JPH09506854A - 新規な２−スピロシクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 構造式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 新規な２−スピロシクロプロピルセファロ スポリンスルホン誘導体及びその製造方法 本発明は、新規な２−スピロシクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導体 及びその製造方法に関する。 発明の背景 気腫（ｅｍｐｈｙｓｅｍａ）は、慢性の炎症によって引き起こされる細気管支 周辺の気腔（ａｉｒ ｓｐａｃｅｓ）の異常な不可逆的な膨脹である。これはま た、肺の肺胞壁（ａｌｖｅｏｌａｒ ｗａｌｌｓ）の破壊によっても特徴づけら れる。肺胞壁の損傷が増加するにつれて、肺は弾力性を喪失する。進行性の症状 には、僅かな活動による呼吸の不足、頻発する呼吸性感染（ｒｅｓｐｉｒａｔｏ ｒｙ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）及び慢性のせきが含まれる。気腫は慢性の肺疾患 の一つと考えられている。 結合組織成分（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）エ ラスチンに対する酵素ヒト白血球エラスターゼ（ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔ ｅ ｅｌａｓｔａｓｅ）（ＨＬＥ）の加水分解作用が、肺気腫の原因であると考 えられている。他のセリンプロテアーゼと同様に、エラスターゼは酵素の活性部 位（ａｃｔ ｉｖｅ ｓｉｔｅ）に強く結合することによってその活性部位をブロックするイ ンヒビター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）により、不活性化されるであろう。通常の 条件下では、ヒト血清中に存在する糖蛋白である天然のインヒビターであるα₁ −抗トリプシン（α₁−ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ）の作用によって、これらの酵 素による損傷の発生が防止されている。 喫煙によって引き起こされる炎症は、多量の白血球エラスターゼの放出を誘発 し、それゆえ二種の酵素間の不均衡が生じると思われる。よって、α₁−抗トリ プシンの存在量は、十分な白血球エラスターゼを阻害するためには不足となる。 その結果、過剰のエラスターゼが肺のエラスチン繊維（ｅｌａｓｔｉｎ ｆｉｂ ｅｒｓ）の表面に付着し始める。結局、これにより気腫に特有な肺の損傷に至る 。 加えて、喫煙の作用は、α₁−抗トリプシンを不活性化する働きをすると思わ れている。また、α₁−抗トリプシンの不足は、遺伝的要因によっても引き起こ されるであろう。 セファロスポリン薬剤は、病原性バクテリア（ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｂａｃ ｔｅｒｉａ）による各種の感染症の治療及び予防に広く用いられている。 米国特許４，５４７，３７１号は、ある種の置換セファロスポリンスルホンが 、有効なエラスターゼ阻害効果を示すことを開示している。米国特許４，７１１ ，８８６号は、有効なエラスターゼインヒビターであることが認められているβ −ラクタム誘導体を記載している。英国特許願ＧＢ２，１９８，６４０Ａは、抗 炎症剤及び抗変性剤（ａｎｔｉ−ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）とし て有用なペニシリン誘導体に関するものである。ジェイ．ビー．ドールティー他 （Ｊ．Ｂ．Ｄｏｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．）によるネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ） 、第３２２巻，１９８６年７月１０日、の論文には、セファロスポリン抗生物質 を修飾してヒト白血球エラスターゼを阻害できることが示されている。更に、セ ファロスポリン誘導体の１，３−双極性付加環化反応の研究が、ジェイ．ピトリ ック他（Ｊ．Ｐｉｔｌｉｋ ｅｔ ａｌ）により、ジャーナル オブ ヘテロサ イクリック ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．），２ ６ ，４６１（１９８９）において“セファロスポリン化合物XIの付加環化反応（ Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｅｐｈａｌｏｓｐ ｏｒｉｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ XI）”と題された論文に示されている。 発明の簡単な要旨 本発明によれば、抗エラスターゼ活性を有する新規な２−スピロシクロプロピ ルセファロスポリンスルホンが提供される。この誘導体、又はエラスターゼイン ヒビターは、炎症状態、特に、リュウマチ様関節炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａ ｒｔｈｒｉｔｉｓ）、骨関節炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、膵嚢胞性繊 維症（ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）及び気腫の予防、制御及び治療に有用 である。 本発明は、一つの態様としては、式Ｉ： （式中、Ｒ₁はＯＲ₆又はＮＲ₇Ｒ₈であり； Ｒ₂は、トリアゾリル基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基であり； Ｒ₃はフェニルであり；Ｒ₄はフェニルであり； Ｒ₅はＣ_1-6アルコキシ基であり； Ｒ₆は水素、フェニル基が少なくとも一つのＣ_1-6アルコキシ基で置換されてもよ い置換基を有することのある−ＣＨ₂−フェニル又は置換基を有することのある −ＣＨ（フェニル）₂であり； Ｒ₇は１−２ −ＣＯＯＨ若しくはＣ_2-7アルコキシカルボニルで置換されてもよ いＣ_1-6アルキル基、置換基を有することのあるチアゾリル基であるか、又はＲ₇ はＲ₈と共に置換基を有することのある環を形成してもよく、該環はＣ_1-6アルキ ル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、−ＣＯＯＨ、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ_2-7ア ルコキシカルボニル、Ｃ_2-7アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、置換基として Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＨ若しくはＣ_2-7アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキルを有 することのあるカルボキサミド基、置換基としてＣ_1-6アルキル、ＣＯＯＨ若し くはＣ_2-6アルケニルオキシカルボニルを有することのある複素環の少なくとも 一つで置換されてもよく、該置換基を有することのある環は少なくとも他の窒素 原子を含んでもよく、この場合には、該環は、更に、炭素原子又は窒素原子が上 記した基で置換されてもよい； Ｒ₈は水素であるか、又はＲ₇と共に上記した置換基を有することのある環を形成 する） の２−スピロシクロプロピル セファロスポリン スルホン化合物、 又はその薬学的に若しくは獣医学的に許容し得る塩に関する。 好ましい具体例の詳細な記述 上記要説したように、本発明は、構造式（Ｉ）： （式中、Ｒ₁はＯＲ₆又はＮＲ₇Ｒ₈であり； Ｒ₂は、トリアゾリル基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基であり； Ｒ₃はフェニルであり；Ｒ₄はフェニルであり； Ｒ₅はＣ_1-6アルコキシ基であり； Ｒ₆は水素、フェニル基が少なくとも一つのＣ_1-6アルコキシ基で置換されてもよ い置換基を有することのある−ＣＨ₂−フェニル又は置換基を有することのある −ＣＨ（フェニル）₂であり； Ｒ₇は１−２ −ＣＯＯＨ若しくはＣ_2-7アルコキシカ ルボニルで置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有することのあるチア ゾリル基であるか、又はＲ₇はＲ₈と共に置換基を有することのある環を形成して もよく、該環はＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、−ＣＯＯＨ、Ｃ_1-6 アルキルＣＯＯＨ、Ｃ_2-7アルコキシカルボニル、Ｃ_2-7アルコキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、置換基としてＣ_1-6アルキルＣＯＯＨ若しくはＣ_2-7アルコキシカ ルボニルＣ_1-6アルキルを有することのあるカルボキサミド基、置換基としてＣ_{1 -6} アルキル、ＣＯＯＨ若しくはＣ_2-6アルケニルオキシカルボニルを有すること のある複素環の少なくとも一つで置換されてもよく、該置換基を有することのあ る環は少なくとも他の窒素原子を含んでもよく、この場合には、該環は、更に、 炭素原子又は窒素原子が上記した基で置換されてもよい； Ｒ₈は水素であるか、又はＲ₇と共に上記した置換基を有することのある環を形成 する） の２−スピロシクロプロピル セファロスポリン スルホン誘導体、 又はその薬学的に若しくは獣医学的に許容し得る塩に関する。 Ｃ_1-6アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブ チル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができる 。 Ｃ_1-6アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ 、ペントキシ、ヘキソキシ等の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができ る。 式（Ｉ）中のＲ₁はＯＲ₆を示し、Ｒ₆は水素、−ＣＨ₂−フェニル又は−ＣＨ（ フェニル）₂である。これらのフェニルは非置換であるか、又は１又は２以上の Ｃ_1-6アルコキシ基で置換されてもよい。 また、式（Ｉ）中のＲ₁はＮＲ₇Ｒ₆も示し、Ｒ₇は１−２ −ＣＯＯＨ若しくは Ｃ_2-7アルコキシカルボニルで置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有す ることのあるチアゾリル基であり、又はＲ₇はＲ₈と共に置換基を有することのあ る環を形成してもよく、該環はＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、−Ｃ ＯＯＨ、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ_2-7アルコキシカルボニル、Ｃ_2-7アルコキ シカルボニルＣ_1-6アルキル、置換基としてＣ_1-6アルキルＣＯＯＨ若しくはＣ_{2- 7} アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキルを有することのある カルボキサミド基、置換基としてＣ_1-6アルキル ＣＯＯＨ若しくはＣ_2-6アルケ ニルオキシカルボニルを有することのある複素環の少なくとも一つで置換されて もよく、該置換基を有することのある環は少なくとも他の窒素原子を含んでもよ く、この場合には、該環は、更に、炭素原子又は窒素原子が上記した基で置換さ れてもよい。 式ＮＲ₇Ｒ₈において、Ｒ₇及びＲ₈は、一緒になって３〜７個の炭素原子を含有 する−Ｎ複素環の一部を形成してもよく、これはまた、さらに少なくとも一個の 窒素原子も含むことができる。この様な基の代表例としては、ピロリジン、ピペ リジン、ピペラジン又はピラゾールを挙げることができる。これらの環では、更 に、炭素又は窒素原子を上記した基で置換することができる。 更に、ＮＲ₇Ｒ₈部分は、アミノ酸、ジペプチド又はトリペプチド部分（moiety ）を表わすことができる。 ＮＲ₇Ｒ₈基で置換された複素環の例としては、ピリジル、トリアゾリル等を挙 げることができる。 好ましくは、Ｒ₆は、置換又は非置換のベンゾヒドリル基であり、Ｒ₇及びＲ₈ は、一緒になって、置換又は非置換のピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又は ピラゾールの一部を形成する。 Ｒ₂はトリアゾリル基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基である。トリアゾリ ル基の例としては、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリア ゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル等を挙げることができ る。 好ましくは、Ｒ₂は、メチル基、１，２，３−トリアゾリルメチル基である。 Ｒ₅は、Ｃ_1-6アルコキシ基；好ましくはメトキシ基である。 式： で表わされる部分構造は、式 で表わされる両方の位置異性体を含むと理解されるべきである。 更に、式（Ｉ）においてＲ₃及びＲ₄が異なる場合には、例えば、ｌ−，ｄ−又 はｄｌ−形の光学異性体の形で存在できることに注意すべきである。 本発明は、塩形成基（ｓａｌｔ ｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ）を有する式 （Ｉ）の化合物の塩、特に、カルボキシル基、塩基性基（例えば、アミノ、ピペ ラジノ、又はグアニジノ基）又は四級アンモニウム基を有する化合物の塩を包含 する。好適な塩としては、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩（例え ば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム及びマグネシウム塩）、アン モニウム塩及び適当な有機アミン又はアミノ酸（例えば、アルギニン、プロカイ ン塩）との塩等の生理的耐性を有する塩（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｔ ｏｌｅｒａｂｌｅ ｓａｌｔｓ）、並びに例えば、塩酸、硫酸，有機カルボン酸 及び有機スルホン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン 酸）等の適当な有機又は無機酸により形成された付加塩が含まれる。カルボキシ レート及びアンモニウム基を含む式（Ｉ）の化合物のいくつかのものは、双性イ オンとして存在できる。 本発明は、また、適当な薬学的に許容し得るｉｎ ｖｉｖｏ加水分解性エステ ル、即ち、ヒトの体内で加水分 解して親酸（ｐａｒｅｎｔ ａｃｉｄ）又はその塩を生成するエステルを有する 式（Ｉ）の化合物をも包含する。適当なｉｎ ｖｉｖｏ加水分解性エステル基の 例としては、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチ ル、α−アセトキシベンジル、α−ピバロイルオキシエチル、エトキシカルボニ ルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル並びにペニシリン及びセ ファロスポリンの分野において、使用されてきた又は使用し得るその他の基を挙 げることができる。 より詳細には、本発明の最も好ましい具体例として、下記の化合物が含まれる ： ベンズヒドリル ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− ［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレー ト−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− ［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−ピペリジン カ ルボキサミド−１，１−ジオキシド； ｐ−メトキシベンジル ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル ）シクロプロピル−３−［ （１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート −１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル ピロリジ ン カルボキサミド］１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−（Ｓ）−カルボキシ ピロリジン カルボキ サミド］−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−ｔ−ブトキシカルボニル ピペリジン カル ボキサミド］−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−カルボキシ ピペリジン カルボキサミド］ −１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−｛Ｎ−（ｔ−ブチルプロピオネート−２−イ ル）カルボキサミド｝］ピロリジン カルボキサミド−１，１− ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−｛Ｎ−（α−メチル酢酸）カルボキサミド｝ ］ピロリジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−｛Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル −ブタン−１−イル）｝カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−｛Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチル−ブタン−１ −イル）｝カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−（Ｎ−メチル ピペラジン カルボキサミド）−１ ，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル） シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−ピペラジン カルボキサミド −１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル メチル］ ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド；及び ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−酢酸］ピペラジン カルボキサミド−１ ，１−ジオキシド。 