JPS63152384A - ３環性セファムまたはイソセファム化合物，その製造法および用途 - Google Patents

３環性セファムまたはイソセファム化合物，その製造法および用途

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JPS63152384A
JPS63152384A JP62168247A JP16824787A JPS63152384A JP S63152384 A JPS63152384 A JP S63152384A JP 62168247 A JP62168247 A JP 62168247A JP 16824787 A JP16824787 A JP 16824787A JP S63152384 A JPS63152384 A JP S63152384A
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acid
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JP62168247A
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Akira Morimoto
明 森本
Nobuo Cho
展生 長
Noriyoshi Noguchi
野口　典良
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗菌活性を有する新規な４．１１−ジオキソ
−３〜オキサ−８（または７）−チア−１＝アザトリザ
イクロ［７，２，０，０２，６］ウンデカン＝２−カル
ボン酸骨格を有する化合物お」；びそのエステルおよび
塩並びにその製造法、中間体および用途に関するもので
ある。
従来の技術 最近、土壌より分離されたエンベトバクター属およびリ
ゾバクター属に属する新菌種より、ダラム陽性菌および
ダラム陰性菌に対して抗菌活性を示す新規抗生物質ＴＡ
Ｎ−５８８（以下ｒＴＡＮ−５８８Ｊと略称することも
ある。）が見い出された。更にその誘導体も合成され、
例えば特願昭６０−２８０１３９に開示されている。
該抗生物質ＴＡＮ−５８８は、３〜オキソイソギザシリ
ジン環の窒素原子に５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸が結合した、従来知られていない全く新し
い骨格を有している。
一方、セファロスポリンは今なお抗生物質として、重要
な位置を占め、特にセフェム骨格の１位。
２位、３位、４位、及び７位への化学修飾が広汎に展開
されている。
一オキソテトラヒドロフラン環がセフェム（またはイソ
セフェム）骨格の二重結合の部位に導入された従来には
見られなかった全く新しい基本骨格を有し、抗菌活性を
示す、化合物を得ることにある。
問題を解決するための手段 本発明者らは、ＴＡＮ−５８８の骨格又はその部分構造
を有する種々の化合物について、鋭意研究した結果、Ｔ
ＡＮ−５８８の５−オキソテトラヒドロフラン環をセフ
ェム（またはイソセフェム）骨格の二重結合の部位に導
入した３環性セフアム（またはイソセファム）化合物は
、化学的に製造され得、かつ、かくして化学的に製造さ
れた化合物はすぐれた抗菌活性を有することを見い出し
、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、 （１）４，１１−ジオキソ−３〜オキザ−８（または７
）−チア−１−アザトリサイクロ［７，２，０，。
０２＝６］ウンデカン−２−カルボン酸骨格を有する化
合物またはそのエステルまたは塩、 （２）　　とりわけ１０位に、アミノ基または窒素を介
する有機残基を置換基として有する （１）に記載の骨格を有する化合物、 （３）一般式 ［式中、Ｒ１は、アミノ基または窒素を介する有機残基
を、Ｒ２は水素、メトキシまたはホルミルアミノ基を、
Ｒ’、Ｒ’およびＲ５は、同一または異なは異なって水
素または有機残基を示す。）で示される基を、それぞれ
示す。］で表わされる化合物またはそのエステルまたは
塩、 （４）２−オキソ−３〜（２−アゼチジノン−４−イル
）ヂオメチル（またはメチルチオ）グルタル酸骨格を有
する化合物またはそのエステルまたは、２位に脱離基を
有する３〜（２−アゼチンノン−４−イル）チオメチル
（またはメチルチオ）−５〜オキソテトラヒドロフラン
−２−カルボン酸骨格を有する化合物またはそのエステ
ルを閉環反応に付すことを特徴とする４、ＩＩ−ジオキ
ソ−３〜オキサ−８（または７）−チア−１−アザトリ
ザイクロ［７，２，０，０２，６］ウンデカン−２−カ
ルボン酸骨格を有する化合物またはそのエステルまたは
塩の製造法、 （５）２−オキソ−３〜（２−アゼチンノン−４−イル
）チオメチル（またはメチルチオ）グルタル酸骨格を有
する化合物またはそのエステルまたは塩、（６）２位に
脱離基を有する３〜（２−アゼデジノン−４−イル）チ
オメチル（またはメチルチオ）−５−オキソ−テトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸骨格を有する化合物または
そのエステルまたは塩、および （７）４，１１−ジオキソ−３〜オキサ−８（または７
）−チア−ニーアザトリサイクロ［７，２，、Ｏ，。
０２・６］ウンデカン−２−カルボン酸骨格を有する化
合物またはそのエステルまたは塩を含有する抗菌剤、 に関する。
セファム（またはイソセファム）骨格に、５−オキソテ
トラヒドロフラン環が導入された新規４゜ＩＩ−ジオキ
ソ−３〜才キサ−８（または７）−チア−１−アザトリ
ザイクロ［７，２，０，０２・８］ウンデカン−２−カ
ルボン酸骨格を有することを特徴とする本発明化合物の
うち、好ましい化合物は、一般式 ［式中、Ｒ１はアミノ基または窒素を介する有機残基を
、Ｒ２は水素、メトキノまたはポルミルアミノ基を、Ｒ
３，Ｒ’およびＲ５は、同一または異なっｅ　　Ｒ７ て、水素または有機残基を、Ｚは１式−５−Ｃ−は異な
って水素または有機残基を示す。）で示される基を、そ
れぞれ示す、］で表わされる化合物またはそのエステル
または塩である。
上記一般式中、Ｒ１で示される窒素を介する有機残基の
例としては、たとえばアシルアミノ、アルケニルアミノ
、ウレイドおよびチオウレイド、式−Ｃｏ−ＣＯ−ＮＨ
−で表わされる基など炭素を介して置換されたアミノ、
チオアミノ、シリルアミノ、リン酸アミノなどが挙げら
れる。
上記アンルアミノにおけるアシルとしては、従来知られ
ているペニンリン誘導体の６位アミノ基に置換している
アンル基、セファロスポリン誘導体の７位アミノ基に置
換しているアンル基等が挙げられる。
該アシルアミノ基の例としては、たとえば式％式％ １式中、Ｒ８は水素、アルキル′（本明細書における各
基の説明中、′が付された基は、置換基を有していても
よい場合を示す。）、アルケニル′、ンクロアルキル′
、アリール８．複素環′、アルコキソ８またはアリール
オギシ６を、Ｒ９は水素またはアルキル８を示し、Ｒ１
１はＲｒ′と環′を形成している場合を含むヵ］で表わ
される基１式 ％式％（ ［式中、Ｒ”は水素、アミノ酸残基′、アミノ基の保護
基または式Ｒ”　　（ＣＨ２，）ｎ　　Ｃ（−Ａ）−（
式中、Ｒ”は複素環′、アルコキン８またはアミノ′を
、ｎは０，１または２を、Ａは０またはＳをそれぞれ表
わす。）で表わされる基を、Ｒ”はアルギル８．アリー
ル８．シクロアルケニル′または複素環８を、それぞれ
表わす。］で表わされる基７式％式％ ［式中、Ｒ１３は式Ｒ１５−Ｃ−（式中、Ｒ′５はアル
　　ＲＩＯ ギル８、複素環′またはアリール８を、Ｒ１１１は水素
、アルキル′、アルケニル′、ンクロアルキル′。
複素環８または式−Ｒ１７ＲＩ８（式中、ＲＩ７はアル
キレン５．シクロアルキレンまたはアルケニレンを、Ｒ
”はアリール７、カルボキシ８またはそのエステルまた
はモノまたはジアルキルアミドを、それぞれ表わす、）
で表わされる基を、それぞれ表わす）で表わされる基を
、Ｒ”は化学結合手または式−ｃ　ｏ　−Ｎ　Ｈ−ＣＨ
−（式中、Ｒ′９はアＩ９ キル′、アリール７または複素環′を表わす。）で表わ
される基を、それぞれ表わす。］で表わされる基。
式 ％式％ ［式中、Ｒ”はアリール８．複素環”またはシクロアル
ケニル′を、Ｒ”はヒドロキシ、スルファモイル、スル
ホ、スルホオキシまたはアシルオキシゞをそれぞれ示す
。］で表わされる基。
Ｒ２２−Ｒ”−ＣＲ２ＣＯＮＨ− ［式中、Ｒ２２はアルキル′、シアノ、アリール８゜ア
リールオキシ′、アルケニレン′複素環８．アミノ８ま
たは式Ｒ”’−Ｃ（−８）−（式中、Ｒ２２′はアルコ
キンを示す。）で表わされる基を、Ｒ”は化学結合手ま
たは−Ｓ−を、それぞれ示す。］で表わされる基等が挙
げられる。また前記ウレイドあるいはチオウレイドとし
ては式 ［式中、Ｒ”およびＲ２５は、同一または異なって、水
素、アルキル′、アリール′、複素環′またはシクロア
ルキルを、Ａは０またはＳをそれぞれ示す。］で表わさ
れる基が挙げられる。
また、Ｒ１３における式Ｒ１５Ｃ−は、式］Ｉ ｏ　　ｒ＋ＮＩ ＲＩ６０−で表わされるンン異性体、式ＲＩ５Ｃ−で表
わされるアンチ異性体またはＲ′６−〇 それらの混合物を表わす。
上記Ｒ１で示される窒素を介する有機残基の例としての
その他炭素を介して置換されたアミノの例としては、た
とえば式 ％式％ ［式中、Ｒ２６はアルキル′、アリール′、アルケニル
８または複素環′を示す。］で表わされる基。
式 ［式中、Ｒ”およびＲ”は同一または異なってアルキル
８．アリール′またはアルケニル′をそれぞれ示し、Ｒ
”とＲ”とが隣接する窒素原子と共に複素環を形成して
いる場合を含む。］で表わされる基。
式 ［式中、Ｒ”、Ｒ”およびＲ”は、同一または異なって
、アルキル′、アリール′、アルケニル′をそれぞれ示
し、Ｒ２９とＲ”あるいはＲ”とが隣接する窒素原子と
共に複素環８を形成している場合を含む。］で表わされ
る基がそれぞれ挙げられる。
上記Ｒ＋で示される窒素を介する有機残基の例としての
アルケニルアミノの例としては、たとえば式 ［式中、Ｒ３２およびＲ３３は同一または異なって、水
素、アルキル′、アリール′、シクロアルキル、アミノ
′または複素環７を示し、Ｒ３２およびＲ３３が隣接す
る炭素原子と共にシクロアルキル′または複素環′を形
成している場合を含む。］で表わされる基が挙げられる
。
上記Ｒ１で示される窒素を介する有機残基の例としての
チオアミノの例としては、たとえば式Ｒ３４−３Ｏｎ−
ＮＨ− ［式中、Ｒ”はアルキ）Ｘまたはアリールゞを、ｎは０
６１または２をそれぞれ示す。］で表わされる基が挙げ
られる。
上記Ｒ＋で示される窒素を介する有機残基の例としての
シリルアミノの例としては、　たとえば式 ［式中、Ｒ”、Ｒ”およびＲ”は、同一または異なって
、アルキル２またはアリール７を示し、これらが環状基
を形成している場合を含む。Ｒ３８は水素またはシリル
′を示す。］で表わされる基が挙げられる。
上記Ｒ１で示される窒素を介する有機残基の例としての
リン酸アミノの例としては、　たとえば式 ［式中、Ｉ（３９およびＲ”は、同一または異なって、
アルキル８．アリール′、アルコキシ′またはアリール
オキシ′を示し、Ｒ”とＲ”が複素環８を形成している
場合を含む。］で表わされる基が挙げられる。
上記Ｒ１で示される窒素を介する有機残基の例としての
式−ＣＯ−ＣＯ−Ｎ　Ｈ−で表わされる基の例としては
、たとえば式 ％式％ ［式中、Ｒ″は水素、アルキル′、アルコキシ′、アリ
ール７、アリールオキシ８．複素環８．アミノ′を示す
。］で表わされる基が挙げられる。
上記式中、Ｒ１で示される窒素を介する有機残基は、た
とえば分子量５００までのものが好ましい。
上記式中のＲ＋で示される基におけるアルキルとしては
、たとえば直鎖状または分枝状の炭素数１〜６のものが
好ましく、その例としてはたとえばメチル、エチル、■
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
５ｅｃ−ブチル、［−ブチル、１゜１−ジメチルプロピ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル６ｎ−ヘキシル、イソ
ヘキシルなどが挙げられる。
該アルキル基が有していてもよい置換基としては、たと
えばハロゲン、オキソ、チオキソ、ニトロ。
アミノ（アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
ール、アシル、カルバモイル、Ｎ−スルホカルバモイル
を置換基として有していてもよい。）、スルホ、シアノ
、ヒドロキシ、カルボキシ（アルキルでエステル化され
ていてもよい。）、シクロアルキル、シクロアルケニル
、アルコキシ（アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ
ゲン、アリール、シクロアルキル、アルコキシを置換基
として有していてもよい。）、アリール（ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ。
アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、スルホ、アル
キルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニ
トロ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、スルホオキシ
を置換基として有していてもよい。）、上記のアリール
と同様の置換基を有していてもよいアリールカルボニル
、上記のアリールと同様の置換基を有していてもよいア
リールオキシ、複素環にトロ、オキソ、アリール、アル
ケニレン、ハロゲノアルキル、アルキルスルボニル、ア
ルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、ハロゲ
ン、カルバモイル、ヒドロキシ、シアノ、カルボ牟シ、
スルホを置換基として有していてもよい。）、アシル（
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロを置換基として
有していてもよいアリールカルボニルヒドラジノを置換
基として有していてもよい。）、アシルオキシ、アルコ
キンカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ（ハロゲ
ンで置換されていてもよい。）、アシルオキシエトキシ
、アラルキル（アルキル、アルコキシ５ハロゲン、アミ
ノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、スル
ファモイルを置換基として有していてもよい、、）５ア
ラルキルオキン（アシルオキシ、アルキル、アルコキシ
、ハロゲン、アミノ。
ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、スルファ
モイルを置換基として有していてもよい。）、上記のア
ラルキルと同様の置換基を有していてもよいアラルキル
オキシカルボニル、ヒドロキシスルホニルオキシ、アル
キルスルホニルオキシ、アリールスルボニルオキシ、ア
ルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフ
ィニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、
アルキルチオ（シアノ、ハロゲン、カルボキシ、アルキ
ルアミノ、イミノ。
カルバモイル、アシルアミノを置換基として有していて
もよい、）、アリールチオ、複素環ヂオ（シアノ、ヒド
ロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル。
ハロゲン、オキソを置換基として有していてもよい。）
、複素環（ンアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、アルキル、ハロゲン、オキソを置換基として有して
いてもよい。）アルキルチオ、イミノメチルアミノ、イ
ミノエチルアミノ、シリル（アルキル、アリールを置換
基として有していてもよい。）。
上記シリルと同様の置換基を有していてもよいシリルオ
キン、フタルイミド、スクシンイミド、ジアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル
アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−スル
ホカルバモイルオキン、アルギルカルポニルカルバモイ
ルオギシ（ハロゲンで置換されていてもよい。）、アル
コキンイミノ、式は、同一または異なって、水酸基また
はアミノ基を示す。）で表イクされる基などが挙げられ
る。
上記式中、Ｒ”で示されるアルキレンとしては、炭素数
１〜６のものが好ましく、その例としてはたとえばメチ
レン、エチレン１トリメチレン、テトラメヂレン、ペン
タメヂレン、ヘキザメヂレンなどが挙げられる。
該アルキレン基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、アミン、ヒドロキシ、アルコキン、カ
ルボキン、カルバモイル、ノアノ、ニトロなどが挙げら
れる。
上記式中のＲ１で示される基におけるソクロアルキル、
ンクロアルキルオキシにおけるシクロアルキルあるいは
環を形成しているシクロアルキルとしては、炭素数３〜
８のものが好ましく、その例としてはたとえばシクロプ
ロピル、ンクロブチル、シクロペンデル、ンクロヘキシ
ル、ンクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる
。
該シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては
、たとえばハロゲン、二１・口、アミノ、ヒドロキシ、
スルポ、シアノ、カルボキン、オキソ、チオキソなどが
挙げられる。
上記式中の基におけるンクロアルキレンとしては、上記
シクロアルキルがさらにもう一つの結合手をもったもの
が挙げられる。
上記式中のＲ＋で示される基におけるアリール（ａｒｙ
ｌ）、アリールカルボニル、アリールオキジカルボニル
。アリールオキシおよびアリールチオにおけるアリール
としては、たとえばフェニル、ナフヂル、ビフェニル、
アンスリル、インデニルなどが挙げられる。
該アリール基が有していてもよい置換基としては、たと
えばハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ（アルキル、ア
ルケニル１シクロアルキル、アリールを置換基として有
していてもよい。）、スルホ、メルカプト、ヒドロキシ
、カルボキシ１アンル、スルホオキン、スルファモイル
、カルバモイル、アルギル（アミノ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、シアノ、カルボキシを置換基として有していても
よい。）、アルコキン、アラルキルオキシ、アルキルス
ルホンアミド。
メヂレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルギルスル
ホニルアミノなどが挙げられる。また、シクロアルキル
と縮合環（例、テトラヒドロナフチル。
インダニル、アセナフチルなど）を形成していてもよい
。
上記式中のＲ１で示される基におけるアルコキシとして
は、炭素数１〜６のものが好ましく、その例としては、
たとえばメトキン、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキノ、１−ブトキシ、ｔ−ブトキシ
、ｎ−ペンヂルオギン、ｎ−へキンルオキンなどが挙げ
られる。
該アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルポ
、シアノ、カルボキシ、アリールにトロ、アミノ５ヒド
ロキン、アルキル、アルコキシを置換基として有してい
てもよい。）、シリル（アルキル、アリール、アラルキ
ルを置換基として有していてもよい。）などが挙げられ
る。
」−記式中のＲ１で示される基におけるアルキルチオと
しては、炭素数１〜６のものが好ましく、その例として
は、たとえばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチ
オ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルヂオ、ｉ−ブチルチ
オ、ｎ−ペンデルチオ、ｎ−へキンルチオなどが挙げら
れる。該アルキルチオ基が有していてもよい置換基とし
ては、たとえば前記のアルコキシの置換基と同様のもの
が挙げられる。
上記式中のＲ１で示される基におけるアルケニルとして
は、たとえば炭素数１〜６のものが好ましく、その例と
してはたとえばメチレン、ビニル。
アリル（ａｌｌｙｌ）、イソプロペニル、１−プロペニ
ル。
２−ブテニル、３〜メチル−３〜ブテニル、１．３〜プ
タジエニル、１．３〜ペンタジェニル、４−ペンテニル
、■、３〜へキサジェニル、エチリデン、プロピリデン
、イソプロピリデン、ブチリデンなどが挙げられる。
該アルケニル基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ニトロ、アミノ（アシルを置換基とし
て有していてもよい。）、スルホ、シアノ、ヒドロキシ
、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、アリー
ル（ａｒｙｌ）　、アシルなどが挙げられる。
上記式中のＲ１で示される基におけるアルケニレンとし
ては、たとえば炭素数２〜６のものが好ましく、その例
としてはたとえばビニレン、１−ブロペニレン２２−ブ
テニレン、２−ペンテニレン。
１．３〜ヘキサジエニレンなどが挙げられる。
該アルケニレン基が有していてもよい置換基としては、
たとえばハロゲン、シアノ、カルバモイルなどが挙げら
れる。
」二足式中、Ｒ”、Ｒ２０で表イつされるシクロアルケ
ニルとしては、たとえば炭素数３〜８のものが好ましく
、その例としては、たとえば１−シクロプロペニル、１
−シクロブテニル、■−シクロペンテニル、２−シクロ
ペンテニル、３〜シクロペンテニル、１−シクロへキモ
ニル。２−シクロへキサニル。
３〜シクロへキモニル。１−シクロへブテニル、１゜４
−シクロへキサジェニルなどが挙げられる。
該シクロアルケニル基が有していてもよい置換基として
は、たとえばハロゲン、ニトロ、アミノ。
スルホ５シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイ
ル、スルファモイルなどが挙げられる。
上記式中のＲ１で示される基における複素環あるいはこ
れらの基が形成している複素環としては、たとえば１個
の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７貝複
素環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、
１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原
子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、これらの複素環
基は２個以下の窒素原子を含む６貝環基、ベンゼン環ま
たは１個の硫黄原子を含む５員環基と縮合していてもよ
い。
上記の複素環基の具体例としては、たとえば、ピラジン
−（１−，３〜または４−イル）、ピリミジン−（２−
，４−または５−イル）、ピラジン−２−イル６ピリダ
ジン−（３〜または４−イル）、ピペラジン−１−イル
、ピペリジン−１−イル、ピラゾール−（１−，３〜ま
たは４−イル）、４Ｈ−ピラン−３〜イル、４Ｈ−チオ
ピラン−３〜イル、チアゾール−（２−，４−または５
−イル）、イソチアゾール−（３〜，４−または５−イ
ル）、オキサゾール−（２−１４−または５−イル）、
イソオキサゾール−（３〜１４−または５−イル）、ピ
リド［２，，３〜ｃｌ］ピリミジン−（２−，３〜，４
−，５−または７−イル）。
ベンゾ［１、２−ｂ］−’　４．　Ｈ−ピラン−３〜イ
ル、１゜８−ナフチリジン（２−，３〜，４−，５−，
６−または７−イル）、、　Ｉ　、　７−ナフチリジン
−（２，−，３〜、４−．５−．６−または７−イル）
、１．６−ナフチリジン−（２−，３〜，４〜、５−、
．７−または８−イル）、］、］５−ナフチリジンー２
−．３〜．４−。
６−１７−または８−イル）、２，７−ナフチリジン−
（１−，３〜，４−，５−，６−または８−イル）。
２．６−ナフチリジン−（１−，３〜，４−、，５−，
７−または８−イル）、キノリン−（２−，３〜，４，
−。
５−．６−．７−または８−イル）、チェノ［２，３〜
ｂ］ピリジン−（２−または３〜イル）、テトラゾール
−（１−または５−イル）、、　１　、、３　、５−チ
アジアゾール−（２−または４−イル）、１，３．５−
オキサジアゾール−（２−または４−イル）、トリアジ
ン−２−イル、１，２．３〜トリアゾール−（４−また
は５−イル）、１，３．５−トリアゾール−（２−また
は５−イル）、チオフェン−（２−または３−イル）、
ピロール−（１−９２−または３〜イル）、フラン−（
２−または３〜イル）、ピロリジン−１−イル、イミダ
ゾリジン−（１−，２−または４−イル）、ジチェタン
−２−イル、テトラヒドロフラン−（２−，３〜または
４−イル）、テトラヒドロフラン＝（１−または３〜イ
ル）、ベンゾ［１，２−ｂ］ヂオフェン−（２−または
３〜イル）、インドール〜（ｌ−１２−または３〜イル
）、イソインドリジン−（１−４２−または３〜イル）
などが挙げられる。
該複素環基が有していてもよい置換基としては、たとえ
ばアミノ（アシル、ハロゲン置換アルキルアシル、フェ
ニル、アルキルを置換基として有していてもよい。）、
ハロゲン、ニトロ、スルホ、シアノ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、オキソ、チオキソ、Ｃ＋−＋ｏアシルル［アリ
ール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ。
カルボキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ジアル
キルアミノ、ホスホノ基（アルキルを置換基として有し
ていてもよい。）を置換基として有していてもよい。］
、シクロアルキル、アルコキン（ハロゲン、ヒドロキシ
を置換基として有していてもよい。）、炭素数１〜４の
アンル、アリール（ハロゲン。
ニトロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、スルホ、ヒド
ロキシ、シアノを置換基として有していてもよい。）、
オキソ、チオキソ、アミノ酸残基−チオ（アミノ酸残基
の例としては、後述のそれらと同様のものが挙げられる
。）、Ｃ＋−＋。アルキルチオ［アリール、ハロゲン、
アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ。
アルコキン、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノ、
リン酸（アルキルを置換基として有していてもよい。）
を置換基として有していてもよい。コ、複素環（アルキ
ル、アルコギン、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
ン、ポルミル、アルキルスルホニルを置換基として有し
ていてもよい。）５式Ｒ４４−ＣＨ＝　Ｎ〜［式中、Ｒ
”は、複素環（アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、ンアノ、ヒドロギシ。
カルボキン、ホルミル、アルキルスルホニルを置換基と
して有していてもよい。）を示す。］で表わされる基な
どが挙げられる。
上記式中、Ｒ８がＲ９と共に形成する環としては、たと
えばフタロイル、スクシニル、マレオイル、シトテコノ
イル。グルタリル、アジポイルなどと共に形成する環が
挙げられ、また、形成する環としては、たとえば２．２
−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジ
ンなども挙げられる。
該環状基が有していてもよい置換基としては、たとえば
ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルポ、シア
ノ、カルボキシなどが挙げられる。
上記式中のＲ１で表わされる基におけるアシルオキシに
おけるアシルとしては、たとえば炭素数１〜４のものが
好ましく、その例としてはたとえばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどが挙げら
れ、その置換基としてはたとえばアルキル（アミノ、ハ
ロゲン、シアノ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ
を置換基として有していてもよい。）などが挙げられる
。
上記式中、ＲＩｏで示されるアミノ酸残基としては、た
とえばグリシル、アラニル、バリル、ロイシル、イソロ
イシル、セリル、スレオニル、システイニル、シスチル
、メチオニル、α−またはβ−アスパラギル、α−また
はγ−グルタミル、リジル、アルギニル、フェニルアラ
ニル、フェニルグリシル、チロシル、ヒスデジル、トリ
プトファニル、プロリルなどが挙げられる。
該アミノ酸残基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ヒドロキン、スルホ、カルボキシ、シ
アノ、アルキルアミノ、アラルキルオキシカルボニル、
アラルキルオキシ、グアニジノなどが挙げられる。
上記式中、Ｒ”で示されるアミノ基の保護基としては、
たとえばβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが便宜に採用される。たとえばフ
タロイル、４−ニトロベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンゾイル、　４−　ｔｅｒｔ　−ブチルベンゼンス
ルホニル、ベンゼンスルボニル。
トルエンスルホニル等の芳香族アシル基、たとえばホル
ミル、アセデル、プロピオニル、モノクロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセデル。
メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロア
セデル、マロニル、スクシニル等の脂肪族アシル基、た
とえば、メトキシカルボニル、エトギンカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２
−シアノエトキシカルボニル、２゜２．２−トリクロロ
エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチル
オキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、フ
ェニルオキシカルボニル等のエステル化されたカルボキ
シル基、（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル）
メチレン等のメチレン基、２−アミノ−２−カルボキシ
エチルスルホニル等のスルホニル基。
さらに、例えば、トリデル、２−ニトロフェニルチオ、
ベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、ジもしくはト
リアルキルシリル、ベンジル、４−ニトロベンジル等の
アシル基以外のアミノ基の保護基が挙げられる。該保護
基の選択は本発明においては特に限定されるものではな
いが、特にモノクロロアセデル、ベンジルオキシカルボ
ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルが好ましい。
上記式中のＲ１で表わされる基における置換基を有して
いてもよいカルボキシ基における置換基としては、β−
ラクタムおよびペプチド合成の分野で、通常カルボキシ
ル基の保護基として用いられるものなどが好ましく、た
とえば、アルキル（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシを置
換基として有していてもよい。）、アリール（アルキル
、アルコキシ。
ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、スルホ、ニトロ
、シアノ、スルファモイルを置換基として有していても
よい、、）、上記アリールと同様な置換基を有していて
もよいアラルキル、シリル（アルキル、アリール、アラ
ルキルを置換基として有していてもよい。）１複素環（
アミノ、アルキルアミノ、スルファモイル、カルバモイ
ル、ハロゲン、シアノ、ニトロを置換基として有してい
てもよい。）、アミノ（アルキル、了り−ル、ンクロア
ルキル、スルポまたはアラルキルを置換基として有して
いてもよい。また、該アミノ基中の窒素と共に、５〜６
貝複素環を形成してもよい。）などが挙げられる。特に
ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル等が、カルボキシル保護基としては好ましい
。
上記式中、Ｒ１８で示されるカルボキシのエステルにお
けるエステルとしては、たとえば炭素数１〜６のアルキ
ルエステルが挙げられ、その具体例としては、たとえば
メチルエステル、エチルエチル、プロピルエステル、ｎ
−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルなどが挙げられる。
上記式中のＲ１で表わされる基における置換基を有して
いてもよいアミノにおける置換基としては、たとえば、
アミジン、イミノメチル、イミノ（アリール置換）メチ
ル。グアニジルカルボニル、複素環′（前記の複素環と
同様の置換基を有してぃてもよい。）、イミノ（複素環
で置換されていてもよい、）メチル、アルキルカルボニ
ル、アリールカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキ
ルなどが挙げられる。
上記式中のＲ１で表わされる基における置換基を有して
いてもよいシリルにおける置換基としては、たとえばア
ルキル、アリール、アラルキルなどが挙げられる。
上記Ｒ３５，Ｒ３１″、Ｒ３７は、Ｒ３８と環状基を形
成してもよく、その例としてはたとえば、２．５−シシ
リルアザシクロペンヂルなどが挙げられ、これらはたと
えばアルキル、アリールなどの置換基を有していてもよ
い。
上記置換基の説明におけるハロゲンとしては、たとえば
塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
上記置換基の説明におけるアルキルとしては、特記して
いない限り炭素数１〜１０、さらにＩ〜６、またさらに
１〜４のものが好ましく、その例としてはたとえば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル。
ｊ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル。
５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンデル、ｎ−ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプヂル、オクヂル、ノニル。
アシルなどが挙げられる。
上記置換基としてのシクロアルキルとしては、特記して
いない限り炭素数３〜６のものが好ましく、その例とし
てはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンデル、
シクロヘキシルなどが挙げられる。
上記置換基としてのアルコキシとしては、特記していな
い限り炭素数１〜４のものが好ましく、その例としては
たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ５１−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ
などが挙げられる。
上記置換基としてのアリールとしては、たとえばフェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。
上記置換基としての複素環としては、前記した複素環と
同様のものが挙げられる。
上記置換基としてのアシルとしては、特記していない限
り炭素数１〜６さらに１〜４のものが好ましく、たとえ
ばポルミル、アセデル、プロピオニル、ブヂリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイルなどが挙げられる。
上記置換基としてのアラルギルとしてはたとえばベンジ
ル、フェネチル。フェニループロピルなどが挙げられる
。
上記置換基としてのアルケニルとしては、前記したアル
ケニルと同様のものが挙げられる。
上記置換基としてのアミノ酸残基としては、前記したＲ
１２で示されるアミノ酸残基と同様のものが挙げられる
。
上記置換基としてのアミノ基中の窒素と共に形成してい
る５〜６貝複素環としては、たとえばピペリシンン、ピ
ロリジン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジンな
とが挙げられる。
上記各基並びに、下記する８をイリシた置換されていて
もよい各基にお０る置換基の数は、１〜３個であること
が好ましい。
更に、アルキル８．アルケニル８．ンクロアルキル′、
アルコキシ′、アリ口キン′、シクロアルケニル８．ア
ルキレン９．シクロアルキレン”、アリール２．アリー
ルオキン′、複素環′、カルボキシル８等が有していて
もよい置換基のうも、とりわけ、ハロゲン、アミノ、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、シアノおよびニトロが好ましい
。アリール８．アリールオキシ′、複素環′およびカル
ボキシル８の置換基としては、このほかに、アルキル、
アルコキン、ハロゲン置換アルキルアシルアミノ、アル
キルアミノも好ましい。アミノ酸残基“の置換基のうち
では、とりわけ、ハロゲン、アルキルアミノ。
ヒドロキシ、カルボキシが、アミノ基７の置換基のうち
では、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アル
ギルが特に好ましい。また、アシルオキシの置換基とし
ては、アルキルの置換基としてとりわけ好ましい例とし
て、上に挙げた置換基によって置換されていてもよいア
ルキルが挙げられる。
上記のアシル基において、式Ｒ”−ＣＯ−Ｎ−で表わさ
れるアシルアミノ基の具体例としては、たとえば３〜（
２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾー
ル−４−イル−カルボニルアミノ、４−エチル−２，３
〜ジオキソ−１−ピペラノノ力ルポニルアミノ、３〜フ
ェニル−５−メチルイソキサゾール−４−イル−カルボ
ニルアミノ。
３〜（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾー
ル−４−イル−カルボニルアミノ、３〜（２−クロロ−
６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキザゾールー
４−イルーカルボニルアミノ、ニコチニルアミノ、ベン
ゾイルアミノ、４−ブロモベンゾイルアミノ、２，６−
シメトキシベンゾイルアミノ、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソ
ブチリルアミノ。
ピバロイルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、ペンジ
ルオキシカルホニルアミノ、１−アミノーンクロヘキシ
ルカルボニルアミノ、２−アミノ−シクロヘキシルカル
ボニルアミノ、３〜エトキシナフトイルアミノ、２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エチリデン−アセ
デルアミノ、２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２
−クロロメチレシーアセチルアミノ。フタルイミド、ス
クンンイミド、１，２−ンクロヘキザンジ力ルボキンイ
ミド。
２−（トリメデルシリル）エトキンカルボニルアミノ、
２，２−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−イミダ
ゾリジン、４−（カルバモイルカルボキンメチレン）−
１，３〜ジチェタン−２−イル−カルボニルアミノなど
が挙げられる。
式Ｒ１°−ＮＨ−ＣＨ−Ｃｏ−ＮＨ−で表わさＲ目 れるアンルアミノの基の具体例としては、たとえばＤ−
アラニルアミノ、Ｎ−カルポベンゾギシーγ−Ｄ−グル
タミル−Ｄ−アラニルアミノ、Ｄ−フェニルグリシル−
Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−アラ
ニルアミノ、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−フェニルグリ
シルアミノ、Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルグリシルアミ
ノ、γ−Ｄ−グルタミルーＤ−アラニルアミノ、２−（
４−エチル−２，３〜ジオキソ−Ｉ−ピペラジノカルボ
キサミド）−２−フェニルアセチルアミノ、２−（４−
ンクロへキシル−２，３〜ジオキソ−１−ピペラジノカ
ルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ、２−（
４〜エチル−２，３〜ジオキソ−Ｉ−ピペラジノカルボ
キサミド）−２−（４−スルホキシフェニル）アセチル
アミノ、Ｎ−（４−エチル−２，３〜ジオキソー１−ピ
ペラジノカルボニル）−Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−（４
−エヂルー２゜３〜ジオキソ−■−ピペランノカルボニ
ル）−Ｄ−フェニルグリシルアミノ、２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（４−エチル−２，３〜ジオ
キソー１−ピペランノカルボキサミド）アセデルアミノ
、２−（４−ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミド）
−２−フェニルアセチルアミノ、２−（４−ヒドロキシ
−６−メチルニコチンアミド）−２＝（４−ヒドロギン
フェニル）アセチルアミノ、２−　［５、８−ノヒドロ
ー２−（４−ホルミル−ｌ−ピペラジニル）−５−オキ
ソピリド［２，３〜ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミ
ド）−２−フェニルアセチルアミノ、２−（３，５−ジ
オキソ−１，２゜４−トリアジン−６−カルボキサミド
）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミノ、
２−（３〜フルフリデンアミノ−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−カルボキサミド）−２−フェニルアセデルア
ミノ、２−（クマリン−３〜カルボキサミド）＝２−フ
ェニルアセチルアミノ、２−、（４−ヒドロキシ−７−
メチル−１，８−ナフチリデン−３〜カルボキサミド）
−２−フェニルアセチルアミノ。
２−（４−ヒドロキシ−７−ドリフルオロメチルキノリ
ンー３〜カルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミ
ノ、Ｎ−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチ
ル］−Ｄ−フェニルグリシルアミノ、２−（６−ブロモ
−１−エチル−１，４−ジヒドロー４−オキソチエノ［
２，３〜ｂコピリジン−３〜カルボキサミド）−２−フ
ェニルアセデルアミノ、２−（４−エチル−２，３〜ジ
オキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−チェニ
ルアセチルアミノ、２’−（４−ｎ−ペンデル−２，３
〜ジオキソ−Ｉ−ピペラジノカルボキサミド）−２−チ
ェニルアセチルアミノ、２−（４〜ｎ−才クチル−２゜
３〜ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−
チェニルアセデルアミノ、２−（４−シクロヘキシル−
２，３〜ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−
２−チェニルアセデルアミノ、２−［４−（２−フェニ
ルエチル）−２，３〜ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キザミド］−２−チェニルアセチルアミノ、２−（３〜
メチルスルホニル−２−オキソイミダゾリジン−ニーカ
ルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ、２−（
３〜フルフリデンアミノ−２−才キソイミダゾリジン−
１−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル
）アセチルアミノ、２−（４−エチル−２，３〜ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−ベン
ジルオキシフェニル）アセチルアミノ、２−（４−エチ
ル−２，３〜ジオキソ−Ｉ−ピペラジノカルボキサミド
）−２−（４−メトキンフェニル）アセチルアミノ、２
−（８−ヒドロキン−Ｉ、５−ナフチリジン−７−カル
ボキサミド）−２−フェニルアセデルアミノ、２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−ホルムアミドアセチ
ルアミノ、２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−
アセトアミドアセチルアミノ、２−フェニル−２−ウレ
イドアセデルアミノ、２−フェニル−２−スルポウレイ
ドアミノ、２−チェニル−２−ウレイドアセチルアミノ
、２−アミノ−３〜スルファモイルプロピオニルアミノ
、２−アミノ−２−（ＩＨ−インドール−３〜イル）ア
セチルアミノ、２−アミノ−２−（３〜ベンゾ［ｂ］チ
ェニル）アセデルアミノ、２−アミノ−２−（２−ナフ
チル）アセチルアミノ、Ｄ−フェニルグリシル、Ｄ−２
−アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミノ
、Ｄ−２−アミノ−２−（１，４−シクロへキサジェニ
ル）アセチルアミノ、Ｄ−２−アミノ−２−（１−シク
ロへキサニル）アセチルアミノ、Ｄ−２−アミノ−２−
（３〜クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセデルアミ
ノ、２−ヒドロキシメチルアミノ−２−フェニルアセチ
ルアミノ、２−（１−シクロへキサニル）−２−（４−
エチル−２，３〜ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサ
ミド）アセチルアミノ、Ｎ−［２−（４−エチル−２，
３〜ジオキソー１−ピペラジノカルボニル）］−］Ｄ−
スレオニルアミノ２−グアニルカルボキサミド−２−フ
ェニルアセデルアミノ、２−（４−エチル−２，３〜ジ
オキソ−１−ピペラジノカルボキサミド−２−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）アセチルアミノ、２−（４−
カルボキシ−５−イミダゾリルカルボキサミド）−２−
フェニルアセチルアミノ、２−アミノ−２−（３〜メチ
ルスルホンアミドフェニル）アセチルアミノなどが挙げ
られる。
式Ｒ１３〜Ｒ”−Ｃｏ−ＮＨ−で表わされるアンルアミ
ノ基の具体例としては、たとえば、Ｎ　−［２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセデ
ル］−Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−［２−（２−アミノ−
４−デアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル］−Ｄ
−フェニルグリシルアミノ。
２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−［２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］アセデルアミノ、２−（２−クロロアセトア
ミド−４−デアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル
アミノ、２−（２〜アミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセデルアミノ、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−エトキシイミノアセチルアミノ、２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−イソプロポキ
シイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−ブトキシイミノアセチルアミノ、２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シクロプロピルメ
チルオキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ベンジルオキシイミノアセチル
アミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ア
リルオキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［（１−メチル−Ｉ−カルボキ
シエチル）オキシイミノコアセチルアミノ、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−［（１−メチル−１−
メトキシカルボニルエチルオキシイミノアセチルアミノ
、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−メチルエ
トキシイミノ）］アセチルアミノ、２−（２−アミノ−
４−デアゾリル）−２−カルボキシエチルオキシイミノ
アセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−カルボキシエチルオキシイミノアセチルアミノ、
２−、（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−カルボキ
シエチルオキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシカルボニルエチル
オキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−５−
クロロ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチ
ルアミノ、２−、（２−アミノ−５−ブロモ−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキシイミノアセ
デルアミノ、２−チェニル−２−メトキンイミノアセデ
ルアミノ、２−フリル−２−メトキンイミノアセチルア
ミノ、２−（＋、、２．４−チアンアゾールー３〜イル
）−２−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（１，，
２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチルアミノ、２−（１，３，４−チアジアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−メトキシイミノアセチルア
ミノ、２−フェニル−２−メトキシイミノアセデルアミ
ノ、２−フェニル−２−オキシイミノアセチルアミノ、
２−［４，−（γ〜Ｄ−グルタミルオキシ）フェニルノ
ー２−オキシイミノアセチルアミノ、２−［４−（３〜
アミノ−３〜カルボキンプロポキシ）フェニル］−２−
オキシイミノアセチルアミノ、２−チェニル−２−オキ
シイミノアセチルアミノ、２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３〜イル）−２−メトキシイミノ
アセチルアミノ、２−（５−アミノ−１，２，４−デア
ジアゾール−３〜イル）−２−エトキシイミノアセデル
アミノ、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３〜イル）−２−カルポキシメチルオキシイミノア
セチルアミノ、２−（５−アミノ−１，２，４−デアジ
アゾール−３〜イル）−２−［（１−メチル−１−カル
ボキンエチル）オキシイミノアセチルアミノ、２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（２−アミノ−２−
カルボキシ）エチルオキシイミノアセチルアミノ、１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ジメチルアミ
ドメチルオキシイミノ）アセチルアミノ、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（３，４−ジアセトキシ
−ベンゾイルオキシイミノ）アセチルアミノ、２−（２
−アミノ−４−デアゾリル）−２−（１−カルボキシー
シクロプロビルオキンイミノ）アセチルアミノ、２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（］−］カルポキ
シーシクロブチルオキシイミノアセチルアミノ、２−（
２−アミノ−４−デアゾリル）−２−（２−イミダゾリ
ルメチルオキシイミノ）アセデルアミノ、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（２−メチル−４−二ト
ローｌ−イミダゾリルエチルオキシイミノ）アセチルア
ミノ、２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−（３
〜ピラゾリルメチルオキシイミノ）アセデルアミノ、２
−（２−アミノ−４−デアゾリル）−１−（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル−メチルオキシイミノ）アセチルア
ミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（２
−オキソ−３〜ピロリジニルオキシイミノ）アセチルア
ミノ、２−［２−（２−アミノ−２−カルボキンエチル
ヂオ）］−］４−チアゾリルー２−メトキシイミノアセ
デルアミノ２−（２−チオキソ−４−チアゾリジニル）
−２−メトキシイミノアセチルアミノなどが挙げられる
。
式Ｒ”−ＣＨ−ＧＯ−ＮＨ−で表イつされるＲ” アシルアミノ基の具体例として、たとえば２−フェニル
−２−スルポアセチルアミノ、２−ヒドロキシ−２−フ
ェニルアセチルアミノ、２−フェニル−２−スルファモ
イルアセデルアミノ、２−カルボキシ−２−フェニルア
セデルアミノ、２−（４〜ヒドロキシフエニル）−２−
カルボキシアセチルアミノ、２−フェノキシカルボニル
−２−フェニルアセチルアミノ、２−フェニル−２−ト
リルオキシカルボニルアセデルアミノ、２−（５−イン
ダニルオキシカルボニル）−２−フェニルアセデルアミ
ノ、２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセチルアミノ
、２−アラニルオキシ−２−フェニルアセチルアミノ、
２−カルボキシ−２−チェニルアセチルアミノ、１−（
２−メチルフェノキシカルボニル）−２−チェニルアセ
チルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシアセチルアミノ、２−［４−（２−アミノ
−２−カルボキシエトキシカルボキサミド）フェニル］
−２＝ヒドロキシアセデルアミノなどが挙げられる。
式Ｒ”−Ｒ”−ＣＨ２−Ｃｏ−ＮＨ−で表わされるアシ
ルアミノ基の具体例としては、たとえば、シアノアセデ
ルアミノ、フェニルアセデルアミノ。
フェノキシアセデルアミノ、トリフルオロメチルチオア
セチルアミノ、シアノメチルチオアセチルアミノ、ジフ
ルオロメチルヂオアセチルアミノ、ＩＨ−テトラゾリル
−Ｉ−アセデルアミノ、チェニルアセチルアミノ、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）アセデルアミノ、４−
ピリジルチオアセチルアミノ、２−チェニルチオアセチ
ルアミノ、３．５−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソピリジン−１−アセチルアミノ、β−カルボキシ
ビニルチオアセデルアミノ、２−（２−アミノメチルフ
ェニル）アセデルアミノ、２−クロロアセチルアミノ。
３〜アミノプロピオニルアミノ、（２−アミノ−２−カ
ルボキシ）エチルチオアセデルアミノ、４−アミノ−３
〜ヒドロキシブヂリルアミノ、２−カルボキシエヂルチ
オアセチルアミノ、２−ペンジルオキシカルボニルアミ
ノ−アセチルアミノ、β−カルバモイル−β−フルオロ
ビニルチオアセチルアミノ、２−（１−イソプロピルア
ミノ−■−イソプロビルイミノメチルチオ）アセデルア
ミノ、２−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル−チオコアセチルアミノ、２
−（Ｉ−メチル−１，３，５−トリアゾール−２−イル
）アセチルアミノ、２−（４−シアノ−３〜ヒドロキシ
−５−イソチアゾリールチオ）アセデルアミノなどが挙
げられる。
Δ 具体例としては、たとえばカルバモイルアミノ。
メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニ
ルアミノ、ｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ、イソブ
チルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニ
ルアミノ、２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ
、フェニルアミノカルボニルアミノ、３〜クロロフェニ
ルアミノカルボニルアミノ、４−ニトロフェニルアミノ
カルボニルアミン、４−ブロモフェニルアミノカルボニ
ルアミノ、ヂ才カルバモイルアミノ、メチルアミノチオ
カルボニルアミノ、エチルアミノチオカルボニルアミノ
、フェニルアミノチオカルボニルアミノ。
ジメチルアミノカルボニルアミノ、３〜フルオロフェニ
ルアミノカルボニルアミノなどが挙げられる。
式Ｒ２８−ＮＨ−で表わされる基の具体例としては、た
とえばメチルアミノ、エチルアミノ、アリルアミノ、シ
クロへキシルアミノ、シクロへキンルメチルアミノ、ベ
ンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、フェニルア
ミノ、２−イミダゾリルアミノ。
１−メチル−２−イミダゾリルアミノ、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ−チオアセ
デルアミノ、１−ベンジル−４−ピリジニウムアミノ、
２−アセチル−１−メヂルビニルアミノなどが挙げられ
る。
エチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジベンジルアミノ、
ジシクロへキシルアミノ、Ｎ〜ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミ
ノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モル
ホリニルなどが挙げられる。
ム基の具体例としては、たとえばトリメチルアンモニウ
ム、トリエチルアンモニウム、トリベンジルアンモニウ
ム、ベンジルジメチルアンモニウム、メチルピロリジニ
ウム、メチルピペリジニウムなどが挙げられる。
ミノ基の具体例としては、たとえばジメチルアミノメヂ
レンアミノ、１−ジメチルアミノエチリデンアミノ、ヘ
キサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イルメチレンアミノ
、１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチリデン
アミノ。４−ジメチルアミノベンジリデンアミノ、（ｐ
−ニトロ）ベンジリデンアミノ、ベンジリデンアミノな
どが挙げられる。
式Ｒ３４−８ｏｎ−ＮＨ−で表わされるチオアミノ基の
具体例としては、たとえばベンゼンスルホニルアミノ、
４−メチルベンゼンスルボニルアミノ、４−メトキンベ
ンゼンスルホニルアミノ、２゜４．６−ドリメチルベン
ゼンスルホニルアミノ。
ベンジルスルホニルアミノ、４−メチルベンジルスルホ
ニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、フ
ェナシルスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
エチルスルホニルアミノ。４−フルオロベンゼンスルホ
ニルアミノ、ベンゼンスルフィニルアミノ、２−ニトロ
ベンゼンスルフィニルアミノ、２，４−ジメチルベンゼ
ンスルフィニルアミノ、４−クロロベンゼンスルフィニ
ルアミノ。
４−メトキシベンゼンスルフィニルアミノ、フェニルチ
オアミノ、２．４−ジニトロフェニルヂオアミノ、トリ
フェニルメチルチオアミノ、２−ニトロ−４−メトキン
フェニルチオアミノなどが挙げられる。
Ｒ３５ ノ基の具体例としては、たとえばトリメデルシリルアミ
ノ、トリエチルシリルアミノ、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルアミノ、ｔ−ブチルジフェニルシリルアミノ、イソプ
ロビルジメチルシリルアミノ、トリフェニルシリルアミ
ノ、トリイソプロピルシリルアミノ、トリベンジルシリ
ルアミノ、（トリフェニルメチル）ジメチルリンアミノ
などが挙げられる。
としては、たとえばジメチルリン酸アミノ、ジメチルリ
ン酸アミノ、ジフェニルリン酸アミノ、ジベンジルリン
酸アミノ、ジー４−クロロフェニルリン酸アミノなどが
挙げられる。
式Ｒ”−ＣＯ−Ｃｏ−ＮＨ−で表わされる基の具体例と
しては、たとえばメトキサリルアミノ。
エトキサリルアミノ、フェノキサリルアミノ、ベンジル
オキサリルアミノ、ピルボイルアミノ、エチルオキザリ
ルアミノ、オキサモイルアミノ、ベンジルアミノオキザ
リルアミノ、チェニルオキサリルアミノ、２−アミノ−
４−チアゾリル−オキサリルアミノ、エヂルアミノオキ
サリルアミノなどが挙げられる。
上記式中、Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５，Ｒ８およびＲ７で示され
る有機残基ζしては、炭素原子において結合する有機残
基；酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を介して結合
する有機残基が挙げられる。
上記炭素原子を介して結合する有機残基としては、たと
えばアルキル９．シクロアルキル、アルケニル５．アリ
ール７、アシル、シアノ、カルバモイル。
複素環８．またはエステル化もしくはアミド化されてい
てもよいカルボキシルが好ましい。
上記酸素原子を介して結合する有機残基としては、式−
ＯＲ４６［式中、Ｒ４５は水素、アルキル。
アリール、アシル、カルバモイルを示す。］で表わされ
る基、またはオキソ基が好ましい。
上記窒素原子を介して結合する有機残基としては、たと
えば式 同−または異なって、水素、アルキル、アリール。
アシルを示す。］で表わされる基が好ましい。
上記硫黄原子を介して結合する有機残基としては式−３
（０）ｎ−Ｒ′８［式中、Ｒ４８は水素、アルキル８．
アリール８．複素環”、またはアミノ７を、ｎは０．１
または２を示す、］で表９つされる基が好ましい。
上記Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ６およびＲ７におけるアルキ
ル基に置換していてもよい基としては、たとえばヒドロ
キシ、アシルオキシ、カルバモイルオキシ。
アミノ、ジアルキルアミノ５アシルアミノ、アルキルチ
オ、複素環チオ。カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、シアノ、アンド、アリール。
ハロゲンなどが挙げられる。
上記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲｅおよびＲ７におけるアリー
ル基に置換していてもよい基としては、たとえばハロゲ
ン、アルコキシ、アルキルなどが挙げられる。
上記Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５，Ｒ”およびＲ７におけるアルケ
ニルに置換していてもよい基としては、たとえばアリー
ルなどが挙げられる。
上記Ｒ３，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ８およびＲ７における複素環
に置換していてもよい基としては、たとえばアルキルな
どが挙げられる。
上記Ｒ”におけるアミノに置換していてもよい基として
は、たとえばモノアルキル、ジアルキル。
モノアリールなどが挙げられる。
上記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７におけるエステ
ル化されていてもよいカルボキシルの例としては、たと
えばカルボキシ、アルキルオキシカルボニルなどが挙げ
られる。
上記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ８およびＲ７におけるアミド
化されていてもよいカルボキシルの例としては、たとえ
ば式 ［式中、Ｒ”およびＲ”は、同一または異なって、水素
、アルキルを示し、隣接する窒素原子と共に複素環を形
成していてもよい。コで表わされる基が挙げられる。
上記のアルキル（基の中の置換基としてのアルキルの場
合を含む、）としては、たとえば炭素数１〜６のものが
好ましい。
上記のシクロアルキルとしては、炭素数３〜６のものが
好ましい。
上記のアルケニルとしては、炭素数１〜４のものが好ま
しい。
上記アシル（基の中の置換基としてのアシルの場合を含
む、、）としては、炭素数１〜６のもの、アリールカル
ボニルが好ましい。
上記のアルコキシ（基の中のアルコキンの場合を含む、
、）としては、炭素数１〜６のものが好ましい。
上記炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロア
ルキル、炭素数１〜４のアルケニル、炭素数１〜６のア
シル、炭素数１〜６のアルコキシ、アリール、複素環（
隣接する窒素原子と共に形成している場合を除く、）お
よびハロゲンの具体例としては、前記したＲ１で示され
るそれらと同様のものが挙げられる。
上記隣接する窒素原子と共に形成している複素環として
は、たとえば５〜６貝環のものが好ましく、その具体例
としては、たとえばピロリル、ピロリンニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
上記のＲ３で示される基の好ましい例としては、たとえ
ばメチル。エチル、イソプロピル、ビニールアリル（ａ
ｌｌｙｌ）、シクロプロピル、シクロペンデル。
シクロヘキシル。フェニル、パラクロルフェニル。
バラメトキシフェニル、アセデル、プロピオニル。
ベンゾイル、メトキンカルボニル、エトキシカルボニル
、カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル。
シアノ、カルボキシル、ヒドロキシメチル、アセトキシ
メヂル、カルバモイルオキジメチル。クロロメチル、メ
チルチオメチル、１−メチル−Ｉ　Ｈ−５−テトラゾリ
ルチオメチル、アジドメチル、アセトアミドメチル、シ
アノメチル、メトキシカルボニルメチル、ヒドロキンエ
チル、アセトキシヒド口キンエチル、カルバモイルオキ
シエチル、クロロエチル。
メチルチオエチル、Ｉ−メチル−５−テトラゾリルチオ
エチル、シアノエチル、アセトアミドエチル。
スチリル、フェネチルなどが挙げられる。
上記のＲ４、Ｒ５、ＲＢおよびＲ７で示される基の好ま
しい例としては、たとえばメチル、エチル、シクロプロ
ピル、シクロペンデル、シクロヘキシル、ビニール、ア
リル、フェニル、パラクロルフェニル、バラメトキシフ
ェニル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル５シアノ
、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトキシメチル、
メチルチオメチル。アセトアミドメチル、ヒドロキシ、
メトキン、エトキシ。
アセトキシ、フェニルオギシ、ベンゾイルオキシ。
カルバモイルオキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
フェニルアミノ、アセデルアミノ５メチルチオ。
エチルチオ、２−アセトアミドエヂルチオ、２−Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ、２−アミノエヂルチオ
、２−ヒドロキシエチルチオ、カルボキシメチルチオ、
メトキシカルボニルメトキシチオ、カルバモイルメチル
チオ、フェニルチオ、３〜ピリダジニルチオ、２−ピリ
ミジニルチオ、４−ピリジルチオ、■−メチルーＩＨ−
５−テトラゾリルチオ、ペンジルチオ、４−ピリンルメ
チルチオ、スルファモイル、フェニルアミノスルホニル
などが挙げられる。
本発明目的化合物のエステルとしては、例えば、式（Ｉ
）であられされる化合物の、２位あるいは１０位の側鎖
に式 ％式％ ［式中、Ｒ”は、アルキル”、アルケニル′、アリール
ゞ、シクロアルキル′５複素環８またはシリル８を示す
。］で表わされる基を有する化合物などが挙げられる。
上記−〇〇〇Ｒ”で表わされる基は、分子量が５００ま
でのものが好ましい。
上記式中、Ｒ５１が示すアルキル′、アルケニル′。
アリール′、シクロアルキル′、複素環８またはシリル
′の各基についての、説明および例示としては、Ｒ１に
関して前記した対応する各基の説明および例示が、その
まま適用される。
式−〇〇ＯＲ”で表わされる基の具体例としては、たと
えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、１−ブチルエステル。
ｔ−アミルエステル、ベンジルエステル、４−ブロモベ
ンジルエステル、４−ニトロベンノルエステル、２−ニ
トロベンジルエステル。
３．５−ジニトロベンジルエステル、４−メトキシベン
ジルエステル、ベンズヒドリルエステル、フェナシルエ
ステル、４−ブロモ−フェナシルエステル、フェニルエ
ステル、４−ニトロフェニルエステル、メトキシメチル
エステル、メトキシエトキシメチルエステル、エトキシ
メヂルエステル、ベンジルオキシメチルエステル、アセ
トキンメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、２−メチルスルホニルエチルエステル、２−トリメ
チルシリルエチルエステル、メチルチオメヂルエステル
、トリチルエステル、２，２．２−トリクロロエチルエ
ステル、２−ヨードエチルエステル、シクロヘギシルエ
ステル、シクロペンチルエステル、アリルエステル、ソ
ンナミルエステル、４−ピコリルエステル。
２−テトラヒドロピラニルエステル、２−テトラヒドロ
フラニルエステル、トリメチルシリルエステル、ｔ−ブ
チルジメチルシリルエステル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リルエステル、アセチルメチルエステル、４−ニトロベ
ンゾイルメチルエステル、４−メシルベンゾイルメチル
エステル、フタルイミドメヂルエステル、プロピオニル
オキシメチルエステル、１．１−ジメチルプロピルエス
テル、３〜メチル−３〜ブテニルエステル、スクシンイ
ミドメチルエステル、３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンンルエステル、メシルメチルエステル、ベ
ンゼンスルホニルメチルエステル、フェニルチオメチル
エステル、イミノメチルアミノエチルエステル、■−イ
ミノエヂルアミノエチルエステル、ジメチルアミノエチ
ルエステル。ピリジン−Ｉ−才キシト−２−メチルエス
テル、メチルスルフィニルメチルエステル、ビス−（４
−メトキシフェニル）メチルエステル、２−シアノ−１
，１−ジメチルエチルエステル、Ｌ−ブチルオキシ力ル
ポニルメチルエステル、ベンゾイルアミノメチルエステ
ル。
１−アセトキシエチルエステル、１−イソブチリルオキ
シエチルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル、フタライドエステル、４−ｔ−ブチルベン
ジルエステル、５−インダニルエステル、５−メチル−
２−オキソ−１，３〜ジオキソレン−４−イルメチルエ
ステル、５−ｔ−ブチル−２−才キソー１，３〜ジオキ
ソレン−４−イルメチルエステルなどが挙げられる。
本発明化合物は、２位または１０位側鎖のカルボキシル
基について、遊離のままで用いてもよいが、自体公知の
方法により薬理上許容される塩の形にして用いることも
できる。たとえばナトリウム、カリウム等の無毒性カチ
オン、たとえばアルギニン、オルニチン、リジン、ヒス
チジン等の塩基性アミノ酸、たとえばＮ−メチルグルカ
ミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、ト
リスヒドロキシメチルアミノメタンなどのポリヒドロキ
シアルキルアミン等との塩を形成させて用いてもよい。
また、Ｒ１に塩基性基（例えばアミノ基）が含まれてい
る場合には、たとえば酢酸、酒石酸、メタンスルポン酸
などの有機酸との塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸などの無機酸との塩、たとえばアルギニン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩
などを形成させて用いてもよい。
上記した式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、とり
わけ、Ｒ１がアミノまたはカルボン酸から誘導されるア
シルアミノ基で、Ｒ２が水素、メトキシまたはポルミル
アミノ基で、Ｒ３，Ｒ’、、Ｒ５がそれぞれ水素または
アルキル基で、Ｚが −８−ＣＨＩ−または−Ｃ’Ｈ２Ｓ−で示される基であ
る化合物またはそのエステルまたはその塩が好ましい。
更に、これらのうち、Ｒ１で示されるカルボン酸から誘
導されるアシルアミノ基が、式［式中、Ｒｏは、保護さ
れていてもよいアミン基を、Ｒ１６′は水素又は、ハロ
ゲン、アミノ、水酸基および保護されていてもよいカル
ボキシから選ばれた置換基を１〜３個有していてもよい
アルキル基を、Ｗは−Ｎ−又は−ＣＨ−を示す。］で表
わされる基である化合物が特に好ましい。
次に本発明の目的化合物の製造法について説明する。
本発明の目的化合物である４、１１−ジオキソ−３〜オ
キサ−８（または７）−チア−１−アザトリサイクロ［
７，２，０，０２°６］ウンデカン−２−カルボン酸骨
格を有する化合物またはそのエステルまたは塩は、２−
オキソ−３〜（２−アゼチジノン−４−イル）チオメチ
ル（またはメチルチオ）グルタル酸骨格を有する化合物
またはそのエステルまたは、２位に脱離基を有する３〜
（２−アゼチンノン−４−イル）チオメチル（またはメ
チルチオ）＝５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−カ
ルボン酸骨格を有する化合物またはそのエステルを閉環
反応に付すことによって得られる。
更に詳しくは、本発明の目的化合物のうち、一般式 ［式中、Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＺは
前記と同意義を有する。］で表わされる化合物またはそ
のエステルまたは塩は、一般式 ［式中、Ｒ”は窒素を介する有機残基を示し、Ｒ５２は
カルボキシル基から誘導され得る基を示す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＺは前記と同意義を有す
る。、］で表わされる化合物またはそのエステル、また
は、一般式 ［式中、Ｙは脱離基を示す。Ｒ＋　′、　Ｒ２、Ｒ３，
Ｒ４゜Ｒ５，Ｒ５２およびＺは前記と同意義を有する。
］で表わされる化合物またはそのエステルを閉環反応に
付し、一般式 ［式中、Ｒｌ　′、　Ｒｆｆｉ　、　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ｒ５２およびＺは前＝６８− 記と同意義を有する。］で表わされる化合物（Ｔ′）を
得、さらに所望により化合物（■′）のＲ”および／ま
たはＲ”の変換反応に付すことにより、製造される。
上記式中のＲ”の説明並びに例示としては、前記したＲ
１において、Ｒ１がＮを介する有機残基を示す場合の説
明並びに例示が、そのまま適用される。
上記式中、Ｒ５２で示されるカルボキシル基から誘導さ
れ得る基の例としては、たとえば式％式％ ［式中、Ｒ５Ｉ′はアルキル９．アルケニル７、アリー
ル′、シクロアルキル′、複素環′またはシリル′を示
す。］で表イっされる基１式 ［式中、Ｒ５３およびＲ”は、同一または異なって、水
素、アルキル′、アリール８．シクロアルキル８゜アル
ケニル８または複素環′を示し、Ｒ５″およびＲ５４が
隣接する窒素原子と共に複素環′を形成している場合を
含む。コで表わされる基がそれぞれ挙げられる。
上記式中、Ｒ５２で示されるカルボキシル基から誘導さ
れ得る基は、たとえば分子量が５００までのものが好ま
しい。
式−〇〇〇Ｒ”で表わされる基について、さらに詳しく
は前記した一ＧＯＯＲ”についての説明及び具体例が、
そのまま挙げられる。
としては、たとえばジメチルアミド、ジエチルアミド、
ジプロピルアミド、ジベンジルアミド。シンクロヘキシ
ルアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メヂルアミド、ジアリル
アミド、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミド、ピロリジン
アミド、ピペリジンアミド。
ピペラジンアミド、モルホリンアミド、カルボキシメチ
ルアミド、Ｉ−カルボキシエチルアミドなどが挙げられ
る。
上記式中、Ｙで示される脱離基としては、化合物（ＩＩ
Ｉ）のβ−１ａＣｔａｍ環のＮ　Ｉ−Ｉ基の窒素と置き
換わりうるちのであれば如何なるものでもよい。その例
としては、たとえばハロゲン（例、ブロム、クロル）、
置換基（例、アルキル、アリール（アルキル。
アリールとしてはＲ１に関して前記した置換基と同様の
ものが挙げられる。））を有するスルボニルオキシ（そ
の具体例としては、たとえばｐ−トルエンスルホニルオ
キシ、ｐ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、メタンス
ルホニルオキン）、ジ置換ホスホリルオキシ（例、ジフ
ェニルホスホリルオキシ。
ジエチルホスホリルオキシ）などが挙げられる。
化合物（Ｉｌ）から化合物（■′）への反応は、縮合剤
。
Ｃ端活性化剤、酸あるいはルイス酸の存在下で行われる
。
該反応は望ましくは溶媒中で行なわれる。ここでＣ端活
性化剤とは、ペプタイト分野のペプヂド結合形成あるい
はβ−ラクタム類のアミノ基のアシル化においてカルボ
ン酸を反応性誘導体に変換させる試薬を意味する。ここ
で用いられる縮合剤としては、具体的にはたとえば、Ｎ
、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（以下ＤＣ
Ｃと略称することがある。）、Ｄ　ＣＣにＮ−ヒドロキ
ンスクンンイミドあるいは１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを添加したちの；Ｎ−エチル−Ｎ’−［３〜（ジ
メチルアミノ）プロピル］カルボジイミド、カルボニル
ジイミダゾール；Ｎ−エチル−５−イソキサゾリウム−
３′−スルホン酸塩、２−エチル−７−ヒトロキシベン
ズイソキサゾリウムトリフルオロホウ素塩＝１−エトキ
シカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロギノリ
ン、２．２’　−ジピリジルジスルフィドとトリフェニ
ルホスフィンの組み合わせ：四塩化炭素とトリフェニル
ホスフィンの組み合わせ：たとえばヨウ化２−クロロ−
１−メチル−ピリジニウム、２−フルオロ−■−メチル
ーピリジニウムトシレートなどの２−ハロゲノピリジニ
ウム塩、たとえば２−クロロ−１−メチルピリミジニウ
ムフルオロサルフエートなどのピリミジニウム塩、２−
クロロ−３〜エチル−ベンゾキサゾリウムテトラフルオ
ロボーレート、２−フルオロ−３〜メチル−ベンゾチア
ゾリウムフルオロザルフェートなどのアザアレンのオニ
ウム塩類［アンゲバンテ・ヘミ−・インターナショナル
・ニブインロン（Ａ　ｎｇｅｗａｎｄｔｅ　　Ｃｈｅｍ
ｉｅ。
Ｔ　ｎｔｅ、ｒｎａｔｊｏｎａｌ　　Ｅｄｉｔｉｏｎ）
、上８，７０７（１９７９）参照］などが挙げられる。
上記カルボン酸の反応性誘導体とは、酸クロリド、酸プ
ロミドなどの酸ハライド、酸アジド、炭酸モノアルキル
エステルとの混合酸無水物、たとえば酢酸、ピバル酸、
吉草酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等の脂肪族カルボ
ン酸とからなる混合酸無水物、たとえばジフェニルリン
酸、ジエチルリン酸等のリン酸、硫酸等の酸とからなる
混合酸無水物、たとえば安息香酸等からなる混合酸無水
物、対称型酸無水物；たとえばピラゾール、イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベン
ゾトリアゾール、チアゾリジン−２−チオン等の環内の
窒素にアシル基が結合したアミド化合物、たとえば４−
ニトロフェニル、２．４−ジニトロフェニル。トリクロ
ロフェニル、ペンタクロロフェニル。
ペンタフルオロフェニル、シアツメデル、Ｎ−ヒドロギ
ンサクンンイミド、Ｎ−ヒト口キノフタルイミド等との
活性エステル；たとえば２−ピリジルチオール、２−ヘ
ンズヂアゾリルヂオール等の複素環チオール等との活性
チオエステル等が挙げられる。
これらの反応性誘導体に変換させるＣ端活性化剤として
は、たとえば、泉屋信夫：加藤哲夫、大野素徳、青柳東
彦著“ペプチド合成”、ＩＩ７頁〜Ｉ５３頁、１９７５
年発行、（丸善）に記載の試薬が用いられる。これら活
性化剤として、さらに具体例には、例えば、チオニルク
ロリド、チオニルプロミド、スルフリルクロリド、オキ
シ塩化リン、オキザリルクロリド、塩素、臭素あるいは
四塩化炭素とトリフェニルホスフィンなどのハロゲン化
剤、たとえば無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニ
トロベンゼンスルホン酸、無水２，４．６−トリイソプ
ロビルフエニルスルホン酸、無水メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−クロロベンゼンス
ルホニルクロリドなどのスルホニル化剤、たとえばジフ
ェニルリン酸クロリド、ジメチルリン酸クロリド６ジエ
ヂルリン酸クロリドなどのホスホリル化剤などが挙げら
れる。
本反応で用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸
、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、カンファース
ルポン酸等が挙げられる。
本反応で用いられるルイス酸としてはたとえば三フッ化
ホウ素エーテラート、塩化亜鉛、四塩化スズ、塩化アル
ミニウム、四塩化ヂタン、三塩化ホウ素などが挙げられ
る。
溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば何ら
さしつかえないが、たとえばシクロ口メタン、クロロポ
ルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、′）エチルエ
ーテル、酢酸エチル。ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの通常
の溶媒が用いられる。
本反応において塩基の存在下実施してもよい場合（たと
えば、縮合剤としてヨウ化２−クロロ−１−メヂルピリ
ジニウム、２．２’　−ジピリジルジスルフィド−トリ
フェニルポスフィン、四塩化炭素−トリフェニルホスフ
ィンなどを使用する場合など）もあり、ここにおいて用
いられる塩基としては、たとえばトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、３
．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジ
ン−２−オンなどの有機塩基、たとえば炭酸水素ナトリ
ウムなどの無機塩基が挙げられ、なかでも３゜４−ジヒ
ドｏ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オ
ンが好適である。
また、たとえば塩化銀、四フッ化ホウ素酸銀、過塩素酸
銀などの存在下に反応させてもよい場合（たとえば、２
．２’−ジピリジルジスルフィド−トリフェニルポスフ
ィンを縮合剤として用いる場合）もある。
反応温度は、反応が進行するかぎりとくに限定されない
が、通常的−５０℃ないし１５０℃、好ましくは約−１
Ｏ℃ないし１００℃で行なわれる。反応時間は用いられ
る原料、試薬、溶媒の種類。
反応温度などにより異なるが、通常約５分間ないし３０
時間程度である。
なお、ルイス酸を触媒として縮合する際、反応系内にた
とえばモレキュラーシーブスなどの脱水剤を共存させる
場合もある。
また、化合物（Ｉ）を閉環反応に付し、化合物（］′）
とし、さらに所望により化合物（Ｉ′）のＲ”および／
またはＲ５２の変換反応に付すことによっても、化合物
（Ｊ　、）を製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）から化合物（Ｉ′）への変換反応は、
通常化合物（ＩＩＩ）を塩基で処理することにより行な
われる。該反応は、好ましくは溶媒中で、行なわれる。
塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トリーｎ−ブチルアミン。
ジイソプ口ピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、
■、４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（以下
ＤＡＢＣＯと略称することもある）、ｌ、８−ジアザビ
シクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（以下ＤＢＵと
略称することもある）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン。３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ３ピリミジン−２−オ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ルチジン
、γ−コリジンなどの有機アミン類、たとえばリチウム
、ナトリウム、カリラム。セシウムなとのアルカリ金属
、たとえばマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土
類金属あるいはこれらの水素化物、水酸化物、炭酸塩あ
るいはアルコラード類などが用いられる。溶媒としては
、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニ
トリル１ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド
などの通常の溶媒が用いられる。
また、前記の塩基のなかで液体のものは溶媒を兼ねて使
用することもできる。本反応において、化合物（ＩＩＩ
）に対し塩基は通常約当量用いるが、反応に支障のない
かぎり過剰に用いることもできる。
反応温度は、通常的−２０℃ないし１００°Ｃで行なわ
れ、反応時間は、通常約５分間ないし３０時間である。
このようにして得られる化合物（１′）を、さらに必要
によりｌ’（＋’およびＲ”の変換反応に付すことによ
り、化合物（Ｉ）またはそのエステルまたは塩を製造す
ることができる。該変換反応としては、たとえば、イミ
ノエーテル法によるアシル切断反応、脱保護反応、アシ
ル化反応、ウレイド化（チオウレイド化）反応、アルキ
ル化反応、アルケニル化反応、チオ化反応、シリル化反
応、リン酸化反応、エステル化反応、アミド化反応など
が挙げられる。
イミノエーテル法によるアシル切断反応は、化合物（Ｉ
′）において、Ｒ”がＲ”’−〇−ＮＨ−［式中、ｒ（
”’−Ｃ−は窒素を介する有機残基における−ＮＨ−以
外の部分を示す。］で表われる基である化合物に、五塩
化リン、ホスゲン７三塩化リン。
オキシ塩化リンなどを反応させる。上記反応試薬は、約
１〜５当量さらに好ましくは約１．５〜３ＵＭ用いるの
が好ましい。該反応はたとえばメチレンクロライド。ジ
クロロエタン、クロロホルム。
四塩化炭素、トリクロロエタンなどの溶媒の存在下に行
なうと好都合である。反応を促進させるために、たとえ
ばピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルア
ミン、アニリン、トルイジンなどを過剰量たとえば約３
〜２０当量さらに好ましくは約５〜１０当量用いるとよ
い。
該アシル切断反応は、反応温度約−３０℃ないし０℃さ
らに好ましくは−１５°Ｃないし一５℃で、反応時間約
１５分ないしＳ時間さらに好ましくは約３０分ないし２
時間で行なうのが良い。反応は攪拌下に行なうのが好都
合である。
中間体として生成されるイミノクロライドをイミノエー
テルにするために反応液中に過剰のメタノールを加え、
約−３０℃〜０℃好ましくは約−１５°Ｃ〜−５°Ｃで
約１５分ないし２時間好ましくは約３０分ないし１時間
攪拌し、さらに反応の終結のために約１０°Ｃ〜４０°
Ｃ好ましくは約２０８Ｃ〜３０℃で約３０分ないし２時
間攪拌する。さらに反応液中に希塩酸を加え、Ｃ−Ｎ結
合を切断する。反応温度は約１０℃〜４０℃好ましくは
約２０℃〜３０℃で、反応時間は約１５分ないし２時間
好ましくは約３０分ないし１時間である。
かくして得られる反応液はたとえば炭酸水素ナトリウム
で中和され、水と混和しない有機溶媒たとえばメチレン
クロライド、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどで、抽
出することにより反応生成物は得られる。要するに、こ
れらの一連のアシル切断反応は、通常の方法に従って行
なわれる。
上記の脱保護反応としては、その保護基の種類に応じて
、酸による方法、塩基による方法、ヒドラジンによる方
法、還元による方法等の常用の方法を適宜選択して行な
うことができる。ここで酸による方法の場合には、保護
基の種類その他の条件によって異なるが、酸として例え
ば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、プロピオン酸等の有機酸の他、酸性イオン
交換樹脂等が使用される。塩基による方法の場合には、
保護基の種類その他の条件によって異なるが、塩基とし
て例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属もしく
はカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水
酸化物、炭酸塩等の無機塩基、金属アルコキサイド類、
有機アミン類、第四アンモニウム塩等の有機塩基の他、
塩基性イオン交換樹脂等が使用される。上記酸または塩
基による方法の場合において溶媒を使用する場合には親
水性宿根溶媒、水または混合溶媒が使用されることが多
い。
還元による方法による場合には、保護基の種類その他の
条件により異なるが、例えばスズ、亜鉛等の金属あるい
は二塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、酢酸、
プロピオン酸、塩酸等の有機および無機酸等の酸を使用
する方法、接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法
等が用いられ、ここで接触還元による方法で使用される
触媒としては、例えば白金線、白金海綿、白金黒、酸化
白金。
コロイド白金等の白金触媒、パラジウム海綿、パラジウ
ム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラ
ジウム炭酸バリウム、パラジウム炭素。
パランウムンリカゲル、コロイドパラジウム等のパラジ
ウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ル、漆原ニッケル等が挙げられる。また金属と酸による
還元方法の場合においては鉄。
クロム等の金属と塩酸等の無機酸またはギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸が使用される。還元による方法は
通常溶媒中で行なわれ、例えば接触還元による方法にお
いてはメタノール、エタノール、プロピルアルコール、
イソプロピルアルコール等のアルコール類、酢酸エチル
等が繁用される。
また金属と酸による方法においては水、アセトン等が繁
用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用す
ることもできる。
酸による方法、塩基による方法、還元による方法におけ
る反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行なわれる
。
また、得られた化合物の各基の中の保護基を脱離するに
は、上記と同様の方法で行なうことができる。要するに
脱保護反応は自体公知の方法により行イつれうる。
化合物（１′）を脱保護反応に付すことにより、化合物
（Ｊ）においてＲ１がアミノ基である化合物のエステル
（Ｔ−１）、または化合物（１）においてＲ１が窒素を
介する有機残基である化合物（１−２）を製造すること
ができ、さらにこれらの化合物をさら１こ脱保護反応に
付すことにより化合物（，１）においてＲ１がアミノ基
である化合物（Ｔ−３）を製造することができる。
また、化合物（■′）を脱保護反応に付し、−挙に化合
物（１−３）とすることもできる。
また、化合物（１−１）を、たとえばアシル化、ウレイ
ド化（チオウレイド化）、アルキル化、アルケニル化、
チオ化、シリル化、リン酸化などの反応に付すことによ
って、化合物（，１−２）に変換することもできる。次
に、該反応について詳述する。
アシル化 アミノ基のアシル化は溶媒中で、原料化合物と、基Ｒ１
中のアシル基を含むアシル化剤、たとえばカルボン酸の
反応性誘導体とを反応させることにより行なうことがで
きる。カルボン酸の反応性誘導体としては、たとえば酸
ハライド、酸無水物、アミド化合物、活性エステル、活
性チオエステル等が用いられ、このような反応性誘導体
を具体的に述べると次のとおりである。
１）酸ハライド。
ここで酸ハライドとしては、たとえば酸クロリド、酸プ
ロミド等が用いられる。
２）酸無水物・ ここで酸無水物としては、たとえばモノアルキル炭酸混
合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえば、酢酸、ピバ
ル酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等）からな
る混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば、安息香
酸等）からなる混合酸無水物、対称型酸無水物等が用い
られる。
３）　アミド化合物； ここでアミド化合物としては、たとえばピラゾール、イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ンメチルピラゾー
ル、ベンゾトリアゾール等の環内の窒素にアシル基が結
合した化合物が用いられる。
４）活性エステル： ここで活性エステルとしては、たとえばメチルエステル
、エチルエステル、メトキシメチルエステル、プロパル
ギルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル、ベンゾトリアゾリルエステル（例、ＩＨ−ヘン
ゾトリアゾール）等のエステルの他、■−ヒドロキシー
Ｉ１１−２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシザクンンイミド
、Ｎ〜ヒドロキシフタルイミド等とのエステル等が用い
られる。
５）活性チオエステル： ここで活性チオエステルとしては、たとえば２−ピリノ
ルヂオール、２−ペンズチアゾリルヂオール等の複素環
チオール等とのチオエステル等が用いられる。
以上のような各種反応性誘導体は、カルボン酸の種類に
よって適宜選択される。
本反応において塩基の存在下実施される場合があり、用
いられる塩基としては、たとえば脂肪族第三アミン（た
とえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トリーｎ−ブチルアミンなど）、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、シクロへキシル
ジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三アミ
ン、たとえばジーｎ−ブチルアミン。ジイソブチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどのジアルキルアミン、
たとえばピリノン、ルチジン、γ−コリジンなどの芳香
族アミン、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属、たとえばカルシウム、マグネシウム
などのアルカリ土類金属等の水酸化物または炭酸塩など
が用いられる。
本方法においては、化合物（Ｉ−１）に対してカルボン
酸の反応性誘導体を通常約当量用いるが、反応に支障の
ないかぎり過剰に用いることもできる。塩基を用いる場
合、塩基の使用量は、用いられる原料化合物（Ｉ　−１
）、カルボン酸の反応性誘導体の種類、他の反応条件に
よって異なるが、化合物（１−１）に対して通常約当量
ないし３０当量、好ましくは約当量ないし１０当量であ
る。本反応は、通常溶媒中で行なわれる。該溶媒として
は、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン５ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、プロピレンオキ
シド、ブチレンオキシドなどのエーテル類、たとえば酢
酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、たとえばクロ
ロホルム、ジクロロメタン、１゜２−ジクロロエタン、
１，１．１−トリクロルエタンなどのハロゲン化炭化水
素類、たとえばベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなど
の炭化水素類、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメヂルアセトアミドなどのアミド類、たと
えばアセトニトリルなどのニトリル類など通常の有機溶
媒が単独または混合して用いられる。また、前述の塩基
のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用することもできる
。反応温度は、反応が進行するかぎり特に限定されない
が、通常的−５０℃ないし１５０°Ｃ好ましくは約−３
０℃ないし８０℃で行なわれる。用いられる原料、塩基
、反応温度、溶媒の種類により異なるが、■常数十分間
から数十時間で反応は終了するが、ときに数十日間を要
することもある。
ウレイド化（チオウレイド化） アミノ基のウレイド基あるいはチオウレイド基への変換
反応は例えば溶媒の存在下、原料化合物に、式Ｒ”−Ｎ
＝Ｃ＝Ａ　、（式中、Ｒ２４およびＡは前記と同意義を
有する。）で表わされる置換イソシアネートあるいは置
換イソチオシアネートを反応させることによって行なわ
れる。該置換イソシアネートとしては、たとえば、メチ
ルイソンアネート、エチルイソシアネート、フェニルイ
ソシｙ＊−ト、ｐ−ブロモフェニルイソシアネートなど
が、置換イソチオシアネートとしては、たとえば、メチ
ルイソチオシアネート、フェニルインチオシアネートな
どが用いられる。本反応においては、化合物（Ｊ−１，
）に対して置換イソシアネートあるいは置換イソチオシ
アネートを通常約当量用いるが、反応に支障のないかぎ
り過剰に用いることもできる。用いられる溶媒としては
、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢
酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエンな
どが用いられる。反応温度は約−２０８Ｃから５０℃付
近、反応時間は通常約１０分間から５時間程度である。
アルキル化 化合物（Ｉ−１）のアミノ基に、炭素を介して結合する
基としてアルキル基を導入する反応は、以下に、アルキ
ル化として説明する。
化合物（１−１）のアルキル化は、化合物（１−１）に
、基Ｒ１の該窒素に炭素を介して結合する基を含むアル
キル化剤を作用させることにより製造することができる
。アルキル化剤としては、例えばプロピルクロリド、ブ
チルクロリド、ベンジルクロリド、ブチルブロミド、ベ
ンジルプロミド、アリルプロミド、ヨウ化メチル、ヨウ
化エチル、ヨウ化プロピル等のハロゲン化アルキル化合
物、例えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル
硫酸化合物、例えばメチルメシレート、エチルメシレー
ト。メチルトシレート、エチルトシレート等の置換スル
ホン酸エステル化合物、ジハロゲン化アルキル化合物（
例、■、５−ジクロロペンクン、１．４−ジクロロブタ
ン等）等が用いられる。本反応は通常溶媒中で行なわれ
