), 1,66 (ЗН,с.), 3,53 (ЗН,с.), 3,58 (1Н,д., Гц), 3,99 (1Н, дм., 1 18 Гц), 4,80 (1Н,м), 5,19 ОН, д.,1 1,7 Гц), 7,50 и 8,86 (4Н, два д.,1 8,6 Гц)„
5 П р и м е р 15. 7-Метокси-3 0- метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиолме- тил-4-фенилкарбонил-3 Цефем-1,1-диоксид .
0 Следу процедуре, описанной в примерах 2,3 и 11, и, использу фе- нилмагнийхлорид в качестве реактива Гринь ра, получают целевой продукт в виде белого порошка.
5 ИК (КВг)Омакс : 1798, 1665 . ЯМР (200 МГц, CDC13)Ј: 3,49 (ЗН, с.,) 3,80 (1Н,До),4 Гц), 3,85 (ЗН, с.), 3,97 ОН,Дв, ,1 Гц), 4,09 (1Н,д.,4 Гц), 4,38 (1Н,
0 дд.,,3 и 18,1 Гц), 4,88 (1Н,м.), 5,17 ОН,д.,,7 Гц), 7,4 - 7,9 (5Н,м).
Потенциальные возможности лечеб5 ного действи ингибитора протеазы при лечении заболеваний; св занных с разрушением соединительных тканей, в последнее врем привлекают все более широкое внимание. Значительное
0 число работ посв щено изучению ингибиторов эластазы человеческих лейкоцитов (HLE), котора вл етс основным деструктивным агентом при эмфиземе легких и, веро тно, участвует
5 в процессах, протекающих при ревматоидных артритах
Оказалось, что низкомолекул рные, ингибиторы обладают целым р дом пре
имуществ по сравнению с природными высокомолекул рными инг ибиторпми протеазы растительного или животного происхождени : их можно получить в достаточных количествах, им можно придать рациональную или оптимальную структуру, они не обладают антигенным действием и их можно примен ть орально или в аэрозол х. Многие из установленных низкомолекул рных ингибиторов эластазы содержат реак- ционноспособные функциональные группы (хлорметилкетоны, изоцианаты), они могут взаимодействовать с функ- циональными группами протеинов и поэтому могут быть довольно токсичными„ В этом отношении потенциальный интерес представл ют соединени р-лак- тама, потому что будучи реакционно- способными по отношению к протеазе серина, они не токсичны при очень высоких концентраци х,
Предлагаемые соединени способа отличаютс высоким ингибирукадим действием по отношению к HLE. При испытании in vitro они обладают преимуществами по сравнению с известными ингибиторами на основе й-лактамов. Кроме того, они обладают неожиданно хорошей химической стабильностью при физиологических значени х рН, что дает дополнительные преимущества при испытани х в услови х in vivo. Таким образом, напри- мер, соединение Ь1 (пример k) превосходит при сравнении соответствующий сложный цефалоспорановый эфир (эталон) по улучшенной химической стабильности (с 1/2), более высокой скорости образовани комплекса HLE (), более низкой скорости диссоциации (KQЈ|) и лучшей эффективности (меньша константа кажущейс диссоциации комплекса HLE-ингиби- тор в стационарном состо нии, К ;53)
Химическую стабильность при 37 С, 0,05 М фосфатного буфера рН 7,k (5% ДИСО в качестве солюбилизирующе- го средства) определ ют по временной зависимости расхода исходного материала (кинетика псевдобыстрого пор дка , 10 мМ исходна конц.) методом ГПЖХ (стационарна фаза Wliacman Parcisphere 5C18, 110x,7 мм зн.д., подвижна фаза А, рН 2,5 0,1 М фосфатный буфер, подвижна фаза В, фаза A/MeCN, УФ-детектирование при fl 2b нМ)
Кинетические параметры HI,Г, ( biochem. l,oс. 702738) определ ют при 37°С, 0,027 М рН 7,Ь фосфатный оу- фер, U ДМСО, U MeCN, NnCl (I 0,25), по выделению 7 амино-А-метил- кумарина (флуоресцентное детектирование ) из N-метоксисукцинилаланил- пролил-валил-7-амидо- -метилкумарина в качестве субстрата в соответствии со следующими уравнени ми
5
0 5 0
0 5 0 5
0
+
К К ., + oil
(Yz:%)5 i, j
KQn СО
HsJ/Kb, 1±Ш/К1а.
