JP2000256318A - 縮合複素環誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】アンジオテンシン変換酵素阻害作用と心房性ナ
トリウム利尿ペプチド分解酵素阻害作用を併せ持つ医薬
品の提供。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ^１は水素原子または低級アシル基、Ａはフェ
ニル基またはベンジルチオ基を示す。Ｂは 【化２】 を示し（式中、Ｒ^２水素原子、低級アルキル基またはア
ラルキル基、Ｒ^３水素原子、低級アルキル基、ニトロ
基、アミノ基またはピロリル基、Ｒ^４水素原子または低
級アルキル基を示す。Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧはいずれか１
つが窒素原子を示し、その他はメチンを示す。Ｙおよび
Ｚはメチレン基、アミノ基、酸素原子またはイオウ原子
を示す。ｎは０または１の整数を示し、ｐは１または２
の整数を示す。）、ｍは０または１の整数を示す。］で
表わされる縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容
できる塩を有効成分として含むアンジオテンシン変換酵
素阻害作用と心房性ナトリウム利尿ペプチド分解酵素阻
害作用を有する両阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規な縮合複素環誘
導体またはその薬理学的に許容できる塩を含有する医薬
品および新規な縮合複素環誘導体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】心房性ナトリウム利尿ペプチド（以下、
ＡＮＰと略記する。）および脳性ナトリウム利尿ペプチ
ド（以下、ＢＮＰと略記する。）はおもに心臓において
生合成される循環器ホルモンとして血圧・体液量調節に
関与している。特に高血圧やうっ血性心不全において心
臓におけるＡＮＰおよびＢＮＰの生合成が代償的に亢進
することはよく知られており、ＢＮＰは心機能の有力な
マーカーになり得ることが指摘されている。

【０００３】しかしながら、ペプチドであるＡＮＰおよ
びＢＮＰを臨床に応用することを考えた場合、経口剤と
しての開発が困難であることから適応は著しく制限され
る。現在、注射剤としてヒト型ＡＮＰ製剤カルペリチド
（サントリー）が上市されているが、適応は急性期の心
不全のみに限られている。そこで、経口投与可能なＡＮ
Ｐ関連製剤として心房性ナトリウム利尿ペプチド分解酵
素（以下、ＮＥＰと略記する。）阻害剤の開発が進めら
れた。ＡＮＰの生物学的半減期を延長させるＮＥＰ阻害
剤は前負荷の上昇を伴ううっ血性心不全に対する治療薬
として好ましいと考えられる。ところが、既存のＮＥＰ
阻害剤は心機能改善作用が軽微であり、前負荷および後
負荷軽減が明確に現れず開発を断念しているケースが多
い。

【０００４】一方、高血圧治療薬であるアンジオテンシ
ン変換酵素（以下、ＡＣＥと略記する。）阻害剤は心不
全治療薬としてＮＹＨＡ重症度の改善が認められるなど
一定の評価がなされており、特に難治性心不全で利尿剤
との併用により運動耐容能や浮腫・呼吸困難などの心不
全徴候の著明な改善が認められている。しかしながら、
ＡＣＥ阻害剤は食塩感受性高血圧には効果が小さく、さ
らに腎機能低下例では投与が制限され、腎クリアランス
値の定期的なモニターが必要となる。また利尿剤との併
用療法においては利尿剤由来の低カリウム血症や糖代謝
異常などの副作用を生じるため多用することは好ましく
ない。

【０００５】以上述べたように、ＮＥＰ阻害剤およびＡ
ＣＥ阻害剤は新たな心不全治療薬として注目されている
が、それぞれ問題点を有している。そこで新たな心保護
作用を有する降圧剤としてＡＣＥ阻害作用とＮＥＰ阻害
作用を併せ持つ両酵素阻害剤が注目されるようになっ
た。両酵素阻害剤は前負荷および後負荷の軽減が相乗的
に作用することにより、それぞれの阻害剤を単独で使用
した場合と比較して、より優れた高血圧および心不全治
療薬になり得ることが期待されている。これまでに両酵
素阻害作用を示す誘導体として、例えば置換アゼピン誘
導体が特開平６−５６７９０号公報に、置換チアゾロ
［３，２−ａ］アゼピン誘導体が特開平８−１６５２９
３号公報に、ベンゾ縮合アゼピノンおよびピペリジノン
誘導体が特開平８−３２５１５２号公報に開示されてい
る。しかしながら、上記のようにＮＥＰ阻害剤は心機能
改善作用が軽微である場合が多く、両酵素阻害剤におい
てもＮＥＰ阻害作用に基づく前負荷の軽減作用が弱けれ
ば、従来のＡＣＥ阻害薬と比較して明確なメリットが見
られないケースも有り得る。このため、両酵素阻害剤の
開発においてはＡＣＥ阻害作用とＮＥＰ阻害作用のバラ
ンスが重要であると考えられる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、高血
圧または心不全等の治療薬もしくは予防薬として有用な
ＡＣＥ阻害作用とＮＥＰ阻害作用を併せ持ち、経口投与
が可能でさらにＡＣＥ阻害作用とＮＥＰ阻害作用のバラ
ンスがとれた両酵素阻害剤として有用な化合物を見いだ
すことにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意検討した結果、新規な縮合複素環
誘導体またはその薬理学的に許容できる塩が初期の目的
を達成することを見出した。すなわち本発明は、一般式
（１）

【化６】 ［式中、Ｒ^１は水素原子または低級アシル基、Ａはフェ
ニル基またはベンジルチオ基を示す。Ｂは

【化７】 を示し（式中、Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基または
アラルキル基、Ｒ^３は水素原子、低級アルキル基、ニト
ロ基、アミノ基またはピロリル基、Ｒ^４は水素原子また
は低級アルキル基を示す。Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧはいずれ
か１つが窒素原子を示し、その他はメチンを示す。Ｙお
よびＺはメチレン基、アミノ基、酸素原子またはイオウ
原子を示す。ｎは０または１の整数を示し、ｐは１また
は２の整数を示す。）、ｍは０または１の整数を示
す。］で表わされる縮合複素環誘導体またはその薬理学
的に許容できる塩およびその製造法並びにACE阻害作用
とNEP阻害作用を併せ持つ両酵素阻害剤としての使用に
関する。

【０００８】一般式（１）で表される縮合複素環誘導体
の置換基Ｒ^１の低級アシル基としては、アセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基またはピバロイル基が挙げら
れる。Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭
素数１ないし４個の直鎖状または分枝状またはハロゲン
原子を置換した低級アルキル基が挙げられる。置換基Ｒ
^２のアラルキル基としては例えばフェニルメチル、１−
ナフチルメチル等が挙げられる。なお、一般式（１）で
表される化合物にはジアステレオ異性体および光学異性
体が存在するが、これらのジアステレオ異性体、光学異
性体およびこれらの混合物はすべて本発明に含まれる。

【０００９】一般式（１）で表される化合物は、下記に
示すような反応式で説明される製造法によって製造する
ことができる。

【００１０】すなわち、一般式（１）で表される化合物
は、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表
される縮合複素環誘導体を縮合剤の存在下、不活性溶媒
中で縮合させ、必要に応じて−Ｓ−Ｒ^１ａ又は／及び−
ＣＯ_２Ｒ^４ａを加水分解することによって製造すること
ができる。

【化８】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、
Ｊ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは前記と同義であり、Ｒ
^１ａは低級アシル基、Ｒ^４ａは低級アルキル基を示
す。）

【００１１】縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣと略
す。）、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（以下ＥＤＣと略す。）、ベンゾトリアゾール−１−イ
ルトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフル
オロリン酸塩、ジフェニルホスホニルアジド、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール等を使用することができ
る。縮合剤の使用量は、１当量ないし10当量、好ましく
は１当量ないし３当量である。一般式（３）で表される
化合物の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対
して１当量ないし10当量、好ましくは１当量ないし３当
量である。反応に用いる溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジクロロメ
タン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ピリジン等、あるいはこれ
らの混合溶媒として用いることができる。反応温度は、
−30℃ないし用いた溶媒の沸点付近まで、好ましくは−
10℃ないし室温である。反応時間は、通常30分ないし72
時間、好ましくは30分ないし48時間である。なお、本反
応は不活性ガス、例えばアルゴンガスまたは窒素ガス雰
囲気下で行うのが好ましく、必要に応じてＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−
１，２，３−ベンゾトリアジン等の添加剤あるいはトリ
エチルアミン、ピリジン等の３級アミンを加えることが
できる。

【００１２】必要に応じて加水分解する場合とは、一般
式（１）の化合物のＲ^１が低級アシル基、Ｒ^４が低級ア
ルキル基であるときに、加水分解によりＲ^１又は／及び
Ｒ^４を水素原子とすることを示し、このとき例えば水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水
酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩等の塩基を使用する
ことができる。また、例えば水、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、
アセトン、メチルエチルケトン等、あるいはこれらの混
合溶媒を反応の溶媒として用いることができる。反応温
度は、通常−20℃ないし用いた溶媒の沸点付近まで、好
ましくは０℃ないし室温で行われる。反応時間は、通常
15分ないし24時間、好ましくは30分ないし２時間であ
る。なお、本反応は脱酸素溶媒下で行うのが好ましい。

【００１３】本発明の前記一般式（２）で表される化合
物および一般式（３）で表される化合物は、下記に示す
製造法によって製造することができる。

【００１４】化合物（２ｂ）は、次の方法で製造するこ
とができる。すなわち、文献記載の方法［特開平７−４
８２５９号公報］に準じて合成することができる化合物
（２ａ）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤を用いてアミノ
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させ化合物（４）を
合成した後、酸加水分解を行うことによりカルボン酸
（２ｂ）を製造することができる。

【化９】 （式中、Ｒ^１ａおよびＲ^２は前記と同義である。）

【００１５】化合物（２ｃ）は次の方法で製造すること
ができる。すなわち、公知の方法で得られる化合物
（５）から文献記載の方法［工程３および４：ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.A
m.Chem.Soc．），112，4011（1990）．］に準じて化合
物（７）を合成し、パラジウム炭素等を触媒として用い
た接触還元反応により脱保護を行い化合物（８）とした
後、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤を用いてアミノ酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルと反応させ化合物（９）を得る。次
いで、光延反応によるアルキルチオ基の導入［工程７：
シンセシス（Synthesis），1（1981）．］および酸加水
分解を行うことによりカルボン酸（２ｃ）を製造するこ
とができる。

【化１０】 （式中、Ｒ^１ａおよびＲ^２は前記と同義である。）

【００１６】化合物（２ｄ）は次の方法で製造すること
ができる。すなわち、公知の方法で得られる化合物（１
１）から、文献記載の方法［工程９および１０：特開平
７−４８２５９号公報］に準じて化合物（１３）を合成
し、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤を用いてアミノ酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルと反応させ化合物（１４）を合成し
た後、酸加水分解を行うことによりカルボン酸（２ｄ）
を製造することができる。

【化１１】 （式中、Ｒ^１ａおよびＲ^２は前記と同義である。）

【００１７】化合物（３ｂ）は次の方法で製造すること
ができる。すなわち、公知の方法で得られる化合物（３
ａ）を発煙硝酸等によりニトロ化することによりアミン
体（３ｂ）を製造することができる。

【化１２】 （式中、Ｒ^４ａおよびｎは前記と同義である。）

【００１８】化合物（３ｃ）は次の方法で製造すること
ができる。すなわち、化合物（３ｂ）のアミノ基をｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル（以下Ｂｏｃと略す。）化し
化合物（１５）を合成した後、パラジウム炭素等を触媒
として用いた接触還元反応によりニトロ基を還元し化合
物（１６）とし、次いで、トリフルオロ酢酸等によりＢ
ｏｃ基の脱保護を行うことによりアミン体（３ｃ）を製
造することができる。

【化１３】 （式中、Ｒ^４ａおよびｎは前記と同義である。）

【００１９】化合物（３ｄ）は次の方法で製造すること
ができる。すなわち、化合物（１６）より文献記載の方
法［工程１７：オーガニック・シンセシス・Ｖ（Org.Sy
nth.,V），716（1973）．］に準じて化合物（１７）を
合成した後、トリフルオロ酢酸等によりＢｏｃ基の脱保
護を行うことによりアミン体（３ｄ）を製造することが
できる。

【化１４】 （式中、Ｒ^４ａおよびｎは前記と同義である。）

【００２０】化合物（３ｅ）は次の方法で製造すること
ができる。すなわち、公知の方法で得られる化合物（１
８）とグリオキシル酸を連続的脱水条件下閉環反応に付
し、次いで、エステル化することによりアミン体（３
ｅ）を製造することができる。

【化１５】 （式中、Ｙ^１はアミノ基または酸素原子を示し、Ｒ^４ａ
は前記と同義である。）

【００２１】化合物（３ｆ）は次の方法で製造すること
ができる。すなわち、化合物（１９）から文献記載の方
法［工程２０、２１、２２および２３：テトラヘドロン
・レターズ（Tetrahedron.Lett.），33，3293（199
2）．］に準じて化合物（２３）を合成した後、文献記
載の方法［工程２４：シンセティック・コミュニケーシ
ョン（Syn.Commun.），25，49（1995）．］に準じて、
ピクテット・スペングラー（Pictet-Spengler）反応を
行うことによりアミン体（３ｆ）を製造することができ
る。

