JP2695137B2 - ６−置換ペネム類およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、６−（置換メチレン）−ペネム類の製造に
有用な新規ペネム類とアゼチジノン類およびこれら新規
化合物の製造法と６−（置換メチレン）−ペネム類を製
造する場合の利用法に関する。ヨーロッパ特許公開第０
０４１７６８Ａ号（ビーチャム；１９８１年１２月１６
日公開）には一般式（Ａ）： （式中、Ｒ^１とＲ^２は各々水素原子、あるいは任意に置
換した炭化水素基または複素環基を示し、およびＲ^３は
水素原子または有機基を示す）の６−（置換メチレン）
−２−ペネム類、その医薬的に受容な塩および生体内で
加水分解可能なエステル類を開示している。〔上記式
（Ａ）に示す環系の番号の付け方が、この明細書を通し
て用いられる。〕 これらの化合物は抗菌活性を有し、β−ラクタマーゼを
阻害し、他のβ−ラクタム抗生物質と組合せると相乗効
果を示す。ヨーロッパ特許公開第０１２０６１３Ａ号
（ビーチャム；１９８４年１０月３日公開）には一般式
（Ａ）の化合物に含まれる化合物で、式（Ａ）の他の化
合物より強い活性を有するサブグループの化合物を開示
している。このサブグループの化合物は、一般式（Ａ）
において、Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素原子を示し、他
方が副式（Ｂ）： 〔式中、Ｒ^ａは置換基を示し、Ｘ^１は酸素原子、硫黄原
子または＝ＮＲ^ｂ基を示し（Ｒ^ｂは水素原子，炭化水素
基または窒素保護基）、ｐは０，１，２または３を示
す〕で表される基である化合物である。さらにヨーロッ
パ特許公開第０１５０７８１Ａ号（ビーチャム；１９８
５年８月７日公開）は、β−ラクタマーゼ阻害活性と相
乗効果活性が改良された式（Ａ）の化合物のサブグルー
プを開示している。すなわち式（Ａ）において、Ｒ^１と
Ｒ^２の一方が水素原子で、他方が環異原子として１〜３
の窒素原子を有し、自らの一つの炭素原子を通じて結合
される置換もしくは非置換の６員芳香族複素環基である
化合物である。さらに、ヨーロッパ特許公開第０１５４
１３２Ａ号（ビーチャム；１９８５年９月１１日公開）
は、β−ラクタマーゼ阻害活性と相乗効果活性がさらに
改良された一般式（Ａ）の化合物を開示している。すな
わち式（Ａ）において、Ｒ^１とＲ^２の一方が水素原子
で、他方が窒素原子，酸素原子および硫黄原子から選択
された１個の異原子を有し、さらに加えて１〜３個の窒
素原子を有し、自らの一つの炭素原子を通じて結合され
る非置換または置換の５員芳香族複素環基である化合物
である。このような化合物の一つ、即ち（５Ｒ）（Ｚ）
−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−
イル−メチレン）−ペネム−３−カルボン酸（即ち下記
一般式（Ｃ）において、Ｒ^１は１−メチル−１，２，３
−トリアゾール−４−イル基でＲ^２が水素原子である化
合物）の分析的に純粋な形のもの、その結晶および水和
物の形態の塩が特に、ヨーロッパ特許出願第８６．３０
５５８５．１号（１９８６年７月２１日出願）（および
１９８５年７月２２日付け出願の英国特許出願第８５．
１８４２２号に基づく対応する外国特許出願）に開示さ
れている。ヨーロッパ特許出願第８６．３０５５８４．
１号（１９８６年７月２１日出願）（および１９８５年
７月２２日出願の英国特許出願第８５．１８４２１号に
基づく対応する外国特許出願）は、一般式（Ａ）の他の
グループの化合物を開示している。すなわち、式（Ａ）
において、Ｒ^１とＲ^２の一方は水素原子を示し、Ｒ^１と
Ｒ^２の他方は自らの一つの炭素原子によって結合される
非置換または置換の非芳香族複素環基を示す化合物であ
る。国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ８６／００４２８号
（１９８６年７月２１日出願）は、一般式（Ａ）のさら
に他のグループの化合物を開示している。すなわち式
（Ａ）において、Ｒ^１とＲ^２の一方は水素原子を示し、
他方は各環が５個または６個の原子を有し、自らの炭素
原子を通じて結合される非置換または置換の融合二環性
芳香族複素環基である化合物である。一般式（Ａ）の化
合物、その塩およびエステル類は二つの光学活性型で、
ラセミ混合物として存在する。活性の高いものの形態
は、一般式（Ｃ）： （式中、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は上記定義と同じ）の形
態であると信じられる。さらに一般式（Ａ）と（Ｃ）に
おいて、Ｒ^１が炭化水素または、好ましくは複素環基で
あり、Ｒ^２が水素原子であるのが有利であると考えられ
る。上記の文献は一般式（Ａ）の化合物、その塩または
そのエステルの製造法を記載している。すなわち部分式
（Ｅ）： （式中、Ｒ^１とＲ^２は上記定義と同じ、Ｘ^２はヒドロキ
シ基または離脱基を示す）のペネムまたはペネム中間体
（例えばアゼチジノン）から、一般式（Ｄ）： Ｈ−Ｘ^２ （Ｄ） の化合物の要素を除去して、部分式（Ｆ）： （式中Ｒ^１とＲ^２は上記定義と同一）の化合物を得、か
つ、生成した一般式（Ｆ）の化合物がペネム中間体であ
れば、これを常法により一般式（Ａ）のペネム、その塩
またはそのエステルに変換することによる式（Ａ）の化
合物、その塩もしくはエステルの製造法である。ヨーロ
ッパ特許公開第０００３９６０Ｂ １号（チバガイギ）
には、６−ハロ−ペネム類を包含する非常に広範囲のペ
ネム類を開示しているが、かような化合物について具体
的な開示はなされていない。英国特許公開ＧＢ第２０４
２５１４Ａ及びＧＢ第２０４２５１５Ａ号（共にブリス
トール−マイヤーズ）およびヨーロッパ特許公開第００
８７７９２Ａ号および第０１１５３０８Ａ号（共にメル
ク）には対応する６−ハロ−ペネム類を包含する非常に
広範囲の２−置換ペネム類を開示しており、後者の二つ
の文献には対応する６，６−ジハロ−ペネム類も包含し
ているが、しかしこれらハロ−ペネム類について具体的
な開示はなされていない。英国特許公開第ＧＢ２１２４
６１４Ｂ号（Ｆａｒｍｉｔａｌｉａ）では、ペネムの３
位に特定型のカルボキシ保護基を有する一群のペネム類
を開示している。この開示にも対応する６−ハロ−ペネ
ム類が含まれているが、この化合物について何ら具体的
な開示はない。ヨーロッパ特許公開第０１５０９８４Ａ
号（ファイザー）は、なかでも一般式（Ｇ）： （式中、Ｒ^Ｃは水素原子または種々の特定のアシル基の
一つ；Ｒ^ｄとＲ^ｅのいずれか一方が水素原子；Ｒ^ｄとＲ
^ｅの他方は多数の特定の有機基の一つ；Ｒ^ｆは水素原
子、種々の特定のカルボキシ−保護基または種々の特定
の生体内で加水分解され得るエステル基類；およびｎは
０，１または２）で表わされる種々のブロモヒドリン−
ペニシラン酸を開示している。この発明は、一般式Ｉ： 〔式中、Ｘはハロゲン原子；Ｙは水素原子、ハロゲン原
子または一般式ＩＩ： で表される部分構造；Ｚはハロゲン原子、ヒドロシキ
基、置換ヒドロキシ基、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^５基、または−
Ｓｅ（Ｏ）ｍＲ^５基；ｎは０，１または２、好ましくは
０または１；ｍは０または１；Ｒ^３は水素原子または有
機基；Ｒ^４は水素原子、カルボキシ−塩形成イオンまた
はカルボキシ−エステル−形成基；Ｒ^５は水素原子、炭
化水素基または複素環基；およびＲ^１２は水素原子、非
置換または置換の炭化水素基、または非置換または置換
の複素環基を示す〕で表わされる化合物を提供するもの
である。ここで使用される‘炭化水素’という言葉はＣ
数１８までの基、適当なのはＣ数１０までの基、好まし
くはＣ数６までの基を含む。適当な炭化水素基は、（Ｃ
_１−６）アルキル，（Ｃ_２−６）アルケニル，（Ｃ
_２−６）アルキニル，（Ｃ_３−７）シクロアルキル，ア
リール，（Ｃ_３−７）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アル
キル，アリール（Ｃ_１−６）アルキル，（Ｃ_１−６）ア
ルキル（Ｃ_３−７）シクロアルキル，および
（Ｃ_１−６）アルキルアリールを含む。上記炭化水素基
の適当な任意の置換基の例としてはヘテロシクリル，ア
ミノ，（Ｃ_１−６）アルカノイルアミノ，（モノ，ジ，
またはトリ）−（Ｃ_１−６）アルキルアミノ，ヒドロキ
シ，（Ｃ_１−６）アルコキシ，（Ｃ_１−６）アルコキシ
（Ｃ_１−６）アルコキシ，アリールオキシ，メルカプ
ト，（Ｃ_１−６）アルキルチオ，ヘテロシクリルチオ，
アリールチオ，スルファモイル，カルバモイル，置換カ
ルバモイル，アミジノ，グアニジノ，ニトロ，クロロ，
ブロモ，フルオロ，カルボキシ，その塩およびエステル
の基，（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ，アリールカル
ボニルオキシ，ヘテロシクリルカルボニルオキシ，アシ
ルおよびアシルオキシ基が挙げられる。ここに引用され
るアルキル基またはアルキル部分構造は、直鎖状もしく
は分枝状、非置換もしくは置換であり、例えばＣ数１２
までの基、適切なのはＣ数６までの基であってもよい。
特に、アルキル基またはそのアルキル部分構造は、非置
換または置換されたメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ
ｓｏ−プロピル，ｎ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｉｓｏ
−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基であってもよい。こ
のようなアルキル基またはアルキル部分構造の適当な任
意の置換基の例としては炭化水素基の上記の置換基を含
み、また上記の非アルキル炭化水素基、例えばシクロア
ルキルおよびアリール基を含む。ここで使用する‘アリ
ール’という語は、フェニルおよびナフチル基を含み、
これは非置換であってもよく、またハロゲン，（Ｃ
_１−６）アルキル，フェニル，（Ｃ_１−６）アルコキ
シ，ハロ（Ｃ_１−６）アルキル，ヒドロキシ，アミノ，
ニトロ，カルボキシ，（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニ
ル，（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−６）ア
ルキル，（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルオキシおよび
（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル基並びに炭化水素基の
置換基として先に記載されたその他の基およびその他の
前記非アリール炭化水素基で置換されていてもよい。こ
こで使用する‘ヘテロシクリル’という語は、芳香族お
よび非芳香族の単一および融合した環を含み、各環は酸
素原子、窒素原子および硫黄原子から選択された異原子
を４個まで含み、また各環は、非置換であってもよく、
もしくは３個までの置換基を有していてもよい。適当な
置換基には、上記炭化水素基と炭化水素基の置換基とし
て適切であると前記した任意の置換基が含まれる。ここ
で使用する‘ハロゲン’という語は特に臭素原子，塩素
原子，ヨー素原子および弗素原子を含む。Ｘ，Ｙまたは
Ｚで示されるハロゲン原子は臭素，塩素，沃素または弗
素の各原子であり、塩素または臭素原子が好ましく、特
に臭素原子が好ましい。以下に明らかなように、この発
明の一般式Ｉの化合物の第１グループのものは、Ｙがハ
ロゲン原子かまたはとくに水素原子の化合物である。こ
のような化合物の例としては特に、Ｙが水素原子、Ｘは
臭素原子の化合物が挙げられ、その際、臭素原子は６α
−位にあることが好ましい（６Ｓ−位とも呼称される）
が、代りに６β−位（６Ｒ−位とも呼称される）にあっ
てもよい。さらにこのような化合物としては、Ｙが水素
原子でＸが塩素原子（塩素原子は６α位にあるのが有
利）の化合物、およびＸとＹの両者が臭素原子の化合物
が含まれる。一般式Ｉの化合物の第二のグループのもの
は、Ｙが上記一般式ＩＩの部分構造の化合物である。こ
のような化合物ではＸで示されるハロゲン原子は６α−
位または６β−位にあってもよい。一般式ＩＩの部分構
造において、Ｚとして適切なのは、ハロゲン原子または
式：−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^５、もしくは−Ｓｅ（Ｏ）ｍＲ^５ （式中、ｎ，ｍおよびＲ^５は上記定義と同一）の基であ
る。Ｒ^５として適切なのは、アルキル基，アリール基ま
たはヘテロシクリル基である。Ｚとしてはヒドロキシ基
または置換ヒドロキシ基が好ましい。適切な置換ヒドロ
キシ基は、式ＯＲ^６：〔式中、Ｒ^６は式： −ＳＯ_２＝（Ｏ）ｍ−Ｒ^７ ＩＩＩＡ −ＣＯ−（Ｏ）ｍ−Ｒ^７ ＩＩＩＢ または −ＰＯ−（ＯＲ^８）_２ ＩＩＩＣ （式中、ｍは０または１を示し、Ｒ^７は（Ｃ_１−６）ア
ルキル，アリール，アリール（Ｃ_１−６）アルキル，ま
たはトリフルオロメチル（Ｃ_１−６）アルキル；および
Ｒ^８は（Ｃ_１−６）アルキルまたはアリールを示す）〕
で表わされる基である。式ＩＩＩＢの好ましい基は式
中、ｍが０で、Ｒ^７が（Ｃ_１−６）アルキル、特にメチ
ル基の基である。従って、Ｚは好ましくはアルカノイル
オキシ基、例えば２，２−ジメチルプロピオニルオキシ
基、または特にアセトキシ基である。さらにＲ^６が式Ｉ
ＩＩＢの基である基Ｚの例には、ベンゾイルオキシおよ
びイソブチルオキシカルボニルオキシ基が含まれる。Ｒ
^６が式ＩＩＩＡの基であるＺの例は、メタンスルホニル
基である。一般式ＩＩの部分構造中の基Ｒ^１２はこの発
明の発明者らの上記の数々のヨーロッパ特許公開に定義
しているように上記一般式（Ａ）中のＲ^１またはＲ^２に
相当する。Ｒ^１２に示される炭化水素基として適切なの
は、非置換または置換の（Ｃ_１−１０）炭化水素基、好
ましくは非置換もしくは置換の（Ｃ_１−６）アルキル基
または非置換もしくは置換のフェニル基、特に非置換ま
たは置換のメチル，エチルまたはフェニル基である。こ
のような基はヨーロッパ特許第００４１７６８号に基Ｒ
^１およびＲ^２としてより詳しく記載されている。複素環
基Ｒ^１２として適切なのは、芳香族複素環基であり、こ
の場合芳香族性に対する要望によって、当業者に公知の
方法で、環の大きさ、ヘテロ原子の数および種類、環の
置換基の数および種類が選択されるのは勿論のことであ
る〔例えば、クックら（Ｍ．Ｊ．Ｃｏｏｋ ｅｔ ａ
ｌ）、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃ
ｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ
ｅｓｓ，１９７４，１７，２５５ｆｆ，“複素環の芳香
族性（Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ）”およびカトリッキィら（Ａ．Ｒ．Ｋａｔ
ｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｌａｇｏｗｓｋｉ）、
同上誌１，３１１，３３９および２，１，２７；補遺
１，“芳香族性複素環化合物のプロトン互変異性（Ｐｒ
ｏｔｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ ｏｆ ｈｅｔ
ｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）”を参
照のこと〕。Ｒ^１２で示される複素環基として適切なの
は、酸素原子，窒素原子および硫黄原子から選択される
１以上の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子
である非置換または置換の５員環または６員環芳香族複
素環基である。この複素環基は、環の炭素原子を介し
て、分子の他の部分と結合するのが有利である。さらに
特に複素環基Ｒ^１２は、酸素原子，窒素原子および硫黄
原子から選択された１個のリングヘテロ原子と、任意に
１〜３個の窒素原子を有し、炭素原子を介して結合して
いる、非置換または置換の５員環芳香族複素環基であ
る。このような５員環基は、上記の副式（Ｂ）の基であ
ってもよくヨーロッパ特許第０１２０６１３Ａ号に特に
定義されかつ記載されている〔上記の式（Ｂ）で定義さ
れているＸ^１，Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ、ヨーロッパ
特許第０１２０６１３Ａ号で定義されているＸ，Ｒ^４お
よびＲ^５に対応している〕。代りにこの５員環の基はヨ
ーロッパ特許第０１５４１３２Ａ号に定義・記載された
タイプの５員環の芳香族複素環基であってもよい。適切
な５員環芳香族性複素環Ｒ^１２には、フラン類，チオフ
ェン類，ピロール類，ピラゾール類，イミダゾール類，
トリアゾール類，テトラゾール類，チアゾール類，イソ
チアゾール類，オキサゾール類，イソキサゾール類，チ
アジアゾール類およびオキサジアゾール類が含まれ、各
々非置換または置換であってもよい（適切な場合、上述
の芳香族性複素環の全異性体が含まれると解されるべき
である）。特に適当な５員環の芳香族複素環Ｒ^１２に
は、フラン類，オキサゾール類，イソキサゾール類，ピ
ラゾール類およびトリアゾール類が含まれる。個々の５
員環芳香族性複素環基Ｒ^１２には、フリル，イソチアゾ
リル，イソキサゾリル，メチルチアゾリル，メチルオキ
サゾリル，ジメチルオキサゾリル，メチル−１，２，３
−チアジアゾリル，メチル−１，２，４−オキサジアゾ
リル，Ｎ−メチルピラゾリル，Ｎ−メチルイミダゾリ
ル，Ｎ−メチル−１，２，３−トリアゾリル，Ｎ−メチ
ル−１，２，４−トリアゾリルおよびＮ−メチル−テト
ラゾリル基が含まれる。さらに複素環基Ｒ^１２は環ヘテ
ロ原子として１〜３個の窒素原子を有し、その炭素原子
で結合している非置換または置換の６員環芳香族性複素
環基であってもよく、ヨーロッパ特許第０１５０７８１
Ａ号により詳細に定義、記載されている。適当な６員環
芳香族性複素環Ｒ^１２には、ピリジン，ピラジン，ピリ
ミジン，ピリダジンおよびトリアジン類が含まれ、それ
ぞれ非置換または置換であってもよい（適切な場合、上
述の芳香族性複素環の全異性体が含まれると解されるべ
きである）。個々の６員環芳香族性複素環基Ｒ^１２に
は、３−ピリジル，４−ピリジル，メトキシピリジル，
ピラジニル，４−ピリミジニル，３−ピリダジニル及び
ジメチルトリアジニル基が含まれる。また複素環基Ｒ
^１２として適切なものは、各環に５個または６個の原子
を有し、その炭素原子を介して結合される、非置換また
は置換の融合２環性ヘテロ芳香環基であり、その中で
‘融合２環基性ヘテロ芳香環基”という表現は、芳香族
の特性を有する２つの融合環からなる基を意味し、融合
環の少くとも一つの環が環構成原子として非炭素原子
（すなわちヘテロ原子）を有し、および少くとも一つの
環が、炭素原子と結合される自由原子価（ｃａｒｂｏｎ
−ｂｏｎｄｅｄ ｆｒｅｅ ｖａｌｅｎｃｙ）を有し、
これによって、その基が分子の他の部分に結合されるも
のである。これらについてはこの発明の発明者らの国際
特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ８６／００４２８号により詳細
に定義・記載されている。融合した２環性複素芳香環基
Ｒ^１２の各環は、５または６個の環原子（環結合原子−
橋頭原子（ｂｒｉｄｇｅ ｈｅａｄ ａｔｏｍ）ともい
われる−両方の環を構成する原子を含む）を有していて
もよく、またその複素芳香環基は、同じ大きさの二つの
融合環、または６員環に５員環が融合したもので構成さ
れていてもよい。融合した二環性複素芳香環基Ｒ
^１２は、窒素原子，酸素原子および硫黄原子から選択さ
れた１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。少なくと
も一つのヘテロ原子が両リングの少なくともひとつのリ
ング（５員環もしくは６員環でもよい）に存在しておれ
ば、両方の環がヘテロ原子を含有する必要はない。すな
わち、ヘテロ原子の種類によって、一つの環がヘテロ原
子を全く含まないか、または両方の環が夫々１以上のヘ
テロ原子を含有していてもよい。その複素芳香環基が分
子の残りの部分と結合する場合にそれを通じて結合する
環はその結合のために少くとも１個の非橋頭の炭素原子
を含有しなければならない。各種のヘテロ原子の最大可
能な数および２以上の異なるヘテロ原子の種々可能な組
合せは、環構造と芳香族性に対する要望によって規定さ
れ、それは化学者にとっては明らかなことであろう。こ
の複素環芳香環基は、環融合の際その芳香族性を失うこ
となく１個の橋頭の窒素原子を含有していてもよい。個
々の融合した二環性複素芳香環基Ｒ^１２には、ベンゾ
〔ｂ〕フリル，インドリル，Ｎ−置換インドリルおよび
ベンゾトリアゾリル基が含まれる。複素環基Ｒ^１２とし
てさらに適切なものには、自らの炭素原子を介して結合
される置換もしくは非置換の非芳香族複素環基がある。
これについては、本願発明者らのヨーロッパ特許願第８
６．３０５５８４．４号（および本願発明者による１９
８５年７月２２日付け出願英国特許出願第８５１８３２
１号に基づく対応する外国特許出願）により詳細に定義
されている。非芳香族性複素環基Ｒ^１２は、最小３個の
環原子を有し、適切なのは３〜７個の環原子であり、有
利なのは３〜６個の環原子である。環原子の少なくとも
一つ、有利なのは１つ〜３つが、窒素原子，酸素原子お
よび硫黄原子から選択されたヘテロ原子であり、残りの
環原子は炭素原子である。少くとも１個の環原子、有利
には少くとも２個の環原子が炭素原子である。もし不飽
和結合が芳香族性を与えるのでなければ、環は飽和ある
いは不飽和のどちらでもよい。複素環基は環炭素原子を
介して分子の残りの部分と結合する。不飽和結合を有す
る非芳香族性複素環基Ｒ^１２の場合には、このような不
飽和結合は一般にＣ＝Ｃ二重結合，Ｃ＝Ｎ二重結合また
はＮ＝Ｎ二重結合として存在する。環ヘテロ原子として
硫黄原子を含むかような基の場合には、硫黄原子は、完
全に還元された形かまたは環がスルホキシドあるいはス
ルホンの形であるような１個または２個の酸素原子を有
する。窒素原子を含む、かような基の場合には、窒素原
子は非置換であって環の二重結合に結合しているか、あ
るいは窒素原子は水素原子または有機基で置換されてい
るか、あるいは窒素原子は環の窒素原子がＮ−オキシド
の形態であるように酸素原子で置換されていてもよい。
例えばその置換窒素原子は、例えば−Ｎ（Ｒ^ｎ）−で示
され、式中Ｒ^ｎは水素原子，酸素原子または有機基を示
し、例えば非置換または置換の炭化水素基（例えばアル
キルまたはアリール）、アシル基、置換ヒドロキシ基
（例えばアシルオキシまたはアルコキシ）、置換アミノ
基（例えばアシルアミノ）、または窒素保護基（都合の
よい工程で任意に除去してもよい）を含む。個々の非芳
香族性複素環基Ｒ^１２には、オキシラニル，アゼチジニ
ル，ピロリジニル，（ジまたはテトラ）ヒドロ−オキサ
ゾリルまたは−イソキサゾリル，ジオキソラニルおよび
（ジまたはテトラ）ヒドロピラニル基が含まれる。複素
環基Ｒ^１２は、非置換でもよく、または１以上の置換基
で置換され各置換基が環炭素原子または環窒素原子と結
合していてもよいが勿論、環の芳香族性が破壊されない
場合である。複素環基Ｒ^１２に存在する適当な置換基の
例は、（Ｃ_１−６）アルカノイル，（Ｃ_１−６）アルカ
ノイルオキシ，ヘテロシクリル，アミノ，（Ｃ_１−６）
アルカノイルアミノ，（モノまたはジ）−（Ｃ_１−６）
アルキルアミノ，ヒドロキシ，（Ｃ_１−６）アルコキ
シ，スルホ，メルカプト，（Ｃ_１−６）アルキルチオ，
（Ｃ_１−６）アルキルスルフィニル，（Ｃ_１−６）アル
キルスルホニル，ヘテロシクリルチオ，アリールチオ，
スルファモイル，カルバモイル，アミジノ，グアニジ
ノ，ヒドロキシ，シアノ，ニトロ，ハロゲン，カルボキ
シ，カルボキシ塩，カルボキシエステル，アリールカル
ボニルおよびヘテロシクリルカルボニル基、そしてまた
非置換もしくは置換の（Ｃ_１−６）アルキル，（Ｃ
_２−６）アルケニル，（Ｃ_２−６）アルキニル，アリー
ルおよびアリール（Ｃ_１−６）アルキル基を含む。上述
の（Ｃ_１−６）アルキル，（Ｃ_２−６）アルケニル，
（Ｃ_２−６）アルキニル，アリールおよびアリール（Ｃ
_１−６）アルキルの置換基を置換する適切な任意の置換
基には、（Ｃ_１−６）アルカノイル，（Ｃ_１−６）アル
カノイルオキシ，ヘテロシクリル，アミノ，
（Ｃ_１−６）アルカノイルアミノ，（モノまたはジ）−
（Ｃ_１−６）アルキルアミノ，ヒドロキシ，
（Ｃ_１−６）アルキルスルフィニル，（Ｃ_１−６）アル
キルスルホニル，ヘテロシクリルチオ，アリールチオ，
スルファモイル，カルバモイル，アミジノ，グアニジ
ノ，ニトロ，ハロゲン，カルボキシ，カルボキシ塩，カ
ルボキシエステル，アリールカルボニルおよびヘテロシ
クリルカルボニル基が含まれる。複素環基Ｒ^１２、非芳
香族複素環基Ｒ^１２またはある場合には融合２環複素環
芳香族性基Ｒ^１２の上記１価の置換基に加えてもしくは
代わりに、式＝Ｏ，＝Ｓ，Ｎ（Ｒ^ｎ）、および＝ＣＲ
^０１Ｒ^０２（式中、Ｒ^ｎは上記定義と同一、Ｒ^０１とＲ
^０２は各々同一もしくは異っていてもよく、水素原子、
非置換もしくは置換の炭化水素基、または非置換もしく
は置換の複素環基）で表される基のような１以上の２価
の置換基を任意に有していてもよい。さらに非芳香族複
素環基Ｒ^１２は、上述の１価の置換基の２個で（同一で
も異なっていてもよいが）、１個の環炭素原子がジ置換
されていてもよい。代りに、スピロサイクリック環を形
成するようなしかたで、一つの炭素原子がリングによっ
てジ置換されていてもよい。またひとつの炭素原子が１
価の置換基（例えば上に記載した基）を有していてもよ
