JPS62169792A - ６−置換ペネム類およびその製造方法 - Google Patents

６−置換ペネム類およびその製造方法

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JPS62169792A
JPS62169792A JP62008854A JP885487A JPS62169792A JP S62169792 A JPS62169792 A JP S62169792A JP 62008854 A JP62008854 A JP 62008854A JP 885487 A JP885487 A JP 885487A JP S62169792 A JPS62169792 A JP S62169792A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、６−（置換メチレン）−ベネム類の製造に
有用な新規ベネム類とアゼチジノン類およびこれら新規
化合物の製造法と６−（置換メチレン）−ペネム類を製
造する場合の利用法に関する。
ヨーロッパ特許公開第００４１７６８Ａ号（ビーチャム
；　１９８１年１２月１６日公開）には一般式（Ａ）：
（式中、Ｒ１とＲ２は各々水素原子、あるいは任意に置
換した炭化水素基または複素環基を示し、およびＲ３は
水素原子または有機基を示す）の６−（置換メチレン）
−２−ペネム類、その医薬的に受容な塩および生体内で
加水分解可能なエステル類を開示している。
〔上記式（Ａ）に示す環系の番号の付は方が、この明ｍ書を通して用いられる。〕
これらの化合物は抗菌活性を有し、β−ラクタマーゼを
阻害し、他のβ−ラクタム抗生物質と組合せると相乗効
果を示す。
ヨーロッパ特許公開第０１２０６１３Ａ号（ピーチャム
：　１９８４年１０月３日公開）には一般式（Ａ）の化
合物に含まれる化合物で、式（Ａ＞の他の化合物より強
い活性を有するサブグループの化合物を開示している。
このサブグループの化合物は、一般式（Ａ）において、
Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子を示し、他方が副成（
Ｂ）： （Ｂ） 〔式中、Ｒは置換基を示し、×１は酸素原子、硫黄原子
または＝ＮＲ基を示しくＲｂ　は水素原子、炭化水素基
または窒素保護基）、ｐは０，１゜２または３を示す〕 で表される基である化合物である。
さらにヨーロッパ特許公開第０１５０７８１Ａ号（ビ−
チヤム：　１９８５年８月　１日公開）は、β−ラクタ
マーゼ阻害活性と相乗効果活性が改良された式（Ａ）の
化合物のサブグループを開示している。
すなわち式（Ａ＞において　ＲｉとＲ２の一方が水素原
子で、他方が環異原子として１〜３の窒素原子を有し、
自らの一つの炭素原子を通じて結合される置換もしくは
非置換の６員芳香族複素環基である化合物である。
さらに、ヨーロッパ特許公開第０１５４１３２Ａ号（ビ
ーチャム；　１９８５年９月１１日公開）は、β−ラク
タマーゼ阻害活性と相乗効果活性がさらに改良された一
般式、（Ａ）の化合物を開示している。すなわち式（Ａ
）において、Ｒ１とＲ２の一方が水素原子で、他方が窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された１個の
異原子を有し、さらに加えて１〜３個の窒素原子を有し
、自らの一つの炭素原子を通じて結合される非置換また
は置換の５員芳香族複素環基である化合物である。
このような化合物の一つ、即ち（５Ｒ）（Ｚ）−６−（
１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル−メ
チレン）−ペネム−３−カルボン酸く即ち下記一般式（
Ｃ）において、Ｒ１は１−メチル−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル基でＲ２が水素原子である化合物）の
分析的に純粋な形のもの、その結晶および水和物の形態
の塩が特に、ヨーロッパ特許出願用８６．３０５５８５
．１号（１９８６年７月２１日出願）　（および１９８
５年１月２２日付は出願の英国特許出願第８５．１８４
２２号に基づく対応する外国特許出願）に開示されてい
る。
ヨーロッパ特許出願用８６．３０５５８４．１号（１９
８６年１月２１日出願）（および１９８５年１月２２日
出願の英国特許出願第８５．１８４２１号に基づく対応
する外国特許出願）は、一般式（Ａ）の他のグループの
化合物を開示している。すなわち、式（Ａ）において、
Ｒ”とＲ２（７）一方は水素原子を示し、Ｒ゛とＲ２の
他方は自らの一つの炭素原子によって結合される非置換
または置換の非芳香族複素環基を示す化合物である。
国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ８６１００４２８号（１９
８６年７月２１日出願）は、一般式（Ａ）のさらに他の
グループの化合物を開示している。すなわち式（Ａ＞に
おいて　ＲｘとＲ２の一方は水素原子を示し、他方は各
環が５個または６個の原子を有し、自らの炭素原子を通
じて結合される非置換または置換の融合二環性芳香族複
素環基である化合物である。
一般式（Ａ＞の化合物、その塩およびエステル類は二つ
の光学活性型で、ラセミ混合物として存在する。活性の
高いものの形態は、一般式（Ｃ）：（式中、Ｒ１，Ｒ２
およびＲ３は上記定義と同じ）の形態であると信じられ
る。
さらに一般式（Ａ）と（Ｃ）において、Ｒ１が炭化水素
または、好ましくは複素環基であり、Ｒ２が水素原子で
あるのが有利であると考えられる。
上記の文献は一般式（Ａ）の化合物、その塩またはその
エステルの製造法を記載している。すなわち部分式（Ｅ
）： （式中、Ｒ１とＲ２は上記定義と同じ、×２はヒドロキ
シ基または離脱基を示す） のペネムまたはペネム中間体（例えばアゼチジノン）か
ら、一般式（Ｄ）： Ｈ−ｘ２（Ｄ） の化合物の要素を除去して、部分式（Ｆ）：（式中Ｒ１
とＲ２は上記定義と同一）の化合物を得、かつ、生成し
た一般式（Ｆ）の化合物がペネム中間体であれば、これ
を常法により一般式（Ａ）のペネム、その塩またはその
エステルに変換することによる式（Ａ）の化合物、その
塩もしくはエステルの製造法である。
ヨーロッパ特許公開第０００３９６０８１号（チバガイ
ギ）には、６−ハローペネム類を包含する非常に広範囲
のペネム類を開示しているが、かような化合物について
具体的な開示はなされていない。
英国特許公開ＧＢ第２０４２５１４Ａ及びＧＢ第２０４
２５１５Ａ号（共にブリストールーマイヤーズ）および
ヨーロッパ特許公開第００８７７９２Ａ号および第０１
１５３０８Ａ号（共にメルク）には対応する６−へロー
ベネム類を包含する非常に広範囲の２−置換ペネム類を
開示しており、後者の二つの文献には対応する６、６−
ジハロ−ペネム類も包含しているが、しかしこれらへロ
ーベネム類について具体的な開示はなされていない。
英国特許公開第ＧＢ　２１２４６１４Ｂ号（Ｆ　ａｒｍ
ｉｔａｌｉａ）では、ベネムの３位に特定型のカルボキ
シ保護基を有する一群のベネム類を開示している。この
開示にも対応する６−ハローベネム類が含まれているが
、この化合物について何ら具体的な開示はない。
ヨーロッパ特許公開第０１５０９８４Ａ号（）？イザー
）は、なかでも一般式（Ｇ）： （式中、ＲＣは水素原子または種々の特定のアシル基の
一つ；Ｒ′ＬとＲｅのいずれか一方が水素原子二Ｒ″と
Ｒｅ　の他方は多数の特定の有機基の一つ；Ｒ干　は水
素原子、種々の特定のカルボキシ−保護基または種々の
特定の生体内で加水分解され得るエステル基類；および
ｎは０，１または２）で表わされる種々のブロモヒドリ
ン−ペニシラン酸を開示している。
この発明は、一般式Ｉ： 〔式中、Ｘはハロゲン原子：Ｙは水素原子、ハロゲン原
子または一般式■： で表される部分構造：２はハロゲン原子、ヒドロシキ基
、置換ヒドロキシ基、−８（Ｃ）　ｎ　Ｒ’基、または
−Ｓｅ　　（Ｃ）ｍＲ’基；ｎは０，１または２、好ま
しくは０または１；ｍは０または１：Ｒ３は水素原子ま
たは有機基：Ｒ４は水素原子、カルボキシ−塩形成イオ
ンまたはカルボキシ−エステル−形成基：Ｒ５は水素原
子、炭化水素基または複素環基；およびＲ１２は水素原
子、非置換または置換の炭化水素基、または非置換また
は置換の複素環基を示す〕 で表わされる化合物を提供するものである。
ここで使用される゛炭化水素′という言葉はＣ数１８ま
での基、適当なのはＣ数１０までの基、好ましくはＣ数
６までの基を含む。適当な炭化水素基は、（Ｃ１−ｓ）
アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル。
（Ｃ２，６）アルキニル、（Ｃｓ−７）シクロアルキル
、アリール、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−６）
アルキル、アリール（Ｃ１−ｓ）アルキル。
（Ｃ１−ｓ）アルキル（Ｃａ−ｙ’）シクロアルキル。
および（Ｃ１−ｓ）アルキルアリールを含む。
上記炭化水素基の適当な任意の置換基の例としてはへテ
ロシクリル、アミノ、（Ｃｚ−ａ）アルカノイルアミノ
、（モノ、ジ、またはトリ）−（Ｃ１−６）アルキルア
ミノ、ヒドロキシ、（ＣＩ−６）アルコキシ、（Ｃｓ−
ｓ）アルコキシ（Ｃｔ−ｓ）アルコキシ、アリールオキ
シ、メルカプト、（Ｃｉ−６）アルキルチオ、ヘテロシ
クリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバモ
イル、置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニト
ロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ、その塩お
よびエステルの基、（Ｃ１−ｓ）アルカノイルオキシ，
アリールカルボニルオキシ カルボニルオキシ、アシルおよびアシルオキシ基が挙げ
られる。
ここに引用されるアルキル基またはアルキル部分構造は
、直鎖状もしくは分校状、非置換もしくは置換であり、
例えばＣ数１２までの基、適切なのはＣ数６までの基で
あってもよい。特に、アルキル基またはそのアルキル部
分構造は、非置換または置換されたメチル、エチル、ｎ
−プロピル。
ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、　ｓｅｃ−ブチル。
ｉｓｏ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基であってもよ
い。
このようなアルキル基またはアルキル部分構造の適当な
任意の置換基の例としては炭化水素基の上記の置換基を
含み、また上記の非アルキル炭化水素基、例えばシクロ
アルキルおよびアリール基を含む。
ここで使用する“アリール′という語は、フェニルおよ
びナフチル基を含み、これは非置換であってもよく、ま
たハロゲン、（Ｃｚ−ａ）アルキル。
フェニル、（Ｃ１−ｓ）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−ｓ）
アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アル
コキシカルボニル （Ｃ□−６）アルキルカルボニルオキシ１−６）アルキ
ルカルボニル基並びに炭化水素基の置換基として先に記
載されたその他の基およびその他の前記非アリール炭化
水素基で置換されていてもよい。
ここで使用する゛ヘテロシクリル゛という語は、芳香族
および非芳香族の単一および融合した環を含み、各環は
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択された異原
子を４個まで含み、また各環は、非置換であってもよく
、もしくは３個までの置換基を有していてもよい。適当
な置換基には、上記炭化水素基と炭化水素基の置換基と
して適切であると前記した任意の置換基が含まれる。
ここで使用する“ハロゲン′という語は特に臭素原子，
塩素原子，ヨー素原子および弗素原子を含む。
Ｘ，ＹまたはＺで示されるハロゲン原子は臭素。
塩素，沃素または弗素の各原子であり、塩素または臭素
原子が好ましく、特に臭素原子が好ましい。
以下に明らかなように、この発明の一般式１の化合物の
第１グループのものは、Ｙがハロゲン原子かまたはとく
に水素原子の化合物である。
このような化合物の例としては特に、Ｙが水素原子、Ｘ
は臭素原子の化合物が挙げられ、その際、臭素原子は６
α−位にあることが好ましい（　６８−位とも呼称され
る）が、代りに６β−位（　６Ｒ−位とも呼称される）
にあってもよい。さらにこのような化合物としては、Ｙ
が水素原子でＸが塩素原子（塩素原子はθα位にあるの
が有利）の化合物、およびＸとＹの両者が臭素原子の化
合物が含まれる。
一般式■の化合物の第二のグループのものは、Ｙが上記
一般式■の部分構造の化合物である。このような化合物
ではＸで示されるハロゲン原子は６α−位または６β−
位にあってもよい。
一般式■の部分構造において、Ｚとして適切なのは、ハ
ロゲン原子または式：　−Ｓ　（Ｃ）　ｎ　Ｒ’、もし
くは−Ｓｅ　　（Ｃ）ｍ　Ｒ’ （式中、ｎ，ｍおよびＲ’は上記定義と同一）の基であ
る。Ｒ％として適切なのは、アルキル基。
アリール基またはへテロシクリル基である。
Ｚとしてはヒドロキシ基または置換ヒドロキシ基が好ま
しい。適切な置換ヒドロキシ基は、式： 〔式中、Ｒｘは式ニ ーＳＯ２　　（Ｃ）＋ｎ　　Ｒ’　　　Ｉ［［Ａ−Ｇｏ
−（Ｃ）ｍ−Ｒ’　　　　ＩＢ　　＊たは一ＰＯ　−　
（ＯＲ’　）　２　　　　　、　Ｉ［［Ｃ（式中、ＩＩ
Ｉ　Ｇｔ　Ｏまたは１を示し、Ｒ７は（Ｃｔ−ｓ）アル
キル、アリール、アリール（Ｃ１−ｓ）アルキル、また
はトリフルオロメチル（Ｃｚ−ｓ）アルキル：およびＲ
”は（Ｃｔ−ａ）アルキルまたはアリールを示す）〕 で表わされる基である。
弐［８の好ましい基は式中、ｍが０で、Ｒ７が（Ｃｉ−
ｓ）アルキル、特にメチル基の基である。
従って、Ｚは好ましくはアルカノイルオキシ基、例えば
２．２−ジメチルプロピオニルオキシ基、または特にア
セトキシ基である。ざらにＲ６が弐■Ｂの基である基Ｚ
の例には、ベンゾイルオキシおよびイソブチルオキシカ
ルボニルオキシ基が含まれる。
Ｒｘが式１１１Ａの基であるＺの例は、メタンスルホニ
ル基である。
一般式■の部分構造中の基Ｒ　はこの発明の発明者らの
上記の数々のヨーロッパ特許公開に定義しているように
上記一般式（Ａ）中のＲ１またはＲ２に相当する。
Ｒ　にボされる炭化水素基として適切なのは、非置換ま
たは置換の（　Ｇ　ｔ−１０）炭化水素基、好ましくは
非置換もしくは置換の（Ｃ１−ｓ）アルキル基または非
置換もしくは置換のフェニル基、特に非置換または置換
のメチル、エチルまたはフェニル基である。このような
基はヨーＯツバ特許第００４１７６８号に基Ｒ１および
Ｒ２としてより詳しく記載されている。
複素環基Ｒとして適切なのは、芳香族複素環基であり、
この場合芳香族性に対する要望によって、当業者に公知
の方法で、環の大きさ、ヘテロ原子の数および種類、環
の置換基の数および種類が選択されるのは勿論のことで
ある（例えば、クックら（Ｍ、　Ｊ　、　Ｃｏｏｋ　ｅ
ｔ　ａｌ　）　、Ａｄｖａｎｃｅｓ　１ｎｈｅｔｅｒｏ
　ｃｙｃｌｉｃ　ｃｈｅｌｉｓｔｒｙ、　Ａ（ｉａｄｅ
ｌｉＯｐｒｅｓｓ。
１９７４、１７．２５５ｆｆ、“複素環の芳香族性（Ａ
　ｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ）　”およびカトリッキイら（Ａ、　Ｒ，Ｋａｔｒ
ｉｔｚｋｙ　ａｎｄ　　Ｊ、　Ｍ。
Ｌ　ａｇｏｗｓｋｉ　）　、同上誌１．３１１．３３９
および２．１゜２７；補３！１．“芳香族性複素環化合
物のプロトン互変異性（ｐ　ｒｏｔｏｐｉｃ　ｔａｕｔ
ｏｍｅｒｉｓｍ　ｏｆｈｅｔｅｒｏａｒｏｎ＋ａｔｉｃ
　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　）　”を参照のこと〕。
ＲＩ２で示される複素環基として適切なのは、酸素原子
、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上の環へ
テロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である非置換
または置換の５員環または６員環芳香族複素環基である
。この複素環基は、環の炭素原子を介して、分子の他の
部分と結合するのか有利である。
さらに特に複素環基Ｒは、酸素原子、窒素原子および硫
黄原子から選択された１個のリングへテロ原子と、任意
に１〜３個の窒素原子を有し、炭素原子を介して結合し
ている、非Ｍ挨または置換の５員環芳香族複索環基であ
る。このような５員環基は、上記の副成（Ｂ）の基であ
ってもよくヨーロッパ特許第０１２０６１３Ａ号に特に
定義されかつ記載されている（上記の式（Ｂ）で定義さ
れているＸｌ、ＲおよびＲ＆はそれぞれ、ヨーロッパ特
許第０１２０６１３Ａ号で定義されているＸ、Ｒ″′お
よびＲ’に対応している〕。代りにこの５員環の基はヨ
ーロッパ特許第０１５４１３２Ａ号に定義・記載された
タイプの５員環の芳香族複素環基であってもよい。
適切な５員環芳香族性複素環Ｒには、フラン類、チオフ
ェン類、ビロール類、ピラゾール類。
イミダゾール類、トリアゾール類、テトラゾール類、チ
アゾ゛−ル類、イソチアゾール類、オキサゾール類、イ
ソキサゾール類、チアジアゾール類およびオキサジアゾ
リル類が含まれ、各々非置換または置換であってもよい
（適切な場合、上述の芳香族性複素環の全異性体が含ま
れると解されるべきである）。
特に適当な５員環の芳香族複素環ＲＩＬＬには、フラン
類、オキサゾール類、イソキサゾール類、ピラゾール類
およびトリアゾール類が含まれる。
個々の５員環芳香族性複素環基Ｒ／２には、フリル、イ
ソチアゾリル、イソキサゾリル、メチルチアゾリル、メ
チルオキサシリル、ジメチルオキサシリル、メチル−１
，２，３−チアジアゾリル、メチル−１，２，４−オキ
サジアゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、Ｎ−メチルイミ
ダゾリル、Ｎ−メチル−１，２，３−トリアゾリル、Ｎ
−メチル−１，２，４−トリアゾリルおよびＮ−メチル
−テトラゾリル基が含まれる。
さらに複素環基ＲＩ２は環へテロ原子として１〜３個の
窒素原子を有し、その炭素原子で結合している非置換ま
たは置換の６員環芳香族性複素環基であってもよく、ヨ
ーロッパ特許第０１５０７８１Ａ号により詳細に定義、
記載されている。
適当な６員環芳香族性複素環Ｒには、ピリジン、ピラジ
ン、とリミジン、ピリダジンおよびトリアジン類が含ま
れ、それぞれ非置換または置換であってもよい（適切な
場合、上述の芳香族性複素環の全異性体が含まれると解
されるべきである）。
個々の６員環芳香族性複素環基Ｒには、３−ピリジル、
４−ピリジル、メトキシピリジル、ピラジニル、４−ピ
リミジニル、３−ピリダジニル及びジメチルトリアジニ
ル基が含まれる。
また複素環基Ｒ１２として適切なものは、８環に５個ま
たは６個・の原子を有し、その炭素原子を介して結合さ
れる、非置換または！換の融合２環性ヘテロ芳香環基で
あり、その中で“融合２環基性へテロ芳香環基″という
表現は、芳香族の特性を有する２つの融合環からなる基
を意味し、融合環の少くとも一つの環が環構成原子とし
て非炭素原子（すなわちヘテロ原子）を有し、および少
くとも一つの環が、炭素原子と結合される自由原子価（
ｃａｒｂｏｎ−ｂｏｎｄｅ＋ｊ　ｆｒｅｅ　ｖａｌｅｎ
ｃｙ）を有し、これによって、その基が分子の他の部分
に結合されるものである。これらについてはこの発明の
発明者らの国際特許出願用Ｐ　ＣＴ　／　Ｇ　Ｂ　８６
／　００４２８号により詳細に定義・記載されている。
融合した２環性複素芳香環基Ｒ／２の８環は、５または
６個の環原子（環結合原子−橋頭原子（ｂｒｉｄｇｅ　
ｈｅａｄ　ａｔｏｉ＋）ともいわれる−両方の環を構成
する原子を含む）を有していてもよく、またその複素芳
香環基は、同じ大きさの二つの融合環、または６員環に
５員環が融合したもので構成されていてもよい。
融合した二環性複素芳香環基Ｒ１λは、窒素原子。
酸素原子および硫黄原子から選択された１以上のへテロ
原子を含んでいてもよい。少なくとも一つのへテロ原子
が両リングの少なくともひとつのリング（５員環もしく
は６員環でもよい）に存在しておれば、両方の環がヘテ
ロ原子を含有する必要はない。すなわち、ヘテロ原子の
種類によって、一つの環かへテロ原子を全く含まないか
、または両方の環が夫々１以上のへテロ原子を含有して
いてもよい。その複素芳香環基が分子の残りの部分と結
合する場合にそれを通じて結合する環はその結合のため
に少くとも１個の非橋頭の炭素原子を含有しなければな
らない。各種のへテロ原子の最大可能な数および２以上
の異なるヘテロ原子の種々可能な組合せは、環構造と芳
香族性に対する要望によって規定され、それは化学者に
とっては明らかなことであろう。この複素環芳香環基は
、環融合の際その芳香族性を失うことな（１個の橋頭の
窒素原子を含有していてもよい。
個々の融合した二環性複素芳香環基Ｒ１２には、ベンゾ
（ｂ）フリル、インド、リル、Ｎ−置換インドリルおよ
びベンゾトリアゾリル基が含まれる。
複素環基Ｒ１２としてさらに適切なものには、自らの炭
素原子を介して結合される置換もしくは非置換の非芳香
族複素環基がある。これについては、本願発明者らのヨ
ーロッパ特許願第８６．３０５５８４．４号（および本
願発明者による１９８５年７月２２日付は出願英国特許
出願第８５１８３２１号に基づく対応する外国特許出願
）により詳細に定義されている。
非芳香族性複素環基Ｒ１ｔは、最小３個の環原子を有し
、適切なのは３〜７個の環原子であり、有利なのは３〜
６個の環原子である。環原子の少なくとも一つ、有利な
のは１つ〜３つが、窒素原子。
酸素原子および硫黄原子から選択されたヘテロ原子であ
り、残りの環原子は炭素原子である。少くとも１個の環
原子、有利には少くとも２個の環原子が炭素原子である
。もし不飽和結合が芳香族性を与えるのでなければ、環
は飽和あるいは不飽和のどちらでもよい。複素環基は環
炭素原子を介して分子の残りの部分と結合する。
不飽和結合を有する非芳香族性複素環基Ｒの場合には、
このような不飽和結合は一般にＣ＝Ｃ二重結合、Ｃ−Ｎ
二重結合またはＮ＝Ｎ二重結合として存在する。環へテ
ロ原子として硫黄原子を含むかような基の場合には、硫
黄原子は、完全に還元された形かまたは環がスルホキシ
ドあるいはスルホンの形であるような１個または２個の
酸素原子を有する。窒素原子を含む、かような基の場合
には、窒素原子は非置換であって環の二重結合に結合し
ているか、あるいは窒素原子は水素原子または有機基で
置換されているか、あるいは窒素原子は環の窒素原子が
Ｎ−オキシドの形態であるように酸素原子で置換されて
いてもよい。例えばその置換窒素原子は、例えば−Ｎ（
Ｒ”）−で示され、式中Ｒ１は水素原子、酸素原子また
は有機基を示し、例えば非置換または置換の炭化水素基
（例えばアルキルまたはアリール）、アシル基、置換ヒ
ドロキシ基（例えばアシルオキシまたはアルコキシ）、
置換アミノ基（例えばアシルアミノ）、または窒素保護
基（都合のよい工程で任意に除去してもよい）を含む。
個々の非芳香族性複素環基Ｒには、オキシラニル、アゼ
チジニル、ピロリジニル、（ジまたはテトラ）ヒドロ−
オキサシリルまたは−イソキサゾリル、ジオキソラニル
および（ジまたはテトラ）ヒドロピラニル基が含まれる
。
複素環基Ｒ１２は、非置換でもよく、または１以上の置
換基で置換され各置換基が環炭素原子または環窒素原子
と結合していてもよいが勿論、環の芳香族性が破壊され
ない場合である。
複素環基Ｒ１２に存在する適当な置換基の例は、（Ｃｉ
−ｓ）アルカノイル ルオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、（Ｃｔ−ｓ）アル
カノイルアミノ、（モノまたはジ）　　　（Ｃ１−６）
アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−ｓ）アルコキシ
、スルホ、メルカプト、（Ｃｔａ）アルキルチオ、（Ｃ
１ｓ）アルキルスルフィニル。
（Ｃｔ−ａ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルチオ
、アリールチオ、スルファモイル、カルバモイル、アミ
ジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ
ゲン、カルボキシ、カルボキシ塩，カルボキシエステル よびヘテロシクリルカルボニル基、そしてまた非置換も
しくは置換の（Ｃｔ−ｓ）アルキル、（Ｃ２−６）アル
ケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、アリールおよびアリ
ール（Ｃよ−６）アルキル基を含む。
上述の（Ｃ１−ｓ）アルキル、（Ｃ２−６＞アルケニル
，（Ｃ２−６）アルキニル、アリールおよびアリール（
Ｃ１ｇ　＞アルキルの置換基を置換する適切な任意の置
換基には、（Ｃ１−ｓ）アルカノイル。
（ＣＬ−ｓ）アルカノイルオキシ、ヘテロシクリル。
アミン、（Ｃ１−ａ）アルカノイルアミノ、（モノまた
はジ）−（Ｃ１−ｓ）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（
Ｃ１−ｓ）アルキルスルフィニル、（Ｃｔ−６）アルキ
ルスルホニル、ヘテロシクリルチオ。
アリールチオ、スルファモイル、カルバモイルアミジノ
、グアニジノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボ
キシ塩，カルボキシエステル、アリールカルボニルおよ
びヘテロシクリルカルボニル基が含まれる。
複素環基Ｒ′２、非芳香族複素環基Ｒ／Ｚまたはある場
合には融合２環複素環芳香族性基Ｒ／２の上記１価の置
換基に加えてもしくは代わりに、式＝Ｏ。
＝Ｓ．　Ｎ　（ＲＰ′）　、および＝　Ｃ　Ｒ６／　Ｒ
　Ｄλ（式中、虻　は上記定義と同一、ＲＩ７／とＲ“
は各々同一もしくは異っていてもよく、水素原子、非置
換もしくは置換の炭化水素基、または非置換もしくは置
換の複素環基）で表される基のような１以上の２価の置
換基を任意に有していてもよい。
さらに非芳香族複素環基Ｒ／２は、上述の１価の置換基
の２個で（同一でも異なっていてもよいが）、１個の環
炭素原子がジ置換されていてもよい。代りに、スピロサ
イクリック環を形成するようなしかたで、一つの炭素原
子がリングによって。
ジ置換されていてもよい。またひとつの炭素原子が１価
の置換基（例えば上に記載した基）を有していてもよく
、その場合その基はその炭素原子を介して分子の残りの
部分に結合している。このような置換基としては小さな
置換基が有利であり、例えばメチル基がある。
基Ｒ／２がカルボキシ塩またはカルボキシエステル置換
基を有する場合、その置換基は医薬的に受容な塩あるい
は医薬的に受容なエステルであるが、しかし中間体の場
合には、この置換基は医薬的に受容である必要はない。
複素環基Ｒ１２が塩基の部分構造であるか塩基の部分構
造を含む場合、この発明による化合物は両性イオン型で
存在する。
一４〇− 一般式（Ｉ）における基Ｒ３は上記一般式（Ａ）におけ
る基Ｒ３に相当する。基Ｒ３は水素原子あるいは有機基
であり、硫黄原子や炭素原子を介して適切に連結されて
いる。例えばＲ３は水素原子あるいは、式−Ｒ９＾また
は一Ｓ　Ｒ　”であられされる基であってもよく、式中
のＲ　９Ａは非置換または置換の（Ｃ１−ｆｌ）炭化水
素基または複素環基である。好ましい基Ｒ９Ａは、（Ｃ
ｔ−（１＞アルキル、置換（Ｃｓ　ｖ　）アルキル基を
含み、その置換基は、ヒドロキシ、（Ｃｌ−６）アルコ
キシ、（Ｃｔ−ａ）アルカノイルオキシ、ハロゲン、メ
ルカプト。
