CN107922436A - 具有亚磺酰基或磺酰基的三环性化合物 - Google Patents

具有亚磺酰基或磺酰基的三环性化合物 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供对于包括革兰氏阴性菌的各种细菌显示强力的抗菌谱的化合物、或对于碳青酶烯耐药菌具有抗菌作用的药物组合物。为此，本发明提供式(I)所示的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物(式中，‑W‑为‑S(＝O)‑或‑S(＝O)2‑，‑T‑为‑CR4AR4B‑或‑CR5AR5B‑CR6AR6B‑，R4A、R4B、R5A、R5B、R6A及R6B各自独立地为氢原子等，R1为取代或未取代的杂环基等，R2A及R2B各自独立地为氢原子等，R2A及R2B共同形成取代或未取代的亚甲基等，R3为氢原子等，R11为羧基等，R7A及R7B各自独立地为氢原子等)。

Description

具有亚磺酰基或磺酰基的三环性化合物
技术领域
本发明涉及具有抗菌作用的新型三环性化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
背景技术
迄今为止已进行了各种β-内酰胺药的开发，β-内酰胺药已成为临床上非常重要的抗菌药。但是，通过产生分解β-内酰胺药的β-内酰胺酶而获得了对于β-内酰胺药的耐药性的菌种正不断增加。
根据Ambler的分子分类法，β-内酰胺酶大致被分为4类。即，A类(TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型等)、B类(NDM型、IMP型、VIM型、L-1型等)、C类(AmpC型、ADC型等)、D类(OXA型等)。这些之中，已知概括来分，A、C、D类型为丝氨酸-β-内酰胺酶，另一方面，B类型为金属-β-内酰胺酶，分别基于不同的机理将β-内酰胺药水解。
近年来，通过除了扩张底物范围的A类型(ESBL)、D类型以外还产生包含Klebsiella pneumoniae Carbapenemase(肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶，KPC)的丝氨酸-β-内酰胺酶、及B类型的金属-β-内酰胺酶从而对包括头孢烯、碳青酶烯在内的众多β-内酰胺药高度耐受化的革兰氏阴性菌，其存在在临床上成为问题。特别是，已知产生KPC、金属-β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌，对在革兰氏阴性菌传染病治疗中处于重要地位的碳青酶烯类抗菌药显示出高度的耐药性。
对于包括产生金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌在内的革兰氏阴性菌显示出中等程度活性的头孢烯化合物(例如：专利文献1)是公知的，但迫切期待开发出具有较强的抗菌活性、尤其是对于各种产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌有效的β-内酰胺类药。
在专利文献2及3中报道了具有新型骨架的β-内酰胺类化合物，但对于近年来成为问题的对上述碳青酶烯耐药菌等的抗菌活性并没有记载。另外，从所记载的抗菌活性，根本无法想象到具有本骨架的化合物组对于碳青酶烯耐药菌具有抗菌活性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2007/119511号
专利文献2：欧洲专利申请公开0253337号
专利文献3：欧洲专利申请公开0249909号
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供一种三环性化合物，其包含对于包括革兰氏阴性菌在内的各种细菌显示出强力的抗菌谱的5-氧代四氢呋喃环或6-氧代四氢吡喃环，且具有亚磺酰基或磺酰基。进一步，提供一种对于碳青酶烯耐药菌具有抗菌活性的药物组合物，其包括包含5-氧代四氢呋喃环或6-氧代四氢吡喃环且具有亚磺酰基或磺酰基的三环性化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。优选提供对于产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性的化合物，或含有该化合物的药物组合物。更优选为提供对于产生KPC型碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase)的菌、产生B类型金属-β-内酰胺酶(MBL)的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性的化合物，或含有该化合物的药物组合物。进一步优选提供对于除了产生上述β-内酰胺酶以外还产生底物特异性扩张型β-内酰胺酶(ESBL)和/或C类型β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌也显示出有效的抗菌活性的化合物，或含有该化合物的化合物。
解决问题的方法
本发明提供通过至少具有以下的结构特征从而解决上述课题的化合物、或对碳青酶烯耐药菌具有抗菌作用的药物组合物。
1)具有三环性母核，该三环性母核包含具有亚磺酰基或磺酰基的6元环。
2)具有三环性母核，该三环性母核包含5-氧代四氢呋喃环或6-氧代四氢吡喃环。
3)三环性母核内的内酰胺环上具有酰胺取代基(具有取代基的羰基氨基)。
(项目1)下式所示的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，
[化学式1]
(式中，
-W-为-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
-T-为-CR4AR4B-或-CR5AR5B-CR6AR6B-；
R4A、R4B、R5A、R5B、R6A及R6B各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、酰基、酰基氧基、硫烷基、磺基、磷酰基、氰基、硝基、脲基、脒基、胍基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的炔基磺酰基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烯基亚磺酰基、取代或未取代的炔基亚磺酰基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳香族碳环氧基、取代或未取代的芳香族杂环氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳香族碳环硫基、取代或未取代的芳香族杂环硫基、取代或未取代的非芳香族碳环亚磺酰基、取代或未取代的非芳香族杂环亚磺酰基、取代或未取代的芳香族碳环亚磺酰基、取代或未取代的芳香族杂环亚磺酰基、取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基、取代或未取代的非芳香族杂环磺酰基、取代或未取代的芳香族碳环磺酰基、或取代或未取代的芳香族杂环磺酰基；
R1为取代或未取代的碳环基、或取代或未取代的杂环基；
R2A及R2B满足下述a)或b)，
a)R2A及R2B各自独立地为氢原子、取代或未取代的氨基、磺基、取代或未取代的氨磺酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基或具有取代基的羰氧基，
b)R2A及R2B共同形成取代或未取代的亚甲基、或取代或未取代的羟基亚氨基；
R3为氢原子、-OCH3或-NH-CH(＝O)-；
R11为羧基或四唑基；
R7A及R7B各自独立地为氢原子、或取代或未取代的烷基)。
(项目2)根据项目1所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，R1为取代或未取代的芳香族杂环基。
(项目3)根据项目1所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，R1为下式所示的基团。
[化学式2]
(式中，X为CH、CCl、CF、或N)
(项目4)根据项目1～3中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，
R2A及R2B共同形成以下所示的具有取代基的亚甲基：
[化学式3]
或以下所示取代或未取代的羟基亚氨基：
[化学式4]
(式中，R10为氢原子、或取代或未取代的烷基)。
(项目5)根据项目1～3中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，
其中，R2A及R2B共同形成下式所示的基团，
[化学式5]
(式中，R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基，或者，R8及R9共同形成取代或未取代的亚甲基，或R8及R9任选与相邻原子共同形成取代或未取代的非芳香族碳环、或取代或未取代的非芳香族杂环；Q为单键、取代或未取代的碳环二基、或取代或未取代的杂环二基；m为0～3的整数；R12为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷基氧基、羧基、羟基、氨基、磺基、磷酰基、氰基、氰基、羟基亚氨基甲基、氨基甲酰基、烷基氧基羰基氨基、烷基氧基氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、脲基、烷基磺酰基氨基、氨磺酰基、氨磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基甲酰基氨基、烷基氨磺酰基氨基甲酰基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、或取代或未取代的季铵基)。
(项目6)根据项目1～5中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，R3为氢原子。
(项目7)根据项目1～6中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-T-为-CR4AR4B-，R4A及R4B各自独立地为氢原子、或取代或未取代的烷基。
(项目8)根据项目1～7中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-W-为-S(＝O)-。
(项目9)根据项目1～7中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-W-为下式：
[化学式6]
(项目10)根据项目1～7中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-W-为下式：
[化学式7]
(项目11)根据项目1～7中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-W-为-S(＝O)2-。
(项目12)根据项目1～11中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，R11为羧基。
(项目13)根据项目1～12中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，R7A及R7B同时为氢原子，或R7A为烷基且R7B为氢原子。
(项目14)根据项目1所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，式(I)为下式：
[化学式8]
(式中，-W-为下式：
[化学式9]
R4A为氢原子；
R4B为氢原子或甲基；
R1为下式：
[化学式10]
(式中，X为CH)；
R7A为氢原子或烷基；
R7B为氢原子；
R2A及R2B共同形成羟基亚氨基或下式：
[化学式11]
(式中，R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、或者羟基烷基，或R8及R9任选与相邻碳原子共同形成取代或未取代的非芳香族碳环、或取代或未取代的非芳香族杂环；m为0～3的整数；R12为氢原子、羧基、磺基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氧基氨基甲酰基、或羟基)；
R3为氢原子；
R11为羧基。
(项目15)根据项目1所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其为化合物I-001、I-005、I-007、I-009、I-015、I-023、I-024、I-026、I-027、I-047、I-048、I-049、I-052、I-053、I-059、I-060及I-061中的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
(项目16)一种药物组合物，其含有项目1～15中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
(项目17)根据项目16所述的药物组合物，其具有抗菌作用。
(项目18)一种与细菌感染相关的疾病的治疗或其预防方法，其包括：给药项目1～15中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
(项目19)根据项目1～15中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其用于治疗或预防与细菌感染相关的疾病。
(项目1A)
下式所示的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
[化学式12]
(式中，
-W-为-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
-T-为-CR4AR4B-或-CR5AR5B-CR6AR6B-；
R4A、R4B、R5A、R5B、R6A及R6B各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、酰基、酰基氧基、硫烷基、磺基、磷酰基、氰基、硝基、脲基、脒基、胍基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的炔基磺酰基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烯基亚磺酰基、取代或未取代的炔基亚磺酰基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳香族碳环氧基、取代或未取代的芳香族杂环氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳香族碳环硫基、取代或未取代的芳香族杂环硫基、取代或未取代的非芳香族碳环亚磺酰基、取代或未取代的非芳香族杂环亚磺酰基、取代或未取代的芳香族碳环亚磺酰基、取代或未取代的芳香族杂环亚磺酰基、取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基、取代或未取代的非芳香族杂环磺酰基、取代或未取代的芳香族碳环磺酰基、或取代或未取代的芳香族杂环磺酰基；
R1为取代或未取代的碳环基、或取代或未取代的杂环基；
R2A及R2B满足下述a)或b)，
a)R2A及R2B各自独立地为氢原子、取代或未取代的氨基、磺基、取代或未取代的氨磺酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、或具有取代基的羰氧基，
b)R2A及R2B共同形成取代或未取代的亚甲基、或取代或未取代的羟基亚氨基；
R3为氢原子、-OCH3或-NH-CH(＝O)。)
(项目2A)
根据项目1A所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，R1为取代或未取代的芳香族碳环基、或取代或未取代的芳香族杂环基。
(项目3A)
根据项目1A所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，R1为下式所示的基团：
[化学式13]
(式中，X为CH、CCl、CF、CBr或N)。
(项目4A)
根据项目1A～3A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，
R2A及R2B共同形成以下所示的具有取代基的亚甲基：
[化学式14]
或以下所示的取代或未取代的羟基亚氨基：
[化学式15]
(式中，R10为氢原子、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、或取代或未取代的烷基)。
(项目5A)
根据项目1A～3A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，R2A及R2B共同形成下式所示的基团，
[化学式16]
(式中，R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基，或者，R8及R9共同形成取代或未取代的亚甲基，或R8及R9任选与相邻原子共同形成取代或未取代的非芳香族碳环、或取代或未取代的非芳香族杂环；Q为单键、取代或未取代的碳环二基、或取代或未取代的杂环二基；m为0～3的整数)。
(项目6A)
根据项目1A～5A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，R3为氢原子或-OCH3。
(项目7A)
根据项目1A～6A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-T-为-CR4AR4B-。
(项目8A)
根据项目1A～7A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-W-为-S(＝O)-。
(项目9A)
根据项目1A～7A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-W-为下式：
[化学式17]
(项目10A)
根据项目1A～7A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-W-为下式：
[化学式18]
(项目11A)
根据项目1A～7A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-W-为-S(＝O)2-。
(项目12A)
一种药物组合物，其含有项目1A～11A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
(项目13A)
根据项目12A所述的药物组合物，其具有抗菌作用。
(项目14A)
一种传染病的治疗或预防方法，其包括：给药项目1A～11A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
(项目15A)
根据项目1A～11A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其用于传染病的治疗或预防。
(项目16A)
项目1A～11A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物的用于制造传染病的治疗剂或预防剂的用途。
(项目17A)
一种用于口服给药的药物组合物，其含有项目1A～11A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
(项目18A)
根据项目17A所述的药物组合物，其为片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬剂、醑剂、芳香水剂、提取剂、煎剂或酊剂。
(项目19A)
根据项目18所述的药物组合物，其为糖衣片、膜衣片、肠溶性包衣片、缓释片、含片、舌下片、颊含片、咀嚼片、口腔崩解片、干糖浆剂、软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。
(项目20A)
一种用于非口服给药的药物组合物，其含有项目1A～11A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
(项目21A)
根据项目20A所述的药物组合物，其用于经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳或阴道内给药。
(项目22A)
根据项目20A或21A所述的药物组合物，其为注射剂、点滴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂抹剂、含漱剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、胶剂、霜剂、贴剂、糊剂、外用粉剂或栓剂。
(项目23A)
一种儿童用或老年人用的药物组合物，其含有项目1A～11A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
(项目24A)
一种药物组合物，其包含项目1A～11A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物、与β-内酰胺酶抑制剂、具有抗革兰氏阳性菌活性的抗菌剂和/或具有抗厌氧菌活性的抗菌剂的组合。
(项目25A)
一种用于与β-内酰胺酶抑制剂、具有抗革兰氏阳性菌活性的抗菌剂和/或具有抗厌氧菌活性的抗菌剂实施并用疗法的药物组合物，其包含项目1A～11A中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
发明的效果
本发明涉及的化合物在至少具有以下任一特征的方面，作为医药品是有用的。
A)对于革兰氏阴性菌的各种细菌显示出强力的抗菌谱。
B)对于革兰氏阳性菌的各种细菌显示出良好的抗菌谱。
C)对于产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性。
D)对于多重耐药菌、尤其是产生B类型的金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性。
E)对于产生底物特异性扩张型β-内酰胺酶(ESBL)的菌显示出强抗菌活性。
F)对于产生C类型β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性。
G)对于碳青酶烯耐药菌显示出强抗菌活性。
H)对于对市售药具有耐药性的肠杆菌科细菌显示出强抗菌活性。
I)对于产生Klebsiella pneumoniae Carbapenemase(肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶，KPC)、New Delhi metallo-beta-lactamase(新德里金属-β-内酰胺酶，NDM)等碳青霉烯酶的碳青酶烯耐药性肠杆菌科细菌(CRE)显示出强抗菌活性。
J)不显示与现有的头孢烯药和/或碳青酶烯药的交叉耐药性。
K)对活体内给药后，不显示发热等副作用。
L)化合物的稳定性(例如，在各种液体中的溶液稳定性、光稳定性等)和/或在水中的溶解性高。
M)具有血中浓度高、口服吸收性高、膜透过性高、效果持续时间长、或组织分布性(tissue distribution)高等药物动力学方面的优异特征。
N)对CYP酶(例如：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)的抑制作用弱。
O)代谢稳定性高。
P)不引起消化道损伤(例如：腹泻、出血性肠炎、消化道溃疡、消化道出血等)。
Q)不引起肾毒性、肝毒性、心脏毒性(例如：QTc延长等)、痉挛等。
具体实施方式
以下，针对本发明，对发明的实施方式进行说明。在本说明书的全文中，如果没有特殊提及，应将单数形式的描述(例如，在英语的情况下为“a”、“an”、“the”等在其它语言中相应的冠词、形容词等)理解为也包括其复数形式的概念。另外，如果没有特殊提及，在说明书中使用的用语应理解为使用在该领域中通常使用的含义。因此，如果没有额外的定义，本说明书中使用的全部专门用语及化学技术用语具有与本发明所属领域的本领域技术人员通常所理解的含义相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书(包括定义)为优先。以下记载了针对在本说明书中具体使用的用语的具体定义。
“由……构成”的用语意指仅具有构成要件。
“包含”的用语意指不限定于构成要件，并不排除未记载的要素。
“任选被取代基组A取代”意指任选被选自取代基组A中的1个或2个以上的相同或不同取代基在任意位置取代。
关于“任选被取代基组B取代”、“任选被取代基组C取代”、“任选被取代基组D取代”、“任选被取代基组E取代”、任选被“取代基组F取代”、“g任选被取代基组取代”、“任选被取代基组H取代”、“任选被取代基组I取代”及“任选被取代基组Z取代”，也与上述相同。
在没有特别定义的情况下，本说明书中的各用语单独或与其它用语组合地被定义如下。
“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选为氟或氯。
所谓“烷基”包括碳原子数1～15、优选为碳原子数1～10、更优选为碳原子数1～6、进一步优选为碳原子数1～4的直链或支链状的烃基。可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。
作为“烷基”的优选的实施方式，可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为进一步优选的实施方式，可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
所谓“烯基”包括在任意位置具有1个或2个以上双键的碳原子数2～15、优选为碳原子数2～10、更优选为碳原子数2～6、进一步优选为碳原子数2～4的直链或支链状的烃基。可列举例如：乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基(prenyl)、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。
作为“烯基”的优选的实施方式，可列举：乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。
所谓“炔基”包括在任意位置具有1个或2个以上三键的碳原子数2～10、优选为碳原子数2～8、进一步优选为碳原子数2～6、进一步优选为碳原子数2～4的直链或支链状的烃基。可进一步在任意位置具有双键。
例如，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
作为“炔基”的优选的实施方式，可列举：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。
“酰基”意指甲酰基及具有取代基的羰基。
所谓“具有取代基的羰基”可列举取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的炔基羰基、取代或未取代的芳香族碳环羰基、取代或未取代的非芳香族碳环羰基、取代或未取代的芳香族杂环羰基、取代或未取代的非芳香族杂环羰基等。
“烷基羰基”意指上述“烷基”键合于羰基而成的基团。可列举例如：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、己基羰基等。
作为“烷基羰基”的优选的实施方式，可列举甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基。
“烯基羰基”意指上述“烯基”键合于羰基而成的基团。可列举例如：乙烯基羰基、丙烯基羰基等。
“炔基羰基”意指上述“炔基”键合于羰基而成的基团。可列举例如：乙炔基羰基、丙炔基羰基等。
“酰基氧基”意指甲酰氧基及具有取代基的羰氧基。“具有取代基的羰氧基”意指上述“具有取代基的羰基”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：取代或未取代的烷基羰氧基、取代或未取代的烯基羰氧基、取代或未取代的炔基羰氧基、取代或未取代的芳香族碳环羰氧基、取代或未取代的非芳香族碳环羰氧基、取代或未取代的芳香族杂环羰氧基、取代或未取代的非芳香族杂环羰氧基等。
“烷基羰氧基”意指上述“烷基羰基”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、异丙基羰氧基、叔丁基羰氧基、异丁基羰氧基、仲丁基羰氧基等。
作为“烷基羰氧基”的优选的实施方式，可列举甲基羰氧基、乙基羰氧基。
“烯基羰氧基”意指上述“烯基羰基”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：乙烯基羰氧基、丙烯基羰氧基等。
“炔基羰氧基”意指上述“炔基羰基”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：乙炔基羰氧基、丙炔基羰氧基等。
“烷基氧基”意指上述“烷基”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基等。
作为“烷基氧基”的优选的实施方式，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、己氧基等。
“烯基氧基”意指上述“烯基”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：乙烯基氧基、烯丙氧基、1-丙烯基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、2-己烯基氧基、2-庚烯基氧基、2-辛烯基氧基等。
“炔基氧基”意指上述“炔基”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、2-戊炔基氧基、2-己炔基氧基、2-庚炔基氧基、2-辛炔基氧基等。
“烷基磺酰基”意指上述“烷基”键合于磺酰基而成的基团。可列举例如：甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基等。
作为“烷基磺酰基”的优选的实施方式，可列举甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
“烯基磺酰基”意指上述“烯基”键合于磺酰基而成的基团。可列举例如：乙烯基磺酰基、丙烯基磺酰基等。
“炔基磺酰基”意指上述“炔基”键合于磺酰基而成的基团。可列举例如：乙炔基磺酰基、丙炔基磺酰基等。
“烷基氧基羰基”意指上述“烷基氧基”键合于羰基而成的基团。可列举例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、己氧基羰基等。
作为“烷基氧基羰基”的优选的实施方式，可列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。
“烯基氧基羰基”意指上述“烯基氧基”键合于羰基而成的基团。可列举例如：乙烯基氧基羰基、丙烯基氧基羰基等。
“炔基氧基羰基”意指上述“炔基氧基”键合于羰基而成的基团。可列举例如：乙炔基氧基羰基、丙炔基氧基羰基等。
“烷基硫基”意指上述“烷基”取代了硫烷基的与硫原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基等。作为“烷基硫基”的优选的实施方式，可列举甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、己基硫基等。
“烯基硫基”意指上述“烯基”取代了硫烷基的与硫原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：乙烯基硫基、丙烯基硫基等。
“炔基硫基”意指上述“炔基”取代了硫烷基的与硫原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：乙炔基硫基、丙炔基硫基等。
“烷基亚磺酰基”意指上述“烷基”键合于亚磺酰基而成的基团。可列举例如：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等。
“烯基亚磺酰基”意指上述“烯基”键合于亚磺酰基而成的基团。可列举例如：乙烯基亚磺酰基、丙烯基亚磺酰基等。
“炔基亚磺酰基”意指上述“炔基”键合于亚磺酰基而成的基团。可列举例如：乙炔基亚磺酰基、丙炔基亚磺酰基等。
所谓“芳香族碳环基”意指单环或2环以上的环状芳香族烃基。可列举例如：苯基、萘基、蒽基、菲基等。
作为“芳香族碳环基”的优选的实施方式，可列举苯基。
“非芳香族碳环基”意指单环或2环以上的环状饱和烃基或环状非芳香族不饱和烃基。2环以上的非芳香族碳环基也包括在单环或2环以上的非芳香族碳环基上稠合上述“芳香族碳环基”中的环而成的那些。需要说明的是，键合臂可以由任意的环伸出。
进一步，“非芳香族碳环基”也包括如下所示地桥连而成的基团、或形成螺环的基团。
[化学式19]
作为单环的非芳香族碳环基，优选为碳原子数3～16，更优选为碳原子数3～12，进一步优选为碳原子数3～8。可列举例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基等。
作为2环以上的非芳香族碳环基，可列举例如：茚满基、茚基、苊烯基、四氢化萘基、芴基等。
所谓“芳香族碳环”意指衍生自上述“芳香族碳环基”的环。所谓“非芳香族碳环”意指衍生自上述“非芳香族碳环基”的环。
作为“非芳香族碳环基”的一个实施方式，可列举“环烷基”。“环烷基”意指单环或者2环以上的环状饱和烃基，也包括桥连而成的基团、或形成螺环的基团。优选为碳原子数3～16，更优选为碳原子数3～12，进一步优选为碳原子数3～8。优选为单环。可列举例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环辛烷、十氢化萘、降冰片基、金刚烷基、螺二环戊烷等。
作为“环烷基”的优选的实施方式，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
所谓“碳环基”包括上述“芳香族碳环基”及“非芳香族碳环基”。“碳环”意指衍生自上述“碳环基”的环。“碳环二基”意指衍生自上述“碳环基”的二价基团。
“芳香族杂环基”意指环内具有1个或2个以上的自O、S及N中任意选择的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的芳香族环式基团。2环以上的芳香族杂环基也包括在单环或2环以上的芳香族杂环基上稠合上述“芳香族碳环基”中的环而成的那些。
作为单环的芳香族杂环基，优选为5～8元，更优选为5元或6元。例如，作为5元的单环的芳香族杂环基，可列举吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、唑基、二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等，作为6元的单环的芳香族杂环基，可列举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基等。
作为2环的芳香族杂环基，可列举例如：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
作为3环以上的芳香族杂环基，可列举例如：咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、二苯并呋喃基等。
所谓“非芳香族杂环基”意指环内具有1个或2个以上的自O、S及N中任意选择的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的环状非芳香族环式基团。2环以上的非芳香族杂环基也包括在单环或2环以上的非芳香族杂环基上稠合上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”、和/或“芳香族杂环基”中的各环而成的那些。进一步，2环以上的非芳香族杂环基也包括在上述“非芳香族碳环基”上稠合上述“芳香族杂环基”中的环而成的那些。需要说明的是，键合臂可以由任意的环伸出。
进一步，“非芳香族杂环基”也包括如下所示地桥连而成的基团、或形成螺环的基团。
[化学式20]
作为单环的非芳香族杂环基，优选为3～8元，更优选为5元或6元。可列举例如：二烷基、噻吩基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氧硫杂环戊基、氮杂环丁基、噻烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢嗪基、六氢氮杂卓基、四氢二氮杂卓基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二氧杂环戊基、二嗪基、氮丙啶基、二氧杂环戊烯基、氧杂环庚基、硫杂环戊基、噻嗪基(thiinyl)、噻嗪基(thiazinyl)等。
作为2环以上的非芳香族杂环基，例如：可列举吲哚基、异吲哚基、吡喃基、异吡喃基、八氢-7H-吡喃并[2,3-c]吡啶基-7-基、六氢-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶基-6(5H)-基、7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基等。
“芳香族杂环”意指衍生自上述“芳香族杂环基”的环。所谓“非芳香族杂环”意指衍生自“非芳香族杂环基”的环。
所谓“杂环基”包括上述“芳香族杂环基”及“非芳香族杂环基”。“杂环”意指衍生自“杂环基”的环。“杂环二基”意指衍生自“杂环基”的二价基团。
“芳香族碳环氧基”、“芳香族碳环羰基”、“芳香族碳环氧基羰基”、“芳香族碳环羰氧基”、“芳香族碳环硫基”、“芳香族碳环亚磺酰基”及“芳香族碳环磺酰基”的“芳香族碳环”部分也与上述“芳香族碳环基”相同。
“芳香族碳环氧基”意指上述“芳香族碳环”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：苯基氧基、萘基氧基等。
“芳香族碳环羰基”意指上述“芳香族碳环”键合于羰基而成的基团。可列举例如：苯甲酰基、萘基羰基等。
“芳香族碳环氧基羰基”意指“芳香族碳环氧基”键合于羰基而成的基团。可列举例如：苯基氧基羰基、萘基氧基羰基等。
“芳香族碳环羰氧基”意指“芳香族碳环羰基”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：苯基羰氧基、萘基羰氧基等。
“芳香族碳环硫基”意指“芳香族碳环”取代了硫烷基的与硫原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：苯基硫基、萘基硫基等。
“芳香族碳环亚磺酰基”意指“芳香族碳环”键合于亚磺酰基而成的基团。可列举例如：苯基亚磺酰基、萘基亚磺酰基等。
“芳香族碳环磺酰基”意指“芳香族碳环”键合于磺酰基而成的基团。可列举例如：苯基磺酰基、萘基磺酰基等。
“非芳香族碳环氧基”、“非芳香族碳环羰基”、“非芳香族碳环氧基羰基”、“非芳香族碳环羰氧基”、“非芳香族碳环硫基”、“非芳香族碳环亚磺酰基”及“非芳香族碳环磺酰基”的“非芳香族碳环”部分也与上述“非芳香族碳环基”相同。
“非芳香族碳环氧基”意指上述“非芳香族碳环”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、环丙烯基氧基、环丁烯基氧基、环戊烯基氧基、环己烯基氧基、环庚烯基氧基、环己二烯基氧基、茚满基氧基、四氢化萘基氧基、芴基氧基、金刚烷基氧基等。
“非芳香族碳环羰基”意指上述“非芳香族碳环”键合于羰基而成的基团。可列举例如：环丙基羰基、环己基羰基、环丙烯基羰基、茚满基羰基等。
“非芳香族碳环氧基羰基”意指上述“非芳香族碳环氧基”键合于羰基而成的基团。可列举例如：环丙氧基羰基、环己基氧基羰基、环己烯基氧基羰基等。
“非芳香族碳环羰氧基”意指上述“非芳香族碳环羰基”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：环丙基羰氧基、环己基羰氧基、环己烯基羰氧基等。
“非芳香族碳环硫基”意指上述“非芳香族碳环”取代了硫烷基的与硫原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基、环庚基硫基、环辛基硫基、环丙烯基硫基、环丁烯硫基、环戊烯硫基、环己烯基硫基、环庚烯基硫基、环己二烯基硫基、茚满基硫基、四氢化萘基硫基、芴基硫基、金刚烷基硫基等。