く、その場合その基はその炭素原子を介して分子の残り
の部分に結合している。このような置換基としては小さ
な置換基が有利であり、例えばメチル基がある。基Ｒ
^１２がカルボキシ塩またはカルボキシエステル置換基を
有する場合、その置換基は医薬的に受容な塩あるいは医
薬的に受容なエステルであるが、しかし中間体の場合に
は、この置換基は医薬的に受容である必要はない。複素
環基Ｒ^１２が塩基の部分構造であるか塩基の部分構造を
含む場合、この発明による化合物は両性イオン型で存在
する。一般式（Ｉ）における基Ｒ^３は上記一般式（Ａ）
における基Ｒ^３に相当する。基Ｒ^３は水素原子あるいは
有機基であり、硫黄原子や炭素原子を介して適切に連結
されている。例えばＲ^３は水素原子あるいは、式−Ｒ
^９Ａまたは−ＳＲ^９Ａであらわされる基であってもよ
く、式中のＲ^９Ａは非置換または置換の（Ｃ_{１−１ ０}）
炭化水素基または複素環基である。好ましい基Ｒ
^９Ａは、（Ｃ_１−１０）アルキル、置換（Ｃ_１−１０）
アルキル基を含み、その置換基は、ヒドロキシ，（Ｃ
_１−６）アルコキシ，（Ｃ_１−６）アルカノイルオキ
シ，ハロゲン，メルカプト，（Ｃ_１−６）アルキルチ
オ，ヘテロシクリルチオ，アミノ，（モノまたはジ）−
（Ｃ_１−６）アルキルアミノ，（Ｃ_１−６）アルカノイ
ルアミノ，カルボキシまたは（Ｃ_１−６）アルコキシカ
ルボニルである。代りに、Ｒ^３は、式−ＯＲ^９Ｂまたは
−Ｒ^９Ｃの基であってもよく、式中、Ｒ^９Ｂは非置換ま
たは置換のフェニル，ナフチル，チエニル，ピリジル，
キノリルまたはイソキノリル基であり、Ｒ^９Ｃは、環窒
素原子を介して結合する窒素含有の複素環基である。Ｒ
^９ＢとＲ^９Ｃによって示される基の例、およびＲ^９Ｂに
よって示されるアリールまたは複素環基の適切な置換基
の例は英国特許（ＧＢ）第２１０２７９８Ａ号（Ｈｏｅ
ｃｈｓｔ）、ヨーロッパ特許第００９９０５９Ａ号（Ｈ
ｏｅｃｈｓｔ）、ヨーロッパ特許第０１４８１２８Ａ号
（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ；オーストラリア（ＡＵ）特許
第８４／３７２３６号に対応）中に記載されている。好
ましいＲ^３は水素原子または上記定義した基−Ｒ^９Ａあ
るいは−Ｒ^９Ｃである。有機基Ｒ^３には、メチル、エチ
ル、プロピル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メト
キシメチル、エトキシメチル、アセトキシメチル、（１
または２）−アセトキシエチル、アミノメチル、２−ア
ミノエチル、アセトアミドメチル、２−アセトアミドエ
チル、カルボキシメチル、２−ヒドロキシエチルチオ、
メトキシメチルチオ、２−メトキシエチルチオ、アセト
キシメチルチオ、２−アミノエチルチオ、アセトアミド
メチルチオ、２−アセトアミドエチルチオ、カルボキシ
メチルチオ、２−カルボキシエチルチオ、アリール（特
にフェニル）、アリールチオ（特にフェニルチオ）、フ
リル、ビラゾリル、ジメチルピラゾリル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ピリミジル、イソキサゾリル、ピリミジ
ルチオ、テトラゾリルチオおよびピリジルチオ基が含ま
れる。特にＲ^３は、水素原子を示す。一般式（Ｉ）のベ
ネムの３位の−ＣＯＯＲ^４置換基は、フリーのカルボキ
シ基、カルボキシ塩またはカルボキシエステルの基であ
ってもよい。この塩とエステルの基は医薬的に受容なも
のであるが、中間体の場合には医薬的に受容である必要
はなく、適切なカルボキシ保護基であればよい。医薬的
に受容なエルテルの基は、適切に生体内で加水分解され
得る医薬的に受容なエステル（“代謝され得るエステ
ル”とも呼称される）であり、即ちこれらのエステルは
人体内で加水分解されてもとの酸またはその塩を生成す
る。このようなエステルは、試験動物に経口または静脈
内投与し次いでその試験動物の休内分泌液についてもと
の酸またはその塩の存在を試験することによって確認さ
れる。適切な生体内で加水分解され得るエステル基は、
式（ａ）（ｂ）および（ｃ）： 〔式中、Ａ^１は水素原子、メチルもしくはフェニル；Ａ
^２は（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシも
しくはフェニル；またはＡ^１とＡ^２はいずれも１，２−
フェニレン基であり、この基は非置換であるか１つまた
は２つのメトキシ基で置換されていてもよい；Ａ^３は
（Ｃ_１−６）アルキレン基であり、この基は非置換であ
るかまたはメチルかエチル基で置換されていてもよい；
Ａ^４とＡ^５は各々同一でも異なっていてもよく、（Ｃ
_１−６）アルキル基である；そしてＡ^６は（Ｃ１−６ ）
アルキル〕で示される基を包含する。適当な生体内で加
水分解され得るエステル基は、アセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−アセ
トキシベンジル、α−ピバロイルオキシエチル、エトキ
シカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオ
キシエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメ
チル、フタリジルおよびジメトキシフタリジル基を包含
する。式Ｉの化合物の３−カルボン酸基の適切な医薬的
に受容な塩類は、金属塩、例えばアルミニウム塩、アル
カリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、ア
ルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウ
ム塩）；アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、例
えば低級アルキルアミン類（例えばトリエチルアミ
ン）、ヒドロキシ低級アルキルアミン類〔例えば２−ヒ
ドロキシエチルアミン、ジ（２−ヒドロキシエチル）ア
ミンまたはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン〕、シ
クロアルキルアミン類（例えばジシクロヘキシルアミ
ン）、プロカインやジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルエチレンジアミン、１−エフェナミン、Ｎ−エチル
ピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デ
ヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ´−ビスヒドロアビエ
チルエチレンジアミン、ピリジン型の塩基類（例えば、
ピリジン、コリジンおよびキノリン）およびペニシリン
類と塩を形成するために利用されてきたかもしくは利用
することができるその他のアミン類の塩である。カルボ
キシ保護基Ｒ^４は、後の工程で容易に除去できる基が適
切である。適切なカルボキシ保護の塩形成基Ｒ^４には、
無機塩類、例えばアルカリ金属原子（例えばリチウムや
ナトリウム）、および他の金属原子の塩、並びに有機
塩、例えば３級アミノ基（例えばトリー低級−アルキル
アミノ、Ｎ−エチルピペラジノおよびジメチルピペラジ
ノ基）が含まれる。好ましいカルボキシ保護の塩形成基
Ｒ^４はトリエチルアミノ基である。カルボキシ保護のエ
ステル形成基Ｒ^４は加水分解または水添分解のような普
通の条件で除去できる基が有利である。適切なカルボキ
シ保護のエステル形成基Ｒ^４には、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、ベンゾ
イルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリ
ブロモエチル、アリル、アセトニル、ｔ−ブチル、ｔ−
アミル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダ
マンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−メチルチ
オフェニル、テトラヒドロフル−２−イル、テトラヒド
ロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、ｐ−トル
エン−スルホニルエチル、１−フェノキシエチルおよび
メトキシメチル基、シリル、スタニル、燐含有基、式−
Ｎ＝ＣＨＲ^０のオキシム基（式中Ｒ^０はアリールまたは
複素環基および上記の生体内で加水分解され得るエステ
ル基が含まれる。所望により、フリーのカルボキシル基
は、特定のＲ^４基について適切な通常の方法である、例
えば加水分解法（酸触媒法、塩基触媒法、酵素触媒法あ
るいはルイス酸投入法による）または還元法（例えば水
素添加法による）によって、上記のいずれのエステルか
らでも再生することができる。もち論、エステルの部分
構造の除去は分子ののこりの部分における基が安定であ
るような条件下で行わなければならない。特に、一般式
Ｉの化合物の場合には使用されるエステル除去技術はも
ちろん、Ｃ−６位のハロゲン原子が除去されないような
技術でなければならない。一般式Ｉの化合物は、その５
位における２つの光学的に活性な形として存在でき、こ
のような形ならびにそのラセミ混合物もこの発明に含ま
れると理解さるべきである。有利であるのは、その化合
物が、次の式ＩＡであるものである。 式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ^３とＲ^４は上記の定義通り。その上、
Ｙが一般式ＩＩの分子である一般式Ｉの化合物は、その
６位と８位での４つの異性体が存在し（下記式ＩＢ参
照）、このような異性体ならびにその混合物がこの発明
に含まれると理解さるぺきである。 この発明での式は、特段の場合を除き、特定の幾何また
は立体配位を示すことを意図していないと理解さるべき
である。特に、普通の実線は配位を示すのに用いられな
い。一般式Ｉの化合物は、公知の反応工程を用いて各種
のルートで作ることができる。このようなルートは、一
般に一般式ＩＶのアゼチジノン中間体を経て進行するで
あろう。 上式中、Ｘはハロゲン原子；Ｙ^１は水素又はハロゲン原
子；Ｒ^Ｘはカルボキシ保護基；Ｒ^１０は水素原子、アン
モニウムもしくは置換アンモニウムイオン、有機チオ基
（特にヘテロ環チオ（好ましくは芳香性）基）、トリフ
エニルメチル基（トリチル基とも称す）、式Ｖ又はＶＩ
の基 Ｒ^１１は１−メチル−エチリデン基（＝Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）_２）、ホスホラニリデン基（例えば、トリアリー
ルホスホラニリデン基又はトリアルコキシホスホラニリ
デン基）、又は酸素原子；Ｒ^１３は酸素あるいは硫黄原
子、又は式ＶＩＩ＝ＣＨ−Ｒ^１４の基（Ｒ^１４は水素原
子又は有機基（たとえば有機シリル基ことにトリアルキ
ルシリル基のような有機シリコン基を含む）、有機金属
基（例えば有機錫基ことにアルキル錫基）、非置換ある
いは置換炭化水素基、非置換あるいは置換複素項環基、
アルコキシカルボニル基、及び炭化水素基の可能な置換
分として前に例示した基）；Ｒ^３は上記の定義通り、但
しＲ^１３が硫黄原子のときはＲ^３は上で定義したような
式−ＳＲ^９Ａの基であり、Ｍは原子価あるいはイオン電
荷ｑの金属Ｖ（例えば銀または水銀）原子あるいはイオ
ン；ｑは金属原子あるいはイオンＭの原子価あるいはイ
オン電荷を示す。特に、一般式ＩＣ（式中、Ｘ，Ｙ^１，Ｒ^３とＲ^４は上記の定義通り）の化
合物は、例えば、一般式ＩＶＡ （式中、Ｒ^１０は式 の基、Ｒ^１１Ａはホスホラニリデン基又は酸素原子、
Ｘ，Ｙ^１，Ｒ^３とＲ^Ｘは上記の定義通り）のアゼチジノ
ン中間体を環化することによって作ることができる。環
化反応は、一般に公知のやり方、例えば有機溶剤（酢酸
エチル、トルエン、キシレンなど）中、−２０℃〜＋１
５０℃の温度で、任意に３価燐化合物（特にＲ^１１Ａが
酸素の場合に）の存在下で行うことができる。より詳し
くは、下記のルートＡ〜Ｅで記載する。一般式ＶＩＡの
化合物は、一般に一般式ＩＶの他の化合物から、公知の
反応工程例えば下記のルートＡ〜Ｅに例示した反応工程
を用いて作ることができる。ある場合には、一般式得Ａ
の化合物は、その場で形成でき、中間体の単離又は精製
を行うことなく環化できる。例えば、一般式ＩＣの化合
物は、次の反応図、ルートＡ〜Ｅでの何れかのルートで
作ることができ、全て公知化合物である一般式ＶＩＩＩ
の６−ハロあるいは６，６−ジハロペニシラン酸から出
発する。 （式中、ＸとＹ^１は前記の定義通り） 第１工程として、一般式ＶＩＩＩのペニシラン酸の３−
カルボキシ基は保護され、一般式ＩＸの化合物とされ
る。 （式中、Ｘ，Ｙ^１とＲ^Ｘは上記の定義通り） ルートＦは一般式Ｉの化合物中の一つのグループ、すな
わち一般式ＩＣの化合物も一般式Ｉの他のグループの化
合物、すなわち一般式ＩＤの化合物への変換、及び続い
て下記の一般式Ｘへの化合物への変換を例示するもので
ある。 （式中Ｒ^３，Ｒ^４とＲ^１２は上記の定義通り） 一般式Ｘの化合物は、上記の一般式Ａの化合物（式中、
Ｒ^１とＲ^２の一つが水素原子で、残りが前に定義したも
の）に対応する。次の反応図で、記号Ｒ^３，Ｒ^１２，Ｒ
^１４，Ｒ^Ｘ，Ｍ，Ｘ，Ｙ^１，Ｚ及びｑは上記の定義通
り、Ｈａｌはハロゲン原子、Ｈｅｔは芳香性複素環基
（例えば、ピリジル又はベンゾチアゾイル基）、Ｑはア
シル保護基（例えばベンゾイル基、特にアセチル基）、
Ｐ^０はホスホラニリデン基、文字と数字（例えばＡ１）
は下記の各種の文字化反応図に対応する各種反応工程、
ローマ数字（ある場合に接尾文字を伴う）はそれぞれの
式を示す。ルートＡ，ＤとＥ中で示した一般式ＸＶＩ，
ＸＶＩＩ，ＸＶＩＩＩ，ＸＸＩ，ＸＸＩＩ，ＸＸＩＩＩ
とＸＸＩＶの化合物は新規化合物でこの発明の他の主題
を構成する。さらに工程Ｆ中の工程Ｆ１とＦ２は新規で
これもこの発明の他の主題を構成する。 ルートＡ〜Ｅで略述した個々の反応工程の多くは公知の
やり方で行うことができる。このような反応工程は、本
願にあるような、６−ハロ及び６，６−ジハロ−ペニシ
ラン酸又は３−ハロ及び３，３−ジハロ−アゼチジン−
２−オンに関して記載されていないかも知れないが、多
くの場合は、６位及び３位に各種の有機置換分を有する
ペニシラン酸類及びアゼチジノン類に関して、本願出願
前に記載されている。このような先行の有機置換化合物
で使用が公知の試剤及び方法がこの発明のハロ置換化合
物に同様に適用しうる。ルートＡ〜Ｅに示した工程の特
定の組合せは、新規である。各種のルートをより詳細
に、各工程について適切な試剤と条件の例を示して説明
する。反応工程で、それ自体公知の方法を含む場合に
は、多くの場合、適切な試剤と条件の例を簡単に挙げ
る。当業者であれば、ここで挙げる情報並びに類似の反
応を記載する技術文献中での情報から、反応を容易に行
うことができるであろう。上記のように、各ルートの原
料化合物は、一般式ＩＸの保護した６−ハロ又は６，６
−ジハロペニシラン酸である。このような化合物は既に
知られているが、ペニシリン又は６−アミノペニシラン
酸から公知法で簡便に作ることができる。ルートＡ ルートＡの一部は通常のペネム製法からなり、多数の刊
行物、例えばヨーロッパ特許０００２２１０Ａ（メルク
社）の１３〜１４頁、ヨーロッパ特許０１３８５３８Ａ
（ファイザー社）の図Ａ、英国特許２０４２５１４Ａと
２０４２５１５Ａ（共にブリストル−マイヤー社）、英
国特許２１４４１２６Ａ（塩野製薬ＫＫ）、英国特許２
１４４７４３Ａ（ファルムイタリヤ社）、及びヨーロツ
パ特許０１２０６１３Ａ、同０１５０７８１Ａと同０１
５４１３Ａ（全てビーチャム社）に、ハロ置換に代る有
機置換で記載されている。この発明のルートＡにおける
対応する工程は、同様にして行うことができる。工程Ａ
１〜Ａ３は、カルボキシ−保護基Ｒ^Ｘがメチルの化合物
を用いて簡便に行うことができ、工程Ａ４〜Ａ８は例え
ばカルボキシ−保護基Ｒ^Ｘとしてｐ−メトキシベンジル
基を用いて簡便に行うことができる。アシル保護基Ｑと
してはアセチル基が有利である。工程Ａ６，Ａ７及びＡ
８でそれぞれ得られた一般式ＸＶＩ，ＸＶＩＩとＸＶＩ
ＩＩの中間体は新規化合物である。一般式ＸＶＩの中間
体は、工程Ａ６において、一般式ＸＶの中間体のハロエ
ステル（クロロエステルが好ましい）と、ホスフィン化
合物（トリフェニルホスフィン、他のトリアリールホス
フィン、又はトリアルコキシホスフィンが好ましい）と
を、適切には１０〜１２０℃の範囲内の温度で好ましく
は１５〜５０℃の温度で、有機溶媒（例えばテトラヒド
ロフラン又はジオキサン）中、塩基（例えばピリジン又
はルチジン）の存在下で反応させることにより簡便に作
ることができる。一般式ＸＶＩＩの金属塩中間体は銀塩
中間体であるのが好ましい。このものは、工程Ａ７にお
いて、一般式ＸＶＩのホスホラン中間体に、金属塩、好
ましくは銀塩特に無機銀塩（例えば硝酸銀）を適切には
−２０〜＋３０℃の範囲の温度で、好ましくは塩基（例
えば、１，８−ジアゾビシクロ〔５．４．０〕ウンデク
−７−エン〔ＤＢＵ〕又はトリエタノールアミン）の存
在下で反応させて容易に作りうる。一般式ＸＶＩＩの金
属塩中間体は、工程Ａ８とＡ９で、その金属塩を適当な
無水物（例えばＲ^３＝Ｈのときのギ酸−酢酸無水物）
と、アシル化触媒（例えば４−ジメチルアミノピリジ
ン）とトリアルキルアンモニウムハライドの存在下、中
性溶媒（例えばアセトニトリル、ジオキサン又はジクロ
ロメタン）中、−４０〜＋４０℃の範囲、好ましくは０
〜２０℃の範囲の温度で反応させて得られる対応するＳ
−アシルアゼチジノンを経て環化されることにより、一
般式ＩＣの所望のペネムに変換することができる。環化
は、単に、中間体の単離をすることなく反応混合物を上
記の温度範囲内に保持するか又は加熱することによって
行うことができる。ある場合には、ほとんど瞬間的に環
化が起りうる。ルートＢ ルートＢはルートＡの変形を構成し、工程Ａ２を用いる
代りに、一般式ＸＩのペネムスルホキシド中間体を一般
式ＸＩＩのアゼチジノン中間体へ変換する他のルート
（好ましいルートである）を提供するものである。この
変換は、ペナムスルホキシドを有機チオール化合物（例
えば２−メルカプトベンゾチアゾール又は２−メルカプ
トピリジン）とを反応させ（Ｒ．Ｇ．マイスチッヒ等、
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２３巻、２号、３２５頁
（１９８５年）参照）、得られる一般式ＸＩＸの中間体
を経由して行われる〔又は、反応は、式ＸＩＸ（式中−
Ｓ−Ｈｅｔ分子が−ＳＯ_２−Ｒ^１５分子（Ｒ^１５は任意
に置換されたフェニル）のものに類似の化合物を用いて
行うことができる（特開昭６１−１７８９６（大塚化
学）参照）〕。次いで得られる一般式ＸＩＸの中間体は
３価の燐化合物（例えばトリフェニルホスフィン）と無
水酢酸とを反応させれば、一般式ＸＩＩのアゼチジノン
中間体を得ることができる。このルート、カルボキシ保
護基Ｒ^Ｘはｐ−メトキシベンジル基であるのが適する。
次いで一般式ＸＩＩのアゼチジノン中間体は、ルートＡ
又はＣによって反応させることができる。ルートＣ ルートＣはルートＡのさらに好ましい変形を構成するも
ので、一般式ＸＩＩのアゼチジノン中間体（ルートＡま
たはＢによって得られる）が、ルートＡの工程Ａ３〜Ａ
６の４工程の代りに、２工程で一般式ＸＶＩのホスホラ
ン中間体に変換される。このルートで、カルボキシ保護
基Ｒ^Ｘはｐ−メトキシベンジル基が適する。一般式ＸＩ
Ｉのアゼチジノン中間体は、還元処理（例えば重亜硫酸
ナトリウムを用い）後に、工程Ｃ１により、適切な−１
００℃〜＋２０℃の範囲、好ましくは−８０℃〜０℃の
範囲の温度で、中性溶媒例えば酢酸エチルやジクロロメ
タン中で加オゾン分解して、一般式ＸＸの中間体とす
る。次いで、一般式ＸＸの中間体は、工程Ｃ２により、
ホスフィン化合物（トリアリルホスフィンまたはトリア
ルキルホスファイトが好ましく、例えばトリフェニルホ
スフィンまたトリメチルホスファイトが挙げられる）
と、適切には（必要であれば）、空気感受性３価燐化合
物（例えばトリアルキルホスファイト、トリブチルホス
フィンまたはヘキサメチルホスホラストリアミド）と共
に〔Ｅ．ペロン等、テトラヒドロン レターズ ２５，
２２，２３９９〜２４０２，１９８４参照〕、−２０℃
〜７０℃好ましくは＋１０℃〜＋５０℃の温度で反応さ
せる。ホスフィン化合物は、化合物ＸＸの１モル当り１
〜１０好ましくは４〜５モルを、空気感受性３価燐化合
物のほぼ１モルと共に用いるのが適する。得られた一般
式ＸＶＩのホスホラン中間体は、次いで、ルートＡの工
程Ａ７，Ａ８及びＡ９により所望のペネムに変換でき
る。ルートＤ ルートＤはルートＡ〜Ｃより短いルートであり、一般式
ＸＸＩ，ＸＸＩＩ，ＸＸＩＩＩ及びＸＶＩＩＩの新規中
間体を経て行われる。このルートに用いられる反応工程
は、ハロ置換体の代りに有機置換体で、例えば英国特許
２０４３６３９Ａ、同２１１４９６Ａ、同２１１６１６
７Ａ、同２１４４７４３Ａ（以上ファルムイタリヤ）、
同２１４４１２６Ａ（塩野義）及びジャーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサエティ １９８５，１０
７，６３９８〜６３９９に記載されている。このルート
の反応工程は、上記引用文献に記載と同様に行うことが
できる。ルートＤの最初の工程、すなわち一般式ＸＩの
ペナムスルホキシドの生成は、カルボキシ保護基Ｒ^Ｘは
ｐ−メトキシベンジル基であるのが適する以外、ルート
Ａの最初の工程と同じである。次の反応、Ｄ１工程で、
一般式ＸＩのペナムスルホキシド化合物は、一般式ＸＩ
Ｖ Ｒ^３−Ｃ≡Ｃ−Ｒ （式中、Ｒ^３とＲ^１４は前の定義と同じ）のアセチレン
化合物を反応させる。このアセチレン化合物との反応で
は、スルホキシドの熱分解的開環によって得られるスル
フェン酸を経て、一般式ＸＸＩの中間体を与える。基Ｒ
^３とＲ^１４を選択すると、アセチレン体がスルフェン酸
体に付加する仕方に影響でき、かつ一般式ＸＸＩＡ の１つよりむしろ一般式ＸＸＩの生成物を得るのが望ま
れる。基Ｒ^１４の選択は、続くＤ３工程で除去されるの
で重要ではない。しかし、所望の一般式ＸＸＩを得るの
を確実にするには重要である。所望の基換分Ｒ^３が水素
原子である場合、基Ｒ^１４は例えば水素原子、アルキル
基、アリル基、有機シリル基、アシル基またはアルコキ
シカルボニル基（例えばトリメチルシリル、トリクロロ
エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、トリフルオ
ロエトキシカルボニル、エトキシカルボニル）であるの
が適する。他の適切な基Ｒ^１４は、上記の引用文献の記
載から当業者にとって明らかであろう。反応は、ペネム
スルホキシド化合物とアセチレン化合物とを５０℃〜１
５０℃好ましくは８０℃〜１２０℃の範囲の温度で加熱
して行うのが適する。ある場合には、生成する窒素結合
置換分中の２重結合を、適切には塩基（例えばトリエチ
ルアミン）と−５０℃〜＋５０℃好ましくは０〜２０℃
の温度で処理して、異性化する必要があろう。工程Ｄ２
は一般式ＸＸＩのアゼチジノンスルホキシドを対応する
一般式ＸＸＩＩの非酸化合物に還元する工程からなる。
これは公知方法に従って、例えば有機溶媒中３価燐化合
物（例えばジメチルホルムアミド中３臭化燐）と−２０
℃〜＋２０℃で処理することにより行うのが適する。得
られる一般式ＸＸＩＩの中間体は、次に工程Ｄ３により
加オゾン分解に付し、基Ｒ^１４を除去し、一般式ＸＸＩ
ＩＩのオキザルイミド中間体とする。これは前の工程Ｃ
１で記載したと同様に行うのが適する。一般式ＸＸＩＩ
Ｉのオキザルイミド中間体は、単離又は精製を行うこと
なく、工程Ｄ４とＤ５に従って反応させて、所望の一般
式ＩＣのハロペネムに導くことができる。工程Ｄ４とＤ
５は英国特許２１４４７４３Ａに記載のように行うこと
ができ、これらの工程には、一般式ＸＸＩＩＩのオキザ
ルイミド中間体と、３価の有機燐化合物（例えば、トリ
メチルホスファイト、トリエチルホスファイト、テトラ
エチルピロホスファイト、又はメチルジフェニルホスホ
ナイト）とを反応する工程を含み、その際３価の有機燐
化合物は前記中間体に対し１０モル当量までの過剰を用
いるのが適し、不活性溶媒中０〜１５０℃の温度で行わ
れる。これによって一般式ＩＣのハロペナムが得られ
る。反応は一般式ＸＶＩＩＩのホスホラン化合物を経て
進行するが、この化合物は単離する必要なく、従ってこ
れら２つの工程は単一反応と考えることができる。ルートＥ ルートＥはルートＤの変形で、そこでは工程Ｅ１に従っ
て（ルートＢで得られた）一般式ＸＩＸの中間体を、適
当な無水物（例えばＲ^３＝Ｈのときギ酸酢酸無水物）
と、３価の燐化合物（好ましくはトリフェニルホスフィ
ン）の存在下で、中性溶媒（例えばジクロロメタン）中
−５０℃〜＋２０℃の範囲の温度で、任意に塩基（例え
ば４−ジメチルアミノピリジン）を存在させて、反応さ
すことにより、新規な一般式ＸＸＩＶの中間体が得られ
る。得られた一般式ＸＸＩＶの中間体は、単離又は精製
をすることなく、工程Ｅ２により加オゾン分解に付す
と、工程Ｄ４とＤ５による続いての反応用の一般式ＸＸ
ＩＩＩのオキザルイミド中間体が得られる。化合物ＩＣ ルートＡ〜Ｅの何れかで得られる一般式ＩＣの６−ハロ
又は６，６−ジハロペネム化合物は、適当な常法、例え
ば溶媒抽出；酸（例えば鉱酸、又はクエン酸のような有
機酸）、塩基（例えば重炭酸ナトリウム）、水又は食塩
水での洗浄、クロマトグラフィー及び／又は結晶化によ
り単離、精製することができる。式ＩＣの化合物は、そ
の中で変換できる、すなわち、式ＩＣの１つの化合物を
式ＩＣの他の化合物へ変換できる。特に、式ＩＣの６α
−ハロペネム体は、塩基性条件例えばＤＢＵの存在下で
エピメリ化して６β−ハロペネム体に導くことができ
る。また、式ＩＣの６−モノハロ−ペネム（Ｙ^１＝Ｈ）
はハロゲン化して対応する６，６−ジハロ−ペネムに導