（Ｃ１−ａ）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ。
アミノ、（モノまたはジ）　　　（Ｃ１−ｓ）フルキル
アミノ、（Ｃ１−ｓ）アルカノイルアミノ、カルボキシ
または（Ｃ１−ｓ）アルコキシカルボニルである。
代りに、Ｒ３は、式−Ｏ　Ｒ　”’またはーＲ９′−の
基であってもよく、式中、Ｒ９１？は非置換または置換
のフェニル、ナフチル、チェニル、ピリジル、キノリル
またはイソキノリル基であり、Ｒ９（、は、環Ａ／）− 窒素原子を介して結合する窒素含有の複素環基である。
Ｒ９σとＲｇＣ，によって示される基の例、およびＲｓ
ｒＪによって示されるアリールまたは複素環基の適切な
置換基の例は英国特許（ＧＢ）第２１０２７９８Ａ号（
Ｈｏｅｃｈｓｔ）　、ヨーロッパ特許第００９９０５９
Ａ号（Ｈｏｅｃｈｓｔ）　、Ｅ−ロッパ特許第０１４８
１２８Ａ号（Ｃ１ｂａ−Ｑ　ｅｉｇｙ　；オーストラリ
ア（ＡＵ）特許第８４／　３７２３６号に対応）中に記
載されている。
好ましいＲ３は水素原子または上記定義した基−Ｒ９Ａ
あるいは−Ｒ９′である。
有機基Ｒ３には、メチル、エチル、プロピル、メチルチ
オ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィ
ニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメ
チル、アセトキシメチル、（１または２）−アセトキシ
エチル、アミノメチル、２−アミノエチル、アセトアミ
ドメチル、２−アセトアミドエチル、カルボキシメチル
、２−ヒドロキシエチルチオ、メトキシメチルチオ、２
−メトキシエチルチオ、アセトキシメチルチオ、２−ア
ミノエチルチオ、アセトアミドメチルチオ、２−アセト
アミドエチルチオ、カルボキシメチルチオ、２−カルボ
キシエチルチオ、アリール（特にフェニル）、アリール
チオ（特にフェニルチオ）、フリル、ピラゾリル、ジメ
チルピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル
、イソキサゾリル、ピリミジルチオ、テトラゾリルチオ
およびピリジルチオ基が含まれる。
特にＲ３は、水素原子を示す。
一般式（Ｉ＞のベネムの３位の一〇〇ＯＲ’置換基は、
フリーのカルボキシ基、カルボキシ塩またはカルボキシ
エステルの基であってもよい。この塩とエステルの基は
医薬的に受容なものであるが、中間体の場合には医薬的
に受容である必要はなく、適切なカルボキシ保護基であ
ればよい。
医薬的に受容なエルテルの基は、適切に生体内で加水分
解され得る医薬的に受容なエステル（“代謝され得るエ
ステル°′とも呼称される）であり、即ちこれらのエス
テルは人体内で加水分解されてもとの酸またはその塩を
生成する。このようなエステルは、試験動物に経口また
は静脈内投与し次いでその試験動物の体内分泌液につい
てもとの酸またはその塩の存在を試験することによって
確認される。
適切な生体内で加水分解され得るエステル基は、式（ａ
　）　（ｂ　）および（Ｃ）： −Ｃ０２ＣＨ２−ＯＡ６（ｃ） 〔式中、Ａ１は水素原子、メチルもしくはフェニル：Ａ
２は（Ｃｔ−ａ）アルキル、（Ｃｔ−６）アルコキシも
しくはフェニル：またはＡ１とＡ２はいずれも１．２−
フェニレン基であり、この基は非置換であるか１つまた
は２つのメトキシ基で置換されていてもよい；Ａ３は（
Ｃｔ−ｓ）アルキレン基であり、この基は非置換である
かまたはメチルかエチル基で置換されていてもよい＋　
Ａ　ＡとＡ５は各々同一でも異なっていてもよ＜、（Ｃ
１−ｓ）アルキル基である：そしてＡ８は（Ｃ１−ｓ）
アルキル） で示される基を包含する。
適当な生体内で加水分解され得るエステル基は、アセト
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシ
エチル、α−アセトキシベンジル、α−ピバロイルオキ
シエチル、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エト
キシカルボニルオキシエチル、ジメチルアミノメチル、
ジエチルアミノメチル、フタリジルおよびジメトキシフ
タリジル基を包含する。
式１の化合物の３−カルボン酸基の適切な医薬的に受容
な塩類は、金属塩、例えばアルミニウム塩、アルカリ金
属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）
；アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、例えば低
級アルキルアミノ類（例えばトリエチルアミン）、ヒド
ロキシ低級アルキルアミン類（例えば２−ヒドロキシエ
チルアミン、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミンまたは
トリ（２−ヒドロキシエチル）アミン〕、シクロアルキ
ルアミン類（例えばジシクロヘキシルアミン）、プロ力
インやジベンジルアミン、Ｎ。
Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、１−エフエナミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−７エネチル
アミン、デヒドロアごエチルアミン、Ｎ、Ｎ′−ビスヒ
ドロアビエチルエチレンジアミン、ピリジン型の塩基類
（例えば、ピリジン、コリジンおよびキノリン）および
ペニシリン類と塩を形成するために利用されてきたかも
しくは利用することができるその他のアミン類の塩であ
る。
カルボキシ保護基Ｒ４は、後の工程で容易に除去できる
基が適切である。
適切なカルボキシ保護の塩形成基Ｒ４には、無機塩類、
例えばアルカリ金属原子（例えばリチウムやナトリウム
）、および他の金属原子の塩、並びに有機塩、例えば３
級アミノ基（例えばトリー低級−アルキルアミノ、Ｎ−
エチルピペラジノおよびジメチルピペラジノ基）が含ま
れる。好まし　　′いカルボキシ保護の塩形成基Ｒ４は
トリエチルアミノ基である。
カルボキシ保護のエステル形成基Ｒ４は加水分解または
水添分解のような普通の条件で除去できる基が有利であ
る。適切なカルボキシ保護のエステル形成基Ｒ４には、
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４．６−トリメ
チルベンジル、３．５−ジー１−ブチル−４−ヒトＯキ
シベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、
４−ピリジルメチル、２，２．２−トリクロロエチル、
２，２．２−トリブロモエチル、アリル、アセトニル、
ｔ−ブチル、【−アミル、ジフェニルメチル、トリフェ
ニルメチル、アダマンチル、２−ペンジルオキシフ工二
ル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフルー２−
イル、テトラヒドロピラン−２−イルペンタクロロフェ
ニル、ｐ−トルエン−スルホニルエチル、１−フェノキ
シエチルおよびメトキシメチル基、シリル、スタニル、
燐含有基、式−Ｎ＝　ＣＨＲ’　　のオキシム基（式中
Ｒ′はアリールまたは複素環基および上記の生体内で加
水分解され得るエステル基が含まれる。
所望により、フリーのカルボキシル基は、特定のＲ４基
について適切な通常の方法である、例えば加水分解法（
Ｍ触媒法、塩基触媒法、酵素触媒法あるいはルイス酸投
入法による）または還元法（例えば水素添加法による）
によって、上記のいずれのエステルからでも再生するこ
とができる。
もち論、エステルの部分構造の除去は分子ののこりの部
分における基が安定であるような条件下で行わなければ
ならない。特に、一般式■の化合物の場合には使用され
るエステル除去技術はもちろん、Ｃ−６位のハロゲン原
子が除去されないような技術でなければならない。
一般式■の化合物は、その５位における２つの光学的に
活性な形として存在でき、このような形ならびにそのラ
セミ混合物もこの発明に含まれると理解さるべきである
。
有利であるのは、その化合物が、次の式ＩＡで式中、Ｘ
、Ｙ、Ｒ３とＲ４は上記の定義通り。
その上、Ｙが一般式■の分子である一般式Ｉの化合物は
、その６位と８位での４つの異性体が存在しく下記式Ｉ
Ｂ参照）、このよ゛うな異性体ならびにその混合物がこ
の発明に含まれると理解さるへきである。
この発明での式は、特段の場合を除き、特定の幾何また
は立体配位を示すことを意図していないと理解さるべき
である。特に、普通の実線は配位を示すのに用いられな
い。
一般式１の化合物は、公知の反応工程を用いて各種のル
ートで作ることができる。
このようなルートは、一般に一般式■のアゼチジノン中
間体を経て進行するであろう。
上式中、Ｘはハロゲン原子；Ｙｌは水素又はハロゲン原
子：Ｒｘ　はカルボキシ保護基；Ｒ１０は水素原子、ア
ンモニウムもしくは置換アンモニウムイオン、有機チオ
基（特にヘテロ環チオ（好ましくは芳香性）基）、トリ
フェニルメチル基（トリチル基とも称す）、式Ｖ又は■
の基Ｒ は１−メチル−エチリデン基（＝　Ｃ（ＣＨ３）−）、
ホスホラニリデン基（例えば、トリアリールホスホラニ
リデン基又はトリアルコキシホスホラニリデン基）、又
は酸素原子：Ｒ′３は酸素あるいは硫黄原子、又は式■
−ＣＨ−Ｒ”の基（Ｒ″は水素原子又は有機基（たとえ
ば有機シリル基ことにトリアルキルシリル基のような有
機シリコン基を含む）、有機金属基（例えば有機錫基こ
とにアルキル錫基）、非置換あるいは置換炭化水素基、
非置換あるいは置換複素項環基、アルコキシカルボニル
基、及び炭化水素基の可能な置換分として前に例示した
基）：Ｒ３は上記の定義通り、但しＲ′３が硫黄原子の
ときはＲ３は上で定義したような式−８Ｒ’　Ａの基で
あり、Ｍは原子価あるいはイオン電荷ｑの金属Ｖ（例え
ば銀または水銀）原子あるいはイオン；ｑは金属原子あ
るいはイオンＭの原子価あるいはイオン電荷を示す。
特に、一般式ＩＣ × （式中、Ｘ、Ｙｌ、Ｒ’とＲ４は上記の定義通り）の化
合物は、例えば、一般式ＩＶＡ の基、Ｒはホスホラニリデン基又は酸素原子、Ｘ、Ｙｌ
、Ｒ’とＲゝは上記の定義通り）のアゼチジノン中間体
を環化することによって作ることができる。
環化反応は、一般に公知のやり方、例えば有機溶剤（酢
酸エチル、トルエン、キシレンなど）中、−２０℃〜＋
　１５０℃の温度で、任意に３価燐化合物（特にＲ″４
が酸素の場合に）の存在下で行うことができる。より詳
しくは、下記のルートＡ−Ｅで記載する。
一般式ＶＩＡの化合物は、一般に一般式■の他の化合物
から、公知の反応工程例えば下記のルートＡ−Ｅに例示
した反応工程を用いて作ることができる。ある場合には
、一般式ＩＶＡの化合物は、その場で形成でき、中間体
の単離又は精製を行うことなく環化できる。
例えば、一般式ＩＣの化合物は、次の反応図、ルートＡ
〜Ｅでの何れかのルートで作ることができ、全て公知化
合物である一般式■の６−ハロあるいは６，６−シハロ
ベニシラン酸から出発する。
ｏｏＨ （式中、ＸとＹｌは前記の定義通り） 第１工程として、一般式■のペニシラン酸の３−カルボ
キシ基は保護され、一般式■の化合物とされる。
（式中、Ｘ、ＹｌとＲＸ　　は上記の定義通り）ルート
Ｆは一般式Ｉの化合物中の一つのグループ、すなわち一
般式ＩＣの化合物も一般式■の他のグループの化合物、
すなわち一般式ＩＤの化合物への変換、及び続いて下記
の一般式Ｘへの化合（式中Ｒ”　、Ｒ’とＲは上記の定
義通り）一般式Ｘの化合物は、上記の一般式への化合物
（式中、Ｒ１とＲ２の一つが水素原子で、残りが前に定
義したちの）に対応する。
次ノ反応図テ、記号Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”、Ｒｘ。
Ｍ、Ｘ、Ｙｌ、Ｚ及びｑは上記の定義通り、Ｈａｔはハ
ロゲン原子、Ｈｅｔは芳香性複素環基（例えば、ピリジ
ル又はベンゾチアゾイル基）、Ｑはアシル保護基（例え
ばベンゾイル基、特にアセチル基）、Ｐ′　はホスホラ
ニリデン基、文字と数字（例えばＡ１）は下記の各種の
文字化反応図に対応する各種反応工程、ローマ数字（あ
る場合に接尾文字を伴う）はそれぞれの式を示す。
ルートＡ、ＤとＥ中で示した一般式ｘｖｉ、ｘｖｉ。
ｘｖｍ、ｘｘｒ、ｘｘｍ、ｘｘｍとｘｘｒｖの化合物は
新規化合物でこの発明の他の主題を構成する。
さらに工程Ｅ中の工程Ｆ１とＦ２は新規でこれもこの発
明の他の主題を構成する。
ルーｋａ ｘ Ｊと上Ｓ 工Ｘ ＶＩ 工Ｃ −左９− １０ノＩ−Ｄ Ｃ −乙Ｏ− 匹ヨ」 ル斗Ｆ ＸＡ　　　　　　　　　　　　　ＸＢ ルートＡ−Ｅで略述した個々の反応工程の多くは公知の
やり方で行うことができる。このような反応工程は、本
願にあるような、６−ハロ及び６．６−シハローベニシ
ラン酸又は３−ハロ及び３，３−ジハロ−アゼチジン−
２−オンに関して記載されていないかも知れないが、多
くの場合は、６位及び３位に各種の有機置換弁を有する
ペニシラン酸類及びアゼチジノン類に関して、本願出願
前に記載されている。このような先行の有機置換化合物
で使用が公知の試剤及び方法がこの発明のハロ置換化合
物に同様に適用しうる。
ルートＡ〜Ｅに示した工程の特定の組合せは、新規であ
る。
各種のルートをより詳細に、各工程について適切な試剤
と条件の例を示して説明する。反応工程で、それ自体公
知の方法を含む場合には、多くの場合、適切な試剤と条
件の例を簡単に挙げる。当業者であれば、ここで挙げる
情報並びに類似の反応を記載する技術文献中での情報か
ら、反応を容易に行うことができるであろう。
上記のように、各ルートの原料化合物は、一般式■の保
護した６−ハロ又は６，６−シハロベニシラン酸である
。このような化合物は既に知られているが、ペニシリン
又は６−アミノペニシラン酸から公知法で簡便に作るこ
とができる。
ルートＡ ルートＡの一部は通常のベネム製法がらなり、多数の刊
行物、例えばヨーロッパ特許０００２２１ＯＡ（メルク
社）の１３〜１４頁、ヨーロッパ特許０１３８５３８Ａ
（フフイザー社）の図Ａ１英国特許２０４２５１４Ａと
２０４２５１５Ａ　（共にブリストルーマイヤー社）、
英国特許２１４４１２６Ａ　（塩野製薬ＫＫ）　、英国
特許２１４４７４３Ａ　（ファルムイタリャ社）、及び
ヨーロッパ特許０１２０６１３Ａ　、同０１５０７８１
Ａ　、！：同０１５４１３Ａ（全てビーチャム社）に、
八日置換に代る有機置換で記載されている。この発明の
ルートＡにおける対応する工程は、同様にして行うこと
ができる。
■程Ａ１〜Ａ３は、カルボキシ−保護基ＲＸ　がメチル
の化合物を用いて簡便に行うことができ、■程Ａ４〜八
８は例えばカルボキシ−保護基ＲＸとしてｐ−メトキシ
ベンジル基を用いて簡便に行うことができる。アシル保
護基Ｑとしてはアセチル基が有利である。工程Ａ６．Ａ
７及び八８でそれぞれ得られた一般式ｘｖ工、ｘｖｍと
Ｘｖ■の中間体は新規化合物である。
一般式Ｘｖ工の中間体は、工程へ６において、一般式Ｘ
ｖの中間体のハロエステル（クロロエステルが好ましい
）と、ホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、他
のトリアリールホスフィン、又はトリアルコキシホスフ
ィンが好ましい）とを、適切には１０〜１２０℃の範囲
内の温度で、好ましくは１５〜５０℃の温度で、有機溶
媒（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）中、塩
基（例えばピリジン又はルチジン）の存在下で反応させ
ることにより簡便に作ることができる。
一般式Ｘｖ■の金属塩中間体は銀塩中間体であるのが好
ましい。このものは、工程Ａ７において、一般式ＸＶＩ
のホスホラン中間体に、金属塩、好ましくは銀塩特に無
機銀塩（例えば硝酸銀）を適切には一２０〜＋３０℃の
範囲の温度で、好ましくは塩Ｍ（例えば、１．８−ジア
ゾビシクロ（５，４，０）ウンデク−１７−エン〔ＤＢ
Ｕ〕又はトリエタノールアミン）の存在下で反応させて
容易に作りうる。
一般式Ｘｖ■の金属塩中間体は、工程へ８とＡ９で、そ
の金属塩を適当な無水物（例えばＲ”＝Ｈのときのギ酸
−酢酸無水物）と、アシル化触媒（例えば４−ジメチル
アミノピリジン）とトリアルキルアンモニウムハライド
の存在下、中性溶媒（例えばアセトニトリル、ジオキサ
ン又はジクロロメタン）中、−４０〜＋４０℃の範囲、
好ましくは０〜２０℃の範囲の温度で反応させて得られ
る対応するＳ−アシルアゼチジノンを経て環化されるこ
とにより、一般式ＩＣの所望のベネムに変換することが
できる。環化は、単に、中間体の単離をすることなく反
応混合物を上記の温度範囲内に保持するか又は加熱する
ことによって行うことができる。ある場合には、はとん
ど瞬間的に環化が起りうる。
ルートＢ ルートＢはルートＡの変形を構成し、■程Ａ２を用いる
代りに、一般式ＸＩのベネムスルホキシド中間体を一般
式ＸＩ［のアゼチジノン中間体へ変換する他のルート（
好ましいルートである）を提供するものである。この変
換は、ペナムスルホキシドを有機チオール化合物（例え
ば２−メルカプトベンゾチアゾール又は２−メルカプト
ピリジン）とを反応させ（Ｒ，Ｇ、マイスチッヒ等、Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　２３巻、　２号、　３２５
頁（１９８５年）参照）、得られる一般式ＸＩＸの中間
体を経由して行われる〔又は、反応は、式ＸＩＸ（式中
−８−１−１ｅｔ分子が８０２　　Ｒ分子（Ｒ″は任意
に、置換された］エニル）のものに類似の化合物を用い
て行うことができる（特開昭６１−１７８９６　（大板
化学）参照）〕。
次いで得られる一般式ＸｒＸの中間体は３価の燐化合物
（例えばトリフェニルホスフィン）と無水酢酸とを反応
させれば、一般式Ｘ■のアゼチジノン中間体を得ること
ができる。このルート、カルボキシ保護基Ｒはｐ−メト
キシベンジル基である一ρツー のが適する。
次いで一般式Ｘ■のアゼチジノン中間体は、ルートＡ又
はＣによって反応させることができる。
ルートＣ ルートＣはルートＡのさらに好ましい変形を構成するも
ので、一般式ＸＩＩのアゼチジノン中間体（ルートＡま
たはＢによって得られる）が、ルートＡの工程Ａ３〜Ａ
６の４工程の代りに、２工程で一般式ＸＶＩのホスホラ
ン中間体に変換される。
このルートで、カルボキシ保護基Ｒｘはｐ−メトキシベ
ンジル基が適する。
一般式Ｘ■のアゼチジノン中間体は、還元処理（例えば
重亜硫酸ナトリウムを用い）後に、■程Ｃ１により、適
切な−１００℃〜＋２０℃の範囲、好ましくは一り０℃
〜Ｏ℃の範囲の温度で、中性溶媒例えば酢酸エチルやジ
クロロメタン中で加オゾン分解して、一般式ＸＸの中間
体とする。
次いで、一般式ＸＸの中間体は、■程Ｃ２により、ホス
フィン化合物（トリアリルホスフィンまたはトリアルキ
ルホスファイトが好ましく、例えばトリフェニルホスフ
ィンまたトリメチルホスファイトが挙げられる）と、適
切にはく必要であれば）、空気感受性３価燐化合物（例
えばトリアルキルホスファイト、トリブチルホスフィン
またはへキサメチルホスホラストリアミド）と共に（Ｅ
。
ペロン等、テトラヒドロン　レターズ　２５．２２゜２
３９９〜２４０２．１９８４参照）、−２０℃〜７０℃
好ましくは＋１０℃〜＋５０℃の温度で反応させる。ホ
スフィン化合物は、化合物ＸＸの１モル当り　１〜１０
好ましくは４〜５モルを、空気感受性３価燐化合物のほ
ぼ１モルと共に用いるのが適する。
得られた一般式ＸＶＩのホスホラン中間体は、次いで、
ルートＡの工程Ａ７．Ａ８及びＡ９により所望のベネム
に変換できる。
ルートＤ ルートＤはルートＡ−Ｃより短いルートであり、一般式
ＸＸ１．ＸＸｎ、ＸＸＩ［［及びＸＶＩ［Ｉ（７）新規
中間体を経て行われる。このルートに用いられる反応工
程は、ハロ置換体の代りに有機置換体で、例えば英国特
許２０４３６３９Ａ　、同２１１４９６Ａ　、同２１１
６１６７Ａ　、同２１４４７４３Ａ　（以上フフルムイ
タリャ）、同２１４４１２６Ａ　（塩野義）及びジャー
ナル　オブアメリカン　ケミカル　ソサエティ　１９８
５．１０７Ｌ６３９８〜６３９９に記載されている。こ
のルートの反応工程は、上記引用文献に記載と同様に行
うことができる。
ルートＤの最初の工程、すなわち一般式ＸＩのペナムス
ルホキシドの生成は、カルボキシ保護基Ｒ“　はｐ−メ
トキシベンジル基であるのが適する以外、ルートＡの最
初の工程と同じである。
次の反応、Ｄ１工程で、一般式ＸＩのベナムスルホキシ
ド化合物は、一般式ＸｒＶ Ｒ’　−ＣミＣ−Ｒ （式中、Ｒ３とＲｔＬ、ｔは前の定義と同じ）のアセチ
レン化合物を反応させる。このアセチレン化合物との反
応では、スルホキシドの熱分解的開環によって得られる
スルフェン酸を経て、一般式ＸＸＩの中間体を与える。
基Ｒ３とＲ″を選択すると、アセチレン体がスルフェン
酸体に付加する仕方に影響でき、かつ一般式ＸＸＩＡの
１つよりむしろ一般式ＸＸＩの生成物を得るのが望まれ
る。
基Ｒ′−の選択は、続＜Ｄ３工程で除去されるので重要
ではない。しかし、所望の一般式ＸＸＩを得るのを確実
にするには重要である。所望の基換分Ｒ３が水素原子で
ある場合、基Ｒｔ９は例えば水素原子、アルキル基、ア
リル基、有機シリル基、アシル基またはアルコキシカル
ボ゛ニル基（例えばトリメチルシリル、トリクロロエト
キシカルボニル、メトキシカルボニル、トリフルオロエ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル）であるのが適
する。他の適切な基Ｒ１２、ｔは、上記の引用文献の記
載から当業者にとって明らかであろう。
反応は、ベネムスルホキシド化合物とアセチレン化合物
とを５０℃〜１５０℃好ましくは８０℃〜１２０℃の範
囲の温度で加熱して行うのが適する。ある場合には、生
成する窒素結合置換分生の２重結合を、適切には塩基（
例えばトリエチルアミン）と−５０℃〜＋５０℃好まし
くは０〜２０℃の温度で処理して、異性化する必要があ
ろう。
工程Ｄ２は一般式ＸＸＩの７ゼチジノンスルホキシドを
対応する一般式ＸＸ■の非酸化合物に還元する工程から
なる。これは公知方法に従って、例えば有機溶媒中３価
燐化合物（例えばジメチルホルムアミド中３臭化燐）と
−２０℃〜＋２０℃で処理することにより行うのが適す
る。
得られる一般式ｘｘ■の中間体は、次に工程Ｄ３により
加オゾン分解に付し、基Ｒ’？を除去し、一般式ＸＸ■
のオキザルイミド中間体とする。これは前の工程Ｃ１で
記載したと同様に行うのが適する。
一般式ＸＸ■のオキザルイミド中間体は、単離又は精製
を行うことなく、工程Ｄ４とＤ５に従って反応させて、
所望の一般式ＩＣのハロペネムに導くことができる。工
程Ｄ４とＤ５は英国特許２１４４７４３Ａに記載のよう
に行うことができ、これらの工程には、一般式ＸＸ■の
オキザルイミド中間体と、３価の有機燐化合物（例えば
、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、
テトラエチルピロホスファイト、又はメチルジフェニル
ホスホナイト）とを反応する工程を含み、その際３価の
有機燐化合物は前記中間体に対し１０モル当量までの過
剰を用いるのが適し、不活性溶媒中０〜１５０℃の温度
で行われる。これによって一般式ＩＣのハロペナムが得
られる。反応は一般式Ｘｖ■のホスホラン化合物を経て
進行するが、この化合物は単離する必要なく、従ってこ
れら２つの工程は単一反応と考えることができる。
ルートＥ ルートＥはルートＤの変形で、そこでは工程Ｅ１に従っ
て（ルートＢで得られた）一般式Ｘ■の中間体を、適当
な無水物（例えばＲ３＝Ｈのときギ酸酢酸無水物）と、
３価の燐化合物（好ましくはトリフェニルホスフィン）
の存在下で、中性溶媒（例えばジクロロメタン）中−５
０℃〜＋２０℃の範囲の温度で、任意に塩基（例えば４
−ジメチルアミノピリジン）を存在させて、反応さすこ
とにより、新規な一般式ＸＸ■の中間体が得られる。
得られた一般式ＸＸＩＶの中間体は、単離又は精製をす
ることなく、■程Ｅ２により加オゾン分解に付すと、工
程Ｄ４とＤ５による続いての反応用の一般式ＸＸ■のオ
キザルイミド中間体が得られる。
化イｍΔΣ ルートＡ−Ｅの何れかで得られる一般式ＩＣの６−ハロ
又は６，６−シハロベネム化合物は、適当な常法、例え
ば溶媒抽出：酸（例えば鉱酸、又はクエン酸のような有
機酸）、塩基（例えば重炭酸ナトリウム）、水又は食塩
水での洗浄、クロマトグラフィー及び／又は結晶化によ
り単離、精製することができる。
式ＩＣの化合物は、その中で変換できる、すな−７ｉ！
ｉ− わち、式ＩＣの１つの化合物を式ＩＣの他の化合物へ変
換できる。特に、式ＩＣの６α−ハロペネム体は、塩基
性条件例えばＤＢＵの存在下でエピメリ化して６β−ハ
ロベネム体に導くことができる。また、式ＩＣの６−モ
ノ八ローベネム（Ｙ’＝）ｌ）はハロゲン化して対応す
る６、６−シハローペネムに導くことができる。特に６
−ブロモペネムが６，６−ジブロモベネムに導くことが
できる。
一般式ＩＣの化合物中におけるカルボキシ保護基Ｒは、
特定の基に適切で６−ハロ基の存在に矛盾しない常法に
従って遊離酸、カルボキシエステル又はカルボキシ塩の
基Ｒ４に変換できる。
一般式ＩＣの化合物は、一般式（Ａ）の６−（置換メチ
レン）ベネム類の製造中間体として有用で、この目的に
は、ルートＦに従って反応させればよい。この場合、カ
ルボキシ保護基ＲＸ　　は一般式ＩＣのハロペネム中に
保持されるのが適する。
ルートＦ 一般式ＩＣの６−ハロペネムは、工程Ｆ１に従つて、一
般式ＸＸｖ Ｒ−ＣＨｏ　　　　　　ＸＸＶ （式中、Ｒは前記の定義通り） の化合物と反応させると一般式ＩＤ（成性７はヒドロキ
シ基）の′ハロヒドリンベネムを与える。
この反応は、塩基、好ましくは非求核性塩基が、好まし
くは強塩基の存在下で行うのが適する。適切な塩基には
、例えばリチウム　ごストリメチルシリルアミド、リチ
ウム　ジシクロへキシルアミド、リチウム　ジイソプロ
ピルアミド、リチウム２．２，６．６−チトラメチルビ
ベリジツド、リチウム　ジフェニルアミドやブチル　リ
チウムなどのリチウム　アミド塩基が含まれる。
この反応での適切な溶媒としては、中性有機溶媒（極性
又は非極性であってもよい）、例えばテトラヒドロフラ
ン、トルエン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミ
ド、及びこれらの２以上の混合物がある。
反応は、−１００℃〜空瀧、好ましくは一８５℃〜０℃
、特に−８５℃〜−４０℃の範囲内の温度で行うのが適
する。
一般式ＸＸｖのアルデヒド及び塩基は、何れかの順序で
ハロペネム体に加えることができる。一般式ＩＯ（式中
Ｚがヒドロキシ基）のハロヒドリン−ベネムを単離した
い場合は、反応混合物にプロトン（ｐｒｏｔｉｃ）試薬
例えば、酢酸、クエン酸のような酸、又は水を加えて、
クエンチするのが簡便である。代りに、一般式ＩＤＣ式
中７が置換ヒドロキシ基、例えば式ＯＲ’　　（Ｒ’は
前記の通り）の基）の化合物を作りたい場合には、所望
のＭ！！にヒドロキシ誘導体を形成するのに適当なプロ
トン試薬の代りに反応混合物に加えればよい。適当な試
薬としては、一般式ＸＸＶＩ Ｒ’　−Ｑ”　　　　　　ＸＸＶＩ （式中０１は除去する基、適切には電子吸引効果を有す
る基で、Ｒｘを親電子性にするもの、例えばアリルオキ
シ基（具体的にはニトロフェノキシ基）、アシルオキシ
基（前記の式１［［Ａ、　ｌｌｌ５及び■Ｃのカルボン
酸性、スルホン酸性、燐酸性アシル基に対応するもの）
、ハロゲン原子が挙げられる。一般式ＩＤ（Ｚが７セト
キシ基）のペネムを与えるための一般式ＸＸＶＩの適切
な試薬としては、例えば７セチルクロリド及び無水酢酸
がある。
一般式ＩＤ　（Ｚがハロゲン原子、−８（Ｃ）　ｎＲ５
基又は−Ｓｅ　　（Ｃ）ＩＩＩＲｆ基（Ｒ’は前記の定
義通り）〕の化合物を得たい場合には、一般式ＩＤ（Ｚ
がヒドロキシ基）のハロヒドリンを前述のようにして最
初に単離し、次いでアルコール反応に対してそれ自体公