“非芳香族碳环亚磺酰基”意指上述“非芳香族碳环”键合于亚磺酰基而成的基团。可列举例如：环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基、环己烯基亚磺酰基、四氢化萘基亚磺酰基、金刚烷基亚磺酰基等。
“非芳香族碳环磺酰基”意指上述“非芳香族碳环”键合于磺酰基而成的基团。可列举例如：环丙基磺酰基、环己基磺酰基、环己烯基磺酰基等。
“芳香族杂环氧基”、“芳香族杂环羰基”、“芳香族杂环氧基羰基”、“芳香族杂环羰氧基”、“芳香族杂环硫基”、“芳香族杂环亚磺酰基”及“芳香族杂环磺酰基”的“芳香族杂环”部分也与上述“芳香族杂环基”相同。
“芳香族杂环氧基”意指上述“芳香族杂环”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：吡啶基氧基、唑基氧基等。
“芳香族杂环羰基”意指上述“芳香族杂环”键合于羰基而成的基团。可列举例如：吡咯基羰基、吡唑基羰基、吡啶基羰基、唑基羰基、吲哚基羰基等。
“芳香族杂环氧基羰基”意指上述“芳香族杂环氧基”键合于羰基而成的基团。可列举例如：吡啶基氧基羰基、唑基氧基羰基等。
“芳香族杂环羰氧基”意指上述“芳香族杂环羰基”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：吡啶基羰氧基、唑基羰氧基等。
“芳香族杂环硫基”意指上述“芳香族杂环”取代了硫烷基的与硫原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：吡啶基硫基、唑基硫基等。
“芳香族杂环亚磺酰基”意指上述“芳香族杂环”键合于亚磺酰基而成的基团。可列举例如：吡啶基亚磺酰基、唑基亚磺酰基等。
“芳香族杂环磺酰基”意指上述“芳香族杂环”键合于磺酰基而成的基团。可列举例如：吡啶基磺酰基、唑基磺酰基等。
“非芳香族杂环氧基”、“非芳香族杂环羰基”、“非芳香族杂环氧基羰基”、“非芳香族杂环羰氧基”、“非芳香族杂环硫基”、“非芳香族杂环亚磺酰基”及“非芳香族杂环磺酰基”的“非芳香族杂环”部分也与上述“非芳香族杂环基”相同。
“非芳香族杂环氧基”意指上述“非芳香族杂环”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：二烷基氧基、噻吩基氧基、环氧乙烷基氧基、氧杂环丁基氧基、氧硫杂环戊基氧基、氮杂环丁基氧基、噻烷基氧基、噻唑烷基氧基、吡咯烷基氧基、吡咯啉基氧基、咪唑烷基氧基、咪唑啉氧基、吡唑烷基氧基、吡唑啉基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、吗啉基氧基、吲哚基氧基、吡喃基氧基等。
“非芳香族杂环羰基”意指上述“非芳香族杂环”键合于羰基而成的基团。可列举例如：二烷基羰基、氧杂环丁基羰基、吡唑啉基羰基、吗啉代羰基、吗啉基羰基、吲哚基羰基等。
“非芳香族杂环氧基羰基”意指上述“非芳香族杂环氧基”键合于羰基而成的基团。可列举例如：哌啶基氧基羰基、四氢呋喃基氧基羰基等。
“非芳香族杂环羰氧基”意指上述“非芳香族杂环羰基”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：哌啶基羰氧基、四氢呋喃基羰氧基等。
“非芳香族杂环硫基”意指上述“非芳香族杂环”取代了硫烷基的与硫原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：二烷基硫基、噻吩基硫基、环氧乙烷基硫基、氧杂环丁基硫基、氧硫杂环戊基硫基、氮杂环丁基硫基、噻烷基硫基、噻唑烷基硫基、吡咯烷基硫基、吡咯啉基硫基、咪唑烷基硫基、咪唑啉硫基、吡唑烷基硫基、吡唑啉基硫基、哌啶基硫基、哌嗪基硫基、吗啉基硫基、吲哚基硫基、吡喃基硫基等。
“非芳香族杂环亚磺酰基”意指上述“非芳香族杂环”键合于亚磺酰基而成的基团。可列举例如：哌啶基亚磺酰基、四氢呋喃基亚磺酰基等。
“非芳香族杂环磺酰基”意指上述“非芳香族杂环”键合于磺酰基而成的基团。可列举例如：哌啶基磺酰基、四氢呋喃基磺酰基等。
作为“取代或未取代的烷基”、“取代或未取代的烯基”、“取代或未取代的炔基”、“取代或未取代的烷基氧基”、“取代或未取代的烯基氧基”、“取代或未取代的炔基氧基”、“取代或未取代的烷基磺酰基”、“取代或未取代的烯基磺酰基”、“取代或未取代的炔基磺酰基”、“取代或未取代的烷基氧基羰基”、“取代或未取代的烯基氧基羰基”、“取代或未取代的炔基氧基羰基”、“取代或未取代的烷基硫基”、“取代或未取代的烯基硫基”、“取代或未取代的炔基硫基”、“取代或未取代的烷基亚磺酰基”、“取代或未取代的烯基亚磺酰基”、“取代或未取代的炔基亚磺酰基”、“取代或未取代的烷基羰基”、“取代或未取代的烯基羰基”、“取代或未取代的炔基羰基”、“取代或未取代的烷基羰氧基”、“取代或未取代的烯基羰氧基”、“取代或未取代的炔基羰氧基”及“取代或未取代的羧基烷基”的取代基，可列举选自以下取代基组A中的基团。任意位置的碳原子也可以与选自以下取代基组A中的1个或2个以上基团键合。取代基组A也可以进一步被选自取代基组Z中的1个或2个以上的取代基取代。该取代基在存在2个以上时可以相同也可以不同。
取代基组A：卤素、羟基、羧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、羟基亚氨基甲基、甲酰基、甲酰氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硫烷基、亚磺基、磺基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基甲硅烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、卤代烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、单烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、单烷基磺酰基氨基、二烷基磺酰基氨基、烷基亚氨基、烯基亚氨基、炔基亚氨基、烷基羰基亚氨基、烯基羰基亚氨基、炔基羰基亚氨基、烷基氧基亚氨基、烯基氧基亚氨基、炔基氧基亚氨基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、单烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、芳香族碳环基、非芳香族碳环基、芳香族杂环基、非芳香族杂环基、芳香族碳环氧基、非芳香族碳环氧基、芳香族杂环氧基、非芳香族杂环氧基、芳香族碳环羰基、非芳香族碳环羰基、芳香族杂环羰基、非芳香族杂环羰基、芳香族碳环氧基羰基、非芳香族碳环氧基羰基、芳香族杂环氧基羰基、非芳香族杂环氧基羰基、芳香族碳环烷基氧基、非芳香族碳环烷基氧基、芳香族杂环烷基氧基、非芳香族杂环烷基氧基、芳香族碳环烷基氧基羰基、非芳香族碳环烷基氧基羰基、芳香族杂环烷基氧基羰基、非芳香族杂环烷基氧基羰基、芳香族碳环烷基氨基、非芳香族碳环烷基氨基、芳香族杂环烷基氨基、非芳香族杂环烷基氨基、芳香族碳环硫基、非芳香族碳环硫基、芳香族杂环硫基、非芳香族杂环硫基、非芳香族碳环磺酰基、芳香族碳环磺酰基、芳香族杂环磺酰基、及非芳香族杂环磺酰基。
作为“取代或未取代的芳香族碳环基”、“取代或未取代的非芳香族碳环基”、“取代或未取代的芳香族杂环基”、“取代或未取代的非芳香族杂环基”、“取代或未取代的芳香族碳环氧基”、“取代或未取代的非芳香族碳环氧基”、“取代或未取代的芳香族杂环氧基”、“取代或未取代的非芳香族杂环氧基”、“取代或未取代的芳香族碳环羰基”、“取代或未取代的非芳香族碳环羰基”、“取代或未取代的芳香族杂环羰基”、“取代或未取代的非芳香族杂环羰基”、“取代或未取代的芳香族碳环氧基羰基”、“取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基”、“取代或未取代的芳香族杂环氧基羰基”、“取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基”、“取代或未取代的芳香族碳环硫基”、“取代或未取代的非芳香族碳环硫基”、“取代或未取代的芳香族杂环硫基”、“取代或未取代的非芳香族杂环硫基”、“取代或未取代的芳香族碳环亚磺酰基”、“取代或未取代的非芳香族碳环亚磺酰基”、“取代或未取代的芳香族杂环亚磺酰基”、“取代或未取代的非芳香族杂环亚磺酰基”、“取代或未取代的芳香族碳环磺酰基”、“取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基”、“取代或未取代的芳香族杂环磺酰基”、“取代或未取代的非芳香族杂环磺酰基”、“取代或未取代的碳环基”、“取代或未取代的杂环基”、“取代或未取代的非芳香族碳环”、“取代或未取代的非芳香族杂环”、“取代或未取代的碳环二基”、“取代或未取代的杂环二基”、“取代或未取代的芳香族碳环羰氧基”、“取代或未取代的非芳香族碳环羰氧基”、“取代或未取代的芳香族杂环羰氧基”及“取代或未取代的非芳香族杂环羰氧基”的“芳香族碳环”、“非芳香族碳环”、“芳香族杂环”、“非芳香族杂环”、“碳环”及“杂环”的环上的取代基，可列举以下的取代基组B。环上的任意位置的原子也可以与选自以下取代基组B中的1个或2个以上基团键合。取代基组B也可以进一步被选自取代基组Z中的1个或2个以上的取代基取代。该取代基在存在2个以上时可以相同也可以不同。
取代基组B：氧代基、卤素、羟基、羧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、羟基亚氨基甲基、甲酰基、甲酰氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硫烷基、亚磺基磺基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、氰基烷基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基甲硅烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、卤代烷基氧基、羟基烷基氧基、烷基氧基烷基、烷基氧基烷基氧基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、氰基烷基、烷基氧基烷基、烷基氧基烷基氧基烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、单烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、单烷基磺酰基氨基、二烷基磺酰基氨基、烷基亚氨基、烯基亚氨基、炔基亚氨基、烷基羰基亚氨基、烯基羰基亚氨基、炔基羰基亚氨基、烷基氧基亚氨基、卤代烷基氧基亚氨基、烯基氧基亚氨基、炔基氧基亚氨基、烷基氧基烷基氧基亚氨基、亚甲基、烷基亚甲基、烷基氧基羰基亚甲基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基氧基羰基烷基氧基、烷基氧基羰基烷基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、单烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、芳香族碳环基、非芳香族碳环基、芳香族杂环基、非芳香族杂环基、芳香族碳环氧基、非芳香族碳环氧基、芳香族杂环氧基、非芳香族杂环氧基、芳香族碳环羰基、非芳香族碳环羰基、芳香族杂环羰基、非芳香族杂环羰基、芳香族碳环氧基羰基、非芳香族碳环氧基羰基、芳香族杂环氧基羰基、非芳香族杂环氧基羰基、芳香族碳环烷基、非芳香族碳环烷基、芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烷基、芳香族碳环烯基、非芳香族碳环烯基、芳香族碳环烷基氧基、非芳香族碳环烷基氧基、芳香族杂环烷基氧基、非芳香族杂环烷基氧基、芳香族碳环烷基氧基烷基氧基、芳香族碳环氧基烷基氧基、芳香族碳环烷基氧基羰基、非芳香族碳环烷基氧基羰基、芳香族杂环烷基氧基羰基、非芳香族杂环烷基氧基羰基、芳香族碳环氧基烷基、非芳香族碳环氧基烷基、芳香族杂环氧基烷基、非芳香族杂环氧基烷基、芳香族碳环烷基氧基烷基、非芳香族碳环烷基氧基烷基、芳香族杂环烷基氧基烷基、非芳香族杂环烷基氧基烷基、芳香族碳环氧基亚氨基、非芳香族碳环氧基亚氨基、烷基氧基芳香族碳环烷基氧基、芳香族碳环氨磺酰基、非芳香族碳环氨磺酰基、芳香族杂环氨磺酰基、非芳香族杂环氨磺酰基、芳香族碳环烷基氨磺酰基、芳香族碳环烷基氨基、非芳香族碳环烷基氨基、芳香族杂环烷基氨基、非芳香族杂环烷基氨基、芳香族碳环硫基、非芳香族碳环硫基、芳香族杂环硫基、非芳香族杂环硫基、非芳香族碳环磺酰基、芳香族碳环磺酰基、芳香族杂环磺酰基、及非芳香族杂环磺酰基。
另外，“取代或未取代的非芳香族碳环基”及“取代或未取代的非芳香族杂环基”任选被“氧代基”取代。在该情况下，例如意指如下所述的碳原子上的2个氢原子被氧代基取代而成的基团。
[化学式21]
上述“取代或未取代的非芳香族碳环”、“取代或未取代的非芳香族杂环”、“取代或未取代的非芳香族碳环烷基”、“取代或未取代的芳香族杂环烷基”、“取代或未取代的非芳香族碳环氧基”、“取代或未取代的非芳香族杂环氧基”、“取代或未取代的非芳香族碳环羰基”、“取代或未取代的非芳香族杂环羰基”、“取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基”、“取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基”、“取代或未取代的非芳香族碳环羰氧基”、“取代或未取代的非芳香族杂环羰氧基”、“取代或未取代的非芳香族碳环硫基”、“取代或未取代的非芳香族杂环硫基”、“取代或未取代的非芳香族碳环亚磺酰基”、“取代或未取代的非芳香族杂环亚磺酰基”、“取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基”及“取代或未取代的非芳香族杂环磺酰基”的非芳香族碳环及非芳香族杂环部分也与上述同样地任选被“氧代基”取代。
作为“取代或未取代的氨基”、“取代或未取代的氨基甲酰基”及“取代或未取代的氨磺酰基”的取代基，可列举以下的取代基组C。该取代基在存在2个时可以相同也可以不同。取代基组C也可以进一步被选自取代基组Z中的1个或2个以上的取代基取代。该取代基在存在2个以上时可以相同也可以不同。
取代基组C：羟基、氨基、三烷基甲硅烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基氧基烷基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、芳香族碳环基、非芳香族碳环基、芳香族杂环基、非芳香族杂环基、芳香族碳环氧基、非芳香族碳环氧基、芳香族杂环氧基、非芳香族杂环氧基、芳香族碳环羰基、非芳香族碳环羰基、芳香族杂环羰基、非芳香族杂环羰基、芳香族碳环氧基羰基、非芳香族碳环氧基羰基、芳香族杂环氧基羰基、非芳香族杂环氧基羰基、芳香族碳环烷基、非芳香族碳环烷基、芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烷基、芳香族碳环烷基氧基、非芳香族碳环烷基氧基、芳香族杂环烷基氧基、非芳香族杂环烷基氧基、芳香族碳环烷基氧基羰基、非芳香族碳环烷基氧基羰基、芳香族杂环烷基氧基羰基、非芳香族杂环烷基氧基羰基、芳香族碳环烷基氧基烷基、非芳香族碳环烷基氧基烷基、芳香族杂环烷基氧基烷基、非芳香族杂环烷基氧基烷基、非芳香族碳环磺酰基、芳香族碳环磺酰基、芳香族杂环磺酰基、及非芳香族杂环磺酰基。
取代基组Z：氧代基、卤素、羟基、羧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、羟基亚氨基甲基、甲酰基、甲酰氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硫烷基、亚磺基磺基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、氰基烷基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基甲硅烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、卤代烷基氧基、羟基烷基氧基、烷基氧基烷基、烷基氧基烷基氧基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、氰基烷基、烷基氧基烷基、烷基氧基烷基氧基烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、单烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、单烷基磺酰基氨基、二烷基磺酰基氨基、烷基亚氨基、烯基亚氨基、炔基亚氨基、烷基羰基亚氨基、烯基羰基亚氨基、炔基羰基亚氨基、烷基氧基亚氨基、卤代烷基氧基亚氨基、烯基氧基亚氨基、炔基氧基亚氨基、烷基氧基烷基氧基亚氨基、亚甲基、烷基亚甲基、烷基氧基羰基亚甲基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基氧基羰基烷基氧基、烷基氧基羰基烷基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、单烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、芳香族碳环基、非芳香族碳环基、芳香族杂环基、非芳香族杂环基、芳香族碳环氧基、非芳香族碳环氧基、芳香族杂环氧基、非芳香族杂环氧基、芳香族碳环羰基、非芳香族碳环羰基、芳香族杂环羰基、非芳香族杂环羰基、芳香族碳环氧基羰基、非芳香族碳环氧基羰基、芳香族杂环氧基羰基、非芳香族杂环氧基羰基、芳香族碳环烷基、非芳香族碳环烷基、芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烷基、芳香族碳环烯基、非芳香族碳环烯基、芳香族碳环烷基氧基、非芳香族碳环烷基氧基、芳香族杂环烷基氧基、非芳香族杂环烷基氧基、芳香族碳环烷基氧基烷基氧基、芳香族碳环氧基烷基氧基、芳香族碳环烷基氧基羰基、非芳香族碳环烷基氧基羰基、芳香族杂环烷基氧基羰基、非芳香族杂环烷基氧基羰基、芳香族碳环氧基烷基、非芳香族碳环氧基烷基、芳香族杂环氧基烷基、非芳香族杂环氧基烷基、芳香族碳环烷基氧基烷基、非芳香族碳环烷基氧基烷基、芳香族杂环烷基氧基烷基、非芳香族杂环烷基氧基烷基、芳香族碳环氧基亚氨基、非芳香族碳环氧基亚氨基、烷基氧基芳香族碳环烷基氧基、芳香族碳环氨磺酰基、非芳香族碳环氨磺酰基、芳香族杂环氨磺酰基、非芳香族杂环氨磺酰基、芳香族碳环烷基氨磺酰基、芳香族碳环烷基氨基、非芳香族碳环烷基氨基、芳香族杂环烷基氨基、非芳香族杂环烷基氨基、芳香族碳环硫基、非芳香族碳环硫基、芳香族杂环硫基、非芳香族杂环硫基、非芳香族碳环磺酰基、芳香族碳环磺酰基、芳香族杂环磺酰基、及非芳香族杂环磺酰基。
作为“取代或未取代的亚甲基”及“取代或未取代的羟基亚氨基”的取代基，可列举取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基等。在被多个取代基取代的情况下，取代基可以相同也可以不同。
“卤代烷基”意指1个或2个以上的上述“卤素”键合于上述“烷基”而成的基团。可列举例如：单氟甲基、单氟乙基、单氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、单氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二溴乙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基等。
作为“卤代烷基”的优选的实施方式，可列举三氟甲基、三氯甲基。
“卤代烷基氧基”意指上述“卤代烷基”键合于氧原子而成的基团。可列举例如：单氟甲氧基、单氟乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟乙氧基、三氯乙氧基等。
作为“卤代烷基氧基”的优选的实施方式，可列举三氟甲氧基、三氯甲氧基等。
“烷基氧基烷基”意指上述“烷基氧基”键合于上述“烷基”而成的基团。可列举例如：甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等。
“烷基氧基烷基氧基”意指上述“烷基氧基”键合于上述“烷基氧基”而成的基团。可列举例如：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基等。
“烷基亚氨基”意指上述“烷基”取代了亚氨基的与氮原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：甲基亚氨基、乙基亚氨基、正丙基亚氨基、异丙基亚氨基等。
“烯基亚氨基”意指上述“烯基”取代了亚氨基的与氮原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：乙烯基亚氨基、丙烯基亚氨基等。
“炔基亚氨基”意指上述“炔基”取代了亚氨基的与氮原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：乙炔基亚氨基、丙炔基亚氨基等。
“烷基羰基亚氨基”意指上述“烷基羰基”取代了亚氨基的与氮原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：甲基羰基亚氨基、乙基羰基亚氨基、正丙基羰基亚氨基、异丙基羰基亚氨基等。
“烯基羰基亚氨基”意指上述“烯基羰基”取代了亚氨基的与氮原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：乙烯基羰基亚氨基、丙烯基羰基亚氨基等。
“炔基羰基亚氨基”意指上述“炔基羰基”取代了亚氨基的与氮原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：乙炔基羰基亚氨基、丙炔基羰基亚氨基等。
“烷基氧基亚氨基”意指上述“烷基氧基”取代了亚氨基的与氮原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、正丙氧基亚氨基、异丙氧基亚氨基等。
“烯基氧基亚氨基”意指上述“烯基氧基”取代了亚氨基的与氮原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：乙烯基氧基亚氨基、丙烯基氧基亚氨基等。
“炔基氧基亚氨基”意指上述“炔基氧基”取代了亚氨基的与氮原子键合的氢原子而成的基团。可列举例如：乙炔基氧基亚氨基、丙炔基氧基亚氨基等。
“三烷基甲硅烷基”意指3个上述“烷基”键合于硅原子而成的基团。3个烷基可以相同也可以不同。可列举例如：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
“碳环烷基”、“芳香族碳环烷基”、“非芳香族碳环烷基”、“杂环烷基”、“芳香族杂环烷基”、“非芳香族杂环烷基”、“碳环烷基氧基”、“芳香族碳环烷基氧基”、“非芳香族碳环烷基氧基”、“杂环烷基氧基”、“芳香族杂环烷基氧基”、“非芳香族杂环烷基氧基”、“碳环烷基氧基羰基”、“芳香族碳环烷基氧基羰基”、“非芳香族碳环烷基氧基羰基”、“杂环烷基氧基羰基”、“芳香族杂环氧基羰基”、“非芳香族杂环氧基羰基”、“碳环烷基氧基烷基”、“芳香族碳环烷基氧基烷基”、“非芳香族碳环烷基氧基烷基”、“杂环烷基氧基烷基”、“芳香族杂环烷基氧基烷基”、“非芳香族杂环烷基氧基烷基”、“碳环烷基氨基”、“芳香族碳环烷基氨基”、“非芳香族碳环烷基氨基”、“杂环烷基氨基”、“芳香族杂环烷基氨基”、“非芳香族杂环烷基氨基”及“羧基烷基”的烷基部分也与上述“烷基”相同。
“芳香族碳环烷基”意指被1个或2个以上的上述“芳香族碳环基”取代而成的烷基。可列举例如：苄基、苯乙基、苯丙基、二苯甲基、三苯甲基、萘基甲基、以下所示的基团：
[化学式22]
等。
作为“芳香族碳环烷基”的优选的实施方式，可列举苄基、苯乙基、二苯甲基等。
“非芳香族碳环烷基”意指被1个或2个以上的上述“非芳香族碳环基”取代而成的烷基。另外，“非芳香族碳环烷基”也包括烷基部分被上述“芳香族碳环基”取代而成的“非芳香族碳环烷基”。可列举例如：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、以下所示的基团：
[化学式23]
等。
所述“碳环烷基”包括“芳香族碳环烷基”及“非芳香族碳环烷基”。作为“碳环烷基”的优选的实施方式，可列举苄基、苯乙基、二苯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、以下所示的基团：
[化学式24]
等。
“芳香族杂环烷基”意指被1个或2个以上的上述“芳香族杂环基”取代而成的烷基。另外，“芳香族杂环烷基”也包括烷基部分被上述“芳香族碳环基”和/或“非芳香族碳环基”取代而成的“芳香族杂环烷基”。可列举例如：吡啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻吩基甲基、唑基甲基、异唑基甲基、噻唑基甲基、异噻唑基甲基、吡唑基甲基、异吡唑基甲基、吡咯烷基甲基、苯并唑基甲基、以下所示的基团
[化学式25]
等。
“非芳香族杂环烷基”意指被1个或2个以上的上述“非芳香族杂环基”取代而成的烷基。另外，“非芳香族杂环烷基”也包括烷基部分被上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”和/或“芳香族杂环基”取代而成的“非芳香族杂环烷基”。可列举例如：四氢吡喃基甲基、吗啉基乙基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、以下所示的基团：
[化学式26]
等。
所谓“杂环烷基”包括“芳香族杂环烷基”及“非芳香族杂环烷基”。作为“杂环烷基”的优选的实施方式，可列举：吡啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻吩基甲基、唑基甲基、异唑基甲基、噻唑基甲基、异噻唑基甲基、吡唑基甲基、异吡唑基甲基、吡咯烷基甲基、苯并唑基甲基、四氢吡喃基甲基、吗啉基乙基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、以下所示的基团：
[化学式27]
等。
“芳香族碳环烷基氧基”意指被1个或2个以上的上述“芳香族碳环基”取代而成的烷基氧基。可列举例如：苄氧基、苯乙氧基、苯基丙氧基、二苯甲氧基、三苯甲基氧基、萘基甲氧基、以下所示的基团：
[化学式28]
等。
“非芳香族碳环烷基氧基”意指被1个或2个以上的上述“非芳香族碳环基”取代而成的烷基氧基。另外，“非芳香族碳环烷基氧基”也包括烷基部分被上述“芳香族碳环基”取代而成的“非芳香族碳环烷基氧基”。可列举例如：环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、以下所示的基团：
[化学式29]
等。
“芳香族杂环烷基氧基”意指被1个或2个以上的上述“芳香族杂环基”取代而成的烷基氧基。另外，“芳香族杂环烷基氧基”也包括烷基部分被上述“芳香族碳环基”和/或“非芳香族碳环基”取代而成的“芳香族杂环烷基氧基”。例如：吡啶基甲氧基、呋喃基甲氧基、咪唑基甲氧基、吲哚基甲氧基、苯并噻吩基甲氧基、异噻唑基甲氧基、吡唑基甲氧基、异吡唑基甲氧基、吡咯烷基甲氧基、苯并唑基甲氧基、以下所示的基团：
[化学式30]
等。
“非芳香族杂环烷基氧基”意指被1个或2个以上的上述“非芳香族杂环基”取代而成的烷基氧基。另外，“非芳香族杂环烷基氧基”也包括烷基部分被上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”和/或“芳香族杂环基”取代而成的“非芳香族杂环烷基氧基”。可列举例如：四氢吡喃基甲氧基、吗啉基乙氧基、哌啶基甲氧基、哌嗪基甲氧基、以下所示的基团：
[化学式31]
等。
“芳香族碳环烷基氧基羰基”意指被1个或2个以上的上述“芳香族碳环基”取代而成的烷基氧基羰基。可列举例如：苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、苯基丙氧基羰基、二苯甲氧基羰基、三苯甲氧基羰基、萘基甲氧基羰基、以下所示的基团：
[化学式32]
等。
“非芳香族碳环烷基氧基羰基”意指被1个或2个以上的上述“非芳香族碳环基”取代而成的烷基氧基羰基。另外，“非芳香族碳环烷基氧基羰基”也包括烷基部分被上述“芳香族碳环基”取代而成的“非芳香族碳环烷基氧基羰基”。可列举例如：环丙基甲氧基羰基、环丁基甲氧基羰基、环戊基甲氧基羰基、环己基甲氧基羰基、以下所示的基团：
[化学式33]
等。
“芳香族杂环烷基氧基羰基”意指被1个或2个以上的上述“芳香族杂环基”取代而成的烷基氧基羰基。另外，“芳香族杂环烷基氧基羰基”也包括烷基部分被上述“芳香族碳环基”和/或“非芳香族碳环基”取代而成的“芳香族杂环烷基氧基羰基”。可列举例如：吡啶基甲氧基羰基、呋喃基甲氧基羰基、咪唑基甲氧基羰基、吲哚基甲氧基羰基、苯并噻吩基甲氧基羰基、唑基甲氧基羰基、异唑基甲氧基羰基、噻唑基甲氧基羰基、异噻唑基甲氧基羰基、吡唑基甲氧基羰基、异吡唑基甲氧基羰基、吡咯烷基甲氧基羰基、苯并唑基甲氧基羰基、以下所示的基团：
[化学式34]
等。
“非芳香族杂环烷基氧基羰基”意指被1个或2个以上的上述“非芳香族杂环基”取代而成的烷基氧基羰基。另外，“非芳香族杂环烷基氧基羰基”也包括烷基部分被上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”和/或“芳香族杂环基”取代而成的“非芳香族杂环烷基氧基羰基”。可列举例如：四氢吡喃基甲氧基、吗啉基乙氧基、哌啶基甲氧基、哌嗪基甲氧基、以下所示的基团：
[化学式35]
等。
“芳香族碳环烷基氧基烷基”意指被1个或2个以上的上述“芳香族碳环基”取代而成的烷基氧基烷基。可列举例如：苄氧基甲基、苯乙基氧基甲基、苯基丙氧基甲基、二苯甲基氧基甲基、三苯甲基氧基甲基、萘基甲基氧基甲基、以下所示的基团：
[化学式36]
等。
“非芳香族碳环烷基氧基烷基”意指被1个或2个以上的上述“非芳香族碳环基”取代而成的烷基氧基烷基。另外，“非芳香族碳环烷基氧基烷基”也包括非芳香族碳环所键合的烷基部分被上述“芳香族碳环基”取代而成的“非芳香族碳环烷基氧基烷基”。可列举例如：环丙基甲基氧基甲基、环丁基甲基氧基甲基、环戊基甲基氧基甲基、环己基甲基氧基甲基、以下所示的基团：
[化学式37]
等。
“芳香族杂环烷基氧基烷基”意指被1个或2个以上的上述“芳香族杂环基”取代而成的烷基氧基烷基。另外，“芳香族杂环烷基氧基烷基”也包括芳香族杂环所键合的烷基部分被上述“芳香族碳环基”和/或“非芳香族碳环基”取代而成的“芳香族杂环烷基氧基烷基”。可列举例如：吡啶基甲基氧基甲基、呋喃基甲基氧基甲基、咪唑基甲基氧基甲基、吲哚基甲基氧基甲基、苯并噻吩基甲基氧基甲基、唑基甲基氧基甲基、异唑基甲基氧基甲基、噻唑基甲基氧基甲基、异噻唑基甲基氧基甲基、吡唑基甲基氧基甲基、异吡唑基甲基氧基甲基、吡咯烷基甲基氧基甲基、苯并唑基甲基氧基甲基、以下所示的基团：
[化学式38]
等。
“非芳香族杂环烷基氧基烷基”意指被1个或2个以上的上述“非芳香族杂环基”取代而成的烷基氧基烷基。另外，“非芳香族杂环烷基氧基烷基”也包括非芳香族杂环所键合的烷基部分被上述“芳香族碳环基”，“非芳香族碳环基”和/或“芳香族杂环基”取代而成的“非芳香族杂环烷基氧基烷基”。可列举例如：四氢吡喃基甲基氧基甲基、吗啉基乙基氧基甲基、哌啶基甲基氧基甲基、哌嗪基甲基氧基甲基、以下所示的基团：
[化学式39]
等。
“羧基烷基”意指1个或2个以上的羧基取代了键合于上述“烷基”的碳原子上的氢原子而成的基团。可列举例如：羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、1-羧基丙基、2-羧基丙基、1,2-二羧基乙基、2-羧基-(1-甲基)乙基、2-羧基-(1-羧基甲基)乙基等。
优选为取代有1个或2个羧基的烷基。
烷基的优选碳原子数为1～8，更优选为1～6，进一步优选为1～3。
“单烷基氨基”意指上述“烷基”取代了键合于氨基的氮原子上的1个氢原子而成的基团。可列举例如：甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
“二烷基氨基”意指上述“烷基”取代了键合于氨基的氮原子上的2个氢原子而成的基团。该2个“烷基”可以相同也可以不同。可列举例如：二甲基氨基、甲基乙基氨基、甲基异丙基氨基、叔丁基甲基氨基等。
“羟基亚氨基”意指N-羟基亚氨基。
“羟基亚氨基甲基”意指N-羟基亚氨基甲基，意指下式：
[化学式40]
(式中，键合于羟基的波浪线的键表示该键合为顺、反或它们的混合体)所示的基团。
“羟基亚氨基乙基”意指N-羟基亚氨基乙基，意指下式：
[化学式41]
(式中，键合于羟基的波浪线的键表示该键合为顺、反或它们的混合体)所示的基团。
“羟基亚氨基丙基”意指N-羟基亚氨基丙基，意指下式：
[化学式42]
(式中，键合于羟基的波浪线的键表示该键合为顺、反或它们的混合体)所示的基团。
“羟基烷基”意指被1个或2个以上的羟基取代了上述“烷基”的碳原子上键合的氢原子而成的基团。可列举例如：羟基甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、1,2-羟乙基、2-羟基-(1-羟基甲基)乙基等。
优选为取代有1个或2个羟基的烷基。
烷基的优选碳原子数为1～8，更优选为1～6，进一步优选为1～3。
“烷基氧基羰基氨基”及“烷基氧基氨基羰基”中的“烷基氧基”部分与上述“烷基氧基”相同。
“烷基磺酰基氨基”及“烷基磺酰基氨基羰基氨基”中的“烷基磺酰基”部分与上述“烷基磺酰基”相同。
“烷基氨基磺酰基氨基羰基”中的“烷基氨基”部分包括上述“单烷基氨基”及“二烷基氨基”。
“季铵基”意指包括季铵阳离子(N+)的环状或非环状的饱和或不饱和的1价基团。在非环状的情况下，键合臂也可以与季铵阳离子键合，在环状的情况下，键合臂也可以与包括季铵阳离子的任意成环原子键合。该基团除了季铵阳离子以外也可以具有选自O、S及N的杂原子中的1个或2个以上。可列举例如：三甲基铵基、吡啶鎓基、嘧啶鎓基、吡咯烷鎓基、哌啶鎓基等。
优选为包括季铵阳离子的环状的饱和或不饱和的1价基团。
作为“取代或未取代的季铵基”中的取代基，可列举选自取代基组B中的1个或2个以上的基团。该取代基也可以与包括季铵阳离子的任意位置的原子键合。取代基组B也可以进一步被选自取代基组Z中的1个或2个以上的取代基取代。该取代基在存在2个以上时可以相同也可以不同。优选为选自取代基组E中的基团。
取代基组E：卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基磺酰基、烷基氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环烷基、及杂环烷基。
作为“取代或未取代的羟基亚氨基甲基”中的取代基，可列举选自取代基组B的基团。该取代基可以与任意位置的原子键合。取代基组B也可以进一步被选自取代基组Z的1个或2个以上的基团取代。该取代基在存在2个以上时可以相同也可以不同。优选为选自取代基组H中的基团。
取代基组H：烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷基氧基、碳环基、杂环基、碳环烷基、及杂环烷基。
“氨基烷基”意指被1个或2个以上的氨基取代了上述“烷基”的碳原子上键合的氢原子而成的基团。可列举例如：氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、1,2-二氨基乙基等。
优选为取代有1个氨基的烷基。该烷基的优选碳原子数为1～8，更优选为1～6，进一步优选为1～3。
“氰基烷基”意指被1个或2个以上的氰基取代了上述“烷基”的碳原子上键合的氢原子而成的基团。可列举例如：氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、1,3-二氰基丙基等。
优选为取代有1个氰基的烷基。该烷基的优选碳原子数为1～8，更优选为1～6，进一步优选为1～3。
“氨基甲酰基烷基”意指被1个或2个以上的氨基甲酰基取代了上述“烷基”的碳原子上键合的氢原子而成的基团。可列举例如：氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、1,3-氨基甲酰基丙基等。
优选为取代有1个氨基甲酰基的烷基。该烷基的优选碳原子数为1～8，更优选为1～6，进一步优选为1～3。
“磺烷基”意指被1个或2个以上的磺基取代了上述“烷基”的碳原子上键合的氢原子而成的基团。可列举例如：磺甲基、磺乙基、磺丙基、1,3-二磺丙基等。
优选为1个磺基取代而成的烷基。该烷基的优选碳原子数为1～8，更优选为1～6，进一步优选为1～3。
“羟基亚氨基烷基”意指键合于上述“烷基”的碳原子上的氢原子被1个羟基亚氨基取代而成的基团。可列举例如：羟基亚氨基甲基、羟基亚氨基乙基、羟基亚氨基丙基、羟基亚氨基丁基、羟基亚氨基戊基，羟基亚氨基己基等。
该烷基的优选碳原子数为1～8，更优选为1～6，进一步优选为1～3。
虽示出了式(I)或(I’)所示的化合物中的R1、R2A、R2B、R3、W、T、R4A、R4B、R5A、R5B、R6A、R6B、R7A、R7B、X、R8、R9、R11、R12、Q、m及R10的例子或优选实施方式，但本发明的范围不限于下述记载的那些。优选下述的可能的组合的化合物。
作为R1的“取代或未取代的碳环基、或取代或未取代的杂环基”的该环的优选实施方式，为5～6元环，作为更优选的实施方式，为取代或未取代的芳香族碳环基、或取代或未取代的芳香族杂环基。作为取代基的优选的例子，可列举卤素、羟基、氨基等。该取代基可以有1～数个能够取代的任意位置被取代，优选的取代基数量为1～3个，更优选为1个或2个。
作为R1的优选的例子，可列举：苯基、羟基苯基、二羟基苯基、被任意数量的卤素取代而成的苯基、被任意数量的卤素及羟基取代而成的苯基、氨基噻唑基、被任意数量的卤素取代而成的氨基噻唑基、氨基噻二唑基、异噻唑基、氨基异噻唑基、被任意数量的卤素取代而成的氨基异噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯噻唑基、吡啶基、氨基吡啶基、嘧啶基、氨基嘧啶基、哒嗪基、被任意数量的卤素及氨基取代而成的吡啶基、被任意数量的卤素及氨基取代而成的嘧啶基等。作为更优选的例子，为苯基、羟基苯基、二羟基苯基、氯二羟基苯基、氨基噻唑基、被任意数量的卤素取代而成的氨基噻唑基、氨基噻二唑基、氨基吡啶基、氨基嘧啶基、氨基异噻唑基等。作为进一步优选的例子，为氨基噻唑基、氨基氯噻唑基、氨基氟噻唑基、氨基溴噻唑基或氨基噻二唑基。
作为R1的优选具体例，可列举以下所示的基团。
[化学式43]
(式中，X为CH、CCl、CF、CBr或N)
作为R1的更优选的具体例，可列举以下所示的基团。
[化学式44]
(式中，X为CH、CCl、CF、CBr或N)
作为X的更优选的例子，为CH、CF或N。
作为R1的碳环基的特别优选的例子，可列举以下所示的基团。
[化学式45]
作为R1的杂环基的特别优选的例子，可列举以下所示的基团。
[化学式46]
作为R1的杂环基的进一步优选的例子，可列举以下所示的基团。
[化学式47]
关于R2A及R2B，在a)R2A及R2B各自独立地为氢原子、取代或未取代的氨基、磺基、取代或未取代的氨磺酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、或者具有取代基的羰氧基的情况下，例如作为下式：
[化学式48]
的优选的例子，可列举下式：
[化学式49]
以下所示的取代氨基：
[化学式50]
以下所示的取代氨磺酰基：
[化学式51]
(式中，环C表示取代或未取代的杂环基)；
以下所示的取代氨基甲酰基：
[化学式52]
(式中，环C表示取代或未取代的杂环基)；或以下所示的取代羰氧基：
[化学式53]
(式中，环C表示取代或未取代的杂环基)等。
或者，在R2A及R2B共同形成取代或未取代的亚甲基的情况下，优选为下式所示的基团。
[化学式54]
(式中，R21为取代或未取代的烷基，形成双键的碳原子和R21之间的波浪线表示顺、反或它们的混合体)
作为R21的取代或未取代的烷基的优选取代基，为卤素、羟基、羧基，更优选为羧基。R21优选为取代或未取代的碳原子数1～3的烷基。
优选地，作为式：
[化学式55]
(式中，R21与上述同义)
式：
[化学式56]
的优选实施方式，为
[化学式57]
(式中，形成双键的碳原子和羧基或烷基之间的波浪线表示顺、反或它们的混合体)，
更优选为：
[化学式58]
(式中，形成双键的碳原子和羧基或烷基之间的波浪线表示顺、反或它们的混合体)，
进一步优选为：
[化学式59]
或者，R2A及R2B也可以共同形成取代或未取代的羟基亚氨基，优选为下式所示的基团。
