PL179415B1 - Preparat farmaceutyczny do leczenia zakazen bakteryjnych i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia zakazen bakteryjnych PL PL - Google Patents

Preparat farmaceutyczny do leczenia zakazen bakteryjnych i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia zakazen bakteryjnych PL PL

Info

Publication number
PL179415B1
PL179415B1 PL95317045A PL31704595A PL179415B1 PL 179415 B1 PL179415 B1 PL 179415B1 PL 95317045 A PL95317045 A PL 95317045A PL 31704595 A PL31704595 A PL 31704595A PL 179415 B1 PL179415 B1 PL 179415B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
mmol
formula
acid
added
Prior art date
Application number
PL95317045A
Other languages
English (en)
Other versions
PL317045A1 (en
Inventor
Kenneth Coleman
Jane E Neale
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9408164A external-priority patent/GB9408164D0/en
Priority claimed from GB9408161A external-priority patent/GB9408161D0/en
Priority claimed from GB9408162A external-priority patent/GB9408162D0/en
Priority claimed from GB9408163A external-priority patent/GB9408163D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of PL317045A1 publication Critical patent/PL317045A1/xx
Publication of PL179415B1 publication Critical patent/PL179415B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny do leczenia zakazen bakteryjnych zawierajacy skladnik aktyw- ny i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze jako skladnik aktywny zawiera kwas (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowy lub jego sól lub ester i antybiotyk ß-laktamowy wybrany z grupy obejmujacej ceftazydym, cefo- taksym, amoksycyline i piperacyline, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkuj est preparat farmaceutyczny zawieraj ący określony związek wybrany z grupy 6-(podstawiona grupa metylenowa)penemów i ich pochodnych o aktywności inhibitorów β-laktamazy i właściwościach przeciwbakteryjnych, oraz sposób wytwarzania takiego preparatu.
Związek o nazwie ceftazydym, stanowiący sól wewnętrzną wodorotlenku [6R-[6a, 7β (Z)]] - 1 - [[7- [[2-amino-4-tiazolilo) [ 1 -karboksy-1 -metyloetoksy)imino] acetylo]amino] -2-karboksy -8-okso-54ia-1-azabicyklo[4.2.0]okt.-2-en-3-ylo]metylo]pirydyniowego, jest znanym i często stosowanym antybiotykiem cefalosporynowym. Ceftazydym normalnie podawany jest we wstrzyknięciach, w postaci pentahydratu. Termin „ceftazydym” stosowany w niniejszym opisie obejmuje wszystkie postacie certazydymu, włącznie zjego formąwolnego kwasu, hydratów, soli i estru. Ceftazydymjest wrażliwy na hydrolizę powodowaną działaniem enzymów typu β-laktamazy, na przykład β-laktamaz pochodzących z B. fragilis, S. aureus i szczepów Enterobacteriaceae, produkujących β-laktamazy w szerokim zakresie lub w zwiększonej ilości enzymy grupy I.
Związek o nazwie cefotaksym, stanowiący kwas [6R-[6a, 7 β-(Z)]]-3-[(aCetyloksy)mety lo]-7-[[2-amino-4-tiazolilo) (synmetoksyimino) acetylo]amino-8-okso-5-tia-1-azabicyklo [4 .2 .OPokt^-eno^-karboksylowy, jest znanym i często stosowanym antybiotykom cckdc^porynowym. Cefotaksym normalnie podawany jest we wstrzyknięciach, w postaci soli sodowej. Ter min „^fotaksym” stosowany w niniejszym opisie obejmuje wszystkrn posiacie t^fotateymu, włącznie z jego formąwolnego kwasu, soli i estru. Csfotaksymjsst wrażliwy na hydrolizę powo dowaną działaniem enzymów typy β-laktamazy, na przykład enzymów βklaktamaz0WyCh pochodzących z B. tragdis enzymów z grupy I (typowo wysjępująeych w En terobatUim, Citrobacter i Pseudoraml, lub wykazujących zmiany mutacyjne wokół centrum aktywnego snzymów TEM-1 i SHVl- grupy Ii (typowo występujących w E. coli i Kleteiellii).