また、本発明の最も好ましい具体例として、下記の化合物も含まれる： ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル］プロピオネート］ピペラ ジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−プロピオン酸］ピペラジン カルボキサ ミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４ −Ｎ−プロピオン酸ナトリウム］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキ シド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（２−ピリジル）］ピペラジン カルボキサ ミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（Ｎ−メチル ピリジニウム アイオダイド ）−２−イル］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（ピリジニウム ハイドロクロライド）−２ −イル］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−メチル ピリジニウム トリフルオロメ チル スルホネート）２−イル］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキ シド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［ （ピラゾール−１−イル）カルボニル］−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−カルボキシ ピラゾール−１−イル）カルボ ニル］−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−メチル−２−エトキシカルボニル）ピペラジ ン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）］ピペラジン カ ルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［Ｎ−［４−（ジフェニルメチル−α−（メトキシ イミノ）−アセテート］チアゾール−２−イル］カルボキサミド−１，１−ジオ キシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル プロピオネート−２−イ ル］ピペ ラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（２−メチル 酢酸）］ピペラジン カルボ キサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−ｔ−ブトキシカルボニル ピペリジン カル ボキサミド］−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−カルボキシ ピペリジン カルボキサミド］ −１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［Ｎ−（ジ−ｔ−ブチル グルタレート−２−イル ）］カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［Ｎ−（ペンタン−２−イル 二酸］カルボキサミ ド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル） シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［３β−（４−アリルオキシ カルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）］ピロリジン カルボキサ ミド−１，１−ジオキシド；及び ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［３β−（４−カルボン酸ナトリウム−１，２，３ ，−トリアゾール−１−イル）］ピロリジン カルボキサミド−１，１−ジオキ シド。 本発明の第二の大きな態様によれば、構造式Ｉ： の２−スピロシクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導体の製造方法が提供 され、該方法は下記のステップ（スキームＩ）を含む： （１）構造式II を有する化合物を用い、 （２）構造式IIの化合物をエステル化してカルボキシ基を保護し、構造式III を有する化合物とし、 （３）式IIIの化合物をハロゲン化して、構造式IV； を有する化合物とし、 （４）式IVの化合物を酸化して、構造式Ｖ を有する化合物とし、 （５）式Ｖの化合物をアミノメチル化して構造式VI； を有する化合物とし、 （６）構造式VIの化合物の付加環化反応を行なって、構造式Ｉを有する化合物と する。 或いは、ステップ（２）及び（３）は、順序を代えて行なってもよい。 下記の合成ルートは、構造式（Ｉ）を有する化合物の製造に有用である： また、下記のステップを含む７α−置換セファロスポリン誘導体の製造方法も 提供される：（スキームII） （１）式VII を有する化合物を用い、 （２）化合物VIIを適当なアルコール（例えば、メタノール、エタノール等）で 処理して、式VIII を有する化合物とし、 （３）化合物VIIIを適当な酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等） で酸化して、式IX を有するスルホキシドとし、 （４）適当な有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン等）中で、化合物IXを適当 なメルカプタン（例えば、２−メルカプトベンゾチアゾール）と共に加熱して、 式Ｘ を有する化合物とし、 （５）化合物Ｘを適当なハロゲン化剤（例えば、塩素、臭素等）で処理して、式 XI を有する化合物とし、 （６）ジメチルスルホキシド等の溶媒中で、化合物XIを有機塩基（例えば、ピリ ジン、トリエチルアミン等）で処理して、式XII を有する７α−置換セファロスポリン誘導体とする。 或いは、セファロスポリン誘導体ＸＩＩは、スルホキシドＩＸをジメチルホル ムアミド中で無水酢酸と加熱することによっても、得ることができる。 以下の合成経路は、７α−置換セファロスポリン誘導体ＸＩＩの調製に有用で ある（スキームＩＩ）。 エステル化又はアミド化 化合物ＩＩのカルボキシル基は、セファロスポリン及びペニシリンの文献に記 載されている常法に従って、保護することができる。例えば、化合物ＩＩの好適 な塩は、ベンジルブロマイド、４−ニトロベンジルブロマイド、メチルアイオダ イド、アリルブロマイド等のようなアルキルハライドと反応することができる。 化合物ＩＩの塩は、アルカリ金属塩類（例えば、ナトリウム又はカリウム）又は アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム）、それらの水酸化 物、炭酸塩、重炭酸塩のような無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン 、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミン、１，５−ジ アザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２ ，２］−オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン のような有機塩基の塩等により、塩とすることができる。 化合物ＩＩのカルボキシル基は、他のアルキル化方法、例えばジアゾメタン又 はジフェニルジアゾメタン等で処理することによっても、エステルに変換するこ とができる。 そのカルボキシル基は、塩酸又は臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸 、トリフルオロ酢酸、又はｐ−トルエンスルホン酸及びルイス酸のような触媒の 存在下で、低級アルカノール例えばメタノール、エタノールで処理することによ って、エステルに変換することができる。この反応に適当なルイス酸としては、 例えば、ボロンハライド（例えば、ボロントリクロライド、ボロントリフルオラ イド）、チタニウムハライド（例えば、チタニウムクロライド、チタニウムブロ マイド）、スタニックハライド、アルミニウムハライド、ジンククロライド、フ ェリッククロライド等を、包含する。 適当な酸触媒（例えば、硫酸）の存在下で、低級アルケン（例えば、イソブチ レン）で処理することも、カルボキシル基を保護する好ましい方法である。 エステル化は、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル カルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、又はＮ，Ｎ−カルボ ニルジイミダゾールのような公知の縮合剤の存在下で、行なうこともできる。 エステル化の他の方法（アミド化にも適当）は、カルボキシル基を適当な反応 性誘導体に変換後続いて適当なアルコール（又はアミン）と反応することである 。カルボキシル基の適当な反応性誘導体としては、酸ハライド、混合又は対称（ symmetrical）無水物、活性化アミド等が包含される。適当な例は、チオニルク ロライド、五塩化リン又はオキシ塩化リンのようなハロゲン化剤での処理を経由 した酸クロライド又はブロマイドである。 諸反応は、通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、メ チレンクロライド、エチレンクロライド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は反応に不利に影響しないその他の有機溶媒のよ うな公知の溶媒中で、行なわれる。 アミド類の興味ある種類は、アミン反応物がアミノ酸又はペプチドであるもの である。アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸、即ちグリシン、アラニン、バリ ン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイ ン、シスチン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グル タミン酸、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、ヒド ロキシプロリン及びトリプトファン、又はこれらアミノ酸を含み又はこれらアミ ノ酸からできたペプチドの一つであってもよい。特に興味のあるものは、プロリ ン−アラニン、プロリン−バリン、及びプロリン−グリシンのようなジペプチド であるアミンからできたアミドである。 アミン反応物がアミノ酸又はペプチドであるアミドを調製するのに用いられる 方法は、ペプチドの調製のために用いられる方法と、本質的に同じである。かか る方法は、当業者に良く知られており、末端基の選択的保護、ペプチド又はアミ ド結合を形成するカップリング工程、及び脱保護工程を含む。例えば、ジペプチ ドは、Ｎ−保護アミノ酸（保護基としてＣｂｚ又はＢｏｃを使用）中のカルボキ シル基の活性化及び活性化されたカルボキシル基（Ｃ保護基はアルキル又はベン ジルエステル）へのアミノ酸エステルの添加によって、調製される。トリ−及び より多くの（higher）ペプチドは、同様の方法で調製される。式Ｉ（Ｒ₁＝ＯＨ ）の化合物に相当するカルボン酸は、任意にアミノ基を含んでいても良く、もし 存在するなら、それはペプチド合成で慣用のように保護さ れているであろうことに留意される。 ハロゲン化 それが適切であるときには、化合物ＩＩは先ずハロゲン化され次いで前記方法 に従ってエステル化に供し得ることに、留意されるべきである。 Ｒ₅がハロゲンである化合物ＩＶは、化合物ＩＩのアミノ基を、ハロゲン化水 素又はハロゲン化金属の存在下に、公知の方法によりジアゾ化反応に供すること によって、調製できる。本反応に使用されるハロゲン化水素としては、例えば、 塩化水素、臭化水素、及びヨウ化水素が包含される。適当なハロゲン化金属とし ては、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及び塩化第二銅が包含される。本反応は 、好ましくは、冷却下、常温又は僅かに上昇した温度のような温和な条件下で、 行なわれる。 酸化 本発明の化合物Ｖは、化合物ＩＶを酸化することによって、調製できる。本酸 化反応は、−Ｓ−基がスルホキシド又はスルホン、最も好ましくはスルホンに変 換される条件下に行なわれる。代表的な酸化剤、例えば、フェニルイオドジクロ ライド、オゾン、イソシアヌロイルクロライド、過ヨウ素酸、過安息香酸、ｍ− クロロ過安息香酸、過蟻酸、過酢酸、トリフロオロ過酢酸又は過酸化 水素などが、利用できる。 本酸化反応は、通常、クロロホルム、メチレンクロライド、ジオキサン、ベン ゼン、酢酸エチル、又は反応に不利に影響しないその他の溶媒の存在下で、行な われる。反応は、通常、室温又は冷却下で行なわれる。 アミノメチル化（マンニッヒ反応） 化合物Ｖの２位の環外二重結合の導入は、文献に詳細にされている方法に従っ て、行なうことができる［I.G.Wright et al.，J．Med．Chem.，14,420(1971)， 参照のためここに含まれている。］。反応は、通常、アルコール（例えば、ｔ− ブタノール）、メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、それらの混合 溶媒、又は反応に不利に影響しないその他の溶媒中で、行なわれる。 反応温度には特に限定はないが、本反応は、通常、室温から約１５０℃で、還 流し又は還流せず、反応が完結するまで行なわれる。 付加環化 適当な置換基で置換されていても良い２−スピロシクロプロピル基の導入のた めに、化合物ＶＩを式Ｒ₃Ｒ₄ＣＮ₂（Ｒ₃及びＲ₄は同一又は異なって前記した基 を表わす）の化合物と反応させることによって、反応が行なわれる。反応は、通 常、メチレンクロライド、クロロ ホルム、四塩化炭素、ベンゼン、エーテル、酢酸エチル、又は反応に不利に影響 しないその他の溶媒中で、行なわれる。反応は、通常、冷却下から室温で行なわ れる。 生物学的証拠 構造式Ｉを有する例示された誘導体の抗エラスターゼ活性のin vitro試験デー タを、以下の第１表に示す。 試験化合物は、以下の通りである： ベンズヒドリル ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シク ロプロピル−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４ −カルボキシレート−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− ［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−ピペリジン カ ルボキサミド−１，１−ジオキシド； ｐ−メトキシベンジル ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル ）シクロプロピル−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェ ム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ」２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３セフェム−４−［２−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル ピロリジン カルボキサミド］１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−（Ｓ）−カルボキシ ピロリジン カルボキ サミド］−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル） シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［４−ｔ−ブトキシカルボニ ル ピペリジン カルボキサミド］−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−カルボキシ ピペリジン カルボキサミド］ −１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−｛Ｎ−（ｔ−ブチルプロピオネート−２−イ ル）カルボキサミド｝］ピロリジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−｛Ｎ−（α−メチル酢酸）カルボキサミド｝ ］ピロリジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−｛Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル −ブタン−１−イル）｝カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−｛Ｎ −（１−カルボキシ−３−メチル−ブタン−１−イル）｝カルボキサミド−１， １−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−（Ｎ−メチル ピペラジン カルボキサミド）−１ ，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−（４−tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン カ ルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド ； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−tert−ブトキシ カルボニル メチル］ピペ ラジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド；及び ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−酢酸］ピペラジン カルボキサミド−１ ，１−ジオキシド。 ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル） シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［４−tert−ブチル］プロピ オネート］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−プロピオン酸］ピペラジン カルボキサ ミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−ソディウム プロピオネート］ピペラジ ン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（２−ピリジル）］ピペラジン カルボキサ ミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（Ｎ−メチル ピリジニウム イオダイド） −２−イル］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（ピリジニウム ハイドロクロライド）−２ −イル］ ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−メチル ピリジニウム トリフルオロメ チル スルホネート）２−イル］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキ シド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［（ピラゾール−１−イル）カルボニル］−１，１ −ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−カルボキシ ピラゾール−１−イル）カルボ ニル］−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−メチル−２−エトキシカルボニル）ピペラジ ン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）］ピペラジン カ ルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［Ｎ−［４−（ジフェニルメチル−α−（メトキシ イミノ）−アセテート］チアゾール−２−イル］カルボキサミド−１，１−ジオ キシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−tert−ブチル プロピオネート−２−イル］ ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（２−メチル酢酸）］ピペラジン カルボキ サミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−ｔ−ブトキシカルボニル ピペリジン カル ボキサミド］−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−カルボキシ ピペリジン カルボキサミド］ −１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル） シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［Ｎ−（ジ−ｔ−ブチル グ ルタレート−２−イル）］カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［Ｎ−（ペンタン−２−イル ジオイック アシッ ド）］カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［３β−（４−アリルオキシカルボニル−１，２， ３−トリアゾール−１−イル）］ピロリジン カルボキサミド−１，１−ジオキ シド；及び ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［３β−（４−ソディウム カルボキシレート−１ ，２，３−トリアゾール−１−イル］ピロリジン カルボキサミド−１，１−ジ オキシド。 