JPH01226887A - ３環性セファムまたはイソセファム化合物，その製造法およびエラスターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

０上の同用分賢 本発明は、強力なエラスターゼ阻害活性を何する新規な
３環性セフアムまたはイソセファム化合物、その製造法
およびそのエラスターゼ阻害剤に関するものである。 従来の技訣 エラスターゼはプロテアーゼの一つであり、それはｆｆ
１［ｉ乳動物に存在する大部分のプロテアーゼには含ま
れない性質である結合組織成分であるエラスチンを加水
分解する能力のある酵素である。それは蛋白質の脂肪族
アミノ酸に隣接する非末端結合に作用し、多くの炎症性
疾患を特徴づける急性炎症及び慢性形態の炎症の急激な
病勢悪化に関与する為重要視されている。 たとえば、リウマチ様関節炎は関節腔の縁辺にある自由
表面及び軟骨に向き合う滑膜組織により形成された浸食
前端における関節軟骨の進行性崩壊によって特徴付けら
れるが、この崩壊過程はヒトの顆粒球に存在する中性プ
ロテアーゼである蛋白切断酵素エラスターゼの作用によ
ると報告されている［バイオロジカル・ファンクション
ズ・オブ・ブロティネーゼス（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　
　Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆ　−Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ
）、　１９６〜２０６ページ、１９７９年］。 発明が解決しようとする課題 従ってエラスターゼが介在する組織の損傷及び種々の炎
症又は変性状態を抑制する治療剤としてエラスターゼ阻
害剤の探索研究が展開されている［アニュアル　レポー
ト　イン　メゾインナルケミストリー（Ａｎｎｕａｌ　
　Ｒｅｐｏｒｔｓ　　ｉｎ　　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）、２３７−２４６（１９８５）］が、
未だに市販されたものはなく、優れたエラスターゼ阻害
活性を有する新規な化合物の出現が待ち望まれている。 課題を解決するための手段 本発明者等は、この様な現状下、γ−ラクトン環セフェ
ム（またはイソセフェム）骨格の二重結合の部位に導入
された従来には見られなかった全く新しい基本骨格を有
する化合物につき種々検討した結果、式 ［式中、Ｒ１はハロゲンまたは酸素もしくは硫黄を介す
る１価の基を、Ｒ”、Ｒ３およびＲ４は、同一または相
異なって、水素または有機残基を、Ｚは式％式％ Ｓ（Ｏ几−（式中、Ｒ５およびＲｏは同一または相異な
って水素または有機残基を、ｎは０ないし２の整数を示
す。）で表わされる基を、Ｂはエステル化またはアミド
化されたカルボキシル基を示す。〕で表わされ、その２
位及び１０位の置換基の化学構造に特徴がある新規な３
環性セフアムまたはイソセファム化合物が、式 ε式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物と式 ％式％（［） ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表わされる化
合物とを反応させるか、あるいは式［式中の記号は前記
と同意義を示す。］で表わされるカルボン酸、その塩あ
るいはそのカルボキシル基における反応性誘導体をエス
テル化反応またはアミド化反応に付すことにより得られ
、得られた化合物（１）がその特徴である２位及び１０
位の置換基の化学構造に基づいて予想外にも優れたエラ
スターゼ阻害作用を示すことを見出し、これに基づいて
本発明を完成した。 叩も、本発明は、 （１）３環性セフアムまたはイソセファム化合物（１）
、 （２）化合物（ＩＩ）と化合物（Ｉ［ｌ）とを反応させ
るか、あるいはカルボン酸（■）、その塩あるいはその
カルポキ／ル基における反応性誘導体をエステル化反応
またはアミド化反応に付すことを特徴とする、第（１）
項記載の化合物の製造法、 （３）第（１）項記載の化合物を含有するエラスターゼ
阻害剤、 に関するものである。 上記式中、Ｒ１はハロゲンまたは酸素もしくは硫黄を介
する１価の基を示す。Ｒ１で示されるハロゲンの例とし
ては、クロル、ブロム、ヨード、フッソが用いられ、な
かでもクロル等が繁用される。 Ｒ１で示される酸素を介する１価の基は、たとえばエー
テル化またはエステル化されていてもよい水酸基等であ
り、より具体的な例としては、たとえばヒドロキシ基、
式−０Ｒａ　［式中、Ｒａは置換されていてもよいアル
キル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、シクロ
アルケニル、アラルキル、複素環基または複素環アルキ
ルを示す。］で表わされる基、 式−０ＣＯＲ３［式中、Ｒａは前記と同意義を示す。］
で表わされる基、式−〇ＳＯ，Ｒ３［式中、Ｒａは前記
と同意義を示す。］で表わされる基、式−〇〇〇Ｓ−Ｒ
，［式中、Ｒａは前記と同意義を示す。］で表わされる
基などが用いられる。 ここにおいて、Ｒａで示される「置換されていてもよい
アルキル」基におけるアルキルとしては、たとえば直鎖
状または分岐状の炭素数ｌ〜６のらのが好ましく、その
例としてはたとえばメチル。 エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１．１−ジメ
チルプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキ
シル。イソヘキシルなどが用いられる。Ｒａで示される
該アルキル基は１個または同一あるいは相異なる２〜４
個の置換基で置換されていてもよく、このような置換基
としては、たとえばハロゲン（上記Ｒ１で述べたハロゲ
ン等）、オキソ、チオキソ、ニトロ、アミノ（たとえば
メチル、エチルなどのＣ５−４アルキル、ビニル、アリ
ルなどのＣ３−。アルケニル：シクロプロピル、ソクロ
ヘキシルなどの０３−６シクロアルキル；フェニル、ナ
フチルなどの０８−４゜アリール、アセチル、プロピオ
ニルなどのＣ１−４アシル、カルバモイル、Ｎ−スルホ
カルバモイルなどを置換基としてｌないし２個有してい
てもよい。）。 スルホ、シアノ。ヒドロキン、カルボキシ（メチル、エ
チル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどのＣ３−４アルキル
でエステル化されていてもよい。）、シクロアルキル（
たとえばシクロプロピル、シクロブチル、ソクロヘキン
ルなどの０３−８シクロアルキル）、シクロアルケニル
（たとえばｌ−シクロプロペニル、ｌ−シクロブテニル
、ｌ−シクロヘキセニルなどのＣ０−。シクロアルケニ
ル）、メトキシ、エトキンなどのＣ１−、アルコキシ（
アミノ：ヒドロキシ；カルボキン：ＣＧ、Ｂｒなどのハ
ロゲン、フェニル、ナフチルなどの０６−１゜アリール
：シクロプロピル、シクロブチル、ノクロヘキシルなど
の０３−Ｉｌシクロアルキル；メトキン、エトキンなど
のＣ２−４アルコキシなどを置換基としてｌないし２個
有していてもよい。）、フェニル、ナフチルなどの０８
−１゜アリール（たとえばＢｒ、Ｃ１２などのハロゲン
：メチル、エチルなどのＣＩ−４アルキル：メトキシ、
エトキノなどのＣ１−４アルコキシ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−又は）−Ｃ１
−４アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、スルホ；
メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのＣ＋−４ア
ルキルスルホニル；シアノ、ヒドロキノ、カルボキシ：
ニトロ；アセトキシ、プロビルニルオキノなどのＣ，−
、アシルオキン；ベンノルオキン、フェニルエチルオキ
シなどの０７−１０アラルキルオキン。 スルホオキシなどを置換基として１ないし２個有してい
てもよい。）、上記のアリールと同様の置換基を有して
いてもよいフェニルカルボニル、ナフチルカルボニルな
どの０８−１゜アリールカルボニル。 上記のアリールと同様の置換基を有していてもよいフェ
ニルオキン、ナフチルオキソなどのＣｏ−＋。 アリールオキシ、複素環基（たとえば１個の硫黄原子、
窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基、２〜
４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、１〜２個の窒
素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜
６員複素環基などであり、これらの複素環基は２個以下
の窒素原子を含む６員環基、ベンゼン環または１側の硫
黄原子を含む５員環基と縮合していてもよく、この様な
複素環基の具体例としては、たとえば、ピリノン−（２
−０３−または４−イル）、ビリミノンー（２〜、４−
または５−イル）、ピラジン−２−イル、ピリダジン−
（３−または４−イル）、ビペラノンー１−イル、ピペ
リジン−１−イル、ピラゾール−（１−１３−または４
−イル）、４Ｈ−ピラン−３−イル。 ４１１−チオピラン−３−イル、チアゾール−（２−１
４−または５−イル）、イソチアゾール−（３−，４−
または５−イソ）、オキサゾール−（２−，４−または
５−イソ）、イソオキサゾール−（３−，４−または５
−イソ）、ピリドｒ２．ａ−ａコピリミジンー（２−，
３−，４−，５−または７−イル）、ベンゾ［１゜２−
ｂ］−４８−ピラン−３−イル、ｌ、８−ナフチリデン
（２−，３−，４−，５−，６−または７−イル）、１
．７−ナフチリジン−（２−，３−，４−，５−９６−
または７−イル）、１．６−ナフチリジン−（２−，３
−，４−，５−，７−または８−イル）、１゜５−ナフ
チリデン−（２−，３−，４−，６−，７−または８−
イル）、２．７−ナフチリジンー（１−１３−，４−，
５−，６−または８−イル）、２．６−ナフチリジン−
（１−９３−，４−，５−，７−または８−イル）、キ
ノリン−（２−，３−，４−，５−，６−１７−または
８−イル）、チェノ［２，３−ｂコビリノンー（２−ま
たは３−イル）、テトラゾール−（ｌ−または５−イル
）、１，３．５−チアジアゾール−（２−または４−イ
ル）、１，３．５−オキサジアゾール−（２−または４
−イル）、トリアジン−２−イル、１．２．３−トリア
ゾール−（４−または５−イル）、１．３．５−トリア
ゾール−（２−または５゜−イル）、チオフェン−（２
−または３−イル）、ピロール−（１−，２−または３
−イル）叡ラン−（２−または３−イル）、ピロリジン
−１−イル、イミダゾリジン−（１−，２−または４−
イル）、フチエタン−２−イル、テトラヒドロフラン−
（２−，３−または４−イル）、テトラヒドロフラン−
（１−まｌこは３−イル）、ベンゾ［１，２−ｂ］チオ
フェン−（２−または３−イル）、インドール−（１−
，２−または３−イソ）、イソインドリジン−（１−，
２−または３−イル）などが用いられる。これら複素環
基は、たとえばニトロ：オキソ；フェニル、ナフチルな
どのＣ６□。アリール；ビニル、アリルなどの０２−４
アルケニレン；ブロモメチル、クロロメチル。 クロロエチルなどのハロゲノ−ｃｌ−４アルキル；メチ
ルスルホニル、エチルスルホニルなどのＣ１−、アルキ
ルスルホニル、メチル、エチルなどのＣ、−、アルキル
：メトキン、エトキシなどの０１−４アルコキシ；メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−
又はジーＣ＋−ａアルキルアミノ：アミノ；Ｂｒ、Ｃ１
２などのハロゲン；カルバモイル、ヒドロキシ、シアノ
、カルボキシ、スルホなどを置換基としてｌないし４個
有していてもよい。）、アセチル。 プロピオニルなどの０２−、アシル（ヒドロキシ：Ｂｒ
。 ＯＲなどのハロゲン；アミノ；ニトロなどを置換基とし
てｌないし２個有していてもよいフェニルカルボニルヒ
ドラジノなどの０８−１０アリールカルボニルヒドラジ
ノなどを置換基としてｌないし２個有していてもよい。 ）、アセチルオキシ、プロピオニルオキシなどのｃ　ｔ
−ｉアシルオキシ、アルコキシカルボニル（たとえばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキン
カルボニル。ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣＩ−４ア
ルコキシ−カルボニル）、メトキシカルボニルオキシ、
エトキノカルボニルオキシなどのＣ３−４アルコキシ−
カルボニルオキシ（たとえばＢｒ、Ｃｆ２などのハロゲ
ンで１ないし３個置換されていてらよい。）、アセチル
オキシエトキシ、プロピオニルオキシエトキノなどのＣ
７−４アンルーオキノエトキシ、ベンノル、フェニルエ
チルなどの０７−１゜アラルキル（たとえばメチル、エ
チルなどの０１−４アルキル、メトキシ、エトキンなど
の０１−４アルコキン、Ｉ３ｒ、Ｃ１２などのハロゲン
、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル
、スルファモイルなどを置換基としてｌないし４個有し
ていてもよい。）、ヘンシルオキシ、フェニルエチルオ
キンなどの０７□。アラルキルオキシ（たとえばアセチ
ルオキン、プロピオニルオキシなどのＣｔ−＋アシルオ
キン；メチル、エチルなどの０１−４アルキル；メトキ
ン、エトキシなどの０１−４アルコキノ：Ｂｒ、Ｃ（ｌ
などのハロゲン；アミノ；ヒドロキノ、ニトロ；シアノ
、カルバモイル、スルファモイルなどを置換基としてｌ
ないし４側有していてもよい。）、上記のアラルキルと
同様の置換基を有していてもよいペンジルオキンカルボ
ニル、フェニルエチルオキシカルボニルなどのＣ７−１
゜アラルキルオキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル
オキン、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオ
キシなどのＣ１−４アルキルスルホニルオキン、フェニ
ルスルホニルオキン、ナフチルスルホニルオキシなどの
Ｃ８−１゜アリールスルホニルオキン、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニルなどのＣ、、アルキルスルホニル
、アミノスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスル
フィニルなどの０１−４アルキルスルフイニル、フェニ
ルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのＣａ−＋
。アリールスルフィニル、メチルチオ、エチルチオなど
の０１□アルキルチオ（シアノ：Ｂｒ、ＣＱなどのハロ
ゲン：カルホキノ、メチルアミノ、エチルアミノなどの
ＣＩ−４アルキルアミノ；イミノ：カルバモイル；アセ
チルアミノ、プロピオニルアミノなどのＣ２−４アノル
アミノなどを置換基としてｌないし２個有していてしよ
い。）、フェニルチオ、ナフチルチオなどの０６−２゜
アリールチオ、複素環チオ（ここにおける複素環基とし
ては上記で述べたものなどが用いられ、また複素環基は
たとえばシアノ、ヒドロキシ；アミノ：メチルアミノ、
エチルアミノなどのＣ＋−ｔアルキルアミノ：メチル、
エチルなどの０１−４アルキル、Ｂｒ、ＣＱなどのハロ
ゲン、オキソなどを置換基として１ないし４個有してい
てもよい。）、イミノメチルアミノ、イミノエチルアミ
ノ、シリル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピルなどの０１−４アルキル、フェニル、ナフチルなど
のＣ８−１ｏアリールなどを置換基としてｌないし３個
有していてもよい。）、上記シリルと同様の置換基を有
していてもよいノリルオキン、フタルイミド、スクシン
イミド、アルキルアミノ（たとえばメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、１−ブチルアミノ、ｔ
−ブチルアミノ。 ジメチルアミノなどのモノ−又はジー０１−４アルキル
アミノなど）、アルキルアミノカルボニル（たとえばメ
チルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ツメ
チルアミノカルボニルなどのモノ−又はジーＣ３−４ア
ルキルアミノカルボニルなど）。 フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ
などのＧｏ−＋。アリールカルボニルアミノ。 カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−スルホカルバ
モイルオキン、メチルカルボニルカルバモイルオキシ、
エチルカルボニル力ルバモイルオキンなどのＣ１−４ア
ルキル−カルボニルカルバモイルオキシ（たとえばＢｒ
、ＣＩ２などのハロゲンなどでｌないし２個置換されて
いてもよい。）、アルコキシイミノ（たとえばメトキシ
イミノ、エトキシイミノなどのＣＩ−４アルコキシイミ
ノなど）などが用いられる。 Ｒａで示される「置換されていてもよいシクロアルキル
」基におけるシクロアルキルとしては、炭素数３〜８の
ものが好ましく、その例としてはたとえばシクロプロピ
ル、シクロブチル、フクロペンチル。シクロヘキシル、
シクロへブチル、シクロオクチルなどが用いれる。Ｒａ
で示される該シクロアルキル基は１個または同一あるい
は相異なる２ないし４個の置換基で置換されていてらよ
く、このような置換基としてはたとえばハロゲン（たと
えばＢｒ、Ｃ（！、Ｆ　、　Ｉ　）、ニトロ、アミノ、
ヒドロキン。 スルホ、シアノ、カルボキシ、オキソ、チオキソなどが
用いられろ。 Ｒ３で示される「置換されていてもよいアリール」基に
おけるアリール（ａｒｙｌ）としては、たとえばフェニ
ル、ナフチル、ピフェニル、アンスリル、イブテニルな
どが用いられる。Ｒａで示される該アリール基は１個ま
たは同一あるいは相異なる２ないし５個の置換基で置換
されていてもよく、このような置換基としては、たとえ
ばハロゲン（たとえばＢｒ、ＣＱなど）、ニトロ、シア
ノ、アミノ（たとえばメチル、エチルなどの０１−４ア
