CN109415365B

CN109415365B - 卡巴培南化合物

Info

Publication number: CN109415365B
Application number: CN201780017093.0A
Authority: CN
Inventors: G·巴拉苏布拉玛尼安; M·保尔萨特雅塞拉; C·V·斯里尼瓦桑; S·R·赖伊尔; H·派里阿萨姆; V·帕拉梅斯瓦兰; B·瑟鲁纳弗卡拉苏; P·R·古恩图鲁; M·D·德斯库马尔; V·雅卡拉; R·P·纳尔古恩德; M·米勒; S·辛格; S·董; H·王; K·杨
Original assignee: Orchid Pharma Ltd; Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Orchid Pharma Ltd; Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2016-03-16
Filing date: 2017-03-15
Publication date: 2022-08-09
Anticipated expiration: 2037-03-15
Also published as: IL261782B1; AU2017235293A1; KR102435777B1; WO2017158616A8; CN109415365A; EP3430013B1; WO2017158616A1; ZA201805158B; RU2018136064A; JP2019512547A; CA3015309C; IL261782A; KR20180133420A; US11180504B2; AU2017235293B2; US20200291029A1; MA43791A; BR112018068462A2; EP3430013A1; MX2018011095A

Abstract

本发明涉及卡巴培南化合物，它们的立体异构体、药学上可接受的盐或其N‑氧化物，其可用于治疗细菌感染、特别是耐药性细菌感染，以及制备化合物的方法，这些化合物的药物组合物及其在细菌感染治疗中的用途。

Description

卡巴培南化合物

发明领域

本文描述了卡巴培南化合物、它们的立体异构体、其药学上可接受的盐或N-氧化物，其可用于治疗细菌感染、特别是耐药性细菌感染。本文还描述了制备化合物的方法、这些化合物的药物组合物及其在治疗细菌感染中的用途。

抗菌素耐药性是抗菌法其中最重要的危机。抗性发展的机制之一是由于酶，其通过水解使某些类别的抗生素失活，例如β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环。在20世纪80年代中期，发现使β-内酰胺失活的酶是β-内酰胺酶，特别是超广谱β-内酰胺酶(ESBL)。ESBL主要由肠杆菌科(Enterobacteriaceae)类产生(Chaudhary等，Indian Journal of MedicalMicrobiology，2004,22(2),75-80,Extended Spectrum β-Lactamases(ESBL)-AnEmerging Threat to Clinical Therapeutics)。

ESBL表达所涉及的风险因素是住院时间或ICU停留时间延长，疾病严重程度增加，使用中心静脉或动脉导管或导尿管，通气支持，血液透析，急诊腹部手术，胃造口术或空肠造口术，肠道定植，抗生素、特别是氧亚氨基-β-内酰胺的预先施用(Falagas等,Journal ofAntimicrobial Chemotherapy,2007,60,1124-1130,Risk factors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infections:a matched case-control study)。

由于其广谱的抗微生物活性而被用作最后手段的抗生素是卡巴培南类。卡巴培南类如亚胺培南(美国专利号4194047A)，美罗培南(欧洲专利号EP0126587 B1)，厄他培南(欧洲专利号EP0579826 B1)和多利培南(欧洲专利号EP0528678 B1)是超广谱可注射抗生素。这些抗生素通过与青霉素结合蛋白(PBP)结合并抑制细胞壁生物合成而引起细胞死亡。属于A类和D类β-内酰胺酶的卡巴培南酶的出现威胁到它们的临床效用。

据报道，卡巴培南类中羟乙基侧链的存在为这些化合物提供了稳定性。(Sumita,Y等,Journal of Antibiotics,1995,48(2),188-190)。

Sunagawa M等,Journal of Antibiotics,1997,50(7),621-627公开了具有抗微生物活性的卡巴培南化合物。

尚未报道具有抗卡巴培南抗性革兰氏阴性细菌效力的卡巴培南化合物。因此，需要开发具有广泛抗菌谱的新型卡巴培南化合物，优选对产生β-内酰胺酶的抗性细菌具有强效活性的化合物。

由于目前疗法中出现的细菌耐药性，仍然存在对新的抗微生物剂的巨大的未满足的医疗需求。

发明目的

本发明的目的是提供卡巴培南化合物、它们的立体异构体、药学上可接受的盐或其N-氧化物。

本发明的另一个目的是提供制备卡巴培南类化合物的方法和含有这些化合物的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供预防或治疗细菌感染的方法，并提供作为广谱抗菌剂的卡巴培南类化合物。

发明概述

本发明涉及新的卡巴培南类。特别地，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐。式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐可用于治疗细菌感染。本发明涉及式(I)化合物

或其立体异构体、内盐、N-氧化物、前药或药学上可接受的盐:

其中:

A表示-NR⁰R或-OR^z；

Z表示-H或-CH₃；

X表示-S-或-CH₂-；

R^z表示异噁唑基；

R⁰是氢或C_1-6烷基，其任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、-SO₂NH₂和C_1-6烷氧基；

R是:

1)-(CH₂)_nC(＝O)R²，

2)-(CH₂)_nC(＝S)R²，

3)-(CH₂)_nSO₂R²，

4)-C_1-6烷基，其任选地被-C_3-6环烷基取代，或

5)-CH(＝NH)，或

R和R⁰与它们所连接的N一起形成取代的或未取代的5-6元环，其具有0、1、2、3或4个另外的独立地选自N、O和S的杂原子环原子；

n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；

R¹是:

1)-(CH₂)_0-6-AryC,

2)-(CH₂)_0-6-HetC，

3)-(CH₂)_1-6NH(C＝NH)NH₂，或

4)C_2-6氨基烷基，其任选地被以下取代：

a)-C(＝O)C_1-6烷氧基、

b)-C(＝O)-吡咯烷基，其被-NR^xR^y取代，

c)-CR^x＝NR^x，或

d)-COO-苯基；

R²是:

1)H，

2)C_1-6烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、C_3-8环烷基、-(CH₂)_0-1C(＝O)NR^xR^y、-NR^aR^b、C_1-6烷氧基、-OC(＝O)C_1-6烷基、-P(＝O)(C_1-6烷氧基)₂、-COOH、-COOC_1-6烷基、-SO₂C_1-6烷基、-S(＝O)C_1-6卤代烷基、-SCHF₂、Het A、AryA、-S-AryA、氮杂环丁烷和氮杂环丁酮，其任选地被C_1-6羟基烷基取代，

3)C_3-8环烷基，其被C_1-6卤代烷基或-NR^xR^y取代，

4)-(CH₂)_0-3-CR^k＝NOC_1-6烷基，其任选地被-COOR^x取代，

5)-C(＝O)NR^xR^y，

6)-C(＝O)C_1-6烷氧基，

7)-NR^xR^y，

8)-OH，

9)-COOH，

10)C_1-6烷氧基，

11)C_1-6卤代烷基，

12)C_1-6卤代烷氧基，

13)AryA或

14)HetA；

R⁴是-COO^-或-COOR⁵；

R⁵是氢、羧酸保护基团或酯前药部分；

AryA是1)取代的或未取代的5-或6-元芳族环，其具有0、1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子环原子，或

2)取代的或未取代的9-或10-元二环芳族环，其具有1、2、3、4、5或6个独立地选自N、O和S的杂原子环原子；

HetA是取代的或未取代的5-至10-元饱和的环，其具有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子环原子，其中环中的任何S原子任选地被氧化；

AryC是1)取代的或未取代的5-或6-元芳族环，其具有0、1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子环原子，其中N原子任选地被-CH₃季铵化，或

2)取代的或未取代的7-至10-元二环芳族环，其具有0、1、2或3个选自N、S和O的杂原子环原子；

HetC是取代的或未取代的4-至8-元饱和的环，其具有1或2个选自N、O或S的杂原子环原子；

R^a是氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、-CR^x(＝NR^x)、-C(＝NR^x)N(R^x)₂、-CH₂C(＝O)N(R^x)₂、-(CH₂)_1-6OR^x或-SO₂C_1-6烷基；

R^b是氢或C_1-3烷基；

R^c是

1)H，

2)-C_1-6烷基，其任选地被-NR^hR^j、-CN或-OH取代；

3)-(CH₂)_1-3C(＝O)NR^xR^y，

4)-(CH₂)_1-3C(＝O)NHCH₂CH₂OH，

5)-(CH₂)_1-3C(＝O)NHOCH₃，

6)-(CH₂)_1-3C(＝O)NHOBn，

7)-C_1-6烷氧基，

8)吡啶基，

9)-(CH₂)_1-3-吡咯烷基，其任选地被-C(＝O)NR^xR^y取代

10)四氢-2H-吡喃-4-基，

11)-(CH₂)_1-3C(＝O)-二氮杂环庚烷基，

12)-(CH₂)_1-3C(＝O)-吡咯烷-1-基，其被NR^xR^y取代

13)-C(＝NH)-吡咯烷-1-基，其任选地被NR^xR^y取代

14)-(CH₂)_1-3-吡喃基，其任选地被1或2个选自氧代和甲氧基的取代基取代，

15)-(CH₂)_1-3-吡啶基，其任选地被一个或多个选自-CH₃、-OH和氧代的基团取代，

16)-苯基-C(＝O)-吡咯烷基-NR^xR^y，

17)-苯基-C(＝O)-哌嗪基或

18)-苯基-(CH₂)_1-3-NR^xR^y；

R^d是氢、C_1-3烷基、C_1-3羟基烷基或C_1-3氰基烷基，或

R^c和R^d与它们所连接的N一起形成取代的或未取代的4-至12-元杂环或环系统，其具有0、1或2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子环原子，其中杂环系统中的环可以是桥联的、稠合的、螺环连接的或其两者的任意组合；其中杂环或环系统的任何氮环原子任选为四价的；且其中所述杂环或环系统任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：

1)-(CH₂)_0-3卤素，

2)氧代，

3)＝NH，

4)-(CH₂)_0-3OH，

5)-C_1-6烷基，其任选地被卤素、-CN和-OH取代,

6)-OC_1-6烷基，

7)-CH₂CH(OH)CH₂NH₂，

8)-CH₂CH(F)CH₂NH₂，

9)-C(＝O)OH，

10)-(CH₂)_0-3NR^hR^j，其任选地被-CH₃、-NH₂或卤素中的1或2个取代，

11)-NHCH₂CN，

12)-NHCH＝NH，

13)-NHC(＝O)Rⁱ，

14)-NHC(＝O)CH₂NHC(＝NH)NH₂，

15)-C(＝NH)NH₂，

16)-C(＝O)C_1-6氨基烷基，其任选地被-OH取代，

17)-(CH₂)_0-2C(＝O)(CH₂)_0-2NR^hR^j，其任选地被-NH₂或-OH取代，

18)-(CH₂)_0-2C(＝O)CH(NH₂)(CH₂)_0-2OH，

19)-C(＝O)NH(CH₂)_1-3NH₂，其任选地被-OH取代，

20)-C(＝O)(CH₂)_1-3NH₂，其任选地被-NH₂取代，

21)-C(＝O)(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂，

22)-(CH₂)_0-1NHCH₂CH₂NR^hR^j，

23)-(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂，

24)-(CH₂)_0-1NH(CH₂)_0-1C(＝O)(CH₂)_0-1NR^hR^j，

25)-(CH₂)_0-1NHSO₂(CH₂)_0-2NR^hR^j，

26)-(CH₂)_0-2NHSO₂CH₃，

27)-ONH₂，

28)-ONHC(＝O)CH₂NHCH₃，

29)-C(＝O)NH-吡啶基，

30)-C(＝O)-二氮杂卓基，其任选地被-C(＝N)NH₂取代，

31)-C(＝O)-哌嗪基，

32)-(CH₂)_0-1C(＝O)-吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代，

33)-NHCH₂-吡啶基，其任选地被一个或多个选自-CH₃、-OH和氧代的基团取代，

34)-NH-嘧啶基，

35)-(CH₂)_0-1-苯基，

36)-(CH₂)_0-2-哌嗪基，

37)-(CH₂)_0-2氮杂环丁烷基，其任选地被-NH₂、-CH₂NH₂或-OH取代，

38)-(CH₂)_0-2吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代，

39)-(CH₂)_0-2三唑基，其任选地被-CH₂NH₂取代，和

40)-(CH₂)_0-2四唑基；

R^f是H、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂N(R^x)₂、-C(＝O)-环戊基-N(R^x)₂、任选地被一个或多个选自氧代、-C_1-3烷基和-OH的基团取代的-C(＝O)-吡啶基、被-NR^aR^b或卤素取代的-C(＝O)-吡咯烷基、-C(＝O)-噻唑烷基、-SO₂-哌嗪或-SO₂-吡咯烷基-N(R^x)₂；

R^g是氢或C_1-3烷基或

R^f和R^g与它们所连接的N一起形成吗啉基；哌嗪基；任选地被-CH₃取代的吡咯烷基；任选地被-C_1-6烷基或-N(R^x)₂取代的哌啶基或硫吗啉基；或被-CH₂NH₂取代的三唑基；

R^h和R^j独立地是H、C_1-6烷基或C_3-8环烷基；

Rⁱ是-C_1-5氨基烷基、-OC_1-6烷基、-C_1-3氰基烷基或-C_1-6卤代烷基，其任选地被-NR^xR^y取代；

R^k是C_1-6烷基或噻唑，其被-NH₂取代；

R^x和R^y各自独立地是氢或C_1-3烷基；且

其中当HetA、AryA、AryC、HetC或通过组合R和R⁰形成的环被取代时，取代基是1至4个选自以下的成员：

1)卤素，

2)-OH，

3)氧代，

4)-COOH，

5)-COOC_1-6烷基，

6)C_1-6烷基，

7)C_1-6烷氧基，

8)-(CH₂)_0-3O-C_1-3烷基，

9)C_1-6卤代烷基，

10)C_1-6羟基烷基，

11)C₃-C₈环烷基，

12)-C(＝O)C_1-6烷基，

13)-C(＝O)C_1-6氨基烷基，

14)-C(＝O)NR^cR^d，

15)-(CH₂)_0-1NR^xR^y，

16)-(CH₂)_0-3NR^fR^g，

17)-(CH₂)_1-3-C(＝O)NR^xR^y，

18)-NHCH₂CN，

19)-NHC(＝O)Rⁱ，

20)-(CH₂)_0-1NHSO₂NR^xR^y，

21)-SO₂NR^cR^d，

22)-CH＝NH，

23)-(CH₂)_0-3C(＝NH)NH₂，

24)-(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂，

25)-(CH₂)_0-2-噻吩基，

26)-(CH₂)_0-2-四唑基，

27)-(CH₂)_0-2-噻唑基，

28)-(CH₂)_0-2-吡啶基，其任选地被-CH₃取代或被-CH₃或CH₂CONH₂季铵化，

29)-(CH₂)_0-2-三唑基，

30)-(CH₂)_0-2-哌啶基，其任选地被-CH₃取代或被-CH₃或-(CH₂)_0-3NH₂季铵化，

31)-(CH₂)_0-2-吡唑基，其任选地被一个或多个-(CH₂)_0-3NH₂取代，且进一步任选地被-CH₃季铵化，

32)-(CH₂)_1-3-C(＝O)-吡咯烷基，其任选地被-NR^xR^y取代，

33)-(CH₂)_0-2-吡咯烷基，其任选地被-NR^xR^y取代，

34)-C(＝NH)-吡咯烷基，其任选地被-NR^xR^y取代，且

35)4,5-二氢噻唑-2-基。

本发明还涉及式(Ib)的化合物

其中:

A表示-NR⁰R或-OR^z；

R^z表示异噁唑基；

R是:

-(CH₂)_nC(＝O)R²；

-(CH₂)_nC(＝S)R²；

-(CH₂)_nSO₂R²；

-C_1-6烷基，其任选地被-C_3-6环烷基取代；或

-CH(＝NH)；或

n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；

R¹是:

1)-(CH₂)_0-6-AryC；

2)-(CH₂)_0-6-HetC；或

3)C_2-6氨基烷基，其任选地被以下取代：

a)-C(＝O)C_1-6烷氧基、

b)-C(＝O)-吡咯烷基，其被-NR^xR^y取代，

c)-CR^x＝NR^x，或

d)-COO-苯基；

R²是:

H；

C_1-6烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、C_3-8环烷基、-(CH₂)_0-1C(＝O)NR^xR^y、-NR^aR^b、C_1-6烷氧基、-OC(＝O)C_1-6烷基、-P(＝O)(C_1-6烷氧基)₂、-COOH、-COOC_1-6烷基、-SO₂C_1-6烷基、-S(＝O)C_1-6卤代烷基、AryA、-S-AryA和氮杂环丁酮，其任选地被C_1-6羟基烷基取代；

C_3-8环烷基，其被C_1-6卤代烷基或-NR^xR^y取代；

-CR^k＝NOC_1-6烷基，其任选地被-COOR^x取代；

-C(＝O)NR^xR^y；

-C(＝O)C_1-6烷氧基；

-NR^xR^y；

-OH；

-COOH；

C_1-6烷氧基；

C_1-6卤代烷基；

C_1-6卤代烷氧基；

AryA；或

HetA；

R⁴是-COO^-或-COOR⁵；

R⁵是氢、羧酸保护基团或酯前药部分；

AryC是1)取代的或未取代的5-或6-元芳族环，其具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子环原子，或

HetC是取代的或未取代的4-至6-元饱和的环，其具有1或2个选自N、O或S的杂原子环原子；

R^a是氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、-CR^x(＝NR^x)、-C(＝NR^x)N(R^x)₂、-CH₂C(＝O)N(R^x)₂或-SO₂C_1-6烷基；

R^b是氢或C_1-3烷基；

R^c是H；-C_1-6烷基，其任选地被-NR^hR^j、-CN或-OH取代；-(CH₂)_1-3C(＝O)NR^xR^y；-(CH₂)_1-3C(＝O)NHCH₂CH₂OH；-(CH₂)_1-3C(＝O)NHOCH₃-(CH₂)_1-3C(＝O)NHOBn；-C_1-6烷氧基；吡啶基；吡咯烷基，其任选地被-C(＝O)NR^xR^y取代；四氢-2H-吡喃-4-基；-(CH₂)_1-3C(＝O)-二氮杂环庚烷基；-(CH₂)_1-3C(＝O)-吡咯烷-1-基，其被NR^xR^y取代；-(CH₂)_1-3-吡喃基，其任选地被1或2个选自氧代和甲氧基的取代基取代；-(CH₂)_1-3-吡啶基，其任选地被一个或多个选自-CH₃、-OH和氧代的基团取代；或-苯基-C(＝O)-吡咯烷基-NR^xR^y；

R^d是氢、C_1-3烷基、C_1-3羟基烷基或C_1-3氰基烷基；或

卤素；

氧代；

-OH；

-C_1-6烷基，其任选地被-OH、卤素或氰基取代；

-CH₂CH(OH)CH₂NH₂；

-C(＝O)OH；

-(CH₂)_0-3NR^hR^j，其任选地被-NH₂或卤素取代；

-NHCH₂CN；

-NHCH＝NH；

-NHC(＝O)Rⁱ；

-NHC(＝O)CH₂NHC(＝NH)NH₂；

-C(＝NH)NH₂；

-C(＝O)C_1-6氨基烷基，其任选地被-OH取代；

-(CH₂)_0-2C(＝O)(CH₂)_0-2NR^hR^j；

-(CH₂)_0-2C(＝O)CH(NH₂)(CH₂)_0-2OH；

-C(＝O)(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂；

-(CH₂)_0-1NHCH₂CH₂NR^hR^j；

-(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂；

-(CH₂)_0-1NH(CH₂)_0-1C(＝O)(CH₂)_0-1NR^hR^j；

-(CH₂)_0-1NHSO₂(CH₂)_0-2NR^hR^j；

-(CH₂)_0-2NHSO₂CH₃；

-ONH₂；

-ONHC(＝O)CH₂NHCH₃；

-C(＝O)NH-吡啶基；

-C(＝O)-哌嗪基；

-C(＝O)-吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代；

-NHCH₂-吡啶基，其任选地被一个或多个选自-CH₃、-OH和氧代的基团取代；

-NH-嘧啶基；

-(CH₂)_0-1-苯基；

-(CH₂)_0-2-哌嗪基；

-(CH₂)_0-2氮杂环丁烷基，其任选地被-NH₂、-CH₂NH₂或-OH取代；

-(CH₂)_0-2吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代；

-(CH₂)_0-2三唑基，其任选地被-CH₂NH₂取代；和

-(CH₂)_0-2四唑基；

R^f是H；-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂；-SO₂C_1-6烷基；-SO₂N(R^x)₂；-C(＝O)-环戊基-N(R^x)₂；-C(＝O)-吡啶基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：氧代、-C_1-3烷基和-OH；被-NR^aR^b或卤素取代的-C(＝O)-吡咯烷基；-C(＝O)-噻唑烷基；-SO₂-哌嗪；或-SO₂-吡咯烷基-N(R^x)₂；

R^g是氢或C_1-3烷基；或

R^h和R^j独立地是H、C_1-6烷基或C_3-8环烷基；

Rⁱ是-C_1-5氨基烷基；-OC_1-6烷基；-C_1-3氰基烷基；或-C_1-6卤代烷基，其任选地被-NR^xR^y取代；

R^k是C_1-6烷基；或噻唑，其被-NH₂取代；

R^x和R^y各自独立地是氢或C_1-3烷基；

卤素；

-OH；

氧代；

-COOH；

-COOC_1-6烷基；

C_1-6烷基；

C_1-6烷氧基；

-(CH₂)_0-3O-C_1-3烷基；

C_1-6卤代烷基；

C_1-6羟基烷基；

C₃-C₈环烷基；

-C(＝O)C_1-6烷基；

-C(＝O)C_1-6氨基烷基；

-C(＝O)NR^cR^d；

-(CH₂)_0-3NR^fR^g；

-NHCH₂CN；

-NHC(＝O)Rⁱ；

-(CH₂)_0-1NHSO₂NR^xR^y；

-SO₂NR^cR^d；-CH＝NH；

-(CH₂)_0-2-噻吩基；

-(CH₂)_0-2-四唑基；

-(CH₂)_0-2-噻唑基；

-(CH₂)_0-2-吡啶基，其任选地被-CH₃取代或被-CH₃季铵化；

-(CH₂)_0-2-三唑基；和

4,5-二氢噻唑-2-基。

本发明还涉及式(Ia)的化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中

其中:

A是NR⁰R或-三唑基，其被-CH₂OH取代；

R是:

-C(＝O)-C_1-6烷基-NR^aR^b；

-C(＝O)CHF₂；

-C(＝O)CH₂SCHF₂，

-C(＝O)CH₂NH(CH₂)₂OMe，

-C(＝O)CH₂吡咯烷，

-C(＝O)CH₂氮杂环丁烷，

-C(＝O)CH₂哌嗪，

-C(＝O)CH₂吡咯烷，其任选地被1或2个取代基选自氟和-CH₂NHMe的取代基取代，

-C(＝O)CH₂-四唑，其任选地被以下取代：-C(CH₃)₃、-CF₃、-CHF₂、-CH₃、-NH₂-COOC_1-6烷基、噻吩基、-CH₂NHCH₃、-NH₂或-COOCH₂CH₃；或-SO₂CH₃；

R⁰是H；

R¹是吡咯烷基，其被1或2个-CONR^cR^d取代；-CH₂NHSO₂NH₂或-CH₂-吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代；

R^a和R^b独立地是H、-C_1-6烷基、-C_3-8环烷基、-SO₂CH₃、-CH(＝NH)、-C(＝NH)NH₂或-CH₂C(＝O)NH₂；

R^c和R^d独立地是H，C_1-3烷基，-C(＝NH)-吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代，或

R^c和R^d与它们所连接的N一起形成4-至12-元杂环或环系统，其具有0、1、2或3个另外的选自N和O的杂原子环原子；

其中杂环或环系统的任何氮环原子任选为四价的；所述环系统是桥联、稠合或螺环系统；且4-至12-元杂环或环系统任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：

(＝NH)

-C(＝O)(CH₂)_1-2NH₂，

-C(＝O)CH₂NHCH₃，

-CH₂CH(NH₂)CH₂NH₂，

-C(＝O)CH(NH₂)CH₂NH₂，

-C(＝O)CH(F)CH₂NH₂，

-C(＝O)CH(NH₂)CH₂OH，

-CH₂CH(OH)CH₂NH₂，

-C(＝O)NH CH₂CH(OH)CH₂NH₂，

-C(＝NH)NH₂，

-COOH，

-CH₃，

-CH₂C(＝O)NH₂，

-CH₂NH CH₂C(＝O)NH₂，

-CH₂NR^hR^j，

-CH₂CH₂NH₂，

-CH₂CH₂NH-C(＝NH)-NH₂，

-CH₂NHSO₂NH₂，

-CH₂OH，

-C(CH₃)₂NH₂,

-CH₂F，

-OH，

-OMe，

-F，

-NR^hR^j，

-NHCH＝NH，

-NH-C(＝NH)-NH₂，

-NHCOCH₂-NH-C(＝NH)-NH₂，

-NHCOCH₂NH₂；

-(CH₂)_0-3NR^hR^j，其任选地被-NH₂或卤素取代；

氮杂环丁烷基，其任选地被-OH取代，

哌嗪基，和

被CH₂NH₂取代的三唑基；且

R^h和R^j独立地是H、C_1-6烷基或C_3-8环烷基。

A、X、Z、R¹和R⁴的任何组合都包含在本公开内容中，并且由本发明具体提供。

在另一个方面，本文还描述了药物组合物，其包含式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或N-氧化物。

在另一个方面，本文所述的化合物还可与适当的β-内酰胺酶抑制剂组合以增加抗生素谱。在另一个方面，本文描述的化合物还可以与合适的脱氢肽酶抑制剂组合。

在另一个方面，本文描述了制备式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或N-氧化物的方法。

在另一个方面，本文还描述了预防或治疗细菌感染的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、药物组合物或N-氧化物。

在另一个方面，本文还描述了预防或治疗革兰氏阴性和/或革兰氏阳性细菌感染的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、药物组合物或N-氧化物。

在另一个方面，本文还描述了预防或治疗细菌感染的方法，其包括施用与一种或多种其它抗微生物剂组合或交替的治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物。

本发明的实施方案、子实施方案、方面和特征或者在随后的描述、实施例和所附权利要求中进一步被描述或者将是显而易见的。

发明详述

本发明部分基于对广谱细菌具有杀菌作用的卡巴培南衍生物的发现。

在第一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐。

在第二个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中A表示-NR⁰R，且其他基团如式(I)、(Ia)或(Ib)的通式中所提供。

在另一个实施方案中，A表示-NR⁰R。在另一个实施方案中，X是-S-。在另一个实施方案中，Z是-CH₃。

在第三个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中

R⁰是氢或甲基；

R是

-(CH₂)_nC(＝O)R²；或

-(CH₂)_nSO₂R²；或

R和R⁰与它们所连接的N一起形成

1)被C_1-6烷基取代的[1,2,3-]三唑基，其中C_1-6烷基被卤素、-NR^aR^b、-OH或C_1-3烷氧基取代；或

2)四唑基，其任选地被-NR^aR^b取代；其它基团如上述或实施方案中的式(I)、(Ia)或(Ib)的通式中所提供。

在另一个实施方案中，R⁰是氢或甲基；

R是

-(CH₂)_nC(＝O)R²；或

-(CH₂)_nSO₂R²；或

R和R⁰与它们所连接的N一起形成

2)四唑基，其任选地被-NR^aR^b取代。

在第四个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中n是0或1，且其它基团如上述或实施方案中的式(I)、(Ia)或(Ib)的通式中所提供。在该实施方案的一个方面，n为0。

在另一个实施方案中，n是0或1。在该实施方案的一个方面，n是0。

在第五个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R¹是:-(CH₂)_0-2-AryC或-(CH₂)_0-1-HetC，且其它基团如上述或任何实施方案中的式(I)、(Ia)或(Ib)的通式中所提供。

在另一个实施方案中，R¹是-(CH₂)_0-2-AryC或-(CH₂)_0-1-HetC。

在另一个实施方案中，R⁴是-COOH。

在第六个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中

AryA是1)5-至6-元芳族环，其具有0、1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子环原子，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-1NR^xR^y、C₃-C₈环烷基、-COOH、-COOC_1-6烷基、C_1-6烷氧基、噻吩基和四唑基，或2)9-至10-元二环芳族环，其具有1至6个独立地选自N、O和S的杂原子环原子，其任选地被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

HetA是5-至10-元饱和的环，其具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子环原子，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NR^xR^y、-CH₂NR^xR^y、-OH和氧代；

AryC是1)5-或6-元芳族环，其具有0、1或2个独立地选自N和S的杂原子环原子，其任选地被CH₃季铵化，且任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-CH₂NR^xR^y、-CH₂-吡咯烷基、-OH、氧代、吡啶基，其任选地被甲基或-CH₂CONH₂季铵化，或

2)7-至10-元二环芳族环，其具有3个选自N的杂原子环原子；且

HetC是4-至8-元饱和的环，其具有1或2个N或O环原子，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-(CH₂)_0-3NR^fR^g、-CH＝NH、-C(＝O)C_1-6烷基、-C(＝NH)-NH₂、任选地被-NR^xR^y取代的-CH₂-(C＝O)-吡咯烷基、-NH-C(＝NH)-NH₂、-CH₂-NH-C(＝NH)-NH₂、-C(＝O)C_1-6氨基烷基、-C(＝O)NR^cR^d、-NR^xR^y、-NHSO₂NR^xR^y、-SO₂NR^cR^d、噻唑基和4,5-二氢噻唑-2-基；且其它基团如上述或任何实施方案中的式(I)、(Ia)或(Ib)的通式中所提供。

在另一个实施方案中，AryA是1)具有0、1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的5-至6-元芳族环，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_0-1NRxRy、C₁-C₆环烷基、-COOH、-COOC_1-6烷基、C_1-6烷氧基、噻吩基和四唑基；或

2)具有1至6个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的9-至10-元二环芳族环，其任选地被1或2个选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基的取代基取代；

HetA是具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的5-或6-元饱和的环，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NR^xR^y、-OH和氧代；

AryC是1)具有1或2个独立地选自N和S的杂原子环原子的5-或6-元芳族环，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-CH₂NR^xR^y、-OH、氧代、吡啶基，其任选地被甲基季铵化；或

2)8-元二环芳族环，其具有3个选自N的杂原子环原子；且

HetC是具有1或2个N环原子的4-至6-元饱和的环，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素；-C_1-6烷基，其任选地被-NR^fR^g取代；-CH＝NH；-C(＝O)C_1-6烷基；-C(＝O)C_1-6氨基烷基；-C(＝O)NR^cR^d；-NR^xR^y；-NHSO₂NR^xR^y；-SO₂NR^cR^d；噻唑基和4,5-二氢噻唑-2-基。

在第七个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中:

R^c是

1)H，

2)-CH₂CN，

3)-C_1-6烷基，其任选地被-NR^hR^j、吡咯烷基或-OH取代，

4)-CH₂CH₂C(＝O)NR^xR^y，

5)-CH₂CH₂C(＝O)NHCH₂CH₂OH，

6)-CH₂CH₂C(＝O)NHOCH₃，

7)-CH₂CH₂C(＝O)NHOBn，

8)-C_1-6烷氧基，

9)吡啶基，

10)吡咯烷基，其任选地被-C(＝O)NR^xR^y取代，

11)-C(＝NH)-吡咯烷-1-基，其任选地被NR^xR^y取代，

12)四氢-2H-吡喃-4-基，

13)-CH₂CH₂C(＝O)-二氮杂环庚烷基，

14)-CH₂CH₂C(＝O)-吡咯烷-1-基，其被NR^xR^y取代，

15)-CH₂-吡喃基，其任选地被1或2个选自氧代和甲氧基的取代基取代，

16)-CH₂-吡啶基，其任选地被-CH₃、-OH和氧代取代，

17)-苯基-C(＝O)-哌嗪基，

18)-苯基-CH₂-NR^xR^y，或

19)-苯基-C(＝O)-吡咯烷基-NR^xR^y _；

R^d是氢或C_1-3烷基；或

R^c和R^d与它们所连接的N一起形成

a)4-至8-元杂环，其具有0、1或2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子环原子，或

b)6-至12-元杂环二环或三环，其具有0、1或2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子环原子，其中二环任选地为桥连、稠合、螺环或其两者的任意组合，

且其中杂环或杂环二环的任何氮环原子任选为四价的；且其中杂环或杂环二环任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：

1)卤素，

2)-C_1-6烷基，其任选地被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、-CN和-OH，

3)-C(＝NH)NH₂，

4)-(CH₂)_0-2C(＝O)(CH₂)_0-2NR^hR^j，其任选地被-NH₂或-OH取代，

5)-(CH₂)_0-3NR^hR^j，其任选地被-NH₂或卤素取代，

6)-C(＝O)C_1-6氨基烷基，其任选地被-OH取代，

7)-C(＝O)OH，

8)-C(＝O)(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂，

9)-(CH₂)_0-1NHCH₂CH₂NR^hR^j，

10)-(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂，

11)-(CH₂)_0-1NH(CH₂)_0-1C(＝O)(CH₂)_0-1NR^hR^j，

12)-(CH₂)_0-1NHSO₂NH₂，

13)-(CH₂)_0-1NHSO₂(CH₂)_0-2NH₂，

14)-(CH₂)_0-2NHSO₂CH₃，

15)-NR^hR^j，

16)-NHCH₂CN，

17)-NHCH＝NH，

18)-NHC(＝O)Rⁱ；

19)-NHSO₂N(CH₃)₂，

20)-NHC(＝O)(CH₂)_0-2NH(＝NH)NH₂，

21)-OH，

22)-OC_1-6烷基，

23)-ONH₂，

24)-ONHC(＝O)CH₂NHCH₃，

25)氧代，

26)＝NH，

27)-(CH₂)_0-1-苯基，

28)-(CH₂)_0-2-哌嗪基，

29)-C(＝O)NH-吡啶基，

30)-C(＝O)-哌嗪基，

31)-C(＝O)-吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代，

32)氮杂环丁烷基，其任选地被-CH₂NH₂、-NH₂或-OH取代，

33)吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代，

34)-NHCH₂-吡啶基，其被氧代、-CH₃和-OH取代，

35)-NH-嘧啶基，

36)三唑基，其任选地被-CH₂NH₂取代，和

37)四唑基；

且其它基团如上述或任何实施方案中的式(I)、(Ia)或(Ib)的通式所提供。

在另一个实施方案中，R^c是H；-CH₂CN；-C_1-6烷基，其任选地被-NR^hR^j或-OH取代；-CH₂CH₂C(＝O)NR^xR^y；-CH₂CH₂C(＝O)NHCH₂CH₂OH；-CH₂CH₂C(＝O)NHOCH₃；-CH₂CH₂C(＝O)NHOBn；-C_1-6烷氧基；吡啶基；吡咯烷基，其任选地被-C(＝O)NR^xR^y取代；四氢-2H-吡喃-4-基；-CH₂CH₂C(＝O)-二氮杂环庚烷基；-CH₂CH₂C(＝O)-吡咯烷-1-基，其被NR^xR^y取代；-CH₂-吡喃基，其任选地被1或2个选自氧代和甲氧基的取代基取代；-CH₂-吡啶基，其任选地被-CH₃、-OH和氧代取代；或-苯基-C(＝O)-吡咯烷基-NR^xR^y；

R^d是氢或C_1-3烷基；或

R^c和R^d与它们所连接的N一起形成

a)4-至8-元杂环，其具有0、1或2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子环原子；或

b)6-至12-元杂环二环，其具有0、1或2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子环原子，其中二环任选为桥连、稠合、螺环或其两者的任意组合；

且其中杂环或杂环二环的任何氮环原子任选为四价的；且其中杂环或杂环二环任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：

卤素；

-C_1-6烷基，其任选地被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-NR^hR^j和-OH；

-C(＝NH)NH₂；

-(CH₂)_0-2C(＝O)(CH₂)_0-2NR^hR^j；

-(CH₂)_0-3NR^hR^j，其任选地被-NH₂或卤素取代；

-C(＝O)C_1-6氨基烷基，其任选地被-OH取代；

-C(＝O)OH；

-C(＝O)(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂；

-(CH₂)_0-1NHCH₂CH₂NR^hR^j；

-(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂；

-(CH₂)_0-1NH(CH₂)_0-1C(＝O)(CH₂)_0-1NR^hR^j；

-(CH₂)_0-1NHSO₂NH₂；

-(CH₂)_0-1NHSO₂(CH₂)_0-2NH₂；

-(CH₂)_0-2NHSO₂CH₃；

-NR^hR^j；

-NHCH₂CN；

-NHCH＝NH；

-NHC(＝O)Rⁱ；

-NHSO₂N(CH₃)₂；

-OH；

-ONH₂；

-ONHC(＝O)CH₂NHCH₃；

氧代；

-(CH₂)_0-1-苯基；

-(CH₂)_0-2-哌嗪基；

-C(＝O)NH-吡啶基；

-C(＝O)-哌嗪基；

-C(＝O)-吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代；

氮杂环丁烷基，其任选地被-CH₂NH₂、-NH₂或-OH取代；

吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代；

-NHCH₂-吡啶基，其被氧代、-CH₃和-OH取代；

-NH-嘧啶基；

三唑基，其任选地被-CH₂NH₂取代；和

四唑基。

在第八个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中:

R⁰是氢和R是:

1)-C(＝O)CHF₂，

2)-C(＝O)CF₃，

3)-C(＝O)CH₂CF₃，

4)-C(＝O)CF₂CF₃，

5)-C(＝O)CF₂-C_1-6烷基，

6)-C(＝O)CHFCH₃，

7)-C(＝O)CF₂CH₂NH₂，

8)-C(＝O)CF₂CH₂OH，

9)-C(＝O)CH₂OH，

10)-C(＝O)CH₂OCOCH₃，

11)-C(＝O)CH₂CN，

12)-C(＝O)CH₂SO₂C_1-6烷基_，

13)-C(＝O)CH₂SCHF₂，

14)-C(＝O)CH₂S(＝O)CHF_2，

15)-C(＝O)CH₂P(＝O)(OCH₃)_2，

16)-C(＝O)CH₂S-四唑，其任选地被-CH₃取代，

17)-C(＝O)CH₂-噻吩基，

18)-C(＝O)CH(NH₂)CH₂-四唑，

19)-C(＝O)CH(NH₂)CH₂-吡唑，

20)-C(＝O)CH₂-四唑，其任选地被-C(CH₃)₃、-CF₃、-CHF₂、-CH₃、NH₂-COOC_1-6烷基、噻吩基、-CH₂NHCH₃、-NH₂或-COOEt取代，

21)-C(＝O)CH₂-三唑，其任选地被-CH₂NR^aR^b、或-CH₃和-CF₃、或-CF₃和-NH₂取代，

22)-C(＝O)CH₂-噁二唑-CH₂NR^aR^b，

23)-C(＝O)C(CH₃)₂-四唑，

24)-C(＝O)CH₂-氮杂环丁烷，

25)-C(＝O)CH(CH₃)-氮杂环丁烷，其任选地被氧代、羟基乙基或二者取代，

26)-C(＝O)CH₂-吡咯烷基，其任选地被一个或多个-F或-CH₂NHCH₃取代，

27)-C(＝O)CF₂-噻吩基，

28)-C(＝O)-C_1-6烷基-NR^aR^b，

29)-C(＝O)-吡咯烷基，其任选地被F或NH₂取代，

30)-C(＝O)-四氢呋喃，

31)-C(＝O)-(CH₂)_0-1哌嗪，

32)-C(＝O)-吡嗪，

33)-C(＝O)-噻唑烷，其任选地被一个或多个氧代取代，

34)-C(＝O)-吡唑，其任选地被CH₃和CF₃取代，

35)-C(＝O)CH(NH₂)C_1-6烷基，其任选地被-OH或苯基取代，

36)-C(＝O)CHFC_1-6烷基，

37)-C(＝O)CH(OH)C_1-6烷基，

38)-C(＝O)CR^k＝NOC(CH₃)₂COOH，

39)-C(＝O)CR^k＝NOCH₃；

40)-C(＝S)OC_1-6烷基，

41)-C(＝O)C(＝O)OH，

42)-C(＝O)C(＝O)NR^aR^b，

43)-C(＝O)(CH₂)_1-6C(＝O)NR^aR^b，

44)-C(＝O)C(＝O)ONR^aR^b，

45)-C(＝O)C(＝O)OC_1-6烷基，

46)-(CH₂)_0-6C(＝O)OH，

47)-(CH₂)_0-6C(＝O)OC_1-6烷基，

48)-(CH₂)_0-6C(＝O)(CH₂)_1-6OH，

49)-(CH₂)_0-6C(＝O)(CH₂)_1-6OC_1-6烷基，

50)-C(＝O)OCH₂CHF₂，

51)-C(＝O)OCH₂CF₃，

52)-C(＝O)-C_3-6环烷基，其被CF₃或NH₂取代，

53)-C_1-6烷基-NR^aR^b，

54)-C_1-6烷基-C_3-6环烷基，

55)-(CH₂)_0-6SO₂(CH₂)_0-4R^e，

56)-CH(＝NH)或

57)-C_1-6烷基，或

R和R⁰与它们所连接的N一起形成[1,2,3-]三唑，其任选地被以下取代：-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂F、-CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃、-C(＝O)OCH₃，或四唑，其任选地被-NH₂取代；且其它基团如式(I)、(Ia)或(Ib)的通式中所提供。

在另一个实施方案中，R⁰是氢和R是:

-C(＝O)CHF₂；

-C(＝O)CF₃；

-C(＝O)CH₂CF₃；

-C(＝O)CF₂CF₃；

-C(＝O)CF₂-C_1-6烷基；

-C(＝O)CHFCH₃；

-C(＝O)CF₂CH₂NH₂；

-C(＝O)CF₂CH₂OH；

-C(＝O)CH₂OH；

-C(＝O)CH₂OCOCH₃；

-C(＝O)CH₂CN；

-C(＝O)CH₂SO₂C_1-6烷基；

-C(＝O)CH₂S(＝O)CHF₂；

-C(＝O)CH₂P(＝O)(OCH₃)₂；

-C(＝O)CH₂S-四唑，其任选地被-CH₃取代；

-C(＝O)CH₂-噻吩基；

-C(＝O)CH(NH₂)CH₂-四唑；

-C(＝O)CH(NH₂)CH₂-吡唑；

-C(＝O)CH₂-四唑，其任选地被-C(CH₃)₃、-CF₃、-CHF₂、-CH₃、NH₂-COOC_1-6烷基、噻吩基、-CH₂NHCH₃、-NH₂或-COOEt取代；