【化１６】 （式中、Ｒ^４ａは前記と同義である。）

【００２２】化合物（３ｇ）は次の方法で製造すること
ができる。すなわち、文献記載の方法［薬学雑誌，95，
1439（1975）.および薬学雑誌，76，1308（1956）．］
に準じて合成することができる化合物（２４）から、文
献記載の方法［工程２５および２６：ジャーナル・オブ
・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Heterocyc．C
hem.），15，249（1978）．］に準じて、オキシム化お
よびベックマン（Beckmann）転位を行うことにより化合
物（２６）を得る。次に、文献記載の方法［工程２７お
よび２８：国際公開ＷＯ９５／１６６９２号公報］に準
じてヨード化に続きアジド基の導入を行うことにより化
合物（２８）を合成した後、水素化ナトリウム、水酸化
ナトリウム等の塩基存在下、ブロモ酢酸エステルを導入
することにより化合物（２９）を合成し、次いで、パラ
ジウム炭素等を触媒として用いた接触還元反応によりア
ジド基の還元を行うことによりアミン体（３ｇ）を製造
することができる。

【化１７】 （式中、Ｒ^４ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇおよびｐは前記と同義
である。）

【００２３】化合物（３ｈ）は次の方法で製造すること
ができる。化合物（３０）から文献記載の方法［工程３
１：ケミカルアンドファーマシューティカル・ブルチン
（Chem.Pharm.Bull.），34，1128（1986）．］に準じて
システインエチルエステルを導入した後、アミノ基をＢ
ｏｃ化し化合物（３２）を得る。次いで、加水分解、パ
ラジウム炭素等を触媒として用いた接触還元によるニト
ロ基の還元およびＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤を用いた閉
環反応を行い化合物（３３）を合成し、続いて、水素化
ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、ブロモ
酢酸エステルを導入することにより化合物（３４）を合
成した後、トリフルオロ酢酸等によりＢｏｃ基の脱保護
を行うことによりアミン体（３ｈ）を製造することがで
きる。

【化１８】 （式中、Ｒ^４ａは前記と同義である。）

【００２４】化合物（３ｉ）は次の方法で製造すること
ができる。化合物（３０）から文献記載の方法［工程３
６：ケミカルアンドファーマシューティカル・ブルチン
（Chem.Pharm.Bull.），34，1128（1986）．］に準じて
Ｎ−Ｂｏｃ−セリンを導入した後（３５）、パラジウム
炭素等を触媒として用いた接触還元によるニトロ基の還
元およびＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤を用いた閉環反応を
行い化合物（３６）を得る。続いて、水素化ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、ブロモ酢酸エス
テルを導入することにより化合物（３７）を合成した
後、トリフルオロ酢酸等によりＢｏｃ基の脱保護を行う
ことによりアミン体（３ｉ）を製造することができる。

【化１９】 （式中、Ｒ^４ａは前記と同義である。）

【００２５】本発明化合物（１）のうち、下記に示す代
表的な化合物のＡＣＥ阻害作用およびＮＥＰ阻害作用に
ついて以下に詳述する。

【００２６】［試験化合物］ （３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ］−
１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸（化合物Ａ） （２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ］−
１−オキソプロピル］インドリン−２−カルボン酸（化
合物Ｂ） （３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−ベン
ジル−３−メルカプト−１−オキソプロピルアミノ］−
１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸（化合物Ｃ） ３−［（２Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン
−１−酢酸（化合物Ｄ） ３−［（２Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン
−１−酢酸（化合物Ｅ） ３−［（２Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン
−１−酢酸（化合物Ｆ） （３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−メルカプト−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピルアミノ］−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−５Ｈ−１，５−ピリド
［２，３−ｂ］チアゼピン−５−酢酸（化合物Ｇ） （３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−メルカプト−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１
−酢酸（対照薬）

【００２７】［ＡＣＥ阻害作用試験］ＡＣＥ活性はピク
イロード（Piquilloud）らの方法［バイオチミカ・エト
・バイオフィジカ・アクタ（Biochem.Biophys.Acta），
206，136（1970）．］を参考に、以下の方法で行った。

【００２８】合成基質Ｎ−カルボベンジルオキシグリシ
ルグリシルアラニルヒスチジルロイシンのメタノール溶
液（２mg/ml）40μlを検定混合液（塩化ナトリウムの濃
度が１％となるように、塩酸でpH8.3に調整した50mMト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液に溶解し
て調製した。）1.5mlに添加した。試験化合物はジメチ
ルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す。）に溶解し、
0、5、10、30、50、100、300、500、1000nMとなるよう
に検定混合液で希釈し、各100μlを検定混合液に添加し
た（ＤＭＳＯの終濃度は0.1％以下）。検定混合液を37
℃で10分間インキュベートした後、ウサギ肺由来ＡＣＥ
を添加し、37℃で60分間反応した。２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液で反応を停止させた後、ｏ−フタルアルデヒド
を添加し、37℃で10分間インキュベートした後、６Ｎ塩
酸で反応を停止させ、蛍光分光計（日本分光ＦＰ−77
7）で蛍光測定を行った。励起波長および蛍光波長は365
および495nmであった。ＡＣＥ阻害活性は検定混合液と
コントロールとの蛍光強度の差から計算し、50％阻害を
示す濃度（ＩＣ_５０）はプロビット法にて算出した。

【００２９】［ＮＥＰ阻害作用試験］ラット腎皮質より
オルロウスキー（Orlowski）とヴィルク（Wilk）の方法
［バイオケミストリー（Biochemistry），20，4942（19
81）．］に準じて粗精製したＮＥＰを用いて、ＮＥＰ活
性を測定した。ＮＥＰ活性はアルメノフ（Almenoff）と
オルロウスキー（Orlowski）の方法［バイオケミストリ
ー（Biochemistry），22，590（1983）．］を参考に以
下の方法で行った。

【００３０】ＤＭＳＯに溶解した合成基質グルタリルア
ラニルアラニルフェニル２−ナフチルアミドを検定混合
液（塩化ナトリウムおよびポリオキシエチレン（10）オ
クチルフェニルエーテルをそれぞれの濃度が150mM、0.1
％となるように、塩酸でpH7.4に調整した50mMトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液に溶解して調
製した。）に終濃度38μMとなるように添加した（最終
のＤＭＳＯ濃度は0.6％であった。）。試験化合物はＤ
ＭＳＯに溶解し、10、30、50、100、300、500、1000nM
となるように検定混合液で希釈した後（ＤＭＳＯの終濃
度は0.1％以下であった。）、各100μlを検定混合液に
添加した。検定混合液を25℃で10分間プレインキュベー
トした後、粗精酵素100μlを添加し、25℃で25分間イン
キュベートした。次にファストガーネット（シグマ製）
およびポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウレ
ートをそれぞれの濃度が250μg/ml、10％となるよう
に、塩酸でpH4.2に調整した酢酸ナトリウム水溶液に溶
解した調製液100μlを加えて反応を停止させ、攪拌後、
分光光度計（日立Ｕ−3300）で540nmの波長の吸光度を
測定した。ＮＥＰ阻害活性は上記の試験系における阻害
曲線を求め、50%阻害を示す濃度（ＩＣ_５０）はプロビ
ット法にて算出した。

【００３１】これら試験化合物のＡＣＥ阻害作用および
ＮＥＰ阻害作用のＩＣ_５０値を表１に示す。表示はいず
れの作用についてもＩＣ_５０値が9.9×10^-８Ｍないし1.
0×10^-８Ｍの場合は＋、9.9×10^-９Ｍないし1.0×10^-９
Ｍの場合は＋＋、9.9×10^-10Ｍ以下の場合は＋＋＋とし
た。

【表１】

【００３２】一般式（１）に示される化合物は、ＡＣＥ
阻害作用およびＮＥＰ阻害作用が有用であると考えられ
る病態、例えば、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞中
またはこれに伴う心機能不全等の心血管疾患、腎不全、
シクロスポリン誘発腎障害等の腎疾患、緑内障、高アル
ドステロン症、急性ならびに慢性の痛みの治療薬もしく
は予防薬として有用である。

【００３３】本発明の化合物を医薬として用いる場合、
経口的または非経口的に投与することができる。すなわ
ち、通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液等の剤型で経口
的に投与することができる。あるいは、例えば殺菌溶
液、懸濁液、乳液の剤型にしたものを注射の形で非経口
的に投与することができる。前期の適当な投与剤型は、
例えば許容される通常の坦体、賦型剤、結合剤、安定化
剤、希釈剤に活性化合物を配合することにより製造する
ことができる。注射剤型に用いる場合は、例えば許容さ
れる緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもでき
る。投与量および投与回数は、対象疾患、症状、年齢、
体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対して
１日当たり１mgないし3000mg、好ましくは10mgないし30
0mgを１回ないし数回に分けて投与することができる。

【００３４】

【実施例】以下に、本発明に用いられる原料化合物およ
び本発明の化合物（１）の製造方法を、それぞれ参考例
および実施例により具体的かつ詳細に説明する

【００３５】［参考例１］（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）−３−フェニルプ
ロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン
酸ジシクロヘキシルアミン塩（811mg，2.0mmol）を５％
硫酸水素カリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減
圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（20ml）に
溶解し、氷冷下にてＬ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブ
チルエステル塩酸塩（885mg，4.0mmol，2.0eq.）、３−
ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，
３−ベンゾトリアジン（392mg，2.4mmol，1.2eq.）およ
び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（460mg，2.4mmol，1.2eq.）を加
え、室温で18時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで
希釈した後、10％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物（63
6mg，60％）を無色結晶として得た。 融点：67-70℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.37（s，9H），2.24（s，3H），
2.88-3.44（m，4H）,4.20（t，1H，J=7.7Hz），4.64
（m，1H），6.51（br，1H），7.22（s，10H）. IR（KBr）λ_max：3388，2974，1731，1692，1653，151
5，1287，1158，1131，741，699cm^-1. [α]_D＝−30.1゜（c=0.10，CHCl₃）.

【００３６】［参考例２］（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロルアミノ）−３−メチル酪酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル （２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン
酸ジシクロヘキシルアミン塩（811mg，2.0mmol）および
Ｌ−バリンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（629mg，
3.0mmol，1.5eq.）から参考例１と同様の方法により、
標記化合物（423mg，56％）を黄色油状物質として得
た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：0.84（d，3H，J=6.8Hz），0.86
（d，3H，J=6.6Hz），1.44（s，9H），2.13（m，1H），
2.32（s，3H），2.96（dd，1H，J=8.1Hz，14.0Hz），3.
34（dd，1H，J=7.5Hz，14.0Hz），4.17-4.44（m，2
H），7.24（s，5H）. IR（neat）λ_max：3346，2968，1734，1692，1524，136
8，1152，633cm^-1. [α]_D＝−56.3゜（c=0.12，CHCl₃）.

【００３７】［参考例３］（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）−３−フェニルプ
ロピオン酸 （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）−３−フェニルプ
ロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（727mg，1.7mmo
l）をジオキサン（2.0ml）に溶解し、６Ｎ塩酸／ジオキ
サン溶液（10ml）を加え、室温で１時間撹拌した。反応
液を水で希釈した後、クロロホルムで抽出し、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後減圧下溶媒を
留去し、標記化合物（714mg．quant．）を黄色油状物質
として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.22（s，3H），2.88-3.28（m，4
H），4.18（t，1H，J=7.7Hz），4.82（dd，1H，J=5.5H
z，9.7Hz），6.55（br，1H），7.21（s，10H）. IR（KBr）λ_max：3298，2962，1740，1653，1527，150
0，1452，1254，1194，1122，1080，870，738，699，61
5cm^-1．

【００３８】［参考例４］（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）−３−メチル酪酸 （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）−３−メチル酪酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（398mg，1.1mmol）から参考
例３と同様の方法にて、標記化合物（362mg，quant．）
を黄色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：0.92（d，6H，J=6.8Hz），2.12
（m，1H），2.33（s，3H），2.99-3.31（m，2H），4.21
（dd，1H，J=7.9Hz，15.6Hz），4.50（dd，1H，J=4.6H
z，8.6Hz），6.76（br，1H），7.24（s，5H）. IR（neat）λ_max：3304，2962，1734，1653，1539，125
4，1203，1119，870，699cm^-1．

【００３９】［参考例５］（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−ベ
ンジルチオ−１−オキソプロピルアミノ）プロピオン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｓ−ベンジル−Ｄ−システイン（2.11ｇ，10mmol）を水
（50ml）に懸濁し、濃硫酸（2.6ml）を滴下し溶液とし
た。続いて、臭化カリウム（4.17ｇ，35mmol，3.5eq.）
を加えた後、氷冷下にて亜硝酸ナトリウム（1.10ｇ，16
mmol，1.6eq.）の水溶液（6.0ml）を滴下し、そのまま
の温度で１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去し、
ブロモ体を得た。続いて、チオ酢酸（0.790ml，11mmo
l，1.1eq.）をアセトニトリル（20ml）に溶解し、水酸
化カリウム（617mg，11mmol，1.1eq.）を加え、室温で
１時間撹拌した。その後、氷冷下にてブロモ体のアセト
ニトリル溶液（5.0ml）を加え、室温で3.5時間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残査を酢酸エチルに溶解し５
％硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減
圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：１）で
精製し、アセチルチオ体（1.91ｇ，71％）を茶色油状物
質として得た。引き続き、Ｌ−アラニンｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル塩酸塩（1.91ｇ，3.5mmol）をジクロロメタ
ン（5.0ml）に懸濁し、氷冷下にてアセチルチオ体（1.9
1ｇ，7.0mmol，2.0eq.）、トリエチルアミン（0.490m
l，3.5mmol，1.0eq.）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（1.
14ｇ，7.0mmol，2.0eq.）および１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.
34ｇ，7.0mmol，2.0eq.）を加え、そのままの温度で30
分間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、
10％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）で精製し、標記化合物（1.28g，quan
t.）を黄色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.34（d，3H，J=6.8Hz），1.48
（s，9H），2.37（s，3H），2.69（dd，1H，J=7.9Hz，1
3.8Hz），3.01（dd，1H，J=8.6Hz，13.8Hz），3.77
（s，2H），4.08（q，1H，J=6.8Hz），4.36（dd，1H，J
=7.9Hz，8.6Hz），6.60（br，1H），7.31（s，5H）. IR（neat）λ_max：3328，3064，2980，1737，1692，152
4，1455，1368，1227，1132，707，627cm^-1.

