KR20180022917A - 설핀일 또는 설폰일을 갖는 3환성 화합물 - Google Patents

설핀일 또는 설폰일을 갖는 3환성 화합물 Download PDF

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히로키 구사노
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시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
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Abstract

그람음성균을 포함하는 여러 가지의 세균에 대해서 강력한 항균 스펙트럼을 나타내는 화합물 또는 카바페넴 내성균에 대해서 항균 작용을 갖는 의약 조성물을 제공한다.
식(I):
Figure pct00198

(식 중, -W-는 -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고, -T-는 -CR4AR4B- 또는 -CR5AR5B-CR6AR6B-이고, R4A, R4B, R5A, R5B, R6A 및 R6B는 각각 독립적으로 수소 원자 등이며, R1은 치환 또는 비치환된 헤테로환식기 등이고, R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소 원자 등이거나, R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 메틸리덴 등을 형성하고, R3은 수소 원자 등이고, R11은 카복시 등이고, R7A 및 R7B는 각각 독립적으로 수소 원자 등이다)로 표시되는 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.

Description

설핀일 또는 설폰일을 갖는 3환성 화합물
본 발명은 항균 작용을 갖는 신규한 3환성 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물에 관한 것이다.
지금까지 다양한 β-락탐약의 개발이 이루어져 있고, β-락탐약은 임상상 매우 중요한 항균약이 되고 있다. 그러나, β-락탐약을 분해하는 β-락탐아제를 산생하는 것에 의해 β-락탐약에 대해서 내성을 획득한 균종이 증가하고 있다.
앰블러(Ambler)의 분자 분류법에 의하면, β-락탐아제는 크게 4개의 클래스로 분류된다. 즉, 클래스 A(TEM형, SHV형, CTX-M형, KPC형 등), 클래스 B(NDM형, IMP형, VIM형, L-1형 등), 클래스 C(AmpC형, ADC형 등), 클래스 D(OXA형 등)이다. 이들 중, 클래스 A, C, D형은 세린-β-락탐아제, 한편 클래스 B형은 메탈로-β-락탐아제로 대별되고, 각각 상이한 메커니즘에 의해 β-락탐약을 가수 분해한다는 것이 알려져 있다.
최근, 기질역을 확장한 클래스 A형(ESBL)이나 클래스 D형에 더하여 Klebsiella pneumoniae carbapenemase(KPC)를 포함하는 세린-β-락탐아제나, 나아가서는 클래스 B형의 메탈로-β-락탐아제의 산생에 의해, 세펨이나 카바페넴을 포함하는 많은 β-락탐약에 고도 내성화된 그람음성균의 존재가 임상상 문제가 되고 있다. 특히, KPC나 메탈로-β-락탐아제를 산생하는 장내세균과 세균은 그람음성균 감염증 치료에 대해 중요하게 자리매김된 카바페넴계 항균약에 고도의 내성을 나타낸다는 것이 알려져 있다.
메탈로-β-락탐아제 산생 그람음성균을 포함하는 그람음성균에 대해서 중정도의 활성을 나타내는 세펨 화합물이 공지이지만(예: 특허문헌 1), 더 강한 항균 활성, 특히 각종 β-락탐아제 산생 그람음성균에 대해서 유효한 β-락탐계 약의 개발이 절실히 요망되고 있다.
특허문헌 2 및 3에는, 신규한 골격을 갖는 β-락탐계 화합물이 보고되어 있지만, 최근 문제가 되고 있는 상기 카바페넴 내성균 등에 대한 항균 활성은 기재되어 있지 않다. 또한, 기재된 항균 활성으로부터, 본 골격을 가지는 화합물군이 카바페넴 내성균에 항균 활성을 갖는다는 것은 도저히 상상할 수 없는 것이다.
국제 공개 제2007/119511호 유럽 특허출원 공개 0253337호 유럽 특허출원 공개 0249909호
본 발명은, 그람음성균을 포함하는 여러 가지의 세균에 대해서 강력한 항균 스펙트럼을 나타내는 5-옥소테트라하이드로퓨란환 또는 6-옥소테트라하이드로피란환을 포함하고, 또한 설핀일 또는 설폰일을 갖는 3환성 화합물을 제공한다. 또, 5-옥소테트라하이드로퓨란환 또는 6-옥소테트라하이드로피란환을 포함하고, 또한 설핀일 또는 설폰일을 갖는 3환성 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 포함하는, 카바페넴 내성균에 대해서 항균 활성을 갖는 의약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, β-락탐아제 산생 그람음성균에 대해 강한 항균 활성을 나타내는 화합물, 또는 그 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 보다 바람직하게는, KPC형 카바페넴아제(Klebsiella pneumoniae carbapenemase) 산생균, 클래스 B형 메탈로-β-락탐아제(MBL) 산생 그람음성균에 대해 강한 항균 활성을 나타내는 화합물, 또는 그 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 더 바람직하게는, 상기 β-락탐아제에 더하여 기질 특이성 확장형 β-락탐아제(ESBL) 및/또는 클래스 C형 β-락탐아제를 산생하는 그람음성균에 대해서도 효과적인 항균 활성을 나타내는 화합물, 또는 그 화합물을 함유하는 화합물을 제공한다.
본 발명은, 적어도 이하의 구조적 특징을 갖는 것에 의해 상기 과제를 해결한 화합물 또는 카바페넴 내성균에 대해서 항균 작용을 갖는 의약 조성물을 제공한다.
1) 설핀일 또는 설폰일을 갖는 6원환을 포함하는 3환성 모핵을 갖는다.
2) 5-옥소테트라하이드로퓨란환 또는 6-옥소테트라하이드로피란환을 포함하는 3환성 모핵을 갖는다.
3) 3환성 모핵 내의 락탐환 상에 아마이드 치환기(치환기를 갖는 카보닐아미노기)를 갖는다.
(항목 1)
Figure pct00001
(식 중,
-W-는 -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
-T-는 -CR4AR4B- 또는 -CR5AR5B-CR6AR6B-이고;
R4A, R4B, R5A, R5B, R6A 및 R6B는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아실, 아실옥시, 설판일, 설포, 포스포, 사이아노, 나이트로, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬설핀일, 치환 또는 비치환된 알켄일설핀일, 치환 또는 비치환된 알킨일설핀일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설핀일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설핀일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설핀일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설핀일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일이고;
R1은 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기이며;
R2A 및 R2B에 대해서는,
a) R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환된 아미노, 설포, 치환 또는 비치환된 설파모일, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 하이드록시, 또는 치환기를 갖는 카보닐옥시이거나, 또는
b) R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 메틸리덴 또는 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노를 형성하고;
R3은 수소 원자, -OCH3 또는 -NH-CH(=O)이고;
R11은 카복시 또는 테트라졸릴이며;
R7A 및 R7B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다)
로 표시되는 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 2) R1이 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기인, 항목 1에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 3) R1이 하기 식:
Figure pct00002
(식 중, X는 CH, CCl, CF 또는 N이다)
로 표시되는 기인, 항목 1에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 4) R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 이하에 나타내는 치환기를 갖는 메틸리덴:
Figure pct00003
또는 이하에 나타내는 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노:
Figure pct00004
(식 중, R10은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다)
인, 항목 1∼3 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 5) R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 하기 식:
Figure pct00005
(식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기이거나, R8 및 R9가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 메틸리덴을 형성하거나, 또는 R8 및 R9는 인접 원자와 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고; Q는 단일결합, 치환 또는 비치환된 탄소환다이일 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환다이일이고; m은 0∼3의 정수이고; R12는 수소 원자, 할로젠, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 설포, 포스포, 보로노, 사이아노, 하이드록시이미노메틸, 카바모일, 알킬옥시카보닐아미노, 알킬옥시카바모일, 하이드록시카바모일, 유레이도, 알킬설폰일아미노, 설파모일, 설파모일아미노, 알킬설폰일카바모일아미노, 알킬설파모일카바모일, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 4급 암모늄기이다)
로 표시되는 기인, 항목 1∼3 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 6) R3이 수소 원자인, 항목 1∼5 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 7) -T-가 -CR4AR4B-이고, R4A 및 R4B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 항목 1∼6 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 8) -W-가 -S(=O)-인, 항목 1∼7 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 9) -W-가 하기 식:
Figure pct00006
인, 항목 1∼7 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 10) -W-가 하기 식:
Figure pct00007
인, 항목 1∼7 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 11) -W-가 -S(=O)2-인, 항목 1∼7 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 12) R11이 카복시인, 항목 1∼11 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 13) R7A 및 R7B가 동시에 수소 원자이거나, 또는 R7A가 알킬이고, 또한 R7B가 수소 원자인, 항목 1∼12 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 14) 식(I)이 하기 식:
Figure pct00008
(식 중, -W-가 하기 식:
Figure pct00009
이고;
R4A가 수소 원자이고; R4B가 수소 원자 또는 메틸이며;
R1이 하기 식:
Figure pct00010
(식 중, X는 CH이다)이고;
R7A가 수소 원자 또는 알킬이고; R7B가 수소 원자이며;
R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 하이드록시이미노 또는 하기 식:
Figure pct00011
(식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 알킬 또는 하이드록시알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 인접하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고; m은 0∼3의 정수이고, R12는 수소 원자, 카복시, 설포, 카바모일, 하이드록시카바모일, 알킬옥시카바모일 또는 하이드록시이다)이고;
R3은 수소 원자이며;
R11은 카복시인, 항목 1에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 15) 화합물 I-001, I-005, I-007, I-009, I-015, I-023, I-024, I-026, I-027, I-047, I-048, I-049, I-052, I-053, I-059, I-060 및 I-061인 항목 1에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 16) 항목 1∼15 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 함유하는 의약 조성물.
(항목 17) 항균 작용을 갖는, 항목 16에 기재된 의약 조성물.
(항목 18) 항목 1∼15 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 균 감염에 관련된 질환의 치료 또는 그의 예방법.
(항목 19) 균 감염에 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 항목 1∼15 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 1A)
Figure pct00012
(식 중,
-W-는 -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
-T-는 -CR4AR4B- 또는 -CR5AR5B-CR6AR6B-이고;
R4A, R4B, R5A, R5B, R6A 및 R6B는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아실, 아실옥시, 설판일, 설포, 포스포, 사이아노, 나이트로, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬설핀일, 치환 또는 비치환된 알켄일설핀일, 치환 또는 비치환된 알킨일설핀일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설핀일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설핀일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설핀일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설핀일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일이고;
R1은 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기이며;
R2A 및 R2B에 대해서는,
a) R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환된 아미노, 설포, 치환 또는 비치환된 설파모일, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 하이드록시, 또는 치환기를 갖는 카보닐옥시이거나, 또는
b) R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 메틸리덴 또는 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노를 형성하고;
R3은 수소 원자, -OCH3 또는 -NH-CH(=O)이다.)
로 표시되는 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 2A)
R1이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기인, 항목 1A에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 3A)
R1이 하기 식:
Figure pct00013
(식 중, X는 CH, CCl, CF, CBr 또는 N이다)
로 표시되는 기인, 항목 1A에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 4A)
R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 이하에 나타내는 치환기를 갖는 메틸리덴:
Figure pct00014
또는 이하에 나타내는 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노:
Figure pct00015
(식 중, R10은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다)
인, 항목 1A∼3A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 5A)
R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 하기 식:
Figure pct00016
(식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기이거나, R8 및 R9가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 메틸리덴을 형성하거나, 또는 R8 및 R9는 인접 원자와 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고; Q는 단일결합, 치환 또는 비치환된 탄소환다이일 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환다이일이고; m은 0∼3의 정수이다)
로 표시되는 기인, 항목 1A∼3A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 6A)
R3이 수소 원자 또는 -OCH3인, 항목 1A∼5A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 7A)
-T-가 -CR4AR4B-인, 항목 1A∼6A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 8A)
-W-가 -S(=O)-인, 항목 1A∼7A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 9A)
-W-가 하기 식:
Figure pct00017
인, 항목 1A∼7A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 10A)
-W-가 하기 식:
Figure pct00018
인, 항목 1A∼7A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 11A)
-W-가 -S(=O)2-인, 항목 1A∼7A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 12A)
항목 1A∼11A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 함유하는 의약 조성물.
(항목 13A)
항균 작용을 갖는, 항목 12A에 기재된 의약 조성물.
(항목 14A)
항목 1A∼11A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 감염증의 치료 또는 예방 방법.
(항목 15A)
감염증의 치료 또는 예방하기 위한, 항목 1A∼11A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
(항목 16A)
감염증의 치료제 또는 예방제의 제조를 위한 항목 1A∼11A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물의 사용.
(항목 17A)
항목 1A∼11A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 함유하는, 경구 투여를 위한 의약 조성물.
(항목 18A)
정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정(酒精)제, 방향수제, 엑기스제, 전(煎)제 또는 틴크제인, 항목 17A에 기재된 의약 조성물.
(항목 19A)
당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 츄어블정, 구강내 붕괴정, 드라이 시럽, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제인, 항목 18에 기재된 의약 조성물.
(항목 20A)
항목 1A∼11A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 함유하는, 비경구 투여를 위한 의약 조성물.
(항목 21A)
경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이 또는 질내 투여를 위한, 항목 20A에 기재된 의약 조성물.
(항목 22A)
주사제, 점적제, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수(含嗽)제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제 또는 좌제인, 항목 20A 또는 21A에 기재된 의약 조성물.
(항목 23A)
항목 1A∼11A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 함유하는, 소아용 또는 고령자용의 의약 조성물.
(항목 24A)
항목 1A∼11A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물과, β-락탐아제 저해제, 항그람양성균 활성을 갖는 항균제 및/또는 항혐기성균 활성을 갖는 항균제의 조합으로 이루어지는 의약 조성물.
(항목 25A)
항목 1A∼11A 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물과, β-락탐아제 저해제, 항그람양성균 활성을 갖는 항균제 및/또는 항혐기성균 활성을 갖는 항균제의 병용 요법을 위한 의약 조성물.
본 발명에 따른 화합물은 적어도 이하의 어느 특징을 갖는다는 점에서 의약품으로서 유용하다.
A) 그람음성균의 여러 가지의 세균에 대해서 강력한 항균 스펙트럼을 나타낸다.
B) 그람양성균의 여러 가지의 세균에 대해서 양호한 항균 스펙트럼을 나타낸다.
C) β-락탐아제 산생 그람음성균에 대해 강한 항균 활성을 나타낸다.
D) 다제 내성균, 특히 클래스 B형의 메탈로-β-락탐아제 산생 그람음성균에 대해 강한 항균 활성을 나타낸다.
E) 기질 특이성 확장형 β-락탐아제(ESBL) 산생균에 대해 강한 항균 활성을 나타낸다.
F) 클래스 C형 β-락탐아제를 산생하는 그람음성균에 대해 강한 항균 활성을 나타낸다.
G) 카바페넴 내성균에 대해 강한 항균 활성을 나타낸다.
H) 시판약에 내성이 있는 장내세균과 세균에 대해 강한 항균 활성을 나타낸다.
I) Klebsiella pneumoniae carbapenemase(KPC)나 New Delhi metallo-beta-lactamase(NDM) 등의 카바페넴아제를 산생하는 카바페넴 내성 장내세균과 세균(CRE)에 대해 강한 항균 활성을 나타낸다.
J) 기존의 세펨약 및/또는 카바페넴약과 교차 내성을 나타내지 않는다.
K) 생체 내로의 투여 후에 발열 등의 부작용을 나타내지 않는다.
L) 화합물의 안정성(예를 들면, 각종 액성에 있어서의 용액 안정성, 광 안정성 등) 및/또는 물에 대한 용해성이 높다.
M) 혈중 농도가 높음, 경구 흡수성이 높음, 막 투과성이 높음, 효과 지속 시간이 긺, 또는 조직 이행성이 높음 등의 약물 동태면에서의 우수한 특징을 갖는다.
N) CYP 효소(예를 들면, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 등)에 대한 저해 작용이 약하다.
O) 대사 안정성이 높다.
P) 소화관 장애(예를 들면, 하리(下痢), 출혈성 장염, 소화관 궤양, 소화관 출혈 등)를 일으키지 않는다.
Q) 신독성, 간독성, 심독성(예를 들면, QTc 연장 등), 경련 등을 일으키지 않는다.
이하, 본 발명에 관해서, 발명의 실시의 형태를 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현(예를 들면, 영어의 경우는 「a」, 「an」, 「the」 등, 다른 언어에 있어서의 대응하는 관사, 형용사 등)은 특별히 언급하지 않는 한, 그의 복수형의 개념도 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 명세서에 있어서 사용되는 용어는 특별히 언급하지 않는 한, 당해 분야에서 통상 이용되는 의미로 이용된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한은, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 화학 기술 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함하여)가 우선한다. 이하에 본 명세서에 있어서 구체적으로 사용되는 용어에 대하여 구체적인 정의를 기재한다.
「로 이루어지는」이라는 용어는, 구성 요건만을 갖는 것을 의미한다.
「포함한다」라는 용어는, 구성 요건으로 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않는 것을 의미한다.
「치환기군 A로 치환되어 있어도 된다」란, 치환기군 A로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 동일 또는 상이한 치환기로 임의의 위치에서 치환되어 있어도 되는 것을 의미한다.
「치환기군 B로 치환되어 있어도 된다」, 「치환기군 C로 치환되어 있어도 된다」, 「치환기군 D로 치환되어 있어도 된다」, 「치환기군 E로 치환되어 있어도 된다」, 「치환기군 F로 치환되어 있어도 된다」, 「치환기군 G로 치환되어 있어도 된다」, 「치환기군 H로 치환되어 있어도 된다」, 「치환기군 I로 치환되어 있어도 된다」 및 「치환기군 Z로 치환되어 있어도 된다」에 대해서도 상기와 마찬가지이다.
본 명세서에 있어서의 각 용어는 특별히 예고가 없는 한, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이하와 같이 정의된다.
「할로젠」이란, 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다. 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
「알킬」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데닐 등을 들 수 있다.
「알킬」의 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, tert-뷰틸을 들 수 있다.
「알켄일」이란, 임의의 위치에 1 또는 2 이상의 이중결합을 갖는, 탄소수 2∼15, 바람직하게는 탄소수 2∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 프렌일, 뷰타다이엔일, 펜텐일, 아이소펜텐일, 펜타다이엔일, 헥센일, 아이소헥센일, 헥사다이엔일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데센일, 운데센일, 도데센일, 트라이데센일, 테트라데센일, 펜타데센일 등을 들 수 있다.
「알켄일」의 바람직한 태양으로서, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일을 들 수 있다.
「알킨일」이란, 임의의 위치에 1 또는 2 이상의 삼중결합을 갖는, 탄소수 2∼10, 바람직하게는 탄소수 2∼8, 더 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 추가로 임의의 위치에 이중결합을 갖고 있어도 된다. 예를 들면, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일, 헥신일, 헵틴일, 옥틴일, 노닌일, 데신일 등을 포함한다.
「알킨일」의 바람직한 태양으로서, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일을 들 수 있다.
「아실」이란, 폼일 및 치환기를 갖는 카보닐을 의미한다.
「치환기를 갖는 카보닐」이란, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐」이란, 상기 「알킬」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 아이소프로필카보닐, tert-뷰틸카보닐, 아이소뷰틸카보닐, sec-뷰틸카보닐, 펜틸카보닐, 아이소펜틸카보닐, 헥실카보닐 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐」의 바람직한 태양으로서, 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐을 들 수 있다.
「알켄일카보닐」이란, 상기 「알켄일」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일카보닐, 프로펜일카보닐 등을 들 수 있다.
「알킨일카보닐」이란, 상기 「알킨일」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일카보닐, 프로핀일카보닐 등을 들 수 있다.
「아실옥시」란, 폼일옥시 및 치환기를 갖는 카보닐옥시를 의미한다. 「치환기를 갖는 카보닐옥시」란, 상기 「치환기를 갖는 카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐옥시」란, 상기 「알킬카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시, 프로필카보닐옥시, 아이소프로필카보닐옥시, tert-뷰틸카보닐옥시, 아이소뷰틸카보닐옥시, sec-뷰틸카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐옥시」의 바람직한 태양으로서는, 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시를 들 수 있다.
「알켄일카보닐옥시」란, 상기 「알켄일카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일카보닐옥시, 프로펜일카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「알킨일카보닐옥시」란, 상기 「알킨일카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일카보닐옥시, 프로핀일카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「알킬옥시」란, 상기 「알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, n-뷰틸옥시, tert-뷰틸옥시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 아이소펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
「알킬옥시」의 바람직한 태양으로서, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
「알켄일옥시」란, 상기 「알켄일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 바이닐옥시, 알릴옥시, 1-프로펜일옥시, 2-뷰텐일옥시, 2-펜텐일옥시, 2-헥센일옥시, 2-헵텐일옥시, 2-옥텐일옥시 등을 들 수 있다.
「알킨일옥시」란, 상기 「알킨일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일옥시, 1-프로핀일옥시, 2-프로핀일옥시, 2-뷰틴일옥시, 2-펜틴일옥시, 2-헥신일옥시, 2-헵틴일옥시, 2-옥틴일옥시 등을 들 수 있다.
「알킬설폰일」이란, 상기 「알킬」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일, 아이소프로필설폰일, tert-뷰틸설폰일, 아이소뷰틸설폰일, sec-뷰틸설폰일 등을 들 수 있다.
「알킬설폰일」의 바람직한 태양으로서, 메틸설폰일, 에틸설폰일 등을 들 수 있다.
「알켄일설폰일」이란, 상기 「알켄일」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설폰일, 프로펜일설폰일 등을 들 수 있다.
「알킨일설폰일」이란, 상기 「알킨일」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설폰일, 프로핀일설폰일 등을 들 수 있다.
「알킬옥시카보닐」이란, 상기 「알킬옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐, 아이소뷰틸옥시카보닐, sec-뷰틸옥시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 아이소펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「알킬옥시카보닐」의 바람직한 태양으로서는, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐을 들 수 있다.
「알켄일옥시카보닐」이란, 상기 「알켄일옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일옥시카보닐, 프로펜일옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「알킨일옥시카보닐」이란, 상기 「알킨일옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일옥시카보닐, 프로핀일옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「알킬설판일」이란, 상기 「알킬」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설판일, 에틸설판일, n-프로필설판일, 아이소프로필설판일 등을 들 수 있다. 「알킬설판일」의 바람직한 태양으로서, 메틸설판일, 에틸설판일, n-프로필설판일, 아이소프로필설판일, 헥실설판일 등을 들 수 있다.
「알켄일설판일」이란, 상기 「알켄일」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설판일, 프로펜일설판일 등을 들 수 있다.
「알킨일설판일」이란, 상기 「알킨일」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설판일, 프로핀일설판일 등을 들 수 있다.
「알킬설핀일」이란, 상기 「알킬」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설핀일, 에틸설핀일, n-프로필설핀일, 아이소프로필설핀일 등을 들 수 있다.
「알켄일설핀일」이란, 상기 「알켄일」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설핀일, 프로펜일설핀일 등을 들 수 있다.
「알킨일설핀일」이란, 상기 「알킨일」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설핀일, 프로핀일설핀일 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의 환상 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환식기」의 바람직한 태양으로서, 페닐을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의 환상 포화 탄화수소기 또는 환상 비방향족 불포화 탄화수소기를 의미한다. 2환 이상의 「비방향족 탄소환식기」는 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다. 한편, 결합손은 어느 환으로부터 나와 있어도 된다.
또, 「비방향족 탄소환식기」는 이하와 같이 가교하고 있는 기 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.
Figure pct00019
단환의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 3∼8이다. 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로헥사다이엔일 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 탄소환식기로서는, 예를 들면, 인단일, 인덴일, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오렌일 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환」이란, 상기 「방향족 탄소환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다. 「비방향족 탄소환」이란, 상기 「비방향족 탄소환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「비방향족 탄소환식기」의 하나의 태양으로서, 「사이클로알킬」을 들 수 있다. 「사이클로알킬」이란, 단환 또는 2환 이상의 환상 포화 탄화수소기를 의미하고, 가교하고 있는 기 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다. 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 3∼8이다. 바람직하게는 단환이다. 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 바이사이클로옥테인, 데카하이드로나프탈렌, 노보닐, 아다만틸, 스파이로바이사이클로펜테인 등을 들 수 있다.
「사이클로알킬」의 바람직한 태양으로서는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸을 들 수 있다.
「탄소환식기」란, 상기 「방향족 탄소환식기」 및 「비방향족 탄소환식기」를 포함한다. 「탄소환」이란, 상기 「탄소환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다. 「탄소환다이일」이란, 상기 「탄소환식기」로부터 유도되는 2가의 기를 의미한다.
「방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 또는 2 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 환식기를 의미한다. 2환 이상의 방향족 헤테로환식기는 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환식기에 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
단환의 방향족 헤테로환식기로서는, 5∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 5원의 단환의 방향족 헤테로환식기로서는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등을 들 수 있고, 6원의 단환의 방향족 헤테로환식기로서는, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 테트라졸릴 등을 들 수 있다.
2환의 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있다.
3환 이상의 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 카바졸릴, 아크리딘일, 잔텐일, 페노싸이아진일, 페녹사싸이인일, 페녹사진일, 다이벤조퓨릴 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 또는 2 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 환상 비방향족 환식기를 의미한다. 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기는 단환 또는 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기에 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」, 및/또는 「방향족 헤테로환식기」에 있어서의 각각의 환이 축합한 것도 포함한다. 또, 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기는 상기 「비방향족 탄소환식기」에 상기 「방향족 헤테로환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다. 한편, 결합손은 어느 환으로부터 나와 있어도 된다.
또, 「비방향족 헤테로환식기」는 이하와 같이 가교하고 있는 기 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.
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단환의 비방향족 헤테로환식기로서는, 3∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 다이옥산일, 싸이이란일, 옥시란일, 옥세탄일, 옥사싸이올란일, 아제티딘일, 싸이안일, 싸이아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로아이소싸이아졸릴, 다이하이드로옥사진일, 헥사하이드로아제핀일, 테트라하이드로다이아제핀일, 테트라하이드로피리다진일, 헥사하이드로피리미딘일, 다이옥솔란일, 다이옥사진일, 아지리딘일, 다이옥솔린일, 옥세판일, 싸이올란일, 싸이인일, 싸이아진일, 아제판-1-일 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 인돌린일, 아이소인돌린일, 크로만일, 아이소크로만일, 옥타하이드로-7H-피라노[2,3-c]피리딘-7-일, 헥사하이드로-2H-피라노[3,2-c]피리딘-6(5H)-일, 7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환」이란, 상기 「방향족 헤테로환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다. 「비방향족 헤테로환」이란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「헤테로환식기」란, 상기 「방향족 헤테로환식기」 및 「비방향족 헤테로환식기」를 포함한다. 「헤테로환」이란, 상기 「헤테로환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다. 「헤테로환다이일」이란, 상기 「헤테로환식기」로부터 유도되는 2가의 기를 의미한다.
「방향족 탄소환옥시」, 「방향족 탄소환카보닐」, 「방향족 탄소환옥시카보닐」, 「방향족 탄소환카보닐옥시」, 「방향족 탄소환설판일」, 「방향족 탄소환설핀일」 및 「방향족 탄소환설폰일」의 「방향족 탄소환」 부분도 상기 「방향족 탄소환식기」와 마찬가지이다.
「방향족 탄소환옥시」란, 상기 「방향족 탄소환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시, 나프틸옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환카보닐」이란, 상기 「방향족 탄소환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 벤조일, 나프틸카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환옥시카보닐」이란, 「방향족 탄소환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환카보닐옥시」란, 「방향족 탄소환카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐카보닐옥시, 나프틸카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환설판일」이란, 「방향족 탄소환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설판일, 나프틸설판일 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환설핀일」이란, 「방향족 탄소환」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설핀일, 나프틸설핀일 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환설폰일」이란, 「방향족 탄소환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설폰일, 나프틸설폰일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환옥시」, 「비방향족 탄소환카보닐」, 「비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「비방향족 탄소환카보닐옥시」, 「비방향족 탄소환설판일」, 「비방향족 탄소환설핀일」 및 「비방향족 탄소환설폰일」의 「비방향족 탄소환」 부분도 상기 「비방향족 탄소환식기」와 마찬가지이다.
「비방향족 탄소환옥시」란, 상기 「비방향족 탄소환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시, 사이클로뷰틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시, 사이클로옥틸옥시, 사이클로프로펜일옥시, 사이클로뷰텐일옥시, 사이클로펜텐일옥시, 사이클로헥센일옥시, 사이클로헵텐일옥시, 사이클로헥사다이엔일옥시, 인단일옥시, 테트라하이드로나프틸옥시, 플루오렌일옥시, 아다만틸옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환카보닐」이란, 상기 「비방향족 탄소환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필카보닐, 사이클로헥실카보닐, 사이클로프로펜일카보닐, 인단일카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환옥시카보닐」이란, 상기 「비방향족 탄소환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 사이클로헥센일옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환카보닐옥시」란, 상기 「비방향족 탄소환카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필카보닐옥시, 사이클로헥실카보닐옥시, 사이클로헥센일카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환설판일」이란, 상기 「비방향족 탄소환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설판일, 사이클로뷰틸설판일, 사이클로펜틸설판일, 사이클로헥실설판일, 사이클로헵틸설판일, 사이클로옥틸설판일, 사이클로프로펜일설판일, 사이클로뷰텐일설판일, 사이클로펜텐일설판일, 사이클로헥센일설판일, 사이클로헵텐일설판일, 사이클로헥사다이엔일설판일, 인단일설판일, 테트라하이드로나프틸설판일, 플루오렌일설판일, 아다만틸설판일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환설핀일」이란, 상기 「비방향족 탄소환」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설핀일, 사이클로뷰틸설핀일, 사이클로펜틸설핀일, 사이클로헥실설핀일, 사이클로헵틸설핀일, 사이클로헥센일설핀일, 테트라하이드로나프틸설핀일, 아다만틸설핀일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환설폰일」이란, 상기 「비방향족 탄소환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설폰일, 사이클로헥실설폰일, 사이클로헥센일설폰일 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환옥시」, 「방향족 헤테로환카보닐」, 「방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「방향족 헤테로환카보닐옥시」, 「방향족 헤테로환설판일」, 「방향족 헤테로환설핀일」 및 「방향족 헤테로환설폰일」의 「방향족 헤테로환」 부분도 상기 「방향족 헤테로환식기」와 마찬가지이다.
「방향족 헤테로환옥시」란, 상기 「방향족 헤테로환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시, 옥사졸릴옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환카보닐」이란, 상기 「방향족 헤테로환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피롤릴카보닐, 피라졸릴카보닐, 피리딜카보닐, 옥사졸릴카보닐, 인돌릴카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환옥시카보닐」이란, 상기 「방향족 헤테로환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시카보닐, 옥사졸릴옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환카보닐옥시」란, 상기 「방향족 헤테로환카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜카보닐옥시, 옥사졸릴카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환설판일」이란, 상기 「방향족 헤테로환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설판일, 옥사졸릴설판일 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환설핀일」이란, 상기 「방향족 헤테로환」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설핀일, 옥사졸릴설핀일 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환설폰일」이란, 상기 「방향족 헤테로환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설폰일, 옥사졸릴설폰일 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환옥시」, 「비방향족 헤테로환카보닐」, 「비방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「비방향족 헤테로환카보닐옥시」, 「비방향족 헤테로환설판일」, 「비방향족 헤테로환설핀일」 및 「비방향족 헤테로환설폰일」의 「비방향족 헤테로환」 부분도 상기 「비방향족 헤테로환식기」와 마찬가지이다.