[化学式60]
(式中，R10为氢原子、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的烷基，亚氨基的氮原子和氧原子之间的波浪线表示顺、反式或它们的混合体)
更优选为下式所示的基团。
[化学式61]
(式中，R10与上述含义相同)
R10为取代或未取代的烷基的情况下，作为优选取代基的实施方式，可列举：卤素、羟基、羧基、氰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、磺基、磷酰基、脲基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、酰基、酰基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的碳环氧基、取代或未取代的碳环羰基、取代或未取代的杂环羰基、取代或未取代的碳环氧基羰基、取代或未取代的杂环氧基羰基等、更优选为选自卤素、羟基、羧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的羟基亚氨基甲基、及取代或未取代的季铵基等的基团。可以在能够取代的任意位置具有1个或2个以上的该取代基，在存在2个以上时该取代基可以相同也可以不同。
作为更优选的取代基的实施方式，为选自卤素、羟基、羧基、氰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、磺基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的羟基亚氨基甲基、取代或未取代的季铵基中的基团。
作为进一步优选的取代基的实施方式，为选自卤素、羟基、羧基、氰基、任选被取代基组E取代的氨基、任选被取代基组E取代的氨基甲酰基、磺基、任选被取代基组E取代的杂环基、任选被取代基组H取代的羟基亚氨基甲基、任选被取代基组E取代的季铵基中的基团。
在R10为取代或未取代的碳环基、或取代或未取代的杂环基的情况下，作为优选的取代基的实施方式，为卤素、羟基、羧基、氰基、磺基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、磷酰基、脲基、取代或未取代的羟基亚氨基甲基、取代或未取代的季铵基等。
作为更优选的取代基的实施方式，为卤素、羟基、羧基、氨基甲酰基、磺基、氰基、羟基烷基、羧基烷基、氨基甲酰基烷基、磺基烷基、氰基烷基等。
作为进一步优选的取代基的实施方式，为羟基、羧基、羟基甲基、或羧基甲基。
R10优选为氢原子、烷基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的羧基烷基、取代或未取代的氨基甲酰基烷基、取代或未取代的磺基烷基、取代或未取代的羟基烷基、取代或未取代的羟基亚氨基烷基、取代或未取代的吡啶烷基。更优选为任选被取代基组F取代的非芳香族碳环基、任选被取代基组F取代的芳香族杂环烷基、任选被取代基组G取代的卤代烷基、任选被取代基组G取代的羧基烷基、任选被取代基组G取代的氰基烷基、任选被取代基组E取代的氨基烷基、任选被取代基组G取代的氨基甲酰基烷基、任选被取代基组G取代的磺基烷基、任选被取代基组G取代的羟基烷基、或任选被取代基组E取代的吡啶基烷基。
取代基组G：卤素、羟基、及羧基。
作为R2A及R2B共同形成了取代或未取代的羟基亚氨基的情况下的优选的例子，可列举以下的基团。
[化学式62]
(R10A为氢原子、任选被取代基组D取代的烷基、或任选被取代基组D取代的碳环基，亚氨基的氮原子与氧原子之间的波浪线表示顺、反式或它们的混合体)
取代基组D：卤素、羟基、羧基、氰基、任选被取代基组C取代的氨基、任选被取代基组C取代的氨基甲酰基、磺基、磷酰基、硼基、任选被取代基组C取代的氨磺酰基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、酰基、酰基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、任选被取代基组H取代的羟基亚氨基甲基、任选被取代基组F取代的杂环基、任选被取代基组F取代的碳环基、杂环氧基、碳环氧基、碳环羰基、杂环羰基、氧基羰基、杂环氧基羰基、及任选被取代基组E取代的季铵基。
取代基组F：卤素、羟基、羧基、氧代基、烷基、及卤代烷基。
作为更优选的例子，可列举以下基团。
[化学式63]
(式中，R10A与上述含义相同)
作为R10A的优选的例子，为氢原子、任选被取代基组I取代的烷基、任选被取代基组F取代的非芳香族碳环基。
取代基组I：卤素、羟基、羧基、氰基、任选被取代基组C取代的氨基、任选被取代基组C取代的氨基甲酰基、磺基、任选被取代基组C取代的氨磺酰基、任选被取代基组F取代的杂环基、及任选被取代基组E取代的15季铵基。
作为R2A及R2B共同形成了取代或未取代的羟基亚氨基的情况下的另外的优选的例子，可列举以下基团。
[化学式64]
(式中，R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、或者取代或未取代的杂环基，也可以是R8及R9共同形成取代或未取代的亚甲基，或R8及R9与相邻原子共同形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；Q为单键、取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；m为0～3的整数)。
更优选为：
[化学式65]
(式中，R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、羟基烷基、或者羧基烷基，也可以或R8及R9与相邻原子共同形成任选被取代基组F取代的碳环基或任选被取代基组F取代的杂环基；m为0或1)。
作为R2A及R2B共同形成了取代或未取代的羟基亚氨基的情况下的进一步优选的实施方式，可列举以下基团：
[化学式66]
(式中，R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、或取代或未取代的杂环基，或R8及R9共同形成取代或未取代的亚甲基，或者，也可以是R8及R9与相邻原子共同形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环；Q为单键、取代或未取代的碳环二基，或取代或未取代的杂环二基；m为0～3的整数；R12为氢原子、卤代烷基、或选自取代基组D中的基团)。
更优选为：
[化学式67]
(式中，R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、羟基烷基、或者羧基烷基，也可以是R8及R9与相邻原子共同形成任选被取代基组F取代的碳环基或任选被取代基组F取代的杂环基；m为0或1；R12为氢原子、卤代烷基、或选自取代基组D中的基团)。
R12优选为氢原子、卤素、羟基、羧基、氰基、任选被取代基组C取代的氨基、任选被取代基组C取代的氨基甲酰基、磺基、任选被取代基组C取代的氨磺酰基、任选被取代基组H取代的羟基亚氨基甲基、任选被取代基组F取代的杂环基、或任选被取代基组E取代的季铵基。
R12更优选为氢原子、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基、羟基亚氨基甲基、三氟甲基、烷基氧基羰基氨基、氨磺酰基氨基、酰基氨基、羟基氨基甲酰基、或烷基氧基氨基甲酰基。
Q优选为单键。
m优选为0～2的整数，更优选为0或1。
作为“R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、或者取代或未取代的杂环基”情况下的例子，可列举氢原子、氟原子、氯原子、羟基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧基甲基、羧基乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基硫基甲基、乙基硫基甲基、苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-羧基苄基、3,4-二羟基苯基、萘基，环丙基、环丁基、环戊基，环己基，吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异唑，唑，二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、及噻吩基等。
优选R8及R9各自独立地为氢原子、氟原子、甲基、乙基、异丙基、羧基甲基、羟基甲基、或羟基乙基。
作为优选的R8及R9的组合，为：(R8、R9)为(氢原子、氢原子)、(氢原子、氟原子)、(氟原子、氢原子)、(氢原子、甲基)、(甲基、氢原子)、(甲基、甲基)、(氢原子、乙基)、(乙基、氢原子)、(乙基、乙基)、(氢原子、异丙基)、(异丙基、氢原子)、(异丙基、异丙基)、(氢原子、羧基甲基)、(羧基甲基、氢原子)、(氢原子、羟基甲基)、(羟基甲基、氢原子)、(氢原子、羟基乙基)、或(羟基乙基、氢原子)。
作为更优选的R8及R9的组合，为：(R8、R9)为(氢原子、氢原子)、(氢原子、氟原子)、(氟原子、氢原子)、(氢原子、甲基)、(甲基、氢原子)、(甲基、甲基)、(氢原子、乙基)、(乙基、氢原子)、(氢原子、异丙基)、(异丙基、氢原子)、(氢原子、羟基甲基)、(羟基甲基、氢原子)、(氢原子、羟基乙基)、或(羟基乙基、氢原子)。
作为另外的优选的R8及R9的组合，为：(R8、R9)为(氢原子、氢原子)、(甲基、氢原子)、(甲基、甲基)、(乙基、氢原子)、(异丙基、氢原子)、(羟基甲基、氢原子)、或(羟基乙基、氢原子)。
作为进一步优选的实施方式，可列举以下基团。
[化学式68]
(式中，各定义与上述含义相同。)
更优选的实施方式为以下所示的基团。
[化学式69]
作为“R8及R9共同形成取代或未取代的亚甲基”的情况下的例子，可列举下式：
[化学式70]
(式中，R22及R23各自独立地为氢原子或取代或未取代的烷基。)。作为R22及R23的优选的例子，各自独立地为氢原子、甲基、氟甲基、三氟甲基、乙基等，更优选同时为氢原子。
在“R8及R9与相邻原子共同形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环”的情况下，优选为3～6元的单环，更优选为3或4元环。作为优选的例子，可列举：环丙烷、环丁烷、环庚烷、环己烷、氮杂环丙烷、环氧乙烷、硫杂丙环、硫杂丙烯环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃等。作为更优选的例子，可列举环丙烷或环丁烷。
作为“R8及R9与相邻原子共同形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环”情况下的取代基，为选自取代基组B中的1～5个基团，在该取代基存在多个时可以相同也可以不同。更优选为选自取代基组F中的1～3个基团，在该取代基存在多个时可以相同也可以不同。
作为R8及R9的优选实施方式，各自独立地为氢原子、氟原子、甲基、乙基、异丙基、羧基、羟基、羧基甲基、羟基甲基、或羟乙基，或者R8及R9与相邻原子共同形成任选被取代基组F取代的非芳香族碳环。
作为R8及R9的更优选的实施方式，各自独立地为氢原子、氟原子、甲基、羟基、羧基、羧基甲基、羟基甲基、或羟乙基，或者R8及R9与相邻原子共同形成任选被取代基组F取代的环丙基。
R3为氢原子、OCH3或NH-CH(＝O)，优选为氢原子。
R11为羧基或四唑基。在R11为四唑基的情况下，优选下式。
[化学式71]
R11优选为羧基。
-W-为-S(＝O)-或-S(＝O)2-。在-W-为-S(＝O)-的情况下，包括下式：
[化学式72]
或
[化学式73]
或它们的混合物，
优选为下式：
[化学式74]
或
[化学式75]
-W-优选为下式：
[化学式76]
[化学式77]
或-S(＝O)2-。
-T-为-CR4AR4B-或-CR5AR5B-CR6AR6B-。作为R4A、R4B、R5A、R5B、R6A及R6B的优选的例子，可各自独立地列举：氢原子、卤素、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷基氧基、酰基、酰基氧基、氰基、脒基、胍基、氨基甲酰基氧基。作为R4A及R4B的优选实施方式，各自独立地为氢原子、羟基、氨基、羧基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基，进一步优选R4A为氢原子、R4B为氢原子或羟基。作为R5A、R5B、R6A及R6B的优选实施方式，各自独立地为氢原子、羟基、氨基、羧基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基。作为更优选的实施方式，为R5A及R6A为氢原子、且R5B及R6B各自独立地为氢原子、羟基。进一步优选R5A、R5B、R6A及R6B为氢原子。优选-T-为-CR4AR4B-，更优选为-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-或-C(OH)H-。
作为-T-的另外的优选实施方式，可列举下式。
[化学式78]
(式中，R4A及R4B与上述含义相同)
R4A优选为氢原子，R4B优选为氢原子、甲基、或羟基。更优选R4A及R4B为氢原子、或R4A为氢原子且R4B为甲基。
R7A及R7B各自独立地为氢原子、或取代或未取代的烷基。作为“取代或未取代的烷基”的优选取代基，为选自卤素、羟基、氰基、烷基氧基、及卤代烷基氧基中的基团。作为更优选的取代基，为卤素。对于“取代或未取代的烷基”的情况而言，烷基的碳原子数为1～8，优选为1～6，更优选为1～3，进一步优选为1。
作为R7A及R7B的优选实施方式，各自独立地为氢原子或烷基，更优选各自独立地为氢原子或甲基。作为进一步优选的实施方式，为R7A及R7B均为氢原子，但也可以是R7A及R7B中的任一者为氢原子、另一者为甲基。作为特别优选的实施方式，为R7A及R7B均为氢原子，但也可以是R7A为甲基且R7B为氢原子。
作为R7A及R7B的另外的优选实施方式，可列举下式。
[化学式79]
(式中，R7A及R7B与上述含义相同)
式(I)中-W-及-T-的优选组合示于以下。
i)-W-为下式：
[化学式80]
或
[化学式81]
且-T-为-CR4AR4B-或-CR5AR5B-CR6AR6B-。
ii)-W-为-S(＝O)2，且-T-为-CR4AR4B-或-CR5AR5B-CR6AR6B-。
作为下式：
[化学式82]
的优选实施方式，为下式：
[化学式83]
(式中，R1为下式：
[化学式84]
(式中，X为CH、CCl、CF、CBr或N)；
其它符号与上述含义相同。)。
将本发明化合物的优选实施方式例示于以下。作为在以下实施方式中所示的化合物，可示例出这些具体例的全部组合。
(实施方式1)
-W-为下式：
[化学式85]
或
[化学式86]
-T-为-CR4AR4B-或-CR5AR5B-CR6AR6B-；
R4A及R4B各自独立地为氢原子或羟基；
R5A、R5B、R6A及R6B为氢原子；
R1为下式：
(式中，各定义与上述含义相同)；
R2A及R2B共同形成以下所示的具有取代基的亚甲基：
[化学式87]
(式中，形成双键的碳原子和羧基或烷基之间的波浪线表示顺、反或它们的混合体)
或下式：
[化学式88]
(式中，R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、或者羟基烷基，或R8及R9任选与相邻碳原子共同形成取代或未取代的非芳香族碳环、或取代或未取代的非芳香族杂环；m为0～3的整数；R12为氢原子、羧基、磺基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氧基氨基甲酰基、或羟基)；
R7A为氢原子或烷基；R7B为氢原子；
R11为羧基；
且R3为氢原子或OCH3。
(实施方式2)
-W-为-S(＝O)2-；
-T-为-CR4AR4B-或-CR5AR5B-CR6AR6B-；
R4A及R4B各自独立地为氢原子或羟基；
R5A、R5B、R6A及R6B为氢原子；
R1为下式：
(式中，各定义与上述含义相同)；
R2A及R2B共同形成以下所示的具有取代基的亚甲基：
[化学式89]
(式中，形成双键的碳原子和羧基或烷基之间的波浪线表示顺、反或它们的混合体)
或下式：
[化学式90]
(式中，各定义与上述含义相同)；
且R3为氢原子或OCH3。
(实施方式3)
式(I)为下式(I-1)：
[化学式91]
(式中，W为下式：
[化学式92]
或-S(＝O)2-；
-T-为CR4AR4B-；
R4A及R4B各自独立地为氢原子或取代或未取代的烷基；
R1为取代或未取代的芳香族杂环基；
R2A及R2B共同形成以下所示的具有取代基的亚甲基：
[化学式93]
(式中，形成双键的碳原子和羧基或烷基之间的波浪线表示顺、反或它们的混合体)
或以下所示的取代或未取代的羟基亚氨基：
[化学式94]
(式中，R10为氢原子或取代或未取代的烷基，亚氨基的氮原子和氧原子之间的波浪线表示顺、反式或它们的混合体)；
R11为羧基或四唑基；
R7A为氢原子或取代或未取代的烷基；R7B为氢原子；R3为氢原子)。
(实施方式4)
式(I)为下式(I-1)：
[化学式95]
(式中，W为下式：
[化学式96]
或-S(＝O)2-；
-T-为-CR4AR4B-；
R4A及R4B各自独立地为氢原子或取代或未取代的烷基；
R1为下式所示的基团；
[化学式97]
(式中，X为CH、CCl、CF、或N)
R2A及R2B共同形成以下所示的具有取代基的亚甲基：
[化学式98]
或以下所示取代或未取代的羟基亚氨基：
[化学式99]
(式中，R10为氢原子或取代或未取代的烷基，亚氨基的氮原子和氧原子之间的波浪线表示顺、反式或它们的混合体)；
R11为羧基或四唑基；
R7A为氢原子或取代或未取代的烷基；R7B为氢原子；R3为氢原子)。
(实施方式5)
式(I)为下式(I-A)：
[化学式100]
(式中，W为下式：
[化学式101]
或-S(＝O)2-；
R4A为氢原子；R4B为氢原子或甲基；
R1为下式所示的基团：
[化学式102]
(式中，X为CH、CCl、CF、或N)；
R7A为氢原子或烷基；R7B为氢原子；
R2A及R2B共同形成N-羟基亚氨基或下式：
[化学式103]
(式中，R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、或取代或未取代的杂环基，或R8及R9共同形成取代或未取代的亚甲基，或R8及R9任选与相邻原子共同形成取代或未取代的非芳香族碳环、或取代或未取代的非芳香族杂环；Q为单键、取代或未取代的碳环二基、或取代或未取代的杂环二基；m为0～3的整数；R12为选自氢原子、卤代烷基或取代基组D中的基团)；
R3为氢原子；
R11为羧基)。
(实施方式6)
式(I)为下式：
[化学式104]
(式中，-W-为下式：
[化学式105]
R4A为氢原子；R4B为氢原子或甲基；
R1为下式：
[化学式106]
(式中，X为CH)；
R7A为氢原子或烷基；R7B为氢原子；
R2A及R2B共同形成N-羟基亚氨基或下式：
[化学式107]
(式中，R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、或者羟基烷基，或R8及R9任选与相邻碳原子共同形成取代或未取代的非芳香族碳环、或取代或未取代的非芳香族杂环；m为0～3的整数；R12为氢原子、羧基、磺基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氧基氨基甲酰基、或羟基)；
R3为氢原子；
R11为羧基)。
(实施方式7)
式(I)为下式：
[化学式108]
(式中，-W-为下式：
[化学式109]
R4A为氢原子；R4B为氢原子或甲基；
R1为下式：
[化学式110]
(式中，X为CH)；
R7A为氢原子或烷基；R7B为氢原子；
R2A及R2B共同形成N-羟基亚氨基或下式：
[化学式111]
(式中，R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、或者羟基烷基，或R8及R9任选与相邻碳原子共同形成取代或未取代的非芳香族碳环或取代或未取代的非芳香族杂环；m为0～3的整数；R12为氢原子、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基、羟基亚氨基甲基、三氟甲基、烷基氧基羰基氨基、氨磺酰基氨基、酰基氨基、羟基氨基甲酰基、或烷基氧基氨基甲酰基)；
R3为氢原子；
R11为羧基)。
本发明化合物(I)并不限于特定的异构体，包括所有可能的异构体(例如，酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体、旋转异构体、几何异构体等)、外消旋体或它们的混合物。
例如：式(I)中的
[化学式112]
包括：
[化学式113]
[化学式114]
等。
优选为式(I-1)。
[化学式115]
(式中，各定义与上述含义相同)
下式的图示表示与上述式(I-1)相同的立体构型。
[化学式116]
式(I)的骨架上的取代位置的命名如下所述。本说明书中的α位侧链及β位侧链表示键合于下述母核的α位及β位的基团。
所述的式(I)或式(I’)的酯体，优选包含α位的羧基和/或β位侧链上的羧基的酯体。β位侧链上的羧基的酯体，可列举在下式中所示的R1或者R2A或R2B的末端，取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、羧基、取代或未取代的低级烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、具有取代基的羰氧基等中的羧基具有酯结构的那些(例如，对于羧基(-COOH)的情况而言，以与表示羧基保护基等酯残基的RP1共同示出的COORP1这样的结构来表示)等，包括在体内容易代谢成为羧基的状态的酯。
[化学式117]
(式中，各符号与上述含义相同。)
作为上述羧基等的保护基，为能够利用Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene著，John Wiley&Sons Inc.(1991年)等中记载的方法进行保护和/或脱保护的基团即可，可列举例如：低级烷基(例如：甲基、乙基、叔丁基)、低级烷基羰氧基甲基(例如：新戊酰基)、任选被取代的芳基烷基(例如：苄基、二苯甲基、苯乙基、对甲氧基苄基、对硝基苄基)、甲硅烷基(例如：叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基)等。
式(I)或式(I’)所示的化合物的一个以上的氢、碳和/或其它原子分别可被氢、碳和/或其它原子的同位素取代。作为这样的同位素的例子，分别可如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I及36Cl那样，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。式(I)或式(I’)所示的化合物也包括经这样的同位素取代而成的化合物。该经同位素取代的化合物也作为医药品而有用，包括式(I)或式(I’)所示的化合物的全部放射性标记物。另外，用以制造该“放射性标记物”的“放射性标记化方法”也包括于本发明中，作为代谢药物动力学研究、结合分析中的研究和/或诊断的工具而有用。
式(I)或式(I’)所示的化合物的放射性标记物可利用该技术领域中周知的方法进行制备。例如，式(I)或式(I’)所示的氚标记化合物可通过例如利用使用氚的催化性脱卤反应将氚导入至式(I)或式(I’)所示的特定化合物中而进行制备。该方法包括：在适当的催化剂、例如Pd/C的存在下，在存在或不存在碱的条件下，使式(I)或式(I’)所示的化合物适当经卤素取代而成的前体与氚气进行反应。作为用以制备氚标记化合物的其他适当的方法，可参照文件“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,LabeledCompounds(Part A),Chapter 6(1987年)”。14C-标记化合物可通过使用具有14C碳的原料进行制备。
作为式(I)或式(I’)所示的化合物的盐，包括α位的羧基和/或β位的羧基和/或β位侧链氨基与无机酸、有机酸形成盐的那些。
作为式(I)或式(I’)所示的化合物的药学上可接受的盐，可列举例如：式(I)或式(I’)所示的化合物与碱金属(例如：锂、钠、钾等)、碱土金属(例如：钙、钡等)、镁、过渡金属(例如：锌、铁等)、氨、有机碱(例如：三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及氨基酸的盐，或者与无机酸(例如，盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、及有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。尤其是可列举式(I)或式(I’)所示的化合物与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。这些盐可通过通常进行的方法而形成。
式(I)或式(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐存在形成溶剂合物(例如，水合物等)和/或多晶型的情况，本发明也包括这样的各种溶剂合物及多晶型。“溶剂合物”中相对于式(I)或式(I’)所示的化合物，可以配位任意数量的溶剂分子(例如，水分子等)。通过将式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐放置于大气中，存在吸收水分而附着吸附水的情况、或者形成水合物的情况。另外，通过将式(I)或式(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐进行重结晶，存在形成它们的多晶型的情况。
式(I)或式(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐存在形成前药的情况，本发明也包括这样的各种前药。前药是具有可发生化学性或代谢性分解的基团的本发明化合物的衍生物，是通过加溶剂分解或在生理条件下在体内成为具有药学活性的本发明化合物的化合物。前药包括在体内的生理条件下受到酶氧化、酶还原、酶水解等而转换为式(I)或式(I’)所示的化合物的化合物、经过胃酸等水解而转换为式(I)或式(I’)所示的化合物的化合物等。选择及制造合适的前药衍生物的方法例如记载于“Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985”。前药存在其自身具有活性的情况。
在式(I)或式(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐具有羟基的情况下，例如，可示例出通过使具有羟基的化合物与适当的酰卤、适当的酸酐、适当的磺酰氯、适当的磺酸酐及混合酸酐进行反应或通过使用缩合剂使之反应而制造的如酰氧基衍生物、磺酰氧基衍生物这样的前药。可列举例如CH3COO-、C2H5COO-、t-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3-O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-。
如在下述通常合成法及实施例中记载的那样，式(I)或式(I’)所示的本发明的化合物可通过在下述中间体的骨架的α位及β位分别键合侧链部位而得到。作为上述保护基P，可列举以下在一般合成中记载的保护基，作为优选的例子，可列举二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2,6-二甲氧基苄基、甲氧基甲基、苄氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等。另外，作为离去基团，可示例出卤素(Cl、Br、I、F)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。
(制法A)
[化学式118]
(式中，W、T、R3、R7A及R7B与上述含义相同，-W1为-H、-SH或-CH2-SH，P1表示氨基的保护基，P2及P3各自独立地表示羧基的保护基。)
工序1
通过使化合物(II)和化合物(III)经历加成反应及分子内环化反应，得到化合物(IV)。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：乙腈、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。
优选为丙酮和HMPA。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-20～40℃，更优选为约10～30℃。反应时间根据溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～48小时。
工序2
通过使化合物(IV)的保护基P3在酸性条件下经历脱保护反应、接着在缩合剂存在下经历分子内环化反应，得到化合物(V)。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：乙腈、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为二氯甲烷。作为脱保护反应中使用的酸，可列举有机酸或无机酸。可列举例如：三氟乙酸、甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸等。优选为三氟乙酸。作为缩合剂，可列举1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑等。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-20～40℃，更优选为约0～20℃。反应时间根据溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～48小时。
工序3
通过使化合物(V)的包含酰基的羧基保护基P1进行碱存在下的加醇分解反应或进行在酸性条件下的脱保护反应，得到化合物(VI)。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：乙腈、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为二氯甲烷。作为加醇分解反应，可利用五氯化磷、五溴化磷、氯氧磷、亚硫酰氯等进行活化。优选为五氯化磷。作为碱，可列举有机碱等。可列举例如：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基咪唑、N-甲基吗啉、二甲基苯胺等。优选为吡啶。之后添加醇。作为该醇，可使用甲醇、乙醇、丙醇等。优选为乙醇。作为在酸性条件下的脱保护反应时使用的酸，可列举有机酸或无机酸。可列举例如：三氟乙酸、甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸等。对反应温度而言，作为加醇分解反应，通常为约-100～100℃，优选为约-70～20℃，更优选为约-70～-30℃。作为在酸性条件下的脱保护反应，通常为约-100～100℃，优选为约-20～40℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～48小时。
[化学式119]
(式中，各符号与上述含义相同)
工序4
通过使化合物(VI)在化合物(VII)和碱的存在下经历缩合反应，得到化合物(VIII)。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：MeCN、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。作为缩合剂，可列举1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯氧磷、甲磺酰氯、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、苯基膦酰二氯等。作为碱，可列举三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基咪唑、N-甲基吗啉等。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-80～20℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
工序5
通过使化合物(VIII)氧化，得到化合物(IX)。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：MeCN、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。作为氧化剂，可列举过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、钨酸钠等。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-80～20℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
工序6
使化合物(IX)的全部保护基在酸性条件下经历脱保护反应，得到化合物(IC)。作为酸，可使用有机酸或无机酸。可列举例如：三氟乙酸、甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、氯化铝、氯化钛等。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：MeCN、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为二氯甲烷。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-80～20℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
需要说明的是，也可以对得到的化合物(IC)进一步进行化学修饰而合成酯体、或它们的药学上可接受的盐或者溶剂合物。
(制法B)
[化学式120]
(式中，P3表示四唑基的保护基，其它符号与上述含义相同，四唑基的保护基例如可使用与羧基的保护基相同的保护基)
工序1
通过对化合物(V)脱保护，得到化合物(XI)。化合物(V)的保护基P2根据保护基而不同，通常可通过在酸性条件下或者催化氢化而脱保护。作为酸，可使用有机酸或无机酸。可列举例如：三氟乙酸、甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、氯化铝、氯化钛等。优选为氯化铝。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：MeCN、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为二氯甲烷。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-80～20℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
工序2
通过将化合物(XI)的羧酸转换为酰胺基，得到化合物(XII)。作为羧酸的活化试剂，可列举亚硫酰氯、草酰氯、氯碳酸乙酯、二碳酸二叔丁酯、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺等。优选为二碳酸二叔丁酯。作为酰胺化剂，可列举氨、氯化铵、甲酸铵、碳酸铵等。优选为碳酸铵。作为碱，可列举吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等。优选为吡啶。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：乙腈、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为二烷。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-80～20℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
工序3
通过将化合物(XII)的酰胺基在碱的存在下使用脱水试剂转换为氰基，得到化合物(XIII)。作为脱水试剂，可列举亚硫酰氯、草酰氯、三氟乙酸酐、乙酸酐、五氯化磷、五氧化二磷等。优选为三氟乙酸酐。也可以在反应中使其与碱共存。作为碱，可列举吡啶、甲基吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙基胺等。优选为吡啶。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：乙腈、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为四氢呋喃。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-80～20℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
工序4
接着，通过将化合物(XIII)的氰基转换为四唑基，得到化合物(XIV)。将氰基转换为四唑基时，可使用叠氮基三甲基硅烷化物、叠氮化钠、氢叠氮酸、二苯基磷酸叠氮化物进行转换。优选为叠氮基三甲基硅烷化物。也可以添加锡试剂等作为反应催化剂。作为锡试剂，可列举二丁基氧化锡等。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：乙腈、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为二烷。反应温度通常为约-50～150℃，优选为约20～120℃，更优选为约60～100℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
工序5
通过对化合物(XIV)的四唑基导入保护基，得到化合物(X)。作为保护基，可列举对甲氧基苄基、二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙基、苄氧基甲基、甲氧基甲基等。这些保护基可使相应的烷基卤化物在碱存在下进行反应、或使用重氮体而进行导入。作为碱，可列举吡啶、甲基吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙基胺等。
工序6
通过将化合物(X)的包含酰基的羧基保护基P1进行碱存在下的加醇分解反应或进行在酸性条件下的脱保护反应，得到化合物(XV)。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：乙腈、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为二氯甲烷。作为加醇分解反应，可利用五氯化磷、五溴化磷、氯氧磷、亚硫酰氯等进行活化。优选为五氯化磷。作为碱，可列举有机碱等。可列举例如：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基咪唑、N-甲基吗啉、二甲基苯胺等。优选为吡啶。之后添加醇。作为该醇，可使用甲醇、乙醇、丙醇等。优选为乙醇。作为在酸性条件下的脱保护反应时使用的酸，可列举有机酸或无机酸。可列举例如：三氟乙酸、甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸等。对反应温度而言，作为加醇分解反应，通常为约-100～100℃，优选为约-70～20℃，更优选为约-70～-30℃。作为在酸性条件下的脱保护反应，通常为约-100～100℃，优选为约-20～40℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～48小时。
[化学式121]
(式中，各符号与上述含义相同)
工序7
通过使化合物(XV)在化合物(VII)和碱的存在下经历缩合反应，得到化合物(XVI)。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：MeCN、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。作为缩合剂，可列举1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯氧磷、甲磺酰氯、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、苯基膦酰二氯等。作为碱，可列举三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基咪唑、N-甲基吗啉等。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-80～20℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