、使用される溶媒としては、水、メタノール６エタノー
ル、ベンジルアルコール。
ベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル等があげられる。
本反応の温度は約２０℃ないし２００℃であり、反応時
間は約３０分間から５０時間である。本反応は反応条件
、例えば化合物（１−１）とアルキル化剤とのモル比を
変えることにより、第二アミン化合物、第三アミン化合
物あるいは第四アンモニウム化合物を選択的に製造する
ことができる。また段階的に反応を行なうことにより、
窒素に異なる置換基を導入することも可能である。アル
キル以外の炭素を介して結合する基を導入する反応も、
上記と同様に行なうことができる。
又、該アルキル化は、化合物（Ｉ−１）とカルボニル化
合物とを還元剤の存在下で反応させて行なうことも出来
る。本反応で用いられる還元剤としては、水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化ンアノホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素ナトリウム、ナトリウム、ナトリウムアマルガ
ム、亜鉛と酸との組み合わせ等があげられる。またパラ
ジウム、白金。
ロジウム等を触媒とする接触還元によっても行なわれる
。
アミノ基をＲ”−ＮＨ−（イミノ基置換アルキルアミノ
基、アルキルイミノ基置換アルギルアミノあるいは置換
グアニジノ基）で表わされる化合物に変換する反応ニ アミノ基のイミノ基置換アルキルアミノ基、アルキルイ
ミノ基置換アルキルアミノ基への変換反応は、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｉｌ−ジメチルホルムア
ミド、クロロホルム、アセトン。
アセトニトリル、水などの溶媒中、たとえば、イミドエ
ステル類と反応させることによって行なわれる。適当な
イミドエステル類としては、たとえば、メチルホルムイ
ミデート、エチルホルムイミデート、ベンジルホルムイ
ミデート、メチルアセトイミデート、エチルアセトイミ
デート、メチルフェニルアセトイミデート、エチル　Ｎ
−メチルホルムイミデート、メチル　Ｎ−エチルホルム
イミデート。メチル　Ｎ−イソプロピルホルムイミデー
トなどが用いられる。反応温度は０℃から２５°Ｃ付近
、反応時間は通常１時間から６時間程度である。アミノ
基のグアニジノ基への変換反応は、水。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチレンホスホ
ルアミドなどの溶媒中、たとえば、０−アルキルまたは
、０−アリールプソイド尿素、または、Ｓ−アルキルま
たは、Ｓ−アリールプソイド尿素尿素類と反応させるこ
とによって行なわれる。上記プソイド尿素類としては、
０−メチルプソイド尿素、Ｓ−メチルプソイド尿素、Ｏ
−２，４−ジクロロフェニルプソイド尿素、Ｏ−Ｎ、Ｎ
−トリメチルプソイド尿素など、上記プソイドチオ尿素
類としては、５−ｐ−ニトロフェニルプソイドチオ尿素
などが用いられる。反応温度は０℃から４０°Ｃ付近、
反応時間は通常１時間から２４時間程度である。
アルケニル化（イミノ化） 化合物（Ｉ−１）のアルケニル化（イミノ化）は、化合
物（１−１）とカルボニル化合物（例、プロピオンアル
デヒド、ジエチルケトン）との脱水縮合により行なうこ
とが出来る。本反応は無溶媒でも進行するが、溶媒中で
行なうことも出来る。酸あるいは塩基を触媒として使用
することもある。また化合物（１−１）とカルボニル化
合物とを脱水剤の存在下あるいはディーンスタークのよ
うな脱水装置を用い加熱還流して製造することも出来る
。本反応で使用される溶媒としては、例えばベンゼン。
トルエン、ジクロロメタン、エタノール等であり、反応
温度は約０℃から２００℃であり、反応時間は約１時間
から２０時間である。触媒として用いられる酸としては
、例えばベンゼンスルホン酸。
メタンスルホン酸、硫酸、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛等
があり、塩基としては水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
などがあげられる。本反応で用いられる脱水剤としては
、モレキュラーシーブス、シリカゲル、無水硫酸マグネ
シウム、無水硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
九を傷 化合物（１−１）のチオ化反応は、通常、化合物（Ｉ−
１）と、式Ｒ”−８ｏｎ−Ｘ（式中、又は塩素、臭素等
のハロゲンを示し、Ｒ３４およびｎは前記と同意義を有
する。）で表わされるハロゲン化チオ化合物（例、ハロ
ゲン化スルホニル、ハロゲン化スルフィニル、ハロゲン
化スルフェニル）とを塩基の存在下に溶媒中で反応させ
ることにより行なわれる。
本反応で用いられる溶媒としては、例えば水、アセトン
、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ツメデルホルムアミド、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、あるいはこ
れらの混合溶媒などが挙げられる。
塩基としては、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
などの有機塩基あるいは、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウムなどの無機塩基が用いられる。本反応は通常化合
物（Ｉ−１）に対しハロゲン化チオ化合物を約１当景、
塩基を約１当量ないし１０当量使用し、反応温度は約−
２０°Ｃないし８０℃であり、反応時間は１５分間ない
し１０時間である。
本反応はハロゲン化チオ化合物のかわりにチオ酸無水物
（例、トルエンスルポン酸無水物、トリフルオロメタン
スルホン酸無水物など）を用いても行なわれる。また例
えば、Ｎ−スルホニル−Ｎ−メチルピロリジニウム、Ｎ
−スルホニルイミダゾリドあるいはＮ−スルボニル−Ｉ
Ｈ−］、、］２．４−トリアゾリなどのチオ化試薬と反
応させることによっても行なうことができる。
シリル化 化合物（Ｉ−１）のシリル化反応は、通常、化合Ｒ３８
′Ｘ［式中、Ｒ３５−３７は前記と同意義を有し、Ｒ３
８′はシリルＸ（シリル×は、Ｒ１におけるシリルゞの
置換基として例示したのと同様な置換基を有していても
よいシリルを表わす。）を、Ｘはハロゲンをそれぞれ示
す。コで表わされるハロゲン化シリル化合物（例、シリ
ルクロリド化合物、シリルプロミド化合物）とを塩基の
存在下に反応させることにより行なうことができる。該
塩基としては、たとえばピリジン、ピコリン、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリンなどの有機塩基が挙げられる。反応は溶媒中で
行なうのが好ましく、該溶媒としてはたとえばアセトン
、ジオキザン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げら
れる。反応温度は約−２０’Ｃないし溶媒の沸点まで、
あるいは約−２０℃ないし８０℃であり、反応時間は約
１５分間ないし２０時間である。
リン酸化 化合物（１−１）のリン酸化反応は、通常化合Ｒ３８，
Ｒ”は前記と同意義を有する。）で表わされるリン酸ク
ロリド（例えばジメチルリン酸クロリド、ジエチルリン
酸クロリド、ンフェニルリン酸クロリド、ジベンジルリ
ン酸クロリドなど）とを約当量ないし過剰量の塩基と溶
媒中で反応させることにより行なわれる。塩基としては
ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリンなどの有機塩基あるいは、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム
などの無機塩基などが用いられる。溶媒としてはたとえ
ば水、アセトン、アセトニトリル１ジオギザン、Ｎ、Ｎ
−ジメヂルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタンなど、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる
。反応温度は約−２０℃ないし８０℃であり、反応時間
は１５分間ないし１５時間である。
化合物（１−３）を、たとえばアシル化、ウレイド化（
チオウレイＦ化）、アルキル化、アルケニル化。
チオ化、シリル化、リン酸化などの反応に付すことによ
って、化合物（１−２）に変換することができる。該変
換反応は、上記した化合物（１１）から化合物（１−２
）への変換反応と同様に行なうことができる。
また、化合物（Ｉ　−２）を、たとえばカルボン酸のエ
ステル化反応、カルボン酸のアミド化反応に付すことに
より、化合物（Ｉ′）または（Ｔ−１）に変換すること
もできる。次に該反応について説明する。
カルボン酸のエステル化 カルボン酸のエステル化は、たとえば次の方法により行
なわれる。
■）原料化合物をジアゾアルカン、例えば、ジアゾメタ
ン、フェニルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタンな
ど、と溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
酢酸エチル、アセトニトリルなど、の中で、約Ｏ℃ない
し還流温度で約２分間から２時間反応させる。
２）原料化合物のアルカリ金属塩を活性化アルキルハラ
イド、例えば、ヨウ化メチル、ベンジルプロミド、ｐ−
ニトローベンジルブロミト１ｍ−フエノキシベンンルブ
ロミド、１）−Ｌ−ブチルベンジルブロミド、ピバロイ
ルオキンメチルクロリド、などと反応させる。適当な反
応条件は、溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはへキサメチル
ポスホルアミドなどを使用し、約０°Ｃないし６０°Ｃ
で、約２分間から４時間反応させる。この反応液中にト
リエチルアミンなどを共存させても反応の進行には差し
つかえない。
３）原料化合物を式Ｒ”−ＯＨまたはＲ５′′−〇■（
［式中、Ｒ”、Ｒ”は前記と同意義を有する。コで示さ
れるアルコール、例えば、メタノール、エタノール、ベ
ンジルアルコールなどと反応させる。この反応は、カル
ボジイミド縮合剤、例えば、ＤＣＣなどの存在下で行な
われる。約０℃ないし還流温度で、約１５分間ないし１
８時間行ない、溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメ
タン。
ジクロロエタンなどが用いられる。
４）原料化合物を酸クロリド、たとえば、クロロ炭酸エ
チル、り四回炭酸ベンジルなどと反応させて得られた原
料化合物の酸無水物をアルコール、例えば、３）に挙げ
たものと、３）に記載の反応条件下で反応させる。この
無水物は原料化合物を酸クロリドと、溶媒、例えば、テ
トラヒドロフラン。
ジクロロメタン、などの中で２５℃ないし還流温度で、
約１５分冊ないし１０時間反応させることにより得られ
る。
５）原料化合物をシリル化剤たとえばトリメチルシリル
クロリド、ｔ−ブヂルージメチルシリルクロリドとトリ
エチルアミンなどとの共存化、溶媒たとえばジクロロメ
タン、クロロポルム、テトラヒドロフランなどの中で約
０℃ないし還流温度て約１５分間ないし１６時間反応さ
せる。
カルボン酸のアミド化 カルボン酸のアミド化は、原料化合物を酸クロリド、た
とえば、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジル、ピバ
リン酸クロリドまたは酸無水物、たとえば無水酢酸、無
水トリフルオロ酢酸などで原料化合物の酸無水物を合成
し、アンモニア又は選んだアミン、例えば、前記のアル
キル−、ジアルキル−、アラルキル−又は複素環アミン
類とを反応させることにより行なわれる。あるいはカル
ボン酸と上記アミン類とをＤＣＣ，Ｎ−３〜ジメチルア
ミノプロビル−Ｎ−エチルカルボジイミドなどの縮合剤
の存在下反応させることによっても行なわれる。
上記反応は溶媒たとえばジクロロメタン、テトラヒＦロ
フラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で約０
℃ないし還流温度で約１５分間ないし１６時間反応させ
ることにより行なわれる。
化合物（■′）においてＲ２がメトキシである化合物は
、化合物（Ｊ′）においてＲ２が水素である化合物をメ
トキシ化反応に付すことによっても製造できる。
メトキシ化 上記のメトキシ化は、ペニシリン１セフアロスポリンの
分野で行なわれている、６位あるいは７位のメトキシ化
法を適用することができる。ペニシリンあるいはセファ
ロスポリンのメトキシ化については、たとえばＥ、　Ｍ
、　Ｇｏｒｄｏｎ、、Ｒ，ＢＳ　ｙｋｅｓらケミストリ
ー・アンド・バイオロジー・オブ・ベーターラクタム・
アンティビオティクス（Ｃｈｅｍｉｓｉｒｙ　　ａｎｄ
　Ｂ　ｉｏｌｏｇｙ　ｏｆβ−Ｌ　ａＣｔａｍＡｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ）　ｖｏｌ、　　１　、　ｐ、　１９９
　（１９８２）。
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓに詳しく述べられており
、（１）ジアゾ中間体、（２）アシルイミン中間体、（
３）ケテンイミンおよび関連イミン中間体、（４）キノ
イドイミン中間体、（５）スルフェンイミン中間体５（
６）エンイミン中間体、等を経由する方法が記載されて
いる。これらのいずれの方法によっても、目的化合物を
製造することが可能であるが代表的なメトキシ化の例と
して、アシルイミン中間体を経由する方法について詳し
く説明する。
メトキシ化反応は、原料化合物をメタノールの存在下、
メタノールのアルカリ金属塩とハロゲン化剤とを作用さ
せることにより行なわれる。メタノールのアルカリ金属
塩としては、リヂウムメトキシド、ナトリウムメトキン
ド、カリウムメトキシド等が用いられる。またハロゲン
化剤としては、例えばｔ−ブチルヒポクロリド、Ｎ−ク
ロルスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−
クロルアセトアミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ク
ロルベンゼンスルホンアミド、塩素、臭素などが用いら
れる。本反応は溶媒中で行なわれ、溶媒としては、例え
ばテトラヒドロフラン、ジオキザン、ンククロメタン、
クロロポルム、アセトニトリル、メタノール、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミト等が使用される。本反応は原料化
合物を前記溶媒に溶解または懸濁し、これにメタノール
のアルカリ金属２メタノールおよびハロゲン化剤を加え
反応させる。
この際、原料化合物に対してメタノールは１当量以上、
メタノールのアルカリ金属塩は約１ないし３．５当量、
ハロゲン化剤は約１ないし２当量加えて反応させること
が好ましい。反応は約−８０℃ないし３０℃で進行し、
反応系内を酸性にすることにより反応が停止される。反
応停止のための適当な酸としては、例えばギ酸、酢酸、
トリクロル酢酸等が用いられる。反応終了後、過剰のハ
ロゲン化剤は、例えばチオ硫酸ナトリウム、亜リン酸の
トリアルキルエステル等の還元剤で処理することにより
除去される。
化合物（Ｉ）においてＲ２がホルミルアミノである化合
物は、化合物（Ｉ′）においてＲ′が水素である化合物
をホルミルアミノ化反応に付すことによっても製造でき
る。
ホルミルアミノ化 ホルミルアミノ化は、化合物（■′）においてＲ２が水
素である化合物を一般式 ［式中、Ｒ””は窒素を介する有機残基における窒素以
外の部分を、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６２およびＺは前記
と同意義を有する。コで表わされるイミン体とし、これ
に式 ［式中、Ｒ５５およびＲ５６は同一または異なって水素
、シリル′（シリル′は、Ｒ１におけるシリル′の置換
基として例示したのと同様な置換基を有していてもよい
シリル基を表わす。）、スタニルまたはホスホリル］で
表わされるホルムアミドの親核性誘導体を作用させるこ
とにより行なわれる。なかでも好適なホルムアミドの親
核性誘導体は、Ｎ。
Ｎ−ヒス（トリメデルシリル）ホルムアミドである。
該ホルミルアミド化反応は通常、溶媒中で、窒素。
アルゴン等の不活性雰囲気下で行なわれ、反応温度は約
−１００°Ｃないし一２０°Ｃてあり、好ましくは約−
８０℃ないし一５０℃である。反応時間は約１０分間な
いし８時間てあり、好ましくは約１５分間ないし２時間
である。使用される溶媒としては好適には非プロトン系
溶媒であればよく、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ヘキザメチルホスホルアミド
またはジオキサンである。反応に引き続き、酸あるいは
塩基による加水分解することによりホルミルアミド基を
生成することができる。なお原料化合物であるイミン体
の製造は前記メトキシ化のＥ、Ｍ。
Ｇ　ｏｒｄｏｎらの文献に記載の方法と同様の方法で製
造することができる。かくして得られる目的化合物は、
自体公知の手段たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽
出、凍結乾燥、結晶化、再結晶１分留、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。
目的化合物は基本骨格中に２個以上の不斉炭素があるた
め理論上４種類以上の立体異性体が存在するがそれらの
各異性体、およびそれらの混合物も本発明に含まれる。
またＲ１で示される基に不斉炭素を有する場合およびエ
ステルの場合、基本骨格の２位の一〇〇ＯＲ”［式中、
Ｒ”は前記と同意義を有する］で表わされる基に不斉炭
素を有する場合も同様に立体異性体を生ずるが、それら
の各異性体１およびそれらの混合物も本発明に含まれる
。前記の反応でこれらの異性体が混在して生成する場合
には必要に応じて、それぞれの異性体を種々のクロマト
グラフィー、再結晶等の常法により単離することができ
る。
本発明の基本構造として４．１１−ジオキソ−３〜オキ
ザ−７（または８）−チア−１−アザトリサイクロ［７
，２，０，０２，６］ウンデカン−２−カルボン酸骨格
を有する化合物は、塩基と作用して塩を形成することが
あり得る。該塩としてはたとえばナトリウム、カリウム
、リヂウム、カルシウム。
マグネシウム、アンモニウムイオンなどを含む無機塩基
との塩、たとえばピリンン、コリジン、トリエチルアミ
ン、トリエタノールアミンなどの有機塩基との塩などが
挙げられる。
本発明の化合物が遊離形で得られた場合にこれを常套手
段を用いて塩を形成させてもよく、また、塩として得ら
れたものを常套手段を用いて遊離形としでもよい。
また目的化合物は分子内塩を形成する場合もあり、その
場合も本発明に含まれる。
目的化合物の立体異性体はそれぞれ単独で、あるいは混
合物のいずれの状態でも医薬として使用することができ
る。
本発明方法において原料化合物として用いられる化合物
（ＩＩ）は、たとえば次の方法により製造することがで
きる。なお、式中のＲＩ　′、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４゜Ｒ
５，Ｒ６およびＲ７は、前記と同意義を示す。
本工程は、式 ［式中、Ｒ”は水素または水銀、銀、タリウムなどの金
属イオンを、Ｒ”は水素または水素に変換され得る基を
示す。Ｒ”およびＲ２は前記と同意義を有する。］で表
わされる化合物（Ｗ、）またはそのエステルと、式 ［式中、Ｒ５ｇはカルボキシル基またはそれから誘導さ
れ得る基をそれぞれ示す。Ｒｊ、　Ｒ５，Ｒｅ、　Ｒ７
およびＲ”は前記と同意義を示す。］で表わされる化合
物（Ｖ、）またはそのエステルまたは塩とを反応させ、 または、式 ［式中、Ｒ１′、Ｒｆｆｉ、Ｒ１１，Ｒ７，Ｒ５７およ
びＲ５８は前記と同意義を示す。］で表わされる化合物
（Ｖｌ）またはそのエステルと、式 に′ ［式中、Ｒ６０は脱離基を、示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６２およびＲ５９は前記と同意義を示す。］で表わさ
れる化合物（■）またはそのエステルまたは塩とを反応
させ、式 ［式中、Ｒ重’、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５，Ｒ”、Ｒ５
８，Ｒ５９およびＺは前記と同意義を示す。］で表わさ
れる化合物（■）またはそのエステルまたは塩を得、当
該化合物のＲ５ｇがカルボキシル基でない場合、Ｒ”を
カルボキシル基に変換し、またＲ５８が水素でない場合
、Ｒ５８を水素に変換し、あるいは、要すればＲ１’お
よびＲ５２を脱保護等の変換反応に付して化合物（、Ｉ
Ｉ）またはそのエステルまたは塩を製造する工程である
。尚、以下の記載において「化合物（■）。
（Ｖ）、（■〕、（■）またはそのエステルまたは塩ゴ
を、それぞれ単に「化合物（ＩＩ）、（Ｖ）、（■）、
（■）」と、また「化合物（］ＩＶ）、（ＶＩ）または
そのエステル」を、それぞれ単に「化合物（ＩＶ）、（
Ｖｌ）Ｊと称することがある。上記式（Ｎ）におｉＪる
Ｒ５７としては、例えば水素または水銀、銀、タリウム
などの金属イオンが挙げられる。上記式（Ｗ、）、、　
（Ｖ［）、、　（■）におけるＲ５８としては、水素ま
たは、たとえばトリメデルシリル。
ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルな
どのシリル基、たとえばイソプロピリデン炭素を介する
有機残基］が挙げられる。上記式（■）におけるＲ”で
示される脱離基としては、たとえばハロゲン（例、ブロ
ム、クロル）、置換基（例、アルキル、アリール）（ア
ルキル、アリールとしてはＲ１に関して前記した置換基
と同様のものが挙げられる。）を有するスルホニルオキ
シ（その具体例としては、たとえばｐ−１−ルエンスル
ホニルオキシ、ｐ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、
メタンスルホニルオキシ）、ジ置換ホスホリルオキシ（
例、ジフェニルホスホリルオキシ、ジエチルホスホリル
オキシ）などが挙げられる。
上記式（Ｖ）、（■）、（■）におけるＲ”としては、
カルボキシル基または、たとえばｔ−ブチオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル
、アリールオキシカルボニルなどのカルボン酸エステル
が挙げられる。
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とまたは化合物（ＶＩ）
と化合物（■〕とを反応させ、化合物（■）を得る工程
は、溶媒中、反応に支障のない限り、たとえばトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン。
４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基を使用する場合
もある。溶媒としては、たとえばジクロルメタン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン
、トルエン、アセトニトリル、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスポルアミドなどが挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし１００℃程度であり、
反応時間は約１０分間ないし５０時間程度である。
化合物（■）から化合物（ＩＩ）への反応は、化合物（
■）のＲ５８がシリル基の場合、溶媒中酸（たとえば塩
酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
、）あるいはフッ素アニオン（たとえばテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム・フルオライド、カリウムフルオライ
ド、トリチルボロンテトラフルオライドなどが挙げられ
る。）と反応させることにより行われる。Ｒ５８がイソ
プロピリデン酢酸エステル基の場合、酸化剤（たとえば
、過マンガン酸カリウム、オゾン）と反応させることに
よって行われる。また化合物（■）のＲ５０が前記した
カルボキシル基から誘導される基である場合及び化合物
（■）において、Ｒ”で表４つされる基がシリル基（該
シリル基がアルキル基等で置換されている場合も含む）
で保護されている場合等には（Ｉ′）から（Ｊ）を製造
する方法に関連して、ＲＩ′およびＲ”の変換反応とし
て前記した脱保護反応に付すことにより、化合物（■）
から化合物（ＩＩ）へ変換される。
たとえばＲ５８がｔ−ブチルオキシカルボニルまたはジ
フェニルメチルオキシカルボニルの場合、アニソールの
存在下トリフルオル酢酸と反応させて実施される。ベン
ジルオキシカルボニルまたは４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルの場合、接触還元反応によって実施される。
原料化合物である化合物（ＩＶ）は、公知の種々の方法
又はそれに準じる方法により製造することができる。た
とえばつぎに掲げる文献などにより、化合物自体が公知
であるか、またはそれらに記載の方法に準じて化合物（
ＩＶ）を得ることができる。
（１）／”シマら（Ｙ、　Ｈａｍａｓｈｉｍａ　　ｅｔ
、　ａｌ、）’り一セント・アドバンス　イン　ザ　ケ
ミストリーオブ　β−ラクタム　アンティバイオティッ
クス（Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖｅｎｃｅｓ　　ｉｎ　ｔｈ
ｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆβ−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）”　Ｎｏ、　２８　、２４３〜２
５１頁（１９７７）。
（２）　り−パーら（Ｒ，Ｄ、Ｇ、Ｃｏｏｐｅｒ、　Ｇ
、Ａ、Ｋｏｐｐｅｌ）。
“ケミストリー　アンド　バイオロン−イブβ−ラクタ
ム　アンティバイオティックス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
　ａｎｄ　　Ｂｉｏｌｏｇｙ　　ｏｆ　　β−Ｌａｃｔ
ａｍＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）”　１巻　１〜９２頁、
２巻　３１５〜３６０頁（１９８２，）。
化合物（ＩＶＸＲ２が水素、Ｒ１′がＮを介する有機残
基の場合）はたとえば次反応式に従っても製造すること
ができる。
（以　下　余　白） （ＴＸ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）（ＸＩ）
　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ［）［式中、φは
フェニール基を、その他の各記号は前記と同意義を示す
。コ 化合物（■）［イ・ジー・ブライアンら、ジャーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ササイエティ　パーキンＩ　　（
Ｅ、Ｇ、Ｂｒａｊｎ　ｅｔ、　ａｌ、、Ｊ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ。
ＰｅｒｋｉｎＪ）、４４７（１９７６，）］から化合物
（Ｘ）を得る反応は、化合物（ＩＸ）を溶媒中で、塩基
の存在下、トリチルメルカプタンと反応させることによ
って行なわれる。塩基としては、たとえば、トリエチル
アミン、トリーｎ−ブチルアミンなどの有機アミン類、
たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム。
セシウムなどのアルカリ金属の水素化物９水酸化物、炭
酸塩などが用いられる。溶媒としては反応を用害しない
かぎりどのようなものでもよく、具体的には例えば水、
テトラヒドロフラン、ジオキサン２アセトニトリル、Ｎ
、Ｎ−ンメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホルアミドあるいはこれらの
混合溶媒などが用いられる。反応時間は約５分間ないし
３０時間程度であり、反応温度は、通常的−２０℃ない
し１００°Ｃ程度である。
化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩ）への反応は、化合物（
Ｘ）を溶媒中で酸と反応させることによって行われる。
酸としては、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸
、ギ酸などが用いられる。溶媒は反応を阻害しないかぎ
りどのようなものでもよ（、具体的には例えば、水、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン２アセトニトリル、アセ
トン、ジクロルメタン。
酢酸エチルおよびこれらの混合溶媒などが用いられる。
化合物（ＸＩ）から化合物（Ｘｌｌ）への反応は、ペニ
シリンの６位のアミノ基あるいはセファロスポリンの７
位のアミノ基への保護基の導入反応あるいはアシル化反
応に準じて行なうことができる。より具体的には、（Ｉ
′）から（Ｉ）への製造に関し、Ｒ１′の変換反応とし
て、前記したアシル化の方法に従い行なうことができる
。
前記式中、Ｒ５８が前記した意義のうち、水素に変換さ
れ得る基である場合、化合物（Ｘ［１，）から化合物（
ＸＩ［Ｉ）の反応は、化合物（■）を溶媒中例えばトリ
メチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド、ｔ−プチルノメチルンリルトリフレートあるいは
ジフェニルメチルシリルクロリド等のシリル化剤と塩基
の存在下反応させることによって行われる。溶媒は、反
応を阻害しないかぎりどのようなものでもよく、具体的
には例えばジクロルメタン、酢酸エチル、ベンゼン、ク
ロロホルム、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどがあげられる。塩基としては、トリエチルアミ
ン、トリーｎ−ブチルアミン、Ｎ、、Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン、イミダゾールまたはメチルイミダゾールな
どの有機アミン類が挙げられる。
反応時間は約５分間ないし３０時間程度であり、反応温
度は、通常約−２０℃ないし１００°Ｃ程度である。
化合物（ＸＩ［［）から化合物（■）への変換反応は、
溶媒中、例えば、塩化第二水銀、硝酸第二水銀、硝酸銀
または硝酸タリウム等を加えることにより、水銀、銀、
またはタリウムなどの金属イオン存在下で行われる。Ｒ
”が水素の化合物（ＩＶ）は、生成物を硫化水素と反応
させることにより得られる。またＲ５７が水素の化合物
（ＩＶ）は、さらに、たとえば塩酸等の無機酸、または
、例えば酢酸、ギ酸、トリフルオル酢酸などの有機酸等
の酸を作用させることによって得られる。反応溶媒は、
メタノール。
エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン。
酢酸エチル、クロロホルム、Ｎ、Ｎ−ンメチルアセトア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが具体例とし
て挙げられ、反応温度は通常約−７８℃から５０℃程度
で行われるが、これ以外の温度で行なってもよい。
原料化合物である化合物（Ｖ）において、Ｒ８とＲ７が
水素、Ｒ５９が前記した意義のうち、カルボキシル基か
ら誘導される基である場合、たとえば次反応式に従って
製造することができる。
（ＸＩＶ）　　　　　　　　（Ｖ） ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］上式で示され
る反応において、化合物（ＸＩＶ）は、それ自体公知の
方法たとえば、庄野達哉、松村功啓らの有機合成化学協
会誌、３９，３５８−３７３（１９８１）に記載の方法
で化合物（Ｖ）に変換される。たとえば化合物（、ＸＩ
Ｖ）において、Ｒ４−Ｒ５−Ｈで、Ｒ５”−Ｒ５１１＝
　ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である化合物から、化合物（Ｖ）
において、Ｒ４＝　Ｒ５＝　Ｒ８−Ｒ’＝Ｈで、Ｒ５２
＝Ｒ”−ＣＯ，０ＣＨ２ＣＨ３である化合物を製造する
方法は、例えばジャーナルフユアプラクテッシエヘミー
（Ｊ　、　Ｐｒａｋ、、　Ｃｈｅｍ、　）３７．３０２
Ｃ１９６８）に記載されている。化合物（Ｖ）において
、Ｒ６とＲ７のいずれも、またはいずれかが水素でない
場合、たとえば次反応式で示される方法により製造する
ことができる。
［式中、各記号は前記と同意義をしめず。］本方法では
、化合物（ＸＩＶ）を、それ自体公知の方法たとえば、 １）岩澤伸冶ら有機合成化学協会誌４４７３２）自由ら
オーガニック　リアクションズ２８巻３章（１９８２） ３）エバンズら　トピックス　イン　ステレオケミスト
リー　１３巻　１章（１９８２）４）　ヒースコック　
アシンメトリツク　シインセシス　３巻　２章（１９８
４） に記載の方法で、化合物（ＸＶ）とのアルドール反応に
付すことにより化合物（ＸＵに変換し、これを脱水反応
に付し、化合物（Ｖ）に変換する。
原料化合物である化合物（Ｖｌ）は、たとえば次反応に
準じて製造される。
［式中、Ｒ”は脱離基を、φ、Ｒ”、’Ｒ２，Ｒ０，Ｒ
７゜Ｒ５７およびＲ５８は前記と同意義を示す。］化合
物（χ■）［千代らのジャーナル　オブ　アンティバイ
オティクス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）　　３８
　。
３４６（１９８５）に記載されている方法またはこれに
準じた方法で合成される。］から化合物（Ｘ■）を得る
反応は、化合物（Ｘ■）を溶媒中で、塩基の存在下トリ
チルメルカプタンと反応させることによって行われる。
Ｒ６２で示される脱離基の具体例としては、臭素、塩素
、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオルメタ
ンスルボニルオキシなどが挙げられる。
化合物（Ｘ■）から化合物（Ｖｌ）への変換反応は、溶
媒中、例えば、塩化第二水銀、硝酸第二水銀、硝酸銀ま
たは硝酸タリウム等を加えることにより、水銀、銀４ま
たはタリウムなどの金属イオン存在下で行われる。Ｒ５
８が水素の化合物（Ｖｌ）は、このようにして得られた
性成物を更に硫化水素と反応させることにより得られる
。またＲ５０が水素の化合物（ＶＩ）は、硫化水素と反
応させる代わりに、たとえば塩酸等の無機酸、または、
例えば酢酸、ギ酸。
トリフルオル酢酸などの有機酸等の酸を作用させること
によっても得られる。反応溶媒は、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、シクロルメタン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが具体例として挙げら
れ、反応温度は通常−７８℃から５０℃程度で行われる
が、これ以外の温度で行なってもよい。塩基としては、
たと＆ば、ピリジン、トリエチルアミン、トリーローブ
チルアミンなどの有機アミン類、たとえばリチウム。
ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属の
水素化物、水酸化物、炭酸塩などが用いられる。
溶媒としては反応を阻害しないかぎりどのようなもので
もよく、具体的には例えば水、テトラヒドロフラン５ジ
オキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド２ヘキザメチルホ
スホルアミドあるいはこれらの混合溶媒などが用いられ
る。反応時間は約５分間ないし３０時間程度であり、反
応温度は、通常的−２０℃ないし１００℃程度である。
原料化合物である化合物（ＸＩＶ）は、たとえば次反応
式で示される方法によって製造できる。
［式中、Ｒ３は水素を、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１′は前
記と同意義を有する。］ 本反応では、化合物（ＸＩＸ）を、ペプタイド分野で知
られている自体公知のカルボン酸のエステル化等の方法
、就中、（１）へ導くための（１′）のＲ”および／ま
たはＲ５２の変換反応に関して前記したエステル化の方
法に従って化合物ＣＸＮ’）に変換する。
原料化合物である化合物（■）においてＲ５９か前記し
た意義のうち、カルボキシル基から誘導される基である
場合、たとえば次反応式で示される方法により製造する
ことができる。
［式中、各記号は、前記と同意義を有する。］本方法で
は化合物（ＸＩＸ）を、溶媒中ブロム、塩素などのハロ
ゲン化剤を作用させて化合物（、ＸＸ）に変換し、これ
をペプタイド分野で知られている自体公知のカルボン酸
のエステル化等の方法、就中、（Ｉ）へ導くための（■
′）のＲ”および／またはＲ５２の変換反応に関して前
記したエステル化の方法に従って化合物（■）に変換す
る。化合物（ＸＩＸ）から化合物（Ｘ、Ｘ）への反応に
用いられる溶媒としては、酢酸、クロロホルム、ジクロ
ルメタン、四塩化炭素などが挙げられ、反応温度は通常
約−２０℃ないし１００℃、で行われる。
化合物（ＸＸ）から化合物（■）への変換は、例えば塩
酸または硫酸などの酸の存在下、メタノール、エタノー
ル、ベンジルアルコールを作用させること、例えばジア
ゾメタン、ジフェニルジアゾメタンを作用させること、
または例えば硫酸存在下イソブチンを作用させることな
どの方法によってエステル化された化合物（■）に変換
される。
原料化合物として用いられる化合物（ＸＩＸ）は、たと
えば次の方法により製造することができる。
なお、式中のＲ３，Ｒ４、Ｒ５およびＲ”は、前記と同
意義を有する。
化合物（ＸＸＩ）→化合物（ＸＩＸ）：本工程は、式 で表わされる化合物の２つあるカルボキシル基のうち１
位のカルボキシル基のみを選択的にエステル化し、ハー
フェステル体である化合物（ＸＩＫ）を製造する工程で
ある。本反応は化合物（ＸＸＩ）を溶媒中で、当量の塩
基の存在下、約当債ないし小過剰のエステル化剤と反応
させることにより行なゎれる。ここで用いられるエステ
ル化剤としては、たとえばヨウ化メチル、ベンジルプロ
ミド、ｐ−ニトロベンジルプロミド、ｍ−フェノキシベ
ンジルプロミド、ｐ−ｔ−ブチルベンジルプロミド、ジ
フェニルメチルプロミド、ピバロイルオキシメチルクロ
リドなどのハライド類、たとえば硫酸ジメチル、硫酸ジ
エチルなどの硫酸ジアルキル類などが挙げられる。塩基
としては、たとえば、ジイソプロピルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、シクロヘキシルイソプロピルアミン、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリーｎ−ブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯ
，、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ−メチルピロリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピリド［１゜２−ａ］ピリミジン−２−オン、４−ジ
メチルアミノピリジン、ピリジン、ルチジン、γ−コリ
ジンなどの有機アミン類、たとえばリチウム、ナトリウ
ム。
カリウム、セシウムなどのアルカリ金属との水素化物、
水酸化物、炭酸塩などが用いられる。
溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド。
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキザメチルポスホル
アミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフランなどが用いられる。反
応温度は、通常約−２０℃ないし１００℃程度であり、
反応時間は、約５分間ないし３０時間程度である。
化合物（ＸＸＩ）→化合物（Ｘ■）−化合物（ＸＸＩＩ
Ｉ）−化合物（Ｘ　ＩＸ）・ 本工程は、化合物（ＸＸ［）にベンジルカルバメートを
反応させ、式 で表わされる化合物（ＸＸＩＩ）を製造し、次いでこれ
をエステル化反応に付すことにより、式で表わされる化
合物（ＸＸＩ［ｆ）に変換した後、酸処理することによ
り、化合物（ＸＩＸ）を製造する工程である。
本反応は化合物（ＸＸＩ）に対し、ペンジルヵルバノー
上を約当量ないし小過剰用い、通常無溶媒で減圧下に加
熱して脱水縮合することにより行なわれる。減圧度は約
０．１ｍｍＨＨないし５０ｍｍＩ−ＴＨ程度である。反
応温度は、通常的５０℃ないし１２０℃程度であり、反
応時間は、約３０分間ないし２０時時間径である。化合
物（ＸＸｎ）はついでエステル化反応に付し、化合物（
ＸＸＩ）に変換する。
エステル化反応は前記の化合物（ＸＸ［）から化合物（
ＸＩＸ）へのエステル化と同様の条件を適用することに
より実施される。さらにたとえばジアゾメタンなどのよ
うなジアゾアルカン類と、あるいはたとえばメタノール
、エタノール、ベンジルアルコールなどと、たとえばＤ
ＣＣなどのカルボジイミド縮合剤の存在下にエステル化
を行なう場合もある。
エステル化の方法は適宜目的とするエステルにより選択
されるが、ここで用いられるエステルは次反応で酸を使
用するために比較的酸に安定なものが選ばれる。化合物
（ＸＸＩＩ）は酸処理することにより化合物（ＸＪＸ）
へ変換される。ここで用いられる酸としては、たとえば
過剰量の塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸、過ヨウ素
酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などが単独あるいは組み合わせて用いられる。そ
れらの中で臭化水素酸−酢酸を組み合わせたものが好適
である。
反応温度は約θ℃ないし５０℃程度であり、反応時間は
約１５分間ないし５時間径度である。
化合物（ＸＸＩ）−化合物（ＸＸＩＶ）→化合物（ＸＩ
Ｘ）：本工程は化合物（ＸＸＩ）にハロゲノ炭酸エステ
ルを反応させ式 で表わされる化合物（ＸＸＩＶ）に導き、ついで脱炭酸
することにより化合物（Ｘ、］ＸＸを製造する工程であ
る。例えば、２−オキソグルタル酸（化合物（Ｘ累）に
おいてＲ３＝Ｒ’＝Ｒ５＝Ｈの化合物）とクロロ炭酸エ
チルとを反応させ、ついで脱炭酸して２−オキソグルタ
ル酸の１−エチルエステルを合成する例は、例えば、Ｊ
　、　Ｍ、　Ｄｏｍａｇａｌａ、　、テトラヘドロン・
レターズ（Ｔ　ｅ、ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔ
ｅｒｓ）２１巻、４９９７頁、１９８０年に記載されて
いる。
本反応は化合物（ＸＸ［）を溶媒中で塩基の存在下に、
ハロゲノ炭酸エステルと反応させ、ついで脱炭酸するこ
とにより化合物（ＸＩＸ）を製造する。ハロゲノ炭酸エ
ステルの具体例として、たとえば、クロロ炭酸メチル、
クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸−
２，２，２−トリプロピルチルなどが挙げられる。ここ
で用いられる塩基としては、たとえばトリエチルアミン
、トリプロピルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、ＤＡ
ＢＣＯ，ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、３．４〜ジヒドロ−
２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン、４
−ジメチルアミノピリジン、ピリンン、ルチジン、γ−
コリジンなどの有機アミン類、たとえばリヂウム、ナト
リウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、たと
えばマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属
あるいはこれらの水素化物、水酸化物、炭酸塩あるいは
アルコラード類などが用いられるゎ溶媒としては、たと
えばジクロロメタンクロロホルム、テトラヒドロフラン
、ジオキザン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドなどの通
常の溶媒が用いられる。本反応は化合物（ＸＸＩ）に対
して約当量の塩基ならびに約当量のハロゲノ炭酸エステ
ルが使用される。反応温度は通常約−３０℃ないし６０
℃であり、反応時間は約１分間ないし２時皿程度である
。化合物（ＸＸＩＶ）はとくに単離する必要がなく、前
記反応条件で脱炭酸反応も引き続き進行し、化合物（ｘ
ＩＭ、）を−挙に得ることができる。
化合物（ＸＸＩ）−化合物（ＸＸＶ）−化合物（ＸＩＸ
）：本工程は化合物（ＸＸＩ）に脱水剤を作用させ。酸
無水物である式 で表わされる化合物（ＸＸＶ）を製造し、ついでアルコ
ールを反応させ、化合物（Ｘ　ＪＸ　）を製造する工程
である。本反応で用いられる脱水剤としては、たとえば
オキン塩化リン、チオニルクロリド、ククロスルポン酸
などのハロゲン化合物、たとえば無水酢酸、無水トリフ
ルオロ酢酸などの低級脂肪酸の酸無水物、たとえばアセ
チルクロリドなどの酸ハライド、たとえばＮ、Ｎ’−カ
ルボニルシイミグゾール、Ｎ−トリフルオロアセデルイ
ミダゾールなどのイミダゾール誘導体、ＤＣＣなどが挙
げられる。上記の酸ハライドを使用する時は、たとえば
ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基を併用する
場合もある。本反応は化合物（ＸＸＩ）に対し、約当量
ないし過剰量の脱水剤を使用し、溶媒中で行なうか、あ
るいは脱水剤が液体の場合は溶媒を兼ねて行なわれる。
溶媒としては、たとえば、ジクロメタン、ベンゼン、ト
ルエン、アセトニトリルなどが用いられる。反応温度は
、通常的ｏ℃ないし１００°Ｃ程度であり、反応時間は
約１５分間から３０時間程度である。ついで化合物（Ｘ
ＸＶ）と約当量ないし過剰量のアルコールを反応させる
と、化合物（ＸＩＸ’）が得られる。ここでアルコール
のとしては、前記したＲ”ＯＨまたはＲ”’ＯＨＥ式中
、Ｒ５１およびＲ”’は前記と同意義を有する。］で表
わされるアルコールが用いられる。たとえばメチルアル
コール。エチルアルコール、ベンジルアルコール、ｐ−
ニトロベンジルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなど
が挙げられる。この反応では、たとえば硫酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩化亜鉛。
酢酸ナトリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン。４−ピロリジノピリジン、トリエチルアミン。炭化
カルシウムなどの触媒を用いる場合もある。反応温度は
、約０℃ないし１００℃程度であり、反応時間は約１０
分間ないし４日間程度である。
本工程は化合物（ＸＸＩ）をジエステル化して式で表わ
される化合物（ＸＸＶＩ）を製造し、ついで１位のエス
テル基のみを選択的に加水分解し、式で表わされる化合
物（ＸＸ■）に変換後、１位のカルボキシル基に５位の
エステル基と異なるエステル基を導入し、式 で表わされる化合物（ＸＸ■）を得、最後に５位のエス
テル基のみを選択的にカルボキシル基に変換し、化合物
（ＸＩＸ）を製造する工程である。上記式％式％ は、たとえばメチル、エチルなどのアルキル基たとえば
ベンノル、ｐ−ブロムベンジル、ｐ−ニトロベンジルな
どのアラルキル基などが挙げられる。
化合物（ＸＸＤから化合物（ＸＸＶＩ）の反応は、さき
に化合物（ＸＸＩ）から化合物（ＸＩＸ）の製造法で記
載した方法において、エステル化剤および塩基を化合物
（ＸＸＩ）に対し、それぞれ約２当量ないし過剰量使用
することにより行なわれる。化合物（ＸＸＶＩ）から化
合物（ＸＸ■）の加水分解は、通常、たとえばリヂウム
、ナトリウム、カリウム、センウムなどのアルカリ金属
の水酸化物、炭酸塩、アルコラードなどの塩基により溶
媒中で行なわれる。溶媒としては、水、メタノール、エ
タノ、−ル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシ
ドなどが単独にあるいは混合溶媒として用いられる。本
加水分解反応は、化合物（ＸＸＶＩ）に対して約当量の
塩基を用いて行なわれる。反応温度は、通常的Ｏ℃ない
し８０℃程度であり、反応時間は、約１０分間ないし２
０時間程度である。化合物（ＸＸ■）から化合物（ＸＸ
■）のエステル化反応は、さきに化合物（ＸＸＩ）から
化合物（Ｘ　ＩＸ）の製造法で記載した方法に従って行
なうことができる。さらに化合物（ＸＸ■）を酸触媒存
在下イソブチンと反応させｔ−ブチルエステルを製造す
る場合もある。化合物（ＸＸ■）から化合物（ＸＩＸ）
への変換反応は、１位の−エステル基が塩基に対して安
定であり、５位のエステル基が安定でない場合（たとえ
ば、Ｒ５２−ｔ１ブチル、Ｒ６３＝メヂルなどの場合）
は、前記の化合物（ＸＸＶＩ）から化合物（ＸＸ■）へ
のアルカリ加水分解の方法を適用することにより達成さ
れる。また１位のエステル基が還元条件に安定であり、
５位のエステル基が安定でない場合（たとえば、Ｒ５２
−１−ブチル、Ｒ６３〜ベンジルなどの場合）は、還元
による方法により選択的にハーフェステル体［化合物（
ＸＩＸ）］が得られる。還元方法としては、たとえばパ
ラジウム炭素５パラジウム黒、パラジウム炭酸バリウム
、酸化白金、白金黒、ラネーニッケルなどの金属触媒を
用いる触媒還元による方法、たとえば亜鉛、鉄、クロム
などの金属と、たとえば塩酸、ギ酸、酢酸などの酸によ
る還元方法などが適用される。還元による方法は通常溶
媒中で行なわれ、たとえば水、メタノール、エタノール
、酢酸エチル。
アセトンあるいは上記の酸などが用いられる。反応温度
は通常的Ｏ℃ないし６０°Ｃ程度であり、反応時間は約
１０分間ないし２０時間である。
叶 本工程は、式 で表わされる化合物（ＸＸＩＸ）をエステル化シ、式で
表わされる化合物（ＸＸＸ）に導いた後、加水分解反応
に付して、式 で表わされる化合物（ＸＸＸ［）を得、これを再びエス
テル化して、式 で表わされる化合物（ＸＸ■）に変換し、さらに水酸基
を酸化して化合物（、Ｘ、Ｘ■）（前出）とし、これを
前記した化合物（ＸＸ■）から化合物（ＸＴＸ）の反応
に付し、化合物（Ｘ、ＩＭ）を製造することができる。
原料化合物（、Ｘ　ＸＩ　Ｘ　）においてＲ３＝　Ｒ４
＝　Ｒ５−Ｈである化合物は文献既知であり、グルタミ
ン酸から容易に合成することができる［呑口ら、テトラ
ヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、３０，３５４７
　（１９７４）参淵、］、Ｒ３〜Ｒ５に置換基のある化
合物も、この方法に準じて合成することができる。化合
物（ＸＸ　、ＩＭ、）から化合物（、ＸＸＸ）へのエス
テル化は、さきに化合物（ＸＸＩ）から化合物（Ｘ’ｌ
Ｘ）への製造法で記載した方法と同様にして製造される
。さらに化合物（ＸＸＩＸ）をたとえばイソブチンなど