Związek. o rn^wie amoksycylina, stanowiący kwas 6-[D-(-)-α-aminO-p-hydrOkkyfeny loacetrmdo]psmcylanawy, jmst znanym i częHo stosowanym antybiotykiem. Amotaycylinę nor-
179 415 malnie podaje się drogą doustną w postaci trihydratu amoksycyliny, albo drogą pozajelitową w postaci soli sodowej amoksycyliny. Termin „amoksycylina” stosowany w niniejszym opisie obejmuje wszystkie postacie amoksycyliny, włącznie z jej formą wolnego kwasu, soli i estru. Amoksycylina ulega hydrolizie powodowanej działaniem wielu różnych enzymów typu β-laktamazy i, na ogół, jest nieskuteczna w stosunku do organizmów wytwarzających β-laktamazy grupy I i grupy II. Z tego powodu amoksycylinę często stosuje się łącznie z inhibitorem β-laktamazy, takim jak, na przykład, kwas klawulanowy.
Związek o nazwie piperacylina, stanowiący kwas 6-[[[[94-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylo)karbonylo]amino] fenyloacetylo] amino] -3,3 -dimetylo-7 -okso-4-tia-azabicvklo[3.2.0] -heptano-2-karboksylowy, jest znanym i szeroko stosowanym antybiotykiem. Piperacylinę normalnie podaje się droga pozajclitowąw postaci soli sodowej. Termin „piperacylina” stosowany w niniejszym opisie obejmuje wszystkie postacie piperacyliny, włącznie z jej formą wolnego kwasu, soli i estru. Piperacylina ulega hydrolizie powodowanej działaniem enzymów typu β-laktamazy.
Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie nowych kombinacji antybiotyków β-laktamowych z inhibitorem β-laktamazy, o właściwościach polepszonych w porównaniu z kombinacjami znanymi.
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający składnik aktywny farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który jako składnik aktywny zawiera kwas (5R)-6- [(Z)(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowy lub jego sól lub ester i antybiotyk β-laktamowy wybrany z grupy obejmującej ceftazydym, cefotaksym, amoksycylinę i piperacylinę, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
Korzystnie preparat zawiera sól sodową kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo [2,1-b] tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.
Korzystnie preparat jest sformowany w postaci do stosowania pozajelitowego a farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem jest sterylny nośnik.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego polegający na mieszaniu składnika aktywnego z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, charakteryzujący że jako składnik aktywny wprowadza się terapeutycznie skuteczną ilość kwasu (5R)-6[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego lub jego soli lub estru z terapeutycznie skuteczną ilością antybiotyku β-laktamowego, wybranego z grupy obejmującej ceftazydym, cefotaksym, amoksycylinę i piperacylinę oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
Kwas (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazol[2,1 -b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowy jest związkiem wybranym z grupy pochodnych penemu o wzorze (I) v-f
N
(I)
C02R' w którym R1 oznacza wodór lub organiczną grupę podstawiającą; R2 oznacza skondensowany bicykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy o wzorze ogólnym
179 415
R5 w którym R4 i R5 oznaczają, niezależnie, wodór lub jeden, albo większą ilość podstawników zastępujących atomy wodoru w pokazanym układzie pierścieniowym; m oznacza 2 lub 3; p oznacza 0,1 lub 2; R3 oznacza wodór, kation tworzący sól lub grupę tworzącą ester; i symbol = / = wskazuje, że wiązanie podwójne może mieć albo konfigurację E, albo konfigurację Z; oraz farmaceutycznie dozwolonym nośnikiem, antybiotyk β-laktamowy wybrany z grupy obejmującej cefotaksym, amoksycylinę, piperacylinę i cafrazydym, a także ich farmaceutycznie dozwolone pochodne, włączając w to ich sole oraz estry ulegające hydrolizie in vivo.
Związki o wzorze (I) sąujawnione w W094/10178, którego zawartość jest włączona do niniejszego opisu jako odnośnik.
Związek o wzorze (I), jego sole i estry, mogą występować w szeregu postaci izomerycznych włączając w to postacie racemiczne i diastereoizomeryczne,
Ponadto, związki o wzorze. (I) mogą występować w dwu postaciach izomerycznych przy grupie metylowej w pozycji 8, to znaczy w formie izomeru E i Z. Izomer Z jest, na ogół, korzystny, ponieważ zazwyczaj stanowi postać o większej aktywności.