「비방향족 헤테로환옥시」란, 상기 「비방향족 헤테로환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 다이옥산일옥시, 싸이이란일옥시, 옥시란일옥시, 옥세탄일옥시, 옥사싸이올란일옥시, 아제티딘일옥시, 싸이안일옥시, 싸이아졸리딘일옥시, 피롤리딘일옥시, 피롤린일옥시, 이미다졸리딘일옥시, 이미다졸린일옥시, 피라졸리딘일옥시, 피라졸린일옥시, 피페리딜옥시, 피페라진일옥시, 모폴린일옥시, 인돌린일옥시, 크로만일옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환카보닐」이란, 상기 「비방향족 헤테로환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 다이옥산일카보닐, 옥세탄일카보닐, 피라졸린일카보닐, 모폴리노카보닐, 모폴린일카보닐, 인돌린일카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환옥시카보닐」이란, 상기 「비방향족 헤테로환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일옥시카보닐, 테트라하이드로퓨릴옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환카보닐옥시」란, 상기 「비방향족 헤테로환카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일카보닐옥시, 테트라하이드로퓨릴카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환설판일」이란, 상기 「비방향족 헤테로환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 다이옥산일설판일, 싸이이란일설판일, 옥시란일설판일, 옥세탄일설판일, 옥사싸이올란일설판일, 아제티딘일설판일, 싸이안일설판일, 싸이아졸리딘일설판일, 피롤리딘일설판일, 피롤린일설판일, 이미다졸리딘일설판일, 이미다졸린일설판일, 피라졸리딘일설판일, 피라졸린일설판일, 피페리딜설판일, 피페라진일설판일, 모폴린일설판일, 인돌린일설판일, 크로만일설판일 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환설핀일」이란, 상기 「비방향족 헤테로환」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설핀일, 테트라하이드로퓨릴설핀일 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환설폰일」이란, 상기 「비방향족 헤테로환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로퓨릴설폰일 등을 들 수 있다.
「치환 또는 비치환된 알킬」, 「치환 또는 비치환된 알켄일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킬설핀일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설핀일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설핀일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시」 및 「치환 또는 비치환된 카복시알킬」의 치환기로서는, 다음의 치환기군 A로부터 선택되는 기를 들 수 있다. 임의의 위치의 탄소 원자가 다음의 치환기군 A로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 기와 결합하고 있어도 된다. 치환기군 A는 치환기군 Z로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기로 더 치환되어 있어도 된다. 해당 치환기가 2개 이상 존재하는 경우에는 동일해도 상이해도 된다.
치환기군 A: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 이미노, 하이드록시아미노, 하이드록시이미노메틸, 폼일, 폼일옥시, 카바모일, 설파모일, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 나이트로, 나이트로소, 아자이드, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 트라이알킬실릴, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 할로알킬옥시, 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알킨일설폰일, 모노알킬카보닐아미노, 다이알킬카보닐아미노, 모노알킬설폰일아미노, 다이알킬설폰일아미노, 알킬이미노, 알켄일이미노, 알킨일이미노, 알킬카보닐이미노, 알켄일카보닐이미노, 알킨일카보닐이미노, 알킬옥시이미노, 알켄일옥시이미노, 알킨일옥시이미노, 알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알킨일카보닐옥시, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 알킬설판일, 알켄일설판일, 알킨일설판일, 알킬설핀일, 알켄일설핀일, 알킨일설핀일, 모노알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 모노알킬설파모일, 다이알킬설파모일, 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환옥시, 비방향족 탄소환옥시, 방향족 헤테로환옥시, 비방향족 헤테로환옥시, 방향족 탄소환카보닐, 비방향족 탄소환카보닐, 방향족 헤테로환카보닐, 비방향족 헤테로환카보닐, 방향족 탄소환옥시카보닐, 비방향족 탄소환옥시카보닐, 방향족 헤테로환옥시카보닐, 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 방향족 탄소환알킬옥시, 비방향족 탄소환알킬옥시, 방향족 헤테로환알킬옥시, 비방향족 헤테로환알킬옥시, 방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 비방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환알킬아미노, 비방향족 탄소환알킬아미노, 방향족 헤테로환알킬아미노, 비방향족 헤테로환알킬아미노, 방향족 탄소환설판일, 비방향족 탄소환설판일, 방향족 헤테로환설판일, 비방향족 헤테로환설판일, 비방향족 탄소환설폰일, 방향족 탄소환설폰일, 방향족 헤테로환설폰일 및 비방향족 헤테로환설폰일.
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설핀일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설핀일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설핀일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설핀일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환」, 「치환 또는 비치환된 탄소환다이일」, 「치환 또는 비치환된 헤테로환다이일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시」의 「방향족 탄소환」, 「비방향족 탄소환」, 「방향족 헤테로환」, 「비방향족 헤테로환」, 「탄소환」 및 「헤테로환」의 환 상의 치환기로서는, 다음의 치환기군 B를 들 수 있다. 환 상의 임의의 위치의 원자가 다음의 치환기군 B로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 기와 결합하고 있어도 된다. 치환기군 B는 치환기군 Z로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기로 더 치환되어 있어도 된다. 해당 치환기가 2개 이상 존재하는 경우에는 동일해도 상이해도 된다.
치환기군 B: 옥소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 이미노, 하이드록시아미노, 하이드록시이미노메틸, 폼일, 폼일옥시, 카바모일, 설파모일, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 사이아노알킬, 나이트로, 나이트로소, 아자이드, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 트라이알킬실릴, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 할로알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시, 하이드록시알킬, 하이드록시알켄일, 하이드록시알킨일, 사이아노알킬, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬옥시, 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알킨일설폰일, 모노알킬카보닐아미노, 다이알킬카보닐아미노, 모노알킬설폰일아미노, 다이알킬설폰일아미노, 알킬이미노, 알켄일이미노, 알킨일이미노, 알킬카보닐이미노, 알켄일카보닐이미노, 알킨일카보닐이미노, 알킬옥시이미노, 할로알킬옥시이미노, 알켄일옥시이미노, 알킨일옥시이미노, 알킬옥시알킬옥시이미노, 메틸리덴, 알킬메틸리덴, 알킬옥시카보닐메틸리덴, 알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알킨일카보닐옥시, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 알킬옥시카보닐알킬옥시, 알킬옥시카보닐알킬, 알킬설판일, 알켄일설판일, 알킨일설판일, 알킬설핀일, 알켄일설핀일, 알킨일설핀일, 모노알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 모노알킬설파모일, 다이알킬설파모일, 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환옥시, 비방향족 탄소환옥시, 방향족 헤테로환옥시, 비방향족 헤테로환옥시, 방향족 탄소환카보닐, 비방향족 탄소환카보닐, 방향족 헤테로환카보닐, 비방향족 헤테로환카보닐, 방향족 탄소환옥시카보닐, 비방향족 탄소환옥시카보닐, 방향족 헤테로환옥시카보닐, 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 방향족 탄소환알킬, 비방향족 탄소환알킬, 방향족 헤테로환알킬, 비방향족 헤테로환알킬, 방향족 탄소환알켄일, 비방향족 탄소환알켄일, 방향족 탄소환알킬옥시, 비방향족 탄소환알킬옥시, 방향족 헤테로환알킬옥시, 비방향족 헤테로환알킬옥시, 방향족 탄소환알킬옥시알킬옥시, 방향족 탄소환옥시알킬옥시, 방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 비방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환옥시알킬, 비방향족 탄소환옥시알킬, 방향족 헤테로환옥시알킬, 비방향족 헤테로환옥시알킬, 방향족 탄소환알킬옥시알킬, 비방향족 탄소환알킬옥시알킬, 방향족 헤테로환알킬옥시알킬, 비방향족 헤테로환알킬옥시알킬, 방향족 탄소환옥시이미노, 비방향족 탄소환옥시이미노, 알킬옥시 방향족 탄소환알킬옥시, 방향족 탄소환설파모일, 비방향족 탄소환설파모일, 방향족 헤테로환설파모일, 비방향족 헤테로환설파모일, 방향족 탄소환알킬설파모일, 방향족 탄소환알킬아미노, 비방향족 탄소환알킬아미노, 방향족 헤테로환알킬아미노, 비방향족 헤테로환알킬아미노, 방향족 탄소환설판일, 비방향족 탄소환설판일, 방향족 헤테로환설판일, 비방향족 헤테로환설판일, 비방향족 탄소환설폰일, 방향족 탄소환설폰일, 방향족 헤테로환설폰일 및 비방향족 헤테로환설폰일.
또한, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」는 「옥소」로 치환되어 있어도 된다. 이 경우, 예를 들면, 이하와 같은 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 옥소로 치환되어 있는 기를 의미한다.
Figure pct00021
상기 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설핀일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설핀일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일」의 비방향족 탄소환, 및 비방향족 헤테로환 부분도 상기와 마찬가지로 「옥소」로 치환되어 있어도 된다.
「치환 또는 비치환된 아미노」, 「치환 또는 비치환된 카바모일」 및 「치환 또는 비치환된 설파모일」의 치환기로서는, 다음의 치환기군 C를 들 수 있다. 해당 치환기가 2개 존재하는 경우에는 동일해도 상이해도 된다. 치환기군 C는 치환기군 Z로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기로 더 치환되어 있어도 된다. 해당 치환기가 2개 이상 존재하는 경우에는 동일해도 상이해도 된다.
치환기군 C: 하이드록시, 아미노, 트라이알킬실릴, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알킬옥시알킬, 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알킨일설폰일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 카바모일, 설파모일, 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환옥시, 비방향족 탄소환옥시, 방향족 헤테로환옥시, 비방향족 헤테로환옥시, 방향족 탄소환카보닐, 비방향족 탄소환카보닐, 방향족 헤테로환카보닐, 비방향족 헤테로환카보닐, 방향족 탄소환옥시카보닐, 비방향족 탄소환옥시카보닐, 방향족 헤테로환옥시카보닐, 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 방향족 탄소환알킬, 비방향족 탄소환알킬, 방향족 헤테로환알킬, 비방향족 헤테로환알킬, 방향족 탄소환알킬옥시, 비방향족 탄소환알킬옥시, 방향족 헤테로환알킬옥시, 비방향족 헤테로환알킬옥시, 방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 비방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환알킬옥시알킬, 비방향족 탄소환알킬옥시알킬, 방향족 헤테로환알킬옥시알킬, 비방향족 헤테로환알킬옥시알킬, 비방향족 탄소환설폰일, 방향족 탄소환설폰일, 방향족 헤테로환설폰일 및 비방향족 헤테로환설폰일.
치환기군 Z: 옥소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 이미노, 하이드록시아미노, 하이드록시이미노메틸, 폼일, 폼일옥시, 카바모일, 설파모일, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 사이아노알킬, 나이트로, 나이트로소, 아자이드, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 트라이알킬실릴, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 할로알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시, 하이드록시알킬, 하이드록시알켄일, 하이드록시알킨일, 사이아노알킬, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시알킬옥시, 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알킨일설폰일, 모노알킬카보닐아미노, 다이알킬카보닐아미노, 모노알킬설폰일아미노, 다이알킬설폰일아미노, 알킬이미노, 알켄일이미노, 알킨일이미노, 알킬카보닐이미노, 알켄일카보닐이미노, 알킨일카보닐이미노, 알킬옥시이미노, 할로알킬옥시이미노, 알켄일옥시이미노, 알킨일옥시이미노, 알킬옥시알킬옥시이미노, 메틸리덴, 알킬메틸리덴, 알킬옥시카보닐메틸리덴, 알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알킨일카보닐옥시, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 알킬옥시카보닐알킬옥시, 알킬옥시카보닐알킬, 알킬설판일, 알켄일설판일, 알킨일설판일, 알킬설핀일, 알켄일설핀일, 알킨일설핀일, 모노알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 모노알킬설파모일, 다이알킬설파모일, 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환옥시, 비방향족 탄소환옥시, 방향족 헤테로환옥시, 비방향족 헤테로환옥시, 방향족 탄소환카보닐, 비방향족 탄소환카보닐, 방향족 헤테로환카보닐, 비방향족 헤테로환카보닐, 방향족 탄소환옥시카보닐, 비방향족 탄소환옥시카보닐, 방향족 헤테로환옥시카보닐, 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 방향족 탄소환알킬, 비방향족 탄소환알킬, 방향족 헤테로환알킬, 비방향족 헤테로환알킬, 방향족 탄소환알켄일, 비방향족 탄소환알켄일, 방향족 탄소환알킬옥시, 비방향족 탄소환알킬옥시, 방향족 헤테로환알킬옥시, 비방향족 헤테로환알킬옥시, 방향족 탄소환알킬옥시알킬옥시, 방향족 탄소환옥시알킬옥시, 방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 비방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 방향족 탄소환옥시알킬, 비방향족 탄소환옥시알킬, 방향족 헤테로환옥시알킬, 비방향족 헤테로환옥시알킬, 방향족 탄소환알킬옥시알킬, 비방향족 탄소환알킬옥시알킬, 방향족 헤테로환알킬옥시알킬, 비방향족 헤테로환알킬옥시알킬, 방향족 탄소환옥시이미노, 비방향족 탄소환옥시이미노, 알킬옥시 방향족 탄소환알킬옥시, 방향족 탄소환설파모일, 비방향족 탄소환설파모일, 방향족 헤테로환설파모일, 비방향족 헤테로환설파모일, 방향족 탄소환알킬설파모일, 방향족 탄소환알킬아미노, 비방향족 탄소환알킬아미노, 방향족 헤테로환알킬아미노, 비방향족 헤테로환알킬아미노, 방향족 탄소환설판일, 비방향족 탄소환설판일, 방향족 헤테로환설판일, 비방향족 헤테로환설판일, 비방향족 탄소환설폰일, 방향족 탄소환설폰일, 방향족 헤테로환설폰일 및 비방향족 헤테로환설폰일.
「치환 또는 비치환된 메틸리덴」 및 「치환 또는 비치환된 하이드록시이미노」의 치환기로서는, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 헤테로환식기 등을 들 수 있다. 복수의 치환기로 치환되는 경우에는 치환기는 동일해도 상이해도 된다.
「할로알킬」이란, 1 또는 2 이상의 상기 「할로젠」이 상기 「알킬」에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 모노플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 모노클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 1,2-다이브로모에틸, 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일 등을 들 수 있다.
「할로알킬」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸을 들 수 있다.
「할로알킬옥시」란, 상기 「할로알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메톡시, 모노플루오로에톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이클로로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이클로로에톡시 등을 들 수 있다.
「할로알킬옥시」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메톡시, 트라이클로로메톡시 등을 들 수 있다.
「알킬옥시알킬」이란, 상기 「알킬옥시」가 상기 「알킬」에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸 등을 들 수 있다.
「알킬옥시알킬옥시」란, 상기 「알킬옥시」가 상기 「알킬옥시」에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 에톡시에톡시 등을 들 수 있다.
「알킬이미노」란, 상기 「알킬」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸이미노, 에틸이미노, n-프로필이미노, 아이소프로필이미노 등을 들 수 있다.
「알켄일이미노」란, 상기 「알켄일」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일이미노, 프로펜일이미노 등을 들 수 있다.
「알킨일이미노」란, 상기 「알킨일」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일이미노, 프로핀일이미노 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐이미노」란, 상기 「알킬카보닐」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐이미노, 에틸카보닐이미노, n-프로필카보닐이미노, 아이소프로필카보닐이미노 등을 들 수 있다.
「알켄일카보닐이미노」란, 상기 「알켄일카보닐」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일카보닐이미노, 프로펜일카보닐이미노 등을 들 수 있다.
「알킨일카보닐이미노」란, 상기 「알킨일카보닐」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일카보닐이미노, 프로핀일카보닐이미노 등을 들 수 있다.
「알킬옥시이미노」란, 상기 「알킬옥시」가 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시이미노, 에틸옥시이미노, n-프로필옥시이미노, 아이소프로필옥시이미노 등을 들 수 있다.
「알켄일옥시이미노」란, 상기 「알켄일옥시」가 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일옥시이미노, 프로펜일옥시이미노 등을 들 수 있다.
「알킨일옥시이미노」란, 상기 「알킨일옥시」가 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일옥시이미노, 프로핀일옥시이미노 등을 들 수 있다.
「트라이알킬실릴」이란, 상기 「알킬」 3개가 규소 원자에 결합하고 있는 기를 의미한다. 3개의 알킬기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, tert-뷰틸다이메틸실릴 등을 들 수 있다.
「탄소환알킬」, 「방향족 탄소환알킬」, 「비방향족 탄소환알킬」, 「헤테로환알킬」, 「방향족 헤테로환알킬」, 「비방향족 헤테로환알킬」, 「탄소환알킬옥시」, 「방향족 탄소환알킬옥시」, 「비방향족 탄소환알킬옥시」, 「헤테로환알킬옥시」, 「방향족 헤테로환알킬옥시」, 「비방향족 헤테로환알킬옥시」, 「탄소환알킬옥시카보닐」, 「방향족 탄소환알킬옥시카보닐」, 「비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」, 「헤테로환알킬옥시카보닐」, 「방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「비방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「탄소환알킬옥시알킬」, 「방향족 탄소환알킬옥시알킬」, 「비방향족 탄소환알킬옥시알킬」, 「헤테로환알킬옥시알킬」, 「방향족 헤테로환알킬옥시알킬」, 「비방향족 헤테로환알킬옥시알킬」, 「탄소환알킬아미노」, 「방향족 탄소환알킬아미노」, 「비방향족 탄소환알킬아미노」, 「헤테로환알킬아미노」, 「방향족 헤테로환알킬아미노」, 「비방향족 헤테로환알킬아미노」 및 「카복시알킬」의 알킬 부분도 상기 「알킬」과 마찬가지이다.
「방향족 탄소환알킬」이란, 1 또는 2 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬을 의미한다. 예를 들면, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 벤즈하이드릴, 트라이틸, 나프틸메틸, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00022
등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환알킬」의 바람직한 태양으로서는, 벤질, 페네틸, 벤즈하이드릴 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환알킬」이란, 1 또는 2 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬을 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환알킬」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환알킬」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00023
등을 들 수 있다.
「탄소환알킬」이란, 「방향족 탄소환알킬」 및 「비방향족 탄소환알킬」을 포함한다. 「탄소환알킬」의 바람직한 태양으로서는, 벤질, 페네틸, 벤즈하이드릴, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00024
등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환알킬」이란, 1 또는 2 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬을 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸, 퓨란일메틸, 이미다졸릴메틸, 인돌릴메틸, 벤조싸이오펜일메틸, 옥사졸릴메틸, 아이속사졸릴메틸, 싸이아졸릴메틸, 아이소싸이아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 아이소피라졸릴메틸, 피롤리딘일메틸, 벤즈옥사졸릴메틸, 이하에 표시되는 기
Figure pct00025
등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환알킬」이란, 1 또는 2 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬을 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸, 모폴린일에틸, 피페리딘일메틸, 피페라진일메틸, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00026
등을 들 수 있다.
「헤테로환알킬」이란, 「방향족 헤테로환알킬」 및 「비방향족 헤테로환알킬」을 포함한다. 「헤테로환알킬」의 바람직한 태양으로서는, 피리딜메틸, 퓨란일메틸, 이미다졸릴메틸, 인돌릴메틸, 벤조싸이오펜일메틸, 옥사졸릴메틸, 아이속사졸릴메틸, 싸이아졸릴메틸, 아이소싸이아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 아이소피라졸릴메틸, 피롤리딘일메틸, 벤즈옥사졸릴메틸, 테트라하이드로피란일메틸, 모폴린일에틸, 피페리딘일메틸, 피페라진일메틸, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00027
등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환알킬옥시」란, 1 또는 2 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시를 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시, 페네틸옥시, 페닐프로필옥시, 벤즈하이드릴옥시, 트라이틸옥시, 나프틸메틸옥시, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00028
등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환알킬옥시」란, 1 또는 2 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시를 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환알킬옥시」는 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환알킬옥시」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸옥시, 사이클로뷰틸메틸옥시, 사이클로펜틸메틸옥시, 사이클로헥실메틸옥시, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00029
등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환알킬옥시」란, 1 또는 2 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시를 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬옥시」는 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬옥시」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸옥시, 퓨란일메틸옥시, 이미다졸릴메틸옥시, 인돌릴메틸옥시, 벤조싸이오펜일메틸옥시, 아이소싸이아졸릴메틸옥시, 피라졸릴메틸옥시, 아이소피라졸릴메틸옥시, 피롤리딘일메틸옥시, 벤즈옥사졸릴메틸옥시, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00030
등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환알킬옥시」란, 1 또는 2 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시를 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬옥시」는 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬옥시」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸옥시, 모폴린일에틸옥시, 피페리딘일메틸옥시, 피페라진일메틸옥시, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00031
등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환알킬옥시카보닐」이란, 1 또는 2 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시카보닐을 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐, 페닐프로필옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 트라이틸옥시카보닐, 나프틸메틸옥시카보닐, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00032
등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」이란, 1 또는 2 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시카보닐을 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸옥시카보닐, 사이클로뷰틸메틸옥시카보닐, 사이클로펜틸메틸옥시카보닐, 사이클로헥실메틸옥시카보닐, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00033
등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」이란, 1 또는 2 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시카보닐을 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸옥시카보닐, 퓨란일메틸옥시카보닐, 이미다졸릴메틸옥시카보닐, 인돌릴메틸옥시카보닐, 벤조싸이오펜일메틸옥시카보닐, 옥사졸릴메틸옥시카보닐, 아이속사졸릴메틸옥시카보닐, 싸이아졸릴메틸옥시카보닐, 아이소싸이아졸릴메틸옥시카보닐, 피라졸릴메틸옥시카보닐, 아이소피라졸릴메틸옥시카보닐, 피롤리딘일메틸옥시카보닐, 벤즈옥사졸릴메틸옥시카보닐, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00034
등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」이란, 1 또는 2 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시카보닐을 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸옥시, 모폴린일에틸옥시, 피페리딘일메틸옥시, 피페라진일메틸옥시, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00035
등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환알킬옥시알킬」이란, 1 또는 2 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시알킬을 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시메틸, 페네틸옥시메틸, 페닐프로필옥시메틸, 벤즈하이드릴옥시메틸, 트라이틸옥시메틸, 나프틸메틸옥시메틸, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00036
등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환알킬옥시알킬」이란, 1 또는 2 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시알킬을 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환알킬옥시알킬」은 비방향족 탄소환이 결합하고 있는 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환알킬옥시알킬」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸옥시메틸, 사이클로뷰틸메틸옥시메틸, 사이클로펜틸메틸옥시메틸, 사이클로헥실메틸옥시메틸, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00037
등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환알킬옥시알킬」이란, 1 또는 2 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시알킬을 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬옥시알킬」은 방향족 헤테로환이 결합하고 있는 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬옥시알킬」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸옥시메틸, 퓨란일메틸옥시메틸, 이미다졸릴메틸옥시메틸, 인돌릴메틸옥시메틸, 벤조싸이오펜일메틸옥시메틸, 옥사졸릴메틸옥시메틸, 아이속사졸릴메틸옥시메틸, 싸이아졸릴메틸옥시메틸, 아이소싸이아졸릴메틸옥시메틸, 피라졸릴메틸옥시메틸, 아이소피라졸릴메틸옥시메틸, 피롤리딘일메틸옥시메틸, 벤즈옥사졸릴메틸옥시메틸, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00038
등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환알킬옥시알킬」이란, 1 또는 2 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시알킬을 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬옥시알킬」은 비방향족 헤테로환이 결합하고 있는 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬옥시알킬」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸옥시메틸, 모폴린일에틸옥시메틸, 피페리딘일메틸옥시메틸, 피페라진일메틸옥시메틸, 이하에 표시되는 기:
Figure pct00039
등을 들 수 있다.
「카복시알킬」이란, 1 또는 2 이상의 카복시기가 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 카복시메틸, 1-카복시에틸, 2-카복시에틸, 1-카복시프로필, 2-카복시프로필, 1,2-다이카복시에틸, 2-카복시-(1-메틸)에틸, 2-카복시-(1-카복시메틸)에틸 등을 들 수 있다.
바람직하게는 1 또는 2개의 카복시가 치환된 알킬이다.
알킬의 바람직한 탄소수는 1∼8이고, 보다 바람직하게는 1∼6, 더 바람직하게는 1∼3이다.
「모노알킬아미노」란, 상기 「알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 1개의 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 아이소프로필아미노 등을 들 수 있다.
「다이알킬아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 2개의 수소 원자가 상기 「알킬」과 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 해당 2개의 「알킬」은 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸아이소프로필아미노, tert-뷰틸메틸아미노 등을 들 수 있다.
「하이드록시이미노」란, N-하이드록시이미노기를 의미한다.
「하이드록시이미노메틸」이란, N-하이드록시이미노메틸기를 의미하고, 하기 식:
Figure pct00040
(식 중, 하이드록시기에 결합하고 있는 파선의 결합은 해당 결합이 시스, 트랜스 또는 그들의 혼합체인 것을 의미한다)로 표시되는 기를 나타낸다.
「하이드록시이미노에틸」이란, N-하이드록시이미노에틸기를 의미하고, 하기 식:
Figure pct00041
(식 중, 하이드록시기에 결합하고 있는 파선의 결합은 해당 결합이 시스, 트랜스 또는 그들의 혼합체인 것을 의미한다)로 표시되는 기를 나타낸다.
「하이드록시이미노프로필」이란, N-하이드록시이미노프로필기를 의미하고, 하기 식:
Figure pct00042
(식 중, 하이드록시기에 결합하고 있는 파선의 결합은 해당 결합이 시스, 트랜스 또는 그들의 혼합체인 것을 의미한다)로 표시되는 기를 나타낸다.
「하이드록시알킬」이란, 1 또는 2 이상의 하이드록시기가 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 1,2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-(1-하이드록시메틸)에틸 등을 들 수 있다.
바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록시가 치환된 알킬이다.
알킬의 바람직한 탄소수는 1∼8이고, 보다 바람직하게는 1∼6, 더 바람직하게는 1∼3이다.
「알킬옥시카보닐아미노」 및 「알킬옥시아미노카보닐」에 있어서의 「알킬옥시」 부분은 상기 「알킬옥시」와 마찬가지이다.
「알킬설폰일아미노」 및 「알킬설폰일아미노카보닐아미노」에 있어서의 「알킬설폰일」 부분은 상기 「알킬설폰일」과 마찬가지이다.
「알킬아미노설폰일아미노카보닐」에 있어서의 「알킬아미노」 부분은 상기 「모노알킬아미노」 및 「다이알킬아미노」를 포함한다.
「4급 암모늄기」란, 4급 암모늄 양이온(N+)을 포함하는, 환상 또는 비환상의, 포화 또는 불포화의 1가의 기이다. 비환상의 경우, 결합손은 4급 암모늄 양이온과 결합하고, 환상의 경우, 결합손은 4급 암모늄 양이온을 포함하는 임의의 환구성 원자와 결합하고 있어도 된다. 해당 기는 4급 암모늄 양이온 이외에도 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 이상 갖고 있어도 된다. 예를 들면, 트라이메틸암모늄기, 피리디늄기, 피리미디늄기, 피롤리디늄기, 피페리디늄기 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 4급 암모늄 양이온을 포함하는, 환상의, 포화 또는 불포화의 1가의 기이다.
「치환 또는 비치환된 4급 암모늄기」에 있어서의 치환기로서는, 치환기군 B로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 기를 들 수 있다. 해당 치환기는 4급 암모늄 양이온을 포함하는 임의의 위치의 원자와 결합하고 있어도 된다. 치환기군 B는 치환기군 Z로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 기로 더 치환되어 있어도 된다. 해당 치환기가 2개 이상 존재하는 경우에는 동일해도 상이해도 된다. 바람직하게는 치환기군 E로부터 선택되는 기이다.
치환기군 E: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 아실, 카바모일, 설파모일, 알킬설폰일, 알킬옥시카보닐, 탄소환식기, 헤테로환식기, 탄소환알킬 및 헤테로환알킬.
「치환 또는 비치환된 하이드록시이미노메틸」에 있어서의 치환기로서는, 치환기군 B로부터 선택되는 기를 들 수 있다. 해당 치환기는 임의의 위치의 원자와 결합하고 있어도 된다. 치환기군 B는 치환기군 Z로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 기로 더 치환되어 있어도 된다. 해당 치환기가 2개 이상 존재하는 경우에는 동일해도 상이해도 된다. 바람직하게는 치환기군 H로부터 선택되는 기이다.
치환기군 H: 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알킬옥시, 탄소환식기, 헤테로환식기, 탄소환알킬 및 헤테로환알킬.
「아미노알킬」이란, 1 또는 2 이상의 아미노기가 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 1,2-다이아미노에틸 등을 들 수 있다.
바람직하게는 1개의 아미노기가 치환된 알킬이다. 해당 알킬의 바람직한 탄소수는 1∼8이고, 보다 바람직하게는 1∼6, 더 바람직하게는 1∼3이다.
「사이아노알킬」이란, 1 또는 2 이상의 사이아노기가 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 사이아노메틸, 사이아노에틸, 사이아노프로필, 1,3-다이사이아노프로필 등을 들 수 있다.
바람직하게는 1개의 사이아노기가 치환된 알킬이다. 해당 알킬의 바람직한 탄소수는 1∼8이고, 보다 바람직하게는 1∼6, 더 바람직하게는 1∼3이다.
「카바모일알킬」이란, 1 또는 2 이상의 카바모일기가 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 카바모일메틸, 카바모일에틸, 카바모일프로필, 1,3-카바모일프로필 등을 들 수 있다.
바람직하게는 1개의 카바모일기가 치환된 알킬이다. 해당 알킬의 바람직한 탄소수는 1∼8이고, 보다 바람직하게는 1∼6, 더 바람직하게는 1∼3이다.
「설포알킬」이란, 1 또는 2 이상의 설포기가 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 설포메틸, 설포에틸, 설포프로필, 1,3-다이설포프로필 등을 들 수 있다.
바람직하게는 1개의 설포기가 치환된 알킬이다. 해당 알킬의 바람직한 탄소수는 1∼8이고, 보다 바람직하게는 1∼6, 더 바람직하게는 1∼3이다.
「하이드록시이미노알킬」이란, 1개의 하이드록시이미노가 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 하이드록시이미노메틸, 하이드록시이미노에틸, 하이드록시이미노프로필, 하이드록시이미노뷰틸, 하이드록시이미노펜틸, 하이드록시이미노헥실 등을 들 수 있다.
해당 알킬의 바람직한 탄소수는 1∼8이고, 보다 바람직하게는 1∼6, 더 바람직하게는 1∼3이다.
식(I) 또는 (I')로 표시되는 화합물에 있어서의, R1, R2A, R2B, R3, W, T, R4A, R4B, R5A, R5B, R6A, R6B, R7A, R7B, X, R8, R9, R11, R12, Q, m 및 R10의 예 또는 바람직한 태양을 나타내지만, 본 발명의 범위는 하기에 기재되는 것으로 한정되지 않는다. 하기의 가능한 조합의 화합물이 바람직하다.
R1의 「치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기」의 해당 환의 바람직한 태양은 5∼6원환이고, 보다 바람직한 태양으로서는, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기이다. 치환기의 바람직한 예로서는, 할로젠, 하이드록시, 아미노 등을 들 수 있다. 해당 치환기는 치환 가능한 임의의 위치가 1∼수 개 치환되어 있어도 되고, 바람직한 치환기의 수는 1∼3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개이다.
R1의 바람직한 예로서는, 페닐, 하이드록시페닐, 다이하이드록시페닐, 임의의 수의 할로젠으로 치환된 페닐, 임의의 수의 할로젠 및 하이드록시로 치환된 페닐, 아미노싸이아졸릴, 임의의 수의 할로젠으로 치환된 아미노싸이아졸릴, 아미노싸이아다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 아미노아이소싸이아졸릴, 임의의 수의 할로젠으로 치환된 아미노아이소싸이아졸릴, 싸이엔일, 퓨릴, 벤조싸이아졸릴, 피리딜, 아미노피리딜, 피리미딘일, 아미노피리미딘일, 피리다진일, 임의의 수의 할로젠 및 아미노로 치환된 피리딜, 임의의 수의 할로젠 및 아미노로 치환된 피리미딘일 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 예로서는, 페닐, 하이드록시페닐, 다이하이드록시페닐, 클로로다이하이드록시페닐, 아미노싸이아졸릴, 임의의 수의 할로젠으로 치환된 아미노싸이아졸릴, 아미노싸이아다이아졸릴, 아미노피리딜, 아미노피리미딘일, 아미노아이소싸이아졸릴 등이다. 더 바람직한 예로서는, 아미노싸이아졸릴, 아미노클로로싸이아졸릴, 아미노플루오로싸이아졸릴, 아미노브로모싸이아졸릴 또는 아미노싸이아다이아졸릴이다.
R1의 바람직한 구체예로서는, 이하에 표시되는 기를 들 수 있다.
Figure pct00043
(식 중, X는 CH, CCl, CF, CBr 또는 N이다)
R1의 보다 바람직한 구체예로서는, 이하에 표시되는 기를 들 수 있다.
Figure pct00044
(식 중, X는 CH, CCl, CF, CBr 또는 N이다)
X의 보다 바람직한 예로서는, CH, CF 또는 N이다.
R1의 탄소환식기의 특히 바람직한 예로서는, 이하에 표시되는 기를 들 수 있다.
Figure pct00045
R1의 헤테로환식기의 특히 바람직한 예로서는, 이하에 표시되는 기를 들 수 있다.
Figure pct00046
R1의 헤테로환식기의 더 바람직한 예로서는, 이하에 표시되는 기를 들 수 있다.
Figure pct00047
R2A 및 R2B에 대하여, a) R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환된 아미노, 설포, 치환 또는 비치환된 설파모일, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 하이드록시, 또는 치환기를 갖고 있는 카보닐옥시인 경우, 예를 들면 하기 식:
Figure pct00048
의 바람직한 예로서는, 하기 식:
Figure pct00049
이하에 나타내는 치환 아미노:
Figure pct00050
이하에 나타내는 치환 설파모일:
Figure pct00051
(식 중, 환 C는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기를 나타낸다);
이하에 나타내는 치환 카바모일:
Figure pct00052
(식 중, 환 B는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기를 나타낸다); 또는
이하에 나타내는 치환 카보닐옥시:
Figure pct00053
(식 중, 환 C는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기를 나타낸다) 등을 들 수 있다.
또는, R2A 및 R2B는 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 메틸리덴을 형성하는 경우, 바람직하게는 식:
Figure pct00054
(식 중, R21은 치환 또는 비치환된 알킬이고, 이중결합을 형성하는 탄소 원자와 R21 사이의 파선은 시스, 트랜스 또는 그의 혼합체인 것을 나타낸다)
로 표시되는 기이다. R21의 치환 또는 비치환된 알킬의 바람직한 치환기로서는, 할로젠, 하이드록시, 카복시이고, 보다 바람직하게는 카복시이다. R21은, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 탄소수 1∼3의 알킬이다.
바람직하게는, 식:
Figure pct00055
(식 중, R21은 상기와 동일한 의의이다)
식:
Figure pct00056
의 바람직한 태양으로서는,
Figure pct00057
(식 중, 이중결합을 형성하는 탄소 원자와 카복시기 또는 알킬기 사이의 파선은 시스, 트랜스 또는 그들의 혼합체인 것을 의미한다)
이고, 보다 바람직하게는
Figure pct00058
(식 중, 이중결합을 형성하는 탄소 원자와 카복시기 또는 알킬기 사이의 파선은 시스, 트랜스 또는 그들의 혼합체인 것을 의미한다)
이고, 더 바람직하게는
Figure pct00059
이다.
또는, R2A 및 R2B는 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노를 형성하고 있어도 되고, 바람직하게는 식:
Figure pct00060
(식 중, R10은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고, 이미노기의 질소 원자와 산소 원자 사이의 파선은 시스, 트랜스 또는 그들의 혼합체인 것을 나타낸다)로 표시되는 기이다. 보다 바람직하게는, 식:
Figure pct00061
(식 중, R10은 상기와 동일한 의의이다)로 표시되는 기이다.
R10이 치환 또는 비치환된 알킬인 경우, 바람직한 치환기의 태양으로서는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 설포, 포스포, 유레이도, 치환 또는 비치환된 설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 아실, 아실옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로환옥시카보닐 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노메틸 및 치환 또는 비치환된 4급 암모늄기 등으로부터 선택되는 기이다. 해당 치환기는 치환 가능한 임의의 위치에 1 또는 2 이상 갖고 있어도 되고, 해당 치환기가 2개 이상 존재하는 경우에는 동일해도 상이해도 된다.
보다 바람직한 치환기의 태양으로서는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 설포, 치환 또는 비치환된 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노메틸, 치환 또는 비치환된 4급 암모늄기로부터 선택되는 기이다.
더 바람직한 치환기의 태양으로서는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 아미노, 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 카바모일, 설포, 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기, 치환기군 H로 치환되어 있어도 되는 하이드록시이미노메틸, 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 4급 암모늄기로부터 선택되는 기이다.
R10이 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기인 경우, 바람직한 치환기의 태양으로서는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 설포, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 포스포, 유레이도, 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노메틸, 치환 또는 비치환된 4급 암모늄기 등이다.
보다 바람직한 치환기의 태양으로서는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 설포, 사이아노, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 카바모일알킬, 설포알킬, 사이아노알킬 등이다.
더 바람직한 치환기의 태양으로서는, 하이드록시, 카복시, 하이드록시메틸 또는 카복시메틸이다.