くことができる。特に６−ブロモペネムが６，６−ジブ
ロモペネムに導くことができる。一般式ＩＣの化合物中
におけるカルボキシ保護基Ｒ^Ｘは、特定の基に適切で６
−ハロ基の存在に矛盾しない常法に従って遊離酸、カル
ボキシエステル又はカルボキシ塩の基Ｒ^４に変換でき
る。一般式ＩＣの化合物は、一般式（Ａ）の６−（置換
メチレン）ペネム類の製造中間体として有用で、この目
的には、ルートＦに従って反応させればよい。この場
合、カルボキシ保護基Ｒ^Ｘは−般式ＩＣのハロペネム中
に保持されるのが適する。ルートＦ 一般式ＩＣの６−ハロペネムは、工程Ｆ１に従って、一
般式ＸＸＶ Ｒ^１２−ＣＨＯ ＸＸＶ （式中、Ｒ^１２は前記の定義通り）の化合物と反応させ
ると一般式ＩＤ（式注Ｚはヒドロキシ基）のハロヒドリ
ンペネムを与える。この反応は、塩基、好ましくは非求
核性塩基か、好ましくは強塩基の存在下で行うのが適す
る。適切な塩基には、例えばリチウム ビストリメチル
シリルアミド、リチウム ジシクロヘキシルアミド、リ
チウム ジイソプロピルアミド、リチウム ２，２，
６，６−テトラメチルピペリジッド、リチウム ジフェ
ニルアミドやブチル リチウムなどのリチウム アミド
塩基が含まれる。この反応での適切な溶媒としては、中
性有機溶媒（極性又は非極性であってもよい）、例えば
テトラヒドロフラン、トルエン、ジメトキシエタン、ジ
メチルホルムアミド、及びこれらの２以上の混合物があ
る。反応は、−１００℃〜室温、好ましくは−８５℃〜
０℃、特に−８５℃〜−４０℃の範囲内の温度で行うの
が適する。一般式ＸＸＶのアルデヒド及び塩基は、何れ
かの順序でハロペネム体に加えることができる。一般式
ＩＤ（式中Ｚがヒドロキシ基）のハロヒドリン−ペネム
を単離したい場合は、反応混合物にプロトン（ｐｒｏｔ
ｉｃ）試薬例えば、酢酸、クエン酸のような酸、又は水
を加えて、クエンチするのが簡便である。代りに、一般
式ＩＤ〔式中Ｚが置換ヒドロキシ基、例えば式ＯＲ
^６（Ｒ^６は前記の通り）の基〕の化合物を作りたい場合
には、所望の置換ヒドロキシ誘導体を形成するのに適当
なプロトン試薬の代りに反応混合物に加えればよい。適
当な試薬としては、一般式ＸＸＶＩ Ｒ^６−Ｑ^１ ＸＸＶＩ （式中Ｑ^１は除去する基、適切には電子吸引効果を有す
る基で、Ｒ^６を親電子性にするもの、例えばアリルオキ
シ基（具体的にはニトロフェノキシ基）、アシルオキシ
基（前記の式ＩＩＩＡ，ＩＩＩＢ及びＩＩＩＣのカルボ
ン酸性、スルホン酸性、燐酸性アシル基に対応するも
の）、ハロゲン原子が挙げられる。一般式ＩＤ（Ｚがア
セトキシ基）のペネムを与えるための一般式ＸＸＶＩの
適切な試薬としては、例えばアセチルクロリド及び無水
酢酸がある。一般式ＩＤ〔Ｚがハロゲン原子、−Ｓ
（Ｏ）ｎＲ^５基又は−Ｓｅ（Ｏ）ｍＲ^５基（Ｒ^５は前記
の定義通り）〕の化合物を得たい場合には、一般式ＩＤ
（Ｚがヒドロキシ基）のハロヒドリンを前述のようにし
て最初に単離し、次いでアルコール反応に対してそれ自
体公知の方法で適当な試薬と反応させればよい。一般式
ＩＤの化合物で保護されたカルボキシ基−ＣＯＯＲ^ｘを
得た場合には、公知法により遊離酸、カルボキシ塩又は
カルボキシエステル基Ｒ^４に変換できる。しかし、一般
式ＩＤの化合物中で保護されたカルボキシ基を保持する
のが好ましく、その場合単離又は精製することなく工程
Ｆ２に従って更に反応させることができる。一般式ＩＤ
の化合物には、前述のように、Ｃ−６とＣ−８位での４
つの異性体が存在し得、この立体化学は次の反応で生成
される異性体の割合に影響するであろう。次いで、一般
式ＩＤの化合物は、分離した異性体、又は異性体の混合
物として、工程Ｆ２に従い還元性除去に付し、基ＺとＸ
を除去して、一般式Ｘの２つの異性化合物を作る。その
反応は、このような除去反応はそれ自体公知の方法で行
うことができる。除去は、例えば、酸（例えば酢酸又は
鉱酸）の存在下、金属（例えば亜鉛、マグネシウム、ア
ルミニウム、鉄）と反応させるか、トリ有機燐化合物
（例えばトリフェニルホスフィン）と反応させることに
より行うことができ、その際の反応温度は−２０℃〜＋
４０℃好ましくは０℃〜２０℃の範囲内が適する。反応
は極性又は非極性、プロトン性又は中性の有機溶媒例え
ばジオキサン、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラ
ンの存在下で行うことができる。工程Ｆ２の生成物は、
一般に、一般式ＸＡとＸＢの異性体の混合物である。一
般式ＸＡとＸＢの所望の化合物は、常法例えば結晶化、
クロマト手段によって単離し、精製することができる。
なお、保護カルボキシ基−ＣＯＯＲ^ｘは常法によって
（例えば６−置換メチレンペネム類について記載の上記
特許明細書に従い）脱保護して、遊離のカルボキシ、カ
ルボキシ塩又はカルボキシエステル基−ＣＯＯＲ^４に導
くことができる。一般式ＸＡとＸＢのペネムエステル類
の異性体混合物から、一般式ＸＡの好ましいペネム異性
体の遊離酸又はその塩を得たい場合には、エステル類を
クロマトグラフで分離し、次いで所望のエステル異性体
を脱保護して対応する遊離酸又は塩とすることにより行
うことができる。しかし、ある場合には、最初に異性体
混合物を脱保護し、遊離酸又はその塩の異性体混合物
（式ＸＡとＸＢ）とし、次いで分割再結晶で所望の酸又
は塩の異性体とすることが特に便利であることが分っ
た。ここに記載したルートの１つの重要な利点は、当初
のペニシリン又は６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰ
Ａ）から、一般式ＩＣのハロペネムへ、ルートＡ〜Ｅの
何れかにより、かつ最後にルートＦにより６−（置換メ
チレン）ペネムへ至る全ルートを通じて、ペナム／ペネ
ム環系のＣ−５位の立体化学が保持されることである。
その位置での好ましい立体化学は一般式（Ｃ）とＩＡで
示した通りで、天然で得られるペニシリン類のそれに相
当する。従って、新規な６−ハロ−及び６，６−ジハロ
−ペネム類を経由しての６−（置換メチレン）ペネム類
の製造についてのルートは、天然の立体化学を保持し、
Ｃ−５の異性体を分離する必要が避けられるという利点
を有する。また、入手容易な出発原料を使用し、他のペ
ネム製造ルートに比較して比較的少ない反応工程で行え
る利点も有する。一般式Ｉの化合物及びこの発明の他の
化合物は、結晶形（非水和、水和、溶媒化されていても
よい）で得るのが適する。これらの化合物は少なくとも
２５％（重量）、有利には５０％、好ましくは６０％、
より好ましくは７５％、特に８０％より特には９０％、
その上に特に９５％かつ最大には９８％の純度のものと
して得るのが適する。しかし、中間体として用いる化合
物の純度は、医薬の最終製品として必要なものより一般
に重要ではない。この発明の化合物が適当な置換分を有
む場合に、双性イオンの形として存在できる。次にこの
発明を実施例を用いて例証する。実施例中、各種の反応
工程及び化合物は、上記のルートＡ〜Ｆに述べた反応図
中に使用の文字と数字に従って固定される。ローマ数字
は一般式を、アラビア数字は個々の化合物を同定するの
に用いられる。実施例中に言及した一般式を通し、断り
のない限り、Ｘ＝Ｂｒ，Ｙ^１＝Ｈ，Ｑ＝ＣＨ_３ＣＯ⁻，
Ｍ＝Ａｇ，Ｐ^ｏ＝ＰＰｈ_３（トリフエニルホスホラニリ
デン），Ｒ^３＝Ｈを示す。 実施例１ （３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−
（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−ト
リフェニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−
オン（ルートＡを経る中間体ＸＶＩ）実施例１ａ メチル６−ブロモペニシラネート−１−オキシド（工程
Ａ１） ｍ−クロロ過安息香酸（６４５ｍｇ）の酢酸エチル（５
ｍｌ）溶液を６−ブロモペニシラン酸メチルエステル
（Ｄ．Ｉ．Ｊｏｈｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ，１９８３，３９，２４７７）（１．００ｇ）の酢
酸エチル（１０ｍｌ）溶液中に氷浴温度で撹拌しながら
５分間で滴下して加えた。５分間氷浴温度で撹拌した
後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍｌ）と食塩水
（３×３ｍｌ）で洗浄する。（ＭｇＳＯ_４）乾燥した有
機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィに
かけ、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると、表題の
スルホキシド（１；ＸＩ、Ｒ^ｘ＝メチル）が固体で得ら
れた（９３７ｍｇ）。 実施例１ｂ （３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−
（１−メトキシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニ
ル）アゼチジン−２−オン（工程Ａ２） スルホキシド（１）（１０．０ｇ）、無水酢酸（１５．
２ｍｌ）、及びトリイソプロピルホスフィット（８．３
ｍｌ）の混合物をベンゼン（２００ｍｌ）中で４．５時
間加熱還流した。この混合物を蒸発させ、残渣はキシレ
ン（３×１０ｍｌ）から再蒸発させた。粗製物を酢酸エ
チル（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．
４５ｍｌ）で処理した。室温で２０分後混合物を５％ク
エン酸（５ｍｌ）、食塩水（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ
_３溶液（５ｍｌ）、および食塩水（３×１０ｍｌ）で洗
浄した。（ＭｇＳＯ_４で）乾燥した有機層は蒸発させ、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、酢酸エチル
／ヘキサン混液で溶出し表題化合物と（３Ｓ，４Ｒ）４
−アセチルチオ−３−ブロモ−１−（１−メトキシカル
ボニル−２−メチルプロペ−２−ニル）アゼチジン−２
−オンの混合物が粘稠な油状物として得られた（５．６
０ｇ）。この混合物を再び酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶
かし、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）で処理した。室
温で３０分後この混合物を５％クエン酸（５ｍｌ）、食
塩水（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍｌ）およ
び食塩水（３×５ｍｌ）で洗浄した。（ＭｇＳＯ_４）乾
燥した有機層を蒸発させると表題化合物（２；ＸＩＩ
Ｒ^ｘはメチル）が粘稠な油状物として得られた（５．３
７ｇ）。 実施例１ｃ （３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−ブロモアゼチジ
ン−２−オン（工程Ａ３） アゼチジノン（２）（５．３７ｇ）の酢酸エチル（１０
０ｍｌ）溶液中に−７６℃で永続的な青い溶液が得られ
るまでオゾン化酸素を導入した（薄層クロマトグラフィ
（ｔ．ｌ．ｃ．）が原料のアゼチジノの存在を示さなく
なる）。アルゴンガスを通して過剰のオゾンを除き、混
合物を室温になるまで放置した。混合物を少量（約１０
ｍｌ）になるまで蒸発させ、メタノール（２０ｍｌ）で
希釈し、２，６−ルチジン（０．１ｍｌ）で処理した。
混合物を室温で１時間後、少量になるまで蒸発させ、酢
酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、５％クエン酸（５ｍ
ｌ）、食塩水（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍ
ｌ）、および食塩水（３×５ｍｌ）で洗浄した。（Ｍｇ
ＳＯ_４で）乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフにかけ、酢酸エチル／ヘキサン混液で
溶出すると表題のアゼチジノン（３，ＶＩＩＩ）（２．
３３ｇ）が樹脂状物質として得られた。 実施例１ｄ （ｉ）ｐ−メトキシベンジルグリオキシラートヒドレー
ト（工程Ａ４の試薬） フマール酸（５．８０ｇ）、無水炭酸カリウム（６．９
０ｇ）、およびｐ−メトキシベンジルブロミド［ｐ−メ
トキシベンジルアルコール（１３．８ｇ）と三臭化隣を
ピリジン（５滴）含有の乾燥エーテル（５０ｍｌ）中で
反応させＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ_４）乾燥し、蒸発させて得た粗製物］の混合物をジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）中室温で１
８時間撹拌し、ついで６０℃で２４時間撹拌した。この
混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、食塩水
（３×１００ｍｌ）で洗浄した。（ＭｇＳＯ_４）乾燥し
た有機層を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレート
すると、ジ−ｐ−メトキシベンジルフマラートが固体と
して得られた（３．４１ｇ）。 オゾン化酸素をジ−ｐ−メトキシベンジルフマラート
（３．０６ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液
中、−２０℃で溶液が淡青色を呈するまで、導入した
（薄層クロマトが出発物質の存在を示さなくなるま
で）。アルゴンガスを通して過剰のオゾンを除き、混合
物を硫化ジメチル（０．７６ｍｌ）で処理した。混合物
を３０分間室温に達するまで放置し、蒸発した。残渣を
酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水で洗浄した。
（ＭｇＳＯ_４で）乾燥した有機層は蒸発させて、残渣を
シリカゲルクロマトに付して、酢酸エチル／ヘキサン混
液で溶出すると表題化合物（４）が粘稠な油状物として
得られた（２．５９ｇ）。（ｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−ブロモ
−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−
１−ヒドロキシメチル）アゼチジン−２−オン（工程Ａ
４） アゼチジノン（３）（２２４ｍｇ）とｐ−メトキシベン
ジルグリオキシラート（４）（２１１ｍｇ）を共沸によ
り水を除去するためにベンゼン（５ｍｌ）中で１時間加
熱還流した〔分子篩４Ａ号を付したディーン，スターク
装置（Ｄｅａｎａｎｄ Ｓｔａｒｋ）。この混合物を室
温に冷却し、トリエチルアミン（１０ｍｇ）で処理し
た。室温で３０分後、混合物を蒸発させると粗製の表題
化合物、ヒドロキシエステル（５；ＸＩＶ Ｒ^ｘ＝ｐＭ
Ｂ）が樹脂状物として得られた。 実施例１ｅ （３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−
（１−ｐ−メチキシベンジルオキシカルボニル−１−ク
ロロメチル）アゼチジン−２−オン（工程Ａ５） 粗製のヒドロキシエステル（５）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）溶液を−１０℃に冷却し、
２，６−ルチジン（０．１７ｍｌ）とチオニルクロリド
（０．１１ｍｌ）で処理した。−１０℃で１０分間撹拌
した後混合物を濾過し、残渣を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）で
洗浄した。濾液を一緒にして蒸発させ、残渣に乾燥ベン
ゼン（２×１ｍｌ）を加え蒸発させると、粗製の表題化
合物、クロルエステル（６，ＸＶ Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が樹
脂状物として得られた。 実施例１ｆ （３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−
（１−ｐ−メチキシベンジルオキシカルボニル−１−ト
リフェニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−
オン（工程Ａ６；化合物ＸＶＩ） 粗製のクロロエステル（６）、トリフェニルホスフィン
（１．０５ｇ）およびジオキサン（３ｍｌ）の混合物を
室温で均一になるまで撹拌した。この混合物を少量（非
常に粘稠な油状）になるまで蒸発させ、２，６−ルチジ
ン（０．１４ｍｌ）で処理し、乾燥アルゴンガス気流中
４０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）で希釈し、５％クエン酸（３ｍｌ）、食塩水（３ｍ
ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍｌ）、および食塩水
（３×３ｍｌ）で洗浄した。（ＭｇＳＯ_４）乾燥した有
機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢
酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると表題のホスホラン
（７；ＸＶＩ Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が固体として得られた
（２１３ｍｇ）。 実施例２ （３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−
（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−ト
リフェニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−
オン（ルートＡまたはＢおよびＣを経る中間体ＸＶＩ） 実施例２ａ ６−ブロモペニシラン酸 ジシクロヘキシルアンモニウ
ム塩（塩を形成した出発物質ＶＩＩＩの合成） ６−アミノペニシラン酸（１４４ｇ）をメタノール（１
３３３ｍｌ）を水（５００ｍｌ）中６０℃で撹拌し、徐
々に臭化水素液（４８％，５００ｍｌ）で処理し、温度
は５℃以下に保つ。加え終った後、亜硝酸ナトリウム
（６８．７ｇ）を約１５分間かかって少しずつ加え、生
成した溶液を冷却せずに更に１時間撹拌した。混合物を
水（１３３３ｍｌ）とクロロホルム（１３３３ｍｌ）の
混合液中に注入し、有機層を分離した。水層をクロロホ
ルム（２×８３３ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を
水（８３３ｍｌ）、食塩水（８３３ｍｌ）で洗浄し、
（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、蒸発させると緑色の油状物を
得た。この油状物をエーテル（１０００ｍｌ）に溶解
し、石油エーテル（ｂｐ４０−６０℃，５００ｍｌ）で
希釈し、氷浴で冷却した。この溶液を撹拌中に、ジシク
ロヘキシルアミン（１６６ｍｌ）のエーテル（１６０ｍ
ｌ）溶液を一度に加える。４℃で１晩撹拌した後、固体
の混合物を濾過し、エーテル／石油エーテル（１：１）
で洗浄し、真空乾燥すると表題の塩（８）が固体として
得られた（２１８．４ｇ）。 実施例２ｂ ６−ブロモペニシラン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
（保護された出発物質ＩＸの合成） 三臭化燐（１１．７ｍｌ）の乾燥エーテル（２５ｍｌ）
溶液を、４−メトキシベンジルアルコール（５１．６
ｇ）とピリジン（２５滴）の乾燥エーテル（５００ｍ
ｌ）混液に１０℃で撹拌しながら１５分間で滴下した。
１５分間冷却せずに撹拌した後、混合物を食塩水（１０
０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍｌ）、およ
び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。（ＭｇＳＯ_４）乾
燥した有機層は少量になるまで蒸発させ、ＤＭＦ（２５
０ｍｌ）で希釈し、ジシクロヘキシルアミン塩（８）
（１７２．７ｇ）のＤＭＦ（１０００ｍｌ）溶液に１０
℃で撹拌しながら滴下した。室温で１８時間撹拌した
後、混合物を水（２０００ｍｌ）と酢酸エチル（２００
０ｍｌ）の混液に注入した。有機層を分離し、水層は酢
酸エチル（２×１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を合
併し、５％クエン酸（１０００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ
_３溶液（１０００ｍｌ）、および食塩水（１０００ｍ
ｌ）で洗浄した。（ＭｇＳＯ_４）乾燥した有機層を蒸発
させると、表題のエステル（９，ＩＸ Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）
が、放置により結晶化する油状物として得られた（２３
３ｇ）。実施例２ｃｐ−メトキシベンジル６−ブロモペニシラネート−１−
オキシド（工程Ａ１） ｍ−クロロ過安息香酸（７８．５ｇ）のジクロロメタン
（７００ｍｇ）溶液をエステル（９）（１６５．５ｇ）
のジクロロメタン（１６００ｍｌ）溶液に５℃で撹拌し
ながらで３０分間で加えた。５℃で１時間後、混合物を
濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×５００ｍ
ｌ）、水（５００ｍｌ）、および食塩水（５００ｍｌ）
で洗浄した。（ＭｇＳＯ_４）乾燥した有機層を蒸発させ
て、残渣の油状物に酢酸エチルでトリチュレートすると
表題のスルホキシド（１０；ＸＩＲ^ｘ＝ｐＭＢ）が結晶
性固体として得られた（１２２．８ｇ）。 実施例２ｄ （３Ｓ，４Ｒ）４−（ベンゾチアゾール−２−イルジチ
オ）−３−ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）アゼチ
ジン−２−オン（工程Ｂ１） スルホキシド（１０）（６．２ｇ）と２−メルカプトベ
ンゾチアゾール（２．５ｇ）の混合物をトルエン（２０
０ｍｌ）中、２時間加熱還流して、水を共沸により除去
した（ディーン，スターク装置）。混合物を５℃に冷却
し、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ）で処理した。５
℃で２時間撹拌した後、混合物を５％クエン酸（５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄
した。（ＭｇＳＯ_４）乾燥した有機層を蒸発させ、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘ
キサン混液で溶出すると表題のジスルフィッド（１１；
ＸＩＸ Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｈｅｔ＝ベンゾチアゾール−２
−イル）（８．１ｇ）が油状物として得られた。 実施例２ｅ （３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−
（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メ
チルプロペ−１−ニル）アゼチジン−２−オン（工程Ｂ
２） 無水酢酸（６６ｍｌ）と氷酢酸（２２ｍｌ）の混液にジ
スルフィッド（１１）（７．８ｇ）を加えた溶液に、窒
素気流中、−２０℃で撹拌しながら２０分間でトリフェ
ニルホスフィン（３．９ｇ）を少量ずつ加えた。−２０
℃でさらに４５分間撹拌した後、混合物をピリジン（４
４ｍｌ）で処理し、室温に放置した。室温で３時間撹拌
した後、混合物を油状になるまで蒸発させ、酢酸エチル
（５０ｍｌ）に溶解し、５％クエン酸と、食塩水で洗浄
した。（ＭｇＳＯ_４）乾燥した有機層を蒸発させて、残
渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル／ヘキサン
混液で溶出すると、表題のアゼチジノン（１２；ＸＩＩ
Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が得られた（５．５ｇ）。 実施例２ｆ （３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−
（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−メ
チルプロペ−１−ニル）アゼチジン−２−オン（工程Ａ
２；実施例２ｄおよび２ｅに代わり） スルホキシド（１０）（４１６ｍｇ），無水酢酸
（０．４７ｍｌ）およびトリイソプロピルホスフィット
（０．２７ｍｌ）の混合物をベンゼン中、乾燥したアル
ゴン気流中８時間加熱還流する。混液を蒸発させて、残
渣にキシレン（２×５ｍｌ）を加えて再蒸発させた。粗
製物を酢酸エチルに溶解し、トリエチルアミン（１０ｍ
ｌ）で処理した。室温で２０分後、混合物を酢酸エチル
（５ｍｌ）で希釈し、５％クエン酸（１ｍｌ）、食塩水
（１ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１ｍｌ）、および食塩
水（３×１ｍｌ）で洗浄した。（ＭｇＳＯ_４）乾燥した
有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
に付し酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると、実施例
２ｅに詳述したように表題のアゼチジノン（１２；ＸＩ
ＩＲ^ｘ＝ｐＭＢ）が得られた（２２１ｍｇ）。 実施例２ｇ（３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−
