JPS58185591A - 置換されたペネム誘導体およびその新規な製法 - Google Patents
置換されたペネム誘導体およびその新規な製法Info
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は置換さnたベネム類を製造する新規な方法およ
びtriなベネム化合物および該化合物の製法および該
化合物を含有する人および動物のための治療用組成物に
関するものである。 本発明のiiの目的は、式(Il の化合物およびその生理学的に許容し侍る塩金製造する
新規な方法である。式中、 R1は水素または有機基であり、 R2は水素またはカルボキシ保護基であシ、Yは%ta
+基−5−net(式中、Hetは0.8およびNから
選択さ扛た少なくとも1個のへテロ原子を含有する場合
によっては置換された飽和または不飽和の複素環式環で
ある) 、(b+ホルミルオキシまたFic2〜C6カ
ルボン酸アシルオキシ基(但しアシル基は未置換ま良は
ハロゲン・C□6カルボン酸アシル、アミノ、ヒドロキ
シまたはメルカプトによって&換さnておシそしてアミ
ノ、ヒドロキシおよびメルカプト基は場合によっては保
護された形態にある)%talc!1〜012アルコキ
シまたは01〜C12アルキルチオ基(こnらの基は場
合によってはハロゲン、ホルミル、C2〜C6アシル、
アミノ、ヒドロキシおよびメルカプトから選択さnた1
個またはそn以上の置換分によって置換されておりそし
てアミン、ヒドロキシおよびメルカプト基は場合によっ
ては保−さfた形態にある”) 、((11場合によっ
ては置換さnたピリジル基またはtelアジドである。 本発明の他の目的は式(11の範囲に包含でnる新規な
ベネム誘導体およびその生理学的に許容し得る塩、これ
らの化合物を製造する方法およびこnらの新規なベネム
誘導体を含有する人および動物のための治療用組成物で
ある。 上記犬山において、有機基R1は特に場合によっては!
換さnている脂肪族または環状脂肪族灰化水素基である
。 R1が脂肪#C災化水素基である場合は、それに好適に
は場合によってはヒドロキシ、アミノ、シアノおよびメ
ルカプト(ヒドロキシ、アミンおよびメルカプト基は遊
離であるかまたは保護さtている)から選択された1個
またはそn以上の置換分によって置換されているC1〜
012アルキル基である。R1に対する好適なアルキル
基はメチルおよびエチル特にエチルでありそしてこのよ
うな基土の特に好適な置換分は場合によっては保獲され
たヒドロキシである。R1が環状脂肪族炭化水素基であ
る場合は、そt″Lは好適には場合によっては01〜C
6アルキル例えばメチルまたはエチル、ヒドロキシ、ア
ミノ、シアノおよびメルカプト基(ヒドロキシ、アミノ
およびメルカプト基は遊離または保護さnている)から
選択された1個またはそn以上のtti換分によって置
換さnている04〜C7モノシクロアルキル基特にシク
ロペンチルまたはシクロヘキシルである。 R2がカルボキシ保III基である場合は、そnは−C
OO一部分と一緒にエステル化されたカルボキシ基を形
成するいずnの基であってもよい。カルボキシ保護基R
2の例は、特に01〜C6アルキル基例えばメチル、エ
チルまたは第5級ブチル、ハロ置換されたC 1−0
、Sアルキル基例えば2.2.2−トリクロロエチル、
C2−c4アルケニル基例えばアリル、場合によっては
置換さfたアリールi 例、t ハフェニルおよびp−
ニトロ−フェニル、場合によっては置換されたアリール
−01〜C6アルキル基例えばベンジル、p−ニトロ−
ベンジルおよびp−メトキシベンジル、アリールオキシ
−01〜C6アルキル基例えばフェノキシメチルまたは
ベンズヒドリル、0−ニトロ−ベンズヒドリル、アセト
ニル、トリメチルシリル、ジフェニル第5級ブチルシリ
ルおよびジメチル第5級ブチルシリルのような基である
。 カルボキシ保護基としてのR2の定義は、例えば生体内
で加水分解されそして有利な薬力学的性質を有すること
が知らtているエステル基であるアセトキシメチル、ピ
パロイルオキシメチルまたは7タリジルのようなすべて
の基を包含する。 Yが前述したような基−5−Hetである場合は、基H
atは特K (Al 置換さnていないかまたFi(a’)ヒドロ
キシ、01〜C6アルコキシ、ハロゲン、またはC2〜
C6脂肪族アシル% (b’)置換さ才していないか
またはテトラゾリル基によってまたにヒドロキシおよび
ハロゲンから選択さnた1個またはそn以上の置換分に
よってtIL換さtているC1〜c6アルキル。 (C′)置換されていないかまたはヒドロキシおよびハ
ロゲンから選択さnた1個またはそn以上の置換分によ
って置換されている02〜C6アルケニル、(d’)
−8−R5(式中R3は水素または01〜C6アルキル
である)または−8−CH2−000R4(式中、R4
は水素h01〜C6アルキルまたはカルホキツー保護基
である)、(e’)−(ca2)rn−cooR4また
は一0H−CB−COORdC式中mはoll、2また
Fi5でありそしてR4は前述した通シである)、−(
CH2)In−ONまたは−(CH2)m−CONH2
(式中mは前述した通シである)、−(CH2)、−8
O3H(式中mは前述した通mは前述した通りであシそ
してR5およびR6のそれぞれは同一または異なりそし
て水XC1−06アルキル、スルホまたは脂肪族アシル
を示しまたは′R5およびR6の1つは水素であシそし
て他はアミン保護基であシ得る)から選択さnた1個ま
たはそn以上の置換分によって置換さnている少なくと
も1個の二重結合およびN%SおよびOから選択さnた
少なくとも1個のへテロ原子を含有する5i子または6
原子の複素単環式環、または (Bl 縮合複素単項式環のそ扛ぞれが同一または異
なりてN、Sおよび0から選択された少なくとも1個の
へテロ原子を含有する5原子または6原子の複素単環式
環である少なくとも2個の二重結合を含有する複素二項
式環(この複素二項式環は置換されていないかまたは前
述した(aす、(bワ、(cつ、(dつ、(e′)およ
び(f’)から選択された1個またはそれ以上の置換分
によって置換されている)である。 前記定義(Alおよび(BI において、好適な〕・ロ
ゲンは堪素、臭素および沃素であり、好適なcl−c6
アルキル基はメチルおよびエチルであり、好適な02〜
C6アルケニル基はアリルでアシ、好適な脂肪族アシル
基はアセチルであり、カルボキシ保護基はR2置換分圧
対して前述した基のいずれかてあシそして場合により存
在する遊離スルホおよびカルボキシ基は例えばナトリウ
ムまたはカリウム塩として塩形成されていてもよい。 前述した(4)の複素単環式環は、例えば場合によって
は置換されているチアゾリル、トリアゾリル、チアジア
ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニルまた
はトリアジニル環である。このような環上の好適な置換
分は例えばアミン、ヒドロキシ、オキソ、−5−ca2
−co○H1C1<6アルコキシおよび01〜C6アル
キル基好適にはメチルまたはエチル(但しc 4−a
6アルキル基は場合によってはカルボキシ、スルホ、シ
アン、カルバモイル、アミン、メチルアミン、ジメチル
アミノまたはスルホアミノから選択さnた置換分圧よっ
て置換さnている)から選択された1個またはそn以上
の置換分である。 前述した(Blの複素二項式環は、例えば場合によって
はアミンまたはカルボキシによってt[lJさ扛たテト
ラシロピリダジニル基である。 YがC! 2間6カルボン酸アシルオキシ基である場合
は、アシル基は好適にはt換さnていないかまたはC2
〜C6アシル基好適には脂肪族アシル1!A、にアセチ
ルによって置換さnているC2〜C6脂肪族アシル特に
アセチルである。 Yが01〜012アルコキシまたは01〜C12アルキ
ルチオ基である場合は、場合によっては1述したように
置換さnている01〜C6アルコキシおよび01〜C6
アルキルチオ基特にメトキシ、エトキシ、メチルチオお
よびエチルチオが好適である。%に好適な置換さnたC
1〜C6アルキルチオ基は例えばアミノによって置換さ
nたエチルチオである。 Yが置換さtていないピリジルである場合は、そnは好
適には1−ピリジルである。 Yが置換さnたピリジル基である場合は、そtは好適に
はカルバモイル%に4−カルバモイルによって置換さt
た1−ピリジル基である。 前記式(1)において、場合により存在するアミノ、ヒ
ドロキシまたはメルカプト保饅基は、普通この種の官能
分に対してペニシリンおよびセファロスポリン化学にお
いて使用されているものである。こnらの保画基は例え
ば場合によっては置換(%にハロ置換)さnたアシル基
例えばアセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルまたはp−ブロ
モフェナシル、トリアリールメチル藁特にトリフェニル
メチル、シリル基特にトリメチルシリル、ジメチル第5
級ブチルシリル、ジフェニル第6級ブチルシリル、また
は累5級ブトキシカルボニル、p−ニトロ−ベンジルオ
キシカルボニル、 2.2.2− )リクロロエトキ
シ力ルポニル、×ンジルおよびピラニルでるる。 特に式(1)中のR1置換分がヒドロキシによって直換
さnたアルキル基である場合は、ヒドロキシ官能分の好
適な保鏝基Fip−二トロベンジルオキシカルボニル、
ジメチル第5級ブチルシリル、ジフェニル第3級ブチル
シリル、トリメチルシリル% 212.2− ) I
J クロロエトキシカルボニル、ベンジル、p−fロモ
7エナシル、トリフェニルメチル、およびピラニルであ
る。アルコキシ、アルキルチオおよびアシルオキシ基の
脂肪族炭化水素部分を包含するアルキルおよびアルケニ
ル基はすべて有機鎖状または直鎖状である。既に述べた
ように、式(11の化合物の生理学的に許容し得る塩も
本発明の方法によって製造することができる。該塩は例
えば塩酸または硫酸のような無機酸または例えばクエン
酸、―石鹸、7マール酸またはメタンスルホン酸のよう
な有機酸との堪および例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物%に水酸化す) IJクムおよび
水酸化カリウムのような無機塩基または例えばトリエチ
ルアミン、ピリジン、ベンジルアミンまたはコリジンの
ような有機塩基との塩であり得る。 好適な塩は、R2が水素である式(11の化合物と前述
した塩基の1m1%に水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムとの塩である。 幾何学的および光学的異性体のようなすべての式(II
の可能な異性体およびそれらの混合物が本発明の新規な
方法によって得ることができる。 式(11の好適な異性体は5(8)配t!ILを有する
ものでありセして本発明の好適な特徴によnばR1がα
−ヒドロキシ置換さnたエチル基である場合、(5R,
6S、8R)および(SR,6R,88) 、特に(5
R,6B、8R)配置が好適なものである。 本発明のwclの目的である新規な方法によしは、式(
IIの化合物は、式(II (式中、R1およびR2は前述し九通りでありそしてL
は塩素、臭Xまたは遊離または活性化さnたヒドロキシ
基である)の化合物金式@)Y−H([111 (式中、Yは前述し次通りである)の化合物またはその
塩またはその反応性誘導体と反応せしめそして必要なら
ば式+13の得られた化合物を式(IIの他の化合物に
変換しそして(または)必要ならば式(11の遊離化合
物を塩形成させまたは必要ならば式(rlの化合物の塩
から式(1)の遊離化合物を得そして(または)必要な
らは式fl)の異性体の混合物を単一の異性体に分離す
るごとによって製造さnる。 式+Illの化合物の活性化さnたヒドロキシ基りは反
応性エステルまたは反応性複合体または反応性アセクー
ルの形態で活性化されたヒドロキシ基である。式(2)
の化合物の反応性誘導体はYが−8−Hatでありそし
て相当する化合物Het −8−Hのメルカプト基が活
性化された形態にある武器の化合物またはYがホルミル
オキシまたはC2−06カルボン酸アシルオキシであり
そして相当するカルボン酸のカルボキシ基が活性化さn
た形態にある式朋)の化合物である。 前述したような弐面の反応性誘導体は、Lが遊屋ヒドロ
キシ基である式(II)の化合物との反応に対してのみ
使用さnる。Lが塩素または臭素または活性化さnたヒ
ドロキシ基である式(n)の化合物との反応に対しては
、式tUtの化合物は好適にはそのtまかtf!、、は
塩として使用さnる。 式(釦の化合物中のヒドロキシ基りが反応性エステルの
形態で活性化さnている場合は、こnはスルホンa1例
えばメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸%
)’Jフルオロメタンスルホン酸またはp−ブロモベン
ゼンスルホン識トのエステルまたは燐酸例えばジアリー
ル燐酸特にジフェニル燐酸とのエステルまたはカルボン
酸例えば酢酸tたはアセ)It¥酸とのエステルである
。 ヒドロキシ基りが反応性複合体の形態で活性化されてい
る場合は、これは例えばLがヒドロキシである式(II
の化合物とアゾジカルボン酸のc 1−c 6アルキル
エステルと5価の燐の誘導体との付加生成物との闇の燐
複合体である。この付加生成物は、例えばアゾ−ジカル
ボン酸ジエチルと結合した6価の燐のアリール−例えば
フェニル−′を九はC1<6アルキル誘導体例えばトリ
フェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンであり
得る。 ヒドロキシ基りが反応性アセクールの形態で活性化され
ている場合は、これは例えばLがヒドロキシである式(
1)の化合物と01〜C6脂肪族アルコール例えばネオ
ペンチルアルコールおよびジメチルホルムアミドとの間
の混合アセタールであり得る。 好適には、式(1)の化合物中のヒドロキシ基りは、ス
ルホン酸例えば前述したスルホン酸の1棟との反応性エ
ステルの形態または前述した型の6価の燐誘導体および
アゾージカルボンi!lIC1−06アルキルエステル
との反応性複合体の形態で活性化さnる。 Yが−3−Hatである式(2)の化合物すなわち式B
et−8−Hの化合物の反応性誘導体は、好適には相当
する二硫化物Hat−8−8−Het (式中2個の基
Hθtij、声」−である)と6価の燐の7リールーま
たはC1〜C6−アルキル銹導体例えば前述した種類の
1種特に例えばトリブチルホスフィンとの間の複合体で
ある。 Yがホルミルオキシまたは02−06カルボン酸アシル
オキシである弐Iの化合物(こnはカルボン酸である)
の反応性誘導体は例えば相当するハロゲン化物特に塩化
物または臭化物または無水物または混合無水物である。 式(2)の化合物の塩は例えばアルカリ金属またはアル
カリ土類金属水酸化物好適には水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムのような無機塩基との塩または例えばト
リエチルアミンまたは■、N−ジインプロピルエチルア
ミンのような有機塩基との塩である。 式(Illの化合物と式(IIllの化合物またはその
塩またはその反応性誘導体との間の反応は、例えばテト
ラヒドロ7ラン、ジメチルホルムアミド、アセトンまた
は例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素で
ある適当なM機浴剤中で実結することができる。 反応温度は好適には約−40℃と約±40℃との間、好
適には一20℃と+10℃との間に変化することができ
る。例えば武器の化合物音そのまま使用する場合におい
ては、時として例えばトリエチルアミンまたはピリジン
のような塩基の存在が必要である。 弐Iの化合物またはその塩との反応に7・■してLが塩
素または臭素または前述した種類のスルホンwkまたは
燐酸との反応性エステルの形態で活性化さnたヒドロキ
シ基である式(II)の化合物を使用する場合は、Y置
換分のすべての意義を有する式il+のすべての化合物
を得ることができる。 式(Illの化合物またはその塩との反応に対してLが
前述したようなカルボン酸との反応性エステルの形態で
活性化さnたヒドロキシ基である式(II)の化合物を
使用する場合は、Yが−8−Hst(式中Hetは前述
し九通りである)である式+11の化合物を得ることが
で龜る。出発物質がヒドロキシ基りが前述した種類の反
応性複合体または反応性アセタールの形態で活性化さn
た式(Illの化合物である場合は、Yが−5−aet
C式申Hetは前述した通りである)であるかまたはY
が場合によっては置換された01〜012アルキルチオ
である式(11の化合物を得ることができる。 前述したことから明らかであるように、Lが遊離ヒドロ
キシ基である式(11の化合物と式(2)の化合物の反
応性誘導体との反応は、化合物(2))中のYの可能な
意義によって、Yが−8−Het(式中netは前述し
た通りである)である式+1)の化合物またはYがホル
ミルオキシまたはC2−06カルボン酸アシルオキシで
ある式(11の化合物を与える。 好適な特徴によnば、 ta+ Yが−8−Hstである式(財)の化合物ま
たはその塩をLが塩素または臭素または活性化さnたヒ
ドロキシ基好適にはスルホン酸との反応性エステルの形
態でかまたは3価の有機燐化合物好適にはトリフェニル
ホスフィンおよびアゾ−ジカルボン酸エステル好適には
アゾ−ジカルボン酸ジエチルとの反応によって得られた
反応性複合体の形態で活性化さnたヒドロキシ基である
式(AI)の化合物と反応せしめることによって、また
は(bl Lが遊離ヒドロキシ基でおる式tillの
化合物をYが−8−H13tである式(2)の化合物の
反応性誘導体すなわちその二硫化物と例えば前述した種
類の5価の燐の0導体との間の複合体と反応せしめるこ
とによって1 本発明の新規な方法を使用してYが場合によっては置換
さnた基−5−Hat(式中Hθtは前述した通りであ
る)である式+11の化合物を製造することができる。 式(11の化合物または武器の化合物において、置換分
Yによる基りの置換反応を妨害するような基が存在する
場合は、このような基は反応を行う前に在米の方法で保
護しそして必要ならばそれを反応の終了時に在来の方法
で除去する。 式(11の他の化合物への式中の化合物の任意的変換は
、例えば場合によって在来する保護基例えばヒドロキシ
、メルカプト、アミンおよびカルボキシ保繰基の除去を
包含する。保護基の除去は、例えば触媒としてのパラジ
ウム付木炭の存在下における水素添加分解、例えば酢酸
または蓚酸による酸性加水分解ま念は中性または塩基性
加水分解、または例えばFeβH4ctまたはNa2B
2O4の使用による還元条件下における加水分解などの
ような既知方法によって実施することができ式+11の
遊駕化合物の任意的塩形成、式fi+の化合物の塩から
の式(11の遊離化合物の任意的製造および単一の異性
体への式+11の異性体の混合物の任意的分離は有機化
学の既知のそして普通の操作方法によって実施すること
ができる。 Lがヒドロキシである式(Illの化合物は既知化合物
であるかまたは既知化合物から既知方法によって製造す
ることができる。こnらの化合物はまた例えば英国特許
第8005476号明細書に記載さnた方法によって得
ることもできる。 Lが塩素または臭素である式(II)の化合物は、例え
ばLがヒドロキシである式(H)の化合物を例えば塩化
チオニル、ハロゲン比隣例えば三臭比隣、トリフェニル
ホスフィン/四塩化炭素またハトリフェニルホスフイン
/四臭化炭素などである適当なハロゲン化剤と反応せし
めることによって得らnる。 Lが活性化され次ヒドロキシ基である式(璽)の化合物
は、既知の慣用操作方法によってLが遊離ヒドロキシ基
である式(filの化合物から製造することができる。 すなわち例えばLがスルホンr!R′またけカルボン酸
との反応性エステルの形態で活性化されたヒドロキシ基
である式tH1の化合物Fi適当なスルホニルハロゲン
化物好適KFi塙化物またはスルホン酸無水物または適
当なカルボン酸アシルノ・ロゲン化物好適には塩化物ま
たは無水物との反応によって得ることができる。 同様KLが燐酸との反応性エステルの形態で活性化さn
たヒドロキシ基である式filの化合物は、Lがヒドロ
キシである相当する式(Illの化合物を適当な燐ハロ
ゲン化物、好適には塩化物と反応せしめることによって
製造することができる。Lが反応性エステルの形態で活
性化さしたヒドロキシ基である式(11の化合物へのL
が遊離ヒドロキシ基である式(1)の化合物の前述した
変換は、場合によってL@基好適には例えばトリエチル
アミン、ピリジンまたはルチジンのような有機塩基の存
在下において例えばテトラヒドロ7ラン、ジメチルホル
ムアミドまたはハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタ
ンのような無水の溶剤中で遂行されるのが好ましい。 Lが藺述した**の反応性複合体または反応性アセター
ルの形態で活性化さnたヒドロキシ基である式(IIの
化合物は、既知の標準操作方法によって得ることができ
る。 多くの場合において、゛−活性化されたヒドロキシ基金
含有する式(11の化合物は実際には単離さ扛ずそして
反応系内で(すなわちそnがLが遊離ヒドロキシ基であ
る式(mlの相当する化合物から得らnる同じ反応混合
物中において)弐咀の化合物またはその塩と反応せしめ
られる。これは普通例えばヒドロキシ基が前述した型の
反応性複合体または反応性アセタールの形態で活性化さ
れた式tUtの化合物を使用する場合に起る。 式[相]の化合物は既知化合物であるかまfcは既知化
合物から既知方法によって製造することができる。前述
したような式@】の化合物の反応性誘導体は、式@jの
遊離化合物から既知の樟準操作方法によって得ることが
できる。また大口の化合物の前記反応性誘導体は普通単
能さnずそして反応系内圧おいて(すなわちそnt化合
物画から得た同じ反応混合物中において)Lが遊離ヒド
ロキシ基である式(Il+の化合物と反応せしめられる
。 Lがスルホン酸との反応性エステルの形態で活性化され
たヒドロキシ基である式(りの化合物は本発明の範囲に
包含される。 本発明の他の目的は式(Ia) の新規な化合物およびその生理学的に許容し得る塩であ
る。上記式中、 R1は一遊離または保護されたヒドロキシによって置換
されたC1〜C6アルキル基であり、R2は水素または
カルボキシ保護基であシ、そして Y′は (1) 場合によっては置換されたピリジル基またに (21基−8−a’l’に−NH2C式中arkはC1
〜C3アルキレンを示す)tたは (3)基−8−He t’ (式中s Eet’はta
l t#i、さnていないまたハ(a′)02〜C6
アルキル% (b’)場合によって塩形成したカルボキ
シ基によって置換さnたC1〜C5アルキル、(C)場
合によっては塩形成さn次カルボキシメチR“のそれぞ
nは穂立して水Xまたは01ぺ3アルキルである)から
選択さnた置換分によって置換さnた1 、5.4−チ
アジアゾリル、(1場合によっては01〜C6アルキル
基によって置換され九1.2.5−チアジアゾリル、(
c) a1〜C6アルキル基によって置換された1、
2.5−トリアグリル、 は前述した通りである)Kよって置換さn友1.2.4
− )リアゾリル、 (θ) 場合によっては01〜C6アルキル基によって
置換さnたi、3.4− )リアゾリル、(f) 場
合によってはC1−06アルキル基によって置換さnて
いるイミダゾリル、 R′ (gl 場合によっては(aつR′ (式中R′およ
び\RI R“は前述した通)である)、(b′)置換されていな
いa 1−c 6アルキルおよび(C′)場合によって
は塩形成したカルボキシ基によってf換さnているC1
〜C3アルキルから選択さnた1個ま九はそn以上の置
換分によって置換さnているチアゾリル、 (h+ 場合によっては(a′)置換されていないc
l−c6アルキルまたは(b’) (11場合によって
は塩形成さtたカルボキシ、叩場合によっては塩形成さ
nたスルホまたはスルホアミド、…i)シアン、uvカ
ーパモ−’(k、(ψ−N′R:(式中R/ふ・よびR
・\R は前述した通りである)および(vl)テトラゾリルか
ら選択され九置換分に声って置換さ扛ている01〜C5
アルキルによって置換さnているテトラゾリル、 (1) 01 H6アルキルまたはo 1−a 6ア
ルコキシ基によって置換さnたピラジニル、 (1) 場合によっては01〜C5アルキル基によっ
て[換されている5−オキソ−6−ヒドロキシ−2,5
−ジヒドロ−1,2,4−)リアジニルシよび5−オキ
ソ−6−ヒドロキシ−4,5−ジヒド四−112e4−
トリアジニルまたは(四 場合によっては(JL’)場
合によっては塩形成中R′およびR#は前述した通シで
ある)Kよって置換さnているテトラゾローピリダジニ
ルを示す〕 である。但しY′が基−8−Hat’(Bet’は1−
位において01間6アルキルによって置換さnている1
、2.5.4−テトラゾロー5−イルである)である
場合は、R1ばα−ヒドロキシ−イソプロピルではない
。 前記式(1a)に卦いて、cl−06アルキル基は好適
にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルま念
はイソブチルであり、 C2−06アルキル基は好適に
はエチルまたはイソプロピルであシ、c 1−c 3ア
ルキル基は好適にはメチルまたはエチルであり、cl−
OSアルキレンは好適にはエチレンであり、 0j−c
6アルコキシ基は好適には適にはアミノ、モノメチルア
ミノ、またはジメチルアミノであり、塩形成したカルボ
キシ17cはスルホ基は好適にはアルカリ金属特にナト
リウムで塩形成されそしてヒドロキシおよびカルボキシ
官能分の保頗基は式(りに関して前述したと同じである
。ま次式(1a)の化合物の生理学的に許容し得る塩は
式+1)の化合物に対して前述したと同じであル、そし
てこ
びtriなベネム化合物および該化合物の製法および該
化合物を含有する人および動物のための治療用組成物に
関するものである。 本発明のiiの目的は、式(Il の化合物およびその生理学的に許容し侍る塩金製造する
新規な方法である。式中、 R1は水素または有機基であり、 R2は水素またはカルボキシ保護基であシ、Yは%ta
+基−5−net(式中、Hetは0.8およびNから
選択さ扛た少なくとも1個のへテロ原子を含有する場合
によっては置換された飽和または不飽和の複素環式環で
ある) 、(b+ホルミルオキシまたFic2〜C6カ
ルボン酸アシルオキシ基(但しアシル基は未置換ま良は
ハロゲン・C□6カルボン酸アシル、アミノ、ヒドロキ
シまたはメルカプトによって&換さnておシそしてアミ
ノ、ヒドロキシおよびメルカプト基は場合によっては保
護された形態にある)%talc!1〜012アルコキ
シまたは01〜C12アルキルチオ基(こnらの基は場
合によってはハロゲン、ホルミル、C2〜C6アシル、
アミノ、ヒドロキシおよびメルカプトから選択さnた1
個またはそn以上の置換分によって置換されておりそし
てアミン、ヒドロキシおよびメルカプト基は場合によっ
ては保−さfた形態にある”) 、((11場合によっ
ては置換さnたピリジル基またはtelアジドである。 本発明の他の目的は式(11の範囲に包含でnる新規な
ベネム誘導体およびその生理学的に許容し得る塩、これ
らの化合物を製造する方法およびこnらの新規なベネム
誘導体を含有する人および動物のための治療用組成物で
ある。 上記犬山において、有機基R1は特に場合によっては!
換さnている脂肪族または環状脂肪族灰化水素基である
。 R1が脂肪#C災化水素基である場合は、それに好適に
は場合によってはヒドロキシ、アミノ、シアノおよびメ
ルカプト(ヒドロキシ、アミンおよびメルカプト基は遊
離であるかまたは保護さtている)から選択された1個
またはそn以上の置換分によって置換されているC1〜
012アルキル基である。R1に対する好適なアルキル
基はメチルおよびエチル特にエチルでありそしてこのよ
うな基土の特に好適な置換分は場合によっては保獲され
たヒドロキシである。R1が環状脂肪族炭化水素基であ
る場合は、そt″Lは好適には場合によっては01〜C
6アルキル例えばメチルまたはエチル、ヒドロキシ、ア
ミノ、シアノおよびメルカプト基(ヒドロキシ、アミノ
およびメルカプト基は遊離または保護さnている)から
選択された1個またはそn以上のtti換分によって置
換さnている04〜C7モノシクロアルキル基特にシク
ロペンチルまたはシクロヘキシルである。 R2がカルボキシ保III基である場合は、そnは−C
OO一部分と一緒にエステル化されたカルボキシ基を形
成するいずnの基であってもよい。カルボキシ保護基R
2の例は、特に01〜C6アルキル基例えばメチル、エ
チルまたは第5級ブチル、ハロ置換されたC 1−0
、Sアルキル基例えば2.2.2−トリクロロエチル、
C2−c4アルケニル基例えばアリル、場合によっては
置換さfたアリールi 例、t ハフェニルおよびp−
ニトロ−フェニル、場合によっては置換されたアリール
−01〜C6アルキル基例えばベンジル、p−ニトロ−
ベンジルおよびp−メトキシベンジル、アリールオキシ
−01〜C6アルキル基例えばフェノキシメチルまたは
ベンズヒドリル、0−ニトロ−ベンズヒドリル、アセト
ニル、トリメチルシリル、ジフェニル第5級ブチルシリ
ルおよびジメチル第5級ブチルシリルのような基である
。 カルボキシ保護基としてのR2の定義は、例えば生体内
で加水分解されそして有利な薬力学的性質を有すること
が知らtているエステル基であるアセトキシメチル、ピ
パロイルオキシメチルまたは7タリジルのようなすべて
の基を包含する。 Yが前述したような基−5−Hetである場合は、基H
atは特K (Al 置換さnていないかまたFi(a’)ヒドロ
キシ、01〜C6アルコキシ、ハロゲン、またはC2〜
C6脂肪族アシル% (b’)置換さ才していないか
またはテトラゾリル基によってまたにヒドロキシおよび
ハロゲンから選択さnた1個またはそn以上の置換分に
よってtIL換さtているC1〜c6アルキル。 (C′)置換されていないかまたはヒドロキシおよびハ
ロゲンから選択さnた1個またはそn以上の置換分によ
って置換されている02〜C6アルケニル、(d’)
−8−R5(式中R3は水素または01〜C6アルキル
である)または−8−CH2−000R4(式中、R4
は水素h01〜C6アルキルまたはカルホキツー保護基
である)、(e’)−(ca2)rn−cooR4また
は一0H−CB−COORdC式中mはoll、2また
Fi5でありそしてR4は前述した通シである)、−(
CH2)In−ONまたは−(CH2)m−CONH2
(式中mは前述した通シである)、−(CH2)、−8
O3H(式中mは前述した通mは前述した通りであシそ
してR5およびR6のそれぞれは同一または異なりそし
て水XC1−06アルキル、スルホまたは脂肪族アシル
を示しまたは′R5およびR6の1つは水素であシそし
て他はアミン保護基であシ得る)から選択さnた1個ま
たはそn以上の置換分によって置換さnている少なくと
も1個の二重結合およびN%SおよびOから選択さnた
少なくとも1個のへテロ原子を含有する5i子または6
原子の複素単環式環、または (Bl 縮合複素単項式環のそ扛ぞれが同一または異
なりてN、Sおよび0から選択された少なくとも1個の
へテロ原子を含有する5原子または6原子の複素単環式
環である少なくとも2個の二重結合を含有する複素二項
式環(この複素二項式環は置換されていないかまたは前
述した(aす、(bワ、(cつ、(dつ、(e′)およ
び(f’)から選択された1個またはそれ以上の置換分
によって置換されている)である。 前記定義(Alおよび(BI において、好適な〕・ロ
ゲンは堪素、臭素および沃素であり、好適なcl−c6
アルキル基はメチルおよびエチルであり、好適な02〜
C6アルケニル基はアリルでアシ、好適な脂肪族アシル
基はアセチルであり、カルボキシ保護基はR2置換分圧
対して前述した基のいずれかてあシそして場合により存
在する遊離スルホおよびカルボキシ基は例えばナトリウ
ムまたはカリウム塩として塩形成されていてもよい。 前述した(4)の複素単環式環は、例えば場合によって
は置換されているチアゾリル、トリアゾリル、チアジア
ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニルまた
はトリアジニル環である。このような環上の好適な置換
分は例えばアミン、ヒドロキシ、オキソ、−5−ca2
−co○H1C1<6アルコキシおよび01〜C6アル
キル基好適にはメチルまたはエチル(但しc 4−a
6アルキル基は場合によってはカルボキシ、スルホ、シ
アン、カルバモイル、アミン、メチルアミン、ジメチル
アミノまたはスルホアミノから選択さnた置換分圧よっ
て置換さnている)から選択された1個またはそn以上
の置換分である。 前述した(Blの複素二項式環は、例えば場合によって
はアミンまたはカルボキシによってt[lJさ扛たテト
ラシロピリダジニル基である。 YがC! 2間6カルボン酸アシルオキシ基である場合
は、アシル基は好適にはt換さnていないかまたはC2
〜C6アシル基好適には脂肪族アシル1!A、にアセチ
ルによって置換さnているC2〜C6脂肪族アシル特に
アセチルである。 Yが01〜012アルコキシまたは01〜C12アルキ
ルチオ基である場合は、場合によっては1述したように
置換さnている01〜C6アルコキシおよび01〜C6
アルキルチオ基特にメトキシ、エトキシ、メチルチオお
よびエチルチオが好適である。%に好適な置換さnたC
1〜C6アルキルチオ基は例えばアミノによって置換さ
nたエチルチオである。 Yが置換さtていないピリジルである場合は、そnは好
適には1−ピリジルである。 Yが置換さnたピリジル基である場合は、そtは好適に
はカルバモイル%に4−カルバモイルによって置換さt
た1−ピリジル基である。 前記式(1)において、場合により存在するアミノ、ヒ
ドロキシまたはメルカプト保饅基は、普通この種の官能
分に対してペニシリンおよびセファロスポリン化学にお
いて使用されているものである。こnらの保画基は例え
ば場合によっては置換(%にハロ置換)さnたアシル基
例えばアセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルまたはp−ブロ
モフェナシル、トリアリールメチル藁特にトリフェニル
メチル、シリル基特にトリメチルシリル、ジメチル第5
級ブチルシリル、ジフェニル第6級ブチルシリル、また
は累5級ブトキシカルボニル、p−ニトロ−ベンジルオ
キシカルボニル、 2.2.2− )リクロロエトキ
シ力ルポニル、×ンジルおよびピラニルでるる。 特に式(1)中のR1置換分がヒドロキシによって直換
さnたアルキル基である場合は、ヒドロキシ官能分の好
適な保鏝基Fip−二トロベンジルオキシカルボニル、
ジメチル第5級ブチルシリル、ジフェニル第3級ブチル
シリル、トリメチルシリル% 212.2− ) I
J クロロエトキシカルボニル、ベンジル、p−fロモ
7エナシル、トリフェニルメチル、およびピラニルであ
る。アルコキシ、アルキルチオおよびアシルオキシ基の
脂肪族炭化水素部分を包含するアルキルおよびアルケニ
ル基はすべて有機鎖状または直鎖状である。既に述べた
ように、式(11の化合物の生理学的に許容し得る塩も
本発明の方法によって製造することができる。該塩は例
えば塩酸または硫酸のような無機酸または例えばクエン
酸、―石鹸、7マール酸またはメタンスルホン酸のよう
な有機酸との堪および例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物%に水酸化す) IJクムおよび
水酸化カリウムのような無機塩基または例えばトリエチ
ルアミン、ピリジン、ベンジルアミンまたはコリジンの
ような有機塩基との塩であり得る。 好適な塩は、R2が水素である式(11の化合物と前述
した塩基の1m1%に水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムとの塩である。 幾何学的および光学的異性体のようなすべての式(II
の可能な異性体およびそれらの混合物が本発明の新規な
方法によって得ることができる。 式(11の好適な異性体は5(8)配t!ILを有する
ものでありセして本発明の好適な特徴によnばR1がα
−ヒドロキシ置換さnたエチル基である場合、(5R,
6S、8R)および(SR,6R,88) 、特に(5
R,6B、8R)配置が好適なものである。 本発明のwclの目的である新規な方法によしは、式(
IIの化合物は、式(II (式中、R1およびR2は前述し九通りでありそしてL
は塩素、臭Xまたは遊離または活性化さnたヒドロキシ
基である)の化合物金式@)Y−H([111 (式中、Yは前述し次通りである)の化合物またはその
塩またはその反応性誘導体と反応せしめそして必要なら
ば式+13の得られた化合物を式(IIの他の化合物に
変換しそして(または)必要ならば式(11の遊離化合
物を塩形成させまたは必要ならば式(rlの化合物の塩
から式(1)の遊離化合物を得そして(または)必要な
らは式fl)の異性体の混合物を単一の異性体に分離す
るごとによって製造さnる。 式+Illの化合物の活性化さnたヒドロキシ基りは反
応性エステルまたは反応性複合体または反応性アセクー
ルの形態で活性化されたヒドロキシ基である。式(2)
の化合物の反応性誘導体はYが−8−Hatでありそし
て相当する化合物Het −8−Hのメルカプト基が活
性化された形態にある武器の化合物またはYがホルミル
オキシまたはC2−06カルボン酸アシルオキシであり
そして相当するカルボン酸のカルボキシ基が活性化さn
た形態にある式朋)の化合物である。 前述したような弐面の反応性誘導体は、Lが遊屋ヒドロ
キシ基である式(II)の化合物との反応に対してのみ
使用さnる。Lが塩素または臭素または活性化さnたヒ
ドロキシ基である式(n)の化合物との反応に対しては
、式tUtの化合物は好適にはそのtまかtf!、、は
塩として使用さnる。 式(釦の化合物中のヒドロキシ基りが反応性エステルの
形態で活性化さnている場合は、こnはスルホンa1例
えばメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸%
)’Jフルオロメタンスルホン酸またはp−ブロモベン
ゼンスルホン識トのエステルまたは燐酸例えばジアリー
ル燐酸特にジフェニル燐酸とのエステルまたはカルボン
酸例えば酢酸tたはアセ)It¥酸とのエステルである
。 ヒドロキシ基りが反応性複合体の形態で活性化されてい
る場合は、これは例えばLがヒドロキシである式(II
の化合物とアゾジカルボン酸のc 1−c 6アルキル
エステルと5価の燐の誘導体との付加生成物との闇の燐
複合体である。この付加生成物は、例えばアゾ−ジカル
ボン酸ジエチルと結合した6価の燐のアリール−例えば
フェニル−′を九はC1<6アルキル誘導体例えばトリ
フェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンであり
得る。 ヒドロキシ基りが反応性アセクールの形態で活性化され
ている場合は、これは例えばLがヒドロキシである式(
1)の化合物と01〜C6脂肪族アルコール例えばネオ
ペンチルアルコールおよびジメチルホルムアミドとの間
の混合アセタールであり得る。 好適には、式(1)の化合物中のヒドロキシ基りは、ス
ルホン酸例えば前述したスルホン酸の1棟との反応性エ
ステルの形態または前述した型の6価の燐誘導体および
アゾージカルボンi!lIC1−06アルキルエステル
との反応性複合体の形態で活性化さnる。 Yが−3−Hatである式(2)の化合物すなわち式B
et−8−Hの化合物の反応性誘導体は、好適には相当
する二硫化物Hat−8−8−Het (式中2個の基
Hθtij、声」−である)と6価の燐の7リールーま
たはC1〜C6−アルキル銹導体例えば前述した種類の
1種特に例えばトリブチルホスフィンとの間の複合体で
ある。 Yがホルミルオキシまたは02−06カルボン酸アシル
オキシである弐Iの化合物(こnはカルボン酸である)
の反応性誘導体は例えば相当するハロゲン化物特に塩化
物または臭化物または無水物または混合無水物である。 式(2)の化合物の塩は例えばアルカリ金属またはアル
カリ土類金属水酸化物好適には水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムのような無機塩基との塩または例えばト
リエチルアミンまたは■、N−ジインプロピルエチルア
ミンのような有機塩基との塩である。 式(Illの化合物と式(IIllの化合物またはその
塩またはその反応性誘導体との間の反応は、例えばテト
ラヒドロ7ラン、ジメチルホルムアミド、アセトンまた
は例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素で
ある適当なM機浴剤中で実結することができる。 反応温度は好適には約−40℃と約±40℃との間、好
適には一20℃と+10℃との間に変化することができ
る。例えば武器の化合物音そのまま使用する場合におい
ては、時として例えばトリエチルアミンまたはピリジン
のような塩基の存在が必要である。 弐Iの化合物またはその塩との反応に7・■してLが塩
素または臭素または前述した種類のスルホンwkまたは
燐酸との反応性エステルの形態で活性化さnたヒドロキ
シ基である式(II)の化合物を使用する場合は、Y置
換分のすべての意義を有する式il+のすべての化合物
を得ることができる。 式(Illの化合物またはその塩との反応に対してLが
前述したようなカルボン酸との反応性エステルの形態で
活性化さnたヒドロキシ基である式(II)の化合物を
使用する場合は、Yが−8−Hst(式中Hetは前述
し九通りである)である式+11の化合物を得ることが
で龜る。出発物質がヒドロキシ基りが前述した種類の反
応性複合体または反応性アセタールの形態で活性化さn
た式(Illの化合物である場合は、Yが−5−aet
C式申Hetは前述した通りである)であるかまたはY
が場合によっては置換された01〜012アルキルチオ