R10은 바람직하게는, 수소 원자, 알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 사이아노알킬, 치환 또는 비치환된 카복시알킬, 치환 또는 비치환된 카바모일알킬, 치환 또는 비치환된 설포알킬, 치환 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노알킬, 치환 또는 비치환된 피리디늄알킬이다. 보다 바람직하게는, 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환알킬, 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 할로알킬, 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 카복시알킬, 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 사이아노알킬, 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 아미노알킬, 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 카바모일알킬, 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 설포알킬, 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 하이드록시알킬 또는 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 피리디늄알킬이다.
치환기군 G: 할로젠, 하이드록시 및 카복시.
R2A 및 R2B는 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노를 형성하고 있는 경우의 바람직한 예로서는, 이하의 기를 들 수 있다.
Figure pct00062
(R10A는 수소 원자, 치환기군 D로 치환되어 있어도 되는 알킬 또는 치환기군 D로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기이고, 이미노기의 질소 원자와 산소 원자 사이의 파선은 시스, 트랜스 또는 그들의 혼합체인 것을 나타낸다)
치환기군 D: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환기군 C로 치환되어 있어도 되는 아미노, 치환기군 C로 치환되어 있어도 되는 카바모일, 설포, 포스포, 보로노, 치환기군 C로 치환되어 있어도 되는 설파모일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아실, 아실옥시, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 치환기군 H로 치환되어 있어도 되는 하이드록시이미노메틸, 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기, 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 헤테로환옥시, 탄소환옥시, 탄소환카보닐, 헤테로환카보닐, 옥시카보닐, 헤테로환옥시카보닐 및 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 4급 암모늄기.
치환기군 F: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 옥소, 알킬 및 할로알킬.
보다 바람직한 예로서는, 이하의 기를 들 수 있다.
Figure pct00063
(식 중, R10A는 상기와 동일한 의의이다)
R10A의 바람직한 예로서는, 수소 원자, 치환기군 I로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기이다.
치환기군 I: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환기군 C로 치환되어 있어도 되는 아미노, 치환기군 C로 치환되어 있어도 되는 카바모일, 설포, 치환기군 C로 치환되어 있어도 되는 설파모일, 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기 및 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 4급 암모늄기.
R2A 및 R2B는 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노를 형성하고 있는 경우의 다른 바람직한 예로서는, 이하의 기를 들 수 있다.
Figure pct00064
(식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기이거나, R8 및 R9가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 메틸리덴을 형성하거나, 또는 R8 및 R9는 인접 원자와 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기를 형성하고 있어도 되고; Q는 단일결합, 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기이며; m은 0∼3의 정수이다)이다.
보다 바람직하게는,
Figure pct00065
(식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 알킬, 하이드록시알킬 또는 카복시알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 인접 원자와 하나로 합쳐져 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기 또는 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기를 형성하고 있어도 되고; m은 0 또는 1이다)이다.
R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노를 형성하고 있는 경우의 또 다른 바람직한 태양으로서는, 이하의 기:
Figure pct00066
(식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기이거나, R8 및 R9가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 메틸리덴을 형성하거나, 또는 R8 및 R9는 인접 원자와 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고; Q는 단일결합, 치환 또는 비치환된 탄소환다이일 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환다이일이고; m은 0∼3의 정수이고; R12는 수소 원자, 할로알킬 또는 치환기군 D로부터 선택되는 기이다)를 들 수 있다.
보다 바람직하게는,
Figure pct00067
(식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 알킬, 하이드록시알킬 또는 카복시알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 인접 원자와 하나로 합쳐져 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기 또는 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기를 형성하고 있어도 되고; m은 0 또는 1이고; R12는 수소 원자, 할로알킬 또는 치환기군 D로부터 선택되는 기이다)이다.
R12는 바람직하게는, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환기군 C로 치환되어 있어도 되는 아미노, 치환기군 C로 치환되어 있어도 되는 카바모일, 설포, 치환기군 C로 치환되어 있어도 되는 설파모일, 치환기군 H로 치환되어 있어도 되는 하이드록시이미노메틸, 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기 또는 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 4급 암모늄기이다.
R12는 보다 바람직하게는, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 아미노, 설포, 카바모일, 설파모일, 하이드록시이미노메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬옥시카보닐아미노, 설파모일아미노, 아실아미노, 하이드록시카바모일 또는 알킬옥시카바모일이다.
Q는 바람직하게는, 단일결합이다.
m은 바람직하게는, 0∼2의 정수이고, 보다 바람직하게는 0 또는 1이다.
「R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기인」 경우의 예로서는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 하이드록시, 카복시, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 카복시메틸, 카복시에틸, 카바모일메틸, 카바모일에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메틸싸이오메틸, 에틸싸이오메틸, 벤질, 4-하이드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-카복시벤질, 3,4-다이하이드록시페닐, 나프틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 퓨릴 및 싸이엔일 등을 들 수 있다.
바람직하게는, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 카복시메틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
바람직한 R8 및 R9의 조합으로서는, (R8, R9)가 (수소 원자, 수소 원자), (수소 원자, 불소 원자), (불소 원자, 수소 원자), (수소 원자, 메틸), (메틸, 수소 원자), (메틸, 메틸), (수소 원자, 에틸), (에틸, 수소 원자), (에틸, 에틸), (수소 원자, 아이소프로필), (아이소프로필, 수소 원자), (아이소프로필, 아이소프로필), (수소 원자, 카복시메틸), (카복시메틸, 수소 원자), (수소 원자, 하이드록시메틸), (하이드록시메틸, 수소 원자), (수소 원자, 하이드록시에틸) 또는 (하이드록시에틸, 수소 원자)이다.
보다 바람직한 R8 및 R9의 조합으로서는, (R8, R9)가 (수소 원자, 수소 원자), (수소 원자, 불소 원자), (불소 원자, 수소 원자), (수소 원자, 메틸), (메틸, 수소 원자), (메틸, 메틸), (수소 원자, 에틸), (에틸, 수소 원자), (수소 원자, 아이소프로필), (아이소프로필, 수소 원자), (수소 원자, 하이드록시메틸), (하이드록시메틸, 수소 원자), (수소 원자, 하이드록시에틸) 또는 (하이드록시에틸, 수소 원자)이다.
다른 바람직한 R8 및 R9의 조합으로서는, (R8, R9)가 (수소 원자, 수소 원자), (메틸, 수소 원자), (메틸, 메틸), (에틸, 수소 원자), (아이소프로필, 수소 원자), (하이드록시메틸, 수소 원자) 또는 (하이드록시에틸, 수소 원자)이다.
더 바람직한 태양으로서는, 이하의 기를 들 수 있다.
Figure pct00068
(식 중, 각 정의는 상기와 동일한 의의이다.)
보다 바람직한 태양은 이하에 표시되는 기이다.
Figure pct00069
「R8 및 R9가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 메틸리덴을 형성하는」 경우의 예로서는, 하기 식
Figure pct00070
(식 중, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.)을 들 수 있다. R22 및 R23의 바람직한 예로서는, 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸, 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸 등이고, 보다 바람직하게는 동시에 수소 원자이다.
「R8 및 R9는 인접 원자와 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하는」 경우, 바람직하게는 3∼6원의 단환이고, 보다 바람직하게는 3 또는 4원환이다. 바람직한 예로서는, 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로헵테인, 사이클로헥세인, 아지리딘, 옥시레인, 싸이이레인, 아지린, 싸이이렌, 아제티딘, 옥세테인, 싸이에테인, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로싸이오피란 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 예로서는, 사이클로프로페인 또는 사이클로뷰테인을 들 수 있다.
「R8 및 R9는 인접 원자와 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하는」 경우의 치환기로서는, 치환기군 B로부터 선택되는 1∼5개의 기이고, 해당 치환기가 복수 존재하는 경우에는 동일해도 상이해도 된다. 보다 바람직하게는, 치환기군 F로부터 선택되는 1∼3개의 기이고, 해당 치환기가 복수 존재하는 경우에는 동일해도 상이해도 된다.
R8 및 R9의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 카복시, 하이드록시, 카복시메틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이거나, R8 및 R9는 인접 원자와 하나로 합쳐져 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환이다.
R8 및 R9의 보다 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 하이드록시, 카복시, 카복시메틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이거나, R8 및 R9가 인접 원자와 하나로 합쳐져 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 사이클로프로필이다.
R3은 수소 원자, OCH3 또는 NH-CH(=O)이고, 바람직하게는 수소 원자이다.
R11은 카복시 또는 테트라졸릴이다. R11이 테트라졸릴인 경우, 하기 식이 바람직하다.
R11은 바람직하게는, 카복시이다.
-W-는 -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이다. -W-가 -S(=O)-인 경우, 하기 식:
Figure pct00072
또는
Figure pct00073
또는 그들의 혼합물을 포함하고, 바람직하게는
하기 식:
Figure pct00074
또는
Figure pct00075
이다.
-W-는 바람직하게는,
하기 식:
Figure pct00076
,
Figure pct00077
또는 -S(=O)2-이다.
-T-는 -CR4AR4B- 또는 -CR5AR5B-CR6AR6B-이다. R4A, R4B, R5A, R5B, R6A 및 R6B의 바람직한 예로서는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복시, 카복시, 설파모일, 모노알킬설파모일, 다이알킬설파모일, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알킬옥시, 아실, 아실옥시, 사이아노, 아미디노, 구아니디노, 카바모일옥시를 들 수 있다. R4A 및 R4B의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노이고, 더 바람직하게는 R4A가 수소 원자이며, R4B가 수소 원자 또는 하이드록시이다. R5A, R5B, R6A 및 R6B의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 아미노, 카복시, 메틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 사이아노이다. 보다 바람직한 태양으로서는, R5A 및 R6A가 수소 원자이고, 또한 R5B 및 R6B가 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시이다. 더 바람직하게는, R5A, R5B, R6A 및 R6B가 수소 원자이다. 바람직하게는, -T-는 -CR4AR4B-이고, 보다 바람직하게는 -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2- 또는 -C(OH)H-이다.
-T-의 다른 바람직한 태양으로서는, 하기 식을 들 수 있다.
Figure pct00078
(식 중, R4A 및 R4B는 상기와 동일한 의의이다)
R4A는 바람직하게는 수소 원자이고, R4B는 바람직하게는 수소 원자, 메틸 또는 하이드록시이다. 보다 바람직하게는, R4A 및 R4B가 수소 원자이거나, 또는 R4A가 수소 원자이고, 또한 R4B가 메틸이다.
R7A 및 R7B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 「치환 또는 비치환된 알킬」의 바람직한 치환기로서는, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 알킬옥시 및 할로알킬옥시로부터 선택되는 기이다. 보다 바람직한 치환기로서는, 할로젠이다. 「치환 또는 비치환된 알킬」의 경우, 알킬의 탄소수는 1∼8이고, 바람직하게는 1∼6, 보다 바람직하게는 1∼3, 더 바람직하게는 1이다.
R7A 및 R7B의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬이고, 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸이다. 더 바람직한 태양으로서는, R7A 및 R7B가 모두 수소 원자이거나, R7A 및 R7B의 어느 한쪽이 수소 원자이고, 다른 쪽이 메틸이다. 특히 바람직한 태양으로서는, R7A 및 R7B가 모두 수소 원자이거나, R7A가 메틸이고, 또한 R7B가 수소 원자이다.
R7A 및 R7B의 다른 바람직한 태양으로서는, 하기 식을 들 수 있다.
Figure pct00079
(식 중, R7A 및 R7B는 상기와 동일한 의의이다)
식(I)에 있어서, -W- 및 -T-의 바람직한 조합을 이하에 나타낸다.
i) -W-가 하기 식:
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
이고, 또한 -T-가 -CR4AR4B- 또는 -CR5AR5B-CR6AR6B-이다.
ii) -W-가 -S(=O)2이고, 또한 -T-가 -CR4AR4B- 또는 -CR5AR5B-CR6AR6B-이다.
하기 식:
Figure pct00082
의 바람직한 태양으로서는, 하기 식:
Figure pct00083
(식 중, R1은 하기 식:
Figure pct00084
(식 중, X는 CH, CCl, CF, CBr 또는 N이다)
이고; 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
이다.
본 발명 화합물의 바람직한 실시형태를 이하에 예시한다. 이하의 실시형태에서 나타내는 화합물로서는, 이들의 구체예의 모든 조합이 예시된다.
(실시형태 1)
-W-가 하기 식:
Figure pct00085
또는
Figure pct00086
이고;
-T-가 -CR4AR4B- 또는 -CR5AR5B-CR6AR6B-이고;
R4A 및 R4B가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시이고;
R5A, R5B, R6A 및 R6B가 수소 원자이며;
R1이 하기 식:
Figure pct00087
(식 중, 각 정의는 상기와 동일한 의의이다)
이고;
R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 이하에 나타내는 치환기를 갖는 메틸리덴:
Figure pct00088
(식 중, 이중결합을 형성하는 탄소 원자와 카복시기 또는 알킬기 사이의 파선은 시스, 트랜스 또는 그들의 혼합체인 것을 의미한다)
또는 하기 식:
Figure pct00089
(식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 알킬 또는 하이드록시알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 인접하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고; m은 0∼3의 정수이고, R12는 수소 원자, 카복시, 설포, 카바모일, 하이드록시카바모일, 알킬옥시카바모일 또는 하이드록시이다)
이고;
R7A가 수소 원자 또는 알킬이고; R7B는 수소 원자이며;
R11은 카복시이고; 또한
R3이 수소 원자 또는 OCH3이다.
(실시형태 2)
-W-가 -S(=O)2이고;
-T-가 -CR4AR4B- 또는 -CR5AR5B-CR6AR6B-이고;
R4A 및 R4B가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시이고;
R5A, R5B, R6A 및 R6B가 수소 원자이며;
R1이 하기 식:
Figure pct00090
(식 중, 각 정의는 상기와 동일한 의의이다)
이고;
R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 이하에 나타내는 치환기를 갖는 메틸리덴:
Figure pct00091
(식 중, 이중결합을 형성하는 탄소 원자와 카복시기 또는 알킬기 사이의 파선은 시스, 트랜스 또는 그들의 혼합체인 것을 의미한다)
또는 하기 식:
Figure pct00092
(식 중, 각 정의는 상기와 동일한 의의이다)
이고; 또한
R3이 수소 원자 또는 OCH3이다.
(실시형태 3)
식(I)이 하기 식(I-1):
Figure pct00093
(식 중, W가 하기 식:
Figure pct00094
또는 -S(=O)2-이고;
-T-가 -CR4AR4B-이고;
R4A 및 R4B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R1이 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기이며;
R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 이하에 나타내는 치환기를 갖는 메틸리덴:
Figure pct00095
(식 중, 이중결합을 형성하는 탄소 원자와 카복시기 또는 알킬기 사이의 파선은 시스, 트랜스 또는 그들의 혼합체인 것을 의미한다)
또는 이하에 나타내는 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노:
Figure pct00096
(식 중, R10은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고, 이미노기의 질소 원자와 산소 원자 사이의 파선은 시스, 트랜스 또는 그들의 혼합체인 것을 나타낸다)이고;
R11이 카복시 또는 테트라졸릴이고;
R7A가 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R7B는 수소 원자이며; R3이 수소 원자이다)이다.
(실시형태 4)
식(I)이 하기 식(I-1):
Figure pct00097
(식 중, W가 하기 식:
또는 -S(=O)2-이고;
-T-가 -CR4AR4B-이고;
R4A 및 R4B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며;
R1이 하기 식:
Figure pct00099
(식 중, X는 CH, CCl, CF 또는 N이다)
로 표시되는 기이고;
R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 이하에 나타내는 치환기를 갖는 메틸리덴:
Figure pct00100
또는 이하에 나타내는 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노:
Figure pct00101
(식 중, R10은 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고, 이미노기의 질소 원자와 산소 원자 사이의 파선은 시스, 트랜스 또는 그들의 혼합체인 것을 나타낸다)이고;
R11이 카복시 또는 테트라졸릴이고;
R7A가 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R7B는 수소 원자이며; R3이 수소 원자이다)이다.
(실시형태 5)
식(I)이 하기 식(I-A):
Figure pct00102
(식 중, W가 하기 식:
Figure pct00103
또는 -S(=O)2-이고;
R4A가 수소 원자이고; R4B가 수소 원자 또는 메틸이며;
R1이 하기 식:
Figure pct00104
(식 중, X는 CH, CCl, CF 또는 N이다)로 표시되는 기이고;
R7A가 수소 원자 또는 알킬이고; R7B가 수소 원자이며;
R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 N-하이드록시이미노 또는 하기 식:
Figure pct00105
(식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기이거나, R8 및 R9가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 메틸리덴을 형성하거나, 또는 R8 및 R9는 인접 원자와 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고; Q는 단일결합, 치환 또는 비치환된 탄소환다이일 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환다이일이고; m은 0∼3의 정수이고; R12는 수소 원자, 할로알킬 또는 치환기군 D로부터 선택되는 기이다)이고;
R3은 수소 원자이며;
R11은 카복시이다)이다.
(실시형태 6)
식(I)이 하기 식:
Figure pct00106
(식 중, -W-가 하기 식:
Figure pct00107
이고;
R4A가 수소 원자이고; R4B가 수소 원자 또는 메틸이며;
R1이 하기 식:
Figure pct00108
(식 중, X는 CH이다)이고;
R7A가 수소 원자 또는 알킬이고; R7B가 수소 원자이며;
R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 N-하이드록시이미노 또는 하기 식:
Figure pct00109
(식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 알킬 또는 하이드록시알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 인접하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고; m은 0∼3의 정수이고, R12는 수소 원자, 카복시, 설포, 카바모일, 하이드록시카바모일, 알킬옥시카바모일 또는 하이드록시이다)이고;
R3은 수소 원자이며;
R11은 카복시이다)이다.
(실시형태 7)
식(I)이 하기 식:
Figure pct00110
(식 중, -W-가 하기 식:
Figure pct00111
이고;
R4A가 수소 원자이고; R4B가 수소 원자 또는 메틸이며;
R1이 하기 식:
Figure pct00112
(식 중, X는 CH이다)이고;
R7A가 수소 원자 또는 알킬이고; R7B가 수소 원자이며;
R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 N-하이드록시이미노 또는 하기 식:
Figure pct00113
(식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 알킬 또는 하이드록시알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 인접하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고; m은 0∼3의 정수이고, R12는 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 아미노, 설포, 카바모일, 설파모일, 하이드록시이미노메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬옥시카보닐아미노, 설파모일아미노, 아실아미노, 하이드록시카바모일 또는 알킬옥시카바모일이다)이고;
R3은 수소 원자이며;
R11은 카복시이다)이다.
본 발명 화합물(I)은 특정한 이성체로 한정하는 것은 아니고, 모든 가능한 이성체(예를 들면, 케토-엔올 이성체, 이민-엔아민 이성체, 다이아스테레오이성체, 광학이성체, 회전이성체, 기하이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
예를 들면, 식(I)에 있어서의
Figure pct00114
는
Figure pct00115
Figure pct00116
등을 포함한다.
바람직하게는, 식(I-1):
Figure pct00117
(식 중, 각 정의는 상기와 동일한 의의이다)이다.
하기 식의 표기는 상기 식(I-1)과 동일한 입체 배치를 의미한다.
Figure pct00118
식(I)의 골격 상의 치환 위치의 명명은 이하와 같이 한다. 본 명세서 중에 있어서의 α위 측쇄 및 β위 측쇄란, 하기 모핵의 α위 및 β위에 결합하고 있는 기를 나타낸다.
Figure pct00119
식(I) 또는 식(I')의 에스터체란, 바람직하게는 α위의 카복시 및/또는 β위 측쇄 상에 있어서의 카복시의 에스터체를 포함한다. β위 측쇄 상의 카복시에 있어서의 에스터체는 식:
Figure pct00120
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다.)
에서 표시되는 R1, 또는 R2A 또는 R2B의 말단에 있어서, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 설파모일, 카복시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환기를 갖고 있는 카보닐옥시 등에 있어서의 카복시가 에스터 구조를 갖고 있는 것(예를 들면, 카복시(-COOH)의 경우, 카복시 보호기 등의 에스터 잔기를 나타내는 RP1과 함께 표시되는 -COORP1이라는 구조로 표시된다.) 등을 들 수 있고, 체내에서 용이하게 대사되어 카복시 상태가 되는 에스터를 포함한다.
상기의 카복시 등의 보호기로서는, Protective Groupsin Organic Synthesis, T. W. Greene저, John Wiley & Sons Inc.(1991년) 등에 기재된 방법으로 보호 및/또는 탈보호할 수 있는 기이면 되고, 예를 들면, 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, t-뷰틸), 저급 알킬카보닐옥시메틸(예: 피발로일), 치환되어 있어도 되는 아릴알킬(예: 벤질, 벤즈하이드릴, 페네틸, p-메톡시벤질, p-나이트로벤질), 실릴기(예: t-뷰틸다이메틸실릴, 다이페닐-t-뷰틸실릴) 등을 들 수 있다.
식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물의 하나 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로서는, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I 및 36Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 아이오딘 및 염소가 포함된다. 식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물은 그와 같은 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 해당 동위체로 치환된 화합물은 의약품으로서도 유용하고, 식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 해당 「방사성 표지체」를 제조하기 위한 「방사성 표지화 방법」도 본 발명에 포함되고, 대사 약물 동태 연구, 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.
식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물의 방사성 표지체는 당해 기술 분야에서 주지인 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면, 식(I) 또는 식(I')로 표시되는 트라이튬 표지 화합물은, 예를 들면, 트라이튬을 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해, 식(I) 또는 식(I')로 표시되는 특정한 화합물에 트라이튬을 도입함으로써 조제할 수 있다. 이 방법은 적절한 촉매, 예를 들면 Pd/C의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 트라이튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 다른 트라이튬 표지 화합물을 조제하기 위한 적절한 방법으로서는, 문서 Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987년)을 참조로 할 수 있다. 14C-표지 화합물은 14C 탄소를 갖는 원료를 이용하는 것에 의해 조제할 수 있다.
식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물의 염이란, α위의 카복시기 및/또는 β위의 카복시기 및/또는 β위 측쇄 아미노기가 무기 산이나 유기 산과 염을 형성하고 있는 것을 포함한다.
식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물과, 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들면, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들면, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들면, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염, 또는 무기 산(예를 들면, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브로민화수소산, 인산, 아이오딘화수소산 등), 및 유기 산(예를 들면, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타타르산, 옥살산, 말레산, 퓨마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타타르산, 메테인설폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들 염은 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물(예를 들면, 수화물 등) 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 용매화물 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자(예를 들면, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대기 중에 방치하는 것에 의해, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 재결정함으로써 그들의 결정 다형을 형성하는 경우가 있다.
식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이고, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 인비보(In Vivo)에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수 분해 등을 받아 식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수 분해되어 식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들면 Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985에 기재되어 있다. 프로드러그는 그 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.
식(I) 또는 식(I')로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하이드록시기를 갖는 경우에는, 예를 들면 하이드록시기를 갖는 화합물과 적당한 아실 할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 설폰일 클로라이드, 적당한 설폰일 안하이드라이드 및 믹스드 안하이드라이드를 반응시키는 것에 의해 또는 축합제를 이용하여 반응시키는 것에 의해 제조되는 아실옥시 유도체나 설폰일옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 예를 들면 CH3COO-, C2H5COO-, t-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3-O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3-을 들 수 있다.
하기의 일반적 합성법 및 실시예에 기재하는 바와 같이, 식(I) 또는 식(I')로 표시되는 본 발명의 화합물은 하기 중간체의 골격의 α위 및 β위에 각각 측쇄 부위를 결합하는 것에 의해 얻어진다. 상기 보호기 P로서는, 이하의 일반적 합성에 있어서 기재하는 보호기를 들 수 있지만, 바람직한 예로서는, 벤즈하이드릴기, 파라메톡시벤질기, 트라이틸기, 2,6-다이메톡시벤질기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기 또는 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸기 등을 들 수 있다. 또한, 탈리기로서는, 할로젠(Cl, Br, I, F), 메테인설폰일옥시, p-톨루엔설폰일옥시, 트라이플루오로메테인설폰일옥시 등이 예시된다.
(제법 A)
Figure pct00121
(식 중, W, T, R3, R7A 및 R7B는 상기와 동일한 의의이고, -W1은 -H, -SH 또는 -CH2-SH이고, P1은 아미노기의 보호기를 나타내며, P2 및 P3은 각각 독립적으로 카복시의 보호기를 나타낸다.)
공정 1
화합물(II)와 화합물(III)을 부가 반응 및 분자 내 환화 반응에 부치는 것에 의해 화합물(IV)를 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 아세톤과 HMPA이다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -20∼40℃, 보다 바람직하게는 약 10∼30℃이다. 반응 시간은 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼48시간이다.
공정 2
화합물(IV)의 보호기 P3을 산성 조건하 탈보호 반응에 부치고, 계속해서 축합제 존재하에서 분자 내 환화 반응에 부치는 것에 의해 화합물(V)를 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 다이클로로메테인이다. 탈보호 반응에 이용하는 산으로서는, 유기 산 또는 무기 산을 들 수 있다. 예를 들면, 트라이플루오로아세트산, 토실산, 염산, 황산, 인산 등을 들 수 있다. 바람직하게는 트라이플루오로아세트산이다. 축합제로서는, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -20∼40℃, 보다 바람직하게는 약 0∼20℃이다. 반응 시간은 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼48시간이다.
공정 3
화합물(V)의 아실기를 포함하는 카복시 보호기 P1을 염기 존재하의 가알코올 분해 반응 또는 산성 조건하에서의 탈보호 반응을 행하는 것에 의해 화합물(VI)을 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 다이클로로메테인이다. 가알코올 분해 반응으로서는, 오염화 인, 오브로민화 인, 옥시염화 인, 싸이오닐 클로라이드 등에 의해 활성화할 수 있다. 바람직하게는 오염화 인이다. 염기로서는, 유기 염기 등을 들 수 있다. 예를 들면, 트라이에틸아민, 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸이미다졸, N-메틸모폴린, 다이메틸아닐린 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피리딘이다. 그 후 알코올을 가한다. 해당 알코올로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등을 이용할 수 있다. 바람직하게는 에탄올이다. 산성 조건하에서의 탈보호 반응 시에 이용하는 산으로서는, 유기 산 또는 무기 산을 들 수 있다. 예를 들면, 트라이플루오로아세트산, 토실산, 염산, 황산, 인산 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 가알코올 분해 반응으로서는, 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -70∼20℃이고, 보다 바람직하게는 약 -70∼-30℃이다. 산성 조건하에서의 탈보호 반응으로서는, 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -20∼40℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼48시간이다.
Figure pct00122
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)
공정 4
화합물(VI)을, 화합물(VII)과 염기 존재하에서 축합 반응에 부치는 것에 의해, 화합물(VIII)을 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: MeCN, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 축합제로서는, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염, 옥시염화 인, 메테인설폰일 클로라이드, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸, 페닐인산 다이클로라이드 등을 들 수 있다. 염기로서는, 트라이에틸아민, 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸이미다졸, N-메틸모폴린 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -80∼20℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
공정 5
화합물(VIII)을 산화하는 것에 의해, 화합물(IX)를 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: MeCN, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 산화제로서는, 과아세트산, m-클로로과벤조산, 과산화수소, 텅스텐산 나트륨 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -80∼20℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
공정 6
화합물(IX)의 모든 보호기를 산성 조건하 탈보호 반응에 부쳐, 화합물(IC)를 얻는다. 산으로서는, 유기 산 또는 무기 산을 이용할 수 있다. 예를 들면, 트라이플루오로아세트산, 토실산, 염산, 황산, 인산, 폼산, 염화 알루미늄, 염화 타이타늄 등을 들 수 있다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: MeCN, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 다이클로로메테인이다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -80∼20℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
한편, 얻어진 화합물(IC)를 더 화학 수식하여 에스터체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 합성할 수도 있다.
(제법 B)
Figure pct00123
(식 중, P3은 테트라졸릴의 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다. 테트라졸릴의 보호기는 예를 들면 카복시기의 보호기와 마찬가지의 보호기가 이용된다.)
공정 1
화합물(V)를 탈보호하는 것에 의해, 화합물(XI)을 얻는다. 화합물(V)의 보호기 P2는 보호기에 따라 상이하지만, 통상, 산성 조건하 또는 접촉 수소화에 의해 탈보호할 수 있다. 산으로서는, 유기 산 또는 무기 산을 이용할 수 있다. 예를 들면, 트라이플루오로아세트산, 토실산, 염산, 황산, 인산, 폼산, 염화 알루미늄, 염화 타이타늄 등을 들 수 있다. 바람직하게는 염화 알루미늄이다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: MeCN, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 다이클로로메테인이다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -80∼20℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
공정 2
화합물(XI)의 카복실산을 아마이드기로 변환하는 것에 의해, 화합물(XII)를 얻는다. 카복실산의 활성화 시약으로서, 염화 싸이오닐, 옥살릴 클로라이드, 클로로탄산 에틸, 이탄산 다이-tert-뷰틸, 카보닐다이이미다졸, 다이사이클로헥실카보다이이미드 등을 들 수 있다. 바람직하게는 이탄산 다이-tert-뷰틸이다. 아마이드화제로서, 암모니아, 염화 암모늄, 폼산 암모늄, 탄산 암모늄 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄산 암모늄이다. 염기로서, 피리딘, 다이메틸아미노피리딘, 피콜린, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피리딘이다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 다이옥세인이다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -80∼20℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
공정 3
화합물(XII)의 아마이드기를, 염기 존재하, 탈수 시약을 이용하여 사이아노기로 변환하는 것에 의해, 화합물(XIII)을 얻는다. 탈수 시약으로서는, 염화 싸이오닐, 옥살릴 클로라이드, 트라이플루오로아세트산 무수물, 아세트산 무수물, 오염화 인, 오산화 이인 등을 들 수 있다. 바람직하게는 트라이플루오로아세트산 무수물이다. 반응에는 염기를 공존시켜도 된다. 염기로서는, 피리딘, 피콜린, 트라이에틸아민, 루티딘, 다이아이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피리딘이다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -80∼20℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
공정 4
계속해서 화합물(XIII)의 사이아노기를 테트라졸릴기로 변환하는 것에 의해, 화합물(XIV)를 얻는다. 사이아노기를 테트라졸릴기로 변환하는 경우, 트라이메틸실릴 아자이드, 아자이드화 나트륨, 아자이드화 수소산, 다이페닐인산 아자이드를 이용하여 변환할 수 있다. 바람직하게는 트라이메틸실릴 아자이드이다. 반응 촉매로서 주석 시약 등을 첨가해도 된다. 주석 시약으로서는, 다이뷰틸주석 옥사이드 등을 들 수 있다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 다이옥세인이다. 반응 온도는 통상 약 -50∼150℃, 바람직하게는 약 20∼120℃, 보다 바람직하게는 약 60∼100℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
공정 5
화합물(XIV)의 테트라졸릴기에 보호기를 도입하는 것에 의해, 화합물(X)을 얻는다. 보호기로서는, p-메톡시벤질기, 다이페닐메틸기, 트라이메틸실릴에틸기, 벤질옥시메틸기, 메톡시메틸기 등을 들 수 있다. 이들 보호기는 대응하는 알킬 할라이드를 염기 존재하 반응시키거나, 다이아조체를 이용하여 도입할 수 있다. 염기로서는, 피리딘, 피콜린, 트라이에틸아민, 루티딘, 다이아이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
공정 6
화합물(X)의 아실기를 포함하는 카복시 보호기 P1을 염기 존재하의 가알코올 분해 반응 또는 산성 조건하에서의 탈보호 반응을 행하는 것에 의해 화합물(XV)를 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 다이클로로메테인이다. 가알코올 분해 반응으로서는, 오염화 인, 오브로민화 인, 옥시염화 인, 싸이오닐 클로라이드 등에 의해 활성화할 수 있다. 바람직하게는 오염화 인이다. 염기로서는, 유기 염기 등을 들 수 있다. 예를 들면, 트라이에틸아민, 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸이미다졸, N-메틸모폴린, 다이메틸아닐린 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피리딘이다. 그 후 알코올을 가한다. 해당 알코올로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등을 이용할 수 있다. 바람직하게는 에탄올이다. 산성 조건하에서의 탈보호 반응 시에 이용하는 산으로서는, 유기 산 또는 무기 산을 들 수 있다. 예를 들면, 트라이플루오로아세트산, 토실산, 염산, 황산, 인산 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 가알코올 분해 반응으로서는, 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -70∼20℃이고, 보다 바람직하게는 약 -70∼-30℃이다. 산성 조건하에서의 탈보호 반응으로서는, 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -20∼40℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼48시간이다.
Figure pct00124
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)
공정 7
화합물(XV)를, 화합물(VII)과 염기 존재하에서 축합 반응에 부치는 것에 의해, 화합물(XVI)을 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: MeCN, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 축합제로서는, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염, 옥시염화 인, 메테인설폰일 클로라이드, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸, 페닐인산 다이클로라이드 등을 들 수 있다. 염기로서는, 트라이에틸아민, 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸이미다졸, N-메틸모폴린 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -80∼20℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
공정 8
화합물(XVI)을 산화하는 것에 의해, 화합물(XVIII)을 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: MeCN, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 산화제로서는, 과아세트산, m-클로로과벤조산, 과산화수소, 텅스텐산 나트륨 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -80∼20℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
공정 9
화합물(XVIII)의 모든 보호기를 산성 조건하 탈보호 반응에 부쳐, 화합물(IT)를 얻는다. 산으로서는, 유기 산 또는 무기 산을 이용할 수 있다. 예를 들면, 트라이플루오로아세트산, 토실산, 염산, 황산, 인산, 폼산, 염화 알루미늄, 염화 타이타늄 등을 들 수 있다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: MeCN, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 다이클로로메테인이다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -80∼20℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