W -i +
где г , l , s - концентрации
продукта, ингибитора и субстрата ;
V - скорость в стационарном состо нии;
V - скорость в нулевой момент времени; V0 - скорость при
DJ - 0;
К - константа Михаэлиса дл пары энзим-субстрат (независимо определенна в тех же экспериментальных услови х)
Благодар своей высокой ингиби- рующей активности по отношению к эластазе и ничтожной токсичности предлагаемые соединени могут быть использовачы дл лечени воспалительных и дегенеративных заболеваний , вызванных протеолитическими энзимами у млекопитающих, включа человека. Соединени данного изобретени могут быть использованы дл получени препаратов, примен емых дл предотвращени или прекращени распространени заболеваний, вызванных протеолитическим распадом- легких и соединительных тканей, дл снижени воспалени и жара и сн ти болей. Такими заболевани ми эмфизема , синдром острого респираторного заболевани , воспаление Ьронхов, ревматоидный эртрит, остеоартрит, инфекционный артрит, ревматическа
лихорадка, спиндилез, подагра, волчанка , псориаз.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени производных ое- та-лактама общей формулыR1 АX хлор или метокседгруппа; Cf-Сгалкил, фенил или 4- трет. бутилфенил; группа формулыYCHjСН3 или R2где R2 - метил, бромметил, ацеток- симетил, метоксиметил (1- метил-1,2,3,4-тетразол- )тиометил или (2-метил- 5-оксо-6-гидрокси-2,5-дигид ро-1,2,4-триазин-3 ил)тио- метил,отличающийс тем, чтосоединение общей формулыRI ,i (Н-ч-f оИуХС02Нгде Ц имеет указанные значени ; X - имеет приведенные дл X значени при условии, что R.2 - метил,обрабатывают галоидирующим агентом в органическом растворителе, образующеес соединение общей формулыгде R,и X имеют указанные значени ;Aq - галоген, обрабатывают соединением формулыAMgHal где А имеет указанные значени ;Hal - галоген,в присутствии Cul или А1С19 в органическом растворителе при температуре от -78 до -ЬО°С, окисл ют образующеес соединение общей формулыгде R , А и Xимеют указанные значени ,надкислотои или ее солью при темпера- о,туре от О С до комнатной и в случае необходимости целевой продукт, в котором Rg - метил, обрабатывают N- бромсукцинимидом в присутствии od ,oiазо-бис-изобутиронитрила в органическом растворителе при температуре кипени с обратным холодильником и в случае необходимости образующийс целевой продукт, в которомR - бромметил, обрабатывают уксусной кислотой или ее солью, метанолом или основанием и 5-меркапто-1-метил- 1,2,3 тетразолом, или 3 меркапто- 2-метил-5-оксо-6-бензгидрилокси2 ,5 Дигидро-1,2,4-триазином и, если необходимо, удал ют бензгидрильную группу с помощью трифторуксусной кислоты в присутствии анизола с получением целевого продукта, в котором R2 -ацетоксиметил, метоксиметил (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5 ил)тиометил или (2-метил-5 оксо- 6-гидрокси-2,5-Дигидро-1,2,4-триа- )-тиометил.wСоединениеад V V-rSоЛ-Ну ОСОСНз Q- X-mpem СцН9Соединение 51 (хсв зь )19,3Эталон () 3,21750 3018Химическа Кинетические стаЬиль- параметры ингиби- ность (а) ровани HLE (в) с 1/2, ч () (КГ3 S) К™ К0Ј2,6 3,51118, k
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888808701A GB8808701D0 (en) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | Beta-lactam derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1750430A3 true SU1750430A3 (ru) | 1992-07-23 |
Family
ID=10635113
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU894613926A SU1750430A3 (ru) | 1988-04-13 | 1989-04-12 | Способ получени производных бета-лактама |