Zgodnie z tym, korzystne postacie mają budowę przedstawioną wzorem (ΤΛ):
H
(IA)
We wzorze ogólnym (I), R1 oznacza wodór lub grupę organiczną, która, stosownie, może być związana poprzez atom siarki lub węgla. I tak, na przykład, Ri może oznaczać wodór lub grupę o symbolu (wzorze) -R5 lub -SR5, w których R5 oznacza ewentualnie podstawioną grupę(Ci - w) węglowodorową lub heterocykliczną.
Korzystnie, Ri oznacza wodór, grupę (Ci - i0)alkilowąlub grupę (Ci - 10)alkilotio, albo podstawionągrupę (Ci -w)alkilowąlubpodstawionągrupę (Ci - ,o)alkilotio, przy czym podstawnikiem może być w tym przypadku grupa hydroksylowa, grupa (Ci - 6)alkoksylowa, grupa (Ci -6)alkanoiloksylowa, chlorowiec, grupa merkapto, grupa (Ci - 6)alkilotio, grupa heterocykloalkilotio, grupa aminowa, grupa (mono lub di)-(Ci - 6)alkiloaminowa, grupa (Ci - 6)alkanoiloaminowa, grupa karboksylowa lub grupa (Ci - 6)alkoksykarbonylowa.
179 415
Do przykładowych, stosownych grup o symbolu R‘ należą takie grupy, jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa metylotio, grupa etylotio, grupa metylosulfinylowa, grupa etylosulfinylowa, grupa hydroksymetylowa, grupa metoksymetylowa, grupa etoksymetylowa, grupa acetoksymetylowa, grupa (1 lub 2)-acetoksyetylowa, grupa aminometylowa, grupa 2-aminoetylowa, grupa acetamidometylowa, grupa 2-acetamidoetylowa, grupa karboksymetylowa, grupa 2-hydroksyetylotio, grupa metoksymetyloyio, grupa 2-metoksyetylotio, grupa acetoksymetylotio, grupa 2-aminoetylotio, grupa acetamidometylotio grupa 2-acetamidometylotio, grupa karboksymetylotio, grupa 2-karboksyetylotio, grupa arylowa (a zwłaszcza grupa fenylowa), grupa arylotio (a zwłaszcza grupa fenylotio), grupa pirydylowa, grupa pirymidylowa, grupa izoksazolilowa, grupa pirymidylotio, grupa tetrazolilotio i grupa pirydylotio.
W szczególności, R1 może oznaczać wodór.
Do stosowanych grup o symbolu R2 należą takie grupy, jak: grupa 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilowa, grupa 2,3-dihydro-1-(R, S)-oksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilowa, grupa 2,3-dihydro-1,1-dioksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilowa, grupa 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b]tiazyn-2-ylowa i grupa 6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazyn-2-ylowa.
Do przykładowych podstawników o symbolach R4 i R5 należą takie podstawniki, jak grupa (C, - 6)alkanoilowa, grupa (C - 6)alkanoiloksylowa, grupa heterocyklilowa, grupa aminowa, grupa (C, -6)alkanoiloaminowa grupa (mono lub di) - (Cj- 6)-alkiloaminowa, grupa hydroksylowa, grupa (C1 - 6)alkoksylowa, grupa sulfo, grupa merkapto, grupa (C1 - 6)alkilotio, grupa (C1 - 6)alkilosulfinylowa, grupa (C1 - 6)alkilosulfonylowa, grupa heterocyklotio, grupa arylotio, grupa sulfamoilowa, grupa karbamoilowa, grupa amidynowa, grupa guanidynowa, grupa nitrowa, chlorowiec, grupa karboksylowa, sole utworzone przez grupę karboksylową, estry utworzone przez grupę karboksylową, i grupę heterocyklilokarbonylowe, a także ewentualnie podstawiona grupa (C1 - f))alkilowa, grupa (C2 - 6)alkenylowa, grupa arylowa, oraz grupa arylo(Ct - 6)alkilowa.