である式(11の化合物を得ることができる。 前述したことから明らかであるように、Lが遊離ヒドロ
キシ基である式(11の化合物と式(2)の化合物の反
応性誘導体との反応は、化合物(2))中のYの可能な
意義によって、Yが−8−Het(式中netは前述し
た通りである)である式+1)の化合物またはYがホル
ミルオキシまたはC2−06カルボン酸アシルオキシで
ある式(11の化合物を与える。 好適な特徴によnば、 ta+ Yが−8−Hstである式(財)の化合物ま
たはその塩をLが塩素または臭素または活性化さnたヒ
ドロキシ基好適にはスルホン酸との反応性エステルの形
態でかまたは3価の有機燐化合物好適にはトリフェニル
ホスフィンおよびアゾ−ジカルボン酸エステル好適には
アゾ−ジカルボン酸ジエチルとの反応によって得られた
反応性複合体の形態で活性化さnたヒドロキシ基である
式(AI)の化合物と反応せしめることによって、また
は(bl Lが遊離ヒドロキシ基でおる式tillの
化合物をYが−8−H13tである式(2)の化合物の
反応性誘導体すなわちその二硫化物と例えば前述した種
類の5価の燐の0導体との間の複合体と反応せしめるこ
とによって1 本発明の新規な方法を使用してYが場合によっては置換
さnた基−5−Hat(式中Hθtは前述した通りであ
る)である式+11の化合物を製造することができる。 式(11の化合物または武器の化合物において、置換分
Yによる基りの置換反応を妨害するような基が存在する
場合は、このような基は反応を行う前に在米の方法で保
護しそして必要ならばそれを反応の終了時に在来の方法
で除去する。 式(11の他の化合物への式中の化合物の任意的変換は
、例えば場合によって在来する保護基例えばヒドロキシ
、メルカプト、アミンおよびカルボキシ保繰基の除去を
包含する。保護基の除去は、例えば触媒としてのパラジ
ウム付木炭の存在下における水素添加分解、例えば酢酸
または蓚酸による酸性加水分解ま念は中性または塩基性
加水分解、または例えばFeβH4ctまたはNa2B
2O4の使用による還元条件下における加水分解などの
ような既知方法によって実施することができ式+11の
遊駕化合物の任意的塩形成、式fi+の化合物の塩から
の式(11の遊離化合物の任意的製造および単一の異性
体への式+11の異性体の混合物の任意的分離は有機化
学の既知のそして普通の操作方法によって実施すること
ができる。 Lがヒドロキシである式(Illの化合物は既知化合物
であるかまたは既知化合物から既知方法によって製造す
ることができる。こnらの化合物はまた例えば英国特許
第8005476号明細書に記載さnた方法によって得
ることもできる。 Lが塩素または臭素である式(II)の化合物は、例え
ばLがヒドロキシである式(H)の化合物を例えば塩化
チオニル、ハロゲン比隣例えば三臭比隣、トリフェニル
ホスフィン/四塩化炭素またハトリフェニルホスフイン
/四臭化炭素などである適当なハロゲン化剤と反応せし
めることによって得らnる。 Lが活性化され次ヒドロキシ基である式(璽)の化合物
は、既知の慣用操作方法によってLが遊離ヒドロキシ基
である式(filの化合物から製造することができる。 すなわち例えばLがスルホンr!R′またけカルボン酸
との反応性エステルの形態で活性化されたヒドロキシ基
である式tH1の化合物Fi適当なスルホニルハロゲン
化物好適KFi塙化物またはスルホン酸無水物または適
当なカルボン酸アシルノ・ロゲン化物好適には塩化物ま
たは無水物との反応によって得ることができる。 同様KLが燐酸との反応性エステルの形態で活性化さn
たヒドロキシ基である式filの化合物は、Lがヒドロ
キシである相当する式(Illの化合物を適当な燐ハロ
ゲン化物、好適には塩化物と反応せしめることによって
製造することができる。Lが反応性エステルの形態で活
性化さしたヒドロキシ基である式(11の化合物へのL
が遊離ヒドロキシ基である式(1)の化合物の前述した
変換は、場合によってL@基好適には例えばトリエチル
アミン、ピリジンまたはルチジンのような有機塩基の存
在下において例えばテトラヒドロ7ラン、ジメチルホル
ムアミドまたはハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタ
ンのような無水の溶剤中で遂行されるのが好ましい。 Lが藺述した**の反応性複合体または反応性アセター
ルの形態で活性化さnたヒドロキシ基である式(IIの
化合物は、既知の標準操作方法によって得ることができ
る。 多くの場合において、゛−活性化されたヒドロキシ基金
含有する式(11の化合物は実際には単離さ扛ずそして
反応系内で(すなわちそnがLが遊離ヒドロキシ基であ
る式(mlの相当する化合物から得らnる同じ反応混合
物中において)弐咀の化合物またはその塩と反応せしめ
られる。これは普通例えばヒドロキシ基が前述した型の
反応性複合体または反応性アセタールの形態で活性化さ
れた式tUtの化合物を使用する場合に起る。 式[相]の化合物は既知化合物であるかまfcは既知化
合物から既知方法によって製造することができる。前述
したような式@】の化合物の反応性誘導体は、式@jの
遊離化合物から既知の樟準操作方法によって得ることが
できる。また大口の化合物の前記反応性誘導体は普通単
能さnずそして反応系内圧おいて(すなわちそnt化合
物画から得た同じ反応混合物中において)Lが遊離ヒド
ロキシ基である式(Il+の化合物と反応せしめられる
。 Lがスルホン酸との反応性エステルの形態で活性化され
たヒドロキシ基である式(りの化合物は本発明の範囲に
包含される。 本発明の他の目的は式(Ia) の新規な化合物およびその生理学的に許容し得る塩であ
る。上記式中、 R1は一遊離または保護されたヒドロキシによって置換
されたC1〜C6アルキル基であり、R2は水素または
カルボキシ保護基であシ、そして Y′は (1) 場合によっては置換されたピリジル基またに (21基−8−a’l’に−NH2C式中arkはC1
〜C3アルキレンを示す)tたは (3)基−8−He t’ (式中s Eet’はta
l t#i、さnていないまたハ(a′)02〜C6
アルキル% (b’)場合によって塩形成したカルボキ
シ基によって置換さnたC1〜C5アルキル、(C)場
合によっては塩形成さn次カルボキシメチR“のそれぞ
nは穂立して水Xまたは01ぺ3アルキルである)から
選択さnた置換分によって置換さnた1 、5.4−チ
アジアゾリル、(1場合によっては01〜C6アルキル
基によって置換され九1.2.5−チアジアゾリル、(
c) a1〜C6アルキル基によって置換された1、
2.5−トリアグリル、 は前述した通りである)Kよって置換さn友1.2.4
− )リアゾリル、 (θ) 場合によっては01〜C6アルキル基によって
置換さnたi、3.4− )リアゾリル、(f) 場
合によってはC1−06アルキル基によって置換さnて
いるイミダゾリル、 R′ (gl 場合によっては(aつR′ (式中R′およ
び\RI R“は前述した通)である)、(b′)置換されていな
いa 1−c 6アルキルおよび(C′)場合によって
は塩形成したカルボキシ基によってf換さnているC1
〜C3アルキルから選択さnた1個ま九はそn以上の置
換分によって置換さnているチアゾリル、 (h+ 場合によっては(a′)置換されていないc
l−c6アルキルまたは(b’) (11場合によって
は塩形成さtたカルボキシ、叩場合によっては塩形成さ
nたスルホまたはスルホアミド、…i)シアン、uvカ
ーパモ−’(k、(ψ−N′R:(式中R/ふ・よびR
・\R は前述した通りである)および(vl)テトラゾリルか
ら選択され九置換分に声って置換さ扛ている01〜C5
アルキルによって置換さnているテトラゾリル、 (1) 01 H6アルキルまたはo 1−a 6ア
ルコキシ基によって置換さnたピラジニル、 (1) 場合によっては01〜C5アルキル基によっ
て[換されている5−オキソ−6−ヒドロキシ−2,5
−ジヒドロ−1,2,4−)リアジニルシよび5−オキ
ソ−6−ヒドロキシ−4,5−ジヒド四−112e4−
トリアジニルまたは(四 場合によっては(JL’)場
合によっては塩形成中R′およびR#は前述した通シで
ある)Kよって置換さnているテトラゾローピリダジニ
ルを示す〕 である。但しY′が基−8−Hat’(Bet’は1−
位において01間6アルキルによって置換さnている1
、2.5.4−テトラゾロー5−イルである)である
場合は、R1ばα−ヒドロキシ−イソプロピルではない
。 前記式(1a)に卦いて、cl−06アルキル基は好適
にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルま念
はイソブチルであり、 C2−06アルキル基は好適に
はエチルまたはイソプロピルであシ、c 1−c 3ア
ルキル基は好適にはメチルまたはエチルであり、cl−
OSアルキレンは好適にはエチレンであり、 0j−c
6アルコキシ基は好適には適にはアミノ、モノメチルア
ミノ、またはジメチルアミノであり、塩形成したカルボ
キシ17cはスルホ基は好適にはアルカリ金属特にナト
リウムで塩形成されそしてヒドロキシおよびカルボキシ
官能分の保頗基は式(りに関して前述したと同じである
。ま次式(1a)の化合物の生理学的に許容し得る塩は
式+1)の化合物に対して前述したと同じであル、そし
てこ
【らはR2が水素である式(Ia)の化合物の塩お
よびHat’が塩形成できる複集環式項または塩形成で
きる#挨分ならびく分子内塩すなわち両性イオンを含有
する複素壌式環を示す式(la)’の化合物の基音包含
する。 好適な塩はR2が水素である式(1a)の化合物と生理
学的に許容し得る塩基特K例えばアルカリ金属水酸化物
例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような
無機環基との塩である。 好適には、前記式CI&)においてR/、はヒドロキシ
基が遊1llIIまたは例えばp−ニトロ−ベンジルオ
キシカルボニルまたは第5級ブチルジメチルシリル基に
よって保護さnているα−ヒドロキシエチルを示す。 好適にはR2は水素、陽イオンまたはアルキル、p−ニ
トロベンジル、fisN−1チルジ7工;ルシリルおよ
びアセトキシメチルから選択さnたカルボキシ保護基で
ある。 Y′が場合によっては置換されているピリジル基である
場合は、それは好適には場合によってはカルメモイル基
特に4−カルバモイルによって置換さnた1−ピリジル
基である。 Y′が前述したような基−8−a1に−NH2である場
合は、そnは好適には基−B−OH2−OH2−NH2
である。 Y′が基−8−1ist’である場合U % He t
’は好適には次の基を示す。2−カルボキシメチル−1
,3,4−チアジアゾール−5−イル、2−アミノ−1
,5,4−チアジアゾール−5−イル、5−カルボキシ
メチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、
2−アミノ−1,6−チアゾール−5−イル、4−メチ
ル−5−カルボキシメチル−1,6−チアゾール−2−
イル、テトラゾール−5−イル、1−メチル−1,2,
3,4−テトラゾール−5−イル、1−カルボキシ−メ
チル−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル、1−
カルボキシ−エチル−1,2,3,4−テトラゾール−
5−イル、1−シアノ−メチル−1,2,3,4−テト
ラゾール−5−イル、1−シアノ−エチル−1,2,5
,4−テトラゾール−5−イル、1−スルホ−メチル−
1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、1−スルホ
−エチル−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル、
1−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラゾ
ール−5−イル、1−ジメチルアミノメチル−1,2,
5,4−テトラゾール−5−イル、1−アミノカルボニ
ルメチル−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル、
1−(2−アミノカルボニルエチル) −1,2,3,
4−ナト2ゾールー5−イル、6−メトキシ−ピラジン
ー2−イル、5−オキソ−6−ヒドロキシ−2,5−ジ
ヒドロ−1,2,4−)リアジン−5−イル、5−オキ
ソ−6−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−
)リアジン−3−イル、1.2.3.4−テトラシロ(
1,5−bJピリダジン−6−イル、8−アミノ−1,
2,5,4−テトラシロ(1,5−1)]ピリダジン−
6−イルまたはB−カルボキシ−1,2,3,4−テト
ラシロ(1,5−b)ピリダジン−6−イル。 式(1a)の好適な化合物は Hl、が場合によっては
ヒドロキシ基が保護さnたα−ヒドロキシエチルであシ
、R2が水素またはカルボキシ保諌基でありそしてY′
が基−8−Het’(式中Bet’は前述した複素環式
環の一つである)である化合物およびこnらの化合物の
生理学的に許容し得る塩特にナトリウムおよびカリウム
頃である。 式(1&)の他の好適な化合qII:Jは、R′lおよ
びR2がすぐ前に述べた通りであシそしてY′が−8−
CH2−OH2−w2でおる化合物およびその生理学的
に許容し得る塩である。 ・ 幾何学的および光学的異性体のような式(IeL)のす
べての可能な異性体およびこれらの混合物および式(l
a)の化合物の代謝物および代謝プレカーサーは本発明
の範囲に包含さnる。 式(Ia)の化合物に対する好適な配置は(5R,68
)配置でありそして特に好適な特徴によりR′Iがα−
ヒドロキシエチル基である場合は(5R,6S、8R)
および(5R,6R,8S)配置が好適なものでありそ
して(5R,6B、8R)配置がもつとも好適である。 本発明の好適な化合物の具体例は次の通りである。 (5R,6B) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−((1−メチル−1,2,3,4−テトラゾー
ル−5−イル)チオメチルクーベネム−3−カルボン酸
、 (5R,68) −6−(1(爬−ヒドロキシエチル〕
−2−((2−アミノ−1,5,4−チアジアゾール−
5−イル)−チオメチル)−ハ*ムー5−カルボン酸、 (5R,6S) −6−(1(刊−ヒドロキシエチル〕
−2−((5−カルボキシ−メチルチオ−1,3,4−
チアジアゾール−2−イル)−チオメチルクーベネム−
5−カルボン酸、 (5R,6B) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−(1,2,5,4−テトラゾール−5−イル)
−チオメチル−はネムー5−カルボン酸、(5R,6B
) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル〕−2−[1
−(2−7ミノカルボニルエチル)−1,2,3,4−
テトラゾール−5−イル〕−チオメチルーペネムー3−
カルボン酸、 (5R,68) −6−(1(5)−ヒドロキシエチル
〕−2−(1−(2−シアノエチル) −1,2,3,
4−テトラゾール−5−イル−チオメチル−ベネム−3
−カルボン酸、 (5R,68) −6−(1(FQ−ヒドロキシエチル
〕−2−(5−カルボキシメチル−1,3,4−チアジ
アゾール−2−イル)−チオメチルーペネム−3−カル
ボン酸、 (5R,6B) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−(1−(2−ジメチルアミノエチル)−1,2
,3,4−テトラゾール−5−イルツーチオメチル−は
ネムー3−カルボン酸、 (5R,6S) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−(1−カルボキシメチル−1,2,5,4−テ
トtゾールー5−イル)−チオメチル−はネムー3−カ
ルボン酸、 (5R,6B) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−(1−(2−カルボキシエチル)−1,2,5
,4−テトラゾール−5−イルツーチオメチル−はネム
ー3−カルボンfR1 (5R,68) −6−(1(団−ヒドロキシエチル〕
−2−(1−スルホメチル−1,2,5,4−テトラゾ
ール−5−イル)−4オメチルーヘネムー3−カルボン
酸、 (5R,6B) −6−(1(5)−ヒドロキシエチル
〕−2−(4−カルボキシメチル−5−メチル−1,6
−チアゾール−2−イル)−チオメチル−はネムー5−
カルボン酸、 (5R,6B) −6−(1(8)−ヒドロキシエチル
〕−2−(テトラシロ(1,5−bJピリダジン−6−
イル)−チオメチル−はネムー3−カルボン酸、(5R
,6EI) −6−(1(8)−ヒドロキシエチル〕−
2−(8−カルボキシテトラシロ(1,5−b)ビIJ
タジンー6−イル)−ナオメチルーヘネムー3−カル
ボン酸、 (5R,6El) −6−CI @l−ヒドロキシエチ
ル〕−2−(8−アミノテトラシロ(1,5−1))ピ
リダジン−6−イル)−チオメチル−ベネム−6−カル
ボン酸、 (SR,6B) −6−’ (1<BJ−ヒドロキシエ
チル〕−2−(6−メトキシ−ピラジンー2−イル)−
チオメチル−ベネム−5−カルボン酸、(5R,6B)
−6−[1(親−ヒドロキシエチル〕−2−(2−メ
チル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロ
−1,2,4−トリアジン−5−イル)−チオメチル−
ベネム−6−カルボン酸、 (SR,68) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−5−イル
ツーチオメチル−ペネム−3−カルボン酸、 (5R,6S) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−(2−7ミノテアゾールー5−イル)−チオメ
チル−ベネム−5−カルボン酸およびその生理学的に許
容し得る@%にす) IJウムおよびカリウム塩。 本発明の好適な化合物の他の例はs (SR,6S)−
6(1(R1−ヒドロキシエチル)−2−(β−アミノ
エチル)−チオメチル−ベネム−5−カルボン酸および
その生理学的に許容し得る塩である。 式(Ia)の化合物は、式(If)の化合物と弐御の化
合物との反応を包含する不発明の新規な方法によって製
造することができる。式CI&)の化合物はまた、式聞
) ooR2 (式中、椙、R2およびY′は前述した通りでありセし
てhはフェニルである)の化合物ヲ壌化せしめそしても
し必要ならば式(1a)の得らnた化合物を式(Ia)
の他の化合物に変換しそして(またに)もし必要ならは
式(la)の遊離化合物を塩形成させるかまたは式(I
IL)の化合物の塩から式(la)の遊離化合物を得そ
して(または)もし必要ならは式(1a)の異性体の混
合物を単一の!J4性体に分離することからなる方法に
よって製造することもできる、 式αJの化合物の環化は、既知の在米の操作方法によっ
て例えば英国特許出願第8005476号明細書に説明
されているように約50〜140℃の範囲の温度で例え
ばベンゼンまたはトルエンのような芳香族灰化水素のよ
うな不活性添剤中で加熱することによって実施できる。 例えば存在しうる保III基の除去のような式(15L
)の他の化合物への式(Ia)の化合物の任意的な変換
、式CIIL)の化合物の任意的な塩形成および塩から
の遊離化合物の製造ならびに単一の異性体への異性体の
混合物の任意的な分1llliは、式中の化合物に対す
る同様な変換に対して前隅したよう圧して実施すること
ができる。 545F許出願第8005476号明細書に記載さ6次
ようにして製造することができる。 式(11および式CILL)の化合物は、勲物および人
間において葡萄状球菌、連鎖球菌、双球菌、クレブシェ
ラ(iebθ1ella)、ニジエリシア・コリー (
Escherichia coli)、プロテウス・ミ
ラビリス(Proteus m1rabilis)、サ
ルモネラ(Sa1monel’la )、シゲラ(8h
igela)、ヘモフィルス(Haemophilus
)およびネイゼリア(Neisseria)のような
ダラム陽性およびダラム陰性sgに対する高度の抗菌活
性を有している。これらの化合物はまた、例えばクレブ
シェラ・エアロゲネス1082E、ニジエリシア・コリ
ーTBM 、エンテロバクタ−・クロアカニ(Knte
robacter cloacae)P 99およびイ
ンドール陽性プロテウスなどのような強力なβ−ラクタ
マーゼ産生性微生物ならびにシュードモナス・エールギ
ノサ(Pseudomonas asru6inosa
劇株に対して高度な活性を示す。 例えば(5R,6S) −6−(1(R1−ヒドロキシ
エチル)−2−(テトラシロ(1,5−bJピリ゛ダジ
ンー6−イル)−チオメチル−はネムー3−カルボン酸
は特にダラム陽性m菌に対して活性であることが判った
。特に例えばストレプトコッカス・/ソイオゲネス(S
treptococcus pyogenea)および
プノイモニアエ(Pneumonias)に対するα0
02μg/−の最小阻止一度およびベニシリナーゼ生産
性および非生産性スタフィロコッカス・オーレウス(8
taphylococcus aureus)に対する
[LO04μg/−の最小側止濃度が該化合物のナトリ
ウム塩に対して見出さnる。例えば(5R,6S) −
6−(1(RJ−ヒドロキシエチル〕−2−(2−メチ
ル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロ−
1,2,4−)リアジン−3−イル)−チオ) メチル
−ペネム−3−カルボン酸ジナトリウム塩については、
%に有利な活性が例えばニジエリレア・コリー1507
I!l、ニジエリシア・コリー TKM%クレブシエ2
・プノイモニアエATCC10051およびプロテウス
・ブルガリス(Proteusvulgaris) X
20のようなダラム陰性細菌に対して見出される。 ダラム陽性およびダラム陰性細菌に対して慣に有利な最
小阻止濃度値が見出さする化合物の秒IIは(5R,6
日)−6−(1(R1−ヒドロキシエチル〕−2−(1
−(2−アミノカルボニルエチル)−1,2,5,4−
テトラゾール−5−イル〕−チオメチルーペネムー′5
?カルボン酸、(5R,6E3) −b −(1(均一
ヒドロキシエチル)−2−(5−カルボキシメチルチオ
−1,3,4,−チアジアゾール−2−イル)−チオメ
チル−ベネム−3−カルボン酸および(5L6B) −
6−[1(尺−ヒドロキジエチル)−2−(1−メチル
−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル)−チオメ
チル〕−ハネムー5−カルボン酸である。 グラム陽性およびグラム陰性lamに対する動物および
人間における高度な抗菌活性の之めに1本発明の化合物
は呼吸器感染例えば気管支炎、気管支肺炎および胸膜炎
、肝胆汁性および腹感染例えば敗血症、泌尿管感染例え
ば腎孟腎炎および膀胱炎、産科的および婦人科的感染例
えば子宮頸管炎および子宮内膜炎、耳、鼻および咽喉感
染例えば耳炎、副鼻腔炎および耳下腺炎のような前記微
生物によって起る感染症の治療に有用である。 本発明の化合物の毒性は全く無視できそしてそれ故に化
合物は治療に安全に使用できる。 本発明の化合物は、人間または動物に徨々な使用形態で
投与することができる。例えば、本発明の化合物は、錠
剤、カプセル、ドロップまたはシロップの形態で経口的
に、坐剤の形態で直腸的に、溶液または懸濁液として非
経口的例えば静脈的または筋肉内的に(静脈投与が緊急
時に好適)、噴霧器のためのエアロゾルまたは溶液の形
態で吸入によシ、例えば坐剤の形態で腟内的に、または
ローション、りlJAおよび軟膏の形態で局処的に投与
することができる。 本発明の化合物金含有する人および動物のための治療用
組成物は、例えばセファロスポリンに対して使用さnる
在米の担体ま次は希釈剤全使用して在来の方法で製造す
ることができる。 在来の担体または希釈剤は、例えば水、ゼラチン、ラク
トース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、メルク、植
物油゛、セルローズなどである。棟々な動物の種@にお
いて、体重1kg当9約9約10011gの範囲の1日
当シの使用量が使用される。正確な使用量は治療される
患者の年令、体重および病状および投与の頻度および方
法によってきまってくる。本発明の化合物を投与する好
適な方法は非経口的な方法である。この場合においては
、化合物は例えば成人に対して例えば筋肉内注射に対し
ては滅菌水またはリドカイン塩酸塩溶液そして静脈内注
射に対しては滅菌水、生理学的食塩水溶液、デキストロ
ーズ溶液または在来の静脈内液体または電解質のような
適当な浴剤に溶解した約100〜200q(1回投与)
好適には約150%(1回投与)の量で11:を当91
〜4回投与することができる。 史に本発明の化合物は例えば洗浄または噴Mによる適用
に対する在米の不活性の無水または水性相体と混合する
か、該担体に懸濁するが壇たは該担体に溶解した化合物
の約[L2〜1重tXの濃度で予防的な方法における抗
―剤として例えは清浄ま之は表面消毒組成物として使用
することができる0本発明の化合物はまた、動物飼料に
おける栄養補助物としても有用である。 pNB 、 THIF 、 ItOAc 、 TBDM
8およびTBDP8の略号は、そnぞれp−ニトロ−ベ
ンジル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、第5級ブチ
ルジメチルシリルおよびn5e−yチルジフェニルシリ
ルを示す。 例 1 p−ニトロベンジル(SR,6S) −6−(1(FI
J−ヒドロキシエチルクー2−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシメチル−2−ベネム−5−カルボキシレ
ート THIF中(7)p−ニトロベンジル(5R,6S)
−6−(1(RJ−1H級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル)−2−p−二トロベンジルオキシ力ルポニルオ
キシメチル−2−ペネム−5−カルボキシレート(95
0■、1.41ミリモル)の溶液に、酢酸(806μt
%14.1ミリモル)およびテトラブチルアンモニウム
フルオライド5水化物(1,35f 、 4.33ミリ
モル)全攪拌しなから0℃で加える。得らnた溶液を冨
温で22時間4拌する。 有@溶剤を減圧下で除去する。残留物全酢酸エチルにf
&解し、4九゛水性重炭酸ナトリウムそして塩水で2回
洗浄し、そnからNa2SO4上で乾燥しそして減圧濃
縮する。残留−物をシクロヘキサン中ですりつぶして溶
剤の一過後に標記生成物の白色結晶(680”f、86
%)を得る。 UV((3HOA5 )λwax 525 nmNM
R((3D(Ls)Jppm 1.37(5Ir、d
、J=6.0Bg)2.96(IH,b、s、、D20
と交換)A92(IH,da、、7−2.0および6.
0H2)4.26(IH,m) お0(2H,s) 5.35(2H,ABq、、T−14Hz、内部線の分
離= 14H2) 5.42(2B、ABq 、J−13)1z 、内部線
の分離−18H1 5,68(IH,d、J−2,0Hz)7.56(2H
,(1,、T−7,5H2)7.61(2H,d、J−
7,5Hz)a20(2H,d、J=7.5Hz) 8.23(2H,d、J−7,5Hz)J 2 (5R,68) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−ヒドロキシ1メチル−ペネム−3−カルボン敵
ナトリウム塩 EtOAC(25#l/ )および水(25d)の混合
物中のp−ニトロベンジル(5R,6S) −6−(1
(ト))−ヒドロキシエチル) −2−(p−二トロベ
ンジルオキシ力ルポニルオキシメチル)−ペネム−5−
カルボキシレート(75o肩ハ 1.34ミ1) %
ル) (7) mW K、固体ONaHCO2(112
”9.1.34ミリモル)および5 X palo(7
5+Cy ) k加える。 2相混合物を常圧下で1時間水木添カ■する。そnから
5 X Pd10(75089) (Da(7)11
’f!−加しソして氷菓添加を1時間つづける。 そnから、混合物をP遇しそして有機相をすてる。水性
相tX空濃縮して褐色ががった油を得、こnを浴心剤と
して水を使用して逆相カラム上で精製する。そのように
して標記生成物が無定形0f11体(210q、61.
2X) として得らnる。 UV(R20)λmax 259.306 nmN
MR(D20)δ:P1)m IJO(3H,(1,
J−7Hz)3J8(111,da、J−1および6.
3Hz)4.23(IH,m) 5A、62(IH,d、、T−IHz)例 3 (5R,68) −6−(1(R1−第5級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−2−ヒドロキシメチル−2
−ペネム−5−カルボン酸 水(25m)中の重炭酸ナトリウムCll0Q、t 5
i リモル)の溶液を、酢酸エチル(25Fxt)中
のp−ニトロベンジル(5R,6S) −6−(1(R
1−第5級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−2−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシメチル−ベ
ネム−3−カルボキシレート(875mg、 1.5
ミリモル)の溶液に加える。混合物を5X’ラジウム付
木炭触媒(875MP)上で2時間水X添加する。 更に5%パラジウム付木炭(87519)の量を加えそ
して混合物を4時間水素添加する。濾過助剤(Hl−F
lo)′t−通して一過した後、水性相を分離し、真空
濃縮しそして得らnた残留物を逆相カラム上で精製して
白色固体C252Q、52N)として標記化合物のナト
リウムtj7it−得る。 ナトリウム塩の水溶液を酢酸で酸性圧しそして酢酸エチ
ルで抽出する。有機溶剤を硫酸ナトリウム上で乾燥し7
そして減圧蒸発して明るい黄色の泡状物として遊離カル
ボン*を得る。 UV(cHct5 )λmaXS 24 nm工R(C
HCL3)νmaX 1875.1710CI11−
’NMR(CDC,t3)δppm Q、06(3H
,s)α90(9H,s) 1.26(AH,d、Jm6.0Hz)五75(1H,
da、、T−1,5,5Hz)4−22(1H,m) 4.67(2L日) 5.59(IH,(1,J−1,5Hz)例 4 p−ニトロベンジル(5R,6S) −6−(1を尺−
第5級ブチルジメチルシリルオキシエテル〕−2−ヒド
ロキシメチル−はネムー5−カルボキシレート テトラヒドロフラン(20m)中のp−ニトロベンジル
(5R,6S) −6−(1(親−第5級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)−2−8145級ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−にネムー5−カルボキシレー
ト(α75?、1ミリモル)の溶液を連続的に+10℃
で酢酸(17d、10ミリモル)およびテトラブチルア
ンモニウムフルオライド5水化物(Q、952.3ミリ
モル)で処理しそして混合物を同じ温度で出発物貿の大
部分が消失するまで(TLOs〜3時間)攪拌する。溶
剤を真空ドで除去しそしてtl!&留物を酢酸エチルと
水性重炭酸す) IJウムとの閾に分配する。有機相を
蒸発し次いでクロマトグラフィー精製(8102s 給
岨剤=酢酸エテル/シクロヘキサン混合物)して白色の
泡状物(7オーム)として標記化合am(34511,
70Xlt得る。 NMR(0DOz3 )δppm cL05(6H,
8)(L85(9H,a) 1.25(3T(、a) 五44(IH、t 、D20と交換) 五78(IH,d4) 4.29(IH,m) 4.64(2H,d、D20と交換後8に崩f&)5.
32(2H,ABq) 5.64(IH,d) 7.60(2H,d) &20(2H,a) 例 5 p−ニトロベンジル(5R,6B) −6−(1(R)
−ヒドロキシエチルクー2−ヒドロキシメチル−ベネム
−5−カルボキシレート テトラヒドロフラン(20d)中のp−ニトロベンジル
(5R,6S) −6−(1(R1−@3級プチルジメ
チルオキシエチルコー2−第3級プチルジフェニルシリ
ルオキシメチルーヘネA −5−カルホキシレー)(0
,93f、1ミリモル)の溶液を、酢酸(1,i4d、
20ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオ
ライド5水化物(1,89f % 6 ミIJモル)の
存在下において室温で20時間攪拌する。溶剤を真空除
去しそして残留物を酢酸エテルと重炭酸ナトリウムの水
溶液との間に分配する。有機相を水で洗浄し1Na2S
O4上で乾燥しそして蒸発してジュロツブを得、こn1
c少盪のジクロロメタン中にてすりつぶすことによって
絹製する。標記生成物を灰白色の粉末(290mg、7
+s%)として集める。 UV(KtOH)λmaz 264.522 n
m工Rνmax 5400〜3200.1780
.1691)!−’NMR(KtOH−d4)δppm
1.45(5H,d、J−6,5Hz)&47(1
H,ad、J−1,5,6,0H2)410(IH,m
) 472(2H,g) 緊2(2H,ABq、J−14Hz) 5.59(IH,d、J−1,5Hz)7.69(2H
、d 、J−7Hz )a18(2H,d、J−7Hz
) 例 6 p−ニトロベンジル(5R,6S) −6−(1(R1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−2−ヒドロキシメチル−ペネム−5−カルボキシレー
ト 酢酸(157μL%2.フロミリモル)およびテトラブ
チルアンモニウムフルオライド5水化物(26119,
0,827ミリモル)t一連続的にテトラヒドロフラン
(i Dad)中のp−ニトロベンジル(5R,6B)
−6−(1tR1−p−二トロはンジルオキシカルボ
ニルオキンエチルJ−2−aK5級ブチルジフェニルシ
リルオキシメチル−<4ムー3−カルボキシレート(2
20肩g%12フロミリモル)の溶液に加えそして混合
物を室温で数時間攪拌する。 4〜5時間後に例1に記載したように処理して主たる成
分として標記生成物を得る。クリ力ゲルクロマトグラフ
イー処理(EtOAc /ンクロヘキサン混合物)は純
粋な物jiを与える。 〔す、:’ + 66” (OHC乙3 中 1.
3%)nv(aa2cz2)λmax 269(g−
17,0DD)および525Cg=6,800)nm工
R(cH2cz2ルmax 1795 % 1755
および171−−1l71−−1N/!、M)’5pp
m 1.51(3I(、d、、Tm6.5H:)五5
5(IH,be) i97(ILdd、J−2,0およびaOHz )4.
68(2Lθ) 5.19 (I H、dq 、 J−6,5およびaO
H2)5.2Fr−5,45(4H、m) 5.65(1H,d、Tm2.0Hz)7.4〜a5(
8H,m) 反応を長時間(15時間またはそn以上)実施する場合
は、脱離生成物(1,Z混合物)が主成分として集めら
扛る。 1760 、1705および168シr1NMR(cD
ct5)jppmB、異性体: 195(3H,t、、
T7aOHz)465(2H,s+) &13(IH,8) 446(IH,q) (Kl異性体:2.15(i、t、J−7,5Hg)4
.65(2H,!l) 5.32(2H,ABq、J=14Hz %F’3部縁
の分1111i6Hz) 6.13(IH,s) 6.2L)(1H,aq) 例 7 p−ニトロベンジル(5R,6S) −6−(1(R1
−ヒドロキシエナル〕−2−ヒドロキシメチル−ベネム
−3−カルボキシレート THIF’(50ad )中のp−ニトロベンジル(5
R,6B)−2−ヒドロキシメチル−6−(1(RJ−
第3級ブチルジメチルオキシエチル]−ベネム−5−カ
ルボキシレート(1,2P%2.4ミリモル)の溶液に
1酢酸(1,47m、24 ミ’Jモル)およびテトラ
ブチルアンモニウムフルオライドC2,27f。 7、2 ミIJモル)を加える。得らnた混合物を室温
で16時間攪拌する。それ力・ら、溶液を真空蒸発しそ
して残留物を溶離剤として酢酸エチル/シクロヘキサン
混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理して明るい黄色の固体(77511%85%)として
標記化合物を得る。 UV(]!:ton)λ。4エ 264.622N
MI((EtOH−dd )δpP!!l 145(
3H,d、J−6,5Hz)i67(IH,da、J−
1,5,6,0H2)4.10(IH,m) 4.72(2H,a) 5.32(2H,ABq、J−14Hz、内部線の分1
1118Hz) 5.59(11’!、(1,J−1,5Hz)7.69
(2H,+1.J=7H2) a18(2H,d、J−7Hz) 例 6 ナトリウム(5R,6S) −6−(1(R1−ヒドロ
キシエチルツー2−ヒドロキシメチル−ベネム−5−カ
ルボキシレート NaHCO2(100my、1.2ミリモル)1含有す
るF:、tOAc (25m )および水(25m)中
のP−二トロベンジル〔sn、68) −6−(1,(
RJ−ヒドロキシエチルツー2−ヒドロキシメチル−は
ネムー3−カルボキシレート(450■、1.2ミリモ
ル)の浴f&、會、5%PVO(450Mg)上で水素
添加する。次いで反応を例2に記載したように実施する
。標記化合物が無定形の固体(2501g、aIN)と
して得られる。生成物は例2で得られたものと同一であ
ることが判った。 例 9 ナトリウム(5R,6S)−X6− (1(親−ヒドロ
キシエチルツー2−ヒドロキシメチル−ベネム−6−カ
ルボキシレート EtOAc (25d )中のp−ニトロベンジル(5
R,66;) −6−(1(尺−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル〕−ベネム−6−カルボキ
シレート(9501g、0.17ミリモル)の浴液を、
例2に記載したように水素添加して固体(260■、5
1.3N)として標記化合物金得る。 この*Xは例2で得らni化合物と同一であることが判
る。 例 10 ジフェニル第5級ブチルシリル(5R,6B) −6−
〔1(8)−ヒドロキシエチルクー2−ヒドロキシメチ
ル−はネムー5−カルボキシレート無水のTHF(20
+d)中のナトリウム(5R,6El)−6−(1(R
1−ヒドロキシエチルクー2−ヒドロキシメチル−ペネ
ム−5−カルボキシレート(1081g、0.4ミリモ
ル)の懸濁液を%第3級ブチルジフェニルシリルクロラ
イl’(104μt1α4ミリモル)で処理する。不均
買な混合物を室温で2時間攪拌する。そnから1S濁液
’k濾過しそしてP液を真空蒸発して油を得、こf′L
1に溶離剤としてEtOAc /ンクロヘキサン混合物
を使用してシリカゲルカラム上で精製する。このように
して標記生成物が無色の油(150■、7Z4%)とし
て得られる。 UV(cHct5 )λwax 328 nmNMR
(ODC65)Jppm 1.11(9H,5)15
2 (5H、(1,J−6Hz )376(IH,aa
、J−1,5,6,0Hz)4.17(IH,m) 4.55(2H4) 5!58(IH,d、J−t5 Hz)7.22〜7
.90(10H、m) 例 11 第5級ブチルジフェニルシリル(5R,6S) −6−
(1(R1−ヒドロキシエチル)−2−メタンスルホニ
ルオキシメチル−はネムー5−カルボキシレート トリエチルアミン(45μL% Q、52ミリモル)お
よびメタンスルホニルクロライド(25μL。 α52ミリモル)を、連続的に、冷たい(−50℃)の
無水のジクロロメタン(5wt)中のジ7工二ルgs級
ブチルシリル(5R,6B) −6−(1(5)−ヒド
ロキシエチルクー2−ヒドロキシメチル−はネムー5−
カルポキシレー)(150■、α31ミリモル)の攪拌
済液に加える。反応O進行をTL(1! Kよって監視
する。 次いで反応混合物を水性NaHCO3溶液および水で洗
浄する。有機相を分離し、無水のMa2Ei04上で乾
燥しそして10℃以下の温度で真空蒸発する。かくして
標記化合物が油(150■、86N)として得らnる。 Uv(cHc45 )λwax S 29 amN
MR(CD’、L3)Jppm tlo(9H,s)
1.54(AH,l、J−&5Hz) 五10(!iH,s) &81(IH,aa、J−1,5,6,0Hz)4.2
1(1111,m) 5.17(2!!、ABq、J−12Hz、内smの分
1116Hz) 5.66(1)1.a、J−1,5Hz)7.21〜7
.85CIDH,m) 例 12 第3級ブチルジフェニルシリル(5R,6B) −6−
”(1(R1−ヒドロキシエチル)−2−((1−メチ
ル−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル)−チオ
メチル〕−ペネム−3−カルボキシレートKtOAo
(2d )中の第3級ブチルジフェニルシリル(5R,
6B) −6−(1(8)−ヒドロΦジエチル〕−2−
メタンスルホニルオキシメチルーイネム−3−カルボキ
シレート(150119,CL27ミリモル)の溶液に
1無水のTHIN (5m )中の1−メチル−5−メ
ルカプト−1,2,5,4−テトラゾールナトリウム塩
(41,519、α5ミリモル)の溶液を攪拌しながら
一50℃で加える。 得られた混合物を一30℃で6時間放置しそしてそれか
ら真空蒸発する。残留物y :1ctoムe(5+d)
にとシそして注意深く水性NaHCO3および水で洗浄
する。有機層を無水のNa2804上で乾燥しそして真
空蒸発して油(97w9%62N)として標記生成物を
得る。 Uv(OHOz3)λmax 357 nmNMR(
CD(3t5)δppm 1.13(9H,s)1.