工序8
通过使化合物(XVI)氧化，得到化合物(XVIII)。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：MeCN、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。作为氧化剂，可列举过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、钨酸钠等。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-80～20℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
工序9
使化合物(XVIII)的全部保护基在酸性条件下经历脱保护反应，得到化合物(IT)。作为酸，可使用有机酸或无机酸。可列举例如：三氟乙酸、甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、氯化铝、氯化钛等。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：MeCN、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为二氯甲烷反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-80～20℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
(制法C)
[化学式122]
(式中，各符号与上述含义相同)
工序1
通过使化合物(XVIII)氧化，得到化合物(XIX)。作为氧化剂，可列举二氧化硒、过硫酸氢钾(oxone)等。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：乙腈、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为二氯甲烷。反应温度通常为约-50～150℃，优选为约20～120℃，更优选为约60～100℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
工序2
通过化合物(XX)和化合物(XIX)的烷基化反应以及接下来的环化反应,得到化合物(XXI)。作为碱，可列举三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、吗啉、二甲基吡啶。优选为三乙胺。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：乙腈、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为丙酮和HMPA。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-20～40℃，更优选为约10～30℃。反应时间根据溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～48小时。
工序3
通过使化合物(XXI)与α-卤代乙酸卤化物反应，得到化合物(XXII)。作为使用的碱，可列举三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、吗啉、二甲基吡啶。优选为三乙胺。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：乙腈、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为二氯甲烷。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-20～40℃，更优选为约0～20℃。反应时间根据溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～48小时。
工序4
通过将化合物(XXII)的卤化物转换为鏻盐、接着在碱存在下进行分子内环化，得到化合物(XXIII)。在鏻盐形成中，可列举三苯基膦、三乙基膦、三丁基膦等，优选为三苯基膦。作为碱，可列举碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙基胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾。优选为碳酸氢钠。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：乙腈、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为二甲基甲酰胺。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-20～40℃，更优选为约10～30℃。反应时间根据溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～48小时。
工序5
通过还原化合物(XXIII)的双键，得到化合物(XXIV)。还原使用催化氢化或还原剂进行，作为还原剂，可列举例如：硼氢化钠、硼氢化锂、氢化硼等。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：乙腈、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为甲醇、异丙醇等。反应温度通常为约-100～50℃，优选为约-60～0℃，更优选为约-50～-20℃。反应时间根据溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～48小时。
工序6
通过将化合物(XXIV)的包含酰基羰基的羧基氨基保护基P1进行碱存在下的加醇分解反应或在酸性条件下的脱保护反应，得到化合物(XXV)。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：乙腈、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为二氯甲烷。作为加醇分解反应，可利用五氯化磷、五溴化磷、氯氧磷、亚硫酰氯等进行活化。优选为五氯化磷。作为碱，可列举有机碱等。可列举例如：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基咪唑、N-甲基吗啉、二甲基苯胺等。优选为吡啶。之后添加醇。作为该醇，可使用甲醇、乙醇、丙醇等。优选为乙醇。作为在酸性条件下的脱保护反应时使用的酸，可列举有机酸或无机酸。可列举例如：三氟乙酸、甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸等。对反应温度而言，作为加醇分解反应，通常为约-100～100℃，优选为约-70～20℃，更优选为约-70～-30℃。作为在酸性条件下的脱保护反应，通常为约-100～100℃，优选为约-20～40℃，更优选为约-20～20℃。
[化学式123]
工序7
通过使化合物(XXV)在化合物(VII)和碱的存在下经历缩合反应，得到化合物(XXVI)。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：MeCN、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。作为缩合剂，可列举1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯氧磷、甲磺酰氯、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、苯基膦酰二氯等。作为碱，可列举三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基咪唑、N-甲基吗啉、二甲基苯胺等。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-80～20℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
工序8
通过使化合物(XXVI)氧化，得到化合物(XXVII)。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：MeCN、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。作为氧化剂，可列举过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、钨酸钠等。反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-80～20℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
工序9
使化合物(XXVII)的全部保护基在酸性条件下经历脱保护反应，得到化合物(IC’)。作为酸，可使用有机酸或无机酸。可列举例如：三氟乙酸、甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、氯化铝、氯化钛等。作为反应溶剂，可例示例如：醚类(例如：苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)，酯类(例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)，卤代烃类(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，烃类(例如：正己烷、苯、甲苯)，酰胺类(例如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，酮类(例如：丙酮、甲乙酮)，腈类(例如：MeCN、丙腈)，硝基类(例如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)，二甲亚砜，醇类(例如：甲醇、乙醇、叔丁醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合两种以上使用。优选为二氯甲烷反应温度通常为约-100～100℃，优选为约-80～20℃，更优选为约-20～20℃。反应时间根据使用的试剂、溶剂、反应温度而不同，通常为0.5～24小时。
本发明化合物具有广谱的抗菌活性，可用于包括人的各种哺乳动物的由致病性细菌产生的各种疾病，例如气管感染、尿路感染、呼吸道感染、败血症、肾炎、胆囊炎、口腔内感染、心内膜炎、肺炎、脊髓炎、中耳炎、肠炎、积脓症、伤口感染、机会性感染等的预防或治疗。
本发明化合物尤其是对革兰氏阴性菌，优选为肠内细菌科的革兰氏阴性菌(大肠杆菌、克雷伯氏菌属、沙雷氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、摩根氏菌属、普罗威登斯菌属、变形杆菌属等)、定居在呼吸道的革兰氏阴性菌(嗜血杆菌、莫拉菌属等)及未经葡萄糖发酵的革兰氏阴性菌(除绿脓杆菌以外的假单胞菌、寡养单胞菌、伯克霍尔德氏菌、不动杆菌等)显示出高抗菌活性。本发明化合物对这些革兰氏阴性菌产生的属于A、B、C及D类的β-内酰胺酶稳定，对产生以TEM型、SHV型、KPC型等为代表的ESBL的菌等各种β-内酰胺药耐药性革兰氏阴性菌具有高抗菌活性。尤其是对包括NDM型、IMP型、VIM型、L-1型等属于B类的金属-β-内酰胺酶也极其稳定，所以对于包括头孢烯、碳青酶烯的各种β-内酰胺药耐药性革兰氏阴性菌也有效。进一步优选的化合物作为药物动力学也具有血中浓度高、效果的持续时间长和/或组织分布性显著等特征。另外，优选的化合物在不显示发热、不显示肾毒性等副作用的方面安全。另外，优选的化合物的水溶性高，药物动力学良好，优选作为注射药及口服药。
本发明化合物可以口服地或非口服地给药。在利用口服给药的情况下，本发明化合物可以制成常用制剂，例如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等固体制剂、水剂、油性悬浮剂、或糖浆剂或酏剂等液体制剂中的任一种剂型使用。在利用非口服给药的情况下，本发明化合物可以制成水性或油性悬浊注射剂、滴鼻液使用。在其制备时，可以任意使用常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、悬浮化剂、防腐剂、稳定剂等。本发明的制剂可通过将治疗有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合(例如混合)而制造。
本发明化合物可制成注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂进行非口服或口服地给药，优选制成注射剂给药。给药量通常为相对于患者或动物的体重每1kg为约0.1～100mg/天，优选将约0.5～50mg/天视需要1天分为2次～4次给药即可。在作为注射剂使用时的载体例如为蒸馏水、生理盐水等，也可以另外使用用于调节pH的碱等。在作为胶囊剂、颗粒剂、片剂使用时的载体，为公知的赋形剂(例如：淀粉、乳糖、白糖、碳酸钙、磷酸钙等)，粘合剂(例如：淀粉、阿拉伯胶、羧基甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素等)，润滑剂(例如：硬脂酸镁、滑石等)等。
实施例
以下列举实施例、参考例、试验例及制剂例进一步对本发明进行详细说明，但本发明并不受这些限定。
另外，本说明书中使用的简称表示以下含义。
Boc：叔丁氧羰基
BH或Bzh：二苯甲基
DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
mCPBA：间氯过氧苯甲酸
Me：甲基
ODS：十八烷基甲硅烷基
t-Bu：叔丁基
TFA：三氟乙酸
TBAF：四丁基氟化铵
PMB：对甲氧基苄基
Ph：苯基
实施例中获得的NMR分析在400MHz下进行，使用DMSO-d6、CDCl3等进行了测定。
实施例中获得的LCMS分析在以下条件下测定。
测定条件A：
色谱柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1×50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分钟
PDA检测波长：254nm
流动相：[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：在3.5分钟内进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，将100％溶剂[B]保持0.5分钟。
测定条件B：
色谱柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm，i.d.50×3.0mm)(Shimadzu)
流速：1.6mL/分钟
PDA检测波长：254nm
流动相：[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：在3分钟内进行10％-100％溶剂[B]的线性梯度，并将100％溶剂[B]保持0.5分钟。
实施例中得到的结晶性固体的粉末X射线衍射测定(XRPD)按照日本药局方的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定方法、在以下测定条件1或测定条件2的条件下进行。需要说明的是，以测定条件2进行测定的情况下，2-Theta(2θ)值在38°附近出现的峰为铝的峰。
(测定条件1)：
Bruker公司制D-8Discover
测定方法：反射法
光源的种类：Cu靶(tube)
使用波长：CuKα射线
靶电流：40mA
靶电压：40Kv
试样板：玻璃
X射线的入射角：3°及12°
(测定条件2)：
Rigaku公司制MiniFlex600
光源的种类：Cu靶
使用波长：CuKα射线
靶电流：10mA
靶电压：30Kv
试样板：Al
测定范围：3°-40°
步宽：0.01deg
扫描速度：10deg/min
[实施例1]
化合物I-001及化合物I-002的合成
[化学式124]
工序1 化合物1b的合成
将化合物1a(43.8g，300mmol)的DMF(307mL)溶液升温至60℃。向其中添加二环己基胺(59.6mL，300mmol)及1-溴-3-甲基-2-丁烯(38.1mL，300mmol)。于60℃搅拌1小时后，通过过滤而除去析出的固体。向滤液加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水及饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，于冰浴冷却下，向所获得的残渣的四氢呋喃(321mL)溶液添加二苯基重氮甲烷(64.1g，330mmol)，于室温搅拌7小时。于室温静置2天后，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的粗产物，而获得化合物1b(104g，产率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73(3H,s),1.76(3H,s),2.79(2H,t,J＝6.2Hz),3.18(2H,t,J＝6.2Hz),4.74(2H,d,J＝7.3Hz),5.38(1H,t,J＝7.3Hz),6.86(1H,s),7.26-7.36(10H,m).
工序2 化合物1c的合成
向化合物1b(104g，273mmol)的二氯甲烷(520mL)溶液添加N,N,N’,N’-四甲基二氨基甲烷(149mL，1093mmol)。于冰浴冷却下，添加乙酸酐(129mL，1367mL)、乙酸(109mL，1914mmol)，于室温下搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂后，添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，通过柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物1c(79g，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.74(3H,s),1.77(3H,s),3.48(2H,s),4.78(2H,d,J＝7.4Hz),5.39(1H,t,J＝7.4Hz),6.25(1H,s),6.36(1H,s),6.86(1H,s),7.26-7.35(10H,m).
工序3 化合物1e的合成
向化合物1c(10.0g，25.5mmol)的丙酮(100mL)溶液添加化合物1d(6.02g，25.5mmol)及六甲基磷酸三酰胺(15.5mL，89mmol)，于室温搅拌1小时。添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水及饱和食盐水洗涤有机层后利用无水硫酸镁进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，通过柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物1e(2.1g，产率13.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65(3H,s),1.69(3H,s),2.34(2H,t,J＝4.5Hz),2.69(1H,dd,J＝13.6,2.8Hz),2.81(1H,br s),2.91-2.98(1H,m),3.59(1H,d,J＝16.1Hz),3.65(1H,d,J＝16.1Hz),3.77(1H,s),4.67(1H,dd,J＝12.0,7.5Hz),4.88(1H,dd,J＝12.0,7.5Hz),5.08(1H,d,J＝4.7Hz),5.33(1H,t,J＝7.5Hz),5.51(1H,dd,J＝9.5,4.7Hz),6.09(1H,d,J＝9.5Hz),6.86(1H,s),7.26-7.40(17H,m).
工序4 化合物1f的合成
在氮气氛围中，将化合物1e(6.80g，10.8mmol)的二氯甲烷(34mL)溶液冷却至-10℃。向其中滴加TFA(34mL，441mmol)的二氯甲烷(34mL)溶液，于-10℃搅拌30分钟。向反应液添加水，利用二氯甲烷进行萃取。利用水及饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥。蒸馏除去溶剂，将所获得的残渣的二氯甲烷(50mL)溶液冷却至0℃。向其中添加EDC盐酸盐(4.15g，21.6mmol)，于室温下搅拌1小时。添加水，利用二氯甲烷进行萃取。利用稀盐酸及饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。通过柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物1f(4.0g，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71(3H,s),1.77(3H,s),2.60-2.67(2H,m),2.75(1H,dd,J＝18.1,9.0Hz),2.94(1H,dd,J＝14.4,4.3Hz),3.19-3.25(1H,m),4.73-4.83(2H,m),4.96-4.98(1H,m),5.36(1H,t,J＝6.8Hz),5.53(1H,dd,J＝8.7,4.7Hz),6.16(1H,d,J＝8.6Hz),7.26-7.39(6H,m).
工序5 化合物1h的合成
将五氯化磷(1.25g，6.00mmol)的二氯甲烷(13.3mL)悬浮液冷却至-40℃后，添加吡啶(0.969mL，12.0mmol)，接着添加化合物1f(1.33g，3.00mmol)。于冰浴冷却下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至-78℃，添加乙醇(13.3mL)。于-30℃搅拌30分钟后，向反应混合物添加碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷进行萃取。利用水、饱和食盐水洗涤有机层，利用硫酸镁进行干燥。通过过滤而除去无机物后，于减压下浓缩至约10ml而获得二氯甲烷溶液(溶液A)。将化合物1g(682mg，1.70mmol)的DMA(4.9mL)溶液冷却至-20℃后，添加三乙胺(0.291mL，2.10mmol)甲磺酰氯(0.148mL，1.90mmol)。通过于-20℃搅拌1小时而获得溶液B。
向半量的溶液A(约5ml，相当于1.50mmol)添加二氯甲烷5ml，于冰浴冷却下添加吡啶(0.121mL，1.50mmol)、溶液B。于冰浴冷却下搅拌1小时后，添加稀盐酸水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，于减压下浓缩，供给至硅胶柱色谱，利用己烷/乙酸乙酯进行洗脱。于减压下浓缩包含期望的化合物的级分，而获得化合物1h(0.44g，产率41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.74(1H,d,J＝8.5Hz),8.07(1H,s),7.39(1H,s),5.66(1H,dd,J＝8.5,4.6Hz),5.39(1H,t,J＝7.3Hz),5.08(1H,d,J＝4.6Hz),4.86-4.71(4H,m),3.33-3.27(1H,m),3.10(1H,dd,J＝14.6,4.1Hz),2.83-2.73(2H,m),2.64(1H,dd,J＝14.6,8.5Hz),1.76(3H,s),1.72(3H,s),1.54(9H,s),1.47(9H,s).
工序6 化合物1i的合成
将化合物1h(0.75g，1.06mmol)溶解于乙腈(4ml)、DMA(4ml)，冷却至-20℃后，添加37％过氧乙酸溶液(0.20ml，1.11mmol)。于冰浴冷却下搅拌1小时后，添加10％亚硫酸钠水溶液和乙酸乙酯进行分液，利用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，利用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，于减压下浓缩，供给至硅胶柱色谱，利用己烷/乙酸乙酯进行洗脱。于减压下浓缩包含期望的化合物的级分，以亚砜的异构体混合物形式获得化合物1i(0.64g，产率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.18(0.2H,d,J＝7.0Hz),8.41(1.0H,d,J＝9.3Hz),8.12(1.0H,s),7.34(0.8H,s),7.32(0.2H,s),5.97(1.0H,dd,J＝9.2,4.8Hz),5.39(1.2H,t,J＝7.3Hz),5.23-5.20(0.2H,m),4.91-4.62(6.0H,m),3.81-3.72(1.0H,m),3.64(0.2H,dd,J＝14.7,3.6Hz),3.57-3.51(0.2H,m),3.42(1.0H,dd,J＝14.5,5.0Hz),3.20(0.2H,dd,J＝14.7,5.8Hz),2.96(1.0H,dd,J＝17.8,7.7Hz),2.86(0.2H,dd,J＝18.5,9.3Hz),2.47-2.38(2.0H,m),1.74(7.2H,t,J＝10.0Hz),1.54(10.8H,s),1.48-1.45(10.8H,m).
工序7 化合物I-001及化合物I-002的合成
将化合物1i(0.64g，0.882mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)，冷却至-40℃后，依次添加苯甲醚(1.16ml，10.6mmol)和2mol/L氯化铝/硝基甲烷溶液(5.29ml，10.6mmol)，于-30℃搅拌30分钟。将反应液溶解于水、2mol/L盐酸、乙腈后，利用二异丙醚进行洗涤。向水层添加HP20-SS树脂，减压蒸馏除去乙腈。将得到的混合液供给至HP20-SS柱色谱，利用水/乙腈进行洗脱。于减压下浓缩包含期望的化合物的级分后，通过进行冷冻干燥以白色粉末形式获得化合物I-001及化合物I-002。
产量：化合物I-001：272.8mg(产率57％)
化合物I-002：57.6mg(产率12％)
化合物I-001
1H-NMR(D2O)δ:7.22(1H,s),5.88(1H,d,J＝4.8Hz),5.00(1H,d,J＝4.8Hz),3.65-3.52(2H,m),3.06(1H,dd,J＝18.3,7.7Hz),2.82(1H,dd,J＝14.6,12.7Hz),2.55(1H,d,J＝18.3Hz).
元素分析：C16H15N5O10S2(H2O)2.3
计算值：C,35.40；H,3.64；N,12.90；S,11.81(％)
实测值：C,35.39；H,3.57；N,13.11；S,11.79(％)
化合物I-002
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.87(1H,d,J＝7.9Hz),7.27(2H,s),6.85(1H,s),5.59(1H,dd,J＝7.9,4.6Hz),4.90(1H,d,J＝4.6Hz),4.58(2H,s),3.02-2.87(2H,m).
元素分析：C16H15N5O10S2(H2O)2.1
计算值：C,35.64；H,3.59；N,12.99；S,11.89(％)
实测值：C,35.72；H,3.66；N,13.18；S,11.73(％)
[实施例2]
化合物I-003的合成
工序1 化合物2a的合成
将化合物1h(0.75g，1.06mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)，于冰浴冷却下添加70％mCPBA(0.52g，2.11mmol)。于冰浴冷却下搅拌1小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，利用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，利用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，于减压下浓缩，供给至硅胶柱色谱，利用己烷/乙酸乙酯进行洗脱。减压浓缩包含期望的化合物的级分，而获得化合物2a(0.09g，产率12％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.70(1H,d,J＝9.5Hz),7.36(1H,s),6.07(1H,dd,J＝9.5,5.0Hz),5.38(1H,t,J＝7.5Hz),4.95(1H,d,J＝5.0Hz),4.88(1H,dd,J＝11.9,7.7Hz),4.81(1H,t,J＝6.0Hz),4.75(1H,d,J＝16.8Hz),4.69(1H,d,J＝16.8Hz),4.01-3.95(1H,m),3.32(1H,dd,J＝15.1,5.3Hz),3.00(1H,dd,J＝15.1,12.2Hz),2.89(1H,dd,J＝18.0,7.6Hz),2.43(1H,d,J＝17.7Hz),1.78(3H,s),1.73(3H,s),1.54(9H,s),1.46(9H,s).
工序2 化合物I-003的合成
使用化合物2a(0.09g，0.121mmol)通过与化合物I-001的工序7同样的方法合成了化合物I-003。
产量：20.2mg，(产率32％)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.50(1H,d,J＝8.1Hz),7.18(2H,s),6.77(1H,s),5.83(1H,dd,J＝8.1,4.7Hz),5.25(1H,d,J＝4.7Hz),4.48(2H,s),2.92(1H,d,J＝17.3Hz),2.35(1H,d,J＝18.4Hz).
MS(m+1)＝518
[实施例3]
化合物I-036的合成
[化学式125]
工序1 化合物36c的合成
向化合物36a(5.0g，33.5mmol)的四氢呋喃溶液添加三苯基膦(8.80g，33.5mmol)，冷却至0℃。向其中添加DIAD(6.52mL,33.5mmol)及羟基乙酸二苯甲酯，于0℃搅拌1小时。将反应混合物注入己烷-乙酸乙酯混合液，过滤产生的不溶物。减压蒸馏除去滤液，通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得包含化合物36b的粗产物10g。向该化合物36b的DMA(60mL)溶液添加硫脲(15.3g，201mmol)，于30℃搅拌24小时。过滤不溶物，减压蒸馏除去滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物36c(1.5g，9.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.78(2H,d,J＝5.8Hz),4.94(4H,br s),5.26(1H,dd,J＝10.4,1.0Hz),5.36(1H,dd,J＝17.2,1.3Hz),5.90-6.00(1H,m),6.96(1H,s),7.26-7.33(10H,m).
工序2 化合物36d的合成
在氮气氛围中，向化合物36c(850mg，1.81mmol)的四氢呋喃(13mL)溶液添加吗啉(789mg，9.05mmol)及Pd(PPh3)4(105mg，0.091mmol)，于室温下搅拌1小时。添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。通过利用稀盐酸及饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，而定量地获得化合物36d。
MS(m-1)＝428.01
工序3 化合物36g的合成
将五氯化磷(0.754g，3.62mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液冷却至-40℃后，添加吡啶(0.584mL，7.24mmol)，接着添加化合物36e(0.805g，1.81mmol)。于冰浴冷却下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至-78℃，添加甲醇(8.1mL)。于-30℃搅拌2小时后，向反应混合物添加碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层后，通过过滤而除去无机物。向滤液添加乙酸乙酯，减压蒸馏除去二氯甲烷及甲醇，而获得乙酸乙酯溶液(溶液A)。向化合物36d(777mg，1.81mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液添加HOBt(0.367g，2.72mmol)，将反应溶液冷却至0℃。向其中添加EDC盐酸盐(0.416g，2.17mmol)，于冰浴冷却下搅拌1小时。过滤产生的不溶物，于冰浴冷却下向溶液A添加滤液，搅拌1小时。向其中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物36f的粗产物(1g)。使其溶解于二氯甲烷(10mL)，添加苯甲醚(1.48mL，13.6mmol)，冷却至-30℃。向其中添加2mol/L氯化铝/硝基甲烷溶液(1.48mL，13.6mmol)，于-30℃下搅拌1小时。向反应液依次添加冰、二异丙醚、乙腈而进行搅拌，使不溶物完全溶解后，分取水层。再次利用水萃取有机层后，合并全部的水层而添加HP20-SS树脂，减压蒸馏除去乙腈。通过ODS柱色谱法(水-乙腈)精制得到的混合液。收集包含期望的化合物的级分，减压浓缩后，通过进行冷冻干燥以白色粉末的形式获得化合物36g(270mg)。
1H-NMR(D2O)δ:2.62(1H,d,J＝18.2Hz),2.94-2.78(2H,m),3.15-3.06(2H,m),4.67(2H,s),5.26(1H,d,J＝4.5Hz),5.61(1H,d,J＝4.5Hz).
元素分析：C16H14FN5O9S2(H2O)4.2
计算值：C,33.19；H,3.90；F,3.28；N,12.09；S 11.07(％)
实测值：C,33.14；H,3.60；F,3.25；N,12.11；S,11.05(％)
工序4 化合物I-036的合成
在氮气氛围中，将化合物36g(16mg，0.034mmol)溶解于DMA(320mL)及乙腈(230mL)的混合溶液。于冰浴冷却下，向其中添加38％过氧乙酸(0.020mL)，搅拌1小时。向反应溶液添加亚硫酸氢钠水溶液，搅拌5分钟后，依次添加冰、二异丙醚、乙腈且搅拌，使不溶物完全溶解后，分取水层。再次利用水萃取有机层后，合并全部的水层而添加HP20-SS树脂，减压蒸馏除去乙腈。通过HP20-SS树脂柱色谱法(水-乙腈)精制得到的混合液。收集包含期望的化合物的级分，减压浓缩后，通过进行冷冻干燥以白色粉末的形式获得化合物I-036(3mg)。
MS(m+1)＝520
[实施例4]
化合物I-005的合成
[化学式126]
工序1 化合物5a的合成
在氮气氛围中，于-78℃将五氯化磷(2.81g，13.5mmol)和吡啶(1.20ml，14.9mmol)悬浮于二氯甲烷(15ml)，添加化合物1f(3.00g，6.75mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。于冰浴冷却下搅拌1小时后，冷却至-78℃而添加乙醇(15ml)。于-25℃～-15℃搅拌1小时后，向反应液添加饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，利用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，添加甲苯磺酸一水合物(5.14g，27.0mmol)和乙酸乙酯(50ml)后进行减压浓缩，蒸馏除去二氯甲烷。滤取析出的结晶而获得化合物5a(1.64g，产率49％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.64(3.0H,br s),7.47(2.0H,d,J＝8.0Hz),7.11(2.0H,d,J＝7.8Hz),5.37(1.0H,t,J＝7.0Hz),5.16(1.0H,d,J＝4.6Hz),4.83(1.0H,d,J＝4.6Hz),4.76(1.0H,dd,J＝12.0,7.3Hz),4.66(1.0H,dd,J＝12.3,7.3Hz),3.00(1.0H,dd,J＝18.2,6.9Hz),2.87-2.77(2.0H,m),2.29(3.0H,s),1.74(3.0H,s),1.69(3.0H,s).
XRPD(测定条件1)：衍射角度2θ(°):8.0，11.1，13.1，17.1，21.6，22.9，25.0，25.5，27.1
工序2、3、4 化合物I-005的合成
向使用Bioorg.Med.Chem.2007,15,6716-6732.中记载的方法合成的化合物5b(578mg，1.1mmol)和化合物3a(499mg，1.0mmol)的乙酸乙酯10mL悬浊溶液添加二氯磷酸苯酯(232mg，1.1mmol)后，于0℃添加N-甲基吗啉(405mg，4.0mmol)，于0℃搅拌1小时后，添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用1mol/L盐酸，8.4％碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。通过过滤而除去无机物，减压浓缩，以黄色泡沫的粗产物形式获得化合物5c(965.1mg)。
使用化合物5c(834mg，1.0mmol)，通过与实施例1的工序6、工序7同样的方法，以白色固体形式获得化合物I-005(184.4mg，35.7％产率(三工序))。
1H-NMR(D2O)δ:1.58(3H,d,J＝7.2Hz),2.56(1H,d,J＝18.3Hz),2.83(1H,dd,J＝14.6,12.5Hz),3.07(1H,dd,J＝18.3,7.8Hz),3.51-3.57(1H,m),3.61-3.69(1H,m),4.96(1H,q,J＝7.1Hz),5.02(1H,d,J＝4.8Hz),5.91(1H,t,J＝7.0Hz),7.24(1H,s).
MS(M+1)＝515，(测定条件A)
元素分析：C17H17N5O10S2(H2O)2.5
计算值C:36.43％H:3.96％N:12.49％S:11.44％
实测值C:36.28％H:3.93％N:12.63％S:11.64％
[实施例5]
化合物I-027的合成
[化学式127]
工序1,2,3 化合物I-027的合成
使用利用JP5909441B2中记载的方法合成的化合物27a(1181mg，1.8mmol)和化合物27b(490mg，1.5mmol)，通过与实施例1的工序5同样的方法，以无色透明油的粗产物形式获得化合物27c(617.2mg，42.7％产率)。
使用得到的化合物27c(617.2mg，0.64mmol)，与实施例1的工序6、工序7同样地进行，以白色固体形式获得化合物I-027(144.7mg，42.5％产率(二工序))。
1H-NMR(D2O)δ:2.56(1.0H,d,J＝18.2Hz),2.81-2.84(1.2H,m),3.00-3.09(1.2H,m),3.22(0.2H,dd,J＝12.0,6.0Hz),3.51-3.57(1.2H,m),3.65(1.0H,dd,J＝14.9,5.1Hz),3.72(0.2H,dd,J＝7.1,3.5Hz),4.04-4.08(2.4H,m),4.94-4.95(1.2H,m),5.02(1.0H,d,J＝4.5Hz),5.13(0.2H,d,J＝4.3Hz),5.71(0.2H,d,J＝4.3Hz),5.91(1.0H,d,J＝4.8Hz),6.80(0.2H,s),7.19(0.2H,s),7.23(1.0H,s).