-C(＝O)CH₂-三唑，其任选地被-CH₂NR^aR^b或-CH₃和-CF₃或-CF₃和-NH₂取代；

-C(＝O)CH₂-噁二唑-CH₂NR^aR^b；

-C(＝O)C(CH₃)₂-四唑；

-C(＝O)CH(CH₃)-氮杂环丁烷，其任选地被氧代、羟基乙基或二者取代；

-C(＝O)CF₂-噻吩基；

-C(＝O)-C_1-6烷基-NR^aR^b；

-C(＝O)-吡咯烷基，其任选地被F或NH₂取代；

-C(＝O)-四氢呋喃；

-C(＝O)-哌嗪；

-C(＝O)-吡嗪；

-C(＝O)-噻唑烷，其任选地被一个或多个氧代取代；

-C(＝O)-吡唑，其任选地被CH₃和CF₃取代；

-C(＝O)CH(NH₂)C_1-6烷基，其任选地被-OH或苯基取代；

-C(＝O)CHFC_1-6烷基；

-C(＝O)CH(OH)C_1-6烷基；

-C(＝O)CR^k＝NOC(CH₃)₂COOH；

-C(＝O)CR^k＝NOCH₃；

-C(＝S)OC_1-6烷基；

-C(＝O)C(＝O)OH；

-C(＝O)C(＝O)NR^aR^b；

-C(＝O)(CH₂)_1-6C(＝O)NR^aR^b；

-C(＝O)C(＝O)ONR^aR^b；

-C(＝O)C(＝O)OC_1-6烷基；

-(CH₂)_0-6C(＝O)OH；

-(CH₂)_0-6C(＝O)OC_1-6烷基；

-(CH₂)_0-6C(＝O)(CH₂)_1-6OH；

-(CH₂)_0-6C(＝O)(CH₂)_1-6OC_1-6烷基；

-C(＝O)OCH₂CHF₂；

-C(＝O)OCH₂CF₃；

-C(＝O)-C_3-6环烷基，其被CF₃或NH₂取代；

-C_1-6烷基-NR^aR^b；

-C_1-6烷基-C_3-6环烷基；

-(CH₂)_0-6SO₂(CH₂)_0-4R^e；

-CH(＝NH)；或

-C_1-6烷基；或

R和R⁰与它们所连接的N一起形成[1,2,3-]三唑，其任选地被-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂F、-CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃或-C(＝O)OCH₃取代；或四唑，其任选地被-NH₂取代。

在另一个实施方案中，R⁰是氢或C_1-6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、-SO₂NH₂和C_1-6烷氧基；

R是:

1)-(CH₂)_nC(＝O)R²，或

2)-(CH₂)_nSO₂R²，或

R和R⁰与它们所连接的N一起形成取代的或未取代的5-6元环，其具有0、1、2、3或4个另外的独立地选自N、O和S的杂原子环原子。

在另一个实施方案中，R⁰是氢或C_1-6烷基，其任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、-SO₂NH₂和C_1-6烷氧基；

R是:

1)-(CH₂)_nC(＝S)R²，

2)-C_1-6烷基，其任选地被-C_3-6环烷基取代，或

3)-CH(＝NH)，或

在第九个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中

R⁰是氢，且R是:

1)-C(＝O)CHF₂，

2)-C(＝O)CH₂NH₂，

3)-C(＝O)CH₂NHCH₃，

4)-C(＝O)CH₂NHC(＝NH)NH₂，

5)-C(＝O)CH₂-四唑基或

6)-SO₂CH₃，或

R和R⁰组合在一起形成-三唑基，其任选地被-CH₂-OH取代；

且其它基团如上述式(I)、(Ia)或(Ib)的通式中所提供。

在另一个实施方案中，R⁰是氢和R是:

-C(＝O)CHF₂；

-C(＝O)CH₂NH₂；

-C(＝O)CH₂NHCH₃；

-C(＝O)CH₂NHC(＝NH)NH₂；

-C(＝O)CH₂-四唑基；或

-SO₂CH₃；或

R和R⁰组合在一起形成-三唑基，其任选地被-CH₂-OH取代。

在其他实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R¹是:

1)吡咯烷基，其被以下中的1或2个取代：

a)-CONR^cR^d，

b)-CON(CH₃)CH₂CH₂C(＝O)-吡咯烷-1-基，其被NH₂或二氮杂环庚烷基取代，

c)-CH₂NR^fR^g，

d)-CH＝NH，

e)F,

f)-(CH₂)_0-1NHC(＝NH)NH₂，

g)-CH₂NHSO₂-吡咯烷基-NH₂，

h)-CH₂NH(C＝O)-吡咯烷基，其被NH₂或F取代，

i)-CH₂NH(C＝O)-吡啶基，其被氧代、CH₃和OH取代，

j)-CH₂NH(C＝O)-环戊基-NH₂，

k)-CH₂NHSO₂-哌嗪，

l)-CH₃，或

m)OH，

2)

3)-CH₂-吡啶基，

4)被吡啶基取代的噻唑，其中所述吡啶基任选地被-CH₃或-CH₂C(＝O)NH₂取代，

5)氮杂环丁烷基，其被-C(＝NH)NH₂、-SO₂NH₂、噻唑基或4,5-二氢噻唑-2-基取代，

6)-CH₂CH₂-吡啶基，其被氧代、CH₂NH₂和OH取代，

7)-CH₂-吡咯烷基，其被乙酰基和-NH₂或-NHSO₂NH₂取代，

8)-CH₂-哌嗪，

9)-CH₂CH₂-NH(＝NH)NH₂，

10)

11)吡唑，其任选地被-CH₃季铵化，且任选地被以下取代：-CH₂吡咯烷；或CH₂哌啶，其任选地被-CH₃季铵化且任选地被-CH₂CH₂NH₂取代，

12)-CH₂-苯基，其被吡唑取代，所述吡唑任选地被-CH₃季铵化且被-(CH₂)₃NH₂取代，或

13)-CH₂CH₂NHCO₂-叔丁基；

且其它基团如上述或第七或第八实施方案中的式(I)、(Ia)或(Ib)的通式中所提供。

在另一个实施方案中，R¹是:

1)吡咯烷基，其被以下中的1或2个取代：

-CONR^cR^d；

-CON(CH₃)CH₂CH₂C(＝O)-吡咯烷-1-基，其被NH₂或二氮杂环庚烷基取代；

-CH₂NR^fR^g；

-CH＝NH；

F；

-CH₂NHSO₂-吡咯烷基-NH₂；

-CH₂NH(C＝O)-吡咯烷基，其被NH₂或F取代；

-CH₂NH(C＝O)-吡啶基，其被氧代、CH₃和OH取代；

-CH₂NH(C＝O)-环戊基-NH₂；

-CH₂NHSO₂-哌嗪；或

-CH₃；

2)

3)-CH₂-吡啶基；

4)被吡啶基取代的噻唑，其中吡啶基任选地被CH₃取代；

5)氮杂环丁烷基，其被噻唑基或4,5-二氢噻唑-2-基取代；

6)-CH₂CH₂-吡啶基，其被氧代、CH₂NH₂和OH取代；

7)-CH₂-吡咯烷基，其被乙酰基和-NH₂、或-NHSO₂NH₂取代；或

8)-CH₂-哌嗪。

在第十个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R¹是吡咯烷基，其被以下取代：

1)-C(＝O)NR^cR^d；

2)-CH₂NHSO₂NH₂，或

3)-CH₂-吡咯烷基-NH₂，或

4)-CH₂-CO-吡咯烷基-NH₂；

其中

R^c是-CH₃，

R^d是-CH₃；

R^c和R^d与它们所连接的N一起形成

1)氮杂环丁烷基，其任选地被-NHC(＝NH)NH₂取代，

2)吡咯烷基，其被以下取代：

a.一个或两个-NH₂，

b.-NHCH₃，

c.-C(Me)₂NH₂，

d.一个或两个–OH，

e.-CH₂NH₂，

f.-NHC(＝O)CH₂NH₂，

g.-NHC(＝O)CH₂CH₂NH₂，

h.-NHC(＝O)CH₂NH(＝NH)NH₂，

i.-NHCH＝NH，

j.-F和-NH₂，

k.-NH₂和-OH，

l.-NH₂和-CH₃，

m.-NH₂和-CH₂OH，

n.-NH₂和-CH₂NH₂，

o.-NH₂和-OMe，

p.-OH和-CH₂NH₂，

q.-CH₂OH和-CH₂NH₂，

r.-NH₂和-COOH，

s.-NHC(＝NH)NH₂，

t.-NHC(＝NH)NH₂和-OH，

u.-NHC(＝NH)NH₂和-CH₂OH，

v.-NHC(＝NH)NH₂和-NH₂，

w.-NH₂和-CH₂NHSO₂NH₂，

x.-CH₂F和NH₂，

y.-OH、-NH₂和-CH₂NH₂，

z.-OH、-NH₂和-CH₂OH、或

aa.三唑基，其被-CH₂NH₂取代，

3)哌啶基，其被以下取代：-(CH₂)_0-2NH₂、-CH₂NHCH₂C(＝O)NH₂、-CH₂CH₂NH₂、-CH₃和-NH₂、-CH₂OH和-CH₂NH₂、-F和-NH₂、-OH和-NH₂、-CONHCH₂CH(OH)CH₂NH₂，或被-OH或哌嗪基取代的氮杂环丁烷基，

4)哌嗪基，其任选地被一个或两个-CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂CH₂NH₂、-C(＝NH)NH₂、-CH₂CH₂NHC(＝NH)NH₂、-C(＝O)(CH₂)_1-2NH₂、-C(＝O)CH(NH₂)NH₂、-CH₂CH(NH₂)CH₂NH₂、-CH₂CH(F)CH₂NH₂、-C(＝O)CH₂NHCH₃、-C(＝O)CH(NH₂)CH₂OH或-CH₃和-CH₂C(＝O)NH₂取代；

5)吗啉基，其任选地被-CH₂NH₂取代；

6)1,4-二氮杂环庚烷，其任选地被-C(＝NH)NH₂取代；

7)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，其任选地被-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH(OH)NH₂或-C(＝NH)NH₂取代，

8)八氢环戊二烯并[c]吡咯，其任选地被以下取代：

a.一个或两个-NH₂，

b.-NH₂和-CH₂OH，

c.-NH₂和-CH₂NH₂，

d.-NH₂，

e.-NHC(＝NH)NH₂，

f.-NHC(＝NH)NH₂和-CH₂OH，或

g.s-OH、-NH₂和-CH₂OH，

9)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，

10)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，其任选地被-CH₂CH(OH)CH₂NH₂取代，

11)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶，其任选地被-CH₂OH取代，

12)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯，其任选地被-CH₂OH、-CH₂CH₂NH₂或-C(＝NH)NH₂取代；

13)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，其任选地被-CH₂OH或-COOH取代；

14)5,5-二甲基八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-5-鎓，

15)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，其任选地被-CH₂OH取代，

16)八氢吡咯并[3,4-d]咪唑，其任选地被＝NH取代，

17)八氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，

18)八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪，

19)3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷，

20)1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，

21)十氢-1,6-萘啶，

22)5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪，其任选地被-NH₂取代，

23)2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷，

24)2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，

25)2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷，

26)1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，

27)2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，

28)1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，

29)1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷，

30)5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其任选地被-NH₂取代，

31)3,8-二氮杂-三环[5.2.1.01,5]癸烷，或

32)8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,3'-吡咯烷；

且其它基团如上述或实施方案中的式(I)、(Ia)或(Ib)的通式中所提供。

在另一个实施方案中，R¹是吡咯烷基，其被以下取代：

-C(＝O)NR^cR^d；

-CH₂NHSO₂NH₂；或

-CH₂-吡咯烷基-NH₂；

其中

R^c是-CH₃，

R^d是-CH₃；

R^c和R^d与它们所连接的N一起形成

吡咯烷基，其被以下取代：

一个或两个-NH₂，

-NHCH₃，

两个-OH，

-CH₂NH₂，

-NHC(＝O)CH₂NH₂，

-NHCH＝NH，

-NH₂和-OH，

-NH₂和-CH₃，

-NH₂和-CH₂OH，

-NHC(＝NH)NH₂和-OH，或

三唑基，其被-CH₂NH₂取代；

哌啶基，其被以下取代：

-(CH₂)_0-2NH₂，

-CH₂NHCH₂C(＝O)NH₂，

-CH₃和-NH₂，

F和-NH₂，或

氮杂环丁烷基，其被-OH或哌嗪基取代；

哌嗪基，其任选地被以下取代：

一个或两个-CH₃，

-CH₂CH₂NH₂，

-C(＝NH)NH₂，

-CH₂CH₂NHC(＝NH)NH₂，

-C(＝O)(CH₂)_1-2NH₂，

-C(＝O)CH₂NHCH₃，

-C(＝O)CH(NH₂)CH₂OH，或

-CH₃和-CH₂C(＝O)NH₂；

八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；

1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；或

8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,3'-吡咯烷]。

在第十一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，

其中:

A是NR⁰R或-三唑基，其被-CH₂OH取代；

R是:

1)-C(＝O)-C_1-6烷基-NR^aR^b；

2)-C(＝O)CHF₂，

3)-C(＝O)CH₂SCHF₂，

4)-C(＝O)CH₂NH(CH₂)₂OMe，

5)-C(＝O)CH₂吡咯烷，

6)-C(＝O)CH₂氮杂环丁烷，

7)-C(＝O)CH₂哌嗪，

8)-C(＝O)CH₂吡咯烷，其任选地被1或2个选自以下的取代基取代：氟和-CH₂NHMe，

9)-C(＝O)CH₂-四唑，其任选地被-C(CH₃)₃、-CF₃、-CHF₂、-CH₃、-NH₂-COOC_1-6烷基、噻吩基、-CH₂NHCH₃、-NH₂或-COOCH₂CH₃取代，或

10)-SO₂CH₃；

R⁰是H；

R¹是

1)吡咯烷基，其被1或2个-CONR^cR^d取代，

2)-CH₂NHSO₂NH₂，或

3)-CH₂-吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代；

R^c和R^d与它们所连接的N一起形成4-至12-元杂环或环系统，其具有0、1、2或3个另外的选自N和O的杂原子环原子；其中杂环或环系统的任何氮环原子任选为四价的；所述环系统是桥联、稠合或螺环系统；且4-至12-元杂环或环系统任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：

1)＝NH，

2)-C(＝O)(CH₂)_1-2NH₂，

3)-C(＝O)CH₂NHCH₃，

4)-CH₂CH(NH₂)CH₂NH₂，

5)-C(＝O)CH(NH₂)CH₂NH₂，

6)-C(＝O)CH(F)CH₂NH₂，

7)-C(＝O)CH(NH₂)CH₂OH，

8)-CH₂CH(OH)CH₂NH₂，

9)-C(＝O)NH CH₂CH(OH)CH₂NH₂，

10)-C(＝NH)NH₂，

11)-COOH，

12)-CH₃，

13)-CH₂C(＝O)NH₂，

14)-CH₂NH CH₂C(＝O)NH₂，

15)-CH₂NR^hR^j，

16)-CH₂CH₂NH₂，

17)-CH₂CH₂NH-C(＝NH)-NH₂，

18)-CH₂NHSO₂NH₂，

19)-CH₂OH，

20)-C(CH₃)₂NH₂,

21)-CH₂F，

22)-OH，

23)-OMe，

24)-F，

25)-NR^hR^j，

26)-NHCH＝NH，

27)-NH-C(＝NH)-NH₂，

28)-NHCOCH₂-NH-C(＝NH)-NH₂，

29)-NHCOCH₂NH₂；

30)-(CH₂)_0-3NR^hR^j，其任选地被-NH₂或卤素取代，

31)氮杂环丁烷基，其任选地被-OH取代，

32)哌嗪基，和

33)三唑基，其被CH₂NH₂取代；且

R^h和R^j独立地是H、C_1-6烷基或C_3-8环烷基；

在另一个实施方案中，化合物具有根据式Ia的结构:

其中:

A是NR⁰R或-三唑基，其被-CH₂OH取代；

R是:

-C(＝O)-C_1-6烷基-NR^aR^b；

-C(＝O)CHF₂；

-C(＝O)CH₂-四唑，其任选地被以下取代：-C(CH₃)₃、-CF₃、-CHF₂、-CH₃、-NH₂-COOC_1-6烷基、噻吩基、-CH₂NHCH₃、-NH₂或-COOCH₂CH₃；或

-SO₂CH₃；

R⁰是H；

R^c和R^d独立地是C_1-3烷基，或

R^c和R^d与它们所连接的N一起形成4-至10-元杂环或环系统，其具有0、1或2个另外的选自N和O的杂原子环原子；

其中杂环或环系统的任何氮环原子任选为四价的；所述环系统是桥联、稠合或螺环系统；且4-至12-元杂环或环系统任选地被1或2个选自以下的取代基取代：

-C(＝O)(CH₂)_1-2NH₂，

-C(＝O)CH₂NHCH₃，

-C(＝O)CH(NH₂)CH₂OH，

-C(＝NH)NH₂，

-CH₃，

-CH₂C(＝O)NH₂，

-CH₂NH CH₂C(＝O)NH₂，

-CH₂NR^hR^j，

-CH₂CH₂NH₂，

-CH₂CH₂NH-C(＝NH)-NH₂，

-CH₂OH，

-OH，

-F，

-NR^hR^j，

-NHCH＝NH，

-NH-C(＝NH)-NH₂，

-NHCOCH₂NH₂；

-(CH₂)_0-3NR^hR^j，其任选地被-NH₂或卤素取代；

氮杂环丁烷基，其任选地被-OH取代，

哌嗪基，和

三唑基，其被CH₂NH₂取代；且

R^h和R^j独立地是H、C_1-6烷基或C_3-8环烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，

其中

R是:

1)-(CH₂)_nC(＝O)R²，

2)-(CH₂)_nC(＝S)R²，

3)-(CH₂)_nSO₂R²，

4)-C_1-6烷基，其任选地被-C_3-6环烷基取代，或

5)-CH(＝NH)，或

R和R⁰与它们所连接的N一起形成取代的或未取代的5-6元环，其具有0、1、2、3或4个另外的独立地选自N、O和S的杂原子环原子，条件是当R和R⁰与它们所连接的N一起形成三唑时，则Z不是H。

其中

R是:

1)-(CH₂)_nC(＝O)R²，

2)-(CH₂)_nC(＝S)R²，

3)-(CH₂)_nSO₂R²，

4)-C_1-6烷基，其任选地被-C_3-6环烷基取代，或

5)-CH(＝NH)，或

R和R⁰与它们所连接的N一起形成取代的或未取代的5-6元环，其具有0、1、2、3或4个另外的独立地选自N、O和S的杂原子环原子，条件是当R和R⁰与它们所连接的N一起形成三唑或四唑时，则Z不是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其立体异构体、内盐、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中

R是-(CH₂)_nC(＝O)R²、-(CH₂)_nC(＝S)R²、-(CH₂)_nSO₂R²或-CH(＝NH)；或

条件是

当R是-(CH₂)_nC(＝O)R²，n是0，且R⁰是H时，则R²不是未取代的C_1-6烷基；

当R是-(CH₂)_nC(＝O)R²且n不是0时，R²不是OH或NH₂；

当R是-(CH₂)_nSO₂R²和n不是0时，R²不是OH或NH₂；且

当R和R^o组合在一起形成三唑时，则Z不是H。

条件是

当R是-(CH₂)_nC(＝O)R²且n不是0时，R²不是OH或NH₂；

当R是-(CH₂)_nSO₂R²且n不是0时，R²不是OH或NH₂；且

当R和R^o组合在一起形成三唑或四唑时，则Z不是H。

条件是

当R是-(CH₂)_nC(＝O)R²，n是0和R⁰是H时，则R²不是未取代的C_1-6烷基；和/或

当R是-(CH₂)_nC(＝O)R²且n不是0时，R²不是OH或NH₂；和/或

当R是-(CH₂)_nSO₂R²且n不是0时，R²不是OH或NH₂；和/或

当R和R^o组合在一起形成三唑或四唑时，则Z不是H。

其中R是-(CH₂)_nC(＝O)R²、-(CH₂)_nC(＝S)R²、-(CH₂)_nSO₂R²或-CH(＝NH)；或

条件是

当R是-(CH₂)_nC(＝O)R²，n是0且R⁰是H时，则R²不是未取代的C_1-6烷基；

当R是-(CH₂)_nC(＝O)R²且n不是0时，R²不是OH或NH₂；

当R是-(CH₂)_nSO₂R²且n不是0时，R²不是OH；且

当R和R^o组合在一起形成三唑或四唑时，则Z不是H。

条件是

当R是-(CH₂)_nC(＝O)R²且n不是0时，R²不是OH或NH₂；

当R是-(CH₂)_nSO₂R²且n是0时，R⁰不是H；

当R是-(CH₂)_nSO₂R²且n不是0时，R²不是OH；且

当R和R^o组合在一起形成三唑时，则Z不是H。

条件是

当R是-(CH₂)_nC(＝O)R²且n不是0时，R²不是OH或NH₂；

当R是-(CH₂)_nSO₂R²且n是0时，R⁰不是H；

当R是-(CH₂)_nSO₂R²且n不是0时，R²不是OH；且

当R和R^o组合在一起形成三唑或四唑时，则Z不是H。

其中

条件是

当R是-(CH₂)_nC(＝O)R²且n不是0时，R²不是OH或NH₂；

当R是-(CH₂)_nSO₂R²且n是0时，R⁰不是H；和

当R是-(CH₂)_nSO₂R²且n不是0时，R²不是OH。

在本发明的另一个实施方案中，

条件是

当R是-(CH₂)_nC(＝O)R²且n是0时，R⁰不是H；

当R是-(CH₂)_nC(＝O)R²且n不是0时，R²不是OH或NH₂；

当R是-(CH₂)_nSO₂R²且n是0时，R⁰不是H；和

当R是-(CH₂)_nSO₂R²且n不是0时，R²不是OH。

在本发明的另一个实施方案中，R¹是C_2-6氨基烷基，其任选地被-CR^x＝NR^x取代。

在另一个实施方案中，A表示-NR⁰R。在另一个实施方案中，A表示-OR^z。

在另一个实施方案中，Z表示-H。在另一个实施方案中，Z表示-CH₃。

在另一个实施方案中，X表示-S-。在另一个实施方案中，X表示-CH₂-。

在另一个实施方案中，R⁰是氢。

在另一个实施方案中，R是-(CH₂)_nC(＝O)R²。

在另一个实施方案中，R¹是-(CH₂)_0-6-HetC或-(CH₂)_1-6NH(C＝NH)NH₂。在另一个实施方案中，R¹是HetC或-(CH₂)_2-NH(C＝NH)NH₂。