【００４０】［参考例６］（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−ベ
ンジルチオ−１−オキソプロピルアミノ）プロピオン酸 （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−ベ
ンジルチオ−１−オキソプロピルアミノ）プロピオン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（1.83ｇ，5.0mmol）をジオ
キサン（5.0ml）に溶解し、濃塩酸（2.0ml）を加え室温
で24時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で抽出した後、水層を６Ｎ塩酸で中和し、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物（96
5mg，81％）を黄色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.48（d，3H，J=7.5Hz），2.32
（s，3H），2.71-3.09（m，2H），3.84（s，2H），4.38
-4.65（m，2H），6.55（br，1H），7.31（s，5H）. IR（neat）λ_max：3304，2968，1737，1653，1533，145
5，1254，1209，1119，870，702，618cm^-1.

【００４１】［参考例７］（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−ベンジ
ルオキシ−１−オキソプロピル］−４−イソプロピル−
２−オキサゾリジノン ジイソプロピルアミン（3.20ml，23mmol，1.1eq.）をア
ルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（15ml）に溶解
し、−78℃にて1.71Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン
溶液（13.5ml，23mmol，1.1eq.）を加え、そのままの温
度で30分間攪拌した後、（４Ｓ）−３−（３−フェニル
−１−オキソプロピル）−４−イソプロピル−２−オキ
サゾリジノン（5.49ｇ，21mmol）のテトラヒドロフラン
溶液（15ml）を滴下した。そのままの温度で30分間攪拌
した後、ベンジルクロロメチルエーテル（3.62ｇ，23mm
mol，1.1eq.）を加え、−78℃から徐々に昇温し−20℃
で４時間攪拌した。氷冷下にて２Ｎ塩酸を加え、減圧下
溶媒を留去した後、残査を酢酸エチルに溶解し、水およ
び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去した。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝15：１）で精製し、標記化合物（4.98ｇ，62％）を
無色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：0.81（d，6H，J=7.0Hz），2.21-2.
38（m，1H），2.84-2.96（m，2H），3.64-3.79（m，2
H），4.06-4.28（m，4H），4.49（s，2H），7.22-7.28
（m，10H）. IR（neat）λ_max：2962，2926，1776，1704，1494，145
5，1389，1299，1203，1140，1098，750cm^-1. [α]_D＝42.1°（c＝0.21，CHCl₃）.

【００４２】［参考例８］（２Ｓ）−２−ベンジル−３−ベンジルオキシプロピオ
ン酸ベンジルエステル ベンジルアルコール（2.50ml，24mmol，2.0eq.）をアル
ゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（25ml）に溶解し、
氷冷下にて1.71Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液
（10.7ml，18mmol，1.5eq.）を加え、そのままの温度で
10分間攪拌した後、（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−ベ
ンジル−３−ベンジルオキシ−１−オキソプロピル］−
４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（4.64ｇ，12
mmol）のテトラヒドロフラン溶液（40ml）を30分間かけ
て滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。氷冷下にて飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した
後、残査をクロロホルムに溶解し、水および飽和食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過後減圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：１）
で精製し、標記化合物（3.00ｇ，68％）を無色油状物質
として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.96-3.08（m，2H），3.61-3.73
（m，3H），4.48（s，2H），5.08（s，2H），7.25-7.28
（m，15H）. IR（neat）λ_max：3018，2926，2860，1737，1455，116
1，1095，1026，741，699cm^-1. [α]_D＝4.54°（c=0.11，CHCl₃）.

【００４３】［参考例９］（２Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピオン酸 （２Ｓ）−２−ベンジル−３−ベンジルオキシプロピオ
ン酸ベンジルエステル（2.73ｇ，7.6mmol）をメタノー
ル（10ml）に溶解し、10％パラジウム／炭素（270mg）
を加え、水素雰囲気下、常圧、室温で３時間攪拌した。
セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝10：１）で精製し、標記化合物（1.04ｇ，76％）を
無色粉末として得た。 融点：58-60℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.92-2.99（m，3H），3.74-3.79
（m，2H），7.26-7.36（m，5H）. IR（KBr）λ_max：3568，3292，3028，2956，1737，169
2，1212，1146，1071，1014，696cm^-1. [α]_D＝14.4°（c=0.12，CHCl₃）.

【００４４】［参考例１０］（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロ
キシ−１−オキソプロピル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル （２Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピオン酸
（1.13ｇ，6.3mmol）をアルゴン雰囲気下、塩化メチレ
ン（10ml）に溶解し、氷冷下にて、Ｌ−アラニンｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル塩酸塩（1.25ｇ，6.9mmol，1.1e
q.）の塩化メチレン溶液（10ml）、トリエチルアミン
（0.96ml，6.9mmol，1.1eq.）および１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（1.32ｇ，6.9mmol，1.1eq.）を加え、室温で１時間攪
拌した。氷冷下にて５％硫酸水素カリウム水溶液を加え
た後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水によ
り洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過後減圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
で精製し、標記化合物（903mg，47％）を無色粉末とし
て得た。 融点：74-76℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.02-1.63（m，3H），1.42（s，9
H），2.56-2.74（m，2H），2.88-2.95（m，2H），3.76-
3.82（m，2H），4.30-4.46（m，1H），7.24-7.34（m，5
H）. IR（KBr）λ_max：3244，3070，2986，2962，1743，164
4，1563，1455，1215，1149，744，699cm^-1. [α]_D＝25.0°（c＝0.14，CHCl₃）.

【００４５】［参考例１１］（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−３−アセチルチオ−２−ベ
ンジル−１−オキソプロピル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル トリフェニルホスフィン（1.01ｇ，3.8mmol，1.3eq.）
をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（10ml）に溶
解し、氷冷下にてアゾジカルボン酸ジエチルエステル
（0.60ml，3.8mmol，1.3eq.）を滴下し、そのままの温
度で30分間攪拌した。ついで、（２Ｓ）−２−（（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシ−１−オキソプロ
ピル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（906m
g，3.0mmol）とチオ酢酸（0.32ml，4.4mmol，1.5eq.）
のテトラヒドロフラン溶液（10ml）を滴下し、氷冷下で
３時間攪拌した。氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、減圧下溶媒を留去した後、残査を酢酸エチル
に溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去
した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝10：１〜５：１）で精製し、標記
化合物（745mg，69％）を淡黄色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.21-1.59（m，3H），1.42（s，9
H），2.32（s，3H），2.86-2.88（m，1H），2.91-3.12
（m，3H），4.23-4.32（m，2H），7.13-7.26（m，5H）. IR（neat）λ_max：2980，1737，1695，1659，1536，137
1，1257，1146，627cm^-1. [α]_D＝−29.1°（c＝0.26，CHCl₃）.

【００４６】［参考例１２］（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−３−アセチルチオ−２−ベ
ンジル−１−オキソプロピル）プロピオン酸 （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−３−アセチルチオ−２−ベ
ンジル−１−オキソプロピル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（745mg，2.0mmol）を塩化メチレン（5.
0ml）に溶解し、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（5.0ml）
を加えた後、酢酸（0.5ml）を加え、そのままの温度で
１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残査をクロロホ
ルムに溶解し、氷冷下にて５％炭酸ナトリウム水溶液を
加えた後、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後減圧下
溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝15：１）で精製し、
標記化合物（475mg，75％）を淡黄色粉末として得た。 融点：121-123℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.28（d，3H，J=7.0Hz），2.33
（s，3H），2.44-3.13（m，5H），4.38-4.54（m，1
H），5.90（d，1H，J=6.2Hz），7.20-7.26（m，5H）. IR（KBr）λ_max：3310，3064，3028，2932，1725，165
0，1536，1215，1137，699，624cm^-1. MS（FAB：m/z）：310（M⁺+1）. [α]_D＝−36.4°（c＝0.21，CHCl₃）.

【００４７】［参考例１３］（３Ｓ）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル （３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸メチルエステル（2.82ｇ，12mmol）を
−20℃にて濃硫酸（10ml）に懸濁し、発煙硝酸（1.09m
l，27mmol，2.2eq.）を滴下し、そのままの温度で10分
間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ25％アンモニア水で
中和（pH９）した。クロロホルムを加え激しく撹拌し不
溶物を濾去した後、濾液に対し分液操作を行い、有機層
を飽和食塩水で洗浄した。ついで、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去した。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：４）で精製し、標記化合物（507mg，1
7％）を橙色粉末として得た。 融点：131-132℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：3.06-3.17（m，2H），3.72-3.87
（m，4H），4.18（s，2H），7.26（s，2H），7.95（s，
1H）. IR（KBr）λ_max：3352，2830，1737，1524，1431，134
4，1299，1218，1149，1092，732cm^-1. [α]_D＝−138゜（c＝0.12，CHCl₃）.

【００４８】［参考例１４］（３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ニ
トロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸メチルエステル （３Ｓ）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（827m
g，3.5mmol）をジクロロメタン（10ml）に溶解し、氷冷
下にてトリエチルアミン（0.59ml，4.2mmol，1.2eq.）
および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（0.96ml，4.2mmo
l，1.2eq.）を加え、そのままの温度で24時間撹拌し
た。ジクロロメタンで希釈した後、10％クエン酸水溶液
および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。濾過後減圧下溶媒を留去し、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝８：１）で精製し、標記化合物（1.18ｇ，100
％）を黄色結晶として得た。 融点：107-108℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ： 1.51（s，9H），3.23-3.29（m，2
H），3.64（s，3H），4.55（d，1H，J=17.1Hz），4.85
（d，1H，J=17.1Hz），5.20（m，1H），7.33（d，1H，J
=6.0Hz），8.00（s，1H），8.04（d，1H，J=6.0Hz）. IR（KBr）λ_max：2974，1743，1707，1530，1398，134
1，1248，1203，1161，1131cm^-1. [α]_D＝36.4゜（c＝0.19，CHCl₃）.

【００４９】［参考例１５］（３Ｓ）−７−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸メチルエステル （３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ニ
トロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸メチルエステル（1.01ｇ，3.0mmol）をメ
タノール（10ml）に溶解し、10％パラジウム／炭素（10
0mg）を加え、水素雰囲気下、常圧、室温で３時間撹拌
した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製し、標記化合物（843mg，92％）を無色油状
物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.45（s，9H），2.89-3.07（m，2
H），3.41（br，2H），3.62（s，3H），4.36（d，1H，J
=16.5Hz），4.64（d，1H，J=16.5Hz），5.07（m，1
H），6.47（s，1H），6.50（d，1H，J=8.4Hz），6.92
（d，1H，J=8.4Hz）. IR（neat）λ_max：3460，3370，3004，2974，1743，169
5，1632，1398，1368，1197，1164，750cm^-1. [α]_D＝11.4゜（c＝0.38，CHCl₃）.

【００５０】［参考例１６］（３Ｓ）−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−カルボン酸メチルエステル （３Ｓ）−７−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸メチルエステル（200mg，0.65mmol）を６
Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（5.0ml）に溶解し、室温で２
時間撹拌した。水で希釈した後、酢酸エチルで洗浄し
た。ついで、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和（pH７）し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去し
た。残査を石油エーテルに懸濁させ濾過し、標記化合物
（83mg，62％）を淡黄色粉末として得た。 融点：129-130℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.28（br，2H），2.81-2.93（m，2
H），3.62-3.69（m，1H），3.77（s，3H），4.01（s，2
H），6.37（s，1H），6.50（d，1H，J=8.4Hz），6.90
（d，1H，J=8.4Hz）. IR（KBr）λ_max：3418，3328，3214，1782，1713，130
8，1236，1221，1020，804cm^-1. [α]_D＝−129゜（c＝0.12，CHCl₃）.

【００５１】［参考例１７］（３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（ピロール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル （３Ｓ）−７−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸メチルエステル（306mg，1.0mmol）を酢酸
（5.0ml）に溶解し、２，５−ジメトキシフラン（0.16m
l，1.2mmol，1.2eq.）を加え５分間加熱還流した。室温
で放冷後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和（pH６）した。分液操作を行った
後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去した。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（251m
g，71％）を無色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.51（s，9H），3.15-3.21（m，2
H），3.73（s，3H），4.50（d，1H，J=16.5Hz），4.79
（d，1H，J=16.5Hz），5.19（m，1H），6.31（d，2H，J
=1.8Hz），7.03（d，2H，J=1.8Hz），7.10-7.24（m，3
H）. IR（neat）λ_max：2974，1743，1698，1515，1395，136
8，1338，1200，1167cm^{- 1}. [α]_D＝16.8゜（c＝0.12，CHCl₃）.

【００５２】［参考例１８］（３Ｓ）−７−（ピロール−１−イル）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
エステル二塩酸塩 （３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（ピロール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（211m
g，0.60mmol）を６Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（5.0ml）に
溶解し、室温で２時間撹拌した。水で希釈した後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和（pH８）し酢酸エチル
で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去
した。残査をジクロロメタン（2.0ml）に溶解し、氷冷
下にて飽和エーテル性塩化水素（1.0ml）を加え、室温
で10分間攪拌した。エーテルを加え結晶を析出させた後
濾過し、標記化合物（112mg，57％）を茶色粉末として
得た。 融点：211-213℃.¹ H-NMR（CD₃OD）δ：3.26-3.45（m，2H），3.93（s，3
H），4.40-4.58（m，2H），4.72（m，1H），7.15（d，2
H，J=2.0Hz），7.15（d，2H，J=2.0Hz），7.29-7.49
（m，2H），7.76（s，1H）. IR（KBr）λ_max：3424，2932，2686，2608，2506，174
9，1515，1437，1338，1272，1242，1215，722cm^-1. [α]_D＝−99.6゜（c＝0.15，MeOH）.

