JPS58185591A - 置換されたペネム誘導体およびその新規な製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は置換さｎたベネム類を製造する新規な方法およ
びｔｒｉなベネム化合物および該化合物の製法および該
化合物を含有する人および動物のための治療用組成物に
関するものである。 本発明のｉｉの目的は、式（Ｉｌ の化合物およびその生理学的に許容し侍る塩金製造する
新規な方法である。式中、 Ｒ１は水素または有機基であり、 Ｒ２は水素またはカルボキシ保護基であシ、Ｙは％ｔａ
＋基−５−ｎｅｔ（式中、Ｈｅｔは０．８およびＮから
選択さ扛た少なくとも１個のへテロ原子を含有する場合
によっては置換された飽和または不飽和の複素環式環で
ある）　、（ｂ＋ホルミルオキシまたＦｉｃ２〜Ｃ６カ
ルボン酸アシルオキシ基（但しアシル基は未置換ま良は
ハロゲン・Ｃ□６カルボン酸アシル、アミノ、ヒドロキ
シまたはメルカプトによって＆換さｎておシそしてアミ
ノ、ヒドロキシおよびメルカプト基は場合によっては保
護された形態にある）％ｔａｌｃ！１〜０１２アルコキ
シまたは０１〜Ｃ１２アルキルチオ基（こｎらの基は場
合によってはハロゲン、ホルミル、Ｃ２〜Ｃ６アシル、
アミノ、ヒドロキシおよびメルカプトから選択さｎた１
個またはそｎ以上の置換分によって置換されておりそし
てアミン、ヒドロキシおよびメルカプト基は場合によっ
ては保−さｆた形態にある”）　、（（１１場合によっ
ては置換さｎたピリジル基またはｔｅｌアジドである。 本発明の他の目的は式（１１の範囲に包含でｎる新規な
ベネム誘導体およびその生理学的に許容し得る塩、これ
らの化合物を製造する方法およびこｎらの新規なベネム
誘導体を含有する人および動物のための治療用組成物で
ある。 上記犬山において、有機基Ｒ１は特に場合によっては！
換さｎている脂肪族または環状脂肪族灰化水素基である
。 Ｒ１が脂肪＃Ｃ災化水素基である場合は、それに好適に
は場合によってはヒドロキシ、アミノ、シアノおよびメ
ルカプト（ヒドロキシ、アミンおよびメルカプト基は遊
離であるかまたは保護さｔている）から選択された１個
またはそｎ以上の置換分によって置換されているＣ１〜
０１２アルキル基である。Ｒ１に対する好適なアルキル
基はメチルおよびエチル特にエチルでありそしてこのよ
うな基土の特に好適な置換分は場合によっては保獲され
たヒドロキシである。Ｒ１が環状脂肪族炭化水素基であ
る場合は、そｔ″Ｌは好適には場合によっては０１〜Ｃ
６アルキル例えばメチルまたはエチル、ヒドロキシ、ア
ミノ、シアノおよびメルカプト基（ヒドロキシ、アミノ
およびメルカプト基は遊離または保護さｎている）から
選択された１個またはそｎ以上のｔｔｉ換分によって置
換さｎている０４〜Ｃ７モノシクロアルキル基特にシク
ロペンチルまたはシクロヘキシルである。 Ｒ２がカルボキシ保ＩＩＩ基である場合は、そｎは−Ｃ
ＯＯ一部分と一緒にエステル化されたカルボキシ基を形
成するいずｎの基であってもよい。カルボキシ保護基Ｒ
２の例は、特に０１〜Ｃ６アルキル基例えばメチル、エ
チルまたは第５級ブチル、ハロ置換されたＣ　１−０　
、Ｓアルキル基例えば２．２．２−トリクロロエチル、
Ｃ２−ｃ４アルケニル基例えばアリル、場合によっては
置換さｆたアリールｉ　例、ｔ　ハフェニルおよびｐ−
ニトロ−フェニル、場合によっては置換されたアリール
−０１〜Ｃ６アルキル基例えばベンジル、ｐ−ニトロ−
ベンジルおよびｐ−メトキシベンジル、アリールオキシ
−０１〜Ｃ６アルキル基例えばフェノキシメチルまたは
ベンズヒドリル、０−ニトロ−ベンズヒドリル、アセト
ニル、トリメチルシリル、ジフェニル第５級ブチルシリ
ルおよびジメチル第５級ブチルシリルのような基である
。 カルボキシ保護基としてのＲ２の定義は、例えば生体内
で加水分解されそして有利な薬力学的性質を有すること
が知らｔているエステル基であるアセトキシメチル、ピ
パロイルオキシメチルまたは７タリジルのようなすべて
の基を包含する。 Ｙが前述したような基−５−Ｈｅｔである場合は、基Ｈ
ａｔは特Ｋ （Ａｌ　　置換さｎていないかまたＦｉ（ａ’）ヒドロ
キシ、０１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、またはＣ２〜
Ｃ６脂肪族アシル％　　（ｂ’）置換さ才していないか
またはテトラゾリル基によってまたにヒドロキシおよび
ハロゲンから選択さｎた１個またはそｎ以上の置換分に
よってｔＩＬ換さｔているＣ１〜ｃ６アルキル。 （Ｃ′）置換されていないかまたはヒドロキシおよびハ
ロゲンから選択さｎた１個またはそｎ以上の置換分によ
って置換されている０２〜Ｃ６アルケニル、（ｄ’）　
−８−Ｒ５（式中Ｒ３は水素または０１〜Ｃ６アルキル
である）または−８−ＣＨ２−０００Ｒ４（式中、Ｒ４
は水素ｈ０１〜Ｃ６アルキルまたはカルホキツー保護基
である）、（ｅ’）−（ｃａ２）ｒｎ−ｃｏｏＲ４また
は一０Ｈ−ＣＢ−ＣＯＯＲｄＣ式中ｍはｏｌｌ、２また
Ｆｉ５でありそしてＲ４は前述した通シである）、−（
ＣＨ２）Ｉｎ−ＯＮまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２
（式中ｍは前述した通シである）、−（ＣＨ２）、−８
Ｏ３Ｈ（式中ｍは前述した通ｍは前述した通りであシそ
してＲ５およびＲ６のそれぞれは同一または異なりそし
て水ＸＣ１−０６アルキル、スルホまたは脂肪族アシル
を示しまたは′Ｒ５およびＲ６の１つは水素であシそし
て他はアミン保護基であシ得る）から選択さｎた１個ま
たはそｎ以上の置換分によって置換さｎている少なくと
も１個の二重結合およびＮ％ＳおよびＯから選択さｎた
少なくとも１個のへテロ原子を含有する５ｉ子または６
原子の複素単環式環、または （Ｂｌ　　縮合複素単項式環のそ扛ぞれが同一または異
なりてＮ、Ｓおよび０から選択された少なくとも１個の
へテロ原子を含有する５原子または６原子の複素単環式
環である少なくとも２個の二重結合を含有する複素二項
式環（この複素二項式環は置換されていないかまたは前
述した（ａす、（ｂワ、（ｃつ、（ｄつ、（ｅ′）およ
び（ｆ’）から選択された１個またはそれ以上の置換分
によって置換されている）である。 前記定義（Ａｌおよび（ＢＩ　において、好適な〕・ロ
ゲンは堪素、臭素および沃素であり、好適なｃｌ−ｃ６
アルキル基はメチルおよびエチルであり、好適な０２〜
Ｃ６アルケニル基はアリルでアシ、好適な脂肪族アシル
基はアセチルであり、カルボキシ保護基はＲ２置換分圧
対して前述した基のいずれかてあシそして場合により存
在する遊離スルホおよびカルボキシ基は例えばナトリウ
ムまたはカリウム塩として塩形成されていてもよい。 前述した（４）の複素単環式環は、例えば場合によって
は置換されているチアゾリル、トリアゾリル、チアジア
ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニルまた
はトリアジニル環である。このような環上の好適な置換
分は例えばアミン、ヒドロキシ、オキソ、−５−ｃａ２
−ｃｏ○Ｈ１Ｃ１＜６アルコキシおよび０１〜Ｃ６アル
キル基好適にはメチルまたはエチル（但しｃ　４−ａ　
６アルキル基は場合によってはカルボキシ、スルホ、シ
アン、カルバモイル、アミン、メチルアミン、ジメチル
アミノまたはスルホアミノから選択さｎた置換分圧よっ
て置換さｎている）から選択された１個またはそｎ以上
の置換分である。 前述した（Ｂｌの複素二項式環は、例えば場合によって
はアミンまたはカルボキシによってｔ［ｌＪさ扛たテト
ラシロピリダジニル基である。 ＹがＣ！　２間６カルボン酸アシルオキシ基である場合
は、アシル基は好適にはｔ換さｎていないかまたはＣ２
〜Ｃ６アシル基好適には脂肪族アシル１！Ａ、にアセチ
ルによって置換さｎているＣ２〜Ｃ６脂肪族アシル特に
アセチルである。 Ｙが０１〜０１２アルコキシまたは０１〜Ｃ１２アルキ
ルチオ基である場合は、場合によっては１述したように
置換さｎている０１〜Ｃ６アルコキシおよび０１〜Ｃ６
アルキルチオ基特にメトキシ、エトキシ、メチルチオお
よびエチルチオが好適である。％に好適な置換さｎたＣ
１〜Ｃ６アルキルチオ基は例えばアミノによって置換さ
ｎたエチルチオである。 Ｙが置換さｔていないピリジルである場合は、そｎは好
適には１−ピリジルである。 Ｙが置換さｎたピリジル基である場合は、そｔは好適に
はカルバモイル％に４−カルバモイルによって置換さｔ
た１−ピリジル基である。 前記式（１）において、場合により存在するアミノ、ヒ
ドロキシまたはメルカプト保饅基は、普通この種の官能
分に対してペニシリンおよびセファロスポリン化学にお
いて使用されているものである。こｎらの保画基は例え
ば場合によっては置換（％にハロ置換）さｎたアシル基
例えばアセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルまたはｐ−ブロ
モフェナシル、トリアリールメチル藁特にトリフェニル
メチル、シリル基特にトリメチルシリル、ジメチル第５
級ブチルシリル、ジフェニル第６級ブチルシリル、また
は累５級ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロ−ベンジルオ
キシカルボニル、　　２．２．２−　）リクロロエトキ
シ力ルポニル、×ンジルおよびピラニルでるる。 特に式（１）中のＲ１置換分がヒドロキシによって直換
さｎたアルキル基である場合は、ヒドロキシ官能分の好
適な保鏝基Ｆｉｐ−二トロベンジルオキシカルボニル、
ジメチル第５級ブチルシリル、ジフェニル第３級ブチル
シリル、トリメチルシリル％　　２１２．２−　）　Ｉ
Ｊ　クロロエトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ｆロモ
７エナシル、トリフェニルメチル、およびピラニルであ
る。アルコキシ、アルキルチオおよびアシルオキシ基の
脂肪族炭化水素部分を包含するアルキルおよびアルケニ
ル基はすべて有機鎖状または直鎖状である。既に述べた
ように、式（１１の化合物の生理学的に許容し得る塩も
本発明の方法によって製造することができる。該塩は例
えば塩酸または硫酸のような無機酸または例えばクエン
酸、―石鹸、７マール酸またはメタンスルホン酸のよう
な有機酸との堪および例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物％に水酸化す）　ＩＪクムおよび
水酸化カリウムのような無機塩基または例えばトリエチ
ルアミン、ピリジン、ベンジルアミンまたはコリジンの
ような有機塩基との塩であり得る。 好適な塩は、Ｒ２が水素である式（１１の化合物と前述
した塩基の１ｍ１％に水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムとの塩である。 幾何学的および光学的異性体のようなすべての式（ＩＩ
の可能な異性体およびそれらの混合物が本発明の新規な
方法によって得ることができる。 式（１１の好適な異性体は５（８）配ｔ！ＩＬを有する
ものでありセして本発明の好適な特徴によｎばＲ１がα
−ヒドロキシ置換さｎたエチル基である場合、（５Ｒ，
６Ｓ、８Ｒ）および（ＳＲ，６Ｒ，８８）　、特に（５
Ｒ，６Ｂ、８Ｒ）配置が好適なものである。 本発明のｗｃｌの目的である新規な方法によしは、式（
ＩＩの化合物は、式（ＩＩ （式中、Ｒ１およびＲ２は前述し九通りでありそしてＬ
は塩素、臭Ｘまたは遊離または活性化さｎたヒドロキシ
基である）の化合物金式＠）Ｙ−Ｈ（［１１１ （式中、Ｙは前述し次通りである）の化合物またはその
塩またはその反応性誘導体と反応せしめそして必要なら
ば式＋１３の得られた化合物を式（ＩＩの他の化合物に
変換しそして（または）必要ならば式（１１の遊離化合
物を塩形成させまたは必要ならば式（ｒｌの化合物の塩
から式（１）の遊離化合物を得そして（または）必要な
らは式ｆｌ）の異性体の混合物を単一の異性体に分離す
るごとによって製造さｎる。 式＋Ｉｌｌの化合物の活性化さｎたヒドロキシ基りは反
応性エステルまたは反応性複合体または反応性アセクー
ルの形態で活性化されたヒドロキシ基である。式（２）
の化合物の反応性誘導体はＹが−８−Ｈａｔでありそし
て相当する化合物Ｈｅｔ　−８−Ｈのメルカプト基が活
性化された形態にある武器の化合物またはＹがホルミル
オキシまたはＣ２−０６カルボン酸アシルオキシであり
そして相当するカルボン酸のカルボキシ基が活性化さｎ
た形態にある式朋）の化合物である。 前述したような弐面の反応性誘導体は、Ｌが遊屋ヒドロ
キシ基である式（ＩＩ）の化合物との反応に対してのみ
使用さｎる。Ｌが塩素または臭素または活性化さｎたヒ
ドロキシ基である式（ｎ）の化合物との反応に対しては
、式ｔＵｔの化合物は好適にはそのｔまかｔｆ！、、は
塩として使用さｎる。 式（釦の化合物中のヒドロキシ基りが反応性エステルの
形態で活性化さｎている場合は、こｎはスルホンａ１例
えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸％　　
）’Ｊフルオロメタンスルホン酸またはｐ−ブロモベン
ゼンスルホン識トのエステルまたは燐酸例えばジアリー
ル燐酸特にジフェニル燐酸とのエステルまたはカルボン
酸例えば酢酸ｔたはアセ）Ｉｔ￥酸とのエステルである
。 ヒドロキシ基りが反応性複合体の形態で活性化されてい
る場合は、これは例えばＬがヒドロキシである式（ＩＩ
の化合物とアゾジカルボン酸のｃ　１−ｃ　６アルキル
エステルと５価の燐の誘導体との付加生成物との闇の燐
複合体である。この付加生成物は、例えばアゾ−ジカル
ボン酸ジエチルと結合した６価の燐のアリール−例えば
フェニル−′を九はＣ１＜６アルキル誘導体例えばトリ
フェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンであり
得る。 ヒドロキシ基りが反応性アセクールの形態で活性化され
ている場合は、これは例えばＬがヒドロキシである式（
１）の化合物と０１〜Ｃ６脂肪族アルコール例えばネオ
ペンチルアルコールおよびジメチルホルムアミドとの間
の混合アセタールであり得る。 好適には、式（１）の化合物中のヒドロキシ基りは、ス
ルホン酸例えば前述したスルホン酸の１棟との反応性エ
ステルの形態または前述した型の６価の燐誘導体および
アゾージカルボンｉ！ｌＩＣ１−０６アルキルエステル
との反応性複合体の形態で活性化さｎる。 Ｙが−３−Ｈａｔである式（２）の化合物すなわち式Ｂ
ｅｔ−８−Ｈの化合物の反応性誘導体は、好適には相当
する二硫化物Ｈａｔ−８−８−Ｈｅｔ　（式中２個の基
Ｈθｔｉｊ、声」−である）と６価の燐の７リールーま
たはＣ１〜Ｃ６−アルキル銹導体例えば前述した種類の
１種特に例えばトリブチルホスフィンとの間の複合体で
ある。 Ｙがホルミルオキシまたは０２−０６カルボン酸アシル
オキシである弐Ｉの化合物（こｎはカルボン酸である）
の反応性誘導体は例えば相当するハロゲン化物特に塩化
物または臭化物または無水物または混合無水物である。 式（２）の化合物の塩は例えばアルカリ金属またはアル
カリ土類金属水酸化物好適には水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムのような無機塩基との塩または例えばト
リエチルアミンまたは■、Ｎ−ジインプロピルエチルア
ミンのような有機塩基との塩である。 式（Ｉｌｌの化合物と式（ＩＩｌｌの化合物またはその
塩またはその反応性誘導体との間の反応は、例えばテト
ラヒドロ７ラン、ジメチルホルムアミド、アセトンまた
は例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素で
ある適当なＭ機浴剤中で実結することができる。 反応温度は好適には約−４０℃と約±４０℃との間、好
適には一２０℃と＋１０℃との間に変化することができ
る。例えば武器の化合物音そのまま使用する場合におい
ては、時として例えばトリエチルアミンまたはピリジン
のような塩基の存在が必要である。 弐Ｉの化合物またはその塩との反応に７・■してＬが塩
素または臭素または前述した種類のスルホンｗｋまたは
燐酸との反応性エステルの形態で活性化さｎたヒドロキ
シ基である式（ＩＩ）の化合物を使用する場合は、Ｙ置
換分のすべての意義を有する式ｉｌ＋のすべての化合物
を得ることができる。 式（Ｉｌｌの化合物またはその塩との反応に対してＬが
前述したようなカルボン酸との反応性エステルの形態で
活性化さｎたヒドロキシ基である式（ＩＩ）の化合物を
使用する場合は、Ｙが−８−Ｈｓｔ（式中Ｈｅｔは前述
し九通りである）である式＋１１の化合物を得ることが
で龜る。出発物質がヒドロキシ基りが前述した種類の反
応性複合体または反応性アセタールの形態で活性化さｎ
た式（Ｉｌｌの化合物である場合は、Ｙが−５−ａｅｔ
Ｃ式申Ｈｅｔは前述した通りである）であるかまたはＹ
が場合によっては置換された０１〜０１２アルキルチオ
である式（１１の化合物を得ることができる。 前述したことから明らかであるように、Ｌが遊離ヒドロ
キシ基である式（１１の化合物と式（２）の化合物の反
応性誘導体との反応は、化合物（２））中のＹの可能な
意義によって、Ｙが−８−Ｈｅｔ（式中ｎｅｔは前述し
た通りである）である式＋１）の化合物またはＹがホル
ミルオキシまたはＣ２−０６カルボン酸アシルオキシで
ある式（１１の化合物を与える。 好適な特徴によｎば、 ｔａ＋　　Ｙが−８−Ｈｓｔである式（財）の化合物ま
たはその塩をＬが塩素または臭素または活性化さｎたヒ
ドロキシ基好適にはスルホン酸との反応性エステルの形
態でかまたは３価の有機燐化合物好適にはトリフェニル
ホスフィンおよびアゾ−ジカルボン酸エステル好適には
アゾ−ジカルボン酸ジエチルとの反応によって得られた
反応性複合体の形態で活性化さｎたヒドロキシ基である
式（ＡＩ）の化合物と反応せしめることによって、また
は（ｂｌ　　Ｌが遊離ヒドロキシ基でおる式ｔｉｌｌの
化合物をＹが−８−Ｈ１３ｔである式（２）の化合物の
反応性誘導体すなわちその二硫化物と例えば前述した種
類の５価の燐の０導体との間の複合体と反応せしめるこ
とによって１ 本発明の新規な方法を使用してＹが場合によっては置換
さｎた基−５−Ｈａｔ（式中Ｈθｔは前述した通りであ
る）である式＋１１の化合物を製造することができる。 式（１１の化合物または武器の化合物において、置換分
Ｙによる基りの置換反応を妨害するような基が存在する
場合は、このような基は反応を行う前に在米の方法で保
護しそして必要ならばそれを反応の終了時に在来の方法
で除去する。 式（１１の他の化合物への式中の化合物の任意的変換は
、例えば場合によって在来する保護基例えばヒドロキシ
、メルカプト、アミンおよびカルボキシ保繰基の除去を
包含する。保護基の除去は、例えば触媒としてのパラジ
ウム付木炭の存在下における水素添加分解、例えば酢酸
または蓚酸による酸性加水分解ま念は中性または塩基性
加水分解、または例えばＦｅβＨ４ｃｔまたはＮａ２Ｂ
２Ｏ４の使用による還元条件下における加水分解などの
ような既知方法によって実施することができ式＋１１の
遊駕化合物の任意的塩形成、式ｆｉ＋の化合物の塩から
の式（１１の遊離化合物の任意的製造および単一の異性
体への式＋１１の異性体の混合物の任意的分離は有機化
学の既知のそして普通の操作方法によって実施すること
ができる。 Ｌがヒドロキシである式（Ｉｌｌの化合物は既知化合物
であるかまたは既知化合物から既知方法によって製造す
ることができる。こｎらの化合物はまた例えば英国特許
第８００５４７６号明細書に記載さｎた方法によって得
ることもできる。 Ｌが塩素または臭素である式（ＩＩ）の化合物は、例え
ばＬがヒドロキシである式（Ｈ）の化合物を例えば塩化
チオニル、ハロゲン比隣例えば三臭比隣、トリフェニル
ホスフィン／四塩化炭素またハトリフェニルホスフイン
／四臭化炭素などである適当なハロゲン化剤と反応せし
めることによって得らｎる。 Ｌが活性化され次ヒドロキシ基である式（璽）の化合物
は、既知の慣用操作方法によってＬが遊離ヒドロキシ基
である式（ｆｉｌの化合物から製造することができる。 すなわち例えばＬがスルホンｒ！Ｒ′またけカルボン酸
との反応性エステルの形態で活性化されたヒドロキシ基
である式ｔＨ１の化合物Ｆｉ適当なスルホニルハロゲン
化物好適ＫＦｉ塙化物またはスルホン酸無水物または適
当なカルボン酸アシルノ・ロゲン化物好適には塩化物ま
たは無水物との反応によって得ることができる。 同様ＫＬが燐酸との反応性エステルの形態で活性化さｎ
たヒドロキシ基である式ｆｉｌの化合物は、Ｌがヒドロ
キシである相当する式（Ｉｌｌの化合物を適当な燐ハロ
ゲン化物、好適には塩化物と反応せしめることによって
製造することができる。Ｌが反応性エステルの形態で活
性化さしたヒドロキシ基である式（１１の化合物へのＬ
が遊離ヒドロキシ基である式（１）の化合物の前述した
変換は、場合によってＬ＠基好適には例えばトリエチル
アミン、ピリジンまたはルチジンのような有機塩基の存
在下において例えばテトラヒドロ７ラン、ジメチルホル
ムアミドまたはハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタ
ンのような無水の溶剤中で遂行されるのが好ましい。 Ｌが藺述した＊＊の反応性複合体または反応性アセター
ルの形態で活性化さｎたヒドロキシ基である式（ＩＩの
化合物は、既知の標準操作方法によって得ることができ
る。 多くの場合において、゛−活性化されたヒドロキシ基金
含有する式（１１の化合物は実際には単離さ扛ずそして
反応系内で（すなわちそｎがＬが遊離ヒドロキシ基であ
る式（ｍｌの相当する化合物から得らｎる同じ反応混合
物中において）弐咀の化合物またはその塩と反応せしめ
られる。これは普通例えばヒドロキシ基が前述した型の
反応性複合体または反応性アセタールの形態で活性化さ
れた式ｔＵｔの化合物を使用する場合に起る。 式［相］の化合物は既知化合物であるかまｆｃは既知化
合物から既知方法によって製造することができる。前述
したような式＠】の化合物の反応性誘導体は、式＠ｊの
遊離化合物から既知の樟準操作方法によって得ることが
できる。また大口の化合物の前記反応性誘導体は普通単
能さｎずそして反応系内圧おいて（すなわちそｎｔ化合
物画から得た同じ反応混合物中において）Ｌが遊離ヒド
ロキシ基である式（Ｉｌ＋の化合物と反応せしめられる
。 Ｌがスルホン酸との反応性エステルの形態で活性化され
たヒドロキシ基である式（りの化合物は本発明の範囲に
包含される。 本発明の他の目的は式（Ｉａ） の新規な化合物およびその生理学的に許容し得る塩であ
る。上記式中、 Ｒ１は一遊離または保護されたヒドロキシによって置換
されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２は水素または
カルボキシ保護基であシ、そして Ｙ′は （１）　　場合によっては置換されたピリジル基またに （２１基−８−ａ’ｌ’に−ＮＨ２Ｃ式中ａｒｋはＣ１
〜Ｃ３アルキレンを示す）ｔたは （３）基−８−Ｈｅ　ｔ’　（式中ｓ　Ｅｅｔ’はｔａ
ｌ　　ｔ＃ｉ、さｎていないまたハ（ａ′）０２〜Ｃ６
アルキル％　（ｂ’）場合によって塩形成したカルボキ
シ基によって置換さｎたＣ１〜Ｃ５アルキル、（Ｃ）場
合によっては塩形成さｎ次カルボキシメチＲ“のそれぞ
ｎは穂立して水Ｘまたは０１ぺ３アルキルである）から
選択さｎた置換分によって置換さｎた１　、５．４−チ
アジアゾリル、（１場合によっては０１〜Ｃ６アルキル
基によって置換され九１．２．５−チアジアゾリル、（
ｃ）　　ａ１〜Ｃ６アルキル基によって置換された１、
２．５−トリアグリル、 は前述した通りである）Ｋよって置換さｎ友１．２．４
−　）リアゾリル、 （θ）　場合によっては０１〜Ｃ６アルキル基によって
置換さｎたｉ、３．４−　）リアゾリル、（ｆ）　　場
合によってはＣ１−０６アルキル基によって置換さｎて
いるイミダゾリル、 Ｒ′ （ｇｌ　　場合によっては（ａつＲ′　（式中Ｒ′およ
び＼ＲＩ Ｒ“は前述した通）である）、（ｂ′）置換されていな
いａ　１−ｃ　６アルキルおよび（Ｃ′）場合によって
は塩形成したカルボキシ基によってｆ換さｎているＣ１
〜Ｃ３アルキルから選択さｎた１個ま九はそｎ以上の置