在另一个实施方案中，R¹是-(CH₂)_0-6-HetC。在另一个实施方案中，R¹是-HetC。

在另一个实施方案中，R¹是-(CH₂)_1-6NH(C＝NH)NH₂。在另一个实施方案中，R¹是-(CH₂)_2-NH(C＝NH)NH₂。

在另一个实施方案中，R²是AryA。在另一个实施方案中，R²是四唑。

在另一个实施方案中，R⁴是-CO₂H。

在一个实施方案中，HetC是取代的或未取代的吡咯烷。

在一个实施方案中，R^c是-C(＝NH)-吡咯烷-1-基，其被NH₂取代。

在另一个实施方案中，R^d是氢。

在另一个实施方案中，R^c和R^d与它们所连接的N一起形成选自以下的杂环或环系统:氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯、八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、2,7-二氮杂螺[4,4]-壬烷、八氢吡咯并[3,4-d]咪唑和3,8-二氮杂-三环[5.2.1.01,5]癸烷，其中所述杂环或环系统任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代:＝NH、-(CH₂)_0-3OH、-CH₂CH(OH)CH₂NH₂、任选地被-NH₂取代的-(CH₂)_0-3NR^hR^j、-NHC(＝O)CH₂NHC(＝NH)NH₂、-C(＝NH)NH₂和-(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂。

在另一个实施方案中，R^c和R^d与它们所连接的N一起形成选自以下的杂环或环系统:氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯、八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、2,7-二氮杂螺[4,4]-壬烷、八氢吡咯并[3,4-d]咪唑和3,8-二氮杂-三环[5.2.1.01,5]癸烷，其中所述杂环或环系统任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代:＝NH、-CH₂OH、OH、-CH₂CH(OH)CH₂NH₂、任选地被-NH₂取代的-(CH₂)₃NH₂、-CH₂CH(NH₂)CH₂NH₂、-NHC(＝O)CH₂NHC(＝NH)NH₂、-C(＝NH)NH₂和-NHC(＝NH)NH₂。

在另一个实施方案中，R^x和R^y各自独立地是氢。

在另一个实施方案中，HetC被一个选自-C(＝O)NR^cR^d的取代基取代。

在本发明的另一个实施方案中，药学上可接受的盐选自钠、钾、钙、镁和铵盐。

在本发明的第十二个实施方案中，本发明的化合物选自下文所示的实施例1至601中描述的示例性种类及其药学上可接受的盐。

在本发明的第十三个实施方案中，本发明的化合物选自下文所示的实施例32、44、95、103、106、112、120、121、124、129、132、135、146、149、157、158、159、161、168、169、176、178、184、186、218、219、221、242、264、278、283、298、314、324、352、360、361、362、363、364、365、366、367、368、391、395、396、397、398、400、404、411、412、413、414、419、420、425、426、427、429、431、432、433、435、437、438、439、457、481、493、505、521、523、544、545、560、566、567、571、575、576、580、584、585、593中描述的示例性种类及其药学上可接受的盐。

提及式I或(I)化合物的不同实施方案，具体包括式I、如式Ia和Ib的不同实施方案，式Ia和Ib的子实施方案，本文提供的其他实施方案，和本文所述的各个化合物。

本发明的其他实施例包括以下内容：

(a)药物组合物，其包含如本文所定义的式I或Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

(b)(a)的药物组合物，其还包含β-内酰胺酶抑制剂。

(c)(b)的药物组合物，其中β-内酰胺酶抑制剂是临床上批准的克拉维酸及其盐、舒巴坦及其盐、他唑巴坦及其盐、阿维巴坦及其盐、西司他丁及其盐。其他β-内酰胺酶抑制剂包括Relebactam、RPX 7009和BAL 30072。

(d)药物组合物，其包含(i)式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐和(ii)β内酰胺酶抑制剂，其中式I或Ia或Ib的化合物和β内酰胺酶抑制剂各自的用量使得该组合有效克服细菌感染中的耐药性。

(e)(d)的组合，其中β内酰胺酶抑制剂是临床上批准的克拉维酸及其盐、舒巴坦及其盐、他唑巴坦及其盐、阿维巴坦及其盐和西司他丁及其盐。其他β内酰胺酶抑制剂包括Relebactam、RPX 7009和BAL 30072。

(f)抑制细菌肽聚糖合成的方法，该方法包括给需要治疗的受试者施用有效量的式I或Ia或Ib化合物或其药学上可接受的盐。

(g)预防和/或治疗细菌感染的方法，该方法包括给需要这种治疗的受试者施用有效量的式I或Ia或Ib化合物或其药学上可接受的盐。

(h)治疗细菌感染的方法，该方法包括给需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的组合物。

(i)如(f)、(g)或(h)所述的治疗细菌感染的方法，其中细菌感染是由于埃希氏菌属(Escherichia spp.)或假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、葡萄球菌属(Staphylococcusspp.)或链球菌属(Streptococcus spp.)。

本发明还包括式I或Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐，其(1)用于药物或抑制细菌肽聚糖合成或治疗细菌感染，

(2)用作为药剂，所述药剂用于药物或抑制细菌肽聚糖合成或治疗细菌感染，或

(3)用于制备制备(或制造)药剂，所述药剂用于药物或抑制细菌肽聚糖合成或治疗细菌感染。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地与一种或多种β-内酰胺酶抑制剂组合使用。

本发明的其他实施方案包括上面(a)-(i)所述的药物组合物、组合和方法以及之前段落列出的用途，其中，在其中使用的本发明的化合物是上述实施方案、子实施方案、类或子类之一的化合物。化合物可任选以这些实施方案中的药学上可接受的盐的形式使用。

在上面提供的化合物和盐的实施方案中，应当理解每个实施方案可与一个或多个其他实施方案组合，达到这种组合提供稳定的化合物或盐并且与实施方案的描述一致的程度。进一步理解：上面(a)至(i)提供的组合物和方法的实施方案理解为包括化合物和/或盐的所有实施方案，包括由实施方案的组合产生的这些实施方案。

本发明的其他实施方案包括前面段落列出的每个药物组合物、组合、方法和用途，其中，在其中使用的本发明的化合物或其盐是基本纯的。关于包含式I的化合物或其盐和药学上可接受的载体和任选一种或多种赋形剂的药物组合物，应当理解术语“基本纯”是关于式I的化合物或其盐本身；即组合物中活性成分的纯度。

定义:

“烷基”是指可以为直链或支链或其组合的饱和碳链，除非另外定义碳链。具有前缀“alk”的其他基团，例如烷氧基和烷酰基，也可以为直链或支链的，或其组合，除非另外定义碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。

“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且可以为直链或支链或其组合的碳链，除非另有定义。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。

“抗生素”是指降低微生物的活力或抑制微生物生长或增殖的化合物或组合物。短语“抑制生长或增殖”是指增加世代时间(即，细菌细胞分裂或种群成倍所需的时间)至少约2倍。优选的抗生素是可以增加世代时间至少约10倍或更多(例如，至少约100倍或甚至无限，如总细胞死亡)的那些抗生素。如本公开所用的抗生素还旨在包括抗微生物、抑菌剂或杀菌剂。

“约”，当修饰物质或组合物的量(例如，kg、L或当量)，或物理性质的值，或表征过程步骤的参数的值(例如，进行过程步骤时的温度)等时，是指可以例如通过制备、表征和/或使用物质或组合物中涉及的典型测量、处理和取样程序；通过这些程序中无意的错误；通过用于制备或使用组合物或实施程序的成分的制造、来源或纯度中的差异等发生的数值量的变化。在某些实施方案中，“约”可以是指合适单位的±0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0或5.0的变化。在某些实施方案中，“约”可以是指±1％、2％、3％、4％、5％、10％或20％的变化。

本文通过AryA、AryB和AryC示例的“芳族环系统”是指包含5-14个环原子的单环、二环或三环芳族环或环系统，其中至少一个环是芳族的。如本文所用的芳族环系统包括芳基和杂芳基。该术语可用于描述与芳基稠合的碳环。例如，5-7-元环烷基可以通过两个相邻环原子与5-6-元杂芳基稠合，所述5-6-元杂芳基含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子环原子。在另一个实例中，杂单环通过两个环原子与苯基或5-6元杂芳基稠合，所述5-6元杂芳基含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子。

“芳基”是指含有6-14个碳原子的单环、二环或三环碳环芳族环或环系统，其中至少一个环是芳族的。芳基的实例包括苯基和萘基。

“环烷基”是指饱和单环、二环或桥连碳环，其具有规定数量的碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“耐药性”是指不再对至少一种以前有效的药物敏感的细菌；其已经发展了经受至少一种以前有效的药物的抗生素攻击的能力。耐药性菌株可以将该经受能力传给它的后代。所述耐药性可由于细菌细胞中改变其对单一药物或不同药物的敏感度的随机基因突变。

“卤素”包括氟、氯和溴。

“杂芳基”是指单环、双环或三环的环或环系统，其含有5-14个碳原子，并且含有至少一个选自N、NH、作为季铵盐的N、S(包括SO和SO₂)和O的环杂原子，其中含有至少一个杂原子的环是芳族的。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和氧化物)、苯并三唑基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基等。

“杂环”是指单环、双环或三环饱和或单不饱和环或环系统，其含有3-14个碳原子并且含有至少一个选自N、NH、作为季铵盐的N、S(包括SO和SO₂)和O的环杂原子。当杂环含有两个环时，环可以是稠合、桥接或螺环连接的。单环杂环的实例包括哌嗪、哌啶和吗啉。当杂环含有两个或更多个环时，可以是稠合、桥接和/或螺环连接的。单环杂环的实例包括哌嗪、哌啶和吗啉。三环系统的实例包括8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,3'-吡咯烷。

“氧代”是指通过双键与另一原子连接的氧原子，并且可以表示为“＝O”。

本发明的另一个实施方案是如最初定义或如任何前述实施方案、子实施方案、方面、类或子类中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其盐是基本纯的形式。如本文所用的“基本纯”是指适合地包含式I的化合物或其盐的产物(例如，从提供化合物或盐的反应混合物中分离的产物)的至少约60wt.％、通常至少约70wt.％、优选至少约80wt.％、更优选至少约90wt.％(例如，约90wt.％至约99wt.％)、甚至更优选至少约95wt.％(例如，约95wt.％至约99wt.％或约98wt.％至100wt.％)、最优选至少约99wt.％(例如，100wt.％)由该化合物或盐组成。化合物和盐的纯度水平可以使用标准分析方法测定，例如薄层色谱、凝胶电泳、高效液相色谱和/或质谱。如果使用多于一种分析方法并且该方法在测定的纯度水平上提供试验显著差异，则提供最高纯度水平的方法居支配地位。100％纯度的化合物或盐是通过标准分析方法测定的没有可检测杂质的化合物或盐。

权利要求(即，具体权利要求)中无具体立体构型指定或这种指定少于所有手性中心的具体化合物的记载或描述旨在包括化合物的外消旋体、外消旋混合物、每个单独的对映异构体、非对映异构体混合物和每个单独的非对映异构体，其中这种形式由于存在一个或多个不对称中心是可能的。

关于具有一个或多个不对称中心并且可以立体异构体混合物形式出现的本发明的化合物，基本纯的化合物可以为立体异构体的基本纯混合物或者基本纯的单个非对映异构体或对映异构体。所有这些化合物的异构体形式，无论是单独的或混合物形式，都在本发明的范围内。

当任何变体(例如R¹、R^a等)在任何组分或式I中出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在所有其他次出现时的定义。而且，取代基和/或变体的组合是可行的，只要这种组合产生稳定的化合物。取代基变体中穿过键的曲线代表连接点。

在整个本公开使用的标准命名下，最后描述指定侧链的末端位置，前面是朝向连接点的相邻官能团。

在选择本发明的化合物时，本领域技术人员将认识到遵照化学结构连接性和稳定性的公知原则选择各种取代基，即R¹、R²等。

术语“取代的”应视为包括被命名的取代基的多个取代度。公开或要求保护多个取代基部分时，取代的化合物可独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分取代一次或多次。独立地取代是指(两个或更多个)取代基可以相同或不同。

当指出基团例如C_1-8烷基被取代时，这种取代也可以出现，其中这种基团是较大取代基的一部分，例如-C_1-8烷基-C_3-7环烷基和-C_1-8烷基-芳基。

在式I的化合物中，原子可以显示出其自然同位素丰度，或一个或多个原子可以在具有相同原子序数但原子量或质量数与自然界中主要发现的原子量或质量数不同的特定同位素中人工富集。本发明是指包括式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(¹H)和氘(²H或D)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作表征生物样本的标准的化合物。可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过类似于本文实施例中描述的那些的方法使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体制备式I内的同位素富集的化合物而不进行过度试验。

除非在特定背景中相反明确指出，本文描述的任一各种环状的环和环系统可以与化合物剩余部分在任意环原子(即，任意碳原子或任意杂原子)处连接，条件是产生稳定化合物。

除非相反明确指出，本文引用的所有范围都是包含性的。例如，描述为包含“1-4个杂原子”的杂芳香族环是指环可以包含1、2、3或4个杂原子。还应当理解本文引用的任何范围在其范围内包括所有在该范围内的子范围。因此，例如，描述为包含“1-4个杂原子”的杂环旨在包括作为其方面的包含2-4个杂原子、3或4个杂原子、1-3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子、3个杂原子和4个杂原子的杂环。类似地，C₁-6当用于链时，例如烷基链，是指链可以包含1、2、3、4、5或6个碳原子。其还包括其中包含的所有范围，包括C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_3-6、C_4-6、C_5-6和所有其他可能的组合。

“稳定的”化合物为可以制备和分离的化合物，并且其结构和性质保持或者导致保持基本不变达一定时间段，所述时间段足以允许为了本文所述的目的(例如，治疗性给予个体)使用化合物。本发明的化合物限于式I包括的稳定化合物。

术语“化合物”是指游离化合物，并且在他们稳定的程度上，及其任意水合物或溶剂化物。水合物是与水复合的化合物，并且溶剂化物是与有机溶剂复合的化合物。

如上所述，本发明的化合物可以药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物效力的盐，并且其不是生物学上或在其他方面不需要的(例如，对其接受体不是有毒的也不是在其他方面有害的)。例如可以通过用一摩尔当量的弱碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或乙酸钠)处理本发明的化合物(例如，式I的化合物)形成药学上可接受的盐。在这种情况下，M为阳离子，如在用钠碱处理的情况下的Na⁺。

本文还描述了本发明化合物的前药，其在施用之前通过代谢过程进行化学转化，然后变成活性药理学物质。通常，这种前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内易于转化为式(I)的化合物。

如上所述，本发明包括药物组合物，其包含本发明的式I的化合物，任选一种或多种其他活性组分和药学上可接受的载体。载体的特征将取决于施用途径。“药学上可接受的”是指药物组合物的成分必须互相相容，不干扰活性成分的效力，并且对其接受者无害(例如有毒的)。因此，除了抑制剂之外，本发明的组合物还可以包含稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域熟知的其他物质。

同样如上所述，本发明包括治疗细菌感染的方法，其包括向需要这种治疗的个体施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用的术语“受试者”(或者，可替换地，“患者”)是指作为治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。关于式I的化合物的术语“施用”及其变体(例如，“施用”化合物)是指为需要治疗的个体提供化合物或其药学上可接受的盐。当化合物或其盐以与一种或多种其他活性剂的组合形式提供时，“施用”及其变体各自应理解为包括同时或在不同时间提供化合物或其盐和其他试剂。当组合的试剂同时施用时，他们可以在单一组合物中一起施用，或者他们可以分别施用。应当理解活性剂的“组合”可以为包含所有活性剂的单一组合物，或者各自包含一种或多种活性剂的多个组合物。在两种活性剂的情况下，组合可以为包含两种试剂的单一组合物或者各自包含试剂之一的两个分开的组合物；在三种活性剂的情况下，组合可以为包含所有三种试剂的单一组合物，各自包含试剂之一的三个分开的组合物，或者两个组合物，其中一个包含两种试剂，另一个包含第三种试剂；等等。

本发明的组合物和组合适合以有效量施用。关于阿根诺卡菌素类(nargenicin)化合物如本文所用的术语“有效量”是指足以抑制DnaE和/或引起杀菌或抑菌作用的活性化合物的量。在一个实施方案中，有效量是“治疗有效量”，是指可以克服细菌耐药性并且足以抑制细菌复制和/或导致细菌杀灭的活性化合物的量。当活性化合物(即，活性成分)以盐的形式施用时，提及活性成分的量是指化合物的游离酸或游离碱形式的量。

适当地，本发明组合物的施用是肠胃外、口服、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内、眼内或直肠内施用，其中组合物适合配制用于通过所选途径使用本领域熟知的制剂方法施用，包括例如，制备和给予制剂的方法，其描述于Remington-The Science and Practiceof Pharmacy,第21版,2006的第39、41、42、44和45章。在一个实施方案中，本发明的化合物在医用设备中静脉内施用。在另一实施方案中，施用以片剂或胶囊剂等形式口服施用。本发明化合物及其药学上可接受的盐的剂量可以在宽限度内改变，并且在每个特定情况下应该根据个体条件和待控制的病原体自然调节。通常，对于用于治疗细菌感染，日剂量可以为0.005mg/kg至100mg/kg、0.01mg/kg至10mg/kg、0.05mg/kg至5mg/kg、0.05mg/kg至1mg/kg。对于口服施用，组合物优选以含有1.0至1000mg活性成分、特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分的片剂形式提供，用于对待治疗患者的剂量的症状调整。化合物可以每天1至4次的方案施用，优选每天一次或两次。

在一些实施方案中，本发明的化合物以用于口服、静脉内、肌内、鼻或局部施用的药物制剂形式提供。因此，在一些实施方案中，制剂以剂型制备，例如但不限于，片剂、胶囊剂、液体(溶液剂或混悬剂)、栓剂、软膏、乳膏或气雾剂。在一些实施方案中，目前公开的主题提供这种化合物和/或制剂，其是已冻干的并且可以重构以形成用于例如通过静脉内或肌内注射施用的药学上可接受的制剂。

本发明化合物的静脉内施用可以通过用可接受的溶剂重构化合物的粉末形式进行。合适的溶剂包括例如盐水溶液(例如，0.9％氯化钠注射液)和无菌水(例如，无菌注射用水，具有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的抑菌注射用水，或具有0.9％苯甲醇的抑菌注射用水)。化合物的粉末形式可以通过化合物的γ-照射或冻干化合物溶液获得，然后可以在室温或低于室温储存(例如，在密封小瓶中)粉末直到将其重构。重构IV溶液中的化合物浓度范围可以例如为约0.1mg/mL至约20mg/mL。

目前公开的主题的方法可用于治疗这些疾病状态，因为他们抑制疾病状态的发作、发展或传播，导致疾病状态的衰退，治愈疾病状态，或者在其他方面改善患有疾病状态或处于感染疾病状态风险中的个体的一般健康状况。因此，根据目前公开的主题，术语“治疗(treat或treating)”及其语法上的变体以及短语“治疗方法”是指包括任意所需治疗干预，包括但不限于治疗个体现有感染的方法，和预防(即防止)感染的方法，例如在已经暴露于本文公开的微生物的个体中，或者在预期暴露于本文公开的微生物的个体中。

可通过本发明的化合物治疗的感染可以由各种微生物导致，包括真菌、藻类、原生动物、细菌和病毒。在一些实施方案中，感染是细菌感染。可以通过本发明的方法治疗的示例性微生物感染包括但不限于由以下的一种或多种导致的感染：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureaus、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、炭疽杆菌(Bacillusanthracis)、链球菌属(Streptococcus species)(例如，酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae))、大肠杆菌(Escherichia coli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、变形杆菌属(Proteus species)(例如，奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和马鞭草单胞菌(Strenotrophomonas maltophillia)。

在某些实施方案中，感染是选自以下的细菌的感染：假单胞菌属(Pseudomonasspp.)、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、埃希氏菌属(Escherichia spp.)、摩根氏菌属(Morganella spp.)、柠檬酸杆菌属(Citrobacterspp.)、沙雷氏菌属(Serratia spp.)或不动杆菌属(Acintetobacter spp.)。

在一些实施方案中，预防性施用式(I)、(Ia)或(Ib)化合物以预防或降低以下之一的发病率：(a)感染风险的受试者中的细菌感染；(b)细菌感染的复发；及(c)其组合。在一些实施方案中，施用式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物以治疗现有的细菌感染。在一些实施方案中，施用式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物以治疗多药抗性细菌菌株的感染(即，对两种或更多先前已知的抗细菌药物种具有抗性的菌株，如i)对头孢菌素和某些卡巴培南类具有抗性的产生卡巴培南酶的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)；ii)对头孢菌素和青霉素类具有抗性的产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科；iii)氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗性肠杆菌科；iv)产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)和v)氨基糖苷类和氟喹诺酮抗性铜绿假单胞菌。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物对一种或多种细菌物种的最小抑制浓度(MIC)为25μg/mL或更低。在一些实施方案中，施用式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物以治疗多药抗性菌株的感染。

在一些实施方案中，式I、Ia的化合物对一种或多种细菌种类的最小抑制浓度(MIC)为25μg/mL或更低。MIC可以通过本领域已知的方法测定，例如，如Hurdle等,2008,J.Antimicrob.Chemother.62:1037-1045中所述。

在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括向受试者施用另外的治疗化合物。在一些实施方案中，在一种或多种另外的治疗化合物之前、之后或同时向受试者施用本发明的化合物。在一些实施方案中，另外的治疗化合物是抗生素。

因此，在另外的方面，本发明提供了包含式I的化合物或其药学上可接受的盐连同一种或多种另外的治疗剂的组合。所述一种或多种另外的治疗剂的实例包括但不限于β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、大环类、噁唑烷酮类、糖肽类、脂肽类、喹诺酮类等。