Do przykładowych stosownych, ewentualnie występujących, podstawników obecnych w wyżej wymienionych grupach podstawiających, a mianowicie w grupie (C1 - 6)alkilowej, grupie (C2 - 6)alkenylowej, grupie (C -6)alkinylowej, grupie arylowej i grupie arylo(C1 - 6)alkilowej, należą takie podstawniki, jak grupa (C1 - 6)alkanoilowa, grupa (C - 6)alkanoiloksylowa, grupa heterocyklilowa, grupa aminowa, grupa (C1 - 6)alkanoiloaminowa, grupa (mono lub di)-(C1 - ń)alkiloaminowa, grupa hydroksylowa, grupa (C( - 6)alkilosulfmylowa, grupa (C1- 6)alkilosulfonylowa, grupa heterocyklotio, grupa arylotio, grupa sulfamoilowa grupa karbamoilowa, grupa amidynowa, grupa guanidynowa, grupa nitrowa, chlorowiec, grupa karboksylowa, sole utworzone przez grupę karboksylową estry utworzone przez grupę karboksylową, grupę ar^dol^ćnr^c^in^ylnwri grupę heterocyklilokarbonylową
Stosownie, R4 i R5 oba mogą oznaczać wodór.
Do odpowiednich, farmaceutycznie dozwolonych soli utworzonych przez grupę 3-karboksylową antybiotyku β-laktamowego lub związku o wzorze (I), albo przez inne grupy karboksylowe, które mogą być obecne jako ewentualnie występujące podstawniki, należą te sole, w przypadku których R3 oznacza jon metalu, a mianowicie takie sole jak sole glinowe, sole metali alkalicznych (na przykład sól sodowa, sól litowa lub sól potasowa), sole metali ziem alkalicznych (na przykład sól wapniowa lub sól magnezowa), sole amoniowe i podstawione sole amoniowe, na przykład sole utworzone z niższymi alkiloaminami (na przykład z trietyloaminą), hydroksyniskoalkiloaminami (na przykład 2-hydroksyetyloaminą), di(2-hydroksyetylo)aminą, tri(2-hydroksyetylo)aminą, bis-(2-hydroksyetylo)aminą, tris-(2-hydroksyetylo)aminą, niskoalkiloaminami (na przykład dicykloheksyloaminą), lub z prokainą, dibenzyloaminą, N,N-dibenzyloetylenodiaminą 1 -efenaminą, N-metylomorfollną N-etylopiperydjrną N-benzylo-b-fenetyloaminą dehydroabietyloaminą etylenodiaminą N,N'-bishydroabietyloetylenodiaminą zasadami typu pirydyny (na przykład pir^^d^mą kolidyną i chinoliną) i innymi aminami, których używa się, albo których można użyć, do wytwarzania czwartorzędowych soli amoniowych penicylin.
Farmaceutycznie dozwolonymi solami mogą być także kwaśne sole addycyjne, utworzone przez dowolne grupy aminowe lub podstawione grupy aminowe, które mogą być obecne, jako ewentualnie występujące podstawniki, w związkach o wzorze (I), albo dowolne atomy azotu wy6
179 415 stępujące w pierścieniach grup heterocyklicznych. Do stosownych soli należą na przykład, chlorowodorki, siarczany, wodorosiarczany, octany, fosforany itd., przy czym inne farmaceutycznie dozwolone sole będą oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie wiedzy. Odpowiednimi addycyjnymi są chlorowodorki i wodorosiarczany. Korzystnymi solami są sole sodowe.
W przypadku, gdy symbol R3 oznacza grupę tworzącą ester, może on oznaczać grupę zabezpieczaj ącą grupę karboksylową lub farmaceutycznie dozwolony ester ulegający hydrolizie in vivo.