（ｐ−メトキシベンジルオキシオキザリル）アゼチジン
−２−オン（工程Ｃ１） アゼチジノン（１２）（１６５ｍｇ）の酢酸エチル（５
ｍｇ）溶液に−７６℃で、永続的な青色溶液が得られる
まで、オゾン化酸素を導入する（薄層クロマトで出発物
質が残っていないことを確認）。過剰のオゾンをアルゴ
ンガスで除去した。混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希
釈し、４５％亜硫酸水素ナトリウム溶液（１ｍｌ）、食
塩水（１ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１ｍｌ）およ
び（３×１ｍｌ）で洗浄した。（ＭｇＳＯ_４）乾燥した
有機層を蒸発させると表題のオキザルイミド（１３，Ｘ
Ｘ Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が樹脂状物質として得られた（１３
９ｍｇ）。 実施例２ｈ （３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−
（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−ト
リフェニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−
オン（工程Ｃ２；化合物ＸＶＩ） 実施例２ｇに記載の通りに合成したオキザルイミド（１
３）の試料は次のように処理した。 （ｉ）オキザルイミド（１３）（２１０ｍｇ）、トリフ
ェニルホスフィン（５３０ｍｇ）、トリメチルホスフィ
ット（６３ｍｇ）の乾燥トルエン（５ｍｌ）溶液を室温
で１８時間放置した。混合物をトルエン（５ｍｌ）で希
釈し、食塩水（３×１ｍｌ）で洗浄した。（ＭｇＳ
Ｏ_４）乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶
出すると表題のホスホラン（７）（１１７ｍｇ）が固体
として得られた。 （ｉｉ）オキザルイミド（１３）（２１０ｍｇ）、トリ
フェニルホスフィン（１３２ｍｇ）、およびトリメチル
ホスフィット（６３ｍｇ）の乾燥トルエン（５ｍｌ）溶
液を室温で１８時間放置して、上記（ｉ）のように処理
すると表題のホスホラン（７）（８４ｍｇ）が固体とし
て得られた。 （ｉｉｉ）オキザルミイミド（１３）（２１０ｍｇ）、
トリフェニルホスフィン（５３０ｍｇ）、およびトリエ
チルホスフィット（８４ｍｇ）の乾燥トルエン（５ｍ
ｌ）の溶液を室温で１８時間放置すると表題のホスホラ
ン（７）（１７６ｍｇ）が固体として得られた。 （ｉｖ）オキザルミイミド（１３）（２１０ｍｇ）、ト
リフェニルホスフィン（５３０ｍｇ）、トリイソプロピ
ルホスフィット（１０５ｍｇ）の乾燥トルエン（５ｍ
ｌ）溶液を室温で１８時間放置して上記（ｉ）と同様に
処理するとホスホラン（７）（９２ｍｇ）が固体として
得られた。実施例３ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル）アゼチジン−２−オン−４−チオール化
銀（工程Ａ７；中間体ＸＶＩＩ） １．８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−
エン（ＤＢＵ）（５５ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン
（０．５ｍｌ）溶液をホスホラン（７）（２００ｍ
ｇ）、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）、および硝酸銀
（０．１５Ｍメタノール溶液の２．２２ｍｌ）の混合物
中に氷浴温度で撹拌しながら０．５分間で滴下した。混
合物を氷浴温度で１５分間撹拌し、蒸発させた。残渣を
冷メタノールとトリチュレートし、濾過した。残渣を少
量の冷メタノール、乾燥エーテルで洗浄し、真空乾燥す
ると、表題の銀塩（１４；ＸＶＩＩ Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が
鈍黄色固体として得られた（１８６ｍｇ）。 実施例４ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル）アゼチジン−２−オン−４−チオール化
銀（工程Ａ７；中間体ＸＶＩＩ） トリエチルアミン（６７ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）
溶液をホスホラン（７）（３４０ｍｇ）、乾燥ジクロロ
メタン（４ｍｌ）、および硝酸銀（０．１５Ｍメタノー
ル溶液の４．４６ｍｌ）の混合物中に、氷浴温度で、撹
拌しながら、１分間で滴下する。混合物を４０分間氷浴
温度で撹拌して、半量になるまで蒸発させて、濾過し、
実施例３と同様に処理すると、表題の銀塩（１４；ＸＶ
ＩＩ Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が鈍黄色固体として得られた（３
４６ｍｇ）。実施例５ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ａ８およびＡ９；化合
物ＩＣ） 銀塩（１４）（１８２ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（３
ｍｌ）溶液を氷浴で冷却下、撹拌しながら蟻酸−酢酸無
水物（０．２０ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（３１ｍｇ）で処理した。氷浴を取除いて粘稠な混合
物を撹拌しながらトリエチルアミン塩酸塩（３５０ｍ
ｇ）で処理した。１０分後、混合物を酢酸エチル（１０
ｍｌ）で希釈し、珪藻土で濾過し、残渣を酢酸エチル
（１０ｍｌ）で洗浄した。合併した濾液を５％クエン酸
（３ｍｌ）、食塩水（３ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液
（３ｍｌ）、および食塩水（３×３ｍｌ）で洗浄した。
（ＭｇＳＯ_４）乾燥した有機層を室温で３０分間保持し
て、蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトに付しジクロ
ロメタンで溶出すると、表題のブロモペネムエステル
（１５，ＩＣ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が固体として
得られた（４１ｍｇ）。 実施例６ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−１−（ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−
４−〔２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル）エテニルスルフィニル〕アゼチジン−２−オン（工
程Ｄ１；中間体ＸＸＩ） スルホキシド（１０；ＸＩ Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）（４．２
ｇ）、トルエン（１ｍｌ）、プロピオル酸２，２，２−
トリクロロエチルエステル（２．０ｇ）の溶液を１１０
℃（浴温）で２時間加熱し、ジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）に溶解した。ついでトリエチルアミン（０．０７ｍ
ｌ）を加え、この溶液を２０℃で１０分間撹拌し、クエ
ン酸水溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液、および食塩水で順次
洗浄した。蒸発して、残渣をエーテルから再結晶する
と、表題化合物（１６，ＸＸＩ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭ
Ｂ，Ｒ^１４＝ｔｒａｎｓ−ＣＯＣＨ_２Ｃｌ_３）が白色小
結晶として得られた（３．５ｇ）。 実施例７ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−１−（ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−
４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボ
ニル）エテニルスルフィニル〕アゼチジン−２−オン
（工程Ｄ１；中間体ＸＸＩ） 実施例６に記載した方法を用いて、スルホキシド（１
０）（４．２ｇ）をプロピオル酸２，２，２−トリフル
オロエステル（３．０ｇ）で処理した。過剰のプロピオ
ル酸エステルを蒸発して除去し、反応混合物をジクロロ
メタンに溶解し、トリエチルアミンで処理した。エーテ
ルから再結晶すると表題のアゼチジノン（１７，ＸＸ
Ｉ，Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１４＝トランスＣＯ_２
ＣＨ_２ＣＦ_３）が白色菱面晶として得られた（１．０
ｇ）。 実施例８ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニ
ル）−４−（２−エトキシカルボニルエテニルスルフィ
ニル）アゼチジン−２−オン（工程Ｄ１；中間体ＸＸ
Ｉ） スルホキシド（１０）（４．２ｇ）とプロピオル酸エチ
ルエステル（２．０ｍｌ）の混合物をトルエン（３０ｍ
ｌ）中３０分間加熱還流し、蒸発させた。残渣をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、実施例６と同様にトリ
エチルアミン（２０滴）で処理し、蒸発後、粗製のスル
ホキシド、表題の化合物（１８，ＸＸＩＲ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ
＝ｐＭＢ，Ｒ^１４＝ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５）が得られた。実施例９ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−４（Ｅ）−（２−エトキシ
カルボニルエテニルチオ）−１−（１−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニ
ル）アゼチジン−２−オン（工程Ｄ２；中間体ＸＸＩ
Ｉ） 実施例８からの粗製アゼチジノン（１８）をＤＭＦ
（３０ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却し、三臭化燐
（０．９５ｍｌ）で処理した。−１０℃で２０分後、混
合物を酢酸ニチル、トルエンおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶
液で処理した。有機層を分離し、水で十分に洗浄した。
（ＭｇＳＯ_４）乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリ
カゲルクロマトに付し、酢酸エチル／ジクロロメタンの
混液で溶出すると二つのフラクションを生じた。最初に
溶出したフラクションは（３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−４
−（１−エトキシカルボニルエテニルチオ）−１−（１
−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メチル
プロペ−１−ニル）アゼチジン−２−オンを含有する
（０．３３ｇ）。 二番目に溶出したフラクションは表題のアゼチジノン
（１９；ＸＸＩＩ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１４＝
ｔｒａｎｓ ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５）を含有する（０．５５
ｇ）。 実施例１０ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベ
ンジルカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４
−（Ｅ）−（２−メトキシカルボニルエテニルチオ）−
アゼチジン−２−オン（工程Ｄ１及びＤ２、中間体ＸＸ
ＩＩ） 実施例８と９の記載法を用いてスルホキシド（１０；Ｘ
Ｉ Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）（４．２ｇ）とプロピオル酸（３．
６ｍｌ）を反応させ、次にトリエチルアミンを反応さ
せ、最後に三臭化燐／ＤＭＦを反応させると、表題のア
ゼチジノンと（３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−１−（１−ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロ
ペ−１−ニル）−４−（１−メトキシカルボニルエテニ
ルチオ）アゼチジン−２−オンが略４：１の比で得られ
た。粗製物をクロマトグラフに付すと、表題のアゼチジ
ノン（２０；ＸＸＩＩ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^Ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ
^１４＝ＴｒａｎｓＣＯ_２ＣＨ_３）が無色の樹脂状物とし
て得られた（２．５６ｇ）。 実施例１１ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベ
ンジルカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４
−（Ｅ）−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル）エテニルチオ〕アゼチジン−２−オン（工程Ｄ
１及びＤ２、中間体ＸＸＩＩ） 実施例８と９に記載の方法を用いて、スルホキシド（１
０）（４．２ｇ）とプロピオル酸２，２，２−トリクロ
ロエチルエステル（２．０ｇ）の反応物にトリエチルア
ミンを反応させ、最終的に三臭化燐／ＤＭＦを反応させ
ると、表題のアゼチジノン（２１；ＸＸＩＩ Ｒ^３＝
Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１４＝ｔｒａｎｓＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｃｌ_３）が無色の樹脂状物として得られた（２．６７
ｇ）。 実施例１２ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベ
ンジルカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４
−（Ｅ）−（２−トリメチルシリルエテニルチオ）−ア
ゼチジン−２−オン（工程Ｄ１とＤ２、中間体ＸＸＩ
Ｉ ） 実施例８と９に記載の方法でスルホキシド（１０）
（４．２ｇ）とトリメチルシリルアセチレン（２．８ｍ
ｌ）をトルエン中３時間還流して反応させ、トリエチル
アミンと三臭化燐／ＤＭＦで処理すると表題のアゼチジ
ノン（２２；ＸＸＩＩ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^Ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ
^１４＝ｔｒａｎｓ ＳｉＭｅ_３）が無色の樹脂状物とし
て得られた（３．６５ｇ）。 実施例１３ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−４−（ホルミルチオ）−１
−（ｐ−メトキシベンジルオキシオキザリル）アゼチジ
ン−２−オン（工程Ｄ３、中間体ＸＸＩＩＩ） アゼチジノン（１９〜２２；ＸＸＩＩ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ
＝ｐＭＢ，Ｒ^１４は任意の基）の酢酸エチル（約０．０
５Ｍ）溶液に−５５〜−６５℃（内温）で持続性の強い
青色を呈するまでオゾン化酸素を導入した。過剰のオゾ
ンを酸素で一掃し、トルエンを加えて、生じた溶液を、
ｐＨ７に調整した酸性亜硫酸ナトリウム水溶液、次に水
で洗浄した。乾燥し、蒸発させると表題のオキザルイミ
ド（２３，ＸＸＩＩＩ Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が無色の油状物
として得られた。 実施例１４ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｄ３〜Ｄ５，化合物Ｉ
Ｃ） 実施例１３と同様にアゼチジノン（２１，ＸＸＩＩ Ｒ
^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^４＝ｔｒａｎｓ−ＣＯ_２ＣＨ
_２ＣＣｌ_３）（６００ｍｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）
溶液をオゾン化して洗浄した。（ＭｇＳＯ_４）乾燥した
有機層をトルエンが蒸留し始めるまで蒸発させた。残っ
たトルエン溶液を（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、三臭化燐
（０．３５ｍｌ）で処理し、混合物を９０℃で３０分
間、アルゴンガス気流中で撹拌した。混合物を室温に冷
却し、シリカゲルカラムに付す（ヘキサンで切れ目のな
いように作ったもの）。酢酸エチル／ヘキサン混液で溶
出すると、表題のブロモペネムエステル（１５，ＩＣ
Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が得られた（１００ｍｇ）。実施例１５ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｄ３〜Ｄ５，化合物Ｉ
Ｃ） 実施例１４に記載の条件を用いて、アゼチジノン２０，
（ＸＸＩＩ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１４＝ｔｒａ
ｎｓ−ＣＯ_２ＣＨ_３）（４９０ｍｇ）は表題のブロモペ
ネムエステル（１５；ＩＣ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）
を生じた（８０ｍｇ）。実施例１６ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｄ３〜Ｄ５，化合物Ｉ
Ｃ） 実施例１４に記載の条件を用いて、アゼチジノン（１
９，ＸＸＩＩ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^Ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１４＝ｔｒ
ａｎｓ−ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５）（５００ｍｇ）は表題のブロ
モペネムエステル（１５，ＩＣ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭ
Ｂ）を生じた（１２６ｍｇ）。実施例１７ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｄ３〜Ｄ５，化合物Ｉ
Ｃ） 実施例１４に記載の条件を用いて、クロマトグラフィで
未精製のアゼチジノン（２０，ＸＸＩＩ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ
^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１４＝ｔｒａｎｓ−ＣＯ_２ＣＨ_３）（実
施例１０に記載の方法を用いて、スルホキシド（１０）
（４２０ｍｇ）から合成）は表題のブロモペネムエステ
ル（１５，ＩＣ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒｘ＝ｐＭＢ）を生じた
（９５ｍｇ）。実施例１８ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｄ３〜Ｄ５，化合物Ｉ
Ｃ） 実施例１４に記載の方法に従って、アゼチジノン（２
２，ＸＸＩＩ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^Ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１４＝ｔｒ
ａｎｓＳｉＭｅ_３）（５００ｍｇ）をオゾン化し、後処
理して合成したオキザルイミド（２３）の乾燥トルエン
溶液をトリメチルホスフィット（０．０６ｍｌ，５当
量）のトルエン（５ｍｌ）溶液に５０℃で加えた。５０
℃で１時間後、混合物を実施例１４に従って処理すると
表題のブロモペネムエステル（１５，ＩＣ Ｒ^３＝Ｈ，
Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が得られた（７４ｍｇ）。実施例１９ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｄ３〜Ｄ５，化合物Ｉ
Ｃ） 実施例１８で混合物を９０℃で３０分間加熱する変法を
行うと、表題のブロモペネルエステル（１５，ＩＣ Ｒ
^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が得られた（６７ｍｇ）。実施例２０ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｄ３〜Ｄ５，化合物Ｉ
Ｃ） 実施例１８と同様に合成したオキザルイミドの乾燥トル
エン溶液をトリメチルホスフィット（３当量）のトルエ
ン溶液に２０℃で加えた。ついで混合物を５０℃で１時
間加熱すると、表題のブロモペネムエステル（１５，Ｉ
Ｃ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が得られた（４８ｍ
ｇ）。実施例２１ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｄ３〜Ｄ５，化合物Ｉ
Ｃ） 実施例２０でトリメチルホスフィットの７当量を使用す
る変法を行うと、表題のブロモペネムエステル（１５，
ＩＣ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が得られた（５２ｍ
ｇ）。実施例２２ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｄ３〜Ｄ５，化合物Ｉ
Ｃ） 実施例１８と同様に合成したオキザルイミド（２３）の
乾燥トルエン溶液を０℃でトリエチルホスフィット（５
当量）のトルエン溶液に加えた。ついで混合物を５０℃
で１時間加熱すると、表題のブロモペネムエステル（１
５，ＩＣ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が得られた（２６
ｍｇ）。実施例２３ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｄ３〜Ｄ５，化合物Ｉ
Ｃ） 実施例１８のように合成したオキザルイミド（２３）の
乾燥トルエン溶液をテトラエチルピロホスフィト（３当
量）のトルエン溶液に２０℃で加えた。ついで混合物を
５０℃で１時間加熱すると表題のブロモペネムエステル
（１５，ＩＣＲ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が得られた（４
８ｍｇ）。実施例２４ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｄ３〜Ｄ５，化合物Ｉ
Ｃ） 実施例１８と同様に合成したオキザルイミド（２３）の
乾燥トルエン溶液を２０℃でメチルジフェニルホスホナ
イト（０．３６ｍｌ）に２０℃で処理した。２０℃で１
時間後、混合物をシリカゲルカラムにより酢酸エチルで
溶出した。溶出液を蒸発させ、残渣をトルエンに溶解し
た。生じた溶液をアルゴン気流中、９０℃で２時間加熱
し、蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付
し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると表題のブロ
モペネルエステル（１５，ＩＣＲ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭ
Ｂ）が得られた（２２ｍｇ）。実施例２５ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（化合物ＩＣ） 実施例２５ａ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−４−ホルミルチオ−１−
（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メ
チルプロペ−１−ニル）アゼチジン−２−オン（工程Ｅ
１、化合物ＸＸＩＶ） 実施例２ｄと同様にして得たジスルフィッド（１１，Ｘ
ＩＸ Ｒ^Ｘ＝ｐＭＢ）（１．００ｇ）を酢酸−蟻酸無水
物（１．４２ｍｌ）含有のジクロロメタン（４０ｍｌ）
溶液に溶かし、アルゴン気流中、−２０℃に冷却した。
この溶液に撹拌しながらトリフェニルホスフィン（０．
４６４ｍｇ）を１５分間で少しずつ加えた。さらに２０
分間、−２０℃で撹拌を続けた。４−ジメチルアミノピ
リジン（２１６ｍｇ）を加えて、この溶液を１時間氷浴
上で撹拌した。ついで反応溶液をジクロロメタンで希釈
し、５％クエン酸溶液、水、食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ_４で乾燥する。溶媒を減圧で除くと、表題化合物
（２４，ＸＸＩＶ Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が油状物として得ら
れた。 この物質はこれ以上精製せずに次の工程の合成に使用し