のアルケンと、たとえば硫酸、塩酸等の酸あるいは三フ
ッ化ホウ素などを触媒として付加させ、ｔ−アルキルエ
ステルを製造する場合もあり、本反応は通常溶媒中で行
なイっれる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼンなどが用いられ、過剰量のイソブチンを
導入後、密封し、約０℃ないし５０°Ｃで、約５時間な
いし数日間程度反応させることにより実施される。化合
物（ＸＸＸ）から化合物（ＸＸ、Ｘｒ）のアルカリによ
る加水分解は、さきの化合物（ＸＸＶＩ）から化合物（
ＸＸ■）の製造法で記載した方法が適用できる。なお、
本反応を行なうためには化合物（ＸＸＸ）のエステル基
がアルカリに対して比較的安定なもの（たとえばＲ５２
−ｔ−ブチルオキシカルボニル）を選択する必要がある
。化合物（ＸＸＸＩ）から化合物（Ｘ、Ｘ■）へのエス
テル化は、前記の化合物（Ｘ　Ｘ［［）から化合物（Ｘ
Ｘ朋）への方法と同様に実施される。化合物（ＸＸ、Ｘ
ｌ［）から化合物（ＸＸ■）への酸化反応は、化合物（
ＸＸＸ［ｌ）を溶媒中で、酸化剤と処理することにより
行なわれる。酸化剤としては、たとえば過マンガン酸カ
リウム、二酸化マンガン、ジメチルスルポキシド（ＤＭ
ＳＯ）−ＤＣＣ，ＤＭＳＯ−無水酢酸、ＤＭＳＯ−オキ
ザリルクロリド、ＤＭＳＯ−五酸化リンなどが用いられ
る。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ア
セトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ＤＭ
ＳＯ，Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、エー
テルなどが用いられる。本反応は通常化合物（ＸＸＸ［
ｌ）に対し約当量ないし過剰量の酸化剤を使用する。反
応温度は約−８０℃ないし６０℃程度であり、反応時間
は約１０分間ないし３０時間である。
化合物（ＸＩＸ）においてＲ５２がアミド化されたカル
ボキシル基である化合物の製造は、前記の化合物（ＸＸ
■）に前記したカルボン酸のアミド化の製造法を適用し
、ついで化合物（ＸＸ■）から化合物（ＸＩＸ）を製造
する方法で記載した方法に従って行なうことができる。
本発明に用いられる原料化合物である化合物（、Ｘ　Ｘ
［）は、既に報告されている種々の方法によって製造す
ることができる。たとえば以下に挙げる文献によって、
化合物自体が公知であるか、またはこれらの文献に記載
の方法に従って化合物（Ｘ累〕を得ることができる。
（１）、オーガニック・シンセシス（ＯｒｇａｎｉｃＳ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｃｏ１１ｅｃｔｉｖｅ　　ｖｏｌ
、　３．５１０（＋　９５５） （２）、　Ｍ、　Ｅ、　Ｅ、　Ｂｌａｉｓｅ　　ｅｔ　
　ａｌ、　、ブレテン・デュ・う・ソシエテ・シミク・
デュ・フランス（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　　ｄｅ　　ｌａ　
　５ｏｃｉｅｔｅ　　Ｃｈｉｍｉｑｕｅ　　ｄｅＦｒａ
ｎｃｅ、）、９，４．５８（１９１１，）（３）、　Ｗ
、　Ｈ，Ｐｅｒｋｉｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　、ジャーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ　ｏｕｒｎａ
ｌ　　ｏｆｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｓ　ｏｃｉ
ｅｔｙ）　７９　、７２９（４）、　Ｊ、　Ｃ，Ｂａｒ
ｄｈａｎ、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエテ
ィ、　、１９２８，２５９１（５）、　Ｗ、　Ｎ、　Ｈ
ａｗｏｒｔｈ　　ｅｔ　　ａｌ、　、ジャーナル・才ブ
・ザーケミカル・ソサエテ仁１０５゜１３４２（１９１
４，） （６）、　Ｆ、　Ｃ，Ｈａｒｔｍａｎ、バイオケミスト
リー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０　、　８９４　
（１９８１）（７）、　Ｇ、　Ｈｅ５ｓｅ　　ｅｔ　　
ａｌ、　、アナーレン・デア命ヘミ−（Ａｎｎａｌｅｎ
　　　ｄｅｒ　　Ｃｈｅｍｊｅ）、６９７゜化合物（Ｘ
ＸＩ）は、次反応式などに従って製造することができる
。
（ＸＸＸＩＩＩ）（ＸＸＸＩＶ）　　　　　　　（ＸＸ
ＸＶ）（ＸＸＩ） なお、上記式中、Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５およびＲ”は前記と
同意義を有する。
化合物（ＸＸＸＩ）から化合物（ＸＸＸＶ）への変換は
いわゆる　ＣＪａｉｓｅｎ縮合としてよく知られている
反応であり、化合物（ＸＸＸＩＩ［）と化合物（ＸＸＸ
Ｊｖ）を溶媒中塩基の存在下に縮合させる工程である。
本反応に用いられる塩基としては、たとえばリチウム、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、たとえばマ
グネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、ある
いはこれらの水素化物、アルコラード、アミド、アルキ
ル金属など、あるいは第四アンモニウムなどが挙げられ
る。溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコ
ール類（アルコラードを用いる場合には、アルコラード
のアルコキシル基と同一のアルコキシル基を有するアル
コール）、エーテル、テトラヒドロフラン１ジオキサン
、、Ｎ　、、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、１．２−ジ
メトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン
などが用いられる。反応温度は、通常的０℃ないし８０
℃程度であり、反応時間は、約１０分間ないし１０時間
程度である。
化合物（ＸＸＸＶ）から化合物（ＸＸＩ）への変換は酸
、アルカリあるいは還元的処理を行なうことにより化合
物（ＸＸＩ）を製造する工程である。本反応は前記のた
とえば化合物（ＸＸＶ［、）から化合物（ＸＸ■）へあ
るいは化合物（ＸＸ■）から化合物（ＸＩＸ）への製造
法に従って実施することができる。
化合物（ＩＩＩ）の製造法 本工程は、化合物（■）を反応させ、式１式中、Ｒ”、
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５，Ｒ”、Ｒ５８，ＺおよびＹは
前記と同意義を示す。」で表わされる化合物またはその
エステルまたは塩を得、当該化合物のＲ５８が前記した
意義のうち、水素に変換し得る基である場合、Ｒ５６を
水素に変換して化合物（ＩＩＩ）またはそのエステルま
夫は塩を製造する工程である。
本反応は通常溶媒中あるいは無溶媒で化合物（■）を活
性化剤と反応させることにより実施される。ここで用い
られる活性化剤としては先に、化合物Ｕ１．）から（Ｉ
′）への反応に関し、説明し、例示したカルボキシル基
の活性化剤が用いられ得るが、本反応は化合物（■）を
、該化合物に対し約当量から過剰量の前記活性化剤で、
溶媒中あるいは無溶媒で処理することにより実施される
。また反応に支障のない限り、たとえば、トリエチルア
ミン、ジイソプ口ピルエチルアミン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジンなどの塩基を使用する場合もある
。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン。
ベンゼン、トルエンなどが用いられる。反応温度は、通
常的−２０℃ないし１００℃程度であり、反応時間は、
約３０分間ないし５０時間程度である。化合物（ＸＸＸ
Ｖ［）において、Ｒ５８が前記した意義のうち水素に変
換しうる基である場合、化合物（■）から化合物（Ｕ　
、）への製造法に準じて、当該化合物（ＸＸＸＶＩ）は
化合物（Ｉ）に変換される。
尚、上記化合物（ＩＩ）〜（■）のエステルとしては、
各置換基または側鎖の置換基としてカルボキシル基等を
含む場合、これらカルボキシル基の化合物（１）につい
て前記したようなエステルが挙げられる。また上記化合
物（ｆｌ）、、（Ｉ）、（Ｖ）、、（■）、（■）の塩
としても、カルボキシル基や塩基性基を置換基と含む場
合、これらの基についての化合物ＣＩ）について前記し
たような塩が挙げられる。
かくして得られる各中間体化合物は、自体公知の手段た
とえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥、結
晶化、再結晶１分留、クロマトグラフィーなどにより半
部することができる。
このようにして得られる化合物（ｎ）および（ＩＩＩ）
は、新規物質でありたとえば化合物（Ｊ′）を製造する
ための原料化合物として有用である。
また、上記のようにして得られる化合物（Ｉ）またはそ
のエステルまたは塩は医薬として有用であり、たとえば
ある種のダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対して抗菌力を
有する。化合物（−１，）のなかで代表的な化合物の各
種微生物に対する抗菌スペクトルは次表１に示すとおり
である。
（注１）培地：　Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ　　ｓｏｙ　　
ａｇａｒ接種菌量：　　１０６ＣＦＵ／ｍｌ （注２）化合物（１−５）、（１−６）および（１−１
８）はそれぞれ後述の実施例５，６．１８で製造された
化合物を示す。
本発明化合物の毒性は低い。
このように、本発明の化合物は、ある種のグラム賜性菌
、ダラム陰性菌に対し抗菌力を示すので、細菌による感
染をひきおこされた晴乳動物（例、マウス、ラット、犬
、豚、牛２人など）の細菌感染症（例、呼吸器感染症、
尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産
婦人科感染症、外科感染症など）の治療に細菌感染症治
療剤あるいは抗菌剤として用いることができる。
本発明化合物を投与するには、適宜の薬理的に許容され
得る置体、賦形剤、希釈剤と混合し、たとえば錠剤、顆
粒剤、カプセル剤、ドロップ剤などの剤型にして経口的
に投与することができ、または常套手段によってたとえ
ば注射剤に成型し、常套手段によってＭＡされた滅菌性
担体中に配合し非経口的に投与することができる。
本発明化合物の１日投与量は、例えば、注射剤として投
与する場合化合物（Ｊ、）として約２〜１００ｍｇ／Ｋ
ｇ、さらに好ましくは約５〜４０ｍｇ／に２となる量で
ある。
上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤（
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、マクロゴールなどう、崩壊剤（例
、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムな
ど）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）、滑沢剤（例
、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などを適宜
配合することができる。
また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベンジ
ルアルコール、クロロブタノール。
パラオキン安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピ
ルなど〕、緩衝剤（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウ
ム緩衝液など）などを適宜配合することができる。
衷嵐鯉 本発明は、さらに下記の実施例、参考例で詳しく説明さ
れるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定
するものではなく、また本発明の範回を逸脱しない範回
で変化させてもよい。
実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶出
は、特記しない場合はＴＬＣ（ＴｈｉｎＬａｙｅｒ　Ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層りａマドグラフィ）
による観擦下に行なわれた。、ＴＬＣ観察においては、
ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０
Ｆ、５□を、展Ｂ８溶媒としてカラムクロマトグラフィ
で溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ
検比器を採用した。また、ＴＬＣプレート上のスポット
に４８％ＨＢ　ｒを噴霧し、加熱して加水分解した後に
ニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ）試薬を噴霧し、再
び加熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検圧法として併用
して目的物を含む溶出分画を確認し、集めた。
展開溶媒に関して、（）に示した数値は、各混合溶媒の
容量混合比を表し展開溶媒として二種類のものが用いら
れている場合は、特記しない限り、（）内の最初に示し
た容量混合比の溶媒で副産物を溶出し、つづいて（）内
の矢印の後に示した容量混合比の溶媒で目的物を溶出し
た。“アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）Ｘ　Ａ　
Ｄ　−２’を用いるカラムクロマトグラフィ精製では、
展開溶媒として実施例、参考例中に特に言及がされてい
なければ、最初に水、ついでエタノール水溶液を濃度を
徐々に上げながら用いた。
“アンバーライト”はローム　アンド　ハース社（Ｒｏ
ｈｍ　＆　１ｌａａｓ　Ｃｏ、　ｉｎ　Ｕ、Ｓ、Ａ）製
である。特記しない限りカラム用シリカゲルは、和光純
薬社製の和光ゲル（、−３００（２００〜３００メツシ
ユ）を用い、ジャーナル　オブ　ザ　オーガニック　ケ
ミストリー、先走、　２９２３　（１９７８）に記載さ
れている方法に準じてフラッシュクロマトグラフィーに
付した。ＮＭＲスペクトルは、内部または外部基準とし
てテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮＥＭ３９０
型（９０ＭＨｚ）、ＶＡＲＩＡＮＴ　６０型（６０ＭＩ
−（Ｚ）、ＪＥＯＬ（日本電子）ＪＮＭ−ＧＸ２７０型
（２７０Ｍ　ＨＺ）またはＪＥＯＬ（日本電子）ＪＮＭ
−Ｇ　Ｘ　４００　ｆＭ　（４ＱＯＭ　Ｈｚ）スペクト
ロメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。質量ス
ペクトルとして、ＦＤＭＳ、およびＳＩＭＳと記したも
のは、それぞれツイールドブソープション　マススペク
トル（Ｆ　Ｄ−ＭＳ　：Ｐｉｅｌｄ　Ｄｅｓｏｒｐｔｉ
ｏｎ　　ＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｕｍ）およびセコンダリ
ーイオンマススペクトル（Ｓ　Ｉ　Ｍ　Ｓ　：５ｅｃｏ
ｎｄａｒｙ　Ｉｏｎ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を
、１＋ｉｔａｃｈｉＭ　−８０Ａ型スペクトロメーター
で測定したものである。尚“室温”とあるのは通常的０
℃から４０℃を意味する。また、特記しない限り、％は
重量百分率を示す。混合溶媒を用いた場合の（）内の数
字は各溶媒の容量混合比を示す。実施例、参考例中の記
号は次のごときを意味する。
Ｓ　　　ンングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）ｄ　　：ダブ
レット（ｄｏｕｂｌｅｔ）ｔ　　　Ｊリプレット（ｔｒ
ｉｐｌｅｔ）ｑ　　：クワルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ＡＢｑ°ＡＢ型クワルテッり（ＡＢ　　ｔｙｐ−ｅ　ｑ
ｕａｒｔｅｔ）ｄｄ、ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ
　ｄｏｕｂｌｅｔ）ｍ　　・マルヂプレット（ｍｕｌｔ
ｉｐｌｅｔ）ｓｈ・ショルダー（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）ｂ
又はｂｒニブロード（ｂｒｏａｄ） Ｊ　　：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎ
ｓｔａｎｔ）ｍｇ：ミリグラム（ｍ　ｉ　Ｉ　ｌ　ｉｇ
ｒａｍ）ｇ　　：グラム（ｇｒａｍ） 淑　　：ミリリーター（ｍｉｌｌｉｌｉｔｅｒ）ｕＱ　
　：マイクロリーター（ｍｊｃｒｏｌ　１ｔｅｒ）ρ　
　：リーター（ｌｉｔｅｒ） ｐｐｍ　　百万分の−（ｐａｒｔ　ｐｅｒ　ｍ１ｌｌｉ
ｏｎ）Ｈ２：ヘルツ（Ｈｅｒｚ） ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓ
ｕｌｆｏｘｊｄｅ） Ｄ　ｘ　Ｏ＋重水 参考例１ ２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロベンジル）エ
ステル［化合物（１）］の製造：（ａ）２−オキソグル
タル酸２．９３ｇのジメチルホルムアミド２０滅溶液に
シンクロヘキシルアミン３６３ｇを加え５０℃に加温し
た。ついで４−ニトロベンジルプロミド４．７５ｇを加
え、７０℃で１５分間攪拌した。今後酢酸エチルＩ００
顧を加え析出した結晶をろ去し、酢酸エチルで洗浄した
。ろ液および洗液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄
後、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下に留去し、
残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ〜
に付し、ヘキザンー酢酸エヂルー酢酸（５０゜５０：Ｉ
）で溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧濃縮する
と、題記化合物（］）５．２ｇが結晶として得られた。
融点：ｌ０Ｏ−１０２℃ Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　１７３５．１７０７．１５
３０．１３４５゜ａｙ １２７５、１０１０ ８５Ｎ　（９０ＭＩ−Ｉｚ、　ＣＤ　Ｃ１，−ｄ、−Ｄ
　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ；２．５−２．８（２Ｈ，ｍ）、２．
９−３Ｊ（２Ｈ，ｍ）、５．４０（２ｔ（、ｓ）。
７．６２（２＋１．ｄｊ二９Ｈｚ）、８．２８（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）元素分析値：Ｃ，２Ｈ，、Ｎｏ７ 計算値　Ｃ，５１，２５，Ｈ，３，９４，Ｎ、４．９８
実測値　Ｃ，５１，１７，Ｈ，３，９２，Ｎ、４．９６
（ｂ）、２−オキソグルタル酸２．９３ｇのジメチルホ
ルムアミド２０蔵溶液に、トリエチルアミン２．７９一
ついで４−ニトロベンジルプロミド４．５３ｇを加え室
温で５時間攪拌した。反応液を氷水中に注加し、酢酸エ
チルで抽出（２回）した。ついで参考例１（ａ）と同様
に処理すると、題記化合物（＋）３．６ｇが結晶として
得られた。
（Ｃ）、２−オキソグルタル酸モノナトリウム塩３．３
６ｇのジメチルホルムアミド３０旋懸濁液に４−ニトロ
ベンジルプロミド４．５３ｇを加え、５０６Ｃ〜６０℃
で２時間攪拌した。反応液を氷水中に注加し、酢酸エチ
ルで抽出（２回）した。ついで実施例１（ａ）と同様に
処理すると、題記化合物（１）３．９２ｇが結晶として
得られた。
参考例２ ２−オキソグルタル酸　１−メチルエステル［化合物（
２）］の製造・ ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、６゜８７８（１９４１）に記載の方法によ
り得た２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５＝オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸２７．９３ｇの
ジメチルポルムアミド１００滅溶液に、水冷攪拌下水素
化ナトリウム４．０ｇ（６０％油性）を加え、ついでヨ
ウ化メチル２８４ｇを加え室温で４時間反応した。
ヨウ化メチル１４．２ｇを追加しさらに３時間攪拌した
。反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出した。
有機層は炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後
、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を留去し、析出した結
晶をろ取し、エーテルで洗浄すると２＝ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸　メチルエステル２７．２５ｇが無色結晶
として得られた。
融点　１３４−１３４．５℃。
Ｉ　ＲシＫＢｒＣｍ−’：　３２９５．１７ｇ０，１７
５８，１７００，１５４０゜ａｘ １３０８．１１９６．１０４９ 氷晶１０．０ｇに３０％臭化水素酢酸溶液２０滅を加え
３０分間攪拌した。反応混合物を水冷下ヘギサンーエー
テル（９：Ｉ）５００滅（２回）で洗浄（デカンテーシ
ョン）後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出（４回）し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳ　０４
）　シ、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いる
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（１：ｌ）で溶出し、目的化合物を含む分画を集め、
減圧濃縮すると題記化合物（１）２．９５ｇが無色結晶
として得られた。
融点：５４．５７５５．０℃ Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　３４３０，１７５０，１
７３５，１７１０，１２７５゜ａＸ １２５５．１２２５．１０８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）δ：２．
６０−３．２７（４Ｈ，ｍ）。
３．８８（３Ｈ，ｓ）、８．２０（ＩＨ，ｂｓ）元素分
析値：　Ｃｅ　Ｈａ　Ｏｓ 計算値　Ｃ，４５，０１；　Ｈ，５，０４実測値　Ｃ９
４４，９２；　Ｈ，４，９２参考例３ ２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロベンジル）エ
ステル［化合物（１）］の製造・２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラン
カルボン酸８３８ｍｇのジメチルホルムアミド５戒溶液
に水冷攪拌下、水素化ナトリウム１２０ｍｇ（６０％油
性）を加え、ついで４−ニトロベンジルプロミド６４．
８ｍｇを加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯＪし
、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、ヘキザンー酢酸エチル（１
：ｌ）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮す
ると２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボン酸　４−ニトロベン
ジルエステル６８７ｍｇが無色結晶として得られた。
融点：Ｉ２７−１２７．５℃ Ｔ　ＲシＫＢｒｃｍ−’＋３３１０．１７８０，１７５
９．１７２８．１５２０゜ａＸ １．３４５，１１８５．１０４２ 氷晶２．０７ｇを用い参考例２の方法と同様に反応処理
を行なうと題詞化合物（１）１．１４ｇが得られた。
氷晶は参考例１で得た化合物（１）と融点、ＩＲおよび
ＮＭＲスペクトルが完全に一致した。
参考例４ ２−オキソグルタル酸　Ｉ−ヘンシルエステル［化合物
（４）］の製造： ２−才キソグルタル酸２．９２ｇを無水ジメチルホルム
アミド２０ノ波に溶解し、ジシクロヘキシルアミン３．
６３ｇとベンジルプロミド２．６１滅を加え、室温で２
時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え析出した結晶
をろ去した。ろ液を水洗後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸
（５０：５０：Ｊ）で溶出後、目的物を含む分画を集め
て、減圧濃縮するき題詞化合物（４）３．２０ｇが無色
結晶として得られた。エーテル−ヘキサンから再結晶す
ると無色プリズム晶が得られた。融点・５１−５２°Ｃ
Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　２
．６７（２Ｈ，ｔｊ−６Ｈｚ）　、　２．９７（２Ｈ，
ｍ）　、５．２６（２ｔＬ　ｓ）　、　７．３５（５Ｈ
，ｓ）　、８．９（ＩＨ，ｂ） 元素分析値：　ＣＩ　２　ＨＩ　２０　ｓ計算値　Ｃ，
６１，０１，、Ｈ，５，１２実測値　Ｃ，６１，，０２
，Ｈ，５，１２参考例５ ４−メチル−２−オキソグルタル酸　Ｉ−（４−ニトロ
ベンノル）エステル［化合物（５）］の製造・４−メチ
ル−２−オキソグルタル酸０．７４ｇを無水ジメチルホ
ルムアミド６滅に溶解し、ジシクロヘキシルアミン０．
９３減と４−ニトロベンジルプロミド１．０ｇを加え、
室温で１４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え析
出した結晶をろ去した。
ろ液を水洗、乾燥（Ｎ　ａ２Ｓ　ｏ　ｊ後、溶媒を留去
した。
残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：Ｉ−１：３）で溶
出後、目的化合物を含む分画を集めて、減圧濃縮すると
題詞化合物（５）０．６６ｇが淡黄色油状物として得ら
れた。
Ｉ　ＲシＮ０ａｔｃｍ−’＋　１７８０−１７００．１
５２０．１３４５゜ａｘ １２２０．１１７Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：ｘ、ｇ２ｃ３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
２．２−３．３（３Ｈ，ｍ）、５．３８（２Ｈ，ｓ）、
６．０（ＩＨ，ｂ）、７．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）、８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）参考例６ ２〜オキソ−３〜フェニルチオグルタル酸　Ｉ−（４−
ニトロベンジル）エステル［化合物（６）］の製造・ ３〜ブロモ−２−オキソグルタル酸２２５ｇのジクロロ
メタン４０Ｍ１懸濁液に水冷、攪拌下チオフェノール１
．０轍を加え、次いでトリエチルアミン４１５蔵を加え
た。反応液を室温で４５分間攪拌後、溶媒を留去し、残
留物を酢酸エチルとＩＮ−塩酸に分配した。酢酸エチル
層を分取し、水洗、乾燥（Ｎ　ａ２　Ｓ　Ｏ４）後、溶
媒を留去すると２−才キソー３〜フェニルチオグルタル
酸２．２８ｇが淡黄色油状物として得られた。
Ｉ　Ｒｖ蕃ａｔｃｍ−’：３０００（ｂ）、　１７２０
．１４７０．１４４０゜１４００．１２８０．１２０Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）δ：２．８７（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
４．７３（ＩＨ，ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）、７．４０（５Ｈ，
ｓ）、９．４（２Ｈ，ｂ）氷晶２．２８ｇのジメチルホ
ルムアミド１８Ｍ１溶液に水冷、攪拌下ジシクロヘキシ
ルアミン１．４３轍と４−ニトロベンジルプロミド１．
５６滅を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌し、酢酸
エチルで希釈した。析出した結晶をろ去し、ろ液を水洗
、乾燥（Ｎａ、５０４）後、溶媒を留去した。残留物を
シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサン−酢酸エチル（］　：］２−ｉ−１：３）で溶
出後、目的化合物を含む分画を集め、減圧濃縮すると題
詞化合物（６）、２．２５ｇが無色結晶として得られた
。エーテル−ヘキサンから再結晶すると無色プリズム晶
が得られた。融点　１１９−１２０℃ １４４Ｑ、　１３５０．１２８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：２．
８５（２Ｈ，ｄｊ＝８Ｈｚ）。
４　、７（ＩＨ，ｍ）、　５．４３（２Ｈ，ｓ）　、　
６．７（ＩＨ，ｂ）　、　７．３５（５Ｈ，ｓ）　。
７．６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ） 元素分析値：Ｃｌ８Ｈ１５ＮＯ？Ｓ 計算値　Ｃ，５５，５２，Ｈ，３，８８，Ｎ、３．６０
実測値　Ｃ，５５，４９，Ｉ−Ｔ、３．９０．　Ｎ、３
．５（１参考例７ ３〜エチルチオ−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニ
トロベンジル）エステル［化合物（７）］の製造： ３〜ブロモ−２−オキソグルタル酸１．ＯＯｇのジクロ
ロメタン２０減＠濁液に水冷、攪拌下エタンチオール０
．３３滅を加え、次いでトリエチルアミン１．８３ｄを
加えた。反応液を室温で３時間攪拌後、溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチルとＩＮ−塩酸に分配した。酢酸エチ
ル層を分取し、水洗、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を
留去すると３〜エチルチオ−２−オキソグルタル酸０８
２ｇが淡黄色油状物として得られた。
Ｉ　Ｒ］／　ＮｏａｔＣｍ−’：　３０［）Ｏ（ｂ）、
　１７２０．１４００．１２５０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：１．
２３（３１＋、Ｌ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
２、５５（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）　、　３．０
（２Ｈ，ｂ）　、　４．４（ｉｔ（、ｔ＋）　、　８．
９（２）１．ｂ） 氷晶０．８２ｇのジメチルホルムアミド８フｎ１溶液に
水冷、攪拌下ジシクロヘキシルアミン０．６５滅と４−
ニトロヘンシルプロミド０．７０ｇを加えた。
反応液を室温で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。
析出した結晶をろ去し、ろ液を水洗、乾燥（Ｎａ２ｓ０
４）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いる
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキザンー酢酸エチ
ル（３：２）および酢酸エチルで溶出後、目的化合物を
含む分画を集めて、減圧濃縮すると題詞化合物（７）０
．６１ｇが無色結晶として得られた。イソプロピルエー
テルから再結晶すると無色プリズム品が得られた。
融点　　１００〜１０１０Ｃ ｚ５５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｉ４　Ｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：
１．１８（３Ｈ，ｔ、Ｊ二８Ｈｚ）　。
２．４８（２Ｈ，Ｑｊ＝８Ｈｚ）、２．９５（２１（、
ｍ）、４．３（ＩＨ，ｂ）。
５．４１（２Ｈ，ｓ）、７．０（ＩＩ、ｂ）、７．５７
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）。
８．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９１１ｚ）元素分析値：　
ＣＩ４　ＨＩ　５　Ｎ　Ｏ？　Ｓ計算値　Ｃ，４９，２
６；　Ｈ，４，４３；　Ｎ、４．ＬＱ実測値　Ｃ，４９
，３２，Ｈ，４，３３，Ｎ、３．９９参考例８ ２−オキソグルタル酸　１−ｔ−ブチルエステル［化合
物（８）］の製造； ５−オキソ−２〜テトラヒドロフランカルボン酸５０ｇ
のジクロロメタン１００ｄ溶液に一６０°Ｃで濃硫酸０
．３ｄを加え、次いで過剰のイソブチン（約５０鎚）を
加えた。反応混合液を密栓して室温で一夜静置後、冷却
した炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注加し、ジクロ
ロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を水洗、乾燥
（Ｎ　ａ２Ｓ　Ｏ４）後、濃縮すると５−オキソ−２−
テトラヒドロフランカルボン酸　ｔ−ブチルエステルが
無色油状物として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　Ｎｏａｔｃｍ−’：　１７６０ａＸ ＮＭＲ（６ＱＭＨｚ、ＣＤＣ１５）δ：　Ｃ５０（９Ｈ
，ｓ）、２．４（４Ｈ，ｍ）、４．８（１１（、ｍ） 氷晶を無水メタノール５０戚に溶解し、水冷。
攪拌下ナトリウム　メチラート１００ｍｇを加えた。
反応液を水冷下３時間攪拌後、濃縮し、酢酸エチルと塩
化アンモニウム水中に注加した。酢酸エチル層を分取し
、乾燥（Ｎ　ａ２ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去すると２〜
ヒドロキシグルタル酸　１−ｔ−ブチル５−メチルエス
テル８．２ｇが無色結晶として得られた。ヘキサノから
再結晶すると無色プリズム晶が得られた。融点３６−３
７℃ Ｉ　Ｒｖ　Ｎｕｊ”ａｍ−’　：３４５０．１７３５．
１２８０．１２３０．１１６０゜ａＸ １１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１
．４７（９＋１．Ｓ）、１．７−２．６（４１Ｌｍ）　
、２．８７（ｉｔ（、ｄ、　Ｊ　＝　５ＦＩＺ）　、３
．６３（３１１，ｓ）　、　４．１（ＩＨ，ｍ） 元素分析値・Ｃ８゜Ｈ＋ｓＯ’； 計算値　Ｃ，５５，０３；　Ｈ，８，３１実測値　Ｃ，
５４，６０，Ｈ，８，３５オキザリルクロリド０．３９
ｄのジクロロメタン４滅溶液に窒素雰囲気下、−７０℃
でジメチルスルホキシド０．６０滅のジクロロメタン４
滅溶液を攪拌下加えた。次いで上記で得た２−ヒドロキ
シグルタル酸　１−ｔ−ブチル　５−メチルエステル０
．９５ｇのジクロロメタン３．５Ｍｌ溶液を加え一７０
℃で１５分間攪拌後、トリエチルアミン３０祿を加えた
。反応液を一４０’Ｃ迄昇温させた後、氷水中に注加し
、ジクロロメタンで抽出液を水、希酢酸、水で順次洗浄
後、乾燥（Ｎａ、ＳＯ，）し、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し
、ヘキサン−酢酸エチル（５：Ｉ）で溶出後、目的物を
含む分画を集め、減圧濃縮し２−オキソグルタル酸　１
−ｔ−ブチル　５−メチルエステル０．６０ｇが淡黄色
油状物として得られた。
Ｉ　ＲシＮ０ａｊｃｍ−’：１７３０，１３７０，１２
９５，１２６０，１２００゜ａｘ １１６０．１０８Ｏ ＮＭＲ（１０８ＯＮ、ＣＤＣ１３）δ：　１．５７（９
Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）Ｊ、１０
（２Ｈ９ｓ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）氷晶
１０８ｍｇをテトラヒドロフランｌ７ｎ１と水Ｉ滅に溶
解し、水冷、攪拌下ＩＮ−水酸化ナトリウム０．４蔵を
加えた。反応液を水冷下、４５分間攪拌後、水および酢
酸エチルの混液に注加した。水層を分取し、ＩＮ−塩酸
を加えてｐＨ４に調整後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄後、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ、）Ｌ、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２−１
：２）で溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧濃縮
すると題詞化合物（８）２６ｍｇが無色油状物として得
られた。
Ｉ　ＲＬＪＮｏａｔｃｍ−’：１７４０，１３７０，１
３００，１２５５．１１６０゜ａＸ ０８Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＬ）δ：　１．５３（９Ｈ
，ｍ）、２．７５（４Ｈ９ｂ） 参考例９ ２−オキソグルタル酸　１−ジフェニルメチルエステル
［化合物（９）１の製造： ２−才キソグルタル酸２．９３ｇ、ジフェニルメチルプ
ロミド４．７５ｇおよびジシクロヘキシルアミン３．６
３ｇを用いて参考例１（ａ）と同様の方法により題詞化
合物（９）３．２ｇを結晶として得た。
融点＝１０７°−１０９°Ｃ Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　１７３０．１７１０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　２
．５８−３．１７（４Ｈ，ｍ）。
６．９９（ＩＨ，ｓ）、７．３１−７．５４（ＩＯＨ，
ｍ）元素分析値：Ｃ＋ｅＨ＋６０５ 計算値　Ｃ２６９，２２，Ｈ，５，１６実測値　Ｃ９６
９，３０，Ｈ，５，１８参考例１０ ２−オキソ−３〜フェニルチオグルタル酸　１−ジフェ
ニルメチルエステル［化合物（１０）］の製造： 参考例６の方法で得た粗製の２−オキソ−３〜フェニル
チオグルタル酸６．７ｇのジメチルホルムアミド３０１
ｎ１溶液に室温、攪拌下ジシクロヘキシルアミン４．０
滅とジフェニルメチルプロミド５、Ｏｇとを加えた。反
応液を室温で１５時間攪拌後、酢酸エチルで希釈した。
析出した結晶をろ去し、ろ液を水洗、乾燥（Ｎ　ａｔ　
Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢
酸エチル（３゜１−１：Ｉ）で溶出後、目的物を含む分
画を集め、減圧濃縮すると題詞化合物（１０）３．２ｇ
が淡黄色結晶として得られた。ヘキザンー酢酸エチルか
ら再結晶すると無色針状晶が得られた。融点９８−１０
０°Ｃ Ｉ　Ｒｌ７Ｎｕｊ０’ｃｍ−’　：１７４０．１２０５
．１１８０゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：２．
８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
４．７０（１１＋、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０５（Ｉｎ
、ｓ）、７．３（１５Ｈ，ｍ）。
参考例１１ ２−オキソグルタル酸　１−ピバロイルオキシメチルエ
ステル［化合物（ＩＩ）］の製造・２−オキソグルタル
酸２９３ｇおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
３．４．８ｄのジメチルホルムアミド２０フｎ１．溶液
にヨウ化ナトリウム３．１３ｇおよびピバリン酸クロロ
メチル３．０２滅を加え室温で２時間攪拌した。酢酸エ
チルで希釈し、析出した結晶をろ去した。ろ液を減圧下
濃縮乾固し、残留物に酢酸エチルを加え、水洗後乾燥（
ＭｇＳＯ４）した。ついで溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ジク
ロロメタン−酢酸エチル（１：Ｉ）で溶出後、目的物を
含む分画を集め、減圧濃縮すると、題詞化合物（１１）
１．５２ｇが無色油状物として得られた。
Ｉ　ＲνＮ８ａ”　　ｃｍ−’：２９７０，１７５０．
１７１０ａＸ ＮＭＲ（９０Ｍ、Ｈｚ、ＣＤＣ１３）δ・１．２４（９
Ｈ，ｓ）、２．６７−３．１９（４Ｈ，ｍ）、５．８９
（２Ｈ，ｓ）参考例１２ ４−フェニル−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニト
ロベンジル）エステル［化合物（１２）］の製造： ４−フェニル−２−オキソグルタル酸４２６ｇのジメチ
ルホルムアミド３０産溶液にジシクロヘキシルアミン２
．６７ｙｄと４−ニトロベンジルプロミド２．９ｇを加
え、室温で２０時間攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、析出結晶をろ去した。ろ
液を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付
した。ヘキザンー酢酸エチル（２゜１−”１：１）で溶
出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮すると題詞化
合物（１２）２．８９ｇが淡黄色結晶として得られた。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると淡黄色プリズム
品が得られた。
融点　　１４９−１５０℃。
ＩＲシＫＢｒｃｍ−’：１７６０，１７４０，１７１０
．１６００ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：２．５−４．５
（３Ｈ，ｍ）。
５．４０（２Ｈ，ｓ）、７．３０（５Ｈ，ｓ）、７．６
８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
８．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例１３ ４−ベンジル−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニト
ロベンジル）エステル［化合物（１３）］の製造： 窒素雰囲気下ジイソプロピルアミン０．９８−の無水テ
トラヒドロフラン１３〜溶液に１．５Ｍｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン溶液）４．２９１ｎ１を一７８℃で攪拌
下加えた。１５分間攪拌後、２−オキソグルタル酸　ジ
メチルエステル　ジメチルケタール１．１８ｇの無水テ
トラヒドロフラン７７Ｒｆｌ溶液を５分間を要して加え
、１５分間攪拌した。
次いで臭化ベンジル０．７６−とへキサメチルホスホル
アミド０．２８７ｎｆｌの無水テトラヒドロフラン７旋
溶液を５分間を要して加え、３０分間。
−７８℃で攪拌した。反応液を攪拌下２時間を要して一
２０℃まで昇温後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗。
乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（５・１−”２＋１）で溶出すると４
−ベンジル−２−オキソグルタル酸　ジ１７ロー メチルエステル　ジメチルケタール１．６４ｇが淡黄色
油状物として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　Ｎｏａｔｃｍ−’：１７４０．１６００ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）δ：２．
２−３．０（５Ｈ，ｍ）。
３．０７（３Ｈ，ｓ）、　３．１７（３Ｈ，ｓ）、　３
．５７（３Ｈ，ｓ）、　３．６８（３Ｈ。
ｓ）、７．０−７．４（５Ｈ，ｍ） 本島をメタノール１０ｄに溶解し、３，５Ｍ水酸化カリ
ウム水溶液１５滅を加え、室温で３．５時間攪拌後、メ
タノールを留去した。反応液に６Ｎ塩酸を加えてｐＨ１
とし、食塩で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を食塩水で洗浄、乾燥（Ｎ　ａ２ｓ　ｏ　ｊ後、溶媒を
留去すると４−ベンジル−２−オキソグルタル酸　ジメ
チルケタール１．４３ｇが黄色油状物とし得られた。
本油状物をテトラヒドロフラン４０成に溶解し、ＩＮ塩
酸４０−を加えて室温で３０分間攪拌した。
テトラヒドロフランを留去し、水層を食塩で飽和させ酢
酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄、乾燥（Ｎ
　ａ２Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去すると４−べレジルー
２−オキソグルタル酸１．４０ｇが黄色油状物として得
られた。
本油状物をジメチルホルムアミド１０滅に溶解し、ジシ
クロヘキシルアミン０．８３歳と４−ニトロベンジルプ
ロミドＯ’、９０ｇを加えて室温で１５時間攪拌した。
反応液に酢酸エチルを加え、析出結晶をろ去し、ろ液を
水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し
、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出後、目的物を
含む分画につき減圧濃縮すると連記化合物（１３）１．
３５ｇが無色油状物として得られた。
Ｔ　Ｒｖ　”””　ｃｍ−’：３７００−３２００．３
１５０−３０００゜ａｘ １７６０（ｂ）、１６０Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：２．５−３．４
（５１（、ｍ）。
５、３０（２Ｈ，ｓ）　、　７．０−７．４（５Ｈ，ｍ
）　、　７．４５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）　。
８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） マススペクトル　ｍ／ｚ：　３７１　（Ｍ”）参考例Ｉ
４ ４−メトキシメチル−２−オキソグルタル酸１−（４−
ニトロベンジル）エステル［化合物（１４）］の製造ニ ジイソプロピルアミン２．８５成の無水テトラヒドロフ
ラン３０滅溶液に１．５Ｍｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン溶液用２．５−を窒素雰囲気下、−７８°Ｃで加え、
１５分間攪拌した。この溶液に２−オキソグルタル酸　
ジメチルエステル　ジメチルケクール３．４５ｇの無水
テトラヒドロフラン１５戒溶液を１０分間を要して加え
、１５分間攪拌した。次いでクロロメチルメチルエーテ
ル１．３２ｄとヘキサメチルホスポルアミド１．３６轍
の無水テトラヒドロフラン溶液１０７麓を１０分間を要
して加え、３０分間を要して一２０°Ｃまで昇温後、こ
の温度で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾
燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン−酢酸エチル（２：１）で溶出すると４−メトキシメ
チル−２−オキソグルタル酸　ジメチルエステル　ジメ
チルケクール　２２８ｇが淡黄色油状物として得られた
。
Ｉ　ＲｖＮｏａｔｃｍ−’：１７５０ ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：２．０２（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝５゜１５Ｈｚ）、２．３５（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝９．１５Ｈｚ）、２．７５（ＩＨ，ｍ）。
３．２３（６Ｈ，ｓ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．４
４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　５Ｈｚ）。
３．４６（１１（、ｄ、Ｊ＝　６Ｈｚ）、３．６７（３
Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）氷晶５６０ｍｇのメタ
ノール４滅溶液に１．８Ｍ水酸化カリウム水溶液６旋を
加え、室温で３時間攪拌した。メタノールを留去し、水
層をエーテルで洗浄後、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ１とし、
食塩で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去すると４
−メトキシメチル−２−オキソグルタル酸　ジメチルケ
クール４７１ｍｇが黄色油状物として得られた。本油状
物をテトラヒドロフラン１０ｄに溶解し、ＩＮ塩酸１０
滅を加えて室温で４日間攪拌した。テトラヒドロフラン
を留去し、水層を食塩で飽和させ酢酸エチルで抽出した
。抽出液を食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、′溶
媒を留去すると４−メトキシメチル−２−オキソグルタ
ル酸３９７ｍｇが無色油状物として得られた。
本油状物３５５ｍｇをジメチルホルムアミド３７ｎＩ。
に溶解し、ジシクロヘキシルアミン０３０轍と４−ニト
ロベンジルプロミド３２３ｍｇを加えて室温で１５時間
攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出結晶をろ去
し、ろ液を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２・Ｉ）で溶出後
、目的物を含む分画につき減圧濃縮すると連記化合物（
＋　４．）２９３Ｄが黄色油状物として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　””　ｃｍ−’：１７５０（ｂ）、１６００
ｍａ× ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＬ＋）δ：３．０５（３Ｈ
，ｍ）、３．４８（３１１、ｓ）　、　３．６−３．９
（２Ｈ，ｍ）　、　５．３７（２Ｈ，ｓ）　、　７．５
２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｄｊ
＝９１１ｚ）参考例１５ ２−オキソグルタル酸　１−アニリド［化合物（１５）
］の製造 ２−オキソグルタル酸１．４６ｇのアセトニトリル溶液
（２０祿）にＤＣＣ２，０６ｇを加え室温で１０分間攪
拌した。ついでアニリン９３０ｍｇを加え室温で５時間
攪拌した。析出した白色性でんをろ去し、ろ液に酢酸エ
チル（４０滅）を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液
（３０滅）で抽出した。
ついで２Ｎ塩酸でｌ）Ｈを３０に調整し、酢酸エチルで