換分によって置換さｎているチアゾリル、 （ｈ＋　　場合によっては（ａ′）置換されていないｃ
ｌ−ｃ６アルキルまたは（ｂ’）　（１１場合によって
は塩形成さｔたカルボキシ、叩場合によっては塩形成さ
ｎたスルホまたはスルホアミド、…ｉ）シアン、ｕｖカ
ーパモ−’（ｋ、（ψ−Ｎ′Ｒ：（式中Ｒ／ふ・よびＲ
・＼Ｒ は前述した通りである）および（ｖｌ）テトラゾリルか
ら選択され九置換分に声って置換さ扛ている０１〜Ｃ５
アルキルによって置換さｎているテトラゾリル、 （１）　　０１　Ｈ６アルキルまたはｏ　１−ａ　６ア
ルコキシ基によって置換さｎたピラジニル、 （１）　　場合によっては０１〜Ｃ５アルキル基によっ
て［換されている５−オキソ−６−ヒドロキシ−２，５
−ジヒドロ−１，２，４−）リアジニルシよび５−オキ
ソ−６−ヒドロキシ−４，５−ジヒド四−１１２ｅ４−
トリアジニルまたは（四　場合によっては（ＪＬ’）場
合によっては塩形成中Ｒ′およびＲ＃は前述した通シで
ある）Ｋよって置換さｎているテトラゾローピリダジニ
ルを示す〕 である。但しＹ′が基−８−Ｈａｔ’（Ｂｅｔ’は１−
位において０１間６アルキルによって置換さｎている１
　、２．５．４−テトラゾロー５−イルである）である
場合は、Ｒ１ばα−ヒドロキシ−イソプロピルではない
。 前記式（１ａ）に卦いて、ｃｌ−０６アルキル基は好適
にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルま念
はイソブチルであり、　Ｃ２−０６アルキル基は好適に
はエチルまたはイソプロピルであシ、ｃ　１−ｃ　３ア
ルキル基は好適にはメチルまたはエチルであり、ｃｌ−
ＯＳアルキレンは好適にはエチレンであり、　０ｊ−ｃ
６アルコキシ基は好適には適にはアミノ、モノメチルア
ミノ、またはジメチルアミノであり、塩形成したカルボ
キシ１７ｃはスルホ基は好適にはアルカリ金属特にナト
リウムで塩形成されそしてヒドロキシおよびカルボキシ
官能分の保頗基は式（りに関して前述したと同じである
。ま次式（１ａ）の化合物の生理学的に許容し得る塩は
式＋１）の化合物に対して前述したと同じであル、そし
てこ

【らはＲ２が水素である式（Ｉａ）の化合物の塩お
よびＨａｔ’が塩形成できる複集環式項または塩形成で
きる＃挨分ならびく分子内塩すなわち両性イオンを含有
する複素壌式環を示す式（ｌａ）’の化合物の基音包含
する。 好適な塩はＲ２が水素である式（１ａ）の化合物と生理
学的に許容し得る塩基特Ｋ例えばアルカリ金属水酸化物
例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような
無機環基との塩である。 好適には、前記式ＣＩ＆）においてＲ／、はヒドロキシ
基が遊１ｌｌＩＩまたは例えばｐ−ニトロ−ベンジルオ
キシカルボニルまたは第５級ブチルジメチルシリル基に
よって保護さｎているα−ヒドロキシエチルを示す。 好適にはＲ２は水素、陽イオンまたはアルキル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｆｉｓＮ−１チルジ７工；ルシリルおよ
びアセトキシメチルから選択さｎたカルボキシ保護基で
ある。 Ｙ′が場合によっては置換されているピリジル基である
場合は、それは好適には場合によってはカルメモイル基
特に４−カルバモイルによって置換さｎた１−ピリジル
基である。 Ｙ′が前述したような基−８−ａ１に−ＮＨ２である場
合は、そｎは好適には基−Ｂ−ＯＨ２−ＯＨ２−ＮＨ２
である。 Ｙ′が基−８−１ｉｓｔ’である場合Ｕ　％　Ｈｅ　ｔ
’は好適には次の基を示す。２−カルボキシメチル−１
，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１
，５，４−チアジアゾール−５−イル、５−カルボキシ
メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、
２−アミノ−１，６−チアゾール−５−イル、４−メチ
ル−５−カルボキシメチル−１，６−チアゾール−２−
イル、テトラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル、１−カルボキシ−メ
チル−１，２，５，４−テトラゾール−５−イル、１−
カルボキシ−エチル−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル、１−シアノ−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル、１−シアノ−エチル−１，２，５
，４−テトラゾール−５−イル、１−スルホ−メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１−スルホ
−エチル−１，２，５，４−テトラゾール−５−イル、
１−ジメチルアミノメチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル、１−ジメチルアミノメチル−１，２，
５，４−テトラゾール−５−イル、１−アミノカルボニ
ルメチル−１，２，５，４−テトラゾール−５−イル、
１−（２−アミノカルボニルエチル）　−１，２，３，
４−ナト２ゾールー５−イル、６−メトキシ−ピラジン
ー２−イル、５−オキソ−６−ヒドロキシ−２，５−ジ
ヒドロ−１，２，４−）リアジン−５−イル、５−オキ
ソ−６−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−
）リアジン−３−イル、１．２．３．４−テトラシロ（
１，５−ｂＪピリダジン−６−イル、８−アミノ−１，
２，５，４−テトラシロ（１，５−１）］ピリダジン−
６−イルまたはＢ−カルボキシ−１，２，３，４−テト
ラシロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−イル。 式（１ａ）の好適な化合物は　Ｈｌ、が場合によっては
ヒドロキシ基が保護さｎたα−ヒドロキシエチルであシ
、Ｒ２が水素またはカルボキシ保諌基でありそしてＹ′
が基−８−Ｈｅｔ’（式中Ｂｅｔ’は前述した複素環式
環の一つである）である化合物およびこｎらの化合物の
生理学的に許容し得る塩特にナトリウムおよびカリウム
頃である。 式（１＆）の他の好適な化合ｑＩＩ：Ｊは、Ｒ′ｌおよ
びＲ２がすぐ前に述べた通りであシそしてＹ′が−８−
ＣＨ２−ＯＨ２−ｗ２でおる化合物およびその生理学的
に許容し得る塩である。　　・ 幾何学的および光学的異性体のような式（ＩｅＬ）のす
べての可能な異性体およびこれらの混合物および式（ｌ
ａ）の化合物の代謝物および代謝プレカーサーは本発明
の範囲に包含さｎる。 式（Ｉａ）の化合物に対する好適な配置は（５Ｒ，６８
）配置でありそして特に好適な特徴によりＲ′Ｉがα−
ヒドロキシエチル基である場合は（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）
および（５Ｒ，６Ｒ，８Ｓ）配置が好適なものでありそ
して（５Ｒ，６Ｂ、８Ｒ）配置がもつとも好適である。 本発明の好適な化合物の具体例は次の通りである。 （５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル
〕−２−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチルクーベネム−３−カルボン酸
、 （５Ｒ，６８）　−６−（１（爬−ヒドロキシエチル〕
−２−（（２−アミノ−１，５，４−チアジアゾール−
５−イル）−チオメチル）−ハ＊ムー５−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（刊−ヒドロキシエチル〕
−２−（（５−カルボキシ−メチルチオ−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）−チオメチルクーベネム−
５−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル
〕−２−（１，２，５，４−テトラゾール−５−イル）
−チオメチル−はネムー５−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｂ
）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル〕−２−［１
−（２−７ミノカルボニルエチル）−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル〕−チオメチルーペネムー３−
カルボン酸、 （５Ｒ，６８）　−６−（１（５）−ヒドロキシエチル
〕−２−（１−（２−シアノエチル）　−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル−チオメチル−ベネム−３
−カルボン酸、 （５Ｒ，６８）　−６−（１（ＦＱ−ヒドロキシエチル
〕−２−（５−カルボキシメチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）−チオメチルーペネム−３−カル
ボン酸、 （５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル
〕−２−（１−（２−ジメチルアミノエチル）−１，２
，３，４−テトラゾール−５−イルツーチオメチル−は
ネムー３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル
〕−２−（１−カルボキシメチル−１，２，５，４−テ
トｔゾールー５−イル）−チオメチル−はネムー３−カ
ルボン酸、 （５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル
〕−２−（１−（２−カルボキシエチル）−１，２，５
，４−テトラゾール−５−イルツーチオメチル−はネム
ー３−カルボンｆＲ１ （５Ｒ，６８）　−６−（１（団−ヒドロキシエチル〕
−２−（１−スルホメチル−１，２，５，４−テトラゾ
ール−５−イル）−４オメチルーヘネムー３−カルボン
酸、 （５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（５）−ヒドロキシエチル
〕−２−（４−カルボキシメチル−５−メチル−１，６
−チアゾール−２−イル）−チオメチル−はネムー５−
カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（８）−ヒドロキシエチル
〕−２−（テトラシロ（１，５−ｂＪピリダジン−６−
イル）−チオメチル−はネムー３−カルボン酸、（５Ｒ
，６ＥＩ）　−６−（１（８）−ヒドロキシエチル〕−
２−（８−カルボキシテトラシロ（１，５−ｂ）ビＩＪ
　タジンー６−イル）−ナオメチルーヘネムー３−カル
ボン酸、 （５Ｒ，６Ｅｌ）　−６−ＣＩ　＠ｌ−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（８−アミノテトラシロ（１，５−１））ピ
リダジン−６−イル）−チオメチル−ベネム−６−カル
ボン酸、 （ＳＲ，６Ｂ）　−６−’　（１＜ＢＪ−ヒドロキシエ
チル〕−２−（６−メトキシ−ピラジンー２−イル）−
チオメチル−ベネム−５−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｂ）
　−６−［１（親−ヒドロキシエチル〕−２−（２−メ
チル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ
−１，２，４−トリアジン−５−イル）−チオメチル−
ベネム−６−カルボン酸、 （ＳＲ，６８）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル
〕−２−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５−イル
ツーチオメチル−ペネム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル
〕−２−（２−７ミノテアゾールー５−イル）−チオメ
チル−ベネム−５−カルボン酸およびその生理学的に許
容し得る＠％にす）　ＩＪウムおよびカリウム塩。 本発明の好適な化合物の他の例はｓ　（ＳＲ，６Ｓ）−
６（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル）−２−（β−アミノ
エチル）−チオメチル−ベネム−５−カルボン酸および
その生理学的に許容し得る塩である。 式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物と弐御の化
合物との反応を包含する不発明の新規な方法によって製
造することができる。式ＣＩ＆）の化合物はまた、式聞
） ｏｏＲ２ （式中、椙、Ｒ２およびＹ′は前述した通りでありセし
てｈはフェニルである）の化合物ヲ壌化せしめそしても
し必要ならば式（１ａ）の得らｎた化合物を式（Ｉａ）
の他の化合物に変換しそして（またに）もし必要ならは
式（ｌａ）の遊離化合物を塩形成させるかまたは式（Ｉ
ＩＬ）の化合物の塩から式（ｌａ）の遊離化合物を得そ
して（または）もし必要ならは式（１ａ）の異性体の混
合物を単一の！Ｊ４性体に分離することからなる方法に
よって製造することもできる、 式αＪの化合物の環化は、既知の在米の操作方法によっ
て例えば英国特許出願第８００５４７６号明細書に説明
されているように約５０〜１４０℃の範囲の温度で例え
ばベンゼンまたはトルエンのような芳香族灰化水素のよ
うな不活性添剤中で加熱することによって実施できる。 例えば存在しうる保ＩＩＩ基の除去のような式（１５Ｌ
）の他の化合物への式（Ｉａ）の化合物の任意的な変換
、式ＣＩＩＬ）の化合物の任意的な塩形成および塩から
の遊離化合物の製造ならびに単一の異性体への異性体の
混合物の任意的な分１ｌｌｌｉは、式中の化合物に対す
る同様な変換に対して前隅したよう圧して実施すること
ができる。 ５４５Ｆ許出願第８００５４７６号明細書に記載さ６次
ようにして製造することができる。 式（１１および式ＣＩＬＬ）の化合物は、勲物および人
間において葡萄状球菌、連鎖球菌、双球菌、クレブシェ
ラ（ｉｅｂθ１ｅｌｌａ）、ニジエリシア・コリー　（
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、プロテウス・ミ
ラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ）、サ
ルモネラ（Ｓａ１ｍｏｎｅｌ’ｌａ　）、シゲラ（８ｈ
ｉｇｅｌａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
　）およびネイゼリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）のような
ダラム陽性およびダラム陰性ｓｇに対する高度の抗菌活
性を有している。これらの化合物はまた、例えばクレブ
シェラ・エアロゲネス１０８２Ｅ、ニジエリシア・コリ
ーＴＢＭ　、エンテロバクタ−・クロアカニ（Ｋｎｔｅ
ｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ）Ｐ　９９およびイ
ンドール陽性プロテウスなどのような強力なβ−ラクタ
マーゼ産生性微生物ならびにシュードモナス・エールギ
ノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｓｒｕ６ｉｎｏｓａ
劇株に対して高度な活性を示す。 例えば（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロキシ
エチル）−２−（テトラシロ（１，５−ｂＪピリ゛ダジ
ンー６−イル）−チオメチル−はネムー３−カルボン酸
は特にダラム陽性ｍ菌に対して活性であることが判った
。特に例えばストレプトコッカス・／ソイオゲネス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅａ）および
プノイモニアエ（Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ）に対するα０
０２μｇ／−の最小阻止一度およびベニシリナーゼ生産
性および非生産性スタフィロコッカス・オーレウス（８
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）に対する
［ＬＯ０４μｇ／−の最小側止濃度が該化合物のナトリ
ウム塩に対して見出さｎる。例えば（５Ｒ，６Ｓ）　−
６−（１（ＲＪ−ヒドロキシエチル〕−２−（２−メチ
ル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−
１，２，４−）リアジン−３−イル）−チオ）　メチル
−ペネム−３−カルボン酸ジナトリウム塩については、
％に有利な活性が例えばニジエリレア・コリー１５０７
Ｉ！ｌ、ニジエリシア・コリー　ＴＫＭ％クレブシエ２
・プノイモニアエＡＴＣＣ１００５１およびプロテウス
・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ）　Ｘ
　２０のようなダラム陰性細菌に対して見出される。 ダラム陽性およびダラム陰性細菌に対して慣に有利な最
小阻止濃度値が見出さする化合物の秒ＩＩは（５Ｒ，６
日）−６−（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル〕−２−（１
−（２−アミノカルボニルエチル）−１，２，５，４−
テトラゾール−５−イル〕−チオメチルーペネムー′５
？カルボン酸、（５Ｒ，６Ｅ３）　−ｂ　−（１（均一
ヒドロキシエチル）−２−（５−カルボキシメチルチオ
−１，３，４，−チアジアゾール−２−イル）−チオメ
チル−ベネム−３−カルボン酸および（５Ｌ６Ｂ）　−
６−［１（尺−ヒドロキジエチル）−２−（１−メチル
−１，２，５，４−テトラゾール−５−イル）−チオメ
チル〕−ハネムー５−カルボン酸である。 グラム陽性およびグラム陰性ｌａｍに対する動物および
人間における高度な抗菌活性の之めに１本発明の化合物
は呼吸器感染例えば気管支炎、気管支肺炎および胸膜炎
、肝胆汁性および腹感染例えば敗血症、泌尿管感染例え
ば腎孟腎炎および膀胱炎、産科的および婦人科的感染例
えば子宮頸管炎および子宮内膜炎、耳、鼻および咽喉感
染例えば耳炎、副鼻腔炎および耳下腺炎のような前記微
生物によって起る感染症の治療に有用である。 本発明の化合物の毒性は全く無視できそしてそれ故に化
合物は治療に安全に使用できる。 本発明の化合物は、人間または動物に徨々な使用形態で
投与することができる。例えば、本発明の化合物は、錠
剤、カプセル、ドロップまたはシロップの形態で経口的
に、坐剤の形態で直腸的に、溶液または懸濁液として非
経口的例えば静脈的または筋肉内的に（静脈投与が緊急
時に好適）、噴霧器のためのエアロゾルまたは溶液の形
態で吸入によシ、例えば坐剤の形態で腟内的に、または
ローション、りｌＪＡおよび軟膏の形態で局処的に投与
することができる。 本発明の化合物金含有する人および動物のための治療用
組成物は、例えばセファロスポリンに対して使用さｎる
在米の担体ま次は希釈剤全使用して在来の方法で製造す
ることができる。 在来の担体または希釈剤は、例えば水、ゼラチン、ラク
トース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、メルク、植
物油゛、セルローズなどである。棟々な動物の種＠にお
いて、体重１ｋｇ当９約９約１００１１ｇの範囲の１日
当シの使用量が使用される。正確な使用量は治療される
患者の年令、体重および病状および投与の頻度および方
法によってきまってくる。本発明の化合物を投与する好
適な方法は非経口的な方法である。この場合においては
、化合物は例えば成人に対して例えば筋肉内注射に対し
ては滅菌水またはリドカイン塩酸塩溶液そして静脈内注
射に対しては滅菌水、生理学的食塩水溶液、デキストロ
ーズ溶液または在来の静脈内液体または電解質のような
適当な浴剤に溶解した約１００〜２００ｑ（１回投与）
好適には約１５０％（１回投与）の量で１１：を当９１
〜４回投与することができる。 史に本発明の化合物は例えば洗浄または噴Ｍによる適用
に対する在米の不活性の無水または水性相体と混合する
か、該担体に懸濁するが壇たは該担体に溶解した化合物
の約［Ｌ２〜１重ｔＸの濃度で予防的な方法における抗
―剤として例えは清浄ま之は表面消毒組成物として使用
することができる０本発明の化合物はまた、動物飼料に
おける栄養補助物としても有用である。 ｐＮＢ　、　ＴＨＩＦ　、　ＩｔＯＡｃ　、　ＴＢＤＭ
８およびＴＢＤＰ８の略号は、そｎぞれｐ−ニトロ−ベ
ンジル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、第５級ブチ
ルジメチルシリルおよびｎ５ｅ−ｙチルジフェニルシリ
ルを示す。 例　　１ ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ，６Ｓ）　−６−（１（ＦＩ
Ｊ−ヒドロキシエチルクー２−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシメチル−２−ベネム−５−カルボキシレ
ート ＴＨＩＦ中（７）ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）　
−６−（１（ＲＪ−１Ｈ級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−２−ｐ−二トロベンジルオキシ力ルポニルオ
キシメチル−２−ペネム−５−カルボキシレート（９５
０■、１．４１ミリモル）の溶液に、酢酸（８０６μｔ
％１４．１ミリモル）およびテトラブチルアンモニウム
フルオライド５水化物（１，３５ｆ　、　４．３３ミリ
モル）全攪拌しなから０℃で加える。得らｎた溶液を冨
温で２２時間４拌する。 有＠溶剤を減圧下で除去する。残留物全酢酸エチルにｆ
＆解し、４九゛水性重炭酸ナトリウムそして塩水で２回
洗浄し、そｎからＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして減圧濃
縮する。残留−物をシクロヘキサン中ですりつぶして溶
剤の一過後に標記生成物の白色結晶（６８０”ｆ、８６
％）を得る。 ＵＶ（（３ＨＯＡ５　）λｗａｘ　　５２５　ｎｍＮＭ
Ｒ（（３Ｄ（Ｌｓ）Ｊｐｐｍ　　１．３７（５Ｉｒ、ｄ
、Ｊ＝６．０Ｂｇ）２．９６（ＩＨ，ｂ、ｓ、、Ｄ２０
と交換）Ａ９２（ＩＨ，ｄａ、、７−２．０および６．
０Ｈ２）４．２６（ＩＨ，ｍ） お０（２Ｈ，ｓ） ５．３５（２Ｈ，ＡＢｑ、、Ｔ−１４Ｈｚ、内部線の分
離＝　１４Ｈ２） ５．４２（２Ｂ、ＡＢｑ　、Ｊ−１３）１ｚ　、内部線
の分離−１８Ｈ１ ５，６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，０Ｈｚ）７．５６（２Ｈ
，（１，、Ｔ−７，５Ｈ２）７．６１（２Ｈ，ｄ、Ｊ−
７，５Ｈｚ）ａ２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ） ８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７，５Ｈｚ）Ｊ　　　２ （５Ｒ，６８）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル
〕−２−ヒドロキシ１メチル−ペネム−３−カルボン敵
ナトリウム塩 ＥｔＯＡＣ（２５＃ｌ／　）および水（２５ｄ）の混合
物中のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１
（ト））−ヒドロキシエチル）　−２−（ｐ−二トロベ
ンジルオキシ力ルポニルオキシメチル）−ペネム−５−
カルボキシレート（７５ｏ肩ハ　１．３４ミ１）　％　
ル）　（７）　ｍＷ　Ｋ、固体ＯＮａＨＣＯ２（１１２
”９．１．３４ミリモル）および５　Ｘ　ｐａｌｏ（７
５＋Ｃｙ　）　ｋ加える。 ２相混合物を常圧下で１時間水木添カ■する。そｎから