MS(M+1)＝531，(测定条件A)
元素分析：C17H17N5O11S2(H2O)2.6
计算值C:35.31％H:3.87％N:12.11％S:11.09％
实测值C:35.46％H:3.94％N:12.09％S:10.68％
[实施例6]
化合物I-037及I-038的合成
[化学式128]
工序1 化合物37b的合成
将化合物37a(5.00g，31.9mmol)溶解于四氢呋喃(50ml)，于冰浴冷却下添加二苯基重氮甲烷(8.04g，41.4mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。于室温搅拌过夜后，于减压下浓缩。供给至硅胶柱色谱，利用己烷/乙酸乙酯进行洗脱。于减压下浓缩包含期望的化合物的级分，而获得化合物37b(9.86g，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.31(10H,m),6.98(1H,S),6.66(1H,d,J＝50.6Hz).
工序2 化合物37c的合成
将得到的化合物37b(2.00g，6.19mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.21g，7.43mmol)溶解于二甲基甲酰胺(20ml)，添加二异丙基乙基胺(1.30ml，7.43mmol)。于室温搅拌过夜后，添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过向残渣添加二异丙醚使固体析出，滤取所析出的固体，而获得化合物37c(2.28g，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.87(2H,dd,J＝5.6,3.1Hz),7.80(2H,dd,J＝5.5,3.1Hz),7.43-7.28(10H,m),7.01(1H,s),6.02(1H,d,J＝57.2Hz).
工序3 化合物37d的合成
使用化合物37c(2.28g，5.62mmol)与实施例7的工序2同样地进行合成，而获得化合物37d(3.45g)的粗产物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.21(10H,m),7.14(1H,S),6.98(1H,S),6.18(1H,d,J＝56.5Hz),1.53(9H,S).
工序4 化合物37e的合成
使用化合物37d(2.08g，4.95mmol)通过与实施例1的工序5同样的方法，以源自氟基的立体的非对映体1：1的混合物形式获得化合物37e(2.08g，55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.28(10.0H,m),6.99(0.5H,s),6.98(0.5H,s),6.32-6.17(1.0H,m),5.62-5.55(1.0H,m),5.37(1.0H,t,J＝6.8Hz),4.90-4.73(3.0H,m),3.19(1.0H,br s),2.86-2.40(4.0H,m),1.75(3.0H,s),1.71(3.0H,s),1.55(9.0H,s).
工序5 化合物37f的合成
使用化合物37e(1.0g，1.19mmol)通过与实施例1的工序6同样的方法以混合物形式获得化合物37f(0.91g，89％)。
LC/MS(测定条件A)，保留时间：2.66,2.71min，[M+H]＝854
工序6 化合物I-037及I-038的合成
使用化合物37f(0.91g，1.07mmol)，代替三氯化铝而使用四氯化钛，通过与实施例1的工序7同样的方法而获得化合物I-037及I-038。
化合物I-037：79.3mg(产率12％)
1H-NMR(D2O)δ:7.38(1H,d,J＝3.4Hz),6.10(1H,d,J＝57.2Hz),5.88(1H,d,J＝4.8Hz),5.01(1H,d,J＝4.8Hz),3.64(1H,dd,J＝14.7,5.2Hz),3.57-3.51(1H,m),3.06(1H,dd,J＝18.3,7.8Hz),2.82(1H,dd,J＝14.6,12.6Hz),2.56(1H,d,J＝18.2Hz).
C16H14FN5O10S2(H2O)3.1
计算值C:33.41％,H:3.54％,F:3.30％,N:12.17％,S:11.15％
实测值C:33.49％,H:3.60％,F:3.19％,N:12.29％,S:11.04％
化合物I-038：41.5mg(产率6％)
1H-NMR(D2O)δ:7.30(1H,s),6.08(1H,d,J＝56.2Hz),5.71(1H,d,J＝4.4Hz),5.11(1H,d,J＝4.4Hz),3.71(1H,dd,J＝13.2,4.6Hz),3.62-3.55(1H,m),3.21(1H,dd,J＝13.2,11.0Hz),3.03(1H,dd,J＝18.5,8.3Hz),2.84(1H,dd,J＝18.6,3.1Hz).
C16H14FN5O10S2(H2O)3.4
计算值C:33.09％,H:3.61％,F:3.27％,N:12.06％,S:11.04％
实测值C:33.08％,H:3.65％,F:3.30％,N:12.23％,S:10.93％
[实施例7]
化合物I-039的合成
[化学式129]
工序1 化合物39b的合成
将化合物39a(4.89g，30.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺(50.0mL)，冷却至0℃。向该溶液添加三乙胺(4.57mL，33.0mmol)和2-溴乙腈(2.20mL，33.0mmol)，于室温搅拌。反应结束后，将反应液注入纯化水(150mL)，滤取析出的固体，通过利用纯化水、接着利用己烷进行洗涤并进行风干，而获得化合物39b(5.32g，产率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.93-7.88(m,2H),7.85-7.80(m,2H),4.96(s,2H).
工序2 化合物39d的合成
将化合物39b(2.02g，10.0mmol)溶解于二氯甲烷(25.0mL)，冷却至-30℃，添加甲基肼(0.583mL，11.0mmol)，于室温搅拌30分钟。除去析出的固体，于减压下浓缩反应液，溶解于二氯甲烷(25.0mL)，添加化合物39c(2.72g，10.0mmol)于室温搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，向所获得的残渣添加乙酸乙酯、纯化水、2mol/L盐酸水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用纯化水、接着利用饱和食盐水洗涤有机层，使用无水硫酸镁进行干燥并过滤。通过减压浓缩得到的滤液，滤取析出的固体，利用乙酸乙酯洗涤，而获得化合物39d(1.88g，产率58％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.87(br s,1H),7.55(s,1H),5.11(s,2H),1.48(s,9H).
工序3 化合物39f的合成
将化合物39e(31.5g，70.9mmol)溶解于四氢呋喃(320mL)，添加5％钯碳(15.1g，7.09mmol)，于氢气氛围中室温搅拌4小时30分钟。通过硅藻土过滤而除去催化剂，再次添加5％钯碳(15.1g，7.09mmol)，于氢气氛围中于室温搅拌1小时。通过硅藻土过滤而除去催化剂，添加二苯基重氮甲烷(15.1g，78.0mmol)，于室温搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，添加乙酸乙酯和二异丙醚，通过滤取所产生的固体并使其干燥，而获得化合物39f(27.5g，产率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.30(m,14H),6.94(s,1H),6.02(d,J＝8.8Hz,1H),5.55(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),4.99(d,J＝4.7Hz,1H),3.67(d,J＝16.2Hz,1H),3.61(d,J＝16.2Hz,1H),3.17-3.08(m,1H),2.90(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),2.62(dd,J＝14.6,9.7Hz,1H),2.54-2.50(m,2H).
工序4 化合物39g的合成
将五氯化磷(15.4g，73.7mmol)悬浮于二氯甲烷(200mL)，冷却至0℃。向该悬浮液添加吡啶(6.55mL，81.0mmol)和化合物6(20.0g，36.9mmol)，于0℃搅拌30分钟。将该溶液冷却至-78℃，添加乙醇(200mL)而升温至-30℃，搅拌2小时。向该溶液添加纯化水(33.2mL，1.84mol)进行搅拌。
进一步利用纯化水稀释反应液，蒸馏除去二氯甲烷，滤取所析出的结晶。通过利用纯化水和乙酸乙酯洗涤得到的结晶并干燥，以晶体的形式获得化合物39g(14.1g，产率83％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.79(br s,2H),7.47-7.27(m,10H),6.91(s,1H),5.18(d,J＝4.6Hz,1H),4.84(d,J＝4.6Hz,1H),3.46-3.27(m,2H),3.06(dd,J＝18.3,7.1Hz,1H),2.89(dd,J＝14.3,6.0Hz,1H),2.74(dd,J＝10.2,20.0Hz,1H).
XRPD(测定条件2)：衍射角度2θ(°)：4.2,8.2,10.0,16.2,17.7，20.3,21.4,23.7,23.9,27.6,28.4，29.1,29.5,32.6
元素分析C22H20N2O5SHCl(H2O)1.0
计算值：C,55.17；H,4.84；N,5.85；S,6.69；Cl,7.40(％)
实测值：C,55.26；H,4.87；N,6.23；S,6.68；Cl,7.14(％)
工序5 化合物39h的合成
将化合物39g(461mg，1.00mmol)悬浮于乙酸乙酯(5.00mL)，添加化合物39d(392mg，1.20mmol)，冷却至-40℃。向该悬浮液添加二氯磷酸苯酯(0.193mL，1.30mmol)和N-甲基吗啉(0.44mL,4.00mmol)，于-40℃搅拌1小时。向该溶液添加纯化水，蒸馏除去溶剂，利用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层利用纯化水、接着利用饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，蒸馏除去溶剂，将所获得的残渣供给至硅胶柱色谱法而获得化合物39h(758mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.70(br s,1H),7.56-7.47(m,1H),7.38-7.20(m,10H),6.94(s,1H),5.71(dd,J＝8.5,4.6Hz,1H),5.15(d,J＝4.6Hz,1H),4.92-4.82(m,2H),3.24-3.17(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.57-2.52(m,2H),1.54(s,9H).
工序6 化合物39i的合成
将化合物39h(366mg，0.50mmol)溶解于二氯甲烷(4.00mL)，冷却至-40℃。向该溶液添加间氯过氧苯甲酸(138mg，0.550mmol)，于-40℃搅拌30分钟。向反应液添加硫基硫酸钠水溶液，蒸馏除去溶剂，利用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层利用纯化水、接着利用饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，蒸馏除去溶剂，使所获得的残渣供给至硅胶柱色谱法，而获得化合物39i(257mg，产率69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.54(br s,1H),7.78(d,J＝9.9Hz,1H),7.37-7.28(m,11H),7.01(s,1H),6.03(dd,J＝9.9,4.9Hz,1H),4.91-4.82(m,2H),4.68(d,J＝4.9Hz,1H),3.74-3.67(m,1H),3.46(dd,J＝14.6,5.0Hz,1H),2.63(dd,J＝17.8,7.8Hz,1H),2.53-2.44(m,1H),2.33(d,J＝17.8Hz,1H),1.60(s,9H).
工序7 化合物I-039的合成
将化合物39i(257mg，0.344mmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL)并冷却至-30℃，添加苯甲醚(0.225mL，2.06mmol)和2mol/L氯化铝-硝基甲烷溶液(1.03mL，2.06mmol)，于-30℃搅拌30分钟。向反应液添加纯化水和二异丙醚。向反应液添加乙腈，溶解析出物后，分离水层。利用纯化水从有机层进行萃取，向合并后的水层中添加HP20SS后进行浓缩。将浓缩得到的悬浮液供给至HP20SS和ODS连接而成的柱色谱，利用水-乙腈进行洗脱，收集包含目标物的级分，利用0.2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调至7，添加一片干冰，进行减压浓缩，通过将浓缩液进行冷冻干燥而以粉末的形式获得化合物I-039。(产量121mg，产率70％)
1H-NMR(D2O)δ:7.18(s,1H),5.87(d,J＝4.5Hz,1H),5.05(s,2H),5.01(d,J＝4.8Hz,1H),3.64(dd,J＝14.7,5.1Hz,1H),3.58-3.52(m,1H),3.08(dd,J＝18.4,7.8Hz,1H),2.83(dd,J＝12.1,14.7Hz,1H),2.57(d,J＝18.4Hz,1H).
MS(M+1)：483，保留时间：0.48min(测定条件A)
元素分析C16H13N6NaO8S2(H2O)3.3
计算值：C,34.08；H,3.50；N,14.90；Na,4.08；S,11.37(％)
实测值：C,34.00；H,3.45；N,15.05；Na,4.45；S,11.21(％)
[实施例8]
化合物I-040的合成
[化学式130]
工序1 化合物40b的合成
将化合物40a(3.27g，30.0mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)，冷却至0℃，添加三苯基膦(9.44g，36.0mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5.87g，36.0mmol)和DIAD(7.00mL，36.0mmol)，于室温搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，添加甲醇，滤取所得到的固体，利用甲醇进行洗涤，通过使其干燥而获得化合物40b(6.12g，产率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.66(d,J＝6.0Hz,2H),7.85-7.83(m,2H),7.77-7.75(m,2H),7.48(d,J＝6.0Hz,2H),5.25(s,2H).
工序2 化合物40d的合成
将化合物40b(2.54g，10.0mmol)溶解于二氯甲烷(25.0mL)，冷却至-30℃，添加甲基肼(0.583mL，11.0mmol)，于室温搅拌30分钟。除去析出的固体，于减压下浓缩反应液，溶解于二氯甲烷(25.0mL)，添加化合物40c(2.72g，10.0mmol)并于室温下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，向所获得的残渣添加乙酸乙酯、纯化水、2mol/L盐酸水溶液，使用乙酸乙酯进行萃取。利用纯化水、接着利用饱和食盐水洗涤得到的有机层，使用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，蒸馏除去溶剂，滤取所得到的固体，利用乙酸乙酯进行洗涤，而获得化合物40d(1.84g，产率49％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.77(s,1H),8.56(d,J＝6.3Hz,2H),7.43(s,1H),7.33(d,J＝6.3Hz,2H),5.26(s,2H),1.46(s,9H).
工序3 化合物40e的合成
将化合物40d(416mg，1.10mmol)和化合物39g(461mg，1.00mmol)悬浮于二氯甲烷(5.00mL)，冷却至0℃，添加吡啶(0.178mL，2.20mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(211mg，1.10mmol)于0℃搅拌1小时。向该溶液添加纯化水，蒸馏除去溶剂，利用乙酸乙酯进行萃取。利用纯化水、接着利用饱和食盐水洗涤该有机层，利用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后，蒸馏除去溶剂，使所获得的残渣供给至硅胶柱色谱法，而获得化合物40e(417mg，产率53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.52-8.42(m,3H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.22(m,12H),6.97(s,1H),5.74(dd,J＝8.6,4.7Hz,1H),5.33-5.26(m,2H),5.12(d,J＝4.6Hz,1H),3.12-3.06(m,1H),2.91(dd,J＝19.4,6.7Hz,1H),2.64-2.46(m,3H),1.54(s,9H).
工序4 化合物40f的合成
使用化合物40e(200mg，0.255mmol)，与实施例7工序6同样地合成了化合物40f(156mg，产率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.63(s,1H),8.57(d,J＝5.9Hz,2H),7.72(d,J＝9.9Hz,1H),7.37-7.29(m,13H),7.01(s,1H),6.08(dd,J＝9.9,4.9Hz,1H),5.29(s,2H),4.64(d,J＝4.9Hz,1H),3.72-3.65(m,1H),3.36(dd,J＝14.5,5.0Hz,1H),2.62(dd,J＝17.9,7.8Hz,1H),2.47-2.37(m,1H),2.30(d,J＝17.9Hz,1H),1.54(s,9H).
工序5 化合物I-040的合成
将化合物40f(156mg，0.195mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)并冷却至-30℃，添加苯甲醚(0.128mL，1.17mmol)和2mol/L氯化铝-硝基甲烷溶液(0.584mL，1.17mmol)，于-30度搅拌30分钟。向反应液添加纯化水和二异丙醚。向反应液添加乙腈，溶解析出物后，分离水层。利用纯化水从有机层进行萃取，向合并后的水层中添加HP20SS后进行浓缩。将浓缩得到的悬浮液供给至HP20SS和ODS连接而成的柱色谱，利用水-乙腈进行洗脱，收集包含目标物的级分，进行减压浓缩，通过将浓缩液进行冷冻干燥而以粉末的形式获得化合物I-040。(产量65.3mg，产率63％)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.35(d,J＝7.3Hz,1H),8.53(d,J＝6.0Hz,2H),7.40(d,J＝5.9Hz,2H),7.21(s,2H),6.90(s,1H),5.76(dd,J＝7.3,4.8Hz,1H),5.20(s,2H),4.97(d,J＝4.8Hz,1H),3.51-3.33(m,2H),3.05(dd,J＝18.2,8.0Hz,1H),2.87(t,J＝13.5Hz,1H),2.45(d,J＝18.8Hz,1H).
MS(M+1)：535，保留时间：0.32min(测定条件A)
元素分析C20H18N6O8S2(H2O)4.3
计算值：C,39.25；H,4.38；N,13.73；S,10.48(％)
实测值：C,39.15；H,4.13；N,13.94；S,10.45(％)
[实施例9]
化合物I-041的合成
[化学式131]
工序1 化合物41a的合成
将化合物40f(206mg，0.257mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.618mL)，添加碘代甲烷(0.080mL，1.29mmol)，于室温搅拌过夜。向反应液添加纯化水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用纯化水、接着利用饱和食盐水洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，蒸馏除去溶剂而获得化合物41a。化合物41a不经精制而直接用于后续反应。
工序2 化合物I-041的合成
使用化合物41a(0.257mmol)，通过与实施例8的工序5同样的方法而获得化合物I-041(71.0mg，产率50％)。
1H-NMR(D2O)δ:8.77-8.71(m,2H),8.05-8.00(m,2H),7.13-7.08(m,1H),5.95-5.90(m,1H),5.57(s,2H),5.06-4.97(m,1H),4.37(s,3H),3.66-3.49(m,2H),3.13-3.02(m,1H),2.89-2.77(m,1H),2.62-2.52(m,1H).
MS(M+1)：549，保留时间：0.29min(测定条件A)
元素分析C21H20N6O8S2(H2O)4.5
计算值：C,40.06；H,4.64；N,13.35；S,10.18(％)
实测值：C,40.10；H,4.65；N,13.33；S,10.10(％)
[实施例10]
化合物I-042的合成
[化学式132]
工序1 化合物42b的合成
将化合物42a(2.29g，5.00mmol)溶解于四氢呋喃(20.0mL)，冷却至0℃，添加吡啶-3-甲醇(655mg，6.00mmol)、三丁基膦(1.48mL，6.00mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.51g，6.00mmol)，并于室温搅拌过夜。将反应液于减压下浓缩，将所获得的残渣供给至硅胶柱色谱法，而获得化合物42b(886mg，产率32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.62-8.58(m,1H),8.54(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.28(m,15H),6.96(s,1H),6.51(s,1H),5.31(s,2H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),2.05(s,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,6H).
工序2 化合物42c的合成
将化合物42b(886mg，1.62mmol)溶解于四氢呋喃(4.00mL)和甲醇(4.00mL)1mol/L，添加氢氧化钠水溶液(3.23mL，3.23mmol)，于室温搅拌30分钟之时，加热回流30分钟。将反应液冷却至室温，添加2mol/L盐酸水溶液(1.62mL，3.23mmol)，蒸馏除去四氢呋喃和甲醇，滤取所析出的固体，利用纯化水和乙酸乙酯进行洗涤，通过干燥而获得化合物42c(660mg，产率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.83(s,1H),8.55-8.50(m,2H),7.39(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.34-7.19(m,16H),6.85(s,1H),5.15(s,2H).
工序3 化合物42d的合成
使用化合物42c(531mg，1.27mmol)，通过与实施例8的工序3同样的方法而获得化合物42d。(821mg，产率77％)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.53-8.50(m,1H),7.72(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.35-7.28(m,25H),7.00(s,1H),6.94(s,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(s,1H),5.61(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),5.32(s,2H),5.02(d,J＝4.8Hz,1H),3.14-3.02(m,1H),2.84(dd,J＝14.4,4.5Hz,1H),2.58-2.45(m,3H).
工序4 化合物42e的合成
使用化合物42d(410mg，0.442mmol)，通过与实施例7工序6同样的方法而获得化合物42e(350mg，产率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝10.2Hz,1H),7.35-7.28(m,25H),7.06(s,1H),6.99(s,1H),6.66(s,1H),6.00(dd,J＝10.2,4.9Hz,1H),5.33(s,2H),4.51(d,J＝4.9Hz,1H),3.69-3.63(m,1H),3.27(dd,J＝14.4,4.9Hz,1H),2.60(dd,J＝17.9,7.7Hz,1H),2.37-2.24(m,2H).
工序5 化合物I-042的合成
将化合物42e(175mg，0.186mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL)并冷却至0℃，添加苯甲醚(0.122mL，1.13mmol)和三氟乙酸(0.572mL，7.42mmol)，于0℃搅拌1小时。向反应液添加纯化水和二异丙醚。向反应液添加乙腈，溶解析出物后，分离水层。利用纯化水从有机层进行萃取，向合并后的水层中添加HP20SS后进行浓缩。将浓缩得到的悬浮液供给至HP20SS和ODS连接而成的柱色谱，利用水-乙腈进行洗脱，收集包含目标物的级分，进行减压浓缩，通过将浓缩液进行冷冻干燥而以粉末的形式获得化合物I-042。(产量65.3mg，产率63％)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.25(d,J＝7.4Hz,1H),8.60(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.21(s,2H),6.88(s,1H),5.73(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),5.18(s,2H),4.95(d,J＝4.6Hz,1H),3.48-3.45(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.04(dd,J＝18.1,7.9Hz,1H),2.85(t,J＝13.4Hz,1H),2.45(d,J＝18.1Hz,1H).
MS(M+1)：536，保留时间：0.38min(测定条件A)
元素分析C20H18N6O8S2(H2O)3.2
计算值：C,40.57；H,4.15；N,14.19；S,10.83(％)
实测值：C,40.58；H,4.08；N,14.16；S,10.91(％)
[实施例11]
化合物I-043的合成
[化学式133]
工序1
使用吡啶-3-甲醇，使用通过与实施例8的工序1～4同样的方法合成的化合物43a(245mg，0.306mmol)，通过与实施例8同样的方法合成了化合物I-043。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.09-9.02(m,2H),8.91(d,J＝6.0Hz,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(dd,J＝7.9,6.1Hz,1H),7.23(s,2H),6.94(s,1H),5.59-5.53(m,1H),5.37(s,2H),4.78(d,J＝4.8Hz,1H),4.38(s,3H),3.30-3.23(m,2H),2.755-2.61(m,2H),2.15(d,J＝17.3Hz,1H).
MS(M+1)：548.97，保留时间：0.30min(测定条件A)
元素分析C21H20N6O8S2(H2O)5.2
计算值：C,40.41；H,4.59；N,13.46；S,10.27(％)
实测值：C,40.33；H,4.50；N,13.68；S,10.22(％)
[实施例12]
化合物I-044的合成
[化学式134]
工序1 化合物44a的合成
将(R)-异亚丙基甘油(3.71mL，30.0mmol)溶解于四氢呋喃(50.0mL)，冷却至0℃。向该溶液添加三苯基膦(8.66g，33.0mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5.38g，33.0mmol)和2.7mol/L偶氮二羧酸二甲酯/甲苯溶液(12.22mL，33.0mmol)，于室温搅拌30分钟。于减压下浓缩反应液，添加甲醇并搅拌。通过滤取所得到的固体，并利用甲醇进行洗涤、干燥，而获得化合物44a(1.78g，产率21％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.86-7.83(m,2H),7.78-7.75(m,2H),4.53-4.47(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.20-4.12(m,2H),4.02-3.96(m,1H),1.41(s,3H),1.35(s,3H).
工序2 化合物44b的合成
使用化合物44a(1.77g，6.38mmol)，通过与实施例8的工序2同样的方法而获得化合物44b(1.16g，产率45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.34(s,1H),4.50-4.44(m,1H),4.36-4.26(m,2H),4.07(dd,J＝6.7,8.5Hz,1H),3.84(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),1.55(s,9H),1.43(s,3H),1.35(s,3H).
工序3 化合物44c的合成
使用化合物44b(0.442g，1.10mmol)，通过与实施例7的工序5同样的方法而获得化合物44c。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.28(m,12H),6.97(s,1H),5.67(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),5.13(d,J＝4.7Hz,1H),4.46-4.38(m,1H),4.36-4.24(m,2H),4.05(dd,J＝6.4,8.8Hz,1H),3.80(dd,J＝5.4,8.5Hz,1H),3.20-3.15(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.69(dd,J＝14.4,9.8Hz,1H),2.55(d,J＝5.6Hz,2H),1.54(s,9H),1.40(s,3H),1.32(s,3H).
工序4 化合物44d的合成
使用化合物44c(1.00mmol)，通过与实施例7的工序6同样的方法而获得化合物44d(729mg，产率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(s,1H),7.72(d,J＝9.8Hz,1H),7.35-7.29(m,11H),7.00(s,1H),6.05(dd,J＝9.8,4.9Hz,1H),4.66(d,J＝4.9Hz,1H),4.47-4.41(m,1H),4.38-4.32(m,1H),4.26-4.19(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.83(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),3.75-3.68(m,1H),3.41(dd,J＝14.5,5.0Hz,1H),2.63(dd,J＝17.9,7.7Hz,1H),2.53-2.44(m,1H),2.33(d,J＝17.2Hz,1H),1.54(s,9H),1.41(s,3H),1.34(s,3H).
工序5 化合物I-044的合成
使用化合物44d(412mg，0.500mmol)，通过与实施例7的工序7同样的方法而获得化合物I-044(210mg，产率78％)。
1H-NMR(D2O)δ:7.05(s,1H),5.89(d,J＝4.8Hz,1H),5.02(d,J＝4.8Hz,1H),4.34(dd,J＝11.7,4.1Hz,1H),4.25(dd,J＝11.7,6.7Hz,1H),4.13-4.05(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.68-3.60(m,2H),3.58-3.52(m,1H),3.07(dd,J＝18.3,7.8Hz,1H),2.84(dd,J＝12.5,14.6Hz,1H),2.57(d,J＝18.3Hz,1H).
MS(M+1)：518，保留时间：0.36min(测定条件A)
元素分析C17H18N5NaO10S2(H2O)2(H2O)0.9
计算值：C,34.51；H,4.05；N,11.84；S,10.84；Na,3.89(％)
实测值：C,34.57；H,4.12；N,11.91；S,10.72；Na,3.98(％)
[实施例13]
化合物I-045的合成
[化学式135]
工序1 化合物45a的合成
将叔丁醇钾(5.05g，45.0mmol)悬浮于DMSO(80.0mL)，添加N-Boc-羟胺(5.47g，30.0mmol)的DMSO溶液，于室温搅拌1小时30分钟。向反应液添加冰冷水，利用乙酸乙酯从水层萃取目标物。将收集的有机层利用纯化水、接着利用饱和食盐水进行洗涤，使用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，蒸馏除去溶剂，将所获得的残渣供给至硅胶柱色谱法而获得化合物45a(9.20g，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.71(br s,1H),4.27(q,J＝6.3Hz,4H),1.72(s,3H),1.45(dt,J＝25.7,8.8Hz,9H),1.30(t,J＝7.2Hz,6H).
工序2 化合物45b的合成
向四氢呋喃(30.0mL)添加氢化铝锂(0.759g，20.0mmol)，冷却至0℃，添加化合物1(3.05g，10.0mmol)，于0℃搅拌1小时30分钟。再次添加氢化铝锂(0.190g，5.00mmol)，于0℃搅拌30分钟。向反应液一点一点添加硫酸钠十水合物(10.0g)。进一步向反应液添加无水硫酸钠，于室温搅拌过夜。通过除去固体，于减压下浓缩滤液，而获得化合物45b(1.00g，产率45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.96(br s,1H),3.70-3.61(m,4H),3.52(br s,2H),1.49(s,9H),1.15(s,3H).
工序3 化合物45c的合成
将化合物45b(1.00g，4.55mmol)溶解于二氯甲烷，添加4mol/L盐酸乙酸乙酯溶液(17.06mL，68.3mmol)，于室温搅拌45分钟。除去上清液，再次添加乙酸乙酯。再次除去上清液，于减压下干燥所所获得的残渣而获得化合物45c。得到的化合物45c不经精制而用于后续反应。
1H-NMR(D2O)δ:3.82(d,J＝12.5Hz,2H),3.72(d,J＝12.5Hz,2H),1.35(s,3H).
工序4 化合物45e的合成
将化合物45c(0.717g，4.55mmol)悬浮于二氯甲烷(10.0mL)，添加化合物45d(0.991g，3.64mmol)、三乙胺(0.599mL,4.32mmol)及甲醇(23.0mL)，于室温搅拌1小时30分钟。向反应液添加纯化水，蒸馏除去溶剂，添加乙酸乙酯、纯化水、2mol/L盐酸水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。将有机层利用纯化水、接着利用饱和食盐水进行洗涤，使用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，蒸馏除去溶剂而获得化合物45e(1.31g，产率77％)。得到的化合物45e不经精制而用于后续反应。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.76(s,1H),7.41(s,1H),3.57-3.41(m,4H),1.47(s,9H),1.18(s,3H).
工序5 化合物45f的合成
使用化合物45e(732mg，1.95mmol)，通过与实施例8的工序3同样的方法而获得化合物45f(918mg，产率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.90(s,1H),8.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(tt,J＝9.7,4.2Hz,11H),6.96(s,1H),5.66(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H),5.10(d,J＝4.7Hz,1H),3.79(br s,4H),3.57(br s,1H),3.41(br s,1H),3.13-3.06(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.63(dd,J＝9.7,14.4Hz,1H),2.55-2.48(m,2H),1.54(s,9H),1.24(s,3H).
工序6 化合物45g的合成
使用化合物56f(917mg，1.17mmol)，通过与实施例7的工序6同样的方法而获得化合物45g(727mg，产率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.79(br s,1H),8.23(d,J＝9.1Hz,1H),7.37-7.29(m,11H),7.00(s,1H),5.94(dd,J＝9.1,4.8Hz,1H),4.73(d,J＝4.8Hz,1H),3.85-3.60(br m,7H),3.43(dd,J＝14.7,4.8Hz,1H),2.60-2.49(m,2H),2.29(d,J＝17.4Hz,1H),1.54(s,9H),1.28(s,3H).
工序7 化合物I-045的合成
使用化合物45g(399mg，0.500mmol)，通过与实施例7的工序7同样的方法而获得化合物I-045(241mg，产率87％)。
1H-NMR(D2O)δ:7.03(s,1H),5.91(d,J＝4.8Hz,1H),5.02(d,J＝4.5Hz,1H),3.86-3.73(m,4H),3.65(dd,J＝14.7,5.2Hz,1H),3.55(ddd,J＝5.1,7.8,12.7Hz,1H),3.07(dd,J＝18.3,7.8Hz,1H),2.84(dd,J＝14.6,12.5Hz,1H),2.57(d,J＝18.3Hz,1H),1.34(s,3H).