知の方法で適当な試薬と反応させればよい。
一般式ＩＤの化合物で保護されたカルボキシ基−ＧＯＯ
Ｒを得た場合には、公知法により遊離酸、カルボキシ塩
又はカルボキシエステル基Ｒ４に変換できる。しかし、
一般式ＩＤの化合物中で保護されたカルボキシ基を保持
するのが好ましく、その場合単離又は精製することなく
工程Ｆ２に従って更に反応させることができる。
一般式１Ｄの化合物には、前述のように、Ｃ−６とＣ−
８位での４つの異性体が存在し得、この立体化学は次の
反応で生成される異性体の割合に影響するであろう。
次いで、一般式ＩＤの化合物は、分離した異性体、又は
異性体の混合物として、■程Ｆ２に従い還元性除去に付
し、基ＺとＸを除去して、一般式Ｘの２つの異性化合物
を作る。その反応は、このような除去反応はそれ自体公
知の方法で行うことができる。除去は、例えば、酸（例
えば酢酸又は鉱酸）の存在下、金属（例えば亜鉛、マグ
ネシウム、アルミニウム、鉄）と反応させるか、トリ有
機燐化合物（例えばトリフェニルホスフィン）と反応さ
せることにより行うことができ、その際の反応温度は−
２０℃〜＋４０℃好ましくはθ℃〜２０℃の範囲内が適
する。反応は極性又は非極性、プロトン性又は中性の有
機溶媒例えばジオキサン、ジメトキシエタン又はテトラ
ヒドロフランの存在下で行うことができる。
■程Ｆ２の生成物は、一般に、一般式ＸＡとＸＢの異性
体の混合物である。一般式ＸＡとＸＢの所望の化合物は
、常法例えば結晶化、クロマト手段によって単離し、精
製することができる。なお、保護カルボキシ基−ＣＯＯ
Ｒは常法によって（例えば６−置換メチレンベネム類に
ついて記載の上記特許明細書に従い）脱保護して、遊離
のカルボキシ、カルボキシ塩又はカルボキシエステル基
−ＣＯＯＲ’に導くことができる。
一般式ＸＡとＸＢのベネムエステル類の異性体混合物か
ら、一般式ＸＡの好ましいベネム異性体の遊離酸又はそ
の塩を得たい場合には、エステル類をクロマトグラフで
分離し、次いで所望のエステル異性体を脱保護して対応
する遊離酸又は塩とすることにより行うことができる。
しかし、ある場合には、最初に異性体混合物を脱保護し
、遊離酸又はその塩の異性体混合物（式ＸＡ１！：ＸＢ
）とし、次いで分割再結晶で所望の酸又は塩の異性体と
することが特に便利であることが分った。
ここに記載したルートの１つの重要な利点は、当初のペ
ニシリン又は６−アミツベニシラン酸（６−ＡＰＡ）か
ら、一般式ＩＣのハロベネムへ、ルートＡ−Ｅの何れか
により、かつ最後にルートＦにより６−（置換メチレン
）ベネムへ至る全ルア９− 一トを通じて、ペナム／ベネム環系のＣ−５位の立体化
学が保持されることである。その位置での好ましい立体
化学は一般式（Ｃ）とＩＡで示した通りで、天然で得ら
れるペニシリン類のそれに相当する。従って、新規な６
−ハロー及び６，６−ジハロ−ベネム類を経由しての６
−（置換メチレン）ベネム類の製造についてのルートは
、天然の立体化学を保持し、Ｃ−５の異性体を分離する
必要が避けられるという利点を有する。また、入手容易
な出発原料を使用し、他のベネム製造ルートに比較して
比較的少ない反応工程で行える利点も有する。
一般式■の化合物及びこの発明の他の化合物は、結晶形
（非水和、水和、溶媒化さ、れていてもよい）で得るの
が適する。これらの化合物は少なくとも２５％（重」）
、有利には５０％、好ましくは６０％、より好ましくは
７５％、特に８０％より特には９０％、その上に特に９
５％かつ最大には９８％の純度のものとして得るのが適
する。しかし、中間体として用いる化合物の純度は、医
薬の最終製品として必要なものより一般に重要ではない
。この発明の化合物が適当な置換力を有む場合に、双性
イオンの形として存在できる。
次にこの発明を実施例を用いて例証する。実施例中、各
種の反応工程及び化合物は、上記のルー）−Ａ−Ｆに述
べた反応図中に使用の文字と数字に従って固定される。
ローマ数字は一般式を、アラビア数字は個々の化合物を
同定するのに用いられる。実施例中に言及した一般式を
通し、断りのない限り、Ｘ＝Ｂｒ　、Ｙ１＝Ｈ，Ｑ＝Ｃ
Ｈ３ＧＯ−。
Ｍ＝Ａｇ、Ｐ’　　＝ＰＰｈ　ｓ　　（トリフェニルホ
スホラニリデン）、Ｒ’＝Ｈを示す。
実施例１ 実施例１ａ メチル６−プロモペニシラネートー１−オキシド（工程
Ａｔ） ｍ−クロロ過安息香酸（６４５ｍｇ）の酢酸エチル（５
ｍ１２）溶液を６−ブロモペニシラン酸メチルエステル
（Ｄ、１．Ｊｏｈｎ　ｅｔ　ａｔ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ、１９Ｂ３，３９゜２４７７Ｘ１．００ｇ　）の酢
酸エチル（ｌｏｍｆ２）溶液中に水浴温度で撹拌しなが
ら５分間で滴、下して加えた。
５分間水浴温度で撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ
３溶液（３ｍ１２）と食塩水（３ｘ３ｍ１２）で洗浄す
る。（ＭｇＳＯ，）乾燥した有機層を蒸発させ、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル／ヘキ
サン混液で溶出すると、表題のスルホキシド（１；ＸＩ
、Ｒ”＝メチル）が固体で得られた（９３７ｍｇ）。
ＩＲνｍａｘ（ＣＨＣＱｓ）　：１８００．１７５０ｃ
ｍ−’実施例１ｂ スルホキシド（１）’　（１０，０ｇ　）　、無水酢酸
（１５，２ｍｆ２）、及びトリイソプロピルホスフィツ
ト（８，３ｍ１２）の混合物をベンゼン（２００ｍ（２
）中で４．５時間加熱還流した。この混合物を蒸発させ
、残渣はキシレン（３ｘｌＯｍ１２）から再蒸発させた
。粗製物を酢酸エチル（１００ｍ１２）に溶解し、トリ
エチルアミン（Ｃ，４５ｍ１２）で処理した。室温で２
０分後混合物を５％クエン酸（５ｍｆ２）、食塩水（５
ｍ１２）、飽和ＮａＨＣＯｓ溶液（５ｍｆ２）、および
食塩水（３ＸｌＯｍ　Ｑ　）で洗浄した。（Ｍｇ５Ｏ，
で）乾燥した有機層は蒸発させ、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出
し表題化合物と（３Ｓ、４Ｒ）４−アセチルチオ−３−
ブロモ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチルプ
ロペ−２−ニル）アゼチジン−２−オンの混合物が粘稠
な油状物として得られた（５．６０ｇ）。この混合物を
再び酢酸エチル（５０ｍ＆）に溶かし、トリエチルアミ
ン（Ｃ，５ｍ１２）で処理した。室温で３０分後この混
合物を５％クエン酸（５ｒｎ２）、食塩水（５ｍ１２）
、飽和Ｎａ）ＩｃＯ３溶液（５ｍＱ）および食塩水（３
ｘ５ｍｆ２）で洗浄した。（Ｍｇ５Ｏ，）乾燥した有機
層を蒸発させると表題化合物（２；Ｘｌ［Ｒ”はメチル
）が粘稠な油状物として得られた（５．３７ｇ）。
ＩＲｖ　ｍａｘ　（ＣＨＣｌ３）　：１７８０　、１７
２５ｃｍ−’ＮＭＲδｐＰ１１１（ＣＤＣ１３）：１．
９７（３Ｈ，Ｓ）、２．２７（３Ｈ，Ｓ）、２．３８（
３Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．９１（ＩＨ，
ｄ、Ｊ　２Ｈｚ）、５．７９（ＬＨ。
ｄ、Ｊ　２Ｈｚ） 実施例１ｃ アゼチジノン（２０５，３７ｇ　）の酢酸エチル（１０
０ｍｆ２）溶液中に一７６℃で永続的な青い溶液が得ら
れるまでオゾン化酸素を導入した（薄層クロマトグラフ
ィ（ｔ、Ｑ、ｃ、）が原料のアゼチジノンの存在を示さ
なくなる）。アルゴンガスを通して過剰のオゾンを除き
、混合物を室温になるまで放置した。混合物を少量（約
１０ｍ（２）になるまで蒸発させ、メタノール（２０ｍ
Ｑ）で希釈し、２．６−ルチジン（Ｃ，１ｍ１２）で処
理した。混合物を室温で１時間後、少量になるまで蒸発
させ、酢酸エチル（５０ｍ１２）で希釈し、５％クエン
酸（５ｍＱ）、食塩水（５ｍＱ）、飽和ＮａＨＣＯ，溶
液（５ｍｆ２）、および食塩水（３ｘ５ｍ１２）で洗浄
した。（Ｍｇ５Ｏ，で）乾燥した有機層を蒸発させ、残
渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、酢酸エチル／ヘ
キサン混液で溶出すると表題のアゼチジノン（３，ｖ■
）　（２，３３ｇ）が樹脂状物質として得られた。
ｌＲνｍａｘ（ＣＨＣｌ、）：３４２０，１７９５．１
７０５ｃｍ二１ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣ１，）：２．４
３（３Ｈ，ｓ）、４．８６（１）１．ｄｄ、Ｊ　　２と
３Ｈｚ）、５．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　２Ｈｚ）、７．２
５−７．８０（１）１．巾広いシグナル） 実施例１ｄ フマール酸（５，８０ｇ　）　、無水炭酸カリウム（６
，９０ｇ　）　、およびｐ−メトキシベンジルプロミド
［ｐ−メトキシベンジルアルコール（１３，８ｇ）と三
臭化燐をピリジン（５滴）含有の乾燥エーテル（５０ｍ
Ｑ）中で反応させＮａＨＣＯ，溶液、食塩水で洗浄し、
（Ｍｇ５Ｏ４）乾燥し、蒸発させて得た粗製物コの混合
物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　（１００ｍ１２
）中室温で１８時間撹拌し、ついで６０℃で２４時間撹
拌した。この混合物を酢酸エチル（５００ｍＱ）で希釈
し、食塩水（３ｘｌＯＯｍ１２）で洗浄した。（ＭｇＳ
Ｏ４）乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をエーテルでト
リチュレートすると、ジーｐ−メトキシベンジルフマラ
ートが固体として得られた（３．４１ｇ）。
ＩＲｖｍａｘ（ＣＨＣＩ３）：１７２０．ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ６ｐｐｍ（ＣＤＣ１３）：３．８０（［ｉＨ，ｓ）、
５’、２０（４Ｈ，Ｓ）、６．９２（ｄ、Ｊ９Ｈｚ）と
６．９３（Ｓ）共にａＨ，７，３７（４Ｈ，ｄ、Ｊ　９
Ｈｚ）オゾン化酸素をジーｐ−メトキシベンジルフマラ
ート（３，０６ｇ）のジクロロメタン（１００ｍ１２）
溶液中、−２０℃で溶液が淡青色を呈するまで、導入し
た（薄層クロマトが出発物質の存在を示さなくなるまで
）。アルゴンガスを通して過剰のオゾンを除き、混合物
を硫化ジメチル（Ｃ，７６ｍＱ）で処理した。混合物を
３０分間室温に達するまで放置し、蒸発した。残渣を酢
酸エチル（１００ｍ１２）に溶解し、水で洗浄した。（
ＭｇＳＯ４で）乾燥した有機層は蒸発させて、残渣をシ
リカゲルクロマトに付して、酢酸エテル／ヘキサン混液
で溶出すると表題化合物（４）が粘稠な油状物として得
られた（２．５９ｇ）。
アゼチジノン（３）　（２２４ｍ　ｇ　）とｐ−メトキ
シベンジルグリオキシラート（４）　（２１１ｍ　ｇ’
　）を共沸により水を除去するためにベンゼン（５ｍＱ
）中で１時間加熱還流した〔分子篩４Ａ号を付したディ
ーン、スターク装置（Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ）
。この混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（ｌｏ
ｍｇ）で処理した。室温で３０分後、混合物を蒸発させ
ると粗製の表題化合物、ヒドロキシエステル（５：ＸＩ
ＶＲ’″＝ｐＭＢ）が樹脂状物として得られた。
ＩＲｖｗａｘ　（ＣＩ（Ｃ１ｓ）：３６００−３１００
．１７９０．１７４５゜１７２０ｃｍ”。
寒監Ａ上土 ｉと 粗製のヒドロキシエステル（５）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）　（５ｍｆ２）溶液を−ｌＯ℃に冷却し
、２．６−ルチジン（Ｃ，１７ｍｆ２）とチオニルクロ
リド（Ｃ，ｌｌｍＱ）で処理した。−１０℃で１０分間
撹拌した後混合物を濾過し、残渣を乾燥ＴＨＦ（３ｍ１
２）で洗浄した。濾液を一緒にして蒸発させ、残渣に乾
燥ベンゼン（２ｘ１ｍ１２）を加え蒸発させると、粗製
の表題化合物、クロルエステル（６゜ＸＶ　Ｒ”＝ｐＭ
Ｂ）が樹脂状物として得られた。
ＩＲｖｍａｘ　（ＣＨＣｌｓ）：１８００，１７５０．
１７２０ｃｍ−’実施例Ｉｆ 粗製のクロロエステル（６）、トリフェニルホスフィン
（１，０５ｇ　）およびジオキサン（３ｍ４）の混合物
を室温で均一になるまで撹拌した。この混合物を少量（
非常に粘稠な油状）になるまで蒸発させ、２．６−ルチ
ジン（Ｃ，１４ｍ１２）で処理し、乾燥アルゴンガス気
流中４０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２
０ｍ１２）で希釈し、５％クエン酸（３ｍｆｆ）、食塩
水（３ｍ１２）　、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍｅ）、
および食塩水（３ｘ３ｍｆ２）で洗浄した。
（Ｍｇ５Ｏ，）乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリ
カゲルクロマトに付し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶
出すると表題のホスホラン（７；Ｘ■Ｒ”＝ｐＭＢ）が
固体として得られた（２１３ｍｇ）。
ＩＲｖ　ｍａｘ　（Ｃｔ（Ｃ１ｓ）：１７７５．Ｌ６９
５，１６１５ｃｍ−’実施例２ −トリフェニルホスホラニリデンメチル）アゼチロ−ア
ミノペニシラン酸（１４４ｇ）をメタノール（１３３３
ｍ１２）を水（５００ｍ１２）中６０°Ｃで撹拌し、徐
々に臭化水素液（４８％、　５００ｍＱ）で処理し、温
度は５℃以下に保つ。加え終った後、亜硝酸ナトリウム
（６８，７ｇ）を約１５分間かかって少しずつ加え、生
成した溶液を冷却せずに更に１時間撹拌した。混合物を
水（１３３３ｍｆ２）とクロロホルム（１３３３ｍ１２
）の混合液中に注入し、有機層を分離しｆ：、。
水層をクロロホルム（２Ｘ８３３ｍ（２）で抽出した。
合併した有機層を水（８３３ｍ１２）　、食塩水（８３
３ｍＣ）で洗浄し、（Ｍｇ５Ｏ，で）乾燥し、蒸発させ
ると緑色の油状物を得た。この油状物をエーテル（１０
０１００Ｏに溶解し、石油エーテル（ｂｐ４０−６０℃
、５００ｍ１２）で希釈し、水浴で冷却した。この溶液
を撹拌中に、ジシクロヘキシルアミン（１６６ｍ（２）
のエーテル（１６０ｍＱ）溶液を一度に加える。４℃で
１晩撹拌した後、固体の混合物を濾過し、エーテル／石
油エーテル（’１：ｌ）で洗浄し、真空乾燥すると表題
の塩（８）が固体として得られた（　２１８．４ｇ）。
ＮＭＲδｌ）Ｉ）ｍ：（ＣＤＣ１３）０．８−２．３（
２６）１．巾広いｍ）、２．６−３．３（２Ｉ（、ｍ）
、４．３３（ＩＨ，ｓ）、４．７５（ＩＢ、ｄ、Ｊ　２
Ｈｚ）、５．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　２）１ｚ）、８．２
−９．３（巾広いシグナル、Ｄ２０交換）、 実施例２ｂ 王臭化燐（１１，７ｍ１２）の乾燥エーテル（２５ｍ１
２）溶液を、４−メトキシベンジルアルコール（５１，
６ｇ）とピリジン（２５滴）の乾燥エーテル（５００ｍ
ｆり混液に１０℃で撹拌しながら１５分間で滴下した。
１５分間冷却せずに撹拌した後、混合物を食塩水（１０
０ｍ１２）、飽和Ｎａ）ＩＣＯ３溶液（１００ｍｆ２）
、および食塩水（１００ｍＱ）で洗浄した。（Ｍｇ５Ｏ
，）乾燥した有機層は少量になるまで蒸発させ、ＤＭＦ
（２５０ｍ１２）で希釈し、ジシクロヘキシルアミン塩
（８）（１７２，７ｇ）のＤ　Ｍ　Ｆ　（１０００ｍ＆
）溶液に１０℃で撹拌しながら滴下した。室温で１８時
間撹拌した後、混合物を水（２０００ｍ（２）と酢酸エ
チル（２０００ｍＱ）の混液に注入した。有機層を分離
し、水層は酢酸エチル（２ｘｌＯＯＯｍ１２）で抽出し
た。有機層を合併し、５％クエン酸（１０００ｒｒＪ）
　、飽和ＮａＨＣＯ＋溶液（１０００ｍ１２）　、およ
び食塩水（１０００ｍ（２）で洗浄した。（Ｍｇ５Ｏ，
）乾燥した有機層を蒸発させると、表題のエステル（９
，ＩＸ　Ｒ”−ｐＭＢ）が、放置により結晶化する油状
物として得られた（２３３ｇ）。
ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣＩｓ）：１．３１（３Ｈ，ｓ）
、１．５ケ（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３１，ｓ）、４．
４７（１）１．ｓ）、４．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　２Ｈｚ
）、５．０８（２Ｈ。
ｓ）、５．３５（ＩＨ，ｄ　Ｊ　２Ｈｚ）、８．８０（
２Ｈ，ｄ、Ｊ　８Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８
）１ｚ） 実施例２ｃ ｍ−クロロ過安息香酸（７８，５ｇ）のジクロロメタン
（７００ｍｇ）溶液をエステル（９Ｘ１６５．５ｇ　）
のジクロロメタン（ＩＢ００ｍ１２）溶液に５℃で撹拌
しながらで３０分間で加えた。５°Ｃで１時間後、混合
物を濾過し、濾液を飽和Ｎａ）ＩｃＯ３溶液（２Ｘ　５
００ｍｆ２）、水（５００ｍ１２）、および食塩水（５
００ｍ４）で洗浄した。（Ｍｇ５Ｏ，）乾燥した有機層
を蒸発させて、残渣の油状物に酢酸エチルでトリチュレ
ートすると表題のスルホキシド（ｉｏ、ＸＩＲ″・ｐＭ
Ｂ）が結晶性固体として得られた（　１２２．８ｇ　）
。
ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣ１３）；１４５（３１（、ｓ
）、２．ＱＯ（３）１．ｓ）、４．１８（３１（、ｓ）
、４．９０（１１（、ｓ）、５．４０（２Ｈ，ｓ）、５
．５２（ＩＨ，ｓ）。
５．５６（ＬＨ，ｓ）、７．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８）
１ｚ）、７．６８（２Ｂ、ｄ、Ｊ　８）１２） 実施例２ｄ スルホキシド（１０）　（６，２ｇ　）と２−メルカプ
トベンゾチアゾール（２，５ｇ）の混合物をトルエン（
２００　ｍ　Ｑ　）中、２時間加熱還流して、水を共沸
により除去した（ディーン、スターク装置）。混合物を
５℃に冷却し、トリエチルアミン（Ｃ，２３ｍ１２）で
処理した。５°Ｃで２時間撹拌した後、混合物を５％ク
エン酸（５０ｍＱ）、水（５０ｍ１２）および食塩水（
５０ｍ１２）で洗浄した。（ＭｇＳＯ４）乾燥した有機
層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付
し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると表題のジス
ルフィッド（１１；　ＸＩＸ　Ｒ”＝ｌ）ＭＢ、Ｈｅｔ
＝ベンゾチアゾール−２−イル）（８，１ｇ）が層状物
として得られた。
ｌＲνｍａｘ　（ＣＨｔＣｌｔ）　；　１７８５，１７
２０ｃ　ｍ−’ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣ１，）；１．９
２（３Ｈ，ｓ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、３．７７（３
Ｈ，ｓ）、５．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　２Ｈｚ）、５．１
９＜２Ｈ，ｍの中心）。
５．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　２Ｈｚ）、６．７９−８．１
０（８Ｈ，ｍ）実施例２ｅ （工程Ｂ２） 無水酢酸（６６ｍ１２）と氷酢酸（２２ｍ１２）の混液
にジスルフィッド（１１）（７，８ｇ　）を加えた溶液
に、窒素気流中、−２０℃で撹拌しながら２０分間でト
リフェニルホスフィン（３，９ｇ）を少量ずつ加えた。
−２０°Ｃでさらに４５分間撹拌した後、混合物をピリ
ジン（４４ｍ１２）で処理し、室温に放置した。室温で
３時間撹拌した後、混合物を油状になるまで蒸発させ、
酢酸エチル（５０ｍ１２）に溶解し、５％クエン酸と、
食塩水で洗浄した。
（Ｍｇ’５Ｏ４）乾燥した有機層を蒸発させて、残渣を
シリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル／ヘキサン混液
で溶出すると、表題のアゼチジノン（１２；ＸＩＩ　Ｒ
’″＝ｐＭＢ）が得られた（５．’５ｇ）。
ＩＲνｍａｘ　（ＣＨＣｌＧ）　：１７８５．１７２０
　ｃ　ｒｒｉ’−’ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣ１ａ）　：
　１．９５（３Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．
３１（３Ｈ，ｓ）、３．８０（ｔＨ，ｓ）、４．８０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ、　２）１ｚ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、
５．７１（１８，ｄ、Ｊ　２Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ，
ｄ、Ｊ、９Ｈｚ）、７゜９２（２Ｂ、ｄ、Ｊ　９Ｈｚ） 実施例２ｆ スルホキシド（１０）　（４１６ｍｇ）、無水酢酸（Ｃ
，４７ｍ１２）およびトリイソプロピルホスフィツト（
Ｃ，２７ｍ１２）の混合物をベンゼン中、乾燥したアル
ゴン気流中８時間加熱還流する。混液を蒸発させて、残
渣にキシレン（２ｚ５ｍ１２）を加えて再蒸発させた。
粗製物を酢酸エチルに溶解し、トリエチルアミン（１０
ｍ１２）で処理した。室温で２０分後、混合物を酢酸エ
チル（５ｍＱ）で希釈し、５％クエン酸（１ｍＱ）、食
塩水（１ｍ１２）、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍ１２）、お
よび食塩水（３ｚ１ｍＱ）で洗浄した。（Ｍｇ５Ｏ４）
乾燥した有機層を蒸発させ、残゛渣をシリカゲルクロマ
トグラフィに付し酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出する
と、実施例２ｅに詳述しｆ二ように表題ｃＤ７セチ’）
　／　：／（１２；Ｘ　ＩＩ　Ｒ”＝ｐＭＢ）が得られ
り（２２１ｍｇ）。
実施例２ｇ （３Ｓ、４Ｒ）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−ア
ゼチジノン（１２０１６５ｍ　ｇ　）の酢酸エチル（５
ｍｇ）溶液に一７６℃で、永続的な青色溶液が得られる
まで、オゾン化酸素を導入する（薄層クロマトで出発物
質が残っていないことを確認）。過剰のオゾンをアルゴ
ンガスで除去した。混合物を酢酸エチル（５ｍ１２）で
希釈し、４５％亜硫酸水素ナトリウム溶液（１ｍＱ）、
食塩水（１ｍ＋り、飽和ＮａＨＣＯｓ溶液（１ｍ１２）
および（３Ｘ１ｍ１２）で洗浄した。（Ｍｇ５０４）乾
燥した有機層を蒸発させると表題のオキザルイミド（１
３，ＸＸ　Ｒ”＝ｐＭＢ）　ｈＪＢ’ａ状物質として得
られた（１３９ｍｇ）、 ＩＲνｍａｘ　（ＣｕＣｌ２）　；　１８３０．）７５
５．１７２５ｃｍ−’ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｌ２）　
；　２．３ｇ（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）。
５．０６（１）１．ｄ、Ｊ　２ＸＨｚ）、５．３２（２
Ｈ，ｓ）、５ｔ７１（ＬＨ，ｄ、　１２ＸＨｚ）、６．
９３（２Ｈ，ｄ、Ｊ　９Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ、
Ｊ　９Ｈｚ）実施例２ｈ −トリフェニルホスホラニリデンメチル）アゼチ実施例
２ｇに記載の通りに合成したオキザルイミド（１３）の
試料は次のように処理した。
（１）オキザルイミド（１３）　（２１０ｍ　ｇ　）、
トリフェニルホスフィン（５３０ｍｇ）、トリメチルホ
スフィツト（６３ｍｇ）の乾燥トルエン（５ｍ１２）溶
液を室温で１８時間放置した。混合物をトルエン（５ｍ
ｆ２）で希釈し、食塩水（３Ｘ１ｍ１２）で洗浄した。
（Ｍｇ５Ｏ，）乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサン
混液で溶出すると表題のホスホラン（７）（１１７ｍｇ
）が固体として得られた。
（ｉｉ）オキザルイミド（１３）　（２１０ｍ　ｇ　）
、トリフェニルホスフィン（１３２ｍ　ｇ　）　、およ
びトリメチルホスフィツト（６３ｍｇ）の乾燥トルエン
（５ｍ１２）溶液を室温で１８時間放置して、上記（ｉ
）のように処理すると表題のホスホラン（７８８４ｍｇ
）が固体として得られた。
（ｉｉｉ　）オキザルミイミド（１３）　（２１０ｍ　
ｇ　）、トリフェニルホスフィン（５：（Ｑｍ　ｇ　）
　、およびトリエチルホスフィツト（８４ｍｇ）の乾燥
トルエン（５ｍｆ２）の溶液を室温で１８時間放置する
と表題のホスホラン（７Ｘ１７６ｍ　ｇ　）が固体とし
て得られた。
（１ｖ）オキザルミイミド（１：ｌ）　（２１０ｍ　ｇ
　）、トリフェニルホスフィン（５３０ｍｇ　）　、）
リイソプロピルホスフィット（１０５ｍｇ）の乾燥トル
エン（５＝Ｑ）溶液を室温で１８時間放置して上記（１
）と同様に処理するとホスホラン（７）　（９２ｍ　ｇ
　）が固体として得られた。
実施例３ １．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセ−７−
エン（ＤＢＵ）　（５５ｍ　ｇ　）の乾燥ジクロロメタ
ン（Ｃ，５ｍＱ）溶液をホスホラン（７）　（２００ｍ
　ｇ　）　、乾燥ジクロロメタン（１ｍＱ）、および硝
酸銀（Ｃ，１５Ｍメタノール溶液の２．２２ｍ１２）の
混合物中に水浴９９一 温度で撹拌しなから０，５分間で滴下しｆ二。混合物を
水浴温度で１５分間撹拌し、蒸発させた。残渣を冷メタ
ノールとトリチュレートし、濾過した。
残渣を少量の冷メタノール、乾燥エーテルで洗浄し、真
空乾燥すると、表題の銀塩（１４；Ｘ■Ｒゝ・ｐＭＢ）
が鈍黄色固体として得られた（　１８６ｍ　ｇ　）。
ＩＲνｍａｘ　（ヌジヨール）＋１７６５，１６１５ｃ
ｍ−’実施例４ トリエチルアミン（６７ｍｇ）のメタノール（１ｍ　Ｑ
　）溶液をホスホラン（７）（３４αｍ　ｇ　）　、乾
燥ジクロロメタン（４ｍ１２）、および硝酸銀（Ｃ，１
５Ｍメタノール溶液の４．４６ｍ１２）の混合物中に、
水浴温度で、撹拌しながら、１分間で滴下する。混合物
を４０分間水浴温度で撹拌して、半量になるまで蒸発さ
せて、濾過し、実施例３と同様に処理すると、表題の銀
塩（１４：　Ｘ　Ｖｌｌ　Ｒ”＝Ｉ）ＭＢ）が鈍黄色固
１００一 体として得られた（３４６ｍｇ）。
実施例５ 銀塩（１４）　（１８２ｍ　ｇ　）の乾燥ジクロロメタ
ン（３ｍ１２）溶液を水浴で冷却下、撹拌しながら蟻酸
−酢酸無水物（Ｃ，２０ｍ１２）および４−ジメチルア
ミノピリジン（３１ｍｇ）で処理した。水浴を取除いて
粘稠な混合物を撹拌しながらトリエチルアミン塩酸塩（
３５０ｍｇ）で処理した。１０分後、混合物を酢酸エチ
ル（１０ｍ１２）で希釈し、珪藻土で濾過し、残渣を酢
酸エチル（１０ｍ９）で洗浄した。合併した濾液を５％
クエン酸（３ｍ１２）、食塩水（３ｍＱ）、飽和ＮａＨ
ＣＯ，溶液（３ｍ１２）、および食塩水（３ｘ３ｍｆ２
）で洗浄した。（ＭｇＳ０４）乾燥した有機層を室温で
３０分間保持して、蒸発した。残渣をシリカゲルクロマ
トに付しジクロロメタンで溶出すると、表題のブロモペ
ネムエステル（１５，ＩＣＲ３＝Ｈ，Ｒｘ＝ｐ１１ＩＢ
）が固体として得られた（４１ｍｇ）。
ｍｐ　１０２−１０４℃（酢酸エチル／ヘキサンから針
状晶） ［α］Ｄ”＋８３°　（ｃ　Ｉ　ＣＨＣｌ５中）Ｕｖλ
ｍａｘ　（ＥｔＯＨ）：３２１（εｍ　７．０６５）、
２８０（６，６９７）、２７４（６，ｔｓ６３）及び２
２６ｎｍ（ＩＪｔ３５６）ＩＲνｍａｘ　（ＣＨＣｌ５
）　＋１８０５．１７１５ｃｍ−’ＮＭＲδｐＩ）ｍ（