プロトコール ＨＬＥ抑制のための酵素試験 酵素：ヒト白血球細胞からの精製エラスターゼ 基質： ＭｅＯ−スクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ −プロピル−Ｌ−バリン−ｐ−ニトロアニリド（ＮＡ）０．３５ｍＭ 基質 色素生成基質(chromogenic substrate)の加水分解により生じる４１０ｎｍの 吸光度の増加をモニタリングすることにより、酵素活性を測定した。記述化合物 による酵素の抑制を、反応混合物マイナス基質（reaction mixture minus subst rate）中で酵素を１０分間プレインキュベーションした後に測定した。基質の添 加により反応を開始させた。試験に用いたヒト白血球エラスターゼ（human leuk ocyte elastase）の濃度は１０ｎＭであった。 治療用投与のために、構造式Ｉを有する化合物は、通常の薬学的製剤の形態で 用いられ、該製剤は活性成分としての該化合物を、経口、非経口または外部的投 与(external administration)に適した有機もしくは無機の固体もしくは液体の 賦形剤等の薬学的に許容される担体と共に、含んでいる。該薬学的製剤はカプセ ル、錠剤、軟膏等の固体形態であっても、また水剤、懸濁剤または乳剤等の液体 形態であってもよい。上記製剤には補助剤(auxiliary substance)、安定化剤、 湿潤(wetting)又は乳化剤、緩衝剤及び他の通常用いられる添加剤を含ませるこ とができる。 一般に、体重１ｋｇ当り、１日当り０．２ｍｇと１５０ｍｇ又はそれ以上との 間の毎日投与量（daily dose）が患者に投与できる。しかしながら、投与レベル は、用いた特定化合物の活性、年齢、体重、性別、食事、投与回数、投与経路等 の種々の因子の変化に応じて変化させ得る。 本発明の実施可能性を示すために、以下に実施例を提供する。化合物の構造は 、合成の方法（mode）により、赤外線分光学により、また広範高磁場核磁気共鳴 スペクトル分析法（extensive high field nuclear magnetic resonance spectr al technique）及びＸ−線分析により確立された。 実施例１ ベンゾヒドリル ７α−メトキシ−２−スピロ （２′，２′−ジフェニル）シ クロプロピル ３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム− ４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド ステップＡ：７β−アミノ−３−アジドメチル ３−セ フェム−４−カルボン酸の製造 ７β−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（２７ ．２ｇ、９９．９ミリモル）に、水（５００ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム（９． ３ｇ、１ １１ミリモル）を加え、１０％水酸化ナトリウム溶液にて混合物のｐＨを６．５ に調節した。混合物にナトリウムアジド（１３．１ｇ、２０１ミリモル）、次い でアセトン（３５０ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃で６時間加熱し、室温で一 夜攪拌した。減圧下にアセトンを除去し、混合物を氷−浴で冷却し、濃塩酸にて ｐＨ３．５に酸性化し、析出固体を濾去し、Ｐ₂Ｏ₅で一夜乾燥して、７β−アミ ノ−３−アジドメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１４．３ｇ（５６％）を 得た。 ＩＲ（ヌジョール）ｍａｘ ２０９５，１７９６， １７３２ｃｍ^-1。 ステップＢ：ベンゾヒドリル ７β−アミノ−３−アジドメチル−３−セフェム −４−カルボキシレートの製造 ７β−アミノ−３−アジドメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（２０．７ ｇ、８１ミリモル）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）及びジメチルスルホキシド （２５０ｍｌ）の混液に懸濁させた液に、ジフェニルジアゾメタン（１７．５３ ｇ、９０ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を 室温で６８時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残りの粘稠塊を酢酸 エチル（２５０ｍｌ）中にとり、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブライン(bri ne)で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して残渣を得、これをジクロ ロメタン−酢酸エチル（１：１）を用いたシリカカラムで精製して、及び−セフ ェムの混合物１８．４ｇ（５４％）を得た。混合物は更に分離することなく次の ステップに直接使用した。 ステップＣ：ベンゾヒドリル ７β−アミノ−３−アジドメチル−３−セフェム −４−カルボキシレート−１，１−ジオキシドの製造 ０℃で攪拌した及び＆−セフェムの異性体混合物（実施例１４のステップＢか らのもの）（１６ｇ、３８ミリモル）の酢酸エチル（５００ｍｌ）溶液に、タン グステン酸ナトリウムジハイドレート（１．２５４ｇ、３．８ミリモル）及び過 酸化水素（３０％溶液、１７．５ｍｌ）を添加した。０℃で１５分間攪拌後、混 合物を室温で２時間攪拌し、過酸化水素（４．４ｍｌ）の他のバッチを添加し、 得られる混合物を一夜攪拌した。混合物を氷−浴で冷却し、重亜硫酸ナトリウム 溶液（水１００ｍｌ中１３ｇ）を滴下し、混合物を１０分間攪拌した。炭酸ナト リウム溶液（水８０ｍｌ中４ｇ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。酢酸エ チル層を分離し、水層は酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた酢酸エチル層を ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧濃 縮した。残渣にヘキサンを加え、混合物を氷−冷却下で攪拌した。析出した固体 を濾過して集め、純粋なベンゾヒドリル ７β−アミノ−３−アジドメチル−３ −セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド１２．２ｇ（７１％） を得た。ＩＲ（ヌジョール）ｍａｘ２０８５，１７８３，１７１５ｃｍ^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．３５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．７及び４．０１（Ａ Ｂｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．２５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ）， ７．４−７．６５（ｍ，１０Ｈ）。 ステップＤ：ベンゾヒドリル ７α−メトキシ−３−アジドメチル−３−セフェ ム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシドの製造 氷冷攪拌したベンゾヒドリル ７β−アミノ−３−アジドメチル−３−セフェ ム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（１．１ｇ，２．４３ミリモル ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、氷冷した亜硝酸ナトリウム（１８４ｍ ｇ、２．６７ミリモル）の水（９ｍｌ）溶液を添加し、温度が０℃以下となる速 度で２．５（Ｎ）硫酸（１．１ｍｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌し 、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメ タン（２×２０ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、水（２５ｍｌ）、ブライ ン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過した。濾液にメタノール （２５ｍｌ）を加え、室温で攪拌しながら酢酸ロジウム二量体（１２ｍｇ）を一 度に加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒 を減圧除去した。残渣をヘキサン−酢酸エチル混液（３：２）を溶離液として用 いたシリカカラムで精製して、純粋なベンゾヒドリル ７α−メトキシ−３−ア ジドメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド３７０ ｍｇ（３３％）を得た。融点１６０°−１６１℃（エーテル−ヘキサンより）。 ＩＲ（ヌジョール）ｍａｘ２０９０，１７９１，１７１６ｃｍ^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．５６（ｓ，３Ｈ），３．７１及び３．９９（ＡＢｑ ，２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．０２及び４．１８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４６（ｍ，１０Ｈ）。 ステップＥ：ベンゾヒドリル ７α−メトキシ−３−［（１，２，３−トリアゾ リル）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシドの 製造 ベンゾヒドリル ７α−メトキシ−３−アジドメチル−３−セフェム−４−カ ルボキシレート−１，１−ジオキシド（３．１ｇ、６．６２ミリモル）のエチレ ングリコールジメチルエーテル（６０ｍｌ）溶液をスチールボンベに移し、−７ ８℃に冷却した。反応容器を１５分間窒素で満たし、スチールボンベにアセチレ ン１４．０ｇを入れ、反応混合物を９０℃で一夜加熱した。スチールボンベを氷 −浴で冷却し、過剰のアセチレンを室温で徐々に蒸発させた。溶媒を減圧除去し た。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶離液として用いたシリカカ ラムで精製して泡状生成物を１．９ｇ（５８％）得た。該泡にエーテルを加え、 分離した固体を濾過した。融点１２３−１２５℃。ＩＲ（ヌジョール）ｍａｘ１ ７８６，１７１３ｃｍ^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６５及び３．９７（ＡＢｑ ，２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．７４（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，３Ｈ），７． １０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，１０Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ） ，７．６７（ｓ，１Ｈ）。 ステップＦ：ベンゾヒドリル ７α−メトキシ−２−エクソメチレン−３−［（ １，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート− １，１ −ジオキシドの製造 ベンゾヒドリル ７α−メトキシ−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチ ル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（１．８ｇ、 ３．８５ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）及びｔ−ブタノール（７０ｍ ｌ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（９４０ｍｇ、１１．５４ミリモル）及びホ ルムアルデヒド溶液（３７％、４１０ｍｇ、１３．５ミリモル）を加えた。混合 物を８０℃で１．５時間加熱し、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン（ ６０ｍｌ）中にとり、冷水、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。残渣をヘキ サン−酢酸エチル（１：２）を溶離液として用いたシリカカラムで精製して、ベ ンゾヒドリル ７α−メトキシ−２−エクソメチレン−３−［（１，２，３−ト リアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキ シド（９１０ｍｇ、４９％）を得た。融点１７７−１７９℃分解（酢酸エチル− エーテル）。ＩＲ（ヌジョール）ｍａｘ１７６５，１７２３ｃｍ^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．５７（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ ｚ），５．０１及び５．４７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．２９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３−７．３７（ｍ，１０Ｈ）， ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）。 ステップＧ：ベンゾヒドリル ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフ ェニル）シクロプロピル−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３− セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド 室温で攪拌したベンゾヒドリル ７α−メトキシ−２−エクソメチレン−３− ［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレー ト−１，１−ジオキシド（８４０ｍｇ、１．６６ミリモル）のジクロロメタン（ ２０ｍｌ）溶液に、ジフェニルジアゾメタン（３９０ｍｇ、２．０１ミリモル） を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をヘキ サン−酢酸エチル（１：１）を溶離液として用いたシリカカラムで精製して、純 粋なベンゾヒドリル７α−メトキシ−２−スピロ−（２′，２′−ジフェニル） シクロプロピル−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム −４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド６００ｍｇ（５４％）を得た。融 点１９６−１９８℃分解（酢酸エチル−ヘキサン）。ＩＲ （ヌジョール）ｍａｘ１７８３，１７３２ｃｍ^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．５５及び２．７５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ），３．５及び４．０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．４７（ｓ，３Ｈ） ，５．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０ ６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．４９（ｍ，２０Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）， ７．９（ｓ，１Ｈ）。 実施例２ ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３− ［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−ピペリジン カ ルボキサミド−１，１−ジオキジド ステップＡ：７α−メトキ−シ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロ プロピル−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４− カルボン酸−１，１−ジオキシドの製造 ベンゾヒドリル ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シ クロプロピル−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム− ４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（実施例１４のステップＧより、２ ２０ｍｇ、０．３２７ミリモル）を、ア ニソール（２ｍｌ）及びジクロロメタン（１ｍｌ）の混液に溶解し、攪拌下に氷 浴中で冷却した。０℃で１０分間攪拌後、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた 。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、溶媒を除去して油状物を得た。乾燥エ ーテル（５ｍｌ）及びヘキサン（５ｍｌ）の混合物を上記油状物に加え、混合物 を氷−冷却下に攪拌した。析出した白色固体を濾過して集め、５酸化リンで一夜 乾燥して、７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロ ピル−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−カル ボン酸−１，１−ジオキシド１６０ｍｇ（９７％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８１（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ５Ｈｚ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ．８Ｈｚ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．０（ｂｒ，Ｓ，１Ｈ ），７．２４−７．５２（ｍ，１０Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ ，１Ｈ）。 ステップＢ：７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプ ロピル−３−［（１，２，３− トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−ピペリジン カルボキサミド−１ ，１−ジオキシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３ −［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸− １，１−ジオキシド（１５０ｍｇ、０．２９６ミリモル）をジクロロメタン（３ ｍｌ）に溶かした氷−冷却溶液に、オキサリルクロリド（４６ｍｇ、０．３６２ ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加え、ジメチルホルムアミド（１ 滴）を加え、反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で１５分間攪拌した。溶 媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、氷−浴で冷却し、 ピペリジン（５８ｍｇ、０．６８ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を 滴下し、赤褐色溶液を０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧除去して、粗生成物（ ２４０ｍｇ）を得、これを酢酸エチル−アセトニトリル（６：４）混合物を溶離 液として用いたシリカカラムで精製して、純粋な７α−メトキシ−２−スピロ− （２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−［（１，２，３−トリアゾリ ル）メチル］−３−セフェム−４−ピペリジン カルボキサミド−１，１−ジオ キシドを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．６３−２．０９（ｍ，６Ｈ，ピペリジル），２．３ ７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３ ．４７−３．６０（ｍ，６Ｈ，ピペリジル＋３′−ＣＨ₂），３．５０（ｓ，３ Ｈ，ＯＣＨ₃），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），４．８６（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．９８−７．５３（ｍ，１０Ｈ，芳香族），７．８７（ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。 実施例３ ｐ−メトキシベンジル ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル ）シクロプロピル−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェ ム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド ステップＡ：ｐ−メトキシベンジール ７β−アミノ−３−アジド−メチル−３ −セフェム−４−カルボキシレートの製造 ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４− カルボキシレート（３０．５ｇ、０．０８３モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（１６０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムアジド（２６．８８ｇ、０．４１４ モル）の水（７５ｍｌ）溶液を１５分間を要して上記溶液に滴下し、暗褐色の反 応混合物を、室 温で２．５時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、有機層を分離し 、水、ブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空濃縮して、暗褐色残 渣（２５ｇ）を得た。これをヘキサン−酢酸エチル（１：３）を溶離液として用 いたシリカカラムで精製して、純粋なｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３ −アジドメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（１７．５ｇ、５５．３ ％）を得た。ＩＲ（ヌジョール）ｍａｘ２１０５ｃｍ^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．８０（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ₂），３．４７（ＡＢｑ，２ Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．９３及び４．３４ （ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ） ，４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２３（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＯＣＨ₂ ），６．８９（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３５（ｄ，２Ｈ，芳香族）。 ステップＢ：ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−アジド−メチル−３− セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシドの製造 酢酸エチル中のｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−アジドメチル−３ −セフェム−４−カルボキシレ ート（１７．１５ｇ、０．０４６モル）を、１５℃に冷却し、タングステン酸ナ トリウムジハイドレート（１．５２ｇ、０．００４６モル）を加え、次いで過酸 化水素（３０％、２０．７３ｍｌ）を一度に加え、室温下での攪拌を続けた。２ 時間後、過酸化水素（５．１８ｍｌ）の追加分を加え、反応混合物を室温で合計 １８時間攪拌した。混合物を１０℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム（１０％、６０ ０ｍｌ）溶液を攪拌下に加えた。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液、ブ ラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を真空蒸発させて泡状物（１２ ｇ）を得、これをヘキサン−酢酸エチル（１：３）を溶離液として用いたシリカ カラムで精製して、白色泡状物として純粋な生成物（６．８ｇ、３６．５％）を 得た。ＩＲ（ヌジョール）ｍａｘ２０８３ｃｍ^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），３．７１及び３． ９２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，ＣＨ₂Ｎ₃），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃ ），４．１１及び４．３４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．７２（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．２４（ｓ，２Ｈ ，−ＣＯＯＣＨ₂），６．９０（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３９（ｄ，２Ｈ，芳 香族）。 ステップＣ：ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−［（１，２，３−トリ アゾリル）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシ ドの製造 ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−アジドメチル−３−セフェム−４ −カルボキシレート−１，１−ジオキシド（２．７ｇ、０．００６６モル）を、 エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）に溶かし、スチールボンベ に収容した。反応容器を−６０℃に冷却し、アセチレン３．０ｇをチャージ（ch arge）した。スチールボンベを９０℃で８時間加熱した。過剰アセチレンを慎重 に０℃で排気し、溶媒を真空除去して、粗塊（２．０ｇ）を得た。これをヘキサ ン−酢酸エチル（３：７）を溶離液として用いたシリカカラムで精製して、純粋 なｐ−メトキシベンジル−７β−アミノ−３−［（１，２，３−トリアゾリル） メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（１．４ ５ｇ、５０．５２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．０４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ₂），３．５９及び３．９５ （ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４． ６４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５． ０４−５．３６（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３１（ｄ， ２Ｈ，芳香族），７．６８（ｓ，２Ｈ，トリアゾール）。 ステップＤ：ｐ−メトキシベンジル−７α−メトキシ−３−［（１，２，３−ト リアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキ シドの製造 ｐ−メトキシベンジル−７β−アミノ−３−［（１，２，３−トリアゾリル） メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（８００ ｍｇ、０．００１８５モル）の乾燥酢酸エチル溶液を、窒素下に１０℃に冷却し た。亜硝酸イソプロピル（０．２４７ｇ、０．００２８モル）を上記溶液に加え 、次いでトリフルオロ酢酸３滴を加えた。−反応混合物を更に１０℃で１時間攪 拌し、−５℃に冷却した。オクタン酸ロジウムダイマー（１８ｍｇ）を酢酸エチ ル（１０ｍｌ）及び無水メタノール（２ｍｌ）の混液に溶解し、混合物を窒素下 に０℃で攪拌した。３０分間攪拌後、トリエチルアミン５滴を加え（淡緑色から 紫色に変色）、溶液を更に−５℃に冷却した。 上記２つの溶液を−５℃で混合し、２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル ５０ｍｌで希釈し、氷酢酸で酸 性とし、反応混合物を冷水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を蒸発させて、暗褐色泡状物を得、これをヘキサン−酢酸エチル（１：１ ）を溶離液として用いたシリカカラムで精製して、目的物、ｐ−メトキシベンジ ル−７α−メトキシ−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフ ェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド，１４０ｍｇ（２０％）を得 た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．５４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．６５及び３．９３ （ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．７０ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．０８−５．４０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３７（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．７３（ｓ，２Ｈ，ト リアゾール）。 ステップＥ：ｐ−メトキシベンジル−７α−メトキシ−２−エクソメチレン−３ −［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレ ート−１，１−ジオキシドの製造 ｐ−メトキシベンジル−７α−メトキシ−３−［（１，２，３−トリアゾリル ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（１． ２７ｇ、０．００２８モル）の乾燥ジクロロメタン（８ｍｌ）溶 液に、ジメチルアミン塩酸塩（０．６９２ｇ）、ホルムアルデヒド（０．８０４ ｍｌ）溶液及びｔ−ブタノール（３５ｍｌ）を順次加えた。反応混合物を７５℃ で２．５時間加熱攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンに溶かし、 水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて、ガム状塊を得、こ れをヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶離液として用いたシリカカラムで精製 して、ｐ−メトキシベンジル−２−エクソメチレン−７α−メトキシ−３［（１ ，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１ ，１−ジオキシドを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．５７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．８１（ｓ，３Ｈ， ＯＣＨ₃），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ），５．１７−５．５４（ ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝２．６Ｈｚ），６．９０（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．３５（ｄ，２Ｈ，芳香族 ），７．６６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール ）。 ステップＦ：ｐ−メトキシベンジル−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シ クロプロピル−７α−メトキシ−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］ −３−セ フェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシドの製造 攪拌したｐ−メトキシベンジル−２−エクソメチレン−７α−メトキシ−３− ［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレー ト−１，１−ジオキシド（３００ｍｇ、０．０００６５モル）の塩化メチレン（ ２０ｍｌ）溶液に、ジフェニルジアゾメタン（１６４ｍｇ、０．０００８５モル ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌し、混合物を塩化メチレンで希釈し 、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて、桃色泡状物（３８０ ｍｇ）を得、これをヘキサン−酸エチル（１：１）を溶離液として用いたシリカ カラムで精製して、所望の生成物、ｐ−メトキシベンジル−２−スピロ（２′， ２′−ジフェニル）−７α−メトキシ−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メ チル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（２９５ｍ ｇ、７３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７７（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．８４（ｓ， ３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．５７及び４．３４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ） ，４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）， ５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．２３及び５．３５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ ＝１１．６Ｈｚ），６．８７−７．４７（ｍ，１４Ｈ，芳香族），７．６７（ｓ ，１Ｈ，トリアゾール），７．９３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール）。 実施例４ ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル ピロリジ ン カルボキサミド］−１，１−ジオキシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキシド（０．４１ｇ、 実施例９のステップＡから）を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、塩化オキサリ ル（０．１ｍｌ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を加えた。 反応混合物を氷−温度下で１５分間、次いで室温で１５分間攪拌した。溶媒を減 圧除去した。粗塊を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）に再度溶解させ氷−浴で冷却 し、２−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル ピロリジン（０．３１ｇ）を一度に 加え、混合物を氷−温度で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈 し、水、希塩酸及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して、 淡 褐色泡状物（０．４２ｇ）を得、これをヘキサン−酢酸エチル混液を溶離液とし て用いたシリカカラムで精製して、純粋な７α−メトキシ−２−スピロ（２′， ２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［２−（ Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル ピロリジン カルボキサミド］−１，１−ジオ キシドを白色泡状物（０．