MS(M+1)：518，保留时间：0.36min(测定条件A)
[实施例14]
化合物I-046的合成
[化学式136]
工序1 化合物46b的合成
将化合物46a(2.67g，6.00mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷却至-30℃。向其中添加苯甲醚(1.97mL，18.0mmol)及2mol/L氯化铝/硝基甲烷溶液(9.00mL，18.0mmol)，于-30℃下搅拌1小时。向反应液添加稀盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取。利用碳酸氢钠水溶液萃取有机层，添加稀盐酸将pH调至2，再次利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。向所获得的残渣添加1,4-二烷(22mL)、碳酸铵(0.72g，7.50mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.81mL,7.80mmol)、吡啶(0.242mL，3.00mmol)，于室温下搅拌过夜。向反应液添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向所获得的残渣的四氢呋喃(23mL)溶液添加吡啶(1.45mL，18.0mmol)。将反应液冷却至-30℃后，添加三氟乙酸酐(1.27mL，9.00mmol)，于-30℃下搅拌1小时。向反应混合物添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物46b(900mg，42％)。MS(M+1)＝358.13(测定条件A)
工序2 化合物46c的合成
向化合物46b(900mg)的1,4-二烷(9.0mL)溶液添加叠氮基三甲基硅烷(0.667mL，5.04mmol)、二丁基锡氧化物(62.8mg，0.25mmol)。将反应液升温至90℃后，搅拌1.5小时。向反应混合物添加二异丙醚，利用碳酸氢钠水溶液进行萃取。向水层添加稀盐酸将pH调至2后，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所获得的残渣的THF(10mL)溶液冷却至0℃，添加二苯基重氮甲烷(0.587g，3.0mmol)，于室温搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所所获得的残渣，而获得包含化合物46c的粗产物(1.2g)。MS(M+1)＝567，(测定条件A)
工序3 化合物46e的合成
将五氯化磷(0.656g，3.15mmol)的二氯甲烷(23mL)悬浮液冷却至-78℃后，添加吡啶(0.288mL，3.57mmol)，接着添加化合物46c(1.2g，2.1mmol)。于冰浴冷却下搅拌1小时后，反应混合物冷却至-78℃，添加乙醇(12mL)。于-30℃搅拌1小时后，向反应混合物添加碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层后，通过过滤而除去无机物。向滤液添加乙酸乙酯，减压蒸馏除去二氯甲烷，而获得乙酸乙酯溶液(溶液A)。将化合物46d(885mg，2.21mmol)的DMA(10mL)溶液冷却至-10℃，向其中添加三乙胺(0.335mL，2.4mmol)及甲磺酰氯(0.180，2.3mmol)。于-10℃搅拌1小时，而获得化合物46d的甲磺酸酯的二氯甲烷溶液(溶液B)。将之前的溶液A冷却至0℃，向其中添加吡啶(0.254mL，3.15mmol)及溶液B，于0℃搅拌1小时。向反应液添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所所获得的残渣，而获得化合物46e的粗产物(900mg)。[M+1]＝832，(测定条件A)
工序4 化合物I-046的合成
将包含化合物46e的粗产物(333mg)的DMA(6.6mL)-乙腈(3.3mL)溶液冷却至0℃，添加过氧乙酸水溶液(36％，0.148mL，0.80mmol)。于0℃搅拌1小时后，添加亚硫酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂。将所获得的残渣的二氯甲烷溶液冷却至-30℃，添加苯甲醚(0.515mL，4.71mmol)及2mol/L氯化铝/硝基甲烷溶液(2.36mL，4.71mmol)，于-30℃下搅拌1小时。向反应液依次添加冰、二异丙醚、乙腈而搅拌，使不溶物完全溶解后，分取水层。再次利用水萃取有机层后，合并全部的水层而添加HP20-SS树脂，减压蒸馏除去乙腈。通过ODS柱色谱法(水-乙腈)精制得到的混合液。收集包含期望的化合物的级分，减压浓缩后，通过进行冷冻干燥以白色粉末的形式获得I-046(60mg)。
1H-NMR(D2O)δ:2.65(1H,d,J＝18.4Hz),2.91(1H,dd,J＝18.4,7.6Hz),3.07(1H,dd,J＝14.5,13.0Hz),3.76(1H,dd,J＝14.5,5.2Hz),3.85-3.91(1H,m),4.70(2H,s),5.22(1H,d,J＝4.8Hz),5.89(1H,d,J＝4.8Hz),7.12(1H,s)
C16H15N9O8S2(H2O)3.0
计算值C:33.16％,H:3.65％,N:21.75％,S:11.06％,
实测值C:33.15％,H:3.61％,N:21.69％,S:11.02％.
[M+1]＝526，(测定条件A)
[实施例15]
化合物I-051的合成
工序1 化合物I-051的合成
向包含化合物51a的粗产物(333mg)添加二氯甲烷(6.0mL)及mCPBA(70％，370mg)，于冰浴冷却下搅拌1小时后，添加亚硫酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂。将所获得的残渣的二氯甲烷溶液冷却至-30℃，添加苯甲醚(0.505mL，4.63mmol)及2mol/L氯化铝/硝基甲烷溶液(2.31mL，4.63mmol)，于-30℃下搅拌1小时。向反应液依次添加冰、二异丙醚、乙腈而进行搅拌，使不溶物完全溶解后，分取水层。再次利用水萃取有机层后，合并全部的水层而添加HP20-SS树脂，减压蒸馏除去乙腈。通过ODS柱色谱法(水-乙腈)精制得到的混合液。收集包含期望的化合物的级分，减压浓缩后，通过进行冷冻干燥以白色粉末的形式获得I-051(45mg)。
1H-NMR(D2O)δ:2.63(1H,d,J＝18.2Hz),2.84(1H,dd,J＝18.2,7.7Hz),3.77-3.80(2H,m),4.19-4.25(1H,m),4.54(2H,s),5.57(1H,d,J＝5.1Hz),5.94(1H,d,J＝5.1Hz),7.03(1H,s).
C16H15N9O9S2(H2O)2.7
计算值C:32.57％,H:3.48％,N:21.36％,S:10.87％,
实测值C:32.63％,H:3.48％,N:21.27％,S:10.73％.
[M+1]＝542，(测定条件A)
[实施例16]
化合物I-047的合成
[化学式137]
工序1 化合物47d的合成
向化合物47a(1.26g，4.63mmol)及化合物47b(600mg，4.72mmol)添加二氯甲烷(3.6mL)及甲醇(5mL)。向其中添加碳酸氢钠(397mg，4.72mmol)，于室温搅拌1小时后，浓缩反应溶液。向所获得的残渣添加化合物47c(1.38g，3mmol)及乙酸乙酯(13.8mL)。使其冷却至-20℃后，添加二氯磷酸苯酯(0.670mL，4.5mmol)、N-甲基吗啉(1.98mL，18.0mmol)，搅拌30分钟。向其中添加乙腈(10m)，于室温搅拌30分钟后，向反应混合物添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用稀盐酸及饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，而获得包含化合物47d的粗产物(2.4g)。MS(M+1)＝788.02(测定条件A)
工序2 化合物I-047的合成
向包含化合物47d的粗产物(1.2g)添加二氯甲烷(6.0mL)，冷却至-40℃。向其中添加mCPBA(70％，370mg)，于-40℃下搅拌1小时后，添加亚硫酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将所获得的残渣的二氯甲烷溶液冷却至-30℃，添加苯甲醚(1.64mL，15.0mmol)及2mol/L氯化铝/硝基甲烷溶液(7.50mL，15.0mmol)，于-30℃下搅拌1小时。向反应液依次添加冰、二异丙醚、乙腈而搅拌，使不溶物完全溶解后，分取水层。再次利用水萃取有机层后，合并全部的水层而添加HP20-SS树脂，减压蒸馏除去乙腈。通过ODS柱色谱法(水-乙腈)精制得到的混合液。收集包含期望的化合物的级分，减压浓缩后，通过进行冷冻干燥以白色粉末的形式获得I-047(15mg)。
1H-NMR(D2O)δ:2.56(1H,d,J＝18.2Hz),2.84-2.77(1H,m),3.06(1H,dd,J＝19.1,7.5Hz),3.59(2H,t,J＝19.1Hz),5.00(1H,d,J＝4.5Hz),5.06(2H,s),5.89(1H,d,J＝4.5Hz),7.13(1H,s).
[M+1]＝538，(测定条件A)
[实施例17]
化合物I-048的合成
[化学式138]
工序1 化合物48c的合成
向化合物48a(2.65g，12.0mmol)添加二氯甲烷(26.5mL)。向其中添加草酰氯(1.26mL,14.4mmol)。向其中添加DMF(0.0093mL，0.12mmol)，于室温搅拌1小时。将该二氯甲烷溶液的一半量作为溶液A。向O-甲基羟胺盐酸盐(551mg，6.00mmol)添加二氯甲烷(1.4mL)及吡啶(1.06mL，13.2mmol)，冷却至0℃。向其中添加溶液A，于0℃下搅拌1小时。向反应混合物添加稀盐酸、甲醇并搅拌后，滤取固体。向得到的固体600mg添加二氯甲烷(6mL)、乙腈(10mL)、甲基肼(0.127mL，2.40mmol)。于室温搅拌1小时。除去不溶物，将得到的滤液冷却至0℃。向其中添加化合物48b(653mg，2.40mmol)及甲醇5mL，于0℃下搅拌30分钟。向反应混合液添加稀盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，而获得包含化合物48c的粗产物(860mg)。MS(M+1)＝376，(测定条件A)
工序2 化合物I-048的合成
使用包含化合物48c的粗产物(374mg)及化合物47c(461mg，1.0mmol)，通过与实施例16的工序1～2同样的方法而获得化合物I-048(46mg)。
1H-NMR(D2O)δ:2.56(1H,d,J＝18.4Hz),2.83(1H,dd,J＝14.3,13.0Hz),3.06(1H,dd,J＝18.3,7.7Hz),3.51-3.57(1H,m),3.63(1H,dd,J＝14.8,5.2Hz),3.76(3H,s),4.81-4.86(2H,m),4.82-4.84(2H,m),5.01(1H,d,J＝4.5Hz),5.87(1H,d,J＝4.5Hz),7.24(1H,s).
C17H18N6O10S2(H2O)3.5
计算值C:34.40％,H:4.25％,N:14.16％,S:10.80％,
实测值C:34.35％,H 4.21％,N:14.28％,S:10.73％.
MS(M+1)＝531，(测定条件A)
[实施例18]
化合物I-049的合成
[化学式139]
工序1 化合物49c的合成
使用化合物49a(1.35g，6mmol)、化合物49b(1.07g，3.93mmol)及O-(4-甲氧基苄基)羟胺(1.10g，7.2mmol)，通过与实施例17工序1同样的方法而获得包含化合物49c的粗产物(1.9g)。MS(M+1)＝481，(测定条件B)
工序2 化合物I-049的合成
使用包含化合物49c的粗产物(374mg)及化合物47c(461mg，1.0mmol)，通过与实施例16的工序1及2同样的方法而获得化合物I-049(46mg)。
1H-NMR(D2O)δ:2.55(1H,d,J＝18.4Hz),2.82(1H,dd,J＝14.4,12.9Hz),3.06(1H,dd,J＝18.3,7.7Hz),3.51-3.57(1H,m),3.63(1H,dd,J＝14.8,5.2Hz),4.80(3H,d,J＝4.3Hz),5.00(1H,d,J＝4.8Hz),5.86(1H,d,J＝4.8Hz),7.19(1H,s).
C16H16N6O10S2(H2O)3.1
计算值C:33.58％,H:3.91％,N:14.68％,S:11.20％,
实测值C:33.71％,H 4.05％,N:14.67％,S:10.98％.
MS(M+1)＝517，(测定条件A)
[实施例19]
化合物I-050的合成
[化学式140]
工序1 化合物I-050的合成
使用化合物50a，通过与实施例12的工序1～5同样的方法而获得化合物I-050(160mg)。
1H-NMR(D2O)δ:2.55(1H,d,J＝18.3Hz),2.82(1H,dd,J＝14.4,12.9Hz),3.06(1H,dd,J＝18.3,8.0Hz),3.50-3.57(1H,m),3.60-3.72(4H,m),4.06-4.11(1H,m),4.30(1H,dd,J＝11.9,5.9Hz),4.37(1H,dd,J＝11.6,5.8Hz),5.00(1H,d,J＝4.8Hz),5.87(1H,d,J＝4.8Hz),7.15(1H,s).
C17H19N5O10S2(H2O)2.1
计算值C:36.77％,H:4.21％,N:12.61％,S:11.55％.
实测值C:36.94％,H:4.32％,N:12.56％,S:11.30％.
[M+1]＝518.01(测定条件A)
[实施例20]
化合物I-015的合成
[化学式141]
工序1 化合物I-015的合成
使用按照WO2010050468的化合物II-2的合成所合成的化合物15a(538mg，1.00mmol)及化合物15b(836mg，1.68mmol)，通过与实施例17的工序2相同的手段而获得化合物I-015的游离体的洗脱液。向其中添加2当量的氢氧化钠水溶液。通过将其于减压下浓缩并进行冷冻干燥而获得化合物I-015(156mg)。
1H-NMR(D2O)δ:1.26-1.42(4H,m),2.57(1H,d,J＝18.4Hz),2.79-2.85(1H,m),3.07(1H,dd,J＝18.4,7.6Hz),3.66-3.52(2H,m),5.00(1H,d,J＝4.8Hz),5.86(1H,d,J＝4.8Hz),7.08(1H,s).
[M+1]＝528，(测定条件A)
C18H15N5Na2O10S2(H2O)5.1
计算值:C:32.59％，H:3.83％，N:10.56％，Na:6.93％，S:9.67％，
实测值:C:32.49％，H:3.80％，N:10.74％，Na:7.08％，S:9.58％
[实施例21]
化合物I-052的合成
[化学式142]
工序1 化合物52b的合成
向甘油(921mg，10mmol)的四氢呋喃(9mL)溶液添加咪唑(1.70g，25mmol)后，于冰浴冷却下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(3.17g，21mmol)的四氢呋喃(18mL)溶液。于室温搅拌过夜后，添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的粗产物，以无色油的形式获得化合物52b(3.13g，产率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.07(12H,s),0.90(18H,s),2.45(1H,d,J＝5.1Hz),3.63(1H,s),3.64(4H,s).
工序2 化合物52c的合成
向化合物52b(3.13g，9.8mmol)的四氢呋喃(31mL)溶液添加N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.91g，11.7mmol)、三苯基膦(3.07g，11.7mmol)后，于冰浴冷却下滴加1.9mol/L DIAD/甲苯溶液。于室温搅拌1小时后，进行减压浓缩，向残渣添加甲醇。通过滤取产生的固体并进行减压干燥，以白色固体的形式获得化合物52c(3.07g，产率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.00(6H,s),0.02(6H,s),0.82(18H,s),3.94(4H,ddd,J＝14.5,9.5,3.2Hz),4.33-4.38(1H,m),7.72(2H,dd,J＝5.5,3.1Hz),7.82(2H,dd,J＝5.5,3.1Hz).
工序3、4 化合物52f的合成
向化合物52c(3.07g，6.6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液于-30℃添加甲基肼(0.383mL，7.2mmol)。于冰浴冷却下搅拌30分钟后，通过过滤而除去产生的不溶物，向滤液添加化合物52e(1.79g，6.6mmol)。于室温搅拌2小时后，进行减压浓缩，向残渣添加稀盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣溶解于二异丙醚后，添加三乙胺(1.1mL，7.9mmol)。通过滤取产生的固体并减压干燥，以白色固体的形式获得化合物52f(1.79g，产率39％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.04(6H,s),0.04(6H,s),0.86(18H,s),1.13(9H,t,J＝6.5Hz),1.47(9H,s),2.96(6H,s),3.70(4H,d,J＝4.4Hz),3.96(1H,t,J＝5.0Hz),7.10(1H,s).
工序5 化合物52h的合成
向化合物52f(608mg，0.88mmol)的乙酸乙酯(7.4mL)悬浮液添加化合物52g(369mg，0.80mmol)后，于-40℃依次滴加二氯磷酸苯酯(0.179mL，1.2mmol)、N-甲基吗啉(0.308mL，2.8mmol)。于-40℃搅拌1小时后，添加稀盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的粗产物，以白色泡沫的形式获得化合物52h(522mg，产率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.04(6H,d,J＝2.0Hz),0.05(6H,d,J＝1.9Hz),0.86(9H,s),0.87(9H,s),1.54(9H,s),2.54-2.61(2H,m),2.67(1H,dd,J＝14.5,9.7Hz),3.04(1H,dd,J＝14.5,4.5Hz),3.17(1H,dq,J＝12.8,3.8Hz),3.82-3.91(4H,m),4.42-4.48(1H,m),5.10(1H,d,J＝4.7Hz),5.59(1H,dd,J＝8.0,4.7Hz),6.97(1H,s),7.30-7.38(11H,m),7.55(1H,d,J＝8.0Hz),8.09(1H,s).
工序6 化合物52i的合成
于-40℃向化合物52h(522mg，0.52mmol)的二氯甲烷(2.6mL)溶液滴加69％mCPBA(157mg，0.63mmol)的二氯甲烷(2.6mL)溶液。于-40℃搅拌40分钟后，15％硫基硫酸钠水溶液添加，利用乙酸乙酯进行萃取。利用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的粗产物，以白色泡沫的形式获得化合物52i(436mg，产率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.04(6H,s),0.05(6H,s),0.87(9H,s),0.88(9H,s),1.54(9H,s),2.32(1H,d,J＝17.9Hz),2.45(1H,t,J＝13.6Hz),2.64(1H,dd,J＝17.9,7.7Hz),3.41(1H,dd,J＝14.4,4.9Hz),3.70-3.90(5H,m),4.38-4.43(1H,m),4.61(1H,d,J＝5.0Hz),6.07(1H,dd,J＝10.0,5.0Hz),7.00(1H,s),7.25-7.38(11H,m),7.66(1H,d,J＝10.0Hz),8.22(1H,s).
工序7 化合物I-052的合成
将化合物52i(436mg，0.43mmol)的二氯甲烷(4.4mL)溶液冷却至-40℃后，依次添加苯甲醚(0.470mL，4.3mmol)、2mol/L氯化铝/硝基甲烷溶液(2.15mL，4.3mmol)，于-30℃搅拌30分钟。向反应液添加二异丙醚、冰水、乙腈并搅拌，使不溶物完全溶解后，分取水层。再次利用水萃取有机层后，合并全部的水层而添加HP20-SS树脂，减压蒸馏除去乙腈，添加2mol/L盐酸(1.0mL)。通过ODS柱色谱法(水-乙腈)精制得到的混合液。收集包含期望的化合物的级分，添加0.2mol/L氢氧化钠水溶液至达到pH＝6后，添加少量的干冰。减压浓缩得到的溶液后，通过进行冷冻干燥以白色粉末的形式获得I-052(182mg，产率78％)。
1H-NMR(D2O)δ:2.57(1H,d,J＝18.3Hz),2.84(1H,dd,J＝14.8,12.5Hz),3.07(1H,dd,J＝18.3,7.8Hz),3.52-3.59(1H,m),3.65(1H,dd,J＝14.8,5.3Hz),3.86(4H,t,J＝5.3Hz),4.41-4.46(1H,m),5.03(1H,d,J＝4.6Hz),5.90(1H,d,J＝4.9Hz),7.05(1H,s).
MS(m+1)＝518，保留时间：0.30min，(测定条件A)
元素分析：C17H18N5NaO10S2(H2O)3.0
计算值：C,34.40；H,4.08；N,11.80；Na,3.87；S,10.80(％)
实测值：C,34.50；H,4.20；N,11.92；Na,3.84；S,10.96(％)
[实施例22]
化合物I-053的合成
[化学式143]
[化学式144]
工序1、2 化合物53c的合成
于冰浴冷却下向化合物53a(13.8g，104mmol)添加三氟乙酸酐(17.7mL，125mmol)。于冰浴冷却下搅拌3小时后，进行减压浓缩。向残渣添加甲苯，通过再次进行减压浓缩而获得化合物53b。得到的化合物53b不经精制而直接用于后续反应。
向得到的全部量的化合物53b的四氢呋喃(64mL)溶液添加对甲氧基苯甲醇(23.2g，168mmol)、DMAP(1.37g，11.2mmol)，加热回流6小时。将反应混合物减压浓缩后，向残渣添加碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分取水层。向分取的水层添加2mol/L盐酸至pH＝2后，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、饱和食盐水洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，通过将滤液进行减压浓缩，以无色油的形式获得化合物53c及53c-ii的混合物(21g，产率74％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.09-1.12(6H,m),2.31-2.46(2H,m),2.53-2.63(2H,m),2.67-2.80(2H,m),3.75(6H,s),5.01(4H,s),6.92(4H,d,J＝8.6Hz),7.29(4H,d,J＝8.3Hz).
工序3 化合物53d的合成
向化合物53c及53c-ii的混合物(21g，83mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液依次添加(三苯基膦)乙腈(26.3g，87mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.02g，8.3mmol)、EDC盐酸盐(17.5g，92mmol)。于室温搅拌1小时半后，进行减压浓缩，向残渣添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的粗产物，以白色泡沫的形式获得化合物53d及53d-ii的混合物(25.88g，产率58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J＝6.8Hz),1.25(3H,d,J＝7.1Hz),2.30(1H,dd,J＝16.5,4.7Hz),2.77-2.85(2H,m),3.02(1H,dd,J＝13.9,7.1Hz),3.22(1H,dd,J＝16.0,7.7Hz),3.63-3.68(1H,m),3.78(6H,s),4.98-5.06(4H,m),6.84(4H,d,J＝8.1Hz),7.27(4H,d,J＝14.9Hz),7.49-7.61(30H,m).
工序4 化合物53e的合成
将化合物53d及53d-ii的混合物(25.9g，48mmol)的二氯甲烷(520mL)溶液，于-78℃利用臭氧气体进行鼓泡的同时搅拌1小时。体系内利用氮气取代后，添加二甲基硫化物(10.7mL，145mmol)，于-78℃搅拌5分钟。接着，添加3-甲基-2-丁烯-1-醇(7.36mL，72.5mmol)，于-78℃搅拌2小时。将反应混合物升温至0℃左右之后，添加5％碳酸钠水溶液，于室温搅拌5分钟。减压蒸馏除去二氯甲烷后，利用乙酸乙酯进行萃取，利用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的粗产物，以白色泡沫的形式获得化合物53e及53e-ii的混合物(6.11g，产率36％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,d,J＝7.1Hz),1.23(3H,d,J＝7.1Hz),1.74(6H,s),1.77(6H,s),2.49(1H,dd,J＝16.9,5.3Hz),2.82-2.91(2H,m),3.02(1H,dd,J＝13.4,7.1Hz),3.31(1H,dd,J＝18.6,7.7Hz),3.63-3.70(1H,m),3.81(6H,s),4.73-4.76(4H,m),5.04(4H,d,J＝8.8Hz),5.39(2H,s),6.88(4H,d,J＝8.1Hz),7.26(4H,br s).
工序5、6 化合物53h的合成
于冰浴冷却下向化合物53e及53e-ii的混合物(6.11g，17.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液添加N,N,N’N’-四甲基甲二胺(7.17mL，52.6mmol)后，依次滴加乙酸酐(6.30mL，66.6mmol)、乙酸(5.32mL，93mmol)。于室温搅拌过夜后，向反应混合物添加冰水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥，通过过滤而获得化合物53f及53e-ii的混合物的乙酸乙酯溶液。
向得到的化合物53f及53e-ii的混合物的乙酸乙酯溶液添加化合物53g(2.49g，10.5mmol)、六甲基磷酸三酰胺(9.16mL，52.6mmol)。于室温搅拌过夜后，向反应混合物添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的粗产物，以白色泡沫的形式获得化合物53h(2.64g，产率42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,d,J＝6.1Hz),1.70(3H,s),1.76(3H,s),2.50-2.54(2H,m),2.68(1H,d,J＝14.7Hz),3.12(1H,dd,J＝14.0,11.5Hz),3.61(2H,dd,J＝25.0,15.9Hz),3.81(3H,s),4.04(1H,s),4.69(1H,dd,J＝11.9,7.6Hz),4.89(1H,dd,J＝11.9,7.6Hz),5.02(2H,s),5.07(1H,d,J＝4.3Hz),5.37(1H,t,J＝6.8Hz),5.46(1H,dd,J＝9.1,4.5Hz),6.09(1H,d,J＝9.3Hz),6.88(2H,d,J＝8.3Hz),7.24-7.39(7H,m).
工序7、8 化合物53j的合成
于-20℃向化合物53h(2.64g，4.42mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加三氟乙酸(10.2mL，133mmol)。于-20℃搅拌1小时后，将反应混合物添加至冰浴冷却的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷的混合液。接下来，添加稀盐酸至pH＝2后，利用二氯甲烷进行萃取。利用饱和食盐水洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，通过将滤液减压浓缩而获得化合物53i。得到的化合物53i不经精制而直接用于后续反应。
于冰浴冷却下向得到的全部量的化合物53i的二氯甲烷(26mL)溶液添加EDC盐酸盐(933mg，4.87mmol)。于室温搅拌1小时后，向反应混合物添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的粗产物，以白色泡沫的形式获得化合物53j(1.94g，产率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J＝7.3Hz),1.71(3H,s),1.76(3H,s),2.53-2.88(4H,m),3.64(2H,dd,J＝25.4,16.0Hz),4.72-4.82(2H,m),4.99(1H,d,J＝4.8Hz),5.36(1H,t,J＝6.7Hz),5.63(1H,dd,J＝8.8,4.8Hz),6.06(1H,d,J＝8.8Hz),7.27-7.39(5H,m).
工序9，10 化合物53m的合成
将化合物53l(963mg，2.4mmol)的二甲基乙酰胺(4.6mL)溶液冷却至-20℃后，添加三乙胺(0.416mL，3.0mmol)、甲磺酰氯(0.218mL，2.8mmol)。通过于-20℃搅拌30分钟而获得溶液A。
将五氯化磷(833mg，4.0mmol)的二氯甲烷(4.6mL)悬浮液冷却至-78℃后，添加吡啶(0.355mL，4.4mmol)，接着滴加化合物53j(917mg，2.0mmol)的二氯甲烷(4.6mL)溶液。于-10℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却至-78℃，添加冷却的甲醇(4.6mL)。于-30℃搅拌2小时后，向反应混合物添加碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层后进行过滤。向滤液添加乙酸乙酯，通过减压蒸馏除去二氯甲烷及甲醇而获得化合物53k的乙酸乙酯溶液。于冰浴冷却下向得到的化合物53k的乙酸乙酯溶液添加吡啶(0.194mL，2.4mmol)以及上述得到的溶液A。于冰浴冷却下搅拌30分钟后，添加稀盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的粗产物，以白色泡沫的形式获得化合物53m(1.33g，产率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,d,J＝7.1Hz),1.48(9H,s),1.54(9H,s),1.72(3H,s),1.76(3H,s),2.57-2.95(4H,m),3.70-3.85(2H,m),4.75(2H,dd,J＝28.0,16.7Hz),5.11(1H,d,J＝4.7Hz),5.38(1H,t,J＝7.3Hz),5.74(1H,dd,J＝8.5,4.7Hz),7.36(1H,s),8.07(1H,s),8.69(1H,d,J＝8.5Hz).
工序11 化合物53n的合成
于-20℃向化合物53m(650mg，0.90mmol)的乙腈(3mL)和二甲基乙酰胺(3mL)的混合溶剂溶液滴加37％过氧乙酸(0.258mL，1.44mmol)。于-20℃搅拌1小时后，向反应混合物添加亚硫酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的粗产物，以白色泡沫的形式获得化合物53n(397mg，产率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,d,J＝7.3Hz),1.46(9H,s),1.58(9H,s),1.73(3H,s),1.77(3H,s),2.21-2.29(1H,m),3.00-3.07(1H,m),3.39(1H,dd,J＝14.4,4.8Hz),3.70-3.79(3H,m),4.59(1H,d,J＝4.9Hz),4.72(2H,dd,J＝26.7,16.5Hz),5.39(1H,t,J＝7.3Hz),5.95(1H,dd,J＝9.4,4.9Hz),7.34(1H,s),8.10(1H,s),8.41(1H,d,J＝9.4Hz).
工序12 化合物I-053的合成
使用化合物53n(397mg，0.54mmol)，通过与实施例21的工序7同样的方法而获得化合物I-053(139mg，产率46％)。
1H-NMR(D2O)δ:1.18(3H,d,J＝7.1Hz),2.72(1H,t,J＝15.2Hz),3.22(1H,t,J＝7.1Hz),3.54-3.62(2H,m),4.59(2H,s),4.98(1H,d,J＝4.8Hz),5.89(1H,d,J＝4.8Hz),7.06(1H,s).
MS(m+1)＝516，保留时间：0.49min，(测定条件A)
元素分析：C17H15N5Na2O10S2(H2O)3.8
计算值：C,32.52；H,3.63；N,11.15；Na,7.32；S,10.21(％)
实测值：C,32.52；H,3.57；N,11.20；Na,7.27；S,10.15(％)
[实施例23]
化合物I-054的合成
[化学式145]
工序1 化合物54b的合成
向化合物54a(9.19g，30mmol)的乙酸乙酯(75mL)溶液添加4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液。于室温搅拌2小时后，通过滤取产生的固体并减压干燥，以白色固体的形式获得化合物54b(7.20g，产率99％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:3.18(2H,s),4.36(2H,t,J＝5.3Hz),7.87-7.92(4H,m),8.20(3H,s).
工序2 化合物54c的合成
于冰浴冷却下向化合物54b(1.21g，5.0mmol)的二氯甲烷(12mL)悬浮液添加乙酰氯(0.428mL，6.0mmol)、吡啶(1.01mL，12.5mmol)。于冰浴冷却下搅拌1小时后，添加稀盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。向残渣添加二异丙醚，通过滤取产生的固体并减压干燥，以白色固体的形式获得化合物54c(680mg，产率55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.09(3H,s),3.57(2H,dd,J＝9.8,5.6Hz),4.27(2H,t,J＝4.8Hz),6.82(1H,s),7.79(2H,dd,J＝5.6,3.1Hz),7.87(2H,dd,J＝5.6,3.1Hz).
工序3 化合物54e的合成
从化合物54c(680mg，2.74mmol)通过与实施例21的工序3、4同样的方法而获得化合物54e(877mg，产率71％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.16(9H,t,J＝7.3Hz),1.47(9H,s),1.79(3H,s),3.02(6H,d,J＝5.6Hz),3.23(2H,q,J＝5.8Hz),3.90(2H,t,J＝5.8Hz),7.14(1H,s),8.38(1H,s).
工序4 化合物I-054的合成
使用化合物52g(369mg，0.80mmol)及化合物54e(417mg，0.88mmol)，通过与实施例21的工序5～7同样的方法而获得化合物I-054(156mg)。
1H-NMR(D2O)δ:2.00(3H,s),2.57(1H,d,J＝18.3Hz),2.84(1H,dd,J＝14.7,12.5Hz),3.07(1H,dd,J＝18.3,7.8Hz),3.53-3.59(3H,m),3.64(1H,dd,J＝14.7,5.3Hz),4.28-4.37(2H,m),5.01(1H,d,J＝4.8Hz),5.87(1H,d,J＝4.8Hz),7.05(1H,s).
MS(m+1)＝529，保留时间：0.45min，(测定条件A)
[实施例24]
化合物I-055的合成
[化学式146]
工序1 化合物55a的合成
于冰浴冷却下向化合物54b(1.21g，5.0mmol)的二氯甲烷(12mL)悬浮液添加甲磺酰氯(0.468mL，6.0mmol)、三乙胺(1.73mL，12.5mmol)。于冰浴冷却下搅拌1小时后，添加稀盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。向残渣添加乙酸异丙酯，通过滤取产生的固体并减压干燥，以白色固体的形式获得化合物55a(1.15g，产率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.05(3H,s),3.43-3.47(2H,m),4.36(2H,t,J＝4.8Hz),5.67(1H,s),7.79-7.82(2H,m),7.85-7.88(2H,m).
工序2、3 化合物55c的合成
使用化合物55a(1.15g，4.05mmol)通过与实施例21的工序3、4同样的方法而获得化合物55c(740mg，产率38％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.16(9H,t,J＝7.2Hz),1.47(9H,s),2.87(3H,s),3.03(6H,s),3.12(2H,q,J＝5.6Hz),4.00(2H,t,J＝5.6Hz),7.16(1H,s),7.54(1H,t,J＝5.3Hz).
工序3 化合物I-055的合成
使用化合物52g(369mg，0.80mmol)及化合物55c(448mg，0.88mmol)，通过与实施例21的工序5～7同样的方法而获得化合物I-055(137mg)。
1H-NMR(D2O)δ:2.57(1H,d,J＝18.3Hz),2.83(1H,dd,J＝14.7,12.5Hz),3.04-3.11(4H,m),3.49-3.59(3H,m),3.64(1H,dd,J＝14.7,5.2Hz),4.32-4.42(2H,m),5.02(1H,d,J＝4.8Hz),5.88(1H,d,J＝4.8Hz),7.06(1H,s).
MS(m+1)＝565，保留时间：0.49min，(测定条件A)
[实施例25]
化合物I-056的合成
[化学式147]
工序1 化合物56a的合成
于冰浴冷却下向化合物54b(2.43g，10mmol)的二氯甲烷(24mL)悬浮液添加三氯乙酰异氰酸酯(1.42mL，12mmol)、三乙胺(1.66mL，12mmol)。于冰浴冷却下搅拌1小时后，添加稀盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。向残渣添加乙酸异丙酯，通过滤取产生的固体并减压干燥，以白色固体的形式获得化合物56a(2.74g，产率69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.69(2H,dd,J＝10.0,5.6Hz),4.33(2H,t,J＝4.9Hz),7.77-7.80(2H,m),7.85-7.89(2H,m),8.41(1H,s),8.73(1H,s).