抽出した。有機層は水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）後、溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）で溶出後、目的
物を含む分画を減圧層線すると連記化合物（１５）３９
０ｍｇが無色結晶として得られた。
融点＝１９２°−１９３℃ ＩＲｖ　ＫＢｒ　ｃｍ　−菫：３３４０，１７００，１
６９０，１６００゜ａＸ １５４０．１４５０．１３２Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１ＣＤＣ１３〜ｄ６−Ｄδ
：２、４２−２．７０（２Ｈ，ｍ）　、　２．９０−３
．３２（２Ｈ，ｍ）　、　７．０１−７、．９０（５ｔ
ｌ、ｍ） 参考例１６ ２−オキソグルタル酸　１−ピロリジンアミドＵ化合物
（＋６）］の製造： ２−オキソグルタル酸５８４ｍｇおよびピロリジン２８
４　ｍｇを用い、参考例１５と同様に処理すると連記化
合物（１６）４．　Ｉ　２ｍｇが無色結晶として得られ
た。融点＝Ｉ０１°−１０２°Ｃ Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：２９７０，１７３０，１７
１０，１６００，１３９０ａＸ １３３０．１２１０．１１７Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤ　０１３）δ：１．８１−
２．０６（４Ｈ，ｍ）。
２、６５−２．８４（２Ｈ，ｍ）　、　３．０８−３．
２７（２Ｈ，ｍ）　、　３．４３〜３．８０（４Ｉｆ、
ｍ）、８．６０−９．吋（ＩＨ，ｍ）参考例１７ ２−オキソグルタル酸　１−ｎ−プロピルアミド［化合
物（１７）］の製造・ ２−才キソグルタル酸１．４．６ｇおよびｎ−プロピル
アミン０．８２８ｄを用い、参考例Ｉ５と同様に処理す
ると連記化合物（１７）４９６ｍｇが淡黄＋１ｔＡ− 色結晶として得られた。融点；７９°−８１℃ＩＲシＫ
Ｂｒｃｍ−’：３２５０，２９６０，１７３０，１６９
０゜ａｘ １６６０．１５３０，１４４０．１４０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：０．８１−１．１
９（３Ｈ，ｔ、Ｊ−ＧＨｚ）、１．３６−１．７５（２
Ｈ，ｍ）、２．５８−２．７２（２１（、ｍ）。
３、１２−３．３４（４Ｈ，ｍ）　、　６．７９−７．
０３（ＩＨ，ｍ）　、　７．９ｌ−８Ｊ７（ＩＨ，ｍ） 参考例１８ ３〜ブロモ−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロ
ベンジル）エステル［化合物（１８）］の製造： ２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロベンジル）エ
ステル（１）１．５ｇを無水クロロポルム１５歳に溶か
し、５０℃に加熱攪拌下、ブロム０．３蔵の無水クロロ
ポルム５蔵の溶液を４時間かけて徐々に滴下する。冷後
反応液に飽和食塩水を加えジクロルメタンで抽出する。
有機層を水洗。
乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、溶媒を減圧下留去して連記
化合物（１８）を淡黄色油状物として１．８９ｇ得る。
Ｉ　Ｒνｎ０ａｔｃｍ−’：　３３００．１８００．１
７３５．１６０５゜ａｘ １５２０、１３５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ：　２．６
７−３．５５（２Ｈ，ｍ）、　５．３０−５．３８（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　５．４６（２Ｈ，ｓ）、　７．５−８　ａ
ｎｄ　８．２２（４Ｈ。
２ｄＪ−９Ｈｚ）、　８．８０−９．５０（ＩＨ，ｂｒ
）参考例１９ ３〜ブロモ−２−オキグルタル酸　１−（４−ニトロベ
ンジル）−５−ｔ−ブチルジエステル［化合物（１９）
］の製造： ３〜ブロモ−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロ
ベンジル）エステル（１８）１．８９ｇを無水ジクロル
メタン１０歳に溶かし、水冷攪拌下、泰硫酸０．１−を
加える。水冷下、液化させたイソブチン１０成を加え、
密栓した後、反応液を徐々に昇温し室温で一夜放置した
。反応液に重層水を加えて中和し、ついで窒素ガスを通
じて過剰のイソブチンを留去する。残留物に水を加えて
ジクロルメタンで抽出し、有機層を水洗、乾燥（Ｍｇ５
０４）した後溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムに通しジクロルメタンで溶出後、目的物を含む
分画を集めて、減圧濃縮して連記化合物（１９）を淡黄
色油状物表して１．４４．８ｇ得た。
Ｉ　Ｒシｎ０ａｔｃｍ−’：　２９８０．１７３５．１
６０５．１５２５゜ａＸ １３７０、１３５Ｏ ＮＭＲ（９０Ｍｌ（Ｚ、ＣＤＣｌ５）δ：　１．４２（
９Ｈ，ｓ）、　２．８２−３．４１（２Ｈ，ｍ）、　５
．２６−５Ｊ６（ＩＨ，ｍ）、５．４６（２Ｈ１ｓ）、
　７．６２ａｎｄ　８．２１（４Ｈ，２ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）参考例２０ ３〜ブロモ−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロ
ベンジル）−５−エチルジエステル［化合物（２０）］
の製造： ２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロベンジル）エ
ステル［化合物（］）］１．Ｏｇを参考例１８の合成法
に従って、溶媒として一級クロロホルムを用いブロム化
反応に付すことにより連記化合物（２０）を淡黄色油状
物として７７２ｍｇ得、副生物として化合物（１８）を
３６８．５ｍｇ得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ：　１．２
３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６）１ｚ）。
２．８９−３．４８（２Ｈ，ｍ）、　４．１４（２Ｈ，
ｑｊ＝６ｔ（ｚ）、　５．２６−５．４２（ＬＨ，ｍ）
、　５．４６（２Ｈ，ｓ）、　７．６３　ａｎｄ　８．
２３（４Ｈ，２ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例２１ （３Ｒ，４Ｒ）−３〜トリデルアミノ−４−トリヂルヂ
オー２−アゼデジノン［化合物（２１）］の製造： （３Ｒ，４Ｒ）−３〜トリチルアミノ−４−メタンスル
ホニル−２−アゼチジノン１．０ｇをテトラヒドロフラ
ン２０滅に溶かし、水冷下これにトリチルメルカプタン
８１６ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２５滅と１規定水
酸化ナトリウム水溶液２゜８３滅を加え室温で２５分間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水３０戚を加え
４０滅の酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し
析出した結晶をろ取した。ろ液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ
、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルのカラム
に通し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサジ（１：５）で溶出後
、目的物を含む分画を集めて減圧濃縮し、連記化合物（
２５）を白色結晶として４８６．５ｍｇ得た。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３４００．３０６０．１７
６０．１４９１１゜ａＸ １４４５、１１８０．　７４５．　７０ＯＮＭＲ（９０
ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：　２．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）。
３．９３（ｉｌｌｓ）、　４．３９（ＬＨ，ｄｊ＝５Ｈ
ｚ）、　４．５６（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝５１（ｚ、８Ｈｚ）、　７．１４−７．５９（３０
Ｈ，ｍ）参考例２２ （３Ｒ，４，Ｒ）〜３〜フェニルアセトアミドー４−ト
リチルチオ−２−アゼチジノン［化合物（２２）］の製
造： 参考例２１で得た化合物（２１）３０２ｍｇをアセトン
ＩＯｄに溶かし、これに水冷下ｐ−トルエンスルポン酸
・１水和物ｂ で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、これにエー
テルを加えて結晶化させた。結晶をろ取しエーテル１０
−で洗う。この白色結晶をジクロルメタンＬＯｄに溶か
し、水冷下これにトリエチルアミン０．２１ｄとフェニ
ルアセデルクロリド０．０９７ｎ１を加えた後、１時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
のカラムに通し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサジ（１：Ｉ）
で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮して連記
化合物（２２）を白色粉末として２０４．　ｍｇ得た。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３２７０．３０５０．１７
６５．１６６５゜ａｙ １４９５、１４４０．　７４０．　７０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ：　３．６２（２Ｈ，ｓ
）、　４．６３（１■、ｄ。
Ｊ＝５１１ｚ）、４．７６（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、　５．
４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。
９１（ｚ）、　６．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　
７．２７（２Ｈ，’ｓ）参考例２３ （３Ｒ，４Ｒ）−３〜（４−ニトロ）ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
［化合物（２３）］の製造。
参考例２Ｉで得た化合物（２１）３．９１２５ｇをアセ
トン１３０−に溶かし、これに水冷下ｐ−）ルエンスル
ホン酸・１水和物１．４８２ｇを加えた後、室温で１時
間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物にエーテル
１５Ｍ！を加え結晶化させた。結晶をろ取しエーテル５
０旋で洗い、白色結晶として（３Ｒ，４，ｒ（）−３〜
アミノ−４−トリデルチオ−２−アゼデジノンのｐ−）
ルエンスルホン酸塩を３゜２１１ｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３０５０．１７６０．１４
９５．１４４５゜ａｘ １１８５、１１２０．１０３０．１０１０．７４０．７
００．６８ＯＮＭＲ（９０ＭＩ（ｚ、ｄ６ＤＭＳＯ）δ
：　２．２７（３Ｈ，ｓ）、　４．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）、　４．５３〜４．６１（ＬＨ，ｍ）、　’
７．０７（２Ｈ２ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、７．１９−７．３
７（１５Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
。
Ｌ８１（３１（、ｂｒ、ｓ）、　８．９９（ＬＨ，ｓ）
得られたｐ−トルエンスルホン酸塩７９９ｍｇをテトラ
ヒドロフラン１０滅に懸澗させ、水冷下これに水１０滅
と炭酸水素ナトリウム２７７ｍｇを加えた。つぎにこの
溶液に４−二トロペンジルオキシカルボニルクロリド３
８８ｍｇのテトラヒドロフラン溶液３滅を水冷下滴下し
た後、４０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、−酢
酸ニブル２０滅で抽出した。有機層を水で洗い、乾燥（
ＭｇＳＯ４）した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を
シリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（Ｉ：１）で溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧
濃縮して、連記化合物（２３）を白色粉末として７６０
ｍｇ得た。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３２９０．３０６０．１７
７５．１７３０゜ａＸ １５２５、１３５０．１２５０．７４５．７０ＯＮＭＲ
（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：　４．６６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５１（ｚ）。
５．０３〜５．４２（４Ｈ，ｍ）、　　６．１．３（Ｉ
ｌｌ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．１５−７．４１（１５
Ｈ，ｍ）、　７．４９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１（ｚ）、　
８．１０（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例２４ （３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−
３〜フェニルアセトアミド−４−トリデルチオ−２−ア
ゼチジノン［化合物（２４）］の製造：参参考２２で得
た化合物（２２）４５６ｍｇ、！：ｔ　−ブチルジメチ
ルクロロンラン１８７ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５滅に溶かず。水冷攪拌下これにトリエチルアミン
１５３μｇを滴下した後、室温で１４，５時間攪拌した
。さらにｔ−ブチルジメチルクロロンラン８６ｍｇとト
リエチルアミン６６μρを加えて室温で２．５時間攪拌
した。反応液に水５０７ｎ１を加え酢酸エチル５０７ｎ
１で抽出した。
有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）　シた後、溶媒を
減圧上留去した。残留物をシリカゲルカラムに通し、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（１・Ｉ）で溶出後、目的物を
含む分画を集めて、減圧濃縮し、連記化合物（２４）を
白色粉末として４５１．５ｍｇ得た。
ｒ　ＲνＫＢｒｃｍ−’：　３３００．２９３０．２８
５５．１７６０゜ａＸ １６８５、１４９５．１２５０．８４０．８２０．７４
０．７０ＯＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：　０
．１９（６Ｂ、ｓ）、　０．８６（９Ｈ。
ｓ）、　３．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、　３．
３９（ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）。
４．７６（Ｉｎ、ｄｊ＝５［（ｚ）、　５．４１（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ＝５１１ｚ、９Ｈｚ）。
５．９５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．１Ｑ−７４
８（２０Ｈ，ｍ）参考例２５ （３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−プチルジメチル）シリル−
３〜フェニルアセトアミド−４−メルカプト−２−アゼ
チジノン［化合物（２５）］の製造。
参考例２４で得た化合物（２４）１００ｍｇをメタノー
ル３Ｍｌに溶かし、−５３°Ｃ〜−４７℃に水冷下、酢
酸第二水銀７０ｍｇのメタノール２滅の溶液を滴下した
。反応液を一５３℃〜−４７℃で７０分間攪拌した後、
−７０℃以下で硫化水素ガスを５分間通じた。ついで窒
素ガスを３０分間通じて硫化水素ガスを除去した。反応
液を減圧下濃縮し、残留物をジクロルメタンに溶かし、
不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムに通し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（７：
３）で溶出後、目的物を含む分画を集めて減圧濃縮して
連記化合物（２５）をオイルとして４８ｍｇ得た。
Ｉ　Ｒν””ｔｃｍ−’：　３３００．２９６０．２９
４０．２８６０゜ａｘ ２５５０、１７６５．１７４０．１６６０．１５４０．
１２５５．１０２０゜８４０、　８２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ：　０．２
６（６Ｈ，ｓ）、　０．９４（９Ｈ。
ｓ）、　１．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．６
１（２Ｈ，ｓ）、　４．９６（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）、　５．４５（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝５ｔ（ｚ、９Ｈｚ）。
６．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）、７．２８（５Ｈ
，ｓ）参考例２６ （３Ｒ，４Ｒ＞３〜フェニルアセトアミド−４−メルカ
プト−２−アゼチジノン［化合物（２６）］の製造。
参考例２５で得た化合物（２５）２７ｍｇをアセトン１
２滅に溶かし、これに１規定塩酸０．５滅を加え室温で
１時間攪拌した。水冷下９反応液に水２０蔵を加えジク
ロルメタン３０滅で抽出した。
溶媒を減圧下留去して題詞化合物（２６）を白色結晶と
して１６．５ｍｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３２７０．２５４０．１７
８０．１７６０゜ａＸ １７２５、１６６０．１５５０．１２５０．９８０．７
０ＯＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ｄｏ　　ＤＭＳＯ）δ：　２
．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
３．５２（２１１，ｓ）、４．９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ、９Ｈｚ）、　５．２５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝
　５Ｈｚ、　９Ｈｚ）　、　７．３１（５Ｈ，ｓ）　、
　８．７３（］、Ｈ，ｂｒ、ｓ）　。
８．８５（ＩＨ，ｄ） 参考例２７ （３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−
３〜（４−ニトロ）ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−トリチルチオ−２−アゼデジノン［化合物（２７）
］の製造： 参考例２３で得た化合物（２３）３６７ｍｇとｔ−ブチ
ルツメデルクロロンラン１３３ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド４轍に溶かし、水冷攪拌下これにトリエチ
ルアミン１０９μ夕を滴下した後、室温で１４時間攪拌
した。さらにｔ−ブチルツメデルクロロンラン６２ｍｇ
とトリエチルアミン４７μρを加えて室温で３時間攪拌
した。反応液に水４０滅を加え、酢酸エチル４０蔵で抽
出した。有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）ｔ、た後、
溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルのカラムに
通し、ｎ−ヘキザンー酢酸エチル（４：Ｉ）で溶出後、
目的物を含む分画を集めて、減圧濃縮し、題詞化合物（
２７）を白色粉末として２８６ｍｇ得た。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　２９６０．２９３０．２８
６０．１７６５゜ａＸ Ｉ７３０．１５３０．１３４５．１２５０．７４０．７
０ＯＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：　０．３０
（６Ｈ，ｓ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）。
４．７０−５．３１（５Ｈ，ｍ）、　７．１８−７．４
９（１７Ｈ，ｍ）、　８．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２
） 一１！１９− 参考例２８ （３Ｒ，４Ｒ）−３〜［（２Ｒ）−２−（４−エチル−
２，３〜ンオキソー１−ピペラジンカルボキザアミド）
フェニルアセトアミド］−４−トリチルヂオー２−アゼ
チジノン［化合物（２８）］の製造：（２Ｒ）−２−（
４−エチル−２，３〜ジオキソ−Ｉ−ピペラジンカルボ
キサアミド）フェニル酢酸３８３ｍｇをジクロルメタン
１０ｄに懸濁させ、これに水冷下トリメデルクロルシラ
ン１６５μρとトリエチルアミン１８１μりを滴下した
。滴下後室温で３０分間攪拌した後、−２５〜−２０’
Ｃに冷却した反応液にＮ、Ｎ〜ジメチルホルムアミド１
０１μρとトリクロロメチルクロロポルメート７８μａ
を加え、−２５℃〜２０’Ｃで２時間攪拌した。反応液
を一７０℃に冷却し、これにピリジン１８６μρ、（３
Ｒ，４Ｒ）−３〜アミノ−４−トリデルチオ−２−アゼ
チジノンのｐ−トルエンスルホン酸塩５３３ｍｇとプロ
ピレンオキシドｌ７ｎ１．を加えた後、冷却浴（ドライ
アイス−アセトン浴）をはずし、１時間かけて反応液を
室温まで昇温した。
反応液を減圧上濃縮し、得られた残留物をシリカゲルの
カラムに通し、酢酸エチルで溶出後、目的物を含む分画
を集めて、減圧濃縮して題詞化合物（２８）を白色粉末
として４９６ｍｇ得た。
Ｉ　ＲνＫＢｒｃｍ−’：　３３００．１７８０．１７
７０．１７２０゜ａＸ １６９０、１５１０．１３６０．１１ｇ０．７４０．７
０ＯＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ：　１，１８
（３Ｈ，ｔｊ＝７Ｈ２）。
３．２２−３．９３（６Ｈ，ｍ）、　４．５４（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、　５．２１（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、
　５．４７−５．６２（２Ｈ，ｍ）、　７．１７−７．
５７（２０Ｈ，ｍ）。
８．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝！１Ｈｚ）、　１０．０６（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）参考例２９ （３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−
３〜［（２Ｒ）−２−（４−エチル−２，３〜）オキソ
−１−ピペラジンカルボキサアミド）フェニルアセトア
ミド］−４−トリチルヂオ−２−アセチジノン［化合物
（２９）］の製造： 参参考２８で得た化合物（２８）２００ｍｇをジクロル
メタン３滅に溶かし、これに水冷下トリエチルアミン４
７μｇを加えた。水冷攪拌下、窒素気流中これにｔ−ブ
チルジメチルシリルトリフルオルメタンスルホネート７
０μＱを滴下し、同じ温度で１時間攪拌した。反応液を
水２０滅に注ぎジクロルメタンで抽出した。有機層を炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
）した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシ
リカゲルのカラムに通し、酢酸エチルで溶出後、目的物
を含む分画を集めて、減圧濃縮して、連記化合物（２９
）を白色粉末として１８３．５ｍｇ得た。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３３０（１，２９３０，１
７６５，１７３０゜ａＸ １６９５、１５００．１３６０．１２５０．１１８０．
７０ＯＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ：　０．１
２（６Ｈ，ｓ）、０．９１（９Ｈ，ｓ）。
１．２４（３１１，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．２６−４
．４０（７Ｈ，ｍ）、　４．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　５．４８−５．６３（２Ｈ，ｍ）、　７．０２
−７．４０（２０ｔＬｍ）、　１０．００（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）参考例３０ （３Ｒ，４Ｒ）−３〜［（２Ｒ）−２−（４−エチル−
２，３〜ジオキソー１−ピペラジンカルボキザアミド）
−２−フェニルアセトアミド］−２−アゼデジノン−４
−チオール「化合物（３０）］の製造：参参考２９で得
た化合物（２９）Ｉ　、Ｏｇをメタノール３５滅に溶か
し、これを−５５℃〜−５０℃に冷却した後、酢酸第二
水銀５３４　ｍｇのメタノール１４−の溶液を１５分間
で滴下し、攪拌した。
４３分後酢酸第二水銀２６７ｍｇのメタノール７２液の
溶液を、また８２分後酢酸第二水銀１３４ｍｇのメタノ
ール４ｊｎｆｌの溶液を順次追加し、−５５℃〜−５０
℃に保ちながら合計２時間ＩＯ分間攪拌した。反応液に
硫化水素ガスを一５０℃以下で２分間通じ、さらに窒素
ガスを２０分間通じた後、反応液の溶媒を減圧下留去し
た。残留物をジクロルメタンに溶かし不溶物をろ去した
。得られたろ液を濃縮して粗生成物として連記化合物（
３０）の淡黄色粉末１．０３７ｇ得た。
参考例３１ ３〜ブロモ−２−オキソグルタル酸　１−（４−ブロモ
）ベンジルエステル［化合物（３１）］の製造； 参考例３の製造例に従って合成した２−才キソグルタル
酸　１−（４−ブロモ）ベンジルエステル３、Ｏｇを乾
燥クロロホルム２５−に溶カル、５０〜６０℃で加熱攪
拌下ブルム０．５４Ｍ１の乾燥クロロホルム溶液１０ｄ
を徐々に６時間かけて滴下した。反応液を室温まで冷却
し、これにジクロルメタン１００Ｍ／、を加え、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）した後、溶媒を減圧
下留去して連記化合物（３１）を淡黄色油状物として３
．６６１５ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ｎｏａｔｃｍ−’：　３３６０．３０００．
１８００．１７４０゜ａｘ １５９５、１４９０．１４０５．１２８０．１２１０．
１０７０．１０１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ）ｌｚ、ＣＤＣ
ｌ５）δ：　２．８８−３．５０（２Ｈ，ｍ）、　５．
１９−５．４１（３Ｈ，ｍ）、　７．２６　ａｎｄ　７
．５１（４Ｈ，２ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
９．４３（ｉｌｌ、ｂｒ） 参考例３２ （３Ｓ、４Ｓ）−３〜ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−ヨードメチル−２−アゼデジノン［化合物（３２
）］の製造： （３Ｓ、４Ｓ）−３〜ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−ヒドロキンメチル−２−アゼチジノン１．９ｇと
トリエチルアミン１．１５ｇをジクロルメタン８０戒に
溶かした溶液に、水冷下メタンスルホニルクロリド１．
１３ｇを含むジクロルメタン５滅の溶液を滴下した。反
応液を水冷下４０分間かき混ぜた後、水洗、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ，）した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を２−ブタノン１
５０淑に溶かし、これにナトリウム　ヨーダイト４．２
８ｇを加え、３５時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去
し、得られた残留物に酢酸エチル１００蔵とテトラヒド
ロフラン５０Ｍ１を加え、１０％（Ｗ／Ｗ）亜硫酸水素
ナトリウム水溶液ついて飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｍｇ
Ｓ　Ｏ４）　シた。溶媒を減圧下留去して、得られた結
晶をエーテルで洗い、ろ取して連記化合物（３２）を１
．８３５ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：３３２０，１７６Ｂ、１７
２７．１６９３，１５２８゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ｄ、　−ＤＭＳＯ）δ　３．
２２（２Ｈ，ｍ）、３．９９（ＩＨ。
ｍ）、４．９１（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝４１１ｚ、］、０Ｈ
ｚ）、５．０５（２Ｈ’、ｓ）、７．３３（５Ｈ，ｓ）
、８．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１０Ｈｚ）、８．４８（
ＩＩＩ、ｓ）参考例３３ （３Ｓ、４．５）−３〜ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４−トリチルチオメチル−２−アゼチジノン［化合
物（３３）］の製造ニ トリチルメルカプタン１．０６ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３０滅に溶かし、これに水冷上窒素気流中水
素化ナトリウム（６０％油性）０．１４７ｇを加えた後
室温で５分間かき混ぜた。
ついで（３Ｓ　、４　Ｓ）−３〜ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−ヨードメチル−２−アゼチジノン１．
２ｇを加え、６０°〜７０℃で１．５時間かき混ぜた。
反応液を室温にもどし、これに酢酸エチル１００−を加
え、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した
。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルのカラムに
通し、酢酸エチル−ヘキサン（２・３）で溶出後、目的
物を含む分画を集め減圧濃縮して連記化合物（３３）を
粉末として１．３８ｇ得た。
Ｉ　ＲνＫ””　ｃｍ−’：　３２７５，１７６２．１
７１５．１２４３ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）　　δ　２．４
０（２Ｈ，ｍ）、３．４７（ＬＨ，ｍ）。
４．９３（ＩＨ，ｍ）、５．０６（２１１，ｓ）、５Ｊ
６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
７．１５−７．５０（２０Ｈ，ｍ） 参考例３４ （３Ｓ、４Ｓ）−３〜ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−アゼチジノン−４−チオールの銀塩［化合物（３
４）］の製造。
参考例３３で得た化合物（３３）１．１９ｇをメタノー
ル２０蔵に溶かし、これに硝酸銀０．４３９ｇを含むメ
タノール３０滅の溶液とピリジン０．２０４ｇを加え、
室温で４時間かき混ぜた。析出した沈澱物をろ取し、メ
タノールで洗浄、減圧乾燥して連記化合物（３４）を０
．８８ｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：　３２７５，１７６３，１
６８１．１２５５ａＸ 参考例３５ （６Ｓ、７Ｓ）−２−ヒドロキソ−３〜（ｔ−ブチルオ
キシカルボニルメチル）−７−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−８−オキソ−４−チア−１〜アザビシクロ［
４，２，０］オクタン−２−カルボン酸４−ニトロベン
ジルエステル［化合物（３５ａ）］と　３〜［（３Ｓ、
４　Ｓ）−３〜ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
アゼチジノン−４−イルコメチルチオ−２−オキソグル
タル酸　１−（４−ニトロベンジル）−５−（ｔ−ブチ
ル）ジエステル［化合物（３５ｂ）コの製造： 参考例３４で得た化合物（３４）０．１ｇをジクロルメ
タン１０７ｎｆｌに懸濁し、これに水冷下硫化水素ガス
を２時間通じた。不溶物をろ去して得られたろ液を減圧
下濃縮した。得られた残留物をアセトン３戒とへキサメ
チルホスルホルアミド２轍の混合物にとかし、これに窒
素気流下、参考例１９で得た化合物（１９）０．１６８
ｇを加え室温で２．５時間かき混ぜた。反応液に酢酸エ
チル（２５ｄ）を加え水ついで飽和食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ，）ｌ、た。
溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３〜Ｉ　：Ｉ
）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮して、
連記化合物（３５ａ）を油状物として４６ｍｇ得、さら
に連記化合物（３５ａ）と連記化合物（３５ｂ）の３．
５の混合物を油状物として８１ｍｇ得た。
化合物（３５ａ） Ｉ　ＲシＮｅａｔｃｍ−’：３３８０．１７６８．１？
３０，１５２５，１３４６゜ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１−）δ：Ｌ、４１（９ｔ
（、ｓ）、２．２８（２Ｈ，ｍ）。
２．４５−３．０３（２Ｈ，ｍ）、３．８６（１）１．
ｄｄ、Ｊ＝６ｔ（ｚ、７Ｈｚ）。
４．１２（ＩＨ，ｍ）、４．３６（ＩＨ，ｓ）、４．８
２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ。
６Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，Ａ
Ｂｑｊ＝　１２Ｈｚ、２０Ｈｚ）。
５．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３１（５Ｈ，
ｓ）、７．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、８．１８（
２）１．ｄ、Ｊ＝９１（ｚ）参考例３６ ３〜　［（３Ｓ　、４．　Ｓ）−３〜ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−アゼチジノン−４−イル］メチル
ヂオー２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロベンジ
ル）エステル［化合物（３６）］の製造：参参考３５で
得た化合物（３５ａ）と化合物（３５ｂ）の混合物０．
２８２ｇをジクロルメタン１．５厳に溶かし、これに氷
冷下アニソール０．５滅とトリフロロ酢酸５＋Ｊを加え
、同温度で２５時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去して得
られた残留物を、ヘキサン１０−で３回洗浄し、減圧留
去して連記化合物（３６）の粗生成物を得た。本島は精
製せずに、下記の実施例１に用いた。
参考例３７ （３Ｓ、４Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−３〜（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−アゼデジ
ノン［化合物（３７）］の製造：（３Ｓ、４Ｓ）−３〜
ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチ
ル−２−アゼチジノン５ｇをエタノール１２０旋に溶か
し、これに１０％パラジウム−炭素０．５ｇを加えて水
素ガスを通じながら１時間かき混ぜた。不溶物をろ去し
、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をテトラヒド
ロフラン１００ｇと水５０滅の混合物に溶かし、これに
水冷下戻酸水素ナトリウム２．８６ｇと塩化カルボ（４
−ニトロ）ベンゾキシ５．１８ｇを加え、同温度で１時
間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル２００滅とメタノー
ル５０滅と飽和食塩水５０滅を加え、有機層を分離した
。水層を酢酸エチル５０滅で抽出し、有機層を合わせ飽
和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を減圧
下留去し、得られた結晶をエーテルで洗い、ろ取して連
記化合物（３７）を５．７５ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：３４６０，３２９８，１７
５５，１７１５，１７０５゜ａＸ １５６３．１５４２，１３５２．１２７６ＮＭＲ（９０
ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｅ）δ：３．５７（３Ｈ，ｍ）、４
．７３（ＩＨ。
ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、４．８７（ＩＨ，ｄｄｊ＝４Ｈｚ、
９Ｈｚ）、５．２０（２Ｈ。
ｓ）、、７．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
８．１＋３（１）［、ｓ）、８．２３（２Ｈ，ｄｊ＝９
Ｈｚ）参考例３８ （３Ｓ、４Ｓ）−４−ヨードメチル−３〜（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−アゼチジノン
［化合物（３８）］の製造：参参考３７で得た化合物（
３７）６．０８ｇとトリエチルアミン３．１３ｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０厳とテトラヒドロフラン
３０滅の混合物に溶かした溶液に、水冷下メタンスルホ
ニルクロリド３．０７ｇを含むテトラヒドロフラン８旋
の溶液を滴下した。反応液を水冷下１時間かきまぜた後
、これに酢酸エチル２００成を加え、水８０滅で３回洗
浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下留去し、得
られた残留物を２−ブタノン３００戒に溶かし、これに
ナトリウムヨーダイトｉｏ、９８ｇを加え、３時間加熱
還流した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物に酢酸
エチル２００−とテトラヒドロフラン７００滅を加え、
１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で
洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下留去して
得られた結晶をエーテルで洗い、ろ取して連記化合物（
３８）を７．０３７ｇ得た。
融点　２０８−２０９°Ｃ（分解） Ｉ　ＲＪ／　ＫＢｒｃｍ−’：３３３０，１７６２，１
７３０，１６９０，１５４３゜ａＸ １５１５．１３２６，１２８３．１２６１Ｎ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：３．２６（２Ｈ，ｍ）
、４．００（ＩＨ。
ｍ）、４．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、１０１１ｚ
）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、７．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、８．２２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．
２５（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ）、８．５７（ＩＨ，ｓ） 参考例３９ （３Ｓ　、４　Ｓ）−３〜（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−４−）リチルチオメヂルー２−ア
ゼデジノン［化合物（３９）］の製造ニトリチルメルカ
プタン４．４２ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０
−に溶かし、これに水冷下室素気流中水素化ナトリウム
（６０％油性）０．６１ｇを加えた後室温で５分間かき
混ぜた。ついで参考例３８で得た化合物（３８）５ｇを
加え、５５〜６０℃で１時間かきまぜた。反応液を室温
にもどし、これに酢酸エチル４００顧を加え、水、飽和
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　した。溶媒を
減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに
通し、酢酸エチル−ヘキサン（３・２）で溶出後、目的
物を含む分画を集め減圧濃縮して連記化合物（３９）を
粉末として５．７７ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：３３００，１７６０，１７
２８．１５２２．１３４６ｍａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ：２．３９
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
３．４０（ＩＨ，ｍ）、４．８９（ＩＨ，ｄｄＪ＝４Ｈ
ｚ、９Ｈｚ）、５．１３（２８゜ＡＢｑ、　Ｊ＝　１３
Ｈｚ、　１５Ｈｚ）　、　５．９３（ＩＨ，ｓ）　、　
６．０５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ）、７．１０−７
．５３（１７Ｈ，ｍ）、８．０８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）参考例４０ （６Ｓ、７Ｓ）−２−ヒドロキシ−３〜（ｔ−ブチルオ
キシカルボニルメチル）−７−（４〜ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０１オクタン−２−カルボン酸
　４−ニトロベンジルエステル［化合物（４０ａ）］と
３〜［（３Ｓ、４Ｓ）−３〜（４−ニトロ）ペンジルオ
キソカルボニルアミノ−２−アゼチジノン−４−イルコ
メチルチオ−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロ
ベンジル）−５−（ｔ〜ブチル）ジエステル［化合物（
４０ｂ）］の製造・参考例３９で得た化合物（３９）を
ジクロルメタン１００１ｎＩｌとメタノール１５０ｙｄ
の混合物に溶がし、これに硝酸銀１．５ｇを含むメタノ
ール１００滅の溶液とピリジン０，７ｇを加え、室温で
１５時間かき混ぜた。析出した沈でんをろ取し、メタノ
ールで洗浄した。
これを、ジクロルメタン１００滅とメタノール１００滅
に懸濁し、これに水冷下硫化水素ガスを通じながら、３
０分間はげしくかき混ぜた。不溶物をろ去し得られたろ
液を減圧下濃縮した。得られた残留物をアセトン４０旋
とへキサメチルホスホルアミド１０滅の混合物にとかし
、これに窒素気流下、参考例１９で得た化合物（１９）
３．０５ｇとピリジン０．６９９ｇを加え室温で１時間
かきまぜた。
反応液に酢酸エチル１５０滅を加え、水ついで飽和食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）　した。溶媒を減圧
下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し
、酢酸エチル−ヘキサン（３：２）で溶出後、目的物を
含む分画を集め減圧濃縮して、題詞化合物（４０ａ）と
題詞化合物（４０ｂ）のｌ：１の混合物を油状物として
２．６４ｇ１ｉた。
Ｉ　Ｒｖ　”’　　ｃｍ−’：３３２５．１７５５．１
７２ｇ、１５２４，１３４７゜ａＸ 参考例４１ ３〜［（３Ｓ、４Ｓ）−３〜（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−２−アゼデジノン−４−イル］
メチルチオー２−オキソグルタル酸１−（４−ニトロベ
ンジル）エステル［化合物（４１）］の製造： 参考例４０で得た化合物（４０ａ）と化合物（４０ｂ）
の混合物２．４４ｇをアニソール３滅に溶がし、これに
水冷下トリフロロ酢酸３０滅を加え、同温度で５時間か
き混ぜた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をヘキ
サンｌＯＯ滅て３回洗浄し、減圧留去して題詞化合物（
４Ｉ）の粗生成物を得た。氷晶は精製せずに、下記実施
例２に用いた。
参考例４２ ２−オキソグルタル酸　１−（４−二トロベンジル）−
５−（ｔ−ブチル）ジエステル［化合物（４２）］の製
造： ２−オキソグルタル酸　Ｉ−（４−ニトロベンジル）エ
ステル［化合物（１）］１５ｇをジクロルメタン６００
滅に溶かし、これに水冷上液化させたイソブチン８０７
ｎｆＶ、と硫酸Ｉ祿を加え密栓した後、室温で２日間放
置した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中
和し、ついで窒素ガスを通じて過剰のイソブチンを留去
した。有機層を分離し、水洗、乾ｍ（Ｍｇｓｏ、）した
。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルの
カラムに通し、酢酸エチルーヘキザン（ｌ・３）で溶出
後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して題詞化合物（
４２）を結晶として１４．９３ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒＣｍ−’：１７５０，１７２３，１５
１３，１３４５，１２７０゜ａＸ １２３８．１２１０，１１６１．１０７７Ｎ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ）、
２．６０（２）Ｌｔ。
Ｊ＝　６Ｈｚ）　、３．１０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　８Ｈ
ｚ）、５．４０（２１＋、ｓ）、　７．５５（２Ｈ，ｄ
、、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
参考例４３ ３〜メチレン−２−オキソグルタル酸　ジエチルエステ
ル［化合物（４３）］の］製造：２−オキソグルタル酸
シェヂルエステル１ｇに、水冷下Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’
　−テトラメチルジアミノメタン２．５轍と無水酢酸２
．５滅を加え、室温で１５時間かき混ぜた。溶媒を減圧
下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し
、酢酸エチルーヘキザン（ｌ　４）で溶出後、目的物を
含む分画を集め減圧濃縮して、題詞化合物（４３）を油
状物として０．７４４ｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：１７３５，１６８５，１２
５０，１１８０，１０４５ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：１．２４（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
１、．３６（３１（、ｔｌ＝　７１（ｚ）、３３Ｂ（２
）１．Ｓ）、４．１１１（，２１（、ΔＢｑ、Ｊ−７Ｈ
ｚ）　、　４．３６（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ
）　、　６．２７（］、Ｈ，ｓ）　、　６．３７（ＩＩ
Ｉ、ｓ） 参考例４４ ３〜メチレン−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニト
ロベンジル）−５−（ｔ−ブチル）ジエステル［化合物
（４４）コの製造・ 参考例４２で得た化合物（４２）０．３３７ｇを窒素気
流中−２０℃でＮ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テトラメチル
ジアミノメタン０．５５ｄに懸濁し、これに無水酢酸０
．４７蔵を加えた後、室温で６時間かき混ぜた。溶媒を
減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに
通し、酢酸エチルーヘギサン（１：２）で溶出後、目的
物を含む分画を集め減圧濃縮して、題詞化合物（４４）
を結晶としてＯＪｌ、８ｇ得た。
融点　８６−８７６Ｃ Ｉ　ＲＩ７ＫＢｒｃｍ−’：１７５２，１７２０，１６
８３．１５１５．＋３５０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ・１．４３（
９Ｈ，ｓ）、３．３３（２１＋、ｓ）。
５．４３（２Ｈ，ｓ）　、　６．２１（ＩＨ，ｓ）　、
　６ＪＯ（ＩＨ，ｓ）　、　７．６０（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝９）１ｚ）、８．２７（２８，ｄ、Ｊ＝９１（ｚ）
参考例４５ （６Ｒ，７Ｒ）−３〜ｔ−プチルオキシカルボニルメチ
ル−２−ヒドロキソ−８−才キソー７−フェノキシアセ
トアミド−５−チア−■−アザビシクロ［４，２，０］
オクタン−２−カルボン酸　（４−ニトロ）ベンジルエ
ステル［化合物（４５ａ）］ト３〜［（３Ｒ、４，Ｒ）
−３〜フェノキシアセトアミド−２−アゼデジノン−４
−イルコチオメチル−２−オキソグルタル酸　１−（４
−ニトロベンジル）−５−２１！＋− −（ｔ−ブチル）ジエステル［化合物（４５ｂ）］の製
造＝（３Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−３〜フェノキシ
アセトアミド−２−アゼチジノン０．２４２ｇと参考例