５　Ｘ　Ｐｄ１０（７５０８９）　（Ｄａ（７）１１　
’ｆ！−加しソして氷菓添加を１時間つづける。 そｎから、混合物をＰ遇しそして有機相をすてる。水性
相ｔＸ空濃縮して褐色ががった油を得、こｎを浴心剤と
して水を使用して逆相カラム上で精製する。そのように
して標記生成物が無定形０ｆ１１体（２１０ｑ、６１．
２Ｘ）　として得らｎる。 ＵＶ（Ｒ２０）λｍａｘ　　　２５９．３０６　ｎｍＮ
ＭＲ（Ｄ２０）δ：Ｐ１）ｍ　　ＩＪＯ（３Ｈ，（１，
Ｊ−７Ｈｚ）３Ｊ８（１１１，ｄａ、Ｊ−１および６．
３Ｈｚ）４．２３（ＩＨ，ｍ） ５Ａ、６２（ＩＨ，ｄ、、Ｔ−ＩＨｚ）例　　３ （５Ｒ，６８）　−６−（１（Ｒ１−第５級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−２−ヒドロキシメチル−２
−ペネム−５−カルボン酸 水（２５ｍ）中の重炭酸ナトリウムＣｌｌ０Ｑ、ｔ　５
　ｉ　リモル）の溶液を、酢酸エチル（２５Ｆｘｔ）中
のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（Ｒ
１−第５級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシメチル−ベ
ネム−３−カルボキシレート（８７５ｍｇ、　１．５　
ミリモル）の溶液に加える。混合物を５Ｘ’ラジウム付
木炭触媒（８７５ＭＰ）上で２時間水Ｘ添加する。 更に５％パラジウム付木炭（８７５１９）の量を加えそ
して混合物を４時間水素添加する。濾過助剤（Ｈｌ−Ｆ
ｌｏ）′ｔ−通して一過した後、水性相を分離し、真空
濃縮しそして得らｎた残留物を逆相カラム上で精製して
白色固体Ｃ２５２Ｑ、５２Ｎ）として標記化合物のナト
リウムｔｊ７ｉｔ−得る。 ナトリウム塩の水溶液を酢酸で酸性圧しそして酢酸エチ
ルで抽出する。有機溶剤を硫酸ナトリウム上で乾燥し７
そして減圧蒸発して明るい黄色の泡状物として遊離カル
ボン＊を得る。 ＵＶ（ｃＨｃｔ５　）λｍａＸＳ　２４　ｎｍ工Ｒ（Ｃ
ＨＣＬ３）νｍａＸ　　１８７５．１７１０ＣＩ１１−
’ＮＭＲ（ＣＤＣ，ｔ３）δｐｐｍ　　Ｑ、０６（３Ｈ
，ｓ）α９０（９Ｈ，ｓ） １．２６（ＡＨ，ｄ、Ｊｍ６．０Ｈｚ）五７５（１Ｈ，
ｄａ、、Ｔ−１，５，５Ｈｚ）４−２２（１Ｈ，ｍ） ４．６７（２Ｌ日） ５．５９（ＩＨ，（１，Ｊ−１，５Ｈｚ）例　　４ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１を尺−
第５級ブチルジメチルシリルオキシエテル〕−２−ヒド
ロキシメチル−はネムー５−カルボキシレート テトラヒドロフラン（２０ｍ）中のｐ−ニトロベンジル
（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（親−第５級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−８１４５級ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−にネムー５−カルボキシレー
ト（α７５？、１ミリモル）の溶液を連続的に＋１０℃
で酢酸（１７ｄ、１０ミリモル）およびテトラブチルア
ンモニウムフルオライド５水化物（Ｑ、９５２．３ミリ
モル）で処理しそして混合物を同じ温度で出発物貿の大
部分が消失するまで（ＴＬＯｓ〜３時間）攪拌する。溶
剤を真空ドで除去しそしてｔｌ！＆留物を酢酸エチルと
水性重炭酸す）　ＩＪウムとの閾に分配する。有機相を
蒸発し次いでクロマトグラフィー精製（８１０２ｓ　給
岨剤＝酢酸エテル／シクロヘキサン混合物）して白色の
泡状物（７オーム）として標記化合ａｍ（３４５１１，
７０Ｘｌｔ得る。 ＮＭＲ（０ＤＯｚ３　）δｐｐｍ　　ｃＬ０５（６Ｈ，
８）（Ｌ８５（９Ｈ，ａ） １．２５（３Ｔ（、ａ） 五４４（ＩＨ、ｔ　、Ｄ２０と交換） 五７８（ＩＨ，ｄ４） ４．２９（ＩＨ，ｍ） ４．６４（２Ｈ，ｄ、Ｄ２０と交換後８に崩ｆ＆）５．
３２（２Ｈ，ＡＢｑ） ５．６４（ＩＨ，ｄ） ７．６０（２Ｈ，ｄ） ＆２０（２Ｈ，ａ） 例　　５ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（Ｒ）
−ヒドロキシエチルクー２−ヒドロキシメチル−ベネム
−５−カルボキシレート テトラヒドロフラン（２０ｄ）中のｐ−ニトロベンジル
（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（Ｒ１−＠３級プチルジメ
チルオキシエチルコー２−第３級プチルジフェニルシリ
ルオキシメチルーヘネＡ　−５−カルホキシレー）（０
，９３ｆ、１ミリモル）の溶液を、酢酸（１，ｉ４ｄ、
２０ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフルオ
ライド５水化物（１，８９ｆ　％　６　ミＩＪモル）の
存在下において室温で２０時間攪拌する。溶剤を真空除
去しそして残留物を酢酸エテルと重炭酸ナトリウムの水
溶液との間に分配する。有機相を水で洗浄し１Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥しそして蒸発してジュロツブを得、こｎ１
ｃ少盪のジクロロメタン中にてすりつぶすことによって
絹製する。標記生成物を灰白色の粉末（２９０ｍｇ、７
＋ｓ％）として集める。 ＵＶ（ＫｔＯＨ）λｍａｚ　　　　２６４．５２２　ｎ
ｍ工Ｒνｍａｘ　　　　５４００〜３２００．１７８０
．１６９１）！−’ＮＭＲ（ＫｔＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ
　　１．４５（５Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）＆４７（１
Ｈ，ａｄ、Ｊ−１，５，６，０Ｈ２）４１０（ＩＨ，ｍ
） ４７２（２Ｈ，ｇ） 緊２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈｚ） ５．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ）７．６９（２Ｈ
、ｄ　、Ｊ−７Ｈｚ　）ａ１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ
） 例　　６ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（Ｒ１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−２−ヒドロキシメチル−ペネム−５−カルボキシレー
ト 酢酸（１５７μＬ％２．フロミリモル）およびテトラブ
チルアンモニウムフルオライド５水化物（２６１１９，
０，８２７ミリモル）ｔ一連続的にテトラヒドロフラン
（ｉ　Ｄａｄ）中のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｂ）
　−６−（１ｔＲ１−ｐ−二トロはンジルオキシカルボ
ニルオキンエチルＪ−２−ａＫ５級ブチルジフェニルシ
リルオキシメチル−＜４ムー３−カルボキシレート（２
２０肩ｇ％１２フロミリモル）の溶液に加えそして混合
物を室温で数時間攪拌する。 ４〜５時間後に例１に記載したように処理して主たる成
分として標記生成物を得る。クリ力ゲルクロマトグラフ
イー処理（ＥｔＯＡｃ　／ンクロヘキサン混合物）は純
粋な物ｊｉを与える。 〔す、：’　　＋　６６”　　（ＯＨＣ乙３　中　１．
３％）ｎｖ（ａａ２ｃｚ２）λｍａｘ　　２６９（ｇ−
１７，０ＤＤ）および５２５Ｃｇ＝６，８００）ｎｍ工
Ｒ（ｃＨ２ｃｚ２ルｍａｘ　　１７９５　％　１７５５
および１７１−−１ｌ７１−−１Ｎ／！、Ｍ）’５ｐｐ
ｍ　　１．５１（３Ｉ（、ｄ、、Ｔｍ６．５Ｈ：）五５
５（ＩＨ，ｂｅ） ｉ９７（ＩＬｄｄ、Ｊ−２，０およびａＯＨｚ　）４．
６８（２Ｌθ） ５．１９　（Ｉ　Ｈ、ｄｑ　、　Ｊ−６，５およびａＯ
Ｈ２）５．２Ｆｒ−５，４５（４Ｈ、ｍ） ５．６５（１Ｈ，ｄ、Ｔｍ２．０Ｈｚ）７．４〜ａ５（
８Ｈ，ｍ） 反応を長時間（１５時間またはそｎ以上）実施する場合
は、脱離生成物（１，Ｚ混合物）が主成分として集めら
扛る。 １７６０　、１７０５および１６８シｒ１ＮＭＲ（ｃＤ
ｃｔ５）ｊｐｐｍＢ、異性体：　１９５（３Ｈ，ｔ、、
Ｔ７ａＯＨｚ）４６５（２Ｈ，ｓ＋） ＆１３（ＩＨ，８） ４４６（ＩＨ，ｑ） （Ｋｌ異性体：２．１５（ｉ、ｔ、Ｊ−７，５Ｈｇ）４
．６５（２Ｈ，！ｌ） ５．３２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ　％Ｆ’３部縁
の分１１１１ｉ６Ｈｚ） ６．１３（ＩＨ，ｓ） ６．２Ｌ）（１Ｈ，ａｑ） 例　　７ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（Ｒ１
−ヒドロキシエナル〕−２−ヒドロキシメチル−ベネム
−３−カルボキシレート ＴＨＩＦ’（５０ａｄ　）中のｐ−ニトロベンジル（５
Ｒ，６Ｂ）−２−ヒドロキシメチル−６−（１（ＲＪ−
第３級ブチルジメチルオキシエチル］−ベネム−５−カ
ルボキシレート（１，２Ｐ％２．４ミリモル）の溶液に
１酢酸（１，４７ｍ、２４　ミ’Ｊモル）およびテトラ
ブチルアンモニウムフルオライドＣ２，２７ｆ。 ７、２　ミＩＪモル）を加える。得らｎた混合物を室温
で１６時間攪拌する。それ力・ら、溶液を真空蒸発しそ
して残留物を溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン
混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理して明るい黄色の固体（７７５１１％８５％）として
標記化合物を得る。 ＵＶ（］！：ｔｏｎ）λ。４エ　　　２６４．６２２Ｎ
ＭＩ（（ＥｔＯＨ−ｄｄ　）δｐＰ！！ｌ　　１４５（
３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）ｉ６７（ＩＨ，ｄａ、Ｊ−
１，５，６，０Ｈ２）４．１０（ＩＨ，ｍ） ４．７２（２Ｈ，ａ） ５．３２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈｚ、内部線の分１
１１１８Ｈｚ） ５．５９（１１’！、（１，Ｊ−１，５Ｈｚ）７．６９
（２Ｈ，＋１．Ｊ＝７Ｈ２） ａ１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ） 例　　６ ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロ
キシエチルツー２−ヒドロキシメチル−ベネム−５−カ
ルボキシレート ＮａＨＣＯ２（１００ｍｙ、１．２ミリモル）１含有す
るＦ：、ｔＯＡｃ　（２５ｍ　）および水（２５ｍ）中
のＰ−二トロベンジル〔ｓｎ、６８）　−６−（１，（
ＲＪ−ヒドロキシエチルツー２−ヒドロキシメチル−は
ネムー３−カルボキシレート（４５０■、１．２ミリモ
ル）の浴ｆ＆、會、５％ＰＶＯ（４５０Ｍｇ）上で水素
添加する。次いで反応を例２に記載したように実施する
。標記化合物が無定形の固体（２５０１ｇ、ａＩＮ）と
して得られる。生成物は例２で得られたものと同一であ
ることが判った。 例　９ ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−Ｘ６−　（１（親−ヒドロ
キシエチルツー２−ヒドロキシメチル−ベネム−６−カ
ルボキシレート ＥｔＯＡｃ　（２５ｄ　）中のｐ−ニトロベンジル（５
Ｒ，６６；）　−６−（１（尺−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル〕−ベネム−６−カルボキ
シレート（９５０１ｇ、０．１７ミリモル）の浴液を、
例２に記載したように水素添加して固体（２６０■、５
１．３Ｎ）として標記化合物金得る。 この＊Ｘは例２で得らｎｉ化合物と同一であることが判
る。 例　　１０ ジフェニル第５級ブチルシリル（５Ｒ，６Ｂ）　−６−
〔１（８）−ヒドロキシエチルクー２−ヒドロキシメチ
ル−はネムー５−カルボキシレート無水のＴＨＦ（２０
＋ｄ）中のナトリウム（５Ｒ，６Ｅｌ）−６−（１（Ｒ
１−ヒドロキシエチルクー２−ヒドロキシメチル−ペネ
ム−５−カルボキシレート（１０８１ｇ、０．４ミリモ
ル）の懸濁液を％第３級ブチルジフェニルシリルクロラ
イｌ’（１０４μｔ１α４ミリモル）で処理する。不均
買な混合物を室温で２時間攪拌する。そｎから１Ｓ濁液
’ｋ濾過しそしてＰ液を真空蒸発して油を得、こｆ′Ｌ
１に溶離剤としてＥｔＯＡｃ　／ンクロヘキサン混合物
を使用してシリカゲルカラム上で精製する。このように
して標記生成物が無色の油（１５０■、７Ｚ４％）とし
て得られる。 ＵＶ（ｃＨｃｔ５　）λｗａｘ　　３２８　ｎｍＮＭＲ
（ＯＤＣ６５）Ｊｐｐｍ　　１．１１（９Ｈ，５）１５
２　（５Ｈ、（１，Ｊ−６Ｈｚ　）３７６（ＩＨ，ａａ
、Ｊ−１，５，６，０Ｈｚ）４．１７（ＩＨ，ｍ） ４．５５（２Ｈ４） ５！５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−ｔ５　　Ｈｚ）７．２２〜７
．９０（１０Ｈ、ｍ） 例　　１１ 第５級ブチルジフェニルシリル（５Ｒ，６Ｓ）　−６−
（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル）−２−メタンスルホニ
ルオキシメチル−はネムー５−カルボキシレート トリエチルアミン（４５μＬ％　Ｑ、５２ミリモル）お
よびメタンスルホニルクロライド（２５μＬ。 α５２ミリモル）を、連続的に、冷たい（−５０℃）の
無水のジクロロメタン（５ｗｔ）中のジ７工二ルｇｓ級
ブチルシリル（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（５）−ヒド
ロキシエチルクー２−ヒドロキシメチル−はネムー５−
カルポキシレー）（１５０■、α３１ミリモル）の攪拌
済液に加える。反応Ｏ進行をＴＬ（１！　Ｋよって監視
する。 次いで反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗
浄する。有機相を分離し、無水のＭａ２Ｅｉ０４上で乾
燥しそして１０℃以下の温度で真空蒸発する。かくして
標記化合物が油（１５０■、８６Ｎ）として得らｎる。 Ｕｖ（ｃＨｃ４５　）λｗａｘ　　　Ｓ　２９　ａｍＮ
ＭＲ（ＣＤ’、Ｌ３）Ｊｐｐｍ　　ｔｌｏ（９Ｈ，ｓ）
１．５４（ＡＨ，ｌ、Ｊ−＆５Ｈｚ） 五１０（！ｉＨ，ｓ） ＆８１（ＩＨ，ａａ、Ｊ−１，５，６，０Ｈｚ）４．２
１（１１１１，ｍ） ５．１７（２！！、ＡＢｑ、Ｊ−１２Ｈｚ、内ｓｍの分
１１１６Ｈｚ） ５．６６（１）１．ａ、Ｊ−１，５Ｈｚ）７．２１〜７
．８５ＣＩＤＨ，ｍ） 例　　１２ 第３級ブチルジフェニルシリル（５Ｒ，６Ｂ）　−６−
”（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル）−２−（（１−メチ
ル−１，２，５，４−テトラゾール−５−イル）−チオ
メチル〕−ペネム−３−カルボキシレートＫｔＯＡｏ　
（２ｄ　）中の第３級ブチルジフェニルシリル（５Ｒ，
６Ｂ）　−６−（１（８）−ヒドロΦジエチル〕−２−
メタンスルホニルオキシメチルーイネム−３−カルボキ
シレート（１５０１１９，ＣＬ２７ミリモル）の溶液に
１無水のＴＨＩＮ　（５ｍ　）中の１−メチル−５−メ
ルカプト−１，２，５，４−テトラゾールナトリウム塩
（４１，５１９、α５ミリモル）の溶液を攪拌しながら
一５０℃で加える。 得られた混合物を一３０℃で６時間放置しそしてそれか
ら真空蒸発する。残留物ｙ　：１ｃｔｏムｅ（５＋ｄ）
にとシそして注意深く水性ＮａＨＣＯ３および水で洗浄
する。有機層を無水のＮａ２８０４上で乾燥しそして真
空蒸発して油（９７ｗ９％６２Ｎ）として標記生成物を
得る。 Ｕｖ（ＯＨＯｚ３）λｍａｘ　　３５７　ｎｍＮＭＲ（
ＣＤ（３ｔ５）δｐｐｍ　　１．１３（９Ｈ，ｓ）１．
３４　（Ｓｋｌ　、　ｄ、　Ｊ−＆ＯＨｚ　）！２（Ｉ
Ｈ，１４、Ｊ−ｕＪ　、　＆ＯＨｚ　）門５（３１１１
，！１） ４１９（ＩＨ，ｍ） ｊＬ６（２Ｅ、ＡＢｑ　、Ｊ−１４Ｈｚ　、内部線の分
離−１７Ｈｚ） Ｓｉｎ　１（Ｉ　Ｈ、ｃｌ　、　Ｊ−１，５Ｈｚ　）７
．２４〜７．８３（１０Ｈ，ｍ） 例　　１３ ナトリウム（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１虞）−ヒドロキ
シエチル）−２−（（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）−チオメチル〕−ヘネムー５−
カルボキシレート Ｔｉｙ（２ｍ）、Ｒ２０（２ｍ）および酢酸（１−）中
の第５級ブチルジフェニルシリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル）　−２−（（１−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオ
メチルＪ−ベネムー５−カルボキシレート（ｑｓ■、Ｑ
、１４ミリモル）の溶液を室温で２時間攪拌する。そｎ
から、溶液を１０℃以下の温度で真空蒸発する。油状残
留物ｔ−２Ｘ水性ＮａＥＯＯ３（１ｙｄ　）にとる。水
性相をｘｔｏａｃで洗浄しそして有機相をすてる。水性
相ｔそれから逆相カラムに通す。水で溶離して無定形の
固体（３４■、６７％）として標記生成物を得る。 ＵＶ（）Ｒ２０）λｗａｘ　　３１５　ｎｍＮＭＲ（Ｄ
　２０　）δｐｐｍ　　１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ−＆５
Ｈｚ）Ｒ８７（ＩＨ，ａａ、、Ｔ−１，４および６ＪＨ
ｚ）４．１０（５Ｈ，ｓ） ４．１９（ＩＥ、ｍ） ４．４０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１＆ＯＨｚ、内部線から
分ｊｌｉ−１３１Ｈｚ） ５．５９（ＩＨ，ｌ、Ｊ−１，４Ｅｇ）例　　１４ ナトリウム（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロ
キシエチルＪ−２−［（１−メチル−１，２，５，４−
テトラゾール−５−イル）−チオメチル〕−ハネムー３
−カルボキシレート 〔方法Ａ〕 無水のＴａｙ（２０ｍ）中のナトリウム（５Ｒ，６８）
−６−（Ｎ■−ヒドロキシエチルツー２−ヒドロキシメ
チル−ペネム−３−カルボキシレート（１００ｑ、α３
７ミリモル）の懸濁液を、第５級ブチルジフェニルシリ
ルクロライド（９６μｔ１ｃＬ３７ミリモル）で処理す
る。不均質な混合物を室温で２時間攪拌する。 懸濁液を一過しそしてＰ液を一３０℃に冷却する。次い
でＥｔ５Ｎ（５２μｔ１α５７ミリモル）およびメタン
スルホニルクロライ）’（２９μｔ％（Ｌ　５７　ミｌ
ｊモル）を攪拌下でこの溶液に滴加する。５０分後に、
得られた混合物ｔ−ＫｔＯＡＯと水性ＮａＨＣ！０３浴
液との間に分配する。 有機相を注意深く水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で
乾燥し、一過しそして再び一３０℃に冷却する。次いで
ＴＨＦ（ＩＣ１ｄ）中の１−メチル−５−メルカプト−
１，２，５，４−テトラゾールナトリウム塩（５５，２
ｍｇ、０４ミリモル）の溶液を加える。−３０℃で６時
間後に混合物を真空蒸発しそして残留物ｔ−ＥｔＯＡｅ
にとりそして水で洗浄する。 乾燥した有機相を真空蒸発しそして油状残留物’ｉ　Ｔ
ＨＩ＋’　（２ｍ　）に溶解する。酢酸（１−）および
水（２ｄ）を加え、溶液を嵐温て２時間攪拌しそしてそ
れから真空蒸発する。油状残留物ｔ−２Ｘ水性ＮａＨＣ
Ｏ３にとや、１ｃｔＯＡｃで洗浄しそして逆相カラムを
通して精製して例１５に記載したものと同一な標記生成
物を得る。 〔方法Ｂ〕 無水のＴＨＦ中のナトリウム（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（
１（Ｒ１−ヒドロキシエチル〕−２−ヒドロキシメチル
−ベネム−３−カルホキシレー）（Ｉ　Ｄ。 ■、ＣＬ５７ミリモル）の懸濁液をトリメチルシリルク
ロライド（１５０μＬ１　α４ミリモル）で処理する。 不均質な混合物を室温で２時間攪拌するｅ懸濁ｔを一過
しそしてｐ液を一５０℃に冷却する。ｘｔ５ｎ（５２ｓ
ｔ　％　０．３７ミリモル）およびメタンスルホニルク
ロライド（２９μｍ１０．５７ミリモル）を攪拌しなが
ら溶液に滴加する。次いで６０分後に１−メチル−５−
メルカプト−１，２，５，４−テトラゾールナトリウム
塩（５５，２薦ｇ。 α４ミリモル）のＴＨＦ溶液を加える。 得ら扛た混合物を一５０℃で６時間攪拌する。 その後、それを真空蒸発乾固する。残留物をＮａＨ（！
０５に一含有する水ＫＭ解しそして溶ｌｌＩ［全逆相カ
ラムを通して標記生成物を得る。このものは前記方法皇
によって得らｎたものと同一であることが判った。 例　　１５ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（ＲＪ
−１＞−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
）−２−メチルスルホニルオキシメチル−ベネム−５−
カルボキシレート 乾燥したジクロロメタンＣ３ａｄ）中（Ｄｐ−二トロベ
ンジル（５Ｒ，６８）　−６−（１（Ｒ１−’Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−２−ヒド
ロキシメチル−２−ベネム−５−カルボキシレート（１
００１１１１、α１７８ミリモｋ）の溶液を連続的に一
１５℃でトリエチルアミン（５８ｗ、１５８ミリモル）
およびメタンスルホニルクロライド（６０ｗｇ、α５８
ミリモル）で処理する。１０分後に、反応混合物を水性
重炭酸ナトリウムそｎから水で洗浄する。乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）し次有機相を真空蒸発して淡黄色のシロップと
して標記生成物を得る。 ＵＶ（ｃＨｃｔ５　）λ！ｎａｘ　　２６６．５２５　
ｎｍＮＭＲ（ＯＤＣｉ４）’ｐｐｍ　　１．５１（６Ｈ
，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）五Ｑ９（３Ｈ，ｓ） ４．０２（ＩＨ，ｄｅｌ、Ｊ−２および７．５Ｈ２）４
．９２および５．６４（２Ｈ，ＡＢｑの中心、Ｊ−１７
Ｈｚ） ５．１６（１ＥＩ、ｍ） ！１ｃ２５（２Ｈ，ｓ） ５．２７および５．５１（２Ｈ、ＡＢｑの中心、Ｊ＝１
５Ｈｚ） ５．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２）！＄５）７．５０（２Ｈ
，（１，、Ｔ−８Ｈｚ）７．６０（２Ｈ，＋１．Ｊ−８
Ｈｚ） ａ２０（４Ｂ、２４１１（７）二重（１，、Ｔ−８Ｈｚ
ｇ　）シーニトロベンジル（５Ｒ，６Ｂ）　−６−Ｃ１
（■−ｐ−ニトロベ／ジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−２−（１−メチル−１，２，３，４−ナト２ゾー
ルー５−イルーチオメチル〕−イネムー６−カルボキシ
レート １−メチル−５−メルカプト−ナト２ゾールナトリウム
塩２水化物（５２岬、０３ミリモル）を例１５で得られ
たメシレート（３８■、００６ミリモル）の冷ＴＨＦ　
Ｑ液（２０ｍ）に加える。０℃で１時間後に反応混合物
を蒸発しそして残留物を＃層剤としてシクロヘキナン／
　１ｔＯＡｃ混合物を使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理する。このようにして＃に＊色のシロッ
プ（２９キ、７５優）として標記生成物が得られる。 １７７（ＯＨＯｊｇ）λｍａｘ２６６および３３０ｎｍ
Ｎ　ＭＲ（ＯＤ　Ｏｊ　ｓ　）　’　ｐＤ　”　　１−
４８　（５Ｈ＊　６　＊　Ｊ謹７　Ｈ富）五８４（１Ｈ
，４ｄ、Ｊ−２および話Ｈｇ）３．９６（３Ｈ，５） ４６９（２Ｈ，ムＢｑ＋　Ｊｓｌｌ　４Ｈ！　Ｉ内部線
の分離１８Ｈｇ） ５．２０（ＩＪｍ） ５．２４（２Ｈ，＠） ５．２７（２Ｈ，ムＢＱ　ｅ　Ｊ−１３Ｈｚ　、内部線