(제법 C)
Figure pct00125
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)
공정 1
화합물(XVIII)을 산화하는 것에 의해 화합물(XIX)를 얻는다. 산화제로서는, 이산화 셀레늄, 옥손 등을 들 수 있다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 다이클로로메테인이다. 반응 온도는 통상 약 -50∼150℃, 바람직하게는 약 20∼120℃, 보다 바람직하게는 약 60∼100℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
공정 2
화합물(XX)과 화합물(XIX)의 알킬화 반응 및 계속되는 환화 반응에 의해, 화합물(XXI)을 얻는다. 염기로서 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 모폴린, 루티딘을 들 수 있다. 바람직하게는 트라이에틸아민이다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 아세톤과 HMPA이다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -20∼40℃, 보다 바람직하게는 약 10∼30℃이다. 반응 시간은 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼48시간이다.
공정 3
화합물(XXI)에 α-할로아세트산 할라이드를 반응시키는 것에 의해, 화합물(XXII)를 얻는다. 이용하는 염기로서, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 모폴린, 루티딘을 들 수 있다. 바람직하게는 트라이에틸아민이다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 다이클로로메테인이다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -20∼40℃, 보다 바람직하게는 약 0∼20℃이다. 반응 시간은 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼48시간이다.
공정 4
화합물(XXII)의 할라이드를 포스포늄염으로 변환하고, 계속해서 염기 존재하 분자 내 환화시키는 것에 의해 화합물(XXIII)을 얻는다. 포스포늄염 형성에는, 트라이페닐포스핀, 트라이에틸포스핀, 트라이뷰틸포스핀 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트라이페닐포스핀이다. 염기로서는, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨-tert-뷰톡사이드를 들 수 있다. 바람직하게는 탄산수소 나트륨이다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 다이메틸폼아마이드이다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -20∼40℃, 보다 바람직하게는 약 10∼30℃이다. 반응 시간은 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼48시간이다.
공정 5
화합물(XXIII)의 이중결합을 환원하는 것에 의해, 화합물(XXIV)를 얻는다. 환원은 접촉 수소화 또는 환원제를 이용하여 행하고, 환원제로서는, 예를 들면, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 붕소 리튬, 수소화 붕소 등을 들 수 있다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 메탄올, 아이소프로판올 등이다. 반응 온도는 통상 약 -100∼50℃, 바람직하게는 약 -60∼0℃, 보다 바람직하게는 약 -50∼-20℃이다. 반응 시간은 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼48시간이다.
공정 6
화합물(XXIV)의 아실기 카보닐기를 포함하는 카복시아미노 보호기 P1을 염기 존재하의 가알코올 분해 반응 또는 산성 조건하에서의 탈보호 반응을 행하는 것에 의해 화합물(XXV)를 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 다이클로로메테인이다. 가알코올 분해 반응으로서는, 오염화 인, 오브로민화 인, 옥시염화 인, 싸이오닐 클로라이드 등에 의해 활성화할 수 있다. 바람직하게는 오염화 인이다. 염기로서는, 유기 염기 등을 들 수 있다. 예를 들면, 트라이에틸아민, 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸이미다졸, N-메틸모폴린, 다이메틸아닐린 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피리딘이다. 그 후 알코올을 가한다. 해당 알코올로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등을 이용할 수 있다. 바람직하게는 에탄올이다. 산성 조건하에서의 탈보호 반응 시에 이용하는 산으로서는, 유기 산 또는 무기 산을 들 수 있다. 예를 들면, 트라이플루오로아세트산, 토실산, 염산, 황산, 인산 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 가알코올 분해 반응으로서는, 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -70∼20℃이고, 보다 바람직하게는 약 -70∼-30℃이다. 산성 조건하에서의 탈보호 반응으로서는, 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -20∼40℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다.
Figure pct00126
공정 7
화합물(XXV)를, 화합물(VII)과 염기 존재하에서 축합 반응에 부치는 것에 의해, 화합물(XXVI)을 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: MeCN, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 축합제로서는, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염, 옥시염화 인, 메테인설폰일 클로라이드, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸, 페닐인산 다이클로라이드 등을 들 수 있다. 염기로서는, 트라이에틸아민, 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸이미다졸, N-메틸모폴린, 다이메틸아닐린 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -80∼20℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
공정 8
화합물(XXVI)을 산화하는 것에 의해, 화합물(XXVII)을 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: MeCN, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 산화제로서는, 과아세트산, m-클로로과벤조산, 과산화수소, 텅스텐산 나트륨 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -80∼20℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
공정 9
화합물(XXVII)의 모든 보호기를 산성 조건하 탈보호 반응에 부쳐, 화합물(IC')를 얻는다. 산으로서는, 유기 산 또는 무기 산을 이용할 수 있다. 예를 들면, 트라이플루오로아세트산, 토실산, 염산, 황산, 인산, 폼산, 염화 알루미늄, 염화 타이타늄 등을 들 수 있다. 반응 용매로서는, 예를 들면 에터류(예: 아니솔, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, tert-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터), 에스터류(예: 폼산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-뷰틸), 할로젠화 탄화수소류(예: 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화 탄소), 탄화수소류(예: n-헥세인, 벤젠, 톨루엔), 아마이드류(예: 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 나이트릴류(예: MeCN, 프로피오나이트릴), 나이트로류(예: 나이트로메테인, 나이트로에테인, 나이트로벤젠), 다이메틸 설폭사이드, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올, t-뷰탄올 등), 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 바람직하게는 다이클로로메테인 반응 온도는 통상 약 -100∼100℃, 바람직하게는 약 -80∼20℃, 보다 바람직하게는 약 -20∼20℃이다. 반응 시간은 이용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5∼24시간이다.
본 발명 화합물은, 스펙트럼이 넓은 항균 활성을 가져, 인간을 포함하는 각종 포유동물에 있어서의 병원성 세균에 의해 발생하는 여러 가지의 질병, 예를 들면 기도 감염증, 요로 감염증, 호흡기 감염증, 패혈증, 신염, 담낭염, 구강내 감염증, 심내막염, 폐렴, 골수막염, 중이염, 장염, 축농, 창상 감염, 일화견(日和見)감염 등의 예방 또는 치료를 위해서 사용될 수 있다.
본 발명 화합물은 특히 그람음성균, 바람직하게는 장내세균과의 그람음성균(대장균, 클렙시엘라, 세라티아, 엔테로박터, 시트로박터, 모르가넬라, 프로비덴시아, 프로테우스 등), 호흡기에 정착하는 그람음성균(헤모필루스, 모락셀라 등) 및 포도당 비발효의 그람음성균(녹농균 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스, 버크홀데리아, 아시네토박터 등)에 대해서 높은 항균 활성을 나타낸다. 이들 그람음성균이 산생하는 클래스 A, B, C 및 D에 속하는 β-락탐아제에 안정적이고, TEM형, SHV형, KPC형 등으로 대표되는 ESBL 산생균 등의 각종 β-락탐약 내성 그람음성균에 높은 항균 활성을 갖는다. 특히 NDM형, IMP형, VIM형, L-1형 등을 포함하는 클래스 B에 속하는 메탈로-β-락탐아제에 대해서도 극히 안정적이므로, 세펨이나 카바페넴을 포함하는 각종 β-락탐약 내성 그람음성균에 대해서도 유효하다. 더 바람직한 화합물은 체내 동태로서, 혈중 농도가 높음, 효과의 지속 시간이 긺, 및/또는 조직 이행성이 현저함 등의 특징도 갖고 있다. 또한 바람직한 화합물은 발열을 나타내지 않고, 신독성을 나타내지 않는 등 부작용의 점에서 안전하다. 또한 바람직한 화합물은 수용성이 높고, 체내 동태가 양호하여, 주사약 및 경구약으로서 적합하다.
본 발명 화합물은 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여에 의한 경우, 본 발명 화합물은 통상의 제제, 예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 고형제, 수제, 유성 현탁제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제 등의 액제 중 어느 제형으로 하더라도 이용할 수 있다. 비경구 투여에 의한 경우, 본 발명 화합물은 수성 또는 유성 현탁 주사제, 점비액으로서 이용할 수 있다. 그 조제에 있어서는, 관용의 부형제, 결합제, 활택제, 수성 용제, 유성 용제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 안정제 등을 임의로 이용할 수 있다. 본 발명의 제제는 치료 유효량의 본 발명 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 조합하는 것(예를 들면 혼합하는 것)에 의해 제조된다.
본 발명 화합물은 주사제, 캡슐제, 정제, 과립제로서 비경구 또는 경구적으로 투여할 수 있지만, 바람직하게는 주사제로서 투여된다. 투여량은, 통상, 환자 또는 동물의 체중 1kg당 약 0.1∼100mg/일, 바람직하게는 약 0.5∼50mg/일을, 희망에 따라 1일 2∼4회로 분할하여 투여하면 된다. 주사제로서 이용되는 경우의 담체는, 예를 들어 증류수, 생리 식염수 등이고, 또한 pH 조절을 위한 염기 등을 사용해도 된다. 캡슐제, 과립제, 정제로서 이용되는 경우의 담체는 공지의 부형제(예: 전분, 유당, 백당, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 등), 결합제(예: 전분, 아라비아 고무, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 결정 셀룰로스 등), 활택제(예: 스테아르산 마그네슘, 탤크 등) 등이다.
실시예
이하에 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 명세서 중에서 이용하는 약어는 이하의 의미를 나타낸다.
Boc: tert-뷰톡시카보닐
BH 또는 Bzh: 벤즈하이드릴
DIAD: 아조다이카복실산 다이아이소프로필
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드
EDC: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드
HOBt: 1-하이드록시벤조트라이아졸
mCPBA: m-클로로과벤조산
Me: 메틸
ODS: 옥타데실실릴
t-Bu: tert-뷰틸
TFA: 트라이플루오로아세트산
TBAF: 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드
PMB: 파라메톡시벤질
Ph: 페닐
실시예에서 얻어진 NMR 분석은 400MHz로 행하고, DMSO-d6, CDCl3 등을 이용하여 측정했다.
실시예에서 얻어진 LCMS 분석은 이하의 조건하에서 측정했다.
측정 조건 A:
컬럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
PDA 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그라디언트: 3.5분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그라디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
측정 조건 B:
컬럼: Shim-pack XR-ODS(2.2μm, i.d.50x3.0mm)(Shimadzu)
유속: 1.6mL/분
PDA 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그라디언트: 3분간에 10%-100% 용매[B]의 리니어 그라디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
실시예에서 얻어진 결정성 고체의 분말 X선 회절 측정(XRPD)은, 니혼약국방의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법에 따라, 이하의 측정 조건 1 또는 2의 조건에서 행했다. 한편, 측정 조건 2에서 측정한 경우, 2-Theta(2θ)값이 38° 부근에 나타나 있는 피크는 알루미늄의 피크이다.
(측정 조건 1):
Bruker사제 D-8 Discover
측정법: 반사법
광원의 종류: Cu 관구(管球)
사용 파장: CuKα선
관 전류: 40mA
관 전압: 40Kv
시료 플레이트: 유리
X선의 입사각: 3° 및 12°
(측정 조건 2):
Rigaku사제 MiniFlex600
광원의 종류: Cu 관구
사용 파장: CuKα선
관 전류: 10mA
관 전압: 30Kv
시료 플레이트: Al
측정 범위: 3°-40°
스텝 폭: 0.01deg
스캔 스피드: 10deg/min
실시예 1
화합물 I-001 및 화합물 I-002의 합성
Figure pct00127
공정 1 화합물 1b의 합성
화합물 1a(43.8g, 300mmol)의 DMF(307mL) 용액을 60℃로 승온했다. 이것에 다이사이클로헥실아민(59.6mL, 300mmol) 및 1-브로모-3-메틸-2-뷰텐(38.1mL, 300mmol)을 가했다. 60℃에서 1시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사의 테트라하이드로퓨란(321mL) 용액에, 빙랭하, 다이페닐다이아조메테인(64.1g, 330mmol)을 가하고, 실온에서 7시간 교반했다. 실온에서 2일간 정치한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 조(粗)생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 1b(104g, 수율 91%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.73(3H, s), 1.76(3H, s), 2.79(2H, t, J = 6.2Hz), 3.18(2H, t, J = 6.2Hz), 4.74(2H, d, J = 7.3Hz), 5.38(1H, t, J = 7.3Hz), 6.86(1H, s), 7.26-7.36(10H, m).
공정 2 화합물 1c의 합성
화합물 1b(104g, 273mmol)의 다이클로로메테인(520mL) 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸다이아미노메테인(149mL, 1093mmol)을 가했다. 빙랭하에서, 무수 아세트산(129mL, 1367mL), 아세트산(109mL, 1914mmol)을 가하고, 실온하, 1시간 교반 후, 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 1c(79g, 74%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.74(3H, s), 1.77(3H, s), 3.48(2H, s), 4.78(2H, d, J = 7.4Hz), 5.39(1H, t, J = 7.4Hz), 6.25(1H, s), 6.36(1H, s), 6.86(1H, s), 7.26-7.35(10H, m).
공정 3 화합물 1e의 합성
화합물 1c(10.0g, 25.5mmol)의 아세톤(100mL) 용액에 화합물 1d(6.02g, 25.5mmol) 및 헥사메틸인산 트라이아마이드(15.5mL, 89mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해, 화합물 1e(2.1g, 수율 13.1%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.65(3H, s), 1.69(3H, s), 2.34(2H, t, J = 4.5Hz), 2.69(1H, dd, J = 13.6, 2.8Hz), 2.81(1H, br s), 2.91-2.98(1H, m), 3.59(1H, d, J = 16.1Hz), 3.65(1H, d, J = 16.1Hz), 3.77(1H, s), 4.67(1H, dd, J = 12.0, 7.5Hz), 4.88(1H, dd, J = 12.0, 7.5Hz), 5.08(1H, d, J = 4.7Hz), 5.33(1H, t, J = 7.5Hz), 5.51(1H, dd, J = 9.5, 4.7Hz), 6.09(1H, d, J = 9.5Hz), 6.86(1H, s), 7.26-7.40(17H, m).
공정 4 화합물 1f의 합성
질소 분위기하, 화합물 1e(6.80g, 10.8mmol)의 다이클로로메테인(34mL) 용액을 -10℃로 냉각했다. 이것에 TFA(34mL, 441mmol)의 다이클로로메테인(34mL) 용액을 적하하고, -10℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사의 다이클로로메테인(50mL) 용액을 0℃로 냉각했다. 이것에 EDC 염산염(4.15g, 21.6mmol)을 가하고, 실온하 1시간 교반했다. 물을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 1f(4.0g, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.71(3H, s), 1.77(3H, s), 2.60-2.67(2H, m), 2.75(1H, dd, J = 18.1, 9.0Hz), 2.94(1H, dd, J = 14.4, 4.3Hz), 3.19-3.25(1H, m), 4.73-4.83(2H, m), 4.96-4.98(1H, m), 5.36(1H, t, J = 6.8Hz), 5.53(1H, dd, J = 8.7, 4.7Hz), 6.16(1H, d, J = 8.6Hz), 7.26-7.39(6H, m).
공정 5 화합물 1h의 합성
오염화 인(1.25g, 6.00mmol)의 다이클로로메테인(13.3mL) 현탁액을 -40℃까지 냉각한 후, 피리딘(0.969mL, 12.0mmol)을 가하고, 이어서 화합물 1f(1.33g, 3.00mmol)를 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 에탄올(13.3mL)을 가했다. -30℃에서 30분 교반한 후, 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 무기물을 여과에 의해 제거한 후, 감압하 약 10ml까지 농축하여 다이클로로메테인 용액(용액 A)을 얻었다. 화합물 1g(682mg, 1.70mmol)의 DMA(4.9mL) 용액을 -20℃까지 냉각한 후, 트라이에틸아민(0.291mL, 2.10mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.148mL, 1.90mmol)를 가했다. -20℃에서 1시간 교반함으로써, 용액 B를 얻었다.
용액 A의 반량(약 5ml, 1.50mmol 상당)에 다이클로로메테인 5ml를 가하고, 빙랭하에서 피리딘(0.121mL, 1.50mmol), 용액 B를 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, 묽은 염산수를 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 부치고, 헥세인/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 프랙션을 감압하 농축하여, 화합물 1h(0.44g, 수율 41%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.74(1H, d, J = 8.5Hz), 8.07(1H, s), 7.39(1H, s), 5.66(1H, dd, J = 8.5, 4.6Hz), 5.39(1H, t, J = 7.3Hz), 5.08(1H, d, J = 4.6Hz), 4.86-4.71(4H, m), 3.33-3.27(1H, m), 3.10(1H, dd, J = 14.6, 4.1Hz), 2.83-2.73(2H, m), 2.64(1H, dd, J = 14.6, 8.5Hz), 1.76(3H, s), 1.72(3H, s), 1.54(9H, s), 1.47(9H, s).
공정 6 화합물 1i의 합성
화합물 1h(0.75g, 1.06mmol)를 아세토나이트릴(4ml), DMA(4ml)에 용해시키고, -20℃까지 냉각한 후, 37% 과아세트산 용액(0.20ml, 1.11mmol)을 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, 10% 아황산 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정, 황산 마그네슘으로 건조했다. 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 부치고, 헥세인/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 프랙션을 감압하 농축하여, 화합물 1i(0.64g, 수율 84%)를 설폭사이드의 이성체 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.18(0.2H, d, J = 7.0Hz), 8.41(1.0H, d, J = 9.3Hz), 8.12(1.0H, s), 7.34(0.8H, s), 7.32(0.2H, s), 5.97(1.0H, dd, J = 9.2, 4.8Hz), 5.39(1.2H, t, J = 7.3Hz), 5.23-5.20(0.2H, m), 4.91-4.62(6.0H, m), 3.81-3.72(1.0H, m), 3.64(0.2H, dd, J = 14.7, 3.6Hz), 3.57-3.51(0.2H, m), 3.42(1.0H, dd, J = 14.5, 5.0Hz), 3.20(0.2H, dd, J = 14.7, 5.8Hz), 2.96(1.0H, dd, J = 17.8, 7.7Hz), 2.86(0.2H, dd, J = 18.5, 9.3Hz), 2.47-2.38(2.0H, m), 1.74(7.2H, t, J = 10.0Hz), 1.54(10.8H, s), 1.48-1.45(10.8H, m).
공정 7 화합물 I-001 및 화합물 I-002의 합성
화합물 1i(0.64g, 0.882mmol)를 다이클로로메테인(10ml)에 용해시키고, -40℃까지 냉각한 후, 아니솔(1.16ml, 10.6mmol)과 2mol/L 염화 알루미늄/나이트로메테인 용액(5.29ml, 10.6mmol)을 순차적으로 가하고, -30℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 물, 2mol/L 염산, 아세토나이트릴에 용해시킨 후, 다이아이소프로필 에터로 세정했다. 수층에 HP20-SS 수지를 가하고 아세토나이트릴을 감압 증류 제거했다. 얻어진 혼합액을 HP20-SS 컬럼 크로마토그래피에 부치고 물/아세토나이트릴로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 프랙션을 감압하 농축한 후, 동결 건조하는 것에 의해 화합물 I-001 및 화합물 I-002를 백색 분말로서 얻었다.
수량(收量): 화합물 I-001: 272.8mg(수율 57%)
화합물 I-002: 57.6mg(수율 12%)
화합물 I-001
1H-NMR (D2O)δ: 7.22(1H, s), 5.88(1H, d, J = 4.8Hz), 5.00(1H, d, J = 4.8Hz), 3.65-3.52(2H, m), 3.06(1H, dd, J = 18.3, 7.7Hz), 2.82(1H, dd, J = 14.6, 12.7Hz), 2.55(1H, d, J = 18.3Hz).
원소 분석: C16H15N5O10S2(H2O)2.3
계산값: C, 35.40; H, 3.64; N, 12.90; S, 11.81(%)
실측값: C, 35.39; H, 3.57; N, 13.11; S, 11.79(%)
화합물 I-002
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 9.87(1H, d, J = 7.9Hz), 7.27(2H, s), 6.85(1H, s), 5.59(1H, dd, J = 7.9, 4.6Hz), 4.90(1H, d, J = 4.6Hz), 4.58(2H, s), 3.02-2.87(2H, m).
원소 분석: C16H15N5O10S2(H2O)2.1
계산값: C, 35.64; H, 3.59; N, 12.99; S, 11.89(%)
실측값: C, 35.72; H, 3.66; N, 13.18; S, 11.73(%)
실시예 2
화합물 I-003의 합성
Figure pct00128
공정 1 화합물 2a의 합성
화합물 1h(0.75g, 1.06mmol)를 다이클로로메테인(10ml)에 용해시키고, 빙랭하 70% mCPBA(0.52g, 2.11mmol)를 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, 포화 중조수를 가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정, 황산 마그네슘으로 건조했다. 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 부치고, 헥세인/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 2a(0.09g, 수율 12%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.70(1H, d, J = 9.5Hz), 7.36(1H, s), 6.07(1H, dd, J = 9.5, 5.0Hz), 5.38(1H, t, J = 7.5Hz), 4.95(1H, d, J = 5.0Hz), 4.88(1H, dd, J = 11.9, 7.7Hz), 4.81(1H, t, J = 6.0Hz), 4.75(1H, d, J = 16.8Hz), 4.69(1H, d, J = 16.8Hz), 4.01-3.95(1H, m), 3.32(1H, dd, J = 15.1, 5.3Hz), 3.00(1H, dd, J = 15.1, 12.2Hz), 2.89(1H, dd, J = 18.0, 7.6Hz), 2.43(1H, d, J = 17.7Hz), 1.78(3H, s), 1.73(3H, s), 1.54(9H, s), 1.46(9H, s).
공정 2 화합물 I-003의 합성
화합물 2a(0.09g, 0.121mmol)를 이용하여 화합물 I-001의 공정 7과 마찬가지의 방법에 의해 화합물 I-003을 합성했다.
수량: 20.2mg(수율 32%)
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 9.50(1H, d, J = 8.1Hz), 7.18(2H, s), 6.77(1H, s), 5.83(1H, dd, J = 8.1, 4.7Hz), 5.25(1H, d, J = 4.7Hz), 4.48(2H, s), 2.92(1H, d, J = 17.3Hz), 2.35(1H, d, J = 18.4Hz).
MS(m+1)=518
실시예 3
화합물 I-036의 합성
Figure pct00129
공정 1 화합물 36c의 합성
화합물 36a(5.0g, 33.5mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액에 트라이페닐포스핀(8.80g, 33.5mmol)을 가하고, 0℃로 냉각했다. 이것에 DIAD(6.52mL, 33.5mmol) 및 하이드록시아세트산 벤즈하이드릴을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 헥세인-아세트산 에틸 혼합액에 붓고, 생긴 불용물을 여과했다. 여액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 36b를 포함하는 조생성물 10g을 얻었다. 이 화합물 36b의 DMA(60mL) 용액에 싸이오요소(15.3g, 201mmol)를 가하고, 30℃에서 24시간 교반했다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 36c(1.5g, 9.5%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.78(2H, d, J = 5.8Hz), 4.94(4H, br s), 5.26(1H, dd, J = 10.4, 1.0Hz), 5.36(1H, dd, J = 17.2, 1.3Hz), 5.90-6.00(1H, m), 6.96(1H, s), 7.26-7.33(10H, m).
공정 2 화합물 36d의 합성
질소 분위기하, 화합물 36c(850mg, 1.81mmol)의 테트라하이드로퓨란(13mL) 용액에 모폴린(789mg, 9.05mmol) 및 Pd(PPh3)4(105mg, 0.091mmol)를 가하고, 실온하, 1시간 교반했다. 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 화합물 36d를 정량적으로 얻었다.
MS(m-1)=428.01
공정 3 화합물 36g의 합성
오염화 인(0.754g, 3.62mmol)의 다이클로로메테인(10mL) 현탁액을 -40℃까지 냉각한 후, 피리딘(0.584mL, 7.24mmol)을 가하고, 이어서 화합물 36e(0.805g, 1.81mmol)를 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 메탄올(8.1mL)을 가했다. -30℃에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조한 후, 무기물을 여과에 의해 제거했다. 여액에 아세트산 에틸을 가하고, 다이클로로메테인 및 메탄올을 감압 증류 제거하여, 아세트산 에틸 용액(용액 A)을 얻었다. 화합물 36d(777mg, 1.81mmol)의 다이클로로메테인(10mL) 용액에 HOBt(0.367g, 2.72mmol)를 가하고 반응 용액을 0℃로 냉각했다. 이것에 EDC 염산염(0.416g, 2.17mmol)을 가하고, 빙랭하, 1시간 교반했다. 생긴 불용물을 여과하고, 여액을, 빙랭하, 용액 A에 가하고, 1시간 교반했다. 이것에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산, 탄산수소 나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 36f의 조생성물(1g)을 얻었다. 이것을 다이클로로메테인(10mL)에 용해시키고, 아니솔(1.48mL, 13.6mmol)을 가하고, -30℃로 냉각했다. 이것에 2mol/L 염화 알루미늄/나이트로메테인 용액(1.48mL, 13.6mmol)을 가하고 -30℃하, 1시간 교반했다. 반응액에 얼음, 다이아이소프로필 에터, 아세토나이트릴을 순차적으로 가하여 교반하고, 불용물을 완전히 용해시킨 후, 수층을 분취했다. 유기층을 재차 물로 추출한 후, 모든 수층을 합쳐 HP20-SS 수지를 가하고 아세토나이트릴을 감압 증류 제거했다. 얻어진 혼합액을 ODS 컬럼 크로마토그래피(물-아세토나이트릴)에 의해 정제했다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 모아 감압 농축한 후, 동결 건조하는 것에 의해 화합물 36g(270mg)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.62(1H, d, J = 18.2Hz), 2.94-2.78(2H, m), 3.15-3.06(2H, m), 4.67(2H, s), 5.26(1H, d, J = 4.5Hz), 5.61(1H, d, J = 4.5Hz).
원소 분석: C16H14FN5O9S2(H2O)4.2
계산값: C, 33.19; H, 3.90; F, 3.28; N, 12.09; S, 11.07(%)
실측값: C, 33.14; H, 3.60; F, 3.25; N, 12.11; S, 11.05(%)
공정 4 화합물 I-036의 합성
질소 분위기하, 화합물 36g(16mg, 0.034mmol)을 DMA(320mL) 및 아세토나이트릴(230mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 이것에, 빙랭하, 38% 과아세트산(0.020mL)을 가하고, 1시간 교반했다. 반응 용액에 아황산수소 나트륨 수용액을 가하고, 5분 교반한 후, 얼음, 다이아이소프로필 에터, 아세토나이트릴을 순차적으로 가하여 교반하고, 불용물을 완전히 용해시킨 후, 수층을 분취했다. 유기층을 재차 물로 추출한 후, 모든 수층을 합쳐 HP20-SS 수지를 가하고 아세토나이트릴을 감압 증류 제거했다. 얻어진 혼합액을 HP20-SS 수지 컬럼 크로마토그래피(물-아세토나이트릴)에 의해 정제했다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 모아 감압 농축한 후, 동결 건조하는 것에 의해 화합물 I-036(3mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(m+1)=520
실시예 4
화합물 I-005의 합성
Figure pct00130
공정 1 화합물 5a의 합성
질소 분위기하, -78℃에서 오염화 인(2.81g, 13.5mmol)과 피리딘(1.20ml, 14.9mmol)을 다이클로로메테인(15ml)에 현탁시키고, 화합물 1f(3.00g, 6.75mmol)의 다이클로로메테인(15ml) 용액을 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, -78℃로 냉각하고 에탄올(15ml)을 가했다. -25℃∼-15℃에서 1시간 교반한 후, 반응액에 포화 중조수를 가했다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조했다. 황산 마그네슘을 여과한 후, 토실산 일수화물(5.14g, 27.0mmol)과 아세트산 에틸(50ml)을 가한 후 감압 농축하여 다이클로로메테인을 증류 제거했다. 석출된 결정을 여과 채취하여 화합물 5a(1.64g, 수율 49%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.64(3.0H, br s), 7.47(2.0H, d, J = 8.0Hz), 7.11(2.0H, d, J = 7.8Hz), 5.37(1.0H, t, J = 7.0Hz), 5.16(1.0H, d, J = 4.6Hz), 4.83(1.0H, d, J = 4.6Hz), 4.76(1.0H, dd, J = 12.0, 7.3Hz), 4.66(1.0H, dd, J = 12.3, 7.3Hz), 3.00(1.0H, dd, J = 18.2, 6.9Hz), 2.87-2.77(2.0H, m), 2.29(3.0H, s), 1.74(3.0H, s), 1.69(3.0H, s).
XRPD(측정 조건 1): 회절 각도 2θ(°): 8.0, 11.1, 13.1, 17.1, 21.6, 22.9, 25.0, 25.5, 27.1
공정 2, 3, 4 화합물 I-005의 합성
Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6716-6732.에 기재되어 있는 방법을 이용하여 합성한 화합물 5b(578mg, 1.1mmol)와 화합물 3a(499mg, 1.0mmol)의 아세트산 에틸 10mL 현탁 용액에 다이클로로인산 페닐(232mg, 1.1mmol)을 가한 후, 0℃에서 N-메틸모폴린(405mg, 4.0mmol)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 1mol/L 염산, 8.4% 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 무기물을 여과에 의해 제거하고, 감압 농축하여, 화합물 5c(965.1mg)를 황색 폼의 조생성물로서 얻었다.
화합물 5c(834mg, 1.0mmol)를 이용하여, 실시예 1의 공정 6, 공정 7과 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 I-005(184.4mg, 35.7% 수율(3공정))를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 1.58(3H, d, J = 7.2Hz), 2.56(1H, d, J = 18.3Hz), 2.83(1H, dd, J = 14.6, 12.5Hz), 3.07(1H, dd, J = 18.3, 7.8Hz), 3.51-3.57(1H, m), 3.61-3.69(1H, m), 4.96(1H, q, J = 7.1Hz), 5.02(1H, d, J = 4.8Hz), 5.91(1H, t, J = 7.0Hz), 7.24(1H, s).
MS(M+1)=515, (측정 조건 A)
원소 분석: C17H17N5O10S2(H2O)2.5
계산값 C: 36.43% H: 3.96% N: 12.49% S: 11.44%
실측값 C: 36.28% H: 3.93% N: 12.63% S: 11.64%
실시예 5
화합물 I-027의 합성
Figure pct00131
공정 1, 2, 3 화합물 I-027의 합성
JP5909441B2에 기재되어 있는 방법을 이용하여 합성한 화합물 27a(1181mg, 1.8mmol)와 화합물 27b(490mg, 1.5mmol)를 이용하여, 실시예 1의 공정 5와 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 27c(617.2mg, 42.7% 수율)를 무색 투명 오일의 조생성물로서 얻었다.
얻어진 화합물 27c(617.2mg, 0.64mmol)를 이용하여, 실시예 1의 공정 6, 공정 7과 마찬가지로 해서, 화합물 I-027(144.7mg, 42.5% 수율(2공정))을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.56(1.0H, d, J = 18.2Hz), 2.81-2.84(1.2H, m), 3.00-3.09(1.2H, m), 3.22(0.2H, dd, J = 12.0, 6.0Hz), 3.51-3.57(1.2H, m), 3.65(1.0H, dd, J = 14.9, 5.1Hz), 3.72(0.2H, dd, J = 7.1, 3.5Hz), 4.04-4.08(2.4H, m), 4.94-4.95(1.2H, m), 5.02(1.0H, d, J = 4.5Hz), 5.13(0.2H, d, J = 4.3Hz), 5.71(0.2H, d, J = 4.3Hz), 5.91(1.0H, d, J = 4.8Hz), 6.80(0.2H, s), 7.19(0.2H, s), 7.23(1.0H, s).
MS(M+1)=531, (측정 조건 A)
원소 분석: C17H17N5O11S2(H2O)2.6
계산값 C: 35.31% H: 3.87% N: 12.11% S: 11.09%
실측값 C: 35.46% H: 3.94% N: 12.09% S: 10.68%
실시예 6
화합물 I-037 및 I-038의 합성
Figure pct00132
공정 1 화합물 37b의 합성
화합물 37a(5.00g, 31.9mmol)를 테트라하이드로퓨란(50ml)에 용해시키고, 빙랭하 다이페닐다이아조메테인(8.04g, 41.4mmol)의 테트라하이드로퓨란(10ml) 용액을 가했다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 감압하 농축했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 부치고, 헥세인/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 프랙션을 감압하 농축하여, 화합물 37b(9.86g, 96%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.39-7.31(10H, m), 6.98(1H, s), 6.66(1H, d, J = 50.6Hz).
공정 2 화합물 37c의 합성
얻어진 화합물 37b(2.00g, 6.19mmol)와 N-하이드록시프탈이미드(1.21g, 7.43mmol)를 다이메틸폼아마이드(20ml)에 용해시키고, 다이아이소프로필에틸아민(1.30ml, 7.43mmol)을 가했다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 잔사에 다이아이소프로필 에터를 가하여 고체를 석출시키고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써 화합물 37c(2.28g, 91%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.87(2H, dd, J = 5.6, 3.1Hz), 7.80(2H, dd, J = 5.5, 3.1Hz), 7.43-7.28(10H, m), 7.01(1H, s), 6.02(1H, d, J = 57.2Hz).
공정 3 화합물 37d의 합성
화합물 37c(2.28g, 5.62mmol)를 이용하여 실시예 7의 공정 2와 마찬가지로 합성해서, 화합물 37d(3.45g)의 조생성물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.38-7.21(10H, m), 7.14(1H, s), 6.98(1H, s), 6.18(1H, d, J = 56.5Hz), 1.53(9H, s).
공정 4 화합물 37e의 합성
화합물 37d(2.08g, 4.95mmol)를 이용하여, 실시예 1의 공정 5와 마찬가지의 방법에 의해 화합물 37e(2.08g, 55%)를 불소기의 입체에서 유래하는 다이아스테레오머 1:1의 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.39-7.28(10.0H, m), 6.99(0.5H, s), 6.98(0.5H, s), 6.32-6.17(1.0H, m), 5.62-5.55(1.0H, m), 5.37(1.0H, t, J = 6.8Hz), 4.90-4.73(3.0H, m), 3.19(1.0H, br s), 2.86-2.40(4.0H, m), 1.75(3.0H, s), 1.71(3.0H, s), 1.55(9.0H, s).
공정 5 화합물 37f의 합성
화합물 37e(1.0g, 1.19mmol)를 이용하여, 실시예 1의 공정 6과 마찬가지의 방법에 의해 화합물 37f(0.91g, 89%)를 혼합물로서 얻었다.
LC/MS(측정 조건 A), 유지 시간: 2.66, 2.71min, [M+H] = 854
공정 6 화합물 I-037 및 I-038의 합성
화합물 37f(0.91g, 1.07mmol)를 이용하고, 삼염화 알루미늄 대신에 사염화 타이타늄을 이용하여 실시예 1의 공정 7과 마찬가지의 방법에 의해 화합물 I-037 및 I-038을 얻었다.
화합물 I-037: 79.3mg(수율 12%)
1H-NMR (D2O)δ: 7.38(1H, d, J = 3.4Hz), 6.10(1H, d, J = 57.2Hz), 5.88(1H, d, J = 4.8Hz), 5.01(1H, d, J = 4.8Hz), 3.64(1H, dd, J = 14.7, 5.2Hz), 3.57-3.51(1H, m), 3.06(1H, dd, J = 18.3, 7.8Hz), 2.82(1H, dd, J = 14.6, 12.6Hz), 2.56(1H, d, J = 18.2Hz).
C16H14FN5O10S2(H2O)3.1
계산값 C: 33.41%, H: 3.54%, F: 3.30%, N: 12.17%, S: 11.15%
실측값 C: 33.49%, H: 3.60%, F: 3.19%, N: 12.29%, S: 11.04%
화합물 I-038: 41.5mg(수율 6%)
1H-NMR (D2O)δ: 7.30(1H, s), 6.08(1H, d, J = 56.2Hz), 5.71(1H, d, J = 4.4Hz), 5.11(1H, d, J = 4.4Hz), 3.71(1H, dd, J = 13.2, 4.6Hz), 3.62-3.55(1H, m), 3.21(1H, dd, J = 13.2, 11.0Hz), 3.03(1H, dd, J = 18.5, 8.3Hz), 2.84(1H, dd, J = 18.6, 3.1Hz).
C16H14FN5O10S2(H2O)3.4
계산값 C: 33.09%, H: 3.61%, F: 3.27%, N: 12.06%, S: 11.04%
실측값 C: 33.08%, H: 3.65%, F: 3.30%, N: 12.23%, S: 10.93%
실시예 7
화합물 I-039의 합성
Figure pct00133
공정 1 화합물 39b의 합성
화합물 39a(4.89g, 30.0mmol)를 다이메틸폼아마이드(50.0mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각했다. 이 용액에 트라이에틸아민(4.57mL, 33.0mmol)과 2-브로모아세토나이트릴(2.20mL, 33.0mmol)을 가하고 실온에서 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 정제수(150mL)에 붓고, 석출된 고체를 여과 채취하고, 정제수, 이어서 헥세인으로 세정하고 풍건시키는 것에 의해, 화합물 39b(5.32g, 수율 88%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.93-7.88(m, 2H), 7.85-7.80(m, 2H), 4.96(s, 2H).
공정 2 화합물 39d의 합성
화합물 39b(2.02g, 10.0mmol)를 다이클로로메테인(25.0mL)에 용해시키고, -30℃로 냉각하고, 메틸하이드라진(0.583mL, 11.0mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 석출된 고체를 제거하고, 반응액을 감압하 농축하고, 다이클로로메테인(25.0mL)에 용해시키고, 화합물 39c(2.72g, 10.0mmol)를 가하고 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산 에틸, 정제수, 2mol/L 염산수를 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 정제수, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘을 이용하여 건조하고, 여과했다. 얻어진 여액을 감압 농축하고, 석출된 고체를 여과 채취하고, 아세트산 에틸로 세정하는 것에 의해, 화합물 39d(1.88g, 수율 58%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.87(br s, 1H), 7.55(s, 1H), 5.11(s, 2H), 1.48(s, 9H).
공정 3 화합물 39f의 합성
화합물 39e(31.5g, 70.9mmol)를 테트라하이드로퓨란(320mL)에 용해시키고, 5% 팔라듐 탄소(15.1g, 7.09mmol)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 4시간 30분간 교반했다. 촉매를 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 재차, 5% 팔라듐 탄소(15.1g, 7.09mmol)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 1시간 교반했다. 촉매를 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 다이페닐다이아조메테인(15.1g, 78.0mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 아세트산 에틸과 다이아이소프로필 에터를 가하고, 생긴 고체를 여과 채취하여 건조시키는 것에 의해, 화합물 39f(27.5g, 수율 71%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.40-7.30(m, 14H), 6.94(s, 1H), 6.02(d, J = 8.8Hz, 1H), 5.55(dd, J = 8.8, 4.7Hz, 1H), 4.99(d, J = 4.7Hz, 1H), 3.67(d, J = 16.2Hz, 1H), 3.61(d, J = 16.2Hz, 1H), 3.17-3.08(m, 1H), 2.90(dd, J = 14.6, 4.5Hz, 1H), 2.62(dd, J = 14.6, 9.7Hz, 1H), 2.54-2.50(m, 2H).
공정 4 화합물 39g의 합성
오염화 인(15.4g, 73.7mmol)을 다이클로로메테인(200mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각했다. 이 현탁액에 피리딘(6.55mL, 81.0mmol)과 화합물 6(20.0g, 36.9mmol)을 가하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 이 용액을 -78℃로 냉각하고, 에탄올(200mL)을 가하여 -30℃까지 승온하고, 2시간 교반했다. 이 용액에 정제수(33.2mL, 1.84mol)를 가하고 교반했다. 반응액을 정제수로 더 희석하고, 다이클로로메테인을 증류 제거하고, 석출된 결정을 여과 채취했다. 얻어진 결정을 정제수와 아세트산 에틸로 세정하여 건조시키는 것에 의해, 화합물 39g(14.1g, 수율 83%)를 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 8.79(br s, 2H), 7.47-7.27(m, 10H), 6.91(s, 1H), 5.18(d, J = 4.6Hz, 1H), 4.84(d, J = 4.6Hz, 1H), 3.46-3.27(m, 2H), 3.06(dd, J = 18.3, 7.1Hz, 1H), 2.89(dd, J = 14.3, 6.0Hz, 1H), 2.74(dd, J = 10.2, 20.0Hz, 1H).
XRPD(측정 조건 2): 회절 각도 2θ(°): 4.2, 8.2, 10.0, 16.2, 17.7, 20.3, 21.4, 23.7, 23.9, 27.6, 28.4, 29.1, 29.5, 32.6
원소 분석: C22H20N2O5SHCl(H2O)1.0
계산값: C, 55.17; H, 4.84; N, 5.85; S, 6.69; Cl, 7.40(%)