SU904743427A SU1766261A3 (ru) | 1988-04-13 | 1990-03-26 | Способ получени производных бета-лактама |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904743427A SU1766261A3 (ru) | 1988-04-13 | 1990-03-26 | Способ получени производных бета-лактама |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5077286A (ru) |
EP (1) | EP0337704B1 (ru) |
JP (1) | JP2840286B2 (ru) |
KR (1) | KR0138771B1 (ru) |
CN (1) | CN1037151A (ru) |
AT (1) | ATE123778T1 (ru) |
AU (1) | AU615048B2 (ru) |
CA (1) | CA1325077C (ru) |
DE (1) | DE68923033T2 (ru) |
DK (1) | DK175689A (ru) |
ES (1) | ES2075850T3 (ru) |
FI (1) | FI93731C (ru) |
GB (1) | GB8808701D0 (ru) |
GR (1) | GR3017081T3 (ru) |
HU (1) | HU206118B (ru) |
IE (1) | IE67549B1 (ru) |
IL (1) | IL89929A0 (ru) |
MY (1) | MY104428A (ru) |
NO (1) | NO173016C (ru) |
NZ (1) | NZ228681A (ru) |
SU (2) | SU1750430A3 (ru) |
YU (1) | YU47481B (ru) |
ZA (1) | ZA892629B (ru) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5132301A (en) * | 1983-05-02 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents |
GB8811388D0 (en) * | 1988-05-13 | 1988-06-15 | Erba Carlo Spa | 1,1-dioxo-cephem-4-carbothiolic acid derivatives |
KR927003605A (ko) * | 1989-10-06 | 1992-12-18 | 산파아 레버러토리즈, 인크. | 신규한 2-스피로사이클로프로필세파로스포린설폰유도체 및 이의 제조방법 |
US5264429A (en) * | 1989-10-06 | 1993-11-23 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-spirocyclopropyl cephalosporin sulfone derivatives |
GB8928373D0 (en) * | 1989-12-15 | 1990-02-21 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
GB9011463D0 (en) * | 1990-05-22 | 1990-07-11 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 7 alpha-alkoxycephem derivatives |
DE69129083T2 (de) * | 1990-05-24 | 1998-07-09 | Zeneca Ltd | Therapeutisches Mittel zur Vorbeugung und Behandlung des Atemnotsyndroms bei Erwachsenen |
US5162348A (en) * | 1990-05-24 | 1992-11-10 | Imperial Chemical Industries Plc | Treatment of cystic fibrosis |
ES2129401T3 (es) * | 1990-05-24 | 1999-06-16 | Zeneca Ltd | Uso de un compuesto terapeutico para el tratamiento de bronquitis. |
US5258377A (en) * | 1991-04-08 | 1993-11-02 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-spirocyclopropyl 4-acylcephems |
US5446037A (en) * | 1991-12-05 | 1995-08-29 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-[(substituted) methylene]cephalosporin sulfones as antiinflammatory, antidegenerative and antithrombin agents |
DE69331089T2 (de) * | 1992-02-18 | 2002-07-18 | Otsuka Kagaku Kk | Beta-Laktam und Cepham Verbindungen und Ihre Herstellung |
GB9207715D0 (en) * | 1992-04-08 | 1992-05-27 | Erba Carlo Spa | 2,2-disubstituted cephem sulphones |
WO1993024493A1 (fr) * | 1992-05-27 | 1993-12-09 | Teijin Limited | Derive de cephalosporine |
GB2273097B (en) * | 1992-12-04 | 1996-09-18 | Erba Carlo Spa | 4-Alkyl and 4-alkenyl delta-3-cephem sulphone human leukocyte elastase inhibitors |
JP3689422B2 (ja) * | 1993-02-12 | 2005-08-31 | アーヴァント イミュノセラピューティクス インコーポレイテッド | sCR1およびその他の補体阻害蛋白の肺内投与 |
GB9304440D0 (en) * | 1993-03-04 | 1993-04-21 | Erba Carlo Spa | 2-acyloxycephem derivatives |
US5439904A (en) * | 1993-12-07 | 1995-08-08 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-spiro(2'-spirocycloalkyl)cyclopropyl cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antigenerative agents |
US5629306A (en) | 1994-12-09 | 1997-05-13 | Research Corporation Technologies, Inc. | 7-alkylidene cephalosporanic acid derivatives and methods of using the same |
US5597817A (en) * | 1994-12-09 | 1997-01-28 | Southern Methodist University | 7-vinylidene cephalosporins and methods of using the same |
GB9513818D0 (en) * | 1995-07-06 | 1995-09-06 | Pharmacia Spa | 7,7-Disubstituted cephem-4-ketones |
US5760027A (en) * | 1996-12-06 | 1998-06-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Use of 7-alkylidene cephalosporins to inhibit elastase activity |
