JP2001501193A - システイン・プロテイナーゼ調節剤としての４―置換―３―（２―アミノ―２―シクロアルキルメチル）―アセトアミドアゼチジン―２―オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明によれば、優れたシステイン・プロテイナーゼ阻害活性を発揮し、筋ジストロフィー、心筋梗塞、骨吸収、関節炎、癌転移、肺気腫、敗血症性ショック、脳虚血、記憶機能、アルツハイマーおよび白内障、マラリア、糸球体基底膜分解、細菌感染、炎症性疾患、寄生虫感染、およびウイルス感染のような種々の疾患の治療に使用され得る一般式(I) で表される4-置換-3-(2-アミノ-2-シクロアルキルメチル)-アセトアミドアゼチジン-2-オン誘導体[ここで、nは1、2または3であり；R₁、R₂およびR₃は前記のように定義される]およびぞの塩が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 システイン・プロテイナーゼ調節剤としての４−置換−３−（２−アミノ −２−シクロアルキルメチル）−アセトアミドアゼチジン−２−オン誘導体 本出願は、1996年9月23日に出願された米国仮特許出願第60/026,514号の優先 権を主張している。発明の背景 活性部位に遊離チオール基を有する高度に反応性のシステイン残基を含むシス テイン・プロテイナーゼは、異常なタンパク質のターンオーバーによって識別さ れる一定の状態、例えば、筋ジストロフィー(Am．J．Pathol．1986，122，193-1 98;Am．J．Pathol．1987，127，461-466)、心筋梗塞(J．Am．Coll．Cardiol．19 83，2，681-688)、骨吸収(Biochem．J．1991，279，167-274，J．Biol．Chem．1 996，271，2126-2132;およびBiochem．Biophys．Acta 1992，1116，57-66)、関 節炎(Arthritis Rheumatism 1994，37，236-247;およびBiochem．Pharmacol．19 92，44，1201-1207)、癌転移(Cancer Metastasis Rev．1990，9，333-352)、肺 気腫(Am．Rev．Respir．Dis．1975，111，579-586)、敗血症性ショック(Immunol ．Today 1991，11，404-410，Biochemistry 1994，33，3 934-3940)、脳虚血、記憶機能、アルツハイマーおよび白内障(TIPS 1994，15，4 12-419，Bioorg．Med．Chem．Lett．1995，4，387-392，Proc．Natl．Acad．Sci ．USA 1991，88，10998-11002)、マラリア(J．Med．Chem．1995，38，5031-5037 )、糸球体基底膜分解(Biochem．Bioph．Acta 1989，990，246-251)、細菌感染(N ature 1989，337，385-386)、炎症性疾患(Protein Science 1995，4，3-12)、寄 生虫感染(Annu．Rev．Microbiol．1993，47，821-853;Parasitol．Today 1990，6 ，270-275)およびウイルス感染(Biochem．1992，31，7862-7869)において重要 な役割を果たすものとして公知である。 様々なシステイン・プロテイナーゼが、哺乳動物組織に存在することが示され ている。これらのプロテイナーゼの最も注目すべきは、リソソーム・カテプシン (カテプシンB、H、S、LおよびK)および細胞質Ca²⁺依存性酵素カルパイン(the ca lpains)である。これらの酵素は、従って、上述のような状態に対する治療剤と しての特異的阻害剤のための優れた標的である。 システイン・プロテイナーゼは、幾つかのタイプのペプチド由来阻害剤、例え ば、ペプチジルアルデヒド(Eur．J．Biochem．1982，129，33-41)、クロロメチ ルケトン(Acta．Biol．Med．Ger．1981，40，1503-1511)、ジアゾ メチルケトン(Biochemistry 1977，16，5857-5861)、モノフルオロメチルケトン (Biochemical Pharmacology 1992 44，1201-1207)、アシルオキシメチルケトン( J．Med．Chem．1994，37，1833-1840)、O-アシルヒドロキサメート(Biochem．Bi ophy．Research Communications 1988，155，1201-1206)、メチルスルホニウム 塩(J．Biol．Chem．1988，263，2768-2772)およびエポキシスクシニル誘導体(Ag ric．Biol．Chem．1978，42，523-527)により、他のクラスのプロテイナーゼを 有意に阻害することなく阻害される。発明の概要 我々の研究室は、新規なシステイン・プロテイナーゼ調節剤の探索に広く携わ り、4-置換-3-(アミノ-2-シクロアルキルメチル)-アセトアミドアゼチジン-2-オ ン誘導体が、システイン・プロテイナーゼクラスの中でも、優れた活性および選 択性を発揮することを見い出した。血漿安定性および薬物動態を改善することに より、インビボ有効性を改善するための継続的な必要性がある。 3-置換フェニルアラニルアゼチジノンの分子モデリングは、フェニルアラニン をシクロヘキシルアラニンで置換すると、システイン・プロテイナーゼとの疎水 性結合を増加するかもしれないことを示唆した。残念ながら、期待されたほどの 活性の増加はないが、血漿中での改善された安定性および優れたインビボ活性を 示した。新規な4-置換-3-(2-アミノ-2-シクロアルキルメチル)-アセトアミドア ゼチジン-2-オン誘導体のこの発見は、システイン・プロテイナーゼ阻害剤とし て本発明中で報告される。 本発明によれば、生物学的液体中で改善された安定性を有しつつシステイン・ プロテイナーゼ調節性(例えば、 阻害性)活性を発揮し、種々の疾患、例えば、筋ジストロフィー、心筋梗塞、骨 吸収、関節炎、癌転移、肺気腫、敗血症性ショック、脳虚血、記憶機能、アルツ ハイマーおよび白内障、マラリア、糸球体基底膜分解、細菌感染、炎症性疾患、 寄生虫感染、およびウイルス感染の治療に使用され得る4-置換-3-(2-アミノ-2- シクロアルキルメチル)-アセトアミドアゼチジン-2-オン誘導体が提供される： 本発明によれば、一般式Ｉで示される化合物および薬学的に許容されるその塩 が提供される：上記式中、 nは、1、2または3であり； R₁は、 水素；または -SO₃ ^-M⁺{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネ シウム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN⁺(R₄)₄(ここで、 R₄はC₁-C₆ア ルキル基である)である}であり； R₂は、 (a)基-OCOR₅{ここで、R₅は、 (i)C₁-C₆アルキル基、 (ii)C₂-C₆アルケニル基、 (iii)C₂-C₆アルキニル基、 (iv)C₃-C₆シクロアルキル基、 (v)フェニル基、 (vi)ナフチル基、または (vii)単環式もしくは二環式複素環基であり、前記基(i)、(ii)、(i ii)、(iv)、(v)、(vi)、または(vii)は非置換であるか又は下 記から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換され ている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C₁-C₄アルキル(非置換であるか又は少なくとも一度カル ボキシおよび／またはアミノで置換されている)、 C₁-C₂アルコキシ、 アミノ、 シアノ、並びに フェニルおよび単環式もしくは二環式複素環基(該フェ ニルおよび複素環基は非置換であるか又は下記から独立に選択される１または２ 個の置換基で置換されている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C₁-C₄アルキル、 C₁-C₂アルコキシ、 アミノ、および シアノ)}； 或いは(b)基-XR₅(ここで、Xは、O、S、SO、およびSO₂からなる群から選択 され、R₅は上記のように定義される)である； R₃は、水素、-COOR₅、-COR₅、-SO₂R₅、又は-COR₁₄であり、ここでR₅は上記 のように定義され、R₁₄は非置換であるか又は少なくとも１度C₁-C₆アルキル基で 置換されているアミノ基であり、該C₁-C₆アルキル基は非置換であるか又は少な くとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環、およびフェニルか ら選択される１また は２個の置換基で置換されている(ここで複素環またはフェニルは、非置換であ るか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミ ノから選択される１または２個の置換基で置換されている)。 本発明の好ましい側面によれば、一般式Ｉで示される化合物および薬学的に許 容されるその塩が提供される： 式中、 nは、1、2または3であり R₁は、 水素； -SO₃ ^-M⁺{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシ ウム、またはカルシウムから選択される金属イオン、またはN⁺(R₄)₄(ここで、R₄ はC₁-C₆アルキル基である)である}であり； R₂は、 -OCOR₅{ここで、R₅は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、お よびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されているC₁-C₆アルキ ル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、C₁ -C₄アルキル基、C₁-C₂アルコキ シ基、およびシアノから選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル 基である}； -XR₆{ここで、Xは、O、S、SO、またはSO₂であり ；R₆は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、ア ミノまたはフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されているC₁-C₆ アルキル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カ ルボキシおよびC₁-C₄アルキル基(非置換であるか又は少なくとも１度カルボキシ 、アミノもしくは両方で置換されている)、C₁-C₂アルコキシ基、シアノまたは複 素環基から選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル基である}で ある； R₃は、 水素； -COOR₇(ここでR₇は、非置換であるか又は少なくとも１度フェニルお よび／または複素環基で置換されているC₁-C₆アルキル基である)； -COR₈{ここでR₈は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、およびフ ェニルから選択される１または２個の置換基で置換されているC₁-C₆アルキル基( ここで該複素環またはフェニルは非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、 ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノから選択される１または２個の置 換基で置換されている)；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度C₁-C₆アルキル基で置換さ れているアミノ基(該C₁-C₆アルキル基は非置換であるか又は少なくとも１度ヒド ロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環およびフェニルから選択される１ま たは２個の置換基で置換されている)である、ここで該複素環またはフェニルは 非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ およびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されている}；または -SO₂R₉{ここでR₉は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度複素環および／またはフェ ニルで置換されているC₁-C₆アルキル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度複素環および／またはフェ ニルで置換されているC₂-C₄アルケニル基である}である。 