실측값: C, 55.26; H, 4.87; N, 6.23; S, 6.68; Cl, 7.14(%)
공정 5 화합물 39h의 합성
화합물 39g(461mg, 1.00mmol)를 아세트산 에틸(5.00mL)에 현탁시키고, 화합물 39d(392mg, 1.20mmol)를 가하고, -40℃로 냉각했다. 이 현탁액에 다이클로로인산 페닐(0.193mL, 1.30mmol)과 N-메틸모폴린(0.44mL, 4.00mmol)을 가하고, -40℃에서 1시간 교반했다. 이 용액에 정제수를 가하고, 용매를 증류 제거하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 이 유기층을 정제수, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 부쳐, 화합물 39h(758mg)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.70(br s, 1H), 7.56-7.47(m, 1H), 7.38-7.20(m, 10H), 6.94(s, 1H), 5.71(dd, J = 8.5, 4.6Hz, 1H), 5.15(d, J = 4.6Hz, 1H), 4.92-4.82(m, 2H), 3.24-3.17(m, 1H), 3.10-3.04(m, 1H), 2.76-2.67(m, 1H), 2.57-2.52(m, 2H), 1.54(s, 9H).
공정 6 화합물 39i의 합성
화합물 39h(366mg, 0.50mmol)를 다이클로로메테인(4.00mL)에 용해시키고, -40℃로 냉각했다. 이 용액에 메타클로로과벤조산(138mg, 0.550mmol)을 가하고 -40℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 용매를 증류 제거하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 이 유기층을 정제수, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 부쳐, 화합물 39i(257mg, 수율 69%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.54(br s, 1H), 7.78(d, J = 9.9Hz, 1H), 7.37-7.28(m, 11H), 7.01(s, 1H), 6.03(dd, J = 9.9, 4.9Hz, 1H), 4.91-4.82(m, 2H), 4.68(d, J = 4.9Hz, 1H), 3.74-3.67(m, 1H), 3.46(dd, J = 14.6, 5.0Hz, 1H), 2.63(dd, J = 17.8, 7.8Hz, 1H), 2.53-2.44(m, 1H), 2.33(d, J = 17.8Hz, 1H), 1.60(s, 9H).
공정 7 화합물 I-039의 합성
화합물 39i(257mg, 0.344mmol)를 다이클로로메테인(3.0mL)에 용해시키고 -30℃로 냉각하고, 아니솔(0.225mL, 2.06mmol)과 2mol/L 염화 알루미늄-나이트로메테인 용액(1.03mL, 2.06mmol)을 가하고, -30℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 정제수와 다이아이소프로필 에터를 가했다. 반응액에 아세토나이트릴을 가하고, 석출물을 용해시킨 후, 수층을 분리했다. 유기층으로부터 정제수로 추출하고, 합친 수층에 HP20SS를 가하고 농축했다. 농축한 현탁액을 HP20SS와 ODS를 연결한 컬럼 크로마토그래피에 부치고, 물-아세토나이트릴로 용리하고, 목적물을 포함하는 분획을 모으고, 0.2mol/L 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 7로 하고, 한 조각의 드라이아이스를 가하고, 감압 농축하고, 농축액을 동결 건조하는 것에 의해, 화합물 I-039를 분말로서 얻었다(수량 121mg, 수율 70%).
1H-NMR (D2O)δ: 7.18(s, 1H), 5.87(d, J = 4.5Hz, 1H), 5.05(s, 2H), 5.01(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.64(dd, J = 14.7, 5.1Hz, 1H), 3.58-3.52(m, 1H), 3.08(dd, J = 18.4, 7.8Hz, 1H), 2.83(dd, J = 12.1, 14.7Hz, 1H), 2.57(d, J = 18.4Hz, 1H).
MS(M+1): 483, 유지 시간: 0.48min(측정 조건 A)
원소 분석: C16H13N6NaO8S2(H2O)3.3
계산값: C, 34.08; H, 3.50; N, 14.90; Na, 4.08; S, 11.37(%)
실측값: C, 34.00; H, 3.45; N, 15.05; Na, 4.45; S, 11.21(%)
실시예 8
화합물 I-040의 합성
Figure pct00134
공정 1 화합물 40b의 합성
화합물 40a(3.27g, 30.0mmol)를 테트라하이드로퓨란(100mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 트라이페닐포스핀(9.44g, 36.0mmol)과 N-하이드록시프탈이미드(5.87g, 36.0mmol)와 DIAD(7.00mL, 36.0mmol)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고 메탄올을 가하고, 얻어진 고체를 여과 채취하고, 메탄올로 세정하고, 건조시키는 것에 의해, 화합물 40b(6.12g, 수율 80%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.66(d, J = 6.0Hz, 2H), 7.85-7.83(m, 2H), 7.77-7.75(m, 2H), 7.48(d, J = 6.0Hz, 2H), 5.25(s, 2H).
공정 2 화합물 40d의 합성
화합물 40b(2.54g, 10.0mmol)를 다이클로로메테인(25.0mL)에 용해시키고, -30℃로 냉각하고, 메틸하이드라진(0.583mL, 11.0mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 석출된 고체를 제거하고, 반응액을 감압하 농축하고, 다이클로로메테인(25.0mL)에 용해시키고, 화합물 40c(2.72g, 10.0mmol)를 가하고 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산 에틸, 정제수, 2mol/L 염산수를 가하고, 아세트산 에틸을 이용하여 추출했다. 얻어진 유기층을 정제수, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘을 이용하여 건조했다. 여과 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 고체를 여과 채취하고, 아세트산 에틸로 세정하여, 화합물 40d(1.84g, 수율 49%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.77(s, 1H), 8.56(d, J = 6.3Hz, 2H), 7.43(s, 1H), 7.33(d, J = 6.3Hz, 2H), 5.26(s, 2H), 1.46(s, 9H).
공정 3 화합물 40e의 합성
화합물 40d(416mg, 1.10mmol)와 화합물 39g(461mg, 1.00mmol)를 다이클로로메테인(5.00mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘(0.178mL, 2.20mmol)과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(211mg, 1.10mmol)을 가하고 0℃에서 1시간 교반했다. 이 용액에 정제수를 가하고, 용매를 증류 제거하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 이 유기층을 정제수, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 부쳐, 화합물 40e(417mg, 수율 53%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.52-8.42(m, 3H), 7.56(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.38-7.22(m, 12H), 6.97(s, 1H), 5.74(dd, J = 8.6, 4.7Hz, 1H), 5.33-5.26(m, 2H), 5.12(d, J = 4.6Hz, 1H), 3.12-3.06(m, 1H), 2.91(dd, J = 19.4, 6.7Hz, 1H), 2.64-2.46(m, 3H), 1.54(s, 9H).
공정 4 화합물 40f의 합성
화합물 40e(200mg, 0.255mmol)를 이용하여, 실시예 7의 공정 6과 마찬가지로 화합물 40f(156mg, 수율 76%)를 합성했다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.63(s, 1H), 8.57(d, J = 5.9Hz, 2H), 7.72(d, J = 9.9Hz, 1H), 7.37-7.29(m, 13H), 7.01(s, 1H), 6.08(dd, J = 9.9, 4.9Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.64(d, J = 4.9Hz, 1H), 3.72-3.65(m, 1H), 3.36(dd, J = 14.5, 5.0Hz, 1H), 2.62(dd, J = 17.9, 7.8Hz, 1H), 2.47-2.37(m, 1H), 2.30(d, J = 17.9Hz, 1H), 1.54(s, 9H).
공정 5 화합물 I-040의 합성
화합물 40f(156mg, 0.195mmol)를 다이클로로메테인(2.0mL)에 용해시키고 -30℃로 냉각하고, 아니솔(0.128mL, 1.17mmol)과 2mol/L 염화 알루미늄-나이트로메테인 용액(0.584mL, 1.17mmol)을 가하고, -30도에서 30분간 교반했다. 반응액에 정제수와 다이아이소프로필 에터를 가했다. 반응액에 아세토나이트릴을 가하고, 석출물을 용해시킨 후, 수층을 분리했다. 유기층으로부터 정제수로 추출하고, 합친 수층에 HP20SS를 가하고 농축했다. 농축한 현탁액을 HP20SS와 ODS를 연결한 컬럼 크로마토그래피에 부치고, 물-아세토나이트릴로 용리하고, 목적물을 포함하는 분획을 모아 감압 농축하고, 농축액을 동결 건조하는 것에 의해, 화합물 I-040을 분말로서 얻었다(수량 65.3mg, 수율 63%).
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 9.35(d, J = 7.3Hz, 1H), 8.53(d, J = 6.0Hz, 2H), 7.40(d, J = 5.9Hz, 2H), 7.21(s, 2H), 6.90(s, 1H), 5.76(dd, J = 7.3, 4.8Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.97(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.51-3.33(m, 2H), 3.05(dd, J = 18.2, 8.0Hz, 1H), 2.87(t, J = 13.5Hz, 1H), 2.45(d, J = 18.8Hz, 1H).
MS(M+1): 535, 유지 시간: 0.32min(측정 조건 A)
원소 분석: C20H18N6O8S2(H2O)4.3
계산값: C, 39.25; H, 4.38; N, 13.73; S, 10.48(%)
실측값: C, 39.15; H, 4.13; N, 13.94; S, 10.45(%)
실시예 9
화합물 I-041의 합성
Figure pct00135
공정 1 화합물 41a의 합성
화합물 40f(206mg, 0.257mmol)를 다이메틸폼아마이드(0.618mL)에 용해시키고, 아이오딘화 메틸(0.080mL, 1.29mmol)을 가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 정제수를 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 정제수, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 증류 제거하여, 화합물 41a를 얻었다. 화합물 41a는 정제하지 않고서 그대로 다음의 반응에 이용했다.
공정 2 화합물 I-041의 합성
화합물 41a(0.257mmol)를 이용하여, 실시예 8의 공정 5와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-041(71.0mg, 수율 50%)을 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 8.77-8.71(m, 2H), 8.05-8.00(m, 2H), 7.13-7.08(m, 1H), 5.95-5.90(m, 1H), 5.57(s, 2H), 5.06-4.97(m, 1H), 4.37(s, 3H), 3.66-3.49(m, 2H), 3.13-3.02(m, 1H), 2.89-2.77(m, 1H), 2.62-2.52(m, 1H).
MS(M+1): 549, 유지 시간: 0.29min(측정 조건 A)
원소 분석: C21H20N6O8S2(H2O)4.5
계산값: C, 40.06; H, 4.64; N, 13.35; S, 10.18(%)
실측값: C, 40.10; H, 4.65; N, 13.33; S, 10.10(%)
실시예 10
화합물 I-042의 합성
Figure pct00136
공정 1 화합물 42b의 합성
화합물 42a(2.29g, 5.00mmol)를 테트라하이드로퓨란(20.0mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘-3-메탄올(655mg, 6.00mmol)과 트라이뷰틸포스핀(1.48mL, 6.00mmol)과 1,1'-(아조다이카보닐)다이피페리딘(1.51g, 6.00mmol)을 가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 부쳐, 화합물 42b(886mg, 수율 32%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.62-8.58(m, 1H), 8.54(dd, J = 4.9, 1.5Hz, 1H), 7.69(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.32-7.28(m, 15H), 6.96(s, 1H), 6.51(s, 1H), 5.31(s, 2H), 4.35(q, J = 7.0Hz, 2H), 2.05(s, 1H), 1.30(t, J = 7.0Hz, 6H).
공정 2 화합물 42c의 합성
화합물 42b(886mg, 1.62mmol)를 테트라하이드로퓨란(4.00mL)과 메탄올(4.00mL)에 용해시키고 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(3.23mL, 3.23mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 30분간 가열 환류했다. 반응액을 실온에 냉각하고, 2mol/L 염산 수용액(1.62mL, 3.23mmol)을 가하고, 테트라하이드로퓨란과 메탄올을 증류 제거하고, 석출된 고체를 여과 채취하고, 정제수와 아세트산 에틸로 세정하고, 건조하는 것에 의해, 화합물 42c(660mg, 수율 79%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.83(s, 1H), 8.55-8.50(m, 2H), 7.39(dd, J = 7.7, 4.8Hz, 1H), 7.34-7.19(m, 16H), 6.85(s, 1H), 5.15(s, 2H).
공정 3 화합물 42d의 합성
화합물 42c(531mg, 1.27mmol)를 이용하여, 실시예 8의 공정 3과 마찬가지의 방법으로 화합물 42d를 얻었다(821mg, 수율 77%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.60(d, J = 2.0Hz, 1H), 8.53-8.50(m, 1H), 7.72(dt, J = 7.8, 1.9Hz, 1H), 7.35-7.28(m, 25H), 7.00(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.85(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 5.61(dd, J = 8.8, 4.8Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 5.02(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.14-3.02(m, 1H), 2.84(dd, J = 14.4, 4.5Hz, 1H), 2.58-2.45(m, 3H).
공정 4 화합물 42e의 합성
화합물 42d(410mg, 0.442mmol)를 이용하여, 실시예 7의 공정 6과 마찬가지의 방법으로 화합물 42e(350mg, 수율 84%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.65(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.53(dd, J = 4.8, 1.4Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.42(d, J = 10.2Hz, 1H), 7.35-7.28(m, 25H), 7.06(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.66(s, 1H), 6.00(dd, J = 10.2, 4.9Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.51(d, J = 4.9Hz, 1H), 3.69-3.63(m, 1H), 3.27(dd, J = 14.4, 4.9Hz, 1H), 2.60(dd, J = 17.9, 7.7Hz, 1H), 2.37-2.24(m, 2H).
공정 5 화합물 I-042의 합성
화합물 42e(175mg, 0.186mmol)를 다이클로로메테인(1.0mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하고, 아니솔(0.122mL, 1.13mmol)과 트라이플루오로아세트산(0.572mL, 7.42mmol)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 정제수와 다이아이소프로필 에터를 가했다. 반응액에 아세토나이트릴을 가하고, 석출물을 용해시킨 후, 수층을 분리했다. 유기층으로부터 정제수로 추출하고, 합친 수층에 HP20SS를 가하고 농축했다. 농축한 현탁액을 HP20SS와 ODS를 연결한 컬럼 크로마토그래피에 부치고, 물-아세토나이트릴로 용리하고, 목적물을 포함하는 분획을 모아 감압 농축하고, 농축액을 동결 건조하는 것에 의해, 화합물 I-042를 분말로서 얻었다(수량 65.3mg, 수율 63%).
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 9.25(d, J = 7.4Hz, 1H), 8.60(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.51(dd, J = 4.6, 1.4Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.39(dd, J = 7.7, 4.8Hz, 1H), 7.21(s, 2H), 6.88(s, 1H), 5.73(dd, J = 7.4, 4.9Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 4.95(d, J = 4.6Hz, 1H), 3.48-3.45(m, 1H), 3.43-3.32(m, 1H), 3.04(dd, J = 18.1, 7.9Hz, 1H), 2.85(t, J = 13.4Hz, 1H), 2.45(d, J = 18.1Hz, 1H).
MS(M+1): 536, 유지 시간: 0.38min(측정 조건 A)
원소 분석: C20H18N6O8S2(H2O)3.2
계산값: C, 40.57; H, 4.15; N, 14.19; S, 10.83(%)
실측값: C, 40.58; H, 4.08; N, 14.16; S, 10.91(%)
실시예 11
화합물 I-043의 합성
Figure pct00137
공정 1
피리딘-3-메탄올을 이용하고, 실시예 8의 공정 1∼4와 마찬가지의 방법으로 합성한 화합물 43a(245mg, 0.306mmol)를 이용하여, 실시예 8과 마찬가지의 방법으로 화합물 I-043을 합성했다.
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 9.09-9.02(m, 2H), 8.91(d, J = 6.0Hz, 1H), 8.54(d, J = 8.0Hz, 1H), 8.13(dd, J = 7.9, 6.1Hz, 1H), 7.23(s, 2H), 6.94(s, 1H), 5.59-5.53(m, 1H), 5.37(s, 2H), 4.78(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.38(s, 3H), 3.30-3.23(m, 2H), 2.75-2.61(m, 2H), 2.15(d, J = 17.3Hz, 1H).
MS(M+1): 548.97, 유지 시간: 0.30min(측정 조건 A)
원소 분석: C21H20N6O8S2(H2O)5.2
계산값: C, 40.41; H, 4.59; N, 13.46; S, 10.27(%)
실측값: C, 40.33; H, 4.50; N, 13.68; S, 10.22(%)
실시예 12
화합물 I-044의 합성
Figure pct00138
공정 1 화합물 44a의 합성
(R)-아이소프로필리덴 글리세롤(3.71mL, 30.0mmol)을 테트라하이드로퓨란(50.0mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각했다. 이 용액에 트라이페닐포스핀(8.66g, 33.0mmol), N-하이드록시프탈이미드(5.38g, 33.0mmol)와 2.7mol/L 아조다이카복실산 다이메틸/톨루엔 용액(12.22mL, 33.0mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 메탄올을 가하고 교반했다. 얻어진 고체를 여과 채취하고, 메탄올로 세정하고, 건조하는 것에 의해, 화합물 44a(1.78g, 수율 21%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.86-7.83(m, 2H), 7.78-7.75(m, 2H), 4.53-4.47(m, 1H), 4.36-4.29(m, 1H), 4.20-4.12(m, 2H), 4.02-3.96(m, 1H), 1.41(s, 3H), 1.35(s, 3H).
공정 2 화합물 44b의 합성
화합물 44a(1.77g, 6.38mmol)를 이용하여, 실시예 8의 공정 2와 마찬가지의 방법으로 화합물 44b(1.16g, 수율 45%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.34(s, 1H), 4.50-4.44(m, 1H), 4.36-4.26(m, 2H), 4.07(dd, J = 6.7, 8.5Hz, 1H), 3.84(dd, J = 8.5, 5.8Hz, 1H), 1.55(s, 9H), 1.43(s, 3H), 1.35(s, 3H).
공정 3 화합물 44c의 합성
화합물 44b(0.442g, 1.10mmol)를 이용하여, 실시예 7의 공정 5와 마찬가지의 방법에 의해 화합물 44c를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.54(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.39-7.28(m, 12H), 6.97(s, 1H), 5.67(dd, J = 8.3, 4.7Hz, 1H), 5.13(d, J = 4.7Hz, 1H), 4.46-4.38(m, 1H), 4.36-4.24(m, 2H), 4.05(dd, J = 6.4, 8.8Hz, 1H), 3.80(dd, J = 5.4, 8.5Hz, 1H), 3.20-3.15(m, 1H), 3.08-3.01(m, 1H), 2.69(dd, J = 14.4, 9.8Hz, 1H), 2.55(d, J = 5.6Hz, 2H), 1.54(s, 9H), 1.40(s, 3H), 1.32(s, 3H).
공정 4 화합물 44d의 합성
화합물 44c(1.00mmol)를 이용하여, 실시예 7의 공정 6과 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 44d(729mg, 수율 88%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.45(s, 1H), 7.72(d, J = 9.8Hz, 1H), 7.35-7.29(m, 11H), 7.00(s, 1H), 6.05(dd, J = 9.8, 4.9Hz, 1H), 4.66(d, J = 4.9Hz, 1H), 4.47-4.41(m, 1H), 4.38-4.32(m, 1H), 4.26-4.19(m, 1H), 4.15-4.05(m, 1H), 3.83(dd, J = 8.5, 5.6Hz, 1H), 3.75-3.68(m, 1H), 3.41(dd, J = 14.5, 5.0Hz, 1H), 2.63(dd, J = 17.9, 7.7Hz, 1H), 2.53-2.44(m, 1H), 2.33(d, J = 17.2Hz, 1H), 1.54(s, 9H), 1.41(s, 3H), 1.34(s, 3H).
공정 5 화합물 I-044의 합성
화합물 44d(412mg, 0.500mmol)를 이용하여, 실시예 7의 공정 7과 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 I-044(210mg, 수율 78%)를 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 7.05(s, 1H), 5.89(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.02(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.34(dd, J = 11.7, 4.1Hz, 1H), 4.25(dd, J = 11.7, 6.7Hz, 1H), 4.13-4.05(m, 1H), 3.74-3.69(m, 1H), 3.68-3.60(m, 2H), 3.58-3.52(m, 1H), 3.07(dd, J = 18.3, 7.8Hz, 1H), 2.84(dd, J = 12.5, 14.6Hz, 1H), 2.57(d, J = 18.3Hz, 1H).
MS(M+1): 518, 유지 시간: 0.36min(측정 조건 A)
원소 분석: C17H18N5NaO10S2(H2O)2(H2O)0.9
계산값: C, 34.51; H, 4.05; N, 11.84; S, 10.84; Na, 3.89(%)
실측값: C, 34.57; H, 4.12; N, 11.91; S, 10.72; Na, 3.98(%)
실시예 13
화합물 I-045의 합성
Figure pct00139
공정 1 화합물 45a의 합성
칼륨-tert-뷰톡사이드(5.05g, 45.0mmol)를 DMSO(80.0mL)에 현탁시키고, N-Boc-하이드록실아민(5.47g, 30.0mmol)의 DMSO 용액을 가하고, 실온에서 1시간 30분간 교반했다. 반응액에 빙냉수를 가하고, 수층으로부터 목적물을 아세트산 에틸로 추출했다. 모은 유기층을 정제수, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘을 이용하여 건조했다. 여과 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 부쳐, 화합물 45a(9.20g, 수율 100%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.71(br s, 1H), 4.27(q, J = 6.3Hz, 4H), 1.72(s, 3H), 1.45(dt, J = 25.7, 8.8Hz, 9H), 1.30(t, J = 7.2Hz, 6H).
공정 2 화합물 45b의 합성
테트라하이드로퓨란(30.0mL)에 수소화 알루미늄 리튬(0.759g, 20.0mmol)을 가하고 0℃로 냉각하고, 화합물 1(3.05g, 10.0mmol)을 가하고, 0℃에서 1시간 30분간 교반했다. 재차, 수소화 알루미늄 리튬(0.190g, 5.00mmol)을 가하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 황산 나트륨 10수화물(10.0g)을 조금씩 가했다. 무수 황산 나트륨을 반응액에 더 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 고체를 제거하고, 여액을 감압하 농축하는 것에 의해, 화합물 45b(1.00g, 수율 45%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.96(br s, 1H), 3.70-3.61(m, 4H), 3.52(br s, 2H), 1.49(s, 9H), 1.15(s, 3H).
공정 3 화합물 45c의 합성
화합물 45b(1.00g, 4.55mmol)를 다이클로로메테인에 용해시키고, 4mol/L 염산아세트산 에틸 용액(17.06mL, 68.3mmol)을 가하고 실온에서 45분간 교반했다. 상청액을 제거하고, 재차 아세트산 에틸을 가했다. 재차 상청액을 제거하고, 얻어진 잔사를 감압하 건조하여 화합물 45c를 얻었다. 얻어진 화합물 45c는 정제함이 없이 다음의 반응에 이용했다.
1H-NMR (D2O)δ: 3.82(d, J = 12.5Hz, 2H), 3.72(d, J = 12.5Hz, 2H), 1.35(s, 3H).
공정 4 화합물 45e의 합성
화합물 45c(0.717g, 4.55mmol)를 다이클로로메테인(10.0mL)에 현탁시키고, 화합물 45d(0.991g, 3.64mmol)와 트라이에틸아민(0.599mL, 4.32mmol)과 메탄올(23.0mL)을 가하고 실온에서 1시간 30분간 교반했다. 반응액에 정제수를 가하고, 용매를 증류 제거하고, 아세트산 에틸, 정제수, 2mol/L 염산수를 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 정제수, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘을 이용하여 건조했다. 여과 후, 용매를 증류 제거하여, 화합물 45e(1.31g, 수율 77%)를 얻었다. 얻어진 화합물 45e는 정제함이 없이 다음의 반응에 이용했다.
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 11.76(s, 1H), 7.41(s, 1H), 3.57-3.41(m, 4H), 1.47(s, 9H), 1.18(s, 3H).
공정 5 화합물 45f의 합성
화합물 45e(732mg, 1.95mmol)를 이용하여, 실시예 8의 공정 3과 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 45f(918mg, 수율 78%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.90(s, 1H), 8.44(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.31(tt, J = 9.7, 4.2Hz, 11H), 6.96(s, 1H), 5.66(dd, J = 8.7, 4.7Hz, 1H), 5.10(d, J = 4.7Hz, 1H), 3.79(br s, 4H), 3.57(br s, 1H), 3.41(br s, 1H), 3.13-3.06(m, 1H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.63(dd, J = 9.7, 14.4Hz, 1H), 2.55-2.48(m, 2H), 1.54(s, 9H), 1.24(s, 3H).
공정 6 화합물 45g의 합성
화합물 56f(917mg, 1.17mmol)를 이용하여, 실시예 7의 공정 6과 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 45g(727mg, 수율 78%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.79(br s, 1H), 8.23(d, J = 9.1Hz, 1H), 7.37-7.29(m, 11H), 7.00(s, 1H), 5.94(dd, J = 9.1, 4.8Hz, 1H), 4.73(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.85-3.60(br m, 7H), 3.43(dd, J = 14.7, 4.8Hz, 1H), 2.60-2.49(m, 2H), 2.29(d, J = 17.4Hz, 1H), 1.54(s, 9H), 1.28(s, 3H).
공정 7 화합물 I-045의 합성
화합물 45g(399mg, 0.500mmol)를 이용하여, 실시예 7의 공정 7과 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 I-045(241mg, 수율 87%)를 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 7.03(s, 1H), 5.91(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.02(d, J = 4.5Hz, 1H), 3.86-3.73(m, 4H), 3.65(dd, J = 14.7, 5.2Hz, 1H), 3.55(ddd, J = 5.1, 7.8, 12.7Hz, 1H), 3.07(dd, J = 18.3, 7.8Hz, 1H), 2.84(dd, J = 14.6, 12.5Hz, 1H), 2.57(d, J = 18.3Hz, 1H), 1.34(s, 3H).
MS(M+1): 518, 유지 시간: 0.36min(측정 조건 A)
실시예 14
화합물 I-046의 합성
Figure pct00140
공정 1 화합물 46b의 합성
화합물 46a(2.67g,6.00mmol)의 다이클로로메테인(50mL) 용액을 -30℃로 냉각했다. 이것에 아니솔(1.97mL, 18.0mmol) 및 2mol/L 염화 알루미늄/나이트로메테인 용액(9.00mL, 18.0mmol)을 가하고 -30℃하, 1시간 교반했다. 반응액에 묽은 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 탄산수소 나트륨 수용액으로 추출하고, 묽은 염산을 가하여 pH를 2로 하고, 재차 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 1,4-다이옥세인(22mL), 탄산 암모늄(0.72g, 7.50mmol), 이탄산 다이-tert-뷰틸(1.81mL, 7.80mmol), 피리딘(0.242mL, 3.00mmol)을 가하고, 실온하 하룻밤 동안 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산, 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사의 테트라하이드로퓨란(23mL) 용액에 피리딘(1.45mL, 18.0mmol)을 가했다. 반응액을 -30℃로 냉각 후, 트라이플루오로아세트산 무수물(1.27mL, 9.00mmol)을 가하고, -30℃하, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산, 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 46b(900mg, 42%)를 얻었다. MS(M+1)=358.13(측정 조건 A)
공정 2 화합물 46c의 합성
화합물 46b(900mg)의 1,4-다이옥세인(9.0mL) 용액에 트라이메틸실릴 아자이드(0.667mL, 5.04mmol), 다이뷰틸주석 옥사이드(62.8mg, 0.25mmol)를 가했다. 반응액을 90℃로 승온 후, 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 다이아이소프로필 에터를 가하고, 탄산수소 나트륨 수용액으로 추출했다. 수층에 묽은 염산을 가하여 pH를 2로 조절한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사의 THF(10mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 다이페닐다이아조메테인(0.587g, 3.0mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 46c를 포함하는 조생성물(1.2g)을 얻었다. MS(M+1)=567, (측정 조건 A)
공정 3 화합물 46e의 합성
오염화 인(0.656g, 3.15mmol)의 다이클로로메테인(23mL) 현탁액을 -78℃까지 냉각한 후, 피리딘(0.288mL, 3.57mmol)을 가하고, 이어서 화합물 46c(1.2g, 2.1mmol)를 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 에탄올(12mL)을 가했다. -30℃에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조한 후, 무기물을 여과에 의해 제거했다. 여액에 아세트산 에틸을 가하고, 다이클로로메테인을 감압 증류 제거하여, 아세트산 에틸 용액(용액 A)을 얻었다. 화합물 46d(885mg, 2.21mmol)의 DMA(10mL) 용액을 -10℃로 냉각하고, 이것에 트라이에틸아민(0.335mL, 2.4mmol) 및 메테인설폰일 클로라이드(0.180, 2.3mmol)를 가했다. -10℃에서 1시간 교반하여, 화합물 46d의 메테인설폰산 에스터의 다이클로로메테인 용액(용액 B)을 얻었다. 앞의 용액 A를 0℃로 냉각하고, 이것에 피리딘(0.254mL, 3.15mmol) 및 용액 B를 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산, 탄산수소 나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 46e의 조생성물(900mg)을 얻었다. [M+1]=832, (측정 조건 A)
공정 4 화합물 I-046의 합성
화합물 46e를 포함하는 조생성물(333mg)의 DMA(6.6mL)-아세토나이트릴(3.3mL) 용액을 0℃로 냉각하고 과아세트산 수용액(36%, 0.148mL, 0.80mmol)을 가했다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 아황산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산, 탄산수소 나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사의 다이클로로메테인 용액을 -30℃로 냉각하고, 아니솔(0.515mL, 4.71mmol) 및 2mol/L 염화 알루미늄/나이트로메테인 용액(2.36mL, 4.71mmol)을 가하고 -30℃하, 1시간 교반했다. 반응액에 얼음, 다이아이소프로필 에터, 아세토나이트릴을 순차적으로 가하여 교반하고, 불용물을 완전히 용해시킨 후, 수층을 분취했다. 유기층을 재차 물로 추출한 후, 모든 수층을 합쳐 HP20-SS 수지를 가하고 아세토나이트릴을 감압 증류 제거했다. 얻어진 혼합액을 ODS 컬럼 크로마토그래피(물-아세토나이트릴)에 의해 정제했다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 모아 감압 농축한 후, 동결 건조하는 것에 의해 I-046(60mg)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.65(1H, d, J = 18.4Hz), 2.91(1H, dd, J = 18.4, 7.6Hz), 3.07(1H, dd, J = 14.5, 13.0Hz), 3.76(1H, dd, J = 14.5, 5.2Hz), 3.85-3.91(1H, m), 4.70(2H, s), 5.22(1H, d, J = 4.8Hz), 5.89(1H, d, J = 4.8Hz), 7.12(1H, s)
C16H15N9O8S2(H2O)3.0 계산값 C: 33.16%, H: 3.65%, N: 21.75%, S: 11.06%, 실측값 C: 33.15%, H: 3.61%, N: 21.69%, S: 11.02%.
[M+1]=526, (측정 조건 A)
실시예 15
화합물 I-051의 합성
Figure pct00141
공정 1 화합물 I-051의 합성
화합물 51a를 포함하는 조생성물(333mg)에 다이클로로메테인(6.0mL) 및 mCPBA(70%, 370mg)를 가하고, 빙랭하 1시간 교반한 후, 아황산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산, 탄산수소 나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사의 다이클로로메테인 용액을 -30℃로 냉각하고, 아니솔(0.505mL, 4.63mmol) 및 2mol/L 염화 알루미늄/나이트로메테인 용액(2.31mL, 4.63mmol)을 가하고 -30℃하, 1시간 교반했다. 반응액에 얼음, 다이아이소프로필 에터, 아세토나이트릴을 순차적으로 가하여 교반하고, 불용물을 완전히 용해시킨 후, 수층을 분취했다. 유기층을 재차 물로 추출한 후, 모든 수층을 합쳐 HP20-SS 수지를 가하고 아세토나이트릴을 감압 증류 제거했다. 얻어진 혼합액을 ODS 컬럼 크로마토그래피(물-아세토나이트릴)에 의해 정제했다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 모아 감압 농축한 후, 동결 건조하는 것에 의해 I-051(45mg)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.63(1H, d, J = 18.2Hz), 2.84(1H, dd, J = 18.2, 7.7Hz), 3.77-3.80(2H, m), 4.19-4.25(1H, m), 4.54(2H, s), 5.57(1H, d, J = 5.1Hz), 5.94(1H, d, J = 5.1Hz), 7.03(1H, s).
C16H15N9O9S2(H2O)2.7 계산값 C: 32.57%, H: 3.48%, N: 21.36%, S: 10.87%, 실측값 C: 32.63%, H: 3.48%, N: 21.27%, S: 10.73%.
[M+1]=542, (측정 조건 A)
실시예 16
화합물 I-047의 합성
Figure pct00142
공정 1 화합물 47d의 합성
화합물 47a(1.26g, 4.63mmol) 및 화합물 47b(600mg, 4.72mmol)에 다이클로로메테인(3.6mL) 및 메탄올(5mL)을 가했다. 이것에 탄산수소 나트륨(397mg, 4.72mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반 후, 반응 용액을 농축했다. 얻어진 잔사에 화합물 47c(1.38g, 3mmol) 및 아세트산 에틸(13.8mL)을 가했다. 이것을 -20℃로 냉각 후, 다이클로로인산 페닐(0.670mL, 4.5mmol), N-메틸모폴린(1.98mL, 18.0mmol)을 가하고, 30분 교반했다. 이것에 아세토나이트릴(10mL)을 가하고 실온에서 30분 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 47d를 포함하는 조생성물(2.4g)을 얻었다. MS(M+1)=788.02(측정 조건 A)
공정 2 화합물 I-047의 합성
화합물 47d를 포함하는 조생성물(1.2g)에 다이클로로메테인(6.0mL)을 가하고, -40℃로 냉각했다. 이것에 mCPBA(70%, 370mg)를 가하고, -40℃하, 1시간 교반한 후, 아황산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산, 탄산수소 나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사의 다이클로로메테인 용액을 -30℃로 냉각하고, 아니솔(1.64mL, 15.0mmol) 및 2mol/L 염화 알루미늄/나이트로메테인 용액(7.50mL, 15.0mmol)을 가하고 -30℃하, 1시간 교반했다. 반응액에 얼음, 다이아이소프로필 에터, 아세토나이트릴을 순차적으로 가하여 교반하고, 불용물을 완전히 용해시킨 후, 수층을 분취했다. 유기층을 재차 물로 추출한 후, 모든 수층을 합쳐 HP20-SS 수지를 가하고 아세토나이트릴을 감압 증류 제거했다. 얻어진 혼합액을 ODS 컬럼 크로마토그래피(물-아세토나이트릴)에 의해 정제했다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 모아 감압 농축한 후, 동결 건조하는 것에 의해 I-047(15mg)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.56(1H, d, J = 18.2Hz), 2.84-2.77(1H, m), 3.06(1H, dd, J = 19.1, 7.5Hz), 3.59(2H, t, J = 19.1Hz), 5.00(1H, d, J = 4.5Hz), 5.06(2H, s), 5.89(1H, d, J = 4.5Hz), 7.13(1H, s).
[M+1]=538, (측정 조건 A)
실시예 17
화합물 I-048의 합성
Figure pct00143
공정 1 화합물 48c의 합성
화합물 48a(2.65g, 12.0mmol)에 다이클로로메테인(26.5mL)을 가했다. 이것에 염화 옥살릴(1.26mL, 14.4mmol)을 가했다. 이것에 DMF(0.0093mL, 0.12mmol)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 이 다이클로로메테인 용액의 반량을 용액 A로 했다. O-메틸하이드록시아민 염산염(551mg, 6.00mmol)에 다이클로로메테인(1.4mL) 및 피리딘(1.06mL, 13.2mmol)을 가하고, 0℃로 냉각했다. 이것에 용액 A를 가하고 0℃하, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 묽은 염산, 메탄올을 가하고 교반한 후, 고체를 여과 채취했다. 얻어진 고체 600mg에 다이클로로메테인(6mL), 아세토나이트릴(10mL), 메틸하이드라진(0.127mL, 2.40mmol)을 가했다. 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 제거하고, 얻어진 여액을 0℃로 냉각했다. 이것에 화합물 48b(653mg, 2.40mmol) 및 메탄올 5mL를 가하고, 0℃하, 30분 교반했다. 반응 혼합액에 묽은 염산을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 48c를 포함하는 조생성물(860mg)을 얻었다. MS(M+1)=376, (측정 조건 A)
공정 2 화합물 I-048의 합성
화합물 48c를 포함하는 조생성물(374mg) 및 화합물 47c(461mg, 1.0mmol)를 이용하여, 실시예 16의 공정 1∼2와 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 I-048(46mg)을 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.56(1H, d, J = 18.4Hz), 2.83(1H, dd, J = 14.3, 13.0Hz), 3.06(1H, dd, J = 18.3, 7.7Hz), 3.51-3.57(1H, m), 3.63(1H, dd, J = 14.8, 5.2Hz), 3.76(3H, s), 4.81-4.86(2H, m), 4.82-4.84(2H, m), 5.01(1H, d, J = 4.5Hz), 5.87(1H, d, J = 4.5Hz), 7.24(1H, s).
C17H18N6O10S2(H2O)3.5 계산값 C: 34.40%, H: 4.25%, N: 14.16%, S: 10.80%, 실측값 C: 34.35%, H: 4.21%, N: 14.28%, S: 10.73%.
MS(M+1)=531, (측정 조건 A)
실시예 18
화합물 I-049의 합성
Figure pct00144
공정 1 화합물 49c의 합성
화합물 49a(1.35g, 6mmol), 화합물 49b(1.07g, 3.93mmol) 및 O-(4-메톡시벤질)하이드록시아민(1.10g, 7.2mmol)을 이용하여, 실시예 17, 공정 1과 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 49c를 포함하는 조생성물(1.9g)을 얻었다. MS(M+1)=481, (측정 조건 B)
공정 2 화합물 I-049의 합성
화합물 49c를 포함하는 조생성물(374mg) 및 화합물 47c(461mg, 1.0mmol)를 이용하여, 실시예 16의 공정 1 및 2와 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 I-049(46mg)를 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.55(1H, d, J = 18.4Hz), 2.82(1H, dd, J = 14.4, 12.9Hz), 3.06(1H, dd, J = 18.3, 7.7Hz), 3.51-3.57(1H, m), 3.63(1H, dd, J = 14.8, 5.2Hz), 4.80(3H, d, J = 4.3Hz), 5.00(1H, d, J = 4.8Hz), 5.86(1H, d, J = 4.8Hz), 7.19(1H, s).
C16H16N6O10S2(H2O)3.1 계산값 C: 33.58%, H: 3.91%, N: 14.68%, S: 11.20%, 실측값 C: 33.71%, H: 4.05%, N: 14.67%, S: 10.98%.
MS(M+1)=517, (측정 조건 A)
실시예 19
화합물 I-050의 합성
Figure pct00145
공정 1 화합물 I-050의 합성
화합물 50a를 이용하여, 실시예 12의 공정 1∼5와 마찬가지의 방법에 의해 화합물 I-050(160mg)을 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.55(1H, d, J = 18.3Hz), 2.82(1H, dd, J = 14.4, 12.9Hz), 3.06(1H, dd, J = 18.3, 8.0Hz), 3.50-3.57(1H, m), 3.60-3.72(4H, m), 4.06-4.11(1H, m), 4.30(1H, dd, J = 11.9, 5.9Hz), 4.37(1H, dd, J = 11.6, 5.8Hz), 5.00(1H, d, J = 4.8Hz), 5.87(1H, d, J = 4.8Hz), 7.15(1H, s).
C17H19N5O10S2(H2O)2.1 계산값 C: 36.77%, H: 4.21%, N: 12.61%, S: 11.55%. 실측값 C: 36.94%, H: 4.32%, N: 12.56%, S: 11.30%.
[M+1]=518.01(측정 조건 A)
실시예 20
화합물 I-015의 합성
Figure pct00146
공정 1 화합물 I-015의 합성
WO2010050468의 화합물 II-2의 합성에 따라 합성한 화합물 15a(538mg, 1.00mmol) 및 화합물 15b(836mg, 1.68mmol)를 이용하여, 실시예 17의 공정 2와 마찬가지의 수법으로 화합물 I-015의 프리체의 용리액을 얻었다. 이것에 2등량의 수산화 나트륨 수용액을 가했다. 이것을 감압하 농축하고, 동결 건조함으로써, 화합물 I-015(156mg)를 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 1.26-1.42(4H, m), 2.57(1H, d, J = 18.4Hz), 2.79-2.85(1H, m), 3.07(1H, dd, J = 18.4, 7.6Hz), 3.66-3.52(2H, m), 5.00(1H, d, J = 4.8Hz), 5.86(1H, d, J = 4.8Hz), 7.08(1H, s).
[M+1]=528, (측정 조건 A)
C18H15N5Na2O10S2(H2O)5.1 계산값 C: 32.59%, H: 3.83%, N: 10.56%, Na: 6.93%, S: 9.67%. 실측값 C: 32.49%, H: 3.80%, N: 10.74%, Na: 7.08%, S: 9.58%.
실시예 21
화합물 I-052의 합성
Figure pct00147
공정 1 화합물 52b의 합성
글리세린(921mg, 10mmol)의 테트라하이드로퓨란(9mL) 용액에 이미다졸(1.70g, 25mmol)을 가한 후, tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(3.17g, 21mmol)의 테트라하이드로퓨란(18mL) 용액을 빙랭하에서 적하했다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 52b(3.13g, 수율 98%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.07(12H, s), 0.90(18H, s), 2.45(1H, d, J = 5.1Hz), 3.63(1H, s), 3.64(4H, s).
공정 2 화합물 52c의 합성