の分離２０Ｈｚ） ５．６’Ｉ　（１Ｊ４．１−２Ｈｚ） ７．５１（２Ｈ，ａ、Ｊ■１３Ｈｚ　）７．８２（２Ｈ
，＋ｌ、ｒ−８Ｈｍ） ａｏ　２　（４Ｈ＋　２　ｍ’）二１１１４　、　Ｊ＝
８Ｈｇ　）Ｍ８（ＦＤ）ｍ／・６５７（Ｍ”）　０２ａ
Ｈ２ｓＨｔＯ１ｏｆに対する計算値Ｍ、６５７ 例　　１７ ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ，６８）　−６−（１（Ｒ）
−ｐ　−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル
〕−２−ｐ−）！ｊルスルホニルオキシメチルーはネム
ー６−カルボキシレート ０℃のジクロロメタン（２ｄ）中のｐ−ニトロベンジル
（ｓｕ、５ｓ）−６−ＣＩＣＲ）−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−２−ヒドロキシメチ
ル−はネムー３−カルボキシレート（５６１ｖ、１００
ミリモル）の攪拌溶液にトリエチルアミン（１７μ７．
１２０ミリモル）およびｐ−）ル工ンスルホニルクロラ
イド（２１ｑ、１１０ミリモル）を連続的に加える。得
られ九溶液な０℃で１５分攪拌する。更にトリエチルア
ｉン（１０声１）およＵｐ−）ルエンスルホニルクロン
イ）（１３ｍ？）を加えそして混合物を５℃で２０分攪
拌する。 この時間の後に、有機溶液を４チ重炭酸ナトリウム水溶
液それから塩水で洗浄する。有機相なＮＩＬ２８０４上
で乾燥しそして真空濃縮する。 残留物をシリカケ゛ル（溶騙剤としてへ＋デン／酢酸エ
チル混合物を使用）上でクロマトグラフィー処理して明
るい黄色の油（４２キ、７９％）を得る。 ｖｖ（ａＥＯＪｓ）λｍａ、　２６７．３２７Ｑｍ工Ｒ
（フィルム）νｗａｘ　１７９５．　１７５Ｑ、　　１
７１０ａｗ−’ＮＭＲ（（：！ＤＯｊｇ）δＰｐＭ　ｔ
５０（ＡＨ，ｄ、、７７６ＤＨｚ）１４７（３Ｈ，ｓ） ３．８２（ＩＨ，１４，Ｊ−２，０１，４０Ｈｓｇ）５
．００〜５．５５（４Ｈ，２ムＢｑ）Ｓ、１９（ＩＪｍ
） 易１（２Ｈ’、５） ５Ａ３（ＩＨ，ｌ、Ｊ−２Ｈｚ） ７．２７〜７．８２　（８Ｈ、瓜） ａ２２（４Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｇ） 例　　１８ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６８）　−６−［ＩＣＲ）
−ｐ　−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
］−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イル）−チオメチル−はネムー３−カルボキシレ
ート テトラヒドロ７ラン中のｐ−ニトロベンジル＜５Ｒ，６
Ｂ）　−６−（１（６）−ア一二トロペンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−２−ｐ−）！Ｊルスルホニル
オキシメチルーベネム−３−カルボキシレート（４２〜
、ＣＬＯ５９ミリモル）の溶液を、１−メチル−５−メ
ルカプト−１，２，３，４−テトラゾールナトリウム塩
２水化物（５２〜、α３イリモル）で処理する。混合物
を室温で３時間攪拌し、溶剤を真ｇ！濃縮しそして残留
物を２１０ムＣと水性ＮａＨＯＯ５との間に分配する。 有機相を乾燥（１ＪＩＬ２８０４　）　Ｌそして蒸発し
て粗生成物を得そしてこれをシリカゲルカラム（騨−／
Ｃ４Ｈ１２）を通してｎ製して的１６に記載した試料と
ナベての点において同一の標記生成物２６キ（６８９Ｇ
）を得る。 例　　１９ ｐ−ニトロベンジルＣ５Ｒ，６Ｂ）　−６−Ｃ１（８）
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−２−クロロメチル−ベネム−６−カルボキシレート 塩化メチレン（６４）および四塩化炭素（６ｄ）中のｐ
−ニトロベンジル（５Ｒ，６８）　−６−ＣＩ（８）−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−
２−ヒドロキシメチル−ベネム−６−カルホキシレー）
　（２１ｏｓｙ、　ＣＬ３フロミリモル）の溶液に、ト
リフェニルホスフィン（１０８Ｍｆ　。 α４１２ξリモル）を加える。溶液を室温で３０時間攪
拌する。 有機溶剤を蒸発しそして残留物をカラムクロマトグラフ
ィー処理（シリカゲル、溶離剤としてシクロへキチン−
酢酸エチル混合物を使用）ＫよってＮＩ製して明るい黄
色の油（１６８■、７７チ）として標記化合物を得る。 ｕｖ（ｏａｏｊｓ）λｗａｘ　２６７．３２９ｎ！１１
ＭＭＲ（ＯＤＯ１５）ａｐｐｍ　１５０（３Ｈ１（１）
４．００（ＩＨ，ｄａ、Ｊ−２Ｊ）および７．０Ｈｇ）
４．７５　（２Ｈｒム”ｑ＊　Ｊ−Ｉ　５５Ｈｓｓ　、
内部線の分離−１３Ｈｇ） ５．２０（ＩＨ，ｍ） ５．３５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ、内部線の分離
−８Ｈｇ　） ５．２６（２Ｈ，＠） ５ｄ＞　８　（Ｉ　Ｈ、ｄ、　Ｊ誼２ＨＩ）７．５２（
２Ｈ，ｌ、Ｊ−８Ｈｇ） ７．６２（２Ｈ，ｌ、Ｊ−８Ｈｉ） ａ２０（４Ｈ，ｌ、Ｊ−８Ｈｚ） 例　　２０ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６８）　−６−ＣＩ（８）
−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−２−（（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イル）−チオメチル〕−ペネムー５−カルボキシ
レート シーニトロベンジル（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（８）
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−２−クロロメチル−はネムー５−カルボキシレー）（
１５０キ、α２６ミリモル）を０℃のテトラヒドロフラ
ン（５ｄ）Ｋ溶解する。１−メチル−５−メルカプト−
１，２，３，４−ナト２ゾールナトリウム塩２水化物（
３ｔ３雫、α１８ミリモル）を加えそして得られた溶液
な０℃で１時間そして２５℃で２時間攪拌する。有機Ｓ
鋼を減圧下で除去しそして残留物を溶離剤としてトルエ
ン−酢酸エチル混合物を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理する。標記化合物が白色の池秋物（１
５２岬、８９優）として得られる。 ｕｖ（ｏｕａ１５＞λｍａｓｔ　２６６、　３３０ｎｍ
ｈｍｕ（ｏｐｏｊＢ）ａｐｐｍ　　ｔ４８（３Ｈ，ｄ、
Ｊ−Ｈａ）！ｉ、８４（１Ｈ，ｄａ、Ｊ向２，０および
５！５Ｈｓｉ）！Ｌ９６Ｃ３Ｊａ） ４．６９（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ、内部線の分離
−１８Ｈｇ） ５．２０（ＩＨ，ｍ） ５．２４（２Ｈ，・） ５．２７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１３Ｈｚ、内部線の分Ｊ
１１諺２０Ｈ冨） ５．６１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｊ）Ｈｇ５）７．５１　
（２Ｈ，６，Ｊ−ａＯＨｔ）７．８２（２Ｈ，ｄ、Ｊ−
ａＯＨｇ） ａＧ２（４Ｈ，ｄ、Ｊ−ａＯＨｇ） 例　　２１ ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ，６Ｂ）　−６−（ｉ（■−
ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−
２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル）−チオメチル−４ネムー３−カルボキシレート テトラヒドロフラン（ｔ５ｍ）中のジエチルアゾジカル
ボキシレート（２ｔ６μ７．ＣＬ１３７ミリモル）およ
びトリフェニルホスフィン（３６ｓｙ、（１１３７ｉ　
Ｉ）モル）の溶液を、０℃で３０分攪拌する。この混合
物に、テトラヒドロフラン（１，。 ｄ）中＜７）　ｐ　−二）　ｏベンジル（５Ｒ，６８，
８Ｒ）　−６−（１−ｐ−二トロペンジルオキシ力ルボ
ニルオキシエチル）−２−ヒドロキシメチルーハネムー
ろ一カルポキシレー）　（７ｔＬ５ｍ％ｌＩ、０１３７
ミリモル）および１−メチル−５−メルカプト−１，２
，３，４−テト２ゾールナトリウム塩（１ａ９Ｉｖ、α
１３７ミリモル）の溶液な０℃で滴加する。 得られた溶液な０℃で１０分攪拌し、真空濃縮しそして
分離用層クロマトグラフィー処理によって精製して白色
の泡状物（６１１１１ｖ、６８％）として標記１ヒ金物
を得る。この物質は的２０に前述した試料と同じ分光学
性質を有する。 伺　２２ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｅｌ）　−６−ＣＩ（Ｐ
Ｊ−ｐ　−二トロインジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−２−（１−メチル−１，２，３，４−ブト２ゾー
ルー５−イル）−チオメチルーイネムー３−カルボキシ
レート アセトニトリル（１０＋ｄ）中のｐ−ニトロベンジル（
５Ｒ，６８）　−６−（１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−２−ヒドロキシメチ
ル−はネムー３−カルボキシレート（３００〜、ユ５３
６ミリモルラの層液を、無水の１−メチル−５−メルカ
プト−１，２，３，４−テトラゾールおよびジメチルホ
ルムアミドジネオペンチルアセタール（それぞれ１０７
ミリモル）で処理する。室部で３時間攪拌した俵、溶剤
を真空除去しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理して低収率で標記生成物を得る。 ＩＲ（ＣＨ９ＯＩｌ）νｍａｗ　ｊ７９５．　１７５５
．　１７１０この生成物は例２０に記載し九ようにして
得られ九試桝と同じＮＭＲおよびＵＶス堅クりルを有す
る。 伺　２３ ナトリウム（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（８）−とドロ
キシエチル）−２−（（１−メチル−１，２，３，４−
ブト２ゾールー５−イル）−チオメチル〕−イネムー３
−カルボキンレート ｒａｙ（ｔｓｍＪ）中のｐ　−＝　）　ｏベンジル（５
Ｒ＋６８）−６−Ｃ１（ＲＪ−ｐ−二トロペンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−２−（（１−メチル−１
，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチル
〕−ベネムー３−カルボキシレート（１００１％＋、α
１５ミ９モル）の溶液に、）ｉＨ４０ｊの１Ｍ水溶液（
７，５ｍｊ）および鉄粉末（α２５ｐ）をはげしい攪拌
下で０℃で加える。 ２０分後に、更ＫＩＭ塩化アンモニウム水溶液（５ｄ）
および鉄粉末（ｔｌｐ）を加えそして攪拌を４５分つづ
ける。混合物をＰｉ４ＬそしてＦ液を１ｔ２ｏ（２ｘ３
０ｙ）で洗浄する。有機層を捨てそして水性相を真空蒸
発乾個する。 残留物を溶離剤として水を使用して逆相カラム上テｍ　
ｊｌｉ！　Ｌ　テ（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（Ｒ）−
ヒドロキシエチル）−２−（（１−メチル−１，２，３
，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチル〕−ハネ
ムー６−カルボン酸（２０’ｖ）を得る。この化合物は
１モル当量の重炭酸す）リウムで処理しそして真空乾燥
することによって例１３で得られた試料と同一の４１当
するすｌ）クム塩に変換される。 例　　２４ ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ，６８）　−６−（１（９）
−ヒドロキシエチルクー２−メチルスルホニルオキシメ
チル−ベネム−６−カルボキシレート０Ｈ２０ｊ２　（
４ｍ　）およびＴａｙ（１ｄ）の混合物中のｐ−ニトロ
ベンジル（５Ｒ，６Ｂ）　−６−ＣＩ（８）−ヒドロキ
シエチルクー２−ヒドロキシメチル−はネム−６−カル
ボキシレー）（１００キ、α２７＜リモル）の溶液を、
攪拌下Ｏ℃で反応が達成されるまで（ＴＬＯ監視）ｇｔ
５Ｎ（５６μ！、α４ミリモル）およびメタンスルホニ
ルクロ２イド（２３μ１．　ＣＬ３ミリモル）で処理す
る。溶液を水性ＭａＨ○Ｏ１でうすめそして注意深く水
で洗浄する。水性相を捨てそして乾燥し九有機相を真空
蒸発して黄色の油として欅記生成物を得る。 ＮＭＲ（ＯＤＣｊＢ）δＰｐｍ　ｔ４５　（３Ｈ＋　ｄ
＋　Ｊｍ！６５Ｈｚ　）五１１（ＡＨ，ｓ） 胡４（ＩＨ２ｄｄ、Ｊ−１５，＆ＩＨｚ）４２５　（Ｉ
Ｔｉ　、Ｘｌ） ５．３３（２Ｈ，ムＢｑ＋　Ｊ”　１２Ｈｚ　、内部線
の分離＝１０Ｈｚ） ５．３８（２Ｈ，ムＢｑ＋　””　１４Ｈ２！内部線の
分離２４ＥＺ） ５．７５（１Ｈ，Ｌ、、Ｔ＝ｔ５Ｈｇ）７．６１　（２
１Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｉ（ｚ）α０２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｇ） 例　　２５ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６８）　−６−（１（８）
−ヒドロキシエチル）−２−（（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチル〕−は
ネムー３−ガルボキシレート 酢酸エチル（２ｄ）中のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６
Ｂ）　−６−ＣＩ（８）−ヒドロキシエチルクー２−メ
チルスルホニルオキシメチル−−＜ネムー３−カルボキ
シレート（７０１ｖ％ＣＬ１５４ミリモル）の溶液に％
ＴＨＩＩ’（５ｄ）中の１−メチル−５−メルカプト−
１，２，３，４−テトラゾールナトリウム塩２水化物（
５３，６ｗｆ、　（１３ミリモル）の溶液を攪拌下に一
７０℃で加える。 １時間後に１反応混合物を一２０℃に上昇させそして一
２０℃で一夜攪拌する。次いで溶液を真空蒸発する。得
られた固体残留物を酢酸エチルにとりそしてＮａＪ（Ｏ
Ｏ３の水溶液で洗浄する。 有機相を分離し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過
しそして真空蒸発して黄色の油を得そしてこれを溶離剤
として酢酸エチル／シクロベキテン混合物を使用して力
２ムクロマトグ２フィー処理によって精製する。そのよ
うにして標記化合物は、無色の油として得られる。（４
０〜、２−ヒドロキシメチル中間体を基にして全収率５
０’ｓ＞。 Ｕｖ（ａａｏｚｇ）λｒｎａｘ　２５５．３３４ｎｍＮ
ＭＲ（ＣＤＣ４３）Ｊｐｐｍ　Ｌ３Ｂ（３Ｈ，ｄ、、Ｔ
＝６Ｈｚ）３．７７（ＩＨ，ｃｕｄ、Ｊ−１ｏおよび６
Ｊ）Ｈｚ）五９３（３Ｈ，ａ） ｕ７（２Ｈ，ムＢｑ　、　ＪＷｌ　５Ｈｚ　、内部線の
分離＝１６Ｈｚ） ４７７（２Ｈ２ＡＢｑ、Ｊ！１１１５Ｈ２，内Ｓ線の分
峻零１６Ｈｚ） お０（２Ｈ，ε） ５Ｊ３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈｚ、内部線の分離−
９Ｈｇ） ５Ｊ４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｊ）Ｈす ７．５６（２ＪｃＬ、Ｊ−８Ｈｇ） α２２（２Ｈ，ｌ、、Ｔ−８Ｈｚ） 例　　２６ ナトリウム（５Ｒ，６８）　−６−（１（■−ヒドロキ
シエチル）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）−チオメチル−はネム−６−カル
ボキシレート ＭＥ（４０４１７）　Ｉ　Ｍ水浴液（２−）および鉄粉
（ＣＬＩＦ）をｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６ｇ）−６
−（１（８）−とドロキシエチル）−２−（１−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオメ
チル−ハネムー３−カルボキシレート（４０岬、ＣＬＯ
８３ミリモル）のＴＨＦ溶液に加える。混合−を室温で
６９分はけしく攪拌し、その後もし必要ならば（ＴＬＣ
監視）更に反応剤の量を加える。出−Ａ物質が消失した
ときに、混合物をＰ遇し、Ｆ液をエチルエーテル（２Ｘ
３０．ｗｊ）で洗浄し、高真空下で少容意にａ［Ｌそし
て溶離剤として水を使用して逆相カラノ・上でｎＩ製す
る。重炭酸ナトリウムで処虐しそして凍結乾燥すること
によって例１３に記載した試料と同一の標記生成物が白
色の無定形の固体（１８１１Ｆ、５９チ）として得られ
る。 １２７ 第３９ブチルジフエニルシリル（ＳＲ，６Ｂ）　−６−
〔１（８）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル
〕−２−ヒドロキシメチルーイネムー３−カルボキシレ
ート （５Ｒ，６８）　−６−（１（刊−第３級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−２−ヒドロキシメチル−ベネ
ム−３−カルボン酸のナトリウム塩（３０ＩＩＦ。 ７ａ６ミリモル）を無水のテトラヒドロフラン（４−ｊ
　）　Ｋｌｌ濁する。第６級ブチルジフェニルシリルク
ロライド（２ＣＬ１μｊ、７ａ６　ミリモル）を室温で
加える。 ３０分の攪拌後に、トリエチルアミン（５５緘３９．３
ミリモル）および８８３級ブチルジフェニルシリルクロ
２イドの他のｉｋ（１０μ）、３９ｊｔリモル〉を加え
る。３０分以内に沈殿が完全Ｋｆｌ！解する。溶液を濃
縮しそして残留物を溶離剤としてシクａヘキサン−酢酸
エチル混合物を使用してシリカゲル上でクロ！トゲラフ
イー処理して無色の油（３０ｑ、６４噂）を得る。 υｖＣＣＨＣＩｓ”）’ａ＊ｘ　Ａ３１ｎｍＩＲ（ｃＨ
２ｃ７２）νｗａｘ　１７９０−、　１７１　ＣＪｅｍ
−’ＮＭＲ（ａｐｏｊ３）δｐｐｍα０７および［１０
８（ＡＨ，２個の―）α８８（９Ｈ，５） ｔｌｏ（９Ｈ，５） ｔ２４（３Ｈ，ａ、Ｊ−６，ＤＨｓｉ）五５０（ＩＨ，
ｔ、α２０と交換） Ａ７７（１Ｈ，ｄａ、、Ｔ−１５および５．０Ｈｚ）４
．２４（ＩＨ，ｍ） ４．４２（２Ｈ，ａ、ｐ２ｏと交換後シングル）５Ａ６
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１５Ｈｍ） ７．２〜７．８（ＩＯＨ，ｍ） 内　２８ 第３級ブチルジフェニルシリル（５Ｒ，６Ｂ）−６−（
１（ＰＪ−嬉５級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル）−チオメチル−はネムー３−カルボキシレー
ト 乾燥テトラヒドロフラン（４−５ｓｖ）中の第３級ブチ
ルジフェニルシリル（５Ｒ，６８）　−６−（１（８）
−一第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−
ヒドロキシメチル−４ネム−６−カルボキシレート（４
７■、７ａ６ミリモル）の水冷溶液にトリエチルアミン
（１１μＪ、７ａ６ミリモル）およびメタンスルホニル
クロライド（＆１μ）。 ７ａ６ミ！Ｊモル）を加える。溶液な０℃で１０分攪拌
しそれから１−メチル−５−メルカプト−１，２，３，
４−テトラゾールナトリウム塩２水化物（２７，４ｇ＃
、１５７．２ミリモル）を一度に加える。得られた混合
物を０℃で７５分攪拌する。溶剤の蒸発後得られ九残Ｍ
物ｔカラムクロｉトゲラフイー（シリカゲルカラム、溶
離剤としてシクロヘキサ／／酢酸エチル混合物を使用）
によってｎＩ製して白色のホーム状物（３４キ、６０チ
ンとして標記化合物を得る。 Ｕｖ（ＣＨＣｊ＋ｓ）’ｗａｘ　　Ａ３８ｎｍこの生成
物は、次の工Ｓ＜二重税シリル化）に対して直接使用す
る。 両　２９ ナトリウム（ＳＲ，６Ｂ）　−６−（１（８）−ヒドロ
キシエチル）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）−チオメチル〜はネムー６一カ
ルボキシレート テトラヒドロフラン（１５ｄ）中の第３級ブチルシフ　
エニｋ　’／リル（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（ｑ−＠
　３級ブチルジメチルシリルオキ７エチル、）−２−（
１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
）−チオメチル−ベネム−６−カルボン酸（３４キ、［
１０４９ミリモル）の溶液を、５０ｇ６水性酢酸（ｉｏ
ｖ）で処理する。混合物を室温で２０時間攪拌しそして
それから真空蒸発乾個する。残留物を氷冷した蒸留水（
１ｄ）Ｋとシそして攪拌下で重炭酸ナトリウムを加えて
ｐＨ７，５にする。 溶液を酢酸エチルで洗浄しそしてそれから逆相カラム（
ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ、ＲＰ−１８Ｍ＠ｒｃｋ）に通し
て無定形の固体（４ｑ、２２％）として標記化合物な得
る。 例　　３０ アセトキシメチル（ｓＲ，６ａ）　−６−Ｃ１（ＲＪ−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−（１
−メチル−１，２，３，４−ナト２ゾールー５−イル）
−チオメチル−はネムー６−カルボキシレートジエチル
アゾジカルボキシレート（２１６μ！１１１３７ミリモ
ル）を、０℃のテトラヒドロフラン（［Ｌ５ｓｔｊ）中
のトリフェニルホスフィン（３６キ、ｃＬ１３７ミｌＪ
モル）の攪拌溶液に加える。 混合物を０℃で３０分攪拌しそれから０℃のテトラヒド
ロ７ラン（２ｄ）中のアセトキンメチｈ　（ＳＲ，６１
３）　−６−ＣＩ（Ｒ）−＠　５級プ５−にジメチルシ
リルオキシエチル〕−２−ヒドロキシメチル−２−’ネ
ムー３−カルボ￥シレート（５９ｓｙ。 α１３７ンリモル）および１−メチル−５−メルカプト
−１，２，３，４−テトラゾールナトリウム塩（１Ｈ９
ｇＩｔ！、（Ｎ３７ｊリモル）の溶液に加える。 混合物を０℃で１５分攪拌する。 得られた溶液を減圧濃縮しそしてそれから力２ムクロマ
トグラフィー処！！（シリカゲル、溶離剤としてヘキサ
ン／酢酸エチル混合物を使用）Ｋよって′ｌ′ＩＩ製し
て白色の泡状物（３８岬、５８噂）として標記化合物を
得る。 ｖｖ（ｃＨｃｊｌ）λ、ＨＢｚ　３３５ｎｍ工Ｒ（ｃＨ
ａ１５）νｗａｘ　１７８５．１７６０％１７２０３−
’ｎＭａ（ｃＤｏ１３）δｐｐｍ　［１０５（６Ｈ，１
）α８７（９Ｈ，５） ＋１９（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，ＯＨｇ） ２．１８（３Ｈ，５） ５４Ｂ（１Ｈ，ｄｄ、；Ｊ−２Ｂおよび４．０Ｈｚ）瓜
９２（３Ｈ，す ４ｊ１（ＩＨ，り ４７２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１４５Ｈｚ、内部線の分離
■１５Ｈｚ） ５５４　（Ｉ　Ｈ、＋１．　！−２ｆＪＦｉｚ　）４）
、９２（２Ｈ，ム”ｉ　＋　Ｘ−６，０Ｈｚ　、内部線
の分離二１Ｈ１） 例　　３１ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｂ）　−ｂ　−（１（８
）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
〕−２−アセトキシメチル−はネムー３−カルボキシレ
ート 乾燥ＣＨ２０Ｊ２　（５ｘｉ　）中のｐ−ニトロベンジ
ル（ＳＲ，６Ｂ）　−６〜〔１（８）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−２−ヒドロキシ
メチル−はネムー６−カルボキシレー）　（３５０町、
ＣＬ５８ミリモル）の溶液を連続的にビリジ／（１４０
１りおよび酢酸無水物（８０１１Ｆ）で処理し、それか
ら基塩で６時間攪拌する。＆合物を水性ＮａＨＯＯ３（