【００５３】［参考例１９］１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ベンゾ［ｂ］
オキサジン−２−カルボン酸メチルエステル ２−ヒドロキシベンジルアミン（554mg，4.5mmol）をベ
ンゼン（15ml）に懸濁し、グリオキシル酸水和物（497m
g，5.4mmol，1.2eq.）およびｐ−トルエンスルホン酸水
和物（86.0mg，0.45mmol，0.10eq.）を加え、水を留去
しながら2.5時間加熱還流した。室温で放冷後、減圧下
溶媒を留去した。残査にメタノール（10ml）を加え、氷
冷下にて塩化チオニル（1.31ml，18mmol，4.0eq.）を滴
下し室温で14時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残査
を水に懸濁させ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
（pH８）した。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗
浄後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過
後減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
し、標記化合物（374mg，36％）を橙色油状物質として
得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：3.65（s，3H），3.79（s，1H），
4.32（s，2H），6.80（m，1H），7.02-7.21（m，3H）. IR（neat）λ_max：3178，1749，1699，1506，1461，137
4，1239，756cm^-1.

【００５４】［参考例２０］１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−カルボ
ン酸メチルエステル ２−アミノベンジルアミン（2.44ｇ，20mmol）から参考
例１９と同様の方法にて、標記化合物（2.26ｇ，59％）
を無色粉末として得た。 融点：58-59℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.03（br，1H），3.83（s，1H），
3.95（d,1H，J=16.9Hz），4.18（d，1H，J=16.9Hz），
4.81（s，1H），6.61（d，1H，J=7.9Hz），6.79（dd，1
H，J=7.0Hz，7.7Hz），6.92（d，1H，J=7.7Hz），7.04
（dd，1H，J=7.0Hz，7.9Hz）. IR（KBr）λ_max：3394，3196，2950，1725，1608，150
6，1479，1362，1341，1299，1251，1083，921，894，7
38cm^-1.

【００５５】［参考例２１］（４Ｓ）−３−［３−（４−メチルフェニル）−１−オ
キソプロピル］−４−イソプロピル−２−オキサゾリジ
ノン ３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸（3.94ｇ，24
mmol，1.2eq.）をジクロロメタン（25ml）に溶解し、氷
冷下にて塩化チオニル（7.88ml，110mmol，4.5eq.）お
よびジメチルホルムアミド（２滴）を加え、室温で22時
間撹拌した。減圧下溶媒を留去し酸クロリド体を得た。
（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン
（2.58ｇ，20mmol）をテトラヒドロフラン（25ml）に溶
解し、‐78℃にて1.71Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサ
ン溶液（12.5ml，20mmol，1.0eq.）を加え、そのままの
温度で20分間撹拌した。その後、酸クロリド体のテトラ
ヒドロフラン溶液（10ml）を滴下し、氷冷下で18時間撹
拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ク
ロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減圧下
溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標
記化合物（2.92ｇ，53％）を黄色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：0.83（d，3H，J=5.9Hz），0.90
（d，3H，J=6.6Hz），2.31（s，3H），2.33（m，1H），
2.87-3.01（m，2H），3.14-3.36（m，2H），4.17-4.23
（m，2H），4.39（m，1H），7.11-7.26（m，4H）. IR（neat）λ_max：2962，1776，1704，1386，1302，124
8，1203，1116，1098，1059，813，753cm^-1. [α]_D＝57.2゜（c＝0.15，CHCl₃）.

【００５６】［参考例２２］（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アジド−３−（４−メ
チルフェニル）−１−オキソプロピル］−４−イソプロ
ピル−２−オキサゾリジノン 0.5Ｍカリウムビストリメチルシリルアミド／トルエン
溶液（18.0ml，9.0mmol，1.2eq.）のテトラヒドロフラ
ン溶液（20ml）に、−78℃下で（４Ｓ）−３−［３−
（４−メチル）フェニル−１−オキソプロピル］−４−
イソプロピル−２−オキサゾリジノン（2.07ｇ，7.5mmo
l）のテトラヒドロフラン溶液（10ml）を滴下し、その
ままの温度で30分間撹拌した。続いて、トリシルアジド
（2.90ｇ，9.4mmol，1.3eq.）のテトラヒドロフラン溶
液（6.0ml）を滴下し、２分間撹拌した後、酢酸（1.97m
l，25mmol，4.6eq.）を加え室温で15.5時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去し
た。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物（1.
36ｇ，57％）を無色結晶として得た。 融点：129-131℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：0.89（d，3H，J=6.8Hz），0.93
（d，3H，J=6.9Hz），2.33（s，3H），2.38（m，1H），
2.99-3.14（m，2H），4.09-4.43（m，3H），5.28（dd，
1H，J=4.8Hz，7.9Hz），7.15-7.29（m，4H）. IR（KBr）λ_max：2962，2116，2098，1776，1704，137
7，1302，1230，1206，1110，801cm^-1. [α]_D＝109゜（c＝0.12，CHCl₃）.

【００５７】［参考例２３］（２Ｓ）−２−アジド―３−（４−メチルフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル （４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アジド−３−（４−メ
チルフェニル）−１−オキソプロピル］−４−イソプロ
ピル−２−オキサゾリジノン（1.27ｇ，4.0mmol）をテ
トラヒドロフラン（15ml）および水（5.0ml）に溶解
し、氷冷下にて30％過酸化水素水（1.81ml，16mmol，4.
0eq.）および水酸化リチウム（192mg，8.0mmol，2.0e
q.）を加え、そのままの温度で30分間撹拌した。亜硫酸
ナトリウム（2.2ｇ，18mmol，4.4eq.）の水溶液（30m
l）を加えた後１Ｎ塩酸で中和（pH４）し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去した。残
査をジクロロメタン（6.0ml）に溶解し、氷冷下にて発
泡が終了するまでジアゾメタンのエーテル溶液を滴下し
た。溶液の色が透明になるまでギ酸を加えた後、酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）で精製し、標記化合物（794mg，91％）を
無色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.38（s，3H），2.97-3.12（m，2
H），3.77（s，3H），4.04（dd，1H，J=5.3Hz，7.9H
z），7.06-7.16（m，4H）. IR（neat）λ_max：3010，2926，2110，1746，1518，144
0，1356，1260，1206，1173，1020，804cm^-1. [α]_D＝−44.3゜（c＝0.18，CHCl₃）.

【００５８】［参考例２４］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル塩酸塩 （２Ｓ）−２−アジド―３−（４−メチルフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル（734mg，2.3mmol）をメタノ
ール（5.0ml）に溶解し、濃塩酸（0.2ml）および10％パ
ラジウム／炭素（70.0mg）を加え、水素雰囲気下、常
圧、室温で４時間撹拌した。濾過後減圧下溶媒を留去
し、残査をエーテルより結晶化させ濾過し、標記化合物
（502mg，95％）を無色粉末として得た。 融点：193-194℃.¹ H-NMR（CD₃OD）δ：2.33（s，3H），3.12-3.20（m，2
H），3.81（s，3H），4.25（dd，1H，J=6.6Hz，6.8H
z），7.06-7.24（m，4H）. IR（KBr）λ_max：2848，2692，2620，2548，1746，158
4，1500，1449，1236，1212，1146，1122，1062，828cm
^-1. [α]_D＝12.1゜（c＝0.14，MeOH）.

【００５９】［参考例２５］（３Ｓ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル塩酸塩（459mg，2.0mmol）を
飽和炭酸ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
後減圧下溶媒を留去した。ついで、残査をトリフルオロ
酢酸（2.6ml）に溶解し、75％パラホルムアルデヒド（9
8.0mg）を加え、13.5時間加熱還流した。室温で放冷
後、減圧下溶媒を留去し、残査を水に懸濁させ飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和（pH８）した。クロロホル
ムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減
圧下溶媒を留去した。引き続き、残査をジクロロメタン
（2.0ml）に溶解し、氷冷下にて飽和エーテル性塩化水
素（2.0ml）を加え５分間撹拌した。エーテルで希釈し
結晶化させた後濾過し、標記化合物（223mg，46％）を
淡黄色粉末として得た。 融点：300℃以上.¹ H-NMR（CD₃OD）δ：2.32（s，3H），3.31（m，2H），
3.91（s，3H），4.32-4.53（m，3H），7.06（s，1H），
7.10-7.20（m，2H）. IR（KBr）λ_max：2896，2680，1749，1461，1434，140
7，1368，1323，1287，1239，1287，1239，1182，103
5，816cm^-1. [α]_D＝−76.5゜（c＝0.13，MeOH）.

【００６０】［参考例２６］９−オキシミノ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン ９−オキソ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン（668mg，4.2
mmol）を、メタノール（18ml）および水（2.0ml）に溶
解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（317mg，4.5mmol，1.
1eq.）および炭酸カリウム（687mg，5.0mmol，1.2eq.）
を加え、室温で３時間攪拌た。反応液を水で希釈した
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後減圧
下溶媒を留去し、残査をエーテルから再結晶を行い、標
記化合物（481mg，66％）を淡黄色粉末として得た。 融点：89-90℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.57-1.89（m，4H），2.73-2.84
（m，4H），7.26-7.43（m，1H），7.43（dd，1H，J=0.7
Hz，7.7Hz），8.48（dd，1H，J=0.7Hz，4.0Hz）. IR（KBr）λ_max：3154，3058，3010，2932，2854，282
4，1455，978，951，804，780cm^-1.

【００６１】［参考例２７］５−オキシミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
（2.00ｇ，14mmol）から、参考例２６と同様の方法にて
標記化合物（877mg，40％）を無色粉末として得た。 融点：237-238℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.92（t，2H，J=3.3Hz），2.76-3.
05（m，4H），7.12-7.21（m，1H），7.69（s，1H），8.
20（dd，1H，J=0.7Hz，4.4Hz），8.48（dd，1H，J=0.7H
z，4.4Hz）. IR（KBr）λ_max：3142，3058，3022,2932，2866，278
2，1632，1581，1494，1461，1425，969，912，888，84
3cm^-1.

【００６２】［参考例２８］８−オキシミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン ８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
（3.00ｇ，20mmol）から、参考例２６と同様の方法にて
標記化合物（2.95ｇ，89％）を無色粉末として得た。 融点：181-183℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.85-1.98（m，2H），2.75-2.99
（m，4H），7.20-7.26（m，1H），7.44（m，1H），8.37
（d，1H，J=4.0Hz），8.50（d，1H，J=4.0Hz）. IR（KBr）λ_max：3142,3058,2998,2938,2830,2764,157
5,1476,1188,969,888,792,774,729cm^-1.

【００６３】［参考例２９］８−オキシミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキ
ノリン ８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリ
ン（1.65ｇ，11mmol）から、参考例２６と同様の方法に
て標記化合物（1.11ｇ，61％）を無色粉末として得た。 融点：169-170℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.82-1.96（m，2H），2.69-2.91
（m，4H），7.06（d，1H，J=5.3Hz），8.35-8.45（m，2
H），9.17（s，1H）. IR（KBr）λ_max：3010，2950，2728，1593，1494，147
0，1428，1023，972，936，903，828，810cm^-1.

【００６４】［参考例３０］２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピ
リド［２，３−ｂ］アゾシン ９−オキシミノ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン（481m
g，2.7mmol）をアセトン（5.0ml）に溶解し、塩化トシ
ル（833mg，4.4mmol，1.6eq.）および水酸化カリウム
（182mg，2.8mmol，1.0eq.）の水溶液（2.0ml）を加
え、80℃で30分間撹拌した。氷冷下にて５％炭酸ナトリ
ウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで10回抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。濾過後減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝50：１）で精製し、標記化合物（269mg，56％）を無
色粉末として得た。 融点：142-143℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.82-1.87（m，4H），2.17-2.24
（m，2H），2.64-2.71（m，2H），7.12-7.21（m，1
H），7.59（dd，1H，J=1.3Hz，7.7Hz），8.31（dd，1
H，J=1.3Hz，4.2Hz）. IR（KBr）λ_max：3190，2938，1671，1578，1452，143
1，1371，1158，1104，798，780，762cm^-1. MS（FAB：m/z）：177（M⁺+1）.

【００６５】［参考例３１］２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド［３，２−ｂ］アゼピン ５−オキシミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン（877mg，5.4mmol）から、参考例３０と同様の方法に
て標記化合物（209mg，75％）を無色粉末として得た。 融点：155-156℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.28-2.38（m，4H），2.99-3.08
（m，2H），7.15-7.28（m，2H），8.31-8.37（m，1H）. IR（KBr）λ_max：3178，3112，3064，2938，1680，163
2，1446，1383，1254，1161，807，777，753，525cm^-1.

【００６６】［参考例３２］２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド［２，３−ｂ］アゼピン ８−オキシミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン（5.06ｇ，16mmol）から、参考例３０と同様の方法に
て標記化合物（1.70ｇ，66％）を無色粉末として得た。 融点：142-143℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.17-2.48（m，4H），2.75-2.89
（t，2H，J=7.0Hz），7.05（dd，1H，J=4.8Hz，7.3H
z），7.54（d，1H，J=7.3Hz），8.28（d，1H，J=4.8H
z）. IR（KBr）λ_max：3196，3142，3082，2956，2908，168
0，1584，1494，1449，1368，1323，777cm^-1.

【００６７】［参考例３３］２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド［３，４−ｂ］アゼピン ８−オキシミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキ
ノリン（1.35ｇ，4.3mmol）から、参考例３０と同様の
方法にて標記化合物（310mg，45％）を無色粉末として
得た。 融点：136-137℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.19-2.40（m，4H），2.78-2.92
（m，2H），7.17（d，1H，J=4.8Hz），8.36（d，1H，J=
4.8Hz），8.50（s，1H）. IR（KBr）λ_max：2944，2878，1695，1593，1557，148
5，1434，1413，1341，1326，1293，1203cm^-1.