US6407091B1 (en) * | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
BRPI0413908A (pt) * | 2003-08-25 | 2006-10-24 | Revaax Pharmaceuticals Llc | formulação farmacêutica neuroterapêutica em forma de dosagem oral, composto, e, método de tratamento de um distúrbio comportamental ou um distúrbio cognitivo |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3799922A (en) * | 1971-11-17 | 1974-03-26 | Smithkline Corp | 4-substituted 3-cephem compounds |
IN149747B (ru) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
NZ190797A (en) * | 1978-06-06 | 1982-08-17 | Pfizer | Combination of penicillanic 1,1-dioxide and 7-(d-2-(4-ethylpiperazin-2 3-dione-1-carboxamido)-2-(4-hydroxphenyl)acetamido)-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid |
NZ193020A (en) * | 1979-03-05 | 1982-11-23 | Pfizer | Preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and intermediates therefor |
US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
IN159362B (ru) * | 1981-03-23 | 1987-05-09 | Pfizer | |
US4381263A (en) * | 1981-03-23 | 1983-04-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
US4547371A (en) * | 1983-04-18 | 1985-10-15 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents |
EP0124081A3 (en) * | 1983-05-02 | 1986-11-26 | Merck & Co. Inc. | New substituted cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antidegenerative agents, pharmaceutical compositions containing the same and processes for making them |
US4637999A (en) * | 1983-05-02 | 1987-01-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporins as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
JPS62284386A (ja) * | 1986-06-03 | 1987-12-10 | 日立電子エンジニアリング株式会社 | プロ−ビング方式 |
ATE133954T1 (de) * | 1986-11-12 | 1996-02-15 | Merck & Co Inc | Substituierte cephalosporinsulfone als anti- entzündliche und anti-degenerative mittel |
-
1988
- 1988-04-13 GB GB888808701A patent/GB8808701D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-10 DE DE68923033T patent/DE68923033T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-10 AT AT89303520T patent/ATE123778T1/de active
- 1989-04-10 ES ES89303520T patent/ES2075850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 NZ NZ228681A patent/NZ228681A/en unknown
- 1989-04-10 IE IE113289A patent/IE67549B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 US US07/335,824 patent/US5077286A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-10 EP EP89303520A patent/EP0337704B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-11 ZA ZA892629A patent/ZA892629B/xx unknown
- 1989-04-11 FI FI891700A patent/FI93731C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 HU HU891752A patent/HU206118B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 AU AU32762/89A patent/AU615048B2/en not_active Ceased
- 1989-04-12 CN CN89102218A patent/CN1037151A/zh active Pending
- 1989-04-12 MY MYPI89000464A patent/MY104428A/en unknown
- 1989-04-12 IL IL89929A patent/IL89929A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 KR KR1019890004794A patent/KR0138771B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 JP JP1092768A patent/JP2840286B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-12 YU YU74489A patent/YU47481B/sh unknown
- 1989-04-12 CA CA000596480A patent/CA1325077C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-12 NO NO891516A patent/NO173016C/no unknown
- 1989-04-12 DK DK175689A patent/DK175689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-04-12 SU SU894613926A patent/SU1750430A3/ru active
-
1990
- 1990-03-26 SU SU904743427A patent/SU1766261A3/ru active