た。実施例２５ｂ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−４−ホルミルチオ−１−
（ｐ−メトキシベンジルオキシオキザリル）アゼチジン
−２−オン（工程Ｅ２、化合物ＸＸＩＩＩ） 実施例２５ａに記載のように合成した、粗製の（３Ｓ，
４Ｒ）３−ブロモ−４−ホルミルチオ−１−（１−ｐ−
メトキシ−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロ
ペ−１−ニル）アゼチジン−２−オン（２４）を酢酸エ
チル（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。こ
の溶液に撹拌しながらオゾン化酸素を２時間導入した。
ついで反応溶液をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、冷
亜硫酸水素ナトリウム液（ｐＨ７に調整）、水、食塩水
で洗浄し無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。生じた溶液は表題
のオキザルイミド（２３，ＸＸＩＩＩ Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）
を含有し、少量になるまで蒸発した（約２０ｍｌ）。実施例２５ｃ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｄ４及びＤ５，化合物
ＩＣ） 実施例２５ｂからの溶液にトリメチルホスフィット
（０．８３５ｍｌ）を加えてアルゴンガス気流中、９５
℃、３０分間加熱した。溶液を冷却後、シリカゲル（３
０ｇ）カラムを直接適用した。酢酸エチル／ヘキサンの
濃度を１０％から３０％まで、グラジェント溶出すると
表題のブロモペネムエステル（１５，ＩＣＲ^３＝Ｈ，Ｒ
^ｘ＝ｐＭＢ）が無色油状物として得られ、エーテルから
再結晶した（１５９ｍｇ）。実施例２６ （５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモペネム−３−カルボン酸ナ
トリウム（化合物ＩＣ） ブロモペネムエステル（１５，ＩＣ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝
ｐＭＢ）（１００ｍｇ）の乾燥したジクロロメタン
（０，４ｍｌ）と再蒸留した乾燥アニソール（１．６ｍ
ｌ）溶液に無水の塩化アルミニウム（９０ｍｇ）を−４
０℃で撹拌しながら一度に加えた。−４０℃で２０分間
撹拌した後、混合物をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢ
Ｋ）（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混液に注入した。混合
物を激しく撹拌しながら１Ｍ塩酸を用いてｐＨを２．０
に調整した。混合物を珪藻土で濾過し、残渣をＭＩＢＫ
（３ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水層はＭＩＢ
Ｋ（３ｍｌ）で抽出した。有機層を合併し、水（３ｍ
ｌ）で洗浄し、水（５ｍｌ）を再分配した。混合物を激
しく撹拌しながら０．１Ｍ水酸化ナトリウム液を用いて
ｐＨを７．０に調整した。水層を分離し有機層を水（３
ｍｌ）で再抽出した。合併した水層を少量になるまで濃
縮し、ＢｉｏｇｅｌＰ２（商標名）のクロマトグラフィ
に付し水で抽出した。該当するフラクションを凍結乾燥
すると表題のナトリウム塩（２５，ＩＣ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ
^Ｘ＝Ｎａ）を淡桃色固体として得た（５２ｍｇ）。 実施例２７ （５Ｒ）６−ブロモ−６−〔ヒドロキシ（１−メチル−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル〕ペネム
−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工程
Ｆ１，化合物ＩＤ） ブロモペネム（１５，ＩＣ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^Ｘ＝ｐＭＢ）
（１００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に乾燥アル
ゴン気流中、−７６℃でリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（１Ｍヘキサン溶液の０．３５ｍｌ）を加え
た。−７６℃に３分間保持した後、混合物を１−メチル
−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアルデヒ
ド〔ヒッテルら，Ｈｕｔｔｅｌ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎａ
ｌｅｎ，１９４７，５５８，３４）（３９ｍｇ）の乾燥
ＴＨＦ（１，５ｍｌ）溶液で処理した。混合物を１分間
撹拌し、５％クエン酸（１ｍｌ）で処理し、室温に放置
した。混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、食塩
水（１ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１ｍｌ）、およ
び食塩水（３×１ｍｌ）で洗浄した。（ＭｇＳＯ_４）で
乾燥した有機層を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出する
と、２つのフラクションを生じた。より極性の少ないフ
ラクションは表題のブロモヒドリン（２６，ＩＤ Ｒ^３
＝Ｈ，Ｒ^Ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１２＝１−メチル−１，２，３
−トリアゾール−４−イル，Ｚ＝ＯＨ）の単一の異性体
（異性体Ａ）を固体で含有していた（３７ｍｇ）。 より極性の強いフラクションは表題のブロモヒドリン
（２６）の３種の異性体（異性体Ｂ，ＣおよびＤ）を
２：１：１の混合比で、固体で含有していた（１９ｍ
ｇ）。 実施例２８ （５Ｒ）６−ブロモ−６−〔ヒドロキシ（１−メチル−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル〕ペネム
−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工程
Ｆ１，化合物ＩＤ） リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（０．９３
Ｍヘキサン溶液の０．７５ｍｌ）溶液を乾燥ＴＨＦ（１
ｍｌ）で希釈し、ブロモペネム（１５，ＩＣＲ^３＝Ｈ，
Ｒ^Ｘ＝ｐＭＢ）（２５０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液中に乾
燥アルゴン気流中−７６℃で激しく撹拌しながら一度に
加えた。１５〜２０秒間激しく撹拌した後、混合物を１
−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシ
アルデヒド（９０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液で
一度に処理した。さらに１５〜２０秒後、混合物を氷酢
酸（０．２ｍｌ）と水（０．２ｍｌ）のＴＨＦ（１ｍ
ｌ）溶液で処理した。混液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で
希釈し、食塩水（２ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍ
ｌ）、および食塩水（３×２ｍｌ）で洗浄した。（Ｍｇ
ＳＯ_４）乾燥の有機層を蒸発し、クロマトグラフィに付
すと、表題のブロモヒドリン（２６）の極性の少ない異
性体Ａ（１３１ｍｇ）、及び異性体Ｂ，Ｃ，Ｄの混合物
（１：１：１）（９０ｍｇ）を生じた（実施例２７参
照）。実施例２９ （５Ｒ）６−〔アセトキシ（１−メチル−１，２，３−
トリアゾール−４−イル）メチル〕６−ブロモペネム−
３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（化合物
ＩＤ） ブロモヒドリン（２６）の混合物（異性体Ｂ，Ｃ，Ｄが
約１：１：１の混合物）（２０２ｍｇ）を無水酢酸（４
８μｌ）、トリエチルアミン（７１μｌ）および４−ジ
メチルアミノピリジン（４ｍｇ）のジクロロタン（２５
ｍｌ）溶液と共に室温で１時間撹拌した。この溶液をジ
クロロメタンで希釈し、希クエン酸、水および食塩水で
洗浄した。（ＭｇＳＯ_４）乾燥した有機層を蒸発させ、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、酢酸エチル
／ヘキサン混液で溶出すると表題のアセテート（２７，
ＩＤ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^Ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１２＝１−メチル−
１，２，３−トリアゾール−４−イル，Ｚ＝ＣＨ_３Ｃ
Ｏ），異性体Ｂ、Ｃ、Ｄの混合物を無色の油状物として
得た（４４６ｍｇ）。 実施例３０ （５Ｒ）６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール
−４−イル−メチレン）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル（工程Ｆ２） ブロモヒドリン（２６）（異性体Ａ）（２１６ｍｇ）の
乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を氷浴で冷却して撹拌しなが
ら、無水酢酸（５５ｍｇ）トリエチルアミン（５４ｍ
ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）で処
理した。氷浴を取り除き、混合物を１時間撹拌した
〔ｔ．ｌ．ｃ．が極性の少ないアセテート（２７，異性
体Ａ）の生成を示した〕。混合物を氷浴で再冷却して撹
拌しながら氷酢酸（０．２ｍｌ）と亜鉛末（２１６ｍ
ｇ）で処理した。氷浴を除き、混合物を２０分間激しく
撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、残渣を酢酸エチル
（２×４ｍｌ）で洗浄した。濾液を合併して、酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）で希釈し、食塩水（１ｍｌ）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ_３溶液（１ｍｌ）、および食塩水（３×１ｍｌ）
で洗浄した。（ＭｇＳＯ_４）乾燥の有機層を蒸発させ、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、酢酸エチル
／ヘキサン混液で溶出すると二つのフラクションを生じ
た。より極性の少ないフラクションは、表題ペネムエス
テルの（Ｅ）−異性体（２８，×Ｂ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^Ｘ＝
ｐＭＢ，Ｒ^１２＝メチル−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）を固体で含む。より極性の強いフラクションは表題のペネムエステルの
（Ｚ）異性体（２９，ＸＡ２８と同じ記号）を固体とし
て含有した（１００ｎｇ）。 実施例３１ （５Ｒ）６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール
−４−イル−メチレン）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル（工程Ｆ２） 実施例３０に記載の方法を用いるとブロモヒドリンの異
性体混合物（２６）（Ｂ：Ｃ：Ｄ，約１：１：１）（９
０ｍｇ）は表題のペネムエステルの（Ｅ）−異性体（２
８）（１３ｍｇ）と表題のペネムエステルの（Ｚ）−異
性体（２９）（３４ｍｇ）を生じた。実施例３２ （５Ｒ）６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール
−４−イル−メチレン）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル（工程Ｆ２） ブロモヒドリン（２６）（異性体Ａ）（９０ｍｇ）の乾
燥ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を氷浴で冷却して撹拌し、トリ
エチルアミン （２３ｍｇ）とメタンスルホニルクロリ
ド（２６ｍｇ）で処理した。氷浴を除去し、混合物を３
０分間撹拌した〔ｔ．ｌ．ｃはより極性の低いメジレー
ト（メタンスルホン酸エステル、３０、ＩＤ Ｒ^３＝
Ｈ，Ｒ^Ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１２＝１−メチル−１，２，３−
トリアゾール−４−イル、ＳＯ^２Ｍｅ）にごく一部分変
化することを示した〕。混合物をさらに２回、トリエチ
ルアミン（２×９ｍｇ）とメタンスルホニルクロリド
（２×１１ｍｇ）で処理した。室温でさらに４５分間撹
拌（ｔ．ｌ．ｃはより極性の少ないメジレート（３０）
に完全に変わったことを示した）後、混合物を酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）で希釈し、５％クエン酸（１ｍｌ）、食
塩水（１ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１ｍｌ）およ
び食塩水（３×１ｍｌ）で洗浄した。（ＭｇＳＯ_４）乾
燥した有機層を蒸発させて、粗製のメジレート（３０）
を固体として得た。粗製のメジレートをＴＨＦ（２ｍ
ｌ）と氷酢酸（０．２ｍｌ）中に再び溶解し、氷浴で冷
却しながら亜鉛末（９０ｍｇ）で処理した。氷浴を除
き、混合物を１５分間激しく撹拌した。実施例３０と同
様に行うと表題のペネムエステルの（Ｅ）−異性体（２
８）（１ｍｇ）と表題のペネムエステルの（Ｚ）−異性
体（２９）（６１ｍｇ）を得た。実施例３３ （５Ｒ）６−（Ｚ）−（１−メチル−１，２，３−トリ
アゾール−４−イル−メチレン）ペネム−３−カルボン
酸ナトリウム ペネムエステル（２９）（１１０ｍｇ）の乾燥ジクロロ
メタン（０．６ｍｌ）と乾燥再蒸留したアニソール
（２，４ｍｌ）の溶液に−４０℃で撹拌しながら無水塩
化アルミニウム（９６ｍｇ）を加えた。−４０℃で２０
分間撹拌した後、混合物をメチルイソブチルケトン（Ｍ
ＩＢＫ）（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混液に注入した。
混合物を激しく撹拌しながら１Ｍ塩酸を用いてｐＨを
２．０に調整した。この混液を珪藻土で濾過し、残渣を
ＭＩＳＫ（５ｍｌ）で洗浄、有機層を分離し、水層をＭ
ＩＳＫ（２×３ｍｌ）で再抽出した。有機層を合併し、
水（３ｍｌ）で洗浄し、水（５ｍｌ）で再分配した。混
合物を激しく撹拌しながら０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶
液を用いてｐＨを７．０に調整した。水層を分離し、有
機層を水（３ｍｌ）で再抽出した。合併した水層を少量
になるまで濃縮し、Ｂｉｏｇｅｌ Ｐ２（商標名）クロ
マトグラフィに付し、水で溶出した。該当するフラクシ
ョンを凍結乾燥すると、表題のナトリウム塩（３１，Ｘ
Ａ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^Ｘ＝Ｎａ，Ｒ^１２−メチル−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）を黄色固体として得た
（３９ｍｇ）。 実施例３４−４８ （５Ｒ−６−（１−，メチル−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル−メチレン）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（工程Ｆ１及びＦ２） 実施例３４ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．９
３Ｍヘキサン溶液の０．７５ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍ
ｌ）で希釈し、乾燥したアルゴン気流中−７６℃でブロ
モペネム（１５，ＩＣ Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^Ｘ＝ｐＭＢ）（２
５０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に一度に加え
た。１５〜２０秒間激しく撹拌した後、混合物を１−メ
チル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアル
デヒド（９０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液で一度
に処理する。１５〜２０秒後生成した溶液はブロモヒド
リンのリチウム塩（ＩＤ，Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^Ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ
^１２＝１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル、Ｚ＝ＯＬｉ）の混合物を含み、これを無水酢酸
（０．２０ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液で一度に
処理した。冷却浴を取除き、混合物を１０分間撹拌し
た。生成した溶液はアセテート（ＩＤ，Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^Ｘ
＝ｐＭＢ，Ｒ^１２＝１−メチル−１，２，３−トリアゾ
ール−４−イル，Ｚ＝ＣＯＣＨ_３）の混合物を含み、こ
れを亜鉛未（２５０ｍｇ）と氷酢酸（０．２０ｍｌ）で
処理した。１５分間冷却せずに撹拌した後、混合物を珪
藻土で濾過し、残渣を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で洗浄
した。ついで、実施例３０と同様に行うと、表題ペネム
の（Ｅ）−異性体（２８）（３９ｍｇ）と（Ｚ）−異性
体（２９）（１１３ｍｇ）（データは実施例３０と一
致）を得た。実施例３５ 実施例３４において反応開始温度を−４０℃で行うと実
施例３４の表題ペネムの（Ｅ）−異性体（２８）（１３
％）と（Ｚ）−異性体（２９）（３６％）を得た。実施例３６ 実施例３４において溶媒として乾燥１，２−ジメトキシ
エタンを用いると、実施例３４の表題ペネムの（Ｅ）−
異性体（２８）（１４％）と（Ｚ）−異性体（２９）
（４０％）を得た。実施例３７ 実施例３４において、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドの乾燥ＴＨＦと乾燥ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）の混液（１０：１）を、ブロモペネムに加え
ると実施例３４の表題ペネムの（Ｅ）−異性体（２８）
（１８％）と（Ｚ）異性体（２９）（５０％）を得た。実施例３８ 実施例３７において乾燥ＤＭＦの代わりに、１，３−ジ
メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）
ピリジミジノンを用いると、実施例３４の表題ペネムの
（Ｅ）−異性体（２８）（１３％）と（Ｚ）−異性体
（２９）（４２％）を得た。実施例３９ 実施例３７において、乾燥ＴＨＦの代わりに乾燥トルエ
ンを用いると実施例３４の表題ペネムの（Ｅ）−異性体
（２８）（１４％）と（Ｚ）−異性体（２９）（３８
％）を得た。実施例４０ 実施例３４において、反応開始温度を−９０℃〜−９５
℃にして、アルデヒドを乾燥ＤＭＦの溶液として加える
と、実施例３４の表題ペネムの（Ｅ）−異性体（２８）
（１６％）と（Ｚ）−異性体（２９）（４０％）を得
た。実施例４１ 実施例３４において、アルデヒドを乾燥ＤＭＦの溶液と
して加えると、実施例３４の表題ペネムの（Ｅ）−異性
体（２８）（１５％）と（Ｚ）−異性体（２９）（４０
％）を得た。実施例４２ 実施例４１においてリチウムビス（トリメチルシリル）
アミドの代りにリチウム２，２，６，６，−テトラメチ
ルピペリジドを用いると実施例３４の表題ペネムの
（Ｅ）−異性体（２８）（１２％）と（Ｚ）−異性体
（２９）（３１％）を得た。実施例４３ 実施例４１において、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドの代わりにリチウムジイソプロピルアミドを
用いると実施例３４の表題ペネムの（Ｅ）−異性体（２
８）（１５％）と（Ｚ）−異性体（２９）（４１％）を
得た。実施例４４ 実施例３４において、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドの代わりにＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチル
エチレンジアミン（１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液を、ブロ
ムペネムを加える前に加えると実施例３４の表題ペネム
（Ｅ）−異性体（２８）（１３％）と（Ｚ）−異性体
（２９）（３９％）を得た。実施例４５ 実施例３４において、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドの代わりにナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドを用いて、実施例３４の標題のペネム化合物
の（Ｅ）−異性体（２８）（ ３％）および（Ｚ）−異
性体（２９）（１１％）を得た。実施例４６ 実施例３４において、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドの代わりにリチウムジフェニルアミドを用い
て、実施例３４の標題のペネム化合物の（Ｅ）−異性体
（２８）（１９％）と（Ｚ）−異性体（２９）（４６
％）を得た。実施例４７ 実施例４６において、最初の反応温度を−４０℃で行っ
た結果、実施例３４の標題のペネム化合物の（Ｅ）−異
性体（２８）（１８％）と（Ｚ）−異性体（２９）（４
５％）を得た。実施例４８ 実施例４６において、最初の反応温度を−２０℃で行っ
た結果、実施例３４の標題のペネム化合物の（Ｅ）−異
性体（２８）（１７％）と（Ｚ）−異性体（２９）（４
２％）を得た。実施例４９ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）６−（１−メチル−１，
２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３
−カルボキシレート（Ｆ１およびＦ２工程） リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．９
３Ｍヘキサン溶液の１．５０ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）で稀釈した。次いでブロモペネム（１５；ＩＣ，Ｒ
^３＝水素原子、Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）（５００ｍｇ）の乾燥Ｔ
ＨＦ（１６ｍｌ）溶液を撹拌しながら、これに上記稀釈
液を一度に添加し、−７６℃で１５〜２０秒保持した。
得られた混合物を撹拌しながら、１−メチル−１，２，
３−トリアゾール−４−カルボキサルデヒド（１８０ｍ
ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液で一度に処理した。ブ
ロモヒドリンのリチウム塩（ＩＤ，Ｒ^３＝水素原子，Ｒ
^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１２＝１−メチル−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル，Ｚ＝ＯＬｉ）の混合物を含有する、
得られた溶液を、さらに１５〜２０秒後に、再蒸留した
トリフルオロ酢酸無水物（０．５０ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ
（２ｍｌ）溶液で一度に処理した。冷却浴をはずして混
合物を５分間撹拌した。トリフルオロアセテート（Ｉ
Ｄ，Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ、Ｒ^１２＝１−メチル−
１，２，３−トリアゾール−４−イル，Ｚ＝ＯＣＯＣＦ
_３）の混合物を含有する、得られた溶液を氷酢酸（０．
５ｍｌ）と亜鉛末（５００ｍｇ）とで処理した。得られ
た混合物をはげしく撹拌し、さらに追加の氷酢酸（０．
５ｍｌ）と亜鉛末（５００ｍｌ）とで処理した。さらに
１５分後、得られた混合物を実施例３４と同様に処理し
て実施例３４の標題のペネム化合物の（Ｅ）−異性体
（２８）（６９ｍｇ）と（Ｚ）−異性体（２９）（１３
１ｍｇ）を得た。実施例５０ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）６−（１−メチル−１，
２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３
−カルボキシレート（工程Ｆ１およびＦ２） ジフェニルアミン（０．２３ｇ，１．３６ｍ ｍｏｌ）
のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、−１０℃でアルゴン雰囲
気下、ｎ−ブチルリチウム［０．９３ｍｌ ×１．５Ｍ
（ヘキサン中），１．４０ｍ ｍｏｌ］で処理した。２
０℃で１０分、−７０℃で５分経過した後、次のものを
すばやく連続的に添加した。 （ｉ） ブロモペネム（１５；ＩＣ，Ｒ^３＝水素原子，
Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）（０．５０ｇ，１．３５ｍ ｍｏｌ）の
ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液 （ｉｉ） １−メチル−１，２，３−トリアゾール−４
−カルボキサアルデヒド（０．１８ｇ，１．６２ｍ ｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液 （ｉｉｉ） 無水酢酸（０．４０ｍｌ，４．３０ｍ ｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液 次いで冷却浴をはずし、１０分後に酢酸エチルと炭酸水
素ナトリウム水溶液を添加した。分離した有機相をブラ
インで２度洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥して蒸発させた。得
られた油状物をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アン
モニウム（０．２２ｇ，４．００ｍ ｍｏｌ）、Ｎ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミンジヒド
ロクロリド（０．１９ｇ，１．００ｍ ｍｏｌ）および
亜鉛末（０．２６ｇ，４．００ｍ ｍｏｌ）を添加し
た。２０℃で１時間撹拌後、酢酸エチルと０．２Ｍクエ
ン酸水溶液を加えた。分離した有機相をブライン、炭酸
水素ナトリウム水溶液および再度ブラインで２回洗い、
次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し蒸発させた。残渣をクロマト
グラフィ（シリカ、５０％〜９０％の酢酸エチルのヘキ
サン溶液）に付し、最初にジフエニルアミンが得られ、
次に、さきに得られたのと同じ標題の化合物の（Ｅ）−
異性体（２８）（０．０４２ｇ，８％）と次いで（Ｚ）
−異性体（２９）（０．３３ｇ，６４％）とを順に得
た。実施例５１ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−
メチルペネム−３−カルボキシレート（Ａ９工程；化合
物ＩＣ） ホスホラン（７）（５．０ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）
溶液を、窒素雰囲気下４時間９０〜１００℃で加熱し
た。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン混
合物で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィに付して
標題のペネム化合物（３２；ＩＣ，Ｒ^３＝ＣＨ_３，Ｒ^ｘ
＝ｐＭＢ）（１．１５ｇ）を固体として得た。物性は次
のとおり 実施例５２ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）２−メチル−６−（１−
メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレ
ン）ペネム−３−カルボキシレート（工程Ｆ１とＦ２） ｎ−ブチルリチウム溶液（１．４９Ｍヘキサン溶液
１．７１ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下、撹拌中で−２０
℃のジフエニルアミン（４３０ｍｇ）乾燥ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）溶液に添加した。混合物を撹拌しながら１０間放置
して室温まで昇温させ、乾燥ＴＨＦを用いて５．０ｍｌ
まで稀釈した。上記のようにして作製したリチウムジフ
エニルアミドの溶液 １．００ｍｌを、撹拌中のブロモ
ペネム（３２；ＩＣ，Ｒ^３＝ＣＨ_３，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）
（１９２ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に−７６℃
で乾燥アルゴン雰囲気下で一度に添加した。−７６℃で
２分間経過後、撹拌混合物を、１−メチル−１，２，３
−トリアゾール−４−カルボキサルデヒド（６７ｍｇ）
の乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液で一度に処理した。プ
ロモヒドリンのリチウム塩（ＩＤ；Ｒ^３＝ＣＨ_３，Ｒ^ｘ
＝ｐＭＢ，Ｒ^１２＝１−メチル−１，２，３−トリアゾ
ール−４−イル，Ｚ＝ＯＬｉ）の混合物を含有する、得
られた浴液を、さらに１５〜２０秒後、無水酢酸（０．
２ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液で一度に処理
した。冷却溶をはずし、混合物を５分間撹拌した。アセ
テート（ＩＤ，Ｒ^３＝ＣＨ_３，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１２＝
１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル，Ｚ
＝ＯＣＯＣＨ_３）の混合物を含有する得られた溶液を氷
酢酸（０．２ｍｌ）と亜鉛末（１９２ｍｇ）とで処理し
た。得られた混合物を冷却することなく２０分間撹拌
し、実施例３０と同様に処理して２つのフラクションを
得た。極性の小さい方のフラクションが標題のペネム化
合物の（Ｅ）−異性体（３３；ＸＢ，Ｒ^３＝ＣＨ_３，Ｒ
^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１２＝１−メチル−１，２，３−トリア
ゾール−４イル）（４９ｍｇ）を固体として含有してい
た。その物性は次のとおりであった。 極性の大きい方のフラクションは、標題のペネム化合物
の（Ｚ）−異性体（３４；ＸＡ，Ｒ^３＝ＣＨ_３，Ｒ^ｘ＝
ｐＭＢ）（１０９ｍｇ）を固体として含有していた。物
性は次のとおり。 実施例５３ ナトリウム（５Ｒ）２−メチル−（Ｚ）−６−（１−メ
チル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）
ペネム−３−カルボキシレート［ＸＡのデプロテクション（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏ
ｎ）］ ペネムエステル（３４）（１９９ｍｇ）の乾燥ジクロメ
タン（２ｍｌ）溶液を、乾燥再蒸留アニソール（１．６
ｍｌ）と乾燥ジクロロメタン（０．４ｍｌ）との混合物
による無水アルミニウムクロリド（１６６ｍｇ）の溶液
（−４０℃で撹拌中）に２分間かけて滴下して加えた。
−４０℃で１０間撹拌後、得られた混合物をリン酸水素
ニナトリウムの水溶液（０．５Ｍ，１ ｍｌ）で処理し
た。得られた混合物を冷却せずに１０分間撹拌し、珪藻
上で瀘過し、残渣を水で洗浄した。濾液を合しＭＩＢＫ
（５０ｍｌ）で分配し、得られた混合物をはげしく撹拌
し、１Ｍの硫酸を用いてｐＨを２．０に調節した。有機
相を分離し、水性相をＭＩＢＫ（２回 ×５ｍｌ）で再
抽出した。有機相を合して水で洗浄し（２回 ×５ｍ
ｌ）、水（２０ｍｌ）で再分配し、得られた混合物をは
げしく撹拌し、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて
注意深くｐＨを７．０に調節した。水性相を分離し、蒸
発させて小容積とし、これを水で溶離するダイアイオン
ＨＰ２０ＳＳ（登録商標）のクロマトグラフィに付し
た。適切なフラクションを濃縮し凍結乾燥して、標題の
ナトリウム塩（３５，ＸＡ，Ｒ^３＝ＣＨ_３，Ｒ^ｘ＝Ｎ
ａ，Ｒ^１２＝１−メチル−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）（１００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。物
性は次のとおりであった。 実施例５４ （５Ｒ）２−メチル−（Ｅ）−６−（１−メチル−１，
２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム（ＸＢの脱保護化） 撹拌された無水塩化アルミニウム（８３ｍｇ）の乾燥再
蒸留アニソール（１．６ｍｌ）／乾燥ジクロロメタン
（０．４ｍｌ）混合溶液（−４０℃）に、ペネムエステ
ル（３３）（１００ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍ
ｌ）溶液を、２分かけて滴下した。−４０℃で１０分間
撹拌した後、混合物をリン酸水素二ナトリウム水溶液
（０．５Ｍ，８．５ｍｌ）で処理し、実施例５３のよう
にして標題のナトリウム塩（３６；ＸＢ，Ｒ^３＝Ｃ
Ｈ_３，Ｒ^ｘ＝Ｎａ，Ｒ^１２＝１−メチル−１，２，３−
トリアゾール−４−イル）（４２ｍｇ）を淡黄色固形物
として得た。 実施例５５ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）６−（１−メチルベンゾ
トリアゾール−６−イルメチレン）ペネム−３−カルボ
キシレート（工程Ｆ１及びＦ２） ジフェニルアミン（０．２３ｇ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液をアル
ゴン雰囲気下−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（１．４８Ｍ溶液、０．９３ｍｌ）を撹
拌下加えた。冷却浴を除去し混合物を１０分間撹拌し
た。次いでこのリチウムジフェニルアミド溶液を−７０
℃下で、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したｐ−メトキシ
ベンジル（５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボ
キシレート（１５）（０．５ｇ）、乾燥ＴＨＦ（５ｍ
ｌ）中の１−メチルベンゾトリアゾール−６−カルボキ
シアルデヒド（０．２５ｇ）続いて無水酢酸（０．４ｍ
ｌ）で迅速にかつ充分に混合されるよう連続処理した。
冷却浴を除去し、反応混合物を室温になるまで０．５時
間かけて撹拌した。次いで微細亜鉛粉末（０．５ｇ）と
氷酢酸（０．４ｍｌ）を加え反応を更に１時間続けた。
反応物を酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈し亜鉛をセライ
トパッドで濾過除去した。濾液を、連続して飽和塩水
（３０ｍｌ×１回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０
ｍｌ×２回）及び飽和塩水（３０ｍｌ×１回）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。残渣を、ヘ
キサン：酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカカラム
（１０ｇ）のクロマトグラフィに付して、標題のペネム
（３７；ＸＡ＋ＸＢ，Ｒ^３＝水素，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ
^１２＝１−メチルベンゾトリアゾール−６−イル）を分
離不可能な異性体混合物（Ｚ：Ｅ，１：１）（０．２４
ｇ）として単離した。 実施例５６ （５Ｒ）６−（１−メチルベンゾトリアゾール−６−イ
ルメチレン）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム（ＸＡ
＋ＸＢの脱保護化） ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）６−（１−メチルベンゾ
トリアゾール−６−イルメチレン）ペネム−３−カルボ
キシレート（３７）（１８０ｍｇ）を脱保護化し、実施
例５３に述べた塩化アルミニウム処置を用いてナトリウ
ム塩に変換した。ＨＰ２０カラムクロマトグラフィに付
し凍結乾燥することにより、生成物（３８；ＸＡ＋Ｘ
Ｂ，Ｒ^３＝水素，Ｒ^ｘ＝Ｎａ，Ｒ^１２＝１−メチルベン
ゾトリアゾール−６−イル）を異性体混合物（Ｚ：Ｅ，
１：１）（３０ｍｇ）として単離した。 実施例５７ （５Ｒ）ｐ−メトキシベンジル−（Ｚ）−６−（１−ア
セチル−５−エトキシカルボニル−２−ピラゾリン−３
−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート（工程
Ｆ１＋Ｆ２） ジフェニルアミン（２３３ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（２５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気の−２０℃下
でｎ−ブチルリチウム（１．４９Ｍのヘキサン溶液０．
９２５ｍｌ）を加えた。冷却浴を１０分間かけて除去し
温度を−７６℃に低下させた。迅速に撹拌しながら以下
の成分：乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（５
Ｒ，６Ｓ）ｐ−メトキシベンジル６−ブロモペネム−３
−カルボキシレート（１５）（０．５ｇ）、乾燥テトラ
ヒドロフラン（３ｍｌ）中の１−アセチル−５−エトキ
シカルボニル−３−ホルミル−２−ピラゾリン（Ａ．
Ｆ．Ｎｏｅｌｓ，Ｊ．Ｎ．Ｂｒａｈａｍ，Ａ．Ｊ．Ｈｕ
ｂｅｒｔ及びＰｈ．Ｔｅｙｓｓｉｅ．，Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ ３４，３４９５，１９７８）（０．４８
ｇ）、及び最後に純無水酢酸（０．４ｍｌ）、を連続し
て加えた。冷却浴を除去し１０分間撹拌した後、氷酢酸
（０．４ｍｌ）及び亜鉛細粉（０．５ｇ）で処理した。
得られた懸濁物を室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチ
ルで希釈し、セライトで濾過して飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。溶剤を留去し残渣をｎ−ヘキサン
／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルのクロマ
トグラフィに付すことにより、標題のエステル（３９；
ＸＡ，Ｒ^３＝水素，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１２＝１−アセチ
ル−５−エトキシカルボニル−２−ピラゾリン−３−イ
ル）を、ピラゾリン環の５位でのジアステレオ異性体混
合物（１．６：１）からなるガム状物（０．２０４ｇ，
収率３０％）として得た。 実施例５８ （５Ｒ）ナトリウム（Ｚ）−６−（１−アセチル−５−
エトキシカルボニル−２−ピラゾリン−３−イルメチレ
ン）ペネム−３−カルボキシレート（ＸＡの脱保護化） アルゴン雰囲気の−４０℃下で、撹拌された無水塩化ア
ルミニウム（１００ｍｇ）の再蒸留アニソール（５ｍ
ｌ）／ジクロロメタン（１ｍｌ）混合溶液に、（５Ｒ）
ｐ−メトキシベンジル（Ｚ）−６−（１−アセチル−５
−エトキシカルボニル−２−ピラゾリン−３−イルメチ
レン）ペネム−３−カルボキシレート（３９） （２０
０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を滴下し
た。−４０℃で１０分撹拌した後、混合物を正リン酸水
素二ナトリウム水溶液（０．５Ｍ溶液を９ｍｌ）で処理
した。この混合物を室温に到達させ溶液のｐＨを７．０
に調整した。次いで反応混合物をセライトで濾過した。
水溶液を分離し、減圧下で濃縮し、ダイヤイオンＨＰ２
０ＳＳ（商標）のクロマトグラフィに付してアセトン
（０から１０％）／水で傾斜溶離した。カラム画分をＵ
Ｖ分光法でモニターした。適切な画分を合し凍結乾燥し
て標題のナトリウム塩（４０；ＸＡ，Ｒ^３＝水素，Ｒ^ｘ
＝Ｎａ，Ｒ^１２は３９と同じ）（４９ｍｇ）を淡黄色固
形物として得た。 実施例５９ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム
−３−カルボキシレート（工程Ａ７からＡ９；化合物Ｉ
Ｃ） ホスホラン（７）（６９．８ｇ）のアセトニトリル（１
６００ｍｌ）溶液を撹拌し、４−ジメチルアミノピリジ
ン（１６．７ｇ）、及び硝酸銀（２３．２ｇ）のアセト
ニトリル（７５ｍｌ）溶液で連続的にすばやく処理し
た。室温で０．５時間撹拌した後、溶液を５℃に冷却
し、４−ジメチルアミノピリジン（１２．９ｇ）、蟻酸
−酢酸無水物（８４ｍｌ）及びヨウ化ナトリウム（１５
８ｇ）で連続的にすばやく処理した。冷却浴を除き撹拌
を０．５時間続けた。混合物を撹拌下の酢酸エチル（１
６００ｍｌ）及び水（１６００ｍｌ）に注入し、セライ
トで濾過した。濾液を分離し、有機相を５％のクエン酸
（５００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ×
２回）及び塩水（５００ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、瀘液を濃縮し、残渣をシリカゲル（７
００ｇ）のクロマトグラフィに付した。２５％酢酸エチ
ル／石油エーテル（６０−８０）の溶離液を酢酸エチル
／石油エーテルで再結晶させることにより標題の化合物
（１５；ＩＣ，Ｒ^３＝水素，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）を白色固形
物（２５．１ｇ）として得た（分光器によるデータは実
施例５で作製された物質を構成する）。実施例６０−６２ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）６−（１−メチル−１，
２，３−トリアゾール４−イルメチレン）ペネム−３−
カルボキシレート（工程Ｆ１及びＦ２） 実施例６０ 無水酢酸の代わりにイソブチルクロロホルメート（０．
５６ｍｌ）を用いて、実施例５０の手順をくり返した。
これにより１部の（Ｅ）−異性体（２８）に対し３部の
（Ｚ）−異性体（２９）を含む粗製生成物を得た。実施例６１ 無水酢酸の代わりにピバロイルクロリド（０．５３ｍ
ｌ）を用いて、実施例５０の手順をくり返した。これに
より１部の（Ｅ）−異性体（２８）に対し４部の（Ｚ）
−異性体（２９）を含む混合物を得た。実施例６２ 粗メシレート中間体の還元脱離を実施例５０の方法に従
って行なう以外実施例３２の手順をくり返した。これに
より、２部の（Ｅ）−異性体（２８）に対し５部の
（Ｚ）−異性体（２９）を含む粗生成物を得た。実施例６３ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）６−（１−メチル−１，
２，３−トリアゾール４−イルメチレン）ペネム−３−
カルボキシレート（工程Ｆ２） ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のブロモヒドリン（２
６）混合物（異性体Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤの約４：１：１：
１の混合物）（０．２５ｇ）を、ピリジン（０．２０ｍ
ｌ）とベンゾイルクロライド（０．２４ｍｌ）で２０℃
下１６時間処理した。溶液を塩水、５％クエン酸水溶
液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、次いで残渣
をヘキサン／酢酸エチル混合液で溶離するシリカゲルの
クロマトグラフィで精製して対応するベンゾエート
（０．２３ｇ）を無色油状物として得た。ＵＶ；νｍａ
ｘ（フィルム）１８０５，１７２０ｃｍ^−１。この物質
（０．０８ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、亜鉛
（０．０４ｇ）及び塩化アンモニウム（０．０３ｇ）を
加えた。２０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチルを加
え、溶液を、５％クエン酸水溶液、塩水、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発することにより、１部の（Ｅ）−異性体
（２８）に対し５部の（Ｚ）−異性体（２９）を含む粗
生成物を得た。実施例６４ （５Ｒ）ｐ−メトキシベンジル６，６−ジブロモペネム
−３−カルボキシレート（化合物ＩＣ） ジフェニルアミン（０．５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶
液に２０℃下、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサ
ン溶液１．０ｍｌ）を加えた。溶液を−７０℃に冷却
し、（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−メトキシベンジル６−ブロモペ
ネム−３−カルボキシレート（１．０ｇ）のＴＨＦ（３
ｍｌ）溶液を加え、次いで臭素（０．１３ｍｌ）のヘキ
サン（２ｍｌ）溶液を加えた。冷却することなく２０分
撹拌した後、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶
液を加えた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
し、次いで残渣をエーテルで二回結晶化させ、ジクロロ
メタンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィで精製
することにより、標題の化合物（４１；ＩＣ，Ｘ＝Ｙ＝
Ｂｒ，Ｒ^３＝水素，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）（０．６ｇ）を白色
針状晶として得た。 実施例６５ （５Ｒ）６，６−ジブロモペネム−３−カルボン酸（化
合物ＩＣ） ジクロロメタン（４ｍｌ）中の（５Ｒ）ｐ−メトキシベ
ンジル６，６−ジブロモペネム−３−カルボキシレート
（４１）（０．２３ｇ）を、−４０℃下で、塩化アルミ
ニウム（０．１３ｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）／ア
ニソール（２ｍｌ）溶液に５分かけて加えた。−２０℃
で２０分後、リン酸水素二ナトリウム水溶液（０．５
Ｍ；２０ｍｌ）を加え、混合物をセライトで濾過した。
有機相を分離しエーテルで洗浄した後ｐＨを２としメチ
ルイソブチルケトンで抽出した。この有機抽出物を水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した後、残渣
をペトロール（Ｐｅｔｒｏｌ）で合することにより、標
題の酸（４２；ＩＣ，Ｘ＝Ｙ^１＝Ｂｒ，Ｒ^３＝Ｒ^ｘ＝水
素）（０．０６ｇ）を白色粉末として得た。 実施例６６ （５Ｒ）ｐ−メトキシベンジル６−（アセトキシ（１−
メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチ
ル〕−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（工程
Ｆ１，化合物ＩＤ） （５Ｒ）ｐ−メトキシベンジル６，６−ジブロモペネム
−３−カルボキシレート（４１）（０．１４ｇ）のＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）溶液（−７０℃）を、臭化メチルマグネシ
ウム（３Ｍエーテル溶液０．１５ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）中の１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−
カルボキシアルデヒド（０．０５ｇ）及びＴＨＦ（１ｍ
ｌ）中の無水酢酸（０．１０ｍｌ）で連続して処理し
た。冷却することなく２０分後、酢酸エチルを加え、溶
液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ル／ヘキサンの混合物で溶離するリシカゲルのクロマト
グラフィで精製することにより、標題の化合物（２７）
の４種の異性体混合物（０．０３ｇ）を得た。 実施例６７ （５Ｒ，６Ｓ）ｐ−メトキシベンジル６−クロロペネム
−３−カルボキシレート（ルートＤを経た化合物ＩＣ） 実施例６７ａ ｐ−メトキシベンジル６−クロロペニシラネート （出発物質ＩＸの作製） 三臭化リン（０．７５ｍｌ）の乾燥エーテル（２ｍｌ）
溶液を、ｐ−メトキシベンジルアルコール（３．３ｇ）
とピリジン（２滴）の乾燥エーテル（３０ｍｌ）溶液に
０℃下加えた。冷却することなく２０分撹拌後、溶液を
塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液さらに塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた
残渣のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、ベンジルアンモニウム
６−クロロペニシラネート〔Ｎ．Ｐ．Ｇｅｎｓｍａｎｔ
ｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＩＩ，１
７２５（１９８０）参照〕（６．７ｇ）のＤＭＦ（３０
ｍｌ）溶液に加えた。２０℃で２時間後、溶液を酢酸エ
チルで希釈し、塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び
塩水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶離