一般式Ｉの薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カ リウム、マグネシウム、カルシウム、塩化水素、酒石酸、コハク酸、フマル酸ま たはp-トルエンスルホン酸の塩から選択される。 R₄、R₅、R₆、R₈、またはR₉中の置換基としてのC₁-C₆アルキル基の例は、１− ６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、例えば、メチル、 エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロ プ-1-イル(2-methylprop-1-yl)、2-メチルプロプ-2-イル(2-methylprop-2-yl)、 ペンチル、3-メチルブチル、ヘキシルなどである。 R₅、R₆、またはR₉中の置換基としてのハロゲン原子の例は、フッ素、塩素、臭 素またはヨウ素である。 R₉中で定義されるC₂-C₄アルケニル基の例は、２−４個の炭素原子を有するア ルケニル基、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、3- ブテニルなどである。 本発明に従う適当な複素環基は、O、SまたはNから選択される１、２、３また は４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香族または非芳香族の複素環基 、および二環式複素環基、例えば第二の５員もしくは６員のカルボ環(carbocycl lc)または５員もしくは６員の複素環に縮合された上記のように定義される単環 式複素環基を含む。 R₅、R₆、R₇、R₈、またはR₉中で定義されるような複素環の例は、窒素、硫黄ま たは酸素から選択される１−３個のヘテロ原子を有していても良いC₂-C₉単環式 もしくは二環式複素環基、例えば、チオフェン、ピリジン、1,2,3-トリアゾール 、1,2,4-トリアゾール、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、モルホリ ン、チオモルホリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)などで ある。 R₅、R₆、またはR₉中の置換基としてのC₁-C₄アルキル基の例は、メチル、エチ ル、プロピル、2-メチルプロピル、ブチル、1,1-ジメチルエチルなどである。 R₅、R₆、またはR₉中の置換基としてのC₁-C₂アルコキシ基の例は、メトキシま たはエトキシである。 アゼチジノン核は、２個の不斉炭素原子を３位および４位に有し、4-ジアステ レオ異性体として存在し得る。一般に、好ましい異性体は、パパイン、カテプシ ンB、カテプシンH、カテプシンKおよびカテプシンLのような異なるシステイン・ プロテイナーゼに対する優れた阻害活性のために、C3およびC4の水素原子が互い にシスであるものである。そのようなジアステレオ異性体およびそれらのラセミ 混合物も、システイン・プロテイナーゼ阻害剤としてのアゼチジノン誘導体の使 用の範囲内に含まれる。 本発明の好ましい実施態様によると、一般式Ｉの4-置換-3-(2-アミノ-2-シク ロアルキルメチル)-アセトアミドアゼチジン-2-オン誘導体が提供される： 式中、 nは、1、2または3であり R₁は、水素、またはスルホン酸から選択され； R₂は、アセトキシ、ブチルオキシ、2-カルボキシエチルオキシ、2-アミノエ チルオキシ、2-フルオロエトキシ、フェノキシ、メチルフェノキシ、モルホリノ フェニルオキシ、2-ヒドロキシエチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル 、4-(2-カルボキシ-2-アミノエチル)-フェノキシ、4-カルボキシフェノキシ、3- カルボキシフェノキシ、2-ピリジルチオ、4-ピリジルチオ、ベンジルオキシなど から選択され； R₃は、アルカノイル、アリールオキシカルボニル、3-アリールプロパノイル 、3-ヘテロアリールプロパノイ ル、アリールメチルアミノカルボニル、2-アリール-エト-1−エン-スルホニル(2 -aryl-eth-1-en-sulphonyl)などから選択される。 本発明の好ましい実施態様は、下記の化合物を含む： (3S,4S)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-メチル -アセトアミド)-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシ-エチル)-フェノキシ}-アゼ チジン-2-オン； (3S,4R)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシ-エチル)-フェノキシ}-アゼ チジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-フェニルチオ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ -2-シクロヘキシルメチル-アセトアミド}-4-フェニルスルホニル-アゼチジン-2- オン； (3S,4S)-3-{2S-2-(ベンジルアミノカルボニル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-(フェニルエテニルスルホニル)アミノ-2-シクロヘキシルメ チル-アセトアミド}-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシルメチル- アセトアミド)-4-(3-メチル-フェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-(2S-2-べンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシルメチル- アセトアミド)-4-(3-メチル-フェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-[3-(ピリジン-4-イル)プロペノイル]アミノ-2-シクロヘキシ ルメチル-アセトアミド}-4-フェノキシ-アゼヂジン-2-オン；および (3S,4S)-3-{2S-2-[3-(ピリジン-3-イル）プロペノイル]アミノ-2-シクロヘキ シルメチル-アセトアミド}-4-フェノキシ-アゼヂジン-2-オン。 一般式Ｉの化合物は、薬学的に許容される担体と配合 した医薬において、システイン・プロテイナーゼを調節することにより、筋ジス トロフィー、心筋梗塞、骨吸収、関節炎、癌転移、肺気腫、敗血症性ショック、 脳虚血、記憶機能、アルツハイマーおよび白内障、マラリア、糸球体基底膜分解 、細菌感染、炎症性疾患、寄生虫感染およびウイルス感染のような各種疾患に使 用され得る。図面の簡単な説明 図は、ラット血漿中での化合物３(実施例３を参照)および参照化合物のインビ トロ安定性のグラフである。好ましい実施態様の説明 本発明は、システイン・プロテイナーゼ阻害活性および生物学的液体中での安 定性を有する、一定の3,4-ジ置換-アゼチジン-2-オン誘導体に関する。本発明の 化合物は、3-アミノ-アゼチジン-2-オン(II)の４位に水素、エステル(OCOR₅)、 エーテル(OR₅)、チオエーテル(SR₅)、スルホン(SO₂R₅)およびスルホキシド(SOR₅ )、並びに３位にシクロアルキルアラニン基を有する化合物を含む。一般式Ｉの 誘導体は、当分野で公知の技術に従い、共通の中間体IIを用い、ジシクロヘキシ ルカルビジイミド(DCC)の存在下でシクロアルキルアラニンと、または塩基の存 在下でその酸クロリドと、またはその活性化エステルと反応させることにより、 製造される。 化合物IIの調製は、Eur．J．Med．Chem 1992，27，131-140、およびTetrahedr on 1983，39，2577-2589に記載される下記の合成経路に従い行なわれる(ここで 、R₂はOCOR₅であり、R₃は置換基COOR₇である)。R₁、R₅およびR₇の定義は、上記 の定義と同じである。 アミノ酸基の置換基がCOOR₅以外の、例えばCOR₅またはSO₂R₅である一般式Ｉの 4-置換-3-(2-アミノ-2-シクロアルキルメチル)-アセトアミドアゼチジン-2-オン 誘導体は、下記に示されるスキームに示されるような合成経路に従って調製され る。R₅基は、前記のように定義される。 該ベンジルオキシカルボニルシクロヘキシルアラニンは、脱置換され、DCCの 存在下でR₅-COOHと、または塩基の存在下でその酸クロリドと、または塩基の存 在下でその無水物と、またはその活性化エステルと反応させることによりアミド 結合を介して、或いは塩基の存在下にR₅SO₂Clと反応させることによりスルホン アミド結合を介して、或いはR₅NCOと反応させることにより尿素結合を介して、 再置換される。R₁₁は、フェニルまたは複素環基で置換されているC₁-C₆アルキル 基である。 一般式Ｉの4-置換-3-(2-アミノ-2-シクロアルキルメチル)-アセトアミドアゼ チジン-2-オン誘導体［式中、R₂はXR₅であり、ここでXはOまたはSであり、R₅は 前記の定義 と同じである］は、下記に示されるような合成経路に従って、R₂がOCOCH₃である 一般式Ｉの化合物から出発して、酢酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化亜鉛、四塩化チタ ン、酢酸パラジウム、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウムなどのようなルイス 酸の存在下または水酸化ナトリウムのような塩基の存在下に、R₅XHと反応させる ことによって調製される。R₅中の置換基としてのカルボキシ基が、ジフェニルメ チルまたは1,1-ジメチルエチルのようなR₁₁で置換されている場合、或いはR₅中 の置換基としてのアミノ基が、ベンジルオキシカルボニルまたは1,1-ジメチルエ トキシカルボニルのようなR₁₂で置換されている場合、或いはR₅中の置換基とし ての両基が共に水素化または酸による加水分解によって脱置換される場合がある 。 R₂がSR₆である一般式Ｉの4-置換-3-(アミノ-2-シクロ-アルキルメチル)-アセ トアミドアゼチジン-2-オン誘導体は、m-クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢 酸、過マンガン酸カリウム、二酸化マグネシウムなどから選択される酸化剤で酸 化することにより、SOR₆またはSO₂R₆に変換される。合成経路は、以下に略述さ れる。 nは1または2である R₁が水素である一般式Ｉの4-置換-3-(2-アミノ-2-シクローアルキルメチル)- アセトアミドアゼチジン-2-オン誘導体は、下記に略述される合成経路に従って 、ピリジン-SO₃またはジメチルホルムアミド-SO₃コンプレックスでスルホン化す ることにより、N-スルホン酸に変換され得る。 上記の説明において、反応物は、高温または低温で溶媒と十分な時間互いに反 応させて、反応が完結するまで進行させる。反応条件は、反応物の性質および反 応性に依存する。塩基が反応中で使用される場合はいつも、それらはトリエチル アミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、 1,5-ジアザビシクロ[4,3,0]-5-ノネン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセ ン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択される。 