３Ｘ　ｓ＊）および水（Ｉ　Ｘ　５ｄ）で洗浄する。乾
燥ＣＮｈ２８０ａ　）　した有機相を蒸発しそして油状
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理（溶離剤−
シクロヘキテン／酢酸エチル）によって１７１１製して
シロップ（２００１９）として標記生成物を得る。 ＵＶ（ＫｔＯＨ９５％）λｗａｘ　２６５および３２１
ｎｍ工Ｒ（ＣＨＣｊ５）νＪＺＩＩＬ！　１７９５．　
１７５０．　１７１５．　１６１０および１５８５ｔｓ
−’ ＮＭＲ（ＯＤＣｊ３）ＪＰ’Ｐ！ｎ　＋５０（３Ｈ，ｄ
、Ｊ−７Ｈｇ）２．１１（３Ｈ，ｓ） ４刀１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１８および７．５Ｈｚ）α
１１および５．５０（２Ｈ，ムＢｑの中心、Ｊ−１４Ｂ
ｇ） ５．１５（１Ｈ，ｍ） ５．２４および５．３８（２Ｈ，ＡＢ（Ｌの中心、Ｊ１
１！１２ＨＩＷ） ’ｄＢｃ２Ｈ，ａ） ５．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝Ｌ８Ｈｚ） ７．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６４（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ） α２２（４Ｈ，ｄ、２個の二重”　＋　Ｊ−８Ｈ２）例
　　６２ ナトリウム（ＳＲ，６Ｂ）　−６−（１（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−２−アセトキシメチルーベネム−６一カ
ルボキシレート ５慢Ｐ改１０（［１８ｐ）を、重炭酸ナトリウム（１０
０１ＩＦ）を含有する酢酸エチル（２０ｍ）および水（
２０ｄ）の混合物中のｐ−ニトロベンジル（５ＲＩ６５
＋）　−６−（１（８）−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−２−アセトキシメチル−Ｒネ
ム−３−カルボキシレート（８５０キ）の溶液に加える
。混合物を大気圧で１時間水素添加する。それから触媒
のａＩ２の量ＣＱ、４ｐ）を加えそして水素添加を更に
３０分実施する。混合物を濾過し、水性相を酢酸エチル
で洗浄し、室温で真！２！識縮しそしてそれからＳｍ剤
として水を使用する逆相カラムに通す。このようにして
、標記化合物が無定形の固体（２５０ＩＰ）として得ら
れる。 ０１１Ｈ１２ＮＯ４８ＮＩＬ−Ｈ２Ｏに対する元素分析
値：０−　　　　　Ｈチ　　　　Ｎｆｉ 計算値：　４ＣＬ３６　　４．３１　　４２７実験値：
４α６２　　４．１４　　４．２９ＮＭＲ（Ｄ２０）　
ａｐｐ鳳ｔ３１（３Ｈ，ｌ、Ｊ４幼Ｈｍ）２：＋４　（
５Ｂ　、　ａ　） ５．９４（ＩＨ，ａａ、Ｊ−ｔ４および６．４Ｈｚ）４
、ｉ’６（ＩＪｍ） ５２８（２Ｈ，ム”Ｑ　ｅ　Ｊ”１４．４Ｈｚ　、内部
線の分離＝１７．６Ｈｚ） シ８（［、＋１．Ｊ躍１４Ｈｇ） 例　　３３ ナトリウム（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（８）−にドロ
キシエチル）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）−チオメチルーハネムー３−カ
ルボキシレート 乾燥アセトニトリルＣ１ｄン中のナトリウム（５Ｒ，６
８）　−６−（１は代ドロキシエチル〕−２−アセトキ
シメチル−堅ネムー３−カルボキシレート（１０キ、［
、Ｌ０３２ミリモル）の溶液を無水の１−メチル−５−
メルカプト−１，２，！、４−テトラｌ−ル（４５キ、
ａ０４ミリモル）そして次いで酢酸（Ｌ８μｌ、α０５
２ミリ七ル）で［１する。混合物を９０分Ｒ流し、それ
から真空願発し、蒸補水を（と多、ＮａＨＯＯ３でＰＨ
ス５ＫＬ、そして溶離剤として水を使用して逆相カラム
上で２回分嗣゛する。 顧記生成物ンぎ有゛する〕２クシヨンを凍結乾録して嶺
記生成物１５キ（１２１Ｇ）を得る。これは例１５から
得られた試料と同じ分光学的性Ｘを示す。かなシ大量の
２−ア七トキシメチルーベネム出発纏質が生成物後の７
ラクシヨンにおいて回収される。 例　６４ ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ，６Ｂ）　−６−［１（６）
−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル］
−２−ア七トアセトキシメチル〜ベネム−３−カルボキ
シレート 乾燥ＣＨ２Ｃｌ１２　（５＋＋＋Ｊ）中のｐ−ニトロベ
ンジル（５Ｒ，６Ｂ）−６−（１（８）−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−２−ヒドロキ
シメチルーイネムー３−カルボキシレート（４２０キ、
（１７ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（α０５ｄ
。 ０６５ミリモル）およびジクテン（α０２．ｗＪ％Ｌ５
＜リモルを連続的に加える。室温で１時間攪拌し九ｍＫ
、溶液を真空蒸発して褐色の油を得、これを酢酸エチル
にとシそして水で洗浄する。 有機層を分離踵無水のＮａ２８０４で乾燥しそして再び
真空蒸発する。油状残留物を溶離剤としてシクロヘキサ
ン−酢酸エチル混合物を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理する。 そのようにして、標記生成物は無色の油（２６０キ、５
５ｓ）として得られる。 ＵＶ（ｃＨｃＪｌ）λｗａｘ　２６５％　３１７Ｑｍ工
Ｒ（ｃＨｃＪｌ）νｗａｘ　　１７９５．　　１７５Ｑ
、　　　１７２Ｑ、　　　１６０５゜１５８００１１−
　’ ＮＭＲ（ＯＤＯｊ３）Ｊｐｐｍ　ｔ５２（３Ｈ，ｄ、Ｊ
−ｕＨｇ）υ１（３Ｈ，ｓ） 易９（２Ｊｓ） ４、ｏ６（ＩＨ，ａａ、Ｊ■２および凸Ｅｘ）５．０４
”＞、７０（ＥＨ，ｍ） 話１（２Ｈ，ｓ） ５．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｇ） ７．５５（２Ｈ，ａ、Ｊ冨８Ｈす Ｚ６４（２Ｈ，ａ、Ｊ−８Ｈｚ） α２０（４Ｈ，２個の二重ｄ、Ｊ−８Ｈｇ）例　　３５ ナトリウム（ＳＲ，６Ｂ）　−６−ＣＩ（８）−ヒドロ
キシエチルクー２−フセトアセトキシメチルーＲネムー
３−カルボキシレート ６−１１エチル（１”０ＬＪ）中のｐ−ニトロベンジル
（５Ｒ，６Ｂ＞　−６−（１（６）−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕−２−アセトアセト
キシメチル−ベネム−６−カルボキシレート（２５０キ
）の溶液に重炭酸ナトリウムの水溶液（１〇−中３　Ｃ
Ｌ９１％ｌ）および５％Ｐｄ１０（２００１ｙ）を加え
る。得られた混合物を大気圧で１時間水素添加する。こ
の時間の後に更に触媒（１００１Ｆ）を加えそして反応
を水素がもはや吸収されなくなるまで実施する。触媒な
Ｐ遇し、水性相を分離しそして酢酸エチルで洗浄する。 有機相を捨てそして水性相を真空蒸発する。 残留物を溶離剤として水を使用して逆相カラムに通して
精製する。水溶液を蒸発して無定形の固体（４０キ）と
して標記生成物を得る。 ａｙ（ｘｔｏａ　９５％）λｗａｘ　２６０ｎ！！１（
１４６３０）、ＡＯ５ｎｍ（４８９０）ＮＭＲ（Ｄ２０
）Ｊｐｐ＋ｎ　’Ｌ２９（３Ｈ，ｄ、ｆｆ−６３Ｈｚ）
２．３２（３Ｈ，５） ｉ９２（ＩＨ，１４，Ｊ＝ｔ５．６Ｊ）Ｈｇ）４．２４
（ＩＨ，！１） ５ｈ、１５”１５３（２ＪＡＢｑの中心、Ｊ−１５Ｈｚ
）５Ａ５（ＩＨ，ｄ、Ｈ−１，５Ｈｚ） 例　　３６ ナトリウム（ＳＲ，ｌ）　−６−（１（８）−ヒドロキ
シエチル）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）−チオメチル−ベネム−６−カル
ボキシレート １−メチル−５−メルカプト−１，２，３，４−テトラ
ゾールナトリウム塩２水化物（４５岬、ａ３ミリモル）
をナトリウム（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（８）−ヒド
ロキシエチルクー２−アセトアセトキシメチル−ベネム
−３−カルホキシレー）（３５１１ｐ、ａ１ミリモル）
の緩衝化（ｐＨ６，８）された水溶液に加える。溶液を
窒素下に５２℃で３０分加熱して未反応出晃物質および
獣記住成物の粗製混合物を得、これを溶１Ｉｌｌ剤とし
て水を使用して逆相カラム（ＬｉＣｈｒｏｐｒ＠ｐ、Ｒ
Ｐ−１８Ｍ＠ｒｃｋ）上で分別する。 例　　３７ ｐ−二）　ｏヘン；ル（５Ｒ，６８）　−６−（ＩＣＲ
）−ｐ　−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル−２−（１−（２−アミノカルボニルエチル）−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イルシーチオメチル−
はネムー３−カルボキシレート乾燥ＴＨＦ（５ｄ）中の
ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ９６Ｅｌ）　−６−（１（刊
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−２−メシロオキンメチルー２−ベネム−３−カルホキ
フレート（３８キ、（１０６ミリモル）の溶液に１−（
２−アミノカルボニルエチル）−５−メルカプトテトラ
ゾールトリエチルアンモニウム塩（８０９、α３ミリモ
ル）を室温で加える。３０分後に反応混合物を真空蒸発
する。残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチ
ル混合物を使用してシリカゲ゛ル上でクロマトグラフィ
ー処理してンσツブとして標記化合物を得る。 ＵＶ（ＯＨＣ１５）λ、、Ｘ２６６および３３２ｎｆｆ
ｌ工ａ（ｃａｃＪ５）νｍａｘ　３５０Ｑ、　３４００
．１７９５．１７５０．１７１０〜１６９５％１６０５
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＯＤＯ／　＠　）δｐｐｍ　Ｌ４７（
３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｇ）２７（２Ｈ，ｔ、Ｊｍ７ｎｇ） ３Ｊ３（ＩＨ，ａｄ、Ｊ−２および５．５Ｈｚ）４３〜
Ｓ、０　（４Ｈ、ｍ） ５．２（ＩＨ，ｍ） ５．２５（２Ｈ，ｓ） ５．３（２Ｈ，ムＢｑの中心） ５．６２（ＩＨ，ｄ、、ｌｒ露２ＨＩ　）７．５および
１８１（それぞれ７Ｈ，（１，Ｊ−８Ｈｚ）ａｏ（４Ｈ
，２個）二重６　、　Ｊｓｗ８Ｈｚ　）Ｍ８（ＦＤ）ｍ
／・７１４（Ｍ”）　０２ａＨｚａＮ＠０１１Ｅ１２に
対する計算値：Ｍ７１４ 例　　３８ ナトリウム（ＳＲ，６Ｂ）　−６−（１（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル）−２−（１−（２−アミノカルボニルエチ
ル）　−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルシー
チオメチル−はネムー５−カルボキシレートυＬＩＬＪ
ＮＩ ア竜トニトリル（５ｄ）中のｐ−ニトロベンジル（ＳＲ
，６Ｂ）　−６−（１（刊−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）　−２−（１−（２−アミノ
カルボニルエチル）　−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イルシーチオメチル−はネムー６−カルボキシレ
ー）　（１００１ｖ、［１１４ミリモル）の溶液を蒸留
水（４２ｍ）中のＮＩｋ２８２０４　（７３ｓｙ、ｃＬ
４２ミリモル）およびＮａＨＯＯ３の溶液で処理する。 混合物をＴＬＯで監視しながら室温で攪拌する。 反応がほとんど完了し九ときに溶剤を真空蒸発し、水溶
液を酢酸エチルで洗浄しそして逆相カラムに通して標記
化合物を得る。 ＴＩＶ（Ｈ２Ｏ）λ３１５ｎｍ エバＫＢｒ）ν３４００．１７７０および１６９５およ
び１６１０ｃｒｓ−’Ｍ８（ＦＤ）ｍ／ｅ　（遊離酸）
　４００（Ｍ”）０１ｇＨ１６Ｎ６０ｓＳ２　に対する
計算値Ｍ４００ 同様に操作することＫよって、ナトリウム（５Ｒ，６Ｂ
）　−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−２−（１
−（２−アミノカルボニルメチル）−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル〕−チオメｆｋ−ベネム−６−
カルボキシレートが得られる。 例　　３９ ナトリウム（５Ｒ，６８）　−６−（１（８）−ヒドロ
キシエチル）−２−（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）−チオメチル−ばネムー３−カル
ボキシレーート 第３級ブチルジフェニルシリルクロライド（α１ｄ）を
無水のテトラヒドロ７ラン中のナトリウム（ＳＲ，６Ｂ
）　−６−［１（３）−ヒドロキシエチル］−２−ヒド
ロキシメチル−はネムー３−カルボキシレー）（１００
Ｉｖ）の懸濁液に加える。室温で２時間攪拌し九後に、
未溶解の物質をＦ別しそして一３０℃に冷却したＦ液を
メタンスルホニルクロ２イド（α０３−）次いで３０分
後にテトラヒドロ７ラン中の５−メチル−２−メルカプ
）　−１，３，４−チアジアゾールナトリウム塩（６０
■）で処理する。 混合物を一夜−３０℃に保持しそれから真空蒸発し、１
ｅｔｏムＣと水との間に分配しそして有機相を再び蒸発
して標記生成物の粗製の第３級プチルシフェニルシリル
エステルヲ得ル。Ｎ１４に記載し九ような水性酢酸によ
る脱シリル化および精製によって電絡生成物が無定形の
固体として得られる。 ａｙ（ａｇｏ）λｍａｚ　３１４ｎＸ１１ＮＭＲ（Ｄ２
０）δｐＥ）ｍ　１３７（３Ｈ，ｄ）２．７７（５Ｈ，
ａ） 五８７（ＩＨ，ｄｄ） ４ｉ０（ＩＨ，ｍ） ４．６２　（２Ｈ、ＡＢｑ　） ５．６２（ＩＨ瓜） 例　　４０ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（８）
−とドロキシエチル）−２−（１−（２−シアノエチル
）　−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル〕−チ
オメチルーイネム−６−カルボキシレートｐ−ニトロベ
ンジル（ＳＲ，６Ｂ）　−６−（１（■−ヒドロキシエ
チル〕−２−ヒドロキシメチル−ペネム−３−カルホキ
シレー１−（３７キ、０１ミリモル）を乾燥ジクロロメ
タン（１ｄ）中のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（３５μ！、０２ミリモル）の攪拌溶液に加える。次に
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２５μ７．［１
１５４９モル）を加え、混合物を室温で２０分攪拌し、
水浴中で冷却しそして更にジインプロピルエチルアミン
（２６μ／、ＣＬ１５ミリモル）次いですぐに５−メル
カプト−１−（２−シアノエチル）−１，２，３，４−
テトラゾール（２３ｑ、　［１１５よリモル）で処理す
るつ０℃で２時間後に、酢酸エチル（１０ｄ）を加えそ
して得られ九溶液を順次に水、拘ｍ酸の５慢水溶液およ
び重炭酸すｈ　リウムの５％水溶液で洗浄する。有機層
をＮａ２ＳＯ２上で乾燥し、真空濃縮しそして残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー処Ｊ！（酢酸エチル−シ
クロヘキサン混合物）Ｋよって分別して泡状物として標
記化金物（３５ｑ、６８％）を得る。 工Ｒ（ｃａｃｚｇ）νｍａｘ　２２４０．　１７９５％
１７５５．　１７１０ｍ−’ＮＭＲ（ＯＤＣｊ３）δＩ
）Ｉ）ｍ　ｔ３７（５Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）６、シ０（
２Ｈ，ｔ、Ｊ暉７Ｈｇ） ３．７７（１ａ、ａａ、Ｊ−２および６Ｈｚ）４．３０
（１Ｈ，の） ４．６２　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ−７Ｈｚ　）４．８（２
Ｈ，ムＢｑ、Ｊ−１５Ｈｚ）５．３０（４Ｈ，ｇ＋ＡＢ
ｑ） ５Ａ５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ） １６およびａ２３（それぞれ２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝１３Ｈｚ） 例　　４１ ナトリウム（５Ｒ，６８）　−６−（１（■−とドロキ
シエチル）−２−［：１−（２−シアノメチル）−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イルクーチオメチル−
（ネムー３−カルボキシレート テトラヒドロフラン（１５，ｄ）に溶解したｐ−二トロ
ベンジル（５Ｒ，６Ｓ）　−６″″（１（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル）−２−（１−（２−シアンエチル）−１，
２，３，４−ナト２ゾールー５−イル〕−チオ）　チル
−ハネムー３−カルボキシレー）（３５〜、ｆ１０６８
ミ！Ｊモル）をはげしい攪拌下で１Ｍ水性ＮＨ４Ｃｌ　
（１５ｍ）　オ！び鉄粉（ａｌ　９　）で処理する。 ３０分後に、Ｐ液を真空蒸発しそして溶離剤として水を
使用して逆相カラムに通しそれによって県記生成物に相
当する遊離酸１２キ（４５チ）を得る。 ＭＳ　（ＦＤ）ｍ／ｅ３８２　（Ｍ”）　（０１３Ｈ１
ａＮ６０４Ｂｚに対する計算値：　Ｍ２Ｂ５） 遊離酸を１モル当量の重炭酸ナトリウムで処理しそして
凍結乾燥することによって相当する塩（ＵＶ（Ｈ２Ｏ）
　ａｍａｘ３１５ｎｍ、ｌを得る。 同様に操作することによって、ナトリウム（ＳＲ，６８
）−６−（１（８）−ヒドロキシエチル）　−２−（’
１−（２−シアノメチル）　−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル〕−チオメチルーイネムー３−カルボ
キシレートが得られる。 例　　４２ （５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（８）−ヒドロキシエチル
〕−２−（５−カルボキシメチルチオ−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）−チオメチルーイネムー３−
カルボン酸ジナトリウム塩 無水のテトラヒドロ７ラン中の２−メルカプト−５−カ
ルボキシメチルチオ−１，３，４−チアジアゾール（４
ｔ６１ｖ、０２ミリモル）およびトリエチルアミン（５
６１１１，１４ミリモル）の溶液を一６０℃でアルゴン
下で同じ溶剤中の＠３級ブチルジフェニルシリル（５Ｒ
，６Ｓ）　−６−Ｃ１（８）−ヒドロキシエチルツー２
−メタンスルホニルオキシメチル−はネムー３−カルボ
キシレート（８５ｐ、　ｕｉ　５　ミ！ｊモルの溶液に
加える。−３０℃で５時間攪拌した後、反応混合物を真
空ａｍし、酢酸エチルにとルセして水で抽出する。 有機相を捨て、水性層を酢酸で酸性にしそして新しい酢
酸エチルで２回抽出する。この抽出液を乾燥（Ｎ＊ｘＢ
Ｏａ　）　Ｌ、、濃縮し、ＴＨＰ　（３ｍ　）にとシ、
そして３５％水性酢酸と共に２時間攪拌する。反応混合
物を高真空下で濃縮し、ＮａＨ（！Ｏ。 の飽和溶液で処理してＰＨ７，５にしそして溶離剤とし
て水を使用して逆相カラムによって分別して標記化合物
（２２１１ｖ、３２％）　を４．６゜ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λ
ｍａｚ　３１４Ｑｍ ＮＭＲ（Ｄ２０）Ｊｐｐｍ　ｔ２５（５Ｈ，ｄ）３．８
５（ＩＨ，ｄａ、Ｊ−ｔ５および６Ｈｚ）３．９７（２
Ｈ，＃） ４．２（ＩＪｍ） ４５５（２Ｈ，＃） ５．５７（［、ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ） 同様に操作することによって（ＳＲ，６Ｂ）　−６−〔
１（８）−ヒドロキシエチル）−２−（５−カルボキシ
メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チ
オメチル−ペネム−３−カルボン酸ジナトリウム塩が得
られる。 ナトリウム（５Ｒ，６８）　−６−Ｃ１斡）−ヒドロキ
シエチル）　−２−（Ｉ　Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−５−（ル）−テオメチルーハネムー３−カルボキシ
レート ナトリウム（５Ｒ，６８）　−６−ＣＩ（８）−ヒドロ
キシエチル〕−２−ヒドロキシメチルーハネムー３−カ
ルボキシレート（８０ｑｓ　　α３ミリモル）を順次に
例１４に記載した実験操作方法によって第３級ブチルジ
フェニルシリルクロライド（７８ＡＪり、トリエチルア
ミン（４２μ２）、メタンスルホニルクロライド（２４
μＱ）そして最後にＩＥ［−５−メルカプト−１，２，
３−）リアゾールナトリウム塩（４３ｗＩｇ、１：１５
ミリモル）で処理する。 そのようにして得られた標記生成物のシリルエステルを
酢酸／水で直接開裂し、水性ＮａＨＯ０５による処理お
よびＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ、ＲＰ−１８カラムによる精
製後、所望のナトリウム塩（４９ｗｇ、４７％）を得る
。 ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｗ　　３１４Ｑｍ）Ｒ（ＩＣＢｒ
）νｍａｘ　　５４２０．１７７Ｑ、　１６１０ＱＩＩ
−’ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ（遊離酸）　　５２８（Ｍ”）
（（！１１Ｈ１２Ｎ４０４８２　Ｋ対する計算値Ｍ５２
８）例　　４４ アセトキシメチル（５Ｒ，６８）　−６−（１（ａ）−
ヒドロキシエチル）−２−［１−（２−＞メチルアミノ
エチル）　−１，２，５，４−テトラゾール−５−イル
ツーチオメチル−はネムー６−カルボキシレート トリエチルアミン（４２μ？、α３ミリモル）およびメ
タンスルホニルクロライド（１７μｆｉ、０．２２ミリ
モル）を順次にジクロロメタン（４−）およびテトラヒ
ドロフラン（１−）の混合物中のアセトキシメチル（Ｓ
Ｒ，６Ｓ”）　−６−Ｃ１幹）−ヒドロキシエチルツー
２−ヒドロキシメチル−はネムー３−カルボキシレート
（６０Ｐｑ１　ｃＬ２ミリモル）冷（６）溶液に加える
。出発物質が消失（ＴＬＯ）したときに、溶液を水性Ｎ
ａＨＯＯ５で洗滌しそれから水で洗滌し、乾燥しそして
蒸発する。残留物を酢酸エチル（５−）に溶解し、−３
０℃に冷却しそしてテトラヒドロフラン（１−）中の５
−メルカプト−１−（２−ジメチルアミノエチル）　−
１，２，３，４−テトラゾール塩酸塩（６３〜、０．３
ミリモル）およびトリエチルアミン（８４μｎ％０．６
ミリモル）の溶液で処理する。混合物を一２０℃で一夜
攪拌し、室温く加温し、水で洗滌し、乾燥（Ｎａ２８０
４）しそして蒸発して残留物を得る。これを逆相クロマ
トグラフィー処理（溶離剤としてアセトニトリル−水混
合物を使用）Ｋよって精製する。 このようにして標記生成物を砕けやすい泡状物（５８キ
、６１チ）として得る。 ＵＶ（ＩＣｔＯＨ）２ｍ１ＬＸ　　　　５５５ｍｍ工Ｒ
（ヌジョール）躇ａ、ｘ　　　１７８５，１７６０，１
７２０３−’ＮＭＲ（ＫｔＯＨ−ｄ４）２９９ｍ　　１
４５（５Ｈ，ｄ、Ｊ−ｄ−５Ｈｚ）２．９（６Ｈ，ｓ） 五６５（５Ｈ，ｔ＋ａｄ） ４．１０（ＩＨ，ｍ） ４．７　（５Ｈ，ｔ＋ムＢｑ） ５．５５　（Ｉ　Ｈ，６、Ｊ−ｔ５Ｈｚ　）５．９　（
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−６，ｏＨａ）例　　４５ ＜　ｓＲ，６ｓ　＞　−６−ＣＩ　（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−２−（１−カルボキシメチル−１，２，５，
４−テトラゾール−５−イル）−チオメチル−ベネム−
３−カルボン酸ジナトリウム塩 例１４に記載した実験操作方法によって、ナトリウム（