０１１ｇ）として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔ −ブチル），１．９２−２．２０（ｍ，４Ｈ，ピロリジニル），２．２６（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），３．４０ −３．４９（ｍ，１Ｈ，ピロリジニル），３．４３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３ ．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ，ピロリジニル），４．４１−４．４６（ｂｒ，ｄ ｄ，１Ｈ，ピロリジニル），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ），４．７ ４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ），７．１５−７．４８（ｍ，１０Ｈ，芳香族 ）。 実施例５ ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−（Ｓ）−カルボキシ ピロリジン カルボキ サミド］ −１，１−ジオキシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４−［２−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル ピロリ ジン カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（１５０ｍｇ、０．２５ミリモル ）の無水蟻酸（anhydrous formic acid）（１５ｍｌ）溶液を、室温で２時間攪 拌した。反応完結後、反応混合物を凍結乾燥して、白色固体を得、これをヘキサ ン−エーテル（４：１）混液で繰り返し洗浄し、空気乾燥した（１３１ｍｇ、９ ６．３２％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．１３及び１．２１（２ｓ，３ Ｈ），２．０２−２．２３（ｍ，４Ｈ，ピロリジニル），２．３２（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４０（ｓ，１ Ｈ，ピロリジニル），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．６２（ｍ，１Ｈ， ピロリジニル），４．３１−４．４４（ｍ，１Ｈ，ピロリジニル），４．７５（ ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，１ ０Ｈ），１２．４１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。 実施例６ ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル） シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［４−ｔ−ブトキシカルボニ ル ピペリジン カルボキサミド］−１，１−ジオキシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキシド（２．８７ｇ、 ６．５３ミリモル）を乾燥塩化メチレン（４０ｍｌ）中にとり、塩化オキサリル （１．１０ｇ）を加え、次いでジメチルホルムアミド２滴を加えた。反応混合物 を氷−温度にて１５分間、次いで室温下に１時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、 残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、再度真空蒸発させた。残渣を塩化メ チレン（５０ｍｌ）に再溶解し、０℃に冷却し、ｔ−ブチル イソニペコチネー ト（１．２１ｇ、６．５３ミリモル）の乾燥塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を加 え、次いでトリエチルアミン（０．６６７ｇ、６．５３ミリモル）を加えた。反 応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２．５時間攪拌した。反応が完結した 後、反応混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、水、１（Ｎ）ＨＣｌ、 水、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。 溶媒を減圧蒸発させて、泡状物（４．１ｇ）を得、これをヘキサン−酢酸エチル （１：１）を溶 離液として用いたシリカゲルカラムで精製して、白色泡状物を得た（３．２９ｇ 、８３．０９％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９及び０．９２（２ｓ，３ Ｈ），１．４２及び１．４４（２ｓ，９Ｈ），１．５１−２．０３（ｍ，４Ｈ， ピペリジル），２．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３７−２．４７（ ｍ，１Ｈ，ピペリジル），２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９７− ３．１１（ｍ，２Ｈ，ピペリジル），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７ ９（ｍ，１Ｈ，ピペリジル），４．３４−４．４１（ｍ，１Ｈ，ピペリジル）， ４．９６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．０３−５．０６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７ ．５０（ｍ，１０Ｈ）。 実施例７ ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−カルボキシ ピペリジン カルボキサミド］ −１，１−ジオキシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４−［４−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン カル ボキサミド］−１，１−ジオキシド（４．４ｇ、７．３ミリモ ル）の無水蟻酸（７０ｍｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。反応完結後、反応 混合物を凍結乾燥して、白色固体を得、これをヘキサン−エーテル（４：１）混 液で完全に洗浄し、固体を濾過して集め、空気乾燥した（３．７８ｇ、９４．７ ４％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．８７及び０ ．９０（２ｓ，３Ｈ），１．５８−２．０５（ｍ，４Ｈ，ピペリジル），２．２ ６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ），２．４９−２．５１（ｍ，１Ｈ，ピペリジ ル），２．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ），３．０３−３．１４（ｍ，２ Ｈ，ピペリジル），３．４６（ｓ，３．６３−３．８２（ｍ，１Ｈ，ピペリジル ），５．００（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１−７ ．４８（ｍ，１０Ｈ），１１．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 実施例８ ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−｛Ｎ−（ｔ−ブチルプロピオネート−２−イ ル）カルボキサミド｝］ピロリジン カルボキサミド］−１，１−ジオキシド 攪拌及び氷冷却した７α−メトキシ−２−スピロ（２ ′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カル ボン酸 １，１−ジオキシド（３６５ｍｇ、０．８３ミリモル）の塩化メチレン （１５ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（１４０ｍｇ、１．０８ミリモル）、次い でＤＭＦ２滴を加えた。懸濁液は５分以内に透明になった。反応混合物を氷−温 度で１５分間、次いで室温下で３０分間攪拌した。次いで真空蒸発させて桃色固 体を得た。該固体をＤＣＭに再溶解し、真空蒸発させた。かくして得られた固体 をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に０℃に冷却した。Ｐｒｏ−Ａｌ ａ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０１ｍｇ、０．８３ミリモル）のＤＣＭ（３ ｍｌ）溶液を上記反応混合物に加え、次いでＤＣＭ２ｍｌに溶かしたトリエチル アミン（８５ｍｇ、０．８３ミリモル）を加えた。上記反応混合物を０℃下に１ ５分間、次いで室温下に３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ１００ｍｌで希釈 し、冷水、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥 し、蒸留して、淡緑色泡状物（４８０ｍｇ）を得、これをヘキサン−酢酸エチル （１：１）混液を溶離液として用いたシリカゲルカラムで精製した。得られた化 合物（３１０ｍｇ）を更に塩化メチレン−酢酸エチル混液（８：２）を展開溶媒 として用いたプレパラ ティブｔｌｃで精製した。精製物を実施例９に利用した。 実施例９ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−｛Ｎ−（α−メチル酢酸）カルボキサミド｝ ］ピロリジン カルボキサミド １，１−ジオキシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４［２−｛Ｎ−（ｔ−ブチルプロピオネート−２−イ ル）カルボキサミド｝］ピロリジン カルボキサミド １，１−ジオキシド（１ ０４ｍｇ、０．１６ミリモル）を無水ギ酸（９ｍｌ）に溶解した溶液を室温で２ 時間攪拌し、凍結乾燥した（９３ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ０．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） 、１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．３３Ｈｚ）、１．８１−２．１９（ｍ，２Ｈ， ピロリジニル）、２．２２−２．２８（ｍ，３Ｈ，シクロプロピル＋ピロリジニ ル）、２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，シクロプロピル）、３．３５− ３．５８（ｍ，５Ｈ，ＣＨ₃Ｏ＋ピロリジニル）、４．５２−４．６５（ｍ，２ Ｈ，ピロリジニル）、５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１．９６Ｈｚ）、５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ）、７．１９−７． ５２（ｍ，１１Ｈ，芳香環＋ＣＯＯＨ）、７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２８Ｈ ｚ，ＮＨ）。 実施例１０ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−｛Ｎ−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−メ チル−ブタン−１−イル）｝カルボキサミド−１，１−ジオキシド 塩化メチレン（５０ｍｌ）中の攪拌され、氷冷された７α−メトキシ−２−ス ピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム− ４−カルボン酸 １，１−ジオキシド（６８５ｍｇ，１．５６ミリモル）溶液に 、塩化オキサリル（２６３ｍｇ，２．０３ミリモル）を加え、次いでＤＭＦ２滴 を加えた。反応混合物を１０℃で１５分及び室温で４５分攪拌した後、減圧下に て蒸発した。得られた残渣を塩化メチレン中に再溶解させ、再び減圧下で蒸発さ せた。最後に残渣を無水塩化メチレン（５０ｍｌ）中で溶解させ、窒素下で５℃ に冷却し、上記溶液に、塩化メチレン（２ｍｌ）中にロイシン−ｔ−ブチルエス テル（３０７ｍｇ、１．６４ ミリモル）が溶解した溶液を加え、次いで塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解したト リエチルアミン（１７５ｍｇ，１．７２ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物 を５℃で１５分、その後室温で３時間攪拌した後、塩化メチレン（１００ｍｌ） で希釈し、水、１（Ｎ）ＨＣｌ酸、水、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで順次洗 浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧留去して黄色の泡状物（８００ｍｇ）を得 た。これをヘキサン−酢酸エチル混合物（３：２）を用いたシリカゲルカラムで 精製して白色固形物（５９０ｍｇ、６２．１７％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６． １３Ｈｚ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．５７−１．８ ０（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９２（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、４．６（ｑ，１Ｈ）、４．９２（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４ ４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２１−７．４７（ｍ，１０Ｈ）。 実施例１１ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−｛Ｎ −（１−カルボキシ−３−メチル−ブタン−１−イル）｝カルボキサミド−１， １−ジオキシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４−｛Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチ ル−ブタン−１−イル）｝カルボキサミド−１，１−ジオキシド（１７０ｍｇ、 ０．２８ミリモル）を無水ギ酸（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で２時間攪拌 した。反応の進行はｔｌｃにより追跡され、すべての出発物質が完全になくなっ た時点で反応混合物を凍結乾燥して白色固形分を得、これをヘキサン−エーテル 混合物（９：１）で完全に洗浄した。固形分を濾過により回収し、風乾した（１ ５３ｍｇ、９９．３５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１． ４１Ｈｚ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）、２．３３（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４ ６（ｓ，３Ｈ）、４．７４（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、 ５．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．２６−７．４ ７（ｍ，１０Ｈ）。 実施例１２ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−（Ｎ−メチル ピペラジン カルボキサミド）−１ ，１−ジオキシド 乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´ −ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸− １，１−ジオキシド（０．４３９ｇ，実施例９のステップＡより）の攪拌され、 氷冷された溶液に、塩化オキサリル（０．１ｍｌ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド２滴を滴下した。反応混合物を氷温下で１５分及び室温で１５ 分攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中 に再溶解させ、氷浴で冷却し、−Ｎ−メチルピペラジン（０．２２ｍｌ）を一度 に加えて反応混合物を氷温下で１時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希 釈し、氷冷水、希塩酸、最後にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮 して茶色の泡状物を得、これをヘキサン−酢酸エチルを溶離液として用いたシリ カゲルカラムにて精製して０．３２ｇの純粋な生成物を得た。これをエーテルか ら結晶化させることにより淡黄色固形分を得た（０．１９２ｇ）。融点２０２° −２０４°Ｃ。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、２．２４（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、２．２８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃）、２．３６−２．５ ４（ｍ，４Ｈ，ピペラジニル）、２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、３ ．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、３．４９−３．６２（ｍ，３Ｈ，ピペラジニル ）、３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ，ピペラジニル）、４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝２．０５Ｈｚ）、５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ）、７．１７−７． ５０（ｍ，１０Ｈ，芳香環）。 実施例１３ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド 塩化メチレン（５０ｍｌ）中の７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジ フェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 １， １−ジオキシド（１．０ｇ，２．２８ミリモル）の攪拌され、氷冷された懸濁液 に、塩化オキサリル（０．３４７ｇ、２．７４ミリモル）を加え、次いでＤＭＦ ２滴を加えた。懸濁液は数分後に透明になった。反応混合物を氷浴の温 度で１０分間及び室温で１．５時間攪拌し、そのとき溶媒を真空下で除去した。 残渣を塩化メチレン（４０ｍＬ）中に再溶解させ、溶媒を真空下で除去した。最 後の工程を４０ｍＬの塩化メチレンを別途用いて繰り返し、その後残留する塩化 オキサリルを除去するためのポンプにフラスコを取り付けた。