ルキル；ビニル、アリルなどのＣ２−４アルケニル；シ
クロプロピル、シクロヘキシルなとの０３−６シクロア
ルキル；フェニル、ナフチルなどの０８−３゜アリール
などを置換基としてｌないし２個有していてもよい。）
、スルホ。 メルカプト、ヒドロキン、カルボキシ、アセチル、プロ
ピオニルなどのＣ１−４アシル、スルホオキシ、スルフ
ァモイル、カルバモイル、メチル、エチルなどのＣ１４
アルキル（たとえばアミノ；Ｂｒ、ＣＱなどのハロゲン
：ヒドロキシ；シアノ；カルボキシなどを置換基として
ｌないし４個有していてもよい。）。 メトキシ、エトキシなどの０１−４アルコキシ、ベンジ
ルオキシ、フェニルエチルオキンなどのＣ１−４゜アラ
ルキルオキン、メチルスルホンアミド、エチルスルホン
アミドなどの０１−４アルキルスルホンアミド、メチレ
ンツオキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど
のＣＩ□アルキルスルホニル、メチルスルホニルアミノ
、エチルスルホニルアミノなどのＣ１−４アルキルスル
ホニルアミノなどが用いられるほか、たとえばシクロア
ルキル（たとえばシクロヘキシルなどのＣ５−、シクロ
アルキル）と縮合環（例、テトラヒドロナフチル、イン
ダニル。 アセナフチルなど）を形成していてもよい。 Ｒａで示される「置換されていてもよいアルケニル」基
におけるアルケニルとしては、たとえば炭素数１〜６の
ものが好ましく、その例としてはたとえばメチレン、ビ
ニル、アリル（ａｌｌｙｌ）、イソプロペニル、ｌ−プ
ロペニル、２−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、
１，３−ブタジェニル１１．３〜ペンタジエニル、４−
ペンテニル、１．３−へキサジェニル、エチリデン、プ
ロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデンなどが用い
られる。Ｒ３で示される該アルケニル基は１個または同
一あるいは相異なる２ないし４個の置換基で置換されて
いてもよく、このような置換基としては、たとえばＢｒ
、Ｃ（！などのハロゲン、ニトロ、アミノ（たとえばア
セチル、プロピオニルなどのＣ７−４アシルなどを置換
基としてｌないし２個有していてもよい。）。 スルホ、シアノ、ヒドロキン、カルボキシ、カルバモイ
ル、スルファモイル、フェニル、ナフチルなどのＣＢ−
１゜アリール（ａｒｙｌ）、アセチル、プロピオニルな
どのＣ２−４アシルなどが用いられる。 Ｒａ示される［置換されていてもよいシクロアルケニル
］基におけるシクロアルケニルとしては、たとえば炭素
数３〜８のらのが好ましく、その例としては、たとえば
ｌ−シクロプロペニル１１−ンクロブテニル、ｌ−シク
ロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロベン
テニル、ｌ−ンクロへキモニル。２−ンクロへキモニル
。３−シクロへキモニル。１−ンクロヘブテニル、１．
４−シクロへキサジェニルなどが用いられる。Ｒ３で示
される該シクロアルケニル基は１個または同一あるいは
相異なる２ないし４個の置換基で置換されていてもよく
、このような置換基としては、たとえばＢｒ、ＣＱなど
のハロゲン、ニトロ、アミノ、スルホ。 シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スル
ファモイルなどが用いられる。 Ｒａで示される「置換されていてもよいアラルキル」基
におけるアラルキルとしては、たとえばベンジル、フェ
ネチル、フェニル−プロピルなどが用いられる。Ｒ３で
示される該アラルキル基は１個または同一あるいは相異
なる２ないし５個の置換基で置換されていてもよく、こ
のような置換基としては、たとえばＢｒ、ＣＣなどのハ
ロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルホ、シアノ
。カルボキシ、オキソ、チオオキソなどが用いられる。 Ｒａで示される「置換されていてもよい複素環基」及び
「置換されていてもよい複素環アルキル」基における複
素環基としては、たとえば上記［置換されていてもよい
アルキル」の置換基で述べたごとき複素環基などが用い
られる。これら複素環基は１個または同一あるいは相異
なる２ないし４個の置換基で置換されていてもよく、こ
のような置換基としては、たとえばアミノ（たとえばア
セチル、プロピオニルなどのＣ８−４アンル、モノクロ
ロアセチル、トリクロロアセチル、トリクロロエトキシ
カルボニルなどのハロゲン置換Ｃ７−４アシル。 フェニル、メチル、エチルなどのＣＩ−４アルキルなと
を置換基としてｌないし２個有していてもよい。 ）、Ｂｒ、Ｃ１２などのハロゲン、ニド咀スルホ、シア
ノ。 ヒドロキノ、カルボキシ、オキソ、チオキソ、メチル。 エチルなどの０１−４アルキル［フェニル、ナフチルな
どのｃｅ−＋。アリール、Ｂｒ、ＣＱなとの／％ロゲン
。 アミノ、ヒドロキン、カルボキン、メトキン、エトキノ
なとのＣ３−４アルコキノ、メチルスルホニル、エチル
スルホニルなどのＣ２−４アルキルスルホニル。 ジメチルアミン、ジエチルアミノなどのノーＣＩ−４ア
ルキルアミノ、ホスホノ基（たとえばメチル、エチルな
どのＣＩ−４アルキルなどを置換基として有していても
よい。）を置換基として１ないし４飼有していてもよい
。コ、シクロプロピル、シクロヘキシルなどの０３−、
シクロアルキル。メトキシ、エトキンなどのＣ５−４ア
ルコキシ（たとえばＢｒ、Ｃ（！などのハロゲン、ヒド
ロキシなどを置換基としてｌないし３個有していてもよ
い。）、アセチル、プロピオニルなどの０１−４アンル
、フェニル、ナフチルなどの０８−５゜アリール（Ｉ３
　ｒ、　ＣＱなどのハロゲン。 ニトロ、メチル、エチルなどのＣ３−。アルキル、メト
キシ、エトキシなどのＣＩ−４アルコキシ、アミノ、ス
ルホ、ヒドロキシ、シアノなどを置換基として１ないし
５個有していてもよい。）、オキソ、チオキソ。 アミノ酸残基−チオ（アミノ酸残基の例としては、たと
えばＤ−又はし−グリシル、アラニル、バリル。 ロインル、セリルなどが用いられる。）、メチルチオ、
エチルチオなどの０１−４アルキルチオ［フェニル、ナ
フチルなどの０８−１゜アリール、Ｂｒ、ＣＱなどのハ
ロゲン、アミノ、ヒドロキン、カルボキシ、メトキン、
エトキシなどの０１−４アルコキシ、メチルスルホニル
、エチルスルホニルなどのＣｔ−ａアルキルスルホニル
、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジー０１−４
アルキルアミノ、ホスホリル（たとえばメチル、エチル
などのＣ＋−４アルキルなどを置換基として有していて
もよい。）などを置換基としてｌないし３個有していて
もよい。コ、上記のごとき複素環基（たとえばメチル、
エチルなどのＣ１−４アルキル、メトキシ、エトキシな
どの０１−４アルコキシ、Ｂｒ、Ｃ＆なとのハロゲン、
ニトロ、シアノ、カルボキン、ホルミル、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニルなどのＣ１−４アルキルスルホ
ニルなどを置換基として１ないし４個有していてもよい
。）などが用いられる。また、「置換されていてもよい
複素環アルキル−のアルキルとしては、たとえばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルな
どの直鎖又は分岐状のＣ＋−ｔアルキルなどが用いられ
る。 Ｒ１で示される硫黄を介する１価の基の例としては、ｆ
コとえば式−３（０）、−Ｒ３［式中、Ｒａおよびｎは
前記と同意義を示す。］で表わされる基、スルホン基（
ＳＯ３Ｈ）、式−８Ｏｔ　Ｎ　ＲｂＲ（［式中、Ｒｂお
よびＲ６は、同一または相異なり水素、アルキル基、ハ
ロアルキル、アリール基またはアラルキル基を示す。コ
で表わされる基などが用いられる。 Ｒ１で示される基−５（０）ｎ−ＲａのＲａとしては、
たとえば上記Ｒ１で示される［酸素を介する１価の基ｊ
−ＯＲａのＲａで述べた置換されていてもよいアルキル
、アルケニル、シクロアルキル、アリール、シクロアル
ケニル、アラルキル、複素環基または複素環アルキルな
どが用いられる。ｎはＯないし２の整数、即ち０．１ま
たは２を示す。 Ｒ１で示される基−８Ｏｔ　Ｎ　ＲｂＲｃのＲｂ、Ｒ（
は、同一または相異なり水素、アルキル基、ハロアルキ
ル基、アリール基またはアラルキル基を示す。Ｒｂ、Ｒ
ｏで示されるアルキル基としては、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの直鎖または分
岐状の０１−４アルキルなどが用いられる。Ｊ、、Ｒｃ
で示されるハロアルキル基としては、たとえばクロロメ
チル、ブロモメチル、２−ブロモエチル、３−クロロ−
ロープロピルなどのハローＣ１−４アルキルなどが用い
られる。Ｒｂ１Ｒ６で示されるアリール基としては、た
とえばフェニル、ナフチルなどのＣｏ−＋ｏアリールな
どが用いられる。Ｒｂ、Ｒｏで示されるアラルキル基と
しては、たとえばベンジル、フェネチル、フェニルプロ
ピルなどのＣ７−１０アラルキルなどが用いられる。 ＲＩで示される好ましい例は、たとえばＣＱ。 Ｂｒなどのハロゲン、メトキシ、エトキシなどのＣ＋−
ｔアルコキシなどである。 上記式中、Ｒ”、Ｒ″′およびＲ′は、同一または相異
なって水素または有機残基を示す。Ｒ１，Ｒ３およびＲ
４で示される有機残基としては、たとえば炭素原子にお
いて結合する有機残基または酸素原子、窒素原子もしく
は硫黄原子において結合する有機残基などが用いられる
。 Ｒ１，Ｒ３およびＲ′で示される炭素原子において結合
する有機残基としては、たとえば置換されていてもよい
アルキル、シクロアルキル、アルケニル。 アリールまたは複素環基、アセチル、プロピオニルなど
のＣ７−４アシル、シアノ、カルバモイル、またはエス
テル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル
などが用いられる。ここにおいで　置換されていてもよ
いアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールま
たは複素環基としては、たとえばＲ１で示される基−０
ＲａのＲａで述べたごときものなどが用いられろ。また
、エステル化されたカルボキシルとしては、たとえば式
％式％ ［式中、Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル。 アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、アラルキル、複素環基または複素環アルキルを示
す。コで表わされる基などが用いられる。 Ｒ７で示される置換されていてもよいアルキル、アルケ
ニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、
アラルキル、複素環基または複素環アルキルの各基につ
いての、説明および例示としては、Ｒ１に関して前記し
た基−０ＲａのＲａの説明および例示が、そのまま適用
される。式−ｃｏｏｒｔ’で表わされる基の具体例とし
ては、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソブロビルオキ
ンカルボニル、Ｌ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミ
ルオキンカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−
ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、３．５−ジニトロベンジルオキシカルボニル、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオ
キンヵルボニル、フェナンルオキンカルボニル、４−プ
ロモーフェナシルオキン力ルポニル、フェニルオキシカ
ルボニル、４−二トロフェニルオキシカルボニル、メト
キシメチルオキノカルボニル、メトキンエトキシメチル
オキンカルボニル、エトキシメチルオキンヵルボニル。 ベンノルオキンメチルオキシヵルボニル、アセトキシメ
チルオキンカルポニル、ピバロイルオキシメチルオキシ
カルボニル、２−メチルスルホニルエチルオキンカルボ
ニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、
メチルチオメチルオキノカルボニル、トリチルオキシカ
ルボニル、２，２゜２−トリクロロエチルオキシカルボ
ニル、２−ヨードエチルオキシカルボニル、シクロへキ
シルオキシカルボニル、フクロペンチルオキシカルボニ
ル。アリルオキシカルボニル、シンナミルオキシカルボ
ニル、４−ピコリルオキシカルボニル１２−テトラヒド
ロピラニルオキシカルボニル、２−テトラヒドロフラニ
ルオキシカルボニル、トリメチルノリルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシカルボニル、

【−
ブチルジフェニルシリルオキシカルボニル、アセチルメ
チルオキシカルボニル、４−ニトロベンゾイルメチルオ
キンカルボニル、４−メシルベンゾイルメチルオキシカ
ルボニル、フタルイミドメチルオキシカルボニル、プロ
ピオニルオキシメチルオキシカルボニル、１．Ｉ−ジメ
チルプロピルオキシカルボニル、３−メチル−３−ブテ
ニルオキシカルボニル、スクンンイミドメチルオキシカ
ルボニル、３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジルオキシカルボニル。 メシルメチルオキシカルボニル、ベンゼンスルホニルメ
チルオキシカルボニル、フヱニルチオメチルオキンカル
ボニル、イミノメチルアミノエチルオキシカルボニル、
ｌ−イミノエチルアミノエチルオキシカルボニル、ジメ
チルアミノエチルオキジカルボニル、ピリノン−１−オ
キシド−２−メチルオキシカルボニル、メチルスルフィ
ニルメチルオキシカルボニル、ビス−（４−メトキシフ
ェニル）メチルオキシカルボニル、２−シアノ−１，１
−ジメチルエチルオキンカルボニル、ｔ−ブチルオキシ
カルボニルメチルオキシカルボニル、ベンゾイルアミノ
メチルオキンカルボニル、ｌ−アセトキシエチルオキシ
カルボニル、ｌ−イソブチリルオキシエチルオキシカル
ボニル、ｌ−エトキン力ルポニルオキシエチルオキンカ
ルボニル、フタライドオキシカルボニル、４−ｔ−プチ
ルベンジルオキン力ルボニル、５−インダニルオキシカ
ルボニル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イルメチルオキシカルボニル、５−１−ブチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチ
ルオキシカルボニルなどが用いられる。 アミド化されたカルボキシルの例としては、たとえば式 ［式中、Ｒ８およびＲ８は、同一または相異なって、水
素またはアルキルを示すか、あるいはＲ８とＲ１１が一
緒になって隣接する窒素原子と共に複素環基を形成して
いてもよい。］で表わされる基などが用いられる。Ｒ８
およびＲ″で示されるアルキルとしては、たとえばメチ
ル、エチル、ロープロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル
、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどの直鎖または分枝状のＣ
Ｉ−４アルキルなどが用いられる。また、Ｒ８とＲ”が
−緒になって隣接する窒素原子と共に形成する複素環基
としては、たとえば５〜６員環のものが好ましく、その
具体例としては、たとえばピロリル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニルなどが用いられる。 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で示される酸素原子において結合
する有機残基としては、たとえば式ＯＲＩＯＣ式中、Ｒ
”はアルキル、アリール。 アシル、カルバモイルを示す。］で表わされる基などが
用いられる。Ｒ１０で示されるアルキルとしては、たと
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチルなどの直鎖または分枝状のＣ１−４アルキルな
どが用いられる。Ｒ”で示されるアリールとしては、た
とえばフェニル、ナフチルなどのＣａ−＋ｏアリールな
どが用いられる。Ｒ１０で示されるアシルとしては、た
とえばアセチル、プロピオニルなどのＣ７−。アリルな
どが用いられる。 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で示される窒素原子において結合
する有機残基としては、たとえば式たは相異なってアル
キル、アリール、アシルを示す。 ］で表わされる基などが用いられる。Ｒ目およびＲ”で
示されるアルキル、アリール、アリルとしては、それぞ
れ上記Ｒ”で述べたものなどが用いられる。 ＲｔＳｎ３およびＲ４で示される硫黄原子において結合
する有機残基としは、たとえば式−３（０）。Ｒ１３［
式中、Ｒ”は置換されていてもよいアルキル、アリール
、複素環基またはアミノを、ｎはＯ１■または２を示す
。］で表わされる基などが用いられる。Ｒ”で示される
置換されていてもよいアルキル、アリールまたは複素環
基としては、それぞれ上記Ｒ−で示される基−０Ｒ３の
Ｒａで述べたものなどが用いられる。Ｒ”で示される置
換されていてもよいアミノとしては、アミノの他たとえ
ばメチル、エチルなどの０１−４アルキル、フェニル、
ナフチルなどのＣ８−１０アリールなどでｌないし２ｇ
置換されたアミノが用いられる。 上記のＲ３で示される基の好ましい例としては、たとえ
ば水素、メチル、エチル、イソプロピル、ビニールアリ
ル（ａｌｌｙｌ）、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、フェニル、パラクロロフェニル、バラ
メトキシフェニル、アセチル、プロピオニル、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル。 カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ。 カルボキシル、ヒドロキシメチル、アセトキンメチル、