好適な反応のために選択される溶媒は、反応物に応じて、ベンゼン、トルエン 、アセトニトリル、テトラヒド ロフラン、エタノール、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン 、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ ドなどのような非反応性溶媒から選択される。溶媒混合物も、使用できる。 好適な反応温度は、一般に、−70℃〜150℃の範囲である。反応物の好ましい モル比は、1:1〜1:5である。反応時間は、反応物に応じて、0.5〜72時間の範囲 である。 N-置換された基の脱置換は、メタノール、エタノール、プロパノールまたは酢 酸エチルのような溶媒中で、塩酸、トリフルオロ酢酸または酢酸のような適当な 酸で加水分解するか又は水素化することのいずれかによって、行なわれる。水素 化反応は、通常、Pd、Pt、またはRhのような金属触媒の存在下に、常圧〜高圧下 で行なわれる。 本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物における筋ジストロフィー、骨粗鬆症 または癌転移を治療する薬剤として、単独で又は他の薬剤と組合せて使用される とき、注射剤、坐剤、エアロゾルなどのような非経口製剤、および、錠剤、被覆 錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤などのような経口製剤を含む薬学的投与 形態を取り得る。注射剤が、一般に好ましい。上記の製剤は、当分野に公知の方 法で配合される。 経口投与のための固体製剤の配合のために、賦形剤、そして所望ならば、結合 剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香味剤などが、本発明の化合物に加えら れ、続いて、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤などが、慣用されてい る方法で調製される。 注射剤の配合のために、pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤 などが本発明の活性成分に添加され、皮下、筋肉内または静脈内投与のための注 射剤が、慣用されている方法で調製され得る。 坐剤の配合のために、基剤、そして所望ならば、界面活性剤が、本発明の活性 成分に添加され、坐剤が慣用されている方法で調製される。 経口投与のための固体製剤に有用な賦形剤は、当分野で一般に使用されている ものであり、有用な例は、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、スターチ 、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、メチルセルロース、グリセリン 、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴムなどのような賦形剤、ポリビニルアルコ ール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、アラビ アゴム、シェラック、スクロース、水、エタノール、プロパノール、カルボキシ メチルセルロース、リン酸カリウムなどのような結合剤、ステアリン酸マグ ネシウム、タルクなどのような滑沢剤であり、更に通常公知の着色剤、崩壊剤な どのような添加剤を含む。坐剤の配合に有用な基剤の例は、カカオ脂、ポリエチ レングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセリド、ウィテプゾール(witepsol) (商標、Dynamite Nobel Co．Ltd．)などのような油性基剤である。液体製剤は、 水性または油性懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤などの形態であっても 良くそれらは添加剤を用いて慣用されている方法によって調製され得る。 本発明の薬学的組成物に含有される本発明の化合物Ｉの量は、化合物の投与形 態、溶解度および化学的特性、投与経路、投与スキームなどにより変化する。好 ましくは、上記量は、経口製剤の場合は約1〜25%(w/w)、非経口製剤である注射 剤の場合は約0.1〜約5%(w/w)である。 本発明の化合物Ｉの投与量は、被験者の症状、年齢および性別などを考慮に入 れて、個々のケースに依存して適切に決定される。通常、経口投与の場合の投与 量は、成体については１日当り約50〜1500mgを2〜4分割し、例えば静脈内投与に よる注射剤の場合の投与量は、2ml(約1〜100mg)であり、これは成体につき１日 １回投与され、ここで注射剤は、所望される場合、生理食塩水またはグルコース 注射液で希釈され、少なくとも５分間かけ てゆっくりと投与され得る。坐剤の場合の投与量は、約1〜1000mgであり、これ は１日１回または６〜１２時間の間隔をあけて２回投与され、ここで坐剤は、直 腸への挿入によって投与される。 実施例１ (3S,4S)-3-(2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-メチル -アセトアミド)-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(1) (3S,4S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オ ン(912mg，3.28mmol)を、酢酸エチル35ml中、活性炭上10%パラジウム1gを用いて 、50psi水素圧で室温にて1.5時間、水素化した。触媒を濾過により除去した後、 酢酸エチル中に脱置換(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オンが得 られる。 2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシルメチル-酢酸(1.0g， 3.28mmol)および1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(443mg，3.28mmol)のTHF(30m l)溶液に、DCC(676mg，3.28mmol)/THF(10ml)を０℃で加える。反応混合物を、室 温で２時間攪拌し、続いて氷浴で冷却する。得られたDCUを、濾過によって除去 する。続いて、予め冷却した(3S,4S)-3-アミノ-アセトキシ-アゼチジン -2-オンの酢酸エチル溶液を-15℃で加え、得られた混合物を-15〜5℃の浴温で１ 時間、その後室温で３時間攪拌する。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチルに溶解し 、冷却した飽和NaHCO₃溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥す る。溶媒を除去後、ヘキサン-酢酸エチル(1:1)を溶離液として用いるシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得る。 実施例２ (3S,4S)-3-{2S-2-(3- フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(2) 実施例１に記載されるのと同様の方法により、2S-2-(3-フェニルプロピオノイ ル)アミノ-2-シクロヘキシルメチル-酢酸と、(3S,4S)-3-アミノ-4-アセトキシ- アゼチジ ン-2-オンとを反応させることによって、標記化合物を得る。 実施例３ (3S,4S)-3-{2S-2-(3- フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシ-エチル)-フェノキシ}-アゼ チジン-2-オン(3) ベンゼン(18ml)およびトルエン(18ml)の混合物中、(3S,4S)-3-{2S-2-(3-フェ ニルプロピオノイル)-アミノ-2-シクロヘキシルメチル-アセトアミド}-4-アセト キシ-アゼチジン-2-オン(550mg，1.28mmol)、4-(2S-2-N-ベンジルオキシカルボ ニル-アミノ-2-ジフェニルメトキシカルボニル-エチル)-フェノール(481mg，1mm ol)および酢酸亜鉛二水和物(300mg，1.36mmol)の混合物を、ディーン・ス ターク水分離器を用いて５時間還流する。反応混合物を、ヘキサン-酢酸エチル を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、200mgの( 3S,4S)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチル- アセトアミド}-4-{(2S-2-N-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-2-ジフェニルメ トキシカルボニル-エチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オンを得る。 200mgの(3S,4S)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシ ルメチル-アセトアミド}-4-{(2S-2-N-ベンジルオキシ-カルボニル-アミノ-2-ジ フェニルメトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オンを、酢酸 エチル50ml中、活性炭上10%パラジウム500mgを用いで、50psi水素圧で室温にて2 .5時間、水素化する。固形分を濾過し、酢酸エチル(3×10ml)で洗浄する。固形 分を、水/アセトニトリル(3:7)の混合物(3×20ml)で抽出する。溶媒を除去後、3 1mgの標記化合物を白色固体として得る。 実施例４ (3S,4R)-3-{2S-2-(3- フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシ-エチル)-フェノキシ}-アゼ チジン-2-オン(4) 4-(2S-2-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ジフェニルメトキシカルボニ ル-エチル)-フェノール(7.46g，15.6mmol)をアセトン(80ml)、H₂O(20ml)および1 N NaOH(14ml)に溶解させた溶液に、アセトン(100ml)およびH₂O(50ml)中の(3S,4S )-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチル-アセト アミド}-4-アセトキシ-アゼヂジン-2-オン(5.51g，12.8mmol)を、５℃でゆっく りと加える。混合物を、５℃で２時間攪拌する。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチ ルに溶解し、水、ブライ ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去後、残渣を、メタノール /酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、2.1gの(3S,4R)-3-{2S-2-(3-フェニルプ ロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチル-アセトアミド}-4-{(2S-2-N-ベン ジルオキシカルボニルアミノ-2-ジフェニルメトキシカルボニル-エチル)-フェノ キシ}-アゼチジン-2-オンを白色固体として得る。 910mgの(3S,4R)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシ ルメチル-アセトアミド}-4-{(2S-2-N-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-2-ジフ ェニルメトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ}-アゼチジン-2-オンを、酢酸エ チル(50ml)、THF(50ml)およびエタノール(20ml)の混合物中、活性炭上10%パラジ ウム2gを用いて、50psi水素圧で室温にて４時間、水素化する。