得られた固形分を 塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。塩化メ チレン（１０ｍＬ）中に溶解したｔ−ブトキシカルボニル ピペラジン（０．５ １ｇ、２．７４ミリモル）の溶液を上記反応混合物に加え、次いでトリエチルア ミン（０．２７７ｇ、２．７４ミリモル）を加えた。氷浴の温度で１０分攪拌し た後、混合物を室温で２．５時間攪拌した。塩化メチレン（５０ｍＬ）を反応混 合物に加え、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、２０ｍＬ）、水、ブラインで順 次洗浄した。塩化メチレン溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下で溶媒を除去し て１．６ｇの泡状物を得、これをヘキサン−酢酸エチル（１：２）を溶離液とし て用いたシリカゲルカラムにて精製して１．０（７２％）の生成物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） 、１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）；２．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ， シク ロプロピル）；２．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，シクロプロピル）；３． ３８−３．８２（ｍ，８Ｈ，ピペラジン）；３．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）； ４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ ）；７．２１−７．４９（ｍ，１０Ｈ，芳香環）。 ＩＲ（ヌジョール）：ｍａｘ１７７７，１６８５，１６４２ｃｍ^-1。 実施例１４ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］ピペラジ ン カルボキサミド−１，１−ジオキシド（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）が 無水ギ酸（３ｍＬ）に溶解した溶液を温水浴（３５℃）中で１．５時間攪拌し、 凍結乾燥して１００ｍｇの粗生成物を得た。残渣をヘキサン−酢酸エチル（１： ３）、酢酸エチル及び最後に酢酸エチル−メタノール（４：１）の勾配溶出によ るシリカゲルカラムで精製し、６０ｍｇ（７２％）の固形分を得た。固形分 を最小限の塩化メチレン及びヘキサンに溶解させて２０ｍｇの純粋な生成物を得 た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ０．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） 、１．９３（ｂｒ，ｓ，ピペラジン）、２．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） シクロプロピル）、２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，シクロプロピル）、 ２．７−３．０５（ｍ，３Ｈ，ピペラジン）；３．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃） ；３．３−３．８５（ｍ，５Ｈ，ピペラジン）；４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ ｚ）；５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２１−７．５（ｍ，１０Ｈ，芳 香環）。 ＩＲ（ヌジョール）：ｍａｘ１７７８，１６３６ｃｍ^-1。 実施例１５ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル メチル］ ピペラジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド 塩化メチレン（２０ｍＬ）中の７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジ フェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 １， １−ジオキシド（４００ｍｇ，０．９１ミリモル）の攪拌され、氷冷された懸濁 液に、塩化オキサリル（１３９ｍｇ、１． ０９ミリモル）を加え、次いでＤＭＦ２滴を加えた。反応混合物を氷浴温度で１ ０分及び室温で１．５時間攪拌し、その間カルボン酸を完全に溶解させた。真空 下で溶媒を除去し、得られた固形分を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で２回溶解 させ、各々真空下で溶媒を除去した。残渣にポンプを取り付けて残留する塩化オ キサリルを４０分間除去した。得られた固形分を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶 解させ、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。塩化メチレン（１５ｍＬ）にｔ−ブト キシ−カルボニルメチル ピペラジン（２２０ｍｇ、１．０９ミリモル）を溶解 させた溶液を加え、次いでトリエチルアミン（１１１ｍｇ、１．０９ミリモル） を加えた。氷浴温度で１０分間攪拌した後、反応混合物を室温で２時間攪拌した 。塩化メチレン（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、その後希塩酸［０．５（Ｎ） ］、１５ｍＬ、ＮａＨＣＯ₃（５％、１５ｍＬ）溶液、水及びブラインで連続的 に洗浄した。塩化メチレン溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下で溶媒を除去し て０．６５ｇの泡状物を得た。 これをヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）を溶出液として用いたシリカゲ ルカラムで精製して３５０ｍｇ（５６％）の生成物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ＣＤＣｌ₃）：δ０． ８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、１．４５（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）；２．２４（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，シクロプロピル）；２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，シクロプロピル）；２．５４−２．６３（ｍ，４Ｈ，ピペラジン）；３． １２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）；３．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．１２−３．６ １（ｍ，３Ｈ，ピペラジン）；３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ，ピペラジン）； ４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ ）；７．１７−７．４９（ｍ，１０Ｈ，芳香環）。 実施例１６ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−酢酸］ピペラジン カルボキサミド−１ ，１−ジオキシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル メチル］ ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド（１９０ｍｇ、０．３０５ミ リモル）が無水ギ酸（３０ｍＬ）に溶解した攪拌溶液を温水浴（４０℃）中に設 置した。混合物を一夜攪拌し、その間温度を室温まで下げた。得られ た混合物を凍結乾燥し、得られた固形分を最小量の塩化メチレンに溶解させた。 エーテルとヘキサンを加えて沈殿させて３５ｍｇの純粋な生成物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） 、２．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、シクロプロピル）；２．９２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、シクロプロピル）、２．７２−２．８０（ｍ，４Ｈ，ピペ ラジン）、３．２６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）；３．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３ ．４３−４．０３（ｍ，５Ｈ，ピペラジン＋ＣＯＯＨ）；４．９６（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝１．９Ｈｚ）、５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；７．２２−７．４ ９（ｍ，１０Ｈ，芳香環）。 実施例１７ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル プロピオネート］ピペラ ジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド 塩化メチレン（２００ｍｌ）中の７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´− ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１ ，１−ジオキシド（４．３ｇ，０．００９８モル）の攪拌され、 氷冷された懸濁液に、塩化オキサリル（１．６１６ｇ、０．０１２７モル）を加 え、次いでＤＭＦ３滴を加えた。反応混合物を氷浴温度で１時間攪拌し、真空下 で溶媒を除去した。残渣にポンプを取り付けて残留する塩化オキサリルを３０分 間除去した。固形分を塩化メチレンに溶解させ、窒素雰囲気下で０℃に冷却した 。塩化メチレン（８０ｍｌ）に４−（ｔ−ブチルプロピオネート）ピペラジン（ ２．１ｇ、０．００９８モル）を溶解させた溶液を加え、次いでトリエチルアミ ン（１．３８７ｇ、０．０１３７モル）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪 拌した。塩化メチレン（１００ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）を加え、塩化メチレン 層を分離した。水層を塩化メチレン（８０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチ レン層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下で溶媒を除去して６ ．４ｇの残渣を得、ヘキサン−酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラ ムで精製して４．６ｇ（７４％）の標記化合物を泡状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） 、１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）；２．２−２．６８（ｍ，９Ｈ）；２．９ １（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，シクロプロピル）；３． ３８−３．６１（ｍ，３Ｈ，ピペラジン）；３．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）； ３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ，ピペラジン）；４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２． ０Ｈｚ）、５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．１７−７．４９（ｍ， １０Ｈ，芳香環）。 実施例１８ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−プロピオン酸］ピペラジン カルボキサ ミド−１，１−ジオキシド 無水ギ酸（１３０ｍｌ）中に７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフ ェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［４−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニルエチル］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド（ １．５ｇ，０．００２３６モル）を溶解した溶液を５０℃で３時間加熱した。得 られた溶液を凍結乾燥し；残渣を塩化メチレン（３５０ｍｌ）に溶解させ、水、 ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下で溶媒を除去した。エーテル を残渣に加え、沈殿した固形分を濾過し、１．０ｇ（７３％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ＣＤＣｌ₃）：δ０．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） 、２．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ、シクロプロピル）；２．５０−２．９０（ｍ，９Ｈ）；３．２５− ３．７（ｍ，３Ｈ，ピペラジン）；３．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；４．１− ４．３（ｍ，１Ｈ，ピペラジン）；４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５ ．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．２２−７．４９（ｍ，１０Ｈ，芳香 環）。 実施例１９ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−ナトリウムプロピオネート］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド 酢酸エチル（１００ｍｌ）中に７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジ フェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−プロピ オン酸］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド（０．５ｇ，０．０ ００８６モル）を溶解させた溶液に、酢酸エチル（２０ｍｌ）にナトリウムエチ ルヘキサノエート（０．１４４ｇ，０．０００８６モル）を溶解させた溶液を加 えた。反応混合物を窒素雰囲気下に室温で４時間攪拌し、エーテルを加えた後、 沈殿した固形分を濾過した（０．４５ｇ）。ナトリウム塩をアナルテックリバー スフェーズＴＬＣプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｒｅｖ ｅｒｓｅ Ｐｈａｓｅ ＴＬＣ Ｐｌａｔｅ）により精製した。化合物をアセト ニトリル−水混合物（２：５）を用いて溶出し、凍結乾燥後にナトリウム塩（８ ０ｍｇ）を回収した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ Ｄ₂Ｏ）：δ０．９４（２ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、 ２．３８−３．０３（ｍ，１０Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．４ ９−３．８４（ｍ，４Ｈ，ピペラジン）；５．４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；５．０５ 及び５．５（２ｓ，１Ｈ）；７．２７−７．７２（ｍ，１０Ｈ，芳香環）。 実施例２０ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（２−ピリジル）］ピペラジン カルボキサ ミド−１，１−ジオキシド 塩化メチレン（２００ｍｌ）中の７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´− ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 １ ，１−ジオキシド（４．０ｇ，０．００９モル）の攪拌され、氷冷された懸濁液 に、塩化オキサリル（１．５０３ｇ、０．０１１８モル）を加え、次いでＤＭＦ ３滴を加えた。混合物を氷浴から取り出し、室温で１時間攪拌した。溶 媒を真空下で除去した後、固形分を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）に２回溶解 させ、溶媒をその度に真空下で除去した。残渣にポンプを取り付けて残留する塩 化オキサリルを３０分間除去した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、窒素雰囲気 下で０℃に冷却した。２−ピリジニルピペラジン（１．９３３ｇ、０．０１１８ モル）の塩化メチレン溶液を加え、次いでトリエチルアミン（１．８ｇ、０．０ １７７モル）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。塩化メチレン（１ ００ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタ ン（８０ｍｌ）で再抽出した。合わせた塩化メチレン層をブラインで洗浄し、乾 燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を、ヘキサン−酢酸 エチル混合物（１：３）を溶出液として用いたシリカゲルカラムで精製した。所 望の化合物が泡状物として得られた（３．４ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ０．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） 、２．２４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ）、３．４６（ｓ，３Ｈ、ＯＣＨ₃）；３．４３−３．６９（ｍ，７Ｈ，ピペ ラジン）；３．８２−３．９３（ｍ，１Ｈ，ピペラジン）；４．９７（ｄ，１Ｈ 、Ｊ＝１．５ Ｈｚ）；５．０５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．６２−６．６８（ｍ，３ Ｈ，ピリジン）、７．１８−７．５２（ｍ，１０Ｈ，フェニル）、８．１７（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリジン）。 