カルバモイルオキシメチル、クロロメチル、メチルチオ
メチル、ｌ−メチル−ＩＨ−５−テトラゾリルチオメチ
ル、アジドメチル、アセトアミドメチル、シアノメチル
、メトキシカルボニルメチル。 ヒドロキシエチル、アセトキシヒドロキシエチル。 カルバモイルオキジエチル。クロロエチル、メチルチオ
エチル、ｌ−メチル−５−テトラゾリルチオエチル、シ
アノエチル、アセトアミドエチル。スチリル、フェネチ
ルなどが用いられる。 上記のＲ３およびＲ４で示される基の好ましい例として
は、たとえば水素、メチル、エチル、シクロプロピル、
シクロペンチル、ンクロヘキシル、ビニール、アリル、
フェニル、パラクロロフェニル、パラメトキシフェニル
、アセチル、プロピオニル、シアノ、カルバモイル、メ
トキンカルボニル、エトキノカルボニル６ンメチルアミ
ノカルポニル、アセトキンメチル、メチルチオメチル、
アセトアミドメチル。 メトキン、エトキン、アセトキシ、フェニルオキシ。 カルバモイルオキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
フェニルアミノ、アセデルアミノ、メチルチオ。 エチルチオ、２ヘアセトアミドエチルチオ、２−Ｎ。 Ｎ−ツメチルアミノエチルチオ、２−アミノエチルチオ
、２−ヒドロキシエチルチオ、カルボキシメチルチオ、
メトキノカルボニルメトキンチオ、カルバモイルメチル
チオ、フェニルチオ、３−ピリダジニルチオ、２−ピリ
ミジニルチオ、４−ピリノルチオ、ｌ−メチル−１）１
−５−テトラゾリルチオ、ベンジルチオ、４−ピリノル
メチルチオ、スルファモイル、フェニルアミノスルホニ
ルなとが用いられる。 とりわけ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のすべてが、たとえば
水素などを示す場合が特にこのましい。 上記式中、Ｚは式−５（０）ｎ−ＣＲ５Ｒ８−または−
ＣＲ５Ｒ”−５（０）ｎ−（式中の記号は前記と同意義
を示す。）で表わされる基を示す。ここにおいて、Ｒ５
およびＲａは同一または相異なって水素または有機残基
を示す。Ｒ５およびＲ６で示される有機残基としては、
たとえば上記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で述べたものなどが
用いられる。また、ｎは０ないし２の整数、即ち０．１
まｆこは２を示す。 Ｚで示される好ましい例は、たとえば ♀　　　　　　０ｐ −Ｓ−ＣＩ！−，−８−ＣＩ（ｔ−、−’Ｓ−ＣＨ２−
。 ００、ｐ ↑ 一〇〇、−８−、−ＣＨ，−８〜．　−（，１１，−８
−などである。 上記式中、Ｂはエステル化またはアミド化されタカルポ
キノル基を示す。Ｂで示されるエステル化されたカルボ
キシル基としては、たとえば上記Ｒ１、Ｒ３およびＲ′
で示される基−ｃｏｏＲ’（式中Ｒ７は前記と同意義を
示す）なとが用いられる。 また、Ｂで示されるアミド化されたカルボキシル基とし
ては、たとえば式 １式中、Ｒ”およびＲ１５は、同一または相異なって、
水素、または置換されていてもよいアルキル。 アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル。アラルキル５複素環基または複素環アルキルを示
す。］で表わされる基などが用いられる。 Ｒｌ　４およびＲ１５で示される置換されていてもよい
アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、フ
クロアルケニル。アラルキル、複素環基または複素環ア
ルキルの各基についての、説明および例示としてはＲ１
に関して前記した基−０ＲａのＲａの説明および例示が
、そのま−適用される。 しては、たとえばジメチルアミノカルボニル、ノエチル
アミノカルボニル、ノプロピルアミノカルボニル、ジベ
ンジルアミノカルボニル。シンクロヘキシルアミノカル
ボニル、Ｎ〜ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、
ジアリルアミノカルボニル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル
アミノカルボニル。 ピロリジノアミノカルボニル、ピペリツノアミノカルボ
ニル、ピペラジノアミノカルボニル、モルポリノアミノ
カルボニル、カルボキンメチルアミノカルボニル、ｌ−
カルボキンエチルアミノカルボニルなどが用いられる。 Ｂで示される好ましい例は、たとえばパラニトロベンジ
ルオキンカルボニルなどのニトロで置換されていてもよ
いｃ、−ｔｏアラルキルオキノ力ルポニル基、たとえば
ベンジルメチルアミノカルボニルなどの０７−１゜アラ
ルキル及びＣＩ−４アルキルより選ばれた】ないし２ｇ
で置換されたアミノカルボニル基などである。 本発明の目的化合物（１）は、化合物（Ｉｔ）と化合物
（［Ｉｌ）とを反応させることにより製造することがで
きる。 本反応では化合物（ＩＩ）１モルに対して化合物（ＩＩ
Ｉ）を通常ｌないし１０モル好ましくは１ないし２モル
用いる。本反応は、望ましくは溶媒中で行なわれる。こ
のような溶媒としては、反応に影響を及ぼさないもので
あればいかなるものでもよく、を二とえばジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエ
ーテル：酢酸エチルなどのエステル類；ベンゼン、トル
エン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類；アセトニトリル
などのニトリル類、ジメチルホルムアミドなどのアミド
類などの通常の溶媒が用いられる。本反応は、反応促進
のためにたとえば金属触媒、酸などの触媒の存在下に行
われてもよい。このような金属触媒としては、たとえば
Ｒｈｔ（ＯＣＯＣＨｓ）４．ＣｕＣｌ２などが用いられ
る。酸としては、たとえば塩酸、硫酸などの無機酸、ト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホ
ン酸などの有機酸、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化
亜鉛、四塩化スズ、塩化アルミニウム、四塩化チタン、
三塩化ホウ素などのルイス酸などが用いられる。これら
の金属触媒、酸は通常の触媒量で用いられる。反応’Ｉ
ＦＡ　ＩＪｊは、反応が進行するかぎりとくに限定され
ないが、通常的−５０℃ないし１５０℃、好ましくは約
−１Ｏ℃ないし１００℃である。反応時間は用いられる
原料、触媒、溶媒の種類１反応温度などによりことなる
が、通常約５分間ないし３０時間程度である。 また、目的物（１）は、カルボン酸（［Ｖ）、その塩ま
たはそのカルボキシル基における反応性誘導体をエステ
ル化反応またはアミド化反応に付すことによっても製造
できる。 カルボン酸（ＩＶ）の塩としては、たとえばナトリウム
、カリウムなどのアルカリ金属などの塩が用いられる。 カルボン酸（ＩＶ）のカルボキシル基における反応性誘
導体としては、常法に従って合成されるたとえばクロロ
炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジルなどのハロゲン化炭酸
モノエステル、ピバリン酸クロリドなどの酸ハライド、
無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物などと
の反応で合成される酸無水物などが用いられる。 上記のカルボン酸（■）、その塩またはそのカルボキシ
ル基における反応性誘導体のエステル化反応としては、
たとえば次の方法などにより行なわれる。 １）カルボン酸（ＩＶ）１モルに対してジアゾアルカン
（例えばりアゾメタン、フエニルジアゾメタン。 ジフェニルノアジメタンなど）を１ないし３モル反応さ
せる。溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトニ
トリルなどのニトリル類などの中で行なわれる。約０℃
ないし還流温度が反応温度として用いられる。約２分間
から２時間反応させろ。 ２）カルボン酸（ＩＶ）のアルカリ金属塩を活性化アル
キルハライド（例えばヨウ化メチル、ペンノルプロミド
、ｐ−ニトロ−ベンジルプロミド、ｍ−フェノキシベン
ジルプロミド、ｐ−ｔ−ブチルベンノルプロミド、ピパ
ロイルオキシメチルクロリドなど）とをｌ；ｌないし３
モルの割合で反応さける。溶媒として例えば、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド。 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホル
アミドなどのアミド類などを使用してもよい。 反応温度は約０℃ないし６０℃である。約２分間から４
時間反応させる。この反応液中にたとえばトリエチルア
ミンなどの塩基を共存させても反応の進行には差しつか
えない。 ３）カルボンＮ１（［Ｖ）と式Ｒ’−ＯＨ［式中Ｒ７は
前記と同意義を示す。］で表わされるアルコール（好ま
しくは例えばメタノール、エタノール、ベンジルアルコ
ールなど）とをｌ＋１〜３のモル比割合で反応させる。 この反応は、たとえばカルボジイミド縮合剤（例えばジ
シクロへキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣと略称する
）など）などの存在下で行なわれてもよい。約０℃ない
し還流温度で反応させる。 約１５分間ないし１８時間反応を行なうのがよい。 溶媒としてはたとえばクロロホルム、ジクロロメタン、
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが用い
られる。 ４）　カルボン酸（ＩＶ）をハロゲン化炭酸モノエステ
ル（たとえばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジルな
ど）などと反応させて得られた酸無水物とアルコール（
Ｒ’−０Ｈ）とをＩｌｌ〜５のモル比割合で反応させる
。たとえば上記３）に記載の反応条件下と同様の条件下
で反応させる。用いられるカルボン酸（ＩＶ）の酸無水
物は、原料化合物（ＩＶ）とたとえばハロゲン化炭酸モ
ノエステルなどとを、常法に従って溶媒例えばテトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、ジクロロメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類などの中で、２５℃ないし還流温度
で、約１５分間ないし１０時間反応させることにより得
られる。 上記のカルボン酸（ＩＶ）、その塩またはそのカルボキ
シル基における反応性誘導体のアミド化反応は、カルボ
ン酸（ＩＶ）のカルボキシル基における反応性誘導体、
たとえば常法に従ってカルボン酸（ＩＶ）とハロゲン化
炭酸モノエステル（たとえばクロロ炭酸エチル、クロロ
炭酸ベンジルなど）、酸ハライド（たとえばピパリン酸
クロリドなど）、酸無水物（たとえば無水酢酸、無水ト
リフルオロ酢酸など）などとの反応で得られるでカルボ
ン酸（［Ｖ）の酸Ｒ′５は前記と同意義を示す。］で表
わされるアミン類（好ましくは例えばメチルアミンなど
の０１−４アルキルアミン、ツメチルアミンなどのジー
Ｃ１−。 アルキルアミン、メチルヘンノルアミンなどのＣ３−４
アルキルＣ７−４゜アラルキルアミンなど）とを反応さ
せることにより行なわれる。あるいはカルボン酸（ＩＶ
）またはその塩と上記アミン類ルアミノプロピル−Ｎ−
エチルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下反応させる
ことによっても行なわれる。 本アミド化反応は溶媒たとえばジクロロメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類な
どが用いられる。反応温度は約０°Ｃないし還流温度で
ある。通常約１５分間ないし１６時間反応させることに
より行なわれる。 さらに、目的物（１）は、式 ［式中、Ｚ′は式　−３−ＣＲ５Ｒ＠または−ＣＲ５Ｒ
”−３−（式中Ｒ５およびＲ８は前記と同意義を示す）
で表わされる基を、他の記号は前記と同意義を示す。］
で表わされる化合物を酸化反応に付すことによっても得
られろ。 この酸化反応で用いられる酸化剤としては、たとえば過
酢酸、過安息香酸、メタクロル過安息香酸などの過酸化
物、過マンガン酸カリウム、オゾン。 過ヨウ素酸カリウムなどがある。本酸化反応はこの様な
酸化剤を、ｎ＝１の目的物（１）を製造する場合には原
料（１’）１モルに対して０．９ないし１２２モル反応
せ、ｎ＝２の目的物（１）を製造する場合には原料（ド
）１モルに対して２モル以上好ましくは２ないし６モル
反応させることにより実施する。 本酸化反応は溶媒中で行われることができる。 この様な溶媒としては、反応を阻害しなければどのよう
な溶媒でもよく、具体例としてはたとえば水、酢酸エチ
ルなどのエステル類、クロロホルム。 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチル
エーテル。テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセ
トンなどのケトン類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どのアミド類などが用いられる。 反応温度は、通常−２０℃ないし１００℃、好ましくは
０℃ないし３０℃である。反応時間は、目的が達成され
る限り特に制限されないが、通常１０分間ないし３０時
間好ましくは３０分間ないし１５時間である。 かくして得られる目的物（１）は、自体公知の手段たと
えば濃縮、液性返還、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥、結晶
化、再結晶０分留、クロマトグラフィーなどにより単離
することができる。 上記目的物（１）の製造法において用いられる式（ＩＩ
）で表わされる原料化合物は、たとえば次の反応式で示
される方法またはそれに準じた方法などによって得られ
る。 （Ｖ）　　　　　　　　　　　　　（Ｖｌ）（Ｕ） たとえばヨーロッパ特許出願８７１１０２８゜５（公開
番号　ＥＰ　２５３３３７）に開示された方法あるいは
それに準じた方法などで合成される式（Ｖ）［式中、Ｒ
”は置換されていてもよいアルキル、アリールまたはア
ラルキルを、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’。 ＢおよびＺは前記と同意義を示す。］で表わされる化合
物から化合物（■）［式中、Ｒ″、Ｒ３，Ｒ’。 Ｒｔｓ、ＢおよびＺは前記と同意義を示す。］への変換
反応は、たとえばテトラヘドロン（Ｔｅｔ　ｒａｈｅｄ
ｒｏｎ）、３９．２４４５（１９８３）に記載されてい
る方法などに準じて行うことができる。 上記式（Ｖ）及び（Ｖｌ）において、Ｒ”で示されろ置
換されていてもよいアルキル、アリールまたはアラルキ
ルとしては、たとえば上記Ｒ１で示される基−０Ｒａの
Ｒａで述べられたものなどが用し）られる。また、（Ｖ
）及び（Ｖｌ）におけるＲ′、Ｒ３、Ｒ４、ＢおよびＺ
は、それぞれ上記で述べたものが用いられる。 化合物（Ｖ）を化合物（Ｖｌ）に変換する反応は、具体
的には、化合物（Ｖ）をたとえばジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素類中、酢酸ナトリウムなどの塩の存
在下にＮ　ｘ　Ｏ４を一１Ｏ℃〜１０℃で３０分〜２時
間作用させるなどによって化合物（ＶＩ）に変換するこ
とができる。かくして得られる化合物（Ｖｌ）は、上記
のごとき自体公知の手段により単離、精製することがで
きるが、反応混合物のまま次の反応の原料として供する
ことができる。 次に、化合物（Ｖｌ）に塩基を作用させることにより化
合物（ＩＩ）を得ることができる。塩基としては、たと
えばＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ンなどの第三級アミンなどが用いられる。 これら第三級アミンは化合物（Ｉｆ）１モルに対して０
．１〜３モル好ましくは０．１〜１モル用いられろ。溶
媒としては反応を阻害しないものが用いられ、具体的に
は例えばジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類などが用いられる。反応温度は、通常Ｏ℃
〜１００℃、好ましくは２０°Ｃ〜５０℃である。反応
時間は、通常０゜５〜５時間好ましくは１〜２時間であ
る。 式（ｎ）で示される化合物は、また次の反応式で示され
る方法によっても得られる。 たとえばヨーロツノく特許出願８７１１０２８゜５（公
開番号　ＥＰ２５３３３７）ｌこ開示された方法あるい
はそれに準じた方法などで合成されｔ二＜を合物（■）
［式中、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’およびＢ（ま前８己と同意義
を示す。］をジアゾ化反応に付すこと１こよって化合物
（Ｉｔ）が得られる。 化合物（■）のジアゾ化反応は、化合物（■）とＨＮ　
Ｏｔとを１＝１ないし２のモル比割合で反応させること
により行われる。溶媒として１よ、を二とえば水、酢酸
エチルなどのエステル類、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類
などの反応を阻害しな０溶媒であればいかなるものを用
いてもよＬ）。たとえば塩酸、硫酸などの無機酸、ｐ−
ト）レニンスルフＩテン酸、メタンスルホン酸などの有
機酸などの酸を反応を促進させるために用いられてらよ
（１゜反応温度は、通常−５℃〜５℃好ましく（よ０℃
〜５℃である。反応時間は０．１〜１時間好ましく１ま
０．１〜０．２時間である。 上記の方法で得られる原料化合物（■）（よ、上工己自
体公知の手段により単離、精製した後に、あるいは反応
混合物のまま本発明方法の原料として供することができ
る。 また、原料化合物（Ｉ［ｌ）は、慣用手段またはそれに
帛じた方法にもとずいて入手できる。 さらに、原料化合物（ＴＶ）は、たとえば次の反応式で
示される方法などにより製造されることができる。 （ｎ’）　　　　　　　　　　　　　　　　　（■）（
ＴＶ） ［式中、Ｂ′は保護されたカルボキシル基を、他の記号
は前記と同意義を示すコ 上記式中、Ｂ′は保護されたカルボキシル基を示す。Ｂ