Stosownymi tworzącymi ester grupami zabezpieczającymi grupę karboksylową są te grupy, które można usunąć w zwykłych warunkach. Do tego rodzaju grup i symbolu R3 należą takie grupy, jak grupa benzylowa, grupa p-metoksybenzylowa, grupa benzoilometylowa, grupa p-nitrobenzylowa, grupa 4-pirydylometylowa, grupa 2,2,2-trichloroetylowa, grupa 2,2,2-tribromoetylowa, grupa tert-butylowa, grupa tert-amylowa grupa allilowa, grupa difenylometylowa, grupa trifenylometylowa, grupa adamantylowa, grupa 2-benzyloksyfenylowa, grupa 4-metylotiofenylowa, grupa tetrahydrofur-2-ylowa, grupa tetrahydropiran-2-ylową grupa pentachlorofenylowa, grupa acetonylowa, grupa p-toluenosulfonyloetylowa, grupa metoksymetylowa, grupa sililowa, grupa stannylowa lub grupa zawierająca fenyl, ugrupowanie oksymu o wzorze -N=CHR6, w którym R6 oznacza grupę arylową lub grupę heterocyklilową albo ugrupowanie estru ulegającego hydrolizie in vivo, jak to zdefiniowano poniżej.
Grupę karboksylową można odtworzyć z któregokolwiek spośród powyższych estrów zwykłymi metodami, odpowiednimi w odniesieniu do grupy o symbolu R3, na przykład na drodze hydrolizy katalizowanej kwasem lub zasadą albo na drodze hydrolizy enzymatycznej, albo na drodze hydrogenolizy dokonywanej w warunkach nie naruszających w zasadzie pozostałej części cząsteczki.
Do przykładowych stosownych, farmaceutycznie dozwolonych, ugrupowań estrów ulegających hydrolizie in vivo, należą te grupy estrowe, które rozpadają się łatwo w organizmie człowieka, z uwolnieniem wyjściowego kwasu lub soli. Do odpowiednich grup estrowych tego typu należą grupy przedstawione we fragmentarycznych wzorach (i), (ii), (iii), i (iv):
Ra
-C02CH-0 . CO . Rb Rd
-co2-rc-n (i) (ii)
Re
Q-CO-CH-Rg
I
NH2 (iii) (iv) (v) w których to wzorach R3 oznacza wodór, grupę (Cj - 6)alkilową grupę (C3 - 7)cykloalkilową grupę metylową lub grupę fenylową Rb oznacza grupę (Cj - 6)alkilową grupę (Cj - 6)alkoksylową grupę fenylową grupę benzylową grupę (C3 - 7)cykloalkilową grupę (C3 - 7)cykloalkoksylową grupę (Cj - 6)alkilo-(C3 - 7)cykloalkiłową grupę l-amino(C1 - 6)alkilowąlub grupę l-(Cj - 6 -alkilo)amino(C, - 6)alkilową albo Ra i Rb razem tworzą grupę 1,2-fenylową ewentualnie podstawioną
179 415 jedną lub dwiema grupami metoksylowymi; Rc oznacza grupę (C1 - Jalkilenową, ewentualnie podstawionągrupąmetylowąlub grupąetylową, a Rd i Re oznaczają, niezależnie, grupę (Ci - 6)alkilową; Rf oznacza grupę (Ci - 6)alkilową; Rg oznacza wodór lub grupę fenylową, ewentualnie podstawioną nie więcej niż trzema podstawnikami, wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (Ci - 6)-alkilowąlub grupę (Ci - 6)alkoksylową; Q oznacza tlen lub NH; Rh oznacza wodór lub grupę (Ci - 6)alkilową; R oznacza wodór, grupę (Ci - 6)alkilową ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupę (C2 - 6)alkenylową, grupę (Ci - 6)alkoksykarbonylową, grupę arylową lub grupę heteroarylową; albo Rh i R1 razem twor/ągrupę (Ci - 6)alkilenowąRJ oznacza wodór, grupę (Ci - 6)alkilową lub grupę (Ci - 6)alkoksykarbonylowąl oraz Rk oznacza gmpc (C) - s)alkilowąi grupę (Ci - 8)alkoksylową, grupę (Ci - 6)alkoksy(Ci - 6)alkoksylową lub grupę arylową.