화합물 52b(3.13g, 9.8mmol)의 테트라하이드로퓨란(31mL) 용액에 N-하이드록시프탈이미드(1.91g, 11.7mmol), 트라이페닐포스핀(3.07g, 11.7mmol)을 가한 후, 1.9mol/L DIAD/톨루엔 용액을 빙랭하에서 적하했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 감압 농축하고, 잔사에 메탄올을 가했다. 생긴 고체를 여과 채취하고, 감압 건조하는 것에 의해, 화합물 52c(3.07g, 수율 67%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.00(6H, s), 0.02(6H, s), 0.82(18H, s), 3.94(4H, ddd, J = 14.5, 9.5, 3.2Hz), 4.33-4.38(1H, m), 7.72(2H, dd, J = 5.5, 3.1Hz), 7.82(2H, dd, J = 5.5, 3.1Hz).
공정 3, 4 화합물 52f의 합성
화합물 52c(3.07g, 6.6mmol)의 다이클로로메테인(30mL) 용액에 메틸하이드라진(0.383mL, 7.2mmol)을 -30℃에서 가했다. 빙랭하에서 30분간 교반한 후, 생긴 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액에 화합물 52e(1.79g, 6.6mmol)를 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 감압 농축하고, 잔사에 묽은 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 잔사를 다이아이소프로필 에터에 용해시킨 후, 트라이에틸아민(1.1mL, 7.9mmol)을 가했다. 생긴 고체를 여과 채취하고, 감압 건조하는 것에 의해, 화합물 52f(1.79g, 수율 39%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 0.04(6H, s), 0.04(6H, s), 0.86(18H, s), 1.13(9H, t, J = 6.5Hz), 1.47(9H, s), 2.96(6H, s), 3.70(4H, d, J = 4.4Hz), 3.96(1H, t, J = 5.0Hz), 7.10(1H, s).
공정 5 화합물 52h의 합성
화합물 52f(608mg, 0.88mmol)의 아세트산 에틸(7.4mL) 현탁액에, 화합물 52g(369mg, 0.80mmol)을 가한 후, 다이클로로인산 페닐(0.179mL, 1.2mmol), N-메틸모폴린(0.308mL, 2.8mmol)을 -40℃에서 순차적으로 적하했다. -40℃에서 1시간 교반한 후, 묽은 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 52h(522mg, 수율 66%)를 백색 폼으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.04(6H, d, J = 2.0Hz), 0.05(6H, d, J = 1.9Hz), 0.86(9H, s), 0.87(9H, s), 1.54(9H, s), 2.54-2.61(2H, m), 2.67(1H, dd, J = 14.5, 9.7Hz), 3.04(1H, dd, J = 14.5, 4.5Hz), 3.17(1H, dq, J = 12.8, 3.8Hz), 3.82-3.91(4H, m), 4.42-4.48(1H, m), 5.10(1H, d, J = 4.7Hz), 5.59(1H, dd, J = 8.0, 4.7Hz), 6.97(1H, s), 7.30-7.38(11H, m), 7.55(1H, d, J = 8.0Hz), 8.09(1H, s).
공정 6 화합물 52i의 합성
화합물 52h(522mg, 0.52mmol)의 다이클로로메테인(2.6mL) 용액에 69% mCPBA(157mg, 0.63mmol)의 다이클로로메테인(2.6mL) 용액을 -40℃에서 적하했다. -40℃에서 40분간 교반한 후, 15% 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 52i(436mg, 수율 82%)를 백색 폼으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.04(6H, s), 0.05(6H, s), 0.87(9H, s), 0.88(9H, s), 1.54(9H, s), 2.32(1H, d, J = 17.9Hz), 2.45(1H, t, J = 13.6Hz), 2.64(1H, dd, J = 17.9, 7.7Hz), 3.41(1H, dd, J = 14.4, 4.9Hz), 3.70-3.90(5H, m), 4.38-4.43(1H, m), 4.61(1H, d, J = 5.0Hz), 6.07(1H, dd, J = 10.0, 5.0Hz), 7.00(1H, s), 7.25-7.38(11H, m), 7.66(1H, d, J = 10.0Hz), 8.22(1H, s).
공정 7 화합물 I-052의 합성
화합물 52i(436mg, 0.43mmol)의 다이클로로메테인(4.4mL) 용액을 -40℃까지 냉각한 후, 아니솔(0.470mL, 4.3mmol), 2mol/L 염화 알루미늄/나이트로메테인 용액(2.15mL, 4.3mmol)을 순차적으로 가하고, -30℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 다이아이소프로필 에터, 빙수, 아세토나이트릴을 가하여 교반하고, 불용물을 완전히 용해시킨 후, 수층을 분취했다. 유기층을 재차 물로 추출한 후, 모든 수층을 합쳐 HP20-SS 수지를 가하고 아세토나이트릴을 감압 증류 제거하고, 2mol/L 염산(1.0mL)을 가했다. 얻어진 혼합액을 ODS 컬럼 크로마토그래피(물-아세토나이트릴)에 의해 정제했다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 모아 0.2mol/L 수산화 나트륨 수용액 pH=6까지 가한 후, 소량의 드라이아이스를 가했다. 얻어진 용액을 감압 농축한 후, 동결 건조하는 것에 의해 I-052(182mg, 수율 78%)를 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.57(1H, d, J = 18.3Hz), 2.84(1H, dd, J = 14.8, 12.5Hz), 3.07(1H, dd, J = 18.3, 7.8Hz), 3.52-3.59(1H, m), 3.65(1H, dd, J = 14.8, 5.3Hz), 3.86(4H, t, J = 5.3Hz), 4.41-4.46(1H, m), 5.03(1H, d, J = 4.6Hz), 5.90(1H, d, J = 4.9Hz), 7.05(1H, s).
MS(m+1)=518, 유지 시간: 0.30min, (측정 조건 A)
원소 분석: C17H18N5NaO10S2(H2O)3.0
계산값: C, 34.40; H, 4.08; N, 11.80; Na, 3.87; S, 10.80(%)
실측값: C, 34.50; H, 4.20; N, 11.92; Na, 3.84; S, 10.96(%)
실시예 22
화합물 I-053의 합성
Figure pct00148
Figure pct00149
공정 1, 2 화합물 53c의 합성
화합물 53a(13.8g, 104mmol)에 무수 트라이플루오로아세트산(17.7mL, 125mmol)을 빙랭하에서 가했다. 빙랭하에서 3시간 교반한 후, 감압 농축했다. 잔사에 톨루엔을 가하고, 다시 감압 농축하는 것에 의해, 화합물 53b를 얻었다. 얻어진 화합물 53b는 정제하지 않고서 그대로 다음의 반응에 이용했다.
얻어진 화합물 53b 전량의 테트라하이드로퓨란(64mL) 용액에 p-메톡시벤질 알코올(23.2g, 168mmol), DMAP(1.37g, 11.2mmol)를 가하고, 6시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔사에 탄산수소 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 가하고, 수층을 분취했다. 분취한 수층에 2mol/L 염산을 pH=2까지 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축하는 것에 의해 화합물 53c 및 53c-ii의 혼합물(21g, 수율 74%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.09-1.12(6H, m), 2.31-2.46(2H, m), 2.53-2.63(2H, m), 2.67-2.80(2H, m), 3.75(6H, s), 5.01(4H, s), 6.92(4H, d, J = 8.6Hz), 7.29(4H, d, J = 8.3Hz).
공정 3 화합물 53d의 합성
화합물 53c 및 53c-ii의 혼합물(21g, 83mmol)의 다이클로로메테인(300mL) 용액에 트라이페닐포스포란일리덴아세토나이트릴(26.3g, 87mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(1.02g, 8.3mmol), EDC 염산염(17.5g, 92mmol)을 순차적으로 가했다. 실온에서 1시간 반 교반한 후, 감압 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 53d 및 53d-ii의 혼합물(25.88g, 수율 58%)을 백색 폼으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20(3H, d, J = 6.8Hz), 1.25(3H, d, J = 7.1Hz), 2.30(1H, dd, J = 16.5, 4.7Hz), 2.77-2.85(2H, m), 3.02(1H, dd, J = 13.9, 7.1Hz), 3.22(1H, dd, J = 16.0, 7.7Hz), 3.63-3.68(1H, m), 3.78(6H, s), 4.98-5.06(4H, m), 6.84(4H, d, J = 8.1Hz), 7.27(4H, d, J = 14.9Hz), 7.49-7.61(30H, m).
공정 4 화합물 53e의 합성
화합물 53d 및 53d-ii의 혼합물(25.9g, 48mmol)의 다이클로로메테인(520mL) 용액을 -78℃에서 오존 가스를 버블링하면서 1시간 교반했다. 계 내를 질소 가스로 치환한 후, 다이메틸설파이드(10.7mL, 145mmol)를 가하고, -78℃에서 5분간 교반했다. 이어서, 3-메틸-2-뷰텐-1-올(7.36mL, 72.5mmol)을 가하고, -78℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 0℃ 정도까지 승온한 후, 5% 탄산 나트륨 수용액을 가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 다이클로로메테인을 감압 증류 제거한 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 53e 및 53e-ii의 혼합물(6.11g, 수율 36%)을 백색 폼으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.19(3H, d, J = 7.1Hz), 1.23(3H, d, J = 7.1Hz), 1.74(6H, s), 1.77(6H, s), 2.49(1H, dd, J = 16.9, 5.3Hz), 2.82-2.91(2H, m), 3.02(1H, dd, J = 13.4, 7.1Hz), 3.31(1H, dd, J = 18.6, 7.7Hz), 3.63-3.70(1H, m), 3.81(6H, s), 4.73-4.76(4H, m), 5.04(4H, d, J = 8.8Hz), 5.39(2H, s), 6.88(4H, d, J = 8.1Hz), 7.26(4H, br s).
공정 5, 6 화합물 53h의 합성
화합물 53e 및 53e-ii의 혼합물(6.11g, 17.5mmol)의 다이클로로메테인(30mL) 용액에 빙랭하에서 N,N,N'N'-테트라메틸메테인다이아민(7.17mL, 52.6mmol)을 가한 후, 무수 아세트산(6.30mL, 66.6mmol), 아세트산(5.32mL, 93mmol)을 순차적으로 적하했다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 빙수를 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 여과하는 것에 의해 화합물 53f 및 53e-ii의 혼합물의 아세트산 에틸 용액을 얻었다.
얻어진 화합물 53f 및 53e-ii의 혼합물의 아세트산 에틸 용액에 화합물 53g(2.49g, 10.5mmol), 헥사메틸인산 트라이아마이드(9.16mL, 52.6mmol)를 가했다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 53h(2.64g, 수율 42%)를 백색 폼으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.13(3H, d, J = 6.1Hz), 1.70(3H, s), 1.76(3H, s), 2.50-2.54(2H, m), 2.68(1H, d, J = 14.7Hz), 3.12(1H, dd, J = 14.0, 11.5Hz), 3.61(2H, dd, J = 25.0, 15.9Hz), 3.81(3H, s), 4.04(1H, s), 4.69(1H, dd, J = 11.9, 7.6Hz), 4.89(1H, dd, J = 11.9, 7.6Hz), 5.02(2H, s), 5.07(1H, d, J = 4.3Hz), 5.37(1H, t, J = 6.8Hz), 5.46(1H, dd, J = 9.1, 4.5Hz), 6.09(1H, d, J = 9.3Hz), 6.88(2H, d, J = 8.3Hz), 7.24-7.39(7H, m).
공정 7, 8 화합물 53j의 합성
화합물 53h(2.64g, 4.42mmol)의 다이클로로메테인(20mL) 용액에 트라이플루오로아세트산(10.2mL, 133mmol)을 -20℃에서 적하했다. -20℃에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 빙랭한 탄산수소 나트륨 수용액과 다이클로로메테인의 혼합액에 가했다. 계속해서, 묽은 염산을 pH=2가 될 때까지 가한 후, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축하는 것에 의해 화합물 53i를 얻었다. 얻어진 화합물 53i는 정제하지 않고서 그대로 다음의 반응에 이용했다.
얻어진 화합물 53i 전량의 다이클로로메테인(26mL) 용액에 빙랭하에서 EDC 염산염(933mg, 4.87mmol)을 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 53j(1.94g, 수율 96%)를 백색 폼으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20(3H, d, J = 7.3Hz), 1.71(3H, s), 1.76(3H, s), 2.53-2.88(4H, m), 3.64(2H, dd, J = 25.4, 16.0Hz), 4.72-4.82(2H, m), 4.99(1H, d, J = 4.8Hz), 5.36(1H, t, J = 6.7Hz), 5.63(1H, dd, J = 8.8, 4.8Hz), 6.06(1H, d, J = 8.8Hz), 7.27-7.39(5H, m).
공정 9, 10 화합물 53m의 합성
화합물 53l(963mg, 2.4mmol)의 다이메틸아세트아마이드(4.6mL) 용액을 -20℃까지 냉각한 후, 트라이에틸아민(0.416mL, 3.0mmol), 염화 메테인설폰일(0.218mL, 2.8mmol)을 가했다. -20℃에서 30분간 교반함으로써, 용액 A를 얻었다.
오염화 인(833mg, 4.0mmol)의 다이클로로메테인(4.6mL) 현탁액을 -78℃까지 냉각한 후, 피리딘(0.355mL, 4.4mmol)을 가하고, 이어서 화합물 53j(917mg, 2.0mmol)의 다이클로로메테인(4.6mL) 용액을 적하했다. -10℃에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 냉각한 메탄올(4.6mL)을 가했다. -30℃에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조한 후, 여과했다. 여액에 아세트산 에틸을 가하고, 다이클로로메테인 및 메탄올을 감압 증류 제거하는 것에 의해 화합물 53k의 아세트산 에틸 용액을 얻었다. 얻어진 화합물 53k의 아세트산 에틸 용액에 빙랭하에서 피리딘(0.194mL, 2.4mmol) 및 상기에서 얻어진 용액 A를 가했다. 빙랭하에서 30분간 교반한 후, 묽은 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 53m(1.33g, 수율 92%)을 백색 폼으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.24(3H, d, J = 7.1Hz), 1.48(9H, s), 1.54(9H, s), 1.72(3H, s), 1.76(3H, s), 2.57-2.95(4H, m), 3.70-3.85(2H, m), 4.75(2H, dd, J = 28.0, 16.7Hz), 5.11(1H, d, J = 4.7Hz), 5.38(1H, t, J = 7.3Hz), 5.74(1H, dd, J = 8.5, 4.7Hz), 7.36(1H, s), 8.07(1H, s), 8.69(1H, d, J = 8.5Hz).
공정 11 화합물 53n의 합성
화합물 53m(650mg, 0.90mmol)의 아세토나이트릴(3mL)과 다이메틸아세트아마이드(3mL)의 혼합 용매 용액에 37% 과아세트산(0.258mL, 1.44mmol)을 -20℃에서 적하했다. -20℃에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 아황산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 53n(397mg, 수율 60%)을 백색 폼으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.22(3H, d, J = 7.3Hz), 1.46(9H, s), 1.58(9H, s), 1.73(3H, s), 1.77(3H, s), 2.21-2.29(1H, m), 3.00-3.07(1H, m), 3.39(1H, dd, J = 14.4, 4.8Hz), 3.70-3.79(3H, m), 4.59(1H, d, J = 4.9Hz), 4.72(2H, dd, J = 26.7, 16.5Hz), 5.39(1H, t, J = 7.3Hz), 5.95(1H, dd, J = 9.4, 4.9Hz), 7.34(1H, s), 8.10(1H, s), 8.41(1H, d, J = 9.4Hz).
공정 12 화합물 I-053의 합성
화합물 53n(397mg, 0.54mmol)을 이용하여, 실시예 21의 공정 7과 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 I-053(139mg, 수율 46%)을 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 1.18(3H, d, J = 7.1Hz), 2.72(1H, t, J = 15.2Hz), 3.22(1H, t, J = 7.1Hz), 3.54-3.62(2H, m), 4.59(2H, s), 4.98(1H, d, J = 4.8Hz), 5.89(1H, d, J = 4.8Hz), 7.06(1H, s).
MS(m+1)=516, 유지 시간: 0.49min, (측정 조건 A)
원소 분석: C17H15N5Na2O10S2(H2O)3.8
계산값: C, 32.52; H, 3.63; N, 11.15; Na, 7.32; S, 10.21(%)
실측값: C, 32.52; H, 3.57; N, 11.20; Na, 7.27; S, 10.15(%)
실시예 23
화합물 I-054의 합성
Figure pct00150
공정 1 화합물 54b의 합성
화합물 54a(9.19g, 30mmol)의 아세트산 에틸(75mL) 용액에 4mol/L 염산/아세트산 에틸 용액을 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 생긴 고체를 여과 채취하고, 감압 건조하는 것에 의해, 화합물 54b(7.20g, 수율 99%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 3.18(2H, s), 4.36(2H, t, J = 5.3Hz), 7.87-7.92(4H, m), 8.20(3H, s).
공정 2 화합물 54c의 합성
화합물 54b(1.21g, 5.0mmol)의 다이클로로메테인(12mL) 현탁액에 염화 아세틸(0.428mL, 6.0mmol), 피리딘(1.01mL, 12.5mmol)을 빙랭하에서 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, 묽은 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 잔사에 다이아이소프로필 에터를 가하고, 생긴 고체를 여과 채취하고, 감압 건조하는 것에 의해, 화합물 54c(680mg, 수율 55%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.09(3H, s), 3.57(2H, dd, J = 9.8, 5.6Hz), 4.27(2H, t, J = 4.8Hz), 6.82(1H, s), 7.79(2H, dd, J = 5.6, 3.1Hz), 7.87(2H, dd, J = 5.6, 3.1Hz).
공정 3 화합물 54e의 합성
화합물 54c(680mg, 2.74mmol)로부터 실시예 21의 공정 3, 4와 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 54e(877mg, 수율 71%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.16(9H, t, J = 7.3Hz), 1.47(9H, s), 1.79(3H, s), 3.02(6H, d, J = 5.6Hz), 3.23(2H, q, J = 5.8Hz), 3.90(2H, t, J = 5.8Hz), 7.14(1H, s), 8.38(1H, s).
공정 4 화합물 I-054의 합성
화합물 52g(369mg, 0.80mmol) 및 화합물 54e(417mg, 0.88mmol)를 이용하여, 실시예 21의 공정 5∼7과 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 I-054(156mg)를 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.00(3H, s), 2.57(1H, d, J = 18.3Hz), 2.84(1H, dd, J = 14.7, 12.5Hz), 3.07(1H, dd, J = 18.3, 7.8Hz), 3.53-3.59(3H, m), 3.64(1H, dd, J = 14.7, 5.3Hz), 4.28-4.37(2H, m), 5.01(1H, d, J = 4.8Hz), 5.87(1H, d, J = 4.8Hz), 7.05(1H, s).
MS(m+1)=529, 유지 시간: 0.45min, (측정 조건 A)
실시예 24
화합물 I-055의 합성
Figure pct00151
공정 1 화합물 55a의 합성
화합물 54b(1.21g, 5.0mmol)의 다이클로로메테인(12mL) 현탁액에 염화 메테인설폰일(0.468mL, 6.0mmol), 트라이에틸아민(1.73mL, 12.5mmol)을 빙랭하에서 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, 묽은 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 잔사에 아세트산 아이소프로필을 가하고, 생긴 고체를 여과 채취하고, 감압 건조하는 것에 의해, 화합물 55a(1.15g, 수율 81%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.05(3H, s), 3.43-3.47(2H, m), 4.36(2H, t, J = 4.8Hz), 5.67(1H, s), 7.79-7.82(2H, m), 7.85-7.88(2H, m).
공정 2, 3 화합물 55c의 합성
화합물 55a(1.15g, 4.05mmol)를 이용하여, 실시예 21의 공정 3, 4와 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 55c(740mg, 수율 38%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.16(9H, t, J = 7.2Hz), 1.47(9H, s), 2.87(3H, s), 3.03(6H, s), 3.12(2H, q, J = 5.6Hz), 4.00(2H, t, J = 5.6Hz), 7.16(1H, s), 7.54(1H, t, J = 5.3Hz).
공정 3 화합물 I-055의 합성
화합물 52g(369mg, 0.80mmol) 및 화합물 55c(448mg, 0.88mmol)를 이용하여, 실시예 21의 공정 5∼7과 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 I-055(137mg)를 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.57(1H, d, J = 18.3Hz), 2.83(1H, dd, J = 14.7, 12.5Hz), 3.04-3.11(4H, m), 3.49-3.59(3H, m), 3.64(1H, dd, J = 14.7, 5.2Hz), 4.32-4.42(2H, m), 5.02(1H, d, J = 4.8Hz), 5.88(1H, d, J = 4.8Hz), 7.06(1H, s).
MS(m+1)=565, 유지 시간: 0.49min, (측정 조건 A)
실시예 25
화합물 I-056의 합성
Figure pct00152
공정 1 화합물 56a의 합성
화합물 54b(2.43g, 10mmol)의 다이클로로메테인(24mL) 현탁액에 아이소사이안산 트라이클로로아세틸(1.42mL, 12mmol), 트라이에틸아민(1.66mL, 12mmol)을 빙랭하에서 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, 묽은 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 잔사에 아세트산 아이소프로필을 가하고, 생긴 고체를 여과 채취하고, 감압 건조하는 것에 의해, 화합물 56a(2.74g, 수율 69%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.69(2H, dd, J = 10.0, 5.6Hz), 4.33(2H, t, J = 4.9Hz), 7.77-7.80(2H, m), 7.85-7.89(2H, m), 8.41(1H, s), 8.73(1H, s).
공정 2, 3, 4 화합물 56d의 합성
화합물 56a(2.74g, 6.9mmol)의 다이클로로메테인(55mL) 용액에 메틸하이드라진(0.385mL, 7.3mmol)을 -30℃에서 가했다. 빙랭하에서 30분간 교반한 후, 생긴 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여액에 화합물 52e(1.80g, 6.6mmol)를 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 감압 농축하고, 잔사에 묽은 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축하는 것에 의해, 화합물 56c를 황색 폼으로서 얻었다. 얻어진 화합물 56c는 정제하지 않고서 그대로 다음의 반응에 이용했다.
얻어진 화합물 56c 전량의 메탄올(34mL) 용액에 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(16.5mL, 16.5mmol)을 가했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 2mol/L 염산(10mL)을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 잔사를 아세트산 에틸-메탄올 혼합 용매에 용해시킨 후, 트라이에틸아민(1.1mL, 7.9mmol)을 가했다. 생긴 고체를 여과 채취하고, 감압 건조하는 것에 의해, 화합물 56d(1.36g, 수율 43%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.14(9H, t, J = 7.2Hz), 1.47(9H, s), 2.97(6H, s), 3.16(2H, d, J = 5.3Hz), 3.88(2H, t, J = 5.8Hz), 5.44(2H, s), 6.31(1H, s), 7.11(1H, s).
공정 5 화합물 56e의 합성
화합물 56d(418mg, 0.88mmol)의 다이메틸아세트아마이드(3.7mL) 현탁액을 -20℃까지 냉각한 후, 트라이에틸아민(0.022mL, 0.16mmol), 염화 메테인설폰일(0.075mL, 0.96mmol)을 가했다. -20℃에서 30분간 교반함으로써, 용액 B를 얻었다.
화합물 52g(369mg, 0.80mmol)의 아세트산 에틸(3.7mL) 현탁액에 피리딘(0.155mL, 1.92mmol) 및 상기에서 얻어진 용액 B를 빙랭하에서 가했다. 빙랭하에서 30분간 교반한 후, 묽은 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 여과 후, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 56e(529mg, 수율 84%)를 백색 폼으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.52(9H, s), 2.46-2.66(4H, m), 3.10-3.23(4H, m), 3.46(1H, br s), 4.18(1H, s), 4.86(2H, s), 5.09(1H, d, J = 4.6Hz), 5.48(1H, s), 5.63(1H, dd, J = 8.2, 4.6Hz), 6.93(1H, s), 7.22-7.36(11H, m), 8.65(1H, s).
공정 6 화합물 I-056의 합성
화합물 56e(529mg, 0.68mmol)를 이용하여, 실시예 21의 공정 6, 7과 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 I-056(167mg)을 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.57(1H, d, J = 18.3Hz), 2.83(1H, dd, J = 14.6, 12.5Hz), 3.07(1H, dd, J = 18.3, 7.7Hz), 3.47(2H, t, J = 5.0Hz), 3.53-3.59(1H, m), 3.64(1H, dd, J = 14.6, 5.2Hz), 4.25-4.35(2H, m), 5.02(1H, d, J = 4.8Hz), 5.88(1H, d, J = 4.8Hz), 7.05(1H, s).
MS(m+1)=530, 유지 시간: 0.40min, (측정 조건 A)
실시예 26
화합물 I-057 및 I-058의 합성
Figure pct00153
공정 1 화합물 57b의 합성
멜드럼산 57a(30.0g, 208mmol)의 다이클로로메테인(300mL) 용액을 빙랭한 후, 피리딘(33.6mL, 416mmol)을 가하고, 이어서 2-브로모프로피온일 브로마이드(24.0mL, 229mmol)를 가했다. 빙랭하에서 30분간 교반한 후, 1mol/L 염산을 가하고 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 갈색의 오일을 t-뷰틸 알코올(225mL)에 용해시키고, 80℃에서 45분간 교반한 후 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 57b(41.5g, 80%)를 얻었다. 57b는 케토체:엔올체=4.5:1의 혼합물로서 얻어졌다.
keto: 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47(9H, s), 1.77(3H, d, J = 6.8Hz), 3.54(1H, d, J = 15.9Hz), 3.77(1H, d, J = 15.9Hz), 4.62(1H, q, J = 6.8Hz).
enol: 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.50(9H, s), 1.83(3H, d, J = 6.8Hz), 4.43(1H, q, J = 6.8Hz), 5.16(1H, s), 12.23(1H, s).
공정 2 화합물 57c의 합성
화합물 57b(41.5g, 165mmol)의 다이옥세인(215mL) 용액에 산화 셀레늄(IV)(40.4g, 364mmol)을 가하고, 80℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 불용물을 셀라이트로 여과하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 57c(21.3g, 46%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.52(9H, s), 1.82(3H, d, J = 6.8Hz), 4.77(1H, s), 4.86(1H, q, J = 6.8Hz), 4.99(1H, s).
공정 3 화합물 57e 및 57f의 합성
화합물 57d(3.19g, 13.5mmol)와 화합물 57c(3.82g, 13.5mmol)를 아세톤(38mL)에 용해시키고, 헥사메틸인산 트라이아마이드(15.7mL, 90.0mmol)를 가하고 실온에서 15분간 교반했다. 반응액을 빙랭한 후, 트라이에틸아민(2.06mL, 14.8mmol)을 가하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 57e(2.18g, 38%) 및 57f(483mg, 8.5%)를 얻었다.
화합물 57e: 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.26(3H, d, J = 6.3Hz), 1.49(9H, s), 3.74(2H, s), 4.15(1H, q, J = 6.3Hz), 4.42(1H, s), 4.99-5.08(2H, m), 5.99(1H, d, J = 7.1Hz), 7.31-7.43(5H, m).
화합물 57f: 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36(3H, d, J = 6.8Hz), 1.47(9H, s), 3.64(1H, d, J = 16.2Hz), 3.68(1H, d, J = 16.2Hz), 4.04(1H, q, J = 6.8Hz), 4.70(1H, s), 5.48(1H, dd, J = 8.6, 4.5Hz), 5.52(1H, d, J = 4.5Hz), 5.88(1H, d, J = 8.6Hz), 7.24-7.41(5H, m).
공정 4 화합물 57g의 합성
화합물 57f(505.4mg, 1.20mmol)의 다이클로로메테인(5mL) 용액을 빙랭한 후, 브로모아세틸 브로마이드(0.250mL, 2.88mmol)를 가하고, 이어서 트라이에틸아민(0.400mL, 2.88mmol)을 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 57g(386mg, 59%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34(9H, s), 1.47(3H, d, J = 7.1Hz), 3.67(1H, d, J = 16.4Hz), 3.69(1H, d, J = 16.4Hz), 3.95(2H, s), 4.18(1H, q, J = 7.1Hz), 5.52(1H, d, J = 4.8Hz), 5.68(1H, dd, J = 8.8, 4.8Hz), 5.90(1H, d, J = 8.8Hz), 7.25-7.42(5H, m).
[M+Na]=563, 유지 시간: 2.47min, (측정 조건 B)
공정 5 화합물 57h의 합성
화합물 57g(386mg, 0.713mmol)의 DMF(4mL) 용액에 트라이페닐포스핀(224mg, 0.856mmol)을 가했다. 실온하 1시간 교반한 후, 8.4% 탄산수소 나트륨 수용액(1.78mL, 1.78mmol)을 가했다. 실온하 20분간 교반한 후, 반응 혼합물에 물과 아세트산 에틸을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 57h(375mg, quant)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43(9H, s), 1.50(3H, d, J = 7.1Hz), 3.65(1H, d, J = 15.4Hz), 3.66(1H, d, J = 15.4Hz), 4.58(1H, q, J = 7.1Hz), 5.04(1H, d, J = 4.5Hz), 5.68(1H, dd, J = 8.8, 4.5Hz), 6.17(1H, s), 6.22(1H, d, J = 8.8Hz), 7.24-7.41(5H, m).
[M+H]=445, 유지 시간: 2.17min, (측정 조건 B)
공정 6 화합물 57i의 합성
화합물 57h(315mg, 0.709mmol)의 2-프로판올(3mL)-THF(3mL) 혼합 용액을 -50℃로 냉각하고, 수소화 붕소 나트륨(37.5mg, 0.992mmol)을 가하고, -50℃로부터 -20℃까지 승온했다. -20℃ 내지 -10℃를 유지하면서 5.5시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 57i(84.2mg, 27%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.33(3H, d, J = 6.8Hz), 1.51(9H, s), 2.52(1H, d, J = 17.7Hz), 2.60(1H, dd, J = 11.1, 7.6Hz), 2.68(1H, dd, J = 17.7, 7.6Hz), 2.79(1H, dq, J = 11.1, 6.8Hz), 3.63(1H, d, J = 16.4Hz), 3.65(1H, d, J = 16.4Hz), 5.04(1H, d, J = 4.8Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.8, 4.8Hz), 6.02(1H, d, J = 8.8Hz), 7.23-7.42(5H, m).
[M+H]=447, 유지 시간: 2.13min, (측정 조건 B)
공정 7 화합물 57j의 합성
오염화 인(214mg, 1.03mmol)의 다이클로로메테인(4mL) 현탁액에 빙랭하 피리딘(0.091mL, 1.13mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각한 후, 화합물 57i(76.5mg, 0.171mmol)의 다이클로로메테인(2mL)을 용액을 가했다. 빙랭하 2.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 -50℃까지 냉각하고, 메탄올(2mL)을 가했다. -30℃에서 1시간 교반한 후, 물(1.23mL)을 가했다. -30℃에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 여액을 다이클로로메테인이 5mL 정도가 될 때까지 감압 증류 제거하여, 화합물 57j의 다이클로로메테인 용액을 얻었다.
공정 8 화합물 57l의 합성
화합물 57k(103mg, 0.257mmol)의 DMA(1.5mL) 용액을 -20℃로 냉각하고, 트라이에틸아민(0.045mL, 0.325mmol) 및 메테인설폰일 클로라이드(0.024mL, 0.308mmol)를 가하고, -20℃에서 30분간 교반하여, 반응 혼합물 A를 얻었다. 공정 7에서 얻은 57j의 다이클로로메테인 용액에 빙랭하 피리딘(0.017mL, 0.205mmol)을 가하고, 이어서 반응 혼합물 A를 적하했다. 0℃에서 2시간 교반한 후, 물을 가하고, 다이클로로메테인을 감압 증류 제거했다. 아세트산 에틸과 2mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 57l(99.4mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47(9H, s), 1.50(3H, d, J = 7.0Hz), 1.54(9H, s), 1.55(9H, s), 2.53(1H, d, J = 17.9Hz), 2.57(1H, dd, J = 11.0, 7.8Hz), 2.71(1H, dd, J = 17.9, 7.8Hz), 2.83(1H, dq, J = 11.0, 7.0Hz), 4.74(1H, d, J = 16.9Hz), 4.77(1H, d, J = 16.9Hz), 5.17(1H, d, J = 4.9Hz), 5.73(1H, dd, J = 8.3, 4.9Hz), 7.37(1H, s), 8.10(1H, brs), 8.60(1H, d, J = 8.3Hz).
[M+H]=712, 유지 시간: 2.62min, (측정 조건 B)
공정 9 화합물 57m의 합성
화합물 57l(99.4mg, 0.140mmol)을 아세토나이트릴(2mL)과 DMA(2mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각 후, 37% 과아세트산(0.075mL, 0.419mmol)을 가했다. 0℃에서 40분간 교반 후, 반응 혼합물에 10% 아황산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 57m(98.9mg, 97%)을 얻었다. 57m은 설폭사이드의 β:α=2.5:1의 다이아스테레오 혼합물로서 얻어졌다.
화합물 57m의 β-설폭사이드체: [M+H]=728, 유지 시간: 2.46min, (측정 조건 B)
화합물 57m의 α-설폭사이드체: [M+H]=728, 유지 시간: 2.42min, (측정 조건 B)
공정 10 화합물 I-057 및 I-058의 합성
화합물 57m(98.9mg, 0.136mmol)의 다이클로로메테인(2mL) 용액에 아니솔(0.119mL, 1.09mmol) 및 2mol/L 염화 알루미늄/나이트로메테인 용액(0.544mL, 1.09mmol)을 가하고 -30℃ 내지 -23℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수, 1mol/L 염산, 아세토나이트릴에 용해시킨 후, 다이아이소프로필 에터로 세정했다. 수층에 HP20-SS 수지를 가하고 아세토나이트릴을 감압 증류 제거했다. 얻어진 혼합액을 ODS 컬럼 크로마토그래피(물-아세토나이트릴)에 의해 정제했다. 원하는 화합물을 포함하는 프랙션을 혼합하고, pH 미터를 이용하여 0.1mol/L 수산화 나트륨 수용액을 빙랭하 천천히 적하한 후, 드라이아이스의 작은 조각을 가했다. 이 혼합액을 감압하 농축한 후, 동결 건조하는 것에 의해 화합물 I-057(13.5mg, 18%) 및 I-058(3.0mg, 3.9%)을 얻었다. 화합물 I-057은 설폭사이드의 β:α=2.4:1의 다이아스테레오 혼합물로서 얻어졌다.
화합물 I-057: [M+H]=516, 유지 시간: 0.81min, (측정 조건 B)
화합물 I-058: 1H-NMR (D2O)δ: 1.53(3H, d, J = 6.4Hz), 2.80(1H, d, J = 18.6Hz), 3.01(1H, dd, J = 18.6, 7.9Hz), 3.21(1H, dq, J = 12.2, 6.4Hz), 3.29(1H, dd, J = 12.2, 7.9Hz), 4.59(2H, s), 5.16(1H, d, J = 4.3Hz), 5.79(1H, d, J = 4.3Hz), 7.07(1H, s).
[M+H]=516, 유지 시간: 0.77min, (측정 조건 B)
실시예 27
화합물 I-059의 합성
Figure pct00154
공정 1 화합물 59b의 합성
화합물 59a(2.69g, 13.0mmol)를 이용하여 실시예 7, 공정 2와 마찬가지로 합성해서, 화합물 59b(3.13g, 73%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.47(9H, s), 3.62(2H, t, J = 5.3Hz), 4.11(2H, t, J = 5.3Hz), 4.70(1H, brs), 7.40(1H, s), 11.76(1H, brs).
[M+H]=332, 유지 시간: 1.16min, (측정 조건 B)
공정 2, 3 화합물 59e의 합성
화합물 59c(1.00g, 2.25mmol)를 이용하여 실시예 1, 공정 5와 마찬가지로 합성해서, 화합물 59d의 다이클로로메테인 용액을 얻었다. 이 용액을 빙랭한 후, 화합물 59b(745mg, 2.25mmol)와 EDC 염산염(948mg, 4.95mmol)을 가했다. 0℃에서 2시간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 59e(922mg, 64%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.54(9H, s), 1.72(3H, s), 1.76(3H, s), 2.61-2.74(2H, m), 2.78(1H, dd, J = 17.9, 8.3Hz), 2.94(1H, brs), 3.08(1H, m), 3.22(1H, m), 3.87(2H, brs), 4.37(2H, brs), 4.80(2H, m), 5.12(1H, m), 5.30(1H, m), 5.38(1H, m), 5.68(1H, m), 7.31(1H, s).
[M+H]=640, 유지 시간: 1.89min, (측정 조건 B)
공정 4 화합물 59f의 합성
화합물 59e(461mg, 0.721mmol)를 이용하여 실시예 1, 공정 6과 마찬가지로 합성해서, 화합물 59f(353.7mg, 75%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.54(9H, s), 1.74(3H, s), 1.77(3H, s), 2.43(1H, d, J = 17.8Hz), 2.50(1H, m), 2.97(1H, m), 3.50(1H, dd, J = 14.6, 4.9Hz), 3.68-3.96(3H, m), 4.34-4.50(2H, m), 4.71(1H, d, J = 4.8Hz), 4.76-4.93(2H, m), 5.40(1H, m), 6.04(1H, dd, J = 9.9, 4.8Hz), 7.35(1H, s), 7.92(1H, d, J = 9.9Hz), 8.26(1H, brs).
[M+H]=656.00(1.83min)(Shimadzu)
공정 4 화합물 I-059의 합성
화합물 59f(354mg, 0.539mmol)를 이용하여 실시예 1, 공정 7과 마찬가지로 합성해서, 화합물 I-059(215mg, 78%)를 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.57(1H, d, J = 18.3Hz), 2.83(1H, dd, J = 14.7, 12.5Hz), 3.07(1H, dd, J = 18.3, 7.9Hz), 3.55(1H, ddd, J = 12.5, 7.9, 5.1Hz), 3.64(1H, dd, J = 14.7, 5.1Hz), 3.90(2H, m), 4.34(2H, m), 5.01(1H, d, J = 4.7Hz), 5.88(1H, d, J = 4.7Hz), 7.04(1H, s).
[M+H]=488, 유지 시간: 0.38min, (측정 조건 B)
C16H16N5O9S2Na1(H2O)4.3 계산값 C: 32.74%, H: 4.23%, N: 11.93%, S: 10.93%, Na: 3.92%. 실측값 C: 32.90%, H: 4.16%, N: 12.09%, S: 10.75%, Na: 3.92%.
실시예 28
화합물 I-060의 합성
Figure pct00155
공정 1 화합물 60c의 합성
화합물 60a(1.29g, 5.86mmol)를 클로로폼(200mL)에 용해시키고, 빙랭하 메틸하이드라진(0.326mL, 6.15mmol)을 가했다. 0℃에서 1.5시간 교반한 후, 백색 고체를 여과 채취하고, 다이클로로메테인으로 세정했다. 여액을 20mL 정도까지 농축하고, 석출된 백색 고체를 여과 채취하고 다이클로로메테인으로 세정하여, 용액 A를 얻었다. 화합물 60b(1.60g, 5.86mmol)를 메탄올(26mL)에 용해시키고, 빙랭하 용액 A를 가했다. 0℃에서 3시간 교반하는 동안, 용액 A를 얻을 때에 여과 채취한 백색 고체에 다이클로로메테인을 가하여 현탁액으로 한 것을 초음파 처리하고, 남은 백색 고체를 제거한 후, 여액을 반응액에 가했다. 이 조작은 4회 반복했다. 교반 후, 용액을 농축해 가면 백색 고체가 석출되고, 이것을 여과 채취하는 것에 의해 화합물 60c(1.56g, 77%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.47(9H, s), 4.50(2H, s), 6.99(1H, brs), 7.46(1H, brs), 7.49(1H, s), 11.82(1H, brs).
[M+H]=345, 유지 시간: 1.13min, (측정 조건 B)
공정 2 화합물 60e의 합성
화합물 60c(600mg, 1.74mmol)와 화합물 60d(1.00g, 2.25mmol)를 이용하여, 실시예 27의 공정 3과 마찬가지의 수법에 의해, 화합물 60e(718mg, 49%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.54(9H, s), 1.69(3H, s), 1.72(3H, s), 2.63-2.75(2H, m), 2.79(1H, dd, J = 18.1, 8.3Hz), 3.11(1H, dd, J = 14.6, 4.4Hz), 3.28(1H, m), 4.65(1H, d, J = 16.2Hz), 4.74-4.83(3H, m), 5.13(1H, d, J = 4.6Hz), 5.34(1H, m), 5.65(1H, dd, J = 8.0, 4.6Hz), 6.47(1H, brs), 6.61(1H, brs), 7.21(1H, s), 8.51(1H, brs), 9.53(1H, brs).
[M+H]=653, 유지 시간: 1.84min, (측정 조건 B)
공정 3 화합물 60f의 합성
화합물 60e(370mg, 0.567mmol)를 이용하여 실시예 1의 공정 6과 마찬가지로 합성해서, 화합물 60f(239mg, 63%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.54(9H, s), 1.73(3H, s), 1.77(3H, s), 2.43(1H, d, J = 18.1Hz), 2.51(1H, m), 2.96(1H, m), 3.48(1H, m), 3.70(1H, m), 4.68(2H, s), 4.72(1H, m), 4.83(2H, m), 5.39(1H, m), 6.00(1H, m), 6.69(1H, brs), 6.97(1H, brs), 7.29(1H, s), 8.26(1H, brs), 9.47(1H, brs).
[M+H]=669.05(1.77min)(Shimadzu)
공정 4 화합물 I-060의 합성
화합물 60f(239mg, 0.357mmol)를 이용하여 실시예 1의 공정 7과 마찬가지로 합성해서, 화합물 I-060(132mg, 71%)을 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.57(1H, d, J = 18.3Hz), 2.83(1H, dd, J = 14.7, 12.4Hz), 3.07(1H, dd, J = 18.3, 7.8Hz), 3.55(1H, ddd, J = 12.4, 7.8, 5.3Hz), 3.63(1H, dd, J = 14.7, 5.3Hz), 4.73(1H, d, J = 16.2Hz), 4.76(1H, d, J = 16.2Hz), 5.02(1H, d, J = 4.6Hz), 5.88(1H, d, J = 4.6Hz), 7.13(1H, s).
[M+H]=501, 유지 시간: 0.38min, (측정 조건 B)
C16H15N6O9S2Na1(H2O)3.8 계산값 C: 32.52%, H: 3.86%, N: 14.22%, S: 10.85%, Na: 3.89%. 실측값 C: 32.57%, H: 3.92%, N: 14.35%, S: 10.65%, Na: 3.94%.
실시예 29
화합물 I-061의 합성
Figure pct00156
공정 1 화합물 61b의 합성
화합물 61a(2.00g, 6.87mmol)를 이용하여 실시예 28, 공정 1과 마찬가지로 합성해서, 화합물 61b(2.37g, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43(9H, s), 1.55(9H, s), 2.68(2H, t, J = 6.1Hz), 4.52(2H, t, J = 6.1Hz), 7.38(1H, s).
[M+H]=416, 유지 시간: 1.89min, (측정 조건 B)
공정 2 화합물 61d의 합성
화합물 61b(1.03g, 2.48mmol)와 화합물 61c(1.00g, 2.25mmol)를 이용하여 실시예 27의 공정 2, 공정 3과 마찬가지로 합성해서, 화합물 61d(1.45g, 89%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43(9H, s), 1.54(9H, s), 1.72(3H, s), 1.76(3H, s), 2.63-2.85(5H, m), 3.13(1H, dd, J = 14.4, 4.3Hz), 3.31(1H, m), 4.52(2H, m), 4.81(2H, m), 5.08(1H, d, J = 4.6Hz), 5.38(1H, m), 5.62(1H, dd, J = 8.3, 4.6Hz), 7.32(1H, s), 7.65(1H, d, J = 8.3Hz), 8.26(1H, brs).