-
1995
- 1995-08-09 GR GR950402210T patent/GR3017081T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент US V , кл. 424 - 114, опуЬлик. 19&4. Европейский патент № 207447, кл. С 07 D Ь01/00, опублик. 1987. (Ь4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЬЬТА-ЛАКТАМА (Ь7) Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности способа получени производных -дактама це- фемового или пенамового р да, обладающих свойством ингибировать эласта- зу человеческих лейкоцитов, что может найти применение в медицине.. Цель - создание новых веществ указанного класса с повышенной стабильностью. Синтез ведут обработкой в органическом растворителе 6оЈ-метокси- или 6od- хлорпенициллановой кислоты или 7od метокси- или 7 -хлор-3-метил-З-цеф- фем-4-карбоновой кислоты сначала гало- идирующим агентом, затем реактивом Гринь ра в присутствии Си I или А1С1 при (7#) - (50)°С (замещение карбоксила на ацил). Серу в цикле окисл ют до сульфонила надкислотой с последующим возможным превращением 3- метильной группы /S-лактама цефемового р да в необходимую замещенную группу. Соединени по ингибирующему действию по отношению к эл * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1750430A3 (ru) | Способ получени производных бета-лактама | |
EP0048504B1 (en) | Intermediate compounds for preparing cephem compounds; processes for their preparation and processes for preparing cephem compounds | |
JP2002503256A (ja) | 新規なアミジノ誘導体およびトロンビン阻害剤としてのその使用 | |
JP2001501193A (ja) | システイン・プロテイナーゼ調節剤としての4―置換―3―(2―アミノ―2―シクロアルキルメチル)―アセトアミドアゼチジン―2―オン誘導体 | |
FR2465737A1 (fr) | 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 - ((1-carboxy-1,1 - dialkyl)alcoxyimino)acetamido)cephem sulfoxydes a action antibacterienne | |
JPS6157316B2 (ru) | ||
FR2569195A1 (fr) | Derives du 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cepheme utiles comme medicaments antibacteriens et procedes pour leur preparation | |
JP2002532467A (ja) | 新規アミジノ誘導体およびトロンビン阻害剤としてのそれらの使用 | |
KR930007416B1 (ko) | 3-(치환된)프로페닐아미노 티아졸릴 세팔로스포란산 및 그 에스텔의 제조방법 | |
EP0551034B1 (fr) | Céphalosporines antibiotiques comportant en position 7 un radical benzyloxyimino substitué | |
HU208141B (en) | Process for producing 1,1-dioxo-cefem-4-carbothiol acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
US5580865A (en) | 2,2-disubstituted cephem sulphones | |
US5348952A (en) | β-lactam derivatives of the cephem sulphone type | |
HU203356B (en) | Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
EP0102291B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la céphalosporine, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
JPH05503290A (ja) | 新規2―スピロシクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導体およびそれらの製造法 | |
EP0053538B1 (fr) | Nouvelles vinyl-3 céphalosporines et leur préparation | |
HU193276B (en) | Process for production of derivatives of arthocondensated pirrole | |
CH645635A5 (fr) | Thiols et leurs procedes de preparation. | |
JPH0753565A (ja) | 新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法 | |
HU190903B (en) | Process for preparing (3s)-3-square brackets open (/2-amino-4-thiazolyl/-oxo-acetyl)-amino square brackets closed-4-alkyl-2-oxo-1-azetidine-sulfonic acid-derivatives | |
FR2511372A1 (fr) | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation | |
GB2102423A (en) | Cephalosporin derivatives | |
FR2477548A1 (fr) | Derives de 7a-methoxycephalosporine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
FR2467854A1 (fr) | Derives imidazoliques et tetrazoliques de 7-((2-(amino-4-thiazolyl)-oximino)cephalosporines a action antimicrobienne et antibacterienne |