【００６８】［参考例３４］３−アジド−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロピリド［２，３−ｂ］アゾシン ２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピ
リド［２，３−ｂ］アゾシン（269mg，1.5mmol）を、ア
ルゴン雰囲気下、塩化メチレン（3.0ml）に溶解し、氷
冷下にて、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミ
ン（0.69ml，4.6mmol，3.0eq.）およびヨウ化トリメチ
ルシラン（0.65ml，4.6mmol，3.0eq.）を加え、そのま
まの温度で30分間撹拌した。ついで、ヨウ素（581mg，
2.3mmol，1.5eq.）を加え、さらに40分間撹拌した。５
％炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンにて
抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留
去し、３−ヨード−２−オキソ−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］アゾシンを得
た。引き続き、３−ヨード体をジメチルホルムアミド
（6.0ml）に溶解し、アジ化ナトリウム（635mg，9.8mmo
l，8.0eq.）を加え、室温で20時間撹拌した。反応液を
水で希釈した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。濾過後減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
００：１）で精製し、標記化合物（198mg，60％）を無
色粉末として得た。 融点：189-190℃．¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.98-2.16（m，4H），2.61-2.78
（m，2H），3.58-3.66（m，1H），7.16-7.30（m，1
H），7.59（dd，1H，J=1.3Hz，6.4Hz），7.65（m，1
H），8.35（dd，1H，J=1.3Hz，4.6Hz）. IR（KBr）λ_max：3190，3124，3088，2950，2896，209
2，1677，1575，1455，1431，1395，1281，1242，1224c
m^-1.

【００６９】［参考例３５］３−アジド−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン ２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド［３，２−ｂ］アゼピン（200mg，1.2mmol）から、
参考例３４と同様の方法にて標記化合物（228mg，91
％）を淡黄色粉末として得た。 融点：122-123℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：3.05-3.17（m，2H），3.79-3.99
（m，2H），4.47-5.55（m，1H），7.18-7.26（m，2
H），8.37-8.40（m，1H）. IR（KBr）λ_max：3304，3016，2818，2104，1695，167
4，1449，1260，1242cm^-1.

【００７０】［参考例３６］３−アジド−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン ２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド［２，３−ｂ］アゼピン（501mg，3.1mmol）から、
参考例３４と同様の方法にて標記化合物（442mg，77
％）を無色粉末として得た。 融点：135-137℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.25-2.89（m，4H），3.93-4.03
（m，1H），7.09（dd，1H，J=2.4Hz，6.8Hz），7.58（d
d，1H，J=4.8Hz，6.8Hz），8.38（d，1H，J=4.8Hz）. IR（KBr）λ_max：3058，2962，2890，2122，1692，158
1，1452，1431，1398，1320，1287，1272，1248，804cm
^-1.

【００７１】［参考例３７］３−アジド−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン ２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド［３，４−ｂ］アゼピン（310mg，1.9mmol）から、
参考例３４と同様の方法にて標記化合物（32mg，7％）
を無色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.28-2.53（m，2H），2.62-3.04
（m，2H），3.86（dd，1H，J=7.7Hz，9.6Hz），7.20
（d，1H，J=5.1Hz），8.36-8.50（m，2H）. IR（neat）λ_max：3364，3220，3124，3058，2932，286
6，2110，1692，1572，1494，1464，1410，1245cm^-1.

【００７２】［参考例３８］３−アジド−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロピリド［２，３−ｂ］アゾシン−１−酢酸エ
チルエステル ３−アジド−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロピリド［２，３−ｂ］アゾシン（198mg，0.9
mmol）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（10
ml）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムブ
ロミド（29.0mg，90?mol，0.1eq.）、水酸化カリウム
（56.0mg，1.0mmol，1.1eq.）およびブロモ酢酸エチル
（168mg，1.0mmol，1.1eq.）を加え、そのままの温度で
15分間、室温で1.5時間撹拌した。反応液を水で希釈し
た後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後減
圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、
標記化合物（265mg，96％）を無色粉末として得た。 融点：63-64℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.24（t，3H，J=7.0Hz），2.04-2.
32（m，4H），2.85-3.06（m，2H），3.21-3.34（m，1
H），4.16（q，2H，J=7.0Hz），4.50-5.07（m，2H），
7.16-7.30（m，1H），7.68（dd，1H，J=1.1Hz，6.6H
z）， 8.37（dd，1H，J=1.1Hz，6.6Hz）. IR（KBr）λ_max：2980，2944，2104，1479，1674，157
5，1437，1398，1248，1200cm^-1.

【００７３】［参考例３９］３−アジド−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−１−酢酸エ
チルエステル ３−アジド−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン（200mg，1.2
mmol）から、参考例３８と同様の方法にて標記化合物
（242mg，85％）を淡黄色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.27（t，3H，J=7.0Hz），2.41-2.
62（m，2H），2.84-3.12（m，2H），3.35-3.84（m，1
H），4.21（q，2H，J=7.0Hz），4.48-4.80（m，2H），
7.18-7.33（m，1H），7.47（dd，1H，J=0.9Hz，7.5H
z），8.41（dd，1H，J=0.9Hz，4.2Hz）. IR（neat）λ_max：2980，2110，1746，1683，1584，145
2，1392，1281，1254，1233，1206，750cm^-1.

【００７４】［参考例４０］３−アジド−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１−酢酸エ
チルエステル ３−アジド−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（442mg，2.2
mmol）から、参考例３８と同様の方法にて標記化合物
（597mg，95％）を無色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.25（t，3H，J=7.3Hz），2.39-2.
79（m，3H），3.11-3.39（m，1H），3.82（dd，1H，J＝
7.5Hz，10.3Hz），4.12（q，2H，J=7.3Hz），4.48-4.80
（m，2H），7.12（dd，1H，J=4.8Hz，7.3Hz），7.54
（d，1H，J=7.3Hz），8.41（d，1H，J=4.8Hz）. IR（neat）λ_max：2956，2110，1746，1683，1581，143
7，1395，1254，1206cm^{- 1}.

【００７５】［参考例４１］３−アジド−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−１−酢酸エ
チルエステル ３−アジド−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン（32.0mg，0.
16mmol）から、参考例３８と同様の方法にて標記化合物
（32mg，85％）を無色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.26（t，3H，J=7.0Hz），2.28-2.
80（m，2H），2.84-3.12（m，1H），3.50-3.80（m，2
H），4.12（q，2H，J=7.0Hz），4.46-4.96（m，2H），
7.20（d，1H，J=3.6Hz），8.41-8.45（m，2H）. IR（neat）λ_max：2980，2110，1746，1683，1494，143
1，1377，1353，1257，1209，1023cm^-1.

【００７６】［参考例４２］３−アミノ−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロピリド［２，３−ｂ］アゾシン−１−酢酸
エチルエステル ３−アジド−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロピリド［２，３−ｂ］アゾシン−１−酢酸エ
チルエステル（265mg，0.87mmol）をエタノール（10m
l）に溶解し、10％パラジウム／炭素（27mg）を加え、
水素雰囲気下、常圧、室温で20時間撹拌した。セライト
濾過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（226mg，93
％）を無色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.24（t，3H，J=7.0Hz）,1.76-2.2
4（m，2H），2.82-3.19（m，4H），4.04-4.27（m，3
H），4.47-4.83（m，2H）,7.16-7.26（m，1H）,7.64（d
d，1H，J=1.8Hz，7.3Hz）,8.37（dd，1H，J=1.8Hz，4.6
Hz）. IR（neat）λ_max：3359，2986，2938，1749，1668，144
0，1197，750cm^-1.

【００７７】［参考例４３］３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−１−酢酸エ
チルエステル ３−アジド−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−１−酢酸エ
チルエステル（240mg，0.83mmol）から、参考例４２と
同様の方法にて標記化合物（202mg，92％）を無色油状
物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.27（t，3H，J=7.0Hz），1.93-2.
09（m，2H），2.52-3.01（m，2H），3.34-3.48（m，1
H），4.21（q，2H，J=7.0Hz），4.50-4.54（m，2H），
7.17-7.30（m，1H），7.34（d，1H，J=8.8Hz），8.39
（d，1H，J=4.4Hz）. IR（neat）λ_max：3376，2980，2938，1746，1674，158
1，1452，1416，1398，1356，1200，1020，744cm^-1. MS（FAB：m/z）：264（M⁺+1）.

【００７８】［参考例４４］３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１−酢酸エ
チルエステル ３−アジド−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１−酢酸エ
チルエステル（597mg，2.1mmol）から、参考例４２と同
様の方法にて標記化合物（573mg，100％）を無色油状物
質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.24（t，3H，J=7.3Hz），2.04-2.
09（m，1H），2.52-2.66（m，2H），3.17-3.44（m，2
H），4.12（q，2H，J=7.3Hz），4.50-4.54（m，2H），
7.10（d，1H，J=7.3Hz），7.56（dd，1H，J=4.8Hz，7.3
Hz），8.32（d，1H，J=4.8Hz）. IR（neat）λ_max：3376，2944，1746，1677，1581，144
0，1359，1203，750cm^-1.

【００７９】［参考例４５］３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−１−酢酸エ
チルエステル ３−アジド−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−１−酢酸エ
チルエステル（32.0mg，0.11mmol）から、参考例４２と
同様の方法にて標記化合物（19mg，65％）を無色油状物
質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.24-1.29（t，3H，J=7.3Hz），2.
00-2.67（m，3H），3.33-3.41（m，2H），4.12-4.25
（q，2H，J=7.3Hz），4.51-4.71（m，2H），7.19-7.21
（m，1H），8.42-8.46（m，2H）. IR（neat）λ_max：3376，2938，1746，1674，1596，149
4，1428，1377，1356，1284，1197，1020，729cm^-1.

【００８０】［参考例４６］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ニトロピリジン−２
−イルチオ）プロピオン酸エチルエステル 水素化ナトリウム（336mg，8.4mmol，2.1eq.）をジメチ
ルホルムアミド（5.0ml）に懸濁し、氷冷にてＬ−シス
テインエチルエステル塩酸塩（928mg，5.0mmol）を加
え、そのままの温度で30分間撹拌した。続いて、２−ク
ロロ−３−ニトロピリジン（761mg，4.8mmol，1.2eq.）
を加え、さらに１時間撹拌した。反応液を水で希釈した
後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後減圧下
溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製
し標記化合物（1.29g，95％）を赤色油状物質として得
た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.29（t，3H，J=7.3Hz），2.92
（d，2H，J=6.4Hz），3.30-3.92（m,3H），4.22（q，2
H，J=7.3Hz），7.20（dd，1H，J=4.4Hz，8.4Hz），8.49
（d，1H，J=8.4Hz），8.68（d，1H，J=4.4Hz）. IR（neat）λ_max：3388，2980，1734，1677，1584，155
7，1515，1398，1338，1188，744cm^-1. [α]_D＝16.3゜（c＝0.24，CHCl₃）.

【００８１】［参考例４７］（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（３−ニトロピリジン−２−イルチオ）プロピオン
酸エチルエステル （２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ニトロピリジン−２
−イルチオ）プロピオン酸エチルエステル（1.22g，4.5
mmol）をジクロロメタン（10ml）に溶解し、氷冷下にて
トリエチルアミン（0.75ml，5.4mmol，1.2eq.）および
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（1.24ml，5.4mmol，1.2e
q.）を加え、そのままの温度で４時間撹拌した。反応液
をジクロロメタンで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後
減圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製
し標記化合物（1.30g，78％）を黄色粉末として得た。 融点：102-104℃.¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.30（t，3H，J=7.2Hz），1.41
（s，9H），3.41-3.80（m,2H），4.20（q，2H，J=7.2H
z），4.64（m，1H），5.39（d，1H，J=6.6Hz），7.22
（dd，1H，J=4.4Hz，8.1Hz），8.50（d，1H，J=8.1H
z），8.67（d，1H，J=4.4Hz）. IR（KBr）λ_max：3358，2986，1725，1680，1584，152
4，1341，1299，1254，1167，744，648cm^-1. [α]_D＝45.0゜（c＝0.12，CHCl₃）.

【００８２】［参考例４８］（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ピリド［２，３−ｂ］チアゼピン （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（３−ニトロピリジン−２−イルチオ）プロピオン
酸エチルエステル（929mg，2.5mmol）をメタノール（3.
0ml）に溶解し、氷冷下にて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（2.5ml）を加え、室温で1.5時間撹拌した。氷冷下に
て、５％硫酸水素カリウム水溶液で中和（pH３）し、ク
ロロホルムで10回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去した。ついで、
残査をメタノール（5.0ml）に溶解し、酸化白金（45.0m
g，5％w/w）を加え、水素雰囲気下、常圧、室温で17時
間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去した。
続いて、残査をジクロロメタン（6.0ml）に溶解し、氷
冷下にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（575mg，3.0mmol，1.2eq.）
を加え、そのままの温度で２時間撹拌した。反応液をジ
クロロメタンで希釈した後、10％クエン酸水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減
圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１〜２：１）で
精製し標記化合物（55mg，７％）を黄色アモルファス状
物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.41（s，9H），3.60-3.81（m,2
H），3.88（m，1H），4.55（br，1H），6.90（d，1H，J
=2.4Hz），6.91（d，1H，J=3.5Hz），7.94（dd，1H，J=
2.4Hz，3.5Hz）. IR（KBr）λ_max：3376，3256，2974，1692，1512，143
4，1368，1275，1248，1161，1131cm^-1. [α]_D＝−67.4゜（c＝0.54，CHCl₃）.