34 (Skl 、 d、 J−&OHz )!2(I
H,14、J−uJ 、 &OHz )門5(3111
,!1) 419(IH,m) jL6(2E、ABq 、J−14Hz 、内部線の分
離−17Hz) Sin 1(I H、cl 、 J−1,5Hz )7
.24〜7.83(10H,m) 例 13 ナトリウム(5R,6B) −6−(1虞)−ヒドロキ
シエチル)−2−((1−メチル−1,2,3,4−テ
トラゾール−5−イル)−チオメチル〕−ヘネムー5−
カルボキシレート Tiy(2m)、R20(2m)および酢酸(1−)中
の第5級ブチルジフェニルシリル(5R,6S)−6−
(1(R1−ヒドロキシエチル) −2−((1−メチ
ル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオ
メチルJ−ベネムー5−カルボキシレート(qs■、Q
、14ミリモル)の溶液を室温で2時間攪拌する。そn
から、溶液を10℃以下の温度で真空蒸発する。油状残
留物t−2X水性NaEOO3(1yd )にとる。水
性相をxtoacで洗浄しそして有機相をすてる。水性
相tそれから逆相カラムに通す。水で溶離して無定形の
固体(34■、67%)として標記生成物を得る。 UV()R20)λwax 315 nmNMR(D
20 )δppm 1.28(3H,d、J−&5
Hz)R87(IH,aa、、T−1,4および6JH
z)4.10(5H,s) 4.19(IE、m) 4.40(2H,ABq、J−1&OHz、内部線から
分jli−131Hz) 5.59(IH,l、J−1,4Eg)例 14 ナトリウム(5R,6B) −6−(1(R1−ヒドロ
キシエチルJ−2−[(1−メチル−1,2,5,4−
テトラゾール−5−イル)−チオメチル〕−ハネムー3
−カルボキシレート 〔方法A〕 無水のTay(20m)中のナトリウム(5R,68)
−6−(N■−ヒドロキシエチルツー2−ヒドロキシメ
チル−ペネム−3−カルボキシレート(100q、α3
7ミリモル)の懸濁液を、第5級ブチルジフェニルシリ
ルクロライド(96μt1cL37ミリモル)で処理す
る。不均質な混合物を室温で2時間攪拌する。 懸濁液を一過しそしてP液を一30℃に冷却する。次い
でEt5N(52μt1α57ミリモル)およびメタン
スルホニルクロライ)’(29μt%(L 57 ミl
jモル)を攪拌下でこの溶液に滴加する。50分後に、
得られた混合物t−KtOAOと水性NaHC!03浴
液との間に分配する。 有機相を注意深く水で洗浄し、無水のNa2SO4上で
乾燥し、一過しそして再び一30℃に冷却する。次いで
THF(IC1d)中の1−メチル−5−メルカプト−
1,2,5,4−テトラゾールナトリウム塩(55,2
mg、04ミリモル)の溶液を加える。−30℃で6時
間後に混合物を真空蒸発しそして残留物t−EtOAe
にとりそして水で洗浄する。 乾燥した有機相を真空蒸発しそして油状残留物’i T
HI+’ (2m )に溶解する。酢酸(1−)および
水(2d)を加え、溶液を嵐温て2時間攪拌しそしてそ
れから真空蒸発する。油状残留物t−2X水性NaHC
O3にとや、1ctOAcで洗浄しそして逆相カラムを
通して精製して例15に記載したものと同一な標記生成
物を得る。 〔方法B〕 無水のTHF中のナトリウム(5R,6B) −6−(
1(R1−ヒドロキシエチル〕−2−ヒドロキシメチル
−ベネム−3−カルホキシレー)(I D。 ■、CL57ミリモル)の懸濁液をトリメチルシリルク
ロライド(150μL1 α4ミリモル)で処理する。 不均質な混合物を室温で2時間攪拌するe懸濁tを一過
しそしてp液を一50℃に冷却する。xt5n(52s
t % 0.37ミリモル)およびメタンスルホニルク
ロライド(29μm10.57ミリモル)を攪拌しなが
ら溶液に滴加する。次いで60分後に1−メチル−5−
メルカプト−1,2,5,4−テトラゾールナトリウム
塩(55,2薦g。 α4ミリモル)のTHF溶液を加える。 得ら扛た混合物を一50℃で6時間攪拌する。 その後、それを真空蒸発乾固する。残留物をNaH(!
05に一含有する水KM解しそして溶llI[全逆相カ
ラムを通して標記生成物を得る。このものは前記方法皇
によって得らnたものと同一であることが判った。 例 15 p−ニトロベンジル(5R,6B) −6−(1(RJ
−1>−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−2−メチルスルホニルオキシメチル−ベネム−5−
カルボキシレート 乾燥したジクロロメタンC3ad)中(Dp−二トロベ
ンジル(5R,68) −6−(1(R1−’P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−2−ヒド
ロキシメチル−2−ベネム−5−カルボキシレート(1
001111、α178ミリモk)の溶液を連続的に一
15℃でトリエチルアミン(58w、158ミリモル)
およびメタンスルホニルクロライド(60wg、α58
ミリモル)で処理する。10分後に、反応混合物を水性
重炭酸ナトリウムそnから水で洗浄する。乾燥(Na2
SO4)し次有機相を真空蒸発して淡黄色のシロップと
して標記生成物を得る。 UV(cHct5 )λ!nax 266.525
nmNMR(ODCi4)’ppm 1.51(6H
,d、J−7Hz)五Q9(3H,s) 4.02(IH,del、J−2および7.5H2)4
.92および5.64(2H,ABqの中心、J−17
Hz) 5.16(1EI、m) !1c25(2H,s) 5.27および5.51(2H、ABqの中心、J=1
5Hz) 5.71(IH,d、J−2)!$5)7.50(2H
,(1,、T−8Hz)7.60(2H,+1.J−8
Hz) a20(4B、2411(7)二重(1,、T−8Hz
g )シーニトロベンジル(5R,6B) −6−C1
(■−p−ニトロベ/ジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−2−(1−メチル−1,2,3,4−ナト2ゾー
ルー5−イルーチオメチル〕−イネムー6−カルボキシ
レート 1−メチル−5−メルカプト−ナト2ゾールナトリウム
塩2水化物(52岬、03ミリモル)を例15で得られ
たメシレート(38■、006ミリモル)の冷THF
Q液(20m)に加える。0℃で1時間後に反応混合物
を蒸発しそして残留物を#層剤としてシクロヘキナン/
1tOAc混合物を使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理する。このようにして#に*色のシロッ
プ(29キ、75優)として標記生成物が得られる。 177(OHOjg)λmax266および330nm
N MR(OD Oj s ) ’ pD ” 1−
48 (5H* 6 * J謹7 H富)五84(1H
,4d、J−2および話Hg)3.96(3H,5) 469(2H,ムBq+ Jsll 4H! I内部線
の分離18Hg) 5.20(IJm) 5.24(2H,@) 5.27(2H,ムBQ e J−13Hz 、内部線
の分離20Hz) 5.6’I (1J4.1−2Hz) 7.51(2H,a、J■13Hz )7.82(2H
,+l、r−8Hm) ao 2 (4H+ 2 m’)二1114 、 J=
8Hg )M8(FD)m/・657(M”) 02a
H2sHtO1ofに対する計算値M、657 例 17 p−ニトロベンジル(SR,68) −6−(1(R)
−p −二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル
〕−2−p−)!jルスルホニルオキシメチルーはネム
ー6−カルボキシレート 0℃のジクロロメタン(2d)中のp−ニトロベンジル
(su、5s)−6−CICR)−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−2−ヒドロキシメチ
ル−はネムー3−カルボキシレート(561v、100
ミリモル)の攪拌溶液にトリエチルアミン(17μ7.
120ミリモル)およびp−)ル工ンスルホニルクロラ
イド(21q、110ミリモル)を連続的に加える。得
られ九溶液な0℃で15分攪拌する。更にトリエチルア
iン(10声1)およUp−)ルエンスルホニルクロン
イ)(13m?)を加えそして混合物を5℃で20分攪
拌する。 この時間の後に、有機溶液を4チ重炭酸ナトリウム水溶
液それから塩水で洗浄する。有機相なNIL2804上
で乾燥しそして真空濃縮する。 残留物をシリカケ゛ル(溶騙剤としてへ+デン/酢酸エ
チル混合物を使用)上でクロマトグラフィー処理して明
るい黄色の油(42キ、79%)を得る。 vv(aEOJs)λma、 267.327Qm工R
(フィルム)νwax 1795. 175Q、 1
710aw−’NMR((:!DOjg)δPpM t
50(AH,d、、776DHz)147(3H,s) 3.82(IH,14,J−2,01,40Hsg)5
.00〜5.55(4H,2ムBq)S、19(IJm
) 易1(2H’、5) 5A3(IH,l、J−2Hz) 7.27〜7.82 (8H、瓜) a22(4H,d、J−8Hg) 例 18 p−ニトロベンジル(5R,68) −6−[ICR)
−p −ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
]−2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール
−5−イル)−チオメチル−はネムー3−カルボキシレ
ート テトラヒドロ7ラン中のp−ニトロベンジル<5R,6
B) −6−(1(6)−ア一二トロペンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)−2−p−)!Jルスルホニル
オキシメチルーベネム−3−カルボキシレート(42〜
、CLO59ミリモル)の溶液を、1−メチル−5−メ
ルカプト−1,2,3,4−テトラゾールナトリウム塩
2水化物(52〜、α3イリモル)で処理する。混合物
を室温で3時間攪拌し、溶剤を真g!濃縮しそして残留
物を210ムCと水性NaHOO5との間に分配する。 有機相を乾燥(1JIL2804 ) Lそして蒸発し
て粗生成物を得そしてこれをシリカゲルカラム(騨−/
C4H12)を通してn製して的16に記載した試料と
ナベての点において同一の標記生成物26キ(689G
)を得る。 例 19 p−ニトロベンジルC5R,6B) −6−C1(8)
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−2−クロロメチル−ベネム−6−カルボキシレート 塩化メチレン(64)および四塩化炭素(6d)中のp
−ニトロベンジル(5R,68) −6−CI(8)−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−
2−ヒドロキシメチル−ベネム−6−カルホキシレー)
(21osy、 CL3フロミリモル)の溶液に、ト
リフェニルホスフィン(108Mf 。 α412ξリモル)を加える。溶液を室温で30時間攪
拌する。 有機溶剤を蒸発しそして残留物をカラムクロマトグラフ
ィー処理(シリカゲル、溶離剤としてシクロへキチン−
酢酸エチル混合物を使用)KよってNI製して明るい黄
色の油(168■、77チ)として標記化合物を得る。 uv(oaojs)λwax 267.329n!11
MMR(ODO15)appm 150(3H1(1)
4.00(IH,da、J−2J)および7.0Hg)
4.75 (2Hrム”q* J−I 55Hss 、
内部線の分離−13Hg) 5.20(IH,m) 5.35(2H,ABq、J=14Hz、内部線の分離
−8Hg ) 5.26(2H,@) 5d> 8 (I H、d、 J誼2HI)7.52(
2H,l、J−8Hg) 7.62(2H,l、J−8Hi) a20(4H,l、J−8Hz) 例 20 p−ニトロベンジル(5R,68) −6−CI(8)
−p−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−2−((1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール
−5−イル)−チオメチル〕−ペネムー5−カルボキシ
レート シーニトロベンジル(5R,6B) −6−(1(8)
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−2−クロロメチル−はネムー5−カルボキシレー)(
150キ、α26ミリモル)を0℃のテトラヒドロフラ
ン(5d)K溶解する。1−メチル−5−メルカプト−
1,2,3,4−ナト2ゾールナトリウム塩2水化物(
3t3雫、α18ミリモル)を加えそして得られた溶液
な0℃で1時間そして25℃で2時間攪拌する。有機S
鋼を減圧下で除去しそして残留物を溶離剤としてトルエ
ン−酢酸エチル混合物を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理する。標記化合物が白色の池秋物(1
52岬、89優)として得られる。 uv(oua15>λmast 266、 330nm
hmu(opojB)appm t48(3H,d、
J−Ha)!i、84(1H,da、J向2,0および
5!5Hsi)!L96C3Ja) 4.69(2H,ABq、J=14Hz、内部線の分離
−18Hg) 5.20(IH,m) 5.24(2H,・) 5.27(2H,ABq、J−13Hz、内部線の分J
11諺20H冨) 5.61 (IH,d、J−2J)Hg5)7.51
(2H,6,J−aOHt)7.82(2H,d、J−
aOHg) aG2(4H,d、J−aOHg) 例 21 p−ニトロベンジル(SR,6B) −6−(i(■−
p−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−
2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−5
−イル)−チオメチル−4ネムー3−カルボキシレート テトラヒドロフラン(t5m)中のジエチルアゾジカル
ボキシレート(2t6μ7.CL137ミリモル)およ
びトリフェニルホスフィン(36sy、(1137i
I)モル)の溶液を、0℃で30分攪拌する。この混合
物に、テトラヒドロフラン(1,。 d)中<7) p −二) oベンジル(5R,68,
8R) −6−(1−p−二トロペンジルオキシ力ルボ
ニルオキシエチル)−2−ヒドロキシメチルーハネムー
ろ一カルポキシレー) (7tL5m%lI、0137
ミリモル)および1−メチル−5−メルカプト−1,2
,3,4−テト2ゾールナトリウム塩(1a9Iv、α
137ミリモル)の溶液な0℃で滴加する。 得られた溶液な0℃で10分攪拌し、真空濃縮しそして
分離用層クロマトグラフィー処理によって精製して白色
の泡状物(61111v、68%)として標記1ヒ金物
を得る。この物質は的20に前述した試料と同じ分光学
性質を有する。 伺 22 p−ニトロベンジル(5R,6El) −6−CI(P
J−p −二トロインジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−2−(1−メチル−1,2,3,4−ブト2ゾー
ルー5−イル)−チオメチルーイネムー3−カルボキシ
レート アセトニトリル(10+d)中のp−ニトロベンジル(
5R,68) −6−(1(R)−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−2−ヒドロキシメチ
ル−はネムー3−カルボキシレート(300〜、ユ53
6ミリモルラの層液を、無水の1−メチル−5−メルカ
プト−1,2,3,4−テトラゾールおよびジメチルホ
ルムアミドジネオペンチルアセタール(それぞれ107
ミリモル)で処理する。室部で3時間攪拌した俵、溶剤
を真空除去しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理して低収率で標記生成物を得る。 IR(CH9OIl)νmaw j795. 1755
. 1710この生成物は例20に記載し九ようにして
得られ九試桝と同じNMRおよびUVス堅クりルを有す
る。 伺 23 ナトリウム(5R,6B) −6−(1(8)−とドロ
キシエチル)−2−((1−メチル−1,2,3,4−
ブト2ゾールー5−イル)−チオメチル〕−イネムー3
−カルボキンレート ray(tsmJ)中のp −= ) oベンジル(5
R+68)−6−C1(RJ−p−二トロペンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)−2−((1−メチル−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル
〕−ベネムー3−カルボキシレート(1001%+、α
15ミ9モル)の溶液に、)iH40jの1M水溶液(
7,5mj)および鉄粉末(α25p)をはげしい攪拌
下で0℃で加える。 20分後に、更KIM塩化アンモニウム水溶液(5d)
および鉄粉末(tlp)を加えそして攪拌を45分つづ
ける。混合物をPi4LそしてF液を1t2o(2x3
0y)で洗浄する。有機層を捨てそして水性相を真空蒸
発乾個する。 残留物を溶離剤として水を使用して逆相カラム上テm
jli! L テ(5R,6B) −6−(1(R)−
ヒドロキシエチル)−2−((1−メチル−1,2,3
,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル〕−ハネ
ムー6−カルボン酸(20’v)を得る。この化合物は
1モル当量の重炭酸す)リウムで処理しそして真空乾燥
することによって例13で得られた試料と同一の41当
するすl)クム塩に変換される。 例 24 p−ニトロベンジル(SR,68) −6−(1(9)
−ヒドロキシエチルクー2−メチルスルホニルオキシメ
チル−ベネム−6−カルボキシレート0H20j2 (
4m )およびTay(1d)の混合物中のp−ニトロ
ベンジル(5R,6B) −6−CI(8)−ヒドロキ
シエチルクー2−ヒドロキシメチル−はネム−6−カル
ボキシレー)(100キ、α27<リモル)の溶液を、
攪拌下O℃で反応が達成されるまで(TLO監視)gt
5N(56μ!、α4ミリモル)およびメタンスルホニ
ルクロ2イド(23μ1. CL3ミリモル)で処理す
る。溶液を水性MaH○O1でうすめそして注意深く水
で洗浄する。水性相を捨てそして乾燥し九有機相を真空
蒸発して黄色の油として欅記生成物を得る。 NMR(ODCjB)δPpm t45 (3H+ d
+ Jm!65Hz )五11(AH,s) 胡4(IH2dd、J−15,&IHz)425 (I
Ti 、Xl) 5.33(2H,ムBq+ J” 12Hz 、内部線
の分離=10Hz) 5.38(2H,ムBq+ ”” 14H2!内部線の
分離24EZ) 5.75(1H,L、、T=t5Hg)7.61 (2
1H,d、J−8I(z)α02(2H,d、J=8H
g) 例 25 p−ニトロベンジル(5R,68) −6−(1(8)
−ヒドロキシエチル)−2−((1−メチル−1,2,
3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル〕−は
ネムー3−ガルボキシレート 酢酸エチル(2d)中のp−ニトロベンジル(5R,6
B) −6−CI(8)−ヒドロキシエチルクー2−メ
チルスルホニルオキシメチル−−<ネムー3−カルボキ
シレート(701v%CL154ミリモル)の溶液に%
THII’(5d)中の1−メチル−5−メルカプト−
1,2,3,4−テトラゾールナトリウム塩2水化物(
53,6wf、 (13ミリモル)の溶液を攪拌下に一
70℃で加える。 1時間後に1反応混合物を一20℃に上昇させそして一
20℃で一夜攪拌する。次いで溶液を真空蒸発する。得
られた固体残留物を酢酸エチルにとりそしてNaJ(O
O3の水溶液で洗浄する。 有機相を分離し、無水のNa2SO4上で乾燥し、濾過
しそして真空蒸発して黄色の油を得そしてこれを溶離剤
として酢酸エチル/シクロベキテン混合物を使用して力
2ムクロマトグ2フィー処理によって精製する。そのよ
うにして標記化合物は、無色の油として得られる。(4
0〜、2−ヒドロキシメチル中間体を基にして全収率5
0’s>。 Uv(aaozg)λrnax 255.334nmN
MR(CDC43)Jppm L3B(3H,d、、T
=6Hz)3.77(IH,cud、J−1oおよび6
J)Hz)五93(3H,a) u7(2H,ムBq 、 JWl 5Hz 、内部線の
分離=16Hz) 477(2H2ABq、J!1115H2,内S線の分
峻零16Hz) お0(2H,ε) 5J3(2H,ABq、J−14Hz、内部線の分離−
9Hg) 5J4(IH,d、J−2J)Hす 7.56(2JcL、J−8Hg) α22(2H,l、、T−8Hz) 例 26 ナトリウム(5R,68) −6−(1(■−ヒドロキ
シエチル)−2−(1−メチル−1,2,3,4−テト
ラゾール−5−イル)−チオメチル−はネム−6−カル
ボキシレート ME(40417) I M水浴液(2−)および鉄粉
(CLIF)をp−ニトロベンジル(5R,6g)−6
−(1(8)−とドロキシエチル)−2−(1−メチル
−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメ
チル−ハネムー3−カルボキシレート(40岬、CLO
83ミリモル)のTHF溶液に加える。混合−を室温で
69分はけしく攪拌し、その後もし必要ならば(TLC
監視)更に反応剤の量を加える。出−A物質が消失した
ときに、混合物をP遇し、F液をエチルエーテル(2X
30.wj)で洗浄し、高真空下で少容意にa[Lそし
て溶離剤として水を使用して逆相カラノ・上でnI製す
る。重炭酸ナトリウムで処虐しそして凍結乾燥すること
によって例13に記載した試料と同一の標記生成物が白
色の無定形の固体(1811F、59チ)として得られ
る。 127 第39ブチルジフエニルシリル(SR,6B) −6−
〔1(8)−第3級ブチルジメチルシリルオキシエチル
〕−2−ヒドロキシメチルーイネムー3−カルボキシレ
ート (5R,68) −6−(1(刊−第3級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−2−ヒドロキシメチル−ベネ
ム−3−カルボン酸のナトリウム塩(30IIF。 7a6ミリモル)を無水のテトラヒドロフラン(4−j
) Kll濁する。第6級ブチルジフェニルシリルク
ロライド(2CL1μj、7a6 ミリモル)を室温で
加える。 30分の攪拌後に、トリエチルアミン(55緘39.3
ミリモル)および883級ブチルジフェニルシリルクロ
2イドの他のik(10μ)、39jtリモル〉を加え
る。30分以内に沈殿が完全Kfl!解する。溶液を濃
縮しそして残留物を溶離剤としてシクaヘキサン−酢酸
エチル混合物を使用してシリカゲル上でクロ!トゲラフ
イー処理して無色の油(30q、64噂)を得る。 υvCCHCIs”)’a*x A31nmIR(cH
2c72)νwax 1790−、 171 CJem
−’NMR(apoj3)δppmα07および[10
8(AH,2個の―)α88(9H,5) tlo(9H,5) t24(3H,a、J−6,DHsi)五50(IH,
t、α20と交換) A77(1H,da、、T−15および5.0Hz)4
.24(IH,m) 4.42(2H,a、p2oと交換後シングル)5A6
(IH,d、J−15Hm) 7.2〜7.8(IOH,m) 内 28 第3級ブチルジフェニルシリル(5R,6B)−6−(
1(PJ−嬉5級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−
5−イル)−チオメチル−はネムー3−カルボキシレー
ト 乾燥テトラヒドロフラン(4−5sv)中の第3級ブチ
ルジフェニルシリル(5R,68) −6−(1(8)
−一第3級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−2−
ヒドロキシメチル−4ネム−6−カルボキシレート(4
7■、7a6ミリモル)の水冷溶液にトリエチルアミン
(11μJ、7a6ミリモル)およびメタンスルホニル
クロライド(&1μ)。 7a6ミ!Jモル)を加える。溶液な0℃で10分攪拌
しそれから1−メチル−5−メルカプト−1,2,3,
4−テトラゾールナトリウム塩2水化物(27,4g#
、157.2ミリモル)を一度に加える。得られた混合
物を0℃で75分攪拌する。溶剤の蒸発後得られ九残M
物tカラムクロiトゲラフイー(シリカゲルカラム、溶
離剤としてシクロヘキサ//酢酸エチル混合物を使用)
によってnI製して白色のホーム状物(34キ、60チ
ンとして標記化合物を得る。 Uv(CHCj+s)’wax A38nmこの生成
物は、次の工S<二重税シリル化)に対して直接使用す
る。 両 29 ナトリウム(SR,6B) −6−(1(8)−ヒドロ
キシエチル)−2−(1−メチル−1,2,3,4−テ
トラゾール−5−イル)−チオメチル〜はネムー6一カ
ルボキシレート テトラヒドロフラン(15d)中の第3級ブチルシフ
エニk ’/リル(5R,6B) −6−(1(q−@
3級ブチルジメチルシリルオキ7エチル、)−2−(
1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル
)−チオメチル−ベネム−6−カルボン酸(34キ、[
1049ミリモル)の溶液を、50g6水性酢酸(io
v)で処理する。混合物を室温で20時間攪拌しそして
それから真空蒸発乾個する。残留物を氷冷した蒸留水(
1d)Kとシそして攪拌下で重炭酸ナトリウムを加えて
pH7,5にする。 溶液を酢酸エチルで洗浄しそしてそれから逆相カラム(
LiChroprep、RP−18M@rck)に通し
て無定形の固体(4q、22%)として標記化合物な得
る。 例 30 アセトキシメチル(sR,6a) −6−C1(RJ−
第3級ブチルジメチルシリルオキシエチル)−2−(1
−メチル−1,2,3,4−ナト2ゾールー5−イル)
−チオメチル−はネムー6−カルボキシレートジエチル
アゾジカルボキシレート(216μ!11137ミリモ
ル)を、0℃のテトラヒドロフラン([L5stj)中
のトリフェニルホスフィン(36キ、cL137ミlJ
モル)の攪拌溶液に加える。 混合物を0℃で30分攪拌しそれから0℃のテトラヒド
ロ7ラン(2d)中のアセトキンメチh (SR,61
3) −6−CI(R)−@ 5級プ5−にジメチルシ
リルオキシエチル〕−2−ヒドロキシメチル−2−’ネ
ムー3−カルボ¥シレート(59sy。 α137ンリモル)および1−メチル−5−メルカプト
−1,2,3,4−テトラゾールナトリウム塩(1H9
gIt!、(N37jリモル)の溶液に加える。 混合物を0℃で15分攪拌する。 得られた溶液を減圧濃縮しそしてそれから力2ムクロマ
トグラフィー処!!(シリカゲル、溶離剤としてヘキサ
ン/酢酸エチル混合物を使用)Kよって′l′II製し
て白色の泡状物(38岬、58噂)として標記化合物を
得る。 vv(cHcjl)λ、HBz 335nm工R(cH
a15)νwax 1785.1760%17203−
’nMa(cDo13)δppm [105(6H,1
)α87(9H,5) +19(3H,d、J−6,OHg) 2.18(3H,5) 54B(1H,dd、;J−2Bおよび4.0Hz)瓜
92(3H,す 4j1(IH,り 472(2H,ABq、J−145Hz、内部線の分離
■15Hz) 554 (I H、+1. !−2fJFiz )4)
、92(2H,ム”i + X−6,0Hz 、内部線
の分離二1H1) 例 31 p−ニトロベンジル(5R,6B) −b −(1(8
)−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
〕−2−アセトキシメチル−はネムー3−カルボキシレ
ート 乾燥CH20J2 (5xi )中のp−ニトロベンジ
ル(SR,6B) −6〜〔1(8)−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−2−ヒドロキシ
メチル−はネムー6−カルボキシレー) (350町、
CL58ミリモル)の溶液を連続的にビリジ/(140
1りおよび酢酸無水物(8011F)で処理し、それか
ら基塩で6時間攪拌する。&合物を水性NaHOO3(
3X s*)および水(I X 5d)で洗浄する。乾
燥CNh280a ) した有機相を蒸発しそして油状
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離剤−
シクロヘキテン/酢酸エチル)によって1711製して
シロップ(20019)として標記生成物を得る。 UV(KtOH95%)λwax 265および321
nm工R(CHCj5)νJZIIL! 1795.