ＣＤＣ１３）：３．８Ｌ（３Ｈ，ｓ）、５．１５（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ　１゜５及び１．０Ｈｚ）　、　５．１７及
び５．２３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１２．０Ｈ２）。
５．７６（ＬＨ，ｄ、Ｊ　　１．５Ｈｚ）、６．９０（
２Ｈ，ｄｄ、Ｊ　　６．７及び２．０Ｈｚ）、７．２５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　１．．０Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，
ｄｄ、Ｊ　　６．７と２．０Ｈｚ）： 元素分析値：Ｃ＋Ｊ＋ＪＢｒＯ＋Ｓ 理論値：Ｃ，４５，４；Ｈ，３，３；Ｎ、３．８；Ｂｒ
　２１．６；Ｓ、８．７％実験値：Ｃ，４５，４；Ｈ，
３，２；Ｎ、３．７；Ｂｒ　２１．４；Ｓ、８．５％Ｍ
’／Ｍ：３６８．９６７３／３６８．９６７１寒胤■旦 ２−オン（工程Ｄ１．中間体ＸＸ［） スルホキシド（１０，Ｘ［Ｒ”＝ｐＭＢ８４．２ｇ）、
トルエン（１ｍＱ）、プロピオル酸２，２．２−　）ジ
クロロエチルエステル（２，０ｇ）の溶液を１１０°Ｃ
（浴温）で２時間加熱し、ジクロロメタン（３０ｍ１２
）に溶解した。
ついでトリエチルアミン（Ｃ，０７ｍ１２）を加え、こ
の溶液を２０℃で１０分間撹拌し、クエン酸水溶液、Ｎ
ａ）ＩＣＯ３水溶液、および食塩水で順次洗浄した。蒸
発して、残渣をエーテルから再結晶すると、表題化合物
（１６，ＸＸＩ　Ｒ３＝Ｈ，Ｒｘ＝ｐＭＢ、　Ｒ”：ｔ
ｒａｎｓ−ＣＯＣＨ３ＣＣ１２３）が白色小結晶として
得られた（３．５ｇ）。
ＮＭＲδＩＩ＋ｐｍ（ＣＤＣＩｓ）：２．１及び２．３
（６Ｈ，各ｓ）、３．８（３Ｈ。
ｓ）、４．８（２Ｈ，ｓ）、５．０（２Ｈ，ｍ）、５．
１（２Ｈ，ＡＢｑ）、６．８及び７．３（４Ｈ，ＡＢＱ
）、６．７及び７．５（２Ｈ，各ｄ、Ｊ　１５Ｈｚ）実
施例７ １０１一 実施例６に記載した方法を用いて、スルホキシド（１０
８４，２ｇ）をプロピオル酸２，２．２−　トリフルオ
ロエステル（３，０ｇ）で処理した。過剰のプロピオル
酸エステルを蒸発して除去し、反応混合物をジクロロメ
タンに溶解し、トリエチルアミンで処理した。エーテル
から再結晶すると表題のアゼチジノン（１７，ＸＸ［、
Ｒ’＝Ｈ，Ｒｘ＝ｐＭＢ、Ｒ′′＝）ランスＣｏ　２　
ＣＨ２ＣＰ３）が白色菱面晶として得られた（１．０ｇ
）。
ＮＭＲδｌ）ｐｍ（ＣＤＣＩｓ）　：　２　、２及び２
．４（６Ｈ，各ｓ）、３．９（３Ｈ，ｓ）、４．７（２
Ｈ，ｑ、Ｊ　８Ｈｚ）、５．１（２Ｈ，ｓ）、５．２（
２８，ＡＢｑ）、６．９及び７．４（４Ｈ，ＡＢｑ）、
６．８及び７　、７　（２Ｈ、各ｄ、Ｊ１５Ｈｚ） 実施例８ スルホキシド（１０）　（４，２ｇ）とプロピオル酸エ
チルエステル（２，０ｍ１２）の混合物をトルエン（３
０ｍ１２）中３０分間加熱還流し、蒸発させた。残渣を
ジクロロメタン（３０ｍｆ２）に溶解し、実施例６と同
様にトリエチルアミン（２０滴）で処理し、蒸発後、粗
製のスルホキシド、表題の化合物（１８，ＸＸＩ　　Ｒ
３＝Ｈ，Ｒ″＝ｐＭＢ、Ｒ”＝Ｃ０ｔＣＪｓ）が得られ
に０実施例９ 量体χＸｌ［） 実施例８からの粗製アゼチジノン（１８）をＤＭＦ（３
０ｍ（２）に溶解し、−１０℃に冷却し、三臭化燐（Ｃ
，９５ｍ１２）で処理した。−１０℃で２０分後、混合
物を酢酸エチル、トルエンおよび飽和ＮａＨＣＯ，溶液
で処理しｊコ。有機層を分離し、水で十分に洗浄した。
（ＭｇＳＯ，）乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリ
カゲルクロマトに付し、酢酸エチル／ジクロロメタンの
混液で溶出すると二つのフラクションを生じた。最初に
溶出したフラクションは（３Ｓ。
４Ｒ）３−ブロモ−４−（１−エトキシカルボニルエチ
ニルチオ）−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）アゼチジン−
２−オンを含有する（Ｃ．３３ｇ）。
δｐｐｍ　：　（ＣＤＣＩｓ）：　１．４（３Ｈ，ｔ、
Ｊ　７Ｈｚ）、２．０及び２．３（６Ｈ１各ｓ）、３．
８（３Ｂ、ｓ）、４Ｊ（２Ｈ，ｑ、Ｊ　７）１ｚ）、４
．７（１，Ｈ。
ｄ、Ｊ　２Ｈｚ）、５．２（３Ｈ，ｍ）、５．７及び６
．５（２Ｈ，各ｓ）、６．９及び７．４（４１（、ＡＢ
Ｑ） 二番目に溶出したフラクションは表題のアゼチジノン（
１９；ＸＸｌ［Ｒ３＝）］、Ｒ”＝ｐＭＢ、Ｒ”＝ｔｒ
ａｎｓ　Ｃ０２ＣＪｓ）を含有する（Ｃ．５５ｇ）。
ＮＭＲδＩ）ＰＩ（ＣＤＣ１＋）：１．３（３Ｈ，ｔ、
Ｊ　７Ｈｚ）、２．０及び２．３（６Ｈ１各ｓ）、’３
．８（３Ｈ，ｓ）、４．２（２Ｈ，、Ｑ、Ｊ、７Ｈｚ）
、４．７（ＬＨ。
ｄ、Ｊ　２Ｈｚ）、５．２（３Ｈ，ｍ）、５．９及び７
．４（２Ｈ，ｄ、Ｊ　１５Ｈｚ）。
６．９及び７．、３（４）１．　ＡＢｑ）実施例１０ オ）−アゼチジン−２−オン（工程ＤＩ及びＤ２、中間
体Ｘ■） 実施例８と９の記載法を用いてスルホキシド（１０；Ｘ
［Ｒ”＝ｐＭＢ）　（４，２ｇ）とプロピオル酸（３，
６ｍ１２）を反応させ、次にトリエチルアミンを反応さ
せ、最後に王臭化燐／ＤＭＦを反応させると、表題のア
ゼチジノンと（ａｓ、４１０３−ブロモ−１−（１−ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロ
ペ−１−ニル）　−４−（１−メトキシカルボニルエチ
ニルチオ）アゼチジン−２−オンが略４：１の比で得ら
れた。粗製物をクロマトグラフに付すと、表題のアゼチ
ジノン（２０；Ｘ■Ｒ３・Ｈ，Ｒ″＝ｐＭＢ。
Ｒ”＝ＴｒａｎｓＣＯｔＣＨ３）が無色の樹脂状物とし
て得られた（２．５６ｇ）。
ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣ１３）：２．０と２．４（６Ｈ
，、各　ｓ）、３．８（６８，ｓ）。
４．８（ｌ）１．ｄ、、Ｊ　　２Ｈｚ）、５．２（３Ｈ
，ｍ）、５．９と７．４（２）１．各　ｄ。
Ｊ　　１５）１ｚ）、６．９と７．３（４Ｈ，ＡＢＱ）
実施例１１ 実施例８と９に記載の方法を用いて、スルホキシド（ｌ
Ｏ）（４，２ｇ　）とプロピオル酸２，２．２−　）リ
クロロエチルエステル（２，Ｏｇ）の反応物にトリエチ
ルアミンを反応させ、最終的に三臭化燐／ＤＭＦを反応
させると、表題のアゼチジノン（２１；ＸＸｌ［Ｒ’＝
Ｈ，Ｒ”＝ｐＭＢ、Ｒ”＝ｔｒａｎｓＣＯｘＣＨｘＣＣ
Ｉ２ａ）が無色の樹脂状物として得られた（２．６７ｇ
）。
ＮＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣ１，）：２．０と２．３（６Ｈ
，各　ｓ）、３．８（３Ｈ，ｓ）。
４．７（３Ｈ，ｍ）、５．１（２）１．ＡＢｑ）、５．
２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　２Ｈｚ）、５．９と７．５（２Ｈ
，各　ｄ、Ｊ　　１５Ｈｚ）、６．８と７．２（４Ｈ，
ＡＢＱ）寒凰皿↓主 体ＸＸｌ［） 実施例８と９に記載の方法でスルホキシド（１０）（４
，２ｇ）とトリメチルシリルアセチレン（２，８ｍＱ）
をトルエン９３時間還流して反応させ、トリエチルアミ
ンと三臭化燐／ＤＭＦで処理すると表題のアゼチジノン
（２２；ＸＸｌ［Ｒ’＝Ｈ，Ｒｘ＝ｐＭＢ、Ｒ”＝ｔｒ
ａｎｓＳｉＭｅ３）が無色の樹脂状物として得られた（
３．６５ｇ）。
ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｌ２）：ＭｅｓＳｉｌ！ＴＭＳ
シグナルにより不明瞭、１．９と２．２（６Ｈ，各　ｓ
）、３．７（：ＩＩ、ｓ）、４．６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　
２Ｈｚ）。
５、．０（２Ｈ，ＡＢＱ）、５．１（１■、ｄ、Ｊ　　
２Ｈｚ）、５．８と６．３（２Ｈ，ＡＢＱ）、６．８と
７．２（４Ｈ，ＡＢＱ） 実施例１３ アゼチジノン（１９〜２２；Ｘ■Ｒ’＝Ｈ，Ｒゞ＝ｐＭ
Ｂ、Ｒ”は任意の基）の酢酸エチル（約０．０５Ｍ）溶
液に−５５〜−６５℃（内温）で持続性の強い青色を呈
するまでオゾン化酸素を導入した。過剰のオゾンを酸素
で一掃し、トルエンを加えて、生じた溶液を、ｐＨ７に
調整した酸性亜硫酸ナトリウム水溶液、次に水で洗浄し
た。乾燥し、蒸発させると表題のオキザルイミド（２３
，ＸＸＩ［［Ｒゞ・ｐＭＢ）が無色の油状物として得ら
れた。
ｌＲν　ｍａｘ（フィルム）：１８３０．１？５０，１
７２０．１６９０肩ｃｍ−’ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣ１
，）：３．８（３Ｈ，ｓ）、５．３（２Ｈ，ｓ）５．０
と５．８（２■、各ｄ、Ｊ　　３１（ｚ）、６．８と７
．４（４）１．ＡＢｑ）、１０．１（ｌＨ，ｓ）実施例
１４ 化合物ＩＣ） 実施例１３と同様にアゼチジノン（２１，ＸＭＲ”＝Ｈ
，Ｒ″’−ｐＭＢ、Ｒ”ｔｒａｎｓ−ＣＯ２ＣＨ２ＣＣ
１３Ｘ６００ｍ　ｇ　）の酢酸エチル（３０ｍＱ）溶液
をオゾン化して洗浄した。（Ｍｇ５Ｏ４）乾燥した有機
層をトルエンが蒸留し始めるまで蒸発させた。残ったト
ルエン溶液を（ＭｇＳＯ，で）乾燥し、三臭化燐（Ｃ，
３５ｍｅ）で処理し、混合物を９０°Ｃで３０分間、ア
ルゴンガス気流中で撹拌した。混合物を室温に冷却し、
シリカゲルカラムに付す（ヘキサンで切れ目のないよう
に作ったもの）。酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出する
と、表題のブロモペネムエステル（１５，ＩＣＲ’＝Ｈ
。
Ｒ”＝ｐＭＢ）が得られた（　１００ｍｇ）。
実施例１５ 化合物ＩＣ） 実施例１４に記載の条件を用いて、アゼチジノン（２０
，ＸＸ［Ｒ３＝Ｈ，Ｒｘ＝ｐＭＢ、Ｒ１４＝ｔｒａｎｓ
−ＣＯｔＣＨａ）（４９０ｍｇ）は表題のブロモペネム
エステル（１５；ＩＣＲ’＝Ｈ，Ｒ１Ｌ＝ｐＭＢ）を生
じた（　８０ｍｇ）。
実施例１６ 化合物ＩＣ） 実施例１４に記載の条件を用いて、アゼチジノン（１９
，ＸＸｌ［Ｒ３＝Ｈ，Ｒｘ＝ｐＭＢ、Ｒ１４＝ｔｒａｎ
ｓ−ＣＯｔＣＪｓ）（５ＱＯｍｇ）は表題のブロモペネ
ムエステル（１５，１ＣＲ３＝Ｉ（、Ｒ”＝ｐＭＢ）を
生じた（　１２６ｍｇ）。
実施例１７ 化合物ＩＣ） 実施例１４に記載の条件を用いて、クロマドグ、ラフィ
で未精製のアゼチジノン（２０，ＸＸ［Ｒ”＝Ｈ。
Ｒ″＝ｐｌｉｌＢ、Ｒ”＝ｔｒａｎｓ−ＣＯｔＣＨａ）
　（実施例ＩＯに記載の方法を用いて、スルホキシド（
１０）　（４２０ｍｇ）から合成）は表題のブロモペネ
ムエステル（１５，ＩＣＲ３＝Ｈ。
Ｒｘ＝ｐｌＡＢ）を生じた（　９５ｍｇ）、。
実施例１８ 実施例１４に記載の方法に従って、アゼチジノン（２２
，ＸＸ［Ｒ３＝Ｈ，Ｒｘ＝ｐＭＢ、Ｒ−−ｔｒａｎｓｓ
ｉＭｅｓＸ５００ｍｇ）をオゾン化し、後処理して合成
したオキザルイミド（２３）の乾燥トルエン溶液をトリ
メチルホスフィツト（Ｃ，０６ｍ１２．５当量）のトル
エン（５ｍ＋２）溶液に５０℃で加えた。５０℃で１時
間後、混合物を実施例１４に従って処理すると表題のブ
ロモペネムｘ７．５−ル（１５，ＩＣＲ３＝Ｈ，Ｒｘ＝
ｐＭＢ）カ得うｔＬり（７４ｍｇ）。
１１２一 実施例１９ 化合物ＩＣ） 実施例１８で混合物を９０°Ｃで３０分間加熱する変法
を行うと、表題のブロモペネルエステル（１５、ＩＣＲ
３４１，Ｒ”＝ｐＭＢ）が得られた（　６７ｍｇ）。
実施例２０ 化合物ＩＣ） 実施例１８と同様に合成したオキザルイミドの乾燥トル
エン溶液をトリメチルホスフィツト（３当量）のトルエ
ン溶液に２０℃で加えた。ついで混合物を５０℃で１時
間加熱すると、表題のブロモペネムエステル（１５，Ｉ
ＣＲ”＝Ｈ，Ｒ″＝ｐＭＢ）が得られた（　４８ｍｇ）
。
実施例２１ （５Ｒ，６Ｓ）６−プロモペネムー３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｄ３〜Ｄ５゜化合物Ｉ
Ｃ’） 実施例２０でトリメチルホスフィツトの７当量を使用す
る変法を行うと、表題のブロモペネムエステル（１５，
ＩＣＲ３＝Ｈ，Ｒ’＝りＭＢ）が得られた（５２ｍｇ）
。
化合物ＩＣ） 実施例１８と同様に合成したオキザルイミド（２３）の
乾燥トルエン溶液を０℃でトリエチルホスフィツト（５
当量）のトルエン溶液に加えた。ついで混合物を５０℃
で１時間加熱すると、表題のブロモペネムエステル（１
５，ＩＣＲ３＝Ｈ，Ｒ’＝ｐＭＢ）が得られた（　２６
ｍｇ）。
実施例２３ 化合物ＩＣ） 実施例１８のように合成したオキザルイミド（２３）の
乾燥トルエン溶液をテトラエチルピロホスフィト（３当
量）のトルエン溶液に２０℃で加えた。ついで混合物を
５０℃で１時間加熱すると表題のブロモペネムエステル
（１５，Ｉｃ　Ｒ’＝Ｈ，Ｒ’＝ｐＭＢ）が得られた（
　４８ｍｇ）。
実施例２４ 化合物ＩＣ） 実施例１８と同様に合成したオキザルイミド（２３）の
乾燥トルエン溶液を２０°Ｃでメチルジフェニルホスホ
ナイト（ＯＪ６ｍρ）に２０゛Ｃで処理した。２０°Ｃ
で１時間後、混合物をシリカゲルカラムにより酢酸エチ
ルで溶出した。溶出液を蒸発させ、残渣をトルエンに溶
解した。生じた溶液をアルゴン気流中、９０℃で２時間
加熱し、蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
に付し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると表題の
ブロモペネルエステル（１５，ＩＣＲ３＝Ｈ，Ｒゞ−ｐ
ＩＩ！Ｂ）が得られた（　２２ｍｇ）。
実施例２５ １１５一 実施例２５ａ 実施例２ｄと同様にして得たジスルフィッド（１１，Ｘ
ＩＸ　Ｒｘ＝ｐＭＢＸ１．００ｇ）全酢酸−蟻酸無水物
（１，４２ｍＱ）含宵のジクロロメタン（４０ｍＱ）溶
液に溶かし、アルゴン気流中、−２０°Ｃに冷即した。
この溶液に撹拌しながらトリフェニルホスフィン（Ｃ，
４６４ｍｇ）を１５分間で少しずつ加えた。さらに２０
分間、−２０℃で撹拌を続けた。４−ジメチルアミノピ
リジン（２ＩＢｍｇ）を加えて、この溶液を１時間水浴
上で撹拌した。ついで反応溶液をジクロロメタンで希釈
し、５％クエン酸溶液、水、食塩水で洗浄し、舞水Ｍｇ
５Ｏａで乾燥する。溶媒を減圧で除くと、表題化合物（
２４，ＸＸＩＶ　Ｒ”＝ｐＭＢ）　カ油状物として得ら
れた。
ｔｉａ− ＩＲＩ７ｍａｘ　（ＣＨｔＣｌｔ）：１７９０，１７２
５．１６８５ｃｍ−’この物質はこれ以上精製せずに次
の工程の合成に使用した。
（以下余白） 実施例２５ｂ 実施例２５ａに記載のように合成した、粗製の（３３，
４Ｒ）３−ブロモ−４−ホルミルチオ−１−（１−ｐ−
メトキシ−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロ
ペ−１−ニル）アゼチジン−２−オン（２４）を酢酸エ
チル（１００ｍ１２）に溶解し、−７８℃に冷却した。
この溶液に撹拌しながらオゾン化酸素を２時間導入した
。ついて反応溶液をトルエン（１００ｍＱ）で希釈し、
冷亜硫酸水素ナトリウム液（ｐＨ７に調整）、水、食塩
水で洗浄し無水Ｍｇ５Ｏ＆で乾燥した。生じた溶液は表
題のオキザルイミド（２３，χχＩＩＩ　Ｒ”・ｐＭＢ
）を含有し、少量になるまで蒸発した（約２０ｍ（り。
実施例２５ｃ 化合物ＩＣ） 実施例２５ｂからの溶液にトリメチルホスフィツト（Ｃ
，８３５ｍ１２）を加えてアルゴンガス気流中、９５℃
、３０分間加熱した。溶液を冷却後、シリカゲル（３０
ｇ）カラムを直接適用した。酢酸エチル／ヘキサンの濃
度を１０％から３０％まで、グラジェント溶出すると表
題のブロモペネムエステル（１５，ＩＣＲ’＝１（、Ｒ
”＝ｐＭＢ）が無色油状物トシテ得うレ、エーテルから
再結晶した（　１５９ｍｇ）。
実施例２６ ブロモペネムエステル（１５，ＩＣＲ３＝Ｈ，Ｒ（・ｐ
ＭＢ）（ｌＱＯｍｇ）の乾燥したジクロロメタン（Ｃ，
４ｍＱ）と再蒸留した乾燥アニソール（１，６ｍ１２）
溶液に無水の塩化アルミニウム（９０ｍｇ）を−４０℃
で撹拌しながら一度に加えた。−４０℃で２０分間撹拌
した後、混合物をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）
（５ｍ１２）と水（５ｍ１２）の混液に注入した。混合
物を激しく撹拌しながら１Ｍ塩酸を用いてｐＨを２．０
に調整した。混合物を珪藻土で濾過し、残渣をＭＩＢＫ
（３ｍＱ）で洗浄した。有機層を分離し、水層はＭＩＢ
Ｋ（３ｍ１２）で抽出した。有機層を合併し、水（３ｍ
υで洗浄し、水（５ｍｇ）を再分配した。
混合物を激しく撹拌しながら０．１Ｍ水酸化ナトリウム
液を用いてｐｎを７．０に調整した。水層を分離し有機
層を水（３ｍ１２）で再抽出した。合併した水層を少量
になるまで濃縮し、Ｂｉｏｇｅｌ　Ｐ２（商標名）のク
ロマトグラフィに付し水で抽出した。該当するフラクシ
ョンを凍結乾燥すると表題のナトリウム塩（２５，ＩＣ
Ｒ３＝Ｈ，Ｒ″＝Ｎａ）を淡桃色固体として得た（５２
ｍｇ）。
［αコＤ”　：　１０４，８°（ｃ　１．ＨｔＯ中）ｕ
ｖλｍａｘ（ＬＯ）：２７８ｎｍ（ａｍ　４ＱｌＯ）Ｉ
Ｒνｍａｘ　（ＫＢｒ）：３７００−２７００．１７Ｂ
２，１６１５．１５５８ｃｍ−’ＮＭＲδｐＩ）ｍ（Ｄ
ｔＯ）：５．４６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　１．３と０．８
Ｈｚ）、５．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１．３Ｈｚ）、７．
１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　Ｏ，８Ｈｚ）ニー３−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステル（工程Ｆｌ、化合物ＩＤ
） ブロモベネム（１５，ＩＣＲ３＝Ｈ，Ｒ”＝ｐＭＢ）　
（ｌｏｏｍｇ）ノ乾燥ＴＨＦ（４ｍ１２）溶液に乾燥ア
ルゴン気流中、−７６℃でリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド（１Ｍヘキサン溶液のＯ，ａ５ｍＱ）を加
えた。
−７６℃に３分間保持した後、混合物を１−メチル−１
，２，３−）リアゾール−４−カルボキシアルデヒド〔
ヒラチルら、　Ｈｔｌｔｔｅｌ　ｅｔ　ａｌ、Ａｎｎａ
ｌｅｎ、１９４７゜５５８、３４Ｘ３９ｍｇ）の乾燥Ｔ
ＨＦ　（１，５ｍ１２）溶液で処理した。混合物を１分
間撹拌し、５％クエン酸（１ｍｇ）で処理し、室温に放
置した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＱ）で希釈し、食
塩水（１ｍ１２）、飽和Ｎａ）ＩｃＯｓ溶液（１ｍｇ）
、および食塩水（３ｘ１ｍ１２）で洗浄した。
（Ｍｇ５Ｏ，）で乾燥した有機層を蒸発し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサン
混液で溶出すると、２つのフラクションを生じた。より
極性の少ないフラクションは表題のブロモヒドリン（２
６，ＩＤ　Ｒ３＝Ｈ，Ｒ”＝ｐＭＢ、Ｒ”＝１−メチｆ
ｉｖ−１，２，３−）リアゾール−４−イｆｉｖ、　Ｚ
＝ＯＨ）ノ単−の異性体（異性体Ａ）を固体で含有して
いた（　３７ｍｇ）。
ＩＲｖ　ｍａｘ　（ＣＨＣＩｓ）：３６００−３１００
．１７９５．１７１０ｃｍ−’ＮＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣ
１，）：３．２−３．７（ＬＨ，巾広いシグナル）。
３．８０（３８，ｓ）、４．１０（３Ｈ，ｓ）、５．１
６と５．２４（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ１２．０Ｈｚ）、５．
７２巾広い（ＩＨ，ｓ）、、６．１４（ＬＨ，ｓ）、６
．８９（２Ｈ。
ｄ、Ｊ　　８．７）１ｚ）、７．３４（ｓ）と７．３５
（ｄ、Ｊ　　８．７Ｈｚ）共に３Ｈ９７，６９（ＩＨ，
ｄ、Ｊ　Ｏ，４Ｈｚ）より極性の強いフラクションは表
題のブロモヒドリン（２６）の３種の異性体（異性体Ｂ
、ＣおよびＤ）を２：１：１の混合比で、固体で含有し
ていた（　１９ｍｇ）。
ＩＲｖ　ｍａｘ　（ＣＨＣｌ、）：３６００−３１００
．１８００．１７１０ｃｍ−’ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣ
１３）：３．８１（３Ｈ，ｓ）、４’、’０８，４．１
１．と４．１３（３Ｈ１各ｓ）、５．１６−５．２７（
２１（、ｍ）、５．３８（ＸＬｓ）、５．４８（ＸＨ，
ｓ）　、　５．５３（ＸＨ，ｓ）　、　６．１１（ＸＩ
、　ｓ）　、　６．３５（Ｘ）ｌ、　ｓ）　、　６．３
９　。
（Ｘ）１．ｓ）、６．８７−６．９３（２Ｈ，ｍ）、７
．２５−７．３７（３Ｈ，ｍ）、７．７０（Ｘｌ（、ｓ
）、７．７９（ＸＨ，ｓ）、７．８０（Ｘ）Ｉ、ｓ）実
施例２Ｂ （５Ｒ）６−ブロモ−６−〔ヒドロキシ（１−メチル−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル〕ペネリ
チウム　ビス（トリメチルシリル）アミド（Ｃ，９３Ｍ
ヘキサン溶液の０．７５ｍＱ）溶液を乾燥ＴＨＦ（１ｍ
Ｑ）で希釈し、ブロモペネム（１５，ＩＣＲ’＝Ｈ９Ｒ
″＝ｐＭＢ）　（２５０ｍ　ｇ　）の乾燥ＴＨＦ溶液中
に乾燥アルゴン気流中−７６℃で激しく撹拌しながら一
度に加えた。１５〜２０秒間激しく撹拌した後、混合物
を１−メチル−１，２，３−）リアゾール−４−カルボ
キシアルデヒド（９０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＱ）溶
液で一度に処理した。さらに１５〜２０秒後、混合物を
氷酢酸（Ｃ，２ｍ１２）と水（Ｃ，２ｍｆ２）のＴＨＦ
　（１ｍＱ）溶液で処ｉした。混液を酢酸エチル（２０
ｍ１２）で希釈し、食塩水（２ｍＱ）、飽和Ｎａ）Ｉｃ
Ｏｓ（２ｍｆ２）　、および食塩水（３ｚ２ｍ１２）で
洗浄した。（ＭｇＳＯ，）乾燥の有機層を蒸発し、クロ
マトグラフィに付すと、表題のブロモヒドリン（２６）
の極性の少ない異性体Ａ　（１３１ｍｇ）、及び異性体
Ｂ、Ｃ，Ｄの混合物（１：１：１）（９０ｍ　ｇ　）を
生じた（実施例２７参照）。
ブロモヒドリン（２６）の混合物（異性体Ｂ、Ｃ。
Ｄが約１：ｌ：１の混合物）　（２０２ｍｇ）を無水酢
酸（４８μＱ）、トリエチルアミン（７１μＱ）および
４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ）のジクロロメタ
ン（２５ｍｆ２）溶液と共に室温で１時間撹拌した。こ
の溶液をジクロロメタンで希釈し、希クエン酸、水およ
び食塩水で洗浄した。（Ｍｇ５Ｏ，）乾燥した有機層を
蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、
酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると表題のアセテー
ト（２７，ＩＤ　Ｒ３＝Ｈ，ＲＸ＝ｐＭＢ、Ｒ”＝１−
メチル−１，２，３−）リアゾール−４−イル。
Ｚ＝Ｃ）１．ｃｏ）、異性体Ｂ、Ｃ，Ｄの混合物を無色
の油状物として得た（　１４６ｍ　ｇ　）。
ＩＲｖ　ｍａｘ　（ＣＨｙＣｌｔ）　：１８０５．１７
５５．１７１５ｃｍ−”１２４一 実施例３０ ブロモヒドリン（２６）　（異性体Ａ　）　　（２１６
ｍｇ）の乾燥Ｔ　ＨＦ　（４ｍ１２）溶液を水浴で冷却
して撹拌しながら、無水酢酸（５５ｍｇ）、トリエチル
アミン（５４ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン
（５ｍ　ｇ　）で処理した。水浴を取り除き、混合物を
１時間撹拌した（ｔ、Ｑ、ｃ、が極性の少ないアセテー
ト（２７，異性体Ａ）の生成を示した〕。混合物を水浴
で再冷却して撹拌しなから氷酢酸（Ｃ，２ｍ、Ｉ２）と
亜鉛末（２１６ｍｇ）で処理した。水浴を除き、混合物
を２０分間激しく撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、
残渣を酢酸エチル（２Ｘ４ｍ１２）で洗浄した。濾液を
合併して、酢酸エチル（１０ｍ１２）で希釈し、食塩水
（１ｍｅ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍｌり、および
食塩水（３ｚ１ｍＱ）で洗浄した。（Ｍｇ５Ｏ，）乾燥
の有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィに付し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると二つ
のフラクションを生じた。より極性の少ないフラクショ
ンは、表題ペネムエステルの（Ｅ）−異性体（２８，Ｘ
Ｂ　Ｒ’＝Ｈ，Ｒ’″＝Ｉ）ＭＢ、Ｒ”−メチル−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）を固体で含む。
ｍ、ｐ、　１８１−１８３°Ｃ（針晶集合体、酢酸エチ
ル／ヘキサンから） ［＋２　］　ｏ”　：　−２４４°（ｃ　Ｉ　ＣＨＣｌ
３中）ＵＶλｍａｘ　（ＥｔＯＨ）：２９６　（εｍ　
　１９，４００）と　２４４ｎｍ（１８，５００） ＩＲｖ　ｍａｘ　（ＣＨＣｌ３）　：１７７５．１７１
５．１６８５肩Ｃｍ−’ＮＭＲ６１）Ｉ）ｍ（ＣＤＣ１
３）　：３．８１（３Ｈ，ｓ）　、　４．１４（３Ｈ，
ｓ）　、　５．１９と５．２４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　
１２．６Ｈｚ）、６．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　Ｏ，７Ｈ
ｚ）。
６．９０（３Ｈ，ｓ　　と　ｄ、Ｊ　　８．７Ｈｚ）、
７．３３（ｓ）と７．３６（ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）共に３
Ｈ，８，７４（ＬＨ，ｓ）元素分析値：Ｃ，、Ｈ，、Ｎ
、０４Ｓ 理論値　Ｃ，５６，２；Ｈ，４，２；Ｎ、１４゜６．Ｓ
、８．３％実測値　Ｃ，５６，５、Ｈ９４，Ｏ，Ｎ、１
４．６．Ｓ、８．２％より極性の強いフラクションは表
題のペネムエステルの（Ｚ）異性体（２９，ＸＡ　２８
と同じ記号）を固体として含有した（１００ｍｇ）。
ｍ、ｐ、　１８３−１８４℃（小針晶集合体、酢酸エチ
ル／ヘキサンから） ［α］Ｄ”°：３９９°（ｃ　Ｉ　ＣＨＣｌ３中）ＵＶ
　λｍａｘ　（ＥｔＯＨ）：２８５　（ａ　ｍ　　２５
，３００）　　と　２２６ｎｍ（１８，０４０） ＩＲ１／　ｍａｘ　（ＣＨＣｌ３）：１７Ｂ０．１７１
０ｃｏ＋−’；ＮＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣＩ、）　：３．
８１（３Ｈ，ｓ）　、　４．１４（３Ｈ，ｓ）　、　５
．１７と　５．２５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１２．０Ｈ
ｚ）、６．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　１．ＩＨｚ）、６．
８９（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７Ｈｚ）、７．０３（ＩＨ，
ｄ、Ｊ　１．ＩＨｚ）、７．２７（ＩＨ，ｓ）、７．３
６（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７Ｈｚ）、７．７０（ＬＨ，ｓ
）元素分析値：Ｃｌ１ｌＨＩＩＩＮ４０４Ｓ実測値Ｃ，
５６，５；Ｈ，４，２；Ｎ、１４．６；Ｓ、８．１％理
論値Ｃ，５６，２；Ｈ，４，２；Ｎ、１４．６；Ｓ、８
．３％実施例３１ 実施例３０に記載の方法を用いるとブロモヒトＩＪ　：
ｚ（７）異性体混合物（２６８Ｂ：Ｃ：Ｄ、約１　：　
１　：　１）　（９０ｍｇ）は表題のペネムエステルの