【００８３】［参考例４９］（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ピリド［２，３−ｂ］チアゼピン−５−酢酸エチルエス
テル （３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ピリド［２，３−ｂ］チアゼピン（60.0mg，0.20mmol）
をジメチルホルムアミド（3.0ml）に溶解し、氷冷下に
て水素化ナトリウム（10.0mg，0.24mmol，1.2eq.）を加
え、そのままの温度で15分間撹拌した。続いて、ブロモ
酢酸エチル（29.0?l，0.26mmol，1.2eq.）を加え、さら
に１時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過後減圧下溶媒を留去し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し標記化合物（32mg，
42％）を黄色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.31（t，3H，J=7.3Hz），1.40
（s，9H），3.62-4.00（m,2H），4.02（d，1H，J=17.1H
z），4.25（q，2H，J=7.3Hz），4.53（m，1H），4.80
（d，1H，J=17.1Hz），5.51（d，1H，J=6.8Hz），7.34
（d，1H，J=8.5Hz），7.64（d，1H，J=8.5Hz）. IR（neat）λ_max：3430，3364，2980，1743，1686，149
7，1434，1395，1303，1161，729cm^-1. [α]_D＝−147゜（c＝0.31，CHCl₃）.

【００８４】［参考例５０］（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（３−ニトロピリジン−２−イルオキシ）プロピオ
ン酸 水素化ナトリウム（4.20ｇ，110mmol，2.1eq.）をジメ
チルホルムアミド（20ml）に懸濁し、氷冷下にてＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン（10.3ｇ，50
mmol）のジメチルホルムアミド溶液（20ml）を滴下し、
そのままの温度で30分間攪拌した。その後、２−クロロ
−３−ニトロピリジン（9.51ｇ，60mmol，1.2eq.）のジ
メチルホルムアミド溶液（20ml）を滴下し、さらに３時
間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで洗
浄した。ついで、水層を６Ｎ塩酸をもちいてpH７とし，
さらに10％クエン酸水溶液でpH４とした後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。濾過後減圧下溶媒を留去し、標
記化合物（11.3ｇ，70％）を褐色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.45（s，9H），4.08（m,1H），4.
65-4.98（m，2H），7.08（dd，1H，J=4.8Hz，7.9Hz），
8.25（d，1H，J=7.9Hz），8.37（d，1H，J=4.8Hz）. IR（neat）λ_max：3328，2974，1716，1650，1605，153
0，1440，1350，1248，1161cm^-1.

【００８５】［参考例５１］（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ピリド［２，３−ｂ］オキサゼピン （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（３−ニトロピリジン−２−イルオキシ）プロピオ
ン酸（11.3ｇ，35mmol）をメタノール（35ml）に溶解
し、酸化白金（565mg，５％w/w）を加え、水素雰囲気
下、常圧、室温で22.5時間撹拌した。セライト濾過後、
減圧下溶媒を留去した。続いて、残査をジクロロメタン
（50ml）に溶解し、氷冷下にて１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（6.71
g，35mmol，1.0eq.）を加え、そのままの温度で２時間
撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、10％
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去した。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝200：１〜５：１）で精製し標記化合物（3.31
ｇ，43％）を黄色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.39（s，9H），4.42-4.88（m,3
H），6.17（br，1H），6.93（d，1H，J=5.0Hz），7.81
（d，1H，J=2.0Hz），8.47（dd，1H，J=2.0Hz，5.0H
z），8.82（br，1H）. IR（neat）λ_max：3328，1974，1689，1521，1461，143
4，1368，1245，1161，1113，1056，756cm^-1. [α]_D＝11.2゜（c＝0.29，CHCl₃）.

【００８６】［参考例５２］（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ピリド［２，３−ｂ］オキサゼピン−５−酢酸エチルエ
ステル （３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ピリド［２，３−ｂ］オキサゼピン（110mg，0.50mmo
l）をテトラヒドロフラン（3.0ml）に溶解し、氷冷下に
てテトラブチルアンモニウムブロミド（13.0mg，50?mo
l，0.10eq.）および水酸化カリウム（40.0mg，0.6mmo
l，1.2eq.）を加え、そのままの温度で20分間攪拌し
た。その後、ブロモ酢酸エチル（67.0?l，0.60mmol，1.
2eq.）を加え、さらに30分間攪拌した。反応液を水で希
釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後減
圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール=100：１）で精製
し標記化合物（84mg，46％）を無色アモルファス状物質
として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.28（t，3H，J=7.9Hz），1.43
（s，9H），3.79-4.33（m,5H），4.60-4.90（m，2H），
6.88（m，1H），7.83（m，1H）. IR（KBr）λ_max：3358，2980，1749，1716，1677，152
4，1460，1392，1371，1248，1197，1161，1023cm^-1. [α]_D＝26.0゜（c=0.75，CHCl₃）.

【００８７】［実施例１］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）プロピオン酸（51
7mg，1.8mmol）をジクロロメタン（5.0ml）に溶解し、
氷冷下にて（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（33
5mg，1.8mmol，1.0eq.）、トリエチルアミン（0.24ml，
1.8mmol，1.0eq.）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（34
3mg，2.1mmol，1.2eq.）および１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（403m
g，2.1mmol，1.2eq.）を加え、室温で６時間攪拌した。
反応液をジクロロメタンで希釈した後、10％クエン酸水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製し、標記化合物（509mg，62％）を黄色アモルファス
状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.38（d，3H，J=6.8Hz），2.32
（s，3H），3.00-3.26（m，4H），3.61（s，3H），4.23
（dd，1H，J=7.5Hz，7.7Hz），4.67-4.79（m，2H），4.
87（q，1H，J=6.8Hz），5.33（dd，1H，J=4.8Hz，5.5H
z），6.95-7.18（m，10H）. IR（KBr）λ_max：3310，2980，1743，1692，1644，150
0，1452，1431，1356，1200，1176，1131，1110，744，
696，630cm^-1. [α]_D＝−38.0゜（c＝0.13，CHCl₃）.

【００８８】［実施例２］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
エステル （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）−３−フェニルプ
ロピオン酸（727mg，1.7mmol）および（３Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸メチルエステル塩酸塩（354mg，2.0mmol，1.2eq.）か
ら実施例１と同様の方法により、標記化合物（341mg，3
1％）を無色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.24（s，3H），2.91-3.35（m，6
H），3.61（s，3H），4.08-4.40（m，2H），4.53-4.80
（m，2H），5.27（m，1H），6.81（br，1H），7.12-7.2
6（m，14H）. IR（KBr）λ_max：3304，3028，1743，1689，1647，149
7，1437，1200，1110，744，630cm^-1. [α]_D＝−49.5゜（c＝0.11，CHCl₃）.

【００８９】［実施例３］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−３−メチル−１−オキソブチル］−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエス
テル （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）−３−メチル酪酸
（335mg，1.1mmol）および（３Ｓ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエス
テル塩酸塩（186mg，1.1mmol，1.0eq.）から実施例１と
同様の方法により、標記化合物（65mg，21％）を黄色油
状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：0.89（d，3H，J=6.8Hz），1.02
（d，3H，J=6.6Hz），2.09（m，1H），2.32（s，3H），
2.95-3.26（m，3H），3.39（m，1H），3.46（s，3H），
4.22（m，1H），4.72-4.95（m，2H），5.04（m，1H），
5.30（m，1H），6.67（br，1H），7.11-7.21（m，9H）. IR（neat）λ_max：3280，2962，1743，1689，1641，143
7，1200，750，702，630cm^-1. [α]_D＝−37.5゜（c＝0.10，CHCl₃）.

【００９０】［実施例４］（３Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−
１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−１−オキ
ソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸メチルエステル （（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピルアミノ）酢酸（259mg，0.92mmol）および
（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（230mg，1.0mm
ol，1.1eq.）から実施例１と同様の方法により、標記化
合物（97mg，23％）を無色アモルファス状物質として得
た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.33（s，3H），2.85-3.52（m，4
H），3.61（s，3H），4.17（d，2H，J=7.3Hz），4.33
（dd，1H，J=7.0Hz，8.1Hz），4.41-4.93（m，2H），5.
41（m，1H），7.02-7.32（m，10H）. IR（KBr）λ_max：3370，2950，1743，1689，1653，150
0，1431，1356，1200，1110，747，630cm^-1. [α]_D＝−30.9゜（c＝0.12，CHCl₃）.

【００９１】［実施例５］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−３−アセ
チルチオ−２−ベンジル−１−オキソプロピルアミノ）
−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル （（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−３−アセチルチオ−２−
ベンジル−１−オキソプロピル）プロピオン酸（154m
g，0.50mmol）および（３Ｓ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
塩酸塩（85.0mg，0.55mmol，1.1eq.）から実施例１と同
様の方法により、標記化合物（102mg，33％）を無色油
状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.41（d，3H，J=6.8Hz），2.32
（s，3H），2.83-3.33（m，7H），3.62（s，3H），4.66
-5.21（m，3H），5.33（t，1H，J=5.5Hz），6.36-6.67
（m，1H），7.10-7.31（m，9H）. IR（neat）λ_max：3310，3058，2926，1749，1629，153
0，1500，1440，1197，1134，1110，750，627cm^-1. [α]_D＝−22.2°（c＝0.57，CHCl₃）.

【００９２】［実施例６］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−３−ベンジルチオ−１−オキソプロピルアミ
ノ）−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−ベ
ンジルチオ−１−オキソプロピルアミノ）プロピオン酸
（922mg，2.7mmol，1.5eq.）および（３Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メ
チルエステル塩酸塩（410mg，1.8mmol）から実施例１と
同様の方法により、標記化合物（366mg，40％）を黄色
油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.42（d，3H，J=6.8Hz），2.30
（s，3H），2.68（dd，1H，J=6.2Hz，14.1Hz），2.85
（dd，1H，J=8.6Hz，14.1Hz），3.53-3.81（m，2H），
3.64（s，3H），3.81（s，2H），4.12（m，1H），4.70-
5.09（m，3H），5.38（m，1H），6.96-7.26（m，10H）. IR（neat）λ_max：3310，2956，1743，1692，1644，150
0，1452，1434，1203，1179，1131，753，702，627c
m^-1.

【００９３】［実施例７］（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソプロピル］インドリン−２−カルボン酸メ
チルエステル （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）プロピオン酸（17
7mg，0.60mmol）および（２Ｓ）−インドリン−２−カ
ルボン酸メチルエステル（117mg，0.66mmol，1.1eq.）
から実施例１と同様の方法により、標記化合物（81mg，
31％）を無色油状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.42（d，3H，J=6.6Hz），2.34
（s，3H），2.94-3.46（m，2H），3.68（s，3H），4.18
-4.34（m，2H），4.56（m，1H），5.04（m，1H），7.22
-7.62（m，10H）. IR（neat）λ_max：3274，2944，1749，1689，1482，145
2，1413，1203，750cm^-1. [α]_D＝−145゜（c＝0.10，CHCl₃）.

【００９４】［実施例８］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソプロピル］−７−ニトロ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）プロピオン酸（28
4mg，0.96mmol，1.2eq.）および（３Ｓ）−７−ニトロ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸メチルエステル（189mg，0.80mmol）から実施
例１と同様の方法により、標記化合物（150mg，37％）
を無色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.39（d，3H，J=6.6Hz），2.33
（s，3H），3.00-3.41（m，4H），3.62（s，3H），4.23
（m，1H），4.78-5.06（m，3H），5.51（m，1H），6.81
-7.48（m，7H），8.04（s，1H），8.08（d，1H，J=7.7H
z）. IR（KBr）λ_max：3310，2950，1743，1692，1647，152
7，1452，1350，1203，1176，1128，741，699，630c
m^-1. [α]_D＝17.9゜（c＝0.11，CHCl₃）.

【００９５】［実施例９］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソプロピル］−７−アミノ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）プロピオン酸（10
6mg，0.36mmol，1.2eq.）および（３Ｓ）−７−アミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸メチルエステル（62.0mg，0.30mmol）から実施
例１と同様の方法により、標記化合物（45mg，32％）を
無色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.34（d，3H，J=7.0Hz），2.33
（s，3H），2.86-3.52（m，6H），3.65（s，3H），4.22
（m，1H），4.50（m，1H），5.02-5.23（m，3H），6.54
（d，1H，J=7.0Hz），7.15（s，5H），7.49（d，1H，J=
8.0Hz），7.58（d，1H，J=8.0Hz），8.36（s，1H）. IR（KBr）λmax：3310，3016，1743，1695，1512，144
9，1419，1212，750，666cm^-1. [α]_D＝−27.9゜（c＝0.44，CHCl₃）.

【００９６】［実施例１０］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソプロピル］−７−（ピロール−１−イル）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸メチルエステル （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）プロピオン酸（8
9.0mg，0.30mmol，1.2eq.）および（３Ｓ）−７−（ピ
ロール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩
（82.0mg，0.25mmol）から実施例１と同様の方法によ
り、標記化合物（55mg，42％）を無色アモルファス状物
質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.39（d，3H，J=6.8Hz），2.32
（s，3H），3.00-3.32（m，4H），3.63（s，3H），4.24
（m，1H），4.72-5.04（m，3H），5.41（m，1H），6.34
（m，2H），7.05（m，2H），7.17-7.26（m，8H）. IR（KBr）λ_max：3310，3004，1743，1692，1647，151
5，1452，1338，1203，750cm^-1. [α]_D＝12.7゜（c＝0.54，CHCl₃）.

【００９７】［実施例１１］３−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−
１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−１−オキ
ソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３
−ベンゾ［ｂ］オキサジン−２−カルボン酸メチルエス
テル （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）プロピオン酸（19
2mg，0.65mmol）および１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，３−ベンゾ［ｂ］オキサジン−２−カルボン酸メ
チルエステル（194mg，0.85mmol，1.3eq.）から実施例
１と同様の方法により、標記化合物（106mg，35％）を
黄色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.28（d，3H，J=6.8Hz），2.31
（s，3H），2.89-3.37（m，2H），3.71（s，3H），4.03
-4.74（m，5H），6.60-7.40（m，9H）. IR（KBr）λ_max：3298，1749，1692，1638，1512，145
5，1359，1206，1179，1104，750，696cm^-1.