[M+H]=724, 유지 시간: 2.33min, (측정 조건 B)
공정 3 화합물 61e의 합성
화합물 61d(725mg, 1.00mmol)를 이용하여 실시예 1, 공정 6과 마찬가지로 합성해서, 화합물 61e(276mg, 37%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43(9H, s), 1.54(9H, s), 1.73(3H, s), 1.77(3H, s), 2.43(1H, d, J = 17.8Hz), 2.47(1H, m), 2.72(2H, t, J = 7.4Hz), 2.98(1H, dd, J = 17.8, 7.7Hz), 3.48(1H, dd, J = 14.7, 4.9Hz), 3.76(1H, m), 4.51(2H, m), 4.65(1H, d, J = 4.9Hz), 4.81(1H, dd, J = 12.2, 7.4Hz), 4.89(1H, dd, J = 12.2, 7.4Hz), 5.40(1H, m), 6.07(1H, dd, J = 10.0, 4.9Hz), 7.28(1H, s), 7.64(1H, d, J = 10.0Hz), 8.28(1H, brs).
공정 4 화합물 I-061의 합성
화합물 61e(276mg, 0.373mmol)를 이용하여 실시예 1의 공정 7과 마찬가지로 합성해서, 화합물 I-061(133mg, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.57(1H, d, J = 18.3Hz), 2.68(2H, t, J = 6.4Hz), 2.82(1H, dd, J = 14.8, 12.3Hz), 3.06(1H, dd, J = 18.3, 7.8Hz), 3.55(1H, ddd, J = 12.3, 7.8, 5.3Hz), 3.64(1H, dd, J = 14.8, 5.3Hz), 4.45(2H, t, J = 6.4Hz), 5.00(1H, d, J = 4.8Hz), 5.86(1H, d, J = 4.8Hz), 7.03(1H, s).
[M+H]=516, 유지 시간: 0.39min, (측정 조건 B)
C17H15.2N5O10S2Na1.8(H2O)3.9 계산값 C: 32.65%, H: 3.71%, N: 11.20%, S: 10.25%, Na: 6.62%. 실측값 C: 32.61%, H: 3.86%, N: 11.44%, S: 10.07%, Na: 6.52%.
실시예 30
화합물 I-062 및 I-063의 합성
Figure pct00157
공정 1 화합물 62b의 합성
화합물 62a(5.0g, 34.9mmol)를 다이클로로메테인(50ml)에 용해시키고, 다이페닐다이아조메테인(8.14g, 41.9mmol)을 가하고 1시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 부치고, 클로로폼/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 프랙션을 감압하 농축하여, 화합물 62b(5.77g, 53%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.43-7.28(10H, m), 6.74(1H, s), 6.62(1H, s), 3.92(3H, s).
공정 2 화합물 62c의 합성
화합물 62b(5.77g, 18.7mmol)를 에탄올(30ml)과 테트라하이드로퓨란(30ml)에 용해시키고, 빙랭하 수소화 붕소 나트륨(1.41g, 37.3mmol)을 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, 실온에서 3시간 교반했다. 묽은 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축하여, 화합물 62c(5.50g)를 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.43-7.26(10H, m), 6.69(1H, s), 5.96(1H, s), 4.61(2H, s), 1.96(1H, br s).
공정 3 화합물 62d의 합성
얻어진 화합물 62c의 전량을 테트라하이드로퓨란(50mL)에 용해시키고, N-하이드록시프탈이미드(3.65g), 트라이페닐포스핀(5.87g), 다이-2-메톡시에틸아조다이카복실레이트(5.24g)를 빙랭하에서 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼/아세트산 에틸계로 용출)로 정제하고, 목적물을 포함하는 프랙션을 모은 용액을 농축하고 석출된 고체를 메탄올을 이용하여 여과 채취하고, 건조시켜 화합물 62d를 합성했다. 수량: 6.27g(79%)
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.83-7.81(2H, m), 7.76-7.74(2H, m), 7.41-7.27(10H, m), 6.67(1H, s), 6.28(1H, s), 5.16(2H, s).
공정 4 화합물 62e의 합성
화합물 62d(2.00g, 4.69mmol)를 이용하여, 실시예 1, 공정 2와 마찬가지의 방법에 의해 화합물 62e를 합성했다.
수량: 1.89g(73%)
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.38-7.28 (8H, m), 7.25-7.21(3H, m), 6.64(1H, s), 6.02(1H, s), 5.05(2H, s), 1.52(9H, s).
공정 5 화합물 62g의 합성
화합물 62e(1.24g, 2.25mmol)와 화합물 62f(1.00g, 2.25mmol)를 이용하여 실시예 27, 공정 2, 3과 마찬가지로 합성해서, 화합물 62g(1.67g, 87%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.54(9H, s), 1.66(3H, s), 1.70(3H, s), 2.34(1H, dd, J = 14.4, 9.1Hz), 2.51(1H, dd, J = 18.2, 3.3Hz), 2.63(1H, dd, J = 18.2, 8.3Hz), 2.76(1H, dd, J = 14.4, 4.3Hz), 3.08(1H, m), 4.75(2H, m), 5.03(1H, d, J = 4.5Hz), 5.20(1H, d, J = 13.9Hz), 5.27-5.35(2H, m), 5.70(1H, dd, J = 8.6, 4.5Hz), 6.07(1H, s), 6.65(1H, s), 7.20(1H, s), 7.24-7.47(10H, m), 8.65(1H, brs).
[M+H]=859, 유지 시간: 2.92min, (측정 조건 B)
공정 6 화합물 62h의 합성
화합물 62g(860mg, 1.00mmol)를 이용하여 실시예 1, 공정 6과 마찬가지로 합성해서, 화합물 62h(782mg, 89%)를 설폭사이드의 β체와 α체의 혼합물로서 얻었다.
화합물 62h의 β-설폭사이드체: [M+H]=875, 유지 시간: 2.87min, (측정 조건 B)
화합물 62h의 α-설폭사이드체: [M+H]=875, 유지 시간: 2.81min, (측정 조건 B)
공정 7 화합물 I-062 및 I-063의 합성
화합물 62h(782mg, 0.894mmol)를 이용하여 실시예 1, 공정 7과 마찬가지로 합성해서, 화합물 I-062(215mg, 43%), I-063(55.6mg, 11%)을 얻었다.
화합물 I-062: 1H-NMR (D2O)δ: 2.56(1H, d, J = 18.3Hz), 2.79(1H, dd, J = 13.9, 11.8Hz), 3.06(1H, dd, J = 18.3, 7.4Hz), 3.54(1H, ddd, J = 11.8, 7.4, 5.4Hz), 3.59(1H, dd, J = 13.9, 5.4Hz), 4.96(1H, d, J = 4.8Hz), 5.22(1H, d, J = 14.2Hz), 5.22(1H, d, J = 14.2Hz), 5.86(1H, d, J = 4.8Hz), 6.12(1H, s), 7.08(1H, s).
[M+H]=541, 유지 시간: 0.92min, (측정 조건 B)
화합물 I-063: 1H-NMR (D2O)δ: 2.82(1H, dd, J = 18.6, 2.9Hz), 3.03(1H, dd, J = 18.6, 8.3Hz), 3.17(1H, dd, J = 13.1, 11.0Hz), 3.56(1H, dddd, J = 11.0, 8.3, 4.8, 2.9Hz), 3.65(1H, dd, J = 13.1, 4.8Hz), 5.08(1H, d, J = 4.3Hz), 5.22(2H, s), 5.68(1H, d, J = 4.3Hz), 6.11(1H, s), 7.06(1H, s).
[M+H]=541, 유지 시간: 0.60min, (측정 조건 B)
C18H14.7N6O10S2Na1.3(H2O)3.7 계산값 C: 34.01%, H: 3.50%, N: 13.22%, S: 10.09%, Na: 4.70%. 실측값 C: 33.96%, H: 3.59%, N: 13.31%, S: 10.21%, Na: 4.66%.
실시예 31
화합물 I-064의 합성
Figure pct00158
공정 1 화합물 64b의 합성
에탄올아민 64a(1.19mL, 19.7mmol)의 다이클로로메테인(12mL) 용액에 이탄산 다이메틸(2.63g, 19.7mmol)을 가했다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 반응 혼합액을 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시키고, 빙랭한 후, N-하이드록시프탈이미드(3.85g, 23.6mmol)와 트라이페닐포스핀(6.18g, 23.6mmol)을 가하고, 이어서 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(4.58mL, 23.6mmol)를 가했다. 실온에서 23시간 교반한 후, 반응 혼합액을 감압하 농축했다. 잔사를 메탄올에 용해하고 나서 재차 감압하에서 농축하고, 생긴 백색 고체를 여과 채취하는 것에 의해 화합물 64b(1.34g, 26%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.50(2H, m), 3.72(3H, s), 4.27(2H, t, J = 4.8Hz), 5.91(1H, brs), 7.78(2H, m), 7.86(2H, m).
[M+H]=265, 유지 시간: 1.24min, (측정 조건 B)
공정 2 화합물 64d의 합성
64b(1.34g, 5.07mmol)의 다이클로로메테인(20mL) 용액을 빙랭하고, 메틸하이드라진(0.282mL, 5.32mmol)을 가했다. 0℃에서 50분간 교반한 후, 불용물을 제거하고, 다이클로로메테인이 10mL 정도가 될 때까지 감압 증류 제거하여, 하이드록시아민의 다이클로로메테인 용액을 얻었다. 별도 조제한 64c(1.38g, 5.07mmol)의 메탄올(20mL) 용액을 빙랭하고, 이 하이드록시아민의 다이클로로메테인 용액을 적하했다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 다이클로로메테인을 감압 증류 제거했다. 아세트산 에틸과 물, 이어서 2mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축하여 화합물 64d(1.80g, 91%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47(9H, s), 3.25(2H, m), 3.53(3H, s), 4.08(2H, t, J = 6.2Hz), 7.15(1H, m), 7.42(1H, s), 11.81(1H, s), 13.93(1H, brs).
[M+H]=389, 유지 시간: 1.35min, (측정 조건 B)
공정 3 화합물 64f의 합성
오염화 인(937mg, 4.50mmol)의 다이클로로메테인(10mL) 현탁액에 빙랭하 피리딘(0.400mL, 4.95mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각한 후, 화합물 64e(1.0g, 2.25mmol)를 가했다. 빙랭하 40분간 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 에탄올(10mL)을 가했다. -30℃에서 35분간 교반한 후, 물(2.25mL)을 가했다. -30℃에서 35분간 교반한 후, 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 여액을 다이클로로메테인이 10mL 정도가 될 때까지 감압 증류 제거하여, 다이클로로메테인 용액(용액 A)을 얻었다. 화합물 64d(961mg, 2.48mmol)의 DMA(3.7mL) 용액을 -20℃로 냉각하고, 트라이에틸아민(0.437mL, 3.15mmol) 및 메테인설폰일 클로라이드(0.228mL, 2.93mmol)를 가하고, -20℃에서 40분간 교반하여, 현탁액(현탁액 B)을 얻었다. 용액 A에 빙랭하 피리딘(0.218mL, 2.70mmol)을 가하고, 이어서 현탁액 B를 적하했다. 0℃에서 35분간 교반한 후, 물을 가하고, 다이클로로메테인을 감압 증류 제거했다. 아세트산 에틸과 2mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 64f(1.14g, 72%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.54(9H, s), 1.72(3H, s), 1.76(3H, s), 2.63-2.75(2H, m), 2.80(1H, dd, J = 18.1, 8.3Hz), 3.13(1H, dd, J = 14.6, 4.3Hz), 3.31(1H, m), 3.52(2H, m), 3.56(3H, s), 4.35(2H, m), 4.81(2H, m), 5.11(1H, d, J = 4.6Hz), 5.33(1H, m), 5.38(1H, m), 5.70(1H, dd, J = 8.7, 4.6Hz), 7.29(1H, s), 7.81(1H, d, J = 8.7Hz), 8.25(1H, brs).
[M+H]=697, 유지 시간: 2.00min, (측정 조건 B)
공정 4 화합물 64g의 합성
화합물 64f(563mg, 0.808mmol)를 아세토나이트릴(2.8mL)과 DMA(2.8mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각 후, 37% 과아세트산(0.218mL, 1.21mmol)을 가했다. 0℃에서 1.5시간 교반 후, 반응 혼합물에 10% 아황산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸, 아세트산 에틸-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 64g(320mg, 56%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.54(9H, s), 1.74(3H, s), 1.78(3H, s), 2.39-2.54(2H, m), 2.99(1H, dd, J = 17.7, 7.6Hz), 3.43-3.57(3H, m), 3.65(3H, s), 3.78(1H, m), 4.28-4.43(2H, m), 4.69(1H, d, J = 4.9Hz), 4.82(1H, dd, J = 12.2, 7.4Hz), 4.89(1H, dd, J = 12.2, 7.4Hz), 5.40(1H, m), 5.93(1H, m), 6.07(1H, dd, J = 9.8, 4.9Hz), 7.31(1H, s), 7.74(1H, d, J = 9.8Hz), 8.22(1H, brs).
공정 5 화합물 I-064의 합성
화합물 64g(320mg, 0.448mmol)의 다이클로로메테인(6.5mL) 용액에 아니솔(0.392mL, 3.59mmol) 및 2mol/L 염화 알루미늄/나이트로메테인 용액(1.79mL, 3.59mmol)을 가하고 -30℃ 내지 -26℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수, 2mol/L 염산, 아세토나이트릴에 용해시킨 후, 다이아이소프로필 에터로 세정했다. 수층에 HP20-SS 수지를 가하고 아세토나이트릴을 감압 증류 제거했다. 얻어진 혼합액을 ODS 컬럼 크로마토그래피(물-아세토나이트릴)에 의해 정제했다. 원하는 화합물을 포함하는 프랙션을 혼합하고, 0.2mol/L 수산화 나트륨 수용액(1.3mL)을 빙랭하 천천히 적하하고, pH 4.78이 된 시점에서 드라이아이스의 작은 조각을 가하자, pH는 4.37이 되었다. 이 혼합액을 감압하 농축한 후, 동결 건조하는 것에 의해 화합물 I-064(185mg, 73%)를 얻었다.
1H-NMR (D2O)δ: 2.57(1H, d, J = 18.3Hz), 2.84(1H, dd, J = 14.3, 12.3Hz), 3.07(1H, dd, J = 18.3, 7.5Hz), 3.49(2H, m), 3.52-3.64(2H, m), 3.65(3H, s), 4.31(2H, m), 5.01(1H, d, J = 4.8Hz), 5.88(1H, d, J = 4.8Hz), 7.04(1H, s).
[M+H]=545, 유지 시간: 0.56min, (측정 조건 B)
C18H19N6O10S2Na1(H2O)3.5 계산값 C: 34.34%, H: 4.16%, N: 13.35%, S: 10.19%, Na: 3.65%. 실측값 C: 34.21%, H: 4.26%, N: 13.56%, S: 10.06%, Na: 3.50%.
실시예 32
화합물 I-065의 합성
Figure pct00159
공정 1 화합물 65c의 합성
화합물 65a(5.00g, 28.7mmol)를 메탄올(50ml)에 용해시키고, 빙랭하 화합물 65b(4.61g, 30.1mmol)의 다이클로로메테인(25ml) 용액을 가했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 감압하 농축하여 조생성물로서 화합물 65c를 얻었다. 화합물 65c는 정제함이 없이 다음의 반응에 이용했다.
공정 2 화합물 65d의 합성
얻어진 화합물 65c(28.7mmol 상당)를 테트라하이드로퓨란(30ml)에 용해시키고, 아세트산(4.92ml, 86mmol)과 1mol/L TBAF 테트라하이드로퓨란 용액(86ml, 86mmol)을 가했다. 3시간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조했다. 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 부치고, 헥세인/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 프랙션을 감압하 농축하고, 화합물 65d(4.36g, 78%)를 약 2:1의 옥심의 이성체 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.55(1H, t, J = 4.0Hz), 7.29(3H, t, J = 7.8Hz), 6.89(4H, d, J = 8.1Hz), 5.04(1H, s), 5.02(2H, s), 4.41(1H, d, J = 3.5Hz), 4.26(2H, d, J = 4.0Hz), 3.81(5H, s).
공정 3 화합물 65e의 합성
화합물 65d(4.36g, 22.33mmol), N-하이드록시프탈이미드(4.37g, 26.8mmol), 트라이페닐포스핀(7.03g, 26.8mmol)을 테트라하이드로퓨란(45ml)에 용해시키고, 빙랭하 아조다이카복실산 비스(2-메톡시에틸)(6.28g, 26.8mmol)을 가했다. 빙랭하 1시간 교반한 후, 감압하 농축했다. 잔사에 메탄올을 가하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써 화합물 65e(5.06g, 67%)를 약 2:1의 옥심의 이성체 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.85-7.81(3.0H, m), 7.77-7.75(3.0H, m), 7.68(1.0H, t, J = 6.2Hz), 7.23-7.17(3.0H, m), 6.84(1.0H, d, J = 7.8Hz), 6.76(2.0H, d, J = 8.3Hz), 5.03-5.01(1.0H, m), 5.00(1.0H, br s), 4.94(2.0H, br s), 4.75(2.0H, d, J = 6.3Hz), 3.79(1.5H, s), 3.77(3.0H, s).
공정 4 화합물 65f의 합성
화합물 65e(1.00g, 2.94mmol)를 이용하여 실시예 1, 공정 2와 마찬가지로 합성해서, 화합물 65f(1.20g, 88%)의 조생성물 약 2:1의 옥심의 이성체 혼합물로서 얻었다.
[M+H]=465, 유지 시간: 1.98min, (측정 조건 A)
Figure pct00160
공정 5 화합물 65h의 합성
화합물 65f(1.04g, 2.25mmol)와 화합물 65g(1.00g, 2.25mmol)를 이용하여 실시예 27의 공정 2, 3과 마찬가지로 합성해서, 화합물 65h(1.60g, 92%)의 조생성물 약 1.2:1의 옥심의 이성체 혼합물로서 얻었다.
[M+H]=773, 유지 시간: 2.67min, (측정 조건 B)
공정 6 화합물 65i의 합성
화합물 65h(860mg, 1.11mmol)를 이용하여 실시예 31의 공정 4와 마찬가지로 합성해서, 화합물 65i(613mg, 70%)를 약 1.1:1의 옥심의 이성체 혼합물로서 얻었다.
[M+H]=789, 유지 시간: 2.60min, 2.63min, (측정 조건 B)
공정 7 화합물 I-065의 합성
화합물 65i(613mg, 0.777mmol)를 이용하여 실시예 1, 공정 6과 마찬가지로 합성해서, 화합물 I-065(87.1mg, 21%)를 1.7:1의 옥심의 이성체 혼합물로서 얻었다.
major: 1H-NMR (D2O)δ: 2.57(1H, d, J = 18.3Hz), 2.82(1H, dd, J = 14.6, 12.4Hz), 3.07(1H, dd, J = 18.3, 7.8Hz), 3.55(1H, ddd, J = 12.4, 7.8, 5.3Hz), 3.62(1H, dd, J = 14.6, 5.3Hz), 4.84(2H, d, J = 5.6Hz), 5.00(1H, d, J = 4.8Hz), 5.87(1H, d, J = 4.8Hz), 7.08(1H, s), 7.71(1H, t, J = 5.6Hz).
minor: 1H-NMR (D2O)δ: 2.57(1H, d, J = 18.3Hz), 2.82(1H, dd, J = 14.6, 12.4Hz), 3.07(1H, dd, J = 18.3, 7.8Hz), 3.50-3.67(2H, m), 5.01(1H, d, J = 4.6Hz), 5.07(1H, dd, J = 16.4, 3.9Hz), 5.09(1H, dd, J = 16.4, 3.9Hz), 5.88(1H, d, J = 4.6Hz), 7.09(1H, s), 7.15(1H, t, J = 3.9Hz).
[M+H]=501, 유지 시간: 0.57min, (측정 조건 B)
C16H15N6O9S2Na1(H2O)3.3 계산값 C: 33.03%, H: 3.74%, N: 14.44%, S: 11.02%, Na: 3.95%. 실측값 C: 32.99%, H: 3.74%, N: 14.68%, S: 10.79%, Na: 3.83%.
실시예 33
화합물 I-066 및 I-067의 합성
Figure pct00161
공정 1 화합물 66g의 합성
화합물 57e(5.54g, 13.2mmol)의 다이클로로메테인(55mL) 용액을 빙랭한 후, 브로모아세틸 브로마이드(2.06mL, 23.7mmol)를 가하고, 이어서 트라이에틸아민(3.29mL, 23.7mmol)을 가했다. 빙랭하에서 2시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 66g(4.21g, 59%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32(3H, d, J = 6.7Hz), 1.48(9H, s), 3.73(2H, s), 4.01(1H, d, J = 13.6Hz), 4.02(1H, d, J = 13.6Hz), 4.26(1H, q, J = 6.7Hz), 5.07-5.13(2H, m), 6.03(1H, m), 7.29-7.43(5H, m).
공정 2 화합물 66h의 합성
화합물 66g(4.21g, 7.78mmol)의 DMF(42mL) 용액에 트라이페닐포스핀(2.45g, 9.33mmol)을 가했다. 실온하 1.5시간 교반한 후, 8.4% 탄산수소 나트륨 수용액(20.0mL, 20.0mmol)을 가했다. 실온하 20분간 교반한 후, 반응 혼합물에 물과 아세트산 에틸을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 66h(1.76g, 51%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.44(9H, s), 1.65(3H, d, J = 6.6Hz), 3.65(1H, d, J = 16.7Hz), 3.66(1H, d, J = 16.7Hz), 4.13(1H, m), 5.04(1H, d, J = 4.3Hz), 5.60(1H, dd, J = 9.1, 4.3Hz), 6.10(1H, m), 6.19(1H, d, J = 9.1Hz), 7.24-7.42(5H, m).
[M+Na]=467, 유지 시간: 2.19min, (측정 조건 B)
공정 3 화합물 66i의 합성
화합물 66h(360mg, 0.810mmol)의 메탄올(10.5mL) 용액을 -50℃로 냉각하고, 수소화 붕소 나트륨(92.0mg, 2.43mmol)을 가했다. -50℃에서 4.5시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 66i(216mg, 60%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.12(3H, d, J = 6.9Hz), 1.53(9H, s), 2.60(1H, dd, J = 18.6, 10.2Hz), 3.12(1H, dd, J = 18.6, 8.5Hz), 3.21(1H, qd, J = 6.9, 2.6Hz), 3.34(1H, ddd, J = 10.2, 8.5, 2.6Hz), 3.69(2H, s), 4.84(1H, d, J = 4.4Hz), 5.35(1H, dd, J = 8.4, 4.4Hz), 6.11(1H, d, J = 8.4Hz), 7.28-7.41(5H, m).
[M+Na]=469, 유지 시간: 2.13min, (측정 조건 B)
공정 4 화합물 66j의 합성
오염화 인(218mg, 1.05mmol)의 다이클로로메테인(2.5mL) 현탁액에 빙랭하 피리딘(0.093mL, 1.15mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각한 후, 화합물 66i(234mg, 0.524mmol)의 다이클로로메테인(2.5mL) 용액을 가했다. 빙랭하 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 에탄올(2.5mL)을 가했다. -30℃에서 45분간 교반한 후, 물(0.944mL)을 가했다. -30℃에서 25분간 교반한 후, 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 여액을 다이클로로메테인이 10mL 정도가 될 때까지 감압 증류 제거하여, 66j의 다이클로로메테인 용액을 얻었다.
공정 5 화합물 66l의 합성
화합물 57k(210mg, 0.524mmol)의 DMA(1.5mL) 용액을 -20℃로 냉각하고, 트라이에틸아민(0.102mL, 0.734mmol) 및 메테인설폰일 클로라이드(0.053mL, 0.681mmol)를 가하고, -20℃에서 30분간 교반하여, 반응 혼합물 A를 얻었다. 공정 4에서 얻은 화합물 66j의 다이클로로메테인 용액에 빙랭하 피리딘(0.051mL, 0.629mmol)을 가하고, 이어서 반응 혼합물 A를 적하했다. 0℃에서 40분간 교반한 후, 물을 가하고, 다이클로로메테인을 감압 증류 제거했다. 아세트산 에틸과 2mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 66l(334mg, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.19(3H, d, J = 6.8Hz), 1.46(9H, s), 1.54(9H, s), 1.55(9H, s), 2.64(1H, dd, J = 18.4, 10.1Hz), 3.22(1H, dd, J = 18.4, 8.3Hz), 3.38(1H, m), 3.56(1H, m), 4.76(1H, d, J = 16.9Hz), 4.78(1H, d, J = 16.9Hz), 4.97(1H, d, J = 4.3Hz), 5.52(1H, dd, J = 8.1, 4.3Hz), 7.44(1H, s), 8.07(1H, s), 8.69(1H, d, J = 8.1Hz).
[M+H]=712, 유지 시간: 2.63min, (측정 조건 B)
공정 6 화합물 66m의 합성
화합물 66l(431mg, 0.605mmol)을 아세토나이트릴(2mL)과 DMA(2mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각 후, 37% 과아세트산(0.380mL, 2.12mmol)을 가했다. 0℃에서 50분간 교반 후, 반응 혼합물에 10% 아황산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 황산 마그네슘을 여과한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 66m(283mg, 64%)을 얻었다. 화합물 66m은 설폭사이드의 4:1의 다이아스테레오머 혼합물로서 얻어졌다.
[M+H]=728, 유지 시간: 2.45min, (측정 조건 B)
공정 7 화합물 I-066 및 I-067의 합성
화합물 66m(283mg, 0.388mmol)의 다이클로로메테인(6mL) 용액에 아니솔(0.339mL, 3.11mmol) 및 2mol/L 염화 알루미늄/나이트로메테인 용액(1.55mL, 3.11mmol)을 가하고 -30℃ 내지 -23℃에서 20분간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수, 2mol/L 염산, 아세토나이트릴에 용해시킨 후, 다이아이소프로필 에터로 세정했다. 수층에 HP20-SS 수지를 가하고 아세토나이트릴을 감압 증류 제거했다. 얻어진 혼합액을 ODS 컬럼 크로마토그래피(물-아세토나이트릴)에 의해 정제했다. 원하는 화합물을 포함하는 프랙션을 혼합하고, 0.1mol/L 수산화 나트륨 수용액을 빙랭하 천천히 적하한 후, 드라이아이스의 작은 조각을 가했다. 이 혼합액을 감압하 농축한 후, 동결 건조하는 것에 의해 화합물 I-066(28.8mg, 13%) 및 화합물 I-067(138mg, 63%)을 얻었다.
화합물 I-066: 1H-NMR (D2O)δ: 1.29(3H, d, J = 7.6Hz), 2.74(1H, d, J = 18.4Hz), 3.01(1H, dd, J = 18.4, 8.3Hz), 3.68(1H, m), 3.82(1H, m), 4.59(2H, s), 5.17(1H, d, J = 4.8Hz), 5.95(1H, d, J = 4.8Hz), 7.07(1H, s).
[M+H]=516, 유지 시간: 0.82min, (측정 조건 B)
화합물 I-067: 1H-NMR (D2O)δ: 1.56(3H, d, J = 7.3Hz), 2.99(1H, dd, J = 22.5, 13.9Hz), 3.39-3.51(2H, m), 3.64(1H, m), 4.59(2H, s), 5.13(1H, d, J = 4.8Hz), 5.54(1H, d, J = 4.8Hz), 7.00(1H, s).
[M+H]=516, 유지 시간: 0.47min, (측정 조건 B)
C17H15.1N5O10S2Na1.9(H2O)3.8 계산값 C: 32.63%, H: 3.66%, N: 11.19%, S: 10.25%, Na: 6.98%. 실측값 C: 32.65%, H: 3.78%, N: 11.39%, S: 10.05%, Na: 7.00%.
마찬가지의 방법에 의해, 이하의 화합물을 합성했다.
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
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Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
(시험예)
본 발명 화합물의 In Vitro 항균 활성을 확인했다.
(시험 방법)
최소 발육 저지 농도(MIC)의 측정은 CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)가 추천하는 방법에 준하여, 접종균량은 1×105 CFU/mL, 시험 배지는 양이온 조정 뮬러-힌톤 브로스를 이용하여, 미량 액체 희석법에 의해 실시했다.
사용한 균주는 이하의 표와 같다.
Figure pct00184
(결과)
시험 결과를 이하에 나타낸다. 표 중, 저해 활성의 수치의 단위는 μg/mL이다.
Figure pct00185
Figure pct00186
이상의 결과로부터, 식(I)로 표시되는 화합물이 광범위한 항균 스펙트럼을 갖고, 특히 그람음성균에 대해서 강력한 항균 스펙트럼을 나타내고, 및/또는 다제 내성균, 특히 클래스 B형의 메탈로-β-락탐아제 산생 그람음성균에 대해 강한 항균 활성을 나타내고, 및/또는 KPC와 같은 클래스 A형의 β-락탐아제 산생 그람음성균에 대해 강한 항균 활성을 나타낸다. 또, 클래스 C형의 β-락탐아제 산생 그람음성균에 대해서도 강한 항균 활성을 갖는다. 또한, 카바페넴아제 내성을 포함하는 다제 내성균에 대해서도 유효하고, β-락탐아제 산생 그람음성균에 대해서도 높은 안정성을 갖고 있다는 것이 나타난다.
시험예 2: CYP 저해 시험
시판 중인 풀드(pooled) 인간 간 마이크로솜을 이용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응으로서 7-에톡시레조루핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨뷰타마이드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O-탈메틸화(CYP2D6), 터페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 본 발명 화합물에 의해 저해되는 정도를 평가했다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5μmol/L 에톡시레조루핀(CYP1A2), 100μmol/L 톨뷰타마이드(CYP2C9), 50μmol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5μmol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1μmol/L 터페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 인간 간 마이크로솜 0.2mg 단백질/mL; 본 발명 화합물 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).
96웰 플레이트에 반응 용액으로서, 50mmol/L Hepes 완충액 중에 각 5종의 기질, 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물을 상기 조성으로 가하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 개시했다. 37℃, 15분간 반응시킨 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 레조루핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티 라벨 카운터로 정량하고, 톨뷰타마이드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4' 수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로르판(CYP2D6 대사물), 터페나딘 알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량했다.
본 발명 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 해서, 용매에 가한 본 발명 화합물의 각 농도에 있어서의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출했다.
시험예 3: BA 시험
경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법
(1) 사용 동물: 마우스 또는 SD 래트를 사용했다.
(2) 사육 조건: 마우스 또는 SD 래트는 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시켰다.
(3) 투여량, 군 나누기의 설정: 경구 투여, 정맥내 투여를 소정의 투여량에 의해 투여했다. 이하와 같이 군을 설정했다. (화합물마다에 투여량은 변경 있음)
경구 투여 1∼30mg/kg(n=2∼3)
정맥내 투여 0.5∼10mg/kg(n=2∼3)
(4) 투여액의 조제: 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로 해서 투여했다. 정맥내 투여는 가용화해서 투여했다.
(5) 투여 방법: 경구 투여는 경구 존데에 의해 강제적으로 위내에 투여했다. 정맥내 투여는 주사바늘을 붙인 시린지에 의해 꼬리 정맥으로부터 투여했다.
(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하여, 혈장 중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정했다.
(7) 통계 해석: 혈장 중 본 발명 화합물 농도 추이에 대하여, 비선형 최소 제곱법 프로그램 WinNonlin(등록상표)을 이용하여 혈장 중 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)을 산출하고, 경구 투여군과 정맥내 투여군의 AUC로부터 본 발명 화합물의 바이오어베일러빌리티(BA)를 산출했다.
시험예 4: 대사 안정성 시험
시판 중인 풀드 인간 간 마이크로솜과 본 발명 화합물을 일정 시간 반응시키고, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 본 발명 화합물이 간에서 대사되는 정도를 평가했다.
인간 간 마이크로솜 0.5mg 단백질/mL를 포함하는 0.2mL의 완충액(50mmol/L Tris-HCl pH 7.4, 150mmol/L 염화 칼륨, 10mmol/L 염화 마그네슘) 중에서, 1mmol/L NADPH 존재하에서 37℃, 0분 또는 30분간 반응시켰다(산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가, 혼합하고, 3000rpm으로 15분간 원심했다. 그 원심 상청 중의 본 발명 화합물을 LC/MS/MS로 정량하고, 반응 후의 본 발명 화합물의 잔존량을 0분 반응 시의 화합물량을 100%로 해서 계산했다. 한편, 가수 분해 반응은 NADPH 비존재하에서, 글루쿠론산 포합 반응은 NADPH 대신에 5mmol/L UDP-글루쿠론산의 존재하에서 반응을 행하고, 이후 마찬가지의 조작을 실시할 수 있다.
시험예 5: CYP3A4 형광 MBI 시험
CYP3A4 형광 MBI 시험은 대사 반응에 의한 본 발명 화합물의 CYP3A4 저해의 증강을 조사하는 시험이다. CYP3A4 효소(대장균 발현 효소)에 의해 7-벤질옥시트라이플루오로메틸쿠마린(7-BFC)이 탈벤질화되어, 형광을 발하는 대사물 7-하이드록시트라이플루오로메틸쿠마린(7-HFC)이 생긴다. 7-HFC 생성 반응을 지표로 해서 CYP3A4 저해를 평가했다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 5.6μmol/L 7-BFC; 프리반응 시간, 0 또는 30분; 반응 시간, 15분; 반응 온도, 25℃(실온); CYP3A4 함량(대장균 발현 효소), 프리반응 시 62.5pmol/mL, 반응 시 6.25pmol/mL(10배 희석 시); 본 발명 화합물 농도, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20μmol/L(6점).
96웰 플레이트에 프리반응액으로서 K-Pi 완충액(pH 7.4) 중에 효소, 본 발명 화합물 용액을 상기의 프리반응의 조성으로 가하고, 별도의 96웰 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 옮기고, 보효소인 NADPH를 첨가해서 지표로 하는 반응을 개시하고(프리반응 없음), 소정의 시간 반응 후, 아세토나이트릴/0.5mol/L Tris(트리스하이드록시아미노메테인)=4/1(V/V)을 가하는 것에 의해 반응을 정지시켰다. 또한 나머지의 프리반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리반응을 개시하고(프리반응 있음), 소정 시간 프리반응 후, 별도의 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 옮겨 지표로 하는 반응을 개시했다. 소정의 시간 반응 후, 아세토나이트릴/0.5mol/L Tris(트리스하이드록시아미노메테인)=4/1(V/V)을 가하는 것에 의해 반응을 정지시켰다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 형광 플레이트 리더로 대사물인 7-HFC의 형광값을 측정했다. (Ex=420nm, Em=535nm)
본 발명 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 해서, 본 발명 화합물을 각각의 농도 첨가했을 때의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출했다. IC50값의 차가 5μmol/L 이상인 경우를 (+)로 하고, 3μmol/L 이하인 경우를 (-)로 했다.
시험예 6: Fluctuation Ames Test
본 발명 화합물의 변이원성을 평가했다.
동결 보존하고 있는 쥐 티푸스균(Salmonella typhimurium TA98주, TA100주) 20μL를 10mL 액체 영양 배지(2.5% Oxoid nutrient broth No. 2)에 접종하고, 37℃에서 10시간, 진탕 전 배양했다. TA98주는 9mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)하여 배양액을 제거했다. 9mL의 Micro F 완충액(K2HPO4: 3.5g/L, KH2PO4: 1g/L, (NH4)2SO4: 1g/L, 시트르산 삼나트륨 이수화물: 0.25g/L, MgSO4·7H20: 0.1g/L)에 균을 현탁하고, 110mL의 Exposure 배지(바이오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL를 포함하는 Micro F 완충액)에 첨가했다. TA100주는 3.16mL 균액에 대해 Exposure 배지 120mL에 첨가하여 시험 균액을 조제했다. 본 발명 화합물 DMSO 용액(최고 용량 50mg/mL로부터 2∼3배 공비로 수 단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서는 50μg/mL의 4-나이트로퀴놀린-1-옥사이드 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 0.25μg/mL의 2-(2-퓨릴)-3-(5-나이트로-2-퓨릴)아크릴아마이드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서 40μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 20μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL와 시험 균액 588μL(대사 활성화 조건에서는 시험 균액 498μL와 S9 mix 90μL의 혼합액)를 혼화하고, 37℃에서 90분간, 진탕 배양했다. 본 발명 화합물을 폭로한 균액 460μL를, Indicator 배지(바이오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL, 브로모크레졸 퍼플: 37.5μg/mL를 포함하는 Micro F 완충액) 2300μL에 혼화하고, 50μL씩 마이크로플레이트 48웰/용량으로 분주하고, 37℃에서 3일간, 정치 배양했다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은, pH 변화에 의해 자색으로부터 황색으로 변색하기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색한 균 증식 웰을 계수하고, 음성 대조군과 비교하여 평가했다. 변이원성이 음성인 것을 (-), 양성인 것을 (+)로 해서 나타낸다.
시험예 7: hERG 시험
본 발명 화합물의 심전도 QT 간격 연장 리스크 평가를 목적으로 하여, human ether-a-go-go related gene(hERG) 채널을 발현시킨 HEK293 세포를 이용하여, 심실 재분극 과정에 중요한 역할을 하는 지연 정류 K+ 전류(IKr)에 대한 본 발명 화합물의 작용을 검토했다.
전자동 패치 클램프 시스템(PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.)을 이용하여, 전세포(whole cell) 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80mV의 막전위로 유지한 후, +40mV의 탈분극 자극을 2초간, 추가로 -50mV의 재분극 자극을 2초간 주었을 때에 유발되는 IKr을 기록했다. 발생하는 전류가 안정된 후, 본 발명 화합물을 목적 농도로 용해시킨 세포외액(NaCl: 135mmol/L, KCl: 5.4mmol/L, NaH2PO4: 0.3mmol/L, CaCl2·2H2O: 1.8mmol/L, MgCl2·6H2O: 1mmol/L, 글루코스: 10mmol/L, HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산): 10mmol/L, pH=7.4)을 실온에서, 10분간 세포에 적용시켰다. 얻어진 IKr로부터, 해석 소프트(DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation)를 사용하여, 유지 막전위에 있어서의 전류값을 기준으로 최대 테일 전류의 절대값을 계측했다. 또, 본 발명 화합물 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 저해율을 산출하고, 매체 적용군(0.1% 다이메틸 설폭사이드 용액)과 비교하여, 본 발명 화합물의 IKr에 대한 영향을 평가했다.
시험예 8: 용해성 시험
본 발명 화합물의 용해도는 1% DMSO 첨가 조건하에서 결정했다. DMSO로 10mmol/L 화합물 용액을 조제하고, 본 발명 화합물 용액 6μL를 pH 6.8 인공 장액(0.2mol/L 인산이수소 칼륨 시액 250mL에 0.2mol/L NaOH 시액 118mL, 물을 가하여 1000mL로 했다) 594μL에 첨가했다. 25℃에서 16시간 정치시킨 후, 혼액을 흡인 여과했다. 여액을 메탄올/물=1/1(V/V)로 2배 희석하고, 절대 검량선법에 의해 HPLC 또는 LC/MS/MS를 이용하여 여액 중 농도를 측정했다.
시험예 9: 분말 용해도 시험
적당한 용기에 본 발명 화합물을 적량 넣고, 각 용기에 JP-1액(염화 나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 가하여 1000mL로 한다), JP-2액(pH 6.8의 인산염 완충액 500mL에 물 500mL를 가한다), 20mmol/L 타우로콜산 나트륨(TCA)/JP-2액(TCA 1.08g에 JP-2액을 가하여 100mL로 한다)을 200μL씩 첨가한다. 시험액 첨가 후에 전량 용해된 경우에는, 적절히 본 발명 화합물을 추가한다. 밀폐하여 37℃에서 1시간 진탕 후에 여과하고, 각 여액 100μL에 메탄올 100μL를 첨가하여 2배 희석을 행한다. 희석 배율은 필요에 따라서 변경한다. 기포 및 석출물이 없는 것을 확인하고, 밀폐하여 진탕한다. 절대 검량선법에 의해 HPLC를 이용하여 본 발명 화합물을 정량한다.
시험예 10: 육안 용해성 시험
화합물 약 5mg을 미량 시험관 3본에 칭량하고, 각 매체(주사용수, 생식주, 0.5% 포도당액)를 화합물 농도 20%가 되도록 첨가한다. 보텍스로 교반 후, 육안으로 용해의 유무를 확인한다. 용해되어 있으면 그 매체에서의 용해도를 >20%로 한다. 그들 시험액에 각 매체(주사용수, 생식주, 포도당액)를 더 가하여 화합물 농도 10%의 시험액을 조제하고, 보텍스로 교반 후, 육안으로 용해의 유무를 확인한다. 용해되어 있으면 그 매체에서의 용해도를 20%∼10%로 한다. 마찬가지로 5% 농도, 2.5% 농도, 1% 농도까지 시험을 하고, 1% 농도에서 용해되지 않는 경우에는 그 매체에서의 용해도를 <1%로 한다. 1% 농도의 시험액에서의 pH를 측정하여 기록한다.
시험예 11: pKa 측정(캐필러리 전기영동법(capillary electrophoresis법, CE법)의 측정 방법)
캐필러리 존 전기영동 기술을 이용한 수법으로, 전해질을 포함하는 완충액 중에서의 각 시료 성분의 자유영동을 이용한 분리 방법이다.
pH 2.5∼11.5로 조제한 완충액이 충전된 퓨즈드 실리카 캐필러리에 화합물 용액을 주입한 후, 캐필러리에 고전압(Inlet측 +, Outlet측 -)을 걸면, 화합물은 완충액 pH에 있어서의 이온화 상태를 반영한 속도로(+ 하전된 화합물은 빠르게, - 하전된 화합물은 느리게) 이동한다. 이 화합물의 이동 시간과 중성 분자(DMSO)의 이동 시간의 차를 pH에 대해서 플롯하고, 피팅을 걸어 pKa를 산출했다. 측정 조건을 이하에 나타낸다.
사용 장치: Beckman P/ACE 시스템 MDQ PDA
영동액: pH 2.5∼11.5 Buffer(10vol% MeOH 함유)
샘플 용액: Blank DMSO 10μL+주사용수 90μL 혼합
Sample 10mM DMSO stock solution 4uL + DMSO 6μL + 주사용수 90μL
(메소드)
캐필러리: Fused silica capillary(BECKMAN COULTER, 내경 50μm, 전체 길이 30.2cm, 유효 길이 20.0cm)
인가 전압: 10kV(331V/cm)
인가 공기압: 0.7psi
캐필러리 온도: 25℃
전기 침투류 마커: DMSO
검출: 자색 외부 다파장 흡광 검출(측정 파장; 215nm, 238nm)
시료 주입: 가압법(0.5psi, 5sec)
제제예
이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것으로, 발명의 범위를 조금도 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다.
제제예 1: 정제
본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산 칼슘을 혼합하고, 파쇄 조립(造粒)하고 건조하여, 적당한 크기의 과립제로 한다. 다음으로 스테아르산 칼슘을 첨가하고 압축 성형하여 정제로 한다.
제제예 2: 캡슐제
본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산 칼슘을 균일하게 혼합하고 분말 또는 세립(細粒)상으로 해서 산제를 만든다. 그것을 캡슐 용기에 충전하여 캡슐제로 한다.
제제예 3: 과립제
본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산 칼슘을 균일하게 혼합하고, 압축 성형한 후, 분쇄, 정립하고, 체질하여 적당한 크기의 과립제로 한다.
제제예 4: 구강내 붕괴정
본 발명 화합물 및 결정 셀룰로스를 혼합하고, 조립 후 타정하여 구강내 붕괴정으로 한다.
제제예 5: 드라이 시럽
본 발명 화합물 및 유당을 혼합하고, 분쇄, 정립, 체질하여 적당한 크기의 드라이 시럽으로 한다.
제제예 6: 주사제
본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여, 주사제로 한다.
제제예 7: 점적제
본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여, 점적제로 한다.
제제예 8: 흡입제
본 발명 화합물 및 유당을 혼합하고 잘게 분쇄하는 것에 의해, 흡입제로 한다.
제제예 9: 연고제
본 발명 화합물 및 바셀린을 혼합하여, 연고제로 한다.
제제예 10: 첩부제
본 발명 화합물 및 점착 플라스터 등의 기제를 혼합하여, 첩부제로 한다.
본 발명에 따른 화합물은, 특히 그람음성균에 대한 광범위한 항균 스펙트럼을 갖고, β-락탐아제 산생 그람음성균에 대해서 높은 안정성을 갖고 있는 항균약으로서 유효하다. 또한, 체내 동태도 좋고, 수용성도 높기 때문에, 특히 주사약 또는 경구약으로서 유효하다.