するシリカゲルのクロマトグラフィに付すことにより、
標題のエステル（４３，ＩＸ，Ｘ＝Ｃｌ，Ｙ^１＝水素，
Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）を半固形物（２．０ｇ）として得た。 実施例６７ｂ ｐ−メトキシベンジル６−クロロペニシラネート−１−
オキシド（工程Ａ） ｍ−クロロ過安息香酸（１．１ｇ）を、ｐ−メトキシベ
ンジル６−クロロペニシラネート（４３）（２．０ｇ）
の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に０℃下加えた。１５分
後、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液及び塩水（２回）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジエチルエー
テルで結晶化させることにより標題のスルホキシド（４
４；ＸＩ，化合物４３と同じ記号）（１．３ｇ）を得
た。 実施例６７ｃ （３Ｓ，４Ｒ）３−クロロ−１−（１−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−２−メチルプロパ−１−エニ
ル）−４（Ｅ）−〔２−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル）エテニルチオ〕アゼチジン−２−オン
（工程Ｄ１及びＤ２；中間体ＸＸＩＩ） 実施例１１に記載した方法を用いて、ｐ−メトキシベン
ジル６−クロロペニシラネート−１−オキシド（４４）
（１．９ｇ）を、２，２，２−トリクロロエチルプロピ
オレート（１．０ｇ）、次いでトリエチルアミン、そし
て最後に三臭化リン／ＤＭＦと反応させることにより、
（３Ｓ，４Ｒ）３−クロロ−１−（１−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−２−メチルプロパ−１−エニ
ル）−４（Ｅ）−〔２−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル）エテニルチオ〕アゼチジン−２−オン
（４５；ＸＸＩＩ，Ｘ＝Ｃｌ，Ｙ^１＝Ｒ^３＝水素，Ｒ^ｘ
＝ｐＭＢ，Ｒ^１４＝ｔｒａｎｓ−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＣ
ｌ_３）を黄色ガム状物（１．４ｇ）として得た。 実施例６７ｄ （５Ｒ，６Ｓ）ｐ−メトキシベンジル６−クロロペネム
−３−カルボキシレート（工程Ｄ_３からＤ_５；化合物Ｉ
Ｃ） 実施例１４に記載した条件で、アゼチジノン（４５）
（１．３ｇ）を、標題のペネム（４６；ＩＣ，Ｘ＝Ｃ
ｌ，Ｙ^１＝Ｒ^３＝水素，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）（０．１５ｇ）
に変換しエーテルからの針状晶として得た。 実施例６８ （５Ｒ，６Ｓ）ｐ−メトキシベンジル６−クロロペネム
−３−カルボキシレート（手順Ｂ及びＣを経た化合物Ｉ
Ｃ）実施例６８ａ （３Ｓ，４Ｒ）４−（ベンゾチアゾール−２−イルジチ
オ）−３−クロロ−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−２−メチルプロパ−１−エニル）アゼ
チジン−２−オン（工程Ｂ１） 実施例２ｄに記載の方法を用いて、ｐ−メトキシベンジ
ル６−クロロペニシラネート−１−オキシド（４４）
（１．１ｇ）を変換して、（３Ｓ，４Ｒ）４−（ベンゾ
チアゾール−２−イルジチオ）−３−クロロ−１−（１
−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メチル
プロパ−１−エニル）アゼチジン−２−オン（４７；Ｘ
ＩＸ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｈｅｔ＝ベンゾチアゾール−２−
イル，Ｙ^１＝水素，Ｘ＝Ｃｌ）（１．６ｇ）を黄色油状
物として得た。 実施例６８ｂ （３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−クロロ−１−
（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メ
チルプロパ−１−エニル）アゼチジン−２−オン（工程
Ｂ２） 実施例２ｅの方法を用いて、アゼチジノン（４７）
（１．５ｇ）を、無色油状の（３Ｓ，４Ｒ）４−アセチ
ルチオ−３−クロロ−１−（１−ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル−２−メチルプロパ−１−エニル）ア
ゼチジン−２−オン（４８；ＸＩＩ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｑ
＝アセチル，Ｙ^１＝水素，Ｘ＝Ｃｌ）（０．４ｇ）に変
換した。 実施例６８ｃ （３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−クロロ−１−
（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−ト
リフェニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−
オン（工程Ｃ１及びＣ２；化合物ＸＶＩ） チオールアセテート（４８）（０．４ｇ）の酢酸エチル
溶液を−６５℃で１時間オゾン化した。過剰のオゾンを
アルゴンでパージし、酢酸エチル及びトルエンを加え、
溶液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、トルエンが蒸発し始める迄蒸
発させた。トリフェニルホスフィン（１．０ｇ）及び亜
リン酸トリエチル（０．２ｍｌ）を加え、溶液を２０℃
で１８時間放置した。これを、酢酸エチル／ヘキサン混
合液で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィに付すこ
とにより、（３Ｓ，４Ｒ）４−アセチルチオ−３−クロ
ロ−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
−１−トリフェニルホスホラニリデンメチル）アゼチジ
ン−２−オン（４９；ＸＶＩ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｘ＝Ｃ
ｌ）（０．２５ｇ）を黄色油状物として得た。 実施例６８ｄ （３Ｓ，４Ｒ）３−クロロ−１−（１−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−１−トリフェニル−ホスホラ
ニリデンメチル）アゼチジン−２−オン−４−チオレー
ト（工程７；中間体ＸＶＩＩ） 実施例４の方法を用いてホスホラン（４９）（２．４
ｇ）を、（３Ｓ，４Ｒ）３−クロロ−１−（１−ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニル−
ホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン−４−
チオレート銀（５０：ＸＶＩＩ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｘ＝Ｃ
ｌ）（１．６ｇ）を褐色粉末として得た。 実施例６８ｅ （５Ｒ，６Ｓ）ｐ−メトキシベンジル６−クロロペネム
−３−カルボキシレート（化合物ＩＣ；工程Ａ８及びＡ
９） 銀塩（５０）（１．６ｇ）を０℃のアセトニトリル（３
０ｍｌ）に溶解し、蟻酸−酢酸無水物（２ｍｌ），４−
ジメチルアミノピリジン（０．３ｇ）及びヨウ化ナトリ
ウム（３．５ｇ）で処理した。０℃で２０分後、酢酸エ
チルを加え、混合物を濾過した。瀘液を、５％のクエン
酸水溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩
水（２回で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。２０
℃で１時間後、溶液を蒸発し、残渣をジクロロメタンで
溶離するシリカゲルのクロマトグラフィで精製すること
により、実施例６７ｄで得られたものと同一のペネム
（４６）（０．２ｇ）を得た。実施例６９ （５Ｒ）６−クロロ−６−〔アセトキシ（１−メチル−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル〕ペネム
−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工程
Ｆ１；化合物ＩＤ） （５Ｒ，６Ｓ）６−クロロペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（４６）（０．１６ｇ）のＴ
ＨＦ（４ｍｌ）溶液を−７０℃でリチウムヘキサメチル
ジシラジド（０．９Ｍヘキサン溶液の０．６０ｍｌ）、
１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキ
シアルデヒド（０．０７ｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液、
および無水酢酸（０．２０ｍｌ）で急速にしかも連続し
て処理する。冷却せずに１０分後、酢酸エチルを加え、
溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水で洗浄し、（Ｍ
ｇＳＯ_４）乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出し
て精製すると、表題化合物の全４種異性体（５１，Ｉ
Ｄ．Ｘ＝Ｃｌ，Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｚ＝ＣＨ_３Ｃ
ＯＯ−，Ｒ^１２＝１−メチル−１，２，３−トリアゾ−
ル−４−イル）の混合物を帯灰白色泡状物として得た
（０．１０ｇ）。 実施例７０ （３Ｓ，４Ｒ）４−ベンゾイルチオ−３−ブロモ−１−
（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−ト
リフェニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−
オン（工程Ａ７及びＡ８，中間体ＸＶＩＩＩ） アゼチジノン（７）（１．１ｇ）（実施例２ｈ参照）の
アセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を２０℃で硝酸銀
（０．３ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．
２ｇ）で処理した。２０゜Ｃで４０分後、この溶液を０
℃に冷却して４−ジメチルアミノピリジン（０．２
ｇ）、ベンゾイルクロリド（０．２ｍｌ）とヨウ化ナト
リウム（０．６ｇ）を加えた。０℃で１０分後、混合物
を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、５％クエン
酸水溶液、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回、お
よび食塩水で３回洗浄し、（ＭｇＳＯ_４）乾燥して蒸発
させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、酢
酸エチル／ヘキサン混液で溶出して精製すると、表題の
ホスホラン（５２，ＸＶＩＩＩ，Ｘ＝Ｂｒ，Ｒ^３＝フェ
ニル）を樹脂状物として得た（０．３ｇ）。 実施例７１ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−フェニルペネム−３−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工程Ａ９，
化合物ＩＣ） （３Ｓ，４Ｒ）４−ベンゾイルチオ−３−ブロモ−１−
（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−ト
リフェニルホスホラニリジンメチル）アゼチジン−２−
オン（５２）（０．３ｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を
４時間加熱還流し、ついで冷却して、シリカゲルクロマ
トグラフィに付し、ジクロロメタンで溶出すると、表題
化合物（５３，ＩＣ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^３＝フェニル）
を、エーテル／石油エーテルから針状晶として得た
（０．１ｇ）。 実施例７２ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチ
ル−１，２，３−トリアゾール−４−イル−メチレン）
−２−フェニルペネム−３−カルボキシレート〔工程Ｆ
１とＦ２〕 実施例５０に記載の方法を用い、ｐ−メトキシベンジル
（５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−フェニルペネム−３−
カルボキシレート（５３）（０．１３ｇ）から、表題の
化合物（５４；ＸＡ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^３＝フェニル，
Ｒ^１２＝１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−
イル）（０．０３ｇ）を黄色針状結晶として得た。その
物性は次のとおりであった。 実施例７３ ナトリウム（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチル−１，
２，３−トリアゾール−４−イル−メチレン）−２−フ
ェニルペネム−３−カルボキシレート 〔ＸＡのデプロ
テクション〕 ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチ
ル−１，２，３−トリアゾール４−イルメチレン）−２
−フェニルペネム−３−カルボキシレート（５４）（２
０ｍｇ）のジクロロメタン（０．２ｍｌ）溶液を、−４
０℃で、塩化アルミニウム（１３ｍｇ）のアニソール
（０．２ｍｌ）／ジクロロメタン（０．１ｍｌ）溶液に
添加した。−４０℃で１０分間後、リン酸水素二ナトリ
ウム水溶液（０．５Ｍ，２ｍｌ）を添加した。得られた
混合物をセライトで濾過し水で洗浄した。濾液の水性部
分をエーテルで２回洗い次いでｐＨを２に調整した。沈
澱したペネムの遊離酸を集め次いでｐＨを７として水と
ともに撹拌した。濾過して凍結乾燥することによって表
題のペネム（５５；ＸＡ，Ｒ^ｘ＝Ｎａ，Ｒ^３＝フェニ
ル，Ｒ^１２は化合物５４と同じ）（８ｍｇ）を黄色粉末
として得た。 実施例７４ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−
（１．５−ジメチルピラゾール−３−イル）ペネム−３
−カルボキシレート 〔工程Ａ７〜９：化合物ＩＣ〕 実施例７０と７１の方法を用いて、アゼチジノン（７）
（７．５ｇ）から、表題のペネム（５６；ＩＣ，Ｒ^ｘ＝
ｐＭＢ，Ｒ^３＝１，５−ジメチル−ピラゾール−３−イ
ル）（０．０７ｇ）を白色斜方六面体の結晶として得
た。物性は次のとおり。 実施例７５ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）２−（１．５−ジメチル
ピラゾール−３−イル−（Ｚ）−６−（１−メチル−
１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム
−３−カルボキシレート 〔工程Ｆ１とＦ２〕 実施例５０の方法を用いて，ｐ−メトキシベンジル（５
Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−（１，５−ジメチルピラゾ
ール−３−イル）ペネム−３−カルボキシレート（５
６）（５５ｍｇ）を，表題のペネム（５７；ＸＡ，Ｒ^ｘ
＝ｐＭＢ，Ｒ^３は化合物５６と同じ、Ｒ^１２は化合物５
４と同じ）（２２ｍｇ）に変換して、エーテルから結晶
化して黄色の斜方六面体の結晶として得た。 実施例７６ ナトリウム（５Ｒ）２−（１，５−ジメチルピラゾール
−３−イル）−（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３
−トリアゾール−４−イル−メチレン）ペネム−３−カ
ルボキシレート 実施例７３の方法を用いて、ｐ−メトキシベンジル（５
Ｒ）２−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−
（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール
−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート
（５７）（２０ｍｇ）を、表題の化合物（５８；ＸＡ，
Ｒ^ｘＮａ，Ｒ^３とＲ^１２は化合物５７と同じ）（１２ｍ
ｇ）に変換し、黄色粉末として得た。 実施例７７ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−
（２−フリル）ペネム−３−カルボキシレート〔工程Ａ
７〜９：化合物ＩＣ〕 実施例７０と７１に記載の方法を用いて、アゼチジノン
（７）（１５ｇ）を表題のペネム（５９；ＩＣ，Ｒ^ｘ＝
ｐＭＢ、Ｒ^３＝２−フリル）（１．３ｇ）に変換し、エ
ーテルから結晶化して白色の斜方六面体の結晶として得
た。 実施例７８ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ）２−（２−フリル）−
（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール
−４−イル−メチレン）ペネム−３−カルボキシレート
〔工程Ｆ１とＦ２〕 実施例５０の方法を用いて、ｐ−メトキシベンジル（５
Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−（２−フリル）ペネム−３
−カルボキシレート（５９）（０．４４ｇ）を、表題の
化合物（６０；ＸＡ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^３＝２−フリ
ル，Ｒ^１２は化合物５４と同じ）（０．２０ｇ）に変換
し、エーテルから結晶化して黄色の斜方六面体（ｒｈｏ
ｍｂ）として得た。 実施例７９ （５Ｒ）２−（２−フリル）−（Ｚ）−６−（１−メチ
ル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例７３の方法を用いて、（５Ｒ）２−（２−フリ
ル）−（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリア
ゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（６０）（０．１０ｇ）を
黄色粉末の表題化合物（６１，ＸＡ，Ｒ^ｘ＝Ｎａ，Ｒ^３
とＲ^１２は６０に同じ）（０．０６ｇ）に変換させた。 実施例８０ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−（２ーフリル）ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム（ＩＣの脱保護化） （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−（２−フリル）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（５
９）（０．２２ｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を
−４０℃でＡｌＣｌ_３（０．１３ｇ）のジクロロメタン
（２ｍｌ）溶液中に加えた。５分後、０．５Ｍ燐酸水素
ニナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて、混合物をセ
ライドで濾過し、水で洗浄した。濾液の水性フラクショ
ンをエーテルで２回洗浄し、ついでｐＨ３にして、酢酸
エチルで抽出し、ついでｐＨを７に調整して、水と撹拌
した。生成した水溶液はビオゲル（Ｂｉｏｇｅｌ）クロ
マトグラフィに付し、水で溶出すると凍結乾燥後、表題
化合物（６２，ＩＣ，Ｒ^ｘ＝Ｎａ，Ｒ^３＝フリル）
（０．０５）を淡褐色粉末として得た。 実施例８１ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−（２ーピリジル）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工
程Ａ７〜Ａ９，化合物ＩＣ） 実施例７０と７１に記載の方法を用いて、但し酸洗浄を
さけて、アゼチジノン（７）（７．５ｇ）を表題ペネム
化合物（６３，ＩＣ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^３＝３−ピリジ
ル）（０．３ｇ）に変換すると、エーテルから白色針晶
として得られた。 実施例８２ （５Ｒ）−（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−ト
リアゾール−４−イルメチレン）−２−（３−ピリジ
ル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル（工程Ｆ１およびＦ２） 実施例５０の方法を用いて、但し酸洗浄をさけて６−ブ
ロモ−２−（３ーピリジル）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（６３）（０．２２ｇ）を
表題化合物（６４，ＸＡ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^３＝３−ピ
リジル，Ｒ^１２は５４に同じ）（０．０８ｇ）に変換す
るとエーテルから黄色菱面晶として得られた。 実施例８３ （５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリ
アゾール−４−イルメチレン）−２−（３−ピリジル）
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例５８の方法を用いて（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−
メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレ
ン）−２−（３−ピリジル）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（６４）（６０ｍｇ）を変
換させると表題化合物（６５，ＸＡ，Ｒ^３とＲ^１２は６
４に同じ）（３０ｍｇ）が黄色粉末として得られた。 実施例８４ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−（２−メチルテトラゾ
ール−５−イル）−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル（工程Ａ７〜Ａ９，化合物ＩＣ） 実施例７０と７１に記載の方法を用いて、アゼチジノン
（７）（４．５ｇ）を表題ペネム化合物（６６，ＩＣ，
Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^３＝２−メチル−テトラゾール−５−
イル）（０．５ｇ）に変換すると酢酸エチル−石油エー
テルから白色菱面晶として単離した。 実施例８５ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−４−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシアセチルチオ）−１−（１−ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホスホ
ラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン（工程Ａ８：
中間体ＸＩＩ） 実施例３からのチオール化銀（１４）（２，５６ｇ）を
乾燥したジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、撹拌
しながら５℃に冷却した。ピリジン（０．６７ｍｌ）を
加え、次いでｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアセチ
ルクロリド（２．９７ｇ）（ヨーロッパ特許第０１２０
６１３Ａ号，Ｂｅｅｃｈａｍ）の乾燥ジクロロメタン
（２０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を３０分間５℃
で撹拌した。ついで生じた懸濁液を珪藻土で濾過した。
濾液を１Ｎ塩酸、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、および食
塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、濾過し、減圧
で溶媒を蒸発した。残渣の油状物をシリカゲルクロマト
グラフィ（１００ｍｇ）に付し、酢酸エチル／ヘキサン
を１０％から５０％までグラジエント溶出すると、表題
のホスホラン（６７；ＸＶＩＩＩ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^３
＝ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）を白色泡
状物として得た（１．５９ｇ）。 実施例８６ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル（工程Ａ９：化合物ＩＣ） ホスホラン（６７）（１．５９ｇ）を乾燥トルエン（２
５０ｍｌ）に溶解し、アルゴン気流中、２時間加熱還流