（Ｅ）−異性体（２８０１３ｍｇ）と表題のペネムエス
テルの（Ｚ）−異性体（２９８３４ｍｇ）を生じた。
実施例３２ ブロモヒドリン（２６）　（異性体Ａ　）　（９０ｍｇ
）の乾燥Ｔ、ＨＦ　（２ｍｆ２）溶液を水浴で冷却して
撹拌し、トリエチルアミン　（２３ｍｇ）とメタンスル
ホニルクロリド（２６ｍｇ）で処理した。水浴を除去し
、混合物を３０分間撹拌したＣｔ、Ｑ、ｃはより極性の
低いメシレート（メタンスルホン酸エステル、３ｏ１１
Ｄ　Ｒ”＝Ｈ，Ｒｘ＝ｐＭＢ、Ｒ”＝１−メチル−１，
２，３−）　ＩＪ　７ソールー４−イル、ＳＯ”Ｍｅ）
にごく一部分変化することを示した〕。混合物をさらに
２回、トリエチルアミン（２Ｘ９ｍｇ）とメタンスルホ
ニルクロリド（２×１１ｍｇ）で処理した。室温でさら
に４５分間撹拌（ｔ、（２，ｃはより極性の少ないメシ
レート（３０）に完全に変わったことを示した）後、混
合物を酢酸エチル（１０ｍ１２）で希釈し、５％クエン
酸（１ｍ（り　、食塩水（１ｍ１２）、飽和ＮａＨＣＯ
ｓ溶液（１ｍ（２）および食塩水（３ｘ１ｍ１２）で洗
浄した。
（Ｍｇ５Ｏ，）乾燥した有機層を蒸発させて、粗製のメ
シレート（３０）を固体として得た。粗製のメシレート
をＴＨＦ（２ｍ１２）と氷酢酸（Ｃ，２ｍ１２）中に再
び溶解し、水浴で冷却しながら亜鉛末（９０ｍｇ）で処
理した。水浴を除き、混合物を１５分間激しく撹拌した
。実施例３０と同様に行うと表題のペネムエステルの（
Ｅ）−異性体（２ｇ）　（１ｍｇ）と表題のペネムエス
テルの（Ｚ）−異性体（２９８６１ｍｇ）を得た。
実施例３３ 酸ナトリウム ペネムエステル（２９）　（１１０ｍ　ｇ　）の乾燥ジ
クロロメタン（Ｃ，６ｍｆ２）と乾燥再蒸留したアニソ
ール（２，４ｍ（２）の溶液に一４０℃で撹拌しながら
無水塩化アルミニウム（９６ｍｇ）を加えた。−４０℃
で２０分間撹拌した後、混合物をメチルイソブチルケト
ン（ＭＯＢＫ）（５ｍ１２）と水（５ｍｇ）の混液に注
入した。混合物を激しく撹拌しながら１〜■塩酸を用い
てｐ）（を２．０に調整した。この混液を珪藻土で濾過
し、残渣をＭＩＳＫ　（５ｍ１２）で洗浄、有機層を分
離し、水層をＭＩＳＫ　（２ｘ３ｍＱ）で再抽出した。
有機層を合併し、水（３ｍ１２）で洗浄し、水（５ｍｆ
２）で再分配した。混合物を激しく撹拌しながら０．１
Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを７．０に調整し
た。水層を分離し、有機層を水（３ｍ（２）で再抽出し
た。合併した水層を少量になるまで濃縮し、Ｂｉｏｇｅ
ｌ　Ｐ２　（商標名）クロマトグラフィに付し、水で溶
出した。該当するフラクションを凍結乾燥すると、表題
のナトリウム塩（３１，ＸＡ　Ｒ３＝Ｈ，Ｒ”Ｎａ、Ｒ
１！−メチル−１，２，３−）リアゾール−４−イル）
を黄色固体として得た（　３９ｍｇ）。
ＮＭＲδｐｐｍ　（ＤｘＯ）：４．０９（３Ｈ，ｓ）、
６．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　０．７Ｈｚ）、７．００（Ｌ
Ｈ，ｓ）、７．１４（ＩＨ，ｓ）、８．１１（ＬＨ，ｓ
）実施例３４ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（Ｃ，９
３Ｍヘキサン溶液の０．７５ｍｆ２）を乾燥ＴＨＦ（１
ｍＱ）で希釈し、乾燥したアルゴン気流中−７６℃でブ
ロモペネム（１５，ＩＣＲ３＝Ｈ，Ｒ”−ｐＭＢ）　（
２５０ｍｇ）の乾燥ＴＨＥ（８ｍＱ）溶液に一度に加え
た。１５〜２０秒間激しく撹拌した後、混合物を１−メ
チル−１，２，３−）リアゾール−４−カルボキシアル
デヒド（９０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｆ２）溶液で一
度に処理する。１５〜２０秒後２０秒後溶液はブロモヒ
ドリンのリチウム塩（ｌＤ、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ′″＝ｐＭＢ
、Ｒ１２＝１−　）　チル−１，２，３−）リアゾール
−４−イル、２＝ＯＬｉ）の混合物を含み、これを無水
酢酸（Ｃ，２０ｍ１２）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＣ）溶液で
一度に処理した。冷却浴を取除き、混合物を１０分間撹
拌した。生成した溶液はアセテート（ＩＤ、Ｒ３＝１（
、Ｒゝ・ｐＭＢ、Ｒ”＝１−メチル−１，’２．，３−
　）リアゾール−４−イル。
Ｚ＝ＣＯＣＨ３）の混合物を含み、これを亜鉛末（２５
０ｍｇ）と氷酢酸（Ｃ，２０ｍ１２）で処理した。１５
分間′冷却せずに撹拌した後、混合物を珪藻土で濾過し
、１ｉｌｌ− 残渣を酢酸エチル（２ｘ５ｍ１２）で洗浄した。ついで
、実施例３０と同様に行うと、表題ペネムの（Ｅ）−異
性体（２Ｂ）　（３９ｍ　ｇ　）と（Ｚ）−異性体（２
９）　（１１３ｍｇ）（データは実施例３０と一致）を
得た。
実施例３５ 実施例３４において反応開始温度を一４０℃で行うと実
施例３４の表題ペネムの（Ｅ）−異性体（２８）（１３
％）と（Ｚ）−異性体（２９）（３６％）を得た。
実施例３６ 実施例３４において溶媒として乾燥１．２−ジメトキシ
エタンを用いると、実施例３４の表題ペネムの（Ｅ）−
異性体（２１１１Ｘ１４％）と（Ｚ）−異性体（２９８
４０％）を得た。
実施例３７ 実施例３４において、リチウムビス（トリメチルシリル
）アミドの乾燥ＴＨＦと乾燥ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）の混液（１０：１）を、ブロモペネムに加えると
実施例３４の表題ペネムの（Ｅ）　−異性体（２８０１
８％）と（Ｚ）異性体（２９）（５０％）を得た。
実施例３８ １３２一 実施例３７において乾燥ＤＭＦの代わりに、１．３−ジ
メチル−３，４，５，６−チトラヒドロー２−（ＬＨ）
ピリシミジノンを用いると、実施例３４の表題ペネム（
７）（Ｅ）−異性体（２８Ｘｔａ％）と（Ｚ）−異性体
（２９）（４２％）を得た。
実施例３９ 実施例３７において、乾燥ＴＨＦの代わりに乾燥トルエ
ンを用いると実施例３４の表題ペネムの（Ｅ）−異性体
（２８８１４％）と（Ｚ）−異性体（２９０３８％）を
得た。
実施例４０ 実施例３４において、反応開始温度を一９０℃〜−９５
℃にして、アルデヒドを乾燥ＤＭＦの溶液として加える
と、実施例３４の表題ペネムの（Ｅ）−異性体（２８）
、（１８％）と（Ｚ）−異性体（２９Ｍ４０％）を得た
。
実施例４１ 実施例３４において、アルデヒドを乾燥ＤＭＦの溶液と
して加えると、実施例３４の表題ペネムノ（Ｅ）−異性
体（２８０１５％）と（Ｚ）−異性体（２９０４０％）
を得た。
実施例４２ 実施例４１においてリチウムビス（トリメチルシリル）
アミドの代りにリチウム２，２，６，６．−テトラメチ
ルピペリジドを用いると実施例３４の表題ペネムノ（Ｅ
）−異性体（２８Ｘ１２％）と（Ｚ）−異性体（２９）
（３１％）を得た。
実施例４３ 実施例４１において、リチウムビス（トリメチルシリル
）アミドの代わりにリチウムジイソプロピルアミドを用
いると実施例３４の表題ベネムの（Ｅ）−異性体（２８
）（１５％）と（Ｚ）−異性体（２９８４１％）を得た
。
実施例４４ 実施例３４において、リチウムビス（トリメチルシリル
）アミドの代わりにＮ、Ｎ、Ｎ’　Ｎ’　−テトラメチ
ルエチレンジアミン（１当量）の乾燥Ｔ）（Ｆ溶液を、
ブロムベネムを加える前に加えると実施例３４の表題ベ
ネム（Ｅ）−異性体（２８Ｘ１３♂）と（Ｚ）−異性体
（２９８３９％）を得た。
支四遣し１５ 実施例３４において、リチウムビス（トリメチルシリル
）アミドの代わりにナトリウムビス（トリメチルシリル
）アミドを用いて、実施例３４の標題のペネム化合物の
（Ｅ）−異性体（至）（３％）および（Ｚ）−異性体翰
（１１％）を得た。
実施例４６ 実施例３４において、リチウムビス（トリメチルシリル
）アミドの代わりにリチウムジフェニルアミドを用いて
、実施例３４の標題のペネム化合物＋７）（Ｅ）−異性
体Ｃ２１３Ｊ（１９％）　と（Ｚ）−異性体（ハ）（４
６％）を得た。
支１１支り 実施例４６において、最初の反Ｅ１ｍ度を一４０℃で行
った結果、実施例３４の標題のペネム化合物の（Ｅ）−
異性体（ホ）（１８％）と（Ｚ）−異性体（支）（４５
％）を得た。
友１九先り 実施例４６において、最初の反応温度を一２０℃で行っ
た結果、実施例３４の標題のベネム化合物の（Ｅ）−異
性体（至）（１７％）と＜２＞−異性体（ハ）（４２％
）を得た。
友１１Ｌ史 リチウムごス（トリメチルシリル）アミド溶液（Ｃ，９
３Ｍヘキサン溶液の１．５０　ｘｉ　）を乾燥ＴＨＦ＜
２ｘｌ）で稀釈した。次いでブロモベネム（１５：ＩＣ
，Ｒ３−水素原子、Ｒ’　　＝ｌ）　ＭＢ）　　（５０
０ｍｇ　）の乾燥ＴＨＦ（１６ｚｆ）溶液を撹拌しなが
ら、これに上記稀釈液を一度に添加し、−１６℃で１５
〜２０秒保持した。得られた混合物を撹拌、しながら、
１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキ
サルデヒド（ｉａｏｍｇ　＞の乾燥ＴＨＦ（４ｔｊ）溶
液で一度に処理した。ブロモヒドリンのリチウム塩（Ｉ
Ｄ、Ｒ’＝水素原子、Ｒ’　　＝Ｉ）　ＭＢ　　、Ｒ”
　＝１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル
。
Ｚ−ＯＬｉ　）の混合物を含有する、得られた溶液を、
さらに１５〜２０秒後に、再蒸留したトリフルオロ酢酸
無水物＜　０，５０　ｙｔｌ　）の乾燥ＴＨＦ（２ｔｆ
）溶液で一度に処理した。冷却浴をはずして混合物を５
分間撹拌した。トリフルオロアセテート（ＩＤ　　、Ｒ
’　＝Ｈ、Ｒ’　　＝ｌ）　ＭＢ、　ＲＩＬ＝　　１−
メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、Ｚ＝Ｏ
ＣＯＣＦ３）の混合物を含有する、得られた溶液を氷酢
酸（Ｃ，５ｙｆ）と亜鉛末（５００１１１（＋　＞とで
処理した。得られた混合物をはげしく撹拌し、さらに追
加の氷酢酸（Ｃ，５ｙｆ）と亜鉛末（５００１りとで処
理した。さらに１５分後、得られた混合物を実施例３４
と同様に処理して実施例３４の標題のペネム化合物の（
Ｅ）−異性体□（６９ｍｏ）と（Ｚ）−異性体（ハ）（
１３１ｍｇ　＞を得た。　・Ｆ２） ジフェニルアミン（Ｃ，２３Ｌ１．３６ｍ　ｍｏｌ）の
−１ＱＡ　　− ＴＨＦ（２５１ｆ）溶液を、−１０℃でアルゴン雰囲気
下、ｎ−ブチルリチウム［０，９３ｘｌ　　ｘ　　１，
５Ｍ（ヘキサン中）　、１．４０ｍ　ｍｏｌ］で処理し
た。２０℃で１０分、−７０℃で５分経過した後、次の
ものをすばやく連続的に添加した。
（１）　　ブロモペネム（１５：　Ｉｃ　、Ｒ”　＝水
素原子、Ｒ’　＝ｐＭＢ）　　（Ｃ，５ＯＬ１．３５ｍ
　ｍｏｆ）のＴＨＥ（５ｙｆ）溶液 （ｎ）１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カ
ルボキサアルデヒド ＨＦ（５ｆｆｆ）溶液 （至）無水酢酸（　０．４０　１！，４．３０ｍ　ｍｏ
ｌ＞のＴＨＦ（４ｙｆ）溶液 次いで冷却浴をはずし、１０分後に酢酸エチルと炭酸水
素ナトリウム水溶液を添加した。分離した有機相をブラ
インで２度洗い、ＭＣＩＳＯ４で乾燥して蒸発させた。
得られた油状物をＤＭＦ（２０ｉｆ）に溶解し、塩化ア
ンモニウム（　０．２２Ｑ　。
４、００ｓ　ｍｏｌ）　、Ｎ．　Ｎ，　Ｎ　−　、　Ｎ
−−テトラメチルエチレンジアミンジヒドロクロリド（
　０，１９Ｑ　。
７、ＯＯｍ　ｍｏｆ）および亜鉛末＜　０．２６Ｑ，４
．ＯＯｍ　ｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間撹拌後
、酢酸エチルと０、２Ｍクエン酸水溶液を加えた。分離
した有機相をブライン、炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び再度ブラインで２回洗い、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し
蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（シリカ、５０％
〜９０％の酢酸エチルのヘキサン溶液）に付し、最初に
ジフェニルアミンが得られ、次に、さきに得られたのと
同じ標題の化合物の（Ｅ）−異性体（支）（　　０．０
４２ａ，　８％ンと次いで（Ｚ）−異性体（ハ）（　　
０．３３ｉＪ　、６４％）とを順に得た。
ホスホラン（７）　（　５．Ｏａ　）のトルエン（５０
２Ｆ７）溶液を、窒素雰囲気下４時間９０〜１００℃で
加熱した。
得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン混合物
で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィに付して標題
のベネム化合物（３２；　ＩＣ　、Ｒ’　＝ＣＨａ　　
、Ｒ’　　＝ｒ）　ＭＢ）　　（　　１．１５ｇ）を固
体として得た。物性は次のとおり 融点＝１３１〜１３２℃（酢酸エチル／ヘキサンがらの
柱状結晶） 旋光度＝［α］，　　＝８８．７°　（ｃ　　１．Ｏｓ
　ＨＣＩ　ａ’）Ｕｖ：λｍａｘ　　（ＥｔＯＨ）　　
２０５（８１０８５０）。
２７４　（　ε５２５０）　、２８０　（　６　　５３
５０）　、３０７　（　ε５３００）　。
Ｉ　Ｒ　：　νｍａＸ　　（　ＣＨＣＩ　ａ　）　１８
００　、１７１０ｃｍ−”ＮＭＲ　：δｉｌｌ）Ｉｆ　
　（ＣＤＣＩ　３）　　２．３５　　（　３Ｈ。
ｓ　）　、３．８１　　（　　３Ｈ，ｓ）　、５．０６
　　（　　ＩＨ，　ｄ　、　Ｊ　　１．４Ｈｚ　）　、
５．１７および５．２３　（　２Ｈ．　ＡＢＱ　、　Ｊ
１２、ＯＯＨｚ　）　、５．６０　　（　　ＩＨ，　ｄ
　、　　Ｊ　　１．４Ｈｚ　）　。
６、８６　−　６．９２　　（　２＋−１．　ｒａ　）
　、７．３４　−　７．４０（　２Ｈ，ｍ　） （以下余白） 元素分析： Ｃ　　　Ｈ　　　Ｎ　　　Ｓ　　　Ｂｒ実測値　　４６
．６　　３．７　　３，６　　８，３　　２０．９％Ｃ
！；ｌー１１今ト１ヲヒ０４Ｓ としての　４６．９　　３，７　　３，６　　８，３　
　２０．８％計算値 マスベクトル：Ｍ”ｍ／ｅ　　　３８３ｎ−ブチルリチ
ウム溶液（　１．４９　Ｍヘキサン溶液１．７１１！）
を、アルゴン雰囲き下、撹拌中で一２０℃のジフェニル
アミン（４３０ｍｇ　）乾燥ＴＨＦ（２ｙｆ）溶液に添
加した。混合物を撹拌しながら１０間放置して室温まで
昇温させ、乾燥ＴＨＦを用いて５　、Ｏｙｉｌまで稀釈
した。上記のようにして作製したリチウムジフェニルア
ミドの溶液１．００ｙｆを、撹拌中のブロモペネム（３
２：　ＩＣ，Ｒ’　＝ＣＨ３、Ｒ’　　＝ｌ）　ＭＢ）
　　（１９２ｍＣＩ　）の乾燥ＴＨＥ＜４ｘｌ）溶液に
一１６℃で乾燥アルゴン雰囲気下で一度に添加した。−
７６℃で２分子１経過後、撹拌混合物を、１−メチル−
１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサルデヒド（
６７ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１，５１り溶液で一度に処理
した。ブロモヒドリンのリチウム塩（ＩＤ　；Ｒ’　＝
ＣＨａ　、Ｒ）′　＝１）ＭＢ、Ｒ′２＝　　１−メチ
ル−１，２，３−ｔ−リアゾール−４−イル、Ｚ＝ＯＬ
ｉ　）の混合物を含有する、得られた浴液を、さらに１
５〜２０秒後、無水酢酸（Ｃ，２ｚｆ）の乾燥ＴＨＦ　
（Ｃ，５１Ｎ）溶液で一度に処理した。冷却浴をはずし
、混合物を５分間撹拌した。アセテート（１０，Ｒ３＝
ＣＨ３、Ｒ’　　＝１）ＭＢ、Ｒ”＝　　１−メチル−
１，２，３−トリアゾール−４−イル、Ｚ＝ＯＣＯＣＨ
ｓ　）の混合物を含有する得られた溶液を氷酢酸（Ｃ，
２ｚＺ）と亜鉛末（１９２１１ＣＩ　）とで処理した。
得られた混合物を冷却することなり２０分間撹拌し、実
施例３０と同様に処理して２つのフラクションを得た。
極性の小さい方のフラクションが標題のベネム化合物の
（Ｅ）−異性体（３３：　ＸＢ、　Ｒ’　＝ＣＨ５、Ｒ
’　　＝Ｉ）　ＭＢ、Ｒ＝１−メチル−１，２，３−）
−リアゾール−４イル）　　（４９ｍａ　）を固体とし
て含有していた。その物性は次のとおりであった。
融点：１１８〜１７９℃（酢酸エチル／ヘキサンがらの
微小針状結晶） 旋光度［、（Ｚ　］、　　−３４６，９°　（Ｃ１，Ｃ
）−１ｃＩ　３中） Ｕｖ：λｌｌ１ａｘ　（Ｅｔ　ＯＨ）　　２２４（ε１
１１１６，６００）および２９４ｎｍ　　（１９０００
） Ｉ　Ｒ：　ｖｍａｘ　　（ＣＨＣｌ　ｇ　＞　１７７０
．１７０５ｃｍ−’ＮＭＲ：δ１）ｌ）ＩＩ　　（ＣＤ
ＣＩ　ａ　）　　２．３５　　＜　３Ｈ。
Ｓ　）、３．８１　　（３Ｈ，Ｓ　）、４．１４　　（
３Ｈ，ｓ　）。
５．２３　　（２Ｈ，ｓ　）　、６．２１　　＜　　Ｉ
Ｈ，ｄ　、　Ｊ　００７Ｈｚ　）　、６．８４　　（Ｉ
Ｈ，ｓ　）　、６．９０　　（２Ｈ，ｄ　。
Ｊ　８．７Ｈｚ　）　、７．３８　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ
　８．７Ｈｚ　＞　　。
８．７４　（ＩＨ，Ｓ　）　。
（以下余白） −１４，ｊ　　− 元素分析： ＨＮＳ 実測値　　　　５７．５　４．６　１４．Ｏ７，７％Ｇ
９Ｒ＋ＰＮ斗Ｏ斗Ｓ としての　　　５７．３　４，６　１４．１　８．０％
計算値 分子量（３９８，１０４９） マスベクトル：　Ｍ　　、　　３９８．１０４３極性の
大きい方のフラクションは、標題のベネム化合物の（Ｚ
　）　−異性体（３４：　ＸＡ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒゞ　
＝ｌ）　ＭＳ）　　（１０９１＋１（１）　’ｌｒ固体
トシテ含有していた。物性は次のとおり。
融点：　　１１６−１１７℃［酢酸エチル／ヘキサンか
ら塊状（ｎｕｇｇｅｔｓ　）　］ 旋光度＝［α］、　　＋　３６５．７°　（ｃ　　１．
０゜ＣＨＣＩａ中） Ｕｖ：λｌ１ａＸ　　（２％ＣＨＣｌ　ａ　／Ｅｔ　０
Ｈ）２８２ｎＩ１１（εｍ２３，０５０　）Ｉ　Ｒ：　
ｌ／ｌａＸ　　（ＣＨＣｌ　ｓ　）　１７７５．１７０
０ｃｍ−”ＮＭＲ：δＥｌｆ）ｌ　（ＣＤＣＩ　ａ　）
　　２．３３　　（３）（。
ｓ　　）、３．８０　　（３Ｈ，ｓ　　）、４．１２　
　（３Ｈ，ｓ　　）　　。
５．１７および５．２７　（２Ｈ，ＡＢＱ　、　Ｊ１２
．２Ｈｚ　）、　　６．４２　　（ＩＨ，ｄ　　、　　
Ｊ　　１．ＩＨｚ　　）、６．８９　　（２Ｈ。
ｄ、　　Ｊ　　８．７Ｈｚ　　）　、６．９９　　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　　Ｊ　　１．ＩＨｚ　　）　。
７．４０　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　８，７Ｈｚ　　）元素
分析： ＨＮＳ 実測値　　　　　５７，５　４，５　１４，１　７．５
％ＣｔｑＨ＋ｔＮｔｐＯ＊！； としての　　　　５７．３　４，６　１４．１　８．０
計算値 （分子量３９８．１０５０　） マスベクトル：Ｍ”　　３９８．１０６４釆ｍ呈」− ベネムエステル（３４）　　（１９９１１１１１＞の乾
燥ジクロロメタン（２ｆｆｆ）溶液を、乾燥再蒸留アニ
ソール（１，６ｆｆｊ）と乾燥ジクロロメタン（Ｃ，４
ｙｆ）との混合物による無水アルミニウムクロリド（１
６６ｍｇ　）の溶液（−４０℃で撹拌中）に２分間かけ
て滴下して加えた。−４０℃で１０間撹拌後、得られた
混合物をリン酸水素二ナトリウムの水溶液（Ｃ，５Ｍ。
１７ｘｌ）で処理した。得られた混合物を冷却せずに１
０分間撹拌し、珪藻上で濾過し、残渣を水で洗浄した。
濾液を合しＭＩＢＫ（５０ｚｆ）で分配し、得られた混
合物をはげしく撹拌し、１Ｍの硫酸を用いてｌ）Ｈを２
．０に調節した。有機相を分離し、水性相をＭＩＢＫ（
２回　Ｘ５ｊｉ）で再抽出した。
有機相を合して水で洗浄しく２回　×５−）、水（２０
厭）で再分配し、得られた混合物をはげしく撹拌し、０
，１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて注意深＜ｐＨを７
．０に調節した。水性相を分離し、蒸発させて小容積と
し、これを水で溶離するダイアイオンＨＰ２０ＳＳ（登
録商標）のクロマトグラフィに付した。適切なフラクシ
ョンを濃縮し凍結乾燥して、標題のナトリウム塩（３５
，ＸＡ、　Ｒ３＝ＣＨ５、Ｒ）′＝Ｎａ　、　Ｒ”　＝
　　１−メチ／Ｌ、−１，２，３−トリアゾール−４−
イル）　　（１００ｍ！＋　）を淡黄色固体として得た
。物性は次のとおりであった。
旋光度：［α］２：＋５２４°　（ｃ　　００２５　、
水中）Ｕ■：λｍａｘ　　（水）　　２８０　（εｔａ
　２０，４００＞および３７０ｎｍ　　（１，９００） Ｉ　Ｒ：　ｖ　ｍａｘ　　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　３７００
〜２７００，１７５０，１６８９、１６００．１５７７
ｃｍ　−” ＮＭＲ：δｐｌ）Ｉｎ　　（Ｄ２０）　　２．２４　　
（３Ｈ，Ｓ）　。
４．１１　　（３Ｈ，ｓ）　、６．４１　　（ＩＨ，ｄ
　、Ｊ　０．７Ｈｚ　）　。
７．１７　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　００７１−１ｚ　）　
、　　８．１２　　（ＩＨ。
Ｓ）。
丈ａ 護化） 撹拌された無水塩化アルミニウム（８釦ｇ）の乾燥再蒸
留アニソール（１，６ｚｆ）／乾燥ジクロロメタン（Ｃ
，４ｙｆ）混合溶液（−４０℃）に、ベネムエステル（
３３）　　（１００１ｉＪ　）の乾燥ジクロロメタン（
１１り溶液を、２分かけて滴下した。
−４０℃で１０分間撹拌した後、混合物をリン酸水素二
ナトリウム水溶液（Ｃ，５Ｍ、　　８．５１１＞で処理
し、実施例５３のようにして標題のナトリウム塩（３６
：ＸＳ、Ｒ３＝ＣＨ５、Ｒ％　＝Ｎａ、Ｒ１′２−＝１
−メチルー　１．２．３−　ｔ−リアゾール−４−イル
）（４２ｍｇ　）を淡黄色固形物として得た。
（α）’：　　：　−５０６°　（Ｃ１，０水中）Ｕ■
：λｌｌ１ａｘ　（Ｒ２０）　２８３（εｍ　１６，４
００）と３６６ｔ＋ｍ　　（２，７００） Ｉ　Ｒ：　ｖｒｔｒａｘ　　（ＫＢｒ　）　３７００−
２７００．１７４６．１６８６．１６０４．１５８５　
　ａｍ−’ ＮＭＲ：　６９９ｍ　　（Ｄ２　０）　　２．２４　　
（３Ｈ，ｓ　　）　。
４．１３　　（３Ｈ，ｓ　　）、　　６．２７　　（Ｉ
Ｈ，ｓ　　）。
６．８７　　（ＩＨ，ｓ　　）、　　８．６７　　（Ｉ
Ｈ，ｓ　　）。
実施例５５ ジフェニルアミン（Ｃ，２３９）を乾燥テトラヒドロフ
ラン＜ＴＨＦ）（２５ｙｆ）に溶解し、この溶液をアル
ゴン雰囲気下−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（１，４８Ｍ溶液、０．９３　ｘｌ　＞
を撹拌下加えた。冷却浴を除去し混合物を１０分間撹拌
した。次いでこのリチウムジフェニルアミド溶液を一７
０℃下で、乾燥ＴＨＦ（５ｙＺ）に溶解したｐ−メトキ
シベンジル（ＳＲ，６８）　　６−プロモペネム−３−
カルボキシレート（１５）（Ｃ，５ｇ）　、乾燥ＴＩ−
ＩＦ（５ｚＺ）中の１−メチルベンゾトリアゾール−６
−カルボキシアルデヒド（Ｃ，２５ａ）続いて無水酢酸
（Ｃ，４ｙＦ）で迅速にがつ充分に混合されるよう連続
処理した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温になるま
で０．５時間かけて撹拌した。次いで微細亜鉛粉末（Ｃ
，５！Ｊ　）と氷酢酸＜０．４１１＞を加え反応を更に
１［Ｉ間続けた。
反応物を酢酸エチル（７０ｘｌ）で希釈し亜鉛をセライ
トパッドで濾過除去した。濾液を、連続して飽和塩水（
３０ｘｌｘｊ回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液＜３０ｘ
ｌｘ２回）及び飽和塩水（３０ｊｆＸＩ回）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。
残漬を、ヘキサン：酢酸エチル（１：　　ｉ）で溶離す
るシリカカラム（１０１１１）のクロマトグラフィに付
して、標題のペネム（３７：　ＸＡ＋ＸＢ、Ｒ’　＝水
素、Ｒゞ　＝Ｉ）ＭＢ、Ｒ１′Ｌ＝　　１−メチルベン
ゾトリアゾール−６−イル）を分離不可能な異性体混合
物（Ｚ：Ｅ、　　１：　　１）　　（Ｃ，２４（Ｊ）と
して単離した。
ＪＲ：ｖｍａｘ　　（ＣＨＣｆｆ３）　１７８５．１７
１５および１６１５ｃｍ−” ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣρａ　）　　３．８２　　（
３Ｈ。
ｓ　）、　　４．５４　（１，５Ｈ，Ｓ　）、　　４．
５６　（１，５Ｈ。
ｓ　　）　、　　５．１５−５．３０（２Ｈ，ｍ　）　
、　　６．４３　　（Ｃ，５Ｈ。
ｓ　　）、　　６．６８　　（Ｃ，５Ｈ，ｓ　）　、　
　６．７６　　（Ｃ，５Ｈ。
ｓ　　）　、　　６．８５−７．０　　（２，５Ｈ，ｌ
　　）　、　　７．２１−７．４７（−）　、　　７．
８５−７．９５（１）　、　　８．２−８．３（■）及
び８．８５　　＜ｄ　、　Ｊ　　２．ＯＨｚ　）共に６
日；ＭＳ：実測値　Ｍ半　４３４ 実施例５６ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）６−（１−メチルベンゾ
トリアゾール−６−イルメチレン）ベネム−３−カルボ
キシレート（３７）　　（１８０＋ｎｇ　）　ヲ脱保護
化し、実施例５３に述べた塩化アルミニウム処置を用い
てナトリウム塩に変°換した。ＨＰ２０カラムクロマト
グラフィに付し凍結乾燥することにより、生成物（３８
：　ＸＡ＋ＸＢ、Ｒ’　＝水ＩＲ’、＝Ｎａ　、Ｒ”　
＝　　１−メチルヘンブトリアソール−６−イル）を異
性体混合物（Ｚ：Ｅ、１：　　１）（３０ｍａ）として
単離した。
ＴＲ：　ｖｍａｙ、　　（ＫＢｒ　　）　１７６０と１
６１０ｃｍ−１ＨＭＲ：δ（Ｄ２０）　　４．４５　　
（３Ｈ，２ＸＳ　）　。
６．３８　　（Ｃ，５Ｈ，ｓ　）　　６．５５　　（Ｃ
，５Ｈ，ｓ　）　。
８．７１　　（Ｃ，５Ｈ，ｓ　）、　　６．８６　　（
Ｃ，５Ｈ，ｓ　）。
７．０２　　（Ｃ，５Ｈ，ｓ　＞、　　７．１１　　（
Ｃ，５Ｈ，ｄ　、　Ｊ９Ｈｚ　＞、　　７．１８　　（
Ｃ，５Ｈ，ｓ　）、　　７．５７　　（Ｃ，５Ｈ，ｓ　
）　、　　７．６４　　（Ｃ，５Ｈ，ｄ　、史９ｌ−１
ｚ）。
７．７２　　（Ｃ，５Ｈ，ｄ　、　Ｊ　　９）−１ｚ　
）、　　７．７７　　（Ｃ，５Ｈ，ｄ　、　Ｊ　　９Ｈ
ｚ　＞、　　７．９１　　（Ｃ，５Ｈ，ｓ　＞。
実施例５７ ジフェニルアミン（２３３１１１０＞の乾燥テトラヒド
ロフラン＜２５ν！）溶液に、アルゴン雰囲気の一２０
℃下でｎ−ブチルリチウム（１，４９Ｍのヘキサン溶液
０．９２５ｒｆ）を加えた。冷却浴を１０分間かけて除
去し温度を一７６℃に低下させた。迅速に撹拌しながら
以下の成分： 乾燥テトラヒト０フラン（５ｚｆ）中の（５Ｒ２ＢＳ　
）　Ｉ）−メトキシベンジル６−プロモペネムー３−カ
ルボキシレート（１５）　（Ｃ，５ｇ）　、乾燥テトラ
ヒドロフラン（３ｉｆ）中の１−アセチル−５−エトキ
シカルボニル−３−ホルミル−２−ピラゾリン（Ａ、　
Ｆ、　Ｎｏｅｌｓ、　Ｊ、　Ｎ、　Ｂｒａｈａｍ。
Ａ、Ｊ、Ｈｕｂｅｒｔ及びＰｈ、　　Ｔｅｙ５ｓｉｅ、
。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３４．３４９５．１９７８）
　（Ｃ，４８ｇ）　、及び最後に純無水酢酸（Ｃ，４ｘ
ｌ　＞　、を連続して加えた。冷却浴を除去し１０分間
撹拌した後、氷酢酸（Ｃ，４ｔｆ）及び亜鉛細粉（Ｃ，
５９）で処理した。
得られた懸濁物を室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチ
ルで希釈し、セライトで濾過して飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。溶剤を留去し残渣をｎ−ヘキサン
／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルのクロマ
トグラフィに付すことにヨリ、ｍＷｉ（Ｄエステ）Ｌｉ
　（３９：　ＸＡ、　Ｒ”　＝水素。
Ｒ′＝Ｅ）ＭＢ、Ｒ”　＝　　１−アセチル−５−エト
キシカルボニル−２−ピラゾリン−３−イル）を、ピラ
ゾリン環の５位でのジアステレオ異性体混合物（１，６
：　　１）からなるガム状物（Ｃ，２０４ｇ、　　収率
３０％）として得た。
ＵＶ　　二　νｎ＋ａｘ　　（Ｅｔ　　ＯＨ）　　　２
２５（ε１９　１００）　　と３１６ｎｌ　　（ε２２
，０００）　。
Ｉ　Ｒ：　ｖｍａｘ　　（ＫＢｒ　）　１７８４．１７
４４．１７１１及び１６７０Ｃ１１−” ＮＭＲ：δ（ＣＤＣρｓ　）　　１．２２−１．３３（
７、２ｘ３１−１．異性体Ａと８＞、２．３８と２．３
９各々（３Ｈ，ｓ、異性体Ａと８）、３．０２と３．３
７　　（２Ｈ。
ＡＢＸ、止７．５．１２．８と１８．１Ｈｚ　、異性体
Ｂ）、３．０４　　と　３．３１　　（２日、　八ＢＸ
、　正６，５．　１２．８と１７．９）１ｚ　、異性体
Ａ　）　、　　３．８２と３．８３各々（３Ｈ，ｓ、異
性体Ａと８）、　　３．１９−４．３　（２ｘ２Ｈ。
ｍ、異性体Ａとａ＞　、　　４．９３　　（１）’ＩＩ
、　ｄａ、　Ｊ　６．５と１２．８Ｈｚ　、異性体Ａ）
　、　　４．９４　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ７．５と１２
．８ｌ−１２　、異性体Ｂ　）　、　　５．１８と５．
２４（２Ｘ２Ｈ，ＡＢＱ　、　Ｊ　　１２Ｈ２、異性体
Ａと８）。
６．３７　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　ＩＨｚ　、異性体Ｂ）
。
６．３８　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　　ＩＨｚ　、異性体
Ａ）。
６．６７　（ＩＨ，ｓ　、異性体Ｂ）、　　６．７４　
　（ＩＨ。
Ｓ、異性体Ａ　）　、　　６．８７−６．９４　（２ｘ
２Ｈ、ｍ　、芳香族、異性体Ａと８＞　、　　７’、２
６　　（２ｘＩ　Ｈ，ｓ　、異性体ＡとＢ）　、　　７
．３２−７．３９（２ｘ２Ｈ，ＩＩｌ、芳香族。
異性体ＡとＢ）。
実施例５Ｂ アルゴン雰囲気の一４０℃下で、撹拌された無水塩化ア
ルミニウム（１００ｍｇ　）の再蒸留アニソール（５ｙ
り／ジクロロメタン（１１１ｆ）混合溶液に、（５Ｒ）
ｐ−メトキシベンジル（Ｚ）−６−（１−アセチル−５
−エトキシカルボニル−２−ピラゾリン−３−イルメチ
レン）ペネム−３−カルボキシレート（３９）　　（２
００ｍ！Ｉｔ　）の乾燥ジクロロメタン＜２ｘｌ）溶液
を滴下した。−４０’Ｃで１０分撹拌した後、混合物を
正すン酸水素二ナトリウム水溶液（Ｃ，５Ｍ溶液を９ｘ
ｌ）で処理した。この混合物を室温に到達させ溶液の−
を７．０に調整した。次い一１０ロー で反応混合物をセライトで濾過した。水溶液を分離し、
減圧下で濃縮し、ダイヤイオンＨＰ２０ＳＳ（商標）の
クロマトグラフィに付してアセトン（Ｃから１０％）／
水で傾斜溶離した。カラム画分をＵｖ分光法でモニター
した。適切な両分を合し凍結乾燥して標題のナトリウム
塩（４０：ＸＡ。
Ｒ”　＝水１．　Ｒ＝Ｎａ　、　Ｒ′２は坦と同じ）（
４９ｍｇ　）を淡黄色固形物として得た。
ＵＶ：λｍａＸ　　（Ｈ２０）　３０６ｎｍ　　（ε　
１８６８８）　。
２１０ｎｍ（ε１１６４０）　。
Ｉ　Ｒ：　ｖｍａｘ　　（ＫＢｒ　）　２８００−３７
００．１７５０゜１６７４．１６０４．１５５１ａｎ−
１ＨＭＲ：δ（Ｄ２０）　１．２７　（２Ｘ３Ｈ，ｔ’
、異性体Ａと８）　、　　２．４０　（２ｘ３）−１，
ｓ　、異性体Ａと１３）、　　３．１６　　（ＩＨ，Δ
ＢＸ、　史６．２と１８．３Ｈ２。
異性体Ａ）　、　　３．２９　　（ＩＨ，ＡＢＸ、　Ｊ
　６．２と１８．２Ｈｚ　、異性体Ｂ）、３．５１　　
（ＩＨ，ＡＢＸ。
Ｊ　　１２．４と１８．２Ｈｚ、異性体Ｂ）、　　３．
６１　　（ＩＨ。
ん亀Ｘ、Ｊ１２，６と１８．４Ｈｚ　、異性体Ａ）。
４．２５　　（２Ｘ２Ｈ，Ｑ　、異性体ＡとＢ）。
−１ち　７− ４．９６−５．０９（２ｘｌＨ，ｍ　、異性体ＡとＢ）
。
６．５６　　（２ｘＩＨ，ｓ　、異性体Ａと３）、６．
８８（１Ｈ，ブロードなＳ、異性体Ａ）、　　６．９０
　　（ＩＨ，ブロードなＳ、異性体１３）、　　７，１
０　　（１Ｈ。
Ｓ、異性体Ａ＞　、　　７．１１　　（１）１．　ｓ　
、異性体Ｂ）９ホスホラン＜　　７）　　（６９，８（
１＞のアセトニトリル（１６００厭）溶゛液を撹拌し、
４−ジメチルアミノピリジン（１６，７０）　、及び硝
酸銀（２３，２ｇ）のアセトニトリル（７５ｙｆ）溶液
で連続的にすばやく処理した。室温で０．５時間撹拌し
た後、溶液を５℃に冷却し、４−ジメチルアミノピリジ
ン（１２，９ｉ；ｌ　）、蟻酸−酢酸無水物（８４ｙ１
）及びヨウ化ナトリウム（１５８（１）で連続的にすば
やく処理した。冷却浴を除き撹拌を０．５時間続けた。
混合物を撹拌下の酢酸エチル（１６００ｚｆ　）及び水
（１６００ｔｆ）に注入し、セライトで濾過した。濾液
を分離し、有機相を５％のクエン酸（５００ｙｆ　）　
、飽和重炭酸ナトリウム（５ｏｏｙｒｘ　２回）及び塩
水（５００１）で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、濾液を濃縮し、残漬をシリ
カゲル（７００（１）のクロマトグラフィに付した。２
５％酢酸エチル／石油エーテル（６０−８０）の溶離液
を酢酸エチル／石油エーテルで再結晶させることにより
標題の化合物（１５：　ＩＣ，Ｒ３＝水素、Ｒ”：％＄
％ＩＣ（ＩＭＢ）を白色固形物（２５，１（＋　）とし
て得た（分光器によるデータは実施例５で作製された物
質を構成する）。
実施例６０ 無水酢酸の代わりにイソブチルクロロホルメート（Ｃ，
５６１１）を用いて、実施例５０の手順をくり返した。
これにより１部の（Ｅ）−異性体（桃）に対し３部の（
Ｚ）−異性体く坦）を含む粗製生成物を得た。
叉Ｍ　ＩｊＪ予二り 無水酢酸の代わりにごバロイルクロリド（Ｃ，５３１１
）を用いて、実施例５００手順をくり返した。これによ
り１部の（Ｅ）−異性体（担）に対し４部の（Ｚ）−異
性体（２ｉ）を含む混合物を得た。
ｍ口ＬＬ 粗メシレート中間体の還元脱離を実施例５０の方法に従
って行なう以外実施例３２の手順をくり返した。これに
より、２部の（Ｅ）−異性体（坦）に対し５部の（ｚ）
−異性体（担）を含む粗生成物を得た。
ジクロロメタン（１０１Ｚ）中のブロモヒドリン（胆）
混合物（異性体Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの約４：１：１：１の
混合物）　　（Ｃ，２５（１）を、ピリジン（Ｃ，２０
ｘｉ　）とベンゾイルクロライド（Ｃ，２４ｘｌ　）で
２０℃下１６時間処理した。溶液を塩水、５％クエン酸
水溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、次いで
残漬をヘキサン／酢酸エチル混合液で溶離するシリカゲ
ルのクロマトグラフィで精製して対応するベンゾエート
（Ｃ，２３ｇ）を無色油状物として得た。ＬＪＶニジｍ
ａｘ（フィルム）　１８０５゜１７２０ｃｍ−”。
この物質（ｏ、ｏａｇ）をＤＭＦ（２ｉ＋７）に溶解し
、亜鉛（ｏ、ｏ４ｇ＞及び塩化アンモニウム（Ｃ，０３
にＩ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチ
ルを加え、溶液を、５％クエン酸水溶液、塩水、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液及び塩水、で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発することにより、１部の（Ｅ）−
異性体（２８）に対し５部の（Ｚ）−異性体（岨）を含
む粗生成物を得た。
ジフェニルアミン（Ｃ，５１１１）のＴＨＦ（１０ｉｆ
）溶液に２０℃下、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍのへ
キサン溶液１．Ｏｘｌ＞を加えた。溶液を一１０℃に冷
却し、（ＳＲ，６８）ｌ）−メトキシベンジル６−プロ
モペネム−３−カルボキシレート（１，０１１１）のＴ
ＨＦ（３１り溶液を加え、次いで臭素（Ｃ，１３１りの
ヘキサン（２ｘｌ）溶液を加えた。
冷却することなく２０分撹拌した後、酢酸エチル及び飽
和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発し、次いで残渣をエーテルで二
回結晶化させ、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルの
クロマトグラフィで精製することにより、標題の化合物
（４１：　ＩＣ，Ｘ＝Ｙ＝Ｂｒ、　　Ｒ’−水素、　Ｒ
’　＝ｌ）　ＭＢ）　　（Ｃ，６９）を白色針状晶とし
て得た。
ｍ、　Ｄ、　　１４８６−１５０℃ 〔α〕。＋４５．３°　（Ｃ１，０，ＣＨＣρ３）Ｕｖ
：λｍａｘ　　（Ｅ　ｔ　ＯＨ）　２８０ｎｍ　　（ε
ｍ８，０００＞Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ　　（ＫＢｒ　）　
１７９１．１６９７ｃｍ−’ＮＭＲ：δｐｐＩＩＩ　　
（ＣＤＣＱ３）　　３．８１　　（３Ｈ。
ｓ　）、　　５．２０　　（２Ｈ，ＡＢＱ　）、　　６
．２４　　（ＩＨ。
ｓ）　　６．８９　　＜２８．ｄ、Ｊ　　８Ｈｚ）、　
　７．３０　　（２Ｈ，ｄ　　、　　Ｊ　　　８Ｈｚ　
　）、　　　７．３４　　　（１Ｈ，Ｓ　　）。
元素分析： １ｉ九１１ ジクロロメタン＜４ｘｌ）中の（５Ｒ）ｐ−メトキシベ
ンジル６．６−ジブロモペネム−３−カルボキシレート
（４１）　　（Ｃ，２３ＣＩ）　ヲ、−４０℃下ｒ、塩
化アルミニウム（Ｃ，１３Ｑ）のジクロロメタン（１１
り／アニソール（２）ｆ）溶液に５分かけて加えた。−
２０℃で２０分後、リン酸水素二ナトリウム水溶液（Ｃ
，５Ｍ　；　２０ｘＩ　）を加え、混合物をセライトで
濾過した。有機相を分離しエーテルで洗浄した後−を２
としメチルイソブチルケトンで抽出した。
この有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発した後、残渣をベトロール（ｐｅｔｒｏ＋　＞
で合することにより、標題の酸（蚊：ＩＣ，Ｘ＝Ｙ’　
＝Ｂｒ　、Ｒ”　＝Ｒ’　＝水素）（ｏ、ｏｅｇ）を白
色粉末として得た。
ｒｎ　、　ｐ　、　　１３５−１５０℃（分解）Ｉ　Ｒ
：　ν１ＩｌａＸ　　（ＫＢｒ　）　１７９５．１６６
３ｃｍ−’ＮＭＲ；ａｌ）ｌ）ｍ　　（アセトン−６６
）　　６．５４　　（ＩＨ，ｓ　）、　　７．７１　　
（１Ｈ，ｓ　）。
宜」目引旦Ｊ− （５Ｒ）ｐ−メトキシベンジル６．６−ジブロモペネム
−３−カルボキシレート（リー）　　（Ｃ，１４ｇ）の
ＴＨＦ（５１り溶液（−７０℃）を、臭化メチルマグネ
シウム（３Ｍエーテル溶液０．１５１り、Ｔ）−ＩＦ（
２ｙｆ）中の１−メチル−１，２，３−トリアゾール−
４−カルボキシアルデヒド（Ｃ，０５ｏ）及びＴＨＦ（
１ｉｆ）中の無水酢酸（Ｃ，１０′Ｉ！）で連続して処
理した。冷却することなり２０分後、酢酸エチルを加え
、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸
エチル／ヘキサンの混合物で溶離するリシカゲルのクロ
マトグラフィで精製することにより、標題の化合物（２
Ｌ）の４種の異性体混合物（Ｃ，０３ａ）を得た。
ＮＭＲ；δ０１１１１１　２．０４　、　２．１８　、
　２．２１　　（３Ｈ。
各々ｓ＞　　３．８３　（３）−１，ｓ）、　　４．１
２　（３Ｈ，ｓ）、　　５．２６　　（２Ｈ，ｍ　）、
　　６，１９．　６，４０．　６，５０゜６．６４　、
　　（ＩＨ，各々ｓ　）　、　　６．９−７．９（７Ｈ
。
ｍ）。
１ｉ九６７ ｐ−メトキシベンジル６−クロロペニシラネート （−ＬＸの作製） 三臭化リン（Ｃ，７５１ｆ）の乾燥エーテル（２ｚｆ）
溶液を、ｐ−メトキシベンジルアルコール（３，３０）
とピリジン（２滴）の乾燥エーテル（３０ｚｆ）溶液に
０℃下加えた。冷却することなり２０分撹拌後、溶液を
塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液さらに塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
得られた残渣のＤＭＦ（２ｙｆ）溶液を、ベンジルアン
モニウム６−クロロペニシラネート（Ｎ。
Ｐ、　Ｑｅｎｓｎ＋ａｎｔｅｌ　ｅｔ　　ａｌ、　Ｊ、
　Ｃ，Ｓ、　ＰｅｒｋｉｎＩ　Ｉ　、　１７２５　（１
９８０）参照・）　（６，７ａ　）のＤＭＦ（３０Ｊｆ
）溶液に加えた。２０℃で２時間後、溶液を酢酸エチル
で希釈し、゛塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩
水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶離す
るシリカゲルのりＯマドグラフィに付すことにより、標
題のエステル（４３，Ｉ　Ｘ、　Ｘ＝ＣΩ、　Ｙ１＝水
１．　Ｒ’　＝ｌ）　ＭＢ）を半固形物（２，Ｏｏ　）
として得た。
ＮＭＲ＋　　δｐｐｍ（ＣＤＣΩ３　）　　１．４＜　
　３８．ｓ　　）１．６（３Ｈ，ｓ　　）、　　　３．
８（３Ｈ，ｓ　　＞、　　４．４（ＩＨ，ｓ　　ン　、
　　　　４．７（ＩＨ，ｓ　　　＞、　　　　５．１（
２Ｈ，、ｓ　　　）。
５．３＜　　１８．ｓ　　）、　　６．９（２）１．ｄ
　　、Ｊ　　８Ｈｚ　　）。
７．３（２＠、　　ｄ　　、　　史８ｌ−１ｚ）。
大１Ｕ引症１」− ｍ−クロロ過安息香酸（１，１ｇ）を、ｐ−メトキシベ
ンジル６−クロロペニシラネート（■）（２，０！］　
）の酢酸エチル（１０ｊｉ）溶液に０℃下加えた。１５
分後、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液及び塩水（２回）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジエチルエ
ーテルで結晶化させることにより標題のスルホキシド（
４４；ＸＩ。
化合物リーと同じ記号）　　（１，３（Ｊ　）を得た。
ｍ、ｐ、１０２′″−１０４℃ ＮＭＲ：δ１ｌｌ）ＩＩＩ（ＣＤＣΩ３）１．１（３Ｈ
。
ｓ　）、　　１．７（３１−１，ｓ　＞、　　３．９（
３１−１，ｓ　＞。
４．６（３Ｈ，ｓ　）、　　５．２（２Ｈ，ｒｅ　）　
、　　５．３（２Ｈ，ＡＢＱ　＞、　　７．１（２Ｈ，
ｄ　、Ｊ　　８Ｈｚ　）。
７．５（２Ｈ，ｄ　、止８Ｈ２）。
実施例１１に記載した方法を用いて、ｐ−メトキシベン
ジル６−クロロペニシラネート−１−オキシド（仕）　
　（１，９ｉ１１　）を、２，２．２−トリクロロエチ
ルプロビオレート（１，０（１）　、次いでトリエチル
アミン、そして最後に三臭化リン／ＤＭＦと反応させる
ことにより、（３Ｓ、　　４Ｒ）　　３−クロロ−ｉ−
（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メ
チルプロパー１−エニル）−４（Ｅ　）　−（２−（２
，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）エチニルチ
オ〕アゼチジンー２−オン（什：ｘｘ　Ｉ　１．Ｘ＝Ｃ
Ｌ　Ｙ”　＝Ｒ’　＝水素。
Ｒ＝ｐ　ＭＢ、　Ｒ”　＝ｔｒａｎｓ　−ＧＯ２ＣＨ２
０に Ｃρ３）を黄色ガム状物（１，４ｏ　）として得た。
ＮＭＲ：δｐｐＨ１（ＣＤＣΩ３　）　　２．０．　　
（３Ｈ。
ｓ　）　　２．３（３Ｈ，ｓ　＞、　　３．８（３Ｈ，
ｓ　＞、　　４．８（３Ｈ，ｍ　）、　　５．２（３Ｈ
，ｖａ　）、　　６．０（ＩＨ。
ｄ、史１５Ｈｚ　）　、　　６．９（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ
　８Ｈ２）　。
７．３（２日、　ｄ　、史８Ｈｚ　＞　、　　７．６（
ＩＨ，ｄ　。
Ｊ１５Ｈ２）。
実施例６７ｄ 実施例１４に記載した条件で、アゼチジノン（リー）　
　（１，３（Ｊ　）を、標題のベネム（組：ｒｃ。
Ｘ：％＄％ＩＣ（１，ＹＬ＝Ｒ”　＝水１に、Ｒ”　＝
ｐ　ＭＢ）（Ｃ，１５０）に変換しエーテルからの針状
晶として得た。
ｍ、ｐ、７４−７６℃ Ｕｖ：λｍａｘ　　（Ｅｔ　ＯＨ）３２１ｎｍ　　（８
ｍ　　　７２００）ＩＲ：　νｍａＸ　　（ＫＢｒ　　
）　１７８９．　１７０５ｃｍ−’ＮＭＲ：δＤｌｌｌ
ｌｌ　　（ｃＤｃＩ　３　）　　３．８２　　（３Ｈ。
ｓ　）　、　　５．１３　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　　
１．５と　１．ＯＨｚ　　）　。
５．２１　　（２Ｈ，ＡＢＱ　）、　　５．７０　　（
１）１．　ｄ　、　　Ｊｌ、５Ｈｚ　＞、　　６．８８
　　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ　　８．ＯＨｚ　＞。
７．３５　　（２Ｈ，ｄ　、史８Ｈｚ　）　、　　７．
２１　　（１）（。
ｄ　　、　　Ｊ　　１．ＯＨ１）。
実施例６８ａ 実施例２ｄに記載の方法を用いて、ｐ−メトキシベンジ
ル６−クロロベニシラネート−１−オキシド（４４）、
　（１，１Ｇ　）を変換して、（３Ｓ、４Ｒ）−１７ハ ４−（ベンゾチアゾール−２−イルジチオ）−３−クロ
ロ−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
−２−メチルプロパー　１−エニル）アゼチジン−２−
オン（４７：ＸＩＸ　、Ｒ＝ｐＭ３　、Ｈｅｔ−ベンゾ
チアゾール−２−イル、Ｙ１＝水素、Ｘ、＝　ＣＱ　）
　　（１，６ｇ）を黄色油状物として得た。
ＩＲニジｍａ×　（フィルム）　　１７９５．１７２５
ａｍ−”ＮＭＲ：δρｐＩＩｌ　（ＣＤＣρａ　）　　
１．９（３Ｈ，Ｓ　）、　　２．１（３Ｈ，ｓ　）、　
　３．８（３Ｈ，ｓ　）、　　ｓ、。
（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　　１，１）−１２　）、　　５．
２＜　２８　　、ＡＢｑ　）、　　５．３（ＩＨ，ｄ、
Ｊｌ、ＩＨ２＞　、　　ｅ、ｓ−ｇ、１（８Ｈ，ｌｌ１
）。
実施例２ｅの方法を用いて、アゼチジノン（４Ｌ）（１
，５Ｑ）を、無色油状の（３８，４Ｒ）　　４−アセチ
ルチオ−３−クロロ−１−（１−ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル−２−メチルプロパー１−エニル）ア
ぜチジンー２−オン（恨：ｘｍ　　。
Ｒ’　　＝ｌ）　ＭＳ　　、Ｑ＝７ｔ’チル、Ｙ”　＝
水素、Ｘ＝ＣΩ）　　（Ｃ，４ｑ　）に変換した。
ＩＲ：）、ｌｌｌ１ａＸ（フィルム）　　１７９０．１
７２０ＣＩ１１−’ＮＭＲ：δ１）ｌ）ｌ（ＣＤＣρ３
）　　２．０（３Ｈ，ｓ　）、５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　
２Ｈｚ＞、７．０（２Ｈ，ｄ。
Ｊ　８Ｈｚ　＞、　　７．５＜　２８．　ｄ　、　Ｊ　
８Ｈｚ　）。
チオールアセテート（限）　　（Ｃ，４ｇ）の酢酸エチ
ル溶液を一６５℃で１時間オゾン化した。過剰のオゾン
をアルゴンでパージし、酢酸エチル及びトルエンを加え
、溶液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエンが蒸発し始める迄
蒸発させた。トリフェニルホスフィン（１，０１３）及
び亜リン酸トリエチル（Ｃ，２ｙｊ）を加え、溶液を２
０℃で１８時間放置した。これを、酢酸エチル／ヘキサ
ン混合液で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィに付
すことにより、（３Ｓ、４Ｒ）　　４−アセチルチオ−
３−クロロ−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−　１−トリノエニルホスホラニリデンメチ／
Ｌ／）　７ｔチシン−　２−ｔン（４９：ＸＶＩ　　、
Ｒｘ＝ｐ　ＭＢ．、、Ｘ：％＄％ＩＣ（１　）　　（　
０．２５ａ）を黄色油状物として得た。
ＩＲニジｍａｘ（フィルム）　１７８０，１７００．１
６３０ａｍ−’実施例４の方法を用いてホスホラン（４
９）（　２．４０　）を、（　３Ｓ．４Ｒ）　　３−ク
ロロ−１−（　１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル−１−トリフェニル−ホスホラニリデンメチル）ア
ゼチジン−２−オン−４−チオレート銀（５ｖ：ＸＶＩ
Ｉ　　、Ｒ　　−ｐＭＢ　　、Ｘ＝Ｃｌ　　（　　１．
ｈ　）を褐色粉末として得た。
■ＲニジＩｌｌａｘ（フィルム）　　１７７０．１６１
００１−”銀に！ｉｌ　（５０）　　（　　１．６０　
）を０℃のアセトニトリル（３０ｉｆ）に溶解し、蟻酸
−酢酸無水物（　２浦）、４−ジメチルアミノピリジン
（　０．３＋Ｉ＋　）及びヨウ化ナトリウム＜　３．５
ｇ）で処理した。０℃で２０分後、酢酸エチルを加え、
混合物を濾過した。濾液を、５％のクエン酸水溶液、塩
水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水（２回で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。２０℃で１時間後
、溶液を蒸発し、残渣をジクロロメタンで溶離するシリ
カゲルのクロマトグラフィで精製することにより、実施
例６７ｄで得られたものと同一のベネム（４６）（Ｃ，
２（＋　）を得た。
実施例６９ （５Ｒ，６Ｓ）　６−クロロペネム−３−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（４６）（Ｃ，ｔ６ｇ）の
ＴＨＥ（４ｍＩ２）溶液を一７０℃でリチウムへキサメ
チルジシラジド（Ｃ，９Ｍヘキサン溶液の０．６０ｍ１
２）、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カ
ルボキンアルデヒド（Ｃ，０７ｇ）のＴＨＦ　（３ｍＣ
溶液、および無水酢酸（Ｃ，２０ｍ１２）で急速にしか
ち連続して処理する。冷却せずに１０分後、酢酸エチル
を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄
し、（Ｍｇ５Ｏ−）乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサン混液
で溶出して精製すると、表題化合物の全４種異性体（５
１，ＩＤ、Ｘ＝Ｃ（２，Ｒ”Ｈ，Ｒ”＝ｐＭＢ、Ｚ＝Ｃ
Ｈ３ＣＯＯ−、Ｒ”＝１−メチル−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル）の混合物を帯灰白色泡状物として得
た（Ｃ．ｌＯｇ）。
ＩＲＬＩ　ｍａｘ：　（液膜）　１８００，１７５０．
１７１０ｃｍ−’ＮＭＲ（５ｐｐｍ　（ＣＤＣ１３）：
２．０５，２．１５，２．１９（３Ｈ，各ｓ）。
３．８（３１，ｓ）、４．１（３１（、ｓ）、５．２（
２１（、ｍ）、６．Ｑ、６．２，６．４゜６．６（１１
（、各ｓ）、６．９（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．５（
２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）。
７．２，７．３．７，６，７．８（３Ｈ，各Ｓ）実施例
７０ ＸＶＩＩ［） アゼチジノン（７）　（１，１ｇ　）　（実施例２ｈ参
照）のアセトニトリル（２０ｍ１２）溶液を２０°Ｃで
硝酸銀（Ｃ，：（ｇ）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（Ｃ，２ｇ）で処理した。２０℃で４０分後、この溶
液を０°Ｃに冷却して４−ジメチルアミノピリジン（Ｃ
，２ｇ）、ベンゾイルクロリド（Ｃ，２ｍｆｆ）とヨウ
化ナトリウム（Ｃ，６ｇ）を加えた。０℃で１０分後、
混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、５％
クエン酸水溶液、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２
回、および食塩水で３回洗浄し、（Ｍｇ５Ｏ，）乾燥し
て蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付
し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出して精製すると、
表題のホスホラン（５２，ＸＶｎＩ。
Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ”・フェニル）を樹脂状物として得た（Ｃ
．３ｇ）。
ＩＲｖ　ｍａｘ：　（液膜）　：　１７８０，１６７０
．１６３０ｃｍ”実施例７１ （３Ｓ、４Ｒ）４−ベンゾイルチオ−３−ブロモ−１−
（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル＝１−ト
リフェニルホスホラニリジンメチル）アゼチジン−２−
オン（５２）　（Ｃ，３ｇ）のトルエン（５ｍｆｆ）溶
液を４時間加熱還流し、ついで冷却して、シリカゲルク
ロマトグラフィに付し、ジクロロメタンで溶出すると、
表題化合物（５３，ＩＣ，Ｒｘ・１）ＭＢ、Ｒ３＝フェ
ニル）を、エーテル／石油エーテルから針状晶として得
た（Ｃ．１ｇ）。
ｍ　＋）　１０２°−１０４℃ ＩＲ：　Ｌｌ　ｍａｘ：　（液膜）　１８００．１７１
０ｃｍ−’ＮＭＲ６ｐｐｍ　（ＣＤＣ１，）：３．８（
３Ｈ，ｓ）、５．１（２Ｈ，ｓ）、５．２（ＩＨ，ｄ、
１２）１ｚ）、５．８（ＩＨ，ｄ、１２Ｈｚ）、６．９
（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）。
７．４（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．４（５Ｈ，ｓ）実
施例７２ 実施例５０に記載の方法を用い、ｐ−メトキシベンジル
（５Ｒ，１３Ｓ）６−ブロモ−２−フェニルペネム−３
−カルボキシレート（５３Ｘ０．１３ｇ）から、表題ノ
化合物（、＋４；ＸＡ、Ｒｘ＝Ｉ）ＭＢ、Ｒ３＝７　エ
ニーＪｖ、　Ｒ”４−メチル−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）（Ｃ，０３ｇ）を黄色針状結晶として得
た。その物性は次のとおりであった。
融点＝１５９〜１６１℃（Ｅｔ　、０）ＩＲ：　！／　
ｍａｘ　（ＫＢｒ）１７６３．１７０２ｃｍ−’ＮＭＲ
：δｍａｘ（ＣＤＣ１３）３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．
１４（３Ｈ，ｓ）、５．１９（２Ｈ，ＡＢｑ）、６．５
８（ＬＨ，ｓ）、６．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７
．１５（ＬＨ，ｓ）、７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）、７
．６７（ＩＨ，ｓ）。
実施例７３ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチ
ル−１，２，３−）リアゾール４−イルメチレン）−２
−フェニルペネム−３−カルボキシレート（５４８２０
ｍｇ）のジクロロメタン（Ｃ２ｍｇ）溶液を、−４０℃
で、塩化アルミニウム（１３ｍｇ）のアニソール（Ｃ２
ｍＱ）／ジクロロメタン（Ｃ，１ｍ（り溶液に添加した
。−４０８Ｃで１０分間後、リン酸水素二ナトリウム水
溶液（Ｃ，５Ｍ、　２ｍＱ）を添加した。得られた混合