Claims (19)

  1. Figure pct00187

    (식 중,
    -W-는 -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
    -T-는 -CR4AR4B- 또는 -CR5AR5B-CR6AR6B-이고;
    R4A, R4B, R5A, R5B, R6A 및 R6B는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아실, 아실옥시, 설판일, 설포, 포스포, 사이아노, 나이트로, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬설핀일, 치환 또는 비치환된 알켄일설핀일, 치환 또는 비치환된 알킨일설핀일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설핀일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설핀일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설핀일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설핀일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일이고;
    R1은 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기이며;
    R2A 및 R2B에 대해서는,
    a) R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환된 아미노, 설포, 치환 또는 비치환된 설파모일, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 카바모일, 하이드록시, 또는 치환기를 갖는 카보닐옥시이거나, 또는
    b) R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 메틸리덴 또는 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노를 형성하고;
    R3은 수소 원자, -OCH3 또는 -NH-CH(=O)이고;
    R11은 카복시 또는 테트라졸릴이며;
    R7A 및 R7B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다)
    로 표시되는 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하기 식:
    Figure pct00188

    (식 중, X는 CH, CCl, CF 또는 N이다)
    로 표시되는 기인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 이하에 나타내는 치환기를 갖는 메틸리덴:
    Figure pct00189

    또는 이하에 나타내는 치환 또는 비치환된 하이드록시이미노:
    Figure pct00190

    (식 중, R10은 수소 원자, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다)
    인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 하기 식:
    Figure pct00191

    (식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환식기이거나, R8 및 R9가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 메틸리덴을 형성하거나, 또는 R8 및 R9는 인접 원자와 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고; Q는 단일결합, 치환 또는 비치환된 탄소환다이일 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환다이일이고; m은 0∼3의 정수이고; R12는 수소 원자, 할로젠, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 설포, 포스포, 사이아노, 하이드록시이미노메틸, 카바모일, 알킬옥시카보닐아미노, 알킬옥시카바모일, 하이드록시카바모일, 유레이도, 알킬설폰일아미노, 설파모일, 설파모일아미노, 알킬설폰일카바모일아미노, 알킬설파모일카바모일, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 4급 암모늄기이다)
    로 표시되는 기인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 원자인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -T-가 -CR4AR4B-이고, R4A 및 R4B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -W-가 -S(=O)-인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -W-가 하기 식:
    Figure pct00192

    인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -W-가 하기 식:
    Figure pct00193

    인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -W-가 -S(=O)2-인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 카복시인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7A 및 R7B가 동시에 수소 원자이거나, 또는 R7A가 알킬이고, 또한 R7B가 수소 원자인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    식(I)이 하기 식:
    Figure pct00194

    (식 중, -W-가 하기 식:
    Figure pct00195

    이고;
    R4A가 수소 원자이고; R4B가 수소 원자 또는 메틸이며;
    R1이 하기 식:
    Figure pct00196

    (식 중, X는 CH이다)이고;
    R7A가 수소 원자 또는 알킬이고; R7B가 수소 원자이며;
    R2A 및 R2B가 하나로 합쳐져 하이드록시이미노 또는 하기 식:
    Figure pct00197

    (식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 알킬 또는 하이드록시알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 인접하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고; m은 0∼3의 정수이고, R12는 수소 원자, 카복시, 설포, 카바모일, 하이드록시카바모일, 알킬옥시카바모일 또는 하이드록시이다)이고;
    R3은 수소 원자이며;
    R11은 카복시인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    화합물 I-001, I-005, I-007, I-009, I-015, I-023, I-024, I-026, I-027, I-047, I-048, I-049, I-052, I-053, I-059, I-060 및 I-061인, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 함유하는 의약 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    항균 작용을 갖는, 의약 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 균 감염에 관련된 질환의 치료 또는 그의 예방법.
  19. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    균 감염에 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 화합물, 그의 에스터체 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물.
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