1750. 1715. 1610および1585ts
−’ NMR(ODCj3)JP’P!n +50(3H,d
、J−7Hg)2.11(3H,s) 4刀1 (IH,dd、J−18および7.5Hz)α
11および5.50(2H,ムBqの中心、J−14B
g) 5.15(1H,m) 5.24および5.38(2H,AB(Lの中心、J1
1!12HIW) ’dBc2H,a) 5.70(IH,d、J=L8Hz) 7.55(2H,d、J=8Hz) 7.64(2H,d、J−8Hz) α22(4H,d、2個の二重” + J−8H2)例
62 ナトリウム(SR,6B) −6−(1(R)−ヒドロ
キシエチル〕−2−アセトキシメチルーベネム−6一カ
ルボキシレート 5慢P改10([18p)を、重炭酸ナトリウム(10
01IF)を含有する酢酸エチル(20m)および水(
20d)の混合物中のp−ニトロベンジル(5RI65
+) −6−(1(8)−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−2−アセトキシメチル−Rネ
ム−3−カルボキシレート(850キ)の溶液に加える
。混合物を大気圧で1時間水素添加する。それから触媒
のaI2の量CQ、4p)を加えそして水素添加を更に
30分実施する。混合物を濾過し、水性相を酢酸エチル
で洗浄し、室温で真!2!識縮しそしてそれからSm剤
として水を使用する逆相カラムに通す。このようにして
、標記化合物が無定形の固体(250IP)として得ら
れる。 011H12NO48NIL−H2Oに対する元素分析
値:0− Hチ Nfi 計算値: 4CL36 4.31 427実験値:
4α62 4.14 4.29NMR(D20)
app鳳t31(3H,l、J4幼Hm)2:+4 (
5B 、 a ) 5.94(IH,aa、J−t4および6.4Hz)4
、i’6(IJm) 528(2H,ム”Q e J”14.4Hz 、内部
線の分離=17.6Hz) シ8([、+1.J躍14Hg) 例 33 ナトリウム(5R,6B) −6−(1(8)−にドロ
キシエチル)−2−(1−メチル−1,2,3,4−テ
トラゾール−5−イル)−チオメチルーハネムー3−カ
ルボキシレート 乾燥アセトニトリルC1dン中のナトリウム(5R,6
8) −6−(1は代ドロキシエチル〕−2−アセトキ
シメチル−堅ネムー3−カルボキシレート(10キ、[
、L032ミリモル)の溶液を無水の1−メチル−5−
メルカプト−1,2,!、4−テトラl−ル(45キ、
a04ミリモル)そして次いで酢酸(L8μl、α05
2ミリ七ル)で[1する。混合物を90分R流し、それ
から真空願発し、蒸補水を(と多、NaHOO3でPH
ス5KL、そして溶離剤として水を使用して逆相カラム
上で2回分嗣゛する。 顧記生成物ンぎ有゛する〕2クシヨンを凍結乾録して嶺
記生成物15キ(121G)を得る。これは例15から
得られた試料と同じ分光学的性Xを示す。かなシ大量の
2−ア七トキシメチルーベネム出発纏質が生成物後の7
ラクシヨンにおいて回収される。 例 64 p−ニトロベンジル(SR,6B) −6−[1(6)
−p−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル]
−2−ア七トアセトキシメチル〜ベネム−3−カルボキ
シレート 乾燥CH2Cl12 (5+++J)中のp−ニトロベ
ンジル(5R,6B)−6−(1(8)−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−2−ヒドロキ
シメチルーイネムー3−カルボキシレート(420キ、
(17ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(α05d
。 065ミリモル)およびジクテン(α02.wJ%L5
<リモルを連続的に加える。室温で1時間攪拌し九mK
、溶液を真空蒸発して褐色の油を得、これを酢酸エチル
にとシそして水で洗浄する。 有機層を分離踵無水のNa2804で乾燥しそして再び
真空蒸発する。油状残留物を溶離剤としてシクロヘキサ
ン−酢酸エチル混合物を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理する。 そのようにして、標記生成物は無色の油(260キ、5
5s)として得られる。 UV(cHcJl)λwax 265% 317Qm工
R(cHcJl)νwax 1795. 175Q
、 172Q、 1605゜1580011−
’ NMR(ODOj3)Jppm t52(3H,d、J
−uHg)υ1(3H,s) 易9(2Js) 4、o6(IH,aa、J■2および凸Ex)5.04
”>、70(EH,m) 話1(2H,s) 5.73(IH,d、J−2Hg) 7.55(2H,a、J冨8Hす Z64(2H,a、J−8Hz) α20(4H,2個の二重d、J−8Hg)例 35 ナトリウム(SR,6B) −6−CI(8)−ヒドロ
キシエチルクー2−フセトアセトキシメチルーRネムー
3−カルボキシレート 6−11エチル(1”0LJ)中のp−ニトロベンジル
(5R,6B> −6−(1(6)−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕−2−アセトアセト
キシメチル−ベネム−6−カルボキシレート(250キ
)の溶液に重炭酸ナトリウムの水溶液(1〇−中3 C
L91%l)および5%Pd10(2001y)を加え
る。得られた混合物を大気圧で1時間水素添加する。こ
の時間の後に更に触媒(1001F)を加えそして反応
を水素がもはや吸収されなくなるまで実施する。触媒な
P遇し、水性相を分離しそして酢酸エチルで洗浄する。 有機相を捨てそして水性相を真空蒸発する。 残留物を溶離剤として水を使用して逆相カラムに通して
精製する。水溶液を蒸発して無定形の固体(40キ)と
して標記生成物を得る。 ay(xtoa 95%)λwax 260n!!1(
14630)、AO5nm(4890)NMR(D20
)Jpp+n ’L29(3H,d、ff−63Hz)
2.32(3H,5) i92(IH,14,J=t5.6J)Hg)4.24
(IH,!1) 5h、15”153(2JABqの中心、J−15Hz
)5A5(IH,d、H−1,5Hz) 例 36 ナトリウム(SR,l) −6−(1(8)−ヒドロキ
シエチル)−2−(1−メチル−1,2,3,4−テト
ラゾール−5−イル)−チオメチル−ベネム−6−カル
ボキシレート 1−メチル−5−メルカプト−1,2,3,4−テトラ
ゾールナトリウム塩2水化物(45岬、a3ミリモル)
をナトリウム(5R,6B) −6−(1(8)−ヒド
ロキシエチルクー2−アセトアセトキシメチル−ベネム
−3−カルホキシレー)(3511p、a1ミリモル)
の緩衝化(pH6,8)された水溶液に加える。溶液を
窒素下に52℃で30分加熱して未反応出晃物質および
獣記住成物の粗製混合物を得、これを溶1Ill剤とし
て水を使用して逆相カラム(LiChropr@p、R
P−18M@rck)上で分別する。 例 37 p−二) oヘン;ル(5R,68) −6−(ICR
)−p −二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル−2−(1−(2−アミノカルボニルエチル)−1,
2,3,4−テトラゾール−5−イルシーチオメチル−
はネムー3−カルボキシレート乾燥THF(5d)中の
p−ニトロベンジル(5R96El) −6−(1(刊
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−2−メシロオキンメチルー2−ベネム−3−カルホキ
フレート(38キ、(106ミリモル)の溶液に1−(
2−アミノカルボニルエチル)−5−メルカプトテトラ
ゾールトリエチルアンモニウム塩(809、α3ミリモ
ル)を室温で加える。30分後に反応混合物を真空蒸発
する。残留物を溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチ
ル混合物を使用してシリカゲ゛ル上でクロマトグラフィ
ー処理してンσツブとして標記化合物を得る。 UV(OHC15)λ、、X266および332nff
l工a(cacJ5)νmax 350Q、 3400
.1795.1750.1710〜1695%1605
cm−’NMR(ODO/ @ )δppm L47(
3H,d、J−7Hg)27(2H,t、Jm7ng) 3J3(IH,ad、J−2および5.5Hz)43〜
S、0 (4H、m) 5.2(IH,m) 5.25(2H,s) 5.3(2H,ムBqの中心) 5.62(IH,d、、lr露2HI )7.5および
181(それぞれ7H,(1,J−8Hz)ao(4H
,2個)二重6 、 Jsw8Hz )M8(FD)m
/・714(M”) 02aHzaN@011E12に
対する計算値:M714 例 38 ナトリウム(SR,6B) −6−(1(R)−ヒドロ
キシエチル)−2−(1−(2−アミノカルボニルエチ
ル) −1,2,3,4−テトラゾール−5−イルシー
チオメチル−はネムー5−カルボキシレートυLILJ
NI ア竜トニトリル(5d)中のp−ニトロベンジル(SR
,6B) −6−(1(刊−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル) −2−(1−(2−アミノ
カルボニルエチル) −1,2,3,4−テトラゾール
−5−イルシーチオメチル−はネムー6−カルボキシレ
ー) (1001v、[114ミリモル)の溶液を蒸留
水(42m)中のNIk28204 (73sy、cL
42ミリモル)およびNaHOO3の溶液で処理する。 混合物をTLOで監視しながら室温で攪拌する。 反応がほとんど完了し九ときに溶剤を真空蒸発し、水溶
液を酢酸エチルで洗浄しそして逆相カラムに通して標記
化合物を得る。 TIV(H2O)λ315nm エバKBr)ν3400.1770および1695およ
び1610crs−’M8(FD)m/e (遊離酸)
400(M”)01gH16N60sS2 に対する
計算値M400 同様に操作することKよって、ナトリウム(5R,6B
) −6−(1(R)−ヒドロキシエチル〕−2−(1
−(2−アミノカルボニルメチル)−1,2,3,4−
テトラゾール−5−イル〕−チオメfk−ベネム−6−
カルボキシレートが得られる。 例 39 ナトリウム(5R,68) −6−(1(8)−ヒドロ
キシエチル)−2−(5−メチル−1,3,4−チアジ
アゾール−2−イル)−チオメチル−ばネムー3−カル
ボキシレーート 第3級ブチルジフェニルシリルクロライド(α1d)を
無水のテトラヒドロ7ラン中のナトリウム(SR,6B
) −6−[1(3)−ヒドロキシエチル]−2−ヒド
ロキシメチル−はネムー3−カルボキシレー)(100
Iv)の懸濁液に加える。室温で2時間攪拌し九後に、
未溶解の物質をF別しそして一30℃に冷却したF液を
メタンスルホニルクロ2イド(α03−)次いで30分
後にテトラヒドロ7ラン中の5−メチル−2−メルカプ
) −1,3,4−チアジアゾールナトリウム塩(60
■)で処理する。 混合物を一夜−30℃に保持しそれから真空蒸発し、1
etoムCと水との間に分配しそして有機相を再び蒸発
して標記生成物の粗製の第3級プチルシフェニルシリル
エステルヲ得ル。N14に記載し九ような水性酢酸によ
る脱シリル化および精製によって電絡生成物が無定形の
固体として得られる。 ay(ago)λmaz 314nX11NMR(D2
0)δpE)m 137(3H,d)2.77(5H,
a) 五87(IH,dd) 4i0(IH,m) 4.62 (2H、ABq ) 5.62(IH瓜) 例 40 p−ニトロベンジル(5R,6B) −6−(1(8)
−とドロキシエチル)−2−(1−(2−シアノエチル
) −1,2,3,4−テトラゾール−5−イル〕−チ
オメチルーイネム−6−カルボキシレートp−ニトロベ
ンジル(SR,6B) −6−(1(■−ヒドロキシエ
チル〕−2−ヒドロキシメチル−ペネム−3−カルホキ
シレー1−(37キ、01ミリモル)を乾燥ジクロロメ
タン(1d)中のN、N−ジイソプロピルエチルアミン
(35μ!、02ミリモル)の攪拌溶液に加える。次に
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(25μ7.[1
1549モル)を加え、混合物を室温で20分攪拌し、
水浴中で冷却しそして更にジインプロピルエチルアミン
(26μ/、CL15ミリモル)次いですぐに5−メル
カプト−1−(2−シアノエチル)−1,2,3,4−
テトラゾール(23q、 [115よリモル)で処理す
るつ0℃で2時間後に、酢酸エチル(10d)を加えそ
して得られ九溶液を順次に水、拘m酸の5慢水溶液およ
び重炭酸すh リウムの5%水溶液で洗浄する。有機層
をNa2SO2上で乾燥し、真空濃縮しそして残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー処J!(酢酸エチル−シ
クロヘキサン混合物)Kよって分別して泡状物として標
記化金物(35q、68%)を得る。 工R(caczg)νmax 2240. 1795%
1755. 1710m−’NMR(ODCj3)δI
)I)m t37(5H,d、J−7Hz)6、シ0(
2H,t、J暉7Hg) 3.77(1a、aa、J−2および6Hz)4.30
(1H,の) 4.62 (2H、t 、 J−7Hz )4.8(2
H,ムBq、J−15Hz)5.30(4H,g+AB
q) 5A5(IH,d、J−2Hz) 16およびa23(それぞれ2H,d。 J=13Hz) 例 41 ナトリウム(5R,68) −6−(1(■−とドロキ
シエチル)−2−[:1−(2−シアノメチル)−1,
2,3,4−テトラゾール−5−イルクーチオメチル−
(ネムー3−カルボキシレート テトラヒドロフラン(15,d)に溶解したp−二トロ
ベンジル(5R,6S) −6″″(1(R)−ヒドロ
キシエチル)−2−(1−(2−シアンエチル)−1,
2,3,4−ナト2ゾールー5−イル〕−チオ) チル
−ハネムー3−カルボキシレー)(35〜、f1068
ミ!Jモル)をはげしい攪拌下で1M水性NH4Cl
(15m) オ!び鉄粉(al 9 )で処理する。 30分後に、P液を真空蒸発しそして溶離剤として水を
使用して逆相カラムに通しそれによって県記生成物に相
当する遊離酸12キ(45チ)を得る。 MS (FD)m/e382 (M”) (013H1
aN604Bzに対する計算値: M2B5) 遊離酸を1モル当量の重炭酸ナトリウムで処理しそして
凍結乾燥することによって相当する塩(UV(H2O)
amax315nm、lを得る。 同様に操作することによって、ナトリウム(SR,68
)−6−(1(8)−ヒドロキシエチル) −2−(’
1−(2−シアノメチル) −1,2,3,4−テトラ
ゾール−5−イル〕−チオメチルーイネムー3−カルボ
キシレートが得られる。 例 42 (5R,6B) −6−(1(8)−ヒドロキシエチル
〕−2−(5−カルボキシメチルチオ−1,3,4−チ
アジアゾール−2−イル)−チオメチルーイネムー3−
カルボン酸ジナトリウム塩 無水のテトラヒドロ7ラン中の2−メルカプト−5−カ
ルボキシメチルチオ−1,3,4−チアジアゾール(4
t61v、02ミリモル)およびトリエチルアミン(5
6111,14ミリモル)の溶液を一60℃でアルゴン
下で同じ溶剤中の@3級ブチルジフェニルシリル(5R
,6S) −6−C1(8)−ヒドロキシエチルツー2
−メタンスルホニルオキシメチル−はネムー3−カルボ
キシレート(85p、 ui 5 ミ!jモルの溶液に
加える。−30℃で5時間攪拌した後、反応混合物を真
空amし、酢酸エチルにとルセして水で抽出する。 有機相を捨て、水性層を酢酸で酸性にしそして新しい酢
酸エチルで2回抽出する。この抽出液を乾燥(N*xB
Oa ) L、、濃縮し、THP (3m )にとシ、
そして35%水性酢酸と共に2時間攪拌する。反応混合
物を高真空下で濃縮し、NaH(!O。 の飽和溶液で処理してPH7,5にしそして溶離剤とし
て水を使用して逆相カラムによって分別して標記化合物
(2211v、32%) を4.6゜UV(H2O)λ
maz 314Qm NMR(D20)Jppm t25(5H,d)3.8
5(IH,da、J−t5および6Hz)3.97(2
H,#) 4.2(IJm) 455(2H,#) 5.57([、d、J−15Hz) 同様に操作することによって(SR,6B) −6−〔
1(8)−ヒドロキシエチル)−2−(5−カルボキシ
メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−チ
オメチル−ペネム−3−カルボン酸ジナトリウム塩が得
られる。 ナトリウム(5R,68) −6−C1斡)−ヒドロキ
シエチル) −2−(I H−1,2,3−トリアゾー
ル−5−(ル)−テオメチルーハネムー3−カルボキシ
レート ナトリウム(5R,68) −6−CI(8)−ヒドロ
キシエチル〕−2−ヒドロキシメチルーハネムー3−カ
ルボキシレート(80qs α3ミリモル)を順次に
例14に記載した実験操作方法によって第3級ブチルジ
フェニルシリルクロライド(78AJり、トリエチルア
ミン(42μ2)、メタンスルホニルクロライド(24
μQ)そして最後にIE[−5−メルカプト−1,2,
3−)リアゾールナトリウム塩(43wIg、1:15
ミリモル)で処理する。 そのようにして得られた標記生成物のシリルエステルを
酢酸/水で直接開裂し、水性NaHO05による処理お
よびLiChroprep、RP−18カラムによる精
製後、所望のナトリウム塩(49wg、47%)を得る
。 UV(H2O)λmaw 314Qm)R(ICBr
)νmax 5420.177Q、 1610QII
−’MS(FD)m/e(遊離酸) 528(M”)
((!11H12N40482 K対する計算値M52
8)例 44 アセトキシメチル(5R,68) −6−(1(a)−
ヒドロキシエチル)−2−[1−(2−>メチルアミノ
エチル) −1,2,5,4−テトラゾール−5−イル
ツーチオメチル−はネムー6−カルボキシレート トリエチルアミン(42μ?、α3ミリモル)およびメ
タンスルホニルクロライド(17μfi、0.22ミリ
モル)を順次にジクロロメタン(4−)およびテトラヒ
ドロフラン(1−)の混合物中のアセトキシメチル(S
R,6S”) −6−C1幹)−ヒドロキシエチルツー
2−ヒドロキシメチル−はネムー3−カルボキシレート
(60Pq1 cL2ミリモル)冷(6)溶液に加える
。出発物質が消失(TLO)したときに、溶液を水性N
aHOO5で洗滌しそれから水で洗滌し、乾燥しそして
蒸発する。残留物を酢酸エチル(5−)に溶解し、−3
0℃に冷却しそしてテトラヒドロフラン(1−)中の5
−メルカプト−1−(2−ジメチルアミノエチル) −
1,2,3,4−テトラゾール塩酸塩(63〜、0.3
ミリモル)およびトリエチルアミン(84μn%0.6
ミリモル)の溶液で処理する。混合物を一20℃で一夜
攪拌し、室温く加温し、水で洗滌し、乾燥(Na280
4)しそして蒸発して残留物を得る。これを逆相クロマ
トグラフィー処理(溶離剤としてアセトニトリル−水混
合物を使用)Kよって精製する。 このようにして標記生成物を砕けやすい泡状物(58キ
、61チ)として得る。 UV(ICtOH)2m1LX 555mm工R
(ヌジョール)躇a、x 1785,1760,1
7203−’NMR(KtOH−d4)299m 1
45(5H,d、J−d−5Hz)2.9(6H,s) 五65(5H,t+ad) 4.10(IH,m) 4.7 (5H,t+ムBq) 5.55 (I H,6、J−t5Hz )5.9 (
2H,ABq、J−6,oHa)例 45 < sR,6s > −6−CI (R)−ヒドロキシ
エチル〕−2−(1−カルボキシメチル−1,2,5,
4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル−ベネム−
3−カルボン酸ジナトリウム塩 例14に記載した実験操作方法によって、ナトリウム(
SR,68’) −6−C1眞)−ヒドロキシエチルヨ
ー2−ヒドロキシメチルーハネムー3−カルボキシレー
ト(100〜、0.57ミリモル)を順次に鄭6級ブチ
ルジフェニルシリルクロライドでエステル化し、メタル
化し、ジイソプロピルエチルアミン(CL14d% 0
.8ミリモル)の存在下において1−カルボキシメチル
−1,2,ろ、4−テトラゾール−5−チオール(64
Ng、0.4ミリモル)と反応せしめそしてシリルエス
テルを最後にTHF−H2O−AcOHの混合物によっ
て加水分解する。処理しそして逆相カラムによる精製に
よって標記化合物(40■、25チ)を得る。 ay(a20)λmaw 515mmNMR(D20
)699m12 B (3H+ dr &5Hz )i
85(IH,da、J−1,4および6.5Hz )4
.2 (il(、m) 4.4 (2H,ABq) 5.5 (2H,s) 5.60(1H,d、J−14Hg) 例 46 (5R,68) −6−C1斡)−ヒドロキシエチル〕
−2−(1−(2−カルボキシエチル) −1,2,3
,4−テトラゾール−5−イル〕−チオメチル−はネム
ー3−カルボン酸ジナトリウム塩 5−メルカプト−1−(2−カルボキシエチル) −1
,2,3,4−テトラゾールを5−メルカプト−1−カ
ルボキシメチル−1,2,3,4−テトラゾールの代り
に使用した場合、前記例に記載した方法は標記化合物を
与える。 Uv(H2O)λmat 515mmNMR(D20
)299m t5 (5H,4)2J35(2a、t) 五9 (IH,ad) 4.2 (IJm) 4.4 (4H,m) 5.58(IH,d、J=1.4Hz)MS(FD)m
/e (遊離酸)401(Mal:!15H15N50
6B2に対す石計算値M401例 47 p−ニトロベンジル(5R,6B ) −6−[1(2
)−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
]−2−(1−ピリジニウム)−メチル−はネムー3−
カルボキシレートクロライド乾燥DMF’ (α2m)
中のp−ニトロベンジル(5R,6B )−6−C1但
)−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−
2−クロロメチル−はネムー3−カルポキシレー)(5
8q。 I11ミリモル)の溶液を沃化カリウム(α8q)およ
びピリジン(0,1m)で処理する。混合物を室温で4
0時間攪拌する。エチルエーテルを攪拌しながら加えて
褐色がかった粉末を沈殿させ、これを集め、エーテルで
洗滌しそして逆相カラム(溶離剤としてアセトニトリル
−水を使用)Kよって精製して標記生成物を得る。 ay(mtoa)λwax 264.330m−1工R
(KBr)νmaw 1795.175Q、 171
0m−’例 48 (5x、6s ) −6−(1(6)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−(4−カルバモイル−1−ピリジニウム)−
メチル−はネムー3−カルボギシレート乾燥テトラヒト
四フラン中のナトリウム(5R,6B)−6−(1幹)
−ヒドロ中シェチルフー2−ヒドロキシメチル−はネム
ー3−カルボキシレート(100q、CL!17ミリモ
ル)の懸濁液を第3級ブチル:)フェニルシリルクロラ
イ)’(96μF、0.37ミリモル)と共に室温で2
時間攪拌するっ未溶剤の物質tF別しそしてP液を一2
0℃でトリフルオロ・メタンスルホン酸無水物(67μ
L1α4ミリモル)およびトリエチルアミン(55μL
。 0.4ミリモル)で処理する。30分後に、無水DMF
中のニコチンアミド(49IIv% 14ミリモル)
の溶液を滴加しそして得られ要理合物を室温で一夜攪拌
する。酢酸エチル(10d)および飽和Naaj2水溶
液(5−)を加える。有機層を分離し、再び塩水で洗滌
し、乾燥(Na2804)Lそしてそれから18クラウ
ン−6(5sv)および無水の[7(10■)を含有す
る乾燥’rl(F中で2時間攪拌する。混合物を蒸発し
て小容量となしそして残留物をエチルエーテルと共にす
抄つぶす。 固体を集め、蒸留水圧溶解しそして溶離剤として水を使
用して逆相カラム上で精製して標記生成物を得る。 NMR(D20)δppm 130(3H,d、J”6
5Hz)&90(IH,da、、7−1.4およびA5
Hz)422(IH,m) シ改只込6(2H,ムBq) 5.60(IH,l、J=14Hz) &3)408(4H,m) 例 49 (5R,68) −6−C1(へ)−ヒドロキシエチル
〕−2−(1−スルホメチル−1,2,5,4−テトラ
ゾール−5−イル)−チオメチル−Aネムー3−カルボ
ン酸ジナトリウム塩 乾燥THF中のナトリウム(SR,68) −6−[1
(R)−ヒドロキシエチル〕−2−ヒドロキシメチル−
ベネム−カルボキシレート(80■、α3ミリモル)を
第5級プチルジフェニルシリルクロライド(78μ2)
と共に2時間攪拌する。 不溶性物質tF別し、ろ液を一50℃に冷却し、NKt
3(42μ2)およびメタンスルホニルクロライド(2
5μL)で処理しそして一20℃で更に10分攪拌する
。この時間の後に、1−スルホメチル−1,2,3,4
−テトラゾール−5−チオールジナトリウム塩(72q
s α3ミリモル)を少量ずつ添加する。混合物を一
20℃で6時間攪拌しそれから真空蒸発しそしてエーテ
ルと共にすりつぶす。集めた固体をTHIF 、水およ
び酢酸(2:2:1)の混合物にとり、室温で2時間攪
拌し、2ts水性NaHOO5溶液で処理し、酢酸エチ
ルで洗滌しそしてそれから逆相カラムを通して標記生成
物を得る。 UV(H2O)’max 515nm1(KBr)シ
m、x5400.1770および1610 ym−’同
様に操作することによって(SR,6B ) −6−[
1に)−とドロキシエチル]−2−(1−スルホエチル
−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル)−チオメ
チルーイネムー3−カルボン酸ジナトリウム塩t−製造
する。 水性)iaHO03Kよる最終処理を省略することによ
って相当する遊離酸である( 5R,68) −6−〔
1(へ)−ヒドロキシエチル)−2−(1−スルホメチ
ル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオ
メチル−はネ五−6−カルボン酸EMS(FD)m/s
425(M”)、C11Ti1sNsO7B3に対す
る計算値M42!l 〕および(5R,6B ) −6
−CI(6)−ヒドロキシエチル)−2−(1−スルホ
エチル−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル)−
チオメチル−はネムー6−カルボン酸が得られる。 例 50 (SR,68) −6−[1幹)−ヒドロキシエチル〕
−2−[1−(2−スルホアミノエチル)−1,2,5
,4−ナト2ゾールー5−イル〕−チオメチルーズネム
ー5−カルボン酸ジナトリウム塩5−メルカプト−1−
スルホメチル−1,2,5,4−テトラゾールの代9に
5−メルカプト−1−(2−スルホアミノエチル) −
1,2,5,4−テトラゾールジナトリウム塩を使用す
る以外は例49に記載したと同じ操作方法によって、ナ
トリウム(5R,<58 ) −6−(1帖)−ヒドロ
キシエチル〕−2−ヒドロキシメチル−はネムー3−カ
ルボキシレートを20%の単離された収率で標記生成物
に変換する。 UV(H2O)λmax 514nmIR(ICBr
)’maw 542Q、 1770および1610
cyn−’MS(FD)m/e (遊離酸) 452(
M”)(C12Yi1sM607Bgに対する計算値M
452)例 51 (5g、6s ) −6−(1(6)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−(4−カルボキシメチル−5−メチル−1,
5−チアゾール−2−イル)−チオメチル−はネムー5
−カルボン酸ジナトリウム塩2−メルカプト−4−カル
ボキシメチル−5−メチル−1,3−チアゾールジナト
リウム塩(58tq%α25ミリモル)を−30℃で転
環テトラヒドロフラン中の第3級ブチルジフェニルシリ
ル(SR,68) −6−(1斡)−ヒドロキシエチル
〕−2−メタンスルホニ!レオキシメチルーズネムー3
−カルボキシレート(110〜、0.2ミリモル)の攪
拌溶液に少量ずつ加える。−50℃で6時間そして室温
で6時間後に、混合物をKtOムCと水性NaHCO5
との関に分配する。水性層を氷冷5チクエン酸で酸性に
しそしてすぐに新しい酢酸エチルで抽出する。第3級ブ
チルジフェニルシリルエステルの加水分解を501水性
酢酸によって達成(TLO監視)する。過剰のHOAO
を真空除去しそして残留物を完全に水性NaHOO5で
中和する。逆相カラムから水で溶離しそして凍結乾燥し
て標記生成物を得る。 015H14M206SsNa2・2H20に対する元
素分析結束は次の通りである。 0% H% Nチ 計算値:56.28 五65 5.64実験値:56
.45 五67 5.52例 52 +1Jy)ム(SR,6s)−6−(1cR)−ヒトo
*ジエチル)−2−(テトラシロ(1,5−b)ピリダ
ジン−6−イル)−チオメチル−はネムー3−カルボキ
シレート 例14に記載した実験操作方法によって、ナトリウム(
5J6E3 ) −6−[1(8)−ヒト°ロキシエF
ル〕−2−ヒビロキシメチルーはネムー3−カルボキシ
レート(80■、α3ミリモル)を第5級ブチルジフェ
ニルシリルクロライド(78μ2)、メタンスルホニル
クロライド(24μQ)、トリエチルアミン(42μλ
)および6−メルカプトテトラゾロー[1,5−t+
]−ピリダジンナトリウム塩(57q、 0.55ミリ
モル)と反応せしめる。最後に% Tay(2d)中の
粗生成物の溶液を50慢水性酢酸(1,5m)と共に室
温で90分攪拌することによって悦シリル化を達成する
。反応混合物を真空濃縮し、水性NaHCoS中にとり
、セして溶離剤として水を使用して逆相カラムを通して
標記生成物を得る。 工R(KBr)νmax 58Q、 1765.16
05cm−’NMR(D 20 )δppm 1.24
(1,d)3.82 (1)! 、 aa 、 J−1
,5および41Hz)4.22(IH,m) 4.66および4.96(それぞれIJd、J−12H
z)5.60(IH,d、、7−1.5Hz)7.68
(IH、d、 J−9,(SHz )8.58(IH
,!、J闘9.6HIり例 53 (5R,68) −6−CI(8)−ヒドロキシエチル
〕−2−(8−カルボキシテトラゾローC1,5−t+
1−ピリダジン−6−イル)−チオメチル−ばネムー3
−カシボン酸ジナトリウム頃 標記化合物は、前記例において6−メルカプトテトラゾ
ロー(1,5−b)−ピリダジンナトリウム塩の代9に
6−メルカブトー8−カルボキシテトラゾロー(1,5
−b)−ピリダジン(74〜、[1lL4ミリモル)を
使用した場合に、無定形粉末(収率27チ)として得ら
れる。 NMR(D20)δppm t5 (3a、a)五9
(11,da) 4.2 (IH,m) 445(2H,ムBq) %(IH,d) 8−2 (I H+ s ) 例 54 ナトリウム(SR,68) −6−(1幹)−ヒドロキ
ジエチル)−2−(8−アミノテトラゾローC1,5−
b”l−ピリダジン−6−イル)−チオメチル−はネム
ー3−カルボキシレート 無水のTHF中で第3級ブチルジフェニルシリルクロラ
イド(78μ℃、16ミリモル)と共に2時間攪拌する
ことKよってナトリウム(5R,68)−6−[1(ロ
)−ヒドロキシエチルツー2−ヒト10キシメチルーズ
ネムー3−カルボキシレート(80119、(15ミリ
モル)をその第3級ブチルジフェニルシリルエステルK
f換−j−る。クロロ燐酸ジフェニル(62d、0.5
ミリモル)およびトリエチルアミン(42njL、(L
5ミリモル)を−20℃で粗製混合物に加えそして全体
を冷時で15分そして室温で30分攪拌する。溶液を再
び一20℃に冷却しそしてT)IP (3rd )中の
8−アミノ−6−メルカプトテトラゾロー(1,5−b
)−ピリダシ> (5CL5!、α6ミリモル)および
トリエチルアミン(83,aQl α6ミリモル)の溶
液で処】する。−20℃で一夜攪拌した後に、反応混合
物を真空濃縮しそしてEtOAcと水性Halloos
との間に分配する。標記生成物の第3級ブチルジフェニ
ルシリルエステルを含有する有機層をMa2SO4上で
乾燥し、溶剤を除去しそして残留物を直接THF 1A
cOHおよびH2Oの混合物(1:1:1.5−)にと
る。シリエステル加水分解の完了(TLO監視)後、粗
製混合物を真空濃縮し、水性NaHOO3で中性となし
7それから逆相カラムクロマトグラフィー処理によって
精製して泡状物として標記生成物を得る。 工R(KBr)νmax 1760.1660.16
25on−’NMR(D20)δpI)+111130
(3H,d)3.77 (IH、da 、 、r=t8
および45Hz)4.18(IH,m) 4.55(2H,br 5) a50(IH,a、J−1,8Hz) 6.50(IH,8) 例 55 (5R,6B ) −6−(1(ト)−ヒドロキシエチ
ル〕−?(2−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
2,5−ジヒドロ−1,2,4−)リアジン−5−イル
)−チオメチル−はネムー3−カルボン酸ジナトリウム
塩 一50℃に冷却した乾燥THF (5mt )中のp−
ニトロベンジル(5R,6B 、) −6−CI(8)
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ中ジエチル)
−2−メタンスルホニルオキシメチル−はネムー6−カ
ルボキシレート(63■、0.1ミリモル)の溶液を同
じ溶剤中の2−メチル−6−メルカブトー5−オキソ−
6−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリ
アジン(24〜、CL15ミリモル)およびトリエチル
アミン(42μQ、0.5ミリモル)の溶液で処理する
っ一30℃で30分後に、混合物を室温に達せしめ、そ
して次いで真空濃縮する。残留物を酢酸エチルにとに、
水で洗滌し、乾燥(Na25O4)しそして蒸発する。 逆相クロマトグラフィー処理によって精製した後、TH
!F(1m)に溶解したそのようにして得られたジ−p
−ニトロベンジル中間体をNH4C2の1M水溶液(5
m)および鉄粉末(0,3r )と共にはげしく攪拌す
る。 反応完了(TLOIi視)時に1混合物を水性NaHO
O3で処理し、戸遇しそしてP液を酢酸エチルで洗滌し
、濃縮してシロップとなしそしてこれをLiChrop
rep、RP−18カラム(溶嶋剤として水を使用)に
よって精製して標記生成物を得る。 3.82(IH,ad、J−16および5.9Hz)4
.20(IH,m) 459(2H,ABq、J−145Hz、内部線の分離
14.9Hz) 5.55(IH,d、J−1,6Hz)NaHOOSに
よる処理を省略しそして直接加水分解混合物を精製する
ことによって、相当する(5R,6B)−6−Cliヒ
ドロキシエチル〕−2−(2−メチル−5−オキソ−6
−ヒドロキシ−2,5−:)ヒドロ−1,2,4−)リ
アジン−3−イル)−チオメチル−はネムー6−カルボ
同様に、例13.38.41.42.44.45.46
.51.52.53.54および65に記載した化合物
の遊離酸すなわち次の化合物を製造することができる。 (5R,6B ) −6−(1帆)−ヒドロキシエチル
〕−2−((1−メチル−1,2,5,4−テトラグー
ルー5−イル)−チオメチル:]−−]?4ムー3−カ
ルボン酸 (5R,6El )−6−(1(8)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−[1−(2−シアンエチル) −1,2,3
,4−テトラゾール−5−イルヨーチオメチル−はネム
ー3−カルボン酸、 (5R,68) −6−(1知−ヒドロキシエチル〕−
2−[1−(2−シアノメチル) −1,2,5,4−
テトラゾール−5−イルツーチオメチル−ベネム−6−
カルボン酸、 (5R,6B ) −6−CI (R)−ヒドロキシエ
チル〕−2−(5−カルボキシメチルチオ−1,3,4
−チアジアゾール−2−イル)−チオメチル−はネムー
5−カルボン酸、 (5R,68) −6−C1幹)−ヒドロキシエチル〕
−2−(5−カルボキシメチル−1,!1.4−チアジ
アゾールー2−イル)−チオメチル−ばネムー3−カル
ボン酸、 (SR,61111)−6−[1(R)−ヒドロキシエ
チル〕−2−(1−カルボキシメチル−1,2,5,4
−テトラソール−5−イル)−チオメチル−はネムー3
−カルボン酸、 (SR,68) −6−[: 1 (R)−ヒドロキシ
エチル〕−2−(1−(2−カルボキシエチル)−1,
2ム4−テトラゾール−5−イルツーチオメチル−ベネ
ム−3−カルボン酸、 (5R,6B ’) −6−(1(6)−ヒドロキシエ
チル〕−2−(4−カルボキシメチル−5−メチル−1
,5−チアゾール−2−イル)−チオメチル−はネムー
3−カルボン酸、 (5R,68) −6−(1(8)−ヒドロキシエチル
〕−2−(テトラシロ(L5−b )ピリダジン−6−
イル)−チオメチル−はネムー6−カルボン酸、 (5R,6+9 ) −6−CI(6)−ヒドロキシエ
チル〕−2−(8−カルボキシテトラシロC1,5−b
]ピリダジン−6−イル)−チオメチル−はネムー5
−カルボン酸、 (5R,6B ) −6−(1(6)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−(8−アミノテトラシロ[1,5−b 〕ピ
リタ)ノー6−イル)−チオメチル−6ネムー3−カル
ボン酸、 (SR,6B ) −6−(1斡)−とドロキシエチル
〕−2(1−(2−スルホアミノエチル)−1,2゜3
.4−テトラゾール−5−イル〕−チオメチルーRネム
ー6−カルボン酸、 (5R,6日)−6−(1斡)−ヒドロキシエチル〕−
2−[1−(2−アミノカルボニルエチル)−1,2,
3,4−テトラゾール−5−イル〕−チオメチルーベネ
ムー6−カルボン酸、 (5R,6S ) −6−[1(8)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−[1−(2−アミノカルボニルメチル)−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イルツーチオメチル
−はネムー6−カルボン酸、 (5R,6B ) −6−[1帖)−とドロキシエチル
〕−2−(1−(2−:)メチルアミノエチル)−1,
2,5,4−テトラゾール−5−イルツーチオメチル−
はネムー3−カルボン、酸、 (5R,68) −6−[1斡)−ヒドロキシエチル〕
−2−(1−(2−:)メチルアミノメチル)−1,2
,5,4−テトラゾール−5−イル〕−チオメ(SR,
6B ) −6−CI鉋)−ヒドロキシエチル〕−2−
(6−メトキシ−ピラノンー2−イル)−チオメチル−
はネムー3−カルボン酸、(sR,6s ) −6−(
I CR)−ヒドロキシエチル〕−2−(2−アミノ−
1,3,4−チアジアゾール5−イル)−チオメチル−
はネムー3−カルボン酸および (5F、、6B)−6−(1斡)−ヒドロキシエチル〕
−2−(1,2,5,4−テトラゾール−5−イル)−
チオメチル−はネムー6−カルボン酸。 例 56 p−二)oベン)ル(5R,68) −6−CI(R)
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−2−(4リメチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4
+5− ’)ヒドロ−1,2,4−)リアジン−3−イ
ル)−チオメチル−はネムー3−カルボキシレート 乾燥ジクロロメタン(iay)中のp−ニトロベンジル
(5R,6s ) −6−、C1斡)−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−2−ヒドロキシ
メチル−はネムー3−カルボキシレート(100■、0
.18ミリモル)の溶液を一25℃で順次にトリエチル
アミン(28μ直、020ミリモル)およびメタンスル
ホニルクロライド(14μλ、α18ミリモル)で処理
する。混合物を室温に加温しそして稀klaHOO5溶
液で洗滌し、乾燥(Na2SO4) Lそして蒸発する
。 残留物を乾燥τHp(5mg)に溶解し、トリエチルア
ミンの第2の量(28μn)次で3−メルカプト−4−
メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4,5−ジヒド
ロ−1,2,4−)リアジン(′52Wq1cL2ミリ
モル)で処理する。0℃で3時間攪拌した後、溶剤を真
空蒸発しそして残留物をクロマトグラフィー処理(シリ
カゲル、溶離剤として酢酸エチルを使用)して白色固体
として標記生成物を得る。 IR(CHOj!5液状フィルム)yy、&X17B5
,175Q、1710゜1685α−1 NuR(cDcjls)δPP!El t46(3H,
d、J−7Hz)五42(3Js) i97(IH,aa、J−t8および7.0Hz)44
7 (2H、AB(1、J=15Hへ内部線の分離7H
z ) 5.07S−5,47(5H,m) 5.60 (I H、a 、 Jmi、7Hz )7.
49(2H,d、J=8.5Hz)7.60(2H,a
、J=85Hz) 8.16(4H,d、’J=a5Hz)例55に記載し
たような保饅基の加水分解は(SR,6B ) −6−
[1(R)−ヒドロキシエチル〕−2−(4−メチル−
5−オキソ−6−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロ−1,
2,4−)リアジン−3−イル)−チオメチル−はネム
ー3−カルボン酸を与える。 例 57 p−二トロベンジル(SR,6B ) −6−(1(6
)−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−2−(2−アミノチアゾール−5−イル)−チオメ
チル−はネムー3−カルボキシレート p−ニトロベンジル(SR,6B ) −6−(1に)
−p@−ニトロ(ンジルオキシカルボニルオキシエチル
〕−2−メタンスルホニルオキシメチル−はネムー5−
カルボキシレート(63〜、0.1ミリモル)および2
−アミノ−5−メルカプト−チアゾール(20++9,
0.5ミリモル)から出発して、例56に記載した実験
操作方法は標記化合物(28キ、4.2チ)を与える。 U’V(’KtOH)λmac 325nm工R
(ヌジョール)νm&x 5200−5400,17
85,1755.1710M5(FD)ル/e 675
(M”) (027HoNsO1o8s K対する計
算値M 675) 例55の操作方法による得られた化合物の加水分解は(
SR,6B ) −6−[1(R)−ヒドロキシエチル
)−2−(2−アミノチアゾール−5−イル)−チオメ
チル−Rネムー6−カルボン酸を与える。 例 58 アリル(5R,6B ) −6−C1@)−第3級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−2−メタンスルホニ
ルオキシメチル−はネムー5−カルボキシレート 乾燥したエタノールを含有していないジクロロメタン(
i M)中のアリル(5R,68) −6−〔1恒)−
第3級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−2−ヒド
ロキシメチル−はネムー3−カルボキシレー)(200
111F)の溶液を一40℃で窒素下でトリエチルアミ
ン(77μJりでそしてそれから塩化メシル(41μ2
)で処理する。 温度を20℃にヒ昇させ、混合物を水で洗滌し、Na2
SO4上で乾燥しそして溶剤を蒸発して油を得る。これ
は例えば次の例に述べるような硫黄求核性物質との置換
反応に対してそのまま有利に使用される。 短路クロマトグラフィー処理によって精製された試料は
、次のスはクトル性質を示す。 Uv(clicjls)λmax 328nm($−6
249)IR(フィルム)νInILX 179417
10,1590.1360および11753−’ 例 59 アリル(5R,6B ”) −6−(1但)−第3級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−2−(4−メチル
−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4,5−)ヒドロ−1
,2,4−トリアジン−6−イル)−チオメチル−はネ
ムー3−カルボキシレート テトラヒドロフラン(20−)中の6−ヒドロキシ−5
−メルカプト−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,2
,4−)リアジン−5−オン(100〜)およびトリエ
チルアミン(Q、157m)の冷溶液を同じ溶剤中のア
リル(5Re6s ) −6−〔1@)−第3級プチル
ジメチルシリルオキシエfル〕−2−)タンスルホニル
オキシメチル−はネムー3−カルボキシレート(240
q)の溶液に加えそして混合物を一夜約O℃に保持する
。 溶剤を蒸発しそして残留物をKtOAcと水との間に分
配する。乾燥した有機抽出液から溶剤を除去し次でシリ
カゲルクロマトグラフィー処理(酢酸エチル−シクロヘ
キサン)して白色の無定形の固体として標記生成物を得
る。 UV(OH045)λrne、x 280(g−9,1
05)および521mm(ε−8,758)IR(OH
C1fi3フイルム)’max 521Q 179Q、
1710および15903−’Nuu(anajlg)
δppmα06(6H,5)t189(9FI、5) t22(5H,(1) 114〜に己(2H、m ) 五46(5H,@) 五72(IH,la、J=2およびaaZ)428(I
H,m) 450 (2H、ABclの中心) 4.72(2H,m) 5.58(IH,a、J=2H2) 11.0 (I H、ブロードs) 例 60 アリル(5R,6日) −6−[1(R)−ヒドロキ・
ンエチル〕−2−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒド
ロキシ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−) 1ノアジ
ン−6−イル)−チオメチルーホネムー3−テトラヒド
ロフラン(3−)中のア)フル(SR,68)−6−[
1(R)−第6級プチルノメチルシ1ノルオキシエチル
)−2−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル
)−チオメチル−はネムー3−カルボキシレー) (1
30■)の溶製を、酢酸((114wj)およびテトラ
ブチフレアンモニウムフルオライド3水化物(228■
)で処理スル。 室温で18時間後に、混合+1Jt−真空蒸発乾個しそ
してシリカゲルカラム(メルク60 HR230〜40
0メルユ:ψ:= i、 5 rys、 hα12m1
Vよって仕方1」する。酢酸エチルそれからKtOAc
/ ztOa(9:1)による11F鴫によって標記
生成物を得る。 UV(KtOH)λmax 251(amス840)お
よび318Qm(ε−スフ70)工R(cHOi3ライ
ルム)νmaz 5400 br、17B5,171
0brm−’NMR(CDOA5)δppm 1.34
(5H,d)3.44(5H,り) 3.78(IH,da、J−2および65Hz)422
(IJm) 4.47(2H,ブロード8) 4.72(2H,!り 5.25および5.40(それぞれIH,ブロードd)
5−62(IH,(1,J−2Hz) 5.96(IH,m) 11 (IH,ブロードり 例 61 (SR,68) −6−CI(9)−ヒドロキシエチル
〕−2−(4−メチル−5−オキノー6−ヒゝロキシー
4.5−ジヒドロ−1,2,4−)リアジン−3−イル
)−チオメチルーズネム−3−カルボン酸ナトリウム塩 トリフェニルホスフィン(10Hりおよびテトラキス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(り)(10q)
を、テトラヒドロフランおよびジクaoメpンの2エ1
混合物(t5mj)中のアリル(SR,6B ) −6
−CI(8)−ヒドロキシエチル〕−2−(4−メチル
−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4,5−’)ヒドロ−
1,2,4−)リアジン−3−イル)−チオメチル−は
ネ五−3−カルボ*シv−) (60W)の溶液に加え
る。30分の攪拌後に、テトラヒドロフラン/ジクロロ
メタン(1:1) (0,5d) 中のナトリウムエチ
ルヘキ1/!−)の0.5M溶液を加える。 混合物を数分攪拌しそしてそれから一50℃で1時間放
置する。沈殿した固体を反復遠心処理および新鮮なジク
ロロメタンによる洗滌によって単離しそしてそれから真
空乾燥して標記生成物56〜を得る。 Uv(a2o)λmaz 304Qm(g−8,53
0)工R(KBr)νmaw 3420.296Q、
2920.1760.170Q。 1610および1580譚−1 例 62 アリル(SR,6B ) −6−(1(R)−第6級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−2−(2−メチル
−5−オキノー6−第5Rブチルジフエニルシリルオキ
シ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−)リアジン−6−
イル)−チオメチル−ベネム−6−カルボキシレート 体) 乾燥テトラヒドロフラン(25m)中の2−メチ
ル−3−メルカプト−6−ヒドロキシ−2,5−ジヒド
ロ−1,2,4−)リアジン−5−オン(0,8F)の
溶液をトリエチルアミン(0,835−)および第3級
ブチル′)フェニルシリルクロライド(1,53m)と
共に30分攪拌する。反応混合物を1多水性1(aHc
Q5および酢酸エチルの関に分配する。乾燥した有機層
から溶剤を除去して残留物を得、これを軽油と共にすり
つぶすことKよって結晶化せしめて融点155℃(分解
)の2−メチル−3−メルカプト−6−第6級ブチルジ
フェニルシリルオキシ−2,5−’)ヒドロ−1,2,
4−トリアジン−5−オン(134F )を得る。 try(○aols>λmax 276(g−20β2
0)および320ah(=jL460)nm工R(aH
oj!3)νml!LX 172 Q、 1580 c
tn−’NMR(cDcAx)δppm 1.1 (9
H,5)14 (!l!(,8) 7.2〜Z7(10Jm) 99(IJbrs) 03) 乾燥した蒸留THF (12m)中のトリ7
エ=s、、ホスフィン(472q)の溶液を、0℃でエ
チルアゾジ力ルポ中シレート(同じ溶剤2−に溶解した
282μ羞)で処理する。0℃で1時間攪拌した後に1
この溶液を攪拌下で乾燥した蒸留THF(6mg)中の
(4)で得られた生成物(66゜ダ)およびアリル(s
R,6s ) −6−CIQ’tim6級ブチルジメチ
ルシリルナキシエチル〕−2−ヒド10キシメチル−は
ネムー3−カルボキシレート(600sv)の溶液に加
える。 添加の終りにまもなく反応が終了する[ TLC監視、
5102、gtoic/c6a12(1: 2 ) ]
。溶剤を除去しそして粗製物質からフラッシュクロマト
グラフィー処理(5io2 、酢酸エチル−7クロヘキ
サン)Kよって若干の極性不純物を除去し、かくして標
記生成物1tを得る。 Uv(anal!5)λm!LX 555Qm工R(O
HOA5フィルム)νmaw 1787.1705.