工序2、3、4 化合物56d的合成
于-30℃向化合物56a(2.74g，6.9mmol)的二氯甲烷(55mL)溶液添加甲基肼(0.385mL，7.3mmol)。于冰浴冷却下搅拌30分钟后，通过过滤而除去产生的不溶物，向滤液添加化合物52e(1.80g，6.6mmol)。于室温搅拌2小时后，进行减压浓缩，向残渣添加稀盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，通过将滤液减压浓缩，以黄色泡沫的形式获得化合物56c。得到的化合物56c不经精制而直接用于后续反应。
向得到的全部量的化合物56c的甲醇(34mL)溶液添加1mol/L氢氧化钠水溶液(16.5mL，16.5mmol)。于室温3小时搅拌后，添加2mol/L盐酸(10mL)，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和食盐水洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯-甲醇混合溶剂后，添加三乙胺(1.1mL，7.9mmol)。通过滤取产生的固体并减压干燥，以白色固体的形式获得化合物56d(1.36g，产率43％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.14(9H,t,J＝7.2Hz),1.47(9H,s),2.97(6H,s),3.16(2H,d,J＝5.3Hz),3.88(2H,t,J＝5.8Hz),5.44(2H,s),6.31(1H,s),7.11(1H,s).
工序5 化合物56e的合成
将化合物56d(418mg，0.88mmol)的二甲基乙酰胺(3.7mL)悬浮液冷却至-20℃后，添加三乙胺(0.022mL，0.16mmol)、甲磺酰氯(0.075mL，0.96mmol)。通过于-20℃搅拌30分钟而获得溶液B。
于冰浴冷却下向化合物52g(369mg，0.80mmol)的乙酸乙酯(3.7mL)悬浮液添加吡啶(0.155mL，1.92mmol)以及上述中得到的溶液B。于冰浴冷却下搅拌30分钟后，添加稀盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的粗产物，以白色泡沫的形式获得化合物56e(529mg，产率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),2.46-2.66(4H,m),3.10-3.23(4H,m),3.46(1H,brs),4.18(1H,s),4.86(2H,s),5.09(1H,d,J＝4.6Hz),5.48(1H,s),5.63(1H,dd,J＝8.2,4.6Hz),6.93(1H,s),7.22-7.36(11H,m),8.65(1H,s).
工序6 化合物I-056的合成
使用化合物56e(529mg，0.68mmol)，通过与实施例21的工序6、7同样的方法而获得化合物I-056(167mg)。
1H-NMR(D2O)δ:2.57(1H,d,J＝18.3Hz),2.83(1H,dd,J＝14.6,12.5Hz),3.07(1H,dd,J＝18.3,7.7Hz),3.47(2H,t,J＝5.0Hz),3.53-3.59(1H,m),3.64(1H,dd,J＝14.6,5.2Hz),4.25-4.35(2H,m),5.02(1H,d,J＝4.8Hz),5.88(1H,d,J＝4.8Hz),7.05(1H,s).
MS(m+1)＝530，保留时间：0.40min，(测定条件A)
[实施例26]
化合物I-057及I-058的合成
[化学式148]
工序1 化合物57b的合成
将麦氏酸(Meldrum's acid)57a(30.0g，208mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液冰浴冷却后，添加吡啶(33.6mL，416mmol)，接着添加2-溴丙酰溴(24.0mL，229mmol)。于冰浴冷却下搅拌30分钟后，添加1mol/L盐酸，利用二氯甲烷进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。将得到的棕色的油溶解于叔丁醇(225mL)，于80℃搅拌45分钟，然后减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物57b(41.5g，80％)。57b以酮体:烯醇体＝4.5:1的混合物的形式获得。
酮体:1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.77(3H,d,J＝6.8Hz),3.54(1H,d,J＝15.9Hz),3.77(1H,d,J＝15.9Hz),4.62(1H,q,J＝6.8Hz).
烯醇体:1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.83(3H,d,J＝6.8Hz),4.43(1H,q,J＝6.8Hz),5.16(1H,s),12.23(1H,s).
工序2 化合物57c的合成
向化合物57b(41.5g，165mmol)的二烷(215mL)溶液添加氧化硒(IV)(40.4g，364mmol)，于80℃搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温后，利用硅藻土过滤不溶物，并利用乙酸乙酯进行洗涤。减压蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物57c(21.3g，46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.82(3H,d,J＝6.8Hz),4.77(1H,s),4.86(1H,q,J＝6.8Hz),4.99(1H,s).
工序3 化合物57e及57f的合成
将化合物57d(3.19g，13.5mmol)和化合物57c(3.82g，13.5mmol)溶解于丙酮(38mL)，添加六甲基磷酸三酰胺(15.7mL，90.0mmol)后于室温搅拌15分钟。将反应液冰浴冷却后，添加三乙胺(2.06mL，14.8mmol)，于0℃搅拌30分钟。向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物57e(2.18g，38％)及57f(483mg，8.5％)。
化合物57e：1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,d,J＝6.3Hz),1.49(9H,s),3.74(2H,s),4.15(1H,q,J＝6.3Hz),4.42(1H,s),4.99-5.08(2H,m),5.99(1H,d,J＝7.1Hz),7.31-7.43(5H,m).
化合物57f：1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,d,J＝6.8Hz),1.47(9H,s),3.64(1H,d,J＝16.2Hz),3.68(1H,d,J＝16.2Hz),4.04(1H,q,J＝6.8Hz),4.70(1H,s),5.48(1H,dd,J＝8.6,4.5Hz),5.52(1H,d,J＝4.5Hz),5.88(1H,d,J＝8.6Hz),7.24-7.41(5H,m).
工序4 化合物57g的合成
将化合物57f(505.4mg，1.20mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液进行冰浴冷却后，添加溴乙酰溴(0.250mL，2.88mmol)，接着添加三乙胺(0.400mL，2.88mmol)。于冰浴冷却下搅拌1小时后，添加饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物57g(386mg，59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.47(3H,d,J＝7.1Hz),3.67(1H,d,J＝16.4Hz),3.69(1H,d,J＝16.4Hz),3.95(2H,s),4.18(1H,q,J＝7.1Hz),5.52(1H,d,J＝4.8Hz),5.68(1H,dd,J＝8.8,4.8Hz),5.90(1H,d,J＝8.8Hz),7.25-7.42(5H,m).
[M+Na]＝563，保留时间：2.47min，(测定条件B)
工序5 化合物57h的合成
向化合物57g(386mg，0.713mmol)的DMF(4mL)溶液添加三苯基膦(224mg，0.856mmol)。室温下搅拌1小时后，添加8.4％碳酸氢钠水溶液(1.78mL，1.78mmol)。室温下搅拌20分钟后，向反应混合物添加水和乙酸乙酯，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物57h(375mg，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.50(3H,d,J＝7.1Hz),3.65(1H,d,J＝15.4Hz),3.66(1H,d,J＝15.4Hz),4.58(1H,q,J＝7.1Hz),5.04(1H,d,J＝4.5Hz),5.68(1H,dd,J＝8.8,4.5Hz),6.17(1H,s),6.22(1H,d,J＝8.8Hz),7.24-7.41(5H,m).
[M+H]＝445，保留时间：2.17min，(测定条件B)
工序6 化合物57i的合成
将化合物57h(315mg，0.709mmol)的2-丙醇(3mL)-THF(3mL)混合溶液冷却至-50℃，添加硼氢化钠(37.5mg，0.992mmol)，从-50℃升温至-20℃。在保持-20℃～-10℃的同时搅拌5.5小时后，添加饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物57i(84.2mg，27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,d,J＝6.8Hz),1.51(9H,s),2.52(1H,d,J＝17.7Hz),2.60(1H,dd,J＝11.1,7.6Hz),2.68(1H,dd,J＝17.7,7.6Hz),2.79(1H,dq,J＝11.1,6.8Hz),3.63(1H,d,J＝16.4Hz),3.65(1H,d,J＝16.4Hz),5.04(1H,d,J＝4.8Hz),5.60(1H,dd,J＝8.8,4.8Hz),6.02(1H,d,J＝8.8Hz),7.23-7.42(5H,m).
[M+H]＝447,保留时间：2.13min，(测定条件B)
工序7 化合物57j的合成
于冰浴冷却下向五氯化磷(214mg，1.03mmol)的二氯甲烷(4mL)悬浮液添加吡啶(0.091mL，1.13mmol)。将反应混合物冷却至-78℃后，添加化合物57i(76.5mg，0.171mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。于冰浴冷却下搅拌2.5小时后，将反应混合物冷却至-50℃，添加甲醇(2mL)。于-30℃搅拌1小时后，添加水(1.23mL)。于-30℃搅拌30分钟后，向反应混合物添加碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，将滤液中的二氯甲烷减压蒸馏除去至二氯甲烷达到5mL左右，而获得化合物57j的二氯甲烷溶液。
工序8 化合物57l的合成
将化合物57k(103mg，0.257mmol)的DMA(1.5mL)溶液冷却至-20℃，添加三乙胺(0.045mL，0.325mmol)及甲磺酰氯(0.024mL，0.308mmol)，于-20℃搅拌30分钟而获得反应混合物A。于冰浴冷却下向工序7中获得的57j的二氯甲烷溶液添加吡啶(0.017mL，0.205mmol)，接着滴加反应混合物A。于0℃搅拌2小时后，添加水，减压蒸馏除去二氯甲烷。添加乙酸乙酯和2mol/L盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取，利用水洗涤有机层。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物57l(99.4mg，82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.50(3H,d,J＝7.0Hz),1.54(9H,s),1.55(9H,s),2.53(1H,d,J＝17.9Hz),2.57(1H,dd,J＝11.0,7.8Hz),2.71(1H,dd,J＝17.9,7.8Hz),2.83(1H,dq,J＝11.0,7.0Hz),4.74(1H,d,J＝16.9Hz),4.77(1H,d,J＝16.9Hz),5.17(1H,d,J＝4.9Hz),5.73(1H,dd,J＝8.3,4.9Hz),7.37(1H,s),8.10(1H,brs),8.60(1H,d,J＝8.3Hz).
[M+H]＝712，保留时间：2.62min，(测定条件B)
工序9 化合物57m的合成
将化合物57l(99.4mg，0.140mmol)溶解于乙腈(2mL)和DMA(2mL)，冷却至-20℃后，添加37％过氧乙酸(0.075mL，0.419mmol)。于0℃搅拌40分钟后，向反应混合物添加10％亚硫酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物57m(98.9mg，97％)。57m以亚砜的β:α＝2.5:1的非对映体混合物的形式获得。
化合物57m的β-亚砜体：[M+H]＝728，保留时间：2.46min，(测定条件B)
化合物57m的α-亚砜体：[M+H]＝728，保留时间：2.42min，(测定条件B)
工序10 化合物I-057及I-058的合成
向化合物57m(98.9mg，0.136mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液添加苯甲醚(0.119mL，1.09mmol)及2mol/L氯化铝/硝基甲烷溶液(0.544mL，1.09mmol)，于-30℃至-23℃搅拌30分钟。将反应混合物溶解于冰水、1mol/L盐酸、乙腈后，利用二异丙醚进行洗涤。向水层添加HP20-SS树脂，减压蒸馏除去乙腈。通过ODS柱色谱法(水-乙腈)精制得到的混合液。混合包含期望的化合物的级分，使用pH计于冰浴冷却下缓慢滴加0.1mol/L氢氧化钠水溶液后，添加干冰的碎片。于减压下浓缩该混合液后，通过进行冷冻干燥而获得化合物I-057(13.5mg，18％)及I-058(3.0mg，3.9％)。化合物I-057以亚砜的β:α＝2.4:1的非对映体混合物的形式获得。
化合物I-057：[M+H]＝516，保留时间：0.81min，(测定条件B)
化合物I-058：1H-NMR(D2O)δ:1.53(3H,d,J＝6.4Hz),2.80(1H,d,J＝18.6Hz),3.01(1H,dd,J＝18.6,7.9Hz),3.21(1H,dq,J＝12.2,6.4Hz),3.29(1H,dd,J＝12.2,7.9Hz),4.59(2H,s),5.16(1H,d,J＝4.3Hz),5.79(1H,d,J＝4.3Hz),7.07(1H,s).
[M+H]＝516，保留时间：0.77min，(测定条件B)
[实施例27]
化合物I-059的合成
[化学式149]
工序1 化合物59b的合成
使用化合物59a(2.69g，13.0mmol)与实施例7工序2同样地合成，而获得化合物59b(3.13g，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.47(9H,s),3.62(2H,t,J＝5.3Hz),4.11(2H,t,J＝5.3Hz),4.70(1H,brs),7.40(1H,s),11.76(1H,brs).
[M+H]＝332，保留时间：1.16min，(测定条件B)
工序2、3 化合物59e的合成
使用化合物59c(1.00g，2.25mmol)与实施例1工序5同样地合成，而获得化合物59d的二氯甲烷溶液。将该溶液冰浴冷却，然后添加化合物59b(745mg，2.25mmol)和EDC盐酸盐(948mg，4.95mmol)。于0℃搅拌2小时，然后添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物59e(922mg，64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.72(3H,s),1.76(3H,s),2.61-2.74(2H,m),2.78(1H,dd,J＝17.9,8.3Hz),2.94(1H,brs),3.08(1H,m),3.22(1H,m),3.87(2H,brs),4.37(2H,brs),4.80(2H,m),5.12(1H,m),5.30(1H,m),5.38(1H,m),5.68(1H,m),7.31(1H,s).
[M+H]＝640，保留时间：1.89min，(测定条件B)
工序4 化合物59f的合成
使用化合物59e(461mg，0.721mmol)与实施例1工序6同样地合成，而获得化合物59f(353.7mg，75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.74(3H,s),1.77(3H,s),2.43(1H,d,J＝17.8Hz),2.50(1H,m),2.97(1H,m),3.50(1H,dd,J＝14.6,4.9Hz),3.68-3.96(3H,m),4.34-4.50(2H,m),4.71(1H,d,J＝4.8Hz),4.76-4.93(2H,m),5.40(1H,m),6.04(1H,dd,J＝9.9,4.8Hz),7.35(1H,s),7.92(1H,d,J＝9.9Hz),8.26(1H,brs).
[M+H]＝656.00(1.83min)(Shimadzu)
工序4 化合物I-059的合成
使用化合物59f(354mg，0.539mmol)与实施例1工序7同样地合成，而获得化合物I-059(215mg，78％)。
1H-NMR(D2O)δ:2.57(1H,d,J＝18.3Hz),2.83(1H,dd,J＝14.7,12.5Hz),3.07(1H,dd,J＝18.3,7.9Hz),3.55(1H,ddd,J＝12.5,7.9,5.1Hz),3.64(1H,dd,J＝14.7,5.1Hz),3.90(2H,m),4.34(2H,m),5.01(1H,d,J＝4.7Hz),5.88(1H,d,J＝4.7Hz),7.04(1H,s).
[M+H]＝488，保留时间：0.38min，(测定条件B)
C16H16N5O9S2Na1(H2O)4.3
计算值C:32.74％,H:4.23％,N:11.93％,S:10.93％,Na:3.92％.
实测值C:32.90％,H:4.16％,N:12.09％,S:10.75％,Na:3.92％.
[实施例28]
化合物I-060的合成
[化学式150]
工序1 化合物60c的合成
将化合物60a(1.29g，5.86mmol)溶解于氯仿(200mL)，于冰浴冷却下添加甲基肼(0.326mL，6.15mmol)。于0℃搅拌1.5小时，然后滤取白色固体，利用二氯甲烷进行洗涤。将滤液浓缩至20mL左右，滤取析出的白色固体，利用二氯甲烷进行洗涤而获得溶液A。将化合物60b(1.60g，5.86mmol)溶解于甲醇(26mL)，于冰浴冷却下添加溶液A。在于0℃搅拌3小时的期间，对向得到溶液A时滤取的白色固体添加二氯甲烷而成的悬浮液进行超声波处理，除去残留的白色固体，然后向反应液添加滤液。该操作重复4次。搅拌后，对溶液进行浓缩时析出白色固体，通过滤取其而获得化合物60c(1.56g，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.47(9H,s),4.50(2H,s),6.99(1H,brs),7.46(1H,brs),7.49(1H,s),11.82(1H,brs).
[M+H]＝345，保留时间：1.13min，(测定条件B)
工序2 化合物60e的合成
使用化合物60c(600mg，1.74mmol)和化合物60d(1.00g，2.25mmol)，通过与实施例27的工序3相同的手段，而获得化合物60e(718mg，49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.69(3H,s),1.72(3H,s),2.63-2.75(2H,m),2.79(1H,dd,J＝18.1,8.3Hz),3.11(1H,dd,J＝14.6,4.4Hz),3.28(1H,m),4.65(1H,d,J＝16.2Hz),4.74-4.83(3H,m),5.13(1H,d,J＝4.6Hz),5.34(1H,m),5.65(1H,dd,J＝8.0,4.6Hz),6.47(1H,brs),6.61(1H,brs),7.21(1H,s),8.51(1H,brs),9.53(1H,brs).
[M+H]＝653，保留时间：1.84min，(测定条件B)
工序3 化合物60f的合成
使用化合物60e(370mg，0.567mmol)与实施例1的工序6同样地合成，而获得化合物60f(239mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.73(3H,s),1.77(3H,s),2.43(1H,d,J＝18.1Hz),2.51(1H,m),2.96(1H,m),3.48(1H,m),3.70(1H,m),4.68(2H,s),4.72(1H,m),4.83(2H,m),5.39(1H,m),6.00(1H,m),6.69(1H,brs),6.97(1H,brs),7.29(1H,s),8.26(1H,brs),9.47(1H,brs).
[M+H]＝669.05(1.77min)(Shimadzu)
工序4 化合物I-060的合成
使用化合物60f(239mg，0.357mmol)与实施例1的工序7同样地合成，而获得化合物I-060(132mg，71％)。
1H-NMR(D2O)δ:2.57(1H,d,J＝18.3Hz),2.83(1H,dd,J＝14.7,12.4Hz),3.07(1H,dd,J＝18.3,7.8Hz),3.55(1H,ddd,J＝12.4,7.8,5.3Hz),3.63(1H,dd,J＝14.7,5.3Hz),4.73(1H,d,J＝16.2Hz),4.76(1H,d,J＝16.2Hz),5.02(1H,d,J＝4.6Hz),5.88(1H,d,J＝4.6Hz),7.13(1H,s).
[M+H]＝501，保留时间：0.38min，(测定条件B)
C16H15N6O9S2Na1(H2O)3.8
计算值C:32.52％,H:3.86％,N:14.22％,S:10.85％,Na:3.89％.
实测值C:32.57％,H:3.92％,N:14.35％,S:10.65％,Na:3.94％.
[实施例29]
化合物I-061的合成
[化学式151]
工序1 化合物61b的合成
使用化合物61a(2.00g，6.87mmol)与实施例28工序1同样地合成，而获得化合物61b(2.37g，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.55(9H,s),2.68(2H,t,J＝6.1Hz),4.52(2H,t,J＝6.1Hz),7.38(1H,s).
[M+H]＝416，保留时间：1.89min，(测定条件B)
工序2 化合物61d的合成
使用化合物61b(1.03g，2.48mmol)和化合物61c(1.00g，2.25mmol)，与实施例27的工序2、工序3同样地合成，而获得化合物61d(1.45g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.54(9H,s),1.72(3H,s),1.76(3H,s),2.63-2.85(5H,m),3.13(1H,dd,J＝14.4,4.3Hz),3.31(1H,m),4.52(2H,m),4.81(2H,m),5.08(1H,d,J＝4.6Hz),5.38(1H,m),5.62(1H,dd,J＝8.3,4.6Hz),7.32(1H,s),7.65(1H,d,J＝8.3Hz),8.26(1H,brs).
[M+H]＝724，保留时间：2.33min，(测定条件B)
工序3 化合物61e的合成
使用化合物61d(725mg，1.00mmol)，与实施例1工序6同样地合成，而获得化合物61e(276mg，37％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.54(9H,s),1.73(3H,s),1.77(3H,s),2.43(1H,d,J＝17.8Hz),2.47(1H,m),2.72(2H,t,J＝7.4Hz),2.98(1H,dd,J＝17.8,7.7Hz),3.48(1H,dd,J＝14.7,4.9Hz),3.76(1H,m),4.51(2H,m),4.65(1H,d,J＝4.9Hz),4.81(1H,dd,J＝12.2,7.4Hz),4.89(1H,dd,J＝12.2,7.4Hz),5.40(1H,m),6.07(1H,dd,J＝10.0,4.9Hz),7.28(1H,s),7.64(1H,d,J＝10.0Hz),8.28(1H,brs).
工序4 化合物I-061的合成
使用化合物61e(276mg，0.373mmol)与实施例1的工序7同样地合成，而获得化合物I-061(133mg，64％)。
1H-NMR(D2O)δ:2.57(1H,d,J＝18.3Hz),2.68(2H,t,J＝6.4Hz),2.82(1H,dd,J＝14.8,12.3Hz),3.06(1H,dd,J＝18.3,7.8Hz),3.55(1H,ddd,J＝12.3,7.8,5.3Hz),3.64(1H,dd,J＝14.8,5.3Hz),4.45(2H,t,J＝6.4Hz),5.00(1H,d,J＝4.8Hz),5.86(1H,d,J＝4.8Hz),7.03(1H,s).
[M+H]＝516，保留时间：0.39min，(测定条件B)
C17H 15.2 N5O10S2Na 1.8(H2O)3.9计算值C:32.65％,H:3.71％,N:11.20％,S:10.25％,Na:6.62％.实测值C:32.61％,H:3.86％,N:11.44％,S:10.07％,Na:6.52％.
[实施例30]
化合物I-062及I-063的合成
[化学式152]
工序1 化合物62b的合成
将化合物62a(5.0g，34.9mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)，添加二苯基重氮甲烷(8.14g，41.9mmol)搅拌1小时。将反应液于减压下浓缩后，供给至硅胶柱色谱法，利用氯仿/乙酸乙酯进行洗脱。于减压下浓缩包含期望的化合物的级分，而获得化合物62b(5.77g，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.43-7.28(10H,m),6.74(1H,s),6.62(1H,s),3.92(3H,s).
工序2 化合物62c的合成
将化合物62b(5.77g，18.7mmol)溶解于乙醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)，于冰浴冷却下添加硼氢化钠(1.41g，37.3mmol)。于冰浴冷却下搅拌1小时后，于室温搅拌3小时。添加稀盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取，利用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，于减压下浓缩，以粗产物的形式获得化合物62c(5.50g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.43-7.26(10H,m),6.69(1H,s),5.96(1H,s),4.61(2H,s),1.96(1H,br s).
工序3 化合物62d的合成
将得到的全部量的化合物62c溶解于四氢呋喃(50mL)，于冰浴冷却下添加N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.65g)、三苯基膦(5.87g)、二-2-甲氧基乙基偶氮二羧酸酯(5.24g)。于冰浴冷却下搅拌1小时后，蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(利用氯仿/乙酸乙酯类洗脱)精制残渣，对收集包含目标物的级分而成的溶液进行浓缩，使用甲醇滤取析出的固体，进行干燥而合成化合物62d。产量：6.27g(79％)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.83-7.81(2H,m),7.76-7.74(2H,m),7.41-7.27(10H,m),6.67(1H,s),6.28(1H,s),5.16(2H,s).
工序4 化合物62e的合成
使用化合物62d(2.00g，4.69mmol)，通过与实施例1工序2同样的方法合成化合物62e。
产量：1.89g(73％)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.28(8H,m),7.25-7.21(3H,m),6.64(1H,s),6.02(1H,s),5.05(2H,s),1.52(9H,s).
工序5 化合物62g的合成
使用化合物62e(1.24g，2.25mmol)和化合物62f(1.00g，2.25mmol)，与实施例27工序2、3同样地合成，而获得化合物62g(1.67g，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.66(3H,s),1.70(3H,s),2.34(1H,dd,J＝14.4,9.1Hz),2.51(1H,dd,J＝18.2,3.3Hz),2.63(1H,dd,J＝18.2,8.3Hz),2.76(1H,dd,J＝14.4,4.3Hz),3.08(1H,m),4.75(2H,m),5.03(1H,d,J＝4.5Hz),5.20(1H,d,J＝13.9Hz),5.27-5.35(2H,m),5.70(1H,dd,J＝8.6,4.5Hz),6.07(1H,s),6.65(1H,s),7.20(1H,s),7.24-7.47(10H,m),8.65(1H,brs).
[M+H]＝859，保留时间：2.92min，(测定条件B)
工序6 化合物62h的合成
使用化合物62g(860mg，1.00mmol)，与实施例1工序6同样地合成，以亚砜的β体和α体的混合物的形式获得化合物62h(782mg，89％)。
化合物62h的β-亚砜体：[M+H]＝875，保留时间：2.87min，(测定条件B)
化合物62h的α-亚砜体：[M+H]＝875，保留时间：2.81min，(测定条件B)
工序7 化合物I-062及I-063的合成
使用化合物62h(782mg，0.894mmol)，与实施例1工序7同样地合成，而获得化合物I-062(215mg，43％)、I-063(55.6mg，11％)。
化合物I-062：1H-NMR(D2O)δ:2.56(1H,d,J＝18.3Hz),2.79(1H,dd,J＝13.9,11.8Hz),3.06(1H,dd,J＝18.3,7.4Hz),3.54(1H,ddd,J＝11.8,7.4,5.4Hz),3.59(1H,dd,J＝13.9,5.4Hz),4.96(1H,d,J＝4.8Hz),5.22(1H,d,J＝14.2Hz),5.22(1H,d,J＝14.2Hz),5.86(1H,d,J＝4.8Hz),6.12(1H,s),7.08(1H,s).
[M+H]＝541，保留时间：0.92min，(测定条件B)
化合物I-063：1H-NMR(D2O)δ:2.82(1H,dd,J＝18.6,2.9Hz),3.03(1H,dd,J＝18.6,8.3Hz),3.17(1H,dd,J＝13.1,11.0Hz),3.56(1H,dddd,J＝11.0,8.3,4.8,2.9Hz),3.65(1H,dd,J＝13.1,4.8Hz),5.08(1H,d,J＝4.3Hz),5.22(2H,s),5.68(1H,d,J＝4.3Hz),6.11(1H,s),7.06(1H,s).
[M+H]＝541，保留时间：0.60min，(测定条件B)
C18H 14.7 N6O 10S2Na 1.3(H2O)3.7
计算值C:34.01％,H:3.50％,N:13.22％,S:10.09％,Na:4.70％.
实测值C:33.96％,H:3.59％,N:13.31％,S:10.21％,Na:4.66％.
[实施例31]
化合物I-064的合成
[化学式153]
工序1 化合物64b的合成
向乙醇胺64a(1.19mL，19.7mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液添加二碳酸二甲酯(2.63g，19.7mmol)。于室温搅拌1.5小时后，于减压下浓缩反应混合液。将所获得的残渣溶解于四氢呋喃(20mL)，冰浴冷却后添加N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.85g，23.6mmol)和三苯基膦(6.18g，23.6mmol)，接着添加二异丙基偶氮二羧酸盐(4.58mL，23.6mmol)。于室温搅拌23小时后，于减压下浓缩反应混合液。将残渣溶解于甲醇，然后再次于减压下浓缩，通过滤取产生的白色固体而获得化合物64b(1.34g，26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.50(2H,m),3.72(3H,s),4.27(2H,t,J＝4.8Hz),5.91(1H,brs),7.78(2H,m),7.86(2H,m).
[M+H]＝265，保留时间：1.24min，(测定条件B)
工序2 化合物64d的合成
将64b(1.34g，5.07mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液进行冰浴冷却，添加甲基肼(0.282mL，5.32mmol)。于0℃搅拌后50分钟，除去不溶物，减压蒸馏除去二氯甲烷至10mL左右，而获得羟胺的二氯甲烷溶液。将另外制备的64c(1.38g，5.07mmol)的甲醇(20mL)溶液进行冰浴冷却，滴加该羟胺的二氯甲烷溶液。于0℃搅拌1小时后，减压蒸馏除去二氯甲烷。添加乙酸乙酯和水，接着添加2mol/L盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，于减压下进行浓缩而获得化合物64d(1.80g，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),3.25(2H,m),3.53(3H,s),4.08(2H,t,J＝6.2Hz),7.15(1H,m),7.42(1H,s),11.81(1H,s),13.93(1H,brs).
[M+H]＝389，保留时间：1.35min，(测定条件B)
工序3 化合物64f的合成
于冰浴冷却下向五氯化磷(937mg，4.50mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液添加吡啶(0.400mL，4.95mmol)。将反应混合物冷却至-78℃后，添加化合物64e(1.0g，2.25mmol)。于冰浴冷却下搅拌40分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，添加乙醇(10mL)。于-30℃搅拌35分钟后，添加水(2.25mL)。于-30℃搅拌35分钟后，向反应混合物添加碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，将滤液减压蒸馏除去至二氯甲烷达到10mL左右，而获得二氯甲烷溶液(溶液A)。将化合物64d(961mg，2.48mmol)的DMA(3.7mL)溶液冷却至-20℃，添加三乙胺(0.437mL，3.15mmol)及甲磺酰氯(0.228mL，2.93mmol)，于-20℃搅拌40分钟而获得悬浮液(悬浮液B)。于冰浴冷却下向溶液A添加吡啶(0.218mL，2.70mmol)，接着滴加悬浮液B。于0℃搅拌35分钟后，添加水，减压蒸馏除去二氯甲烷。添加乙酸乙酯和2mol/L盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取，利用水洗涤有机层。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物64f(1.14g，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.72(3H,s),1.76(3H,s),2.63-2.75(2H,m),2.80(1H,dd,J＝18.1,8.3Hz),3.13(1H,dd,J＝14.6,4.3Hz),3.31(1H,m),3.52(2H,m),3.56(3H,s),4.35(2H,m),4.81(2H,m),5.11(1H,d,J＝4.6Hz),5.33(1H,m),5.38(1H,m),5.70(1H,dd,J＝8.7,4.6Hz),7.29(1H,s),7.81(1H,d,J＝8.7Hz),8.25(1H,brs).
[M+H]＝697，保留时间：2.00min，(测定条件B)
工序4 化合物64g的合成
将化合物64f(563mg，0.808mmol)溶解于乙腈(2.8mL)和DMA(2.8mL)，冷却至-20℃后，添加37％过氧乙酸(0.218mL，1.21mmol)。于0℃搅拌1.5小时后，向反应混合物添加10％亚硫酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇)精制所获得的残渣而获得化合物64g(320mg，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.74(3H,s),1.78(3H,s),2.39-2.54(2H,m),2.99(1H,dd,J＝17.7,7.6Hz),3.43-3.57(3H,m),3.65(3H,s),3.78(1H,m),4.28-4.43(2H,m),4.69(1H,d,J＝4.9Hz),4.82(1H,dd,J＝12.2,7.4Hz),4.89(1H,dd,J＝12.2,7.4Hz),5.40(1H,m),5.93(1H,m),6.07(1H,dd,J＝9.8,4.9Hz),7.31(1H,s),7.74(1H,d,J＝9.8Hz),8.22(1H,brs).