固形分を濾過し 、酢酸エチル(3×20ml)で洗浄する。固形分を、水/アセトニトリル(4:6)の混合 物(2×50ml)で抽出する。溶媒を除去後、得られた固形分をアセトニトリルで洗 浄し、265mgの標記化合物を白色固体として得る。 実施例５ (3S,4SR)-3-{2S-2-(3- フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-フェニルチオ-アゼチジン-2-オン(5) チオフェノール(149mg，1.36mmol)をTHF(5ml)、水(5ml)および1N NaOH(1.2ml) に溶解させた溶液に、アセトン(10ml)およびTHF(5ml)中の(3S,4S)-3-{2S-2-(3- フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチル-アセトアミド}-4-ア セトキシ-アゼチジン-2-オン(387mg，0.9mmol)を、５℃で加える。混合物を、５ ℃で１時間、その後室温で１時間攪拌する。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチルに 溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去後、 残渣を、THF-酢酸エチル-ヘキサンから再結晶化によって精製し、164mgの標記化 合物を得る。 実施例６ (3S,4SR)-3-{2S-2-(3- フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-フェニルスルホニル-アゼチジン-2-オン(6) 酢酸(10ml)およびH₂O(2ml)中、実施例５で得られた(3S,4SR)-3-{2S-2-(3-フェ ニルプロピオノイル)-アミノ-2-シクロヘキシルメチル-アセトアミド}-4-フェニ ルチオ-アゼチジン-2-オン(100mg，0.208mmol)、およびKMnO₄(50mg，0.32mmol) の混合物を、５℃で１時間、その後室温で１時間攪拌する。一滴のH₂O₂(30%水溶 液)を加える。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水、飽 和NaHCO₃、水、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥する。溶媒を除去後、固形分 をエーテルで洗浄し、78mgの標記化合物を得る。 実施例７ (3S,4S)-3-{2S-2-( ベンジルアミノカルボニル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(7) (3S,4S)-3-{2S-2-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(実施例１からの)(216mg，0 .5mmol)を、酢酸エチル(15ml)およびTHF(7ml)中、活性炭上10%パラジウム400mg を用いて、50psi水素圧で室温にて３時間、水素化する。触媒を濾過によって除 去後、酢酸エチル/THF中の脱置換された(3S,4S)-3-(2S-2-アミノ-2-シクロヘキ シルメチル-アセトアミド)-4-アセトキシ-アゼチジン -2-オンを-15℃に冷却し、続いて、ベンジルイソシアネート(106mg，0.8mmol)を 加える。反応混合物を、-10〜0℃で１時間および室温で１時間攪拌する。溶媒を 除去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、冷たい飽和NaHCO₃溶液、水、ブラインで洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去後、残渣を、ヘキサン-酢酸エ チル(1:2)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 、標記化合物を得る。 実施例８ (3S,4S)-3-{2S-2-( フェニルエテニルスルホニル)アミノ-2-シクロヘキシルメ チル-アセトアミド}-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン(8) (3S,4S)-3-{2S-2-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-アセトキシ -アゼチジン-2-オン(実施例１からの)(216mg，0.5mmol)を、酢酸エチル(15ml)お よびTHF(7ml)中、活性炭上10%パラジウム400mgを用いて、50psi水素圧で室温に て３時間、水素化する。触媒を濾過によって除去後、酢酸エチル/THF中の脱置換 された(3S,4S)-3-(2S-2-アミノ-2-シクロヘキシルメチル-アセトアミド}-4-アセ トキシ-アゼチジン-2-オンを-15℃に冷却し、続いて、トリエチルアミン(50mg， 0.5mmol)およびベンジルイソシアネート(106mg，0.8mmol)を加える。反応混合物 を、-10〜0℃で１時間および５℃で一晩攪拌する。溶媒を除去後、残渣を酢酸エ チルに溶解し、冷たい飽和NaHCO₃溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥する。溶媒を除去後、残渣を、ヘキサン-酢酸エチル(1:1)を溶離液とし て用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得る。 実施例９ (3S,4S)-3-(2S-2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシルメチル- アセトアミド)-4-(3-メチル-フェノキシ)-アゼチジン-2-オン(9A)および(3S,4R) -3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシルメチル-アセトア ミド)-4-(3-メチル-フェノキシ)-アゼチジン-2-オン(9B) 3-メチル-フェノール(81mg，0.75mmole)をアセトン(2ml)および1N NaOH(0.6ml ，0.6mmole)に溶解させた溶液に、THF(4ml)およびH₂O(1ml)中の(3S,4S)-3-(2S-2 -ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシルメチル-アセトアミド)-4- アセトキシ-アゼチジン-2-オン(216mg，0.5mmole)を、０℃で加える。混合物を 、０℃で１時間、その後室温で30分間攪拌する。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチ ルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去 後、残渣を、ヘキサン-酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロ マトグラフィーによって精製する。110mgの(3S,4S)-3-(2S-2-ベンジルオキシカ ルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-メチル-アセトアミド)-4-(3-メチル-フェノ キシ)-アゼチジ ン-2-オン(9A)および40mgの(3S,4R)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ- 2-シクロヘキシルメチル-アセトアミド)-4-(3-メチル-フェノキシ)-アゼチジン- 2-オン(9B)得る。 (9A)について： 実施例10 (3S,4S)-3-{2S-2-[3-( ピリジン-4-イル)プロペノイル]アミノ-2-シクロヘキシ ルメチル-アセトアミド}-4-フェ ノキシ-アゼチジン-2-オン(10) スクシンイミジル3-(ピリジン-4-イル)プロパン酸と、(3S,4S)-3-(2S-2-アミ ノ-2-シクロヘキシルメチル-アセトアミド)-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オンと をDMF中で反応させて、標記化合物を合成した。 実施例11 (3S,4S)-3-{2S-2-[3-( ピリジン-3-イル)プロペノイル]アミノ-2-シクロヘキシ ルメチル-アセトアミド}-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オン(11) スクシンイミジル3-(ピリジン-3-イル)プロペン酸と、(3S,4S)-3-(2S-2-アミ ノ-2-シクロヘキシルメチル-アセトアミド)-4-フェノキシ-アゼチジン-2-オンと をDMF中で反応させて、標記化合物を合成した。 カテプシンBおよびLの阻害に関する阻害剤の試験 試験例１ カテプシンBに関するインビトロ・アッセイ手順 一般式Ｉの化合物を、公知の方法(A.J.Barretら、Biochem.J．1982，201，189 -198)を用いて、カテプシンBの阻害に関して試験する。170μｌの酵素-緩衝液混 合物(酵素：組換えラット・カテプシンB、希釈して約10蛍光単位/分とする、緩 衝液：56mM酢酸ナトリウム、1.124mM EDTA、10mM DTT、pH5.1)に、10μＬの阻害 剤(DMSOに溶解)を加える。室温で10分間インキュベーション後、20μｌの5mM基 質(N-CBZ-Phe-Arg-AMC、DMSOに溶解)を加え、反応を開始する。読みをフルオロ スキャン蛍光リーダーで、10分間フォローアップする(380nmで励起、460nmでエ ミッション)。 阻害パーセンテージ対阻害剤濃度のプロットを得、線形回帰計算を用いて、IC₅₀ (50%阻害を生じる阻害剤の濃度)を測定する。試験例２ カテプシンLに関するインビトロ・アッセイ手順 170μｌの酵素−緩衝液混合物(酵素：組換えラット・カテプシンL、希釈して 約15蛍光単位/分とする、緩衝液：58.8mMクエン酸ナトリウム、1.18mM EDTA、23 5mM塩化ナトリウム、5mM DTT、pH5.0)に、10μＬの阻害剤(DMSOに溶解)を加える 。室温で10分間インキュベーション後、20μｌの1mM基質(N-CBZ-Phe-Arg-AMC、D MSOに溶解)を加え、反応を開始する。読みをフルオロスキャン蛍光リーダーで、 10分間フォローアップする(380nmで励起、460nmでエミッション)。 阻害パーセンテージ対阻害剤濃度のプロットを得、線形回帰計算を用いて、IC₅₀ (50%阻害を生じる阻害剤の濃度)を測定する。 試験例３ ラット血漿中でのインビトロ安定性試験 供試化合物を、ラット血漿/リン酸緩衝液(pH=7.4)に37℃で加え(最終濃度は20 0μｇ/mlである)、得られた溶液を37℃に維持する。サンプルを、0、0.5、1、2 、4および 6時間目に採る。それぞれの時間につき、500μｌのサンプルを二重に採る。500 μｌのサンプルに、500μｌの氷冷アセトニトリルを加えてタンパク質を沈殿さ せ、次に、生成物を30秒間攪拌し、5000rpmで10分間遠心分離する。上清を除去 し、それに2.0mlの塩化メチレンを加える。混合物を30秒間攪拌し、続いて、500 0rpmで10分間遠心分離する。分析のために、上部相を直接HPLC上に注入する。結 果を図に示す。 試験例４ カテプシンBおよびLに関するインビボ阻害試験 カテプシンBおよびLのインビボ阻害を、公知の方法(T.Towatariら、FEBS，199 1，280，311-315)に従い試験する。阻害剤を、表２に示される用量でDMSOまたは DMSO:PEG400(1:1)を含む食塩水中の溶液として、齧歯類に腹腔内注射する。６時 間後に齧歯類を殺し、肝臓を氷冷食塩水で潅流し、氷上で冷却する。4gの肝臓の サンプルを、7倍容量の0.25Mスクロース中でホモジナイズする。ホモジネートを 、800gで15分間遠心分離し、上清を12,000gで30分間遠心分離する。沈殿物(粗ミ トコンドリア-リソソーム分画；ML分画)を、2mlの0.05M酢酸緩衝液、pH5.0に懸 濁し、続いて、カテプシンBおよびLの測定のために凍結-溶解させる。 