因此，可以与式I或Ia或Ib的化合物组合的其他抗生素为例如，万古霉素、利奈唑胺、Tedizolid、头孢洛林、头孢比罗、Ceftalozane、达托霉素、达巴万星、替拉凡星、奥利万星、氨曲南、德拉沙星、GSK2140944、Plazomicin、替吉环素、Solithromycin等。

本文使用的缩写包括以下：ACN＝乙腈；aq.＝水性；Bn＝苄基；Boc＝叔丁氧羰基；CDCl₃＝氘化氯仿；CDI＝碳二咪唑；DCE＝1,2-二氯乙烷；DCM＝二氯甲烷；DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶或N,N-二甲基氨基吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；H₂＝氢气,HPLC＝高效液相色谱；LC-MS＝液相色谱/质谱；Me＝甲基；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；MIC＝最小抑制浓度；MW＝分子量；MS＝质谱法；Pd/C＝钯碳；PNB-对硝基苄基；PNZ＝氨基甲酸对硝基苄基酯；PPh₃＝三苯基膦；RB＝圆底烧瓶；RT＝室温；TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；TBTU＝N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸盐；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TLC＝薄层色谱。

本文公开的化合物可以根据下列反应方案和实施例或其改进方法使用容易得到的原料、试剂和常规合成步骤制备。在这些反应中，还可以利用本身对本领域技术人员而言已知，但未更详细提及的变化。此外，根据下列反应方案和实施例，制备本文公开的化合物的其他方法对于本领域技术人员而言是容易明白的。

下面描述的是如通用流程1、2、2a和3中所示的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的制备方法，其中所有基团如上文所定义。

流程1

步骤1:根据文献中可获得的已知方法制备式(1)化合物。反应在碱、碱性碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等的存在下、在适合的溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷、乙醚、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮等中进行。

步骤2:通过无机酸如HCl、H₂SO₄等在溶剂如四氢呋喃、二噁烷、乙腈(ACN)、二甲基甲酰胺等的存在下将式(1)的化合物中的甲硅烷基脱保护，得到式(2)的化合物。

步骤3:通过使式(2)化合物与三苯基膦(PPh₃)、甲酸和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)在THF的存在下反应，得到式(3)化合物。

步骤4:根据Bull Chem Soc Japan,1976,49,510中给出的方法水解式(3)的化合物，得到式(4)的化合物。

步骤5:根据Tetrahedron Letters,1983,49,554中给出的方法使式(4)的化合物与三苯基膦、叠氮酸和DIAD反应，得到式(5)的化合物。

步骤6:根据已知的Staudinger反应，使用还原剂如三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦、二苯基次亚膦酸甲酯或二苯基次亚膦酸乙酯等，在含水有机溶剂、如包含约1％至50％的水、优选约5％至10％的水的四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙腈(ACN)、丙酮或二甲基甲酰胺(DMF)等的存在下，将式(5)的化合物还原，得到式(6)的化合物。

步骤7:如下合成式(7)的化合物：使式(6)的化合物与氨基保护基团在有机碱、如碳酸氢钠等和水溶性溶剂、如THF,二噁烷和丙酮的存在下反应，随后使用碱、如LiOH等水解。适合的氨基-保护基团包括例如，酰基如甲酰基、乙酰基和取代的乙酰基(例如，卤代乙酰基)、苯甲酰基和取代的苯甲酰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、链烯氧基羰基、芳烷氧基羰基、卤代芳烷氧基羰基、苄基和苄基衍生物、三苯甲基和三苯甲基衍生物、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、二酰基衍生物、如苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基或其衍生物和与醛或酮形成的希夫碱类。通过在水溶性溶剂如四氢呋喃、二噁烷和丙酮中使用二叔丁氧基羰基酸酐(BOC酐)和无机碱、如碳酸氢钠进行氨基甲酸酯保护。

步骤8:使式(7)的化合物与碳二咪唑和单-对硝基苄基丙二酸酯镁通过D.G.Melillo等,Tetrahedron Letters,1980,21,2783中给出的已知方法反应，得到式(8)的化合物。丙二酸酯镁与活化的羧基部分的反应在有机溶剂、如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯等中进行。

步骤9:使式(8)化合物进行重氮转移反应，得到式(9)的化合物。将式(8)的化合物用叠氮化物、如十二苯磺酰基叠氮化物、4-羧基苯磺酰基叠氮化物、对甲苯磺酰基叠氮化物、甲磺酰基叠氮化物等、在碱、如三乙胺(TEA)、二乙胺、吡啶或卢剔啶等和溶剂如乙腈、二氯甲烷、甲苯、苯等的存在下处理，得到式(9)的化合物。

步骤10:通过用酸如三氟乙酸(TFA)或HCl等、在溶剂如二噁烷或乙醚等的存在下处理式(9)的化合物，合成式(10)的化合物。

流程2

步骤11a:使式(10)的化合物与R^ACOOH在偶联剂、如碳二亚胺、鏻、脲鎓、胍盐等和溶剂如乙酸乙酯(EtOAc)等的存在下反应，得到式(11)的化合物。

步骤11b:使式(10)的化合物与R^AX(X是Cl、Br、F、I)在酸结合剂如碱金属乙酸盐、碱金属氢氧化物、氧化钙、碳酸钙、碳酸镁或有机碱如吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺(DIPEA)、TEA等和溶剂如DCM、二噁烷、甲苯等的存在下反应，得到式(11)的化合物。

步骤11c:使式(10)的化合物与羰基化试剂如光气、双光气、三光气、N,N’-羰基二咪唑(CDI)、硫代光气、硫代羰基二咪唑等、在碱如吡啶、N-甲基吗啉、DIPEA、TEA等的存在下、在溶剂如DCM、1,2-二氯甲烷、甲苯、ACN等中反应，接着用R^AOH/R^ANH₂处理，得到式(11)的化合物。

流程2a

步骤11d:在三苯基膦和DIAD的存在下、在溶剂如THF等中使式(a)的化合物与R³OH反应，得到式(11)的化合物。

步骤11e:在碘化铜和DIPEA的存在下、在溶剂如甲苯等中使式(b)的化合物与化合物(c)反应，得到式(11)的化合物。

流程3

步骤12:在活化剂如氯磷酸二苯酯、二甲基氨基吡啶(DMAP)等和催化剂如双(乙酰丙酮)Cu(II)、硫酸铜、铜粉、乙酸铑[Rh₂(OAc)₄]、辛酸铑(II)、Pd(OAc)₂、Pb(OAc)₄等和溶剂如四氢呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、己烷、环己烷等的存在下，通过使式(11)的化合物与通式H-SR¹的化合物反应制备式(12)的化合物，其中R¹如前所定义。

步骤12a:使式(12)的化合物与2-碘乙酰胺或碘甲烷等在溶剂如THF-丙酮等的存在下反应，得到式(I)、(Ia)或(Ib)化合物。

步骤13:通过在溶剂如THF-水等的存在下、在压力下用Pd/C还原式(12)的化合物或式(12a)的化合物，制备式(I)、(Ia)或(Ib)化合物。

步骤14:通过卡巴培南-2-三氟甲磺酸盐和Bu₃SnCH₂OH之间的交叉偶联反应进行羟基甲基化。

步骤15:在DIPEA、DMAP的存在下且在溶剂如二氯甲烷和四氢呋喃中通过氯甲酸异丁酯制备烯丙基碳酸酯(14)。

步骤16:在钯催化剂的存在下通过烯丙基碳酸酯(14)和胺的反应制备烯丙基胺(15)。

步骤17:通过在溶剂如THF-水等的存在下、在压力下用Pt/C还原式(15)化合物来制备式(Ia)。

以下实施例仅以说明性方式提供，不应视为限制本发明的范围。

实施例

制备1:(R)-2-((2S,3S)-3-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯

向(R)-2-((2S,3S)-3-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸(1g，3.32毫摩尔)、碳酸钾(0.68g，4.95毫摩尔)和丙酮(10mL)的混合物中加入苄基溴(0.63g，3.67毫摩尔)，并加热至回流达5小时。将该反应混合物过滤，并将残余物用乙酸乙酯(25mL)洗涤。将有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩，得到标题化合物，为油状物。(1.2g，92.3％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:0.01(d,6H),0.79(s,9H),1.04(d,6H),2.37-2.46(m,1H),2.84(t,1H),3.63-3.65(d,1H),4.02-4.07(m,1H),4.83-4.84(m,2H),7.30-7.38(m,5H),8.06(s,1H)。

制备2:(R)-2-((2S,3S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯

将盐酸水溶液(2N，10mL)加入溶于乙腈(100mL)中的10g(R)-2-((2S,3S)-3-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯(10g)中，并在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，得到粗制的油状物，将其溶于乙酸乙酯(250mL)中。将有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层在真空下浓缩。将由此得到的残余物用己烷(100mL)研磨，过滤，并干燥，得到产物，为白色固体(6.2g，87.5％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.08-1.09(d,3H),1.17-1.18(d,3H),2.66-2.73(m,1H),2.86-2.87(d,1H),3.63-3.65(d,1H),3.86-3.91(m,1H),4.85-4.86(d,1H),5.08-5.31(m,2H),7.35-7.42(m,5H),8.17(s,1H)。

制备3:(R)-2-((2S,3S)-3-((S)-1-(甲酰基氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯

在冰冷条件下向(R)-2-((2S,3S)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯(10g，36.05毫摩尔)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入三苯基膦(15.2g，57.95毫摩尔)和98％甲酸(3.33g，72.34毫摩尔)。然后历经15分钟将偶氮二甲酸二异丙酯(11.7g，57.86毫摩尔)缓慢加入该反应混合物中。将该反应混合物在冰冷条件下再搅拌30分钟。接着，加入水(50mL)，并将该反应混合物用乙酸乙酯萃取(100mL)。将有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层在真空下浓缩。将由此得到的残余物与甲苯(100mL)一起搅拌，并过滤。将滤液浓缩，得到油状粗品。将由此得到的粗品经柱色谱纯化，得到产物，为油状物质(3.32g，30.2％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.036(d,3H),1.13(d,3H),2.49-2.5(q,1H),2.65(t,1H),2.81-2.83(q,1H),3.58-3.6(q,1H),3.81-3.85(q,1H),4.80(br,1H),5.03-5.12(dd,2H),7.30-7.38(m,5H),8.12(s,1H)。

制备4:(R)-2-((2S,3S)-3-((S)-1-羟基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯

在冰冷条件下向(R)-2-((2S,3S)-3-((S)-1-(甲酰基氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯(10g，32.75毫摩尔)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入溶于30mL水中的氢氧化锂(0.768g，32.07毫摩尔)。反应完成后，将该反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯(150mL)稀释。将有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩。将由此得到的粗制的产物经柱色谱纯化，得到产物，为白色固体。(8g，88.1％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.12(d,3H),1.17(d,3H),2.65-2.70(q,1H),2.84(q,1H),3.48-3.51(m,1H),3.81-3.85(m,1H),5.09(dd,2H),7.35-7.39(m,5H),8.05(s,1H)。

制备5:(R)-2-((2S,3S)-3-((R)-1-叠氮基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯

在-10℃在氮气氛下向(R)-2-((2S,3S)-3-((S)-1-羟基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯(10g，36.05毫摩尔)在200mL四氢呋喃:甲苯(1:1)中的溶液中加入三苯基膦(15.14g，57.72毫摩尔)和85mL 0.85M叠氮酸(3.1g，72.09毫摩尔)。历经15分钟向其中缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(11.7g，57.86毫摩尔)。将该混合物在冰冷条件下再搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水(50mL)，并浓缩至一半体积。然后将该反应混合物用乙酸乙酯萃取(300mL)。将有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩。将由此得到的残余物与甲苯(100mL)一起搅拌，并过滤。将滤液浓缩，得到油状粗品。将由此得到的粗品经柱色谱纯化，得到产物，为油状物质。(7.95g，72.9％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.12-1.19(m,6H),2.65-2.71(q,1H),3.01-3.03(q,1H),3.5-3.53(m,1H),3.89-3.92(m,1H),5.06-5.14(dd,2H),7.33-7.39(m,5H),8.37(s,1H)。

制备6:(R)-2-((2S,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯

将三苯基膦(6.51g，24.8毫摩尔)加入(R)-2-((2S,3S)-3-((R)-1-叠氮基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯(5g，16.6毫摩尔)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中，并将该混合物在室温在氮气氛下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水(5mL)，并将其在室温搅拌16小时。将盐水溶液(50mL)加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取(100mL)。将有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩。将由此得到的残余物与甲苯(100mL)一起搅拌，并过滤。将滤液浓缩，得到油状粗品。将由此得到的粗品经柱色谱纯化，得到产物，为油状物质。(4g，87.5％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:0.963-0.98(d,3H),1.00-1.12(d,3H),2.62-2.66(m,1H),2.69-2.72(m,1H),2.96-2.98(m,1H),3.52-3.54(m,1H),5.08-5.09(dd,2H),7.30-7.39(m,5H),8.15(s,1H)。

制备7:(R)-2-((2S,3R)-3-((R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯

向碳酸氢钠(6.1g，72.04毫摩尔)和(R)-2-((2S,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯(10g，36.18毫摩尔)在150mL四氢呋喃:水(2:1)中的混合物中加入二甲酸二叔丁酯(9.5g，43.47毫摩尔)，并在室温搅拌6小时。将该反应混合物过滤，并用乙酸乙酯萃取(250mL)。将有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩，得到产物，为白色固体(10g，73.4％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.09-1.112(m,6H),1.36(s,9H),2.65-2.70(m,1H),2.92(m,1H),3.51-3.53(m,1H),3.60-3.74(m,1H),5.10-5.16(dd,2H),6.73-6.75(d,1H),7.32-7.37(m,5H),8.2(2,1H)。

制备8:(R)-2-((2S,3R)-3-((R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸

在冰冷条件下将氢氧化锂(0.768g，32.07毫摩尔)加入(R)-2-((2S,3R)-3-((R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸苄基酯(10g，26.56毫摩尔)在50mL四氢呋喃:甲醇:水(1:1:0.5)中的溶液中。将该反应混合物继续在室温搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，并用水(150mL)稀释。将水层用EtOAc(150mL)洗涤。现在将分离的水层用柠檬酸酸化至pH 2，并用乙酸乙酯萃取(250mL)。将有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩，得到产物，为白色固体。(7.05g，92.7％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.09-1.112(m,6H),1.39(s,9H),2.50-2.51(m,1H),2.88-2.91(m,1H),3.4-3.58(m,1H),3.69-3.75(m,1H),6.7(d,1H),8.15(s,1H),12.35(s,1H)。

制备9:(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯

向(R)-2-((2S,3R)-3-((R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酸(10g，34.93毫摩尔)在乙腈(100mL)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(6.52g，40.21毫摩尔)，并在冰冷条件下在氮气氛下继续搅拌1小时。将以上得到的溶液缓慢加入单-对硝基苄基丙二酸酯的镁盐(20.32g，77.26毫摩尔)在乙腈(100mL)中的混悬液中，在室温搅拌5小时，并在氮气氛下加热至50℃再保持6小时。将该反应混合物过滤，将滤液浓缩，并将得到的粗品用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩，得到油状粗品。将由此得到的粗品经柱色谱纯化，得到产物，为白色固体(10g，61.78％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.09-1.112(m,6H),1.39(s,9H),2.87-2.91(m,1H),2.99-3.00(m,1H),3.5-3.52(m,1H),3.73-3.77(m,1H),3.8-3.93(dd,2H),5.29(s,2H),6.7(d,1H),7.60-7.66(d,2H),8.09(s,1H),8.23-8.26(d,2H)。

制备10:(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯

在冰冷条件下向(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(10g，21.57毫摩尔)在乙腈(50mL)中的溶液中连续加入十二苯磺酰基叠氮化物(70％，在甲苯中，13mL，25.9毫摩尔)和三乙胺(12.7mL，91.1毫摩尔)。将该反应混合物搅拌1小时，然后将其浓缩，并用乙酸乙酯(150mL)稀释。将有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩，得到油状粗品。将由此得到的粗品经柱色谱纯化，得到产物，为白色固体(10g，94.69％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.00-1.02(d,3H),1.06-1.08(d,3H),1.39(s,9H),3.01-3.03(m,1H),3.47-3.49(m,1H),3.63-3.66(m,1H),3.71-3.73(m,1H),5.43(s,2H),6.55(d,1H),7.69-7.72(d,2H),8.15(s,1H),8.25-8.27(d,2H)。

制备11:(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯

在冰冷条件下将三氟乙酸(1.40g，12.3毫摩尔)加入(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(2g，4.08毫摩尔)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并在氮气氛下搅拌2小时。将该反应混合物浓缩，并将得到的残余物用乙醚研磨，得到产物，为白色固体。

制备12:2-((Z)-1-((R)-1-((2R,3R)-2-((R)-4-重氮基-5-(4-硝基苄氧基)-3,5-二氧代戊-2-基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)乙基氨基)-1-氧代丙-2-亚基氨基氧基)-2-甲基丙酸

在氮气氛下将(Z)-2-(2-甲基-1-(4-硝基苄氧基)-1-氧代丙-2-基氧基亚氨基)丙酸(1g，3.08毫摩尔)、N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸盐(TBTU)(1.19g，3.7毫摩尔)、二异丙基乙胺(1.1mL，6.32毫摩尔)和乙酸乙酯(50mL)的混合物在室温搅拌30分钟。向该反应混合物中加入(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(1.2g，3.08毫摩尔)，并将其再搅拌30分钟。将该反应混合物用水(20mL)处理，并用EtOAc萃取(50mL)。将分离的有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩，得到产物，为类白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.47-1.49(m,9H),1.55(s,3H),2.06-2.08(d,1H),3.06(t,1H),3.64-3.72(d,1H),4.31-4.34(q,1H),5.43(s,4H),7.29-7.34(s,2H),7.70-7.77(dd,4H),8.25-8.32(dd,4H)。

制备13:(R)-2-重氮基-4-((2R,3S)-3-((R)-1-(甲基磺酰氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯

在冰冷条件下在氮气氛下将甲磺酰氯(0.19mL，25.7毫摩尔)加入(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(1g，2.57毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.92mL，51.4毫摩尔)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中。将该反应混合物用水(20mL)处理，并用二氯甲烷萃取(50mL)。将分离的有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩，得到粗品，将其经柱色谱纯化，得到产物，为类白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.14-1.18(d,3H),1.19-1.22(d,3H),2.85-2.89(d,1H),2.91(s,3H),3.52-3.57(m,2H),3.69-3.72(m,1H),5.39-5.47(dd,2H),7.08-7.10(d,1H),7.70-7.72(d,2H),8.25-8.27(dd,3H)。

制备14:(R)-2-重氮基-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(甲氧基羰基氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯

在冰冷条件下在氮气氛下将氯甲酸甲酯(0.2mL，2.58毫摩尔)加入中(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(1g，2.57毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.92mL，51.4毫摩尔)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中。将该反应混合物用水(20mL)处理，并用二氯甲烷萃取(50mL)。将分离的有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩，得到粗品，将其经柱纯化，得到类白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.01-1.02(d,3H),1.06-1.09(d,3H),2.82-2.85(d,1H),3.44-3.48(m,1H),3.49(s,3H),3.65-3.69(m,2H),5.41-5.44(m,2H),7.10-7.12(d,1H),7.69-7.73(d,2H),8.25-8.27(m,3H)。

制备15:(R)-2-重氮基-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(甲氧基硫代甲酰基氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯。

向(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(1g，2.57毫摩尔)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷的溶液中加入NaHCO₃水溶液(0.6g，在10mL中，7.14毫摩尔)。将硫光气(0.25mL，3.34毫摩尔)加入其中，并搅拌1小时。反应完成后，将该反应混合物过滤。将有机层用水洗涤，并蒸发，得到粗制的产物。将由此得到的粗品经柱色谱纯化。将得到的化合物溶于甲醇(10mL)中，并加热至回流达5小时。将该反应混合物蒸发，并经柱色谱纯化，得到标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.10-1.15(d,3H),1.21-1.22(d,3H),2.00(d,1H),2.88-2.89(d,1H),3.50-3.51(m,1H),3.61-3.62(s,3H),3.68-3.70(m,1H),5.42(m,2H),6.89-6.90(d,1H),7.70-7.75(d,2H),8.24-8.26(d,2H),8.34(s,1H)。

制备16:(R)-2-重氮基-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯

将2-甲氧基-2-氧代乙酸(0.14g，1.35毫摩尔)、N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸盐(TBTU，0.43g，1.35毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.25mL，1.46毫摩尔)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物搅拌30分钟。向以上反应混合物中加入(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(0.6g，1.22毫摩尔)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液，并搅拌2小时。反应完成后，将该反应混合物用水稀释。将有机层分离，并用水和盐水连续洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩，得到粗品，将其经柱色谱纯化，得到产物，为油状物质。(0.25g-42.8％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.11-1.18(d,3H),1.20-1.21(d,3H),2.08(d,1H),2.86-2.88(d,1H),3.50-3.51(m,1H),3.61-3.62(s,3H),3.65-3.70(m,1H),5.42(m,2H),6.91-6.96(d,1H),7.70-7.71(d,2H),8.22-8.25(d,2H),8.13(s,1H)。

制备17:(R)-2-重氮基-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(2,2-二氟乙酰氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯

按照制备16中提供的方法，用二氟乙酸衍生(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(5g，12.84毫摩尔)，得到标题产物(3.7g 78.7％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.10-1.12(d,3H),1.21-1.23(d,3H),2.06(d,1H),2.87-2.91(d,1H),3.51-3.55(m,1H),3.67-3.69(m,1H),5.43(m,2H),6.94-6.96(t,1H),7.70-7.72(d,2H),8.14-8.16(d,2H),8.20(s,1H)。

制备18:(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氰基氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯

在冰冷条件下将溴化氰(0.14g，1.28mmol)加入(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(0.5g，1.28mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将三乙胺(0.3mL，2.15mmol)加入其中，并在冰冷条件下搅拌1小时。反应完成后，将该反应混合物用水处理。将有机层分离，并用水和盐水溶液洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩，得到粗品，将其经柱色谱纯化，得到产物，为白色固体。(0.33g，62％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.11-1.18(d,3H),1.21-1.23(d,3H),2.08(d,1H),2.87-2.89(d,1H),3.51-3.54(q,1H),3.68-3.71(q,1H),5.43(s,2H),6.95-6.96(d,1H),7.69-7.71(d,2H),8.24-8.26(d,2H),8.34(s,1H)。

制备19:(R)-2-重氮基-4-((2R,3S)-3-((R)-1-(异噁唑-3-基氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苯甲酸酐

在0℃向(R)-2-重氮基-4-((2R,3S)-3-((S)-1-羟基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(2.15g，5.34毫摩尔)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入三苯基膦(2.24g，8.54毫摩尔)和异噁唑-3-醇(0.9g，10.62毫摩尔)。在0℃用10分钟缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.73g，8.56毫摩尔)。将该反应混合物在室温搅拌5小时。在反应完成时(通过TLC测量)，将该反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂，得到粗品，为油状物质。将粗制的产物用甲苯(10mL)处理，并在0℃搅拌30分钟，过滤，并用10mL甲苯(冷)洗涤。将滤液和洗涤液混合在一起，并浓缩，得到粗制的产物。将粗制的产物经柱色谱纯化(15％在己烷中的EtOAc)，得到标题产物(0.9g，34.6％)。

制备20:(R)-2-重氮基-4-((2R,3S)-3-((R)-1-(4-(((4-硝基苄氧基)羰基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯

将(4R)-4-(3-((R)-1-叠氮基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(1g，2.41毫摩尔)、丙-2-炔基氨基甲酸4-硝基苄基酯(0.56g，2.41毫摩尔)和碘化铜(0.09g，0.48毫摩尔)在甲苯(10mL)中的混合物搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将得到的粗制的产物经快速色谱纯化，得到标题化合物。(用6％丙酮-DCM洗脱)。

制备21:(R)-2-重氮基-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(2-(甲基((4-硝基苄氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯

向对硝基苄氧基羰基-肌氨酸(10g，37.28毫摩尔)和二异丙基乙胺(9.3mL，56.26毫摩尔)在乙酸乙酯(60mL)中的混合物中加入TBTU(14.36g，44.72毫摩尔)，并在室温搅拌0.5小时。在0℃将(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(14.5g，37.24毫摩尔)在EtOAc(25mL)中的溶液加入其中，并将该反应混合物在室温搅拌3小时。反应完成后，将该反应混合物用EtOAC(150mL)稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗制的产物，为油状物质。将粗制的产物经柱色谱纯化(20％在二氯甲烷中的丙酮)，得到标题化合物，为浅黄色固体。(10.7g，65％)。

制备22:1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-甲基-4-((2S,4S)-4-((4R,5S,6S)-4-甲基-6-((R)-1-(甲基磺酰氨基)乙基)-2-((4-硝基苄氧基)羰基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基硫基)-1-((4-硝基苄氧基)羰基)吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-鎓碘化物

将(4R,5S,6S)-4-甲基-3-((3S,5S)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-((4-硝基苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基硫基)-6-((R)-1-(甲基磺酰氨基)乙基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯(0.5g，0.6毫摩尔)溶于四氢呋喃(2mL)和丙酮(5mL)中。将2-碘乙酰胺(0.55g，2.97毫摩尔)加入该反应混合物中，并加热至回流达4小时。将该反应混合物减压浓缩，并用乙酸乙酯(10mL)研磨，得到固体。将得到的固体过滤，并干燥，得到产物，为类白色固体。(0.36g，60％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.15-1.19(d,3H),1.24-1.28(d,3H),2.92(s,3H),3.16-3.29(m,2H),3.54-3.57(s,2H),3.61-3.66(m,4H),3.73-3.82(m,4H),3.86-3.91(m,3H),4.0-4.03(m,3H),4.15-4.23(m,4H),5.21-5.47(m,4H),7.33-7.35(d,1H),7.52-7.54(d,1H),7.64-7.66(d,1H),7.69-7.71(d,1H),7.76-7.79(d,1H),8.22-8.24(4H)。

制备23:(R)-2-重氮基-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯

在0℃将溴乙酸乙酯(0.342g 2.05毫摩尔)加入(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯溶液(1g，2.05毫摩尔)、二异丙基乙胺(0.45mL，2.58毫摩尔)和催化量的二甲基氨基吡啶在二氯甲烷(15mL)中的混合物中，并在室温搅拌16小时。常规后处理后，将得到的粗品经色谱纯化，得到标题化合物(0.37g,30％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.08(d,3H),1.12(d,3H),1.29(t,3H),2.85(d,1H),3.40-3.42(m,1H),3.63-3.66(m,1H),3.77(s,2H),3.99(m,1H),4.13(q,2H),5.44(s,2H),8.25(m,2H),8.32(s,2H)。

制备24:(R)-4-((2R,3S)-3-((R)-1-(丁基((4-硝基苄氧基)羰基)氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯

步骤(i):将1-溴丁烷(0.56g，4.09毫摩尔)和(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(1g，2.05毫摩尔)的混合物在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在50-55℃加热16hr。常规后处理后，将得到的粗品经色谱纯化，得到(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(丁基氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(0.5g，43.7％)。¹H NMR(CDCl₃)δppm:0.93(t,3H),1.27(m,6H),1.42(m,3H),1.60(m,3H),2.88(d,1H),3.42(m,1H),3.74(m,1),3.80(m,1H),5.35(s,2H),6.01(s,1H),7.53(m,2H),8.25(m,2H)。

步骤(ii):在0℃将氯甲酸4-硝基苄基酯(0.42g，1.96毫摩尔)加入(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(丁基氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯溶液(0.5g，1.12毫摩尔)、三乙胺(0.34g，2.45毫摩尔)和催化量的二甲基氨基吡啶的混合物中，并在室温搅拌16hr。常规后处理后，将得到的粗品经柱色谱纯化，得到标题化合物(0.31g44.2％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:0.84(t,3H),1.1(d,3H),1.26(m,6H)1.50(m,3H),3.08(m,1H),3.47(m,1H),3.56(m,1),4.01(m,1H),5.19(dd,2H),5.34(s,2H),7.60(m,2H),7.67(m,2H),8.24(m,4H)。

制备25:2-特戊酰氨基乙酸乙酯

将O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU，70.8g，0.22mol)加入新戊酸(15g，0.147mol)和三乙胺(35mL，0.25mol)在乙酸乙酯(150mL)中的混合物中，并在室温搅拌0.5小时。在0℃将甘氨酸乙酯HCl(20.52g，0.147mol)加入上述混合物中，并将该反应混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，将该反应混合物用EtOAC(150mL)稀释，并用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层减压蒸发，得到粗制的产物，为油状物。将粗品经柱色谱纯化(10％在二氯甲烷中的MeOH)，得到标题化合物，为类白色固体。(18.4g，67％)。¹H NMR(CDCl₃)δ＝1.26(s,9H),1.41(t,3H),4.01(m,2H),4.23(q,2H),6.17(brs,1H)。

制备26:2-(5-叔丁基-1H-四唑-1-基)乙酸乙酯

将2-特戊酰氨基乙酸乙酯(10g，0.053mol)在乙腈(200mL)中的溶液用叠氮化纳(14g，0.22mol)和四氯硅烷(10mL，0.087mol)处理。将该溶液在氮气下加热至90℃达16小时。加入另外量的叠氮化纳(7g,0.1mol)和四氯硅烷(6mL，0.052mol)，继续再回流16小时。将该反应混合物倾入冷的5％碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取(150mL x 3)。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的固体(1.68g)。将该固体经柱色谱纯化，得到产物，为油状物(9.5g，83.8％)¹H NMR(CDCl₃)δ-1.29(t,3H),1.47(s,9H),4.27(q,2H),5.24(s,2H)。

制备27:2-(5-叔丁基-1H-四唑-1-基)乙酸

在0℃将2-(5-叔丁基-1H-四唑-1-基)乙酸乙酯(9g，0.042mol)在四氢呋喃-MeOH(90mL:45mL)中的溶液用氢氧化锂一水合物(2.68g，0.064mol)在45mL水中的溶液处理。将该反应混合物温至室温，并搅拌3小时。将该反应混合物用1N HCl中和至pH＝6-7，并浓缩。将粗品用氢氧化锂水溶液(2.6g，在100mL中)处理，并用乙酸乙酯(150mL)洗涤。将水层用1NHCl酸化至pH 2，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水溶液(150mL)洗涤。将有机层蒸发，经硫酸钠干燥后，得到标题产物，为白色固体(6.8g，87％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ＝1.39(s,9H),5.46(s,2H),13.78(brs,1H)。

实施例1:(4R,5S,6S)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-6-((R)-1-(甲基磺酰氨基)乙基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

步骤1:(4R,5S,6S)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-((4-硝基苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-6-((R)-1-(甲基磺酰氨基)乙基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯

向(R)-2-重氮基-4-((2R,3S)-3-((R)-1-(甲基磺酰氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(制备13)在丙酮(10mL)中的溶液中加入辛酸铑(0.008g，0.01毫摩尔)，并加热至回流达1小时。将该反应混合物冷却至室温，然后使用干冰-丙酮浴冷却至-50至-40℃。将二异丙基乙胺(0.25mL，1.43毫摩尔)、催化量的二甲基氨基吡啶和氯磷酸二苯酯(0.26mL，1.28毫摩尔)连续加入该反应混合物中，并在-50至-40℃搅拌30分钟。将(2S,4S)-2-(二甲基氨基甲酰基)-4-巯基吡咯烷-1-甲酸4-硝基苄基酯(0.374g，1.06毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.25mL，1.43毫摩尔)加入该反应混合物中，在-20℃继续搅拌1小时。然后将该反应混合物温至0℃，继续再搅拌3小时。将该反应混合物用水(20mL)处理，并用乙酸乙酯萃取(50mL)。将分离的有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩，得到粗品，将其经柱色谱纯化,，得到白色固体0.4g-48％(用20-30％在二氯甲烷中的丙酮洗脱化合物)。¹H NMR(DMSO-d₆)δppm:1.14-1.18(d,6H),1.6-1.8(m,1H),2.83-2.86(m,3H),2.94(m,1H),2.99-3.01(d,3H),3.20(m,1H),3.40-3.43(m,1H),3.59-3.61(m,2H),3.88-4.22(m,3H),4.23-4.27(m,2H)4.78-4.88(m,1H),5.09-5.32(d,2H),5.43-5.47(d,1H),5.47-5.5(d,1H),7.20-7.21(d,1H)7.55-7.57(d,1H),7.66-7.68(d,1H),7.73-7.75(m,2H),8.13-8.15(d,1H),8.25-8.27(m,4H)。

步骤2:(4R,5S,6S)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-6-((R)-1-(甲基磺酰氨基)乙基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

将从步骤1得到的(4R,5S,6S)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-((4-硝基苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-6-((R)-1-(甲基磺酰氨基)乙基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯(0.2g，0.258毫摩尔)在THF:水(15mL，1:1)中的溶液在Pd/C的存在下氢化。将该反应混合物经celite过滤。将滤液用EtOAc(30mL x 6)洗涤。然后将水层冻干，得到标题化合物，为白色固体(90mg，75％)。¹H NMR(D₂O)δppm:1.21-1.23(d,3H),1.33-1.39(d,3H),1.92-1.96(m,1H),2.99-3.00(s,3H),3.01-3.03(m,1H),3.11(m,1H),3.47(s,6H),3.46-3.48(m,2H),3.97-3.99(m,2H),4.03-4.21(d,1H),4.73-4.75(d,1H),4.8-4.86(d,1H)。MS m/z:460.7。

根据制备12、16和17中给出的方法，随后根据实施例1中给出的方法，通过用适合的R^ACOOH处理式(10)的化合物制备实施例2-6、17、21、26、28、31、32、35、37-38、40、42-46、49-50、53-56、58-68、70-85和87-94。

根据制备13和14中给出的方法，随后根据实施例1中给出的方法，通过用适合的R^AX处理式(10)的化合物制备实施例7-16、18-19、23-25、27、29-30、33-34、39、48、51、57和86。

根据制备15中给出的方法，随后根据实施例1中给出的方法，通过用适合的羰基化试剂处理式(10)的化合物制备实施例20、22、36、41、47、52和69。

根据制备19中给出的方法进行实施例39、45、46、80和94中杂环的季铵化。

实施例95:(4R,5S,6R)-3-((3R,5S)-5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-6-((S)-1-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)乙基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

步骤-1:(4R,5R,6R)-3-(二苯氧基磷酰基氧基)-4-甲基-6-((R)-1-(2-(甲基((4-硝基苄氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)乙基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯

将辛酸铑(0.1g，0.128毫摩尔)加入(R)-2-重氮基-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(2-(甲基((4-硝基苄氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(3g，4.69毫摩尔)在丙酮(60mL)中的溶液中，并加热至回流达1.5小时。将该反应混合物冷却至-50至-40℃，连续加入氯磷酸二苯酯(1.64g，6.1毫摩尔)、二异丙基乙胺(1.1mL，6.71毫摩尔)和二甲基氨基吡啶(0.05g，0.41毫摩尔)，在-10℃继续搅拌1小时。将该反应混合物用0.5M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)处理，并用乙酸乙酯萃取(150mL)。将有机层分离，并用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层蒸发，得到油状产物。将粗制的产物经柱色谱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。(2g，49.6％)。

步骤-2:(4R,5S,6R)-4-甲基-6-((R)-1-(2-(甲基((4-硝基苄氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)乙基)-3-((3S,5S)-1-((4-硝基苄氧基)羰基)-5-((R)-3-((4-硝基苄氧基)羰基氨基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基硫基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯

将(4R,5R,6R)-3-(二苯氧基磷酰基氧基)-4-甲基-6-((R)-1-(2-(甲基((4-硝基苄氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)乙基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯(5g，8.72毫摩尔)和(2S,4R)-4-巯基-2-((R)-3-((4-硝基苄氧基)羰基氨基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸4-硝基苄基酯(7.5g，8.72毫摩尔)在乙腈中的冷却的溶液(0℃)用氮气脱气10分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(2.2mL,13.3mM)，并使用氮气再脱气10分钟。将该反应混合物在0℃在氮气下搅拌3小时。将该反应混合物用0.5M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)处理，并用EtOAc萃取(150mL)。将有机层分离，并用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层蒸发，得到油状产物。将粗制的产物经柱色谱纯化(15-17％在二氯甲烷中的甲醇)，得到标题化合物，为类白色固体。(6.2g，60％)

步骤-3:(4R,5S,6R)-3-((3R,5S)-5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-6-((R)-1-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)乙基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

将(4R,5S,6R)-4-甲基-6-((R)-1-(2-(甲基((4-硝基苄氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)乙基)-3-((3S,5S)-1-(4-硝基苄氧基)羰基)-5-((R)-3-((4-硝基苄氧基)羰基氨基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基硫基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯(0.5g)在20mL四氢呋喃:水(2:1)中的混合液和Pd/C(2g)的混悬液氢化1.5小时。将该反应混合物经celite过滤，并用30mL四氢呋喃:水(2:1)混合液洗涤。将滤液用EtOAc(30mL x6)洗涤。将水层用活性炭(1g)处理，并过滤。将滤液冻干，得到标题化合物(0.1g，50％)。¹HNMR(D₂O)-1.07-1.08(d,3H),1.20-1.29(d,3H),1.92(m,1H),2.12(m,2H),2.46(m,2H),2.76(s,3H),2.92(m,1H),3.34-3.38(m,2H),3.40(d,3H),3.60-3.64(d,2H),3.76-3.78(d,3H),3.93-3.96(m,1H),4.02(m,1H),4.48(m,1H)。MS m/z:493.6(M-1)。

根据制备12、16和17中给出的方法，随后根据实施例1中给出的方法，通过用适合的R^ACOOH处理式(10)的化合物制备实施例96、97、100-135、137-145、147-166、168-176、178-186、188-200、202、205-206、209-231、235-238、241-273、275-292、294-297、299-312、314-318、320-325、329-361和363-368。

根据制备13中给出的方法制备实施例136、201、203、204、239、240和362。

根据制备19中给出的方法制备实施例187。

根据制备23中给出的方法制备实施例98和99。

根据制备20中描述的方法使用适合的炔烃(参见流程2a)制备实施例146、167、177、207、208、232-234。

根据制备24中给出的方法制备实施例274和293。

实施例298的制备:(4R,5S,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-3-((3S,5S)-5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

步骤1:(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯

将1H-四唑-1-乙酸(6.33g，49mmol)置于RB中。在N₂气氛下向其中加入乙酸乙酯(1.5L)、TBTU(18.7g，58mmol)、二异丙基乙胺(14mL，80.38mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯的三氟乙酸盐(17.5g，44mmol)用乙酸乙酯(75mL)稀释，并在0℃使用二异丙基乙胺(5mL)中和。然后在0℃在N₂气氛下将该溶液加入前述的反应混合物中。添加完成后，将该反应混合物升至室温，并在N₂气氛下搅拌14小时。反应完成后，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层使用硫酸钠干燥，并在在真空下蒸发。然后将粗品经柱色谱纯化，得到产物(14g，63％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.35(1H,s),8.44-8.42(1H,d),8.31(1H,s),8.27-8.25(2H,d),7.72-7.70(2H,d),5.45-5.44(2H,d),5.23-5.09(2H,m),4.08-4.02(1H,m),3.64-3.63(1H,t),3,45-3.43(1H,q),2.94-2.78(1H,q),1.2-1.19(3H,d),1.17-1.16(3H,d)。

步骤2:(4R,5R,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-3-(二苯氧基磷酰基氧基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯

在N₂气氛下，将(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(4g，8mmol)溶于100mL丙酮中。向该溶液中加入辛酸铑(100mg，0.128毫摩尔)，并加热至60℃达2.5小时。反应完成后，然后将该反应混合物冷却至-30℃，并连续加入氯磷酸二苯酯(2.72mL，12.8毫摩尔)、二异丙基乙胺(2.6mL，13.6mmol)和催化量的二甲基氨基吡啶(292mg，2.4mmol)。然后将该反应混合物在-10℃搅拌1小时。加入二异丙基乙胺(1.7mL)和缓冲溶液pH＝7，并将该反应混合物用水淬灭。将水层用二氯甲烷萃取，并将有机层在真空下在室温蒸发。将由此得到的粗品经柱色谱纯化，得到产物，为固体(2.7g，47％)。¹H NMR:9.35(1H,s),8.62-8.60(1H,d),8.14-8.12(2H,m),7.62-7.60(2H,d),7.46-7.37(4H,m),7.32-7.20(6H,m),5.33-5.31(2H,d),5.28-5.24(2H,q),4.23-4.21(1H,d),4.17-4.14(1H,m),3.59-3.56(1H,q),3.5-3.4(1H,d),1.23-1.21(3H,d),1.18-1.17(3H,d)。

步骤3:(4R,5S,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-4-甲基-3-((3S,5S)-1-((4-硝基苄氧基)羰基)-5-((R)-3-((4-硝基苄氧基)羰基氨基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基硫基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯

在0℃将(4R,5R,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-3-(二苯氧基磷酰基氧基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯(1.5g，21毫摩尔)溶于乙腈(150mL)中。然后使用N₂气氛将该溶液脱气10分钟。在0℃在N₂下向该溶液中加入硫醇(1.22g，21毫摩尔)，随后加入二异丙基乙胺(0.58mL，1.5当量)。将生成的溶液再次脱气15分钟。将该反应混合物在N₂下在0℃搅拌2小时。反应完成后，将该反应混合物使用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在在真空下蒸发，得到粗品。将该粗制的反应混合物经柱色谱纯化，得到产物(1.45g，66％)，为固体。M/S:1027(M+1)；HPLC:85.35％；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.345(1H,d),8.64-8.61(1H,t),8.24-8.22(5H,m),7.77-7.70(2H,t),7.65-7.60(2H,t),7.54-7.52(1H,d),7.49-7.47(1H,d),5.76-5.45(2H,d),5.33-5.29(2H,d),5.24-5.20(1H,d),5.17-5.12(2H,d),5.07-5.04(2H,d),4.64-4.62(1H,d),4.21-4.12(4H,m),3.91-3.83(2H,d),3.59-3.53(2H,d),3.46-3.45(2H,d),3.23-3.14(2H,m),2.85-2.80(2H,d),1.70-1.68(3H,t),1.24-1.23(3H,d),1.19-1.17(3H,d)

步骤4:(4R,5S,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-3-((3S,5S)-5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

将(4R,5S,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-4-甲基-3-((3S,5S)-1-((4-硝基苄氧基)羰基)-5-((R)-3-((4-硝基苄氧基)羰基氨基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基硫基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯(1.45g，1mmol)置于Parr荡器容器中，并向其中加入80mL THF、40mL水和4.35g Pd/C。将该反应在5Kg氢气压力下保持1.5小时。然后将该反应混合物通过滤纸过滤，并用乙酸乙酯(5x 50mL)洗涤。将该反应混合物用活性炭处理，并过滤。再次对水层进行乙酸乙酯洗涤，并将其冷冻干燥2天，得到最终产物，为白色固体(400mg，51.34％)。

根据用于实施例298的方法制备实施例299-312的化合物。

实施例313的制备:(4R,5S,6S)-6-((R)-1-(1H-四唑-1-基)乙基)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

步骤2B和3B:

与步骤2A和步骤3A中描述的方法类似，将(R)-4-((2R,3S)-3-((R)-1-(2H-四唑-2-基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(600mg)至(4R,5S,6S)-6-((R)-1-(2H-四唑-2-基)乙基)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-((4-硝基苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯转化为其烯醇磷酸酯(0.28g，39.9％)，然后最终转化为标题产物(270mg，27％)。¹H NMR:9.53(1H,s),8.21-8.26(4H,m),7.71(2H,m),7.64-7.62(1H,m),7.53-7.51(1H,d),5.47-5.43(1H,m),5.29-5.20(2H,m),5.06-5.02(2H,m),4.83-4.72(1H,m),4.26-4.21(1H,m),4.12-4.08(1H,m),4.01-4.00(1H,m),3.85-3.81(1H,m),3.59-3.53(1H,m),3.18-3.12(1H,m),3.01-2.95(3H,d),2.86(3H,d),2.80(1H,m),1.70(3H,d),1.62-1.60(1H,m),1.14(3H,d)。

步骤4B:(4R,5S,6S)-6-((R)-1-(2H-四唑-2-基)乙基)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

根据步骤4A中描述的类似的方法将(4R,5S,6S)-6-((R)-1-(2H-四唑-2-基)乙基)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-((4-硝基苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯(270mg)转化为以上标题产物(100mg，67％)。

实施例319的制备:(4R,5S,6S)-6-((R)-1-(1H-四唑-1-基)乙基)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

步骤1:(R)-4-((2R,3S)-3-((R)-1-(1H-四唑-1-基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(A)和(R)-4-((2R,3S)-3-((R)-1-(2H-四唑-2-基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(B)

向(R)-2-重氮基-4-((2R,3S)-3-((S)-1-羟基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(900mg，2.307mmol)、三苯基膦(967mg，3.691mmol)和四唑(193mg，2.768mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液中加入。然后在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(746mg，3.691mmol)加入该反应混合物中，并升至室温，并搅拌10小时。反应完成后，将该反应混合物用水淬灭，将粗制的产物用乙酸乙酯萃取。将有机层蒸发，得到粗制的产物，将其经柱色谱纯化，得到产物A(300mg，29.3％)和B(480mg，47％)。¹H NMR:产物A:(DMSO-d₆,400MHz):9.36(s,1H),8.50(s,1H),8.27-8.25(d,2H),8.28-7.70(d,2H),5.43(s,2H),5.16-5.12(t,1H)3.54(s,2H),3.45-3.42(d,1H),1.59-1.57(d,3H),0.98-0.96(d,3H)。产物B:(DMSO-d₆,400MHz):8.95(s,1H),8.48(s,1H),8.27-8.25(d,2H),5.43(s,2H),3.56-3.47(m,2H),1.61-1.59(d,3H),0.96-0.95(d,3H)。

步骤2A:(4R,5R,6S)-6-((R)-1-(1H-四唑-1-基)乙基)-3-(二苯氧基磷酰基氧基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯

在N₂气氛下将(R)-4-((2R,3S)-3-((R)-1-(2H-四唑-2-基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(530mg，1.19mmol)溶于30mL丙酮中。向该溶液中加入辛酸铑(0.025g，0.0324mmol)，并将生成的反应混合物加热至65-70℃达1.5小时。反应完成后，将该反应混合物冷却至-40℃，随后加入氯磷酸二苯酯(0.4mL，1.93mmol)、二异丙基乙胺(0.35mL，2mmol)和催化量的二甲基氨基吡啶。使该反应混合物达到-20℃，并搅拌1小时。在-20℃将二异丙基乙胺(0.35mL)加入该反应混合物中，将用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。然后将有机层经硫酸钠干燥，并在室温减压浓缩，得到粗制的产物。将该粗制的产物经柱色谱纯化，得到产物，为固体(250mg，32.2％)。

步骤3A:(4R,5S,6S)-6-((R)-1-(1H-四唑-1-基)乙基)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-((4-硝基苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯

从步骤2A得到的产物(0.25g，0.39mmol)溶于10mL乙腈中，冷却至0℃，脱气10分钟。向该反应混合物中加入硫醇(0.22g，0.39mmol)，随后在N₂气氛下加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)。将该反应混合物再次脱气10-15分钟。进一步将该反应混合物在0℃搅拌2小时。反应完成后，将该反应混合物加入水，并使用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，并将得到的粗品混合物经柱色谱纯化，得到产物(260mg，33.6％)。¹H NMR:(DMSO-d₆,400MHz):9.05(1H,s),8.26-8.21(4H,m),7.72-7.51(4H,m),5.65-5.61(1H,q),5.47-5.06(4H,m),4.81-4.72(1H,m),4.06-4.05(1H,m),3.83-3.81(2H,m),3.58-3.56(2H,m),3.10(1H,m),3.02-2.95(3H,d),2.81(3H,d),2.80(1H,m),1.73-1.71(3H,d),1.60(1H,m),1.18-1.16(3H,d)。

步骤4A:(4R,5S,6S)-6-((R)-1-(1H-四唑-1-基)乙基)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

在5Kg氢气压力下使用Pd/C(500mg)将(4R,5S,6S)-6-((R)-1-(1H-四唑-1-基)乙基)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-((4-硝基苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯(250mg，0.33mmol)在THF-H₂O的混合液(20mL:10mL)中氢化1.5小时。常规后处理后，得到标题化合物(70mg，49％)。

根据制备313和319中所述的方法使用适当取代的四唑制备实施例326-328。

通过使步骤2A获得的化合物与适合的R₁-SH基团反应、随后通过步骤3A和4A或实施例319的方法来制备实施例328。

通过使步骤2获得的化合物与适合的R1-SH基团反应、随后通过实施例347的步骤3的方法来制备实施例334和335。

实施例347的制备：((4R,5S,6R)-3-((3S,5S)-5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-7-氧代-6-((R)-1-(2-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)

C的制备:

步骤(i):2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酸乙酯

将三氟乙酸乙酯(10.7g，0.075摩尔)溶于甲醇(mL)中，并冷却至0℃。将甘氨酸酯盐酸盐(10.5g，0.075mol)加入该溶液中，并将该反应混合物搅拌5分钟。在0℃滴加三乙胺(15.7mL，0.112摩尔)，并搅拌15分钟。然后将该反应混合物升至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物的溶剂在真空下蒸发，并将水加入粗品中，随后用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的产物(15g)。NMR:(CDCl₃,400MHz):6.85(s,1H),4.25-4.30(m,2H),4.12-4.15(m,2H),1.30-1.33(m,3H)。

步骤(ii):2-(2,2,2-三氟乙硫醇酰氨基)乙酸乙酯

将2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙酸乙酯(15g，0.0753mol)溶于甲苯(20mL)中，并冷却至0℃。将固体NaHCO₃加入该反应混合物中，并搅拌5分钟。非常缓慢地分批加入P₂S₅(10g，0.045mmol，0.6当量)，并在0℃搅拌10分钟。然后将该反应混合物加热至70℃达6小时。反应完成后，使该反应混合物达到室温，在0℃用水缓慢淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分别用5％NaHCO₃溶液、水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。然后将该粗制的反应混合物减压浓缩，并将产物经柱色谱分离(11g，67.8％)。¹H NMR:(CDCl3,400MHz):8.46(s,1H),4.29-4.38(m,2H),4.12-4.15(m,2H),1.30-1.35(m,3H)。

步骤(iii):2-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)乙酸乙酯

在环境温度将2-(2,2,2-三氟乙硫醇酰氨基)乙酸乙酯(11g，0.051mol)溶于二氯甲烷(110mL)中。将叠氮基三甲基硅烷(13.5ml，0.102mol)滴加至该溶液中，并搅拌10分钟。滴加SnCl₄(13.3mL，0.127mmol)在二氯甲烷(mL)中的溶液，并搅拌15分钟。然后将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物在0℃用饱和的NaHCO₃溶液缓慢淬灭，通过celite床过滤，用二氯甲烷洗涤。然后将有机层分离，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗制的产物。然后将粗制的产物经柱色谱纯化，得到产物(6g，52.6％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):5.83(s,2H),4.20-4.26(m,2H),1.18-1.23(m,3H)。

步骤(iv):2-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)乙酸

将2-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)乙酸(7.3g，0.033摩尔)溶于THF(70mL)中。在室温滴加LiOH^.H₂O(1.5g，0.036mol)在水(80mL)中的溶液，并将生成的反应混合物搅拌2小时。反应完成后，将溶剂在真空下蒸发，并将生成的粗品溶于水中。将水层用乙酸乙酯洗涤，然后用2N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到所需产物(5.6g，87.6％)。¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz):14.00(br s,1H),5.69(s,2H)。

实施例347的制备：(4R,5S,6R)-3-((3S,5S)-5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基硫基)-4-甲基-7-氧代-6-((R)-1-(2-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

步骤1:(R)-2-重氮基-3-氧代-4-((2R,3R)-4-氧代-3-((R)-1-(2-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-2-基)戊酸4-硝基苄基酯

将5-三氟-四唑乙酸(2.1g，0.011mol)溶于冷却至0℃的乙酸乙酯(mL)中，向该溶液中加入TBTU(4.47g，0.014mol)，并在相同温度搅拌5分钟。滴加二异丙基乙胺(3.8ml，0.022mol)，并在0℃搅拌10分钟。然后使该反应混合物达到室温，再搅拌1小时。将该反应混合物再次冷却至0℃，并向其中加入(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-氨基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯的三氟乙酸盐(3.7g，0.007mol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液，随后滴加二异丙基乙胺(3.8mL)，并在0℃搅拌10分钟。然后使该反应混合物达到室温，并搅拌过夜。反应完成后，将该反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗品，然后将其经柱色谱纯化，得到产物(1g，23.9％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):1.19-1.21(3H,d),1.35-1.37(3H,d),2.86-2.88(1H,m),3.58-3.69(2H,m),4.24-4.33(1H,m),5.22-5.29(2H,m),5.35(2H,s),6.04(1H,s),6.71-6.73(1H,d),7.53-7.55(2H,d),8.25-8.28(2H,d)。

步骤2:(4R,5R,6R)-3-(二苯氧基磷酰基氧基)-4-甲基-7-氧代-6-((R)-1-(2-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯

在N₂气氛下将(R)-2-重氮基-3-氧代-4-((2R,3R)-4-氧代-3-((R)-1-(2-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-2-基)戊酸4-硝基苄基酯(1.1g，1.94mmol)溶于50mL丙酮中。向该溶液中加入辛酸铑(40mg，0.051mmol)，并加热至70℃达1小时。然后将该反应混合物冷却至-40℃，连续加入氯磷酸二苯酯(0.64mL，3.1mmol)、二异丙基乙胺(0.6mL,3.44mmol)和催化量的二甲基氨基吡啶。然后将该反应混合物在-20℃搅拌1小时。再次将二异丙基乙胺(0.6mL)加入该反应混合物中，并用水淬灭。将水层用二氯甲烷萃取，并在真空下在室温蒸发有机层。将由此得到的粗品经柱色谱纯化，得到产物，为固体(850mg)。

步骤3:(4R,5S,6R)-4-甲基-3-((3S,5S)-1-((4-硝基苄氧基)羰基)-5-((R)-3-((4-硝基苄氧基)羰基氨基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-基硫基)-7-氧代-6-((R)-1-(2-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯

在0℃将(4R,5R,6R)-3-(二苯氧基磷酰基氧基)-4-甲基-7-氧代-6-((R)-1-(2-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯(500mg，0.65mmol)溶于乙腈(10mL)中。然后将该溶液使用N₂气氛脱气10分钟。在0℃在N₂气氛下向该溶液中加入硫醇(0.372g，0.65mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)。将生成的溶液再次脱气15分钟。将该反应混合物在N₂下在0℃搅拌2小时。反应完成后，将该反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在在真空下蒸发，得到粗品。将该粗制的反应混合物经柱色谱纯化，得到产物(450mg，64％)，为固体。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):1.18-1.19(3H,d),1.22-1.24(3H,d),1.73(2H,m),2.83(1H,m),3.14-3.17(2H,m),3.47-3.69(4H,m),3.88-3.90(2H,m),4.12-4.22(4H,m),4.54(1H,m),5.07-5.09(1H,m),5.17-5.2(3H,m),5.41-5.44(1H,d),5.48-5.52(3H,m),7.47-7.49(2H,m),7.52-7.54(2H,m),7.60-7.62(3H,m),7.70-7.72(1H,m),8.20-8.24(6H,m),8.75-8.77(1H,d)。

通过使步骤2得到的化合物与适合的R¹-SH基团反应、随后根据实施例347的步骤3的方法制备实施例348。

根据制备12、16和17中给出的方法，随后根据实施例1中给出的方法，通过用适合的R^ACOOH处理式(10)的化合物制备实施例369-378和383-451。

获得卡巴培南的环化和其烯醇磷酸盐与各种R¹-SH的反应类似于对制备实施例1(步骤1和步骤2)或实施例95(步骤1至3)或实施例298(步骤2至4)所述的反应。

采用用于合成实施例298的方法制备以下实施例452-601。

实施例600:(4S,5R,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-3-(((3S,4S)-3-胍基-4-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成

制备28:(4S,5R,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-3-((异丁氧基羰基氧基)甲基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯

在N₂气氛下将(R)-4-((2R,3R)-3-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-重氮基-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(10g，20mmol)溶于200mL丙酮中。向该溶液中加入辛酸铑(750mg，0.96毫摩尔)，并加热至60℃达2.5小时。反应完成后，然后将该反应混合物冷却至-40℃，并连续加入三氟甲磺酸酐(4.6mL，28毫摩尔)、二异丙基乙胺(8.8mL，50.9mmol)和催化量的二甲基氨基吡啶(750mg，6.14mmol)。然后将该反应混合物在-40℃搅拌1小时。加入0.1M磷酸盐缓冲液(pH＝7)将该反应混合物淬灭。将水层用二氯甲烷萃取，并将有机层在真空下在室温蒸发，得到粗品。通过柱色谱法对粗品进行部分纯化，得到(4R,5R,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(三氟甲基磺酰基氧基)-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯(2.7g，47％)。

将含(4R,5R,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(三氟甲基磺酰基氧基)-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯(2.6g)、三正丁基甲锡烷基甲醇(5.48g,17.1mmol)和六甲基磷酰胺(脱气)的混合物搅拌30分钟。向以上混合物中加入单独制备的含三(2-呋喃基)膦(0.32g，1.38mmol)、Pd(dba)₃(0.513g，0.56mmol)和氯化锌(0.513g，3.77mmol)在10mL六甲基磷酰胺中的溶液(脱气)，并在密封管中加热至70℃达1小时。将反应混合物用乙醚和水稀释。将有机层分离，并浓缩，得到粗品。对粗品进行柱色谱纯化，得到1g(4S,5R,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-3-(羟基甲基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯。¹HNMR CDCl₃ 1.17(d,3H),1.39(d,3H),3.22-3.24(m,1H),3.41-3.43(m,1H),4.09-4.12(d,1H),4.34-4.37(m,1H),4.38-4.39(m,1H),4.58-4.62(m,1H),5.12-5.13(d,2H),5.26-5.29(dd,1H),5.49-5.52(dd,1H),6.13(br s,1H),7.64-7.66(m,2H),8.22-8.24(d,2H),8.93(s,1H)。

将N,N-二异丙基乙胺(1.36mL，7.85mmol)和二甲基氨基吡啶(0.015g，0.13mmol)在四氢呋喃(30mL)中的混合物冷却至0℃，加入氯甲酸异丁酯(0.5mL，3.84mmol)，并搅拌5分钟。在0℃向以上加入(4S,5R,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-3-(羟基甲基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯(0.6g，1.24mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中的溶液，继续在室温搅拌24h。将反应混合物在真空下浓缩，并经柱色谱纯化粗品，得到0.4g标题化合物。¹HNMR CDCl₃-0.94-0.96(d,6H),1.18(d,3H),1.38(d,3H),1.94-2.01(m,1H),3.10-3.11(m,1H),3.30-3.34(m,1H),3.93-3.94(d,2H),4.10-4.12(d,1H),4.38-4.42(m,1H),4.78-4.82(m,1H),5.17(d,2H),5.25-5.29(m,1H),5.47-5.51(m,2H),6.67-6.68(br s,1H),7.63-7.65(m,2H),8.23-8.25(d,2H),8.87(s,1H)。

制备29:(4S,5R,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-3-(((3S,4S)-3-((E)-2,3-双((4-硝基苄氧基)羰基)胍基)-4-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯

将Pd(dba)₃CHCl₃(0.026g，0.025mmol)、亚磷酸三乙酯(0.18ml，0.104mmol)和10mL四氢呋喃-甲苯的混合液(脱气，1:9)搅拌30分钟。向以上加入含((3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基)((4-硝基苄氧基)羰基氨基)亚甲基氨基甲酸4-硝基苄基酯三氟乙酸盐(0.085g，0.102mmol，用二异丙基乙胺中和)和(4S,5R,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑1-基)乙酰氨基)乙基)-3-((异丁氧基羰基氧基)甲基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯(0.1g，0.17mmol)的混合物在5mL四氢呋喃-甲苯(脱气，1:9)中的溶液，并在室温搅拌16h。将该反应混合物用乙酸乙酯和0.1M磷酸盐缓冲液7.0稀释。将有机层分离，并用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层浓缩，得到粗品。将粗品经柱色谱纯化，得到标题化合物(0.06g)。¹HNMR CDCl₃1.14(d,3H),1.38(d,3H),1.98-1.99(m,1H),2.52-2.24(m,1H),3.08(m,1H),3.34(m,1H),3.41(m,1H),4.06(m,1H),4.11-4.13(m,1H),4.43(m,1H),4.91-4.94(m,2H),5.11-5.21(m,4H),5.24-5.30(m,4H),5.43-5.49(m,2H),6.65(br s,1H),7.51-7.56(m,6H),8.19-8.24(m,6H),8.87(s,1H)

类似于实施例298的步骤4氢化以上化合物，得到所需化合物(4S,5R,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-3-(((3S,4S)-3-胍基-4-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。¹HNMR(D₂O)-1.16(d,3H),1.26(d,3H),3.19-3.21(m,2H),3.23(m,1H),3.47(m,1H),3.51(m,1H),3.84-3.86(m,1H),3.98-4.05(m,1H),4.12-4.16(m,2H),4.22(m,2H),4.49(m,1H),5.30-5.46(m,2H),9.25(s,1H)C19H28N10O5HPLC 90％质量(M+1)477.1

实施例601:(5R,6R)-6-((R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)乙基)-3-((3S,5S)-5-(八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羰基)吡咯烷-3-基硫基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成

制备30:2-((2R)-3-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)乙酸

在30min内在-20至-25℃向(S)-4-苯基-3-乙酰基-2-噁唑烷酮(42.8g，0.21mol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中滴加TiCl₄(50g，0.26mol)。在-20至-25℃下搅拌混合物30分钟后，滴加二异丙基乙胺(56g，0.24mol)，在相同的温度继续搅拌1h。在-15至-10℃历经20分钟向以上加入溶于二氯甲烷(100mL)中的(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基]-2-氮杂环丁酮(50g，0.17mol)。然后将该混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，并用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层在真空下浓缩，得到残余物。将残余物经柱色谱纯化(洗脱液-15％在己烷中的丙酮)，得到(4S)-3-(2-((2R)-3-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)乙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(28.5g)。将该化合物(28.5g)溶于300mL丙酮和水的混合液(2:1)中，并冷却至0℃。加入冷却的过氧化氢(30％,22mL)，随后在0℃在30分钟内滴加1N氢氧化钠溶液(200mL)。在相同的温度搅拌15分钟后，将该反应混合物用水(1L)稀释。将水层用乙酸乙酯(500mL x 2)洗涤。将水层冷却至0℃，并用6N HCl将pH调节至8。将水层用乙酸乙酯(500mL x 2)洗涤。用稀HCl将水层酸化至pH 3，并用乙酸乙酯萃取(400mL x 2)。经硫酸钠干燥后，将有机层蒸发，得到2-((2R)-3-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)乙酸,11.5g。

¹HNMR-CDCl₃-0.05(d,6H),0.8(s,9H),1.21(d,3H),2.53-2.62(m,1H),2.76-2.78(m,1H),2.82-2.84(d,1H),3.96-3.98(d,1H),4.12-4.14(m,1H),6.68(br s,NH)

根据流程1使用上文获得的原料(2-((2R)-3-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)乙酸)制备以下化合物

¹HNMR(D₂O)-1.32(d,3H),1.68-1.69(m,1H),1.83-1.87(m,2H),1.97(m,1H),2.12-2.17(m,3H),2.48-2.52(m,1H),2.64(m,3H),3.00-3.07(m,3H),3.27-3.31(m,2H),3.42-3.43(d,3H),3.65-3.70(m,3H),4.01(m,1H),4.11-4.13(d,1H),4.28-4.30(m,1H),4.37-4.40(m,1H),4.53-4.57(m,1H),5.40(d,2H),9.25(s,1H),C25H37N9O6S,HPLC 90％

质量592.2(M+1)

抗菌活性：

评估化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌菌株的抗菌活性。这些菌株包括对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、卡巴培南敏感的大肠埃希菌、生成超广谱β内酰胺酶(ESBL)SHV18的肺炎克雷伯氏菌、生成卡巴培南酶的肺炎克雷伯菌、肠杆菌属；Morganello spp；柠檬酸杆菌属；沙雷氏菌属；不动杆菌和卡巴培南敏感的铜绿假单胞菌。

实验：

通过肉汤微量稀释法(CLSI指南，M7-A7/2006年1月，M100-S18/2008年1月)测定这些化合物的最小抑制浓度(MIC)来评价抗菌活性。在96孔微量滴定板中制备Mueller-Hinton肉汤中测试化合物的两倍系列稀释液。向这些稀释液中加入等量的含有细菌混悬液的Mueller-Hinton肉汤，得到每毫升5x 10⁵菌落形成单位。将微量滴定板在35℃温育22小时后，测定试验化合物的MIC。将抑制细菌可见生长的化合物的最小浓度定义为MIC。