ＳＲ，６８’）　−６−Ｃ１眞）−ヒドロキシエチルヨ
ー２−ヒドロキシメチルーハネムー３−カルボキシレー
ト（１００〜、０．５７ミリモル）を順次に鄭６級ブチ
ルジフェニルシリルクロライドでエステル化し、メタル
化し、ジイソプロピルエチルアミン（ＣＬ１４ｄ％　０
．８ミリモル）の存在下において１−カルボキシメチル
−１，２，ろ、４−テトラゾール−５−チオール（６４
Ｎｇ、０．４ミリモル）と反応せしめそしてシリルエス
テルを最後にＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−ＡｃＯＨの混合物によっ
て加水分解する。処理しそして逆相カラムによる精製に
よって標記化合物（４０■、２５チ）を得る。 ａｙ（ａ２０）λｍａｗ　　５１５ｍｍＮＭＲ（Ｄ２０
）６９９ｍ１２　Ｂ　（３Ｈ＋　ｄｒ　＆５Ｈｚ　）ｉ
８５（ＩＨ，ｄａ、Ｊ−１，４および６．５Ｈｚ　）４
．２　（ｉｌ（、ｍ） ４．４　（２Ｈ，ＡＢｑ） ５．５　（２Ｈ，ｓ） ５．６０（１Ｈ，ｄ、Ｊ−１４Ｈｇ） 例　　４６ （５Ｒ，６８）　−６−Ｃ１斡）−ヒドロキシエチル〕
−２−（１−（２−カルボキシエチル）　−１，２，３
，４−テトラゾール−５−イル〕−チオメチル−はネム
ー３−カルボン酸ジナトリウム塩 ５−メルカプト−１−（２−カルボキシエチル）　−１
，２，３，４−テトラゾールを５−メルカプト−１−カ
ルボキシメチル−１，２，３，４−テトラゾールの代り
に使用した場合、前記例に記載した方法は標記化合物を
与える。 Ｕｖ（Ｈ２Ｏ）λｍａｔ　　５１５ｍｍＮＭＲ（Ｄ２０
）２９９ｍ　ｔ５　（５Ｈ，４）２Ｊ３５（２ａ、ｔ） 五９　（ＩＨ，ａｄ） ４．２　（ＩＪｍ） ４．４　（４Ｈ，ｍ） ５．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）ＭＳ（ＦＤ）ｍ
／ｅ　（遊離酸）４０１（Ｍａｌ：！１５Ｈ１５Ｎ５０
６Ｂ２に対す石計算値Ｍ４０１例　　４７ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｂ　）　−６−［１（２
）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
］−２−（１−ピリジニウム）−メチル−はネムー３−
カルボキシレートクロライド乾燥ＤＭＦ’　（α２ｍ）
中のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｂ　）−６−Ｃ１但
）−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−
２−クロロメチル−はネムー３−カルポキシレー）（５
８ｑ。 Ｉ１１ミリモル）の溶液を沃化カリウム（α８ｑ）およ
びピリジン（０，１ｍ）で処理する。混合物を室温で４
０時間攪拌する。エチルエーテルを攪拌しながら加えて
褐色がかった粉末を沈殿させ、これを集め、エーテルで
洗滌しそして逆相カラム（溶離剤としてアセトニトリル
−水を使用）Ｋよって精製して標記生成物を得る。 ａｙ（ｍｔｏａ）λｗａｘ　２６４．３３０ｍ−１工Ｒ
（ＫＢｒ）νｍａｗ　　１７９５．１７５Ｑ、　１７１
０ｍ−’例　　４８ （５ｘ、６ｓ　）　−６−（１（６）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（４−カルバモイル−１−ピリジニウム）−
メチル−はネムー３−カルボギシレート乾燥テトラヒト
四フラン中のナトリウム（５Ｒ，６Ｂ）−６−（１幹）
−ヒドロ中シェチルフー２−ヒドロキシメチル−はネム
ー３−カルボキシレート（１００ｑ、ＣＬ！１７ミリモ
ル）の懸濁液を第３級ブチル：）フェニルシリルクロラ
イ）’（９６μＦ、０．３７ミリモル）と共に室温で２
時間攪拌するっ未溶剤の物質ｔＦ別しそしてＰ液を一２
０℃でトリフルオロ・メタンスルホン酸無水物（６７μ
Ｌ１α４ミリモル）およびトリエチルアミン（５５μＬ
。 ０．４ミリモル）で処理する。３０分後に、無水ＤＭＦ
中のニコチンアミド（４９ＩＩｖ％　　１４ミリモル）
の溶液を滴加しそして得られ要理合物を室温で一夜攪拌
する。酢酸エチル（１０ｄ）および飽和Ｎａａｊ２水溶
液（５−）を加える。有機層を分離し、再び塩水で洗滌
し、乾燥（Ｎａ２８０４）Ｌそしてそれから１８クラウ
ン−６（５ｓｖ）および無水の［７（１０■）を含有す
る乾燥’ｒｌ（Ｆ中で２時間攪拌する。混合物を蒸発し
て小容量となしそして残留物をエチルエーテルと共にす
抄つぶす。 固体を集め、蒸留水圧溶解しそして溶離剤として水を使
用して逆相カラム上で精製して標記生成物を得る。 ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ　１３０（３Ｈ，ｄ、Ｊ”６
５Ｈｚ）＆９０（ＩＨ，ｄａ、、７−１．４およびＡ５
Ｈｚ）４２２（ＩＨ，ｍ） シ改只込６（２Ｈ，ムＢｑ） ５．６０（ＩＨ，ｌ、Ｊ＝１４Ｈｚ） ＆３）４０８（４Ｈ，ｍ） 例　　４９ （５Ｒ，６８）　−６−Ｃ１（へ）−ヒドロキシエチル
〕−２−（１−スルホメチル−１，２，５，４−テトラ
ゾール−５−イル）−チオメチル−Ａネムー３−カルボ
ン酸ジナトリウム塩 乾燥ＴＨＦ中のナトリウム（ＳＲ，６８）　−６−［１
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−２−ヒドロキシメチル−
ベネム−カルボキシレート（８０■、α３ミリモル）を
第５級プチルジフェニルシリルクロライド（７８μ２）
と共に２時間攪拌する。 不溶性物質ｔＦ別し、ろ液を一５０℃に冷却し、ＮＫｔ
３（４２μ２）およびメタンスルホニルクロライド（２
５μＬ）で処理しそして一２０℃で更に１０分攪拌する
。この時間の後に、１−スルホメチル−１，２，３，４
−テトラゾール−５−チオールジナトリウム塩（７２ｑ
　ｓ　α３ミリモル）を少量ずつ添加する。混合物を一
２０℃で６時間攪拌しそれから真空蒸発しそしてエーテ
ルと共にすりつぶす。集めた固体をＴＨＩＦ　、水およ
び酢酸（２：２：１）の混合物にとり、室温で２時間攪
拌し、２ｔｓ水性ＮａＨＯＯ５溶液で処理し、酢酸エチ
ルで洗滌しそしてそれから逆相カラムを通して標記生成
物を得る。 ＵＶ（Ｈ２Ｏ）’ｍａｘ　　５１５ｎｍ１（ＫＢｒ）シ
ｍ、ｘ５４００．１７７０および１６１０　ｙｍ−’同
様に操作することによって（ＳＲ，６Ｂ　）　−６−［
１に）−とドロキシエチル］−２−（１−スルホエチル
−１，２，５，４−テトラゾール−５−イル）−チオメ
チルーイネムー３−カルボン酸ジナトリウム塩ｔ−製造
する。 水性）ｉａＨＯ０３Ｋよる最終処理を省略することによ
って相当する遊離酸である（　５Ｒ，６８）　−６−〔
１（へ）−ヒドロキシエチル）−２−（１−スルホメチ
ル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオ
メチル−はネ五−６−カルボン酸ＥＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｓ
　４２５（Ｍ”）、Ｃ１１Ｔｉ１ｓＮｓＯ７Ｂ３に対す
る計算値Ｍ４２！ｌ　〕および（５Ｒ，６Ｂ　）　−６
−ＣＩ（６）−ヒドロキシエチル）−２−（１−スルホ
エチル−１，２，５，４−テトラゾール−５−イル）−
チオメチル−はネムー６−カルボン酸が得られる。 例　　５０ （ＳＲ，６８）　−６−［１幹）−ヒドロキシエチル〕
−２−［１−（２−スルホアミノエチル）−１，２，５
，４−ナト２ゾールー５−イル〕−チオメチルーズネム
ー５−カルボン酸ジナトリウム塩５−メルカプト−１−
スルホメチル−１，２，５，４−テトラゾールの代９に
５−メルカプト−１−（２−スルホアミノエチル）　−
１，２，５，４−テトラゾールジナトリウム塩を使用す
る以外は例４９に記載したと同じ操作方法によって、ナ
トリウム（５Ｒ，＜５８　）　−６−（１帖）−ヒドロ
キシエチル〕−２−ヒドロキシメチル−はネムー３−カ
ルボキシレートを２０％の単離された収率で標記生成物
に変換する。 ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ　　５１４ｎｍＩＲ（ＩＣＢｒ
）’ｍａｗ　　５４２Ｑ、　１７７０および１６１０　
ｃｙｎ−’ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ　（遊離酸）　４５２（
Ｍ”）（Ｃ１２Ｙｉ１ｓＭ６０７Ｂｇに対する計算値Ｍ
４５２）例　　５１ （５ｇ、６ｓ　）　−６−（１（６）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（４−カルボキシメチル−５−メチル−１，
５−チアゾール−２−イル）−チオメチル−はネムー５
−カルボン酸ジナトリウム塩２−メルカプト−４−カル
ボキシメチル−５−メチル−１，３−チアゾールジナト
リウム塩（５８ｔｑ％α２５ミリモル）を−３０℃で転
環テトラヒドロフラン中の第３級ブチルジフェニルシリ
ル（ＳＲ，６８）　−６−（１斡）−ヒドロキシエチル
〕−２−メタンスルホニ！レオキシメチルーズネムー３
−カルボキシレート（１１０〜、０．２ミリモル）の攪
拌溶液に少量ずつ加える。−５０℃で６時間そして室温
で６時間後に、混合物をＫｔＯムＣと水性ＮａＨＣＯ５
との関に分配する。水性層を氷冷５チクエン酸で酸性に
しそしてすぐに新しい酢酸エチルで抽出する。第３級ブ
チルジフェニルシリルエステルの加水分解を５０１水性
酢酸によって達成（ＴＬＯ監視）する。過剰のＨＯＡＯ
を真空除去しそして残留物を完全に水性ＮａＨＯＯ５で
中和する。逆相カラムから水で溶離しそして凍結乾燥し
て標記生成物を得る。 ０１５Ｈ１４Ｍ２０６ＳｓＮａ２・２Ｈ２０に対する元
素分析結束は次の通りである。 ０％　　　Ｈ％　　　Ｎチ 計算値：５６．２８　　五６５　５．６４実験値：５６
．４５　　　五６７　５．５２例　　５２ ＋１Ｊｙ）ム（ＳＲ，６ｓ）−６−（１ｃＲ）−ヒトｏ
＊ジエチル）−２−（テトラシロ（１，５−ｂ）ピリダ
ジン−６−イル）−チオメチル−はネムー３−カルボキ
シレート 例１４に記載した実験操作方法によって、ナトリウム（
５Ｊ６Ｅ３　）　−６−［１（８）−ヒト°ロキシエＦ
ル〕−２−ヒビロキシメチルーはネムー３−カルボキシ
レート（８０■、α３ミリモル）を第５級ブチルジフェ
ニルシリルクロライド（７８μ２）、メタンスルホニル
クロライド（２４μＱ）、トリエチルアミン（４２μλ
）および６−メルカプトテトラゾロー［１，５−ｔ＋　
］−ピリダジンナトリウム塩（５７ｑ、　０．５５ミリ
モル）と反応せしめる。最後に％　Ｔａｙ（２ｄ）中の
粗生成物の溶液を５０慢水性酢酸（１，５ｍ）と共に室
温で９０分攪拌することによって悦シリル化を達成する
。反応混合物を真空濃縮し、水性ＮａＨＣｏＳ中にとり
、セして溶離剤として水を使用して逆相カラムを通して
標記生成物を得る。 工Ｒ（ＫＢｒ）νｍａｘ　　５８Ｑ、　１７６５．１６
０５ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ　２０　）δｐｐｍ　１．２４
（１，ｄ）３．８２　（１）！　、　ａａ　、　Ｊ−１
，５および４１Ｈｚ）４．２２（ＩＨ，ｍ） ４．６６および４．９６（それぞれＩＪｄ、Ｊ−１２Ｈ
ｚ）５．６０（ＩＨ，ｄ、、７−１．５Ｈｚ）７．６８
　（ＩＨ、ｄ、　Ｊ−９，（ＳＨｚ　）８．５８（ＩＨ
，！、Ｊ闘９．６ＨＩり例　　５３ （５Ｒ，６８）　−６−ＣＩ（８）−ヒドロキシエチル
〕−２−（８−カルボキシテトラゾローＣ１，５−ｔ＋
１−ピリダジン−６−イル）−チオメチル−ばネムー３
−カシボン酸ジナトリウム頃 標記化合物は、前記例において６−メルカプトテトラゾ
ロー（１，５−ｂ）−ピリダジンナトリウム塩の代９に
６−メルカブトー８−カルボキシテトラゾロー（１，５
−ｂ）−ピリダジン（７４〜、［１ｌＬ４ミリモル）を
使用した場合に、無定形粉末（収率２７チ）として得ら
れる。 ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ　ｔ５　（３ａ、ａ）五９　
（１１，ｄａ） ４．２　（ＩＨ，ｍ） ４４５（２Ｈ，ムＢｑ） ％（ＩＨ，ｄ） ８−２　（Ｉ　Ｈ＋　ｓ　） 例　　５４ ナトリウム（ＳＲ，６８）　−６−（１幹）−ヒドロキ
ジエチル）−２−（８−アミノテトラゾローＣ１，５−
ｂ”ｌ−ピリダジン−６−イル）−チオメチル−はネム
ー３−カルボキシレート 無水のＴＨＦ中で第３級ブチルジフェニルシリルクロラ
イド（７８μ℃、１６ミリモル）と共に２時間攪拌する
ことＫよってナトリウム（５Ｒ，６８）−６−［１（ロ
）−ヒドロキシエチルツー２−ヒト１０キシメチルーズ
ネムー３−カルボキシレート（８０１１９、（１５ミリ
モル）をその第３級ブチルジフェニルシリルエステルＫ
ｆ換−ｊ−る。クロロ燐酸ジフェニル（６２ｄ、０．５
ミリモル）およびトリエチルアミン（４２ｎｊＬ、（Ｌ
５ミリモル）を−２０℃で粗製混合物に加えそして全体
を冷時で１５分そして室温で３０分攪拌する。溶液を再
び一２０℃に冷却しそしてＴ）ＩＰ　（３ｒｄ　）中の
８−アミノ−６−メルカプトテトラゾロー（１，５−ｂ
）−ピリダシ＞　（５ＣＬ５！、α６ミリモル）および
トリエチルアミン（８３，ａＱｌ　α６ミリモル）の溶
液で処】する。−２０℃で一夜攪拌した後に、反応混合
物を真空濃縮しそしてＥｔＯＡｃと水性Ｈａｌｌｏｏｓ
との間に分配する。標記生成物の第３級ブチルジフェニ
ルシリルエステルを含有する有機層をＭａ２ＳＯ４上で
乾燥し、溶剤を除去しそして残留物を直接ＴＨＦ　１Ａ
ｃＯＨおよびＨ２Ｏの混合物（１：１：１．５−）にと
る。シリエステル加水分解の完了（ＴＬＯ監視）後、粗
製混合物を真空濃縮し、水性ＮａＨＯＯ３で中性となし
７それから逆相カラムクロマトグラフィー処理によって
精製して泡状物として標記生成物を得る。 工Ｒ（ＫＢｒ）νｍａｘ　　１７６０．１６６０．１６
２５ｏｎ−’ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐＩ）＋１１１１３０
（３Ｈ，ｄ）３．７７　（ＩＨ、ｄａ　、　、ｒ＝ｔ８
および４５Ｈｚ）４．１８（ＩＨ，ｍ） ４．５５（２Ｈ，ｂｒ　５） ａ５０（ＩＨ，ａ、Ｊ−１，８Ｈｚ） ６．５０（ＩＨ，８） 例　　５５ （５Ｒ，６Ｂ　）　−６−（１（ト）−ヒドロキシエチ
ル〕−？（２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
２，５−ジヒドロ−１，２，４−）リアジン−５−イル
）−チオメチル−はネムー３−カルボン酸ジナトリウム
塩 一５０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ　（５ｍｔ　）中のｐ−
ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｂ　、）　−６−ＣＩ（８）
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ中ジエチル）
−２−メタンスルホニルオキシメチル−はネムー６−カ
ルボキシレート（６３■、０．１ミリモル）の溶液を同
じ溶剤中の２−メチル−６−メルカブトー５−オキソ−
６−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アジン（２４〜、ＣＬ１５ミリモル）およびトリエチル
アミン（４２μＱ、０．５ミリモル）の溶液で処理する
っ一３０℃で３０分後に、混合物を室温に達せしめ、そ
して次いで真空濃縮する。残留物を酢酸エチルにとに、
水で洗滌し、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）しそして蒸発する。 逆相クロマトグラフィー処理によって精製した後、ＴＨ
！Ｆ（１ｍ）に溶解したそのようにして得られたジ−ｐ
−ニトロベンジル中間体をＮＨ４Ｃ２の１Ｍ水溶液（５
ｍ）および鉄粉末（０，３ｒ　）と共にはげしく攪拌す
る。 反応完了（ＴＬＯＩｉ視）時に１混合物を水性ＮａＨＯ
Ｏ３で処理し、戸遇しそしてＰ液を酢酸エチルで洗滌し
、濃縮してシロップとなしそしてこれをＬｉＣｈｒｏｐ
ｒｅｐ、ＲＰ−１８カラム（溶嶋剤として水を使用）に
よって精製して標記生成物を得る。 ３．８２（ＩＨ，ａｄ、Ｊ−１６および５．９Ｈｚ）４
．２０（ＩＨ，ｍ） ４５９（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１４５Ｈｚ、内部線の分離
１４．９Ｈｚ） ５．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，６Ｈｚ）ＮａＨＯＯＳに
よる処理を省略しそして直接加水分解混合物を精製する
ことによって、相当する（５Ｒ，６Ｂ）−６−Ｃｌｉヒ
ドロキシエチル〕−２−（２−メチル−５−オキソ−６
−ヒドロキシ−２，５−：）ヒドロ−１，２，４−）リ
アジン−３−イル）−チオメチル−はネムー６−カルボ
同様に、例１３．３８．４１．４２．４４．４５．４６
．５１．５２．５３．５４および６５に記載した化合物
の遊離酸すなわち次の化合物を製造することができる。 （５Ｒ，６Ｂ　）　−６−（１帆）−ヒドロキシエチル
〕−２−（（１−メチル−１，２，５，４−テトラグー
ルー５−イル）−チオメチル：］−−］？４ムー３−カ
ルボン酸 （５Ｒ，６Ｅｌ　）−６−（１（８）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−［１−（２−シアンエチル）　−１，２，３
，４−テトラゾール−５−イルヨーチオメチル−はネム
ー３−カルボン酸、 （５Ｒ，６８）　−６−（１知−ヒドロキシエチル〕−
２−［１−（２−シアノメチル）　−１，２，５，４−
テトラゾール−５−イルツーチオメチル−ベネム−６−
カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｂ　）　−６−ＣＩ　（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−２−（５−カルボキシメチルチオ−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）−チオメチル−はネムー
５−カルボン酸、 （５Ｒ，６８）　−６−Ｃ１幹）−ヒドロキシエチル〕
−２−（５−カルボキシメチル−１，！１．４−チアジ
アゾールー２−イル）−チオメチル−ばネムー３−カル
ボン酸、 （ＳＲ，６１１１１）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−２−（１−カルボキシメチル−１，２，５，４
−テトラソール−５−イル）−チオメチル−はネムー３
−カルボン酸、 （ＳＲ，６８）　−６−［：　１　（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−２−（１−（２−カルボキシエチル）−１，
２ム４−テトラゾール−５−イルツーチオメチル−ベネ
ム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｂ　’）　−６−（１（６）−ヒドロキシエ
チル〕−２−（４−カルボキシメチル−５−メチル−１
，５−チアゾール−２−イル）−チオメチル−はネムー
３−カルボン酸、 （５Ｒ，６８）　−６−（１（８）−ヒドロキシエチル
〕−２−（テトラシロ（Ｌ５−ｂ　）ピリダジン−６−
イル）−チオメチル−はネムー６−カルボン酸、 （５Ｒ，６＋９　）　−６−ＣＩ（６）−ヒドロキシエ
チル〕−２−（８−カルボキシテトラシロＣ１，５−ｂ
　］ピリダジン−６−イル）−チオメチル−はネムー５
−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｂ　）　−６−（１（６）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（８−アミノテトラシロ［１，５−ｂ　〕ピ
リタ）ノー６−イル）−チオメチル−６ネムー３−カル
ボン酸、 （ＳＲ，６Ｂ　）　−６−（１斡）−とドロキシエチル
〕−２（１−（２−スルホアミノエチル）−１，２゜３
．４−テトラゾール−５−イル〕−チオメチルーＲネム
ー６−カルボン酸、 （５Ｒ，６日）−６−（１斡）−ヒドロキシエチル〕−
２−［１−（２−アミノカルボニルエチル）−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル〕−チオメチルーベネ
ムー６−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ　）　−６−［１（８）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−［１−（２−アミノカルボニルメチル）−１
，２，３，４−テトラゾール−５−イルツーチオメチル
−はネムー６−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｂ　）　−６−［１帖）−とドロキシエチル
〕−２−（１−（２−：）メチルアミノエチル）−１，
２，５，４−テトラゾール−５−イルツーチオメチル−
はネムー３−カルボン、酸、 （５Ｒ，６８）　−６−［１斡）−ヒドロキシエチル〕
−２−（１−（２−：）メチルアミノメチル）−１，２
，５，４−テトラゾール−５−イル〕−チオメ（ＳＲ，
６Ｂ　）　−６−ＣＩ鉋）−ヒドロキシエチル〕−２−
（６−メトキシ−ピラノンー２−イル）−チオメチル−
はネムー３−カルボン酸、（ｓＲ，６ｓ　）　−６−（
Ｉ　ＣＲ）−ヒドロキシエチル〕−２−（２−アミノ−
１，３，４−チアジアゾール５−イル）−チオメチル−
はネムー３−カルボン酸および （５Ｆ、、６Ｂ）−６−（１斡）−ヒドロキシエチル〕
−２−（１，２，５，４−テトラゾール−５−イル）−
チオメチル−はネムー６−カルボン酸。 例　　５６ ｐ−二）ｏベン）ル（５Ｒ，６８）　−６−ＣＩ（Ｒ）
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−２−（４リメチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４
＋５−　’）ヒドロ−１，２，４−）リアジン−３−イ
ル）−チオメチル−はネムー３−カルボキシレート 乾燥ジクロロメタン（ｉａｙ）中のｐ−ニトロベンジル
（５Ｒ，６ｓ　）　−６−、Ｃ１斡）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−２−ヒドロキシ
メチル−はネムー３−カルボキシレート（１００■、０
．１８ミリモル）の溶液を一２５℃で順次にトリエチル
アミン（２８μ直、０２０ミリモル）およびメタンスル
ホニルクロライド（１４μλ、α１８ミリモル）で処理
する。混合物を室温に加温しそして稀ｋｌａＨＯＯ５溶
液で洗滌し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌそして蒸発する
。 残留物を乾燥τＨｐ（５ｍｇ）に溶解し、トリエチルア
ミンの第２の量（２８μｎ）次で３−メルカプト−４−
メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４，５−ジヒド
ロ−１，２，４−）リアジン（′５２Ｗｑ１ｃＬ２ミリ
モル）で処理する。０℃で３時間攪拌した後、溶剤を真
空蒸発しそして残留物をクロマトグラフィー処理（シリ
カゲル、溶離剤として酢酸エチルを使用）して白色固体
として標記生成物を得る。 ＩＲ（ＣＨＯｊ！５液状フィルム）ｙｙ、＆Ｘ１７Ｂ５
，１７５Ｑ、１７１０゜１６８５α−１ ＮｕＲ（ｃＤｃｊｌｓ）δＰＰ！Ｅｌ　ｔ４６（３Ｈ，
ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）五４２（３Ｊｓ） ｉ９７（ＩＨ，ａａ、Ｊ−ｔ８および７．０Ｈｚ）４４
７　（２Ｈ、ＡＢ（１、Ｊ＝１５Ｈへ内部線の分離７Ｈ
ｚ　） ５．０７Ｓ−５，４７（５Ｈ，ｍ） ５．６０　（Ｉ　Ｈ、ａ　、　Ｊｍｉ、７Ｈｚ　）７．
４９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．６０（２Ｈ，ａ