工序5 化合物I-064的合成
向化合物64g(320mg，0.448mmol)的二氯甲烷(6.5mL)溶液添加苯甲醚(0.392mL，3.59mmol)及2mol/L氯化铝/硝基甲烷溶液(1.79mL，3.59mmol)，从-30℃至-26℃搅拌1.5小时。将反应混合物溶解于冰水、2mol/L盐酸、乙腈后，利用二异丙醚洗涤。向水层添加HP20-SS树脂，减压蒸馏除去乙腈。通过ODS柱色谱法(水-乙腈)精制得到的混合液。混合包含期望的化合物的级分，于冰浴冷却下缓慢滴加0.2mol/L氢氧化钠水溶液(1.3mL)，在达到pH4.78的时间点添加干冰的碎片时，pH变为4.37。于减压下浓缩该混合液后，通过进行冷冻干燥而获得化合物I-064(185mg，73％)。
1H-NMR(D2O)δ:2.57(1H,d,J＝18.3Hz),2.84(1H,dd,J＝14.3,12.3Hz),3.07(1H,dd,J＝18.3,7.5Hz),3.49(2H,m),3.52-3.64(2H,m),3.65(3H,s),4.31(2H,m),5.01(1H,d,J＝4.8Hz),5.88(1H,d,J＝4.8Hz),7.04(1H,s).
[M+H]＝545，保留时间：0.56min，(测定条件B)
C18H19N6O10S2Na1(H2O)3.5计算值C:34.34％,H:4.16％,N:13.35％,S:10.19％,Na:3.65％.实测值C:34.21％,H:4.26％,N:13.56％,S:10.06％,Na:3.50％.
[实施例32]
化合物I-065的合成
[化学式154]
工序1 化合物65c的合成
将化合物65a(5.00g，28.7mmol)溶解于甲醇(50ml)，于冰浴冷却下添加化合物65b(4.61g，30.1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液。于冰浴冷却下搅拌1小时后，于室温搅拌过夜。于减压下进行浓缩而获得粗产物形式的化合物65c。化合物65c不经精制而用于后续反应。
工序2 化合物65d的合成
将得到的化合物65c(相当于28.7mmol)溶解于四氢呋喃(30ml)，添加乙酸(4.92ml，86mmol)和1mol/L TBAF四氢呋喃溶液(86ml，86mmol)。搅拌3小时后添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，于减压下浓缩，供给至硅胶柱色谱，利用己烷/乙酸乙酯进行洗脱。于减压下浓缩包含期望的化合物的级分，以约2:1的肟的异构体混合物的形式获得化合物65d(4.36g，78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.55(1H,t,J＝4.0Hz),7.29(3H,t,J＝7.8Hz),6.89(4H,d,J＝8.1Hz),5.04(1H,s),5.02(2H,s),4.41(1H,d,J＝3.5Hz),4.26(2H,d,J＝4.0Hz),3.81(5H,s).
工序3 化合物65e的合成
将化合物65d(4.36g，22.33mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(4.37g，26.8mmol)、三苯基膦(7.03g，26.8mmol)溶解于四氢呋喃(45ml)，于冰浴冷却下添加偶氮二羧酸双(2-甲氧基乙基)酯(6.28g，26.8mmol)。于冰浴冷却下搅拌1小时后，于减压下浓缩。向残渣添加甲醇，通过滤取析出的固体以约2:1的肟的异构体混合物的形式获得化合物65e(5.06g，67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.85-7.81(3.0H,m),7.77-7.75(3.0H,m),7.68(1.0H,t,J＝6.2Hz),7.23-7.17(3.0H,m),6.84(1.0H,d,J＝7.8Hz),6.76(2.0H,d,J＝8.3Hz),5.03-5.01(1.0H,m),5.00(1.0H,br s),4.94(2.0H,br s),4.75(2.0H,d,J＝6.3Hz),3.79(1.5H,s),3.77(3.0H,s).
工序4 化合物65f的合成
使用化合物65e(1.00g，2.94mmol)，与实施例1工序2同样地合成，以约2:1的肟的异构体混合物的形式获得化合物65f(1.20g，88％)的粗产物。
[M+H]＝465，保留时间：1.98min，(测定条件A)
[化学式155]
工序5 化合物65h的合成
使用化合物65f(1.04g，2.25mmol)和化合物65g(1.00g，2.25mmol)，与实施例27的工序2、3同样地合成，以约1.2:1的肟的异构体混合物的形式获得化合物65h(1.60g，92％)的粗产物。
[M+H]＝773，保留时间：2.67min，(测定条件B)
工序6 化合物65i的合成
使用化合物65h(860mg，1.11mmol)，与实施例31的工序4同样地合成，以约1.1:1的肟的异构体混合物的形式获得化合物65i(613mg，70％)。
[M+H]＝789,保留时间：2.60min,2.63min，(测定条件B)
工序7 化合物I-065的合成
使用化合物65i(613mg，0.777mmol)，与实施例1工序6同样地合成，以1.7:1的肟的异构体混合物的形式获得化合物I-065(87.1mg，21％)。
主要异构体(major):1H-NMR(D2O)δ:2.57(1H,d,J＝18.3Hz),2.82(1H,dd,J＝14.6,12.4Hz),3.07(1H,dd,J＝18.3,7.8Hz),3.55(1H,ddd,J＝12.4,7.8,5.3Hz),3.62(1H,dd,J＝14.6,5.3Hz),4.84(2H,d,J＝5.6Hz),5.00(1H,d,J＝4.8Hz),5.87(1H,d,J＝4.8Hz),7.08(1H,s),7.71(1H,t,J＝5.6Hz).
次要异构体(minor):1H-NMR(D2O)δ:2.57(1H,d,J＝18.3Hz),2.82(1H,dd,J＝14.6,12.4Hz),3.07(1H,dd,J＝18.3,7.8Hz),3.50-3.67(2H,m),5.01(1H,d,J＝4.6Hz),5.07(1H,dd,J＝16.4,3.9Hz),5.09(1H,dd,J＝16.4,3.9Hz),5.88(1H,d,J＝4.6Hz),7.09(1H,s),7.15(1H,t,J＝3.9Hz).
[M+H]＝501,保留时间：0.57min，(测定条件B)
C16H15N6O9S2Na1(H2O)3.3计算值C:33.03％,H:3.74％,N:14.44％,S:11.02％,Na:3.95％.实测值C:32.99％,H:3.74％,N:14.68％,S:10.79％,Na:3.83％.
[实施例33]
化合物I-066及I-067的合成
[化学式156]
工序1 化合物66g的合成
将化合物57e(5.54g，13.2mmol)的二氯甲烷(55mL)溶液进行冰浴冷却后，添加溴乙酰溴(2.06mL，23.7mmol)，接着添加三乙胺(3.29mL，23.7mmol)。于冰浴冷却下搅拌2小时后，添加饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物66g(4.21g，59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d,J＝6.7Hz),1.48(9H,s),3.73(2H,s),4.01(1H,d,J＝13.6Hz),4.02(1H,d,J＝13.6Hz),4.26(1H,q,J＝6.7Hz),5.07-5.13(2H,m),6.03(1H,m),7.29-7.43(5H,m).
工序2 化合物66h的合成
向化合物66g(4.21g，7.78mmol)的DMF(42mL)溶液添加三苯基膦(2.45g，9.33mmol)。室温下搅拌1.5小时后，添加8.4％碳酸氢钠水溶液(20.0mL，20.0mmol)。室温下搅拌20分钟后，向反应混合物添加水和乙酸乙酯，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物66h(1.76g，51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.65(3H,d,J＝6.6Hz),3.65(1H,d,J＝16.7Hz),3.66(1H,d,J＝16.7Hz),4.13(1H,m),5.04(1H,d,J＝4.3Hz),5.60(1H,dd,J＝9.1,4.3Hz),6.10(1H,m),6.19(1H,d,J＝9.1Hz),7.24-7.42(5H,m).
[M+Na]＝467，保留时间：2.19min，(测定条件B)
工序3 化合物66i的合成
将化合物66h(360mg，0.810mmol)的甲醇(10.5mL)溶液冷却至-50℃，添加硼氢化钠(92.0mg，2.43mmol)。于-50℃搅拌4.5小时后，添加饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物66i(216mg，60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d,J＝6.9Hz),1.53(9H,s),2.60(1H,dd,J＝18.6,10.2Hz),3.12(1H,dd,J＝18.6,8.5Hz),3.21(1H,qd,J＝6.9,2.6Hz),3.34(1H,ddd,J＝10.2,8.5,2.6Hz),3.69(2H,s),4.84(1H,d,J＝4.4Hz),5.35(1H,dd,J＝8.4,4.4Hz),6.11(1H,d,J＝8.4Hz),7.28-7.41(5H,m).
[M+Na]＝469，保留时间：2.13min，(测定条件B)
工序4 化合物66j的合成
于冰浴冷却下向五氯化磷(218mg，1.05mmol)的二氯甲烷(2.5mL)悬浮液添加吡啶(0.093mL，1.15mmol)。将反应混合物冷却至-78℃后，添加化合物66i(234mg，0.524mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液。于冰浴冷却下搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，添加乙醇(2.5mL)。于-30℃搅拌45分钟后，添加水(0.944mL)。于-30℃搅拌25分钟后，向反应混合物添加碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷进行萃取。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，将滤液中的二氯甲烷减压蒸馏除去至10mL左右，而获得66j的二氯甲烷溶液。
工序5 化合物66l的合成
将化合物57k(210mg，0.524mmol)的DMA(1.5mL)溶液冷却至-20℃，添加三乙胺(0.102mL，0.734mmol)及甲磺酰氯(0.053mL，0.681mmol)，于-20℃搅拌30分钟而获得反应混合物A。于冰浴冷却下向工序4中获得的化合物66j的二氯甲烷溶液添加吡啶(0.051mL，0.629mmol)，接着滴加反应混合物A。于0℃搅拌40分钟后，添加水，减压蒸馏除去二氯甲烷。添加乙酸乙酯和2mol/L盐酸，利用乙酸乙酯进行萃取，利用水洗涤有机层。利用无水硫酸镁干燥有机层，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物66l(334mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,d,J＝6.8Hz),1.46(9H,s),1.54(9H,s),1.55(9H,s),2.64(1H,dd,J＝18.4,10.1Hz),3.22(1H,dd,J＝18.4,8.3Hz),3.38(1H,m),3.56(1H,m),4.76(1H,d,J＝16.9Hz),4.78(1H,d,J＝16.9Hz),4.97(1H,d,J＝4.3Hz),5.52(1H,dd,J＝8.1,4.3Hz),7.44(1H,s),8.07(1H,s),8.69(1H,d,J＝8.1Hz).
[M+H]＝712，保留时间：2.63min，(测定条件B)
工序6 化合物66m的合成
将化合物66l(431mg，0.605mmol)溶解于乙腈(2mL)和DMA(2mL)，冷却至-20℃后，添加37％过氧乙酸(0.380mL，2.12mmol)。于0℃搅拌50分钟后，向反应混合物添加10％亚硫酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥，过滤硫酸镁后，于减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制所获得的残渣，而获得化合物66m(283mg，64％)。化合物66m以亚砜的4:1的非对映体混合物的形式获得。
[M+H]＝728，保留时间：2.45min，(测定条件B)
工序7 化合物I-066及I-067的合成
向化合物66m(283mg，0.388mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液添加苯甲醚(0.339mL，3.11mmol)及2mol/L氯化铝/硝基甲烷溶液(1.55mL，3.11mmol)，于-30℃至-23℃搅拌20分钟。将反应混合物溶解于冰水、2mol/L盐酸、乙腈后，利用二异丙醚进行洗涤。向水层添加HP20-SS树脂，减压蒸馏除去乙腈。通过ODS柱色谱法(水-乙腈)精制得到的混合液。混合包含期望的化合物的级分，于冰浴冷却下缓慢滴加0.1mol/L氢氧化钠水溶液后，添加干冰的碎片。该混合液于减压下浓缩后，通过进行冷冻干燥而获得化合物I-066(28.8mg，13％)及化合物I-067(138mg，63％)。
化合物I-066：1H-NMR(D2O)δ:1.29(3H,d,J＝7.6Hz),2.74(1H,d,J＝18.4Hz),3.01(1H,dd,J＝18.4,8.3Hz),3.68(1H,m),3.82(1H,m),4.59(2H,s),5.17(1H,d,J＝4.8Hz),5.95(1H,d,J＝4.8Hz),7.07(1H,s).
[M+H]＝516，保留时间：0.82min，(测定条件B)
化合物I-067：1H-NMR(D2O)δ:1.56(3H,d,J＝7.3Hz),2.99(1H,dd,J＝22.5,13.9Hz),3.39-3.51(2H,m),3.64(1H,m),4.59(2H,s),5.13(1H,d,J＝4.8Hz),5.54(1H,d,J＝4.8Hz),7.00(1H,s).
[M+H]＝516，保留时间：0.47min，(测定条件B)
C17H 15.1 N5O10S2Na 1.9(H2O)3.8计算值C:32.63％,H:3.66％,N:11.19％,S:10.25％,Na:6.98％.实测值C:32.65％,H:3.78％,N:11.39％,S:10.05％,Na:7.00％.
通过同样的方法，合成了以下化合物。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
(试验例)
对本发明化合物的体外抗菌活性进行了确认。
(试验方法)
最小抑制浓度(MIC)的测定基于CLSI(临床和实验室标准学会，Clinical andLaboratory Standards Institute)推荐的方法，接种菌量为1×105CFU/mL，试验培养基使用阳离子调节Mueller-Hinton培养基(cation-adjusted Mueller-Hinton broth)，通过微量液体稀释法实施。
使用的菌株如下表所示。
[表23]
(结果)
试验结果示于以下。表中，抑制活性的数值的单位为μg/mL。
[表24]
[表25]
由以上的结果可知，式(I)所示的化合物具有广泛的抗菌谱，特别是对于革兰氏阴性菌显示出强力的抗菌谱，和/或，对于多重耐药细菌、尤其是产生B类型的金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性，和/或，对于产生诸如KPC的A类型的β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性。进一步，对于产生C类型的β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌也具有强抗菌活性。另外，对于包含碳青霉烯酶耐药性的多重耐药细菌也有效，对于产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌也显示出具有高稳定性。
试验例2：CYP抑制试验
使用市售的混合人肝微粒体，将作为人类主要CYP的5个分子种类(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型底物代谢反应的7-乙氧基试卤灵的O-脱乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基-氢氧化(CYP2C9)、美芬妥英的4’-氢氧化(CYP2C19)、右美沙芬的O-脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的氢氧化(CYP3A4)作为指标，对本发明化合物对于各个代谢物生成量的抑制程度进行了评价。
反应条件如下所述：底物：0.5μmol/L乙氧基试卤灵(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(CYP3A4)；反应时间：15分钟；反应温度：37℃；酶：混合人肝微粒体0.2mg蛋白质/mL；本发明化合物浓度：1、5、10、20μmol/L(4个点)。
在96孔板中，按上述组成向作为反应溶液的50mmol/L Hepes缓冲液中添加各5种底物、人肝微粒体、本发明化合物，添加作为辅酶的NADPH，引发作为指标的代谢反应。于37℃反应15分钟后，通过添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而终止反应。以3000rpm离心15分钟后，利用荧光多标记计数器定量离心上清液中的试卤灵(CYP1A2代谢物)、利用LC/MS/MS定量甲苯磺丁脲氢氧化体(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4’氢氧化体(CYP2C19代谢物)、右美沙芬(CYP2D6代谢物)、特非那定醇体(CYP3A4代谢物)。
将仅向反应体系添加了溶解有本发明化合物的作为溶剂的DMSO而成的液体作为对照(100％)，算出溶剂中添加的本发明化合物的各浓度下的残余活性(％)，使用浓度和抑制率、根据基于罗吉斯模型(logistic model)的反推而算出IC50。
试验例3：BA试验
口服吸收性的研究实验材料和方法
(1)使用动物：使用小鼠或者SD大鼠。
(2)饲养条件：使小鼠或者SD大鼠自由摄取固态饲料及灭菌自来水。
(3)给药量、分组的设定：按照给定的给药量进行口服给药、静脉内给药。如下所述地设定了组。(每个化合物的给药量有改变)
口服给药 1～30mg/kg(n＝2～3)
静脉内给药 0.5～10mg/kg(n＝2～3)
(4)给药液的制备：口服给药以溶液或悬浮液形式给药。静脉内给药为进行可溶化后进行给药。
(5)给药方法：口服给药利用灌胃针强制性给药至胃内。静脉内给药利用带有注射针头的注射器从尾静脉给药。
(6)评价项目：经时地进行采血，使用LC/MS/MS测定了血浆中本发明化合物的浓度。
(7)统计分析：针对血浆中本发明化合物浓度的推移，使用非线性最小二乘法程序WinNonlin(注册商标)算出血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，由口服给药组和静脉内给药组的AUC算出本发明化合物的生物利用度(BA)。
试验例4：代谢稳定性试验
使市售的混合人肝微粒体与本发明化合物反应一定时间，通过反应样品和未反应样品的比较而算出残余率，对本发明化合物被肝代谢的程度进行了评价。
在包含人肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4，150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中，在1mmol/L NADPH的存在下于37℃使其反应0分钟或者30分钟(氧化性反应)。反应后，向甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液100μL添加中反应液50μL，进行混合，以3000rpm离心15分钟。利用LC/MS/MS定量该离心上清液中的本发明化合物，将反应0分钟时的化合物量设为100％，计算出反应后的本发明化合物的残余量。需要说明的是，水解反应在不存在NADPH下进行，葡萄糖醛酸结合反应是代替NADPH而在5mmol/LUDP-葡萄糖醛酸的存在下进行反应的，其后可以实施相同操作。
试验例5：CYP3A4荧光MBI试验
CYP3A4荧光MBI试验是对由代谢反应引起的本发明化合物的CYP3A4抑制的增强进行考察的试验。利用CYP3A4酶(大肠杆菌表达的酶)使7-苄氧基三氟甲基香豆素(7-BFC)脱苄基化，产生发射荧光的代谢物7-羟基三氟甲基香豆素(7-HFC)。以7-HFC生成反应作为指标，对CYP3A4抑制进行了评价。
反应条件如下所述：底物：5.6μmol/L 7-BFC；预反应时间：0或30分钟；反应时间：15分钟；反应温度：25℃(室温)；CYP3A4含量(大肠杆菌表达的酶)，预反应时62.5pmol/mL，反应时6.25pmol/mL(稀释10倍时)；本发明化合物浓度：0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6个点)。
按照上述预反应的组成，向96孔板添加在K-Pi缓冲液(pH 7.4)中加入酶、本发明化合物溶液而得到的溶液作为预反应液。将其一部分以利用底物和K-Pi缓冲液进行1/10稀释的方式转移至另外的96孔板中。添加作为辅酶的NADPH，引发作为指标的反应(无预反应)，反应给定的时间后，通过添加乙腈/0.5mol/L Tris(三羟基氨基甲烷)＝4/1(V/V)而终止反应。另外，也向其余的预反应液添加NADPH而引发预反应(有预反应)，进行给定时间的预反应后，将其一部分以利用底物和K-Pi缓冲液进行1/10稀释的方式转移至另外的板中，引发作为指标的反应。反应给定的时间后，通过添加乙腈/0.5mol/L Tris(三羟基氨基甲烷)＝4/1(V/V)而终止反应。
利用荧光读板器对各个进行了指标反应的板测定作为代谢物的7-HFC的荧光值。(Ex＝420nm，Em＝535nm)
以仅将溶解有本发明化合物的作为溶剂的DMSO添加于反应体系而成的液体作为对照(100％)，算出添加有各个浓度的本发明化合物时的残余活性(％)，使用浓度和抑制率，根据基于罗吉斯模型的反推而算出IC50。将IC50值的差在5μmol/L以上的情况设为(+)，并将在3μmol/L以下的情况设为(-)。
试验例6：波动埃姆斯试验(Fluctuation Ames Test)
对本发明化合物的致突变性进行了评价。
冷冻保存的鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium TA98株，TA100株)20μL接种于10mL液体营养培养基(2.5％Oxoid nutrient broth No.2)，并于37℃进行10小时的振荡前培养。对于TA98株，将9mL的菌液进行离心(2000×g，10分钟)而除去培养液。将菌悬浮于9mL的Micro F缓冲液(K2HPO4：3.5g/L，KH2PO4：1g/L，(NH4)2SO4：1g/L，柠檬酸三钠二水合物：0.25g/L，MgSO4·7H2O：0.1g/L)，添加至110mL的Exposure培养基(包含生物素：8μg/mL，组氨酸：0.2μg/mL，葡萄糖：8mg/mL的MicroF缓冲液)中。对于TA100株，将3.16mL菌液添加至Exposure培养基120mL中而制备了试验菌液。将本发明化合物的DMSO溶液(自最高用量50mg/mL起以2～3倍的倍公比稀释数个阶段)、作为阴性对照的DMSO、作为阳性对照的DMSO溶液(在非代谢活化条件下，对于TA98株为50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物的DMSO溶液，对于TA100株为0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺的DMSO溶液；在代谢活化条件下，对于TA98株为40μg/mL的2-氨基蒽的DMSO溶液，对于TA100株为20μg/mL的2-氨基蒽的DMSO溶液)各12μL和试验菌液588μL(在代谢活化条件下，试验菌液498μL与S9mix90μL的混合液)混合，于37℃振荡培养90分钟。将暴露于本发明化合物的菌液460μL与指示剂培养基(包含生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的MicroF缓冲液)2300μL混合，以每孔50μL的用量分注至48微孔板，于37℃静置培养3天。由于包含基于氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得了增殖能力的菌的孔会由于pH变化而从紫色变色为黄色，因此，计数每1用量48孔中变色为黄色的细菌增殖孔，与阴性对照组比较而进行了评价。将致突变性为阴性的情况表示为(-)，将阳性的情况表示为(+)。
试验例7：hERG试验
为了评价本发明化合物的心电图QT间隔延长风险，使用表达人类ether-a-go-go相关基因(hERG)通路的HEK293细胞，研究了本发明化合物对于在心室复极化过程中发挥重要作用的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳系统(PatchXpress 7000A，AxonInstruments Inc.)，通过全细胞膜片钳法，记录将细胞保持于-80mV的膜电位后，施加+40mV的去极化刺激2秒、再施加-50mV的再极化刺激2秒时所诱发的IKr。在产生的电流稳定后，于室温将以目标浓度溶解有本发明化合物的细胞外液(NaCl：135mmol/L、KCl：5.4mmol/L、NaH2PO4：0.3mmol/L、CaCl2·2H2O：1.8mmol/L、MgCl2·6H2O：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)：10mmol/L，pH＝7.4)应用于细胞10分钟。由得到的IKr，使用解析软件(DataXpressver.1，Molecular Devices Corporation)，以保持膜电位下的电流值为基准测量了最大尾电流(tail peak current)的绝对值。进一步，算出相对于适用本发明化合物前的最大尾电流的抑制率，与介质应用组(0.1％二甲亚砜溶液)进行比较，对本发明化合物对于IKr的影响进行了评价。
试验例8：溶解性试验
本发明化合物的溶解度在添加1％DMSO的条件下进行了确定。利用DMSO制备10mmol/L的化合物溶液，将本发明化合物溶液6μL添加至pH6.8的人工肠液(向0.2mol/L磷酸二氢钾试液250mL中添加0.2mol/L NaOH试液118mL、水而制成1000mL)594μL中。于25℃静置16小时后，对混合液进行吸滤。利用甲醇/水＝1/1(V/V)将滤液进行2倍稀释，通过绝对标准曲线法、使用HPLC或LC/MS/MS测定了滤液中浓度。
试验例9：粉末溶解度试验
将本发明化合物适量添加至适当的容器中，向各容器各添加200μL的JP-1液(向氯化钠2.0g、盐酸7.0mL中添加水而制成1000mL)、JP-2液(向pH 6.8的磷酸盐缓冲液500mL中添加水500mL)、20mmol/L牛磺胆酸钠(TCA)/JP-2液(向TCA 1.08g中添加JP-2液而制成100mL)。在添加试验液后全部量溶解的情况下，适宜追加本发明化合物。密闭，于37℃振荡1小时后过滤，向各滤液100μL添加甲醇100μL而进行2倍稀释。稀释倍率根据需要而改变。确认没有气泡及析出物，密闭并进行振荡。通过绝对标准曲线法、使用HPLC定量本发明化合物。
试验例10：目测溶解性试验
在三支微量试管中称量化合物约5mg，以使得化合物浓度达到20％的方式添加各介质(注射用水、生理盐水注射用水、0.5％葡萄糖液)。在通过涡流(vortex)进行搅拌后，通过目测确认有无溶解。如果发生溶解，则将在该介质中的溶解度视为>20％。向这些试验液中进一步添加各介质(注射用水、生理盐水注射用水、葡萄糖液)而制备化合物浓度10％的试验液，通过涡流搅拌后，通过目测确认有无溶解。如果溶解，则将在该介质中的溶解度视为20％～10％。同样地，试验至5％浓度、2.5％浓度、1％浓度，在1％浓度下不溶的情况下，将在该介质中的溶解度视为<1％。测定在1％浓度的试验液的pH并记录。
试验例11：pKa测定(毛细管电泳法(capillary electrophoresis法，CE法)的测定方法)
在使用毛细管区电泳技术的方法中，毛细管电泳法是利用了包含电解质的缓冲液中的各试样成分的自由泳动的分离方法。
向填充有制备为pH 2.5～11.5的缓冲液的熔融二氧化硅毛细管中注入化合物溶液后，如果对毛细管施加高电压(输入侧+，输出侧-)，则化合物以反映缓冲液pH中的离子化状态的速度(带+电荷的化合物较快，带-电荷的化合物较慢)移动。将该化合物的移动时间与中性分子(DMSO)的移动时间之差对pH作图，经拟合算出pKa。测定条件示于以下。
使用装置：Beckman P/ACE系统MDQ PDA
电泳液：pH 2.5～11.5缓冲液(含有10vol％MeOH)
样品溶液：空白DMSO 10μL+注射用水90μL混合
样品10mM DMSO储备液4uL+DMSO 6μL+注射用水90μL
(方法)
毛细管：Fused silica capillary(熔融石英毛细管)(BECKMAN COULTER，内径50μm，全长30.2cm，有效长度20.0cm)
施加电压：10kV(331V/cm)
施加空气压：0.7psi
毛细管温度：25℃
电渗流标记物(Electroosmotic flow marker)：DMSO
检测：多波长紫外光吸光检测(测定波长；215nm,238nm)
试样注入：加压法(0.5psi,5sec)
制剂例
以下所示的制剂例仅仅是例示，完全没有限定发明范围的意图。
制剂例1：片剂
将本发明化合物、乳糖及硬脂酸钙混合，进行破碎造粒并进行干燥，制成适当尺寸的颗粒剂。接着添加硬脂酸钙，进行压缩成型而制成片剂。
制剂例2：胶囊剂
将本发明化合物、乳糖及硬脂酸钙均匀地进行混合，制成粉末或细粒状而制作粉剂。将其填充于胶囊容器中而制成胶囊剂。
制剂例3：颗粒剂
将本发明化合物、乳糖及硬脂酸钙均匀地进行混合，压缩成型后，进行粉碎、整粒，进行筛别而制成适当尺寸的颗粒剂。
制剂例4：口腔崩解片
将本发明化合物及结晶纤维素混合，于造粒后进行压片而制成口腔崩解片。
制剂例5：干糖浆
将本发明化合物及乳糖混合，进行粉碎、整粒、筛别而制成适当尺寸的干糖浆。
制剂例6：注射剂
将本发明化合物及磷酸缓冲液混合而制成注射剂。
制剂例7：点滴剂
将本发明化合物及磷酸缓冲液混合而制成点滴剂。
制剂例8：吸入剂
将本发明化合物及乳糖混合并微细粉碎，由此制成吸入剂。
制剂例9：软膏剂
将本发明化合物及凡士林混合而制成软膏剂。
制剂例10：贴剂
将本发明化合物及粘合膏药等基质混合而制成贴剂。
工业实用性
本发明的化合物特别是作为针对革兰氏阴性菌具有广泛的抗菌谱、针对产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌具有高稳定性的抗菌药而有效。另外，由于药物动力学好、水溶性也高，因此特别是作为注射药或口服药而有效。

Claims (19)

1.下式所示的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，
式中，
-W-为-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
-T-为-CR4AR4B-或-CR5AR5B-CR6AR6B-；
R4A、R4B、R5A、R5B、R6A及R6B各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、酰基、酰基氧基、硫烷基、磺基、磷酰基、氰基、硝基、脲基、脒基、胍基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的炔基磺酰基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烯基亚磺酰基、取代或未取代的炔基亚磺酰基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳香族碳环氧基、取代或未取代的芳香族杂环氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳香族碳环硫基、取代或未取代的芳香族杂环硫基、取代或未取代的非芳香族碳环亚磺酰基、取代或未取代的非芳香族杂环亚磺酰基、取代或未取代的芳香族碳环亚磺酰基、取代或未取代的芳香族杂环亚磺酰基、取代或未取代的非芳香族碳环磺酰基、取代或未取代的非芳香族杂环磺酰基、取代或未取代的芳香族碳环磺酰基、或取代或未取代的芳香族杂环磺酰基；
R1为取代或未取代的碳环基、或取代或未取代的杂环基；
R2A及R2B满足下述a)或b)，
a)R2A及R2B各自独立地为氢原子、取代或未取代的氨基、磺基、取代或未取代的氨磺酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、或具有取代基的羰氧基，
b)R2A及R2B共同形成取代或未取代的亚甲基、或取代或未取代的羟基亚氨基；
R3为氢原子、-OCH3或-NH-CH(＝O)-；
R11为羧基或四唑基；
R7A及R7B各自独立地为氢原子、或取代或未取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，
其中，R1为取代或未取代的芳香族杂环基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，
其中，R1为下式所示的基团，
式中，X为CH、CCl、CF、或N。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，
其中，R2A及R2B共同形成以下所示的具有取代基的亚甲基：
或以下所示的取代或未取代的羟基亚氨基：
式中，R10为氢原子、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、或取代或未取代的烷基。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，
其中，R2A及R2B共同形成下式所示的基团，
式中，R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基，或者，R8及R9共同形成取代或未取代的亚甲基，或R8及R9任选与相邻原子共同形成取代或未取代的非芳香族碳环、或取代或未取代的非芳香族杂环；Q为单键、取代或未取代的碳环二基、或取代或未取代的杂环二基；m为0～3的整数；R12为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷基氧基、羧基、羟基、氨基、磺基、磷酰基、氰基、羟基亚氨基甲基、氨基甲酰基、烷基氧基羰基氨基、烷基氧基氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、脲基、烷基磺酰基氨基、氨磺酰基、氨磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基甲酰基氨基、烷基氨磺酰基氨基甲酰基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、或取代或未取代的季铵基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，R3为氢原子。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-T-为-CR4AR4B-，R4A及R4B各自独立地为氢原子、或取代或未取代的烷基。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-W-为-S(＝O)-。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-W-为下式：
10.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-W-为下式：
11.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，-W-为-S(＝O)2-。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，R11为羧基。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，R7A及R7B同时为氢原子，或R7A为烷基且R7B为氢原子。
14.根据权利要求1所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其中，
式(I)为下式：
式(I-A)中，-W-为下式：
R4A为氢原子；
R4B为氢原子或甲基；
R1为下式：
式中，X为CH；
R7A为氢原子或烷基；
R7B为氢原子；
R2A及R2B共同形成羟基亚氨基或下式：
式中，R8及R9各自独立地为氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、或羟基烷基，或R8及R9任选与相邻碳原子共同形成取代或未取代的非芳香族碳环、或取代或未取代的非芳香族杂环；m为0～3的整数；R12为氢原子、羧基、磺基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、烷基氧基氨基甲酰基、或羟基；
R3为氢原子；
R11为羧基。
15.根据权利要求1所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其为化合物I-001、I-005、I-007、I-009、I-015、I-023、I-024、I-026、I-027、I-047、I-048、I-049、I-052、I-053、I-059、I-060及I-061中的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
16.药物组合物，其含有权利要求1～15中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其具有抗菌作用。
18.与细菌感染相关的疾病的治疗或其预防方法，其包括：给药权利要求1～15中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物。
19.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物、其酯形式、或它们的药学上可接受的盐、或它们的水合物，其用于治疗或预防与细菌感染相关的疾病。
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