ａ． 数値は、動物３匹についての平均値である。 ｂ． 参照化合物は、(3S,4S)-3-{N-(3-フェニル-プロピオノイル)-L-フェニル アラニル}アミノ-4-(4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシエチル)-フェノキシ}-アゼチ ジン-2-オンである。 本発明に従う化合物、治療方法、並びに該化合物の製造方法は、好ましい実施 態様と関連して記載されたが、具体的に記載されなかった修飾は、下記の請求の 範囲に定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく為され得ること を、当業者は認識する。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１０月２１日（１９９９．１０．２１） 【補正内容】 １． 請求の範囲の項の記載を別紙の通りに補正する。 ２． 明細書の第１２頁第７行に「ピペリジン(piperｉzine)」とあるを、「ピ ペラジン(piperazine)」と訂正する。 ３． 明細書の第１６頁第１９行に「ジシクロヘキシルカルビジイミド(DCC)」 とあるを、「ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)」と訂正する。 請求の範囲： １． 一般式Ｉで表される4-置換-3-(2-アミノ-2-シクロアルキルメチル)- アセトアミドアゼチジン-2-オン化合物、または薬学的に許容されるその塩： [式中、 nは、1、2または3であり； R₁は、 水素；または -SO₃ ^-M⁺{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネ シウム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN⁺(R₄)₄（ここで 、R₄はC₁-C₆アルキル基である）である}である； R₂は、 (a)基−OCOR₅{ここで、R₅は、 (i)C₁-C₆アルキル基、 (ii)C₂-C₆アルケニル基、 (iii)C₂-C₆アルキニル基、 (iv)C₃−C₆シクロアルキル基、 (v)フェニル基、 (vi)ナフチル基、または (vii)単環式もしくは二環式複素環基であり、前記基(i)、(ii)、(i ii)、(iv)、(v)、(vi)、または(Vii)は非置換であるか又は下 記から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換さ れている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C₁−C₄アルキル(非置換であるか又は少なくとも一度カ ルボキシおよび／またはアミノで置換されている)、 C₁−C₂アルコキシ、 アミノ、 シアノ、並びに フェニルおよび単環式もしくは二環式複素環基(該フ ェニルおよび複素環基は非置換であるか又は下記から独立に選択される１または ２個の置換基 で置換されている： ドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C₁-C₄アルキル、 C₁-C₂アルコキシ、 アミノ、および シアノ)}； 或いは(b)基-XR₅(ここで、Xは、O、S、SO、およびSO₂からなる群から選択 され、R₅は上記のように定義される) であり； R₃は、水素、-COOR₅、-COR₅、-SO₂R₅、または-COR₁₄であり、ここでR₅は 上記のように定義され、R₁₄は非置換であるか又は少なくとも１度C₁-C₆アルキル 基で置換されているアミノ基であり、該C₁-C₆アルキル基は非置換であるか又は 少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環、およびフェニ ルから選択される１または２個の置換基で置換されている(ここで該複素環また はフェニルは、非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シア ノ、カルボキシおよびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されて い る)。]。 ２． 一般式Ｉの4-置換-3-(2-アミノ-2-シクロアルキルメチル)-アセトア ミドアゼチジン-2-オン化合物、または薬学的に許容されるその塩： [式中、 nは、1、2または3であり R₁は、 水素； -SO₃ ^-M⁺{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシ ウム、またはカルシウムから選択される金属イオン、またはN⁺(R₄)₄（ここで、R₄ はC₁-C₆アルキル基である）である}であり； R₂は、 -OCOR₅{ここで、R₅は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒド ロキシ、ハロゲン、およびアミノから選択される１または２個の置換基で置換さ れているC₁-C₆アルキル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、C₁ -C₄アルキル基、C₁-C₂アルコキシ基、およびシアノから選択される１−３個の置 換基で置換されているフェニル基である}； -XR₆{ここで、Xは、O、S、SO、またはSO₂であり；R₆は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、ア ミノまたはフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されているC₁-C₆ アルキル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カ ルボキシおよびC₁-C₄アルキル基(非置換であるか又は少なくとも１度カルボキシ 、アミノもしくは両方で置換されている)、C₁-C₂アルコキシ基、シアノまたは複 素環基から選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル基である} であり； R₃は、 水素； -COOR₇(ここでR₇は、非置換であるか又は少なくとも１度フェニルお よび／または複素環基で置換されているC₁-C₆アルキル基である)； -COR₈{ここでR₈は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、およびフェニルから選択される１または２個の置換基で 置換されているC₁-C₆アルキル基(ここで該複素環またはフェニルは非置換である か又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノ から選択される１または２個の置換基で置換されている)；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度C₁-C₆アルキル基で置換さ れているアミノ基(該C₁-C₆アルキル基は非置換であるか又は少なくとも１度ヒド ロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環およびフェニルから選択される１ま たは２個の置換基で置換されている)である、ここで該複素環またはフェニルは 非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ およびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されている}；または -SO₂R₉{ここでR₉は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度複素 環および／またはフェニルで置換されているC₁-C₆アルキル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度複素環および／またはフェ ニルで置換されているC₂-C₄アルケニル基である} である。]。 ３． R₅、R₆、またはR₉中の置換基としてのハロゲン原子が、フッ素、塩素 、臭素またはヨウ素である、請求項２に記載の化合物または塩。 ４． R₉中で定義されるC₂-C₄アルケニル基が、２−４個の炭素原子を有す るアルケニル基である、請求項２に記載の化合物または塩。 ５． R₆、R₇、R₈またはR₉中で定義される複素環基が、窒素、硫黄および酸 素から選択される１−３個のヘテロ原子を有するC₂-C₉単環式もしくは二環式複 素環基である、請求項２に記載の化合物または塩。 ６． R₅、R₆、またはR₉中の置換基としてのC₁-C₄アルキル基が、メチル、 エチル、プロピル、2-メチルプロ ピル、ブチルおよび1,1-ジメチルエチルから選択される分岐鎖状または直鎖状ア ルキル鎖である、請求項２に記載の化合物または塩。 ７． R₅、R₆、またはR₉中の置換基としてのC₁-C₂アルコキシ基が、メトキ シまたはエトキシである、請求項２に記載の化合物または塩。 ８． 前記化合物が、アゼチジノン核に関するジアステレオ異性体およびそ れらのラセミ化合物から選択される、請求項２に記載の化合物または塩。 ９． 前記化合物が、シクロアルキルアラニンのD、L異性体またはラセミ化 合物から選択される、請求項２に記載の化合物または塩。 １０． 前記塩が、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、塩 化水素、酒石酸、コハク酸、フマル酸およびp-トルエンスルホン酸から選択され る成分を含む、請求項２に記載の塩。 １１． R₄、R₅、R₆、R₈、またはR₉中の置換基とし てのC₁-C₆アルキル基が、１−６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の アルキル基である、請求項２に記載の化合物。 １２． R₄、R₅、R₆、R₈、またはR₉中の置換基としてのC₁-C₆アルキル基が 、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2- メチルプロプ-1-イル(2-methylprop-1-yl)、2-メチルプロプ-2-イル(2-methylpr op-2-yl)、ペンチル、3-メチルブチル、およびヘキシルから選択される、請求項 １１に記載の化合物または塩。 １３． R₉中で定義されるC₂-C₄アルケニル基が、エテニル、1-プロペニル 、2-プロペニル、1-ブテニル、および3-ブテニルから選択される、請求項４に記 載の化合物または塩。 １４． R₆、R₇、R₈、またはR₉中で定義される複素環基が、チオフェン、ピ リジン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、キノリン、ベンゾフラン、 ベンゾチオフェン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン(piperazine)、お よびピペリジン(piperidine)から選択 される、請求項５に記載の化合物または塩。 １５． 前記化合物が、C₃およびC₄が互いにシスである異性体から選択され る、請求項８に記載の化合物または塩。 １６． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩および薬学的に許 容される担体を含む薬学的組成物。 １７． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む骨粗鬆症治療剤。 １８． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む筋ジストロフィー治療剤。 １９． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む炎症性疾患治療剤。 ２０． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む心筋梗塞治療剤。 ２１． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む関節炎治療剤。 ２２． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む肺気腫治療剤。 ２３． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む敗血症性ショック治療剤。 ２４． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む脳虚血治療剤。 ２５． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む記憶機能 改善剤 。 ２６． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む寄生虫感染治療剤。 ２７． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む白内障治療剤。 ２８． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含むマラリア治療剤。 ２９． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む糸球体基底膜分解治療剤。 ３０． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含むウイルス感染治療剤。 ３１． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含むシステイン・プロテアーゼ調節剤。 ３２． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に 許容される担体を含む癌転移治療剤。 ３３． 一般式Ｉで表される化合物の製造方法であって、ジシクロヘキシル カルボジイミド、酸クロリド、塩基および活性化エステルからなる群から選択さ れる少なくとも１種の存在下に、一般式IIで表される化合物と置換シクロアルキ ルアラニンとを反応させることを包含する方法： [式中、 nは、1、2または3であり； R₁は、 水素；または -SO₃ ^-M⁺{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシ ウム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN⁺(R₄)₄(ここで、R₄ はC₁-C₆アルキル基である)である} であり； R₂は、 (a)基-OCOR₅{ここで、R₅は、 (i)C₁-C₆アルキル基、 (ii)C₂-C₆アルケニル基、 (iii)C₂-C₆アルキニル基、 (iv)C₃-C₆シクロアルキル基、 (v)フェニル基、 (vi)ナフチル基、または (vii)単環式もしくは二環式複素環基であり、前記基(i)、(ii)、(i ii)、(iv)、(v)、(vi)、または(Vii)は非置換であるか又は下 記から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換さ れている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C₁-C₄アルキル(非置換であるか又は少なくとも一度カル ボキシおよび／またはアミノで置換されている)、 C₁-C₂アルコキシ、 アミノ、 シアノ、並びに フェニルおよび単環式もしくは二環式複素環基(該フェ ニルおよび複素環基は非置換であるか又は下記から独立に選択される１または２ 個の置換基で置換されている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C₁-C₄アルキル、 C₁-C₂アルコキシ、 アミノ、および シアノ)}； 或いは(b)基-XR₅(ここで、Xは、O、S、SO、およびSO₂からなる群から選択 され、R₅は上記のように定義される) であり； R₃は、水素、-COOR₅、-COR₅、-SO₂R₅、または-COR₁₄であり、ここでR₅は 上記のように定義され、R₁₄は非置換であるか又は少なくとも１度C₁-C₆アルキル 基で置換されているアミノ基であり、該C₁-C₆アルキル基は非置換であるか又は 少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環、およびフェニ ルから選択される１または２個の置換基で置換されている(ここで複素環または フェニルは、非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ 、カルボキシおよびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されてい る)。]。 ３４． 一般式Ｉの化合物の製造方法であって、ジシクロヘキシルカルボジ イミド、酸クロリド、塩基および活性化エステルからなる群から選択される少な くとも１種の存在下に、一般式IIで表される化合物と置換シクロアルキルアラニ ンとを反応させることを包含する方法 [式中、 nは、1、2または3であり R₁は、 水素； -SO₃ ^-M⁺{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシ ウム、またはカルシウムから選択される金属イオン、またはN⁺(R₄)₄(ここで、R₄ はC₁-C₆アルキル基である)である} であり； R₂は、 -OCOR₅{ここで、R₅は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、お よびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されているC₁-C₆アルキ ル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、C₁ -C₄アルキル基、C₁-C₂アルコキシ基、およびシアノから選択される１−３個の置 換基で置換されているフェニル基である}； -XR₆{ここで、Xは、O、S、SO、またはSO₂であり；R₆は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒド ロキシ、ハロゲン、アミノまたはフェニルから選択される１または２個の置換基 で置換されているC₁-C₆アルキル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カ ルボキシおよびC₁-C₄アルキル基(非置換であるか又は少なくとも１度カルボキシ 、アミノもしくは両方で置換されている)、C₁-C₂アルコキシ基、シアノまたは複 素環基から選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル基である} であり； R₃は、 水素； -COOR₇(ここでR₇は、非置換であるか又は少なくとも１度フェニルお よび／または複素環基で置換されているC₁-C₆アルキル基である)； -COR₈{ここでR₈は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、およびフェニルから選択される１または２個の置換基で 置換されているC₁-C₆アルキル基(ここで該複素環またはフェニルは非置換である か又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノ から選択される １または２個の置換基で置換されている)；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度C₁-C₆アルキル基で置換さ れているアミノ基(該C₁-C₆アルキル基は、非置換であるか又は少なくとも１度ヒ ドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環およびフェニルから選択される１ または２個の置換基で置換されている)、ここで該複素環またはフェニルは非置 換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよ びアミノから選択される１または２個の置換基で置換されている、である}；ま たは -SO₂R₉{ここでR₉は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度複素環および／またはフェ ニルで置換されているC₁-C₆アルキル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度複素環および／またはフェ ニルで置換されているC₂-C₄アルケニル基である}である。]。 ３５． 下記からなる群から選択される化合物： (3S,4S)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-メチル -アセトアミド)-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシ-エチル)-フェノキシ}-アゼ チジン-2-オン； (3S,4R)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシ-エチル)-フェノキシ}-アゼ チジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-フェニルチオ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-フェニルスルホニル-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-(ベンジルアミノカルボニル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-(フェニルエテニルスルホニル)アミノ-2-シクロヘキシルメ チル-アセトアミド}-4-アセトキ シ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシルメチル- アセトアミド)-4-(3-メチル-フェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシルメチル- アセトアミド)-4-(3-メチル-フェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-[3-(ピリジン-4-イル)プロペノイル]アミノ-2-シクロヘキシ ルメチル-アセトアミド}-4-フェノキシ-アゼヂジン-2-オン；および (3S,4S)-3-{2S-2-[3-(ピリジン-3-イル)プロペノイル]アミノ-2-シクロヘキシ ルメチル-アセトアミド}-4-フェノキシ-アゼヂジン-2-オン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/10 19/10 21/04 21/04 25/28 25/28 27/12 27/12 29/00 29/00 31/04 31/04 31/10 31/10 33/00 33/00 33/06 33/06 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シン ラジェシュワー カナダ国 ティー６ケー １ゼット２ ア ルバータ エドモントン 22 アベニュー 7927 (72)発明者 ツォウ ニアン イー. カナダ国 ティー６ジェイ ２エックス６ アルバータ エドモントン 119 スト リート 3630 ＃108 (72)発明者 ピュリシマ エンリコ オー. カナダ国 エイチ９ジェイ １エス５ ケ ベック モントリオール ピエールフォン ズ ジュネビエーブ 4910 (72)発明者 ミケティシュ ロナルド ジー. カナダ国 ティー８エー ３ヴィ６ アル バータ シャーウッド パーク ブラエサ イド テラス 12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉで表される4-置換-3-(2-アミノ-2-シクロアルキルメチル)- アセトアミドアゼチジン-2-オン化合物、または薬学的に許容されるその塩： [式中、 nは、1、2または3であり； R₁は、 水素；または -SO₃ ^-M⁺{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシ ウム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN⁺(R₄)₄(ここで、R₄ はC₁-C₆アルキル基である)である}である； R₂は、 (a)基-OCOR₅{ここで、R₅は、 (i)C₁-C₆アルキル基、 (ii)C₂-C₆アルケニル基、 (iii)C₂-C₆アルキニル基、 (iv)C₃-C₆シクロアルキル基、 (v)フェニル基、 (vi)ナフチル基、または (vii)単環式もしくは二環式複素環基であり、前記基(i)、(ii) 、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、または(vii)は非置換である か又は下記から独立に選択される１、２または３個の置換 基で置換されている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C₁-C₄アルキル(非置換であるか又は少なくとも一度カル ボキシおよび／またはアミノで置換されている)、 C₁-C₂アルコキシ、 アミノ、 シアノ、並びに フェニルおよび単環式もしくは二環式複素環基(該フェ ニルおよび複素環基は非置換であるか又は下記から独立に選択される１または２ 個の置換基 で置換されている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C₁-C₄アルキル、 C₁-C₂アルコキシ、 アミノ、および シアノ)}； 或いは(b)基-XR₅(ここで、Xは、O、S、SO、およびSO₂からなる群から選択 され、R₅は上記のように定義される) であり； R₃は、水素、-COOR₅、-COR₅、-SO₂R₅、または-COR₁₄であり、ここでR₅は上 記のように定義され、R₁₄は非置換であるか又は少なくとも１度C₁-C₆アルキル基 で置換されているアミノ基であり、該C₁-C₆アルキル基は非置換であるか又は少 なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環、およびフェニル から選択される１または２個の置換基で置換されている(ここで該複素環または フェニルは、非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ 、カルボキシおよびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されてい る)。]。 ２． 一般式Ｉの4-置換-3-(2-アミノ-2-シクロアルキルメチル)-アセトア ミドアゼチジン-2-オン化合物、または薬学的に許容されるその塩： [式中、 nは、1、2または3であり R₁は、 水素； -SO₃ ^-M⁺{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネ シウム、またはカルシウムから選択される金属イオン、またはN⁺(R₄)₄(ここで、 R₄はC₁-C₆アルキル基である)である}であり； R₂は、 -OCOR₅{ここで、R₅は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒド ロキシ、ハロゲン、およびアミノから選択される１または２個の置換基で置換さ れているC₁-C₆アルキル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、C₁ -C₄アルキル基、C₁-C₂アルコキシ基、およびシアノから選択される１−３個の置 換基で置換されているフェニル基である}； -XR₆{ここで、Xは、O、S、SO、またはSO₂であり；R₆は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、ア ミノまたはフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されているC₁-C₆ アルキル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カ ルボキシおよびC₁-C₄アルキル基(非置換であるか又は少なくとも１度カルボキシ 、アミノもしくは両方で置換されている)、C₁-C₂アルコキシ基、シアノまたは複 素環基から選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル基である} であり； R₃は、 水素； -COOR₇(ここでR₇は、非置換であるか又は少なくとも１度フェニルおよ び／または複素環基で置換されているC₁-C₆アルキル基である)； -COR₈{ここでR₈は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、およびフェニルから選択される１または２個の置換基で 置換されているC₁-C₆アルキル基(ここで該複素環またはフェニルは非置換である か又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノ から選択される１または２個の置換基で置換されている)；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度C₁-C₆アルキル基で置換さ れているアミノ基(該C₁-C₆アルキル基は非置換であるか又は少なくとも１度ヒド ロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環およびフェニルから選択される１ま たは２個の置換基で置換されている)である、ここで該複素環またはフェニルは 非置換であるか又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ およびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されている}；または -SO₂R₉{ここでR₉は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度複素 環および／またはフェニルで置換されているC₁-C₆アルキル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度複素環および／またはフェ ニルで置換されているC₂-C₄アルケニル基である} である。]。 ３． R₅、R₆、またはR₉中の置換基としてのハロゲン原子が、フッ素、塩素 、臭素またはヨウ素である、請求項２に記載の化合物または塩。 ４． R₉中で定義されるC₂-C₄アルケニル基が、２−４個の炭素原子を有す るアルケニル基である、請求項２に記載の化合物または塩。 ５． R₆、R₇、R₈またはR₉中で定義される複素環基が、窒素、硫黄および酸 素から選択される１−３個のヘテロ原子を有するC₂-C₉単環式もしくは二環式複 素環基である、請求項２に記載の化合物または塩。 ６． R₅、R₆、またはR₉中の置換基としてのC₁-C₄アルキル基が、メチル、 エチル、プロピル、2-メチルプロ ピル、ブチルおよび1,1-ジメチルエチルから選択される分岐鎖状または直鎖状ア ルキル鎖である、請求項２に記載の化合物または塩。 ７． R₅、R₆、またはR₉中の置換基としてのC₁-C₂アルコキシ基が、メトキ シまたはエトキシである、請求項２に記載の化合物または塩。 ８． 前記化合物が、アゼチジノン核に関するジアステレオ異性体およびそ れらのラセミ化合物から選択される、請求項２に記載の化合物または塩。 ９． 前記化合物が、シクロアルキルアラニンのD、L異性体またはラセミ化 合物から選択される、請求項２に記載の化合物または塩。 １０． 前記塩が、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、塩 化水素、酒石酸、コハク酸、フマル酸およびp-トルエンスルホン酸から選択され る成分を含む、請求項２に記載の塩。 １１． R₄、R₅、R₆、R₈、またはR₉中の置換基とし てのC₁-C₆アルキル基が、１−６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の アルキル基である、請求項２に記載の化合物。 １２． R₄、R₅、R₆、R₈、またはR₉中の置換基としてのC₁-C₆アルキル基が 、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2- メチルプロプ-1-イル(2-methylprop-1-yl)、2-メチルプロプ-2-イル(2-methylpr op-2-yl)、ペンチル、3-メチルブチル、およびヘキシルから選択される、請求項 １１に記載の化合物または塩。 １３． R₉中で定義されるC₂-C₄アルケニル基が、エテニル、1-プロペニル 、2-プロペニル、1-ブテニル、および3-ブテニルから選択される、請求項４に記 載の化合物または塩。 １４． R₆、R₇、R₈、またはR₉中で定義される複素環基が、チオフェン、ピ リジン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、キノリン、ベンゾフラン、 ベンゾチオフェン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン(piperizine)、お よびピペリジン(piperidine)から選択 される、請求項５に記載の化合物または塩。 １５． 前記化合物が、C3およびC4が互いにシスである異性体から選択され る、請求項８に記載の化合物または塩。 １６． 請求項１または請求項２に記載の化合物または塩および薬学的に許 容される担体を含む薬学的組成物。 １７． 骨粗鬆症の治療を必要としている患者における骨粗鬆症の治療方法 であって、骨粗鬆症治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物ま たは塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与する ことを包含する方法。 １８． 筋ジストロフィーの治療を必要としている患者における筋ジストロ フィーの治療方法であって、筋ジストロフィー治療に有効な量の請求項１または 請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的 組成物を該患者に投与することを包含する方法。 １９． 炎症性疾患の治療を必要としている患者における炎症性疾患の治療 方法であって、炎症性疾患治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化 合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投 与することを包含する方法。 ２０． 心筋梗塞の治療を必要としている患者における心筋梗塞の治療方法 であって、心筋梗塞治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物ま たは塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与する ことを包含する方法。 ２１． 関節炎の治療を必要としている患者における関節炎の治療方法であ って、関節炎治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩 、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを 包含する方法。 ２２． 肺気腫の治療を必要としている患者における肺気腫の治療方法であ って、肺気腫治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩 、およ び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを包含す る方法。 ２３． 敗血症性ショックの治療を必要としている患者における敗血症性シ ョックの治療方法であって、敗血症性ショック治療に有効な量の請求項１または 請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的 組成物を該患者に投与することを包含する方法。 ２４． 脳虚血の治療を必要としている患者における脳虚血の治療方法であ って、脳虚血治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩 、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを 包含する方法。 ２５． 記憶機能の改善を必要としている患者における記憶機能の改善方法 であって、記憶機能改善に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物ま たは塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与する ことを包含する方法。 ２６． 寄生虫感染の治療を必要としている患者における寄生虫感染の治療 方法であって、寄生虫感染治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化 合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投 与することを包含する方法。 ２７． 白内障の治療を必要としている患者における白内障の治療方法であ って、白内障治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩 、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを 包含する方法。 ２８． マラリアの治療を必要としている患者におけるマラリアの治療方法 であって、マラリア治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物ま たは塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与する ことを包含する方法。 ２９． 糸球体基底膜分解の治療を必要としている患者における糸球体基底 膜分解の治療方法であって、糸球体基底膜分解治療に有効な量の請求項１または 請求項２に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される 担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを包含する方法。 ３０． ウイルス感染の治療を必要としている患者におけるウイルス感染の 治療方法であって、ウイルス感染治療に有効な量の請求項１または請求項２に記 載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患 者に投与することを包含する方法。 ３１． システイン・プロテアーゼの調節を必要としている患者におけるシ ステイン・プロテアーゼを調節する方法であって、システイン・プロテアーゼ調 節処置に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩、および薬 学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを包含する方 法。 ３２． 癌転移の治療を必要としている患者における癌転移の治療方法であ って、癌転移治療に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物または塩 、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を該患者に投与することを 包含する方法。 ３３． 一般式Ｉで表される化合物の製造方法であって、ジシクロヘキシル カルビジイミド、酸クロリド、塩基および活性化エステルからなる群から選択さ れる少なくとも１種の存在下に、一般式IIで表される化合物と置換シクロアルキ ルアラニンとを反応させることを包含する方法： [式中、 nは、1、2または3であり； R₁は、 水素；または -SO₃ ^-M⁺{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシ ウム、およびカルシウムから選択される金属イオン、またはN⁺(R₄)₄(ここで、R₄ はC₁-C₆アルキル基である)である} であり； R₂は、 (a)基-OCOR₅{ここで、R₅は、 (i)C₁-C₆アルキル基、 (ii)C₂-C₆アルケニル基、 (iii)C₂-C₆アルキニル基、 (iv)C₃-C₆シクロアルキル基、 (v)フェニル基、 (vi)ナフチル基、または (vii)単環式もしくは二環式複素環基であり、前記基(i)、(ii) 、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、または(vii)は非置換である か又は下記から独立に選択される１、２または３個の置換 基で置換されている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C₁-C₄アルキル(非置換であるか又は少なくとも一度カル ボキシおよび／またはアミノで置換されている)、 C₁-C₂アルコキシ、 アミノ、 シアノ、並びに フェニルおよび単環式もしくは二 環式複素環基(該フェニルおよび複素環基は非置換であるか又は下記から独立に 選択される１または２個の置換基で置換されている： ヒドロキシ、 ハロゲン、 カルボキシ、 C₁-C₄アルキル、 C₁-C₂アルコキシ、 アミノ、および シアノ)}； 或いは(b)基-XR₅(ここで、Xは、O、S、SO、およびSO₂からなる群から選択 され、R₅は上記のように定義される） であり； R₃は、水素、-COOR₅、-COR₅、-SO₂R₅、または-COR₁₄であり、ここでR₅は上 記のように定義され、R₁₄は非置換であるか又は少なくとも１度C₁-C₆アルキル基 で置換されているアミノ基であり、該C₁-C₆アルキル基は非置換であるか又は少 なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環、およびフェニル から選択される１または２個の置換基で置換されている(ここで複素環またはフ ェニルは、非置換であるか又は少なくとも１度ハ ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノから選択される１または ２個の置換基で置換されている)。]。 ３４． 一般式Ｉの化合物の製造方法であって、ジシクロヘキシルカルビジ イミド、酸クロリド、塩基および活性化エステルからなる群から選択される少な くとも１種の存在下に、一般式IIで表される化合物と置換シクロアルキルアラニ ンとを反応させることを包含する方法 [式中、 nは、1、2または3であり R₁は、 水素； -SO₃ ^-M⁺{ここで、Mは、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネ シウム、またはカルシウムから選択される金属イオン、またはN⁺(R₄)₄(ここで、 R₄はC₁-C₆ア ルキル基である)である} であり； R₂は、 -OCOR₅{ここで、R₅は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、お よびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されているC₁-C₆アルキ ル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、C₁ -C₄アルキル基、C₁-C₂アルコキシ基、およびシアノから選択される１−３個の置 換基で置換されているフェニル基である}； -XR₆{ここで、Xは、O、S、SO、またはSO₂であり ；R₆は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、ア ミノまたはフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されているC₁-C₆ アルキル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、カ ルボキシおよびC₁-C₄アルキル基(非置換であるか又は少なくとも１度カルボキシ 、アミノもしくは両方で置換されている)、C₁-C₂アルコキシ基、 シアノまたは複素環基から選択される１−３個の置換基で置換されているフェニ ル基である} であり； R₃は、 水素； -COOR₇(ここでR₇は、非置換であるか又は少なくとも１度フェニルおよ び／または複素環基で置換されているC₁-C₆アルキル基である)； -COR₈{ここでR₈は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度ヒドロキシ、ハロゲン、シ アノ、アミノ、複素環、およびフェニルから選択される１または２個の置換基で 置換されているC₁-C₆アルキル基(ここで該複素環またはフェニルは非置換である か又は少なくとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノ から選択される１または２個の置換基で置換されている)；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度C₁-C₆アルキル基で置換さ れているアミノ基(該C₁-C₆アルキル基は、非置換であるか又は少なくとも１度ヒ ドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、複素環およびフェニルから選択される１ または２個の置換基で置換されている)、ここで該複素環またはフェニルは非置 換であるか又は少な くとも１度ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシおよびアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されている、である}；または -SO₂R₉{ここでR₉は、 (i)非置換であるか又は少なくとも１度複素環および／またはフェ ニルで置換されているC₁-C₆アルキル基；または (ii)非置換であるか又は少なくとも１度複素環および／またはフェ ニルで置換されているC₂-C₄アルケニル基である}である。]。 ３５． 下記からなる群から選択される化合物： (3S,4S)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-メチル -アセトアミド)-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシ-エチル)-フェノキシ}-アゼ チジン-2-オン； (3S,4R)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-{4-(2S-2-アミノ-2-カルボキシ-エチル)-フェノキシ}-アゼ チジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-フェニルチオ-アゼチジン-2-オン； (3S,4SR)-3-{2S-2-(3-フェニルプロピオノイル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-フェニルスルホニル-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-(ベンジルアミノカルボニル)アミノ-2-シクロヘキシルメチ ル-アセトアミド}-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-(フェニルエテニルスルホニル)アミノ-2-シクロヘキシルメ チル-アセトアミド}-4-アセトキシ-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシルメチル- アセトアミド)-4-(3-メチル-フェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4R)-3-(2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシルメチル- アセトアミド)-4-(3-メチル-フェノキシ)-アゼチジン-2-オン； (3S,4S)-3-{2S-2-[3-(ピリジン-4-イル)プロペノイル]アミノ-2-シクロヘキシ ルメチル-アセトアミド}-4-フェノキシ-アゼヂジン-2-オン；および (3S,4S)-3-{2S-2-[3-(ピリジン-3-イル)プロペノイル]アミノ-2-シクロヘキシ ルメチル-アセトアミド}-4-フェノキシ-アゼヂジン-2-オン。