４４で得た化合物（４４，）ＯＪ３５ｇを窒素気流中ア
セトン４戒に懸蜀し、これにヘキサメチルホスホルアミ
ド０．５蔵を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応
液に酢酸エチル３０鍾を加え、水洗。
乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下留去し、得られ
た残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチルーヘ
キザン（３：２）で溶出後、目的物を含む分画を集め減
圧濃縮して題詞化合物（４５ａ）と題詞化合物（４５ｂ
）の混合物を粉末として［）−，５５６ｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：３４００，１７７５，１７５
８４７３０，１６９３゜ａｘ １５２５．１３５０ 参考例４６ ３〜［（３Ｒ，４，Ｒ）−３〜フェノキシアセトアミド
−２−アゼデジノン−４−イルコチオメチル−２−オキ
ソグルタル酸　Ｉ−（４−ニトロベンジル）エステル［
化合物（４６）］の製造：参参考４５で得た化合物（４
５ａ）と化合物（４５ｂ）の混合物０．２１５ｇをアニ
ソール０．１顧に溶かし、これに水冷下トリフロロ酢酸
４滅を加え、同温度で２時間かき混ぜた。溶媒を減圧下
留去し、得られた残留物にジクロルメタン５滅とヘキサ
ン５滅を加え、再び減圧濃縮する操作を２回行った。得
られた残留物をヘキサン５威で洗浄し、溶媒を減圧留去
して題詞化合物（４６）の粗生成物を得た。
水晶は精製せずに、下記実施例９に用いた。
参考例４７ （６Ｒ，７Ｒ）−３〜ｔ−プチルオキシカルボニルメチ
ル−２−ヒドロキシ−８−オキソ−７−フェニルアセト
アミド−５−チア−１−アザビシクロ［４，，２，０］
オクタン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステ
ル［化合物（４７ａ）と３〜［（３Ｒ。
４Ｒ）−３〜フェニルアセトアミド−２−アゼチジノン
−４−イルコチオメチル−２−オキソグルタル酸　１−
（４−ニトロベンジル）−５−（ｔ−ブチル）ジエステ
ル［化合物（４７ｂ）］の製造：（３Ｒ，４Ｒ）−４−
メルカプト−３〜フェニルアセトアミド−２−アゼチジ
ノン４，０２ｇと参考例４４で得た化合物（４，４）５
．４９ｇを窒素気流中アセトン５０ｍ１２に懸濁し、こ
れにヘキザメチルホスホルアミド１０−を加えた後、室
温で１時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル２００滅を
加え、水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）シた。溶媒を減圧下
留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、
酢酸エチル−ヘキサン（３：２）で溶出後、目的物を含
む分画を集め減圧濃縮して題詞化合物（４７ａ）と題詞
化合物（４７ｂ）の混合物を粉末として９．４０ｇ得た
。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’　：３４００−３３００．１
７８５．１７７４．１７６０゜ａＸ １６３５、１５２６．１３５０ 参考例４８ ３〜　［（３Ｒ，４Ｒ）−３〜フェニルアセトアミド−
２−アゼチジノン−４−イルコチオメヂルー２＝オキソ
グルタル酸　１（４−ニトロベンジル）エステル［化合
物（４，８）］の製造。
参考例４７で得た化合物（４７ａ）と化合物（４，７ｂ
）の混合物９．４０ｇをアニソール５滅に溶かし、これ
に水冷下トリフロロ酢酸１００旋を加え、同温度で２時
間かきまぜた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物に
ジクロルメタン５０７ｎｌとヘキサン５０蔵を加え、再
び減圧濃縮する操作を２回行った。
得られた残留物をヘキサン５０蔵で洗浄し、減圧留去し
て題詞化合物（４８）の粗生成物を得た。本島は精製せ
ずに、下記実施例１２に用いた。
参考例４９ （６Ｒ，７Ｒ）−３〜ｔ−ブチルオキンカルボニルメチ
ル−２−ヒドロキシ−８−オキソ−７−フェニルアセト
アミド−５−チア−１−アザピックロ［４，２，０］オ
クタン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル
［化合物（４７ａ）］の製？ｊＸ・参考例４７で得た化
合物（４７ａ）と化合物（４７ｂ）の混合物４，７０ｇ
をジクロルメタン６０ｇに溶かし、これにシリカゲル５
０ｇを加え、室温で３時間かき混ぜた。反応液に酢酸エ
チル４００威を加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧、濃
縮して題詞化合物（４７ａ）４．７０ｇを得た。本島は
精製せずに、下記参考例５０に用いた。
参考例５０ （６Ｒ，７Ｒ）−３〜カルボキシメチル−２−ヒドロキ
シ−８−オキソ−７−フェニルアセトアミド−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタン−２−カル
ボン酸　４−ニトロベンジルエステル［化合物（５０）
］の製造： 参考例４９で得た化合物（４７ａ）４．７０ｇをアニソ
ール２．５旙に溶かし、これに水冷下トリフロロ酢酸５
０滅を加え、同温度で２時間かき混ぜた。反応液にジク
ロルメタン５０滅を加え、溶媒を減圧下留去した。得ら
れた残留物にジクロルメタン２５旋とヘキサン２５蔵を
加え、再び減圧、濃縮する操作を２回行なった。得られ
た残留物をヘキサン２５ｄで洗浄し、題詞化合物（５０
）の粗生成物を得た。本島は精製せずに、下記実施例２
３に用いた。
参考例５１ （３Ｓ　、４　Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−
３〜メトキシ−３〜フェニルアセトアミド−４−トリフ
ェニルメチルチオ−２−アゼチジノン［化合物（５１）
］の製造： （３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルー３〜
フェニルアセトアミド−４−トリフェニルメチルチオ−
２−アゼチジノン０．１ｇを無水テトラヒドロフラン８
旙に溶かし、これに窒素気流中−７８℃でリヂウムメト
キシド０．５０ｍＭを含むメタノール０．６７ｄ溶液と
次亜塩素酸ｔ−ブチル０．０２７ｇを加え、１５分間で
一２５℃まで昇温した。反応液を一７８℃に冷却し酢酸
０．０３４−ｇを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得
られた残留物を酢酸エチル１０滅にとかし、１０％（Ｗ
／Ｗ）チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥（ＭｇＳ
Ｏ３）した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシ
リカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
３）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、
題詞化合物（５１）を油状物として０．０７９ｇ得た。
Ｔ　Ｒν”””　　ｃｍ−’：　３３９０，１７６５．
１６ｇ８，１４９１，１２４５ｍａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　ＣＩ　３）δ：
　　０．３３（３Ｈ，ｓ）、０．３８（３ＩＬｓ）　、
　０．９６（９Ｈ，ｓ）　、　３．２３（３Ｈ，ｓ）　
、　３．３２（２＋（、ｓ）　、　４．４６（ＩＨ，ｓ
）、４．５９（ＩＨ，ｓ）、７．１（１−７，５０（２
０）１．ｍ）参考例５２ ３〜［（３Ｓ、４　Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−３〜メトキシ−３〜フェニルアセトアミド−２−オ
キソアゼチジン−４−イル］チオメチルー２−オキソグ
ルタル酸　１−（４−ニトロベンジル）−５−（ｔ−ブ
チル）ジエステル［化合物（５２）］の製造： 参考例５Ｉで得た化合物（５１）１．１１ｇを無水メタ
ノール４０−に溶かし、これに酢酸第二水銀０．７３９
ｇを含む無水メタノール１５滅溶液を−１５〜−１３℃
で滴下した後、同温度で１５分間かき混ぜた。反応液を
一７８℃に冷却し、硫化水素ガスを５分間導入した後、
窒素ガスを１０分間導入した。溶媒を減圧下留去し、得
られた残留物にジクロルメタン５０旋を加え、不溶物を
ろ去した。ろ液を減圧下約１０Ｍ１まで濃縮した後、こ
れに参考例４４で得た化合物（４，４）、０．９７．８
ｇを加え、窒素気流中室温で１時間かき混ぜた。溶媒を
減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに
通し、酢酸エチルーヘキザン（ｌ：２→１：１）で溶出
後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、題詞化合物
（５２）を油状物として０．９８４ｇ得た。
Ｔ　ＲｖｎｏａＬｃｍ−’：　３３１０．１７６０，１
７３５．１６９０，１５２５ａｘ １３４６、１２５０ 参考例５３ （６Ｒ，７Ｓ）−３〜ｔ−プチルオキシカルボニルメチ
ル−２−ヒドロキシ−７−メドキシー７−フエニルアセ
トアミドー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，，２，０］オクタン−２−カルボン酸　４−ニトロ
ベンジルエステル［化合物（５３）］の製造。
参考例５２で得た化合物（５２）０．１４３ｇをアセト
ニトリル３滅に溶かし、これに水冷下メタノ一ル０３滅
と酢酸０．０４７ｇとフッ化カリ０．０３４ｇを加え、
同温度で１０分間かき混ぜた。
反応液に酢酸エチルＩＯｄを加え、飽和食塩水で洗浄し
乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、た。溶媒を減圧下留去し、得ら
れた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エヂルー
ヘキサン（１：Ｉ）で溶出後、目的物を含む分画を集め
減圧濃縮して、題詞化合物（５３）を油状物として０．
０９７ｇ得た。
Ｉ　Ｒνｎ０ａｔｃｍ−’：　３３０５，１７Ｂ０，１
７２６．１６７２，１５２［）。
ａＸ 参考例５４ （６Ｒ，７Ｓ）−３〜カルボキシメチル−２−ヒドロキ
シ−７−メドキシー７−フエニルアセトアミドー８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
タン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル［
化合物（５４）］の製造。
参考例５３で得た化合物（５３）０．１０５ｇをアニソ
ール０．２旋に溶かし、これに水冷下トリフロロ酢酸２
旋を加え、同温度で３時間かき混ぜた。
−２２４〜 反応液にジクロルメタン３轍を加えた後、溶媒を減圧下
留去した。得られた残留物にジクロルメタン２滅とヘキ
サン２滅を加え、再び減圧濃縮する操作を２回行なった
。得られた残留物をヘキサン３戚で洗浄し、題詞化合物
（５４）の相生酸物を得た。本島は精製せずに、下記実
施例４Ｉに用いた。
参考例５５ ２−ブロモ−４，４−ジメチルグルタル酸　ジメチルエ
ステル［化合物（５５）］の製造。
２．２−ジメチルグルタル酸３２６ｇを塩化チオニル４
５ｇに加え、７０℃で４時間かき混ぜた。
反応液に水冷下、三臭化リン４０滅と臭素２■滅を加え
、９０℃で１４時間かき混ぜた。反応液に水冷下、過剰
の無水メタノールを滴下し、室温で一晩かき混ぜた。メ
タノールを減圧下留去し、得られた残留物を酢酸エチル
２００滅に溶かし、水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ，）した
。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルの
カラムに通し、酢酸エチルーヘキザン（１４）で溶出後
、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、題詞化合物（
５５）を油状物として４９３ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖｎｏａ”　　ｃｍ　’：　１７５０，１７４０
．１２００ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１
，２０（６Ｈ，ｄｊ＝８Ｈｚ）　、　２．２６（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝　６．１．８Ｈｚ）　、　２．５８（ＩＨ
，ｄｄ、　Ｊ　＝　１１．。
１８Ｈｚ）、３．７０（６Ｈ，ｓ）、４．３０（ＩＨ，
ｄｄＪ＝６．１ｌｌｌｚ）参考例５６ ４．４−ンメヂルー２−ヒドロギシグルタル酸ジメチル
エステル［化合物（５６ａ）］と］３，３〜ジメヂルー
５−メトキノカルボニルテトラヒドロ２−フラノン［化
合物（５６ｂ）］の製造参考例５５で得た化合物（５５
）３６．６ｇを３．７Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０
旋に加え、室温で一晩かき混ぜた。さらに、７０℃で１
５０分間かき混ぜた。反応液にベンゼン１００滅を加え
、減圧濃縮する操作を３回行なった。得られた白色固体
にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００−１よう化メチ
ルＩ　００Ｍｌ、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウムＸ
Ｏｇを加え、この懸濁液を室温で２日間かき混ぜた。不
溶物をろ去し、ろ液に酢酸エチル２００蔵を加え、水で
３回洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下留去
し、題詞化合物（５６ａ）と題詞化合物（５６ｂ）の混
合物］　７．１ｇを得た。本島は精製せずに、下記参考
例５７に用いた。
参考例５７ ４．４−ジメチル−２〜オギソグルタル酸　ジメチルエ
ステル［化合物（５７）］の製造・オギザリルクロリト
１．１．ｄを無水塩化メチレン１０蔵に加え、−７０℃
に冷却した。この溶液に無水ジメチルスルホキシド１減
を滴下した。
−７０℃で１０分間かき混ぜた後、参考例５６で得た化
合物（５６ａ）と化合物（５６ｂ）の混合物ｔ、ｔｇを
滴下した。−７０℃で２０分間かき混ぜた後、トリエチ
ルアミン３７滅を滴下した。
−６５℃で１５分間かき混ぜた後、反応液にジクロルメ
タン３０祿を加え、水、飽和食塩水で洗浄し乾燥（Ｍｇ
Ｓ　Ｏ４）　シた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留
物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エヂルーヘキサン
（１：４．）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃
縮して、題詞化合物（５７）を油状物として４１８ｍｇ
得た。
Ｉ　Ｒ１７ｎ０ａｔｃｍ−’：　１７５０．１７３０ｔ
ｌａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　１
．２７（３Ｈ，ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｓ）、３．６５
（３Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）参考例５８ ４．４−ジメチル−２−オキソグルタル酸　１〜（４−
ニトロベンジル）エステル「化合物（５８）］の製造。
参考例５７て得た化合物（５７）４．１ｇを０．６Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液７０蔵に加え、室温で１日かき混
ぜた。反応液に過剰のＤＯＷ（ＩＸ　５０−　Ｈ型イオ
ン交換樹脂を加え、室温で３時間かき混ぜた。樹脂をろ
去し、ろ液を凍結乾燥した。得られた白色固体をＮ、Ｎ
−ジメチルポルムアミド６０藏に溶かし、ジシクロヘキ
シルアミン２滅を加え、５０℃で２０分間かき混ぜた。
反応液に４−二トロペンジルブロミド２１６ｇを加え、
７０℃て７０分間かき混ぜた。冷却後、酢酸エチル＋０
０蔵を加え、析出した結晶をろ去し、ろ液を水で３回洗
浄し、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　シた。溶媒を減圧下留去
し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸
エチルーヘキザン（１：２）で溶出後、目的物を含む分
画を集め減圧濃縮して、題詞化合物（５８）を油状物と
して２．０４ｇ得た。
ＩＲνｎ０ａｔｃｍ−’＋　１７８５．１７７０．１７
５０＋ｌ１ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１
．３７（６Ｈ，ｓ）、２．４７（２Ｈ，ｂｓ）　、　５
．３７（２Ｈ，ｓ）　、　７．５０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　
＝　９Ｈｚ）　、　８．２３（２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝９）１ｚ） 参考例５９ ３〜ブロモ−４，４〜ジメチル−２−オキソグルタル酸
　１−（４−ニトロベンジル）エステル［化合物（５９
）］の製造： 参考例５８で得た化合物（５８）９１０ｍｇを酢酸５蔵
に溶かした。反応液に臭素１６６μρと３０％臭化水素
酸酢酸溶液数滴を加え、５０℃で５０分間かき混ぜた。
反応液に酢酸エチル３０滅を加え、水で５回洗浄し、　
乾燥（ＭｇＳＯ４）した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エチルーヘキザン（ｌ：２）で溶出後
、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物（
５９）を油状物として６６４ｍｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＣＨ”３ｃｍ−’：　１７９０．１７６０．
１７５０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ＋３）δ：　１
．３４（３Ｈ，Ｓ）、１，４７（３Ｈ，ｓ）、４．６５
（ＩＨ，ｓ）、５．４４（２Ｈ，ｓ）、７．５４（２１
１，ｄｊ＝、９Ｈｚ）、８．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９
Ｈｚ）参考例６０ ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４，４−ジメチ
ル−２−ペンテンニ酸　ジメチルエステル［化合物（６
０）］の製造： 参考例５７で得た化合物（５７）２９８ｍｇをジクロル
メタン５滅に溶かした。この溶液を一７８°Ｃに冷却し
、窒素気流中トリエチルアミン０２９滅とトリフルオロ
メタンスルホン酸　ｔ−ブチルジメチルノリル０４艷を
加え、徐々に室温まで昇温した。反応液にジクロルメタ
ン３０．ｄ、を加え、水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）し
た。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲル
のカラムに通し、酢酸エチルーヘキザン（１，＋６）で
溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化
合物（６０）を油状物として１．４８ｍｇ得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ＋３）δ：　０
．１５（６Ｈ，Ｓ）、０．９０（９Ｈ，ｓ）　、　１．
４０（６Ｈ，ｓ）　、　３．６７（３Ｈ，ｓ）　、３．
７４（３Ｈ，ｓ）　、５．９５（ＩＨ，ｓ） 参考例６１ ４．４−ジメチル−３〜メチルヂオー２−オキソグルタ
ル酸　ジメチルエステル［化合物（６１）］の製造 参考例６０で得た化合物（６０）６０ｍｇとメタンチオ
スルホン酸メチル２９ｍｇとモレキューラーンーブス（
３Ａ）１０個をジクロルメタン３滅に加え、−７８℃に
冷却した。この混合物にフッ化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム６０ｍｇを加え、室温で１日かき混ぜた。さら
に、メタンチオスルポン酸メチル２０ｍｇとフッ化テト
ラ−ｔ−ブチルアンモニウム４０ｍｇを加え、室温で１
日がき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、
得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチ
ルーヘキザン（１：４）で溶出後、目的物を含む分画を
集め減圧濃縮して、連記化合物（６１）を油状物として
２９ｍｇ得た。
Ｉ　ＲνＣＨ”　ｃｍ−’：　１７４０．１７３０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ！Ｉ）δ：　
１．３８（３８，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｓ）　、　２
．２６（３８，ｓ）　Ｊ、　６７　（３Ｈ，ｓ）　、　
３．９１（３１１，ｓ）　、　４．、２５（ｌＨ，ｓ） 参考例６２ ４．４−ジメチル−２−オキソ−３〜フェニルチオクル
クル酸　ジメチルエステル［化合物（６，２）］の製造
： 参考例６０で得た化合物（６０）５９ｍｇをジクロルメ
タン２艷に溶かした溶液を、−７０’Ｃに冷却した。こ
の溶液に、ジクロルメタン１５成にフェニルスルフェニ
ルクロリド３６ｍｇを溶かした溶液を加え、室温で３日
間かき混ぜた。反応液にジクコルメタン１５轍を加え、
水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下留去
し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸
エチル−ヘキサン（１：６）で溶出後、目的物を含む分
画を集め減圧濃縮して、連記化合物（６２）を油状物と
して７ｍｇ得た。
Ｉ　ＲシＣＩ■Ｃ１３ｃｍ−’：　１８００，１７４０
，１７３０．１７２０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ＋３）δ：　１
．４３（３Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｓ）、３．６３
（３Ｈ，ｓ）、３．７３（３ｔ（、ｓ）、４．８２（２
１１，ｓ）。
７．２−７．８（５Ｈ，ｍ） 参考例６３ ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ペンテンニ
酸　１−（４−ニトロベンノル）−５−（ｔ−ブチル）
ジエステル［化合物（６３）］の製造・参考例４２で得
た化合物（４，２）０．１ｇを無水ジクロルメタン２減
に溶かし、これに窒素気流中−７８°Ｃでトリフルオロ
メタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル０．０９４
ｇとトリエチルアミン０．０４２ｇを加え、かき混ぜな
がら一３０°Ｃまで昇温した。反応液を１％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄し乾燥（Ｍｇ
ＳＯ，）した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を
シリカゲルのカラムに通し、酢酸エチルーヘキザン（１
ニア）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して
、連記化合物（６３）を油状物として０、Ｉ３４．ｇ得
た。
Ｉ　Ｒシｎ０ａｔｈｃｍ−’：　１７２７，１５２２，
１３４８．１２５０，１１４６゜ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：　ｏ、１．６（
６Ｈ，ｓ）、０．９５（９Ｊ１．、　ｓ）、１．４５（
９，１（、ｓ）　、　３．１５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　
７Ｈｚ）　、　５．２７（２１Ｌｓ）、６．２４（ＬＨ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）。
８Ｊ！２（Ｊｌ（、、ｄ、、Ｊ＝　９．）１２）参考例
６４ ３〜メチルチオ−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニ
トロベンジル）−，５−（ｔ−ブチル）ジエステル［化
合物（６４）］の製造。
参考例６３で得た化合物（６３）０．１１５ｇを無水ジ
クロルメタン２顧に溶かし、これに窒素気流中モレギュ
ーラーシーブス０．２ｇを加え、ついで−７８℃でメタ
ンチオスルホン酸メチル０．０．３９ｇとフッ化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム０．０７４ｇを含む一無水ン
クロルメタン」滅溶液を加えた。
反応液をかき混ぜながら３０分間で０℃まで昇温した後
、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留
物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エヂルーヘキサン
（，１：４）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃
縮して連記化合物（６４）を油状物としてＯ，，０３６
，ｇ得た。
Ｉ　Ｒシｎｅａｔｃｍ−’：　１７２０，１５２５．１
３４８ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩＪδ：　１．
４］（９Ｈ，ｓ）、１．９０（３）１．　ｓ）　、２．
６３（ｌ）ｌ、ｄｄ、　Ｊ　＝　６．１．７）１ｚ）　
、　３．　［１１（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ　＝　９　。
Ｊ７Ｊｌｚ）　、　４−４１（ＩＬｄｄ、　Ｊ　＝　８
，９Ｈｚ）、　５．、．２．Ｉ　Ｃ２Ｌｓ）　、７．５
７（２８，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、８．２４（２）ｔ、ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ）参考例６５ ３〜フェニルチオ−２−オキソグルタル酸　１−（４−
ニトロベンジル）−，５−（、ｔ−ブチル）ジエステル
［化合物（６５）］の製造ニ ー２３５〜 参考例６３で得た化合物（６３）６５ｍｇをジクロルメ
タン３旋１こ加え、−６０℃に冷却した。この溶液に、
ジクロルメタン２成にフェニルスルフェニルクロリＦ２
１ｖＸを溶かした溶液を加え、室温で３日間かきまぜた
。反応液にジクロルメタン１５艷を加え、水で洗浄し乾
燥（Ｍ、ｇ　Ｓ　０４）　、した。溶媒を減圧下留去し
、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エ
チル−ヘキサン（，１：５）で溶出後、目的物を含む分
画を集め減圧濃縮して、連記化合物（６５）を油状物と
して３．１　ｍｇ得た。
ＮＭＲ（９（１ＭＨｚ、ｃＤＣｌ、）δ：　０，９３（
９Ｈ，ｓ）、２．７２（ｉｎ、ｄｄ、　Ｊ　＝　１１．
１８Ｈｚ）　、−３，、０３（ＩＥ、ｄｄ、、　Ｊ　＝
　８１．１＆Ｈ，ｚ）　。
４．１８（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ）、５．１９
（２Ｈ，ｓ）、７．２３（５Ｈ。
ｍ）、７．４２Ｃ２ＪＪ、ｄ、Ｊ＝　９Ｂ−ｚ）、８．
−１．３（，２Ｂ、ｄ、、Ｊ＝　９Ｈｚ）参考例６６ ４．４−ジメチル−２−オキソグルタル酸　１−（４−
ニトロベンジル）−５−（、ｔ−ブチル）ジエステルし
化合物（６６）］の製造。
参考例５８で得た化合物（５８）９４５ｍｇとアニソー
ル０−１ｄをジクロルメタン２０蔵に加えた。
この溶液に水冷下、硫酸０．１滅とイソブチン５成を加
え、密栓し、室温、暗中で５日間放置した。
反応液を水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を減
圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出後、目的物
を含む分画を集め減圧濃縮して連記化合物（６６）を油
状物として３８５ｍｇ得た。また化合物（５８）を５９
１ｍｇ回収した。
Ｉ　Ｒｖ　　　　ｃｍ　　、　１７４０，１５３０．１
３５０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ’ＨＺ’、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　
１．２５（６Ｈ，ｓ）、１，４０（９Ｂ、　ｓ）　、　
３．０３（２Ｈ，ｓ）　、　５．３６（２ｔ１．　ｓ）
　、　７．５８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ）、８．２
２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）参考例６７ ４．４−ジメチル−３〜メチレン−２−オキソグルタル
酸　１−（４−ニトロベンジル）−５−（ｔ−ブチル）
ジエステル［化合物（６７月の製造：参考例６６で得た
化合物（６６）４００ｍｇとＮ。
Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン０．６轍
と無水酢酸０５戚の混合物を窒素気流中、氷冷下で１時
間そして室温で一晩かき混ぜた。反応液に酢酸エチル３
０滅を加え、水で２回洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エヂルーヘキサン（１：２）で溶出後
、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して連記化合物（６
７）を淡黄色固体として３７９ｍｇ得た。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　１７４０．１７３５．１６
８５ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　ＣＤ　ＣＩＪδ：　ＩＪ
７（１５Ｈ２ｓ）、５．４１（２Ｈ，ｓ）、６．１６（
２Ｈ，ｄ、Ｊ−１，３Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）参考例
６８ （６Ｒ，７Ｒ）−３〜（２−ｔ−ブチルオキソカルボニ
ルイソプロピル）−２−ヒドロキシ−８−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクタン−２−カルボン酸　（４−ニトロ
）ベンジルエステル［化合物（６８ａ）］と］４．４−
ジメヂルー３〜（３Ｒ，４Ｒ）−３〜フェニルアセトア
ミド−２−アゼチジノン−４−イル］チオメチルー２−
オキソグルタル酸１−（４−ニトロベンジル）−５−（
ｔ−ブチル）ジエステル［化合物（６８ｂ）］の製造参
考例６７で得た化合物（６７）３５０ｍｇと（３Ｒ９４
Ｒ）−４−メルカプト−３〜フェニルアセトアミド−２
−アゼチジノン２２０ｍｇをアセトン５蔵に溶かし、１
０分間かき混ぜた。この溶液に、窒素気流中、ヘキザメ
チルホスポルアミド０．７轍を加え、室温で４日間かき
混ぜた。アセトンを減圧下留去し、得られた残留物に酢
酸エチル３０威を加え、水で２回洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ
４）した。゛溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシ
リカゲルのカラムに通し、酢酸エヂルーヘキサン（１：
１）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して連
記化合物（６８ａ）と連記化合物（６８ｂ）をそれぞれ
油状物として４−０ｍｇと６７ｍｇ得た。
化合物（６８ａ） Ｉ　　Ｒｖ　ＣＨＣ”ｃｍ　−’：　　１７ｇ０，１７
３０．１６８５ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　１
．１５（６Ｈ，ｂｓ）、１．４０（９ｔｌ、　ｓ）　、
　２．６２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　２．１２Ｈｚ）　
、　２．６−２．９（ＩＨ，ｍ）　。
３、１８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　１０　、１２Ｈｚ）
　、　３．６０（２Ｈ，ｓ）　、　５．１２（１８゜ｄ
、Ｊ＝　５Ｈｚ）、５Ｊ３（２Ｈ，ｑ）、５．４３（１
１（、ｄｄ、Ｊ＝　５．９Ｈｚ）。
６．２３（ＩＨ，ｄｄｊ−９［１ｚ）、７．２９（５Ｈ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ２ｄ、Ｊ＝　９Ｈ
ｚ）、８．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）化合物（６
８ｂ） Ｉ　ＲνＣＨ”ｃｍ−’　：　１７７０，１７５０．１
６８０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１
．１６（６Ｈ，ｓ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）　、　２．
５−２．７（２Ｈ，ｍ）　、　３．６０（２Ｈ９ｓ）　
、　３．９５（１）１．　ｄｄ　。
Ｊ＝　５，９［（ｚ）、４．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　５
）１ｚ）、５．３６（２Ｂ、ｑ）。
５．４２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　５．９１１２）、６．５
８（ＩＨ，ｄｄｊ＝　９Ｈｚ）。
６．７７（ＩＨ，ｂｓ）、７．２７（５Ｈ，ｓ）、７．
５７（２）１．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例６９ ４．４−ジメチル−３〜［（３Ｒ，４Ｒ）−３〜フェニ
ルアセトアミド−２−アゼチジノン−４−イルコチオメ
チル−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロベンジ
ル）エステル［化合物（６９）］の製造参考例６８で得
た化合物（６８ｂＨ８７ｍｇとシリカゲル（２００〜３
００ｍｅｓｈ）２．３ｇを１，２−ジクロロエタン１０
Ｍ１ｉこカロえ、７０℃で１日かき混ぜた。シリカゲル
をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリ
カゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２
）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して連記
化合物（６９）を油状物として７０ｍｇ得た。また化合
物（６８ｂ）を７１ｍｇ回収した。
Ｉ　Ｒｖ　”ＩＣ１３ｃｍ−’　：　１７８０，１７６
０．１５２５ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　１
．１６（３Ｈ，ｓ）、１，２３（３Ｈ，ｓ）、２．３〜
３．０（３Ｈ，ｍ）、３．５８（２Ｈ，ｓ）、４．８２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）、５
Ｊ６（ＩＨ，ｍ）、５．７８（ＩＨ，ｂｄ、Ｊ＝　８Ｈ
ｚ）　、　６．６−６、９（２Ｈ，ｍ）　、　７．２７
（５Ｈ，ｓ）　、７．４７（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施
例１ （９Ｓ、１０５）−１０−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４，１１−ジオキソ−３〜オキサ−７−チア−１
−アザトリザイクロ　［７，２，０，０２，８］ウンデ
カン−２−カルボン酸　４−ニトロペンジルエステルの
製造・ 参考例３６で得た化合物（３６）の粗生成物をジクロル
メタン５ｄに溶かし、これに窒素気流下ジシクロへキシ
ルカルボジイミド０．１４５ｇを加え室温で１時間かき
混ぜた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物に酢酸エ
チルＩ５滅を加え不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮
し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸
エチル−ヘキサン（２：３）で溶出後、目的物を含む分
画を集め、減圧濃縮して、連記化合物の異性体Ａおよび
異性体Ｂをそれぞれ粉末として９５ｍｇと６３ｍｇ得た
。
異性体Ａ：（２Ｒ，６Ｒ，９Ｓ、１’０８）−異性体ｒ
　ＲνＣ１１”３ｃｍ−’：１８０５，１７８０，１７
２５．１３４４ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ！＋）δ：２，４５
−３．１０（４Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．
９５（１１＋、ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、７Ｈｚ）、５．１０
（２Ｈ，ｓ）。
５．３３（２Ｈ，ＡＢｑｊ＝　１３Ｈｚ、１４Ｈｚ）、
５．６６（ＩＨ，ｄ、７Ｈｚ）。
７．３３（５１１，ｓ）、７．５３（２１（、ｄ、Ｊ＝
　９Ｈｚ）、８．１９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
異性体Ｂ：（２Ｓ、６　Ｓ、９　Ｓ、１０　Ｓ）−異性
体Ｉ　Ｒｖ　ＣＨＣ１３ｃｍ−’：１８１６．１７７Ｇ
、１７５５．１７２（１，１３４３ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）　　δ　：２．
２６−３．２７（４ｔ（、ｍ）、２．６６（ＬＨ，＋ｎ
）　、　４．１０（ＬＨ，ｍ）　、　４　、９０（ＩＨ
，ｄｄ、　Ｊ　＝　５１１ｚ、　７１ｉｚ）　。
５、０８（２Ｈ，ｓ）　、　５．３６（２Ｈ、ＡＢｑ、
　Ｊ　＝　］、４Ｈｚ、　１．５Ｈｚ）　、　６．０７
　（ＩＩＬ　ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）　、　７，３２（
５１１，ｓ）　、　７．５４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　９
ｔ（ｚ）　。
８．２２（２Ｈ，ｄｊ＝９Ｈｚ）。
実施例２− （９Ｓ、１０Ｓ）＝４，１１−ジオキソ−１０−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−３〜オキサ
−７−チア−ニーアザトリサイクロ［７゜２．０．０２
・８］ウンデカン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジ
ルエステルの製造・参 考例４■て得た化合物（４Ｉ）の粗生成物をジクロルメ
タン２０滅とテトラヒドロフラン１０蔵の混合物に溶か
し、これに窒素気流下ジシクロへキシルカルボジイミド
２３３ｇを加え、室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧
下留去し、得られた残留物に酢酸エチル５０滅を加え不
溶物をろ去した。
ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エヂルーヘキサン（３：２）で溶出後
、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物の
異性体Ａおよび異性体Ｂをそれぞれ粉末としてＱ、９１
４１１！と０．７３２ｇ得た。
異性体Ａ：（２Ｒ，６Ｒ，９Ｓ、１０Ｓ）〜異性体ＦＤ
−ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　５７２　　（Ｍ”）Ｉ　ＲＬ
Ｊ　ＫＢｒｃｍ−’　：３３７５．１８０５．１７８０
，１７３０，１５２０゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩＪ　δ：２．３０
−３．１２（４Ｈ，ｍ）、４．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、４．１８（ＩＨ，ｍ）、５．０Ｏ（ｉｌｌ、ｄ
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。
７）１ｚ）　、　５．２０（２Ｈ，ｓ）　、　５．３９
（２ｔｌ、　ＡＢｑ、　Ｊ＝　１２Ｈｚ、　１３Ｈｚ）
　。
５．７５（１１（、ｄｊ＝７Ｈｚ）、７．４７（２ｆｔ
、ｄｊ＝９１（ｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈ
２）、８．１８（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）異性体Ｂ：
（２Ｓ、６Ｓ、９Ｓ、ｌ０８）−異性体ＦＤ−ＭＳ　　
ｍ／ｚ　：　　５７２（Ｍ＋）Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’
：３３５０，１８１２，１７７２，１７２４，１５２０
゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：２．３０−
３．３０（４Ｈ，ｍ）、３．７（１（１ｔ１．ｔ、Ｊ＝
　１．０Ｈｚ）、４．１４（ＬＨ，ｍ）、４．９８（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ、　８Ｈｚ）　、　５．１７（２
Ｈ，ｓ）　、　５．３９（２Ｈ，ＡＢＱ　、　Ｊ　＝　
１．３Ｈｚ、　１４Ｈｚ）、６．４１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
７．５０（２Ｈ，ｄｊ＝　９Ｈｚ）、８．１３（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝　９Ｈ２）、８．１９（２１（、ｄ、　Ｊ＝　
９１（ｚ） 実施例３ （２Ｒ９６Ｒ，９Ｓ、１０Ｓ）−４，１１−ジオキソ−
１０−フェニルアセトアミド−３〜オキザ＝７−チアー
１−アザトリサイクロ［７，２，０，０”Ｉ］］ウンデ
カン−２−カルボン酸・ナトリウム塩の製造： 実施例２て得た異性体Ａ０．１５ｇを酢酸エチル４成に
溶かし、これにｐｌ　７．０の０，１モルリン酸緩衝液
４滅と１０％パラジウム−炭素０．０７５ｇ１Ｄ工、水
冷攪拌下水素ガスを通じた。反応開始後、１５時間経過
した時点で１０％パラジウム−炭素０．０７５ｇを加え
、さらに１時間かき混ぜた。触媒をろ去し、水層を分離
した後、有機層を水２蔵で抽出した。水層を合わせ、水
冷下これにテトラヒドロフラン４滅と炭酸水素ナトリウ
ム０．０３２ｇとフェニル酢酸クロリド０．０４７３ｇ
を加え、同温度で３０分間かき混ぜた。反応液に含まれ
るテトラヒドロフランを減圧下留去した後、酢酸エチル
３蔵で洗浄した。得られた水溶液をアンバーライトＸＡ
Ｄ−２のカラムに通し、水−エタノール（９０：１０）
で溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧下エタノー
ルを留去した後、凍結乾燥して連記化合物を粉末として
０．０７８ｇ得た。
ＩＲべＦ、ｒｃｍ−’　：３４１０．３２５０．１７９
０．　（ｓｈ）、　１７８０（ｓｈ）。
１７６６．１６６２，１，６５９，１３６２．１１９５
ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、Ｄ２０）δ：２．１０−３．１０
（４Ｈ，ｍ）、３．７８（２Ｈ，ｓ）、３．７８（１０
２ｍ）、４．１６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　６Ｈｚ）、５．２
５（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、７．４８（５Ｈ，ｓ）実施例４ （２Ｓ、６８，９Ｓ、Ｉ　０８）−４，１１−ジオキソ
−１０〜フェニルアセトアミド−３〜オキサ−７−デフ
−１７ザトリサイクロ［７，２，０，０’−’］ウンデ
カンー２−カルボン酸・ナトリウム塩の製造。
実施例２で得た異性体ＢＯ，１５ｇを酢酸エチル４威に
溶かし、これにＩ）Ｈ７，Ｏの０．１モルリン酸緩衝液
４滅と１０％パラジウム−炭素０．０７５ｇを加え、水
冷攪拌下水素ガスを通じた。反応開始後、１．５時間経
過した時点で１０％パラジウム−炭素０．０７５ｇを加
え、さらに１時間かき混ぜた。触媒をろ去し、水層を分
離した後、有機層を水２成で抽出した。水層を合わせ、
水冷下これにテトラヒドロフラン４滅と炭酸水素ナトリ
ウム０．０３２ｇとフェニル酢酸クロリド０．０４７３
ｇを加え、同温度で３０分間かき混ぜた。反応液に含ま
れるテトラヒドロフランを減圧下留去した後、酢酸エチ
ル３蔵で洗浄した。得られた水溶液をアンバーライトＸ
ＡＤ−２のカラムに通し、水−エタノール（９０・１０
）で溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧下エタノ
ールを留去した後、凍結乾燥して連記化合物を粉末とし
て０．０５７ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：３４５０，３２７０，１７
９３．１７５２（ｓｈ）。
ａＸ １７４３．１６６３，１６５３，１６４０．１３６４Ｎ
ＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤｚＯ）　　δ：２．３７−３．２
０（４１（、ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｓ）　、３．８９
（ＩＨ，ｔ　、　Ｊ　＝　１０Ｈｚ）　、４　、３２（
ＩＨ，ｍ）　、４　、９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
７．４７（５Ｈ，ｓ）実施例５ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｓ、１０Ｓ）−１０−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−４，１１−ジオキソ−３〜オキサ
ーフ−チア−１−アザトリサイクロ［７，２，０，０２
，ｌｌ］ウンデカン−２−カルボン酸・ナトリウム塩の
製造： 実施例２で得た異性体Ａ０．２０ｇを酢酸エチル５滅に
溶かし、これに１）Ｈ２Ｏの０１モルリン酸緩衝液５蔵
と１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、水冷攪拌下
水素ガスを通じた。反応開始後１時間を経過した時点で
１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、さらに２時間
かき混ぜた。触媒をろ去し、水層を分離した後、有機層
を水１滅で抽出した。水層を合わせ、水冷下これにテト
ラヒドロフラン４−と炭酸水素ナトリウム０．０８６ｇ
と２−（２−クロロアセタミドチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２一メトキシイミノ酢酸クロリドの塩酸塩０
．１３６ｇを加え、同温度で２時間かき混ぜた。反応液
に含まれるテトラヒドロフランを減圧下留去した後、こ
れにＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム０　、０
８８ｇを加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液を酢酸
エチル５滅で洗浄した後、アンバーライトＸＡＤ−２の
カラムに通した。水−エタノール（９５：　５　）で溶
出してくる分画を集めて、減圧下エタノールを留去した
後、凍結乾燥して連記化合物０．１１６ｇを粉末として
得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｌｃｍ−’　：３４３０．１７８７，１
７７５，１７６８，１６７０゜ａｘ １６５４．１３８５．１３６８ ＮＭＲ，（９０ＭＨｚ、Ｄ２０）δ：２．４３〜３．４
５（４Ｈ，ｍ）、４．１０（３Ｈ，ｓ）　、　４．２３
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）　、　４．４１（ＩＨ
，ｍ）　、　５．４５（ＩＨ。
ｄｊ−６Ｈｚ）、７．０９（ＩＨ，ｓ）実施例６ （２Ｓ、６Ｓ、９Ｓ、Ｉ　０８）−１０−［２−（２−
アミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−４，，１１−ジオキソー３〜オ
キサーフ−チア−ｌ−アザトリサイクロ［７，２，０，
０２，６］ウンデカン−２−カルボン酸ナトリウム塩の
製造。
実施例２で得た異性体８０．２０ｇを酢酸エチル５成に
溶かし、これにｐＨ７，０の０１モルリン酸緩衝液５戒
と１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、水冷攪拌上
水素ガスを通じた。反応開始後１時間を経過した時点で
１０％パラジウム炭素−０，１ｇを加え、さらに２時間
かき混ぜた。触媒をろ去し、水層を分離した後、有機層
を水Ｉ滅で抽出した。水層を合イっせ、水冷下これにテ
トラヒドロフラン４滅と炭酸水素ナトリウム０．０８６
ｇと２−（２−クロロアセタミドチアゾール−４−イル
）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸クロリドの塩酸塩
０．１．３６ｇを加え、同温度で２時間かき混ぜた。反
応液に含まれるテトラヒドロフランを減圧下留去した後
、これにＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム０．
０８８ｇを加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液を酢
酸エチル５旋で洗浄した後、アンバーライトＸＡＤ−２
のカラムに通した。水−エタノール（９５：５）で溶出
してくる分画を集めて、減圧下エタノールを留去した後
、凍結乾燥して連記化合物０．１０８ｇを粉末として得
た。
Ｉ　ＲシＫＢｒａｍ−’：３４２０，１７９５．１？５
４，１６５２，１５２５゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，Ｄ２０）６２．５５−３．１
．０（４Ｈ，ｍ）、３．９４（１１１、ｍ）、４．０７
（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１８，ｍ）、５．１８（ＬＨ