実施例２１ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（Ｎ−メチル ピリジニウム アイオダイド ）−２−イル］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド アセトン（１５ｍｌ）中の７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェ ニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［４−（２−ピリジル ）］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド（０．５ｇ，０．０００ ８５モル）及びヨウ化メチル（５．５８６ｇ、０．０３９３モル）の混合物をシ ールドチューブ（sealed tube）中で７０時間加熱した。混合物を室温に冷却し 、エーテルを加え、沈殿した固形分を濾過した（０．２２ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ０．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） ；２．３０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，シクロプロピル）；２．９３（ｄ，１ Ｈ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ，シクロプロピル）；３．４７（ｓ，３Ｈ、ＯＣＨ₃）；３．２ ５−３．７５（ｍ，７Ｈ，ピペラジン）；４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ，ピペ ラジン）；４．３６（ｓ，３Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃）；４．９８及び５．０５（２ｓ， ２Ｈ）、７．２０−７．９３（ｍ，１２Ｈ，芳香環）、８．２３（ｍ，１Ｈ，ピ リジン）、８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリジン）。 実施例２２ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（ピリジニウム 塩酸塩）−２−イル］ピペ ラジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド 塩化メチレン（２０ｍｌ）中の７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジ フェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［４−（２−ピリ ジル）ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド（０．２ｇ）の氷冷溶 液に対し、塩化水素ガスを２０分間バブリングし；エーテルを加え、沈殿した固 形分を濾過した（０．１５ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ０．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） ；２．２９（ｂｒ，ｄ，１Ｈ、シクロプロピル）；２．９３（ｂｒ，ｄ，１Ｈ、 シクロ プロピル）、３．４６（ｓ，３Ｈ、ＯＣＨ₃）；３．４９−４．３４（ｍ，８Ｈ ，ピペラジン）；５．０４及び５．３（２ｓ，２Ｈ）；６．９４（ｂｒ，ｓ，２ Ｈ、ピリジン）；７．２４−７．４６（ｍ，１１Ｈ，ピリジン＋フェニル）；７ ．９１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ピリジン）；８．２４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。 実施例２３ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（Ｎ−メチル ピリジニウム トリフルオロ メチルスルホネート）２−イル］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキ シド ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４−［４−（２−ピリジニル）ピペラジン カルボキ サミド−１，１−ジオキシド（０．３ｇ，０．０００５モル）及びメチルトリフ ルオロメタンスルホネート（０．３ｍｌ）の混合物に、塩化メチレン（１０ｍｌ ）を加え、室温で７４時間攪拌した。油状物を分離し、塩化メチレン層をデカン トで除き、油状残渣にエーテルを加えた。沈殿した茶黄色の固形分を濾過した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ −ｄ₆）：δ０．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；２．３３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ，シクロプロピル）；２．９１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，シクロプロピル ）、３．４９（ｓ，３Ｈ、ＯＣＨ₃）；３．３６−３．８７（ｍ，７Ｈ，ピペラ ジン）；４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ，ピペラジン）；４．２３（ｓ，３Ｈ、 Ｎ−ＣＨ₃）；５．０６及び５．１５（２ｓ，２Ｈ）；７．２２−７．７（ｍ， １２Ｈ，ピリジン＋フェニル）；８．２７−８．３６（ｍ，１Ｈ，ピリジン）； ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリジン）。 実施例２４ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［（ピラゾール−１−イル）カルボニル］−１，１ −ジオキシド 塩化メチレン（１００ｍｌ）中の７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´− ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１ ，１−ジオキシド（２．０ｇ，０．００４５５モル）の攪拌され、氷冷された懸 濁液に、塩化オキサリル（０．６９３ｇ、０．００５４６モル）を加え、次いで ＤＭＦ３滴を加えた。反応混合物を氷浴から取り出し、室温で１時間 攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣にポンプを取り付けて残留する塩化オ キサリルを３０分間除去した。固形分を塩化メチレンに溶解させ、窒素雰囲気下 で０℃に冷却した。塩化メチレンに溶解させたピラゾール（０．３７ｇ、０．０ ０５５モル）溶液を加え、次いでトリエチルアミン（０．９４４ｇ、０．００９ ３３モル）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物に塩 化メチレン（１００ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）を加えた。有機層を分離回収し、 水層をさらに塩化メチレン（６０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、及び真空下で濃縮して、固形分残渣 を得た（２．３ｇ）。残渣にアセトニトリルを加え、沈殿した固形分を濾過した （３５０ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ）、２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）；３．４０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；５．２５及び５．４（２ｓ，２Ｈ） ；６．７５（ｍ，１Ｈ，ピラゾール）；７．１−７．７（ｍ，１０Ｈ，芳香環） ；８．１５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ピラゾール）；８．４５（ｄ，１Ｈ，ピラゾール ）。 実施例２５ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［（４−カルボキシ ピラゾール−１−イル）カル ボニル］−１，１−ジオキシド 前記実施例に記載の方法と同様にして該化合物を調製した。ピラゾールの代わ りに４−カルボキシ ピラゾールを用いた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ）、２．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７． ０Ｈｚ）；３．４２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；５．０８及び５．１３（２ｓ，２ Ｈ）；７．１９−７．５２（ｍ，１１Ｈ，ＣＯＯＨ＋芳香環）；８．２６（ｓ， １Ｈ，ピラゾール）；８．７６（ｓ，１Ｈ，ピラゾール）。 実施例２６ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）−シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４−［４−メチル−２−エトキシカルボニル）ピペラ ジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド 塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´− ジフェニル）−シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキシド（３．３２ ｇ，０．００７５６モル）の攪拌され、氷冷された懸濁液に、塩化オキサリル（ １．２５ｇ、０．００９８３モル）を加え、次いでＤＭＦ３滴を加えた。混合物 を室温で１．５時間攪拌した。減圧下で溶媒及び他のすべての揮発性物質を除去 した。残渣を塩化メチレン（１００ｇ）に再溶解させ、０℃に冷却し、塩化メチ レン中に２−エトキシカルボニル−４−Ｎ−メチル−ピペラジン（１．３６ｇ、 ０．００７６モル）を溶解させた溶液を加え、次いでトリエチルアミン（１．１ ５ｇ、０．０１１４モル）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した後、 塩化メチレン（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の混合物を注いだ。有機層を 分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、及び減圧下で濃縮して、残 渣を得た（３．１ｇ）。該残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合物（４：１）を溶出 液として用いたシリカゲルカラムで精製して所望の生成物を泡状物として得た（ ２．１ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．７８及び０．８８（２ ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、１．０９及び１．１３（２ｔ，３Ｈ，−ＣＨ ₂ＣＨ₃）；２ ．１５及び２．２４（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃）；１．９ ２及び２．９７（ｍ，７Ｈ，シクロプロピル＋ピペラジン）；３．１５−３．３ （ｍ，１Ｈ，ピペラジン）；３．４３及び３．４５（２ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）； ３．９３−４．３５（ｍ，２Ｈ，−ＯＣＨ₂ＣＨ₃）；４．９７−５．２５（ｍ， １Ｈ，ピペラジン）；５．２８（ｂｒ，ｄ，１Ｈ）；５．６２及び５．６３（２ ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；７．１５−７．７３（ｍ，１０Ｈ，芳香環）。 実施例２７ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）］ピペラジン カ ルボキサミド−１，１−ジオキシド ４−（２−ヒドロキシエチル）］ピペラジンを用いて上記と同様にして、標記 化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） ；１．７（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）；２．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２． ３５−２．６５（ｍ，６Ｈ）；２．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．４ ５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．４−３．６５（ｍ，５Ｈ）；３．８５（ｍ，１ Ｈ）；４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２． ０Ｈｚ）；７．１５−７．５０（ｍ，１０Ｈ， 芳香族）。 実施例２８ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［Ｎ−［４−（ジフェニルメチル−α−（メトキシ イミノ）−アセテート］チアゾール−２−イル］カルボキサミド−１，１−ジオ キシド ２−アミノ−４−（ジフェニルメチル−α−（メトキシイミノ）アセテート） チアゾールを用いて上記と同様にして、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） ；２．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ）；３．４７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；４．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；４． ９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）； ６．９３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＣＨＰｈ₂）；７．０８−７．４７（ｍ，２０Ｈ， 芳香族）；９．６４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。 実施例２９ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−ｔｅｒｔ−ブチルプロピオネート−２−イル ］ピペラ ジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド ４−ｔ−ブチルプロピオネート−２−イル）ピペラジンを用いて上記と同様に して、標記化合物を得た；融点 １３８−１４０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ０．８９および０．９０（２ｓ ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．４３（ｓ，９ Ｈ，ｔ−ブチル）；２．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．５５−２．７ ３（ｍ，４Ｈ，ピペラジン）；２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．１ ９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．４０−３．４２（ｍ，２Ｈ，ピペラジン ）；３．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．４６−３．７４（ｍ，２Ｈ，ピペラ ジン）；４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ．０Ｈｚ）；７．１７−７．５０（ｍ，１０Ｈ，芳香族）。 実施例３０ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（２−メチル酢酸）］ピペラジンカルボキサ ミド−１，１−ジオキシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４− ４−ｔｅｒｔ−ブチルプロピオネート−２−イル］ピペラジンカルボキサミド− １，１−ジオキシド（３．１４ｇ，０．００５ｍｏｌ，前記実施例から得たもの ）を無水ぎ酸（anhydrous formic acid）（８０ｍｌ）中、３５℃で６時間攪拌 した。出発物質が消費されると、ぎ酸は凍結乾燥により除去された。残渣にヘキ サン−エーテル（３：１）の混合物を加え、沈殿した固体を濾別した（２．１６ ｇ，７５％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ０．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） ；１．１７−１．４０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃）；２．２２−２．２７（ｍ，１Ｈ） ；２．５９−３．０９（ｍ，５Ｈ）；３．２３（ｑ，１Ｈ）；３．４３−３．８ １（ｍ，６Ｈ）；４．２０−４．２６（ｍ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；４ ．９７（ｓ，１Ｈ）；６．５２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；７．１８−７．４７（ｍ， １０Ｈ，芳香族）。 実施例３１ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−ｔ−ブトキシカルボニル ピペリジン カル ボキサミド］−１，１−ジオキシド （ＤＬ）−ｔ−ブチルピペコリネートを用いて上記と 同様にして、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ０．８４、０．９６および１． ０２（３ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．４０および１．４２（２ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチ ル）；１．６９−１．７６（ｍ，４Ｈ）；２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ）；２ ．８９−２．９３（ｍ，１Ｈ）；３．０１−３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．４６お よび３．４７（２ｓ，３Ｈ）；３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ）；４．４１−４ ．５７（ｍ，１Ｈ）；４．９５−４．９８（ｍ，１Ｈ）；５．０４−５．０６（ ｍ，１Ｈ）；５．３６（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．４７（ｍ，１０Ｈ，芳香族 ）。 実施例３２ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−カルボキシ ピペリジン カルボキサミド］ −１，１−ジオキシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４−［２−ｔ−ブトキシカルボニル ピペリジン カ ルボキサミド］−１，１−ジオキシド（１．９１ｇ，０．００３２ｍｏｌ）を無 水ぎ酸（８０ｍｌ）中、４０℃で２時 間攪拌した。出発物質が消費されると、ぎ酸は凍結乾燥により除去された。残渣 をヘキサン−エーテル（４：１）に浸し、沈殿した固体を濾別した（１．５ｇ， ８６．