1665m−’NMR(CI)OQK)δppm (就
中)5.50(51,s)3.66(IH,aa) 4.20 (I H、m ) 4.65(4Ii、m) 5.1cf−5,50(2H,m) 5.54 (I H、(1) 5.7815(IH,m) 例 65 アリル(5R,6日) −6−[1(R)−ヒドロキシ
エチル)−2−(2−メチル−5−オキソ−6−ヒドロ
キシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−)リアジン−6
−イル〕−チオメチルーハネムー3−カルボキシレート 乾燥テトラヒドロフラン(16d)に溶解した例62で
得うれたビス−シリル化物質(1f)を、酢酸(α76
WIt)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド
3水化物(t26f ’)の存在下において室温で22
時間攪拌する、溶剤を真空除去し、残留物を少量の水(
<、10d)にとりそして逆相カラム(Msrck L
iChrOprep、RP−18、ψ−2備、h=10
α)に通し、はじめに水そレカらH20/mtO!!
(4: 1 )そして最後にH2O,At0H(2:1
)で溶離する。エタノールの除去そして次いで凍結乾燥
によって最後のフラクションから′JI記生成物(35
0II9)を得る6IR(CH(13フイルム)νIn
az 5400br、1750%1700brcrn
−’例 64 (sR,6s ) −6−(1斡)−ヒドロキシエチル
〕−2−(2−メチル−5−オキノー6−ヒドロキシ−
2,5−ジヒドロ−1,2,4−)リアジン−6−イル
)−チオメチル−はネムー3−カルボン酸ジナトリウム
塩 テトラヒドロフラン(5−)およびジクロロメタン(2
−)の混合物中のアリル(5R,68)−6−41帖)
−ヒドロキシエチル]−2−(2−メチル−5−オキソ
−6−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−)
リアジン−5−イル)−チオメチル−はネムー3−カル
ボキシレート(xooq)の溶液を攪拌下でトリフェニ
ルホスフィン(50sw)およびテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(0) (50〜)で処理
し、まもなく次いでTH?10H20i2 (1: 1
)中のナトリウムエチルヘキサノエートのα5Ml液
(2,86−)で処理する。白色の沈殿を遠心処理によ
って集め、0H2(42中です抄つぶしそして再び遠心
処理(2回)シ、それから少量の水に溶解しモして溶離
剤として蒸留水を使用して逆相カラム(Merck L
iChroprep RP18 ) K通す。生成物含
有フラクション〔メルクキーイルゲル60 F254シ
ラニサート、0FICILS10H50H/HCOOH
(90: 15:10)、Rf−α3〕を集めそして蒸
発して生成物を得る。 UVλmax277および308(ah)nm工R(K
Br)シ、aX342Q、 296G、 292Q、
176Q、 1640および1605z−’ Nu!−、(n2o)(200M′Flz装置)δpp
m t2s(sa、a) 五65(5E、a) x82(1u、aa、J=t6および5.9Hz)4.
20(IH,m) 4.59 (2H、ABq 、 、T=14.5H2,
内部線の分離14.9Hz) 5.55 (1)(、(1,、T唖1.6H2+)例
65 適当なプレカーサーから出発しそして例58〜61に記
載した実験操作方法(次の表中の方法ム)tたは例62
〜64に記載した方法(次の表中の方法B)によって以
下の表に示す化合物が得られる。 (−( (J O≧−14 例 66 例58〜61に記載した操作方法と同様な操作方法によ
って、以下に示す化合物を合成するっ(5R,613)
−6−[1(a)−ヒドロキシエチル〕−2−(1−メ
チルイミダゾール−2−イル)−チオメチル−ベネム−
3−カルボン酸(ナトリウム塩として単IIり [TV(H2O)λmax 515nmNMR(200
MEiz、D20)δppz t21(5H,a、r−
6,4Hz)五72(5H,s) 5.76(IH,da、J−1,4および6Hz)4.
15(2H,ABq、J−14H2,内部線の分離56
Hz 414(IH,m) 5−15 (I HT 6 t J=14 Hz )7
.04オよびz21(それぞれ1)(。 a 、 :r=45mz ) (5x、6s ) −6−CI(8)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−CI −(1,2,3,4−テトラゾール−
5−イル)−メチル−1,2,5,4−テトラゾール−
5−イルツーチオメチル−はネムー6−カルポン酸(ナ
トリウム塩として単離) U’l/(H2O)λ、、x256および314Hmナ
トリウムエチルヘキサノエートをモル過剰の酢酸で置換
することによって、前述した化合物が遊離酸として単離
される。更に、次の化合物もまた製造される。 (5R,6B ) −6−CI(8)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−(3−アミノ−1,2,4−)リアゾール−
5−イル)−チオメチル−ベネム−5−カルボン酸 UV(H2O)λ、ax262および510Hm(SR
,68) −6−(1斡)−とドロキシエチル〕−2−
(1,2,5−チアジアゾール−5−イル)−チオメチ
ル−にネムー3−カルボン酸UV(H2O)λmax
150nm MS(FD)ル/e 345(M+)(C11H11N
sO4S3に対する計算値M 345)例 67 アリル(5R,6B ) −6−(1(R)−第3級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−2−(1,2,4
−トリアゾール−5−イル)−チオメチル−はネムー3
−カルボキシレート トルエン(50m)中の4(R)−(1,2,4−)リ
アゾール−5−イル)−チオアセチルチオ−3(8)
−1(8)−fJc5Riチルジメチルシリルオキシエ
チル)−1−(アリロキシカルボニル)−1−)リフェ
ニルホスホラニリデンメチル)−アゼチジン−2−オン
(α45f)の溶液を窒素雰囲気下で3時間還流する。 溶離剤としてジクロロメタン/酢酸エチル(8:2)を
使用したシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィー処
理は純粋な標記化合物0.252を与える。 nMR(cDcJLB)δppm=c1.06 (6H
T e )、(1,89(9H、a )、1.55(5
a、a、J−7Hz)、3.88(IH,ad、J−2
および5H2)、41!5(IH。 m)、4.6(4H,m)、5.1〜5.4 (2H、
m )、5.50(IJd、J−2Hz)、5.6−6
.1 (tE! 、m )、8.17(’[、bre)
。 例 68 アリル(5R,6B ) −6−CI (R)−ヒドロ
午ジエチル〕−2−(1,2,4−トリアゾール−5−
イル)−チオメチル−Rネムー3−カルボキシレート 000−OH2−01(=CH2000−OH2−OH
−Clテトラヒドロフラン(8−)中の例67で得られ
た化合物(α580? )の溶液を酢酸(o、5st)
およびテトラブチルアンモニウムフルオライド3水化物
(α69F)で出発物質が消失(TLO監視)するまで
(14〜24時間)処理する。反応混合物を真空蒸発し
そしてそれからクロマトグラフィー処理(5io2カラ
ム、酢酸エチル−シクロヘキサン混合物)して標記化合
物を得る。 工R(CHCIA5フィルム) 3380br、17
85.1715 cm−’例 69 (5R,6B ) −6−CI(6)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−(1,2,4−トリアゾール−5−イル)−
チオメチル−はネムー6−カルボン酸ナトリウム塩 テトラヒドロフラン(IWIt)中の例68で得られた
アリルエステル(Cl2 t )の溶液を順次にトリフ
ェニルホスフィン(α07t)およびテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0)(α07v)で
処理し次いで数分後1/CTHF / )クロロメタン
(1:1)(21m)中のナトリウムエチルヘキサノエ
ートのα5M溶液で処理する。 15分攪拌した後、エチルエーテルを加えて標記化合物
を黄色がかった粉末として沈殿させる。 これを−過によって集め、ジクロロメタンで数回洗滌し
そして真空乾燥する。σV(H2O)λml!LX31
4nm0 工R(KBr)rmaz 1765および
1620 br cm−’。 同様な方法で操作しそして例67および68に記載した
方法によって得られた適当な中間体から出発して例68
.42.44.48.49.56.57.65および6
6にのぺ走化合物が製造される。 例 70 アセトキシメチル(5R,6B ) −6−CI斡)−
ヒドロキシエチル:]−2−(1−メチル−1,2,3
,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル−はネム
ー6−カルポキシレート 仏) 乾燥ジメチルホルムアミ)’(25d)中のナト
リウム(5R,6B ) −6−C1斡)−ヒドロキシ
エチル)−2−(1−メチル−1,2,5,4−1トラ
ゾール−5−イル)−チオメチルはネムー3−カルボキ
シレート(&1?)の溶液を、酢酸ブロモメチル(2,
2P)の存在下において一夜保持する。室温で更に2時
間後に、反応混合物を塩水および酢酸エチルの間に分配
する。塩水で数回洗滌した後、有機相を乾燥しそして蒸
発して残留物を得る。これをエチルエーテル/軽質石油
と共にすりつぶして白色粉末として標記化合物を得る。 IR(KBr) 1795.176Q、 1720m−
’NMR(アセトン、α−6)δppm(就中):t2
5(3H,a)、2.06(3H,s)、&75(1a
、aa)、5.85(2H,ABq)、5.69(IH
,d、J=15Hz)φ) 乾燥’ray中のアセト
キシメチル(SR,68)−6−[1帆)−第3級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル:l−2−(1−メチル
−1,2,3,4−テトラゾール−5−イ゛ル)−チオ
メチルはネムー3−カルボキシレート〔例30に記載し
たようにして得られた〕(1f)の溶液を、酢酸(1−
)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(ts
f)の存在下で室温で20時間攪拌する。 溶剤を除去しそして酢酸エチルおよび水の間に分配し次
いで蒸発して標記化合物を得る。 例 71 例70の(&)K記載した方法または例30および例7
0の(B)K記載した方法と同様な操作方法によって以
下に示す化合物が得られる。 アセトキシメチル(SR,68) −6−[1(8)−
ヒドロキシエチル) −2−(1,2,3−チアジアゾ
ール−5−イル)−チオメチル−ベネム−5−カルボウ
シレート、 アセトキシメチル(sR,6B ) −6−(1(R)
−ヒドロキシエチル]−2−(2−メチル−5−オキソ
−6−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−ト
リアジン−6−イル)−チオメチル−にネムー3−カル
ボキシレートおよび アセトキシメチル(SR,6B ) −6−[1(8)
−ヒドロキシエチル)−2−(テトラシロ[1,5−b
]ピリタシン−6−イル)−チオメチルばネムー3−カ
ルボキシレート。 例 72 アリル(SR,6B ) −6−CI(6)−第3級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−2−(2−p−二
トロばンジルオキシカルボニルアミノエチル)−チオメ
チル−はネムー3−カルボキシレート 乾燥した蒸留テトラヒドロ7ランt8IIl/中のトリ
フェニルホスフィン(151q、0.5ミリモル)およ
びジエチルアゾジカルボキシレート(78μL%15ミ
リモル)を0℃で50分反応させる。この混合物に、T
HP(5*j)中のアリル(5R,6S) −6−(1
に)−8i!3級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−2−ヒドロキシメチルはネムー3−カルボキシレート
(100jIv。 Q、25ミリモル)、次いでシステアミンp−二トロベ
ンジルヵーボネー) (100〜、cL4ミリモル)を
加える。混合物を攪拌しながら室温に上昇させる。30
分後に、溶剤を真空除去しそして残留物をクロマトグラ
フィー処理(シリカケ゛ル、酢酸エチル/シクロヘキサ
ン)シテ黄色がかったシロップとして標記生成物を得る
、工R(フィルム)vmax 1790,175Q、
1710m−’NMR(ODcit5)δppm 0
.06(6H,s)、0.94(9H,s入t52(5
1(。 d)、256(2H,t、、T−7E[1人5AOC2
H,二重線6、J−7Hz)、3.85(IH,da、
J−2および65Flz)、4D〜jL3 (5H、m
)、4.65 (2F(。 m)、5.1〜5.4 (2H、m )、5.25(2
H,s)、5.60(IH,d、J=2Hz)、5.7
ト砥15 (I Fl 、 m )、7.60および
8.30(それぞれ2H,d、J=9Hz)ppm 。 例 73 ナトリウム(SR,6s)−6−(1(R)−ヒドロキ
シエチル)−2−(2−アミノエチル)チオメチルハネ
ムー3−カルボキシレート TEIF (2d )中のアリル(SR,6B ) −
6−〔1(8)−第3級プチルジメチルシリルオキシエ
?/Iz)−2−(2−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノエチル)−チオメチル−ベネム−3−カル
ボキシレート(150W、α25ミリモル)の溶液を酢
酸(100μm)およびテトラブチルアンモニウムフル
オライド(165り1!:共に24時間攪拌する。溶剤
を除去しそして短絡クロマトグラフィー処理してほとん
ど定量的収率でアリル(SR,6B )−6−(1幹)
−ヒドロキシエチル)−2−(2−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエチル)−チオメチ々−はネム
ー3−カルボキシレートを得る。この物質をTHF(1
m)およびジクロロメタン(1−)の混合物に溶解し、
それからトリフェニルホスフィン(8q)およびテトラ
キス−トリフェニルホスフィン−Pd(○)(8IIv
)tアルゴン下で710え、その後ナトリウムエチルヘ
キサノニー)(56q)を加える。5分の攪拌後に、混
合物をエチルエーテルでうすめそして濾過して白色の粉
末としてナトリウム(5R,6B ) −6−[1(R
)−ヒドロキシエチル)−2−(2−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノエチル)−チオメチル−はネ
ムー5−カルボキシレート(70W9)を集める。この
化合物を直接THF (5+d )およびpHZ Oの
燐1m@(5m)の混合物に溶解しそして水素雰囲気中
で101”jジウム付木炭(2回の量それぞれ50qを
15分間隔で加える)と共に振盪する。触媒をp別し、
液体を酢酸エチルで洗滌しそして水性相を真空濃縮しそ
してそれから溶離剤として水を使用して逆相カラム上で
クロマトグラフィー処理する。生成物含有フラクション
(υVλInax 514Qm )を集めそして凍結乾
燥して標記生成物20fを得る。 工R(KBr)vmax 177Q、 1610cm−
’rfv(H2O)λmax514nm 例 74 前記諸例に例示した一般的な方法によって、アリル(S
R,68) −6−(1(R)−@5級ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−2−ヒドロキシメチルイネムー
3−カルボキシレートヲ適当な複素環式チオールおよび
トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキ
シレートの間の予め形成した複合体と反応せしめ次いで
シリルオ争シおよびシリルオキシ保護基t−開裂して以
下の化合物を得る。 カリウム(5x、6g ) −6−(1但)−とドロキ
シエチル)−2−(ピラジン−2−イル)−チオメチル
ーイネムー3−カルボキシレート。 σv(a2o)λm、x250(g−10,344)お
よび319 (j=8A82 )nm 、 IR(KB
r)yz@z 3400.1760.1600 tyn
−’。NMR(D20)δp1)m t26(3H,d
、J−6,5Hz)、KO7(1a、aa、J=1およ
び4HzX42(IEfi)、 454(2H,g)、
5.47(IH,d。 J−IHz)、&5ト仰6 (SH* m + Ar
)。 カリウム(5R,15B ) −6−[: 1(8)−
ヒトセキジエチル]−2−(4−エチル−1,5,4−
トリアゾール−3−イル)−チオメチル−ペネム−3−
カルボキシレート。gv(’n2o)λmaw 316
nm(ε=5400)。工R(KBr)νmaw 54
20.1765.1600m−’。 MMR(D20)δppm 126(5H,d、、T−
6,6Hz)、142(3H,t、、y=5.6)、五
77(IH,da、、T−16および8.1Hg)、4
.17(2H,q、、r−5AKg)、4.2(IH,
m)、42および4J3(2H,それぞれd+J−14
Hz)、552(IH,d、J−1,6Hz)、8.5
5(IH,5)(sR,6s)−6−(1(a)−ヒド
ロキシエチル〕−2−(5−カルボキシメチルチオ−1
,5,4−チアジアゾール−2−イル)−チオメチル−
はネムー3−カルボン酸ジカリウム塩。 工R(lBr)νmax 3380.1755.161
0 cm−’。yuR(p2o)δppm t25(3
a、a)、3.85(1a、aa、1.5および6Hz
)、五97(2H,s入4.2 (I H、rn )、
4.55(2Js)、557(IJd、J−15Hz)
。 特許出願人 ファーミタリア・カル口・エルバ・ンシ
エタφRル・アツィオー二
よびHat’が塩形成できる複集環式項または塩形成で
きる#挨分ならびく分子内塩すなわち両性イオンを含有
する複素壌式環を示す式(la)’の化合物の基音包含
する。 好適な塩はR2が水素である式(1a)の化合物と生理
学的に許容し得る塩基特K例えばアルカリ金属水酸化物
例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような
無機環基との塩である。 好適には、前記式CI&)においてR/、はヒドロキシ
基が遊1llIIまたは例えばp−ニトロ−ベンジルオ
キシカルボニルまたは第5級ブチルジメチルシリル基に
よって保護さnているα−ヒドロキシエチルを示す。 好適にはR2は水素、陽イオンまたはアルキル、p−ニ
トロベンジル、fisN−1チルジ7工;ルシリルおよ
びアセトキシメチルから選択さnたカルボキシ保護基で
ある。 Y′が場合によっては置換されているピリジル基である
場合は、それは好適には場合によってはカルメモイル基
特に4−カルバモイルによって置換さnた1−ピリジル
基である。 Y′が前述したような基−8−a1に−NH2である場
合は、そnは好適には基−B−OH2−OH2−NH2
である。 Y′が基−8−1ist’である場合U % He t
’は好適には次の基を示す。2−カルボキシメチル−1
,3,4−チアジアゾール−5−イル、2−アミノ−1
,5,4−チアジアゾール−5−イル、5−カルボキシ
メチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、
2−アミノ−1,6−チアゾール−5−イル、4−メチ
ル−5−カルボキシメチル−1,6−チアゾール−2−
イル、テトラゾール−5−イル、1−メチル−1,2,
3,4−テトラゾール−5−イル、1−カルボキシ−メ
チル−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル、1−
カルボキシ−エチル−1,2,3,4−テトラゾール−
5−イル、1−シアノ−メチル−1,2,3,4−テト
ラゾール−5−イル、1−シアノ−エチル−1,2,5
,4−テトラゾール−5−イル、1−スルホ−メチル−
1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、1−スルホ
−エチル−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル、
1−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラゾ
ール−5−イル、1−ジメチルアミノメチル−1,2,
5,4−テトラゾール−5−イル、1−アミノカルボニ
ルメチル−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル、
1−(2−アミノカルボニルエチル) −1,2,3,
4−ナト2ゾールー5−イル、6−メトキシ−ピラジン
ー2−イル、5−オキソ−6−ヒドロキシ−2,5−ジ
ヒドロ−1,2,4−)リアジン−5−イル、5−オキ
ソ−6−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−
)リアジン−3−イル、1.2.3.4−テトラシロ(
1,5−bJピリダジン−6−イル、8−アミノ−1,
2,5,4−テトラシロ(1,5−1)]ピリダジン−
6−イルまたはB−カルボキシ−1,2,3,4−テト
ラシロ(1,5−b)ピリダジン−6−イル。 式(1a)の好適な化合物は Hl、が場合によっては
ヒドロキシ基が保護さnたα−ヒドロキシエチルであシ
、R2が水素またはカルボキシ保諌基でありそしてY′
が基−8−Het’(式中Bet’は前述した複素環式
環の一つである)である化合物およびこnらの化合物の
生理学的に許容し得る塩特にナトリウムおよびカリウム
頃である。 式(1&)の他の好適な化合qII:Jは、R′lおよ
びR2がすぐ前に述べた通りであシそしてY′が−8−
CH2−OH2−w2でおる化合物およびその生理学的
に許容し得る塩である。 ・ 幾何学的および光学的異性体のような式(IeL)のす
べての可能な異性体およびこれらの混合物および式(l
a)の化合物の代謝物および代謝プレカーサーは本発明
の範囲に包含さnる。 式(Ia)の化合物に対する好適な配置は(5R,68
)配置でありそして特に好適な特徴によりR′Iがα−
ヒドロキシエチル基である場合は(5R,6S、8R)
および(5R,6R,8S)配置が好適なものでありそ
して(5R,6B、8R)配置がもつとも好適である。 本発明の好適な化合物の具体例は次の通りである。 (5R,6B) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−((1−メチル−1,2,3,4−テトラゾー
ル−5−イル)チオメチルクーベネム−3−カルボン酸
、 (5R,68) −6−(1(爬−ヒドロキシエチル〕
−2−((2−アミノ−1,5,4−チアジアゾール−
5−イル)−チオメチル)−ハ*ムー5−カルボン酸、 (5R,6S) −6−(1(刊−ヒドロキシエチル〕
−2−((5−カルボキシ−メチルチオ−1,3,4−
チアジアゾール−2−イル)−チオメチルクーベネム−
5−カルボン酸、 (5R,6B) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−(1,2,5,4−テトラゾール−5−イル)
−チオメチル−はネムー5−カルボン酸、(5R,6B
) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル〕−2−[1
−(2−7ミノカルボニルエチル)−1,2,3,4−
テトラゾール−5−イル〕−チオメチルーペネムー3−
カルボン酸、 (5R,68) −6−(1(5)−ヒドロキシエチル
〕−2−(1−(2−シアノエチル) −1,2,3,
4−テトラゾール−5−イル−チオメチル−ベネム−3
−カルボン酸、 (5R,68) −6−(1(FQ−ヒドロキシエチル
〕−2−(5−カルボキシメチル−1,3,4−チアジ
アゾール−2−イル)−チオメチルーペネム−3−カル
ボン酸、 (5R,6B) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−(1−(2−ジメチルアミノエチル)−1,2
,3,4−テトラゾール−5−イルツーチオメチル−は
ネムー3−カルボン酸、 (5R,6S) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−(1−カルボキシメチル−1,2,5,4−テ
トtゾールー5−イル)−チオメチル−はネムー3−カ
ルボン酸、 (5R,6B) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−(1−(2−カルボキシエチル)−1,2,5
,4−テトラゾール−5−イルツーチオメチル−はネム
ー3−カルボンfR1 (5R,68) −6−(1(団−ヒドロキシエチル〕
−2−(1−スルホメチル−1,2,5,4−テトラゾ
ール−5−イル)−4オメチルーヘネムー3−カルボン
酸、 (5R,6B) −6−(1(5)−ヒドロキシエチル
〕−2−(4−カルボキシメチル−5−メチル−1,6
−チアゾール−2−イル)−チオメチル−はネムー5−
カルボン酸、 (5R,6B) −6−(1(8)−ヒドロキシエチル
〕−2−(テトラシロ(1,5−bJピリダジン−6−
イル)−チオメチル−はネムー3−カルボン酸、(5R
,6EI) −6−(1(8)−ヒドロキシエチル〕−
2−(8−カルボキシテトラシロ(1,5−b)ビIJ
タジンー6−イル)−ナオメチルーヘネムー3−カル
ボン酸、 (5R,6El) −6−CI @l−ヒドロキシエチ
ル〕−2−(8−アミノテトラシロ(1,5−1))ピ
リダジン−6−イル)−チオメチル−ベネム−6−カル
ボン酸、 (SR,6B) −6−’ (1<BJ−ヒドロキシエ
チル〕−2−(6−メトキシ−ピラジンー2−イル)−
チオメチル−ベネム−5−カルボン酸、(5R,6B)
−6−[1(親−ヒドロキシエチル〕−2−(2−メ
チル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロ
−1,2,4−トリアジン−5−イル)−チオメチル−
ベネム−6−カルボン酸、 (SR,68) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−5−イル
ツーチオメチル−ペネム−3−カルボン酸、 (5R,6S) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−(2−7ミノテアゾールー5−イル)−チオメ
チル−ベネム−5−カルボン酸およびその生理学的に許
容し得る@%にす) IJウムおよびカリウム塩。 本発明の好適な化合物の他の例はs (SR,6S)−
6(1(R1−ヒドロキシエチル)−2−(β−アミノ
エチル)−チオメチル−ベネム−5−カルボン酸および
その生理学的に許容し得る塩である。 式(Ia)の化合物は、式(If)の化合物と弐御の化
合物との反応を包含する不発明の新規な方法によって製
造することができる。式CI&)の化合物はまた、式聞
) ooR2 (式中、椙、R2およびY′は前述した通りでありセし
てhはフェニルである)の化合物ヲ壌化せしめそしても
し必要ならば式(1a)の得らnた化合物を式(Ia)
の他の化合物に変換しそして(またに)もし必要ならは
式(la)の遊離化合物を塩形成させるかまたは式(I
IL)の化合物の塩から式(la)の遊離化合物を得そ
して(または)もし必要ならは式(1a)の異性体の混
合物を単一の!J4性体に分離することからなる方法に
よって製造することもできる、 式αJの化合物の環化は、既知の在米の操作方法によっ
て例えば英国特許出願第8005476号明細書に説明
されているように約50〜140℃の範囲の温度で例え
ばベンゼンまたはトルエンのような芳香族灰化水素のよ
うな不活性添剤中で加熱することによって実施できる。 例えば存在しうる保III基の除去のような式(15L
)の他の化合物への式(Ia)の化合物の任意的な変換
、式CIIL)の化合物の任意的な塩形成および塩から
の遊離化合物の製造ならびに単一の異性体への異性体の
混合物の任意的な分1llliは、式中の化合物に対す
る同様な変換に対して前隅したよう圧して実施すること
ができる。 545F許出願第8005476号明細書に記載さ6次
ようにして製造することができる。 式(11および式CILL)の化合物は、勲物および人
間において葡萄状球菌、連鎖球菌、双球菌、クレブシェ
ラ(iebθ1ella)、ニジエリシア・コリー (
Escherichia coli)、プロテウス・ミ
ラビリス(Proteus m1rabilis)、サ
ルモネラ(Sa1monel’la )、シゲラ(8h
igela)、ヘモフィルス(Haemophilus
)およびネイゼリア(Neisseria)のような
ダラム陽性およびダラム陰性sgに対する高度の抗菌活
性を有している。これらの化合物はまた、例えばクレブ
シェラ・エアロゲネス1082E、ニジエリシア・コリ
ーTBM 、エンテロバクタ−・クロアカニ(Knte
robacter cloacae)P 99およびイ
ンドール陽性プロテウスなどのような強力なβ−ラクタ
マーゼ産生性微生物ならびにシュードモナス・エールギ
ノサ(Pseudomonas asru6inosa
劇株に対して高度な活性を示す。 例えば(5R,6S) −6−(1(R1−ヒドロキシ
エチル)−2−(テトラシロ(1,5−bJピリ゛ダジ
ンー6−イル)−チオメチル−はネムー3−カルボン酸
は特にダラム陽性m菌に対して活性であることが判った
。特に例えばストレプトコッカス・/ソイオゲネス(S
treptococcus pyogenea)および
プノイモニアエ(Pneumonias)に対するα0
02μg/−の最小阻止一度およびベニシリナーゼ生産
性および非生産性スタフィロコッカス・オーレウス(8
taphylococcus aureus)に対する
[LO04μg/−の最小側止濃度が該化合物のナトリ
ウム塩に対して見出さnる。例えば(5R,6S) −
6−(1(RJ−ヒドロキシエチル〕−2−(2−メチ
ル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロ−
1,2,4−)リアジン−3−イル)−チオ) メチル
−ペネム−3−カルボン酸ジナトリウム塩については、
%に有利な活性が例えばニジエリレア・コリー1507
I!l、ニジエリシア・コリー TKM%クレブシエ2
・プノイモニアエATCC10051およびプロテウス
・ブルガリス(Proteusvulgaris) X
20のようなダラム陰性細菌に対して見出される。 ダラム陽性およびダラム陰性細菌に対して慣に有利な最
小阻止濃度値が見出さする化合物の秒IIは(5R,6
日)−6−(1(R1−ヒドロキシエチル〕−2−(1
−(2−アミノカルボニルエチル)−1,2,5,4−
テトラゾール−5−イル〕−チオメチルーペネムー′5
?カルボン酸、(5R,6E3) −b −(1(均一
ヒドロキシエチル)−2−(5−カルボキシメチルチオ
−1,3,4,−チアジアゾール−2−イル)−チオメ
チル−ベネム−3−カルボン酸および(5L6B) −
6−[1(尺−ヒドロキジエチル)−2−(1−メチル
−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル)−チオメ
チル〕−ハネムー5−カルボン酸である。 グラム陽性およびグラム陰性lamに対する動物および
人間における高度な抗菌活性の之めに1本発明の化合物
は呼吸器感染例えば気管支炎、気管支肺炎および胸膜炎
、肝胆汁性および腹感染例えば敗血症、泌尿管感染例え
ば腎孟腎炎および膀胱炎、産科的および婦人科的感染例
えば子宮頸管炎および子宮内膜炎、耳、鼻および咽喉感
染例えば耳炎、副鼻腔炎および耳下腺炎のような前記微
生物によって起る感染症の治療に有用である。 本発明の化合物の毒性は全く無視できそしてそれ故に化
合物は治療に安全に使用できる。 本発明の化合物は、人間または動物に徨々な使用形態で
投与することができる。例えば、本発明の化合物は、錠
剤、カプセル、ドロップまたはシロップの形態で経口的
に、坐剤の形態で直腸的に、溶液または懸濁液として非
経口的例えば静脈的または筋肉内的に(静脈投与が緊急
時に好適)、噴霧器のためのエアロゾルまたは溶液の形
態で吸入によシ、例えば坐剤の形態で腟内的に、または
ローション、りlJAおよび軟膏の形態で局処的に投与
することができる。 本発明の化合物金含有する人および動物のための治療用
組成物は、例えばセファロスポリンに対して使用さnる
在米の担体ま次は希釈剤全使用して在来の方法で製造す
ることができる。 在来の担体または希釈剤は、例えば水、ゼラチン、ラク
トース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、メルク、植
物油゛、セルローズなどである。棟々な動物の種@にお
いて、体重1kg当9約9約10011gの範囲の1日
当シの使用量が使用される。正確な使用量は治療される
患者の年令、体重および病状および投与の頻度および方
法によってきまってくる。本発明の化合物を投与する好
適な方法は非経口的な方法である。この場合においては
、化合物は例えば成人に対して例えば筋肉内注射に対し
ては滅菌水またはリドカイン塩酸塩溶液そして静脈内注
射に対しては滅菌水、生理学的食塩水溶液、デキストロ
ーズ溶液または在来の静脈内液体または電解質のような
適当な浴剤に溶解した約100〜200q(1回投与)
好適には約150%(1回投与)の量で11:を当91
〜4回投与することができる。 史に本発明の化合物は例えば洗浄または噴Mによる適用
に対する在米の不活性の無水または水性相体と混合する
か、該担体に懸濁するが壇たは該担体に溶解した化合物
の約[L2〜1重tXの濃度で予防的な方法における抗
―剤として例えは清浄ま之は表面消毒組成物として使用
することができる0本発明の化合物はまた、動物飼料に
おける栄養補助物としても有用である。 pNB 、 THIF 、 ItOAc 、 TBDM
8およびTBDP8の略号は、そnぞれp−ニトロ−ベ
ンジル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、第5級ブチ
ルジメチルシリルおよびn5e−yチルジフェニルシリ
ルを示す。 例 1 p−ニトロベンジル(SR,6S) −6−(1(FI
J−ヒドロキシエチルクー2−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシメチル−2−ベネム−5−カルボキシレ
ート THIF中(7)p−ニトロベンジル(5R,6S)
−6−(1(RJ−1H級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル)−2−p−二トロベンジルオキシ力ルポニルオ
キシメチル−2−ペネム−5−カルボキシレート(95
0■、1.41ミリモル)の溶液に、酢酸(806μt
%14.1ミリモル)およびテトラブチルアンモニウム
フルオライド5水化物(1,35f 、 4.33ミリ
モル)全攪拌しなから0℃で加える。得らnた溶液を冨
温で22時間4拌する。 有@溶剤を減圧下で除去する。残留物全酢酸エチルにf
&解し、4九゛水性重炭酸ナトリウムそして塩水で2回
洗浄し、そnからNa2SO4上で乾燥しそして減圧濃
縮する。残留−物をシクロヘキサン中ですりつぶして溶
剤の一過後に標記生成物の白色結晶(680”f、86
%)を得る。 UV((3HOA5 )λwax 525 nmNM
R((3D(Ls)Jppm 1.37(5Ir、d
、J=6.0Bg)2.96(IH,b、s、、D20
と交換)A92(IH,da、、7−2.0および6.
0H2)4.26(IH,m) お0(2H,s) 5.35(2H,ABq、、T−14Hz、内部線の分
離= 14H2) 5.42(2B、ABq 、J−13)1z 、内部線
の分離−18H1 5,68(IH,d、J−2,0Hz)7.56(2H
,(1,、T−7,5H2)7.61(2H,d、J−
7,5Hz)a20(2H,d、J=7.5Hz) 8.23(2H,d、J−7,5Hz)J 2 (5R,68) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−ヒドロキシ1メチル−ペネム−3−カルボン敵
ナトリウム塩 EtOAC(25#l/ )および水(25d)の混合
物中のp−ニトロベンジル(5R,6S) −6−(1
(ト))−ヒドロキシエチル) −2−(p−二トロベ
ンジルオキシ力ルポニルオキシメチル)−ペネム−5−
カルボキシレート(75o肩ハ 1.34ミ1) %
ル) (7) mW K、固体ONaHCO2(112
”9.1.34ミリモル)および5 X palo(7
5+Cy ) k加える。 2相混合物を常圧下で1時間水木添カ■する。そnから
5 X Pd10(75089) (Da(7)11
’f!−加しソして氷菓添加を1時間つづける。 そnから、混合物をP遇しそして有機相をすてる。水性
相tX空濃縮して褐色ががった油を得、こnを浴心剤と
して水を使用して逆相カラム上で精製する。そのように
して標記生成物が無定形0f11体(210q、61.
2X) として得らnる。 UV(R20)λmax 259.306 nmN
MR(D20)δ:P1)m IJO(3H,(1,
J−7Hz)3J8(111,da、J−1および6.
3Hz)4.23(IH,m) 5A、62(IH,d、、T−IHz)例 3 (5R,68) −6−(1(R1−第5級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−2−ヒドロキシメチル−2
−ペネム−5−カルボン酸 水(25m)中の重炭酸ナトリウムCll0Q、t 5
i リモル)の溶液を、酢酸エチル(25Fxt)中
のp−ニトロベンジル(5R,6S) −6−(1(R
1−第5級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−2−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシメチル−ベ
ネム−3−カルボキシレート(875mg、 1.5
ミリモル)の溶液に加える。混合物を5X’ラジウム付
木炭触媒(875MP)上で2時間水X添加する。 更に5%パラジウム付木炭(87519)の量を加えそ
して混合物を4時間水素添加する。濾過助剤(Hl−F
lo)′t−通して一過した後、水性相を分離し、真空
濃縮しそして得らnた残留物を逆相カラム上で精製して
白色固体C252Q、52N)として標記化合物のナト
リウムtj7it−得る。 ナトリウム塩の水溶液を酢酸で酸性圧しそして酢酸エチ
ルで抽出する。有機溶剤を硫酸ナトリウム上で乾燥し7
そして減圧蒸発して明るい黄色の泡状物として遊離カル
ボン*を得る。 UV(cHct5 )λmaXS 24 nm工R(C
HCL3)νmaX 1875.1710CI11−
’NMR(CDC,t3)δppm Q、06(3H
,s)α90(9H,s) 1.26(AH,d、Jm6.0Hz)五75(1H,
da、、T−1,5,5Hz)4−22(1H,m) 4.67(2L日) 5.59(IH,(1,J−1,5Hz)例 4 p−ニトロベンジル(5R,6S) −6−(1を尺−
第5級ブチルジメチルシリルオキシエテル〕−2−ヒド
ロキシメチル−はネムー5−カルボキシレート テトラヒドロフラン(20m)中のp−ニトロベンジル
(5R,6S) −6−(1(親−第5級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)−2−8145級ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−にネムー5−カルボキシレー
ト(α75?、1ミリモル)の溶液を連続的に+10℃
で酢酸(17d、10ミリモル)およびテトラブチルア
ンモニウムフルオライド5水化物(Q、952.3ミリ
モル)で処理しそして混合物を同じ温度で出発物貿の大
部分が消失するまで(TLOs〜3時間)攪拌する。溶
剤を真空ドで除去しそしてtl!&留物を酢酸エチルと
水性重炭酸す) IJウムとの閾に分配する。有機相を
蒸発し次いでクロマトグラフィー精製(8102s 給
岨剤=酢酸エテル/シクロヘキサン混合物)して白色の
泡状物(7オーム)として標記化合am(34511,
70Xlt得る。 NMR(0DOz3 )δppm cL05(6H,
8)(L85(9H,a) 1.25(3T(、a) 五44(IH、t 、D20と交換) 五78(IH,d4) 4.29(IH,m) 4.64(2H,d、D20と交換後8に崩f&)5.