′で示される保護されたカルボキシル基におけるカルボ
キシル基の保護基としては、たとえば、メチル、エチル
、ｔ−ブチルなどのＣ＋−＊アルキル、ベンジル、４−
ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、ベンズヒドリル
などの置換されていてもよいＣ７−１゜アラルキル、メ
トキンメチルなとの０１−４アルコキンメチル、ベンノ
ルオキシメチルなどの０７−＋Ｏアラルキルオキシメチ
ル、２−メチルスルホニルエチルなどのＣ１−４アルキ
ルスルホニルＣ１−４アルキル、２．２．２−１−リク
ロロエチルなどのハロゲノＣ３−、アルキル、２−テト
ラヒドロフラニルなどが用いられ、好ましくはたとえば
４−ニトロベンジル、【−ブチル、ベンズヒドリルなど
が繁用される。また、池の記号Ｒ１、Ｒｔ、　Ｒ３、Ｒ
４及びＺとしては、上記したものが用いられる。 上記方法の原料（ｌ′）は、たとえば上記（ｎ）の製造
法と同様にして製造することができる。また、化合物（
Ｂ′）と（Ｉｎ）との反応により化合物（Ｖｌ）を製造
する方法は、上記化合物（Ｉｔ）と（［１）との反応に
より目的物（１）を製法する方法と同様にして行うこと
ができる。得られた化合物（■）は反応混合物のままあ
るいは上記自体公知の手段により単離、精製後に次の工
程の原料として供される。 化合物（〜１）の脱保護は、たとえばカルボキシル基の
保護基を除去する自体公知の方法に従って行うことがで
きる。たとえば、この様な化合物（■）の脱保護反応と
しては、その保護基の種類に応じて、酸による方法、塩
基による方法、ヒドラノンによる方法、還元による方法
等の常用の方法を適宜選択して行なうことができる。こ
こで酸による方法の場合には、保護基の種類その他の件
によって異なるが、酸として例えば塩酸、硫酸、リン酸
等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオ
ン酸等の有機酸の他、酸性イオン交換樹脂等が使用され
る。塩基による方法の場合には、保護基の種類その他の
条件によって異なるが、塩基として例えばナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属もしくはカルンウム、マグネ
ンウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩等の無
機塩基、金属アルコキサイド類、有機アミン類、第四ア
ンモニウム塩等の有機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂
等が使用される。上記酸または塩基による方法の場合に
おいて溶媒を使用する場合には親水性有機溶媒、水また
は混合溶媒などが使用される。 還元による方法による場合には、保護基の種類その他の
条件により異なるが、例えば鉄、クロム、スズ、亜鉛等
の金属あるいは二塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合
物と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機または
無機酸等の酸とを使用する方法、接触還元用金属触媒の
存在下に還元する方法等が用いられる。ここで接触還元
による方法で使用される触媒としては、例えば白金線、
白金海綿、白金黒、酸化白金、コロイド白金等の白金触
媒、パラノウム海綿、バラノウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウム、パ
ラジウム炭素、パラジウムンリカゲル、コロイドパラジ
ウム等のパラジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル
、ラネーニッケル、漆原ニッケル等が用いられる。還元
による方法は通常溶媒中で行なわれ、例えば接触還元に
よる方法においてはたとえばメタノール、エタノール、
プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等のアル
コール類、酢酸エチル等のエステル類等か繁用される。 また金属と酸による方法においてはたとえば水。 アセトンなどのケトン類等が繁用されるが酸が液体のと
きは酸自身を溶媒として使用することもできる。酸によ
る方法、塩基による方法、還元による方法における反応
温度は、通常冷却下ないし加温程度で行なわれる（−２
０８Ｃ〜６０℃）また、反応時間は通常０５〜５時間で
ある。 かくして得られる化合物（ＩＶ）は、上記自体公知の手
段により単離、精製することもできるが、反応混合物の
ままで上記本発明方法の原料として供することらできる
。 なお、上記本発明方法で原料として用いられている化合
物（■′）は、目的物（１）の一つでもあり、従って上
記本発明方法の化合物（Ｉｔ）と（ＩＩＩ）との反応、
またはカルボン酸（■）、その塩あるいはそのカルボキ
シル基における反応性誘導体のエステル化反応またはア
ミド化反応において、ｎ＝０の場合に製造されることが
できる。 かくして得られる化合物（１）は、２位、５位、６位、
９位、１０位において立体異性体を生じるが、個々の異
性体並びにその混合物も本発明目的物として含む。目的
物（１）中特に９位、１０位が阻害活性上好ましい。 本発明化合物（１）は毒性が低く、優れたエラスターゼ
阻害作用を示すので、本発明の化合物（１）は、人のた
とえば気腫、リウマチ様関節炎、骨関節炎、気管支炎な
どのような次組における炎症を軽減し、痛みを除去する
のに使用することができる。 本発明化合物（１）を投与するには、適宜の薬理的に許
容され得る担体、賦形剤、希釈剤などと混合して吸入噴
霧により、またはたとえば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、
ドロップ剤などの剤型にして経口的に投与することがで
き、または常套手段によってたとえば注射剤に成型し、
常套手段によって製造されｒコ滅菌性担体中に配合し非
経口的に投与することができる。 本発明化合物（１）の成人１日当りの投与量は、例えば
、上記炎症性疾也の叡者に注射剤として投与する場合化
合物（＋）として約２〜１００ｍｇ／Ｋｇ、さらに好ま
しくは約５〜４０ｍｇ／Ｋｇとなる量である。 上記経口製剤、例えば錠剤などを製造する際にハ、結合
剤（例、ヒドロキンプロピルセルロース。 ヒドロキンプロピルメチルセルロース、マクロゴールな
ど）、崩壊剤（例、デンプン、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウムなど）、賦形剤（例、乳糖。 デンプンなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネノウ
ム、タルクなど）などを適宜配合することができる。 また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベンジ
ルアルコール、クロロブタノール。 パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピ
ルなど）、緩衝剤（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウ
ム緩衝液など）などを適宜配合することができる。 主−一里 上記のようにして得られる化合物（１）は医薬として有
用であり、たとえばヒト由来のエラスターゼの蛋白分解
機能を有効に抑制することにより抗炎症、抗変性活性を
示す。 化合物（１）の代表的な化合物が優れたエラスターゼ阻
害活性を示すことは、次の試験例で明らかにされている
。 試験例： 定 （測定試薬） （１）０．０５Ｍ　　Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）
メチル−２−アミノエタンスルホン酸（以下、ＴＥＳと
略記）緩衝液（ｐＨ７、５） ＴＥＳ：（ＨＯＣＩ（ｔ）ｓｃＮＨｃＨｔｃＨｔｓ＋）
ｓＨＴＥＳ緩衝液は今井寿明らの報告（化学の領域。 ３０巻、１６７ベーノ、１９７６年）を参考にして次の
ように調製した。 まず、ＴＥＳ（分子量２２９．２５）５．７３２ｇを蒸
留水２５０蔵に溶解さけ、ついで０．１Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液で滴定しく約１１０ｄ加えた）、ｐＨメータ
ーを用いてｐＨ７，５に調整した。 これに蒸留水を加えて最終液量を５００威とした。 （２）０．６＋ｎＭ　　Ｎ−メトキンサクンニルーアラ
ニルーアラニルーブロリルーバリンーｐ−ニトロアニリ
ド（ＭｅＯＳ　ｕｃ−Ａ　ｌａ−Ａ　ｌａ−Ｐ　ｒｏ　
−Ｖ　ａｌ−ｐＮＡと略記）基質溶液 基質溶液を調製するため、最初にＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ
−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐＮＡ（分子量５９０゜６
３）３５．５ｍｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯと
略記）５滅に溶解させた。ついでこれをＴＥＳ緩衝液で
希釈して最終液量を１００１ｎｌとした。 （３）０．０５ｍｇ／旙ヒト膿性痰エラスターゼ（Ｈｕ
ｍａｎ　　５ｐｕｔｕｓ　　Ｅｌａｓｔａｓｅ）米国ミ
ズリー州パシフィックのエラスチン・プロダクツ社（Ｅ
ｌａｓｔｉｎ　　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　　Ｃｏ、、Ｐａｃ
ｉｆｉｃ。 Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、　Ｕ　Ｓ　Ａ　）より購入したヒト
膿性痰エラスターゼ（ｌｌｕｍａｎ　　Ｓｐｕｔｕｍ　
　Ｅｌａｓｔａｓｅ）　ｌ　ｆｆ１ｇをＴＥＳ緩衝液２
滅に溶解さけて０　、５　ｍｇ／顧の保存溶液を調製し
た。 この０．５ｍｇ／ｍの保存溶液を使用直前に１０倍希釈
して（水冷下、保存溶液０．２ｄにＴＥＳＩＩ衝液１．
８−を添加）０．０５ｍｇ／−のエラスターゼ溶液を調
製した。 （４）被験阻害剤のＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ溶液使用直前に被験
阻害剤３ｍｇをＤＭＳＯに溶解させ最終液量を５−とし
た。この０　、６　ａ＋ｇ／滅の被験阻害剤溶液を阻害
活性の強さに応じて、適宜ｌＯ倍、１００倍、１０００
倍、１００００倍にＤＭＳＯで希釈して６０Ｍｇ／威、
６μｇ／威、０゜６μｇ／ｄ、０．０６μｇ／滅の被験
阻害剤溶液を調製した。 （測定方法） ヒト膿性痰エラスターゼ阻害活性の測定は、ジェームス
・ビー・ドハーティ（Ｊａｍｅｓ　　Ｂ、　Ｄｏｈｅｒ
ｔｙ）らの方法（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、　３２
２巻、１９２ベーン、１９８６年参照）に準じて以下の
ように行なった。 ０．０５Ｍ　　ＴＥＳ緩衝液（１）Ｈ７，５）１．８滅
及び０．６ｍＭ（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−Ｖａｌ−ｐＮＡ）基質溶液１．０ｄの混合物に２５
℃で種々の濃度の被験阻害剤のＤＭＳＯ溶液０．１−を
加え、均一な溶液とした。 この溶液に０．０５ｍｇ／−ヒト膿性痰エラスターゼ０
．１滅を添加し、反応を開始させた。反応は２５℃で行
ない、遊離してくるｐ−ニトロアニリンの吸収を４１０
ｎｍで経時的に１０分間追跡した。その吸光度変化から
２分後におけるΔＯＤ／分を求め、阻害剤非存在下にお
けるコントロールと比較した。 各測定時には被験阻害剤の存在による自然発生的な加水
分解を検出するため、酵素溶液の代わりにＴＥＳＩ衝液
０．ｌｄを添加したブランクを同時に測定し、・補正に
用いた。 阻害剤濃度の上限は２０Ｍｇ／ｄ（アッセイ系中濃度）
に、またＤＭＳＯのアッセイ系中最終濃度は５％に設定
した。 反応追跡のための分光光度計はベックマンＤＵ−７また
はギルフォード２６００を使用した。 （測定結果） 測定結果は、反応開始２分後におけるエラスターゼ活性
の５０％阻害に要する阻害剤濃度ＩＣ５゜値をモル濃度
（Ｍ）で表わし、表１に示した。 ＩＣ６゜値は次のようにして求めた。 阻害剤存在下および非存在下における１０分間の反応の
吸光度変化から２分後におけるΔＯＤ／分を求め、次式
に従って各被験阻害剤の阻害率（％）を算出した。 １１１１８率（９６）＝１００Ｘｌ’ｌ　−（ΔＯＤ／
分）阻害剤存在下　１横軸に阻害剤濃度の常用対数（Ｃ
ｏｇ［ｌ　］）、縦軸に阻害率（％）をプロットし、こ
の用量−作用曲線から、エラスターゼ活性の５０％阻害
に要する阻害剤濃度ＩＣ５ｏ値を求めた。 表　　１ エラスターゼ阻害活性 上記表置中化合物番号は、下記参考例、実施例で合成さ
れた化合物を示す。 表１は、本発明の目的物（１）が優れたエラスターゼ阻
害活性を有していることを明白に立証している。 実施例 本発明は、さらに下記の実施例、参考例で詳しく説明さ
れるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定
するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲
で変化さけてもよい。 実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶出
は、特記しない場合はＴＬＣ（ＴｈｉｎＬａｙｅｒ　　
ＣｈｒｏＩＩｌａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラ
フィ）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察において
は、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の
６０Ｆ、、、を、展開溶媒としてカラムクロマトグラフ
ィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵ
■検出器を採用した。また、ＴＬＣプレート上のスポッ
トに４８％ＨＢｒ水溶液を噴霧し、加熱して加水分解し
た後にニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ）試薬を噴霧
し、再び加熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出法とし
て併用して目的物を含む溶出分画を確認し、集めた。 展開溶媒に関して、（）に示した数値は、各混合溶媒の
容量混合比を表した。特記しない限りカラム用ンリカゲ
ルは、和光純薬社製の和光ゲルＣ−３００（２００〜３
００メツシユ）を用い、ジャーナル　オブ　オーガニッ
ク　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　４３　。 ２９２３（１９７８）に記載されている方法に準じてフ
ラッシュクロマトグラフィーに付した。ＮＭＲスペクト
ルは、内部または外部基準としてテトラメチルンランを
用いてパリアン（ＶＡＲＩ八Ｎ）へＭ３９０型（９０Ｍ
Ｈｚ）またはＪＥＯＬ（日本電子）ＪＮＭ　　ＧＸ２７
０型（２７０ＭＨｚ）スペクトロメーターで測定し、全
δ値をｐｐｍで示した。質量スペクトルとして、ＦＤ−
ＭＳと記したものは、ツイールドブソープション　マス
スペクトル（Ｆｉｅｌｄ　　Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ　　
Ｍａｓｓ　　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を、ヒタチ（Ｈｉｔａ
ｃｈｉ）Ｍ　−８０Ａ型スペクトロメーターで測定した
ものである。尚“室温”とあるのは通常的０℃から４０
℃を意味する。また、特記しない限り、％は重量百分率
を示す。混合溶媒を用いた場合の（）内の数字は各溶媒
の容量混合比を示す。 実施例、参考例中の記号は次のごときを意味する。 Ｓ　　：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）ｄ　　：ダブ
レット（ｄｏｕｂｌｅｔ）ＡＢｑ＋ＡＢ型クワルテッり
（Ａ［３ｔｙｐｅ　ｑｕａｒｔｅｔ）ｄｄ：ダブル　ダ
ブレット（ｄｏｕｂｌｅ　　ｄｏｕｂｌｅｔ）ｄｄｄ　
　：タブレット　ダブレット　ダブレット（ｄｏｕｂｌ
ｅｔ　　ｄｏｕｂｌｅｔ　　ｄｏｕｂｌｅｔ）Ｉ　　：
マルチブレット（ｏ＋ｕｌｔｉｐｌｅｔ）Ｊ　　：カッ
プリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　　ｃｏｎｓｔａｎｔ
）ｇ　　ニゲラム（ｇｒａｍ） 蔵　　：ミリリーター（ｍｉｌｌｉｌｉｔｅｒ）Ｍ　　
　：ｍｏｌｅ ｍＭ　　：ｉｉｌｌｉｍｏｌｅ ｍｐ；融点 ｐｐｍ　　：百万分の−（ｐａｒｔ　　ｐｅｒ　　ｍ１
ｌｌｉｏｎ）Ｈ２：ヘルツ（Ｈｅｒｚ） ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓ
ｕｌｒｏｘｉｄｅ） ＣＤＣｌ２３：重クロロホルム 参考例１ （２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−２−ヒドロキシ−８−オキソ−７〜フェニ
ルアセトアミド〜５−チア−１−アザビンクロ［４，２
，Ｏ］オクタン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジル
エステル　５．５−ジオキシド（化合物番号ｌ）の製造
− （２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−２−ヒドロキシ−８−オキソ−７−フェニ
ルアセトアミド−５−チア−１−アザビンクロ［４，２
，Ｏ］オクタン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジル
エステル０．１５ｇを塩化メチレン５ｇに溶かし、これ
にｍ−クロロ過安息香酸０゜１５５ｇを加え、室温で３
時間かきまぜた。反応液を１０％亜硫酸水素ナトリウム
水溶液、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ，）したのち溶媒を減圧下留去し、連
記化合物を粉末として０．１４３ｇ得た。 ＩＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３３９０．１７９０．１７６