Do przykładowych stosownych, ulegających hydrolizie in vivo, grup estrowych należą, na przykład, grupy acyloksyalkilowe, takiejak grupa acetoksymetylowa, grupa piwaloiloksymetylowa, grupa α-acetoksyetylowa, grupa apiwaloiloksyetylową, grupa i-(cykloheksylokarbonyloksy)prop-i-ylowa i grupa (i-aminoetylo)karbonyloksymetylowa; grupy alkoksykarbonyloksy-alkilowe, takie jak grupa etoksykarbonyloksymetylowa, grupa α-etoksykarbonyloksyetylowa i grupa propoksykarbonyloksyetylowa; grupy dilakiloaminoalkilowe, a zwłaszcza grupy di-niskoalkiloaminowe, takie jak grupa dimetyloaminometylowa, grupa dimetyloaminoetylowa, grupa dietyloaminometylowa lub grupa dimetyloaminoetylowa; grupy 2-(alkoksykarbonylo)-2-alkenylowe, takie jak grupa 2-(izobutoksykarbonylo)pent-2-enylowa i grupa 2-(etoksykarbonylo)but-2-enylowa; ugrupowania laktonowe, takie jak grupa ftalidylowa i grupa dimetoksyftalidylowal; oraz estry związane z (drugim) antybiotykiem β-laktamowym lub inhibitorem β-laktamazy.
Dalszą stosowną, farmaceutycznie dozwoloną, ulegającą hydrolizie in vivo, grupę estrową stanowi grupa o wzorze
w którym Rk oznacza wodór, grupę (Ci - 6)alkilową lub grupę fenylową.
Stosowany w niniejszym opisie termin „grupa arylowa” obejmuje takie grupy jak grupa fenylowa naftylowa, przy czym każda z nich jest, ewentualnie, podstawiona nie więcej niż pięcioma, korzystnie nie więcej niż trzema, podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę merkapto, grupę (Ci - (Jalkilową, grupę fenylową, grupę (Ci - 6)alkoksylową, grupę hydroksy(Ci - 6)alkilową, grupę merkapto(Ci - 6)alkilową, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę nitrową, grupę karboksylową, grupę (Ci - 6)alkilokarbonyloksylową, grupę alkoksykarbonylową, grupę formylową lub grupę(Ci - 6)alkilokarbonylową.
Stosowany w niniejszym opisie termin „grupa heterocyklilowa” obejmuje pierścienie aromatyczne i niearomatyczne, pojedyncze lub skondensowane, stosownie zawierające w każdym pierścieniu nie więcej niż cztery heteroatomy, wybrane z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, przy czym pierścienie te, ewentualnie, mogą być podstawione, na przykład, nie więcej niż trzema podstatwukami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (Ci - 6)alkilową, grupę (Ci - 6)alkoksylowa, grupę chlorowcowi - 6)alkilową, grupę hydroksylową, grupę karboksylową, sole utworzone przez grupę karboksylową, estry utworzone przez grupę karboksylową, takie jak grupa (Ci - 6)alkoksykarbonylowa, grupa (Ci - 6)alkoksykarbonylo(Ci - (^alkilowa, grupa arylowa i grupa
179 415 okso. Stosownie, każdy pierścień heterocykliczny zawiera w pierścieniu od 4 do 7, korzystnie 5 lub 6, atomów. Termin „grupa heteroarylowa” odnosi się do heteroaromatycznego heterocyklicznego pierścienia lub układu pierścieniowego, stosownie zawierającego 5 lub 6 atomów w każdym pierścieniu. Skondensowany heterocykliczny układ pierścieniowy może obejmować pierścienie karbocykliczne i wymagane jest, aby obejmował on co najmniej jeden pierścień heterocykliczny. Związki objęte zakresem niniejszego wynalazku, zawierające grupę heterocyklilową mogą występować w dwu, lub więcej niż dwu odmianach tautomerycznych, w zależności od charakteru grupy heterocyklilowej. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie tego rodzaju postacie tautomeryczne.
Terminy „grupa alkilowa”, „grupa alkenylowa”, „grupa alkinylowa” i „grupa alkoksylowa”, stosowane w niniejszym opisie, obejmujągrupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa i grupa butylowa. Szczególnie korzystną grupą alkilową jest grupa metylowa.
Termin „chlorowiec”, stosowane w niniejszym opisie, odnosi się do fluoru, chloru, bromu i jodu.