结果：

试验化合物的MIC列于表1中。

表1：测试化合物的MIC

Claims

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

A表示-NR⁰R；

Z表示-H或-CH₃；

X表示-S-；

R⁰是氢或C_1-6烷基，其任选地被一个或两个取代基取代，该取代基是选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、-SO₂NH₂和C_1-6烷氧基的成员；

R是：

1)-(CH₂)_nC(＝O)R²，

2)-(CH₂)_nC(＝S)R²，

3)-(CH₂)_nSO₂R²，或

n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；

R¹是-(CH₂)_0-6-HetC；

R²是C_1-6烷基，其被AryA或-S-AryA取代，

R⁴是-COO^-或-COOR⁵；

R⁵是氢或羧酸保护基团；

AryA是取代的或未取代的5元芳族环，其具有3或4个N环原子，或

HetC是取代的4-至8-元饱和的环，其具有1个N环原子；

R^a是氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、-CR^x(＝NR^x)、-C(＝NR^x)N(R^x)₂、-(CH₂)_1-6OR^x或-SO₂C_1-6烷基；

R^b是氢或C_1-3烷基；

R^c是

1)H，

2)-C_1-6烷基，其任选地被-NR^hR^j、-CN或-OH取代，

3)-(CH₂)_1-3C(＝O)NR^xR^y，

4)-(CH₂)_1-3C(＝O)NHCH₂CH₂OH，

5)-(CH₂)_1-3C(＝O)NHOCH₃，

6)-(CH₂)_1-3C(＝O)NHOBn，

7)-C_1-6烷氧基，

8)吡啶基，

9)-(CH₂)_1-3-吡咯烷基，其任选地被-C(＝O)NR^xR^y取代，

10)四氢-2H-吡喃-4-基，

11)-(CH₂)_1-3C(＝O)-二氮杂环庚烷基，

12)-(CH₂)_1-3C(＝O)-吡咯烷-1-基，其被NR^xR^y取代，

13)-C(＝NH)-吡咯烷-1-基，其任选地被NR^xR^y取代，

14)-(CH₂)_1-3-吡喃基，其任选地被1或2个取代基取代，该取代基是氧代或甲氧基，

16)-苯基-C(＝O)-吡咯烷基-NR^xR^y，

17)-苯基-C(＝O)-哌嗪基，或

18)-苯基-(CH₂)_1-3-NR^xR^y；

R^d是氢、C_1-3烷基、C_1-3羟基烷基或C_1-3氰基烷基，或

R^c和R^d与它们所连接的N一起形成取代的或未取代的4-至12-元杂环或环系统，其具有0、1或2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子环原子，其中所述杂环系统中的环可以是桥联的、稠合的、螺环连接的或其中两个的任意组合；其中所述杂环或环系统的任何氮环原子任选地为四价；且其中所述杂环或环系统任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：

1)-(CH₂)_0-3卤素，

2)氧代，

3)＝NH，

4)-(CH₂)_0-3OH，

5)-C_1-6烷基，其任选地被卤素、-CN或-OH取代，

6)-OC_1-6烷基，

7)-CH₂CH(OH)CH₂NH₂，

8)-CH₂CH(F)CH₂NH₂，

9)-C(＝O)OH，

10)-(CH₂)_0-3NR^hR^j，其任选地被1或2个-CH₃、-NH₂或卤素取代，

11)-NHCH₂CN，

12)-NHCH＝NH，

13)-NHC(＝O)Rⁱ，

14)-NHC(＝O)(CH₂)_0-2NHC(＝NH)NH₂，

15)-C(＝NH)NH₂，

16)-C(＝O)C_1-6氨基烷基，其任选地被-OH取代，

17)-(CH₂)_0-2C(＝O)(CH₂)_0-2NR^hR^j，其任选地被-NH₂或-OH取代，

18)-(CH₂)_0-2C(＝O)CH(NH₂)(CH₂)_0-2OH，

19)-C(＝O)NH(CH₂)_1-3NH₂，其任选地被-OH取代，

20)-C(＝O)(CH₂)_1-3NH₂，其任选地被-NH₂取代，

21)-C(＝O)(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂，

22)-(CH₂)_0-1NHCH₂CH₂NR^hR^j，

23)-(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂，

24)-(CH₂)_0-1NH(CH₂)_0-1C(＝O)(CH₂)_0-1NR^hR^j，

25)-(CH₂)_0-1NHSO₂(CH₂)_0-2NR^hR^j，

26)-(CH₂)_0-2NHSO₂CH₃，

27)-ONH₂，

28)-ONHC(＝O)CH₂NHCH₃，

29)-C(＝O)NH-吡啶基，

30)-C(＝O)-二氮杂

基，其任选地被-C(＝NH)NH₂取代，

31)-C(＝O)-哌嗪基，

32)-(CH₂)_0-1C(＝O)-吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代，

33)-NHCH₂-吡啶基，其任选地被一个或多个选自氧代、-CH₃和-OH的基团取代，

34)-NH-嘧啶基，

35)-(CH₂)_0-1-苯基，

36)-(CH₂)_0-2-哌嗪基，

37)-(CH₂)_0-2氮杂环丁烷基，其任选地被-CH₂NH₂、-NH₂或-OH取代，

38)-(CH₂)_0-2吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代，

39)-(CH₂)_0-2三唑基，其任选地被-CH₂NH₂取代，以及

40)-(CH₂)_0-2四唑基，

R^f是H、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂N(R^x)₂、-C(＝O)-环戊基-N(R^x)₂、任选地被一个或多个选自氧代，-C_1-3烷基和-OH的基团取代的-C(＝O)-吡啶基，被-NR^aR^b或卤素取代的-C(＝O)-吡咯烷基、-C(＝O)-噻唑烷基、-SO₂-哌嗪或-SO₂-吡咯烷基-N(R^x)₂；

R^g是氢或C_1-3烷基，或

R^f和R^g与它们所连接的N一起形成选自下组的成员：吗啉基，哌嗪基，任选地被-CH₃取代的吡咯烷基，任选地被-C_1-6烷基或-N(R^x)₂取代的哌啶基或硫吗啉基，以及被-CH₂NH₂取代的三唑基；

R^h和R^j独立地是H、C_1-6烷基或C_3-8环烷基；

R^x和R^y各自独立地是氢或C_1-3烷基；以及

其中当AryA、HetC或通过组合R和R⁰形成的环被取代时，取代基是1至4个选自以下的成员：

1)卤素，

2)-OH，

3)氧代，

4)-COOH，

5)-COOC_1-6烷基，

6)C_1-6烷基，

7)C_1-6烷氧基，

8)-(CH₂)_0-3O-C_1-3烷基，

9)C_1-6卤代烷基，

10)C_1-6羟基烷基，

11)C₃-C₈环烷基，

12)-C(＝O)C_1-6烷基，

13)-C(＝O)C_1-6氨基烷基，

14)-C(＝O)NR^cR^d，

15)-(CH₂)_0-1NR^xR^y，

16)-(CH₂)_0-3NR^fR^g，

17)-(CH₂)_1-3-C(＝O)NR^xR^y，

18)-NHCH₂CN，

19)-NHC(＝O)Rⁱ，

20)-(CH₂)_0-1NHSO₂NR^xR^y，

21)-SO₂NR^cR^d，

22)-CH＝NH，

23)-(CH₂)_0-3C(＝NH)NH₂，

24)-(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂，

25)-(CH₂)_0-2-噻吩基，

26)-(CH₂)_0-2-四唑基，

27)-(CH₂)_0-2-噻唑基，

29)-(CH₂)_0-2-三唑基，

32)-(CH₂)_1-3-C(＝O)-吡咯烷基，其任选地被-NR^xR^y取代，

33)-(CH₂)_0-2-吡咯烷基，其任选地被-NR^xR^y取代，

34)-C(＝NH)-吡咯烷基，其任选地被-NR^xR^y取代，以及

35)4,5-二氢噻唑-2-基。

2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中HetC是取代的吡咯烷，且取代基是1至4个选自以下的成员：

1)卤素；

2)-OH；

3)氧代；

4)-COOH；

5)-COOC_1-6烷基；

6)C_1-6烷基；

7)C_1-6烷氧基；

8)-(CH₂)_0-3O-C_1-3烷基；

9)C_1-6卤代烷基；

10)C_1-6羟基烷基；

11)C₃-C₈环烷基；

12)-C(＝O)C_1-6烷基；

13)-C(＝O)C_1-6氨基烷基；

14)-C(＝O)NR^cR^d；

15)-(CH₂)_0-3NR^fR^g；

16)-NHCH₂CN；

17)-NHC(＝O)Rⁱ；

18)-(CH₂)_0-1NHSO₂NR^xR^y；

19)-SO₂NR^cR^d；

20)-CH＝NH；

21)-(CH₂)_0-2-噻吩基；

22)-(CH₂)_0-2-四唑基；

23)-(CH₂)_0-2-噻唑基；

24)-(CH₂)_0-2-吡啶基，其任选地被-CH₃取代或被-CH₃或CH₂CONH₂季铵化；

25)-(CH₂)_0-2-三唑基；以及

26)4,5-二氢噻唑-2-基。

3.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

R⁰是氢或甲基；

R是

1)-(CH₂)_nC(＝O)R²，或

2)-(CH₂)_nSO₂R²，或

R和R⁰与它们所连接的N一起形成

1)被C_1-6烷基取代的[1,2,3]-三唑基，或

2)四唑基。

4.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是0或1。

5.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是0。

6.权利要求1～5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是-(CH₂)_0-1-HetC。

7.权利要求1～5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

HetC是吡咯烷，具有1个选自以下的取代基：-(CH₂)_0-3NR^fR^g、任选地被-NR^xR^y取代的-(CH₂)_1-3-(C＝O)-吡咯烷基、任选地被-NR^xR^y取代的-(CH₂)_0-2-吡咯烷基、任选地被-NR^xR^y取代的-(C＝NH)-吡咯烷基、-(CH₂)_0-3C(＝NH)-NH₂、-(CH₂)_0-3NHC(＝NH)-NH₂和-SO₂NR^cR^d；

其中

R^f是被-NR^aR^b或卤素取代的-C(＝O)-吡咯烷基，或为-SO₂-吡咯烷基-N(R^x)₂；

R^a是氢、C_1-6烷基、-CR^x(＝NR^x)、-C(＝NR^x)N(R^x)₂、-CH₂C(＝O)N(R^x)₂、-(CH₂)_1-6OR^x或-SO₂C_1-6烷基；

R^b是氢或C_1-3烷基；

R^x是氢或C_1-3烷基；

R^g是氢或C_1-3烷基，或

R^f和R^g与它们所连接的N一起形成任选地被-CH₃取代的吡咯烷基。

8.权利要求1～5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

R^c是

1)-C_1-6烷基，其任选地被-NR^hR^j或-OH取代，

2)吡啶基，

3)-CH₂-吡咯烷基，其任选地被-C(＝O)NR^xR^y取代，

4)-C(＝NH)-吡咯烷-1-基，其任选地被NR^xR^y取代，

5)-CH₂CH₂C(＝O)-吡咯烷-1-基，其任选地被NR^xR^y取代，

6)-苯基-C(＝O)-哌嗪基，

7)-苯基-CH₂-NR^xR^y，或

8)-苯基-C(＝O)-吡咯烷基-NR^xR^y；

R^d是氢或C_1-3烷基；或

R^c和R^d与它们所连接的N一起形成

b)6-至12-元杂环二环或三环，其具有0、1或2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子环原子，其中二环任选地为桥连、稠合、螺环或其中两个的任意组合，

且其中杂环或杂环二环的任何氮环原子任选地为四价；且其中杂环或杂环二环任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：

1)卤素，

2)-C_1-6烷基，其任选地被卤素、-CN或-OH取代，

3)-C(＝NH)NH₂，

4)-(CH₂)_0-2C(＝O)(CH₂)_0-2NR^hR^j，其任选地被-NH₂或-OH取代，

5)-(CH₂)_0-3NR^hR^j，其任选地被1或2个-NH₂或卤素取代，

6)-C(＝O)C_1-6氨基烷基，其任选地被-OH取代，

7)-C(＝O)OH，

8)-C(＝O)(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂，

9)-(CH₂)_0-1NHCH₂CH₂NR^hR^j，

10)-(CH₂)_0-3NHC(＝NH)NH₂，

11)-(CH₂)_0-1NH(CH₂)_0-1C(＝O)(CH₂)_0-1NR^hR^j，

12)-(CH₂)_0-1NHSO₂(CH₂)_0-2NH₂，

13)-(CH₂)_0-2NHSO₂CH₃，

15)-NHCH₂CN，

16)-NHCH＝NH，

17)-NHC(＝O)Rⁱ，

18)-NHSO₂N(CH₃)₂，

19)-NHC(＝O)CH₂NHC(＝NH)NH₂，

20)-OH，

21)-OC_1-6烷基，

22)-ONH₂，

23)-ONHC(＝O)CH₂NHCH₃，

24)氧代，

25)＝NH，

26)-(CH₂)_0-1-苯基，

27)-(CH₂)_0-2-哌嗪基，

28)-C(＝O)NH-吡啶基，

29)-C(＝O)-哌嗪基，

30)-C(＝O)-吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代，

31)氮杂环丁烷基，其任选地被-CH₂NH₂、-NH₂或-OH取代，

32)吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代，

33)-NHCH₂-吡啶基，其被氧代、-CH₃和-OH取代，

34)-NH-嘧啶基，

35)三唑基，其任选地被-CH₂NH₂取代，以及

36)四唑基。

9.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁰是氢且R是：

1)-C(＝O)CH₂S-四唑，其中四唑部分任选地被-CH₃取代，

2)-C(＝O)CH₂CH₂-四唑，

3)-C(＝O)CH₂-四唑，其中四唑部分任选地被-C(CH₃)₃、-CF₃、-CHF₂、-CH₃、噻吩基、-CH₂NHCH₃、-NH₂或-COOEt取代，

4)-C(＝O)CH₂-三唑，其中三唑部分任选地被-CH₃和-CF₃，或-CF₃和-NH₂取代，或

5)-C(＝O)C(CH₃)₂-四唑，

R和R⁰与它们所连接的N一起形成[1,2,3-]-三唑，其任选地被-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂F、-CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃、-C(＝O)OCH₃取代，或四唑，其任选地被-NH₂取代。

10.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁰是氢，且R是-C(＝O)CH₂-四唑基，R和R⁰组合在一起形成-三唑基，其任选地被-CH₂-OH取代。

11.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是：

1)吡咯烷基，其被1或2个如下基团取代：

a)-CONR^cR^d，

c)-CH₂NR^fR^g，

d)-CH＝NH，

e)F，

f)-(CH₂)_0-1NHC(＝NH)NH₂，

l)-CH₃，或

m)OH，

2)氮杂环丁烷基，其被-C(＝NH)NH₂、-SO₂NH₂、噻唑基或4,5-二氢噻唑-2-基取代，

3)-CH₂-吡咯烷基，其中吡咯烷基部分被乙酰基和-NH₂或-NHSO₂NH₂取代，或

4)-CH₂哌啶基，其中哌啶基部分被-CH₂CH₂NH₂取代。

12.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是吡咯烷基，其被以下基团取代：

1)-C(＝O)NR^cR^d；

2)-CH₂NHSO₂NH₂，

3)-CH₂-吡咯烷基-NH₂，或

4)-CH₂-CO-吡咯烷基-NH₂；

其中

R^c是-CH₃，

R^d是-CH₃；

R^c和R^d与它们所连接的N一起形成

1)氮杂环丁烷基，其任选地被-NHC(＝NH)NH₂取代，

2)吡咯烷基，其被以下基团取代：

a.一个或两个-NH₂，

b.-NHCH₃，

c.-C(Me)₂NH₂，

d.一个或两个-OH，

e.-CH₂NH₂，

f.-NHC(＝O)CH₂NH₂，

g.-NHC(＝O)CH₂CH₂NH₂，

i.-NHCH＝NH，

j.-F和-NH₂，

k.-NH₂和-OH，

l.-NH₂和-CH₃，

m.-NH₂和-CH₂OH，

n.-NH₂和-CH₂NH₂，

o.-NH₂和-OMe，

p.-OH和-CH₂NH₂，

q.-CH₂OH和-CH₂NH₂，

r.-NH₂和-COOH，

s.-NHC(＝NH)NH₂，

t.-NHC(＝NH)NH₂和-OH，

u.-NHC(＝NH)NH₂和-CH₂OH，

v.-NHC(＝NH)NH₂和-NH₂，

w.-NH₂和-CH₂NHSO₂NH₂，

x.-CH₂F和NH₂，

y.-OH、-NH₂和-CH₂NH₂，

z.-OH、-NH₂和-CH₂OH，或

aa.三唑基，其被-CH₂NH₂取代，

3)哌啶基，其被以下取代：-(CH₂)_0-2NH₂、-CH₂NHCH₂C(＝O)NH₂、-CH₃和-NH₂、-CH₂OH和-CH₂NH₂、-F和-NH₂、-OH和-NH₂、或氮杂环丁烷基，其被-OH取代，

5)吗啉基，其任选地被-CH₂NH₂取代；

6)1,4-二氮杂环庚烷，其任选地被-C(＝NH)NH₂取代；

7)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，其任选地被-CH₂CH₂NH₂、或-C(＝NH)NH₂取代，

8)八氢环戊二烯并[c]吡咯，其任选地被以下取代：

a.一个或两个-NH₂，

b.-NH₂和-CH₂OH，

c.-NH₂和-CH₂NH₂，

d.-NH₂，

e.-NHC(＝NH)NH₂，

f.-NHC(＝NH)NH₂和-CH₂OH，或

g.-NH₂和-CH₂OH，

9)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，

11)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶，其任选地被-CH₂OH取代，

13)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，其任选地被-CH₂OH或-COOH取代；

14)5,5-二甲基八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-5-鎓，

15)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，其任选地被-CH₂OH取代，

16)八氢吡咯并[3,4-d]咪唑，其任选地被＝NH取代，

17)八氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，

18)八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪，

19)3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷，

20)1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，

21)十氢-1,6-萘啶，

22)5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪，其任选地被-NH₂取代，

23)2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷，

24)2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，

25)2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷，

26)1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，

27)2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，

28)1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，

29)1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷，

30)5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其任选地被-NH₂取代，

31)3,8-二氮杂-三环[5.2.1.01,5]癸烷，或

32)8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,3'-吡咯烷。

13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia的结构：

其中：

A是NR⁰R；

R是：

-C(＝O)CH₂-四唑；

R⁰是H；

R¹是

吡咯烷基，其被-CONR^cR^d取代，或

-CH₂-吡咯烷基，其任选地被-NH₂取代；

R^c和R^d与它们所连接的N一起形成：

1)氮杂环丁烷基，其任选地被-NH-C(＝NH)-NH₂取代；

2)吡咯烷基，其被以下基团取代：

a.一个或两个-NH₂，

b.-NHCH₃，

c.-C(Me)₂NH₂，

d.一个或两个-OH，

e.-CH₂NH₂，

f.-NHC(＝O)CH₂NH₂，

g.-NHC(＝O)CH₂ CH₂NH₂，

i.-NHCH＝NH，

j.-F和-NH₂，

k.-NH₂和-OH，

l.-NH₂和-CH₃，

m.-NH₂和-CH₂OH，

n.-NH₂和-CH₂NH₂，

o.-NH₂和-OMe，

p.-OH和-CH₂NH₂，

q.-CH₂OH和-CH₂NH₂，

r.-NH₂和-COOH，

s.-NHC(＝NH)NH₂，

t.-NHC(＝NH)NH₂和-OH，

u.-NHC(＝NH)NH₂和-CH₂OH，

v.-NHC(＝NH)NH₂和-NH₂，

w.-NH₂和-CH₂NHSO₂NH₂，

x.-CH₂F和NH₂，

y.-OH、-NH₂和-CH₂NH₂，

z.-OH、-NH₂和-CH₂OH，或

aa.三唑基，其被-CH₂NH₂取代，

5)吗啉基，其任选地被-CH₂NH₂取代；

6)1,4-二氮杂环庚烷，其任选地被-C(＝NH)NH₂取代；

7)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，其任选地被-CH₂CH₂NH₂或-C(＝NH)NH₂取代，

8)八氢环戊二烯并[c]吡咯，其任选地被以下取代：

a.一个或两个-NH₂，

b.-NH₂和-CH₂OH，

c.-NH₂和-CH₂NH₂，

d.-NH₂，

e.-NHC(＝NH)NH₂，

f.-NHC(＝NH)NH₂和-CH₂OH，或

g.-NH₂和-CH₂OH，

9)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，

11)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶，其任选地被-CH₂OH取代，

13)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，其任选地被-CH₂OH或-COOH取代；

14)5,5-二甲基八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-5-鎓，

15)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，其任选地被-CH₂OH取代，

16)八氢吡咯并[3,4-d]咪唑，其任选地被＝NH取代，

17)八氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，

18)八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪，

19)3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷，

20)1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，

21)十氢-1,6-萘啶，

22)5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪，其任选地被-NH₂取代，

23)2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷，

24)2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，

25)2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷，

26)1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，

27)2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，

28)1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，

29)1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷，

30)5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其任选地被-NH₂取代，

31)3,8-二氮杂-三环[5.2.1.01,5]癸烷，或

32)8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,3'-吡咯烷。

14.化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

15.化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

16.化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

17.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐选自钠、钾、钙、镁和铵盐。

18.药物组合物，其包含根据权利要求1～17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

19.权利要求1～17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求18的药物组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。

20.权利要求19的用途，其中所述的细菌感染是由于假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、埃希氏菌属(Escherichia spp.)、摩根氏菌属(Morganella spp.)、柠檬酸杆菌属(Citrobacterspp.)、沙雷氏菌属(Serratia spp.)或不动杆菌属(Acintetobacter spp.)。