０．１７３０゜催ａｘ １６７５．１５２５，１３４８゜ 参考例２ （２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−２−ヒドロキシ−８−オキソ−７＝フェニ
ルアセトアミド−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクタン−２−カルボン酸　５゜５−ジオキシド
（化合物番号２）の製造；参考例１で得られた化合物（
化合物番号ｌ）０゜１４３ｇにアニソール０．３−を加
え、これに水冷下トリフルオロ酢酸５威を加えた後、同
温度で２時間かきまぜた。反応液に塩化メチレン５ｄを
加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物に塩化メ
チレン３厳とヘキサン３藏を加え、再び濃縮する操作を
２回行ない、連記化合物を油状物として得た。水晶は精
製せずに、下記参考例６で用いた。 参考例３ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−４，１１−ジオキソ−
１０−フェニルアセトアミド−３−オキソ−８−チア−
１−アザトリサイクロ［７，２，０，Ｏ’＝”］］ウン
デカンー２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（化
合物番号３）の製造： （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，ｌ　０Ｒ）−４，１１−ジオキソ
−１０−フェニルアセトアミド−３−オキサ−８−チア
−１−アザトリサイクロ［７，２，０，０”・８］ウン
デカン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル
０．４ｇを酢酸エチル１ＯＦｄｌに溶かし、これにｐＨ
７のＯ，１Ｍリン酸緩衝液８ｄと１０％パラジウム−炭
素０．２ｇを加え、水素気流中１２〜１５℃で１時間か
きまぜた。反応液に触媒（パラジウム−炭素）０．２ｇ
を加え１時間かきまぜたのち、さらに触媒０．１ｇを追
加し２時間かきまぜた。触媒をろ去し水層を分離したの
ち、リン酸でｐＨ３に調整し、酢酸エチル２０１ｎ１と
１０ｄで各々抽出した。有機層を合わせ、これにジフェ
ニルジアゾメタンＯ，１８２ｇを加え。室温で１時間か
きまぜた。反応液に、反応液の赤色が消えるまで酢酸を
加えたのち、溶媒を減圧下留去した。溶媒を減圧下留去
し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸
エチルとヘキサンの混合物（ｌ；ｌ）で溶出後、目的物
を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物を粉末とし
て０．３３３ｇ得た。 ＩＲｌ７ＫＢ”ｃｔａ−’：　３３１０．１７ｇ５．１
７５０．１６８０゜ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２５）δ：　２．４５〜
３．４０（５Ｈ。 ｍ）、　３．６０（２Ｈ，ｓ）、　４．９８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝４１１ｚ）、　５．５０（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、　６．１０（ＩＨ，ｄｊ＝９
Ｈｚ）、　６．９１（１８゜ｓ）、　７．２９（５Ｈ，
ｓ）、　７．３３（１０）１．ｓ）。 参考例４ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−（２Ｒ，６Ｒ１９Ｒ。 １０Ｒ）−４，ｔ　ｔ〜ジオキソ−１０−フェニルアセ
トアミド−３−オキサ−８−チア−１−アザトリサイク
ロ［７，２，０，０”・６］ウンデカン−２−カルボキ
サミド（化合物番号４）の製造：（２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，
１０Ｒ）−４，１１−ジオキソ−１０−フェニルアセト
アミド−３−オキサ−８−チア−１−アザトリサイクロ
［７，２，０，０’°８］ウンデカン−２−カルボン酸
　４−ニトロベンノルエステル０２ｇを酢酸エチル７旋
に溶かし、これにＩ）１１７の０．１Ｍリン酸緩衝液５
蔵と１０％パラジウム〜炭素０．１ｇを加え、水素気流
中１２〜１５°Ｃで１時間かきまぜたのち反応液に触媒
（パラノウムー炭素）Ｏ，１ｇを加え、さらに１時間か
きまぜた。触媒をろ去し水層を分離し、リン酸でｐＩ（
３に調整したのち酢酸エチル１０ｄと５蔵で各々抽出し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。抽出液より溶媒を減圧下留
去し、得られた残留物を塩化メチレンｌＯ靜に溶かした
。 この溶液にＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド４寸と１−ヒ
ドロキン−ＩＨ−ベンゾトリアゾールｌ水塩０．０６ｇ
とジンクロヘキンルカルボジイミド０．１０５ｇとＮ−
ベンジルメチルアミン０．０４７ｇを加え、室温で５時
間かきまぜた。溶媒を減圧下留去したのち、得られた残
留物に酢酸エチル３０ＴｎＱを加え、不溶物をろ去した
。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、２Ｎ−
塩酸、飽和食塩水で順次洗浄したのち乾燥（ＭｇＳ０４
）した。 溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：１）
で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記
化合物を粉末として０．１７５ｇ得た。 ［ＲシＫＢｒｃｒａ−’：　３３０１．１７８７．１６
５０゜ａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ（！３）δ：　２．４０〜
３．０１（４ｔ１．ｍ）、　２．８０．３．０１（３Ｈ
，各々ｓ）、　３．５７（２１１，ｓ）、　３゜７９（
１１１，１１１）、　３．９７．４．４２゜４．７４．
５．２７（２）１．各々ｄ。 Ｊ＝１５）１ｚ）、　４．９９．５．０３（ＩＨ，各々
ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）、　５゜５０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．
９Ｈｚ）、　６．９５．６．９８（ＩＨ，各々ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、　７．２７（ｌｏｌｌ、ｓ）。 参考例５ （２ｒｔ、６Ｒ，９Ｒ，ｌ　０Ｒ）−４，１１−ジオキ
ソ−１０−フェニルアセトアミド−３−オキサ−８−チ
ア−１−アザトリサイクロ［７，２，０，０”′”１ウ
ンデカン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステ
ル　８−オキシド（化合物番号５）の製造（２Ｒ９６Ｒ
，９Ｒ，ｌ　０Ｒ）−４，１１−ジオキソ−１０−フェ
ニルアセトアミド−３−オキサ−８−チア−１−アザト
リサイクロ［７、２、Ｏ、Ｏ’′’］ウンデカンー２−
カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル００゜１ｇを
塩化メチレン３滅に溶がし、これに水冷下ｍ−クロロ過
安Ｏり香酸０．０１８ｇを加え、同温度で４０分間かき
混ぜた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をエチル
エーテルで洗ってろ取し、連記化合物を粉末として０．
０３８ｇ得た。 Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３３７５．’１７９０．１
７５５．１６８０゜ａｘ １５２０、１３５Ｏ ＮＭＲ（２７０ＭＨ２，ＣＤＣ（’＋）　　δ：　２．
４０９（ｉｌｌ、ｄｄ。 Ｊ＝１２．９．１４．５１１２）、　２．４０９（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈ２）、　２゜９３３（１１１，ｄ
ｄ、Ｊ＝７．９，１８．０１１２）、　３．４２５（ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５゜０．１４．５Ｈｚ）、　　３．６３
９（２Ｈ，ＡＢｑｌ＝１５．８１１ｚ）、　３．７００
（ＩＨ，ｍ）、　　４．５３７（ｌｔＬｄ、Ｊ＝５．１
１（ｚ）、　　５．４１０（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ−１３，
１ｌｌｚ）、　５．９９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１．
１０．２Ｈｚ）、　６．．６９０（ｌＩｌ、ｄ、Ｊ＝１
０．２Ｈ２）、　　７．２６０（５Ｈ，ｓ）、　　７．
５４４（２１１゜ｄ、Ｊ＝８．７！Ｉｚ）、　　８．２
２５（２１１，ｄ、Ｊ＝８．７１１ｚ）。 参考例６ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−４，１１−ジオキソ−
１０−フェニルアセトアミド−３−オキサ−８−チア−
１−アザトリサイクロ［７，２，０，０’・６コウンデ
カンー２−カルボン酸　４−ニトロベンノルエステル　
８．８−ノオキンド（化合物番号６）の製造・ ａ）（２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−４，１１−ジオキ
ソ−１Ｏ−フェニルアセトアミド−３−オキサ−８−チ
ア−１−アザトリサイクロ［７，２，０゜Ｑｔ、８］ウ
ンデカン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステ
ル０−３ｇを塩化メチレン１０ｇに溶かし、これにｍ−
クロロ過安息香酸０．３５５ｇを加え、室温で１５時間
かきまぜた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を酢
酸エチル２０蔵とテトラヒドロフラン５−に溶かしたの
ち、これを１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、ついで
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）シた。溶媒を減圧下留去し、得られた粉末をイソ
プロピルエーテルで洗浄しろ取して、連記化合物を０．
２７１ｇ得た。 ｂ）参考例２で得られた化合物（化合物番号２）０．１
４３ｇにアニソール０３ｇを加え、これに水冷下トリフ
ルオロ酢酸５１ｎＩｌを加えたのち、同温度で２時間か
きまぜた。反応液に塩化メチレン５旋を加え、溶媒を減
圧下留去した。得られた残留物に塩化メチレン３厳とヘ
キサン５滅を加え、再び濃縮する操作を２回行なった。 得られた残留物をテトラヒドロフラン２寸に溶かし、こ
れに窒素気流中塩化メチレン５戒とｌ−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩
０．１３３ｇを加え、室温で２０分間かきまぜた。溶媒
を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラム
に通し、酢酸エチルとヘキサンの混合物（３・２）で溶
出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合
物を粉末として０．１１Ｒ得た。 ＩＲｖＫＢｒｃｖａ−’：　３４００．１８００．１７
６０．１６９０゜＋１１ａＸ １５２０．１３４６゜ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ：　　２
．３５〜３．９５（５Ｈ１＋１）、３．５５（２Ｈ，ｓ
）、　　５．２６（ｌ）Ｉ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５
゜３５、　５．４８（２１＋、ＡＢｑｊ＝１３Ｈｚ）、
　　５．８４（ＩＩｌ、ｄｄｊ＝５゜９Ｈｚ）、　　７
．２３（５Ｈ，Ｓ）、　　７．６８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈ２）、　　８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　
８．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）。 参考例７ （２Ｓ、６Ｓ、９Ｒ，ｌ　０Ｒ）−４，１１−ジオキソ
−１０−フェニルアセトアミド−３−オキサ−８−チア
−１−アザトリサイクロ［７，２，０，０””］］ウン
デカンー２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル　
８．８−ジオキシド（化合物番号７）の製造： （２Ｓ、６Ｓ、９Ｒ，ｌ　０ｒｌ）−４，１１−ジオキ
ソ−１０−フェニルアセトアミド−３−オキサ−８−チ
ア−１−アザトリサイクロ［７，２，０，０’°−ウン
デカン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル
０．０５ｇを塩化メチレン５−に溶かし、これにｍ−ク
ロロ過安息香酸０．０６０ｇを加え、室温で３時間かき
混ぜた。反応液にエチルエーテル３ｄを加え、−夜冷蔵
庫に放置し生じた結晶をろ取し、連記化合物を０．０４
０ｇ得た。 ｍｐ２０５〜２０７℃。 ＩＲシＫＢｒｃｍ−’：　３４２５．１８１６．１７９
０．１７７０゜ａｘ １６９２、１５２５．１３５０．１３２５゜ＮＭＲ（２
７０ＭＨｚ、ＣＤＣＣ３）δ：　２．７９２（１Ｂ、ｄ
ｄ。 Ｊ＝８．４．１７．７ｔｌｚ）、　３．２２０（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝３．０．１６．２Ｈｚ）。 ３．２４５（ｌｔｌ、ｍ）、　３．６０１（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝５．３．１６．２Ｈｚ）、　３゜５２４（１８，
ｄｄ、Ｊ＝１１．７．１７．７Ｈｚ）、　３．６４０（
２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝１６．１ｔｌｚ）、　５．０１７（
ｌＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　５．３９１（２Ｈ。 ｓ）、　６．０７９（１１１，ｄｄ、Ｊ＝５．０．ｉｏ
、４＋ｌｚ）、　６．６８１（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、　７．２６０（５８，ｓ）、　７
．５５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　８．２７４
（２Ｈ，ｄｊ＝８．７Ｈｚ）。 参考例８ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）−１０−ノアシー４．１１−一ジ
オキソー３−オキサー８−チア−１−アザトリサイクロ
［７，２，０，０”°＠］ウンデカンー２−カルボン酸
　４−ニトロベンジルエステル（化合物番号８）の製造
： （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−４，１１−ジオキソ−
１０−フェニルアセトアミド−３−オキサ−８−チア−
１−７ザトリサイクロ［７，２，０，０”・”］］ウン
デカンー２−カルボン酸４−ニトロベンノルエステル０
．７ｇを乾燥塩化メチレン３０滅に溶かし、これに窒素
気流中−５℃で酢酸ナトリウム１．３５ｇと四酸化二窒
素２　、８１１＋Ｍを含む塩化メチレン２．８７Ａｉ！
溶液を加え、同温度で４０分間かきまぜた。反応液に四
酸化二窒素２　、８　ｍＭを含む塩化メチレン２．８１
１Ｉ！ｌ溶液を加え、さらに４０分間かきまぜたのち、
炭酸水素ナトリウム１．３８ｇを含む水２０１Ｒ１溶液
を滴下した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン１５
１Ｒ１で抽出した。有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、
）　Ｌ、たのち、減圧下約２０鑓まで濃縮した。これに
ピリジン０．１８３ｇと４−ジメチルアミノピリジン０
．０２８ｇを加え、窒素気流中室温で２．５時間かきま
ぜた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をフロリシ
ールのカラムに通し、酢酸エチルとヘキサンの混合物（
２：３）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し
て、連記化合物を粉末として０．４３３ｇ得た。 ＩＲシＫＢｒｃｍ−１：　２１９０．１８００．１７６
０．１５１８゜ａｘ １３４７゜ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ（！３）δ：　２．４６〜
３．７０（５１１゜ｍ）、　５．３２．５．４０（２Ｈ
，ＡＢｑ、Ｊ＝１２）ｔｚ）、　５．６９（１１（、ｓ
）。 ７．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２２（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。 参考例９ （２Ｓ、６　Ｓ、９　Ｒ）−１０−ジアゾ−４，１１−
一ジオキソー３−オキサー８−チア−１−アザトリサイ
クロ［７，２，０，０””コランデカン−２−カルボン
酸　４−ニトロベンジルエステル（化合物番号９）の製
造： （２Ｓ、６Ｓ、９Ｒ，ｌ　０ｒｔ）−４，１１−ジオキ
ソ−ＩＯ−フェニルアセトアミド−３−オキサ−８−チ
ア−１−アザトリサイクロ［７，２，０，０″°６コウ
ンデカンー２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステ
ル０．７ｇを乾燥塩化メチレン３０−に溶かし、これに
窒素気流中−５℃で酢酸ナトリウム１．３５ｇと四酸化
二窒素２　、８　ｍＭを含む塩化メチレン２．８−溶液