、Ｊ＝８５Ｈｚ） ８．１６（４Ｈ，ｄ、’Ｊ＝ａ５Ｈｚ）例５５に記載し
たような保饅基の加水分解は（ＳＲ，６Ｂ　）　−６−
［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−２−（４−メチル−
５−オキソ−６−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１，
２，４−）リアジン−３−イル）−チオメチル−はネム
ー３−カルボン酸を与える。 例　　５７ ｐ−二トロベンジル（ＳＲ，６Ｂ　）　−６−（１（６
）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
）−２−（２−アミノチアゾール−５−イル）−チオメ
チル−はネムー３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ，６Ｂ　）　−６−（１に）
−ｐ＠−ニトロ（ンジルオキシカルボニルオキシエチル
〕−２−メタンスルホニルオキシメチル−はネムー５−
カルボキシレート（６３〜、０．１ミリモル）および２
−アミノ−５−メルカプト−チアゾール（２０＋＋９，
０．５ミリモル）から出発して、例５６に記載した実験
操作方法は標記化合物（２８キ、４．２チ）を与える。 Ｕ’Ｖ（’ＫｔＯＨ）λｍａｃ　　　　３２５ｎｍ工Ｒ
（ヌジョール）νｍ＆ｘ　　５２００−５４００，１７
８５，１７５５．１７１０Ｍ５（ＦＤ）ル／ｅ　６７５
（Ｍ”）　　（０２７ＨｏＮｓＯ１ｏ８ｓ　Ｋ対する計
算値Ｍ　６７５） 例５５の操作方法による得られた化合物の加水分解は（
ＳＲ，６Ｂ　）　−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル
）−２−（２−アミノチアゾール−５−イル）−チオメ
チル−Ｒネムー６−カルボン酸を与える。 例　　５８ アリル（５Ｒ，６Ｂ　）　−６−Ｃ１＠）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−２−メタンスルホニ
ルオキシメチル−はネムー５−カルボキシレート 乾燥したエタノールを含有していないジクロロメタン（
ｉ　Ｍ）中のアリル（５Ｒ，６８）　−６−〔１恒）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−ヒド
ロキシメチル−はネムー３−カルボキシレー）（２００
１１１Ｆ）の溶液を一４０℃で窒素下でトリエチルアミ
ン（７７μＪりでそしてそれから塩化メシル（４１μ２
）で処理する。 温度を２０℃にヒ昇させ、混合物を水で洗滌し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥しそして溶剤を蒸発して油を得る。これ
は例えば次の例に述べるような硫黄求核性物質との置換
反応に対してそのまま有利に使用される。 短路クロマトグラフィー処理によって精製された試料は
、次のスはクトル性質を示す。 Ｕｖ（ｃｌｉｃｊｌｓ）λｍａｘ　３２８ｎｍ（＄−６
２４９）ＩＲ（フィルム）νＩｎＩＬＸ　１７９４１７
１０，１５９０．１３６０および１１７５３−’ 例　　５９ アリル（５Ｒ，６Ｂ　”）　−６−（１但）−第３級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−２−（４−メチル
−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４，５−）ヒドロ−１
，２，４−トリアジン−６−イル）−チオメチル−はネ
ムー３−カルボキシレート テトラヒドロフラン（２０−）中の６−ヒドロキシ−５
−メルカプト−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，２
，４−）リアジン−５−オン（１００〜）およびトリエ
チルアミン（Ｑ、１５７ｍ）の冷溶液を同じ溶剤中のア
リル（５Ｒｅ６ｓ　）　−６−〔１＠）−第３級プチル
ジメチルシリルオキシエｆル〕−２−）タンスルホニル
オキシメチル−はネムー３−カルボキシレート（２４０
ｑ）の溶液に加えそして混合物を一夜約Ｏ℃に保持する
。 溶剤を蒸発しそして残留物をＫｔＯＡｃと水との間に分
配する。乾燥した有機抽出液から溶剤を除去し次でシリ
カゲルクロマトグラフィー処理（酢酸エチル−シクロヘ
キサン）して白色の無定形の固体として標記生成物を得
る。 ＵＶ（ＯＨ０４５）λｒｎｅ、ｘ　２８０（ｇ−９，１
０５）および５２１ｍｍ（ε−８，７５８）ＩＲ（ＯＨ
Ｃ１ｆｉ３フイルム）’ｍａｘ　５２１Ｑ　１７９Ｑ、
１７１０および１５９０３−’Ｎｕｕ（ａｎａｊｌｇ）
δｐｐｍα０６（６Ｈ，５）ｔ１８９（９ＦＩ、５） ｔ２２（５Ｈ，（１） １１４〜に己（２Ｈ、ｍ　） 五４６（５Ｈ，＠） 五７２（ＩＨ，ｌａ、Ｊ＝２およびａａＺ）４２８（Ｉ
Ｈ，ｍ） ４５０　（２Ｈ、ＡＢｃｌの中心） ４．７２（２Ｈ，ｍ） ５．５８（ＩＨ，ａ、Ｊ＝２Ｈ２） １１．０　（Ｉ　Ｈ、ブロードｓ） 例　　６０ アリル（５Ｒ，６日）　−６−［１（Ｒ）−ヒドロキ・
ンエチル〕−２−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒド
ロキシ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−）　１ノアジ
ン−６−イル）−チオメチルーホネムー３−テトラヒド
ロフラン（３−）中のア）フル（ＳＲ，６８）−６−［
１（Ｒ）−第６級プチルノメチルシ１ノルオキシエチル
）−２−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル
）−チオメチル−はネムー３−カルボキシレー）　（１
３０■）の溶製を、酢酸（（１１４ｗｊ）およびテトラ
ブチフレアンモニウムフルオライド３水化物（２２８■
）で処理スル。 室温で１８時間後に、混合＋１Ｊｔ−真空蒸発乾個しそ
してシリカゲルカラム（メルク６０　ＨＲ２３０〜４０
０メルユ：ψ：＝　ｉ、　５　ｒｙｓ、　ｈα１２ｍ１
Ｖよって仕方１」する。酢酸エチルそれからＫｔＯＡｃ
　／　ｚｔＯａ（９：１）による１１Ｆ鴫によって標記
生成物を得る。 ＵＶ（ＫｔＯＨ）λｍａｘ　２５１（ａｍス８４０）お
よび３１８Ｑｍ（ε−スフ７０）工Ｒ（ｃＨＯｉ３ライ
ルム）νｍａｚ　　５４００　ｂｒ、１７Ｂ５，１７１
０ｂｒｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＯＡ５）δｐｐｍ　１．３４
（５Ｈ，ｄ）３．４４（５Ｈ，り） ３．７８（ＩＨ，ｄａ、Ｊ−２および６５Ｈｚ）４２２
（ＩＪｍ） ４．４７（２Ｈ，ブロード８） ４．７２（２Ｈ，！り ５．２５および５．４０（それぞれＩＨ，ブロードｄ）
５−６２（ＩＨ，（１，Ｊ−２Ｈｚ） ５．９６（ＩＨ，ｍ） １１　　（ＩＨ，ブロードり 例　　６１ （ＳＲ，６８）　−６−ＣＩ（９）−ヒドロキシエチル
〕−２−（４−メチル−５−オキノー６−ヒゝロキシー
４．５−ジヒドロ−１，２，４−）リアジン−３−イル
）−チオメチルーズネム−３−カルボン酸ナトリウム塩 トリフェニルホスフィン（１０Ｈりおよびテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（り）（１０ｑ）
を、テトラヒドロフランおよびジクａｏメｐンの２エ１
混合物（ｔ５ｍｊ）中のアリル（ＳＲ，６Ｂ　）　−６
−ＣＩ（８）−ヒドロキシエチル〕−２−（４−メチル
−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４，５−’）ヒドロ−
１，２，４−）リアジン−３−イル）−チオメチル−は
ネ五−３−カルボ＊シｖ−）　（６０Ｗ）の溶液に加え
る。３０分の攪拌後に、テトラヒドロフラン／ジクロロ
メタン（１：１）　（０，５ｄ）　中のナトリウムエチ
ルヘキ１／！−）の０．５Ｍ溶液を加える。 混合物を数分攪拌しそしてそれから一５０℃で１時間放
置する。沈殿した固体を反復遠心処理および新鮮なジク
ロロメタンによる洗滌によって単離しそしてそれから真
空乾燥して標記生成物５６〜を得る。 Ｕｖ（ａ２ｏ）λｍａｚ　　３０４Ｑｍ（ｇ−８，５３
０）工Ｒ（ＫＢｒ）νｍａｗ　　３４２０．２９６Ｑ、
　２９２０．１７６０．１７０Ｑ。 １６１０および１５８０譚−１ 例　　６２ アリル（ＳＲ，６Ｂ　）　−６−（１（Ｒ）−第６級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２−メチル
−５−オキノー６−第５Ｒブチルジフエニルシリルオキ
シ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−）リアジン−６−
イル）−チオメチル−ベネム−６−カルボキシレート 体）　乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍ）中の２−メチ
ル−３−メルカプト−６−ヒドロキシ−２，５−ジヒド
ロ−１，２，４−）リアジン−５−オン（０，８Ｆ）の
溶液をトリエチルアミン（０，８３５−）および第３級
ブチル′）フェニルシリルクロライド（１，５３ｍ）と
共に３０分攪拌する。反応混合物を１多水性１（ａＨｃ
Ｑ５および酢酸エチルの関に分配する。乾燥した有機層
から溶剤を除去して残留物を得、これを軽油と共にすり
つぶすことＫよって結晶化せしめて融点１５５℃（分解
）の２−メチル−３−メルカプト−６−第６級ブチルジ
フェニルシリルオキシ−２，５−’）ヒドロ−１，２，
４−トリアジン−５−オン（１３４Ｆ　）を得る。 ｔｒｙ（○ａｏｌｓ＞λｍａｘ　２７６（ｇ−２０β２
０）および３２０ａｈ（＝ｊＬ４６０）ｎｍ工Ｒ（ａＨ
ｏｊ！３）νｍｌ！ＬＸ　１７２　Ｑ、　１５８０　ｃ
ｔｎ−’ＮＭＲ（ｃＤｃＡｘ）δｐｐｍ　１．１　（９
Ｈ，５）１４　（！ｌ！（，８） ７．２〜Ｚ７（１０Ｊｍ） ９９（ＩＪｂｒｓ） ０３）　　乾燥した蒸留ＴＨＦ　（１２ｍ）中のトリ７
エ＝ｓ、、ホスフィン（４７２ｑ）の溶液を、０℃でエ
チルアゾジ力ルポ中シレート（同じ溶剤２−に溶解した
２８２μ羞）で処理する。０℃で１時間攪拌した後に１
この溶液を攪拌下で乾燥した蒸留ＴＨＦ（６ｍｇ）中の
（４）で得られた生成物（６６゜ダ）およびアリル（ｓ
Ｒ，６ｓ　）　−６−ＣＩＱ’ｔｉｍ６級ブチルジメチ
ルシリルナキシエチル〕−２−ヒド１０キシメチル−は
ネムー３−カルボキシレート（６００ｓｖ）の溶液に加
える。 添加の終りにまもなく反応が終了する［　ＴＬＣ監視、
５１０２、ｇｔｏｉｃ／ｃ６ａ１２（１：　２　）　］
。溶剤を除去しそして粗製物質からフラッシュクロマト
グラフィー処理（５ｉｏ２　、酢酸エチル−７クロヘキ
サン）Ｋよって若干の極性不純物を除去し、かくして標
記生成物１ｔを得る。 Ｕｖ（ａｎａｌ！５）λｍ！ＬＸ　５５５Ｑｍ工Ｒ（Ｏ
ＨＯＡ５フィルム）νｍａｗ　　１７８７．１７０５．
１６６５ｍ−’ＮＭＲ（ＣＩ）ＯＱＫ）δｐｐｍ　（就
中）５．５０（５１，ｓ）３．６６（ＩＨ，ａａ） ４．２０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　） ４．６５（４Ｉｉ、ｍ） ５．１ｃｆ−５，５０（２Ｈ，ｍ） ５．５４　（Ｉ　Ｈ、（１） ５．７８１５（ＩＨ，ｍ） 例　　６５ アリル（５Ｒ，６日）　−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル）−２−（２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロ
キシ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−）リアジン−６
−イル〕−チオメチルーハネムー３−カルボキシレート 乾燥テトラヒドロフラン（１６ｄ）に溶解した例６２で
得うれたビス−シリル化物質（１ｆ）を、酢酸（α７６
ＷＩｔ）およびテトラブチルアンモニウムフルオライド
３水化物（ｔ２６ｆ　’）の存在下において室温で２２
時間攪拌する、溶剤を真空除去し、残留物を少量の水（
＜、１０ｄ）にとりそして逆相カラム（Ｍｓｒｃｋ　Ｌ
ｉＣｈｒＯｐｒｅｐ、ＲＰ−１８、ψ−２備、ｈ＝１０
α）に通し、はじめに水そレカらＨ２０／ｍｔＯ！！　
（４：　１　）そして最後にＨ２Ｏ，Ａｔ０Ｈ（２：１
）で溶離する。エタノールの除去そして次いで凍結乾燥
によって最後のフラクションから′ＪＩ記生成物（３５
０ＩＩ９）を得る６ＩＲ（ＣＨ（１３フイルム）νＩｎ
ａｚ　　５４００ｂｒ、１７５０％１７００ｂｒｃｒｎ
−’例　　６４ （ｓＲ，６ｓ　）　−６−（１斡）−ヒドロキシエチル
〕−２−（２−メチル−５−オキノー６−ヒドロキシ−
２，５−ジヒドロ−１，２，４−）リアジン−６−イル
）−チオメチル−はネムー３−カルボン酸ジナトリウム
塩 テトラヒドロフラン（５−）およびジクロロメタン（２
−）の混合物中のアリル（５Ｒ，６８）−６−４１帖）
−ヒドロキシエチル］−２−（２−メチル−５−オキソ
−６−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−）
リアジン−５−イル）−チオメチル−はネムー３−カル
ボキシレート（ｘｏｏｑ）の溶液を攪拌下でトリフェニ
ルホスフィン（５０ｓｗ）およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）　（５０〜）で処理
し、まもなく次いでＴＨ？１０Ｈ２０ｉ２　（１：　１
　）中のナトリウムエチルヘキサノエートのα５Ｍｌ液
（２，８６−）で処理する。白色の沈殿を遠心処理によ
って集め、０Ｈ２（４２中です抄つぶしそして再び遠心
処理（２回）シ、それから少量の水に溶解しモして溶離
剤として蒸留水を使用して逆相カラム（Ｍｅｒｃｋ　Ｌ
ｉＣｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ１８　）　Ｋ通す。生成物含
有フラクション〔メルクキーイルゲル６０　Ｆ２５４シ
ラニサート、０ＦＩＣＩＬＳ１０Ｈ５０Ｈ／ＨＣＯＯＨ
（９０：　１５：１０）、Ｒｆ−α３〕を集めそして蒸
発して生成物を得る。 ＵＶλｍａｘ２７７および３０８（ａｈ）ｎｍ工Ｒ（Ｋ
Ｂｒ）シ、ａＸ３４２Ｑ、　２９６Ｇ、　２９２Ｑ、　
１７６Ｑ、　１６４０および１６０５ｚ−’ Ｎｕ！−、（ｎ２ｏ）（２００Ｍ′Ｆｌｚ装置）δｐｐ
ｍ　ｔ２ｓ（ｓａ、ａ） 五６５（５Ｅ、ａ） ｘ８２（１ｕ、ａａ、Ｊ＝ｔ６および５．９Ｈｚ）４．
２０（ＩＨ，ｍ） ４．５９　（２Ｈ、ＡＢｑ　、　、Ｔ＝１４．５Ｈ２，
内部線の分離１４．９Ｈｚ） ５．５５　（１）（、（１，、Ｔ唖１．６Ｈ２＋）例　
　６５ 適当なプレカーサーから出発しそして例５８〜６１に記
載した実験操作方法（次の表中の方法ム）ｔたは例６２
〜６４に記載した方法（次の表中の方法Ｂ）によって以
下の表に示す化合物が得られる。 （−（ （Ｊ　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ≧−１４ 例　　６６ 例５８〜６１に記載した操作方法と同様な操作方法によ
って、以下に示す化合物を合成するっ（５Ｒ，６１３）
−６−［１（ａ）−ヒドロキシエチル〕−２−（１−メ
チルイミダゾール−２−イル）−チオメチル−ベネム−
３−カルボン酸（ナトリウム塩として単ＩＩり ［ＴＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ　５１５ｎｍＮＭＲ（２００
ＭＥｉｚ、Ｄ２０）δｐｐｚ　ｔ２１（５Ｈ，ａ、ｒ−
６，４Ｈｚ）五７２（５Ｈ，ｓ） ５．７６（ＩＨ，ｄａ、Ｊ−１，４および６Ｈｚ）４．
１５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈ２，内部線の分離５６
Ｈｚ ４１４（ＩＨ，ｍ） ５−１５　（Ｉ　ＨＴ　６　ｔ　Ｊ＝１４　Ｈｚ　）７
．０４オよびｚ２１（それぞれ１）（。 ａ　、　：ｒ＝４５ｍｚ　） （５ｘ、６ｓ　）　−６−ＣＩ（８）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−ＣＩ　−（１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル）−メチル−１，２，５，４−テトラゾール−
５−イルツーチオメチル−はネムー６−カルポン酸（ナ
トリウム塩として単離） Ｕ’ｌ／（Ｈ２Ｏ）λ、、ｘ２５６および３１４Ｈｍナ
トリウムエチルヘキサノエートをモル過剰の酢酸で置換
することによって、前述した化合物が遊離酸として単離
される。更に、次の化合物もまた製造される。 （５Ｒ，６Ｂ　）　−６−ＣＩ（８）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（３−アミノ−１，２，４−）リアゾール−
５−イル）−チオメチル−ベネム−５−カルボン酸 ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λ、ａｘ２６２および５１０Ｈｍ（ＳＲ
，６８）　−６−（１斡）−とドロキシエチル〕−２−
（１，２，５−チアジアゾール−５−イル）−チオメチ
ル−にネムー３−カルボン酸ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ　
１５０ｎｍ ＭＳ（ＦＤ）ル／ｅ　３４５（Ｍ＋）（Ｃ１１Ｈ１１Ｎ
ｓＯ４Ｓ３に対する計算値Ｍ　３４５）例　　６７ アリル（５Ｒ，６Ｂ　）　−６−（１（Ｒ）−第３級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−２−（１，２，４
−トリアゾール−５−イル）−チオメチル−はネムー３
−カルボキシレート トルエン（５０ｍ）中の４（Ｒ）−（１，２，４−）リ
アゾール−５−イル）−チオアセチルチオ−３（８）　
−１（８）−ｆＪｃ５Ｒｉチルジメチルシリルオキシエ
チル）−１−（アリロキシカルボニル）−１−）リフェ
ニルホスホラニリデンメチル）−アゼチジン−２−オン
（α４５ｆ）の溶液を窒素雰囲気下で３時間還流する。 溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（８：２）を
使用したシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィー処
理は純粋な標記化合物０．２５２を与える。 ｎＭＲ（ｃＤｃＪＬＢ）δｐｐｍ＝ｃ１．０６　（６Ｈ
Ｔ　ｅ　）、（１，８９（９Ｈ、ａ　）、１．５５（５
ａ、ａ、Ｊ−７Ｈｚ）、３．８８（ＩＨ，ａｄ、Ｊ−２
および５Ｈ２）、４１！５（ＩＨ。 ｍ）、４．６（４Ｈ，ｍ）、５．１〜５．４　（２Ｈ、
ｍ　）、５．５０（ＩＪｄ、Ｊ−２Ｈｚ）、５．６−６
．１　（ｔＥ！　、ｍ　）、８．１７（’［、ｂｒｅ）
。 例　　６８ アリル（５Ｒ，６Ｂ　）　−６−ＣＩ　（Ｒ）−ヒドロ
午ジエチル〕−２−（１，２，４−トリアゾール−５−
イル）−チオメチル−Ｒネムー３−カルボキシレート ０００−ＯＨ２−０１（＝ＣＨ２０００−ＯＨ２−ＯＨ
−Ｃｌテトラヒドロフラン（８−）中の例６７で得られ
た化合物（α５８０？　）の溶液を酢酸（ｏ、５ｓｔ）
およびテトラブチルアンモニウムフルオライド３水化物
（α６９Ｆ）で出発物質が消失（ＴＬＯ監視）するまで
（１４〜２４時間）処理する。反応混合物を真空蒸発し
そしてそれからクロマトグラフィー処理（５ｉｏ２カラ
ム、酢酸エチル−シクロヘキサン混合物）して標記化合
物を得る。 工Ｒ（ＣＨＣＩＡ５フィルム）　　３３８０ｂｒ、１７
８５．１７１５　ｃｍ−’例　　６９ （５Ｒ，６Ｂ　）　−６−ＣＩ（６）−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（１，２，４−トリアゾール−５−イル）−
チオメチル−はネムー６−カルボン酸ナトリウム塩 テトラヒドロフラン（ＩＷＩｔ）中の例６８で得られた
アリルエステル（Ｃｌ２　ｔ　）の溶液を順次にトリフ
ェニルホスフィン（α０７ｔ）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（α０７ｖ）で
処理し次いで数分後１／ＣＴＨＦ　／　）クロロメタン
（１：１）（２１ｍ）中のナトリウムエチルヘキサノエ
ートのα５Ｍ溶液で処理する。 １５分攪拌した後、エチルエーテルを加えて標記化合物
を黄色がかった粉末として沈殿させる。 これを−過によって集め、ジクロロメタンで数回洗滌し
そして真空乾燥する。σＶ（Ｈ２Ｏ）λｍｌ！ＬＸ３１
４ｎｍ０　　工Ｒ（ＫＢｒ）ｒｍａｚ　１７６５および
１６２０　ｂｒ　ｃｍ−’。 同様な方法で操作しそして例６７および６８に記載した
方法によって得られた適当な中間体から出発して例６８
．４２．４４．４８．４９．５６．５７．６５および６
６にのぺ走化合物が製造される。 例　　７０ アセトキシメチル（５Ｒ，６Ｂ　）　−６−ＣＩ斡）−
ヒドロキシエチル：］−２−（１−メチル−１，２，３
，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチル−はネム
ー６−カルポキシレート 仏）　乾燥ジメチルホルムアミ）’（２５ｄ）中のナト
リウム（５Ｒ，６Ｂ　）　−６−Ｃ１斡）−ヒドロキシ
エチル）−２−（１−メチル−１，２，５，４−１トラ
ゾール−５−イル）−チオメチルはネムー３−カルボキ
シレート（＆１？）の溶液を、酢酸ブロモメチル（２，
２Ｐ）の存在下において一夜保持する。室温で更に２時
間後に、反応混合物を塩水および酢酸エチルの間に分配
する。塩水で数回洗滌した後、有機相を乾燥しそして蒸
発して残留物を得る。これをエチルエーテル／軽質石油
と共にすりつぶして白色粉末として標記化合物を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　１７９５．１７６Ｑ、　１７２０ｍ−
’ＮＭＲ（アセトン、α−６）δｐｐｍ（就中）：ｔ２
５（３Ｈ，ａ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、＆７５（１ａ
、ａａ）、５．８５（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．６９（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）φ）　　乾燥’ｒａｙ中のアセト
キシメチル（ＳＲ，６８）−６−［１帆）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル：ｌ−２−（１−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ゛ル）−チオ
メチルはネムー３−カルボキシレート〔例３０に記載し
たようにして得られた〕（１ｆ）の溶液を、酢酸（１−
）およびテトラブチルアンモニウムフルオライド（ｔｓ
ｆ）の存在下で室温で２０時間攪拌する。 溶剤を除去しそして酢酸エチルおよび水の間に分配し次
いで蒸発して標記化合物を得る。 例　　７１ 例７０の（＆）Ｋ記載した方法または例３０および例７
０の（Ｂ）Ｋ記載した方法と同様な操作方法によって以
下に示す化合物が得られる。 アセトキシメチル（ＳＲ，６８）　−６−［１（８）−
ヒドロキシエチル）　−２−（１，２，３−チアジアゾ
ール−５−イル）−チオメチル−ベネム−５−カルボウ
シレート、 アセトキシメチル（ｓＲ，６Ｂ　）　−６−（１（Ｒ）
−ヒドロキシエチル］−２−（２−メチル−５−オキソ
−６−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−ト
リアジン−６−イル）−チオメチル−にネムー３−カル
ボキシレートおよび アセトキシメチル（ＳＲ，６Ｂ　）　−６−［１（８）
−ヒドロキシエチル）−２−（テトラシロ［１，５−ｂ
］ピリタシン−６−イル）−チオメチルばネムー３−カ
ルボキシレート。 例　　７２ アリル（ＳＲ，６Ｂ　）　−６−ＣＩ（６）−第３級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２−ｐ−二
トロばンジルオキシカルボニルアミノエチル）−チオメ
チル−はネムー３−カルボキシレート 乾燥した蒸留テトラヒドロ７ランｔ８ＩＩｌ／中のトリ
フェニルホスフィン（１５１ｑ、０．５ミリモル）およ