32(2H,ABq) 5.64(IH,d) 7.60(2H,d) &20(2H,a) 例 5 p−ニトロベンジル(5R,6B) −6−(1(R)
−ヒドロキシエチルクー2−ヒドロキシメチル−ベネム
−5−カルボキシレート テトラヒドロフラン(20d)中のp−ニトロベンジル
(5R,6S) −6−(1(R1−@3級プチルジメ
チルオキシエチルコー2−第3級プチルジフェニルシリ
ルオキシメチルーヘネA −5−カルホキシレー)(0
,93f、1ミリモル)の溶液を、酢酸(1,i4d、
20ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオ
ライド5水化物(1,89f % 6 ミIJモル)の
存在下において室温で20時間攪拌する。溶剤を真空除
去しそして残留物を酢酸エテルと重炭酸ナトリウムの水
溶液との間に分配する。有機相を水で洗浄し1Na2S
O4上で乾燥しそして蒸発してジュロツブを得、こn1
c少盪のジクロロメタン中にてすりつぶすことによって
絹製する。標記生成物を灰白色の粉末(290mg、7
+s%)として集める。 UV(KtOH)λmaz 264.522 n
m工Rνmax 5400〜3200.1780
.1691)!−’NMR(KtOH−d4)δppm
1.45(5H,d、J−6,5Hz)&47(1
H,ad、J−1,5,6,0H2)410(IH,m
) 472(2H,g) 緊2(2H,ABq、J−14Hz) 5.59(IH,d、J−1,5Hz)7.69(2H
、d 、J−7Hz )a18(2H,d、J−7Hz
) 例 6 p−ニトロベンジル(5R,6S) −6−(1(R1
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−2−ヒドロキシメチル−ペネム−5−カルボキシレー
ト 酢酸(157μL%2.フロミリモル)およびテトラブ
チルアンモニウムフルオライド5水化物(26119,
0,827ミリモル)t一連続的にテトラヒドロフラン
(i Dad)中のp−ニトロベンジル(5R,6B)
−6−(1tR1−p−二トロはンジルオキシカルボ
ニルオキンエチルJ−2−aK5級ブチルジフェニルシ
リルオキシメチル−<4ムー3−カルボキシレート(2
20肩g%12フロミリモル)の溶液に加えそして混合
物を室温で数時間攪拌する。 4〜5時間後に例1に記載したように処理して主たる成
分として標記生成物を得る。クリ力ゲルクロマトグラフ
イー処理(EtOAc /ンクロヘキサン混合物)は純
粋な物jiを与える。 〔す、:’ + 66” (OHC乙3 中 1.
3%)nv(aa2cz2)λmax 269(g−
17,0DD)および525Cg=6,800)nm工
R(cH2cz2ルmax 1795 % 1755
および171−−1l71−−1N/!、M)’5pp
m 1.51(3I(、d、、Tm6.5H:)五5
5(IH,be) i97(ILdd、J−2,0およびaOHz )4.
68(2Lθ) 5.19 (I H、dq 、 J−6,5およびaO
H2)5.2Fr−5,45(4H、m) 5.65(1H,d、Tm2.0Hz)7.4〜a5(
8H,m) 反応を長時間(15時間またはそn以上)実施する場合
は、脱離生成物(1,Z混合物)が主成分として集めら
扛る。 1760 、1705および168シr1NMR(cD
ct5)jppmB、異性体: 195(3H,t、、
T7aOHz)465(2H,s+) &13(IH,8) 446(IH,q) (Kl異性体:2.15(i、t、J−7,5Hg)4
.65(2H,!l) 5.32(2H,ABq、J=14Hz %F’3部縁
の分1111i6Hz) 6.13(IH,s) 6.2L)(1H,aq) 例 7 p−ニトロベンジル(5R,6S) −6−(1(R1
−ヒドロキシエナル〕−2−ヒドロキシメチル−ベネム
−3−カルボキシレート THIF’(50ad )中のp−ニトロベンジル(5
R,6B)−2−ヒドロキシメチル−6−(1(RJ−
第3級ブチルジメチルオキシエチル]−ベネム−5−カ
ルボキシレート(1,2P%2.4ミリモル)の溶液に
1酢酸(1,47m、24 ミ’Jモル)およびテトラ
ブチルアンモニウムフルオライドC2,27f。 7、2 ミIJモル)を加える。得らnた混合物を室温
で16時間攪拌する。それ力・ら、溶液を真空蒸発しそ
して残留物を溶離剤として酢酸エチル/シクロヘキサン
混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理して明るい黄色の固体(77511%85%)として
標記化合物を得る。 UV(]!:ton)λ。4エ 264.622N
MI((EtOH−dd )δpP!!l 145(
3H,d、J−6,5Hz)i67(IH,da、J−
1,5,6,0H2)4.10(IH,m) 4.72(2H,a) 5.32(2H,ABq、J−14Hz、内部線の分1
1118Hz) 5.59(11’!、(1,J−1,5Hz)7.69
(2H,+1.J=7H2) a18(2H,d、J−7Hz) 例 6 ナトリウム(5R,6S) −6−(1(R1−ヒドロ
キシエチルツー2−ヒドロキシメチル−ベネム−5−カ
ルボキシレート NaHCO2(100my、1.2ミリモル)1含有す
るF:、tOAc (25m )および水(25m)中
のP−二トロベンジル〔sn、68) −6−(1,(
RJ−ヒドロキシエチルツー2−ヒドロキシメチル−は
ネムー3−カルボキシレート(450■、1.2ミリモ
ル)の浴f&、會、5%PVO(450Mg)上で水素
添加する。次いで反応を例2に記載したように実施する
。標記化合物が無定形の固体(2501g、aIN)と
して得られる。生成物は例2で得られたものと同一であ
ることが判った。 例 9 ナトリウム(5R,6S)−X6− (1(親−ヒドロ
キシエチルツー2−ヒドロキシメチル−ベネム−6−カ
ルボキシレート EtOAc (25d )中のp−ニトロベンジル(5
R,66;) −6−(1(尺−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル〕−ベネム−6−カルボキ
シレート(9501g、0.17ミリモル)の浴液を、
例2に記載したように水素添加して固体(260■、5
1.3N)として標記化合物金得る。 この*Xは例2で得らni化合物と同一であることが判
る。 例 10 ジフェニル第5級ブチルシリル(5R,6B) −6−
〔1(8)−ヒドロキシエチルクー2−ヒドロキシメチ
ル−はネムー5−カルボキシレート無水のTHF(20
+d)中のナトリウム(5R,6El)−6−(1(R
1−ヒドロキシエチルクー2−ヒドロキシメチル−ペネ
ム−5−カルボキシレート(1081g、0.4ミリモ
ル)の懸濁液を%第3級ブチルジフェニルシリルクロラ
イl’(104μt1α4ミリモル)で処理する。不均
買な混合物を室温で2時間攪拌する。そnから1S濁液
’k濾過しそしてP液を真空蒸発して油を得、こf′L
1に溶離剤としてEtOAc /ンクロヘキサン混合物
を使用してシリカゲルカラム上で精製する。このように
して標記生成物が無色の油(150■、7Z4%)とし
て得られる。 UV(cHct5 )λwax 328 nmNMR
(ODC65)Jppm 1.11(9H,5)15
2 (5H、(1,J−6Hz )376(IH,aa
、J−1,5,6,0Hz)4.17(IH,m) 4.55(2H4) 5!58(IH,d、J−t5 Hz)7.22〜7
.90(10H、m) 例 11 第5級ブチルジフェニルシリル(5R,6S) −6−
(1(R1−ヒドロキシエチル)−2−メタンスルホニ
ルオキシメチル−はネムー5−カルボキシレート トリエチルアミン(45μL% Q、52ミリモル)お
よびメタンスルホニルクロライド(25μL。 α52ミリモル)を、連続的に、冷たい(−50℃)の
無水のジクロロメタン(5wt)中のジ7工二ルgs級
ブチルシリル(5R,6B) −6−(1(5)−ヒド
ロキシエチルクー2−ヒドロキシメチル−はネムー5−
カルポキシレー)(150■、α31ミリモル)の攪拌
済液に加える。反応O進行をTL(1! Kよって監視
する。 次いで反応混合物を水性NaHCO3溶液および水で洗
浄する。有機相を分離し、無水のMa2Ei04上で乾
燥しそして10℃以下の温度で真空蒸発する。かくして
標記化合物が油(150■、86N)として得らnる。 Uv(cHc45 )λwax S 29 amN
MR(CD’、L3)Jppm tlo(9H,s)
1.54(AH,l、J−&5Hz) 五10(!iH,s) &81(IH,aa、J−1,5,6,0Hz)4.2
1(1111,m) 5.17(2!!、ABq、J−12Hz、内smの分
1116Hz) 5.66(1)1.a、J−1,5Hz)7.21〜7
.85CIDH,m) 例 12 第3級ブチルジフェニルシリル(5R,6B) −6−
”(1(R1−ヒドロキシエチル)−2−((1−メチ
ル−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル)−チオ
メチル〕−ペネム−3−カルボキシレートKtOAo
(2d )中の第3級ブチルジフェニルシリル(5R,
6B) −6−(1(8)−ヒドロΦジエチル〕−2−
メタンスルホニルオキシメチルーイネム−3−カルボキ
シレート(150119,CL27ミリモル)の溶液に
1無水のTHIN (5m )中の1−メチル−5−メ
ルカプト−1,2,5,4−テトラゾールナトリウム塩
(41,519、α5ミリモル)の溶液を攪拌しながら
一50℃で加える。 得られた混合物を一30℃で6時間放置しそしてそれか
ら真空蒸発する。残留物y :1ctoムe(5+d)
にとシそして注意深く水性NaHCO3および水で洗浄
する。有機層を無水のNa2804上で乾燥しそして真
空蒸発して油(97w9%62N)として標記生成物を
得る。 Uv(OHOz3)λmax 357 nmNMR(
CD(3t5)δppm 1.13(9H,s)1.
34 (Skl 、 d、 J−&OHz )!2(I
H,14、J−uJ 、 &OHz )門5(3111
,!1) 419(IH,m) jL6(2E、ABq 、J−14Hz 、内部線の分
離−17Hz) Sin 1(I H、cl 、 J−1,5Hz )7
.24〜7.83(10H,m) 例 13 ナトリウム(5R,6B) −6−(1虞)−ヒドロキ
シエチル)−2−((1−メチル−1,2,3,4−テ
トラゾール−5−イル)−チオメチル〕−ヘネムー5−
カルボキシレート Tiy(2m)、R20(2m)および酢酸(1−)中
の第5級ブチルジフェニルシリル(5R,6S)−6−
(1(R1−ヒドロキシエチル) −2−((1−メチ
ル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオ
メチルJ−ベネムー5−カルボキシレート(qs■、Q
、14ミリモル)の溶液を室温で2時間攪拌する。そn
から、溶液を10℃以下の温度で真空蒸発する。油状残
留物t−2X水性NaEOO3(1yd )にとる。水
性相をxtoacで洗浄しそして有機相をすてる。水性
相tそれから逆相カラムに通す。水で溶離して無定形の
固体(34■、67%)として標記生成物を得る。 UV()R20)λwax 315 nmNMR(D
20 )δppm 1.28(3H,d、J−&5
Hz)R87(IH,aa、、T−1,4および6JH
z)4.10(5H,s) 4.19(IE、m) 4.40(2H,ABq、J−1&OHz、内部線から
分jli−131Hz) 5.59(IH,l、J−1,4Eg)例 14 ナトリウム(5R,6B) −6−(1(R1−ヒドロ
キシエチルJ−2−[(1−メチル−1,2,5,4−
テトラゾール−5−イル)−チオメチル〕−ハネムー3
−カルボキシレート 〔方法A〕 無水のTay(20m)中のナトリウム(5R,68)
−6−(N■−ヒドロキシエチルツー2−ヒドロキシメ
チル−ペネム−3−カルボキシレート(100q、α3
7ミリモル)の懸濁液を、第5級ブチルジフェニルシリ
ルクロライド(96μt1cL37ミリモル)で処理す
る。不均質な混合物を室温で2時間攪拌する。 懸濁液を一過しそしてP液を一30℃に冷却する。次い
でEt5N(52μt1α57ミリモル)およびメタン
スルホニルクロライ)’(29μt%(L 57 ミl
jモル)を攪拌下でこの溶液に滴加する。50分後に、
得られた混合物t−KtOAOと水性NaHC!03浴
液との間に分配する。 有機相を注意深く水で洗浄し、無水のNa2SO4上で
乾燥し、一過しそして再び一30℃に冷却する。次いで
THF(IC1d)中の1−メチル−5−メルカプト−
1,2,5,4−テトラゾールナトリウム塩(55,2
mg、04ミリモル)の溶液を加える。−30℃で6時
間後に混合物を真空蒸発しそして残留物t−EtOAe
にとりそして水で洗浄する。 乾燥した有機相を真空蒸発しそして油状残留物’i T
HI+’ (2m )に溶解する。酢酸(1−)および
水(2d)を加え、溶液を嵐温て2時間攪拌しそしてそ
れから真空蒸発する。油状残留物t−2X水性NaHC
O3にとや、1ctOAcで洗浄しそして逆相カラムを
通して精製して例15に記載したものと同一な標記生成
物を得る。 〔方法B〕 無水のTHF中のナトリウム(5R,6B) −6−(
1(R1−ヒドロキシエチル〕−2−ヒドロキシメチル
−ベネム−3−カルホキシレー)(I D。 ■、CL57ミリモル)の懸濁液をトリメチルシリルク
ロライド(150μL1 α4ミリモル)で処理する。 不均質な混合物を室温で2時間攪拌するe懸濁tを一過
しそしてp液を一50℃に冷却する。xt5n(52s
t % 0.37ミリモル)およびメタンスルホニルク
ロライド(29μm10.57ミリモル)を攪拌しなが
ら溶液に滴加する。次いで60分後に1−メチル−5−
メルカプト−1,2,5,4−テトラゾールナトリウム
塩(55,2薦g。 α4ミリモル)のTHF溶液を加える。 得ら扛た混合物を一50℃で6時間攪拌する。 その後、それを真空蒸発乾固する。残留物をNaH(!
05に一含有する水KM解しそして溶llI[全逆相カ
ラムを通して標記生成物を得る。このものは前記方法皇
によって得らnたものと同一であることが判った。 例 15 p−ニトロベンジル(5R,6B) −6−(1(RJ
−1>−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−2−メチルスルホニルオキシメチル−ベネム−5−
カルボキシレート 乾燥したジクロロメタンC3ad)中(Dp−二トロベ
ンジル(5R,68) −6−(1(R1−’P−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−2−ヒド
ロキシメチル−2−ベネム−5−カルボキシレート(1
001111、α178ミリモk)の溶液を連続的に一
15℃でトリエチルアミン(58w、158ミリモル)
およびメタンスルホニルクロライド(60wg、α58
ミリモル)で処理する。10分後に、反応混合物を水性
重炭酸ナトリウムそnから水で洗浄する。乾燥(Na2
SO4)し次有機相を真空蒸発して淡黄色のシロップと
して標記生成物を得る。 UV(cHct5 )λ!nax 266.525
nmNMR(ODCi4)’ppm 1.51(6H
,d、J−7Hz)五Q9(3H,s) 4.02(IH,del、J−2および7.5H2)4
.92および5.64(2H,ABqの中心、J−17
Hz) 5.16(1EI、m) !1c25(2H,s) 5.27および5.51(2H、ABqの中心、J=1
5Hz) 5.71(IH,d、J−2)!$5)7.50(2H
,(1,、T−8Hz)7.60(2H,+1.J−8
Hz) a20(4B、2411(7)二重(1,、T−8Hz
g )シーニトロベンジル(5R,6B) −6−C1
(■−p−ニトロベ/ジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−2−(1−メチル−1,2,3,4−ナト2ゾー
ルー5−イルーチオメチル〕−イネムー6−カルボキシ
レート 1−メチル−5−メルカプト−ナト2ゾールナトリウム
塩2水化物(52岬、03ミリモル)を例15で得られ
たメシレート(38■、006ミリモル)の冷THF
Q液(20m)に加える。0℃で1時間後に反応混合物
を蒸発しそして残留物を#層剤としてシクロヘキナン/
1tOAc混合物を使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理する。このようにして#に*色のシロッ
プ(29キ、75優)として標記生成物が得られる。 177(OHOjg)λmax266および330nm
N MR(OD Oj s ) ’ pD ” 1−
48 (5H* 6 * J謹7 H富)五84(1H
,4d、J−2および話Hg)3.96(3H,5) 469(2H,ムBq+ Jsll 4H! I内部線
の分離18Hg) 5.20(IJm) 5.24(2H,@) 5.27(2H,ムBQ e J−13Hz 、内部線
の分離20Hz) 5.6’I (1J4.1−2Hz) 7.51(2H,a、J■13Hz )7.82(2H
,+l、r−8Hm) ao 2 (4H+ 2 m’)二1114 、 J=
8Hg )M8(FD)m/・657(M”) 02a
H2sHtO1ofに対する計算値M、657 例 17 p−ニトロベンジル(SR,68) −6−(1(R)
−p −二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル
〕−2−p−)!jルスルホニルオキシメチルーはネム
ー6−カルボキシレート 0℃のジクロロメタン(2d)中のp−ニトロベンジル
(su、5s)−6−CICR)−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−2−ヒドロキシメチ
ル−はネムー3−カルボキシレート(561v、100
ミリモル)の攪拌溶液にトリエチルアミン(17μ7.
120ミリモル)およびp−)ル工ンスルホニルクロラ
イド(21q、110ミリモル)を連続的に加える。得
られ九溶液な0℃で15分攪拌する。更にトリエチルア
iン(10声1)およUp−)ルエンスルホニルクロン
イ)(13m?)を加えそして混合物を5℃で20分攪
拌する。 この時間の後に、有機溶液を4チ重炭酸ナトリウム水溶
液それから塩水で洗浄する。有機相なNIL2804上
で乾燥しそして真空濃縮する。 残留物をシリカケ゛ル(溶騙剤としてへ+デン/酢酸エ
チル混合物を使用)上でクロマトグラフィー処理して明
るい黄色の油(42キ、79%)を得る。 vv(aEOJs)λma、 267.327Qm工R
(フィルム)νwax 1795. 175Q、 1
710aw−’NMR((:!DOjg)δPpM t
50(AH,d、、776DHz)147(3H,s) 3.82(IH,14,J−2,01,40Hsg)5
.00〜5.55(4H,2ムBq)S、19(IJm
) 易1(2H’、5) 5A3(IH,l、J−2Hz) 7.27〜7.82 (8H、瓜) a22(4H,d、J−8Hg) 例 18 p−ニトロベンジル(5R,68) −6−[ICR)
−p −ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
]−2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール
−5−イル)−チオメチル−はネムー3−カルボキシレ
ート テトラヒドロ7ラン中のp−ニトロベンジル<5R,6
B) −6−(1(6)−ア一二トロペンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)−2−p−)!Jルスルホニル
オキシメチルーベネム−3−カルボキシレート(42〜
、CLO59ミリモル)の溶液を、1−メチル−5−メ
ルカプト−1,2,3,4−テトラゾールナトリウム塩
2水化物(52〜、α3イリモル)で処理する。混合物
を室温で3時間攪拌し、溶剤を真g!濃縮しそして残留
物を210ムCと水性NaHOO5との間に分配する。 有機相を乾燥(1JIL2804 ) Lそして蒸発し
て粗生成物を得そしてこれをシリカゲルカラム(騨−/
C4H12)を通してn製して的16に記載した試料と
ナベての点において同一の標記生成物26キ(689G
)を得る。 例 19 p−ニトロベンジルC5R,6B) −6−C1(8)
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−2−クロロメチル−ベネム−6−カルボキシレート 塩化メチレン(64)および四塩化炭素(6d)中のp
−ニトロベンジル(5R,68) −6−CI(8)−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−
2−ヒドロキシメチル−ベネム−6−カルホキシレー)
(21osy、 CL3フロミリモル)の溶液に、ト
リフェニルホスフィン(108Mf 。 α412ξリモル)を加える。溶液を室温で30時間攪
拌する。 有機溶剤を蒸発しそして残留物をカラムクロマトグラフ
ィー処理(シリカゲル、溶離剤としてシクロへキチン−
酢酸エチル混合物を使用)KよってNI製して明るい黄
色の油(168■、77チ)として標記化合物を得る。 uv(oaojs)λwax 267.329n!11
MMR(ODO15)appm 150(3H1(1)
4.00(IH,da、J−2J)および7.0Hg)
4.75 (2Hrム”q* J−I 55Hss 、
内部線の分離−13Hg) 5.20(IH,m) 5.35(2H,ABq、J=14Hz、内部線の分離
−8Hg ) 5.26(2H,@) 5d> 8 (I H、d、 J誼2HI)7.52(
2H,l、J−8Hg) 7.62(2H,l、J−8Hi) a20(4H,l、J−8Hz) 例 20 p−ニトロベンジル(5R,68) −6−CI(8)
−p−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−2−((1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール
−5−イル)−チオメチル〕−ペネムー5−カルボキシ
レート シーニトロベンジル(5R,6B) −6−(1(8)
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−2−クロロメチル−はネムー5−カルボキシレー)(
150キ、α26ミリモル)を0℃のテトラヒドロフラ
ン(5d)K溶解する。1−メチル−5−メルカプト−
1,2,3,4−ナト2ゾールナトリウム塩2水化物(
3t3雫、α18ミリモル)を加えそして得られた溶液
な0℃で1時間そして25℃で2時間攪拌する。有機S
鋼を減圧下で除去しそして残留物を溶離剤としてトルエ
ン−酢酸エチル混合物を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理する。標記化合物が白色の池秋物(1
52岬、89優)として得られる。 uv(oua15>λmast 266、 330nm
hmu(opojB)appm t48(3H,d、
J−Ha)!i、84(1H,da、J向2,0および
5!5Hsi)!L96C3Ja) 4.69(2H,ABq、J=14Hz、内部線の分離
−18Hg) 5.20(IH,m) 5.24(2H,・) 5.27(2H,ABq、J−13Hz、内部線の分J
11諺20H冨) 5.61 (IH,d、J−2J)Hg5)7.51
(2H,6,J−aOHt)7.82(2H,d、J−
aOHg) aG2(4H,d、J−aOHg) 例 21 p−ニトロベンジル(SR,6B) −6−(i(■−
p−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−
2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−5
−イル)−チオメチル−4ネムー3−カルボキシレート テトラヒドロフラン(t5m)中のジエチルアゾジカル
ボキシレート(2t6μ7.CL137ミリモル)およ
びトリフェニルホスフィン(36sy、(1137i
I)モル)の溶液を、0℃で30分攪拌する。この混合
物に、テトラヒドロフラン(1,。 d)中<7) p −二) oベンジル(5R,68,
8R) −6−(1−p−二トロペンジルオキシ力ルボ
ニルオキシエチル)−2−ヒドロキシメチルーハネムー
ろ一カルポキシレー) (7tL5m%lI、0137
ミリモル)および1−メチル−5−メルカプト−1,2
,3,4−テト2ゾールナトリウム塩(1a9Iv、α
137ミリモル)の溶液な0℃で滴加する。 得られた溶液な0℃で10分攪拌し、真空濃縮しそして
分離用層クロマトグラフィー処理によって精製して白色
の泡状物(61111v、68%)として標記1ヒ金物
を得る。この物質は的20に前述した試料と同じ分光学
性質を有する。 伺 22 p−ニトロベンジル(5R,6El) −6−CI(P
J−p −二トロインジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−2−(1−メチル−1,2,3,4−ブト2ゾー
ルー5−イル)−チオメチルーイネムー3−カルボキシ
レート アセトニトリル(10+d)中のp−ニトロベンジル(
5R,68) −6−(1(R)−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−2−ヒドロキシメチ
ル−はネムー3−カルボキシレート(300〜、ユ53
6ミリモルラの層液を、無水の1−メチル−5−メルカ
プト−1,2,3,4−テトラゾールおよびジメチルホ
ルムアミドジネオペンチルアセタール(それぞれ107
ミリモル)で処理する。室部で3時間攪拌した俵、溶剤
を真空除去しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理して低収率で標記生成物を得る。 IR(CH9OIl)νmaw j795. 1755
. 1710この生成物は例20に記載し九ようにして
得られ九試桝と同じNMRおよびUVス堅クりルを有す
る。 伺 23 ナトリウム(5R,6B) −6−(1(8)−とドロ
キシエチル)−2−((1−メチル−1,2,3,4−
ブト2ゾールー5−イル)−チオメチル〕−イネムー3
−カルボキンレート ray(tsmJ)中のp −= ) oベンジル(5
R+68)−6−C1(RJ−p−二トロペンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)−2−((1−メチル−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル
〕−ベネムー3−カルボキシレート(1001%+、α
15ミ9モル)の溶液に、)iH40jの1M水溶液(
7,5mj)および鉄粉末(α25p)をはげしい攪拌
下で0℃で加える。 20分後に、更KIM塩化アンモニウム水溶液(5d)
および鉄粉末(tlp)を加えそして攪拌を45分つづ
ける。混合物をPi4LそしてF液を1t2o(2x3
0y)で洗浄する。有機層を捨てそして水性相を真空蒸
発乾個する。 残留物を溶離剤として水を使用して逆相カラム上テm
jli! L テ(5R,6B) −6−(1(R)−
ヒドロキシエチル)−2−((1−メチル−1,2,3
,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル〕−ハネ
ムー6−カルボン酸(20’v)を得る。この化合物は
1モル当量の重炭酸す)リウムで処理しそして真空乾燥
することによって例13で得られた試料と同一の41当
するすl)クム塩に変換される。 例 24 p−ニトロベンジル(SR,68) −6−(1(9)
−ヒドロキシエチルクー2−メチルスルホニルオキシメ
チル−ベネム−6−カルボキシレート0H20j2 (
4m )およびTay(1d)の混合物中のp−ニトロ
ベンジル(5R,6B) −6−CI(8)−ヒドロキ
シエチルクー2−ヒドロキシメチル−はネム−6−カル
ボキシレー)(100キ、α27<リモル)の溶液を、
攪拌下O℃で反応が達成されるまで(TLO監視)gt
5N(56μ!、α4ミリモル)およびメタンスルホニ
ルクロ2イド(23μ1. CL3ミリモル)で処理す
る。溶液を水性MaH○O1でうすめそして注意深く水
で洗浄する。水性相を捨てそして乾燥し九有機相を真空
蒸発して黄色の油として欅記生成物を得る。 NMR(ODCjB)δPpm t45 (3H+ d
+ Jm!65Hz )五11(AH,s) 胡4(IH2dd、J−15,&IHz)425 (I
Ti 、Xl) 5.33(2H,ムBq+ J” 12Hz 、内部線
の分離=10Hz) 5.38(2H,ムBq+ ”” 14H2!内部線の
分離24EZ) 5.75(1H,L、、T=t5Hg)7.61 (2
1H,d、J−8I(z)α02(2H,d、J=8H
g) 例 25 p−ニトロベンジル(5R,68) −6−(1(8)
−ヒドロキシエチル)−2−((1−メチル−1,2,
3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル〕−は
ネムー3−ガルボキシレート 酢酸エチル(2d)中のp−ニトロベンジル(5R,6
B) −6−CI(8)−ヒドロキシエチルクー2−メ
チルスルホニルオキシメチル−−<ネムー3−カルボキ
シレート(701v%CL154ミリモル)の溶液に%
THII’(5d)中の1−メチル−5−メルカプト−
1,2,3,4−テトラゾールナトリウム塩2水化物(
53,6wf、 (13ミリモル)の溶液を攪拌下に一
70℃で加える。 1時間後に1反応混合物を一20℃に上昇させそして一
20℃で一夜攪拌する。次いで溶液を真空蒸発する。得
られた固体残留物を酢酸エチルにとりそしてNaJ(O
O3の水溶液で洗浄する。 有機相を分離し、無水のNa2SO4上で乾燥し、濾過
しそして真空蒸発して黄色の油を得そしてこれを溶離剤
として酢酸エチル/シクロベキテン混合物を使用して力
2ムクロマトグ2フィー処理によって精製する。そのよ
うにして標記化合物は、無色の油として得られる。(4
0〜、2−ヒドロキシメチル中間体を基にして全収率5
0’s>。 Uv(aaozg)λrnax 255.334nmN
MR(CDC43)Jppm L3B(3H,d、、T
=6Hz)3.77(IH,cud、J−1oおよび6
J)Hz)五93(3H,a) u7(2H,ムBq 、 JWl 5Hz 、内部線の
分離=16Hz) 477(2H2ABq、J!1115H2,内S線の分
峻零16Hz) お0(2H,ε) 5J3(2H,ABq、J−14Hz、内部線の分離−
9Hg) 5J4(IH,d、J−2J)Hす 7.56(2JcL、J−8Hg) α22(2H,l、、T−8Hz) 例 26 ナトリウム(5R,68) −6−(1(■−ヒドロキ
シエチル)−2−(1−メチル−1,2,3,4−テト
ラゾール−5−イル)−チオメチル−はネム−6−カル
ボキシレート ME(40417) I M水浴液(2−)および鉄粉
(CLIF)をp−ニトロベンジル(5R,6g)−6
−(1(8)−とドロキシエチル)−2−(1−メチル
−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメ
チル−ハネムー3−カルボキシレート(40岬、CLO
83ミリモル)のTHF溶液に加える。混合−を室温で
69分はけしく攪拌し、その後もし必要ならば(TLC
監視)更に反応剤の量を加える。出−A物質が消失した
ときに、混合物をP遇し、F液をエチルエーテル(2X
30.wj)で洗浄し、高真空下で少容意にa[Lそし
て溶離剤として水を使用して逆相カラノ・上でnI製す
る。重炭酸ナトリウムで処虐しそして凍結乾燥すること
によって例13に記載した試料と同一の標記生成物が白
色の無定形の固体(1811F、59チ)として得られ
る。 127 第39ブチルジフエニルシリル(SR,6B) −6−
〔1(8)−第3級ブチルジメチルシリルオキシエチル
〕−2−ヒドロキシメチルーイネムー3−カルボキシレ
ート (5R,68) −6−(1(刊−第3級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−2−ヒドロキシメチル−ベネ
ム−3−カルボン酸のナトリウム塩(30IIF。 7a6ミリモル)を無水のテトラヒドロフラン(4−j
) Kll濁する。第6級ブチルジフェニルシリルク
ロライド(2CL1μj、7a6 ミリモル)を室温で
加える。 30分の攪拌後に、トリエチルアミン(55緘39.3
ミリモル)および883級ブチルジフェニルシリルクロ
2イドの他のik(10μ)、39jtリモル〉を加え
る。30分以内に沈殿が完全Kfl!解する。溶液を濃
縮しそして残留物を溶離剤としてシクaヘキサン−酢酸
エチル混合物を使用してシリカゲル上でクロ!トゲラフ
イー処理して無色の油(30q、64噂)を得る。 υvCCHCIs”)’a*x A31nmIR(cH
2c72)νwax 1790−、 171 CJem
−’NMR(apoj3)δppmα07および[10
8(AH,2個の―)α88(9H,5) tlo(9H,5) t24(3H,a、J−6,DHsi)五50(IH,
t、α20と交換) A77(1H,da、、T−15および5.0Hz)4
.24(IH,m) 4.42(2H,a、p2oと交換後シングル)5A6
(IH,d、J−15Hm) 7.2〜7.8(IOH,m) 内 28 第3級ブチルジフェニルシリル(5R,6B)−6−(
1(PJ−嬉5級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−
5−イル)−チオメチル−はネムー3−カルボキシレー
ト 乾燥テトラヒドロフラン(4−5sv)中の第3級ブチ
ルジフェニルシリル(5R,68) −6−(1(8)
−一第3級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−2−
ヒドロキシメチル−4ネム−6−カルボキシレート(4
7■、7a6ミリモル)の水冷溶液にトリエチルアミン
(11μJ、7a6ミリモル)およびメタンスルホニル
クロライド(&1μ)。 7a6ミ!Jモル)を加える。溶液な0℃で10分攪拌
しそれから1−メチル−5−メルカプト−1,2,3,
4−テトラゾールナトリウム塩2水化物(27,4g#
、157.2ミリモル)を一度に加える。得られた混合
物を0℃で75分攪拌する。溶剤の蒸発後得られ九残M
物tカラムクロiトゲラフイー(シリカゲルカラム、溶
離剤としてシクロヘキサ//酢酸エチル混合物を使用)
によってnI製して白色のホーム状物(34キ、60チ
ンとして標記化合物を得る。 Uv(CHCj+s)’wax A38nmこの生成
物は、次の工S<二重税シリル化)に対して直接使用す
る。 両 29 ナトリウム(SR,6B) −6−(1(8)−ヒドロ
キシエチル)−2−(1−メチル−1,2,3,4−テ
トラゾール−5−イル)−チオメチル〜はネムー6一カ
ルボキシレート テトラヒドロフラン(15d)中の第3級ブチルシフ
エニk ’/リル(5R,6B) −6−(1(q−@
3級ブチルジメチルシリルオキ7エチル、)−2−(
1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル
)−チオメチル−ベネム−6−カルボン酸(34キ、[
1049ミリモル)の溶液を、50g6水性酢酸(io
v)で処理する。混合物を室温で20時間攪拌しそして
それから真空蒸発乾個する。残留物を氷冷した蒸留水(
1d)Kとシそして攪拌下で重炭酸ナトリウムを加えて
pH7,5にする。 溶液を酢酸エチルで洗浄しそしてそれから逆相カラム(
LiChroprep、RP−18M@rck)に通し
て無定形の固体(4q、22%)として標記化合物な得
る。 例 30 アセトキシメチル(sR,6a) −6−C1(RJ−
第3級ブチルジメチルシリルオキシエチル)−2−(1
−メチル−1,2,3,4−ナト2ゾールー5−イル)
−チオメチル−はネムー6−カルボキシレートジエチル
アゾジカルボキシレート(216μ!11137ミリモ
ル)を、0℃のテトラヒドロフラン([L5stj)中
のトリフェニルホスフィン(36キ、cL137ミlJ
モル)の攪拌溶液に加える。 混合物を0℃で30分攪拌しそれから0℃のテトラヒド
ロ7ラン(2d)中のアセトキンメチh (SR,61
3) −6−CI(R)−@ 5級プ5−にジメチルシ
リルオキシエチル〕−2−ヒドロキシメチル−2−’ネ
ムー3−カルボ¥シレート(59sy。 α137ンリモル)および1−メチル−5−メルカプト
−1,2,3,4−テトラゾールナトリウム塩(1H9
gIt!、(N37jリモル)の溶液に加える。 混合物を0℃で15分攪拌する。 得られた溶液を減圧濃縮しそしてそれから力2ムクロマ
トグラフィー処!!(シリカゲル、溶離剤としてヘキサ
ン/酢酸エチル混合物を使用)Kよって′l′II製し
て白色の泡状物(38岬、58噂)として標記化合物を
得る。 vv(cHcjl)λ、HBz 335nm工R(cH
a15)νwax 1785.1760%17203−
’nMa(cDo13)δppm [105(6H,1
)α87(9H,5) +19(3H,d、J−6,OHg) 2.18(3H,5) 54B(1H,dd、;J−2Bおよび4.0Hz)瓜
92(3H,す 4j1(IH,り 472(2H,ABq、J−145Hz、内部線の分離
■15Hz) 554 (I H、+1. !−2fJFiz )4)
、92(2H,ム”i + X−6,0Hz 、内部線
の分離二1H1) 例 31 p−ニトロベンジル(5R,6B) −b −(1(8
)−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
〕−2−アセトキシメチル−はネムー3−カルボキシレ
ート 乾燥CH20J2 (5xi )中のp−ニトロベンジ
ル(SR,6B) −6〜〔1(8)−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−2−ヒドロキシ
メチル−はネムー6−カルボキシレー) (350町、
CL58ミリモル)の溶液を連続的にビリジ/(140
1りおよび酢酸無水物(8011F)で処理し、それか
ら基塩で6時間攪拌する。&合物を水性NaHOO3(
3X s*)および水(I X 5d)で洗浄する。乾
燥CNh280a ) した有機相を蒸発しそして油状
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理(溶離剤−
シクロヘキテン/酢酸エチル)によって1711製して
シロップ(20019)として標記生成物を得る。 UV(KtOH95%)λwax 265および321
nm工R(CHCj5)νJZIIL! 1795.