物をセライトで濾過し水で洗浄した。濾液の水性部分を
エーテルで２回洗い次いてｐＨを２に調整した。沈澱し
たペネムの遊離酸を集め次いでｐＨを７として水ととも
に撹拌した。濾過して凍結乾燥することによって表題の
ペネム（５５，ＸＡ、Ｒ″＝Ｎａ、Ｒ３＝フェニル、Ｒ
１２は化合物５４と同じ）（８ｍｇ）を黄色粉末として
得几。
ＵＶ＋λｍａｘ（ＨｔＯ）２８Ｏｎ＋ｎ　（εｍ　２０
．６００）！Ｒ：　νｍａｘ　（ＫＢｒ）１７６４．１
５９２ｃｍ−’ＮＭＲ二　δ　ｐｐｍ（Ｄ２０）４．１
４（３Ｈ，ｓ）、６．６２（ＬＨ，ｄ、ＪＩＨｚ）。
７．２４（ＩＨ，ｄｊｌｔ（ｚ）、７．４０（５Ｈ，ｓ
）、８．１２（ＩＨ，ｓ）。
実施例７４ 物ＩＣ’ｌ 実施例７０と７１の方法を用いて、アゼチジノン（７０
７，５ｇ）から、表題のペネム（５６；　ＩＣ，ＲＸ＝
ｐＭＢ。
Ｒ”＝１．５−ジメチル−ピラゾール−３−イル）　　
（Ｃ，０７ｇ）を白色斜方六面体の結晶として得た。物
性は次のとおり。
融点＝１３５〜１３６℃（エーテル） ＩＲ：　Ｌｌ　ｍａｘ　（ＫＢｒ）１８００．１７１４
ｃｍ−’ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣ１３）２．２６（３
Ｈ，ｓ）３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３）１．ｓ
）、５．１０（ＬＨ，ｄ、ＪＩＨｚ）、５．２４（２Ｈ
，ｓ）、５．５６（ＩＨ。
ｄ、ＪＩＨｚ）、６．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ８）１ｚ）、
７．４０（２Ｈ，ｄ　Ｊ８Ｈｚ）’、６゜９５（ＩＨ，
ｓ）。
実施例７５ 実施例５０の方法を用いて、ｐ−メトキシベンジル（５
Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−（１，５−ジメチルピラゾ
ール−３−イル）ペネム−３−カルボキシレート（５６
）　（５５ｍ　ｇ　）を３表題のペネム（５７：Ｘへ。
Ｒ３・ｐ！ｔｌＢ、Ｒ３は化合物５６と同じ、Ｒ１２は
化合物５４と同じ）　（２２ｍｇ）に変換して、エーテ
ルから結晶化して黄色の斜方六面体の結晶として得た。
融点＝２０２〜２０５℃ ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣ１３）２．３（３Ｈ，ｓ）、
３．７（３Ｈ，ｓ）、３．８（３Ｈ。
ｓ）　、　５Ｊ（２Ｈ，ｓ）　、６．３（１）１．ｓ）
　、６．９（３Ｈ，ｓ）　、　７．０（１８，ｓ）　。
７．４（２）！、ｓ）、７．６（ＬＨ，ｓ）。
トリアゾール−４−イル−メチレン）ペネム−３一実施
例７３の方法を用いて、ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）
　２−　（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−
（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール
−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート（
５７）　（２０ｍｇ）を、表題の化合物（５８；ＸＡ、
Ｒ’″・Ｎａ、Ｒ３とＲ１２は化合物５７と同じ）　（
１２ｍｇ）に変換し、黄色粉末として得た。
Ｕｖ：λｍａｘ２８０ｎｍ（ε１８，９００）ＩＲ：　
νｍａｘ（ＫＢｒ）Ｘ７６３．１６１１ｃｍ−’ＮＭＲ
：δＩ）ｐｍ（Ｃ２０）２．２８（３Ｈ，ｓ）、３．６
０（３Ｈ，ｓ）、４．１２（３Ｈ１ｓ）、６．４７（Ｌ
Ｈ，ｓ）、６．６１（ＩＨ，ｓ）、７．２１（ＬＨ，ｓ
）、８．１３（ＩＨ，ｓ）。
実施例７７ 実施例７０と７１に記載の方法を用いて、アゼチジ／　
ン（７）（１５ｇ）を表題のペネム（５９；　ＩＣ，Ｒ
ｘ＝ｐＭＢ。
Ｒ３・２−フリル）（ＩＪｇ）に変換し、エーテルから
結晶化して白色の斜方六面体の結晶として得た。
融点＝９０〜９３℃ ＩＲ：　ｖ　ｍａｘ（ＫＢｒ）１３１３．１７１３ｃｍ
−’ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣ１ａ）３．８８（３Ｈ，
ｓ）、５．１４（ＩＨ，ｄ、ＪＩＨｚ）。
５．２６（２）１．ｓ）、５．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ）
１ｚ）、６．５３（１）１．ｄｄ、ＪＩＨｚ及び４Ｈｚ
）、６．９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．３８（２）
１．ｄ、Ｊ８Ｈｚ）。
７．５２（ＬＨ，ｄ、ＪＩＨｚ）、７．７３（Ｌ）ｌ、
ｄ、Ｊ４Ｈｚ）。
実施例７８ 実施例５０の方法を用いて、ｐ−メトキシベンジル（５
Ｒ，６Ｓ）　６−ブロモ−２−（２−フリル）ペネム−
３−カルボキシレート（５９）（Ｃ，４４ｇ）を、表題
の化合物（６０；ＸＡ、Ｒｘ＝ｐＭＢ、Ｒ３＝２−７　
Ｕ　ｊｌｚ、　Ｒ’１ハ化合物５４と同じ）　（Ｃ，２
０ｇ）に変換し、エーテルから結晶化して黄色の斜方六
面体（ｒｈｏｍｂ）として得た。
１８Ｌ− 融点：１８６〜１９０°Ｃ Ｕｖ；λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２３６ｎｍ（ａ　ｍ　２７
　、１００）ＩＲ：　ｖ　ｍａｘ（ＫＢｒ）１７７７．
１７０３ｃｍ−’ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣ１，）３．
８１（３Ｈ，ｓ）、４．１７（３Ｈ，ｓ）、５．２９（
２Ｈ，ｓ）、６．２５（ＩＨ，ｓ）、６．５４（ＩＨ，
ｄｄ、ＪＩＨｚおよび４Ｈｚ）、６．８８（２１（、ｄ
、Ｊ８Ｈｚ）、６．８９（１８，ｓ、）、７．４１（２
Ｈ，ｄ。
Ｊ８Ｈｚ）、７．５２（ＩＢ、ｄ、ＪＩＨｚ）、７．６
９（ＩＨ，ｄ、Ｊ４Ｈｚ）Ｊ、７６（ｌＨ，ｓ）。
実施例７９ 実施例７３の方法を用いて、（５Ｒ）２−　（２−フリ
ル）　−（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−）リ
アゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステル（６０８０，１０ｇ）を
黄色粉末の表題化合物（６１，ＸＡ、Ｒｘ＝Ｎａ、Ｒ’
とＲ′２ハロ０に同じ）（Ｃ，０６ｇ）に変換させた。
［α］　ｏ”：＋２９２°（ＣＱ、５．）１２０）Ｕｖ
：λｍａｘ　（Ｈ７Ｏ）＋２８４ｎｍ（ａ　ｒ、１２０
，７０［））ＩＨ二　ν　ｍａｘ（ＫＢｒ）：１７４９
．１６０９ｃｍ−’ＮＥＡＲ：δＩ）Ｉ）ｍ（Ｃ２０）
：４．０８（３）１．ｓ）、８．４０（１）１．ｓ）、
６．５４（ＩＨ９ｍ）、７．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ４Ｈｚ
）、７．１４（ＩＨ，ｓ）、７．５２（ＩＨ。
ｓ）、８．１０（ＩＨ，ｓ） 実施例８０ （５Ｒ，６Ｓ　）　６−ブロモ−２−（２−フリル）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（
５９８０，２２ｇ）のジクロロメタン（４ｍ１２）溶液
を一４０°ＣでＡσＣＣ３（Ｃ，１３ｇ）のジクロロメ
タン（’２ｍρ）溶液中に加えた。５分後、０．５Ｍ燐
燐酸水素ナナトリウム水溶液２（１ｍＱ）を加えて、混
合物をセライトで濾過し、水で洗浄した。濾液の水性フ
ラクションをエーテルで２回洗浄し、ついでｐＨ３にし
て、酢酸エチルで抽出し、ついでｐＨを７に調整して、
水と撹拌した。生成した水溶液はビオゲル（Ｂｉｏｇｅ
ｌ）クロマトグラフィに付し、水で溶出すると凍結乾燥
後、表題化合物（６２，ｌｃ、１？ｘ・Ｈａ、Ｒ”・フ
リル）（Ｃ，０５）を淡褐色粉末として得た。
Ｕｖ：λｍａｘ　（ＨｘＯ）：３４０ｎｍ（６ｍ　８，
７００）ＩＲ：　ｖ　ｍａｘ（ＫＢｒ）：１７８２，１
５９５ｃｍ−’ＮＭＲ：δＰＩ）ｍ（ＤｔＯ）：５．４
２（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ）ｌｚ）、５．７９（ＬＨ，ｄ、Ｊ
ＩＨｚ）、６．５７（ＬＨ，ｄｄ、ＪＩＨｚ　　と　４
Ｈｚ）、７．１５（ＩＦＩ、ｄ、Ｊ４Ｈｚ）、７．５５
（１１（、ｄ、ＪＨｚ） 実施例７０と７１に記載の方法を用いて、但し酸洗浄を
さけて、アゼチジノン（７Ｍ７．５ｇ）を表題ペネム化
合物（６３，ＩＣ，Ｒｘ＝ｐＭＢ、Ｒ３＝３−ピリジル
）（Ｃ，３ｇ）に変換すると、エーテルから白色軒昂と
して得られた。
ｍ　Ｐ　１４４−１４６℃ ＩＲ：　νｍａｘ（ＫＢｒ）：１８１１，１７１３ｃｍ
−’ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣ１ａ）：３．８１（３８
，ｓ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、５．２２（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ　ＩＨｚ）　、　５．７９（ＩＨ，ｄ、ＪＨｚ）　
、　８．　＋３２（２）１．ｄ、　Ｊ８Ｈｚ’）、７．
１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．２５（ＩＨ，ｍ）、
７．２２（ｌ）ｌ、ｍ）、８．６（２Ｈ，ｍ） 実施例８２ 実施例５０の方法を用いて、但し酸洗浄をさけて６−ブ
ロモ−２−（３−ピリジル）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（６３）（Ｃ，２２ｇ）を
表題化合物（６４，ＸＡ、Ｒ”＝ｐＭＢ、Ｒ３＝３−ピ
リジル、Ｒ１２は５４に同じ）　（Ｃ，０ｇｇ）に変換
するとエーテルから黄色菱面晶として得られた。
ｍ　ｐ１９０’（９４°Ｃ ＩＲ：　νｍａｘ（ＫＢｒ）：１７７２．１６９０ｃｍ
−”ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣＩ＋）：３．７８（３Ｈ
，ｓ）、４．１５（３Ｈ，ｓ）、５．２１（２Ｈ１ＡＢ
ｑ）、６．５５（１）１．ｓ）、６．８１（２Ｈ，ｄ、
Ｊ８Ｈｚ）、７．０６（ＩＨ，ｓ）　、　７．２０（２
Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）　、　７．２（ｌＨ，ｍ）　、　７
　、４（２）１．ｍ）　。
８．５（ＩＨ，ｍ）、８．６（ＩＨ，ｍ）実施例８３ （５Ｒ）　（Ｚ）−６−（Ｌ−１チ）Ｌ、−Ｃ２，３−
）リアゾール−４−イルメチレン）　−２−（３−ピリ
ジル）実施例５８の方法を用イテ（５Ｒ）　（Ｚ）−６
−（１−メチル−１，２，３−）リアゾール−４−イル
メチレン）　−２−（３−ピリジル）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（６４Ｘ６０ｍｇ
）を変換させると表題化合物（６５，ＸＡ、Ｒ３とＲ１
１１は６４に同じ）（３０ｍｇ）が黄色粉末として得ら
れた。
Ｕｖ：λｍａｘ　（ＨｔＯ）：２８０ｎｍ（ａ　ｍ　１
８，６００）ＩＲ：　νｍａｘ（ＫＢｒ）　：１７５８
．１６０９ｃｍ−’ＮＭＲ：δｐｐｍ（Ｄ、Ｏ）：４．
０５（３１（、ｓ）、６．５７（ＩＨ９ｓ）、７．１６
（ＬＨ，ｓ）、７．４（ＩＨ，ｂｓ）、７．７０（ＬＨ
９ｄ、Ｊ、　８Ｈｚ）、８．０６（１１（、ｓ）、８．
８（２Ｈ，ｂｓ） 合物ＩＣ） 実施例７０と７１に記載の方法を用いて、アゼチジノン
（７８４，５ｇ）を表題ペネム化合物（６６、ＩＣ。
Ｒ″′・ｐＭＢ、Ｒ３＝２−メチル−テトラゾール−５
−イル）（Ｃ，５ｇ）に変換すると酢酸エチル−石油エ
ーテルから白色菱面晶として単離した。
ｍ　ｐ１２８−１３００Ｃ ＩＲ：　ｖ　ｍａｘ　（液膜）　：　１８１０，１７２
５ｃｍ−’ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣ１，）：３．８１
（３Ｈ，ｓ）、４．２８（３Ｈ，ｓ）、５．１５（２Ｈ
，ｓ）、５．２６（ＩＨ，ｄ、ＪＩＨｚ）、５．８２（
ＩＨ，ｄ、ＪＩＨｚ）６．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）
、７．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）実施例３からのチオ
ール化銀（１４０２，５６ｇ）を乾燥したジクロロメタ
ン（１００ｍＣ）に溶かし、撹拌しなから５°Ｃに冷却
した。ピリジン（Ｃ，６７ｍｅ　）を加工、次いでｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシアセチルクロリド（２，
９７ｇＸヨーロッパ特許第０１２０６１３Ａ号、　Ｂｅ
ｅｃｈａｍ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍ１２）溶液
を加えた。反応混合物を３０分間５℃で撹拌した。つい
で生じた懸濁液を珪藻土で濾過した。
濾液をＩＮ塩酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および食
塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥し、濾過し、減圧
で溶媒を蒸発した。残渣の油状物をシリカゲルクロマト
グラフィ（１００ｍｇ）に付し、酢酸エチル／ヘキサン
を１０％から５０％までグラジェント溶出すると、表題
のホスホラン（６７、Ｘ■、　ＲＸ＝ｐＭＢ、　Ｒ３＝
ｔ　−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）を白色泡
状物として得た（１．５９ｇ）。
ＩＲ：　νｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２２）：１７７９，１７
３８，１７０５．１６２２ｃｍ−’実施例８６ 合物ＩＣ） ホスホラン（６７）（１，５９ｇ）を乾燥トルエン（２
５０ｍ１２）に溶解し、アルゴン気流中、２時間加熱還
流した。冷却后、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィ（１００ｇ）に付して、１０％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出すると、表題化合物（６８゜Ｉｃ
、　Ｒ”＝ｐＭＢ、　Ｒ３は６７に同じ）を黄色油状物
として得た（ＯＪ６ｇ）。さらに生成物を溶出剤がジク
ロロメタンのシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０
ｇ）で精製した。純粋な生成物は（Ｃ，２７５ｇ）であ
った。
ＩＲ：　ｖ　ｍａｘ（ＣＬＣ１２）：１８０５，１７１
２，１６１８．１５９２ｃｍ−’ＮＭＲ：δＨ（ＣＤＣ
１３）：１．０７（９Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）
、４．８６（２Ｈ，ｓ）、５．０７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ
１２Ｈｚ）、５．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、４Ｈｚ）。
５．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、４Ｈｚ）、６．８０（２）
１．ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．
８Ｈｚ）、７．３−７．７（１０Ｈ，ｍ）実施例８７ ムと 実施例５５に記載の方法に従ってブロムベネム（６８８
０，２５ｇ）をリチウムジフェニルアミド、１−メチル
−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアルデヒ
ド、無水酢酸およびＺｎ／酢酸と反応させた。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し
、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると表題化合物
の（Ｅ）異性体（６９，ＸＢ、　ＲＸ＝ｐＭＢ。
Ｒ３は６７に同じ）を黄色油状物として得た（Ｃ．０５
３ｇ）。
ＩＲ：　νｍａｘ（ＣＨｔＣｌｔ）：１７２２，１７０
５ｃｍ−’ＮＭＲ：δＨ（ＣＤＣ１３）＋１．０７（９
Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．１７（３Ｈ，ｓ
）、４．８６（２Ｈ，ＡＡ’　ｑ、Ｊ１７Ｈｚ）、５．
０９（２Ｈ，ｓ）、６．２２（ＬＨ，ｄ、Ｊｏ、５Ｈｚ
）、６．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、６．８８（
ＬＨ，ｄ、ＪＯ，５Ｈｚ）、７．２２（２）１．ｄ、Ｊ
８．８Ｈｚ）、７．３−７．３（ｌＯＨ，ｍ）　。
８．７６（ＩＨ，ｓ） 溶出を続けて行うと、表題化合物の（Ｚ）−異性体（７
０，ＸＡ、記号は６９に同じ）を黄色油状物として得た
（Ｃ．９９ｇ）。
［αＩＤ”：＋２４３°（Ｃ１，０，Ｃ）ＩＣｌ３）Ｉ
Ｒ：ｖ　ｍａｘ（ＣＨ，Ｃ１，）：１７８０，１７０２
，１６１８．１５８０ｃｍ−’ＮＭＲ：δＨ（ＣＤＣ１
３）１．０３（９Ｈ，ｓ）、３．７９（３）１．ｓ）、
４．１７（３Ｈ，ｓ）、４．８１と４．９１（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、Ｊ１７Ｈｚ）、５．０３と５．１２（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ１２Ｈ２）、６．４８（ＩＨ，ｄ、ＪＩＨ２）、
６．７９（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、７．０２（ＩＨ
，ｄ、、ＪＩＨｚ）、７．２１（ＬＨ，ｄ、Ｊ８．６Ｈ
ｚ）。
７．３−７．７（ＩＯＨ，ｍ）、７．６９（ＩＨ，ｓ）
実施例８８ ペネム化合物（ｙｏＸｏ、ｏ９３ｇ）を乾燥ＴＨＦ（４
ｍ１２）に溶解し、この溶液に撹拌しながらテトラ−ｎ
−プチルアンモニウムフルオリド（ＩＭＴＨＦ溶液の０
．１７９ｍ１２）を加え、５℃で２時間撹拌を続けた。
ついでこの反応溶液を酢酸エチルと水に分配した。有機
性溶液を分離し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液、水、およ
び食塩水で洗浄し、（Ｍｇ５Ｏ，て）乾燥した。
ついで溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィ（１０ｇ）に付し、酢酸エチル／ヘキサンで５０
−１００％グラジェント溶出すると、表題化合物（７１
，ＸＡ、Ｒ’＝ＣＨ２０Ｈ，Ｒ”とＲ”は６９に同じ）
を得た（Ｃ．０３９ｇ）。
［α］Ｄ２０：＋４１７°（Ｃ１，０，ＣＨ２Ｃｌ２）
ＩＲ：　νｍａｘ：（ＣＨ，Ｃ１ｔ）１７８０．１６９
８．１６１５ｃｍ−’ＮＭＲ：δＨ（ＣＤＣＩｓ）３．
４−３．７（ＩＨ，巾広いｒｅｓ）３．８１（３Ｈ。
ｓ）、４．１３（３Ｈ，ｓ）、４．５３と４．６５（２
）１．巾広いＡＢＱ、Ｊ１５゜５Ｈｚ）、５．２２と５
．２８（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ１２．２Ｈ２）、６．４６（
１８，ｄ。
ＪＩＨｚ＞、６．９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）、７
．０１（ＩＨ，ｄ、ＪＩＨｚ）。
７．４１（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）、７．６９（ＬＨ
，ｓ）実施例８９ 実施例５８に記載の方法によりエステル化合物（７１）
（Ｃ，０３９ｇ＞を脱保護化してＨＰ−２０カラムクロ
マトグラフイに付し、凍結乾燥すると表題化合物（７２
，Ｘ　Ａ　、　Ｒｘ−Ｎａ、　Ｒ３とＲＬ２は７１に同
じ）を淡黄色固体として得た（Ｃ．０１２ｇ）。
ＵＶ：λｍａｘ（Ｒ２０）　：３６８（ε１．１２６）
　、　２８１ｎｍ（ｓ　１６．０３１）ＩＲ：　νｍａ
ｘ（ＫＢｒ）：２８００−３７００（巾広い）、１７６
３゜１６０１ｃｍ−’ ＮＭＲ：δＨ（ＤａＯ）４．１０（３Ｈ，ｓ）、４．５
１と４．７３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１５Ｈｚ）、６．４４
（ＩＨｌｓ）、７．１９（ＬＨ，ｓ）、８．１２（ＩＨ
，ｓ）実施例９０ （５Ｒ）（Ｚ）”６−　（２−ピリジルメチレン）べ実
施例５５に記載の方法により、ピリジン−２−カルホキ
ンアルデヒド（１３０μＱ）を（５Ｒ，６Ｓ）６−プロ
モペネムー３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル（１５）　（５００ｍｇ）と反応させて、粗製物をク
ロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル・ｎ−ヘキサ
ンが１＝１で溶出）に付すと表題（７）　ペネム化合物
（７３，Ｘ　Ａ　、　Ｒｘ＝ｐＭＢ、　Ｒ”Ｈ，Ｒ’　
”＝２−ピリジル）　（１４０ｍｇ）を単一の異性体と
して得た（１４０ｍｇ）。
ＩＲ：　νｍａｘ（ＣＨＣＬ３）＋１７８０，１７２５
（肩）　、　１７１０ｃｍ−’ＮＮＩＲ：δｐｐｍ（Ｃ
ＤＣｌ２）　：３．８２（３Ｈ，ｓ）’、　５．１８（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ１２Ｈｚ）、５．２７（１１（、ｄ、Ｊ
１２Ｈｚ）、６．６５（ＩＨ，ｓ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐ
ｌ−ｉｎｇ）　、　６．９２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　１０）
１ｚ）　、　７．０５（ＩＨ，ｓ）　、　７．０８（Ｉ
Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ０ｍ）、７．３９（３Ｈ，ｍ
）、７．７４（ＩＨ９ｔ、ｆｉｎｅｃｏｕｐｌｉｎｇ、
　Ｊ７．７Ｈｚ）、８．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ４Ｈｚ）実
施例９１ ネムー３−カルボン酸ナトリウム 実施例５８に記載の方法と操作により、ペネムエステル
（７３Ｘ１４０ｍｇ）をエチルアルミニウムジクロリド
（１，８Ｍ　トルエン溶液、５１４μρ）と反応させ、
乾燥アニソール（１，５ｍρ）と乾燥メチレンジクロリ
ド（Ｃ，５ｍρ）の混液に加えて希釈すると、表題化合
物（７４，ＸＡ、　Ｒｘ−Ｎａ、　Ｒ３＝Ｈ，Ｒ”−２
−ピリジル）を凍結乾燥した黄色固体として得ｆコ（３
４ｍｇ）。
ＵＶλｍａｘ（Ｒ２０）：２６０ｎｍ（εｍ　１３，０
００）、２９７ｎｍ（ε１９０００） ｌＲＩ７ｍａｘ（ＫＢｒ）＋１７５０と１６００ｃｍ−
’ＮＭＲδＩ）ｐｍ（Ｄ２０）：６．６３（ＩＨ，ｓ　
ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ）。
６．９７（１／ｌ（、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．１４（ＩＨ
，ｓ）、？Ｊｆｉ（ＩＨ９ｍ）、７．５０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ８Ｈｚ）、７．８４（ＩＨ，ｔ、ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐ
ｌｉｎｇ、　Ｊ７．８）１ｚ）、８，６０（１）１．ｄ
、Ｊ４Ｈｚ）実施例９２ チル 実施例５５に記載の方法に従って、（５Ｒ，６Ｓ）６−
プロモペネムー３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル（１５）（１，０ｇ）をリチウムジフェニルアミ
ド、２−トリフロオロメチルベンズアルデヒト、無水酢
酸およびＺｎ７’酢酸と反応させた。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０
ｇ）に付し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると
、表題化合物の（Ｅ）−異性体（７５，ＸＢ。
Ｒｘ＝ｐＭＢ、　Ｒ１２＝ＣＦ３ＣｅＨ４）を黄色固体
として得た。
ｌＲνｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）：１７７８．１７１０．
１６１０ｃｍ−’ＮＭＲ：δＨ（ＣＤＣ１３）：３．８
２（３Ｈ，Ｓ）、５．２２（２Ｈ１Ｓ）、６．４３（Ｌ
Ｈ，ｄ、１０．６Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈ
ｚ）、７．０１（ＩＨ，巾広いｓ）　、　７．３６（２
１（、ｄ、　Ｊ８Ｈｚ）　、　７．３８（ＩＨ，ｓ）　
、　７．４３−７．８５（３Ｈ。
ｍ）、８．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）溶出を続けると
、表題化合物の（Ｚ）−異性体（７６、ＸＡ、記号は７
５に同じ）を黄色油状物として得た（Ｃ．１０４ｇ）。
ＩＲνｍａｘ（ＣＨｔＣｌｔ）：１７９２，１７１８．
１６１８ｃｍ−’ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１ａ）：３．８２
（３Ｈ，ｓ）、５．１８と５．２７（２Ｈ，ＡＢｑ。
Ｊ１２Ｈｚ）、６．５０（ＩＨ，ｓ）、６．９０（２Ｈ
，ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｓ）　、　７
．３−７．７（７ｔ（、ｍ）　、　７．７８（ＬＨ，ｄ
、　Ｊ８Ｈｚ）実施例９３ 実施例５８に記載の方法により（Ｚ）−ペネム異性体（
７６）（Ｃ，０９５ｇ）を脱保護化して、ＨＰ−２０カ
ラムクロマトグラフイに付し、凍結乾燥すると、表題化
合物（７７、χＡ、　Ｒ”□Ｎａ、　Ｒ１２＝ＣＦ、Ｃ
６）１．）が淡黄色固体として得られた（Ｃ．０２７ｇ
）。
ＵＶλｍａｘ（Ｈ，Ｏ）：２８３ｎｍ（ε１７，７４３
）ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）　：２６ＱＯ−３６０（１（
巾広い）、１７６２゜１６１１ｃｍ−’ ＮＭＲδＨ（Ｄ２０）６．６９（ＩＨ，ｓ）、７．０２
（ＩＨ，ｓ）、７．４−７．７５（４Ｈ，ｍ）、７．８
２（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）実施例９４ 実施例５０の方法に従って、（５Ｒ，６Ｓ　）　６−プ
ロモペネムー３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル（１５ＸＬ、Ｏｇ）に、リチウムジフェニルアミド
、ｐ−メトキシベンズアルデヒドおよび無水酢酸を反応
させると、アシル化したブロモヒドリ：／　（７８）（
ｌＤ、Ｒｘ＝ｐｘｌＢ、　Ｒ”＝ｐ　−）　）　キシ−
７エニル、Ｚ・０ＣＯＣ）１３）の混合物を得１こ。つ
いで実施例５０の方法に従ってアシル化したブロモヒド
リン類に、Ｚｎと塩化アンモニウムおよびテトラメチレ
ンジアミンジクロリドのＤＭＦＭ液を反応さけた。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘ
キサンを２５％から５０％までグラジェント溶出すると
表題化合物（７９）が（Ｅ）と（Ｚ）−異性体の混合物
（ＸＡ＋ＸＢ、Ｒゝ＝ｐＭＢ、　Ｒ１２・ＣＨ３０Ｃ，
Ｈ４）で、黄色泡状物として得られ乙（Ｃ，１２０ｇ）
。
ＩＲνｍａｘ：ｌ了７５，１７（１５，１６００ｃｍ−
’ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）：３．８Ｌ（３Ｈ，ｓ）、
３．８７（３Ｈ，ｓ）、５．１−５゜４（２Ｈ，ｍ）、