びジエチルアゾジカルボキシレート（７８μＬ％１５ミ
リモル）を０℃で５０分反応させる。この混合物に、Ｔ
ＨＰ（５＊ｊ）中のアリル（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１
に）−８ｉ！３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−ヒドロキシメチルはネムー３−カルボキシレート
（１００ｊＩｖ。 Ｑ、２５ミリモル）、次いでシステアミンｐ−二トロベ
ンジルヵーボネー）　（１００〜、ｃＬ４ミリモル）を
加える。混合物を攪拌しながら室温に上昇させる。３０
分後に、溶剤を真空除去しそして残留物をクロマトグラ
フィー処理（シリカケ゛ル、酢酸エチル／シクロヘキサ
ン）シテ黄色がかったシロップとして標記生成物を得る
、工Ｒ（フィルム）ｖｍａｘ　　１７９０，１７５Ｑ、
１７１０ｍ−’ＮＭＲ（ＯＤｃｉｔ５）δｐｐｍ　　０
．０６（６Ｈ，ｓ）、０．９４（９Ｈ，ｓ入ｔ５２（５
１（。 ｄ）、２５６（２Ｈ，ｔ、、Ｔ−７Ｅ［１人５ＡＯＣ２
Ｈ，二重線６、Ｊ−７Ｈｚ）、３．８５（ＩＨ，ｄａ、
Ｊ−２および６５Ｆｌｚ）、４Ｄ〜ｊＬ３　（５Ｈ、ｍ
　）、４．６５　（２Ｆ（。 ｍ）、５．１〜５．４　（２Ｈ、ｍ　）、５．２５（２
Ｈ，ｓ）、５．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、５．７
　ト砥１５　（Ｉ　Ｆｌ　、　ｍ　）、７．６０および
８．３０（それぞれ２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）ｐｐｍ　。 例　　７３ ナトリウム（ＳＲ，６ｓ）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル）−２−（２−アミノエチル）チオメチルハネ
ムー３−カルボキシレート ＴＥＩＦ　（２ｄ　）中のアリル（ＳＲ，６Ｂ　）　−
６−〔１（８）−第３級プチルジメチルシリルオキシエ
？／Ｉｚ）−２−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノエチル）−チオメチル−ベネム−３−カル
ボキシレート（１５０Ｗ、α２５ミリモル）の溶液を酢
酸（１００μｍ）およびテトラブチルアンモニウムフル
オライド（１６５り１！：共に２４時間攪拌する。溶剤
を除去しそして短絡クロマトグラフィー処理してほとん
ど定量的収率でアリル（ＳＲ，６Ｂ　）−６−（１幹）
−ヒドロキシエチル）−２−（２−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエチル）−チオメチ々−はネム
ー３−カルボキシレートを得る。この物質をＴＨＦ（１
ｍ）およびジクロロメタン（１−）の混合物に溶解し、
それからトリフェニルホスフィン（８ｑ）およびテトラ
キス−トリフェニルホスフィン−Ｐｄ（○）（８ＩＩｖ
）ｔアルゴン下で７１０え、その後ナトリウムエチルヘ
キサノニー）（５６ｑ）を加える。５分の攪拌後に、混
合物をエチルエーテルでうすめそして濾過して白色の粉
末としてナトリウム（５Ｒ，６Ｂ　）　−６−［１（Ｒ
）−ヒドロキシエチル）−２−（２−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノエチル）−チオメチル−はネ
ムー５−カルボキシレート（７０Ｗ９）を集める。この
化合物を直接ＴＨＦ　（５＋ｄ　）およびｐＨＺ　Ｏの
燐１ｍ＠（５ｍ）の混合物に溶解しそして水素雰囲気中
で１０１”ｊジウム付木炭（２回の量それぞれ５０ｑを
１５分間隔で加える）と共に振盪する。触媒をｐ別し、
液体を酢酸エチルで洗滌しそして水性相を真空濃縮しそ
してそれから溶離剤として水を使用して逆相カラム上で
クロマトグラフィー処理する。生成物含有フラクション
（υＶλＩｎａｘ　５１４Ｑｍ　）を集めそして凍結乾
燥して標記生成物２０ｆを得る。 工Ｒ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ　１７７Ｑ、　１６１０ｃｍ−
’ｒｆｖ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ５１４ｎｍ 例　　７４ 前記諸例に例示した一般的な方法によって、アリル（Ｓ
Ｒ，６８）　−６−（１（Ｒ）−＠５級ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−２−ヒドロキシメチルイネムー
３−カルボキシレートヲ適当な複素環式チオールおよび
トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキ
シレートの間の予め形成した複合体と反応せしめ次いで
シリルオ争シおよびシリルオキシ保護基ｔ−開裂して以
下の化合物を得る。 カリウム（５ｘ、６ｇ　）　−６−（１但）−とドロキ
シエチル）−２−（ピラジン−２−イル）−チオメチル
ーイネムー３−カルボキシレート。 σｖ（ａ２ｏ）λｍ、ｘ２５０（ｇ−１０，３４４）お
よび３１９　（ｊ＝８Ａ８２　）ｎｍ　、　ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ｙｚ＠ｚ　３４００．１７６０．１６００　ｔｙｎ
−’。ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐ１）ｍ　ｔ２６（３Ｈ，ｄ
、Ｊ−６，５Ｈｚ）、ＫＯ７（１ａ、ａａ、Ｊ＝１およ
び４ＨｚＸ４２（ＩＥｆｉ）、　４５４（２Ｈ，ｇ）、
　５．４７（ＩＨ，ｄ。 Ｊ−ＩＨｚ）、＆５ト仰６　（ＳＨ＊　ｍ　＋　Ａｒ　
）。 カリウム（５Ｒ，１５Ｂ　）　−６−［：　１（８）−
ヒトセキジエチル］−２−（４−エチル−１，５，４−
トリアゾール−３−イル）−チオメチル−ペネム−３−
カルボキシレート。ｇｖ（’ｎ２ｏ）λｍａｗ　３１６
ｎｍ（ε＝５４００）。工Ｒ（ＫＢｒ）νｍａｗ　５４
２０．１７６５．１６００ｍ−’。 ＭＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ　１２６（５Ｈ，ｄ、、Ｔ−
６，６Ｈｚ）、１４２（３Ｈ，ｔ、、ｙ＝５．６）、五
７７（ＩＨ，ｄａ、、Ｔ−１６および８．１Ｈｇ）、４
．１７（２Ｈ，ｑ、、ｒ−５ＡＫｇ）、４．２（ＩＨ，
ｍ）、４２および４Ｊ３（２Ｈ，それぞれｄ＋Ｊ−１４
Ｈｚ）、５５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，６Ｈｚ）、８．５
５（ＩＨ，５）（ｓＲ，６ｓ）−６−（１（ａ）−ヒド
ロキシエチル〕−２−（５−カルボキシメチルチオ−１
，５，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチル−
はネムー３−カルボン酸ジカリウム塩。 工Ｒ（ｌＢｒ）νｍａｘ　３３８０．１７５５．１６１
０　ｃｍ−’。ｙｕＲ（ｐ２ｏ）δｐｐｍ　ｔ２５（３
ａ、ａ）、３．８５（１ａ、ａａ、１．５および６Ｈｚ
）、五９７（２Ｈ，ｓ入４．２　（Ｉ　Ｈ、ｒｎ　）、
４．５５（２Ｊｓ）、５５７（ＩＪｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）
。 特許出願人　　ファーミタリア・カル口・エルバ・ンシ
エタφＲル・アツィオー二

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）　　式（厘） （式中、Ｒ１およびＲ２は後述する通りであｐそしてＬ
   ＃ｉ塩素、臭素または遊離のま之は活性化されたヒドロ
   キシ基である）の化合物を式（２） ％式％（） （式中、Ｙは後述する通シである）の化合物またはその
   壌またはその反応性鍔導体と反応せしめそしてもし必要
   ならば式（１）の得らｎた化合物を式（１１の他の化合
   物に変換しそして（または）もし必要ならば弐…の遊麿
   化合愉【塩形成させるかオ九はもし必要ならば式（１）
   の化合物の塩から式（１１の遊離化合物を得そして（ま
   たは）４ｈシ必要ならば式（１１の異性体の混合物を単
   一の異性体く分離することからなる、式（１１ （式中Ｒ１，Ｒ２およびＹは後述する通シである）の化
   合物およびその生理学的に許容し得る塩の製法〔上記式
   において Ｒ１は水素または有機基であり、 Ｒ２は水素を友鉱カルボキシ保護基であｐそして Ｙは （１！Ｌ１　　基−５−Ｂｅｔ（式中Ｈｅｔは０、Ｓお
   よびＮから選択された少なくとも１個のへテロ原子を含
   有している場合によっては置換された飽和ｉ之は不飽和
   の複素環式環である）、 （ｂ）　　ホルミルオキシまたはＣ２−ｃ６カルボン酸
   アシルオキシ基（但しアシル基は置換されていないかま
   たはハロゲン、０２〜ｃ６カルボン酸アシル、アミノ、
   ヒドロキシまたはメルカプトによって置換されておシそ
   してアミン、ヒドロキシおよびメルカプト基は場合によ
   っては保趙された形態にある）、 （ｃ）　　０１〜０１２はアルコキシまたは０１〜ｃ１
   ２アルキルチオ基（これらの基は場合によってはハロゲ
   ン、ホルミル％　Ｃ２−ｃ６アシル、アミノ、とドロキ
   シおよびメルカプトから選択された１個またはそｎ以上
   の置換分によって置換されておシそしてアミノ、ヒドロ
   キシおよびメルカプト基は場合によっては保繰された形
   態にある）、 （ＩＩＪ　　場合によっては置換さｔＬｆｃピリジル轟
   または ｔｅｌ　　アジド である〕。 ２）式（Ｉｌｌの化合物中の活性化さｎたヒドロキシＭ
   Ｌが反応性エステルまたは反応性複合体または反応性ア
   セメールの形態で活性化さｎたヒドロキシ基である前記
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５）反応性エステルがスルホン酸または燐酸またはカル
   ボン酸とのエステルである前記特許請求の範囲第２項記
   載の方法。 ４）反応性複合体が５価の燐の誘導体およびアゾジカル
   ボン酸の０ｌ−Ｃ６アルキルエステルからなる複合体で
   ある前記ｌ＃ｆＦｆ請求の範囲第２項記載の方法。 ５）反応性アセタールがＬがヒドロキシである式（１）
   の化合物とネオペンチルアルコールおよびジメチルホル
   ムアミドとの間の混合アセタールである前記特許請求の
   範囲第２項記載の方法。 ６）式（２）の化合物の反応性誘導体がＹが遇−８−Ｈ
   ａｔである穴口の化合物の１珈でありそしてその二硫化
   物Ｈｅｔ　−８−８−Ｈａｔと３価の燐の７リールまた
   は０１〜Ｃ６アルキル訪導体との間の複合体である前記
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７）式（至）の化合物の反応性誘導体がＹがホルミルオ
   キシまたはカルボンＨＯｒ”ｏ　４アシルオキシである
   穴口の化合物の１種であシそして相当するカルボン酸の
   ハライドまたは無水物または混合無水物である前記特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ８）　　Ｌが塩素または臭素またはスルホン酸または燐
   酸との反応性エステルの形態で活性化されたヒドロキシ
   基である式（［）の化合物を式（２）の化合物それ自体
   またはその塩と反応せしめることからなる式（Ｉ）の化
   合物を製造する前記特ｅＩ！ｆ＃Ｉｌ求の範囲第１項記
   載の方法。 ９）　　Ｌがカルボン酸との反応性エステルの形態また
   は反応性複合体の形態または反応性アセクールの形態で
   活性化されたヒドロキシ基である式（ＩＯの化合物をＹ
   が−３−Ｈｅｔまたは０１〜Ｃ１２アルキルチオである
   式（至）の化合物それ自体またはその塩と反応せしめる
   ことからなるＹが前記％許請求の範囲第１項に記載した
   ような基−８−ＨｅｔまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルチオ
   基である式（１）の化合物を製造する前記特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 １０）Ｌが遊離ヒドロキシ基である式（ｉＤの化合物を
   Ｙが−５−Ｈａｔである式（至）の化合物の反応性誘導
   体と反応せしめることからなるＹが基−８−Ｈｅｔであ
   る式（１）の化合物を製造する前記特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 １１）Ｌが遊離ヒドロキシ基である式（至）の化合物を
   Ｙがホルミルオキシま喪はカルボンＨＯｒＣ！ｂアシル
   オキシ基である式■の化合物の反応性誘導体と反応せし
   めることからなるＹがホルミルオキシまたはカルボン酸
   ０２〜Ｃ６アシルオキシ基である式（１）の化合物を製
   造する前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 １２）式（Ｉ＆） の化合物およびその生理学的に許容し得る塩〔上記式に
   おいて Ｒ１は遊離または保−さｎたヒドロキシによって置換さ
   れているＣ１−０６アルキル基であり、Ｒ２は水素また
   はカルボキシ保損基であり、そして Ｙ′は、 （１）場合によっては置換されたピリジル基、または （２基−８−ａｒｋ　−ＮＨ２（式中ａｒｋはＣ１く３
   アルキレンである）、または （５１基−８−Ｈｅｔ’　（Ｗｅｔ’はｔａＪ　　置換
   されていないかま之は（ａ’）０２〜Ｃ６アルキル、（
   ｂ’）場合によっては塩形成さｎたカルボキシ基によっ
   て置換されている０１〜Ｃ３アルキル、（ｃ’）場合に
   よっては塩形成されたカルボキシメチルチ第１および（
   ｄ′）基して水素またはＣｌ−０５アルキルである）か
   ら選択さｒｔ友置換分によって置換さｎている１、５．
   ４−チアジアゾリル、 （ｂｌ　　場合によってはｃ　１−ｃ　６アルキル基に
   よって置換さｎてい：る１、２．３−チアジアゾリル、
   （Ｃ）　　Ｃ１−Ｃ６フルキル基によって置換されてい
   る１、２．５−トリアゾリル、 Ｒ＃は前述した通りである）によって置換されている１
   、２．４−　）リアゾリル、＋６）　　場合によっては
   ｃ　１−ｃ　６アルキル基によって置換されている１、
   ３．４−　）リアゾリル。 （ｆ）　　場合によっては０１〜Ｃ６アルキル基によっ
   て置換さｎているイミダゾリル１ 、Ｒ／ Ｉｇ＋　　場合によっては（ａワーＮ、、（式中Ｒ′お
   よびＲ＃は前述した通シである）％（１）’）置換され
   ていない０１〜０６アルキルおよび（Ｃ′）場合によっ
   ては塩形成されたカルボキシ基によって置換さ扛ている
   ０１〜Ｃ５アルキルから選択さ扛た１個またはそれ以上
   の置換分によって置換さｎているチアゾリル、 （ｈ）　　場合忙よっては（ａつ置換されていない０１
   〜Ｃ６アルキルまたけ（ｂ’、）　（ＩＩ場合によって
   は塩形成したカルボキシ、（Ｈ１場合によっては塩形成
   し九スルホｔｉｔはスルホアミノ、（）１υ／Ｒ′ シアノ、ＱＶＩカルバモイル’　（Ｖ）−”’ｎ’式中
   Ｒ′およびＲ′は前述した通りである）および（Ｖｉ）
   テトラゾリルから選択された置換分によりて置換されて
   いるｏ　１−ｃ　５アルキルによって置換され九テト２
   ゾリル、 （ｉｔ　　０ｒ（）６アルキルを九は０１〜Ｃ６アルコ
   キシ基によって置換されたピラジニル、 （１）場合によってはＣ１〜Ｃ５アルキル基によって置
   換された５−オキソ−６−ヒドロキシ−２，５−ジヒド
   ロ−１，２，４−）リアジニルおよび５−オキソ−６−
   ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−）リアジ
   ニルまたは（ｍｌ　　場合によっては（ｄ′）場合によ
   っては塩形Ｒ′ 成されたカルボキシ基または（ｂ′）基−Ｎ（−Ｊ／（
   式中Ｒ′およびＲ”は前述した通ｐである）によって置
   換されているテトラゾロービリダシニルである〕 であるが但し、Ｙ′が基−８−Ｈｅｔ’（式中Ｈａｔ’
   は１−位における０１〜Ｃ６アルキル忙よって置換され
   た１、２．３．４−テトラゾール−５−イルである）で
   ある場合はＲ１は夜−ヒドロキシ−イソプロピルでない
   ものとする〕。 １５）槍が場合によってはヒドロキシ晶が保躾されたａ
   −ヒドロキシエチルであり、Ｒ２が水素またはカルボキ
   シ保護基でありそしてＹが基−Ｂ　−Ｈａｔ’　（式中
   Ｈｅ　ｔ’は前記特許請求の範囲第１２項にのべた複素
   壌式濃１ａ）〜（ロ）の１つである）である前記特許請
   求の範囲第１２項記載の式（ＩＩＬ）を有する化合物お
   よびその生理学的に許容し得る塩。 １４）　　ｆｆｔｔ記化合物化合物Ｒ，６Ｓ）異性体で
   あシそしてａ−ヒドロキシエチル部分中Ｏａａま次は保
   護され友ヒドロキシ基を１！する炭素原子がＲの式（１
   色）の化合物。 １５）　　（ＳＲ，６Ｂ）　−６−（１１■−ヒドロキ
   シエチル〕−２−（（２−アミノ−１，３，４−チアジ
   アゾール−５−イル）−チオメチル〕−ハネムー５−カ
   ルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（３）−ヒドロキシエチル
   Ｊ−２−ＣＣ５−カルボキシ−メチルチオ−１，５，４
   −チアジアゾール−２−イル）−チオメチルクーベネム
   −３−カルボン酸、 （５Ｆ！、６Ｅｌ）　−６−（１（５）−ヒドロキシエ
   チル〕−２−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
   ル）−チオメチル−ペネム−５−カルボン酸、（５Ｒ，
   ６８）　−６−Ｃ１（５）−ヒドロキシエチル］−２−
   ［１−（２−アミ７カルポニルエチル）−１，２，３，
   ４−テトラゾール−５−イル〕−チオメチルーペネムー
   ３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（■−ヒドロキシエチル〕
   −２−（１−（２−シアノエチル’）　−１，２，３，
   ４−テトラゾール−５−イル〕−チオメチルーベネムー
   ３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｅり　−６−（１（ＲＪ−ヒドロキシエチル
   〕−２−（５−カルボキシメチル−１，５，４−チアジ
   アゾール−２−イル）−チオメチル−ペネム−３−カル
   ボン酸、 （５Ｒ，６Ｂ）　−６−Ｃ１（Ｒ１−ヒドロキシエチル
   〕−２−（１−（２−ジメチルアミノエチル）−１，２
   ，３，４−テトラゾール−５−イル〕−チオメチルーベ
   ネムー５−カルボン［１゜（ＳＲ，６Ｓ）　−６−（１
   （勾−ヒドロキシエテル〕−２−（１−カルボキシメチ
   ル−１，２，５，４−テトラゾール−５−イル）−チオ
   メチル−ペネム−６−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（均一ヒドロキシエチルノ
   −２−（１−（２−カルボキシエチル）−１，２，５，
   ４−テトラゾール−５−イルツーチオメチル−ばネムー
   ５−カルボン酸、 （ＳＲ，６Ｂ）　−６−Ｃ１（均一ヒドロキシエチル」
   −２−（１−スルホメチル−１，２，３，４−テトラゾ
   ール−５−イル）−チオメチル−ペネム−５−カルボン
   酸、 （５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（５）−ヒドロキシエチル
   〕−２−（４−カルボキシブチル−５−メチル−１，３
   −チアゾール−２−イル）−チオノブルーベネム−６−
   カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｅｌ）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロキシエチ
   ルＪ−２−（テトラシロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６
   −イル）−チオメチル−ペネム−６−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（ＢＪ−ヒドロキシエチル
   」−２−（８−カルボキシテトラシロ［１，５−ｂ１ピ
   リダジン−６−イル）−チオメチル−ベネム−３−カル
   ボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１ｔＲｌ−ヒドロキシエチル
   ｊ−２−（８−アミノテトラシロ（１，５−１））ピリ
   ダジン−６−イル）−チオメチル−ベネム−５−カルボ
   ン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロキシエチル
   ｊ−２−（６−メトキシ−ピラジンー２−イル）−チオ
   メチル−ベネム−５−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｂ）　−
   ６−（１けｊ−ヒドロキシエチルｊ−２−（２−メチル
   −５−オキソ−６−ヒドロヤジー２．５−ジヒドロ−１
   ，２，４−トリアジン−５−イル）−チオメチルーヘネ
   ム−ｓ　−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（川−ヒドロキシエチルｊ
   −２−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４
   ，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−５−イル）
   −チオメチル−ベネム−５−カルボン酸、 （ＳＲ，６Ｂ）　−６−（１を刊−ヒドロキシエチルｊ
   −２−（２−アミノチアゾール−５−イル）−チオメチ
   ルーペネムー５−カルボン酸 およびこれらの化合物の生理学的九許芥し得る塩からな
   る群から選択された化合物。 １６）　　（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（１（８）−ヒドロ
   キシエチルｊ−２−（（１−メチル−１，２，３，４−
   テトラゾール−５−イル）−チオメチルＪ−イネムー５
   −カルボン酸およびその生理学的にＷｂし得る塩。 １７）　　（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（Ｒ１−ヒドロ
   キシエチル〕−２−（β−アミノエチル）−チオメチル
   −ベネム−５−カルボン酸およびその生理学的に許容し
   得る塩。 １Ｂ）方法が前記特許請求の範囲第１項記載の方法であ
   る前記特許請求の範囲第１２項記載の式（Ｉａ）を有す
   る化合物の製法。 １９）式ＧＶＩ ｏｏＲ２ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＹ′は前記特許請求の範囲第１
   ２項に述べた通シでありセしてｐｈはフェニルである）
   の化合物ｔｉｌｔ化せしめそしてもし必要ならば式（１
   ａ）の得らｎた化合物を式（Ｉａ）の他の化合物に変換
   しそして（！たは）もし必要ならば式（Ｉａ）の遊離化
   合＃ｌＪを塩形成するかまたは塩から遊離化合物を得そ
   して（または）必要ならば式（Ｉａ）の異性体の混合物
   を単一の異性体に分離することからなる前記特許請求の
   ａ１第１２項記載の式（Ｉａ）を有する化合物の製法。 ２０）適轟な相体および（または）希釈剤および活性成
   分として前記特許請求の範囲第１２ＪＪ４に記載した式
   （Ｉａ）の化合物またはその生理学的に許容し得る塩を
   含有する人および動物のだめの治療用組成物。 ２１）Ｌがスルホン酸との反応性エステルの形態で活性
   化されたヒドロキシ基である前１ピ特許請求の範囲第１
   項記載の式（１）を有する化合物。