を加え、同温度で４０分間かきまぜた。反応液に四酸化
二窒素２　、８　ｌＩＩＭを含む塩化メチレン２．８−
溶液を加え、さらに４０分間かきまぜたのち、炭酸水素
ナトリウム１．３８ｇを含む水２〇−溶液を滴下した。 有機層を分離し、水層を塩化メチレン１５−で抽出した
。有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ，）したのち、減圧下
約２０−まで濃縮した。これにビリノンＯ，１８３ｇと
４−ジメチルアミノピリジン０．０２８ｇを加え、窒素
気流中室温で２．５時間かきまぜた。溶媒を減圧下留去
し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸
エチルとヘキサンの混合物（２：３）で溶出後、目的物
を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物を粉末とし
て０．４３３ｇ得た。 Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｓ−’：　２０８２．１８１Ｑ、　１
７５０．１５２０゜ａＸ １３４７　。 ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤ　ＣＱ３）δ：　２．４Ｑ　
〜３．２０（５１（。 ｍ）、　５．３８（２Ｈ，ｓ）、　５．７３（ＩＨ，ｓ
）、　７．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．２
７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。 実施例１ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，ｔ　ＯＳ）−１０−りｃｙクロー
。 １１−ジオキソ−３−オキサ−８−チア−１−アザトリ
サイクロ［７，２，０，０””］］ウンデカンー２−カ
ルボン酸４−ニトロベンノルエステル（化合物番号１０
）の製造： 参考例８で得られた化合物（化合物番号８）０８４３３
ｇを塩化メチレン１５−に溶かし、これに−１５℃で塩
化水素を飽和させた酢酸エチル溶液１．５−を滴下し、
同温度で１０分間かきまぜた。 溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：ｌ）
で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記
化合物を粉末として０．３１９ｇ得た。 ＦＤ−ＭＳ　　ｒｓ／ｚ：　４１２（Ｍ”　）。 Ｉ　ＲＸ／ＫＢｒＣｖａ−’　：　１７９５．１５２０
．１３５０゜１１８Ｘ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ（！ｓ）　　δ：　　２．
５０〜３．３０（５８゜ｇｚ）、　　４．８２（２Ｈ，
ｓ）、　　５．３４．　５．４３（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝
１２Ｈｚ）。 ７．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．２２（２
）１．ｄｌ＝９１１ｚ）。 実施例２ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，ｌ　ＯＳ＞−１０−クロロ−４゜
１１−ジオキソ−３−オキサ−８−チア−１−アザトリ
サイクロ［７，２，０，０”°ａ］ウンデカンー２−カ
ルボン酸　４−ニトロベンジルエステル８−オキシド（
化合物番号１１）の製造：実施例！で得られた化合物（
化合物番号１０）Ｏ。 Ｉｇを塩化メチレン５−に溶かし、これに水冷下ｍ−ク
ロロ過安息香酸０．０６３ｇを加え、同温度で２０分間
かきまぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）シたのち、溶媒を減圧下留
去した。得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、
酢酸エチルとクロロホルムとメタノールの混合物（８：
８：ｌ）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し
て、連記化合物を粉末として（ｊ、０９３ｇ得た。 ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：　　４２９（Ｍ＋１）。 ＩＲｖＫＢｒｃｍ−’：　１７９３．１７５７．１５１
８．１３４５゜ｍａｘ １１９８．１１６０゜ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＣ３）　　δ：　２．２８
〜３．７０（５Ｈ。 ｍ）、　４．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２ｔｌｚ）、５．１
６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。 ５．３８．　５．４８（２Ｈ，ＡＢｑｊ＝１２Ｈｚ）、
　　７．５８（２）１．ｄ、Ｊ＝９ｆｉｚ）、　　８．
２５（２）１．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。 実施例３ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，ｌ　０８）−１０−クロロ−４゜
１１−ジオキソ−３−オキサ−８−チア−１−アザトリ
サイクロ［７，２，０，０２′’］ウンデカン−２−カ
ルボン酸　４−ニトロベンジルエステル８．８−ジオキ
シド（化合物番号＋２）の製造。 実施例１で得られた化合物（化合物番号１０）０゜１３
６ｇを塩化メチレン８蔵に溶かし、これにｍ　−クロロ
過安息香酸０．１９９ｇを加え、室温で１６時間かきま
ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　シたのち、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸
エチルとヘキサンの混合物（１：Ｉ）で溶出後、目的物
を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物を結晶とし
てＯ，１３２ｇ得た。 ｍｐ２０２〜２０３℃。 ＦＤ−ＭＳ　　ｌ／Ｚ：　４４４（Ｍ”　）、　４４５
（Ｍ＋　１）。 ＩＲｖＫＢｒｃｍ−１：　１８２２．１８０１．１７６
２．１５１ｇ。 Ｏ＋ａＸ １３４９、１３３６．１１３２゜ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、アセトン−ａＳ）δ：　２．５３
〜４．１５（５１１，ｍ）、　５．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ）、　５．４５．５．５０（２Ｈ。 ＡＢＱｌ＝１４Ｈｚ）、　５．６７（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ）、　７．７０（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）
。 実施例４ （２Ｓ、６　Ｓ、９　Ｒ２１，０Ｓ）−１０−クロロ−
４゜１１−ジオキソ−３−オキサ−８−チア−１−アザ
トリサイクロ［７，２，０，０″・８］ウンデカン−２
−カルボン酸　４−ニトロベンジルエチル（化合物番号
１３）の製造： 参考例９で得られた化合物（化合物番号９）０゜４１８
ｇを塩化メチレン１５ｄに溶かし、これに−１５℃で塩
化水素を飽和させた酢酸エチル溶液１．５−を滴下し、
同温度で１０分間かきまぜた。 溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：ｌ）
で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記
化合物を粉末として０．２５７ｇ得た。 ＩＲシＫＢｒｃｍ−’：　１８１３．１７ｇ５．１７５
５．１５２０゜ｍａｘ １３４８゜ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ（！３）δ：２５０〜３．
４５（５Ｈ。 ｍ）、　４．７１（１１１，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　４．
８０（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。 ５．３９（２Ｈ，ｓ）、　７．５３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、　８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）　。 実施例５ （２Ｓ、６Ｓ、９Ｒ，１Ｏ８）−１０−クロロ−４゜１
１−ジオキソ−３−オキサ−８−チア−１−アザトリサ
イクロ［７，２，Ｏ，Ｏ’・ｌ′］ウンデカン−２−カ
ルボン酸　４−ニトロベンジルエステル８−オキシド（
化合物番号１４）の製造；実施例４で得られた化合物（
化合物番号１３）００６ｇを塩化メチレン５鑓に溶かし
、これに水冷下１−クロロ過安息香酸０．０３８ｇを加
え、同温度で４０分間かきまぜた。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ，）したの
ち、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲ
ルのカラムに通し、酢酸エチルとクロロホルムとメタノ
ールの混合物（８：８：ｌ）で溶出後、目的物を含む分
画を集め減圧濃縮して、連記化合物を粉末として０．０
４２ｇ得た。 ＩＲシＫＢｒｃｔａ−’：　１８１０．１７５５．１５
２２．１３５０゜ｍａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｆ２ｓ）δ：　２．４７〜
３．７７（５Ｈ。 ａ＋）、　４．４７（１８，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　５．
１０（ＩＨｌｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。 ５．４２（２Ｈ，ｓ）、　７．５３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、　８．２５（２１１，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。 実施例６ （２Ｓ、６Ｓ、９Ｒ，１０Ｓ）−１０−クロロ−４゜１
１−ジオキソ−３−オキサ−８−チア−１−アザトリサ
イクロ［７，２，０，０”・＠］ウンデカンー２−カル
ボン酸　４−ニトロベンジルエステル８．８−ジオキシ
ド（化合物番号１５）の製造・実施例４で得られた化合
物（化合物番号１３）０．０９７ｇを塩化メチレン８１
Ｒ１に溶かし、これにｍ−クロロ過安息香酸０．１４２
ｇを加え、室温で１６時間かきまぜた。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ，）し
たのち、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリ
カゲルのカラムに通し、酢酸エチルとヘキサンの混合物
（＋　＋１）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃
縮して、連記化合物を粉末として０．０７ｇ得た。 ＩＲｖＫＢｒｃＩ＋＋−’：　１８２０．１？６０．１
５２２．１３５０゜ａｘ １１４１゜ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、アセトン−ａ、）δ：　２．６０
〜３．５５（５Ｈ，ｍ）、　５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
２Ｈｚ）、　５．５０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　５
．５３（２Ｈ，ｓ）、　７．７６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、　１１．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）。 実施例７ （２Ｒ，６Ｓ、９　Ｒ，Ｉ　ＯＳ）−１０−クロロ−４
゜１１−ジオキソ−３−オキサ−８−チア−１−アザト
リサイクロ［７，２，０，０’・ａ］ウンデカン−２−
カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル（化合物番号
１６）の製造： （２Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，１０Ｒ）−４，１１−ジオキソ−
１０−フェニルアセトアミド−３−オキサ−８−チア−
１−アザトリサイクロ［７，２，０，０”・８］ウンデ
カン−２−カルボン酸　４−二トロベンジルエステル０
．４ｇを乾燥塩化メチレン４０−に溶かし、これに窒素
気流中−５℃で酢酸ナトリウム０．７７ｇと四酸化二窒
素１．６＋ｎＭを含む塩化メチレン１．６ｄ溶液を加え
、同温度で３０分間かきまぜた。反応液に四酸化二窒素
１．６ｉＭを含む塩化メチレン１．６ＴＲ１溶液を加え
、さらに１時間かきまぜたのち、炭酸水素ナトリウム０
．７９ｇを含む水１〇−溶液を滴下した。有機層を分離
し、水層を塩化メチレン１０１１ｔｌで抽出した。有機
層を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ，）したのち、減圧下約１０
ｄまで濃縮した。これにピリジン０．１０５ｇと４−ジ
メチルアミノピリジン０．０１６ｇを加え、窒素気流中
室温で１時間かきまぜた。反応液に一１５℃で塩化水素
を飽和させた酢酸エチル溶液４ｄを滴下し、同温度で１
０分間かきまぜた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留
物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチルとヘキサン
の混合物（１：１）で溶出後、目的物を含む分画を集め
減圧濃縮して、連記化合物を粉末として０．２７３ｇ得
た。 ＩＲｖＫＢｒｃｍ−’：　１８００．１７５５．１５２
１．１３５０゜ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ＆ｓ）δ：　２．２７〜３
．４８（５Ｈ。 ｍ）、　４．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２１１ｚ）、　５．
０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　　、５．３９（２Ｈ
，ｓ）、　７．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．
２３（２Ｂ、ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）、 実施例８ （２Ｒ，６Ｓ、９　Ｒ，１０Ｓ）−１０−クロロ−４゜
１１−ジオキソ−３−オキサ−８−チアー！−アザトリ
サイクロ［７，２，０，０”＝’］ウンデカンー２−カ
ルボン酸　４−ニトロベンジルエステル８−オキシド（
化合物番号１７）の製造：実施例７で得られた化合物（
化合物番号１６）０゜０７ｇを塩化メチレン５−に溶か
し、これに水冷下１−クロロ過安息香酸０．０４４ｇを
加え、同温度で４０分間かきまぜた。反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ，）した
のち、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を７リカ
ゲルのカラムに通し、酢酸エチルとクロロホルムとメタ
ノールの混合物（６：６：ｌ）で溶出後、目的物を含む
分画を集め減圧濃縮して、連記化合物を粉末として０．
０６１ｇ得た。 Ｉ　ＲシＫＢ’ｃｍ−’：　１８０８．１？４５．１５
２２．　Ｈ４８゜ＩＩａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２３＋アセトン−ｄ、）
δ。 ２．３７〜３．７０（５Ｈ，ｓ）、　４．６８（ｌＨ，
ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　５．２６（ｋｌ（、ｄ、Ｊ＝２Ｈ
２）、　５．４３（２１（、ｓ）、　７．５７（２）１
．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２８（２８，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。 実施例９ （２Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，ｌ　０３）−１０−クロロ−４゜
１１−ジオキソ−３−オキサ−８−チア−１−アザトリ
サイクロ［７，２，０，０２・８〕ウンデカン−２−カ
ルボン酸　４−ニトロベンジルエステル８．８−ジオキ
シド（化合物番号１８）の製造：実施例７で得られた化
合物（化合物番号１６）Ｏ。 Ｉｇを塩化メチレン８戒に溶かし、これにｍ−クロロ過
安息香酸０．ｌ＝１７ｇを加え、室温で１５時間かきま
ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
乾燥（ＭｇＳＯ，）したのち、溶媒を減圧下留去した。 得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチ
ルとヘキサンの混合物（ｌ：ｌ）で溶出後、目的物を含
む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物を粉末として０
．０９９ｇ得た。 ＩＲシＫＢｒｃｗｒ−’：　１８１７，１７５２．１５
２２．１３４６゜ａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＱｓ＋７　セトン　ｄａ）
δ。 ２．６３〜３．９０（５Ｈ，ｍ）、　５．１０（ｌＨ，
ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　５．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２１１
ｚ）、　５．４２（２Ｈ，ｓ）、　７．５８（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
。 実施例１０ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，ｌ　０Ｓ）−４，１１−ジオキソ
−１０−メトキシ−３−オキサ−８−チア−１−アザト
リサイクロ［７，２、Ｏ、Ｏ”°”］］ウンデカンー２
−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（化合物番号
１９）の製造： 参考例８で得られた化合物（化合物番号８）０゜３３ｇ
を酢酸エチルＩＯ−に溶かし、この溶液に水冷下メタノ
ール５１ｎｌと三フッ化ホウ素エチルエーテル（４７％
）０．１−を加えたのち、室温で１０分間かきまぜた。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５厳と酢酸エチ
ル２０１ｎｌを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エ
チル１０ｄで抽出し、有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ，
）した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカ
ゲルのカラムに通し、酢酸エチルとヘキサンの混合物（
１：Ｉ）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し
て、連記化合物を粉末としてＯ，１３４ｇ得た。 ＩＲシＫＢ’ｃｒａ−’：　１７８０．１５２０．１３
４４゜ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１２ａ）δ：　２．４０〜
３．１９（５Ｈ。 ｍ）、　３．５１（３Ｈ，ｓ）、　４．６１（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝２Ｈｚ）、　４．７６（ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　　５．３３．　５．４３（２Ｈ，
ＡＢＱｊ＝１３Ｈｚ）、　７．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、　８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。 実施例１１ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ）−４，１１−ジオキソ−
１０−メトキン−３−オキサ−８−チア−１−アザトリ
サイクロ［７，２，０，０”＝”］］ウンデカンー２−
カルボン酸４−ニトロベンジルエーテル８−オキシド（
化合物番号２０）の製造。 実施例１Ｏで得られた化合物（化合物番号１９）０．０
５４ｇを塩化メチレン８滅に溶かし、これに水冷下ｍ−
クロロ過安息香酸０．０３４ｇを加え、同温度で　２０
分間かきまぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）したのち、溶媒を減圧
下留去した。得られた残留物をシリカゲルのカラムに通
し、酢酸エチルとクロロホルムとメタノールの混合物（
８：８　：　１　）テ溶出後、目的物を含む分画を集め
減圧濃縮して、連記化合物を粉末として０．０４９ｇ得
た。 Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’　：　１７８７．１５３０．
１３４６゜ａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２３＋アセトン−ａＳ）
δ：２．３０〜３．７０（５１（、ｍ）、　　３．５７
（３Ｈ，ｓ）、　　４．５０．　４．５７（ＩＨ１各々
ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　５．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ
）、　５Ｊ８゜５．４７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈ２
）、　？、５５．７．６０（２Ｈ，各々ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
。 実施例１２ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，ＩＱｓ）−４，１１−ジオキソ−
１０−メトキシ−３−オキサ−８−チア−１−アザトリ
サイクロ［７，２，０，０”・６］ウンデカン−２−カ
ルボン酸　４−ニトロベンジルエステル８．８−ジオキ
シド（化合物番号２１）の製造：実施例１０で得られた
化合物（化合物番号１９）ｏ、ｏ　８ｇを塩化メチレン
＋５ｄに溶かし、これにｍ−クロロ過安息香酸０．Ｉｌ
Ｂｇを加え、室温で１６時間かきまぜた。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ，）
したのち、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシ
リカゲルのカラムに通し、酢酸エチルとヘキサンの混合
物（１：１）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃
縮して、連記化合物を粉末として０．０７９ｇ得た。 ｌ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　１８０２．１７５７．１５
２４．１３５０゜５ａＸ １３３３、　１１３２゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　ＣＱ　３＋アセ
トン−ａＳ）δ：２．４０〜４．００（５Ｈ，ｍ）、　
３．５４（３Ｈ，ｓ）、　４．９０（１８，ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ）、　５．１４（ｌＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）、　５．
３７．５．４７（２Ｈ。 ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　７．５７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、　８．２３（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例１３ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，Ｉ　ＯＳ）−１０−クロロ−４゜
１１−ジオキソ−３−オキサ−８−チア−１−アザトリ
サイクロ［７，２，０，０’・ａ］ウンデカン−２−カ
ルボン酸　ジフェニルメチルエステル（化合物番号２２
）の製造： 参考例３で得られた化合物（化合物番号３）０゜３１ｇ
を乾燥塩化メチレンｌｏｄに溶かし、これに窒素気流中
−５℃で酢酸ナトリウム０．５６３ｇと四酸化二窒素１
．１４１１１Ｍを含む塩化メチレンｌ。 １４ｄ溶液を加え、同温度で３０分間かきまぜた。 反応液に四酸化二窒素１．１４ａＭを含む塩化メチレン
１．１４−溶液を加え、さらに３０分間かきまぜたのち
、炭酸水素ナトリウム０．５７６ｇを含む水５−溶液を
滴下した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン５−で
抽出した。有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ，）したのち
、減圧下約１０−まで濃縮した。これにピリジン０．０
７７ｇと４−ジメチルアミノピリジン０．０１２ｇを加
え、窒素気流中室温で２時間かきまぜた。反応液に、−
１５℃で塩化水素を飽和させた酢酸エチル溶液３−を滴
下し、同温度で１０分間かきまぜた。溶媒を減圧下留去
し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸
エチルとヘキサンの混合物（１：２）で溶出後、目的物
を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物を結晶とし
て０．１７８ｇ得た。 ｍｐ　　１９１−１９３℃（分解）。 Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　１８１０．１８００．１７
５６゜ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ（！ａ）δ：　２．３７〜
３．１７（５）１゜ｉ）、　４．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
２Ｈｚ）、　４．８４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。 ７．００（ＩＨ，ｓ）、　　７Ｊ？（１０８，６１）。 実施例１４ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，ｌ　ＯＳ）−１０−クロロ−４゜
１１−ジオキソ−３−オキサ−８−チア−１−アザトリ
サイクロ［７，２，０，０’・６コウンデカンー２−カ
ルボン酸　ジフェニルメチルエステル　８−オキシド（
化合物番号２３）の製造：実施例１３で得られた化合物
（化合物番号２２）０．０４ｇを塩化メチレン５−に溶
かし、これに水冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．０２３ｇ
を加え、同温度で２０分間かきまぜた。反応液を１０％
亜硫酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）シたの
ち、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲ
ルのカラムに通し、酢酸エチルとクロロホルムとメタノ
ールの混合物（１０：１０：１）で溶出後、目的物を含
む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物を粉末として０
．０３６ｇ得た。 Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：’１８１７．１８００．１７
５７゜ＩＩａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２５）　　δ：　　２．
１３〜３．２３（５Ｈ０ａ）、　４．４９．４．５６（
１１，各々ｄ、Ｊ＝２１（ｚ）、　５．１４．５゜２０
（ＬＨ，各々ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　６．９７（ＩＨ，ｓ
）、　７．３４（ＩＯＨ。 ｌ）、 実施例１５ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，Ｉ　ＯＳ）−１０−クロロ−４゜
ｌ！−ジオキソ−３−オキサ−８−チア−１−アザトリ
サイクロ［７，２，０，０”・＠］ウンデカンー２−カ
ルボン酸　ジフェニルメチルエステル　８゜８−ジオキ
シド（化合物番号２４）の製造：実施例１３で得られた
化合物（化合物番号２２）０．１０６ｇを塩化メチレン
ＩＯ−に溶かし、これに■−クロロ過安息香酸０．１４
５ｇを加え、室温で１９時間かきまぜた。溶媒を減圧下
留去し、得られた残留物を酢酸エチル２０ｋｌとテトラ
ヒドロフラン５−にとかしたのち、これを１０％亜硫酸
水素ナトリウム水溶液、ついで飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を減圧
下留去し、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄
しろ取して、連記化合物を０．０９７ｇ得た。 ｍｐ　　２３０〜２３１’ｃ（分解）。 Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：　１８３２．１８０６．１
７５９．１３４ｇ。 ａｘ １３３３゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ〜ｄ８
）δ：　２．５０〜４．００（５Ｈ，ｎ＋）、　５．６
９（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　６．０３（Ｉｆ、ｄ、
Ｊ−２Ｈｚ）、　６．９４（ＩＨ，ｓ）、　７．４３（
１０Ｂ、ｍ）実施例１６ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ）−１０−ベンジルチオ−
４，１１−ジオキソ−３−オキサ−８−チア−１−アザ
トリサイクロ［７，２，０，０”・８］ウンデカン−２
−カルボン酸　４−ニトロベンノルエステル　８．８−
ジオキシド（化合物番号２５）の製造 参考例６で得られた化合物（化合物番号６）０１３４ｇ
を乾燥塩化メチレン１５ｄに溶かし、これに窒素気流中
−５℃で酢酸ナトリウム０．２４３ｇと四酸化二窒素０
．４９ｓｉＭを含む塩化メチレン０．４９ｄ溶液を加え
、同温度で２時間かきまぜた。反応液に四酸化二窒素０
．４９ｓＭを含む塩化メチレン０．４９−溶液を加え、
さらに６時間かきまぜたのち、炭酸水素ナトリウム０．
２４９ｇを含む水４滅溶液を滴下した。有機層を分離し
、水層を塩化メチレン３−で抽出した。有機層を合わせ
、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ減圧下約５−まで濃縮したのち
、６０時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、得られ
た残留物を酢酸エチル１０ｍ１に溶かし、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄したのち乾
燥（ＭｇＳＯ，）した。この溶液を減圧下約５−まで濃
縮したのち、これにベンジルメルカプタン０．０３１２
ｇとロノウムアセテート０．００４ｇを加え室温で１５
分間かきまぜた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物
をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチルとヘキサンの
混合物（２：３）で溶出後、目的物を含む分画を集め減
圧濃縮して、連記化合物を粉末として０．０３５ｇ得た
。 ＩＲｖＫＢｒｃｔａ−’：　１８１５．１？９９．１７
６８．１５１５゜＠ａｘ １３４８゜ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ（！ｓ＋アセトンーｄＳ）
δ：２．３０〜４．１０（５Ｈ，ｍ）、　　３．９０（
２Ｈ，ｓ）、　　４．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）、
　　４．９２（ＩＨ，ｄｊ＝２Ｈｚ）、　　５．３８．
５．４６（２Ｈ。 ＾Ｂｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　７．３３（５Ｈ９Ｓ）、
　　７．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９）１２）、　　８．２
２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９）１２）。 実施例１７ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−（２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ。 １０ｓ）−１ｏ−クロロ−４，１１−ジオキソ−３−オ
キサ−８−チア−１−アザトリサイクロ［７，２，０，
０’°６］ウンデカン−２−カルボキサミド（化合物番
号２６）の製造： 参考例４で得られた化合物（化合物番号４）０゜３５４
ｇを乾燥塩化メチレンｌＯ−に溶かし、これに窒素気流
中−５℃で酢酸ナトリウム０．６４ｇと四酸化二窒素１
．３ｍＭを含む塩化メチレンｌ。 ３滅溶液を加え、同温度で４０分間かきまぜた。 反応液に四酸化二窒素１　、３　ｍＭを含む塩化メチレ
ン１．３ｄ溶液を加えさらに５０分間かきまぜたのち、
炭酸水素ナトリウム０．６５７ｇを含む水５−溶液を滴
下した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン５−で抽
出した。有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ，）したのち、
減圧下約１０ｄまで濃縮した。これにピリジン０．０８
８ｇと４−ジメチルアミノピリジンＯ，０１３５ｇを加
え、窒素気流中室温で２時間かきまぜた。反応液に、−
１５℃で塩化水素を飽和させた酢酸エチル溶液３鑓を滴
下し、同温度で１５分間かきまぜた。溶媒を減圧下留去
し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸
エチルとヘキサンの混合物（１：２）で溶出後、目的物
を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物を粉末とし
てＯ，１８３ｇ得た。 Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’　：　１７９３．１７８５．
１６５０゜ｌｌａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ（７３）δ：　２．５４〜
３．３０（４Ｈ。 ｍｌ　２．８７．３．１０（３８，各々ｓ）、　３．９
７（１８，ｍ）、　４．１０、４．５０．４．７６、５
．２７（２Ｈ，各々ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、　４゜７７（