６．３９（ｓ）、６．５５（ｓ）、６．５９（ｄ、ＪＩ
Ｈｚ）、６．８５−７．０（ｍ）、７．ＬＬ（ｓ）、７
．２−７．４５（ｍ）、７．３９（ｄ、１９Ｈｚ）実施
例９５ １９９一 実施例５８の方法に従って、（Ｅ）および（Ｚ）−ペネ
ム類の混合物（７９）を脱保護化すると、表題化合物（
８Ｑ、　Ｘ　Ａ　＋　Ｘ　Ｂ　、　Ｒ”＝Ｎａ、、　Ｒ
”＝ＣＨ３０Ｃ８）１４）を含む水溶液を生じた。
ＵＶλｍａｘ（ＨｔＯ）　：　　３１０ｎｍ実施例９６ 実施例５０の方法に従うが、最古のクロマトグラフィの
操作：よ行わない。粗製物をジクロロメタン（２ｍ１２
）に溶解し、ついでヘキサン（１００ｍ＆　）を加え、
無色透明な表面の浮遊層を流し出すと黄色樹脂状の沈澱
が得られた。この方法をくり返すと粗製物を生じ、高速
液体クロマトグラフィに付すと、（Ｚ）−ペネム（２９
）が５部と（Ｅ）−ペネム（２８）が１部の含有を示し
た。
この混合物に実施例７３の方法を適用すると、化合物（
３１８０，５ｇ）を生じ、これは、高速液クロで相当す
る（Ｅ）−異性体の含有率は１％以下であつん。
実施例９７ 酸ナトリウム 実施例５０から（Ｚ）−ペネムエステル（２９）（１，
０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１４ｍ（！　）に溶解し
、この溶液をエチルアルミニウムジクロリド（１，８Ｍ
トルエン溶液の３．６ｍＱ）の乾燥アニソール（１１ｍ
Ｑ）と乾燥ジクロロメタン（２７ｍρ）溶液にアルゴン
気流中、−３０℃で撹拌しながら１０分間で滴下し几。
さらに２０分間、−３０℃〜−２０℃て撹拌を続けｆ為
ついでＩＭ燐燐酸水素ナナトリウム溶液３１．５ｍ１２
　）を加え、生成しｆ二層合物を冷却せずに１０分間撹
拌した。セライトを加え、生成した懸濁液をセライトで
濾過し、水でよく洗浄しｆ二。濾液を分離し、水溶液を
エーテルで洗浄し、目の粗いガラス繊維入り濾紙で濾過
し、２．５Ｍ硫酸でｐ１２．０の酸性にした。生じた沈
澱を濾過して集め、水でよく洗浄した。ついでこの固体
を水に懸濁し、０．１Ｍ　ＮａＯＨ溶液でｐｌ（を７．
０に調整しｆこ。生成した溶液を凍結乾燥すると、表題
化合物（３１）が黄色固体として得られた（Ｃ．５６０
ｇ）。これを、実施例３３で合成したものと同定した。
実施例９８ １．８−ジアザビシクロＣ５，４，０〕ウンデ−７−セ
ン（５滴）を（５Ｒ，６Ｓ）６−プロモペネムー３−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジル（１５８５ｇ）のジクロ
ロメタン（ｌｏｏｍｃ　）　’ｆ＠液に加えた。２０℃
で１時間后、この溶液を０．０５Ｍ硫酸で洗浄し、（Ｍ
ｇｓｏ、で）乾燥し、蒸発させると、１０％の表題化合
物（８１，ＩＣ。
Ｒゝ＝ｐＭＢ、　Ｒ３＝Ｈ）と９６の（６Ｓ）エピマー
を含有する固体を得た。
ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）：３．８４（３Ｈ，ｓ）、５
．２６（２，９Ｈ，ｍ）、５．７０（Ｃ，ＩＬｄ、Ｊ４
）１ｚ）　、５．８１（Ｃ，９Ｈ，ｄ、　１２）１ｚ）
　、　６．１３（Ｃ，１）１゜ｄ、Ｊ４Ｈｚ）、６．９
６（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ）、７．５（３Ｈ，ｍ）実施例
９９ （５Ｒ，６Ｒ）６−ブロモペネムー３−カルボン酸ナト
リウム １．８−ジアザピンクロ［５，４，０）ウンデ−７−セ
ン（Ｃ，１７ｍＱ）のジクロロメタン（１ｍＱ）溶液を
、（５Ｒ１６Ｓ　）　６−プロモペネムー３−カルボン
酸（Ｃ，２５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｆ２）懸濁液
に２０°Ｃで徐々に加えた。１０分后、黒色溶液を０，
０１Ｍ硫酸水溶液に注入し、混合物をメチルイソブチル
ケトンで３回抽出した。抽出液を合併し、水で洗浄し、
（Ｍｇ５Ｏ，で）乾燥し、蒸発しｆコ。生成しに残渣を
水に懸濁し、ｐＨを７にし、ついで溶液を濾過、凍結乾
燥すると、１０ｆ、の表題化合物（８２，Ｉ　Ｃ，Ｒゝ
・Ｎａ、　Ｒ３＝）ｌ）と９０％の（６Ｓ）エピマーを
含有する灰褐色粉末を得た。　　　　・ ［α］Ｄ”：＋１０９°（ｃ　１．０．Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ
δ）Ｉ（Ｄ２０）：５．４４（ｓ、０．９Ｈ）、５．８
１（ｄ、０．１）１．Ｊ３．５Ｈｚ）　、５．８８（ｓ
、０．９）１）、　６．１３（ｄ、０．１Ｈ２Ｊ３．５
Ｈｚ）、７．０９（ｓ　。
（以下余白） ６−ブロモペニシラン酸ジシクロヘキシルアンモニウム
（９，１１２）と１−クロロエチルフェニルエーテル（
３，ＩＱ　）のＴＨＦ（５０ａｒ／ンとアセトニトリル
＜５ｘｌ）溶液を２０℃で１時間撹拌した。ついで飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルを加え、分離した有機
層を水で洗浄し、（ｔＶＨ）　８０４　）乾燥し、蒸発
した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付
し、酢酸エチル／ジクロロメタン混液で溶出すると、表
題エステル（８３，ＩＸ）を無色の油状物として得た。
ＩＲνｍａＸ（フィルム）　：　　１７９０，１７４５
０＋１−１実施例１ｏｏｂ １−フェノキシエチル６−プロモベニシラネート−１−
オキシド（工程Ａ１ン 実施例２Ｃの方法を１−フェノキシエチル６−ブロモペ
ニシラネート（８３）　　（１，ｔａ　）に適用すると
表題のスルホキシド（８４）を無色油状物で得た（　１
．Ｏｏ　）。
ＮＭＲ：δＨ（ＣＤＣＩ　３　）　　１．０（３Ｈ，ｄ
　。
Ｊ　　５Ｈｚ　＞　、　　１．５−１．８（６Ｈ，ｒａ
　）　、　　４．５（１Ｎ、ｂｓ）、５．０（ＩＨ，ｂ
ｓ）、５．１（ＩＨ。
ｂｓ）　、　　ｆ３．６−７．６（６Ｈ，ｌ１１）実施
例１０の方法に従って１−フェノキシエチル６−プロモ
ベニシラネートー１−オキシド（８４）（１，２Ｇ　）
にプロピオル酸メチル（１，０１７）を反応させると表
題化合物（８５）　　（Ｃ，５ｇ）を無色の樹脂状物と
して得た。
−リｎＡ− ＮＭＲ：　　δＨ（ＣＤＣＩ　　ａ　　）　　１，６５
　　、　１．７（３）１．２ｄ、各Ｊ　５Ｈｚ　）　、
　　２．１−２．３（６Ｈ。
４ｓ）　、　３．７（３Ｈ，ｓ　）　、　４．７（ＩＨ
，２ｄ、各Ｊ　　２Ｈｚ　　＞、　　　５．０（Ｃ，５
Ｈ，ｄ　　、　　Ｊ　　２Ｈｚ　　）。
５．４（Ｃ，５Ｈ，ｄ　　、　　Ｊ　　２Ｈｚ　　）　
　、　　５．８．　６．０゜７．３．　７．６（２Ｈ，
４ｄ、各Ｊ１５Ｈｚ　）　、　　６．６５　。
６．７５　（ＩＨ，２ｄ、各Ｊ　５１−１２　）　、　
　６．９−７．４（５Ｈ，ｍ） エステル（８５）　　（Ｃ，５！＋　＞に実施例１４の
方法を用いると表題化合物（８６）が無色の油状物とし
て得られた。（ｏｌｇ　）。
ＮＭＲ：δＨ（ＣＤＣＩ　３　）　　１．６６　　（３
）（、ｄ　。
Ｊ　５Ｈｚ　）　、　　５．１８　　（ＩＨ，ｍ　）　
、　　５．７９（１Ｈ，ｄ　、　Ｊ　　ＩＨｚ　＞　、
　　６．６−７．５（７Ｈ。
ｍ） えｉ九１史１ ５Ｒ６Ｓ６−プロモペ　ムー３−カルボン６−ジアシペ
ニシラン＆　２，２．２−トリクロロエステル＜１８（
］　）　　（Ｊ、　Ｃ，５ｈｅｅｈａｎらの方法（Ｊ。
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ　、　、　３９．１４４４．１９７
４）により合成）をアセトン（５００ｚ１）に溶解し、
撹拌しながら５℃に冷却した。４８％の臭化水素溶液（
１２，６６ｘｌ　）含有の臭化ナトリウム溶液（２０，
６１７）の水（６０ｙｆ）溶液を上記溶液に急速に加え
た。５℃で３０分間撹拌後、Ｎａ　ＨＣＯ３（１０，０
８Ｑ　）　管加工Ｔ、溶液を室温で１０分間撹拌した。
溶液を傾斜し、少量になるまで蒸発させた。残渣を酢酸
エチルと水に再分配させた。有機層を食塩水を洗浄し、
（Ｍｇ８０４　＞乾燥し、蒸発させた。残漬をシリカゲ
ルクロマトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサンで１
０％から２５％までグラジェント溶出した。酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶すると表題のエステル（８７）が
白色固体として得られた（１４，６１７　）。
ＩＲ：　ｖｍａｘ　　（ＣＨ２ＣＩ　２　）　：１７９
２゜１７６０ｃ＋ｎ−’ ＮＭＲ６Ｈ（ＣＤＣＩ　ｓ　）　：　　１．５６　　（
３１−１゜ｓ）、　　１．６８　　（３Ｈ，ｓ）、　　
４．７２　　（ＩＨ，ｓ）。
４．８２　　（２Ｈ，ｓ　）　、　　４．８７　　（１
）−１，ｄ　。
Ｊ　　２Ｈ２）、　　５．４９　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ
　　２ｌ−１ｚ　）エステル（８７）　（１，０ｉＪ　
）のアセトニトリル（５ｉ１）溶液を硝酸銀（Ｃ，４１
３１；ｌ　）と１，５−ジアザビシクロ（４，３，Ｏ，
）ノン−５−エン（Ｃ，３１７０）のアセトニトリル（
２５ｙｆ）溶液にアルゴン気流中で５℃に冷却して加え
た。この溶液を５℃で８８時間保持した。ついで酢酸−
蟻酸無水物（１，９４ｍｇ　）　、　　４〜ジメチルア
ミノピリジン−９（ＩＱ− （Ｃ，２９７ｇ　）およびヨウ化ナトリウム（３，６４
５ｇ　）をこの溶液に加え、次に珪藻土で濾過し、酢酸
エチルでよく洗浄した。有機溶液を５％クエン酸溶液、
水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および食塩水で洗浄し、
（Ｍ！１ｌｓＯ４で）乾燥した。溶媒を減圧で留去する
と表題のホルミルチオ誘導体（８８）を淡黄色半固形物
として得た（　０．９５ｇ）。
ＩＲ：　ｖｍａｘ　　（ＣＨ２ＣＤ２）：１７９２、１
７４０．１６８５．１６３０ｃｍ　−’実施例２５ｂお
よび２５ｃに記載の方法により、エステル（８８）　　
（Ｃ，９５（＋）から表題化合物（８９）に変換させた
。シリカゲルカラムクロマトグラフィに付すと生成物が
白色固体（Ｃ，２０（］）として得られた。
ＩＲ：　ｖＩＩｌａｘ　　（ＣＨ２Ｃ１２）　：　１８
１２゜１７３８ｍ−’ ＮＭＲ６Ｈ（ＣＤＣＩ　３　　）：　　４．８２　　＜
　　２８゜ＡＢＱ　、　　Ｊ１２Ｈｚ　＞、　　５．１
７　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　　１，５Ｈｚ　）、　　５
．７８　　（ＩＨ，ｄ　、　　Ｊ　　１．５Ｈｚ　）。
７．４２　　（ＩＨ，ｓ　　） 実施例５０の方法に従って（ＳＲ，６Ｓ）ｌ）−メトキ
シベンジル６−プロモペネム−３−カルボキシレート（
１５）　　（Ｃ，５ｇ　＞をリチェイト（１ｉｔｈｉａ
ｔｅ）化した。ついでガス状のホルムアルデヒド過剰堡
および無水酢酸（Ｃ，８ｚｆ）を加えて反応を止めた。
実施例５０に従って操作を行うと（ＳＲ＞６−アセトキ
シメチ°ルー６−プロモペネムー３−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル（９０，ＩＤ）が分離され、シ
リカゲルクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル（２：１）で溶出した。このようにして得たブロ
ムアセテ−１−（Ｃ，１６（１）に実施例３０の方法に
従ってＺｎ末／酢酸を反応させた。シリカゲルクロマト
グラフィに付しｎ−ヘキサン酢酸エチル２二１で溶出し
、クロロホルム／エーテルから再結晶すると表題ノペネ
ム化合物（９１，Ｘ、Ｒ”　＝Ｈ，Ｒ’　＝Ｈ１Ｒゞ＝
ｐｖｓ）が得られた（　　０．０３７ｇ　＞。
ｍｐ　９３−９４℃ ［α］ｂ　　ｉ１５’　　（Ｑｌ、Ｏ，ＣＨＣｌ　ａ　
＞Ｉ　Ｒνｍａｘ　　（ＫＢｒ　）　１７６４及び１７
１８ｃｍ−１ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ　３）　：　　３．８
２　　（３Ｈ，ｓ　）　。
５．１６及び５．２４　　（２Ｈ，ＡＢＱ　、　Ｊ１２
Ｈ２）　。
５．５０　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　　２Ｈｚ　＞、　　
６．０２　　（１Ｈ。
ｄｄ、Ｊｌ、５及び　２Ｈｚ　）、　　６．３０　　（
ＩＨ。
ｂｒ　ｓ　）、　　７．２８　（ＩＨ，ｓ　）、　　６
．９０と７．３６（４Ｈ，ＡＡ−８８１ 実施例１０３ 実施例５８の方法に従って、＜５Ｒ）Ｉ）−メトキシベ
ンジル６−メチレン−ベネム−３−カルボキシレート（
９１）　　（Ｃ，２ｏ　）を脱エステル化し。
精製した。このようにして表題の塩（９２）が５５％の
収率で分離された。
ＩＲν１ｌａＸ　　（ＫＢｒ　）　　１７６２．１６１
７ａｍ−’ＮＭＲδ（Ｄ２０）　　５．６３　　（ＩＨ
，ｄ　、　Ｊ　２．ＩＨｚ　＞　、　　５．９８　　（
１Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ　　１．１と　２．１Ｈ２）　。
６．３８　　（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ　＞、　　７．０８　
　（ＩＨ，ｓ　）１１乱１更上 実施例７０および７１の方法を用いてホスホラン（７）
　＜　　６．７１Ｊ　）と　１，１−−チオカルボニル
ジイミダゾール（１，８（１）を反応させ、エーテルか
ら再結晶すると無色の板状晶の表題化合物（９３）（Ｃ
，３＋Ｉ＋　）が得られた。
ｍｐ　　１１３’−１１６℃ ’ｉｏ　　。
［α　コ　　　　、　　＋　　１２７　°　　（ｃｌ　
、　０．ＣＨＣｌ　　ａ　　）ＩＲＩ７ＩＩｌａｘ（フ
ィルム）　：　　１７９５，１７０５ａｎ−”ＮＭＲ６
Ｈ（ＣＤＣＩ　３）３．８１　　（３Ｈ，Ｓ　）。
５．１８　　（２Ｈ，ｓ）、　　５．２４　　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ　　ＩＨｚ　＞、　　５．７０　　（ＩＨ，ｄ　
、　Ｊ　　ＩＨ２）、　　６．８８（２１−（、ｄ、Ｊ
　　７Ｈｚ）、　　７．１２　　（ｉｔ−１，ｂｓ）。
７．１９　　（Ｈ，ｔ、Ｊ　　ＩＨ２）、　　７．２８
　　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝　　７Ｈ２）、　　７．８２　　（ＩＨ，ｂｓ＞実
施例８２と５８の方法を用いて、（ＳＲ，６Ｓ）　　６
−ブロモ−２−イミダゾール−１−イルベネム−３−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（９３）　　（
Ｃ，２２ａ）を表題化合物（９４）に変換した（６ｍ（
１）。
Ｉ　Ｒｌ／ｌｌ１ａＸ　　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　１７
５’８．１６１６ａｎ−’ＮＭＲ１５Ｈ（Ｄ２０）　：
　　４．１０　　（３Ｈ，ｓ　）　。
６．６０　　（ＩＨ，ｓ　）　、　　７．０（ＩＨ，ｂ
ｓ）　、　　７．３０（２Ｈ，ｂｓ）　、　　７．９（
ＩＨ，ｂｓ）　、　　８．１５　　（ＩＨ。
Ｓ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘはハロゲン原子；Ｙは式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II で表される部分構造；Ｚはハロゲン原子、ヒドロキシ基
    、置換ヒドロキシ基、基−Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＾５または基
    −Ｓｅ（Ｏ）＿ｍＲ＾５；ｎは０、１もしくは２；ｍは
    ０もしくは１；Ｒ＾３は水素原子もしくは有機基；Ｒ＾
    ４は水素原子、カルボキシ塩形成イオンもしくはカルボ
    キシエステル形成基；Ｒ＾５は水素原子、炭化水素基も
    しくは複素環基；およびＲ＾１＾２は水素原子、非置換
    もしくは置換炭化水素基または非置換もしくは置換複素
    環基］で表される化合物。 ２、式 I において、Ｘが臭素原子；Ｙが水素原子もし
    くは臭素原子である特許請求の範囲第１項の化合物。 ３、式 I において、Ｘが臭素原子；Ｙが式II：▲数式
    、化学式、表等があります▼II で表される部分構造［式中Ｒ＾１＾２は水素原子、非置
    換もしくは置換炭化水素基または非置換もしくは置換複
    素環基；Ｚはヒドロキシ基または式：−Ｏ−ＳＯ＿２−
    （Ｏ）＿ｍ−Ｒ＾７、 −Ｏ−ＣＯ−（Ｏ）＿ｍ−Ｒ＾７および −Ｏ−ＰＯ−（ＯＲ＾３）＿２（式中ｍは０もしくは１
    ；Ｒ＾７は（Ｃ＿１＿−＿６）アルキル、アリール、ア
    リール（Ｃ＿１＿−＿６）アルキルもしくはトリフルオ
    ロメチル（Ｃ＿１＿−＿６）アルキル基；およびＲ＾５
    は（Ｃ＿１＿−＿６）アルキルまたはアリール基）］で
    表される特許請求の範囲第１項の化合物。 ４、式 I においてＲ＾１＾２がＮ−メチルトリアゾリ
    ル基である特許請求の範囲第１項または第３項の化合物
    。 ５、式 I において、Ｒ＾３が水素原子、非置換もしく
    は置換（Ｃ＿１＿−＿１＿０）炭化水素基または環炭素
    原子もしくは環窒素原子を介して連結される非置換もし
    くは置換複素環基である特許請求の範囲第１〜４項のい
    ずれかひとつの化合物。 ６、式 I Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ａ ［式中、Ｘはハロゲン原子；Ｙは式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II で表される部分構造；Ｚはハロゲン原子、ヒドロキシ基
    、置換ヒドロキシ基、基−Ｓ（Ｏ）ｎＲ＾５または基−
    Ｓｅ（Ｏ）ｍＲ＾５；ｎは０、１もしくは２；ｍは０も
    しくは１；Ｒ＾３は水素原子もしくは有機基：Ｒ＾４は
    水素原子、カルボキシ塩形成イオンもしくはカルボキシ
    エステル形成基；Ｒ＾５は水素原子、炭化水素基もしく
    は複素環基：およびＲ＾１＾２は水素原子、非置換もし
    くは置換炭化水素基または非置換もしくは置換複素環基
    ］で表される化合物。 ７、下記化合物： ６α−ブロモペネム−３−カルボキシレート；６β−ブ
    ロモペネム−３−カルボキシレート；６，６−ジブロモ
    ペネム−３−カルボキシレート；６−クロロペネム−３
    −カルボキシレート；６−ブロモ−６−［ヒドロキシ−
    （１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）
    −メチル］ペネム−３−カルボキシレート； ６−ブロモ−６−［アセトキシ−（１−メチル−１，２
    ，３−トリアゾール−４−イル）−メチル］ペネム−３
    −カルボキシレート；および ６−クロロ−６−［アセトキシ−（１−メチル−１，２
    ，３−トリアゾール−４−イル）−メチル］ペネム−３
    −カルボキシレート；ならびにこれら化合物の塩とエス
    テルから選択される特許請求の範囲第１項の化合物。 ８、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｘはハロゲン原子；Ｙ＾１は水素原子もしくは
    ハロゲン原子；Ｒ＾■はカルボキシ保護基；Ｒ＾１＾０
    は水素原子、アンモニウムもしくは置換アンモニウムイ
    オン、オルガノチオ基もしくは下記式：−Ｍ／ｇＶ もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼VI で表され；Ｒ＾１＾１は１−メチル−エチリデン基、ホ
    スホラニリデン基もしくは酸素原子；Ｒ＾１＾３は酸素
    原子、硫黄原子もしくは式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII で表される基；Ｒ＾１＾４は水素原子もしくは有機基；
    Ｒ＾３は水素原子もしくは有機基、但しＲ＾１＾３が硫
    黄原子の場合、Ｒ＾３は非置換もしくは置換の（Ｃ＿１
    ＿−＿１＿０）炭化水素チオ基もしくは複素環チオ基で
    ある；Ｍは金属原子または原子価もしくはイオン電荷が
    ｑのイオン；およびｑは金属原子もしくはイオンのＭの
    原子価もしくはイオン電荷）で表される化合物。 ９、式IVＡ： ▲数式、化学式、表等があります▼IVＡ （式中、Ｒ＾１＾０は式： ▲数式、化学式、表等があります▼VIＡ もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼VIＢ Ｒ＾１＾１＾Ａはホスホラニリデン基もしくは酸素原子
    ；Ｘはハロゲン原子；Ｙ＾１は水素原子もしくはハロゲ
    ン原子；Ｒ＾ｘはカルボキシ保護基；Ｒ＾３は水素原子
    もしくは有機基） で表される特許請求の範囲第８項の化合物。 １０、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ I ▲数式、化
    学式、表等があります▼ＸＶII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶIII▲数式、化
    学式、表等があります▼ＸＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIII▲数式、化
    学式、表等があります▼ＸＸIV （式中、Ｘはハロゲン原子；Ｙ＾１は水素原子もしくは
    ハロゲン原子；Ｒ＾ｘはカルボキシ保護基；Ｒ＾３は水
    素原子もしくは有機基；Ｍは金属原子または原子価もし
    くはイオン電荷がｑのイオン；ｑは金属原子もしくはイ
    オンであるＭの原子価もしくはイオン電荷；Ｑはアシル
    基；およびｐ＾ｏはホスホラニリデン基） で表される化合物のひとつである特許請求の範囲第８項
    の化合物。 １１、Ｘが臭素原子およびＹが水素原子である特許請求
    の範囲第８〜１０項のいずれかひとつの化合物。 １２、下記化合物類： ４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−（カルボキシ−１
    −トリフェニルホスホラニリデン−メチル）アゼチジン
    −２−オン； 銀３−ブロモ−１−（１−カルボキシ−１−トリフェニ
    ル−ホスホラニリデン−メチル）アゼチジン−２−オン
    −４−チオレート； ３−ブロモ−４−ホルミルチオ−１−（１−カルボキシ
    −１−トリフェニル−ホスホラニリデン−メチル）アゼ
    チジン−２−オン； ３−ブロモ−４−（２−カルボキシエテニルチオ）−１
    −（１−カルボキシ−２−メチル−プロペ−１−ニル）
    アゼチジン−２−オン； ３−ブロモ−４−ホルミルチオ−１−オキサリル−アゼ
    チジン−２−オン； ３−ブロモ−４−ホルミルチオ−１−（１−カルボキシ
    −２−メチル−プロペ−１−ニル）アゼチジン−２オン
    （但し各化合物のカルボキシ基は保護されている） から選択される特許請求の範囲第８項の化合物。 １３、式IVＡ： ▲数式、化学式、表等があります▼IVＡ （式中Ｒ＾１＾０＾Ａは式： ▲数式、化学式、表等があります▼VIＡ もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼VIＢ で表され： Ｒ＾１＾１＾Ａはホスホラニリデン基もしくは酸素原子
    ；Ｒ＾ｘはカルボキシ保護基；Ｘはハロゲン原子；Ｙ＾
    １は水素原子もしくはハロゲン原子；Ｒ＾３は水素原子
    もしくは有機基；但し式VIＢにおいて、Ｒ＾３は非置換
    もしくは置換の（Ｃ＿１＿−＿１＿０）炭化水素基もし
    くは複素環チオ基） で表される化合物を環化することからなる、式 I Ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ｃ （式中、Ｘはハロゲン原子；Ｙ＾１は水素原子もしくは
    ハロゲン原子；Ｒ＾３は水素原子もしくは有機基；およ
    びＲ＾４は水素原子、カルボキシ塩形成イオンもしくは
    カルボキシエステル形成基）で表される化合物の製造方
    法。 １４、還化反応が、式VIＡの化合物を−２０℃〜＋１５
    ０℃の範囲の温度に保持することによって行われる特許
    請求の範囲第１３項の方法。 １５、式 I Ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ｃ （式中、Ｘはハロゲン原子；Ｙ＾１は水素原子もしくは
    ハロゲン原子；Ｒ＾３は水素原子もしくは有機基；およ
    びＲ＾４は水素原子、カルボキシ塩形成イオンもしくは
    カルボキシエステル形成基）で表される化合物を、式Ｘ
    ＸＶ： Ｒ＾１＾２−ＣＨＯＸＸＶ （式中、Ｒ＾１＾２は水素原子、非置換もしくは置換の
    炭化水素基または非置換もしくは置換の複素環基）で表
    される化合物と反応させて、後記式 I Ｂの化合物のＺ
    がヒドロキシ基の化合物を得、その後、所望によりその
    ヒドロキシ基のＺを他のＺの基に変換することからなる
    、 式 I Ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ｂ （式中、Ｘはハロゲン原子；Ｚはハロゲン原子、ヒドロ
    キシ基、置換ヒドロキシ基、基−Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＾６ま
    たは基−Ｓｃ（Ｏ）＿ｍＲ＾５；ｎは０、１もしくは２
    ；ｍは０もしくは１；Ｒ＾３は水素原子もしくは有機基
    ；Ｒ＾４は水素原子、カルボキシ塩形成イオンもしくは
    カルボキシエステル形成基；Ｒ＾５は水素原子、炭化水
    素基もしくは複素環基；およびＲ＾１＾２は水素原子、
    非置換もしくは置換の炭化水素基または非置換もしくは
    置換の複素環基）で表される化合物の製造方法。 １６、前記反応が塩基の存在下で行われる特許請求の範
    囲第１５項の方法。 １７、式 I Ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ｂ （式中、Ｒ＾３は水素原子もしくは有機基；Ｒ＾４は水
    素原子、カルボキシ塩形成イオンもしくはカルボキシエ
    ステル形成基；Ｒ＾１＾２は水素原子、非置換もしくは
    置換の炭化水素基または非置換もしくは置換の複基環基
    ；Ｘはハロゲン原子；Ｚはハロゲン原子、ヒドロキシ基
    、置換ヒドロキシ基または基−Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＾５もし
    くは基−Ｓｅ（Ｏ）＿ｍＲ＾５；ｎは０、１もしくは２
    ；ｍは０もしくは１；Ｒ＾５は水素原子、炭化水素基も
    しくは複素環基）で表される化合物を、還元脱離反応に
    付して、基ＸとＺの要素を除去することからなる、 式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中Ｒ＾３は水素原子もしくは有機基；Ｒ＾４は水素
    原子、カルボキシ塩形成イオンもしくはカルボキシエス
    テル形成基；およびＲ＾１＾２は水素原子、非置換もし
    くは置換の炭化水素基または非置換もしくは置換の複素
    環基） で表される化合物の製造方法。 １８、還元脱離反応が、式 I Ｂの化合物と金属もしく
    はトリオルガノ燐化合物との反応によって行われる特許
    請求の範囲第１７項の方法。
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