1750. 1715. 1610および1585ts
−’ NMR(ODCj3)JP’P!n +50(3H,d
、J−7Hg)2.11(3H,s) 4刀1 (IH,dd、J−18および7.5Hz)α
11および5.50(2H,ムBqの中心、J−14B
g) 5.15(1H,m) 5.24および5.38(2H,AB(Lの中心、J1
1!12HIW) ’dBc2H,a) 5.70(IH,d、J=L8Hz) 7.55(2H,d、J=8Hz) 7.64(2H,d、J−8Hz) α22(4H,d、2個の二重” + J−8H2)例
62 ナトリウム(SR,6B) −6−(1(R)−ヒドロ
キシエチル〕−2−アセトキシメチルーベネム−6一カ
ルボキシレート 5慢P改10([18p)を、重炭酸ナトリウム(10
01IF)を含有する酢酸エチル(20m)および水(
20d)の混合物中のp−ニトロベンジル(5RI65
+) −6−(1(8)−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−2−アセトキシメチル−Rネ
ム−3−カルボキシレート(850キ)の溶液に加える
。混合物を大気圧で1時間水素添加する。それから触媒
のaI2の量CQ、4p)を加えそして水素添加を更に
30分実施する。混合物を濾過し、水性相を酢酸エチル
で洗浄し、室温で真!2!識縮しそしてそれからSm剤
として水を使用する逆相カラムに通す。このようにして
、標記化合物が無定形の固体(250IP)として得ら
れる。 011H12NO48NIL−H2Oに対する元素分析
値:0− Hチ Nfi 計算値: 4CL36 4.31 427実験値:
4α62 4.14 4.29NMR(D20)
app鳳t31(3H,l、J4幼Hm)2:+4 (
5B 、 a ) 5.94(IH,aa、J−t4および6.4Hz)4
、i’6(IJm) 528(2H,ム”Q e J”14.4Hz 、内部
線の分離=17.6Hz) シ8([、+1.J躍14Hg) 例 33 ナトリウム(5R,6B) −6−(1(8)−にドロ
キシエチル)−2−(1−メチル−1,2,3,4−テ
トラゾール−5−イル)−チオメチルーハネムー3−カ
ルボキシレート 乾燥アセトニトリルC1dン中のナトリウム(5R,6
8) −6−(1は代ドロキシエチル〕−2−アセトキ
シメチル−堅ネムー3−カルボキシレート(10キ、[
、L032ミリモル)の溶液を無水の1−メチル−5−
メルカプト−1,2,!、4−テトラl−ル(45キ、
a04ミリモル)そして次いで酢酸(L8μl、α05
2ミリ七ル)で[1する。混合物を90分R流し、それ
から真空願発し、蒸補水を(と多、NaHOO3でPH
ス5KL、そして溶離剤として水を使用して逆相カラム
上で2回分嗣゛する。 顧記生成物ンぎ有゛する〕2クシヨンを凍結乾録して嶺
記生成物15キ(121G)を得る。これは例15から
得られた試料と同じ分光学的性Xを示す。かなシ大量の
2−ア七トキシメチルーベネム出発纏質が生成物後の7
ラクシヨンにおいて回収される。 例 64 p−ニトロベンジル(SR,6B) −6−[1(6)
−p−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル]
−2−ア七トアセトキシメチル〜ベネム−3−カルボキ
シレート 乾燥CH2Cl12 (5+++J)中のp−ニトロベ
ンジル(5R,6B)−6−(1(8)−p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−2−ヒドロキ
シメチルーイネムー3−カルボキシレート(420キ、
(17ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(α05d
。 065ミリモル)およびジクテン(α02.wJ%L5
<リモルを連続的に加える。室温で1時間攪拌し九mK
、溶液を真空蒸発して褐色の油を得、これを酢酸エチル
にとシそして水で洗浄する。 有機層を分離踵無水のNa2804で乾燥しそして再び
真空蒸発する。油状残留物を溶離剤としてシクロヘキサ
ン−酢酸エチル混合物を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理する。 そのようにして、標記生成物は無色の油(260キ、5
5s)として得られる。 UV(cHcJl)λwax 265% 317Qm工
R(cHcJl)νwax 1795. 175Q
、 172Q、 1605゜1580011−
’ NMR(ODOj3)Jppm t52(3H,d、J
−uHg)υ1(3H,s) 易9(2Js) 4、o6(IH,aa、J■2および凸Ex)5.04
”>、70(EH,m) 話1(2H,s) 5.73(IH,d、J−2Hg) 7.55(2H,a、J冨8Hす Z64(2H,a、J−8Hz) α20(4H,2個の二重d、J−8Hg)例 35 ナトリウム(SR,6B) −6−CI(8)−ヒドロ
キシエチルクー2−フセトアセトキシメチルーRネムー
3−カルボキシレート 6−11エチル(1”0LJ)中のp−ニトロベンジル
(5R,6B> −6−(1(6)−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕−2−アセトアセト
キシメチル−ベネム−6−カルボキシレート(250キ
)の溶液に重炭酸ナトリウムの水溶液(1〇−中3 C
L91%l)および5%Pd10(2001y)を加え
る。得られた混合物を大気圧で1時間水素添加する。こ
の時間の後に更に触媒(1001F)を加えそして反応
を水素がもはや吸収されなくなるまで実施する。触媒な
P遇し、水性相を分離しそして酢酸エチルで洗浄する。 有機相を捨てそして水性相を真空蒸発する。 残留物を溶離剤として水を使用して逆相カラムに通して
精製する。水溶液を蒸発して無定形の固体(40キ)と
して標記生成物を得る。 ay(xtoa 95%)λwax 260n!!1(
14630)、AO5nm(4890)NMR(D20
)Jpp+n ’L29(3H,d、ff−63Hz)
2.32(3H,5) i92(IH,14,J=t5.6J)Hg)4.24
(IH,!1) 5h、15”153(2JABqの中心、J−15Hz
)5A5(IH,d、H−1,5Hz) 例 36 ナトリウム(SR,l) −6−(1(8)−ヒドロキ
シエチル)−2−(1−メチル−1,2,3,4−テト
ラゾール−5−イル)−チオメチル−ベネム−6−カル
ボキシレート 1−メチル−5−メルカプト−1,2,3,4−テトラ
ゾールナトリウム塩2水化物(45岬、a3ミリモル)
をナトリウム(5R,6B) −6−(1(8)−ヒド
ロキシエチルクー2−アセトアセトキシメチル−ベネム
−3−カルホキシレー)(3511p、a1ミリモル)
の緩衝化(pH6,8)された水溶液に加える。溶液を
窒素下に52℃で30分加熱して未反応出晃物質および
獣記住成物の粗製混合物を得、これを溶1Ill剤とし
て水を使用して逆相カラム(LiChropr@p、R
P−18M@rck)上で分別する。 例 37 p−二) oヘン;ル(5R,68) −6−(ICR
)−p −二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル−2−(1−(2−アミノカルボニルエチル)−1,
2,3,4−テトラゾール−5−イルシーチオメチル−
はネムー3−カルボキシレート乾燥THF(5d)中の
p−ニトロベンジル(5R96El) −6−(1(刊
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−2−メシロオキンメチルー2−ベネム−3−カルホキ
フレート(38キ、(106ミリモル)の溶液に1−(
2−アミノカルボニルエチル)−5−メルカプトテトラ
ゾールトリエチルアンモニウム塩(809、α3ミリモ
ル)を室温で加える。30分後に反応混合物を真空蒸発
する。残留物を溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチ
ル混合物を使用してシリカゲ゛ル上でクロマトグラフィ
ー処理してンσツブとして標記化合物を得る。 UV(OHC15)λ、、X266および332nff
l工a(cacJ5)νmax 350Q、 3400
.1795.1750.1710〜1695%1605
cm−’NMR(ODO/ @ )δppm L47(
3H,d、J−7Hg)27(2H,t、Jm7ng) 3J3(IH,ad、J−2および5.5Hz)43〜
S、0 (4H、m) 5.2(IH,m) 5.25(2H,s) 5.3(2H,ムBqの中心) 5.62(IH,d、、lr露2HI )7.5および
181(それぞれ7H,(1,J−8Hz)ao(4H
,2個)二重6 、 Jsw8Hz )M8(FD)m
/・714(M”) 02aHzaN@011E12に
対する計算値:M714 例 38 ナトリウム(SR,6B) −6−(1(R)−ヒドロ
キシエチル)−2−(1−(2−アミノカルボニルエチ
ル) −1,2,3,4−テトラゾール−5−イルシー
チオメチル−はネムー5−カルボキシレートυLILJ
NI ア竜トニトリル(5d)中のp−ニトロベンジル(SR
,6B) −6−(1(刊−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル) −2−(1−(2−アミノ
カルボニルエチル) −1,2,3,4−テトラゾール
−5−イルシーチオメチル−はネムー6−カルボキシレ
ー) (1001v、[114ミリモル)の溶液を蒸留
水(42m)中のNIk28204 (73sy、cL
42ミリモル)およびNaHOO3の溶液で処理する。 混合物をTLOで監視しながら室温で攪拌する。 反応がほとんど完了し九ときに溶剤を真空蒸発し、水溶
液を酢酸エチルで洗浄しそして逆相カラムに通して標記
化合物を得る。 TIV(H2O)λ315nm エバKBr)ν3400.1770および1695およ
び1610crs−’M8(FD)m/e (遊離酸)
400(M”)01gH16N60sS2 に対する
計算値M400 同様に操作することKよって、ナトリウム(5R,6B
) −6−(1(R)−ヒドロキシエチル〕−2−(1
−(2−アミノカルボニルメチル)−1,2,3,4−
テトラゾール−5−イル〕−チオメfk−ベネム−6−
カルボキシレートが得られる。 例 39 ナトリウム(5R,68) −6−(1(8)−ヒドロ
キシエチル)−2−(5−メチル−1,3,4−チアジ
アゾール−2−イル)−チオメチル−ばネムー3−カル
ボキシレーート 第3級ブチルジフェニルシリルクロライド(α1d)を
無水のテトラヒドロ7ラン中のナトリウム(SR,6B
) −6−[1(3)−ヒドロキシエチル]−2−ヒド
ロキシメチル−はネムー3−カルボキシレー)(100
Iv)の懸濁液に加える。室温で2時間攪拌し九後に、
未溶解の物質をF別しそして一30℃に冷却したF液を
メタンスルホニルクロ2イド(α03−)次いで30分
後にテトラヒドロ7ラン中の5−メチル−2−メルカプ
) −1,3,4−チアジアゾールナトリウム塩(60
■)で処理する。 混合物を一夜−30℃に保持しそれから真空蒸発し、1
etoムCと水との間に分配しそして有機相を再び蒸発
して標記生成物の粗製の第3級プチルシフェニルシリル
エステルヲ得ル。N14に記載し九ような水性酢酸によ
る脱シリル化および精製によって電絡生成物が無定形の
固体として得られる。 ay(ago)λmaz 314nX11NMR(D2
0)δpE)m 137(3H,d)2.77(5H,
a) 五87(IH,dd) 4i0(IH,m) 4.62 (2H、ABq ) 5.62(IH瓜) 例 40 p−ニトロベンジル(5R,6B) −6−(1(8)
−とドロキシエチル)−2−(1−(2−シアノエチル
) −1,2,3,4−テトラゾール−5−イル〕−チ
オメチルーイネム−6−カルボキシレートp−ニトロベ
ンジル(SR,6B) −6−(1(■−ヒドロキシエ
チル〕−2−ヒドロキシメチル−ペネム−3−カルホキ
シレー1−(37キ、01ミリモル)を乾燥ジクロロメ
タン(1d)中のN、N−ジイソプロピルエチルアミン
(35μ!、02ミリモル)の攪拌溶液に加える。次に
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(25μ7.[1
1549モル)を加え、混合物を室温で20分攪拌し、
水浴中で冷却しそして更にジインプロピルエチルアミン
(26μ/、CL15ミリモル)次いですぐに5−メル
カプト−1−(2−シアノエチル)−1,2,3,4−
テトラゾール(23q、 [115よリモル)で処理す
るつ0℃で2時間後に、酢酸エチル(10d)を加えそ
して得られ九溶液を順次に水、拘m酸の5慢水溶液およ
び重炭酸すh リウムの5%水溶液で洗浄する。有機層
をNa2SO2上で乾燥し、真空濃縮しそして残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー処J!(酢酸エチル−シ
クロヘキサン混合物)Kよって分別して泡状物として標
記化金物(35q、68%)を得る。 工R(caczg)νmax 2240. 1795%
1755. 1710m−’NMR(ODCj3)δI
)I)m t37(5H,d、J−7Hz)6、シ0(
2H,t、J暉7Hg) 3.77(1a、aa、J−2および6Hz)4.30
(1H,の) 4.62 (2H、t 、 J−7Hz )4.8(2
H,ムBq、J−15Hz)5.30(4H,g+AB
q) 5A5(IH,d、J−2Hz) 16およびa23(それぞれ2H,d。 J=13Hz) 例 41 ナトリウム(5R,68) −6−(1(■−とドロキ
シエチル)−2−[:1−(2−シアノメチル)−1,
2,3,4−テトラゾール−5−イルクーチオメチル−
(ネムー3−カルボキシレート テトラヒドロフラン(15,d)に溶解したp−二トロ
ベンジル(5R,6S) −6″″(1(R)−ヒドロ
キシエチル)−2−(1−(2−シアンエチル)−1,
2,3,4−ナト2ゾールー5−イル〕−チオ) チル
−ハネムー3−カルボキシレー)(35〜、f1068
ミ!Jモル)をはげしい攪拌下で1M水性NH4Cl
(15m) オ!び鉄粉(al 9 )で処理する。 30分後に、P液を真空蒸発しそして溶離剤として水を
使用して逆相カラムに通しそれによって県記生成物に相
当する遊離酸12キ(45チ)を得る。 MS (FD)m/e382 (M”) (013H1
aN604Bzに対する計算値: M2B5) 遊離酸を1モル当量の重炭酸ナトリウムで処理しそして
凍結乾燥することによって相当する塩(UV(H2O)
amax315nm、lを得る。 同様に操作することによって、ナトリウム(SR,68
)−6−(1(8)−ヒドロキシエチル) −2−(’
1−(2−シアノメチル) −1,2,3,4−テトラ
ゾール−5−イル〕−チオメチルーイネムー3−カルボ
キシレートが得られる。 例 42 (5R,6B) −6−(1(8)−ヒドロキシエチル
〕−2−(5−カルボキシメチルチオ−1,3,4−チ
アジアゾール−2−イル)−チオメチルーイネムー3−
カルボン酸ジナトリウム塩 無水のテトラヒドロ7ラン中の2−メルカプト−5−カ
ルボキシメチルチオ−1,3,4−チアジアゾール(4
t61v、02ミリモル)およびトリエチルアミン(5
6111,14ミリモル)の溶液を一60℃でアルゴン
下で同じ溶剤中の@3級ブチルジフェニルシリル(5R
,6S) −6−C1(8)−ヒドロキシエチルツー2
−メタンスルホニルオキシメチル−はネムー3−カルボ
キシレート(85p、 ui 5 ミ!jモルの溶液に
加える。−30℃で5時間攪拌した後、反応混合物を真
空amし、酢酸エチルにとルセして水で抽出する。 有機相を捨て、水性層を酢酸で酸性にしそして新しい酢
酸エチルで2回抽出する。この抽出液を乾燥(N*xB
Oa ) L、、濃縮し、THP (3m )にとシ、
そして35%水性酢酸と共に2時間攪拌する。反応混合
物を高真空下で濃縮し、NaH(!O。 の飽和溶液で処理してPH7,5にしそして溶離剤とし
て水を使用して逆相カラムによって分別して標記化合物
(2211v、32%) を4.6゜UV(H2O)λ
maz 314Qm NMR(D20)Jppm t25(5H,d)3.8
5(IH,da、J−t5および6Hz)3.97(2
H,#) 4.2(IJm) 455(2H,#) 5.57([、d、J−15Hz) 同様に操作することによって(SR,6B) −6−〔
1(8)−ヒドロキシエチル)−2−(5−カルボキシ
メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−チ
オメチル−ペネム−3−カルボン酸ジナトリウム塩が得
られる。 ナトリウム(5R,68) −6−C1斡)−ヒドロキ
シエチル) −2−(I H−1,2,3−トリアゾー
ル−5−(ル)−テオメチルーハネムー3−カルボキシ
レート ナトリウム(5R,68) −6−CI(8)−ヒドロ
キシエチル〕−2−ヒドロキシメチルーハネムー3−カ
ルボキシレート(80qs α3ミリモル)を順次に
例14に記載した実験操作方法によって第3級ブチルジ
フェニルシリルクロライド(78AJり、トリエチルア
ミン(42μ2)、メタンスルホニルクロライド(24
μQ)そして最後にIE[−5−メルカプト−1,2,
3−)リアゾールナトリウム塩(43wIg、1:15
ミリモル)で処理する。 そのようにして得られた標記生成物のシリルエステルを
酢酸/水で直接開裂し、水性NaHO05による処理お
よびLiChroprep、RP−18カラムによる精
製後、所望のナトリウム塩(49wg、47%)を得る
。 UV(H2O)λmaw 314Qm)R(ICBr
)νmax 5420.177Q、 1610QII
−’MS(FD)m/e(遊離酸) 528(M”)
((!11H12N40482 K対する計算値M52
8)例 44 アセトキシメチル(5R,68) −6−(1(a)−
ヒドロキシエチル)−2−[1−(2−>メチルアミノ
エチル) −1,2,5,4−テトラゾール−5−イル
ツーチオメチル−はネムー6−カルボキシレート トリエチルアミン(42μ?、α3ミリモル)およびメ
タンスルホニルクロライド(17μfi、0.22ミリ
モル)を順次にジクロロメタン(4−)およびテトラヒ
ドロフラン(1−)の混合物中のアセトキシメチル(S
R,6S”) −6−C1幹)−ヒドロキシエチルツー
2−ヒドロキシメチル−はネムー3−カルボキシレート
(60Pq1 cL2ミリモル)冷(6)溶液に加える
。出発物質が消失(TLO)したときに、溶液を水性N
aHOO5で洗滌しそれから水で洗滌し、乾燥しそして
蒸発する。残留物を酢酸エチル(5−)に溶解し、−3
0℃に冷却しそしてテトラヒドロフラン(1−)中の5
−メルカプト−1−(2−ジメチルアミノエチル) −
1,2,3,4−テトラゾール塩酸塩(63〜、0.3
ミリモル)およびトリエチルアミン(84μn%0.6
ミリモル)の溶液で処理する。混合物を一20℃で一夜
攪拌し、室温く加温し、水で洗滌し、乾燥(Na280
4)しそして蒸発して残留物を得る。これを逆相クロマ
トグラフィー処理(溶離剤としてアセトニトリル−水混
合物を使用)Kよって精製する。 このようにして標記生成物を砕けやすい泡状物(58キ
、61チ)として得る。 UV(ICtOH)2m1LX 555mm工R
(ヌジョール)躇a、x 1785,1760,1
7203−’NMR(KtOH−d4)299m 1
45(5H,d、J−d−5Hz)2.9(6H,s) 五65(5H,t+ad) 4.10(IH,m) 4.7 (5H,t+ムBq) 5.55 (I H,6、J−t5Hz )5.9 (
2H,ABq、J−6,oHa)例 45 < sR,6s > −6−CI (R)−ヒドロキシ
エチル〕−2−(1−カルボキシメチル−1,2,5,
4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル−ベネム−
3−カルボン酸ジナトリウム塩 例14に記載した実験操作方法によって、ナトリウム(
SR,68’) −6−C1眞)−ヒドロキシエチルヨ
ー2−ヒドロキシメチルーハネムー3−カルボキシレー
ト(100〜、0.57ミリモル)を順次に鄭6級ブチ
ルジフェニルシリルクロライドでエステル化し、メタル
化し、ジイソプロピルエチルアミン(CL14d% 0
.8ミリモル)の存在下において1−カルボキシメチル
−1,2,ろ、4−テトラゾール−5−チオール(64
Ng、0.4ミリモル)と反応せしめそしてシリルエス
テルを最後にTHF−H2O−AcOHの混合物によっ
て加水分解する。処理しそして逆相カラムによる精製に
よって標記化合物(40■、25チ)を得る。 ay(a20)λmaw 515mmNMR(D20
)699m12 B (3H+ dr &5Hz )i
85(IH,da、J−1,4および6.5Hz )4
.2 (il(、m) 4.4 (2H,ABq) 5.5 (2H,s) 5.60(1H,d、J−14Hg) 例 46 (5R,68) −6−C1斡)−ヒドロキシエチル〕
−2−(1−(2−カルボキシエチル) −1,2,3
,4−テトラゾール−5−イル〕−チオメチル−はネム
ー3−カルボン酸ジナトリウム塩 5−メルカプト−1−(2−カルボキシエチル) −1
,2,3,4−テトラゾールを5−メルカプト−1−カ
ルボキシメチル−1,2,3,4−テトラゾールの代り
に使用した場合、前記例に記載した方法は標記化合物を
与える。 Uv(H2O)λmat 515mmNMR(D20
)299m t5 (5H,4)2J35(2a、t) 五9 (IH,ad) 4.2 (IJm) 4.4 (4H,m) 5.58(IH,d、J=1.4Hz)MS(FD)m
/e (遊離酸)401(Mal:!15H15N50
6B2に対す石計算値M401例 47 p−ニトロベンジル(5R,6B ) −6−[1(2
)−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
]−2−(1−ピリジニウム)−メチル−はネムー3−
カルボキシレートクロライド乾燥DMF’ (α2m)
中のp−ニトロベンジル(5R,6B )−6−C1但
)−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−
2−クロロメチル−はネムー3−カルポキシレー)(5
8q。 I11ミリモル)の溶液を沃化カリウム(α8q)およ
びピリジン(0,1m)で処理する。混合物を室温で4
0時間攪拌する。エチルエーテルを攪拌しながら加えて
褐色がかった粉末を沈殿させ、これを集め、エーテルで
洗滌しそして逆相カラム(溶離剤としてアセトニトリル
−水を使用)Kよって精製して標記生成物を得る。 ay(mtoa)λwax 264.330m−1工R
(KBr)νmaw 1795.175Q、 171
0m−’例 48 (5x、6s ) −6−(1(6)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−(4−カルバモイル−1−ピリジニウム)−
メチル−はネムー3−カルボギシレート乾燥テトラヒト
四フラン中のナトリウム(5R,6B)−6−(1幹)
−ヒドロ中シェチルフー2−ヒドロキシメチル−はネム
ー3−カルボキシレート(100q、CL!17ミリモ
ル)の懸濁液を第3級ブチル:)フェニルシリルクロラ
イ)’(96μF、0.37ミリモル)と共に室温で2
時間攪拌するっ未溶剤の物質tF別しそしてP液を一2
0℃でトリフルオロ・メタンスルホン酸無水物(67μ
L1α4ミリモル)およびトリエチルアミン(55μL
。 0.4ミリモル)で処理する。30分後に、無水DMF
中のニコチンアミド(49IIv% 14ミリモル)
の溶液を滴加しそして得られ要理合物を室温で一夜攪拌
する。酢酸エチル(10d)および飽和Naaj2水溶
液(5−)を加える。有機層を分離し、再び塩水で洗滌
し、乾燥(Na2804)Lそしてそれから18クラウ
ン−6(5sv)および無水の[7(10■)を含有す
る乾燥’rl(F中で2時間攪拌する。混合物を蒸発し
て小容量となしそして残留物をエチルエーテルと共にす
抄つぶす。 固体を集め、蒸留水圧溶解しそして溶離剤として水を使
用して逆相カラム上で精製して標記生成物を得る。 NMR(D20)δppm 130(3H,d、J”6
5Hz)&90(IH,da、、7−1.4およびA5
Hz)422(IH,m) シ改只込6(2H,ムBq) 5.60(IH,l、J=14Hz) &3)408(4H,m) 例 49 (5R,68) −6−C1(へ)−ヒドロキシエチル
〕−2−(1−スルホメチル−1,2,5,4−テトラ
ゾール−5−イル)−チオメチル−Aネムー3−カルボ
ン酸ジナトリウム塩 乾燥THF中のナトリウム(SR,68) −6−[1
(R)−ヒドロキシエチル〕−2−ヒドロキシメチル−
ベネム−カルボキシレート(80■、α3ミリモル)を
第5級プチルジフェニルシリルクロライド(78μ2)
と共に2時間攪拌する。 不溶性物質tF別し、ろ液を一50℃に冷却し、NKt
3(42μ2)およびメタンスルホニルクロライド(2
5μL)で処理しそして一20℃で更に10分攪拌する
。この時間の後に、1−スルホメチル−1,2,3,4
−テトラゾール−5−チオールジナトリウム塩(72q
s α3ミリモル)を少量ずつ添加する。混合物を一
20℃で6時間攪拌しそれから真空蒸発しそしてエーテ
ルと共にすりつぶす。集めた固体をTHIF 、水およ
び酢酸(2:2:1)の混合物にとり、室温で2時間攪
拌し、2ts水性NaHOO5溶液で処理し、酢酸エチ
ルで洗滌しそしてそれから逆相カラムを通して標記生成
物を得る。 UV(H2O)’max 515nm1(KBr)シ
m、x5400.1770および1610 ym−’同
様に操作することによって(SR,6B ) −6−[
1に)−とドロキシエチル]−2−(1−スルホエチル
−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル)−チオメ
チルーイネムー3−カルボン酸ジナトリウム塩t−製造
する。 水性)iaHO03Kよる最終処理を省略することによ
って相当する遊離酸である( 5R,68) −6−〔
1(へ)−ヒドロキシエチル)−2−(1−スルホメチ
ル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオ
メチル−はネ五−6−カルボン酸EMS(FD)m/s
425(M”)、C11Ti1sNsO7B3に対す
る計算値M42!l 〕および(5R,6B ) −6
−CI(6)−ヒドロキシエチル)−2−(1−スルホ
エチル−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル)−
チオメチル−はネムー6−カルボン酸が得られる。 例 50 (SR,68) −6−[1幹)−ヒドロキシエチル〕
−2−[1−(2−スルホアミノエチル)−1,2,5
,4−ナト2ゾールー5−イル〕−チオメチルーズネム
ー5−カルボン酸ジナトリウム塩5−メルカプト−1−
スルホメチル−1,2,5,4−テトラゾールの代9に
5−メルカプト−1−(2−スルホアミノエチル) −
1,2,5,4−テトラゾールジナトリウム塩を使用す
る以外は例49に記載したと同じ操作方法によって、ナ
トリウム(5R,<58 ) −6−(1帖)−ヒドロ
キシエチル〕−2−ヒドロキシメチル−はネムー3−カ
ルボキシレートを20%の単離された収率で標記生成物
に変換する。 UV(H2O)λmax 514nmIR(ICBr
)’maw 542Q、 1770および1610
cyn−’MS(FD)m/e (遊離酸) 452(
M”)(C12Yi1sM607Bgに対する計算値M
452)例 51 (5g、6s ) −6−(1(6)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−(4−カルボキシメチル−5−メチル−1,
5−チアゾール−2−イル)−チオメチル−はネムー5
−カルボン酸ジナトリウム塩2−メルカプト−4−カル
ボキシメチル−5−メチル−1,3−チアゾールジナト
リウム塩(58tq%α25ミリモル)を−30℃で転
環テトラヒドロフラン中の第3級ブチルジフェニルシリ
ル(SR,68) −6−(1斡)−ヒドロキシエチル
〕−2−メタンスルホニ!レオキシメチルーズネムー3
−カルボキシレート(110〜、0.2ミリモル)の攪
拌溶液に少量ずつ加える。−50℃で6時間そして室温
で6時間後に、混合物をKtOムCと水性NaHCO5
との関に分配する。水性層を氷冷5チクエン酸で酸性に
しそしてすぐに新しい酢酸エチルで抽出する。第3級ブ
チルジフェニルシリルエステルの加水分解を501水性
酢酸によって達成(TLO監視)する。過剰のHOAO
を真空除去しそして残留物を完全に水性NaHOO5で
中和する。逆相カラムから水で溶離しそして凍結乾燥し
て標記生成物を得る。 015H14M206SsNa2・2H20に対する元
素分析結束は次の通りである。 0% H% Nチ 計算値:56.28 五65 5.64実験値:56
.45 五67 5.52例 52 +1Jy)ム(SR,6s)−6−(1cR)−ヒトo
*ジエチル)−2−(テトラシロ(1,5−b)ピリダ
ジン−6−イル)−チオメチル−はネムー3−カルボキ
シレート 例14に記載した実験操作方法によって、ナトリウム(
5J6E3 ) −6−[1(8)−ヒト°ロキシエF
ル〕−2−ヒビロキシメチルーはネムー3−カルボキシ
レート(80■、α3ミリモル)を第5級ブチルジフェ
ニルシリルクロライド(78μ2)、メタンスルホニル
クロライド(24μQ)、トリエチルアミン(42μλ
)および6−メルカプトテトラゾロー[1,5−t+
]−ピリダジンナトリウム塩(57q、 0.55ミリ
モル)と反応せしめる。最後に% Tay(2d)中の
粗生成物の溶液を50慢水性酢酸(1,5m)と共に室
温で90分攪拌することによって悦シリル化を達成する
。反応混合物を真空濃縮し、水性NaHCoS中にとり
、セして溶離剤として水を使用して逆相カラムを通して
標記生成物を得る。 工R(KBr)νmax 58Q、 1765.16
05cm−’NMR(D 20 )δppm 1.24
(1,d)3.82 (1)! 、 aa 、 J−1
,5および41Hz)4.22(IH,m) 4.66および4.96(それぞれIJd、J−12H
z)5.60(IH,d、、7−1.5Hz)7.68
(IH、d、 J−9,(SHz )8.58(IH
,!、J闘9.6HIり例 53 (5R,68) −6−CI(8)−ヒドロキシエチル
〕−2−(8−カルボキシテトラゾローC1,5−t+
1−ピリダジン−6−イル)−チオメチル−ばネムー3
−カシボン酸ジナトリウム頃 標記化合物は、前記例において6−メルカプトテトラゾ
ロー(1,5−b)−ピリダジンナトリウム塩の代9に
6−メルカブトー8−カルボキシテトラゾロー(1,5
−b)−ピリダジン(74〜、[1lL4ミリモル)を
使用した場合に、無定形粉末(収率27チ)として得ら
れる。 NMR(D20)δppm t5 (3a、a)五9
(11,da) 4.2 (IH,m) 445(2H,ムBq) %(IH,d) 8−2 (I H+ s ) 例 54 ナトリウム(SR,68) −6−(1幹)−ヒドロキ
ジエチル)−2−(8−アミノテトラゾローC1,5−
b”l−ピリダジン−6−イル)−チオメチル−はネム
ー3−カルボキシレート 無水のTHF中で第3級ブチルジフェニルシリルクロラ
イド(78μ℃、16ミリモル)と共に2時間攪拌する
ことKよってナトリウム(5R,68)−6−[1(ロ
)−ヒドロキシエチルツー2−ヒト10キシメチルーズ
ネムー3−カルボキシレート(80119、(15ミリ
モル)をその第3級ブチルジフェニルシリルエステルK
f換−j−る。クロロ燐酸ジフェニル(62d、0.5
ミリモル)およびトリエチルアミン(42njL、(L
5ミリモル)を−20℃で粗製混合物に加えそして全体
を冷時で15分そして室温で30分攪拌する。溶液を再
び一20℃に冷却しそしてT)IP (3rd )中の
8−アミノ−6−メルカプトテトラゾロー(1,5−b
)−ピリダシ> (5CL5!、α6ミリモル)および
トリエチルアミン(83,aQl α6ミリモル)の溶
液で処】する。−20℃で一夜攪拌した後に、反応混合
物を真空濃縮しそしてEtOAcと水性Halloos
との間に分配する。標記生成物の第3級ブチルジフェニ
ルシリルエステルを含有する有機層をMa2SO4上で
乾燥し、溶剤を除去しそして残留物を直接THF 1A
cOHおよびH2Oの混合物(1:1:1.5−)にと
る。シリエステル加水分解の完了(TLO監視)後、粗
製混合物を真空濃縮し、水性NaHOO3で中性となし
7それから逆相カラムクロマトグラフィー処理によって
精製して泡状物として標記生成物を得る。 工R(KBr)νmax 1760.1660.16
25on−’NMR(D20)δpI)+111130
(3H,d)3.77 (IH、da 、 、r=t8
および45Hz)4.18(IH,m) 4.55(2H,br 5) a50(IH,a、J−1,8Hz) 6.50(IH,8) 例 55 (5R,6B ) −6−(1(ト)−ヒドロキシエチ
ル〕−?(2−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
2,5−ジヒドロ−1,2,4−)リアジン−5−イル
)−チオメチル−はネムー3−カルボン酸ジナトリウム
塩 一50℃に冷却した乾燥THF (5mt )中のp−
ニトロベンジル(5R,6B 、) −6−CI(8)
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオ中ジエチル)
−2−メタンスルホニルオキシメチル−はネムー6−カ
ルボキシレート(63■、0.1ミリモル)の溶液を同
じ溶剤中の2−メチル−6−メルカブトー5−オキソ−
6−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリ
アジン(24〜、CL15ミリモル)およびトリエチル
アミン(42μQ、0.5ミリモル)の溶液で処理する
っ一30℃で30分後に、混合物を室温に達せしめ、そ
して次いで真空濃縮する。残留物を酢酸エチルにとに、
水で洗滌し、乾燥(Na25O4)しそして蒸発する。 逆相クロマトグラフィー処理によって精製した後、TH
!F(1m)に溶解したそのようにして得られたジ−p
−ニトロベンジル中間体をNH4C2の1M水溶液(5
m)および鉄粉末(0,3r )と共にはげしく攪拌す
る。 反応完了(TLOIi視)時に1混合物を水性NaHO
O3で処理し、戸遇しそしてP液を酢酸エチルで洗滌し
、濃縮してシロップとなしそしてこれをLiChrop
rep、RP−18カラム(溶嶋剤として水を使用)に
よって精製して標記生成物を得る。 3.82(IH,ad、J−16および5.9Hz)4
.20(IH,m) 459(2H,ABq、J−145Hz、内部線の分離
14.9Hz) 5.55(IH,d、J−1,6Hz)NaHOOSに
よる処理を省略しそして直接加水分解混合物を精製する
ことによって、相当する(5R,6B)−6−Cliヒ
ドロキシエチル〕−2−(2−メチル−5−オキソ−6
−ヒドロキシ−2,5−:)ヒドロ−1,2,4−)リ
アジン−3−イル)−チオメチル−はネムー6−カルボ
同様に、例13.38.41.42.44.45.46
.51.52.53.54および65に記載した化合物
の遊離酸すなわち次の化合物を製造することができる。 (5R,6B ) −6−(1帆)−ヒドロキシエチル
〕−2−((1−メチル−1,2,5,4−テトラグー
ルー5−イル)−チオメチル:]−−]?4ムー3−カ
ルボン酸 (5R,6El )−6−(1(8)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−[1−(2−シアンエチル) −1,2,3
,4−テトラゾール−5−イルヨーチオメチル−はネム
ー3−カルボン酸、 (5R,68) −6−(1知−ヒドロキシエチル〕−
2−[1−(2−シアノメチル) −1,2,5,4−
テトラゾール−5−イルツーチオメチル−ベネム−6−
カルボン酸、 (5R,6B ) −6−CI (R)−ヒドロキシエ
チル〕−2−(5−カルボキシメチルチオ−1,3,4
−チアジアゾール−2−イル)−チオメチル−はネムー
5−カルボン酸、 (5R,68) −6−C1幹)−ヒドロキシエチル〕
−2−(5−カルボキシメチル−1,!1.4−チアジ
アゾールー2−イル)−チオメチル−ばネムー3−カル
ボン酸、 (SR,61111)−6−[1(R)−ヒドロキシエ
チル〕−2−(1−カルボキシメチル−1,2,5,4
−テトラソール−5−イル)−チオメチル−はネムー3
−カルボン酸、 (SR,68) −6−[: 1 (R)−ヒドロキシ
エチル〕−2−(1−(2−カルボキシエチル)−1,
2ム4−テトラゾール−5−イルツーチオメチル−ベネ
ム−3−カルボン酸、 (5R,6B ’) −6−(1(6)−ヒドロキシエ
チル〕−2−(4−カルボキシメチル−5−メチル−1
,5−チアゾール−2−イル)−チオメチル−はネムー
3−カルボン酸、 (5R,68) −6−(1(8)−ヒドロキシエチル
〕−2−(テトラシロ(L5−b )ピリダジン−6−
イル)−チオメチル−はネムー6−カルボン酸、 (5R,6+9 ) −6−CI(6)−ヒドロキシエ
チル〕−2−(8−カルボキシテトラシロC1,5−b
]ピリダジン−6−イル)−チオメチル−はネムー5
−カルボン酸、 (5R,6B ) −6−(1(6)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−(8−アミノテトラシロ[1,5−b 〕ピ
リタ)ノー6−イル)−チオメチル−6ネムー3−カル
ボン酸、 (SR,6B ) −6−(1斡)−とドロキシエチル
〕−2(1−(2−スルホアミノエチル)−1,2゜3
.4−テトラゾール−5−イル〕−チオメチルーRネム
ー6−カルボン酸、 (5R,6日)−6−(1斡)−ヒドロキシエチル〕−
2−[1−(2−アミノカルボニルエチル)−1,2,
3,4−テトラゾール−5−イル〕−チオメチルーベネ
ムー6−カルボン酸、 (5R,6S ) −6−[1(8)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−[1−(2−アミノカルボニルメチル)−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イルツーチオメチル
−はネムー6−カルボン酸、 (5R,6B ) −6−[1帖)−とドロキシエチル
〕−2−(1−(2−:)メチルアミノエチル)−1,
2,5,4−テトラゾール−5−イルツーチオメチル−
はネムー3−カルボン、酸、 (5R,68) −6−[1斡)−ヒドロキシエチル〕
−2−(1−(2−:)メチルアミノメチル)−1,2
,5,4−テトラゾール−5−イル〕−チオメ(SR,
6B ) −6−CI鉋)−ヒドロキシエチル〕−2−
(6−メトキシ−ピラノンー2−イル)−チオメチル−
はネムー3−カルボン酸、(sR,6s ) −6−(
I CR)−ヒドロキシエチル〕−2−(2−アミノ−
1,3,4−チアジアゾール5−イル)−チオメチル−
はネムー3−カルボン酸および (5F、、6B)−6−(1斡)−ヒドロキシエチル〕
−2−(1,2,5,4−テトラゾール−5−イル)−
チオメチル−はネムー6−カルボン酸。 例 56 p−二)oベン)ル(5R,68) −6−CI(R)
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−2−(4リメチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4
+5− ’)ヒドロ−1,2,4−)リアジン−3−イ
ル)−チオメチル−はネムー3−カルボキシレート 乾燥ジクロロメタン(iay)中のp−ニトロベンジル
(5R,6s ) −6−、C1斡)−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−2−ヒドロキシ
メチル−はネムー3−カルボキシレート(100■、0
.18ミリモル)の溶液を一25℃で順次にトリエチル
アミン(28μ直、020ミリモル)およびメタンスル
ホニルクロライド(14μλ、α18ミリモル)で処理
する。混合物を室温に加温しそして稀klaHOO5溶
液で洗滌し、乾燥(Na2SO4) Lそして蒸発する
。 残留物を乾燥τHp(5mg)に溶解し、トリエチルア
ミンの第2の量(28μn)次で3−メルカプト−4−
メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4,5−ジヒド
ロ−1,2,4−)リアジン(′52Wq1cL2ミリ
モル)で処理する。0℃で3時間攪拌した後、溶剤を真
空蒸発しそして残留物をクロマトグラフィー処理(シリ
カゲル、溶離剤として酢酸エチルを使用)して白色固体
として標記生成物を得る。 IR(CHOj!5液状フィルム)yy、&X17B5
,175Q、1710゜1685α−1 NuR(cDcjls)δPP!El t46(3H,
d、J−7Hz)五42(3Js) i97(IH,aa、J−t8および7.0Hz)44
7 (2H、AB(1、J=15Hへ内部線の分離7H
z ) 5.07S−5,47(5H,m) 5.60 (I H、a 、 Jmi、7Hz )7.