７％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ０．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） ；１．３０−１．９５（ｍ，５Ｈ）；２．２７−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．４ ０−２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．８９−３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．４６および ３．４８（２ｓ，３Ｈ）；３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ）；４．９７−５．０ ９（ｍ，２Ｈ）；５．４３−５．５０（ｍ，１Ｈ）；７．２６−７．４４（ｍ， １１Ｈ，芳香族＋ＣＯＯＨ）。 実施例３３ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［Ｎ−（ジ−ｔ−ブチル グルタレート−２−イル ）］カルボキサミド−１，１−ジオキシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキシド（９２９ｍｇ， ０．００２１１４ｍｏｌ）の、攪拌され冷却された乾燥メチレンクロライド懸濁 液に、オキザリルクロライド（３５６ ｍｇ，０．００２７４８ｍｏｌ）を加え、次いで、２滴のＤＭＦを滴下した。清 澄溶液を室温で１時間攪拌した。メチレンクロライド及び過剰のオキザリルクロ ライドを減圧下に除去した。残渣をメチレンクロライド（８０ｍｌ）に溶解し、 窒素下に溶解した。ジ−ｔ−ブチル グルタミン酸（５４８ｍｇ，０．００２１ １４ｍｏｌ）のメチレンクロライド（１５ｍｌ）溶液を加え、次いでトリエチル アミン（２．３８ｍｇ，０．００２３２５ｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１ 時間攪拌し、メチレンクロライド（１００ｍｌ）で希釈し、次いで水、飽和炭酸 水素ナトリウム溶液、食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下濃縮して、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶出液として用いるシリカゲル カラムで精製される白色泡状物（ｆｏａｍ）を得た。目的化合物は、白色泡状物 として得た（９６０ｍｇ，６６．６７％）。融点１１０−１１２℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） ；１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）；１．４８（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）；１ ．９７−２．４２（ｍ，５Ｈ）；２．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）；３ ．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ）；４．９２（ ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝２．０Ｈｚ）；５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．８９（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．１７−７．４８（ｍ，１０Ｈ，芳香族）。 実施例３４ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［Ｎ−（ペンタン−２−イル ジオイック アシッ ド）］カルボキサミド−１，１−ジオキシド 上記と同様にして、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） ；２．０４−２．３４（ｍ，３Ｈ）；２．５９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）；２．８９（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）；３．３８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；４．７３− ４．７６（ｍ，１Ｈ）；５．０４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；５．０６（ｂｒ，ｓ，１ Ｈ）；５．４９（ｂｒ，２Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．１８−７．４８（ｍ，１０Ｈ， 芳香族）；７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，ＮＨ）。 実施例３５ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［３β−（４−アリルオキシカルボニル−１，２， ３−トリ アゾール−１−イル）］ピロリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド ３β−［（４−アリルオキシ カルボニル）−１，２，３−トリアゾール−１ −イル］ピロリジン塩酸塩を用いて上記と同様にして、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ０．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃） ；２．２７（ｄ，１Ｈ）；２．４７−２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．９２（ｄ，１ Ｈ）；３．４７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．６６−４．１７（ｍ，５Ｈ）；４ ．８２−５．４６（ｍ，４Ｈ，アリル）；５．９３−６．０７（ｍ，１Ｈ，アリ ル）；７．２１−７．４７（ｍ，１０Ｈ，芳香族）；８．０９（ｓ，１Ｈ，トリ アゾール）。 実施例３６ ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［３β−（４−ナトリウムカルボキシレート−１， ２，３−トリアゾール−１−イル）］ピロリジンカルボキサミド−１，１−ジオ キシド ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３ −メチル−３−セフェム−４−［３β−（４−アリルオキシカルボニル−１，２ ，３− トリアゾール−１−イル）］ピロリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド（ ３４０ｍｇ，０．５２８２ｍｍｏｌ）のメチレンクロライドと酢酸エチルの混合 溶媒の溶液に、窒素下トリフェニルホスフィン（１３．８５ｍｇ，０．０５２８ ２ｍｍｏｌ）、テトラキスパラジウム（２４．４ｍｇ，０．０２１１３ｍｍｏｌ ）および２−エチルヘキサノエートナトリウムの０．５（Ｍ）溶液（０．８９８ ｍｌ，０．４４９ｍｍｏｌ）を各々加えた。反応混合物を室温で１時間２０分攪 拌した。乾燥エーテル（９０ｍｌ）を清澄黄色溶液に加え、濁った溶液を得、該 溶液を薄いセライト層を通して濾過し、上端の黄色固体を集めた。該固体をエー テルと酢酸エチル（５：１）の混合溶媒、乾燥エーテル（１００ｍｌ）で洗浄し 、乾燥した。次いで、水（１００ｍｌ）を加えて固体を溶解し、濾過し、濾液を 凍結乾燥して２００ｍｇ（６０．５％）の黄色の綿状（fluffy）固体を得た。生 成物を水とアセトン−水混合物（１：４）を溶出液として用いたＨＰ−２０カラ ムで精製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ ０．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；２ ．２５−２．８９（ｍ，４Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．７７− ４．３２（ｍ，５Ｈ）；５．３６（ｓ，１Ｈ）；５．５４（ｓ， １Ｈ）；６．９８−７．６３（ｍ，１０Ｈ，芳香族）；８．２４（ｓ，１Ｈ，ト リアゾール）。 セフェム環の７位のＲ₅が、アルファ−配向性を有する本発明の化合物は、ヒ ト白血球エラスターゼに対する高い活性のためにＲ₅がベータ−配向性を有する 対応化合物より好ましい。 同様に、２´，２´−構造（すなわち、Ｒ₃およびＲ₄がスピロシクロプロピル 構造の２´炭素原子に位置する）を有するスピロシクロプロピル誘導体は、対応 する３´，３´−スピロシクロプロピル構造を有する誘導体よりも好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，Ｎ Ｌ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＳ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｋ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＵＳ (72)発明者 チカウスキー デービッド カナダ国 ティー５イー ５シー６ アル バータ エドモントン 12763−114 スト リート (72)発明者 スピーバック ポール カナダ国 ティー６エム １エイチ９ ア ルバータ エドモントン 5504−174 ス トリート (72)発明者 アダチ カズオ カナダ国 ティー６シー ２ジェイ５ ア ルバータ エドモントン 7004−76 スト リート (72)発明者 ミケティシュ ロナルド ジー. カナダ国 ティー８エー ３ヴィ６ アル バータ シャーウッド パーク ブラエサ イド テラス 12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： （式中、Ｒ₁はＯＲ₆又はＮＲ₇Ｒ₈であり； Ｒ₂は、トリアゾリル基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基であり； Ｒ₃はフェニルであり；Ｒ₄はフェニルであり； Ｒ₅はＣ_1-6アルコキシ基であり； Ｒ₆は水素、フェニル基が少なくとも一つのＣ_1-6アルコキシ基で置換されてもよ い置換基を有することのある−ＣＨ₂−フェニル又は置換基を有することのある −ＣＨ（フェニル）₂であり； Ｒ₇は１−２ −ＣＯＯＨ若しくはＣ_2-7アルコキシカルボニルで置換されてもよ いＣ_1-6アルキル基、置換基を有することのあるチアゾリル基であるか、又はＲ₇ はＲ₈と共に置換基を有することのある環を形成してもよ く、該環はＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、−ＣＯＯＨ、Ｃ_1-6アル キルＣＯＯＨ、Ｃ_2-7アルコキシカルボニル、Ｃ_2-7アルコキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、置換基としてＣ_1-6ルキルＣＯＯＨ若しくはＣ_2-7アルコキシカルボニ ルＣ_1-6アルキルを有することのあるカルボキサミド基、置換基としてＣ_1-6アル キル、ＣＯＯＨ若しくはＣ_2-6アルケニルオキシカルボニルを有することのある 複素環の少なくとも一つで置換されてもよく、該置換基を有することのある環は 少なくとも他の窒素原子を含んでもよく、この場合には、該環は、更に、炭素原 子又は窒素原子が上記した基で置換されてもよい； Ｒ₈は水素であるか、又はＲ₇と共に上記した置換基を有することのある環を形成 する） の２−スピロシクロプロピル セファロスポリン スルホン化合物、又はその薬 学的に若しくは獣医学的に許容し得る塩。 ２． ベンゾヒドリル ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル ）シクロプロピル−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェ ム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル） シクロプロピル−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェム −４−ピペリジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ｐ−メトキシベンジル ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル ）シクロプロピル−３−［（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−３−セフェ ム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル ピロリジ ン カルボキサミド］１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セファム−４−［２−（Ｓ）−カルボキシ ピロリジン カルボキ サミド］−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−ｔ−ブトキシカルボニル ピペリジン カル ボキサミド］−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−カルボキシ ピペリジン カルボキサミド］ −１，１ −ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−｛Ｎ−（ｔ−ブチルプロピオネート−２−イ ル）カルボキサミド｝］ピロリジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−｛Ｎ−（α−メチル酢酸）カルボキサミド｝ ］ピロリジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−｛Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル −ブタン−１−イル）｝カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−｛Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチル−ブタン−１ −イル）｝カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−（Ｎ−メチル ピペラジン カルボキサミド）−１ ，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド ； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル メチル］ ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド；及び ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−酢酸］−ペラジン カルボキサミド−１ ，１−ジオキシド からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。 ３． ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル］プロピオネート］ ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４ −Ｎ−プロピオン酸］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−プロピオン酸ナトリウム］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（２−ピリジル）］ピペラジン カルボキサ ミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（Ｎ−メチル ピリジニウム アイオダイド ）−２−イル］ビペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（ピリジニウム ハイドロクロライド）−２ −イル］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−Ｎ−メチル ピリジニウム トリフルオロメ チル ス ルホネート）２−イル］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［（ピラゾール−１−イル）カルボニル］−１，１ −ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−カルボキシ ピラゾール−１−イル）カルボ ニル］−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−メチル−２−エトキシカルボニル）ピペラジ ン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）］ピペラジン カ ルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［Ｎ−［４−（ジフェニルメチル−α−（メトキシ イミノ）−アセテート］チアゾール−２−イル］カルボキサミド −１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル プロピオネート−２−イ ル］ピペラジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［４−（２−メチル 酢酸）］ピペラジン カルボ キサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−ｔ−ブトキシカルボニル ピペリジン カル ボキサミド］−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［２−カルボキシ ピペリジン カルボキサミド］ −１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［Ｎ−（ジ−ｔ−ブチル グルタレート−２−イル ）］カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル） シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［Ｎ−（ペンタン−２−イル 二酸］カルボキサミド−１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［３β−（４−アリルオキシカルボニル−１，２， ３−トリアゾール−１−イル）］ピロリジン カルボキサミド−１，１−ジオキ シド；及び ７α−メトキシ−２−スピロ（２´，２´−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−［３β−（４−カルボン酸ナトリウム−１，２，３ ，−トリアゾール−１−イル）］ピロリジン カルボキサミド−１，１−ジオキ シド である請求項１に記載の化合物。 ４． 請求項１の化合物の有効量を薬学的に許容される担体と混合したものを含 む哺乳動物の炎症または変性状態を制御する薬学組成物。 ５． 請求項１の化合物の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与することを 含む哺乳動物の炎症または変性状態の制御方法。 ６． 請求項１の化合物の生理学的に許容できる形態を投与することを含むヒト のエラスターゼが介在した病理 学的状態を治療する方法。 ７． Ｒ₃およびＲ₄が、スピロシクロプロピル構造の２´炭素原子に結合してな る請求項１の化合物。 ８． Ｒ₅がアルファ−配向を有する請求項１の化合物。