，ｄｊ＝　５１１ｚ）、７．０５（ＩＨ，ｓ） 実施例７ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｓ、１０Ｓ）−１０−［２−（２−ア
ミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−［１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−メチルエト
キノイミノ］アセトアミド］−４，，１１−ジオキソ−
３〜オキサ−７−ヂアー１−アザトリサイクロ［７，２
，０，０２・６］ウンデカン−２−カルボン酸・ナトリ
ウム塩の製造・ 実施例２で得た異性体へ０．２ｇを酢酸エチル６滅に溶
かし、これにｐＨ７，０の０．１モルリン酸緩衝液６厳
と１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、水冷攪拌上
水素ガスを通じた。反応開始後１時間、２時間経過した
時点で合計２回パラジウム炭素０．１ｇを加えた。触媒
をろ去し、水層を分離した後、有機層を水１旋で抽出し
た。水層を合わせ、これに水冷下テトラヒドロフラン５
１ｎ１．と炭酸水素ナトリウム０　、　（１８８ｇと２
−（２−クロロアセタミドチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−［１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−１−メチルエトキシイミノ］酢酸クロリドの塩酸
塩０．２１ｇを加え、同温度で３０分間かき混ぜた。反
応液にＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム０．０
９ｇを加え、室温で１．５時間かき混ぜた。反応液を減
圧上駒８鑓まで濃縮した後、アンバーライトＸＡＤ−２
のカラムに通した。水−エタノール（７５：２５）で溶
出してくる分画を集めて、減圧下エタノールを留去した
後、凍結乾燥して連記化合物を粉末として０．１７８ｇ
得た。
Ｉ　ＲＩ７ＫＢｒｃｍ−’　：３４２０．１７６５．１
６５５．１５２２．１３４８ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、Ｄ、０）δ：１．６８（６Ｈ
，ｓ）、２．３８−３．４０（４Ｈ，ｍ）、４．１０−
４．５０（２Ｈ，ｍ）、５Ｊ７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　５Ｈ
ｚ）。
５、４３（２Ｈ，ＡＢｑｊ　＝　１２Ｈｚ、　１７Ｈｚ
）　、　６．９７（ＩＨ，ｓ）　、　７．８３（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９１（ｚ）、８．１５（２１１，ｄｊ＝９Ｈｚ
）実施例８ （２ｒ（，６Ｒ，９Ｓ、１０Ｓ）−１０−［２−（２−
アミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−Ｌ（＋　
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
トコ−４，１１−ジオキソ−３〜オキザー７−ヂアー■
−アザトリサイクロ［７，２，０，０２，０コウンデカ
ン−２−カルボン酸・ジナトリウム塩の製造： 実施例７で得られた化合物０．１４８ｇを水５威に溶か
し、これにＩ）１１７．０の０．１モルリン酸緩衝液５
轍とエタノール５旋と１０％パラジウム−炭素０．０７
５ｇを加え、水冷攪拌上水素ガスを通じた。反応開始後
、１．５時間経過した時点で１０％パラジウム−炭素０
．０４ｇを加え、さらに１時間かき混ぜた。触媒をろ去
し、ろ液を減圧上駒５蔵まで濃縮した後、これをアンバ
ーライトＸＡＤ−２のカラムに通した。水で溶出する分
画を集めて、凍結乾燥して連記化合物を粉末として０．
０９１ｇ得た。
Ｉ　ＲνＫＢｒｃｍ　’：３４１０．１７６２Ｊ６５２
，１５８０．１３６２ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＤｚＯ）δ：１．５６（３Ｈ
，ｓ）、１．５９（３１（、ｓ）。
２．４５−３．１０（４Ｈ，ｍ）、４．２６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝　７Ｈｚ）、４．４０（王Ｈ１ｍ）、５．４３（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　５）１ｚ）、７．０８（］、Ｈ，ｓ）
実施例９ （９Ｒ，１０Ｒ）−４，，１１−ジオキソ−ＩＯ−フェ
ノキシアセトアミド−３〜オキサ−８−チア−１＝アザ
トリザイクロ［７，２，０，０２・６］ウンデカン−２
−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステルの製造。
参考例４６で得た化合物（４６）の粗生成物をジクロル
メタン５滅に溶かし、これに水冷下室素気流中１−エヂ
ルー３〜（３〜ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ドの塩酸塩０．２０５ｇを加え、室温で１時間かき混ぜ
た。溶媒を減圧上留去し、得られた残留物をシリカゲル
のカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（４，３→３：
２）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、
連記化合物の異性体Ａを結晶として０．０９６ｇ得た。
また、連記化合物の異性体Ｂを粉末として０．０９０ｇ
得た。
異性体Ａ：（２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−異性体融点
　２０６−２０７°Ｃ ＩＲｖ　ＫＢｒａｍ−’　：３４１２．１８００．１？
９３．１７５５．１６９Ｑ。
ａＸ １５２０．１３５Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｅ）δ：２．６０−３
．２０（５Ｈ，ｍ）。
４．６０（２Ｈ，Ｓ）、５．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ
２）、５．３２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　４Ｈｚ、　９Ｈｚ
）　、５．４３（２Ｈ，ｓ）　、　７．００（３Ｈ，ｍ
）　、　７　、３０（２Ｈ。
ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１（ｚ）、８．２３
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
８．７３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２） 異性体Ｂ・（２Ｓ、６Ｓ、９Ｒ，１０Ｒ）−異性体Ｔ　
Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：３３６０，１８１３，１７８２
．１？５０，１６９０゜ａｘ １５２０．１３５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍｌ（Ｚ、ＣＤＣ１３）δ：２．４０
−３．４０（５１（、ｍ）、４．５３（２１１，ｓ）　
、　５．０８（ＩＩＩ、ｄ、　Ｊ　＝　４Ｈｚ）　、　
５．４３（２１１，ｓ）　、　５．５５（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｊ　＝　４Ｈｚ、　９１１ｚ）、、　６．７８−７．
７５（８Ｈ，ｍ）　、　８．２２（２）１゜ｄ　、　Ｊ
　＝　９Ｈｚ） 実施例１０ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−４，１１−ジオキソ−
１０−フェノキンアセトアミド−３〜オキサ−８−チア
−１−アザトリサイクロ［７，２，Ｇ、Ｑ’°６］ウン
デカン−２−カルボン酸・ナトリウム塩の製造： 実施例９で得た異性体Ａ０．２ｇを酢酸エチル６滅に溶
かし、これにｐＨ７，０の０．１モルリン酸緩衝液６鎚
と１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、８−１０°
Ｃで水素ガスを通じながら１時間かき混ぜた。
反応液に１０％パラジウム−炭素０１ｇを加え、さらに
２時間かきまぜた。触媒をろ去し、水層を分離した後、
有機層を水１旙で抽出した。水層を合わせアンバーライ
トＸＡＩ）−２のカラムに通した。
水−エタノール（８５：１５）で溶出してくる分画を集
めて、減圧下エタノールを留去した後、凍結乾燥して連
記化合物を粉末として０．１３５ｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：３４５０，１７８ｇ、１７
７５．１５５０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍｔｌｚ、ＤｔＯ）δ：２．７６−３
．３５（５ｔ（、ｍ）、４．８３（２Ｈ，ｓ）、５．２
８（ＩＨｌｄ、Ｊ−ＩＨｚ）、５．５６（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝４Ｈｚ）。
−２５ｆ＋− ７，０８−７，６５（５Ｈ，ｍ） 実施例ＩＩ （２Ｓ、６Ｓ、９Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−４，，１１−ジオキ
ソ−１０−フェノキシアセトアミド−３〜オキサ−８−
チア−１−アザトリサイクロ［７，２，０，０２，８］
ウンデカン−２−カルボン酸・ナトリウム塩の製造： 実施例９で得た異性体８０．２ｇを酢酸エチル６顧に溶
かし、これに１）Ｈ７，Ｏの０１モルリン酸緩衝液６威
と１０％パラジウム−炭素０］ｇを加え、８−１０℃で
水素ガスを通じながら１時間かき混ぜた。
反応液に１０％パラジウム−炭素（１，１ｇを加え、さ
らに２時間かきまぜた。触媒をろ去し、水層を分離した
後、有機層を水ｌ滅で抽出した。水層を合わせアンバー
ライトＸＡＤ−２のカラムに通した。
水−エタノール（８５：１５）で溶出してくる分画を集
めて、減圧下エタノールを留去した後、凍結乾燥して連
記化合物を粉末としてＯ，１３１，ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：３４５０，１８００．Ｌ７
９Ｑ、１７７２．１７５０゜ａＸ ］６５３ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ７，Ｄ２０）δ：２．６７−３．
６０（５Ｈ，ｍ）、４．８２（２Ｉｔ、ｓ）、５．３５
（２Ｈ，ｓ）、７．０３〜７．６０（５１（、ｍ）実施
例１２ （９Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−４，１１−ジオキソ　１０−７．
ｒ−ニルアセトアミド−３〜才キサー８−チア−１−ア
ザトリザイクロ［７，２，０，０２，６］ウンデカン−
２−カルボン酸　４−二トロペンシルエステルの製造： 参考例４８で得た化合物（４８）の粗生成物をジクロル
メタン１００滅に溶かし、これに水冷上窒素気流中１−
エヂルー３〜（３〜ジメヂルアミノプロピル）カルボジ
イミドの塩酸塩６．１６ｇを加え、室温で１時間かきま
ぜた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲ
ルのカラムに通し、酢酸エチルーヘキザン（４・３〜”
２：１）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し
て、連記化合物の異性体Ａおよび異性体Ｂをそれぞれ粉
末として４．１９ｇと２．６７ｇ得た。
異性体Ａ：（２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−異性体Ｔ
　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’　：３３５０．１８００（ｓｈ
）、　１７８２．１７５５゜ａＸ １５１９．１３４８゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　　δ：２．４
４−３．４０（５Ｈ，ｍ）、３．６３（２Ｈ，ｓ）　、
　４．９６（ＩＨｌｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）　、’５．
３５（２１Ｌ　ｓ）　、　５．４５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
　＝　５Ｈｚ、　９Ｈｚ）　、　６．１５（ｉｔ（、ｄ
　、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）　、　７Ｊ３（５Ｈ。
ｓ）、７．５３（２ｔ１．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２２
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）異性体Ｂ：（２Ｓ、６Ｓ、
９Ｒ，］　０Ｒ）−異性体ＩＲνＫＢｒｃｍ−’＋３３
６０．１８１０，１７７３，１７４８，１６８０゜ａｘ １５２０．１３４６ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　　δ：２．３５−
３．３５（５Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）　、　５
．０３（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　４Ｈｚ）　、　５．
３２（２１１，ｓ）　、　５．４６（］１１、ｄｄ、Ｊ
−４Ｈｚ、９１１ｚ）、７．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、７．２５（５Ｈ。
ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｄｊ＝　９Ｈｚ）、８．１．５
（２Ｈ９ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）実施例ｌ３ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−４，１１−ジオキソ−
１０−フェニルアセトアミド−３〜オキサ−８−チア−
１−アザトリザイクロ［７，２，０，０２，６］ウンデ
カン−２−カルボン酸・ナトリウム塩の製造。
実施例Ｉ２で得た異性体Ａ０．１５ｇを酢酸エチル４蔵
に溶かし、これにｐＨ７，０の０．１モルリン酸緩衝液
４滅と１０％パラジウム−炭素０．０７５ｇを加え、８
−１０℃で水素ガスを通じながら１時間がき混ぜた。反
応液に１０％パラジウム〜炭素０．０７５ｇを加え、さ
らに２時間かきまぜた。触媒をろ去し、水層を分離した
後、有機層を水ＩＭ／、で抽出した。
水層を合わせアンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通し
た。水−エタノール（９０：１０）で溶出してくる分画
を集めて、減圧下エタノールを留去した後、凍結乾燥し
て連記化合物を粉末として０．０８ｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：３３４０，１７８５．１７
７０．１６７０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、Ｄ２０）　δ：２．６５−３
．３３（５１（、ｍ）、３．７９（２Ｈ，ｓ）、５．２
２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．４５（ＩＨ，ｄｊ＝
４Ｈｚ）、７゜４６（５８，ｓ） 実施例１４ （２Ｓ、６Ｓ、９Ｒ，ｌ　０Ｒ）−４，１１〜ジオキソ
−１０−フェニルアセタミド−３〜オキサ−８−チア−
１−アザトリサイクロ［７，２，０，０２″６］ウンデ
カン−２−カルボン酸・ナトリウム塩の製造・ 実施例１２で得た異性体Ｂ０．１５ｇを酢酸エチル４滅
に溶かし、これにｐＨ７，０の０１モルリン酸緩衝液４
滅と１０％パラジウム−炭素０．０７５ｇを加え、８−
１０℃で水素ガスを通じながら１時間かき混ぜた。反応
液に１０％パラジウム−炭素０．０７５ｇを加え、さら
に２時間かきまぜた。触媒をろ去し、水層を分離した後
、有機層を水１滅で抽出した。
水層を合わせアンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通し
た。水−エタノール（９０：１０）で溶出してくる分画
を集めて、減圧下エタノールを留去した後、凍結乾燥し
て連記化合物を粉末として０．０７ｇ得た。
Ｔ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：３４４０．１８０２，１７９
５，１７５３，１６５５゜ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤｚＯ）δ：２．７０−３．６０
（５８，ｍ）、３．７９（２［＋、ｓ）、５．３６（２
Ｈ，ｓ）、７．５０（５Ｈ，ｓ）実施例１５ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０負）−４，１１−ジオキソ−
１０−フェニルアセトアミド−３〜オキ用−８−デア川
−アザトリサイクロ［７，２，０，０２゛６］ウンデカ
ン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステルの製
造： 実施例９で得た異性体Ａ０．１ｇを無水ジクロルメタン
４轍に溶かし、これに−７８℃でＮ、Ｎ−ジメチルアニ
リン０．０９２ｇと五塩化リン０．０７９ｇを加−え、
−４５〜４０°Ｃで１．５時間かき混ぜた。反応液に一
７８°Ｃで無水メタノール０．２滅を加え、＝３５〜−
３０°Ｃで３時間かき混ぜた。これに水２蔵を加え０℃
で３０分間かき混ぜた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、１）Ｈ６，５とした。
有機層を分離し、水層をジクロルメタン２戚で抽出した
後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ
，）した。溶媒を減圧上留去し、得られた残留物をジク
ロルメタン５戚に溶かした。この溶液に水冷下トリエチ
ルアミン０．０３８ｇとフェニル酢酸クロリド０．０４
４ｇを加え、同温度で３０分間がき混ぜた。反応液を２
Ｎ塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）
した。溶媒を減圧上留去し、得られた残留物をシリカゲ
ルのカラムに通し、酢酸エチルーヘキザン（３・２）で
溶出し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して連記化合
物を粉末として０．０７ｇ得た。氷晶のＮＭＲスペクト
ルは、実施例１２で得た異性体Ａのそれと完全に一致し
た。
実施例ｌ６ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，］　０Ｒ）−１０−［２−（１−
クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−４，１１−ジオキ
ソ−３〜オギザー８−デアー１−アザトリザイクロ［７
，２，０，０２，８］ウンデカン−２−カルボン酸　４
−ニトロベンジルエステルの製造実施例９で得た異性体
Ａ０．１ｇを無水ジクロルメタン４成に溶かし、これに
−７８℃でＮ、Ｎ−ジメチルアニリン０．０９２ｇと五
塩化リン０．０７９ｇを加え、−４５〜−４０°Ｃで１
５時間かき混ぜた。反応液に一７８℃で無水メタノール
０．２成を加え、−３５〜−３０℃で３時間かき混ぜた
。これに水２轍を加え０℃で３０分間かき混ぜた後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ６，５とした。
有機層を分離し、水層をジクロルメタン２Ｍｌで抽出し
た後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳ
Ｏ，）ｔ、た。溶媒を減圧上留去し、得られた残留物を
ジクロルメタン５滅に溶かした。この溶液に水冷下トリ
エチルアミン０．０４６ｇと２−（２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ酢酸クロリドの塩酸塩０．０７６ｇを加え、同温度
で１５分間かきまぜた。
反応液を２Ｎ塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ，）した。溶媒を減圧上留去し、得られた残留物
をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（
２１）で溶出後、目的物を含む分画を減圧濃縮して、連
記化合物を粉末として０．０８６ｇ得た。
Ｔ　Ｒ１７ＫＢｒｃｍ−’　＋３４５０〜３１５０．１
８１０．１８０５．１７９０゜ａＸ １７８０．１６９０，１５４２，１５２３．１３４８Ｎ
ＭＲ（９０ＭＨ７，ＣＤＣ１３）　　δ：２．５３〜３
．１５（５）１．ｍ）、４．０７（３Ｈ，ｓ）、　４．
２６（２Ｈ，ｓ）、　５．１４（ｉｌ＋、、ｄ、　Ｊ　
＝　５Ｈｚ）　、　５．３９（２ＩＩ、　ｓ）　、　５
．６８（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　５１＋ｚ、　９Ｈｚ）
　、　７．２５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）、　７．４
１（Ｉｎ、ｓ）　、　７．５５（２８，ｄ、　Ｊ　＝　
９Ｈｚ）１ｇ、　２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ） 実施例１７ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−１０−［２−（２−ア
ミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−４，、］］Ｉ−ジオキソー３〜オ
キザー８−デア１−アザトリザイクロ［７，２，０，０
２・ｅ］ウンデカン−２〜カルボン酸４−ニトロヘンシ
ルエステルの製造・ 実施例１６で得た化合物０．３３４ｇを無水Ｎ、Ｎ−ン
メヂメチルムアミド５滅に溶かし、これにＮ−メチルン
チオカルバミン酸ナトリウムＯ，１３２ｇを加え、室温
で１５時間かきまぜた。反応液に酢酸エチル３０滅を加
え、水洗、乾燥（ＭｇＳ０４）ｔ、た。
溶媒を減圧上留去し、得られた残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エチル−り口口ポルム−メタノール（
１５：１５：１）で溶出後、目的物を含む分画を集め減
圧濃縮して、連記化合物を粉末として０．２０６ｇ得た
。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒａｍ−’　：３４４０．３３７０．１
８０２．１７８３．１５２５゜ａｘ ３５Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ８）δ：２．７０−３
．２０（５Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）　、５．１
５（ＩＨｌｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）　、　５．３０−５
．６０（３Ｈ。
ｍ）、　６．７７（ＩＨ，ｓ）　、　７．１４（２Ｈ２
ｓ）　、７．７２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　９Ｈｚ）　。
８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１（ｚ）、９．６１（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例１８ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−１０−［１−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−４，１１−ジオキソ−３〜オキ
サ−８−チア−１−アザトリサイクロ［７，２，０，０
２°６］ウンデカン−２−カルボン酸−ナトリウム塩の
製造・ 実施例１７で得た化合物θ、１９６ｇを酢酸エチル６−
に溶かし、これにｐＨ７，０の０．１モルリン酸緩衝液
６滅と１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、８−１
０８Ｃで水素ガスを通じながら４０分間かき混ぜた。反
応液に１０％パラジウム−炭素０１ｇを加え、さらに１
時間かき混ぜた。触媒をろ去し、水層を分離した後、有
機層を水１蔵で抽出した。水層を合イつせアンバーライ
トＸＡＤ−２のカラムに通し、水で溶出後、目的物を含
む分画を集め凍結乾燥して、連記化合物を粉末としてＯ
，１２７ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’　：３４２０，１７９０（ｓ
ｈ）、１７８０．１７７５゜ａｘ １６６５．１６５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、Ｄ−０）６２．７３〜３．Ｉ
Ｑ（５ｔ（、ｍ）、４．（１９（３Ｈ，ｓ）、５．３７
（Ｉｔｌ、ｄｊ＝４肚）、５．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４
Ｈ２）、７１７（ｉｌｌ、ｓ） 実施例１つ （２Ｓ、６Ｓ、９ｒ（、ｌ０Ｒ）−１０−アミノ−４゜
１１−ジオキソ−３〜オキサ−８−チア−１−アザトリ
ザイクロ［７，２，０，０２・６］ウンデカン−２−カ
ルボン酸　４−ニトロヘンシルエステル　塩酸塩の製造
： 実施例１２で得た異性体Ｂｉｇを無水ジクロル２６フー メタン１５ｇに溶かし、これに−７８℃でＮ、Ｎ−ジメ
ヂルアニリン０．９２ｇと五塩化リン０．７９ｇを加え
、−６０−５５℃で１時間かき混ぜた。反応液に一７８
℃で無水メタノールｌ旋を加え、−２６−２４℃で３．
５時間かき混ぜた。これに水１０滅を加え、水冷下３０
分間かき混ぜた後、析出した沈でんをろ取し、水ついで
エーテルで洗い乾燥して、連記化合物を０．６０６ｇ得
た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’　：３４３０，２７ｇ５．２
６００，１８０４，１７７３゜ａＸ １７４４、１５２５．１３５２ 実施例２０ （２Ｓ、６Ｓ、９Ｒ，ｌ０Ｒ）−１０−［２−（２−ク
ロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）＝２
−メトキシイミノアセトアミド］−４，１１−ジオキソ
−３〜オキサ−８−チア−１−アザトリサイクロ［７，
２，０，Ｏ’゛’］ウンデカン−２−カルボン酸　４−
ニトロベンジルエチルの製造：実施例１９で得た化合物
０．０４３ｇをジクロルメタン３滅に懸濁し、これに水
冷下トリエチルアミン０．０４０ｇと２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノ酢酸クロリドの塩酸塩０．０４０ｇを加え
、同温度で２０分間かき混ぜた。反応液をＩＮ塩酸、つ
いで飽和食塩水で洗浄し乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ
た。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲル
のカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（３：Ｉ）で溶
出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して連記化合物
を粉末として０．０６５ｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：３２７０．１８１３，１７
８０，１７５０，１６９０ａｘ １５２２．１３４６ Ｎ　Ｍ　Ｒ（（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ！ｌ）δ：２Ｊ３
〜３．４８（５Ｈ，ｍ）。
４．０２（３Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｓ）、５．１
４（１１（、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。
５．３５（２Ｈ，ｓ）　、　５．４７（１Ｂ、ｄｄ、　
Ｊ　＝　４Ｈｚ、　１．０Ｈｚ）　、　７．３７（ＩＨ
。
−ｓ）、７．５２（２８，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）、８．０
４（ｌｌ＋、ｄ、Ｊ＝　１０Ｈｚ）。
８．２５（２ｔｌ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１０．４０（Ｉ
Ｈ，ｂｒ、ｓ）実施例２１ （２Ｓ、６Ｓ、９Ｒ，１０Ｒ）−１０−［：２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）”−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−４，１１−ジオキソ−３〜オ
キサ−８−チア−１−アザトリサイクロ［７，２，０，
０２・０］ウンデカン−２−カルボン酸４−ニトロベン
ジルエステルの製造： 実施例２０で得た化合物０．３５９ｇをＮ、Ｎ−ジメチ
ルポルムアミド８滅に溶かし、これにｐＨ６，８６の０
．１モルリン酸緩衝液５滅とＮ−メチルジチオヵルバミ
ン酸ナトリウム０．１４２ｇを加え、室温で１５時間か
き混ぜた。反応液に酢酸エチル４０祿を加え、水洗、乾
燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を減圧下留去し、得られた
残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−クロ
ロホルム−メタノール（１０：　１０　：１）で溶出後
、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物を
粉末として　０．２１８ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ　’：３３４０，１８１２．１７
８４．１７５３，１６６５゜ａＸ １５２２．１３４７ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ８）δ：２．３０−３
．４０（５Ｈ，ｍ）、３゜８５（３Ｈ，ｓ）、５．１３
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４３（２Ｈ，ｓ）、５
．５５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　５Ｈｚ、　９Ｈｚ）　、
　６．６８（ＩＨ，Ｓ）　、　７．１５（２Ｈ，ｓ）、
　７゜７１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）、８．２６（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）、９．５３（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例２２ （２Ｓ、６Ｓ、９Ｒ，ｌ０Ｒ）−１０−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−４，４１−ジオキソ−３〜オキサ
−８−チア−１−アザトリザイクロ［７，２，０，０２
，６］ウンデカン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
・ 実施例２１で得た化合物０．２１８ｇを酢酸エチル５−
に懸濁し、これにｐＨ７，０の０１モルリン酸緩衝液５
滅と１０％パラジウム−炭素０．１２ｇを加え、８−１
２℃で５０分間かき混ぜた。反応液に１０％パラジウム
−炭素０．１２ｇを加え、さらに２時間かき混ぜた。触
媒をろ去し、水層を分離した後、有機層を水１滅で抽出
した。水層を合わせアンバーライトＸＡＤ−２のカラム
に通し、水で溶出後目的物を含む分画を集め凍結乾燥し
て、連記化合物を粉末として０．１０４ｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：３４１０．１７９７，１７７
５，１７５５，１６４６゜ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，Ｄ２０）　　δ：２．７０−
３．３３（５Ｈ，ｍ）、４．０７（３Ｈ，ｓ）、５．４
６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４Ｈｚ）。
７．１５（ＩＨ，ｓ） 実施例２３ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−４，１１−ジオキソ−
１０−フェニルアセトアミド−３〜オキサ−８−チア−
１−アザトリサイクロ［７，２，０，０″・６］ウンデ
カン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステルと
（２Ｓ、６Ｓ、９Ｒ，１０Ｒ）−異性体と（２Ｒ，６Ｓ
、９Ｒ，１０Ｒ）−異性体の製造。
参考例５０で得た化合物（５０）の粗生成物をジクロル
メタン５０滅に溶かし、これに水冷下室素気流中１−エ
チル−３〜（３〜ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドの塩酸塩３０８ｇを加え、室温で３０分間かきまぜ
た。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲル
のカラムに通し、酢酸エチルーヘキサン（４：３→２：
１）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、
連記化合物の（２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，ｌ０Ｒ）−異性体を
結晶として２．０９ｇ、また連記化合物の（２Ｓ、６Ｓ
、９Ｒ；１０Ｒ）−異性体と（２Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，Ｉ　
０Ｒ）−異性体の混合物を粉末として１．３３ｇ得た。
この混合物を酢酸エチル５滅に溶かし、放置して析出す
る結晶をろ取し、連記化合物の（２Ｒ，６Ｓ、９Ｒ。
１０Ｒ）−異性体を０．３４ｇ得た。またろ液を減圧濃
縮して連記化合物（２Ｓ、６Ｓ、９Ｒ，ｌ０Ｒ）−異性
体を粉末として０．９９ｇ得た。なお、（２Ｒ，６Ｒ，
９Ｒ，＋　０Ｒ）−異性体と（２Ｓ、６８，９Ｒ２ＩＯ
Ｒ）−異性体は、それぞれ実施例１２で得た異性体Ａと
異性体Ｂと同一物であった。
（２Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，１０Ｒ）−異性体融点２１６−２
１７°Ｃ（分解） Ｉ　Ｒｖ　””ｒｃｍ−’：　３４１０，１７９５，１
７５７，１６８３，１５２２゜ａｘ １５１０．１３４５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　２
．００〜３．４３（５Ｈ，ｍ）。
３．６２（２Ｈ，ｓ）、５．３２（２Ｈ，ｓ）、５．４
０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　５１１ｚ）；５．７２（ＩＨ２ｄ
ｄ、Ｊ＝　５．９Ｈｚ）、６．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　
９Ｈｚ）。
７．３１（５Ｈ，ｓ）、７．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９
Ｈｚ）、８．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９１（Ｚ） 元素分析値・Ｃ２４Ｈ２１Ｎ　３０　ｅ　Ｓ計算値　Ｃ
，５６，３６，Ｈ，４，１４，Ｎ、８．２１゜Ｓ、６．
２７ 実測値　Ｃ，５６，４８，Ｈ，Ｃ１３，Ｎ、８．２１゜
Ｓ、６．３１ 実施例２４ （２Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，１０Ｒ）−４，１］−］ジオキン
＝１０−フェニルアセトアミド３〜オキサ−８−チアー
Ｉ−アザトリサイクロ［７，２，０，０２・６コウンデ
カンー２−カルボン酸・ナトリウム塩の製造・ 実施例２３で得た（２Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，１０Ｒ）−異性
体０．１２ｇを酢酸エチル１２旙に溶かし、これ＋、：
ｐＨ７，０の０．１モルリン酸緩衝液６滅と１０％パラ
ジウム−炭素０．０７５ｇを加え、水冷下水素ガスを通
じながら１時間かき混ぜた。反応液に１０％パラジウム
−炭素０．０６ｇを加え、さらに１時間かき混ぜた。触
媒をろ去し、水層を分離した後、有機層を水２成で抽出
した。水層を合わせアンバーライトＸＡＤ−２のカラム
に通した。
水＝エタノール（９・Ｉ）で溶出してくる分画を集めて
、減圧下エタノールを留去した後、凍結乾燥して連記化
合物を粉末として０．０３８ｇ得た。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３４２０．’１８００，１
７５５．１６４０ａｙ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，Ｄ２０）δ：　２．６０〜３．３
０（５Ｈ，ｍ）。
３．７７（２Ｈ，ｓ）、５．３３（２Ｈ，ｓ）、７．４
８（５Ｈ，ｓ）実施例２５ （２Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，１０Ｒ）−１０−［２，−（２−
クロロアセトアミドデアゾール−４−イル）−（Ｚ）＝
２−メトキシイミノアセトアミド］−４，、＋１−ジオ
キソ−３〜オキサ−８−チア−１−アザトリサイクロ［
７，２，０，０２＝６１ウンデカン−２−カルボン酸　
４−ニトロベンジルエステルの製造・実施例２３で得た
（２Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−異性体０．１ｇを無
水ジクロルメタン１５滅に溶かし、これに−７８℃でＮ
、Ｎ−ジメチルアニリン０．０９２ｇと五塩化リン０．
０７９ｇを加え、−５０〜−４５℃で１時間かき混ぜた
。反応液に一７８℃で無水メタノール０．６蔵を加え、
−３５〜−３０℃で３時間かき混ぜた。これに氷水５滅
を加え０℃で３０分間かき混ぜた後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えｐＨ６，５とした。
有機層を分離し、水層をジクロルメタン３轍で抽出した
後、有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳ０４）した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をジクロルメタン
ＩＯ−に溶かした。この溶液に水冷下トリエチルアミン
０．０４６ｇと２−（２−クロロアセトアミドチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ）酢酸ク
ロリドの塩酸塩０．０７６ｇを加え、同温度で１５分間
かき混ぜた。反応液を２Ｎ塩酸ついて飽和食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳｏ、Ｉした。溶媒を減圧下留去し、得
られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル
−ヘキサン（３Ｉ）で溶出後、目的物を含む分画を集め
減圧濃縮して、連記化合物を粉末とじて０．０９７ｇ得
た。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’＋　３３３０．１８００，１７
５０，１６９０，１５２４゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ＋３）６２．３
０−３．４７（５Ｈ，ｍ）。
４．０７（３Ｈ，ｓ）　、４．２８（２Ｈ，ｓ）　、　
５．３９（２１１，ｓ）　、　５．５４（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝４Ｈｚ）、５．８８（１１（、ｄｄ、Ｊ＝４．！１
Ｈｚ）、６．９９（ｌ）ｌ、ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）　、　７
．３８（ＩＨ，ｓ）　、　７．５３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　
＝　９Ｈｚ）　、　８．１９（２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝９１（ｚ）、１．０．０Ｏ（ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ
）実施例２６ （２Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，］　０Ｒ）−］　０−［２−（２
−アミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−４−、Ｌｌ−ジオキソ−３〜
オキサ−８−チア−１−アザトリザイクロ［７，２，０
，０２，６］ウンデカン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステルの製造。
実施例２５で得た化合物０．３ｇをＮ、Ｎ〜ジメチルホ
ルムアミド６威に溶かし、これに水冷下ｐＩ（７，０の
０．１Ｍリン酸緩衝液２減とＮ−メチルジチオカルバミ
ン酸ナトリウムＯ，ｌＩＪを加え、室温で２時間かきま
ぜた。反応液に酢酸エチル３０歳を加え、水洗したのち
乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下留去し、得られ
た残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エヂルーク
ロロホルムーメタノール（１０：１０：１）で溶出後、
目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物を粉
末として０．２３２ｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’＋　３３６０．１８００，１７
５２，１６６５，１５２１゜ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１Ｇ−ＣＤ３０Ｄ）δ：　
２．３０〜３．４７（５Ｈ，ｍ）　、　４　、０２（３
Ｈ，ｓ）　、　５．４４（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝　１
３．１８Ｈｚ）、　５．５９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）
、　５．７８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。
６．８３（ＩＨ，ｓ）、　７．６２（２１（、ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、　８．２４（２Ｈ，ｄｊ＝９Ｈｚ） 実施例２７ （２Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，ｌ０Ｒ）−１０−［２−（２−ア
ミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−４，１１−ジオキソ−３〜オキサ
−８−チア−１−アザトリザイクロ［７，２，０，０２
，８］ウンデカン−２−カルボン酸・ナトリウム塩の製
造： 実施例２６で得た化合物０．０９ｇを酢酸エチル６滅に
溶かし、これにｐＴ（７，０の０．１モルリン酸緩衝液
５滅と１０％パラジウム−炭素００４ｇを加え、水素ガ
スを通じながら水冷下１時間かき混ぜた。反応液に１０
％パラジウム−炭素００４ｇを加え１時間かき混ぜたの
ち、さらに１０％パラジウム−炭素０．０２ｇを追加し
、１時間かき混ぜた。触媒をろ去し、水層を分離した後
、有機層を水１成で抽出した。水層を合わせアンバーラ
イトＸＡＤ−２のカラムに通し、水ついで５％エタノー
ルで溶出後目的物を含む分画を集め凍結乾燥して、連記
化合物を粉末として０．０５４ｇ得た。
ＳＩＭＳ　　ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋１）Ｉ　ＲｖＫＢｒ
Ｃｍ−’：　３４２５，１７８２，１６４８．１５３２
ａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，Ｄ　２ｏ）δ：　２．５５〜３．
２７（５Ｈ，ｍ）。
４、１．０（３Ｈ，Ｓ’）　、　５．８２（２Ｈ，’ｓ
）　、　７．１５（ＬＨ，Ｓ）実施例２８ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−１０−［２−（２−
クロロアセトアミドデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−
２−［１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
１−メチルエトキシイミノ］アセトアミド］−４，１１
−ジオキソ−３〜オキサ−８−チア−１−アザトリサイ
クロ［７，２，０，０２，６コウンデカンー２−カルボ
ン酸　４−ニトロベンジルエステルの製造・ 実施例２３で得た（２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−異性
体０．２５ｇを無水ジクロルメタン１０滅に溶かし、こ
れに−７８℃でＮ、Ｎ−ジメチルアニリン０．２３ｇと
五塩化リンＯ，＋９８ｇを加え、−５０〜−４５℃で１
時間かき混ぜた。反応液に一７８℃で無水メタノール０
．６威を加え、−２５〜−２４℃で３時間かき混ぜた。
これに氷水５滅を加え０℃で３０分間かき混ぜた後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ６，５とした。
有機層を分離し、水層をジクロルメタン３〜で抽出した
後、有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ４）シた。
溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をジクロルメタン
１０威に溶かした。この溶液に水冷下トリエチルアミン
Ｏ，１１６ｇと２−（２−クロロアセトアミドチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−［１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−１−メチルエトキンイミノ］
酢酸クロリド・Ｉ塩酸塩０．２８．７ｇを加え、同温度
で１５分間かきまぜた。
反応液を２Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エヂルーヘキサン（３：２）で溶出後
、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物を
粉末として０．４２ｇ得た。
Ｉ　Ｒν”Ｂｒｃｍ−’：　３４００，１７８５，１７
５３□１６９０，１５２５゜ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　１
．６４．（３Ｈ，Ｓ）、１．７０（３Ｈ，Ｓ）　、　２
．４０−３．４０（５Ｈ，ｍ）　、　４　、２８（２Ｈ
２ｓ）、５．１２（ＩＨ，ｄ。
Ｊ　＝　５Ｈｚ）　、　５．２５（２Ｈ，ｓ）　、５．
４０（２Ｈ，ｓ）　、　５．６５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
　５．９Ｈｚ）、７．２６（ＩＨ，ｓ）、７．４２（Ｉ
Ｈ，ｄｊ−９１１ｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１
（ｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１２
（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）実施
例２９ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−］　０−［２−（１
−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−１−［＋　
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−メチ
ルエトキシイミノ］アセトアミド］−４，＋１−ジオキ
ソ−３〜オキサ−８−チア−１−アザトリサイクロ［７
，２，０，０２，６］ウンデカン−２−カルボン酸　４
−ニトロベンジルエステルの製造・実施例２８で得た化
合物０．３８３ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５滅
に溶かし、これに水冷下ｐＨ７，０の０．１Ｍリン酸緩
衝液２成とＮ−メチルノチオカルバミン酸ナトリウム０
．１１５ｇを加え、室温で１．５時間かきまぜた。反応
液に酢酸エチル３０滅を加え、水洗したのち乾燥（Ｍｇ
ＳＯ，）した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を
シリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（３
１）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、
連記化合物を粉末とじて０．２６ｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３４５０，３３７５，１７
８５，１７５２，１５２２゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｏ）δ
：　　１．４９（６Ｈ，ｓ）。
２．４０〜３．４０（５Ｈ，ｍ）　、　５．１８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ　−５Ｈｚ）　、　５．３２（２Ｈ。
ｓ）　、　５．３８（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝　１３　
、１８Ｈｚ）　、　５．５５（］、Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝
　５゜８Ｈｚ）　、　６．７５（ＩＨ，ｓ）　、　７．
２８（２１＋、ｂｒ、ｓ）　、　７　、６２（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝９Ｈ２）、７．７０（２＋１．ｄ、Ｊ＝９Ｈ２