した。冷却后、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィ（１００ｇ）に付して、１０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出すると、表題化合物（６８，ＩＣ，
Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^３は６７に同じ）を黄色油状物として
得た（０．３６ｇ）。さらに生成物を溶出剤がシクロロ
メタンのシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ）
で精製した。純粋な生成物は（０．２７５ｇ）であっ
た。 実施例８７ （５Ｒ）２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）−６−（１−メチル−１，２，３．トリアゾール−
４−イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル（工程Ｆ１およびＦ２） 実施例５５に記載の方法に従ってプロムペネム（６８）
（０．２５ｇ）をリチウムジフェニルアミド、１−メチ
ル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアルデ
ヒド、無水酢酸およびＺｎ／酢酸と反応させた。反応混
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、５０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると表題化合物の
（Ｅ）異性体（６９，ＸＢ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^３は６７
に同じ）を黄色油状物として得た（０．０５３ｇ）。 溶出を続けて行うと、表題化合物の（Ｚ）−異性体（７
０，ＸＡ，記号は６９に同じ）を黄色油状物として得た
（０．９９ｇ）。 実施例８８ （５Ｒ）２−（ヒドロキシメチル）−（Ｚ）−６−（１
−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレ
ン）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル（Ｒ^３基の変換） ペネム化合物（７０）（０．０９３ｇ）を乾燥ＴＨＦ
（４ｍｌ）に溶解し、この溶液に撹拌しながらテトラ−
ｎ−ブチル アンモニウム フルオリド（１ＭＴＨＦ溶
液の０．１７９ｍｌ）を加え、５℃で２時間撹拌を続け
た。ついでこの反応溶液を酢酸エチルと水に分配した。
有機性溶液を分離し、飽和したＮａＨＣＯ_３溶液、水、
および食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥した。つ
いで溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィ（１０ｇ）に付し、酢酸エチル／ヘキサンで５０−
１００％グラジエント溶出すると、表題化合物（７１，
ＸＡ，Ｒ^３＝ＣＨ_２ＯＨ，Ｒ^ｘとＲ^１２は６９に同じ）
を得た（０．０３９ｇ）。 実施例８９ （５Ｒ）２−ヒドロキシメチル）−（Ｚ）−６−（１−
メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレ
ン）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例５８に記載の方法によりエステル化合物（７１）
（０．０３９ｇ）を脱保護化してＨＰ−２０カラムクロ
マトグラフィに付し、凍結乾燥すると表題化合物（７
２，ＸＡ，Ｒ^ｘ＝Ｎａ，Ｒ^３とＲ^１２は７１に同じ）を
淡黄色固体として得た（０．０１２ｇ）。 実施例９０ （５Ｒ）（Ｚ）−６−（２ーピリジルメチレン）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工程
Ｆ１及びＦ２） 実施例５５に記載の方法により、ピリジン−２−カルボ
キシアルデヒド（１３０μｌ）を（５Ｒ，６Ｓ）６−ブ
ロモペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル（１５）（５００ｍｇ）と反応させて、粗製物をク
ロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ンが１：１で溶出）に付すと表題のペネム化合物（７
３，ＸＡ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^１２＝２−ピリ
ジル）（１４０ｍｇ）を単一の異性体として得た（１４
０ｍｇ）。 実施例９１ （５Ｒ）（Ｚ）−６−（２−ピリジルメチレン）ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム 実施例５８に記載の方法と操作により、ペネムエステル
（７３）（１４０ｍｇ）をエチルアルミニウムジクロリ
ド（１．８Ｍトルエン溶液、５１４μｌ）と反応させ、
乾燥アニソール（１．５ｍｌ）と乾燥メチレンジクロリ
ド（０．５ｍｌ）の混液に加えて希釈すると、表題化合
物（７４，ＸＡ，Ｒ^ｘ＝Ｎａ，Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^１２＝２−
ピリジル）を凍結乾燥した黄色固体として得た（３４ｍ
ｇ）。 実施例９２ （５Ｒ）６−（２−トリフルオロベンジリデン）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル 実施例５５に記載の方法に従って、（５Ｒ，６Ｓ）−ブ
ロモペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル（１５）（１．０ｇ）をリチウムジフェニルアミ
ド、２−トリフロオロメチルベンズアルデヒド、無水酢
酸およびＺｎ／酢酸と反応させた。反応混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ）に付し、５０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると、表題化合物の
（Ｅ）−異性体（７５，ＸＢ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１２＝
ＣＦ_３Ｃ_６Ｈ_４）を黄色固体として得た。溶出を続けると、表題化合物の（Ｚ）−異性体（７６，
ＸＡ，記号は７５に同じ）を黄色油状物として得た
（０．１０４ｇ）。 実施例９３ （５Ｒ）（Ｚ）−６−（２−トリフルオロメチルベンジ
リデン）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例５８に記載の方法により（Ｚ）−ペネム異性体
（７６）（０．０９５ｇ）を脱保護化して、ＨＰ−２０
カラムクロマトグラフィに付し、凍結乾燥すると、表題
化合物（７７，ＸＡ，Ｒ^ｘ＝Ｎａ，Ｒ^１２＝ＣＦ_３Ｃ_６
Ｈ_４）が炭黄色固体として得られた（０．０２７ｇ）。 実施例９４ （５Ｒ）６−（ｐ−メトキシベンジリデン）ペネム３−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工程Ｆ１お
よびＦ２） 実施例５０の方法に従って、（５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ
ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
（１５）（１．０ｇ）に、リチウムジフェニルアミド、
ｐ−メトキシベンズアルデヒドおよび無水酢酸を反応さ
せると、アシル化したブロモヒドリン（７８）（ＩＤ，
Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^１２＝ｐ−メトキシフェニル、＝ＯＣ
ＯＣＨ_３）の混合物を得た。ついで実施例５０の方法に
従ってアシル化したブロモヒドリン類に、Ｚｎと塩化ア
ンモニウムおよびテトラメチレンジアミンジクロリドの
ＤＭＦ溶液を反応させた。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサンを２５％から５０
％までグラジェント溶出すると表題化合物（７９）が
（Ｅ）と（Ｚ）−異性体の混合物（ＸＡ＋ＸＢ，Ｒ^ｘ＝
ｐＭＢ，Ｒ^１２＝ＣＨ_３ＯＣ_６Ｈ_４）で、黄色泡状物と
して得られた（０．１２０ｇ）。 実施例９５ （５Ｒ）６−（ｐ−メトキシベンジリデン）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム 実施例５８の方法に従って、（Ｅ）および（Ｚ）−ペネ
ム類の混合物（７９）を脱保護化すると、表題化合物
（８０，ＸＡ＋ＸＢ，Ｒ^ｘ＝Ｎａ，Ｒ^１２＝ＣＨ_３ＯＣ
_６Ｈ_４）を含む水溶液を生じた。 実施例９６ （５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリ
アゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸
ナトリウム（工程Ｆ１およびＦ２） 実施例５０の方法に従うが、最后のクロマトグラフィの
操作は行わない。粗製物をジクロロメタン（２ｍｌ）に
溶解し、ついでヘキサン（１００ｍｌ）を加え、無色透
明な表面の浮遊層を流し出すと黄色樹脂状の沈澱が得ら
れた。この方法をくり返すと粗製物を生じ、高速液体ク
ロマトグラフィに付すと、（Ｚ）−ペネム（２９）が５
部と（Ｅ）−ペネム（２８）が１部の含有を示した。こ
の混合物に実施例７３の方法を適用すると、化合物（３
１）（０．５ｇ）を生じ、これは、高速液クロで相当す
る（Ｅ）−異性体の含有率は１％以下であった。実施例９７ （５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリ
アゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸
ナトリウム 実施例５０から（Ｚ）−ペネムエステル（２９）（１．
０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１４ｍｌ）に溶解し、こ
の溶液をエチルアルミニウムジクロリド（１．８Ｍトル
エン溶液の３．６ｍｌ）の乾燥アニソール（１１ｍｌ）
と乾燥ジクロロメタン（２．７ｍｌ）溶液にアルゴン気
流中、−３０℃で撹拌しながら１０分間で滴下した。さ
らに２０分間、−３０℃〜−２０℃で撹拌を続けた。つ
いで１Ｍ燐酸水素ニナトリウム溶液（３１．５ｍｌ）を
加え、生成した混合物を冷却せずに１０分間撹拌した。
セライトを加え、生成した懸濁液をセライトで濾過し、
水でよく洗浄した。濾液を分離し、水溶液をエーテルで
洗浄し、目の粗いガラス繊維入り濾紙で濾過し、２．５
Ｍ硫酸でｐＨ２．０の酸性にした。生じた沈澱を濾過し
て集め、水でよく洗浄した。ついでこの固体を水に懸濁
し、０．１ＭＮａＯＨ溶液でｐＨを７．０に調整した。
生成した溶液を凍結乾燥すると、表題化合物（３１）が
黄色固として得られた（０．５６０ｇ）。これを、実施
例３３で合成したものと同定した。実施例９８ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（化合物ＩＣ） １，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデ−７−セ
ン（５滴）を（５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジル（１５）（５ｇ）のジク
ロロメタン（１００ｍｌ）溶液に加えた。２０℃で１時
間后、この溶液を０．０５Ｍ硫酸で洗浄し、（ＭｇＳＯ
_４で）乾燥し、蒸発させると、１０％の表題化合物（８
１，ＩＣ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ，Ｒ^３＝Ｈ）と９０％の（６
Ｓ）エピマーを含有する固体を得た。 実施例９９ （５Ｒ，６Ｒ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ナト
リウム １，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデ−７−セ
ン（０．１７ｍｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液
を、（５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸
（０．２５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に２
０℃で徐々に加えた。１０分后、黒色溶液を０．０１Ｍ
硫酸水溶液に注入し、混合物をメチルイソブチルケトン
で３回抽出した。抽出液を合併し、水で洗浄し、 （Ｍ
ｇＳＯ_４で）乾燥し、蒸発した。生成した残渣を水に懸
濁し、ｐＨを７にし、ついで溶液を濾過、凍結乾燥する
と、１０％の表題化合物（８２，ＩＣ，Ｒ^ｘ＝Ｎａ，Ｒ
^３＝Ｈ）と９０％の（６Ｓ）エピマーを含有する灰褐色
粉末を得た。 実施例１００ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸１−
フェノキシエチルエステル（化合物ＩＣ、ル−トＤを経
て） 実施例１００ａ ６−ブロモペニシラン酸１−フェノキシエチルエステル
（出発物質ＩＸの製造） ６−ブロモペニシラン酸ジシクロヘキシルアンモニウム
（９．１ｇ）と１−クロロエチルフェニルエーテル
（３．１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）とアセトニトリル
（５ｍｌ）溶液を２０℃で１時間撹拌した。ついで飽和
ＮａＨＣＯ_３水溶液と酢酸エチルを加え、分離した有機
層を水で洗浄し、（ＭｇＳＯ_４）乾燥し、蒸発した。生
成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、酢酸
エチル／ジクロロメタン混液で溶出すると、表題エステ
ル（８３，ＩＸ）を無色の油状物として得た。 実施例１００ｂ １−フェノキシエチル６−ブロモペニシラネート−１−
オキシド（工程Ａ１） 実施例２０の方法を１−フェノキシエチル６−ブロモペ
ニシラネート（８３）（１．４ｇ）に適用すると表題の
スルホキシド（８４）を無色油状物で得た（１．０
ｇ）。 実施例１００ｃ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−４−（Ｅ）−（２−メトキ
シカルボニルエテニルチオ）−１−〔１−（１−フェノ
キシエトキシカルボニル）−２−メチルプロペ−１−ニ
ル〕−アゼチジン−２−オン（工程Ｄ１およびＤ２，中
間体ＸＸＩＩ） 実施例１０の方法に従って１−フェノキシエチル６−ブ
ロモペニシラネート−１−オキシド（８４）（１．２
ｇ）にプロピオル酸メチル（１．０ｍｌ）を反応させる
と表題化合物（８５）（０．５ｇ）を無色の樹脂状物と
して得た。 実施例１００ｄ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸１−
フェノキシエチルエステル（工程Ｄ３〜Ｄ５，化合物Ｉ
Ｃ） エステル（８５）（０．５ｇ）に実施例１４の方法を用
いると表題化合物（８６）が無色の油状物として得られ
た。（０．１ｇ）。 実施例１０１ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸２，
２，２−トリクロロエチルエステル（化合物ＩＣ） 実施例１０１ａ ６−ブロモペニシラン酸２，２，２−トリクロロエチル
エステル（出発物質ＩＸの合成） ６−ジアゾペニシラン酸２，２，２−トリクロロエステ
ル（１８ｇ）〔Ｊ．Ｃ．Ｓｈｅｅｈａｎらの方法（Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，１４４４，１９７４）によ
り合成〕をアセトン（５００ｍｌ）に溶解し、撹拌しな
がら５℃に冷却した。４８％の臭化水素溶液（１２．６
６ｍｌ）含有の臭化ナトリウム溶液（２０．６ｇ）の水
（６０ｍｌ）溶液を上記溶液に急速に加えた。５℃で３
０分間撹拌後、ＮａＨＣＯ_３（１０．０８ｇ）を加え
て、溶液を室温で１０分間撹拌した。溶液を傾斜し、少
量になるまで蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水に再分
配させた。有機層を食塩水を洗浄し、（ＭｇＳＯ_４）乾
燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
に付し、酢酸エチル／ヘキサンで１０％から２５％まで
グラジエント溶出した。酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶すると表題のエステル（８７）が白色固体として得ら
れた（１４．６ｇ）。 実施例１０１ｂ （３Ｓ，４Ｒ）３−ブロモ−４−ホルミルチオ−１−
〔１−〔２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニ
ル）−２−メチルプロペ−１−ニル〕アゼチジン−２−
オン エステル（８７）（１．０ｇ）のアセトニトリル（５ｍ
ｌ）溶液を硝酸銀（０．４１３ｇ）と１，５−ジアザビ
シクロ〔４．３．０．〕ノン−５−エン（０．３１７
ｇ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液にアルゴン気流
中で５℃に冷却して加えた。この溶液を５℃で８８時間
保持した。ついで酢酸−蟻酸無水物（１．９４ｍｇ），
４−ジメチルアミノピリジン（０．２９７ｇ）およびヨ
ウ化ナトリウム（３．６４５ｇ）をこの溶液に加え、次
に珪藻土で瀘過し、酢酸エチルでよく洗浄した。有機溶
液を５％クエン酸溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水
および食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥した。溶
媒を減圧で留去すると表題のホルミルチオ誘導体（８
８）を淡黄色半固形物として得た（０．９５ｇ）。 実施例１０１ｃ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモペネム−３−カルボン酸２，
２，２−トリクロルエチルエステル（工程Ｅ２，Ｄ４お
よびＤ５，化合物ＩＣ） 実施例２５ｂおよび２５ｃに記載の方法により、エステ
ル（８８）（０．９５ｇ）から表題化合物（８９）に変
換させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィに付すと
生成物が白色固体（０．２０ｇ）として得られた。 実施例１０２ （５Ｒ）ｐ−メトキシベンジル６−メチレンペネム−３
−カルボキシレート（工程Ｆ１およびＦ２） 実施例５０の方法に従って（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−メトキシ
ベンジル６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（１
５）（０．５ｇ）をリチエイト（ｌｉｔｈｉａｔｅ）化
した。ついでガス状のホルムアルデヒド過剰量および無
水酢酸（０．８ｍｌ）を加えて反応を止めた。実施例５
０に従って操作を行うと（５Ｒ）６−アセトキシメチル
−６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル（９０，ＩＤ）が分離され、シリカゲルク
ロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
（２：１）で溶出した。このようにして得たブロムアセ
テート（０．１６ｇ）に実施例３０の方法に従ってＺｎ
末／酢酸を反応させた。シリカゲルクロマトグラフィに
付しｎ−ヘキサン酢酸エチル２：１で溶出し、クロロホ
ルム／エーテルから再結晶すると表題のペネム化合物
（９１，Ｘ，Ｒ^１２＝Ｈ，Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^ｘ＝ｐＭＢ）が
得られた（０．０３７ｇ）。 ｍｐ９３−９４℃ 実施例１０３ （５Ｒ）６−メチレンペネム−３−カルボン酸ナトリウ
ム 実施例５８の方法に従って、（５Ｒ）ｐ−メトキシベン
ジル６−メチレン−ペネム−３−カルボキシレート（９
１）（０．２ｇ）を脱エステル化し，精製した。このよ
うにして表題の塩（９２）が５５％の収率で分離され
た。 実施例１０４ （５Ｒ，６Ｓ）６−ブロモ−２−イミダゾール−１−イ
ルペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル 実施例７０および７１の方法を用いてホスホラン（７）
（６．７ｇ）と１，１´−チオカルボニルジイミダゾー
ル（１．８ｇ）を反応させ、エーテルから再結晶すると
無色の板状晶の表題化合物（９３）（０．３ｇ）が得ら
れた。 実施例１０５ （５Ｒ）２−イミダゾール−１−イル−６−（Ｚ）−
（１−メチル−１．２．３−トリアゾール−４−イルメ
チレン）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例８２と５８の方法を用いて、（５Ｒ，６Ｓ）６−
ブロモ−２−イミダゾール−１−イルペネム−３−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（９３）（０．２
２ｇ）を表題化合物（９４）に変換した（６ｍｇ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン・バリイ・ハーブリッヂ イギリス国、サリイ アールエイチ３ ７エイジェイ ベッチウオース、ブロッ クハム・パーク（無番地） ビーチヤ ム・ファーマシューティカルズ内 (72)発明者 ニール・フレデリック・オズボーン イギリス国、サリイ アールエイチ３ ７エイジェイ ベッチウオース、ブロッ クハム・パーク（無番地） ビーチヤ ム・ファーマシューティカルズ内 (72)発明者 グラハム・ウォーカー イギリス国、サリイ アールエイチ３ ７エイジェイ ベッチウオース、ブロッ クハム・パーク（無番地） ビーチヤ ム・ファーマシューティカルズ内 (56)参考文献 特開 昭61−180766（ＪＰ，Ａ) Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．，107 （22），（1985），Ｐ．6398−９，ＭＡ ＲＣＯ ＡＬＰＥＧＩＡＮＩ ＥＴ Ａ Ｌ．，”ＳＩＬＶＥＲ−ＡＳＳＩＳＴＥ Ｄ １，２−ＣＬＥＡＶＡＧＥ ＯＦ ＰＥＮＩＣＩＬＬＩＮＳ．Ａ ＴＨＲＥ Ｅ−ＳＴＥＰ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ Ｏ Ｆ ＯＰＴＩＣＡＬＬＹ ＡＣＴＩＶＥ ＰＥＮＥＭＳ" ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ ＬＥＴ Ｔ．，24（13），（1983），Ｐ．1429− 32，ＪＡＭＥＳ Ｒ．ＩＲＶＩＮＧ Ｅ Ｔ ＡＬ．，”Ａ ＮＥＷ ＲＥＤＵＣ ＴＩＶＥ ＡＣＥＴＹＬＡＴＩＯＮ Ｏ Ｆ ＳＵＬＦＩＮＩＣ ＡＣＩＤＳ Ａ ＮＤ ＩＴＳ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ ＴＯ ＴＨＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＯＦ ２−ＡＣＥＴＹＬＴＨＩＯ−４− ＯＸＯＡＺＥＴＩＤＩＮＥＳ" ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，16 （10），（1981），Ｐ．1651−８，ＬＥ ＩＬＡＮＩ Ｖ．ＫＡＰＩＬＩ ＥＴ ＡＬ．，”ＳＵＢＳＴＩＴＵＥＮＴ Ｅ ＦＦＥＣＴＳ ＯＮ ＴＨＥ ＣＯＵＲ ＳＥ ＯＦ ＴＨＥ ＲＥＤＵＣＴＩＶ Ｅ ＡＣＹＬＡＴＩＯＮ ＯＦ ＰＥＮ ＩＣＩＬＬＩＮ ＳＵＬＦＯＸＩＤＥ ＤＥＲＩＶＥＤ ＳＵＬＦＥＮＡＴＥ Ｓ" Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．Ｃ，16, （1969），Ｐ．2123−７，Ｊ．Ｐ．ＣＬ ＡＹＴＯＮ ＥＴ ＡＬ．，”ＴＨＥ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＰＥＮＩＣ ＩＬＬＩＮ ＡＣＩＤＳ．ＰＡＲＴＩ. ６，６−ＤＩＢＲＯＭＯ−ＡＮＤ ６, ６−ＤＩＩＯＤＯ−ＤＥＲＩＶＡＴＩＶ ＥＳ"

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．式ＩＢ： （式中、Ｒ^３は水素原子もしくは有機基； Ｒ^４は水素原子、カルボキシ塩形成イオンもしくはカル
   ボキシエステル形成基； Ｒ^１２は水素原子、非置換もしくは置換の炭化水素基ま
   たは非置換もしくは置換の複素基環基； Ｘはハロゲン原子； Ｚはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換ヒドロキシ基ま
   たは基−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５もしくは基−Ｓｅ（Ｏ）
   _ｍＲ^５；ｎは０、１もしくは２；ｍは０もしくは１；Ｒ
   ^５は水素原子、炭化水素基もしくは複素環基）で表され
   る化合物を、還元離脱反応に付して、基ＸとＺの要素を
   除去することからなる、式Ｘ：（式中、Ｒ^３は水素原子もしくは有機基； Ｒ^４は水素原子、カルボキシ塩形成イオンもしくはカル
   ボキシエステル形成基； 及びＲ^１２は水素原子、非置換もしくは置換の炭化水素
   基または非置換もしくは置換の複素基環基）で表される
   化合物の製造方法。 ２．還元離脱反応が、式ＩＢの化合物と金属もしくはト
   リオルガノ燐化合物との反応によって行われる特許請求
   の範囲第１項の方法。