【００９８】［実施例１２］３−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−
１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−１−オキ
ソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン−２−カルボン酸メチルエステル （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）プロピオン酸（29
5mg，1.0mmol）および１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリン−２−カルボン酸メチルエステル（211mg，1.1
mmol，1.1eq.）から実施例１と同様の方法により、標記
化合物（128mg，29％）を無色アモルファス状物質とし
て得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.37（d，3H，J=6.8Hz），2.32
（s，3H），2.84-3.32（m，2H），3.69（s，3H），4.14
-5.00（m，5H），6.21（br，1H），6.66-7.25（m，9
H）. IR（KBr）λ_max：3334，2950，1746，1647，1611，150
0，1452，1434，1218，1182，1116，747，630cm^-1.

【００９９】［実施例１３］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソプロピル］−７−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル （２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）プロピオン酸（35
4mg，1.2mmol，1.5eq.）および（３Ｓ）−７−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸メチルエステル塩酸塩（193mg，0.80mmol）から
実施例１と同様の方法により、標記化合物（34mg，９
％）を淡黄色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.38（d，3H，J=6.8Hz），2.32
（s，6H），3.00-3.26（m，4H），3.61（s，3H），4.24
（m，1H），4.63-4.82（m，2H），4.94（q，1H，J=6.8H
z），5.31（m，1H），6.94-7.28（m，8H）. IR（KBr）λ_max：3310，2926，1743，1692，1644，150
9，1452，1434，1356，1200，1176，1122cm^-1. [α]_D＝−33.1゜（c＝0.34，CHCl₃）.

【０１００】［実施例１４］３−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−
フェニルプロピルアミノ）−２−オキソ−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］アゾシ
ン−１−酢酸エチルエステル （２Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸ジ
シクロヘキシルアミン塩（178mg，0.44mmol，1.1eq.）
を５％重硫酸カリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
後減圧下溶媒を留去した。残査を、アルゴン雰囲気下、
塩化メチレン（5.0ml）に溶解し、氷冷下にてトリエチ
ルアミン（60?l，0.42mmol，1.1eq.）およびベンゾトリ
アゾール−１−イルトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム・ヘキサフルオロリン化物塩（184mg，0.42mmol，
1.1eq.）を加えた後に、３−アミノ−２−オキソ−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−
ｂ］アゾシン−１−酢酸エチルエステル（110mg，0.40m
mol）の塩化メチレン溶液（2.0ml）を加え、氷冷下で10
分間、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で希釈した後、クロロホルムにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。濾過後減圧下溶媒を留去し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）で精製し、標記化合物（134mg，70％）を
無色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.23（t，3H，J=7.0Hz），1.68-1.
81（m，2H），2.04-2.17（m，2H），2.31（s，3H），2.
83-3.34（m，4H），4.13（q，2H，J=7.0Hz），4.16-4.3
9（m，2H），4.58-5.10（m，2H），6.95-7.31（m，6
H），7.62（dd，1H，J=1.3Hz，6.4Hz），8.37（dd，1
H，J=1.5Hz，4.4Hz）. IR（KBr）λ_max：3370，2986，2938，1746，1659，157
5，1503，1437，1356，1197，750，630cm^-1.

【０１０１】［実施例１５］３−［（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−
フェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピ
ン−１−酢酸エチルエステル （２Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸ジ
シクロヘキシルアミン塩（174mg，0.43mmol，1.1eq.）
および３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−１−
酢酸エチルエステル（83mg，0.39mmol）から、実施例１
４と同様の方法にて標記化合物（91mg，82％）を無色油
状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.23（t，3H，J=7.0Hz），2.33
（s，3H），2.85-3.23（m，6H），4.16（q，2H，J=7.0H
z），4.24-4.67（m，4H），7.22-7.39（m，7H），8.43
（d，1H，J=4.4Hz）. IR（neat）λ_max：3016，1749，1668，1515，1452，141
9，1395，1212，750，699，666cm^-1.

【０１０２】［実施例１６］３−［（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−
フェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピ
ン−１−酢酸エチルエステル （２Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸ジ
シクロヘキシルアミン塩（308mg，0.76mmol，1.1eq.）
および３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１−
酢酸エチルエステル（182mg，0.69mmol）から、実施例
１４と同様の方法にて標記化合物（301mg，93％）を無
色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ： 1.21（t，3H，J=7.3Hz），2.04-
2.52（m，2H），2.32,2.40（each s，3H），2.61-3.28
（m，3H），4.12（q，2H，J=7.3Hz），4.02-4.23（m，3
H），4.83（s，2H），7.02-7.22（m，6H），7.49-7.62
（m，1H），8.32（d，1H，J=4.2Hz）. IR（KBr）λ_max：3370，3004，2944，1746，1686，158
1，1440，1401，1203，750，630cm^-1.

【０１０３】［実施例１７］３−［（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−
フェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アセピ
ン−１−酢酸エチルエステル （２Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸ジ
シクロヘキシルアミン塩（31.2mg，77?mol，1.1eq.）お
よび３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−１−酢
酸エチルエステル（19.0mg，70?mol）から、実施例１４
と同様の方法にて標記化合物（31mg，92％）を無色アモ
ルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.24（t，3H，J=7.3Hz），1.68-1.
92（m，2H），2.33（s，3H），2.40-3.38（m，3H），4.
05-5.00（m，6H），6.99-7.22（m，6H），8.38-8.42
（m，2H）. IR（KBr）λ_max：3370，2932，1749，1668，1497，143
4，1392，1356，1299，1197，1131，1026，729，699cm
^-1.

【０１０４】［実施例１８］（３Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ピリド［２，
３−ｂ］チアゼピン−５−酢酸エチルエステル （３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ピリド［２，３−ｂ］チアゼピン−５−酢酸エチルエス
テル（152mg，0.40mmol）をジクロロメタン（2.0ml）に
溶解し、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（2.0ml）を加
え、そのままの温度で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留
去し３−アミノ体を得た。（２Ｓ）−アセチルチオ−３
−フェニルプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩（19
5mg，0.48mmol，1.2eq.）を５％重硫酸カリウム水溶液
に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去した。残
査をジクロロメタン（2.0ml）に溶解し、氷冷下にて３
−アミノ体のジクロロメタン溶液（1.0ml）、トリエチ
ルアミン（56.0?l，0.40mmol，1.0eq.）、３−ヒドロキ
シ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベン
ゾトリアジン（78.0mg，0.48mmol，1.2eq.）および１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（92.0mg，0.48mmol，1.2eq.）を加え、そ
のままの温度で６時間撹拌した。反応液をジクロロメタ
ンで希釈した後、10％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留
去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合
物（51mg，26％）を無色アモルファス状物質として得
た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.29（t，3H，J=7.3Hz），2.32
（s，3H），2.80-3.37（m,4H），3.80-4.85（m，6H），
7.11（dd，1H，J=8.4Hz，8.6Hz），7.22（s，5H），7.3
5（d，1H，J=8.6Hz），7.62（d，1H，J=8.4Hz）. IR（KBr）λ_max：3358，2986，1746，1677，1503，143
4，1203，1137，909，737，702cm^-1. [α]_D＝−174゜（c＝0.14，CHCl₃）.

【０１０５】［実施例１９］（３Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ピリド［２，
３−ｂ］オキサゼピン−５−酢酸エチルエステル （２Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸ジ
シクロヘキシルアミン塩（982mg，2.4mmol，1.1eq.）お
よび（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ピリド［２，３−ｂ］オキサゼピン−５−酢酸エチ
ルエステル（1.03g，2.2mmol）から実施例１８と同様の
方法により、標記化合物（80mg，８％）を無色油状物質
として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.26（t，3H，J=7.0Hz），2.34
（s，3H），2.83-3.52（m，4H），3.90-4.34（m，6
H），6.51（br，1H），7.01-7.32（m，8H）. IR（neat）λ_max：3352，2980，1749，1632，1530，137
7，1356，1197，1131，1026，699，630cm^-1. [α]_D＝−58.2゜（c＝0.84，CHCl₃）.

【０１０６】［実施例２０］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−
１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸 （３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（469m
g，1.00mmol）をメタノール（4.0ml）に溶解し、30分間
アルゴンで脱気した。その後、氷冷下にて、アルゴンで
30分間脱気した１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（6.0ml）
を加え、脱気しながら室温で30分間攪拌した。氷冷下に
て５％硫酸水素カリウム水溶液を加え中和（pH５）し、
クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過後減圧下溶媒を留去した。残渣を
ペンタンに懸濁させ濾過し、標記化合物（431mg，quan
t.）を淡黄色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.29（d，3H，J=5.5Hz），1.97
（d，1H，J=8.6Hz），3.06-3.18（m，4H），3.37-3.63
（m，2H），4.59-5.07（m，2H），5.29（m，1H），7.17
-7.37（m，10H）. IR（KBr）λ_max：3298，3028，2926，1734，1623，152
7，1500，1455，1194，744，696cm^-1. [α]_D＝−7.16゜（c＝0.13，CHCl₃）.

【０１０７】［実施例２１］（３Ｓ）−２−[（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−
１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 （３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
エステル（310mg，0.57mmol）から実施例２０と同様の
方法により、標記化合物（108mg，39%）を無色アモルフ
ァス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.81-3.20（m，4H），3.29-3.81
（m，4H），4.22-4.71（m，2H），5.17（m，1H），6.91
-7.32（m，13H）. IR（KBr）λ_max：3330，3058，3028，1731，1626，152
7，1497，1452，1197，744，699cm^-1. [α]_D＝−13.4゜（c＝0.10，CHCl₃）.

【０１０８】［実施例２２］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−
３−メチル−１−オキソブチル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 （３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−３−メチル−１−オキソブチル］−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエス
テル（53.0mg，0.11mmol）から実施例２０と同様の方法
により、標記化合物（15mg，32％）を無色アモルファス
状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：0.92（d，3H，J=6.8Hz），1.02
（d，3H，J=7.2Hz），2.08（m，1H），3.03-3.63（m，4
H），4.58-5.32（m，5H），7.11-7.21（m，9H）. IR（KBr）λ_max：3692，3004，1713，1605，1437，136
2，1221，1092cm^-1. [α]_D＝‐6.00゜（c=0.055，CHCl₃）.

【０１０９】［実施例２３］（３Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ）−２−メルカプト−１
−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−１−オキソ
エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸 （３Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−
１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−１−オキ
ソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸メチルエステル（82.0mg，0.18mmo
l）から実施例２０と同様の方法により、標記化合物（6
0mg，84％）を無色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.02（d，1H，J=8.8Hz），3.05-3.
69（m，4H），4.06-4.30（m，3H），4.39-4.79（m，2
H），5.34（m，1H），7.21-7.25（m，9H）. IR（KBr）λmax：3310，1926，1734，1629，1524，150
0，1452，1293，1197，744，696cm^-1. [α]_D＝6.70゜（c＝0.11，CHCl₃）.

【０１１０】［実施例２４］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−ベン
ジル−３−メルカプト−１−オキソプロピルアミノ］−
１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸 （３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−アセ
チルチオ−２−ベンジル−１−オキソプロピルアミノ］
−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（56m
g，0.12mmol）から、実施例２０と同様の方法にて標記
化合物（48mg，95％）を無色アモルファス状物質として
得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.29（d，3H，J=6.3Hz），2.55-2.
95（m，4H），3.20-3.83（m，3H）， 4.48-5.25（m，4H），6.36-6.64（m，1H），7.10-7.34
（m，9H）. IR（KBr）λ_max：3304，3028，2926，1734，1626，153
3，1497，1455，1377，1197，747，699cm^-1. [α]_D＝9.74°（c＝0.48，CHCl₃）.

【０１１１】［実施例２５］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−３−ベン
ジルチオ−２−メルカプト−１−オキソプロピルアミ
ノ）−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 （３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−３−ベンジルチオ−１−オキソプロピルアミ
ノ）−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
（103mg，0.20mmol）から実施例２０の合成法と同様の
方法にて、標記化合物（76mg，83％）を淡黄色アモルフ
ァス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.43（d，3H，J=6.6Hz），2.30
（d，1H，J=5.9Hz），2.82-2.99（m，2H），3.08-3.24
（m，4H），3.71（s，2H），4.70-5.34（m，3H），7.20
（s，4H），7.26（s，5H）. IR（KBr）λmax：3297，3028，2980，2926，1734，162
6，1524，1497，1455，1197，747，699cm^-1.

【０１１２】［実施例２６］（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−
１−オキソプロピル］インドリン−２−カルボン酸 （２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソプロピル］インドリン−２−カルボン酸メ
チルエステル（62.0mg，0.14mmol）から実施例２０と同
様の方法により、標記化合物（48mg，86％）を無色アモ
ルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.42（d，3H，J=7.0Hz），1.99
（d，1H，J=8.4Hz），3.06-3.63（m，6H），5.02（m，1
H），6.79（br，1H），7.09-7.63（m，9H）. IR（KBr）λ_max：3304，2926，1734，1632，1527，148
5，1452，1200，750，696cm^-1. [α]_D＝−89.3゜（c=0.12，CHCl₃）.

【０１１３】［実施例２７］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−
１−オキソプロピル］−７−ニトロ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 （３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソプロピル］−７−ニトロ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル（103mg，0.20mmol）から実施例２０と同様の方
法により、標記化合物（80mg，89％）を黄色アモルファ
ス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.42（d，3H，J=6.8Hz），3.02-3.
66（m，6H），4.66-5.15（m，2H），5.49（m，1H），7.
20-7.26（m，5H），7.35（d，1H，J=6.4Hz），8.05
（s，1H），8.09（d，1H，J=6.4Hz）. IR（KBr）λ_max：3239，3064，2926，2548，1719，163
5，1527，1452，1431，1305，1230，1203，738，699cm
^-1. [α]_D＝118゜（c＝0.12，MeOH）.