）、８．１２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）。
８．２２（２１１，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．５５（ｉｔ
（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例３０ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−１０−［２−（２−
アミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（＋　−
カルボキシ−Ｉ−メチルエトキソイミノ）アセトアミト
コ−４，１１−ジオキソ−３〜オキサ−８−チア−■−
アザトリサイクロ［７、２、０、０２゛６］ウンデカン
−２−カルボン酸・ジナトリウム塩の製造。
実施例２９で得た化合物０．２３５ｇを酢酸エチル８祿
に溶かし、これにｐＩ−＋７．Ｏの０．１モルリン酸緩
衝液５滅と１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、水
素ガスを通じながら１２〜１５℃で１時間かき混ぜた。
反応液に１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え１時間
かき混ぜたのち、さらに１０％パラジウム−炭素０−、
　Ｉ　ｇを追加し、１時間かき混ぜた。触媒をろ去し、
氷層を分離した後、有機層を水３戚で抽出した。水層を
合わせアンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通し、水で
溶出後目的物を含む分画を集めて凍結乾燥して、連記化
合物を粉末として０．１１３ｇ得た。
ＳＩＭＳ　　ｍ／ｚ：５５８（Ｍ＋１）、５８０（Ｍ＋
Ｎａ）Ｉ　Ｒｖ　Ｋ”ｒｃｍ−’：　３４２５，１７７
０，１６６０，１５９０．１５３５゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　２０　）δ：　１
．５ｇ（３Ｈ，ｓ）、１．６１（３Ｈ１ｓ）、２．７０
〜３．４７（５Ｈ，ｍ）、５．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　
４Ｈｚ）、５．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１
４（ＬＨ，ｓ）実施例３１ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−１０−［２−（２−ク
ロロアセトアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド
］−４，１１−ジオキソ−３〜オキサ−８−チア−１−
アザトリサイクロ［７，２，０，０２・６］ウンデカン
−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステルの製造
：　　　一 実施例２３で得た（２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−異性
体Ｏ１ｇを無水ジクロルメタン７蔵に溶かし、これに−
７８℃でＮ、Ｎ−ジメヂルアニリン０．０７８ｇと五塩
化リン０．０８ｇを加え、−５０〜−４５℃で１時間か
き混ぜた。反応液に一７８℃で無水メタノール０．３ｄ
を加え、−２５〜−２４°Ｃで３時間かき混ぜた。これ
に氷水３轍を加え０℃で３０分間かき混ぜた後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ６、５とした。有機
層を分離し、水層をジクロルメタン３滅で抽出した。
有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ，）したのち、減圧上駒
５蔵まで濃縮した。このようにして、１０−アミノ体を
得た。
２−（２−クロロアセトアミドデアゾール−４−イル）
酢酸０．０５８ｇと１−ヒドロキシ−ＩＨ〜ヘンシトリ
アゾール・ｌ水和物０．０３８ｇをジメチルホルムアミ
ド０．５産に溶かし、これに水冷下ジクロルメタン３滅
とジシクロへキシルカル　。
ポジイミド０．０５１ｇを加え室温で１時間かき混ぜた
。この反応液に、上記アミノ体を含む溶液を加え、室温
で２時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮
した。得られた残留物を酢酸エチル１０滅に溶かし、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸、飽和食塩水で
順次洗浄した後乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　した。溶媒を減
圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通
し、酢酸エチル＝ヘキサン（３：１〜４：１）で溶出後
、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物を
粉末として０．０６２ｇ得た。
ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：　６１０（Ｍ＋１）Ｉ　ＲシＫ
Ｂｒｃｍ−’：　３３００，１７８３，１７８０，１６
９０，１５２２゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｅ）δ
：　２．７０〜３．４０（５Ｈ，ｍ）、３．６０（２１
１，ＡＢｑ、Ｊ＝　２７．３０Ｈｚ）、４ＪＯ（２Ｈ，
ｓ）。
５．２９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．３５（ＩＨ，
ｄｄＪ−４，９Ｈｚ）。
５．４２（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝　１４　、１７Ｈｚ
）　、　６．９３（ｉｌｌ、　ｓ）　、７　、７１（２
１１゜ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、８．２２（２）１．ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、８．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例３２ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−１０−［１−（２−ア
ミノデアゾール−４−イル）アセトアミド］−４゜１１
−ジオキソ−３〜オキサ−８−チア−ニーアザトリサイ
クロ［７，２，０，０２′’］ウンデカン−２−カルボ
ン酸　４−ニトロベンジルエステルの製造： 実施例３Ｉで得た化合物０．２５５ｇをＮ、Ｎ−ジメチ
ルポルムアミド６蔵に溶かし、これに水冷下ｐＨ７，０
の０．１Ｍリン酸緩衝液２滅とＮ−メチルジチオカルバ
ミン酸ナトリウム０．１０８ｇを加え、室温で２時間か
きまぜた。反応液に酢酸エチル２０滅を加え、水洗した
のち乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を減圧下留去し、得
られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル
−クロロホルム−メタノール（１０：１０：１）で溶出
後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物
を粉末として０．１４４ｇ得た。
ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：　５３４（Ｍ＋　１）Ｉ　Ｒｖ
　ＫＢｒｃｍ−’：　３３５０．１７８０．１６７７．
１５１８．１３４６ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｅ）δ
：　２．５５〜３．６０（７Ｈ，ｍ）、５．０７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３４（１８，ｄｄ、Ｊ＝５．
９Ｈｚ）、５４８（２Ｈ，ＡＢｑ、’Ｊ＝　１３．１８
Ｈｚ）、６．２３（ＩＨ，ｓ）。
６．７８（２１１，ｓ）、７．７１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、８．２４（２Ｈ，ｄｊ−９Ｈｚ）、８．１１１
７（ＬＨ，ｄｊ＝９Ｈｚ）実施例３３ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−１０−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−４゜１
１−ジオキソ−３〜オキサ−８−チアーＩ−アザトリザ
イクロ［７，２，０，０２，８］ウンデカン−２−カル
ボン酸・ナトリウム塩の製造：実施例３２で得た化合物
０．１３７ｇを酢酸エチル５滅に溶かし、これにｐＨ７
，０の０１モルリン酸緩衝液５蔵と１０％パラジウム−
炭素０．０７ｇを加え、水素ガスを通じながら１０〜１
５℃で１時間かき混ぜた。反応液に１０％パラジウム−
炭素００５ｇを加え１時間かき混ぜたのち、さらに１０
％パラジウム−炭素０．０５ｇを追加し、１時間かき混
ぜた。触媒をろ去し、水層を分離した後、有機層を水２
ＴｎＤ、で抽出した。水層を合わせアンバーライトＸＡ
Ｉ）−２のカラムに通し、水で溶出後目的物を含む分画
を集め凍結乾燥して、連記化合物を粉末として０．０７
ｇ得た。
ｒ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３４１０，１７７３，１６
６７．１６５０．１５２０ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，Ｄ、Ｏ）δ：　２．７５〜３．３
５（５Ｈ，ｍ）。
３．６７（２Ｈ，ｓ）　、５．２４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　
＝　５Ｈｚ）　、　５．４８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−５Ｈ
ｚ）、６．６１（ｌＨ，ｓ） 実施例３４ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，ｌ０Ｒ）−１０−［２−（２−ク
ロロアセトアミドデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−（４−ニトロペンジルオキノカルボニルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−４，Ｉｌ−ジオギソ−３〜オキサ
−８−チア−１−アザトリサイクロ［７，２，０，０２
・６］ウンデカン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジ
ルエステルの製造・実施例２３で得た（２Ｒ，６Ｒ，９
Ｒ，Ｉ　ＯＲ＞異性体０３ｇを無水ジクロルメタン１０
滅に溶かし、これに−７８℃でＮ、Ｎ−ジメヂルアニリ
ン０．２８４ｇと五塩化リン０．２４５ｇを加え、−５
０〜−４５℃で１時間かき混ぜた。反応液に一７８℃で
無水メタノール０８蔵を加え、−２５〜〜２４°Ｃで３
時間かき混ぜた。これに水氷１０ｄを加え０℃で３０分
間かき混ぜた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
ｐＨ６，５とした。有機層を分離し、水層をジクロルメ
タン５滅で抽出した。有機層を合わせ乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ４）　シた後、約１０蔵まで減圧下濃縮した。これ
に水冷下トリエチルアミン０．１４．３ｇと２−（２−
クロロアセトアミドデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−
２−（４−二トロペンジルオキンカルボニルメトキシイ
ミノ）酢酸クロリド・ｌ塩酸塩０．３６４ｇを加え、同
温度で１５分間かき混ぜた。溶媒を減圧下留去し、得ら
れた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−
ヘキサジ（２：Ｉ）で溶出後、目的物を含む分画を集め
減圧濃縮して、連記化合物を粉末として０．４３８ｇ得
た。
Ｐ　Ｄ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　　８３２（Ｍ＋　１　）Ｉ
　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：３３５０，１７８５，１７６
３，１６９０，１５２５゜ａｘ ３５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　３）δ：　
２．４０−３．４５（５Ｈ，ｍ）。
４、２６（２Ｈ，ｓ）　、　４．９６（２Ｈ，ｓ）　、
　５．１．０（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　５Ｈｚ）　。
５、２７（２Ｈ，ｓ）　、５．３９（２Ｈ，ｓ）　、　
５．８２（ＩＨ，ｂｄ、　Ｊ　＝　５．９Ｈｚ）　。
７、２６（ＩＨ，ｓ）　、７．５０（２１１，ｄ　、　
Ｊ　＝　９１１ｚ）　、　７．５８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　
＝９Ｈｚ）、８．０７（ＩＨ，ｄｊ＝　９Ｈｚ）、８．
２３（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）実施例３５ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−１０−［２−（２−
アミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（４−ニ
トロペンンルオキシカルホニルメトキシイミノ）アセト
アミド］−４，１１−ジオキソ−３〜オキサ−８−チア
−１−アザトリザイクロ［７、２。
０．０２・６］ウンデカン−２−カルボン酸　４−ニト
ロベンジルエステルの製造： 実施例３４て得た化合物０４１ｇをＮ、Ｎ−ジメチルポ
ルムアミド６滅に溶かし、これに水冷下ｐＨ７，０の０
．１Ｍリン酸緩衝液２藏とＮ−メチルジチオカルバミン
酸ナトリウムＯ，＋２７ｇを加え、室温で２時間かきま
ぜた。反応液に酢酸エチル２０滅を加え、水洗したのち
乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　した。溶媒を減圧下留去し、得
られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル
−クロロホルム−メタノール（１０・ＩＯ：Ｉ）で溶出
後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物
を粉末として０．３１５ｇ得た。
ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚニア５６（Ｍ＋１）Ｉ　ＲｖＫＢ
ｒｃｍ−’：　３４７５〜３２５０．１７８２，１７６
０．１６８５゜ａｘ １５２２、１３４８ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、’ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：　２．７
０〜３．４５（５Ｈ，ｍ）　、４．７８（２Ｈ，ｓ）　
、　５．１６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）、　５．
３３（２Ｈ。
ｓ）　、　５．４０（２Ｈ，ＡＢｑ　、　Ｊ　＝　１５
，２１）１ｚ）　、　５．５２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝
　５゜９Ｈｚ）　；６．８３（ｉｌｌ、　ｓ）　、　７
．２１（２Ｈ，ｓ）　、　７．６５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　
＝　９Ｈｚ）、７．６８（２１（、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
８．１８（２１１，ｄｌ−９１１ｚ）。
８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．６２（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）実施例３６ （２Ｒ，６Ｒ，９ｒ（、Ｉ　０Ｒ）−１０−［２−（２
−アミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−カルボ
キンメトキシイミノアセトアミド］−４，１１−ジオキ
ソ−３〜オキサ−８−チア−１−アザトリザイクロ［７
，２，０，０２，６］ウンデカン−２−カルボン酸・ジ
ナトリウム塩の製造、 実施例３５で得た化合物０．２９ｇを酢酸エチル１０滅
に溶かし、これにＩ）Ｈ７、Ｏの０．１モルリン酸緩衝
液８歳と１０％パラジウム−炭素０．１５１！を加え、
水素ガスを通じながら１５〜２０°Ｃで１時間かき混ぜ
た。反応液に１０％パラジウム−炭素０．１５ｇを加え
１時間かき混ぜたのち、さらに１０％パラジウム−炭素
０．０７ｇを追加し、１時間かき混ぜた。触媒をろ去し
、水層を分離した後、有機層を水２滅で抽出した。水層
を合わせアンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通し、水
で溶出後目的物を含む分画を集め凍結乾燥して、連記化
合物を粉末として０．１４４．ｇ得た。
Ｓ　Ｉ　ＭＳｍ／ｚ：　５３０（Ｍ＋　１　）、５５２
（Ｍ＋　Ｎａ）Ｉ　ＲＩ７ＫＢｒｃｍ　’：　３４２５
，１７７０，１６５３，１６１０．１５３０ｍａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　２０　）δ：　２．
６５〜３．４０（５Ｈ，ｍ）。
４、６６（２１１，ｓ）　、　５．３４（Ｉｔ（、ｄ、
　Ｊ　＝　４Ｈｚ）、　５．６７（ＩＨｌｄ、　Ｊ　−
４Ｈｚ）、７．１７（ＬＨ，ｓ） 実施例３７ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−１０−［２−（２−ア
ミノチアジアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−４，１１−ジオキソ−３〜オ
キサ−８−チア−１−アザトリザイクロ［７，２，０，
０２，６］ウンデカン−２−カルボン酸　４−ニトロベ
ンジルエステルの製造。
実施例２３で得た（２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−異性
体０３５ｇを無水ジクロルメタン１ｏ滅に溶かし、これ
に−７８℃でＮ、Ｎ−ジメチルアニリン０．３３２ｇと
五塩化リン０．２８５ｇを加え、−５０〜−４５℃で１
時間かき混ぜた。反応液に＝７８°Ｃで無水メタノール
１．５ｇを加え、−２５〜−２４℃で３時間かき混ぜた
。これに氷水８轍を加え０℃で３０分間かき混ぜた後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ６，５とした
。
有機層を分離し、水層をジクロルメタン５滅て抽出した
。有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ，）ｔ、た後、減圧上
駒８滅まで濃縮した。これに、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２滅と２−ベンゾチアゾリル２−（２−アミノデ
アジアゾール−４−イル）＝（Ｚ）−２−メトキノイミ
ノチオアセテート０２４ｇを加え、室温で１８時間かき
混ぜた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を酢酸エ
チル４０滅とテトラヒドロフラン１０滅に溶かし、２Ｎ
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄し乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　した。溶媒を減圧
下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し
、酢酸エチル−クロロポルム−メタノール（１２：Ｉ　
２：１）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し
て、連記化合物を粉末として０．１８２ｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３４３０，３３４０．１７
ｇ２．］、６８２．ｌ５２３゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ６）δ
：　２．７０〜３．４０（５Ｈ，ｍ）　、３．９０（３
Ｈ２ｓ）　、　５．１７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ
）　、　５．３８（２１１゜ＡＢＱ、Ｊ＝　１２，１９
１１７）、５．６０（ＩＨ，ｄｄｊ＝５，９Ｈ２）、７
．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ）、８．０８（２Ｈ，ｓ）
、８．２５（２８，ｄｊ＝９Ｈ）。
９．６３（ＩＨ，ｄｊ＝　９Ｈｚ） 実施例３８ （２Ｒ，ｆ３Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−１０−［２−（１−
アミノチアジアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−４，１１−ジオキソ−３〜
オキサ−８−チア−１−アザトリザイクロ［７，２，０
，０２・０］ウンデカン−２−カルボン酸・ナトリウム
塩の製造： 実施例３７で得た化合物０．１５７ｇを酢酸エチル１０
滅に溶かし、これにｐＨ７、０の０．１モルリン酸緩衝
液６成と１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、水素
カスを通じながら１５〜２００Ｃで１時間かき混ぜた。
反応液に１０％パラジウム−炭素０．０７ｇを加え１時
間かき混ぜたのち、さらに１０％パラジウム−炭素０．
０７ｇを追加し、−２９６〜 １時間かき混ぜた。触媒をろ去し、水層を分離した後、
有機層を水３滅で抽出した。水層を合わせアンバーライ
トＸＡＩ）−２のカラムに通し、水で溶出後目的物を含
む分画を集め凍結乾燥して、連記化合物を粉末として０
．０８３ｇ得た。
Ｓ　Ｔ　ＭＳ　　ｍ／ｚ：　４６５（Ｍ＋　１　）Ｉ　
ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３４２０４７７０．１８５０ａ
Ｘ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，Ｄ２０）δ：　２．７５〜３．３
６（５Ｈ，ｍ）。
４、１９（３１１，ｓ）　、　５．３８（ｉＨ，ｄ　、
　Ｊ　＝　５Ｈｚ）　、　５．７２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　
−５１（ｚ） 実施例３９ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−４，１１−ジオキソ−
１０−（Ｄ−２−ヒドロキソ−２−フェニルアセトアミ
ド）−３〜オキサ−８−チア−１−アザトリサイクロ［
７，２，０，０２・６］ウンデカン−２−カルボン酸　
４−ニトロヘンシルエステルの製造・ 実施例２３で得た（２Ｒ，，６Ｒ，９Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−
異性体０．４ｇを無水ノクロルメクン１ＯｙＪに溶かし
、これに−７８℃でＮ、Ｎ−ジメチルアニリン０．３８
ｇと五塩化リン０．３２６ｇを加え、−５０〜−４５℃
で１時間かき混ぜた。反応液に一７８℃で無水メタノー
ルｌ滅を加え、−２５〜−２４℃で３時間かき混ぜた。
これに氷水５ｄを加え０℃で３０分間かき混ぜた後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ６，５とした。
有機層を分離し、水層をジクロルメタン３歳で抽出した
。有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ，）した後、減圧上駒
８滅まで濃縮した。これにＤ−マンデル酸０．２３８ｇ
と１−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール１水和物
０．１３２ｇとジシクロへキシルカルボジイミド０．３
５６ｇを加え、室温で２時間かき混ぜた、溶媒を減圧下
留去し、得られた残留物に酢酸エチル３０滅を加え、不
溶物をろ去した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、水、２Ｎ塩酸で順次洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２）で溶出後
、目的物を含む分画を集め減圧層線して、連記化合物を
粉末として０．２２６ｇ得た。
Ｉ　ＲＩ７ＫＢｒＣｍ−’：　３４ＱＯ，１８０２，１
７８１，１７５５，１６８０゜ａＸ １５２０．１．３４８ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　２
．４５〜３．４３（６Ｈ，ｍ）。
４．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　５Ｈｚ）、５．３４（ＩＨ
，’ｓ）、５．３７（２Ｈ，ｓ）。
５．４４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．３７（
５）１．ｓ）、７．３７（１１（、ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８
．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９ｆｉｚ） 実施例４０ （２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−４，１１〜ジオキソ−
１０−（Ｄ−２−ヒドロキン−２−フェニルアセトアミ
ド）−３〜才キザ−８−チア−１−アザトリサイクロ［
７，２，０，０２・６コウンデカンー２−カルボン酸・
ナトリウム塩の製造： 実施例３９で得た化合物０．２ｇを酢酸エチル１０顧に
溶かし、これにＩ）Ｉ−１７，０の０．１モルリン酸緩
衝液６ｇと１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、水
素ガスを通じながら１２〜１５℃で１時間かき混ぜた。
反応液に１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え１時間
かき混ぜたのち、さらに１０％パラジウム−炭素０．０
５ｇを追加し、１時間かき混ぜた。触媒をろ去し、水層
を分離した後、有機層を水３蔵で抽出した。水層を合わ
せアンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通し、水ついで
１０％エタノールで溶出後目的物を含む分画を集め凍結
乾燥して、連記化合物を粉末として０．１ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒａｍ−’：　３４２５，１７７３，１
６５２．１３６０＋ｌ′１ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　Ｄ　２０　）δ：　２．
６０〜３．３５（５Ｈ，ｍ）。
５．２６（１１（、ｄｊ＝　５Ｈｚ）、５．３８（１）
１．ｓ）、５．５［１（１）１．ｄｊ＝５Ｈｚ）、７．
５９（５Ｈ，ｓ） 実施例４１ （９’Ｒ，Ｉ　０８）−４，１１−ジオキソル１０−メ
トキシーＩＯ−フエニルアセトアミド−３〜オキサ−８
−チア−１−アザトリサイクロ［７，２゜０．０２・８
］ウンデカン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエ
ステルの製造・ 参考例５４で得た化合物（５４）の粗生成物をジクロル
メタン１０ｙＪに溶かし、これに水冷下室素気流中１−
エチル−３〜（３〜ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドの塩酸塩０．９３ｇを加え、室温で１５分間かき
混ぜた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカ
ゲルのカラムに通し、酢酸エチルーヘキザン（３・２〜
２：１）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し
て、連記化合物の異性体Ａおよび異性体Ｂと異性体Ｃの
混合物をそれぞれ粉末として０．３２ｇと０．３５３ｇ
得た。
異性体Ａ Ｆ　Ｄ　−Ｍ　Ｓ　　ｍ／　ｚ：５４１（Ｍ”　）Ｉ　
ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３３４５．１８００，１７７７
．１６８０，１５１７゜ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ：　２．３５〜３
．４０（５１１，ｍ）。
３．４２（：（Ｈ，ｓ）　、　３．６８（２Ｂ、　ｓ）
　、　４．８３（ＩＨ，ｓ）　、　５．３９（２１（。
ｓ）　、　６．０５（ＩＨｌｓ）　、　７．３７（５Ｈ
，ｓ）　、　７．６２（２Ｈ；　ｄ、　Ｊ＝　９Ｈｚ）
　。
８．２０（２８，ｄ、Ｊ＝９）１ｚ） 異性体Ｂと異性体Ｃの混合物 ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：５４１（Ｍ”）Ｉ　Ｒｖ　ＫＢ
ｒｃｍ−’：　３３３０，１８１１，１７７５，１６８
０，１５１５゜ｍａＸ 実施例４２ （９Ｒ，１０Ｓ）−４，１１−ジオキソ−１Ｏ−メトキ
シ−１０−フェニルアセトアミド−３〜オキサ−８−デ
アル１−アザトリサイクロ［７，２゜０．０２・８］ウ
ンデカン−２−カルボン酸・ナトリウム塩の製造・ 実施例４Ｉで得た異性体Ａ　　０．２’Ｏｇを酢酸エチ
ル４ｄに溶かし、これにｐｉ（７，０の０．１モルリン
酸緩衝液４滅と１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え
、水素ガスを通じながら８〜１２°Ｃで１時間かき混ぜ
た。反応液に１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え１
時間かき混ぜたのち、さらに１０％パラジウム−炭素０
．０５ｇを追加し、１時間かき混ぜた。触媒をろ去し、
水層を分離した後、有機層を水２蔵で抽出した。水層を
合わせアンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通し、水つ
ぃで１０％エタノールで溶出後目的物を含む分画を集め
凍結乾燥して、連記化合物の異性体Ａを粉末として０．
１２８ｇ得た。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３４２（１，１７６８，１
６５２ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　２０　）δ：　２
．６３〜３．３４（５Ｈ，ｍ）。
３、５４（３Ｈ，ｓ）　、　３．８１（２Ｈ，ｓ）　、
　５．２６（ＩＨ，ｓ）　、　７　、５４（５１１゜実
施例４３ （９Ｒ，１０Ｓ）−４，１１−ジオキソ−１０−メトキ
シ−１０−フェニルアセトアミド−３〜オキサ−８−チ
ア−１−アザトリサイクロ［７，２゜０．０２・６］ウ
ンデカン−２−カルボン酸・ナトリウム塩の製造： 実施例４１で得た異性体Ｂと異性体Ｃの混合物０．２０
８ｇを酢酸エチル４威に溶かし、これにｐＨ７、０の０
．１Ｍリン酸緩衝液４威と１０％パラジウム−炭素０．
１ｇを加え、水素ガスを通じながら８〜１５℃で１時間
かき混ぜた。反応液に１０％パラジウム−炭素０．１ｇ
を加え１時間かき混ぜたのち、さらに１０％パラジウム
−炭素００５ｇを追加し、１時間かき混ぜた。触媒をろ
去し、水層を分離した後、有機層を水２成で抽出した。
水層を合わせアンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通し
、水ついで１０％エタノールで溶出後目的物を含む分画
を集め凍結乾燥して、連記化合物の異性体Ｂを粉末とし
て０．１２４ｇ得た。
Ｉ　Ｒν””ｒｃｍ−’：　３４５０，１７９５，１７
５７，１６４２，１６３０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　ｘ　Ｏ）δ：２，６
５〜３．５８（５Ｈ，ｍ）。
３．５９（３Ｈ，ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、５．４
１（１）１．ｓ）、７．５３（５Ｈ。
Ｓ） 実施例４４ （９Ｒ，１０Ｒ）−５，５−ジメチル−４，１１−ジオ
キソ−３〜オキサ−１０−フェニルアセトアミド−８−
チア−ニーアザトリサイクロ［７，２゜０．０２・８］
ウンデカン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエス
テルの製造。
参考例６８で得た化合物（６８ａ）４３　ｍｇとアニソ
ール０，３戒をトリフロロ酢酸２滅に溶かし、窒素気流
中、水冷下で７０分間かき混ぜた。溶媒を減圧下留去し
、得られた残留物に適量のヘキサンとジクロルメタンを
加え、減圧濃縮した。この操作を２回くり返した後、得
られた残留物をヘキサンで２回洗浄し、ヘキサン可溶物
を除いた。得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し
、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出後、目的物を
含む分画を集め減圧濃縮して連記化合物の異性体Ａを油
状物として２７，５ｍｇ得た。
Ｉ　Ｒν”０１３ｃｍ−’：　１７８５．１７５５．１
６９０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１
．１２（３Ｈ，ｓ）、１．２７（３１１、ｓ）　、　２
．５９−２．６６（ＩＨ，ｍ）　、　２．８７−２．９
５（２１Ｌｍ）　、　３．６３（２Ｈ，Ｑ）、５．００
（１８，ｄ、Ｊ＝　５Ｈ７）、５．３８（２Ｈ，Ｑ）５
．５５（ＩＨ。
ｄｄＪ−５，９Ｈｚ）、６．１９（ＩＨ２ｂｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、７．２６−７．３９（５Ｈ，ｍ）、　７．５５
Ｃ２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　９Ｈ２）、８．２１Ｃ２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝　９Ｈｚ）実施例４５ （９Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−５，５−ジメチル−４，１１−ジ
オキソ−３〜オキサ−ＩＯ−フェニルアセトアミド−８
−チア−１−アザトリサイクロ［７，２゜０．０２°６
］ウンデカン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエ
ステルの製造・ 参考例６９で得た化合物（６９）４．３ｍｇと１−エチ
ル−３〜（３〜ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ドの塩酸塩３０ｍｇをジクロルメタン３成に溶かし、窒
素気流中、水冷下で８０分間、室温で４時間かき混ぜた
。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルの
カラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出
後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して連記化合物の
異性体Ｂを油状物として１８ｍｇ得た。
Ｉ　ＲｖＣＨ”ｃｍ−’：　１８００．１７８０．１７
５５ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　１
．１９（３Ｈ，ｓ）、１．３０（３Ｈ，ｓ）、２．５５
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ）、２．７２（ＩＨ，
ｄｄｊ＝５゜８）１ｚ）、２．７９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
５．１４ｔ（ｚ）、３．６６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２１１ｚ
）　、　５．０７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　４１１ｚ）、
　５．３７（２）１．Ｑ）　、　５．４５（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝４．８１（Ｚ）、６．Ｈ（１１（、ｄｄ、Ｊ
＝９肚）、７．２６−７、．３８（５Ｈ，ｍ）、７．５
３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２５（２１１，ｄ、
Ｊ＝９Ｈ２）実施例４６ （９Ｒ，１０Ｒ）−１０−［２−（２−クロロアセトア
ミドデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−５，５−ジメチル−４、，１１−
ジオキソ−３〜オギザー８−デアーＩ−アザトリザイク
ロ［７，２，０，０２・６］ウンデカン−２−カルボン
酸　４−ニトロベンジルエステルの製造・ 実施例４４で得た異性体Ａ１２８ｍｇをジクロルメタン
５威に加え、窒素気流中、−７０℃に冷却した。この溶
液にＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１３０μＱと五塩化リン
１１６ｍｇを加え、−６０℃で５０分間かき混ぜた。反
応液に無水メタノール０３滅を加え、−２０°Ｃで４．
５時間かき混ぜた後、水を加え、０℃で３０分間かき混
ぜた。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え水層の
ｐＨを６にした。反応液にジクロルメタン３０滅を加え
、飽和食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を
減圧下留去し、得られた残留物をジクロルメタン５最に
溶かし、水冷下で２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸ク
ロリドの塩酸塩１１５ｍｇとトリエチルアミン８０μσ
を加え４０分間かき混ぜた後、２Ｎ塩酸を加え、反応液
のｐＨを１にした。反応液にジクロルメタン３０滅を加
え、飽和食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯｊした。溶媒を
減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに
通し、酢酸エヂルーヘキサン（２：Ｉ）で溶出後、目的
物を含む分画を集め減圧濃縮して連記化合物の異性体Ａ
を粉末として１３０ｍｇ得た。
Ｔ　Ｒｖ　ＣＨ””ｃｍ−’：　１７８５．１７８０．
１６９０ａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ：１．１６（３Ｈ
，ｓ）、１．３０（３Ｈ２ｓ）、　２．６０−３．３０
（３Ｈ，ｍ）、　４．０３（３１Ｌ　ｓ）　、　４．２
５（２Ｈ，ｓ）。
５．２８（２Ｈ，ｑ）、５．４１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、５．７７（ＩＨ，ｄｄｊ−４，９Ｈｚ）　、７．
２６（１８，ｓ）　、７．５６（２１１，ｄ、Ｊ　＝　
９Ｈｚ）　、７．６８（］、Ｈ，ｂｄ、Ｊ＝９１（Ｚ）
、８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）実施例４７ （９Ｒ，Ｉ　ＯＲ）−１０−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキンイミノアセト
アミド］〜５．５−ジメチル−４，１１−ジオキソ−３
〜オキサ−８−デアル１−アザトリサイクロ［７，２，
０，０”Ｉ］］ウンデカン−２−カルボン酸　４〜ニト
ロベンジルエステルの製造実施例４６で得た異性体Ａ１
３０ｍｇとＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム５
．０　ｍｇをＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド５旋とｐＩ（７，０の０．１
モルリン酸緩衝液５滅の混合溶媒に加え、室温で９０分
間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル３０蔵を加え、水で
３回洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下留去
し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸
エチルーヘキザンーメタノール（４５・ｌ）で溶出後、
目的物を含む分画を集め減圧濃縮して連記化合物の異性
体Ａを油状物として９１ｍｇ得た。
Ｉ　ＲｖＣＨＣ１３ｃｍ−’：　１７９０，１７８５，
１７６０．１６８０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１９）δ：　１
．１３（３１（、ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）　、　２
．４０−３．３０（３１１１ｍ）　、　４’、　００（
３１１，ｓ）　、　５．２３（２１，４）　。
５．３８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　４Ｈｚ）　、　５．６
８（ｌｔｌ、　ｂｓ）　、　５．７８（］、Ｈ，ｄｄ、
　Ｊ−４，８Ｈｚ）　、　６．７０（ＩＨ，ｓ）　、　
７．５５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　９１１ｚ）　、　７．
９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）、８．］６（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝　９Ｈｚ）実施例４８ （９Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−］　０−［２〜（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−（Ｚ）〜２−メトキンイミノアセ
トアミド］−５，５−ジメチル−４，１１−ジオキソ−
３〜オキサ−８−デアー■−アザトリサイクロ［７，２
，０，０２・８］ウンデカン−２−カルボン酸・ナトリ
ウム塩の製造 実施例４７で得た異性体Ａ３４ｍｇと１０％パラジウム
−炭素０．２ｇを酢酸エチル５滅とｐＨ７，０の０．１
Ｍリン酸緩衝液５淑の混合溶媒に加え、水冷下水素ガス
を通じながら８０分間かき混ぜた。反応液にさらに１０
％パラジウム−炭素０．１２ｇを加え、１時間かき混ぜ
た。触媒をろ去し、水層を分離した後、有機層を水２轍
で抽出した。水層を合わせアンバーライトＸＡＤ−２の
カラムに通し、水で溶出後、目的物を含む分画を集め凍
結乾燥して、連記化合物の異性体Ａを白色粉末として３
９ｍｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　１．７７０．１７６０ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，’Ｄ　２０）δ：　　１．２６（
３Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ。
ｓ）、　２．８５−３．１８（３１１，ｍ）　、　４．
００（３Ｈ，ｓ）　、　５．２４（１１（、ｄ、　Ｊ＝
５Ｈｚ）、５．５９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０
４（ＩＨ，ｓ）発明の効果 本発明の目的化合物は、前記した通り、抗菌作用を有し
ており、化学構造的に、かつてなかった新しい系統の抗
菌剤あるいは細菌感染治療剤を提供することができる。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）基本構造として４，１１−ジオキソ−３−オキサ
    −８（または７）−チア−１−アザトリサイクロ［７，
    ２，０，０＾２＾，＾６］ウンデカン−２−カルボン酸
    骨格を有する化合物またはそのエステルまたは塩。
  2. （２）１０位に、アミノ基または窒素を介する有機残基
    を置換基として有する請求の範囲第一項記載の化合物
  3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または窒素を介する有機残基
    を、Ｒ＾２は水素、メトキシまたはホルミルアミノ基を
    、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、同一または異なって
    、水素または有機残基を、Ｚは式▲数式、化学式、表等
    があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼
    （式中、Ｒ＾６およびＲ＾７は同一または異なって水素
    または有機残基を示す。）で示される基を、それぞれ示
    す。］で表わされる請求の範囲第一項記載または第二項
    記載の化合物またはそのエステルまたは塩。
  4. （４）２−オキソ−３−（２−アゼチジノン−４−イル
    ）チオメチル（またはメチルチオ）グルタル酸骨格を有
    する化合物またはそのエステルまたは、２位に脱離基を
    有する３−（２−アゼチジノン−４−イル）チオメチル
    （またはメチルチオ）−５−オキソ−テトラヒドロフラ
    ン−２−カルボン酸骨格を有する化合物またはそのエス
    テルを閉環反応に付すことを特徴とする４，１１−ジオ
    キソ−３〜オキサ−８（または７）−チア−１−アザト
    リサイクロ［７，２，０，０＾２＾，＾６］ウンデカン
    −２−カルボン酸骨格を有する化合物またはそのエステ
    ルまたは塩の製造法。
  5. （５）２−オキソ−３−（２−アゼチジノン−４−イル
    ）チオメチル（またはメチルチオ）グルタル酸骨格を有
    する化合物またはそのエステルまたは塩。
  6. （６）２位に脱離基を有する３−（２−アゼチジノン−
    ４−イル）チオメチル（またはメチルチオ）−５−オキ
    ソ−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸骨格を有する
    化合物またはそのエステルまたは塩。
  7. （７）４，１１−ジオキソ−３−オキサ−８（または７
    ）−チア−１−アザトリサイクロ［７，２，００＾２＾
    ，＾６］ウンデカン−２−カルボン酸骨格を有する化合
    物またはそのエステルまたは塩を含有する抗菌剤。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008509209A (ja) * 2004-08-09 2008-03-27 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド αケトグルタレート類および治療薬としてのその使用
WO2016175223A1 (ja) * 2015-04-28 2016-11-03 塩野義製薬株式会社 三環性化合物、およびそれらの使用
WO2017002903A1 (ja) * 2015-06-30 2017-01-05 塩野義製薬株式会社 スルフィニルまたはスルホニルを有する三環性化合物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63152384A (ja) * 1986-07-15 1988-06-24 Takeda Chem Ind Ltd ３環性セファムまたはイソセファム化合物，その製造法および用途
JP3339235B2 (ja) * 1994-02-18 2002-10-28 日本メディカルリサーチ株式会社 抗生物質ｗａｐ−８２９４ａ、その製造法及び抗菌剤
CA2143519A1 (en) * 1994-03-11 1995-09-12 Markus Bohringer Beta-lactams
KR100434444B1 (ko) * 2001-05-26 2004-06-04 (주)메디텍스 섬유원단에 금속을 차등 도금하는 방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1541832A (en) * 1976-02-11 1979-03-07 Beecham Group Ltd 2-substituted penam derivatives methods for their preparation and compisitions containing them
US4310459A (en) * 1978-04-03 1982-01-12 Bristol-Myers Company Process for producing carbamoyl substituted penams and carbamoyl substituted cephams from penicillin sulfoxide esters
FR2552089B2 (fr) * 1981-05-13 1985-10-25 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS63152384A (ja) * 1986-07-15 1988-06-24 Takeda Chem Ind Ltd ３環性セファムまたはイソセファム化合物，その製造法および用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008509209A (ja) * 2004-08-09 2008-03-27 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド αケトグルタレート類および治療薬としてのその使用
WO2016175223A1 (ja) * 2015-04-28 2016-11-03 塩野義製薬株式会社 三環性化合物、およびそれらの使用
WO2017002903A1 (ja) * 2015-06-30 2017-01-05 塩野義製薬株式会社 スルフィニルまたはスルホニルを有する三環性化合物

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