49(2H,d、J=8.5Hz)7.60(2H,a
、J=85Hz) 8.16(4H,d、’J=a5Hz)例55に記載し
たような保饅基の加水分解は(SR,6B ) −6−
[1(R)−ヒドロキシエチル〕−2−(4−メチル−
5−オキソ−6−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロ−1,
2,4−)リアジン−3−イル)−チオメチル−はネム
ー3−カルボン酸を与える。 例 57 p−二トロベンジル(SR,6B ) −6−(1(6
)−p−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−2−(2−アミノチアゾール−5−イル)−チオメ
チル−はネムー3−カルボキシレート p−ニトロベンジル(SR,6B ) −6−(1に)
−p@−ニトロ(ンジルオキシカルボニルオキシエチル
〕−2−メタンスルホニルオキシメチル−はネムー5−
カルボキシレート(63〜、0.1ミリモル)および2
−アミノ−5−メルカプト−チアゾール(20++9,
0.5ミリモル)から出発して、例56に記載した実験
操作方法は標記化合物(28キ、4.2チ)を与える。 U’V(’KtOH)λmac 325nm工R
(ヌジョール)νm&x 5200−5400,17
85,1755.1710M5(FD)ル/e 675
(M”) (027HoNsO1o8s K対する計
算値M 675) 例55の操作方法による得られた化合物の加水分解は(
SR,6B ) −6−[1(R)−ヒドロキシエチル
)−2−(2−アミノチアゾール−5−イル)−チオメ
チル−Rネムー6−カルボン酸を与える。 例 58 アリル(5R,6B ) −6−C1@)−第3級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−2−メタンスルホニ
ルオキシメチル−はネムー5−カルボキシレート 乾燥したエタノールを含有していないジクロロメタン(
i M)中のアリル(5R,68) −6−〔1恒)−
第3級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−2−ヒド
ロキシメチル−はネムー3−カルボキシレー)(200
111F)の溶液を一40℃で窒素下でトリエチルアミ
ン(77μJりでそしてそれから塩化メシル(41μ2
)で処理する。 温度を20℃にヒ昇させ、混合物を水で洗滌し、Na2
SO4上で乾燥しそして溶剤を蒸発して油を得る。これ
は例えば次の例に述べるような硫黄求核性物質との置換
反応に対してそのまま有利に使用される。 短路クロマトグラフィー処理によって精製された試料は
、次のスはクトル性質を示す。 Uv(clicjls)λmax 328nm($−6
249)IR(フィルム)νInILX 179417
10,1590.1360および11753−’ 例 59 アリル(5R,6B ”) −6−(1但)−第3級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−2−(4−メチル
−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4,5−)ヒドロ−1
,2,4−トリアジン−6−イル)−チオメチル−はネ
ムー3−カルボキシレート テトラヒドロフラン(20−)中の6−ヒドロキシ−5
−メルカプト−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,2
,4−)リアジン−5−オン(100〜)およびトリエ
チルアミン(Q、157m)の冷溶液を同じ溶剤中のア
リル(5Re6s ) −6−〔1@)−第3級プチル
ジメチルシリルオキシエfル〕−2−)タンスルホニル
オキシメチル−はネムー3−カルボキシレート(240
q)の溶液に加えそして混合物を一夜約O℃に保持する
。 溶剤を蒸発しそして残留物をKtOAcと水との間に分
配する。乾燥した有機抽出液から溶剤を除去し次でシリ
カゲルクロマトグラフィー処理(酢酸エチル−シクロヘ
キサン)して白色の無定形の固体として標記生成物を得
る。 UV(OH045)λrne、x 280(g−9,1
05)および521mm(ε−8,758)IR(OH
C1fi3フイルム)’max 521Q 179Q、
1710および15903−’Nuu(anajlg)
δppmα06(6H,5)t189(9FI、5) t22(5H,(1) 114〜に己(2H、m ) 五46(5H,@) 五72(IH,la、J=2およびaaZ)428(I
H,m) 450 (2H、ABclの中心) 4.72(2H,m) 5.58(IH,a、J=2H2) 11.0 (I H、ブロードs) 例 60 アリル(5R,6日) −6−[1(R)−ヒドロキ・
ンエチル〕−2−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒド
ロキシ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−) 1ノアジ
ン−6−イル)−チオメチルーホネムー3−テトラヒド
ロフラン(3−)中のア)フル(SR,68)−6−[
1(R)−第6級プチルノメチルシ1ノルオキシエチル
)−2−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル
)−チオメチル−はネムー3−カルボキシレー) (1
30■)の溶製を、酢酸((114wj)およびテトラ
ブチフレアンモニウムフルオライド3水化物(228■
)で処理スル。 室温で18時間後に、混合+1Jt−真空蒸発乾個しそ
してシリカゲルカラム(メルク60 HR230〜40
0メルユ:ψ:= i、 5 rys、 hα12m1
Vよって仕方1」する。酢酸エチルそれからKtOAc
/ ztOa(9:1)による11F鴫によって標記
生成物を得る。 UV(KtOH)λmax 251(amス840)お
よび318Qm(ε−スフ70)工R(cHOi3ライ
ルム)νmaz 5400 br、17B5,171
0brm−’NMR(CDOA5)δppm 1.34
(5H,d)3.44(5H,り) 3.78(IH,da、J−2および65Hz)422
(IJm) 4.47(2H,ブロード8) 4.72(2H,!り 5.25および5.40(それぞれIH,ブロードd)
5−62(IH,(1,J−2Hz) 5.96(IH,m) 11 (IH,ブロードり 例 61 (SR,68) −6−CI(9)−ヒドロキシエチル
〕−2−(4−メチル−5−オキノー6−ヒゝロキシー
4.5−ジヒドロ−1,2,4−)リアジン−3−イル
)−チオメチルーズネム−3−カルボン酸ナトリウム塩 トリフェニルホスフィン(10Hりおよびテトラキス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(り)(10q)
を、テトラヒドロフランおよびジクaoメpンの2エ1
混合物(t5mj)中のアリル(SR,6B ) −6
−CI(8)−ヒドロキシエチル〕−2−(4−メチル
−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4,5−’)ヒドロ−
1,2,4−)リアジン−3−イル)−チオメチル−は
ネ五−3−カルボ*シv−) (60W)の溶液に加え
る。30分の攪拌後に、テトラヒドロフラン/ジクロロ
メタン(1:1) (0,5d) 中のナトリウムエチ
ルヘキ1/!−)の0.5M溶液を加える。 混合物を数分攪拌しそしてそれから一50℃で1時間放
置する。沈殿した固体を反復遠心処理および新鮮なジク
ロロメタンによる洗滌によって単離しそしてそれから真
空乾燥して標記生成物56〜を得る。 Uv(a2o)λmaz 304Qm(g−8,53
0)工R(KBr)νmaw 3420.296Q、
2920.1760.170Q。 1610および1580譚−1 例 62 アリル(SR,6B ) −6−(1(R)−第6級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−2−(2−メチル
−5−オキノー6−第5Rブチルジフエニルシリルオキ
シ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−)リアジン−6−
イル)−チオメチル−ベネム−6−カルボキシレート 体) 乾燥テトラヒドロフラン(25m)中の2−メチ
ル−3−メルカプト−6−ヒドロキシ−2,5−ジヒド
ロ−1,2,4−)リアジン−5−オン(0,8F)の
溶液をトリエチルアミン(0,835−)および第3級
ブチル′)フェニルシリルクロライド(1,53m)と
共に30分攪拌する。反応混合物を1多水性1(aHc
Q5および酢酸エチルの関に分配する。乾燥した有機層
から溶剤を除去して残留物を得、これを軽油と共にすり
つぶすことKよって結晶化せしめて融点155℃(分解
)の2−メチル−3−メルカプト−6−第6級ブチルジ
フェニルシリルオキシ−2,5−’)ヒドロ−1,2,
4−トリアジン−5−オン(134F )を得る。 try(○aols>λmax 276(g−20β2
0)および320ah(=jL460)nm工R(aH
oj!3)νml!LX 172 Q、 1580 c
tn−’NMR(cDcAx)δppm 1.1 (9
H,5)14 (!l!(,8) 7.2〜Z7(10Jm) 99(IJbrs) 03) 乾燥した蒸留THF (12m)中のトリ7
エ=s、、ホスフィン(472q)の溶液を、0℃でエ
チルアゾジ力ルポ中シレート(同じ溶剤2−に溶解した
282μ羞)で処理する。0℃で1時間攪拌した後に1
この溶液を攪拌下で乾燥した蒸留THF(6mg)中の
(4)で得られた生成物(66゜ダ)およびアリル(s
R,6s ) −6−CIQ’tim6級ブチルジメチ
ルシリルナキシエチル〕−2−ヒド10キシメチル−は
ネムー3−カルボキシレート(600sv)の溶液に加
える。 添加の終りにまもなく反応が終了する[ TLC監視、
5102、gtoic/c6a12(1: 2 ) ]
。溶剤を除去しそして粗製物質からフラッシュクロマト
グラフィー処理(5io2 、酢酸エチル−7クロヘキ
サン)Kよって若干の極性不純物を除去し、かくして標
記生成物1tを得る。 Uv(anal!5)λm!LX 555Qm工R(O
HOA5フィルム)νmaw 1787.1705.
1665m−’NMR(CI)OQK)δppm (就
中)5.50(51,s)3.66(IH,aa) 4.20 (I H、m ) 4.65(4Ii、m) 5.1cf−5,50(2H,m) 5.54 (I H、(1) 5.7815(IH,m) 例 65 アリル(5R,6日) −6−[1(R)−ヒドロキシ
エチル)−2−(2−メチル−5−オキソ−6−ヒドロ
キシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−)リアジン−6
−イル〕−チオメチルーハネムー3−カルボキシレート 乾燥テトラヒドロフラン(16d)に溶解した例62で
得うれたビス−シリル化物質(1f)を、酢酸(α76
WIt)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド
3水化物(t26f ’)の存在下において室温で22
時間攪拌する、溶剤を真空除去し、残留物を少量の水(
<、10d)にとりそして逆相カラム(Msrck L
iChrOprep、RP−18、ψ−2備、h=10
α)に通し、はじめに水そレカらH20/mtO!!
(4: 1 )そして最後にH2O,At0H(2:1
)で溶離する。エタノールの除去そして次いで凍結乾燥
によって最後のフラクションから′JI記生成物(35
0II9)を得る6IR(CH(13フイルム)νIn
az 5400br、1750%1700brcrn
−’例 64 (sR,6s ) −6−(1斡)−ヒドロキシエチル
〕−2−(2−メチル−5−オキノー6−ヒドロキシ−
2,5−ジヒドロ−1,2,4−)リアジン−6−イル
)−チオメチル−はネムー3−カルボン酸ジナトリウム
塩 テトラヒドロフラン(5−)およびジクロロメタン(2
−)の混合物中のアリル(5R,68)−6−41帖)
−ヒドロキシエチル]−2−(2−メチル−5−オキソ
−6−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−)
リアジン−5−イル)−チオメチル−はネムー3−カル
ボキシレート(xooq)の溶液を攪拌下でトリフェニ
ルホスフィン(50sw)およびテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(0) (50〜)で処理
し、まもなく次いでTH?10H20i2 (1: 1
)中のナトリウムエチルヘキサノエートのα5Ml液
(2,86−)で処理する。白色の沈殿を遠心処理によ
って集め、0H2(42中です抄つぶしそして再び遠心
処理(2回)シ、それから少量の水に溶解しモして溶離
剤として蒸留水を使用して逆相カラム(Merck L
iChroprep RP18 ) K通す。生成物含
有フラクション〔メルクキーイルゲル60 F254シ
ラニサート、0FICILS10H50H/HCOOH
(90: 15:10)、Rf−α3〕を集めそして蒸
発して生成物を得る。 UVλmax277および308(ah)nm工R(K
Br)シ、aX342Q、 296G、 292Q、
176Q、 1640および1605z−’ Nu!−、(n2o)(200M′Flz装置)δpp
m t2s(sa、a) 五65(5E、a) x82(1u、aa、J=t6および5.9Hz)4.
20(IH,m) 4.59 (2H、ABq 、 、T=14.5H2,
内部線の分離14.9Hz) 5.55 (1)(、(1,、T唖1.6H2+)例
65 適当なプレカーサーから出発しそして例58〜61に記
載した実験操作方法(次の表中の方法ム)tたは例62
〜64に記載した方法(次の表中の方法B)によって以
下の表に示す化合物が得られる。 (−( (J O≧−14 例 66 例58〜61に記載した操作方法と同様な操作方法によ
って、以下に示す化合物を合成するっ(5R,613)
−6−[1(a)−ヒドロキシエチル〕−2−(1−メ
チルイミダゾール−2−イル)−チオメチル−ベネム−
3−カルボン酸(ナトリウム塩として単IIり [TV(H2O)λmax 515nmNMR(200
MEiz、D20)δppz t21(5H,a、r−
6,4Hz)五72(5H,s) 5.76(IH,da、J−1,4および6Hz)4.
15(2H,ABq、J−14H2,内部線の分離56
Hz 414(IH,m) 5−15 (I HT 6 t J=14 Hz )7
.04オよびz21(それぞれ1)(。 a 、 :r=45mz ) (5x、6s ) −6−CI(8)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−CI −(1,2,3,4−テトラゾール−
5−イル)−メチル−1,2,5,4−テトラゾール−
5−イルツーチオメチル−はネムー6−カルポン酸(ナ
トリウム塩として単離) U’l/(H2O)λ、、x256および314Hmナ
トリウムエチルヘキサノエートをモル過剰の酢酸で置換
することによって、前述した化合物が遊離酸として単離
される。更に、次の化合物もまた製造される。 (5R,6B ) −6−CI(8)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−(3−アミノ−1,2,4−)リアゾール−
5−イル)−チオメチル−ベネム−5−カルボン酸 UV(H2O)λ、ax262および510Hm(SR
,68) −6−(1斡)−とドロキシエチル〕−2−
(1,2,5−チアジアゾール−5−イル)−チオメチ
ル−にネムー3−カルボン酸UV(H2O)λmax
150nm MS(FD)ル/e 345(M+)(C11H11N
sO4S3に対する計算値M 345)例 67 アリル(5R,6B ) −6−(1(R)−第3級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−2−(1,2,4
−トリアゾール−5−イル)−チオメチル−はネムー3
−カルボキシレート トルエン(50m)中の4(R)−(1,2,4−)リ
アゾール−5−イル)−チオアセチルチオ−3(8)
−1(8)−fJc5Riチルジメチルシリルオキシエ
チル)−1−(アリロキシカルボニル)−1−)リフェ
ニルホスホラニリデンメチル)−アゼチジン−2−オン
(α45f)の溶液を窒素雰囲気下で3時間還流する。 溶離剤としてジクロロメタン/酢酸エチル(8:2)を
使用したシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィー処
理は純粋な標記化合物0.252を与える。 nMR(cDcJLB)δppm=c1.06 (6H
T e )、(1,89(9H、a )、1.55(5
a、a、J−7Hz)、3.88(IH,ad、J−2
および5H2)、41!5(IH。 m)、4.6(4H,m)、5.1〜5.4 (2H、
m )、5.50(IJd、J−2Hz)、5.6−6
.1 (tE! 、m )、8.17(’[、bre)
。 例 68 アリル(5R,6B ) −6−CI (R)−ヒドロ
午ジエチル〕−2−(1,2,4−トリアゾール−5−
イル)−チオメチル−Rネムー3−カルボキシレート 000−OH2−01(=CH2000−OH2−OH
−Clテトラヒドロフラン(8−)中の例67で得られ
た化合物(α580? )の溶液を酢酸(o、5st)
およびテトラブチルアンモニウムフルオライド3水化物
(α69F)で出発物質が消失(TLO監視)するまで
(14〜24時間)処理する。反応混合物を真空蒸発し
そしてそれからクロマトグラフィー処理(5io2カラ
ム、酢酸エチル−シクロヘキサン混合物)して標記化合
物を得る。 工R(CHCIA5フィルム) 3380br、17
85.1715 cm−’例 69 (5R,6B ) −6−CI(6)−ヒドロキシエチ
ル〕−2−(1,2,4−トリアゾール−5−イル)−
チオメチル−はネムー6−カルボン酸ナトリウム塩 テトラヒドロフラン(IWIt)中の例68で得られた
アリルエステル(Cl2 t )の溶液を順次にトリフ
ェニルホスフィン(α07t)およびテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0)(α07v)で
処理し次いで数分後1/CTHF / )クロロメタン
(1:1)(21m)中のナトリウムエチルヘキサノエ
ートのα5M溶液で処理する。 15分攪拌した後、エチルエーテルを加えて標記化合物
を黄色がかった粉末として沈殿させる。 これを−過によって集め、ジクロロメタンで数回洗滌し
そして真空乾燥する。σV(H2O)λml!LX31
4nm0 工R(KBr)rmaz 1765および
1620 br cm−’。 同様な方法で操作しそして例67および68に記載した
方法によって得られた適当な中間体から出発して例68
.42.44.48.49.56.57.65および6
6にのぺ走化合物が製造される。 例 70 アセトキシメチル(5R,6B ) −6−CI斡)−
ヒドロキシエチル:]−2−(1−メチル−1,2,3
,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル−はネム
ー6−カルポキシレート 仏) 乾燥ジメチルホルムアミ)’(25d)中のナト
リウム(5R,6B ) −6−C1斡)−ヒドロキシ
エチル)−2−(1−メチル−1,2,5,4−1トラ
ゾール−5−イル)−チオメチルはネムー3−カルボキ
シレート(&1?)の溶液を、酢酸ブロモメチル(2,
2P)の存在下において一夜保持する。室温で更に2時
間後に、反応混合物を塩水および酢酸エチルの間に分配
する。塩水で数回洗滌した後、有機相を乾燥しそして蒸
発して残留物を得る。これをエチルエーテル/軽質石油
と共にすりつぶして白色粉末として標記化合物を得る。 IR(KBr) 1795.176Q、 1720m−
’NMR(アセトン、α−6)δppm(就中):t2
5(3H,a)、2.06(3H,s)、&75(1a
、aa)、5.85(2H,ABq)、5.69(IH
,d、J=15Hz)φ) 乾燥’ray中のアセト
キシメチル(SR,68)−6−[1帆)−第3級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル:l−2−(1−メチル
−1,2,3,4−テトラゾール−5−イ゛ル)−チオ
メチルはネムー3−カルボキシレート〔例30に記載し
たようにして得られた〕(1f)の溶液を、酢酸(1−
)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(ts
f)の存在下で室温で20時間攪拌する。 溶剤を除去しそして酢酸エチルおよび水の間に分配し次
いで蒸発して標記化合物を得る。 例 71 例70の(&)K記載した方法または例30および例7
0の(B)K記載した方法と同様な操作方法によって以
下に示す化合物が得られる。 アセトキシメチル(SR,68) −6−[1(8)−
ヒドロキシエチル) −2−(1,2,3−チアジアゾ
ール−5−イル)−チオメチル−ベネム−5−カルボウ
シレート、 アセトキシメチル(sR,6B ) −6−(1(R)
−ヒドロキシエチル]−2−(2−メチル−5−オキソ
−6−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−ト
リアジン−6−イル)−チオメチル−にネムー3−カル
ボキシレートおよび アセトキシメチル(SR,6B ) −6−[1(8)
−ヒドロキシエチル)−2−(テトラシロ[1,5−b
]ピリタシン−6−イル)−チオメチルばネムー3−カ
ルボキシレート。 例 72 アリル(SR,6B ) −6−CI(6)−第3級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−2−(2−p−二
トロばンジルオキシカルボニルアミノエチル)−チオメ
チル−はネムー3−カルボキシレート 乾燥した蒸留テトラヒドロ7ランt8IIl/中のトリ
フェニルホスフィン(151q、0.5ミリモル)およ
びジエチルアゾジカルボキシレート(78μL%15ミ
リモル)を0℃で50分反応させる。この混合物に、T
HP(5*j)中のアリル(5R,6S) −6−(1
に)−8i!3級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−2−ヒドロキシメチルはネムー3−カルボキシレート
(100jIv。 Q、25ミリモル)、次いでシステアミンp−二トロベ
ンジルヵーボネー) (100〜、cL4ミリモル)を
加える。混合物を攪拌しながら室温に上昇させる。30
分後に、溶剤を真空除去しそして残留物をクロマトグラ
フィー処理(シリカケ゛ル、酢酸エチル/シクロヘキサ
ン)シテ黄色がかったシロップとして標記生成物を得る
、工R(フィルム)vmax 1790,175Q、
1710m−’NMR(ODcit5)δppm 0
.06(6H,s)、0.94(9H,s入t52(5
1(。 d)、256(2H,t、、T−7E[1人5AOC2
H,二重線6、J−7Hz)、3.85(IH,da、
J−2および65Flz)、4D〜jL3 (5H、m
)、4.65 (2F(。 m)、5.1〜5.4 (2H、m )、5.25(2
H,s)、5.60(IH,d、J=2Hz)、5.7
ト砥15 (I Fl 、 m )、7.60および
8.30(それぞれ2H,d、J=9Hz)ppm 。 例 73 ナトリウム(SR,6s)−6−(1(R)−ヒドロキ
シエチル)−2−(2−アミノエチル)チオメチルハネ
ムー3−カルボキシレート TEIF (2d )中のアリル(SR,6B ) −
6−〔1(8)−第3級プチルジメチルシリルオキシエ
?/Iz)−2−(2−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノエチル)−チオメチル−ベネム−3−カル
ボキシレート(150W、α25ミリモル)の溶液を酢
酸(100μm)およびテトラブチルアンモニウムフル
オライド(165り1!:共に24時間攪拌する。溶剤
を除去しそして短絡クロマトグラフィー処理してほとん
ど定量的収率でアリル(SR,6B )−6−(1幹)
−ヒドロキシエチル)−2−(2−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエチル)−チオメチ々−はネム
ー3−カルボキシレートを得る。この物質をTHF(1
m)およびジクロロメタン(1−)の混合物に溶解し、
それからトリフェニルホスフィン(8q)およびテトラ
キス−トリフェニルホスフィン−Pd(○)(8IIv
)tアルゴン下で710え、その後ナトリウムエチルヘ
キサノニー)(56q)を加える。5分の攪拌後に、混
合物をエチルエーテルでうすめそして濾過して白色の粉
末としてナトリウム(5R,6B ) −6−[1(R
)−ヒドロキシエチル)−2−(2−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノエチル)−チオメチル−はネ
ムー5−カルボキシレート(70W9)を集める。この
化合物を直接THF (5+d )およびpHZ Oの
燐1m@(5m)の混合物に溶解しそして水素雰囲気中
で101”jジウム付木炭(2回の量それぞれ50qを
15分間隔で加える)と共に振盪する。触媒をp別し、
液体を酢酸エチルで洗滌しそして水性相を真空濃縮しそ
してそれから溶離剤として水を使用して逆相カラム上で
クロマトグラフィー処理する。生成物含有フラクション
(υVλInax 514Qm )を集めそして凍結乾
燥して標記生成物20fを得る。 工R(KBr)vmax 177Q、 1610cm−
’rfv(H2O)λmax514nm 例 74 前記諸例に例示した一般的な方法によって、アリル(S
R,68) −6−(1(R)−@5級ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−2−ヒドロキシメチルイネムー
3−カルボキシレートヲ適当な複素環式チオールおよび
トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキ
シレートの間の予め形成した複合体と反応せしめ次いで
シリルオ争シおよびシリルオキシ保護基t−開裂して以
下の化合物を得る。 カリウム(5x、6g ) −6−(1但)−とドロキ
シエチル)−2−(ピラジン−2−イル)−チオメチル
ーイネムー3−カルボキシレート。 σv(a2o)λm、x250(g−10,344)お
よび319 (j=8A82 )nm 、 IR(KB
r)yz@z 3400.1760.1600 tyn
−’。NMR(D20)δp1)m t26(3H,d
、J−6,5Hz)、KO7(1a、aa、J=1およ
び4HzX42(IEfi)、 454(2H,g)、
5.47(IH,d。 J−IHz)、&5ト仰6 (SH* m + Ar
)。 カリウム(5R,15B ) −6−[: 1(8)−
ヒトセキジエチル]−2−(4−エチル−1,5,4−
トリアゾール−3−イル)−チオメチル−ペネム−3−
カルボキシレート。gv(’n2o)λmaw 316
nm(ε=5400)。工R(KBr)νmaw 54
20.1765.1600m−’。 MMR(D20)δppm 126(5H,d、、T−
6,6Hz)、142(3H,t、、y=5.6)、五
77(IH,da、、T−16および8.1Hg)、4
.17(2H,q、、r−5AKg)、4.2(IH,
m)、42および4J3(2H,それぞれd+J−14
Hz)、552(IH,d、J−1,6Hz)、8.5
5(IH,5)(sR,6s)−6−(1(a)−ヒド
ロキシエチル〕−2−(5−カルボキシメチルチオ−1
,5,4−チアジアゾール−2−イル)−チオメチル−
はネムー3−カルボン酸ジカリウム塩。 工R(lBr)νmax 3380.1755.161
0 cm−’。yuR(p2o)δppm t25(3
a、a)、3.85(1a、aa、1.5および6Hz
)、五97(2H,s入4.2 (I H、rn )、
4.55(2Js)、557(IJd、J−15Hz)
。 特許出願人 ファーミタリア・カル口・エルバ・ンシ
エタφRル・アツィオー二
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1) 式(厘) (式中、R1およびR2は後述する通りであpそしてL
#i塩素、臭素または遊離のま之は活性化されたヒドロ
キシ基である)の化合物を式(2) %式%() (式中、Yは後述する通シである)の化合物またはその
壌またはその反応性鍔導体と反応せしめそしてもし必要
ならば式(1)の得らnた化合物を式(11の他の化合
物に変換しそして(または)もし必要ならば弐…の遊麿
化合愉【塩形成させるかオ九はもし必要ならば式(1)
の化合物の塩から式(11の遊離化合物を得そして(ま
たは)4hシ必要ならば式(11の異性体の混合物を単
一の異性体く分離することからなる、式(11 (式中R1,R2およびYは後述する通シである)の化
合物およびその生理学的に許容し得る塩の製法〔上記式
において R1は水素または有機基であり、 R2は水素を友鉱カルボキシ保護基であpそして Yは (1!L1 基−5−Bet(式中Hetは0、Sお
よびNから選択された少なくとも1個のへテロ原子を含
有している場合によっては置換された飽和i之は不飽和
の複素環式環である)、 (b) ホルミルオキシまたはC2−c6カルボン酸
アシルオキシ基(但しアシル基は置換されていないかま
たはハロゲン、02〜c6カルボン酸アシル、アミノ、
ヒドロキシまたはメルカプトによって置換されておシそ
してアミン、ヒドロキシおよびメルカプト基は場合によ
っては保趙された形態にある)、 (c) 01〜012はアルコキシまたは01〜c1
2アルキルチオ基(これらの基は場合によってはハロゲ
ン、ホルミル% C2−c6アシル、アミノ、とドロキ
シおよびメルカプトから選択された1個またはそn以上
の置換分によって置換されておシそしてアミノ、ヒドロ
キシおよびメルカプト基は場合によっては保繰された形
態にある)、 (IIJ 場合によっては置換さtLfcピリジル轟
または tel アジド である〕。 2)式(Illの化合物中の活性化さnたヒドロキシM
Lが反応性エステルまたは反応性複合体または反応性ア
セメールの形態で活性化さnたヒドロキシ基である前記
特許請求の範囲第1項記載の方法。 5)反応性エステルがスルホン酸または燐酸またはカル
ボン酸とのエステルである前記特許請求の範囲第2項記
載の方法。 4)反応性複合体が5価の燐の誘導体およびアゾジカル
ボン酸の0l−C6アルキルエステルからなる複合体で
ある前記l#fFf請求の範囲第2項記載の方法。 5)反応性アセタールがLがヒドロキシである式(1)
の化合物とネオペンチルアルコールおよびジメチルホル
ムアミドとの間の混合アセタールである前記特許請求の
範囲第2項記載の方法。 6)式(2)の化合物の反応性誘導体がYが遇−8−H
atである穴口の化合物の1珈でありそしてその二硫化
物Het −8−8−Hatと3価の燐の7リールまた
は01〜C6アルキル訪導体との間の複合体である前記
特許請求の範囲第1項記載の方法。 7)式(至)の化合物の反応性誘導体がYがホルミルオ
キシまたはカルボンHOr”o 4アシルオキシである
穴口の化合物の1種であシそして相当するカルボン酸の
ハライドまたは無水物または混合無水物である前記特許
請求の範囲第1項記載の方法。 8) Lが塩素または臭素またはスルホン酸または燐
酸との反応性エステルの形態で活性化されたヒドロキシ
基である式([)の化合物を式(2)の化合物それ自体
またはその塩と反応せしめることからなる式(I)の化
合物を製造する前記特eI!f#Il求の範囲第1項記
載の方法。 9) Lがカルボン酸との反応性エステルの形態また
は反応性複合体の形態または反応性アセクールの形態で
活性化されたヒドロキシ基である式(IOの化合物をY
が−3−Hetまたは01〜C12アルキルチオである
式(至)の化合物それ自体またはその塩と反応せしめる
ことからなるYが前記%許請求の範囲第1項に記載した
ような基−8−HetまたはC1〜C12アルキルチオ
基である式(1)の化合物を製造する前記特許請求の範
囲第1項記載の方法。 10)Lが遊離ヒドロキシ基である式(iDの化合物を
Yが−5−Hatである式(至)の化合物の反応性誘導
体と反応せしめることからなるYが基−8−Hetであ
る式(1)の化合物を製造する前記特許請求の範囲第1
項記載の方法。 11)Lが遊離ヒドロキシ基である式(至)の化合物を
Yがホルミルオキシま喪はカルボンHOrC!bアシル
オキシ基である式■の化合物の反応性誘導体と反応せし
めることからなるYがホルミルオキシまたはカルボン酸
02〜C6アシルオキシ基である式(1)の化合物を製
造する前記特許請求の範囲第1項記載の方法。 12)式(I&) の化合物およびその生理学的に許容し得る塩〔上記式に
おいて R1は遊離または保−さnたヒドロキシによって置換さ
れているC1−06アルキル基であり、R2は水素また
はカルボキシ保損基であり、そして Y′は、 (1)場合によっては置換されたピリジル基、または (2基−8−ark −NH2(式中arkはC1く3
アルキレンである)、または (51基−8−Het’ (Wet’はtaJ 置換
されていないかま之は(a’)02〜C6アルキル、(
b’)場合によっては塩形成さnたカルボキシ基によっ
て置換されている01〜C3アルキル、(c’)場合に
よっては塩形成されたカルボキシメチルチ第1および(
d′)基して水素またはCl−05アルキルである)か
ら選択さrt友置換分によって置換さnている1、5.
4−チアジアゾリル、 (bl 場合によってはc 1−c 6アルキル基に
よって置換さnてい:る1、2.3−チアジアゾリル、
(C) C1−C6フルキル基によって置換されてい
る1、2.5−トリアゾリル、 R#は前述した通りである)によって置換されている1
、2.4− )リアゾリル、+6) 場合によっては
c 1−c 6アルキル基によって置換されている1、
3.4− )リアゾリル。 (f) 場合によっては01〜C6アルキル基によっ
て置換さnているイミダゾリル1 、R/ Ig+ 場合によっては(aワーN、、(式中R′お
よびR#は前述した通シである)%(1)’)置換され
ていない01〜06アルキルおよび(C′)場合によっ
ては塩形成されたカルボキシ基によって置換さ扛ている
01〜C5アルキルから選択さ扛た1個またはそれ以上
の置換分によって置換さnているチアゾリル、 (h) 場合忙よっては(aつ置換されていない01
〜C6アルキルまたけ(b’、) (II場合によって
は塩形成したカルボキシ、(H1場合によっては塩形成
し九スルホtitはスルホアミノ、()1υ/R′ シアノ、QVIカルバモイル’ (V)−”’n’式中
R′およびR′は前述した通りである)および(Vi)
テトラゾリルから選択された置換分によりて置換されて
いるo 1−c 5アルキルによって置換され九テト2
ゾリル、 (it 0r()6アルキルを九は01〜C6アルコ
キシ基によって置換されたピラジニル、 (1)場合によってはC1〜C5アルキル基によって置
換された5−オキソ−6−ヒドロキシ−2,5−ジヒド
ロ−1,2,4−)リアジニルおよび5−オキソ−6−
ヒドロキシ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−)リアジ
ニルまたは(ml 場合によっては(d′)場合によ
っては塩形R′ 成されたカルボキシ基または(b′)基−N(−J/(
式中R′およびR”は前述した通pである)によって置
換されているテトラゾロービリダシニルである〕 であるが但し、Y′が基−8−Het’(式中Hat’
は1−位における01〜C6アルキル忙よって置換され
た1、2.3.4−テトラゾール−5−イルである)で
ある場合はR1は夜−ヒドロキシ−イソプロピルでない
ものとする〕。 15)槍が場合によってはヒドロキシ晶が保躾されたa
−ヒドロキシエチルであり、R2が水素またはカルボキ
シ保護基でありそしてYが基−B −Hat’ (式中
He t’は前記特許請求の範囲第12項にのべた複素
壌式濃1a)〜(ロ)の1つである)である前記特許請
求の範囲第12項記載の式(IIL)を有する化合物お
よびその生理学的に許容し得る塩。 14) fftt記化合物化合物R,6S)異性体で
あシそしてa−ヒドロキシエチル部分中Oaaま次は保
護され友ヒドロキシ基を1!する炭素原子がRの式(1
色)の化合物。 15) (SR,6B) −6−(11■−ヒドロキ
シエチル〕−2−((2−アミノ−1,3,4−チアジ
アゾール−5−イル)−チオメチル〕−ハネムー5−カ
ルボン酸、 (5R,6S) −6−(1(3)−ヒドロキシエチル
J−2−CC5−カルボキシ−メチルチオ−1,5,4
−チアジアゾール−2−イル)−チオメチルクーベネム
−3−カルボン酸、 (5F!、6El) −6−(1(5)−ヒドロキシエ
チル〕−2−(1,2,3,4−テトラゾール−5−イ
ル)−チオメチル−ペネム−5−カルボン酸、(5R,
68) −6−C1(5)−ヒドロキシエチル]−2−
[1−(2−アミ7カルポニルエチル)−1,2,3,
4−テトラゾール−5−イル〕−チオメチルーペネムー
3−カルボン酸、 (5R,6B) −6−(1(■−ヒドロキシエチル〕
−2−(1−(2−シアノエチル’) −1,2,3,
4−テトラゾール−5−イル〕−チオメチルーベネムー
3−カルボン酸、 (5R,6Eり −6−(1(RJ−ヒドロキシエチル
〕−2−(5−カルボキシメチル−1,5,4−チアジ
アゾール−2−イル)−チオメチル−ペネム−3−カル
ボン酸、 (5R,6B) −6−C1(R1−ヒドロキシエチル
〕−2−(1−(2−ジメチルアミノエチル)−1,2
,3,4−テトラゾール−5−イル〕−チオメチルーベ
ネムー5−カルボン[1゜(SR,6S) −6−(1
(勾−ヒドロキシエテル〕−2−(1−カルボキシメチ
ル−1,2,5,4−テトラゾール−5−イル)−チオ
メチル−ペネム−6−カルボン酸、 (5R,6B) −6−(1(均一ヒドロキシエチルノ
−2−(1−(2−カルボキシエチル)−1,2,5,
4−テトラゾール−5−イルツーチオメチル−ばネムー
5−カルボン酸、 (SR,6B) −6−C1(均一ヒドロキシエチル」
−2−(1−スルホメチル−1,2,3,4−テトラゾ
ール−5−イル)−チオメチル−ペネム−5−カルボン
酸、 (5R,6B) −6−(1(5)−ヒドロキシエチル
〕−2−(4−カルボキシブチル−5−メチル−1,3
−チアゾール−2−イル)−チオノブルーベネム−6−
カルボン酸、 (5R,6El) −6−(1(R1−ヒドロキシエチ
ルJ−2−(テトラシロ(1,5−b)ピリダジン−6
−イル)−チオメチル−ペネム−6−カルボン酸、 (5R,6B) −6−(1(BJ−ヒドロキシエチル
」−2−(8−カルボキシテトラシロ[1,5−b1ピ
リダジン−6−イル)−チオメチル−ベネム−3−カル
ボン酸、 (5R,6S) −6−(1tRl−ヒドロキシエチル
j−2−(8−アミノテトラシロ(1,5−1))ピリ
ダジン−6−イル)−チオメチル−ベネム−5−カルボ
ン酸、 (5R,6S) −6−(1(R1−ヒドロキシエチル
j−2−(6−メトキシ−ピラジンー2−イル)−チオ
メチル−ベネム−5−カルボン酸、(5R,6B) −
6−(1けj−ヒドロキシエチルj−2−(2−メチル
−5−オキソ−6−ヒドロヤジー2.5−ジヒドロ−1
,2,4−トリアジン−5−イル)−チオメチルーヘネ
ム−s −カルボン酸、 (5R,6S) −6−(1(川−ヒドロキシエチルj
−2−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4
,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−5−イル)
−チオメチル−ベネム−5−カルボン酸、 (SR,6B) −6−(1を刊−ヒドロキシエチルj
−2−(2−アミノチアゾール−5−イル)−チオメチ
ルーペネムー5−カルボン酸 およびこれらの化合物の生理学的九許芥し得る塩からな
る群から選択された化合物。 16) (5R,6S) −6−(1(8)−ヒドロ
キシエチルj−2−((1−メチル−1,2,3,4−
テトラゾール−5−イル)−チオメチルJ−イネムー5
−カルボン酸およびその生理学的にWbし得る塩。 17) (5R,6B) −6−(1(R1−ヒドロ
キシエチル〕−2−(β−アミノエチル)−チオメチル
−ベネム−5−カルボン酸およびその生理学的に許容し
得る塩。 1B)方法が前記特許請求の範囲第1項記載の方法であ
る前記特許請求の範囲第12項記載の式(Ia)を有す
る化合物の製法。 19)式GVI ooR2 (式中R1、R2およびY′は前記特許請求の範囲第1
2項に述べた通シでありセしてphはフェニルである)
の化合物tilt化せしめそしてもし必要ならば式(1
a)の得らnた化合物を式(Ia)の他の化合物に変換
しそして(!たは)もし必要ならば式(Ia)の遊離化
合#lJを塩形成するかまたは塩から遊離化合物を得そ
して(または)必要ならば式(Ia)の異性体の混合物
を単一の異性体に分離することからなる前記特許請求の
a1第12項記載の式(Ia)を有する化合物の製法。 20)適轟な相体および(または)希釈剤および活性成
分として前記特許請求の範囲第12JJ4に記載した式
(Ia)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩を
含有する人および動物のだめの治療用組成物。 21)Lがスルホン酸との反応性エステルの形態で活性
化されたヒドロキシ基である前1ピ特許請求の範囲第1
項記載の式(1)を有する化合物。
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