２Ｈ，ｓ）、　７．３３（５Ｈ，ｓ）。 実施例１８ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル＝（２Ｒ，６Ｒ；９　Ｒ。 ＩＱｓ）−１０−クロロ＝４．１１−ジオキソ−３−オ
キサ−８−チア−１−アザトリサイクロ［７，２，０，
Ｏ’＝−ウンデカン−２−カルボキサミド　８−オキシ
ド（化合物番号２７）の製造：実施例１７で得られた化
合物（化合物番号２６）０．０４ｇを塩化メチレン５縁
に溶かし、これに水冷下ｍ−りｏ口過安息香酸０．０２
７ｇを加え、同温度で３０分間かきまぜた。反応液を１
０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ，）したのち
、溶媒を減圧上留去した。得られた残留物をシリカゲル
のカラムに通し、酢酸エチルとクロロホルムとメタノー
ルの混合物（９：９：ｌ）で溶出後、目的物を含む分画
を集め減圧濃縮して、連記化合物を粉末として０．０４
ｇ得た。 ［Ｒｖ　ＫＢｒＣｍ−’　：　１８０５．１７９８．１
６５５゜ａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＱ３）δ・２．１８〜３．
６０（４Ｈ。 ｌ１１）、　２．８９．３．１０（３Ｈ，各々ｓ）、　
４．１０（１８１ｍ）、　４．０Ｑ　〜５．４８（２Ｈ
，ｍ）、　４．５４．４．５８（ＩＨ，各々　ｄ、　Ｊ
　＝　２Ｈｚ）、５．０９．５．１２（ｉｌｌ、各々ｄ
ｌ＝＝２＋１ｚ）、　７．２７（５Ｂ、ｓ）。 実施例ｌ９ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−（２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ。 １０　Ｓ）−１０−クロロ−４，１１−ジオキソ−３−
オキサ−８−チア−１−アザトリサイクロ［７，２，Ｏ
，Ｏ”゛＠］ウンデカンー２−カルボキサミド　８．８
−ジオキシド（化合物番号２８）の製造：実施例１７で
得られた化合物（化合物番号２６）０．１０５ｇを塩化
メチレン１０蔵に溶かし、これにｍ−クロロ過安息香酸
０．１８２ｇを加え、室温で１８時間かきまぜた。溶媒
を減圧上留去し、得られた残留物を酢酸エチル２０−と
テトラヒドロフラン５−にとかしたのち、これを１０％
亜硫酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒
を減圧上留去し、得られた結晶をエーテルで洗浄しろ取
して、連記化合物を０．１０２ｇ得た。 ｍｐ２５３〜２５５°（分解）。 Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｔａ−’　：　１８０３．１６６２
．１３２Ｇ。 ａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｌｌ）　　δ：　　２
．３５〜４．３０（５１１，ｍ）、　２．７６、２．９
９（３Ｈ，各々ｓ）、　３．７０．３．８６（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、Ｊ＝　１５１１ｚ）、　　４．４６．　４．６６
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝　１５Ｈｚ）、５．６８．５．７
０（ＩＨ，各々ｄｊ−２Ｈｚ）、　５．８９．５゜９４
（１＋１１！ｒ々　ｄｊ−２Ｈｚ）、　　７．３３（５
Ｈ，ｓ）実施例２０ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ）−１０−［Ｄ−１０−カ
ンファースルホニルコオキンー４．１１−）オキソ−３
−オキサ−８−チア−１−アザトリサイクロ１７，２，
０．０２・６］ウンデカン−２−カルボン酸４−ニトロ
ヘンシルエステル（化合物番号２９）の製造・ 参考例８で得られた化合物（化合物番号８）００６６ｇ
を酢酸エチル４滅に溶かし、この溶液に水冷下メタノー
ル２厳とＤ−１０−カンファースルホン酸０．０２３ｇ
を加えたのち、室温で１０分間かき混ぜた。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液５蔵と酢酸エチルｌＯｄを
加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル４蔵で抽出
し、有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、た。溶媒を
減圧上留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに
通し、酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：ｌ）で溶出
し、第１フラクシヨンとしてＮＭＲ値から同定された実
施例１０で得られた化合物（化合物番号１９）を粉末と
してｏ、ｏ　ｔ　８ｇ得た。さらに、第２フラクシヨン
として連記化合物を粉末として００３９ｇ得た。 ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：　６０９（Ｍ”　）。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃＩｌｌ−’）：　１８１０．１７９
５．１７５０．１５２５゜１３７５、１３５０．１１７
５゜ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＱ、）δ：　０．８７（３
Ｈ，ｓ）、　１０７（３１１，ｓ）、　１．１５〜３．
８６（１４Ｈ，ｎ＋）、　４．９８（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝
２Ｈｚ）、　５．３３．５．４３（２Ｈ，＾Ｂｑ、Ｊ＝
　１４Ｈｚ）、　５．５５（ｉｌｌ。 ｄｊ＝２Ｈｚ）、　７．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
、　８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）　。 実施例２１ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，ｌ　０８）−４，１１−ジオキソ
−１０−［ｐ−トルエンスルホニル］オキシー３＝オキ
サ−８−チア−１−アザトリサイクロ［７，２，０，０
″・６］ウンデカン−２−カルボン酸４−ニトロベンジ
ルエステル（化合物番号３０）の製造： 参考例８で得られた化合物（化合物番号８）１゜３２ｇ
を酢酸エチル４０Ｔｎｆｌに溶かし、この溶液に水冷下
メタノール５ｄと無水ｐ−トルエンスルホン酸０．３３
７ｇを加えたのち、室温で１０分間かき混ぜた。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０滅と酢酸エチル２
０滅を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル２０
ｄで抽出し、有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ，）した。 溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：１）
で溶出し、第１フラクシヨンとしてＮＭＲ値から同定さ
れた実施例１０で得られた化合物（化合物番号１９）を
粉末として０．４７５ｇ得た。さらに第２フラクンヨン
として連記化合物を粉末として０゜５３４ｇ得た。 ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：　５４８（Ｍ”　）Ｉ　Ｒ（Ｋ
Ｂｒ、ｃａ＋−’）：　１８１０．１７９０．１？６５
．１５２３゜１３４５、１１８８．１１７４ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２３）　　δ：　　２．
４８（３Ｈ，ｓ）、　　２゜６０〜３．２０（５Ｈ，ｍ
）、　　４．７９（ｌＩＩ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　　５
．２７（ｌｔｌ。 ｄ、Ｊ＝２１１ｚ）、　　５．３０．　５．４０（２ｆ
ｌ、ＡＢｑ、Ｊ−１３Ｈｚ）、　　７．３８（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．５２（２１１，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２
）、　７．８１（２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．２０（２１１，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）実施例２２ （２１’（，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ）−４，１１−ジオキ
ソ−１０−［ｐ−）ルエンスルホニル］オキシー３−オ
キサ−８−チア−１−アザトリサイクロ［７゜２、Ｏ，
Ｏ２′’］ウンデカン−２−カルボン酸　４−ニトロベ
ンジルエチル　８．８−ジオキシド（化合物番号３１）
の製造： 実施例２１で得られた化合物（化合物番号３０）０．１
８７ｇを塩化メチレン２０ｄに溶かし、これに１−クロ
ロ過安息香酸０．２３５ｇを加え、室温で１５時間かき
混ぜた。反応液を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、
ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ，）したのち溶媒を減圧下留去した。得られた
残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチルとヘキ
サンの混合物（３・２）で溶出し、連記化合物を結晶と
して０゜１４８ｇ得た。 ｍｐ１７３〜１７５℃。 ＦＤ−ＭＳ　　＠／ｚ：　５８０（Ｍ”　）。 ｌ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　１８１８．１７６５．
１５２ｇ、　１３５０゜１１９２．１１７８．１１３８
゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　ＣＱ　３＋アセ
トン−ｄ、）δ：２．４８（３Ｈ，ｓ）、　２．５０〜
３．９５（５Ｈ，ｍ）、　５．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２
Ｈｚ）、　５．３６．５．４８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１
４１１ｚ）、　５．７０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　
７．４５（２１１，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．６２（２
）１．ｄ。 Ｊ−９）１ｚ）、　７．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
、　８．２１（２ｔ１．ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）。 実施例２３ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，ｌ　ＯＲ）−１０−クロロ−４゜
１１−ジオキソ−３−オキサ−７−チア−１−アザトリ
サイクロ［７，２，０，０”’］ウンデカンー２−カル
ボン酸　４−ニトロベンジルエステル（化合物番号３２
）の製造： （２Ｒ，６Ｒ，９Ｓ、１０Ｓ）−４，１１−ジオキソ−
１′ｏ−フェニルアセトアミド−３−オキサ−７−チア
−１−アザトリサイクロ［７，２，０，０２・０］ウン
デカン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル
０．０９６ｇを乾燥塩化メチレン６蔵に溶かし、これに
窒素気流中−５℃で酢酸ナトリウムＯ，１８４ｇと四酸
化二窒素０．３８ｓ＋Ｍを含む塩化メチレン０．３８−
溶液を加え、同温度で３０分間かきまぜた。反応液に四
酸化二窒素０．３８ｍＭを含む塩化メチレン０．３８−
溶液を加え、さらに３０分間かきまぜたのち、炭酸水素
ナトリウム０．１８９ｇを含む水３−溶液を滴下した。 有機層を分離し、水層を塩化メチレン３巌で抽出した。 有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ，）したのち、減圧上駒
５−まで濃縮した。これにピリジン０．０２５ｇと４−
ジメチルアミノピリジン０．００４ｇを加え、窒素気流
中室温で１．５時間かきまぜた。反応液に、−１５℃で
塩化水素を飽和させた酢酸エチル溶液ｔｙを滴下し、同
温度で１０分間かきまぜた。 溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：ｌ）
で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧潰線して、連記
化合物を粉末として０．０１６ｇ得た。 Ｉ　ｎ　　シＫＢｒＣｒｎ−１：１７２９．１？５０．
１５２４．１３４５゜ｆｉａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１２３）δ：　２．２３
〜３．１０（４Ｈ。 ｍ）、　３．９６（ＩＨ，ｄｊ＝６１１ｚ）、　４．１
０（ＩＨ，ｍ）、　４．５９（ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝２ｔｌｚ）、　５．３４．５．４６（ＡＢＱｌ
＝　１２Ｈｚ）、　７．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
、　８．２３（２１（、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。 実施例２４ （２Ｒ１６Ｒ，９Ｒ，ｌ　０Ｒ）−１０−クロロ−４゜
１１−ジオキソ−３−オキサ−７−チア−１−アザトリ
サイクロ［７，２，０，０２°８コウンデカン−２−カ
ルボン酸　４−ニトロベンジルエステル　７゜７−ジオ
キシド（化合物番号３３）の製造。 実施例２３で得られた化合物（化合物番号３２）０．０
１３ｇを塩化メチレン５−に溶かし、これにｍ−クロロ
過安息香酸０．０２２ｇを加え、室温で１５時間かきま
ぜた。反応液を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、つ
いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ，）したのち溶媒を減圧上留去した。得られた残
留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチルとヘキサ
ンの混合物（１ｌ）で溶出後、目的物を含む分画を集め
減圧濃縮して、連記化合物を粉末としてＱ、Ｑ１２ｇ得
た。 ＩＲｖＫ”ｃｔａ−’：　１８００．１７７０，１５１
８．１３４７゜ａｘ １１３５゜ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ（３＋アセト：／−ｄ、）
δ：２．９３（ＩＬｄｄ、Ｊ＝７．１８）１ｚ）、　３
．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．１８Ｈｚ）、　３．６１（
ｌ１１．ｄｄ、Ｊ＝１１．１４Ｈ２）、　３．９６（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝４゜１４ｔｌｚ）、　４．２１（ｌＨ，
ｄｄ、Ｊ二２．７Ｈｚ）、　４．４６（ｉｌｌ、ｄｄｄ
、Ｊ＝２．４．１ｌＨｚ）、　５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ）、　５．４４（２Ｈ，ｓ）。 ７．６２（２１（、ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、　８．２６（２
１（、ｄｊ＝９）１ｚ）。 発明の効果

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はハロゲンまたは酸素もしくは硫黄を介
   する１価の基を、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、同一
   または相異なって、水素または有機残基を、Ｚは式−Ｓ
   （Ｏ）＿ｎ−ＣＲ＾５Ｒ＾６または−ＣＲ＾５Ｒ＾６−
   Ｓ（Ｏ）＿ｎ−（式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は同一また
   は相異なって水素または有機残基を、ｎは０ないし２の
   整数を示す。）で表わされる基を、Ｂはエステル化また
   はアミド化されたカルボキシル基を示す。］で表わされ
   る化合物。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、同一または相
   異なって、水素または有機残基を、Ｚは式−Ｓ（Ｏ）＿
   ｎ−ＣＲ＾５Ｒ＾６または−ＣＲ＾５Ｒ＾６−Ｓ（Ｏ）
   ＿ｎ−（式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は同一または相異な
   って水素または有機残基を、ｎは０ないし２の整数を示
   す。）で表わされる基を、Ｂはエステル化またはアミド
   化されたカルボキシル基を示す。］で表わされる化合物
   と式Ｒ＾１−Ｈ［式中、Ｒ＾１はハロゲンまたは酸素も
   しくは硫黄を介する１価の基を示す。］で表わされる化
   合物とを反応させるか、あるいは式▲数式、化学式、表
   等があります▼ ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表わされるカ
   ルボン酸、その塩あるいはその反応性誘導体をエステル
   化反応またはアミド化反応に付すことを特徴とする、請
   求項（１）記載の化合物の製造法。
3. （３）請求項（１）記載の化合物を含有するエラスター
   ゼ阻害剤。