【０１１４】［実施例２８］（３Ｓ）−７−アミノ−２−［（２Ｓ）−２−（（２
Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピルアミノ）−１−オキソプロピル］−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 （３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソプロピル］−７−アミノ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル（44.0mg，0.093mmol）から実施例２０と同様の
方法により、標記化合物（15mg，38％）を淡黄色アモル
ファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.26（d，3H，J=5.8Hz），2.03
（d，1H，J=6.6Hz），2.99-3.60（m，4H），3.79-3.84
（m，2H），4.45-4.67（m，2H），5.18（m，1H），6.80
-7.56（m，7H），8.73（m，1H）. IR（KBr）λ_max：3304，2926，1692，1554，1512，145
2，1392，1197，732，651cm^-1. [α]_D＝−3.63゜（c＝0.14，CHCl₃）.

【０１１５】［実施例２９］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−
１−オキソプロピル］−７−（ピロール−１−イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸 （３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソプロピル］−７−（ピロール−１−イル）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸メチルエステル（54mg，0.10mmol）から実施例
２０と同様の方法により、標記化合物（41mg，83％）を
淡黄色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.29（d，3H，J=5.5Hz），1.96
（d，1H，J=8.8Hz），3.05-3.63（m，6H），4.70-5.07
（m，2H），5.33（m，1H），6.33（d，2H，J=1.5Hz），
7.03（d，2H，J=1.5Hz），7.16-7.22（m，8H）. IR（KBr）λ_max：3304，2962，1728，1623，1518，145
5，1338，1200，909，729，702，648cm^-1. [α]_D＝32.9゜（c＝0.041，CHCl₃）.

【０１１６】［実施例３０］３−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−メルカプト−１
−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−１−オキソ
プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−
ベンゾ［ｂ］オキサジン−２−カルボン酸 ３−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−
１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−１−オキ
ソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３
−ベンゾ［ｂ］オキサジン−２−カルボン酸メチルエス
テル（94mg，0.20mmol）から実施例２０と同様の方法に
より、標記化合物（61mg，73％）を黄色アモルファス状
物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.29（d，3H，J=6.4Hz），2.01
（d，1H，J=8.6Hz），3.09-3.18（m，2H），3.88-4.32
（m，3H），4.49（s，1H），4.77（m，1H），6.69-7.30
（m，9H）. IR（KBr）λ_max：3292，1725，1629，1479，1455，140
7，1353，1212，1104，753，699cm^-1.

【０１１７】［実施例３１］３−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−メルカプト−１
−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−１−オキソ
プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−２−カルボン酸 ３−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−
１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−１−オキ
ソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（89mg，0.20mmol）
から実施例２０と同様の方法により、標記化合物（62m
g，74％）を淡黄色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.31（d，3H，J=6.4Hz），1.95
（d，1H，J=8.1Hz），3.07-3.15（m，2H），3.43-3.83
（m，2H），4.65-5.14（m，3H），6.71-7.20（m，9H）. IR（KBr）λ_max：3316，1916，1737，1632，1500，145
2，1299，1209，747，696cm^-1.

【０１１８】［実施例３２］（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）−
１−オキソプロピル］−７−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 （３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−アセ
チルチオ−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）
−１−オキソプロピル］−７−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル（34mg，0.071mmol）から実施例２０と同様の方
法により、標記化合物（20mg，67％）を淡黄色アモルフ
ァス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.29（d，3H，J=5.5Hz），1.98
（d，1H，J=8.4Hz），2.3（s，3H），3.13-3.71（m，6
H），4.64-5.29（m，3H），6.91-7.50（m，8H）. IR（KBr）λ_max：3310，1926，1731，1629，1518，145
2，1338，1200，987，903，822，744，696cm^-1. [α]_D＝−3.86゜（c＝0.19，CHCl₃）.

【０１１９】［実施例３３］３−［（２Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］アゾシ
ン−１−酢酸 ３−［（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−
フェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］アゾシ
ン−１−酢酸エチルエステル（131mg，0.27mmol）か
ら、実施例２０と同様の方法にて標記化合物（90mg，81
％）を無色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.66-2.04（m，2H），2.65-3.39
（m，6H），4.04-4.74 （m，5H），7.06-7.33（m，6
H），7.74（d，1H，J=6.4Hz），8.40（d，1H，J=3.5H
z）. IR（KBr）λ_max：3316，3028，2938，2860，1740，164
4，1575，1518，1437，1305，1209，747，702cm^-1. MS（FAB：m/z）：414（M⁺+1）.

【０１２０】［実施例３４］３−［（２Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］アゼピン−
１−酢酸 ３−［（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−
フェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］アゼピン
−１−酢酸エチルエステル（152mg，0.32mmol）から、
実施例２０と同様の方法にて標記化合物（122mg，94
％）を無色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.96-2.14（m，1H），2.79-3.19
（m，4H），3.34-3.73（m，3H），4.31-4.81（m，4
H），7.31-7.44（m，6H），7.57（d，1H，J=7.5Hz），
8.40（d，1H，J=3.8Hz）. IR（KBr）λ_max：3328，3064，3028，2938，1659，158
4，1518，1455，1395，1215，1185，747，699，666，61
2cm^-1. MS（FAB：m/z）：400（M⁺+1）.

【０１２１】［実施例３５］３−［（２Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−
１−酢酸 ３−［（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−
フェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン
−１−酢酸エチルエステル（301mg，0.64mmol）から、
実施例２０と同様の方法にて標記化合物（228mg，90
％）を無色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.39-2.09（m，1H），2.47-3.17
（m，2H），3.46（dd,2H，J=7.7Hz，14.9Hz），4.29-4.
49（m，4H），4.66-5.09（m，2H）,6.94-7.32（m，6
H），7.63（d，1H，J=7.3Hz），8.33（d，1H，J=3.5H
z）. IR（KBr）λ_max：3328，3028，2944，1737，1647，158
1，1524，1437，1413，1221，1116，792，747，699，61
2cm^-1. MS（FAB：m/z）：400（M⁺+1.）

【０１２２】［実施例３６］３−［（２Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−
１−酢酸 ３−［（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オキソ−３−
フェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン
−１−酢酸エチルエステル（31mg，70?mol）から、実施
例２０と同様の方法にて標記化合物（８mg，28％）を無
色アモルファス状物質として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.88-1.21（m，1H），2.53-2.74
（m，2H），3.01-3.64（m，4H），4.10-4.65（m，4
H），7.22-7.26（m，6H），8.41（d，1H，J=5.1Hz），
8.49（s，1H）. IR（KBr）λ_max：3328，3034，2926，2530，2248，173
4，1656，1500，1434，1395，1344，1221，1197，909cm
^-1. MS（FAB：m/z）：400（M⁺+1）.

【０１２３】［実施例３７］（３Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２−メルカプト−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピルアミノ）−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ピリド［２，３−
ｂ］チアゼピン−５−酢酸 （３Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ピリド［２，
３−ｂ］チアゼピン−５−酢酸エチルエステル（51mg，
0.10mmol）から実施例２０と同様の方法により、標記化
合物（43mg，quant.）を淡黄色アモルファス状物質とし
て得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：1.97（d，1H，J=5.3Hz），2.92-3.
25（m,4H），3.53-5.02（m，4H），7.23-7.57（m，8
H）. IR（KBr）λ_max：3316，2926，1656，1437，1197，114
0，909，813，729，699，648cm^-1. [α]_D＝−177゜（c＝0.13，CHCl₃）.

【０１２４】［実施例３８］（３Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２−メルカプト−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピルアミノ）−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ピリド［２，３−
ｂ］オキサゼピン−５−酢酸 （３Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピルアミノ）−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ピリド［２，
３−ｂ］オキサゼピン−５−酢酸エチルエステル（80m
g，0.17mmol）から実施例２０と同様の方法により、標
記化合物（69mg，quant.）を淡黄色アモルファス状物質
として得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ：2.04（d，1H，J=8.6Hz），2.96-3.
76（m,5H），4.02-4.08（m，3H），6.72-6.94（m，2
H），7.01-7.38（m，7H）. IR（neat）λ_max：3310，3028，1731，1647，1536，145
5，1416，1200，747，702cm^-1. [α]_D＝−20.5゜（c＝0.59，CHCl₃）.

【０１２５】

【発明の効果】本発明の化合物は、強力なＡＣＥ阻害作
用とＮＥＰ阻害作用を示す。したがって、本発明の化合
物は、ＡＣＥ阻害作用およびＮＥＰ阻害作用が有用であ
ると考えられる病態、例えば、高血圧、うっ血性心不
全、心筋梗塞中またはこれに伴う心機能不全等の心血管
疾患、腎不全、シクロスポリン誘発腎障害等の腎疾患、
緑内障、高アルドステロン症、急性ならびに慢性の痛み
の治療薬もしくは予防薬として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２７Ａ ４Ｃ０８６ 43/00 ６４３Ｄ ４Ｃ２０４ Ａ６１Ｋ 31/404 ６４３Ｊ 31/4353 31/40 ６０７ 31/472 31/435 ６０１ 31/4725 31/47 ６０４ 31/517 ６０５ 31/538 31/505 ６０５ 31/55 31/535 ６０７ 31/5513 31/55 31/553 ６０２ 31/554 ６０４ Ｃ０７Ｄ 217/26 ６０５ 239/74 Ｃ０７Ｄ 217/26 265/14 239/74 401/04 265/14 471/04 １２１ 401/04 498/04 １１６ 471/04 １２１ 513/04 ３９１ 498/04 １１６ 513/04 ３９１ (72)発明者 内堀 剛洋 福島県福島市飯坂町湯野字田中１番地 ト ーアエイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 渡辺 宜明 福島県福島市飯坂町湯野字田中１番地 ト ーアエイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 佐藤 秀実 福島県福島市飯坂町湯野字田中１番地 ト ーアエイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 山田 愼一 福島県福島市飯坂町湯野字田中１番地 ト ーアエイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 木村 哲夫 福島県福島市飯坂町湯野字田中１番地 ト ーアエイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 古城 健太郎 福島県福島市飯坂町湯野字田中１番地 ト ーアエイヨー株式会社福島研究所内 Ｆターム(参考） 4C034 AN03 4C056 AA02 AB01 AC02 AD03 AE02 DB03 DC04 4C063 AA01 BB02 CC15 DD10 EE01 4C065 AA02 BB14 CC01 DD02 EE02 HH09 JJ04 JJ06 KK01 LL01 PP01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 CC16 EE09 EE19 FF07 GG07 GG08 HH02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC30 CB11 CB22 CB30 MA04 NA14 ZA36 ZA42 ZA81 4C204 BB01 CB03 DB25 EB02 FB20 GB01

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子または低級アシル基、Ａはフェ
   ニル基またはベンジルチオ基を示す。Ｂは 【化２】 を示し（式中、Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基または
   アラルキル基、Ｒ^３は水素原子、低級アルキル基、ニト
   ロ基、アミノ基またはピロリル基、Ｒ^４は水素原子また
   は低級アルキル基を示す。Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧはいずれ
   か１つが窒素原子を示し、その他はメチンを示す。Ｙお
   よびＺはメチレン基、アミノ基、酸素原子またはイオウ
   原子を示す。ｎは０または１の整数を示し、ｐは１また
   は２の整数を示す。）、ｍは０または１の整数を示
   す。］で表わされる縮合複素環誘導体またはその薬理学
   的に許容できる塩。
2. 【請求項２】（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２
   Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
   ピルアミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４
   −テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、（２
   Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−メルカプ
   ト−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ］−１−
   オキソプロピル］インドリン−２−カルボン酸、（３
   Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−ベンジル
   −３−メルカプト−１−オキソプロピルアミノ］−１−
   オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
   キノリン−３−カルボン酸、３−［（２Ｓ）−２−メル
   カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ］−
   ２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１H−ピ
   リド［３，２−ｂ］アゼピン−１−酢酸、３−［（２
   Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
   ピルアミノ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
   ドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１−酢
   酸、３−［（２Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−３
   −フェニルプロピルアミノ］−２−オキソ−２，３，
   ４，５−テトラヒドロ−１Ｈピリド［３，４−ｂ］アゼ
   ピン−１−酢酸、（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−メル
   カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ］−
   ４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
   ピリド［２，３−ｂ］チアゼピン−５−酢酸から選ばれ
   る請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】一般式（２） 【化３】 ［式中、Ｒ^１ａは低級アシル基、Ａはフェニル基または
   ベンジルチオ基を示す。Ｊは水酸基または、 【化４】 を示し（式中、Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基または
   アラルキル基を示す。）、ｍは０または１の整数を示
   す。］で表わされる化合物と一般式（３） 【化５】 ［式中、Ｒ^３は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、
   アミノ基またはピロリル基、Ｒ^４ａは低級アルキル基を
   示す。Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧはいずれか１つが窒素原子を
   示し、その他はメチンを示す。ＹおよびＺはメチレン
   基、アミノ基、酸素原子またはイオウ原子を示す。ｎは
   ０または１の整数を示し、ｐは１または２の整数を示
   す。］で表わされる縮合複素環誘導体を縮合させ、必要
   に応じて加水分解することを特徴とする請求項１に記載
   の化合物の製造法。
4. 【請求項４】請求項１に記載の縮合複素環誘導体または
   その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアンジオ
   テンシン変換酵素阻害作用と心房性ナトリウム利尿ペプ
   チド分解酵素阻害作用の両阻害作用を併せ持つ高血圧、
   うっ血性心不全または腎機能疾患の治療薬もしくは予防
   薬。