Pewne związki o wzorze (I) mogą zawierać grupę aminową, która można być zabezpieczona. Do odpowiednich grup zabezpieczających grupę aminową należą grupy dobrze znane w tej dziedzinie techniki, które można usunąć, jeżeli jest to pożądane, w zwykłych warunkach bez rozerwania pozostałej części cząsteczki związku.
Do przykładowych grup zabezpieczających grupę aminową należą takie grupy, jak grupa (Cj - 6)alkanoilowa; grupa benzoilowa; grupa benzylowa, ewentualnie podstawiona w pierścieniu fenylowym jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę (Cj - 4)alkilową, grupę (C, - 4)alkoksylową, grupę trifluorometylową, chlorowiec lub grupę nitrową; grupa (Cj - 4)alkoksykarbonylowa; grupa benzyloksykarbonylowa lub grupa trifenylometylowa podstawiona tak, jak powyżej wspomniano odnośnie do grupy benzylowej; grupa alliloksykarbonylowa, grupa trichloroetoksykarbonylowa lub grupa chloroacetylowa.
Niektóre związki o wzorze (I) i o wzorze (IA) można krystalizować lub rekrystalizować z rozpuszczalników, takichjak rozpuszczalniki organiczne. W takich przypadkach mogą tworzyć się solwaty. Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem tak solwaty stechiometryczne, włącznie z hydratami, jak i związki zawierające zmienne ilości rozpuszczalników, takich jak woda, które mogą powstawać w wyniku przeprowadzania takich procesów jak, na przykład, liofilizacja. Związki o wzorze (I) i (iA) można otrzymać w postaci krystalicznej, na przykład za pomocąrozpuszczenia danego związku w wodzie, korzystnie użytej w ilości możliwie najmniejszej, a następnie zmieszania tak otrzymanego wodnego roztworu z rozpuszczalnikiem organicznym mieszającym się z wodą, takimjak niższy keton alifatyczny, na przykład keton di-(C, - 6)alkilowy, albo (Cj - 6)alkohol, a mianowicie takim jak, na przykład, aceton lub etanol.
Związki o wzorze (I) i (IA) są inhibitorami β-laktamazy i/lub antybiotykami i sąprzeznaczone do stosowania w składzie kompozycji farmaceutycznych. Stąd też, będzie rzeczą całkowicie zrozumiałą, aby związki te, korzystnie, były do dyspozycji w postaci zasadniczo czystej, na przykład, aby czystość ich wynosiła co najmniej 60%, stosowniej co najmniej 75%, korzystnie co najmniej 85%, a zwłaszcza co najmniej 95% i w szczególności co najmniej 98% (wartości procentowe podawane sąj ako % wag/wag). Do wytwarzania bardziej czystych postaci, stosowanych przy formułowaniu kompozycji farmaceutycznych użyć można zanieczyszczonych preparatów omawianych związków. Te preparaty omawianych związków o niższym stopniu czystości powinny zawierać co najmniej 1%, stosowniej co najmniej 5% i korzystnie od 10 do 59% związku o wzorze (I) lub (IA), albo jego estru lub, soli.
Sądzi się, że związki o wzorze (I), a zwłaszcza związki o wzorze (IA) sąaktywnymi inhibitorami β-laktamazy i dlatego odznaczają się dalszymi korzystnymi cechami z punktu widzenia właściwości farmakokinetycznych.
Zgodnie z tym, do konkretnych związków o wzorze (I) należą następujące farmaceutycznie dozwolone sole:
179 415 sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego;
sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1 (R,S)-oksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3 -karboksylowego;
sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1dioksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego;
sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazyn-2-ylo)metyleno]penemo-3 -karboksylowego;
sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazyn-2-ylo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.
Związki o wzorze (I) powyżej zdefiniowanym można wytworzyć za pomocą poddania związku o wzorze (II):
Z
w którym R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane odnośnie do wzoru (I), Rx oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, X oznacza atom chlorowca, a Z oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylową, podstawioną grupę hydroksylową grupę o wzorze -S(O)„R7 lub grupę o wzorze -Se(O)rR7, w których to wzorach q oznacza 0,1 lub 2, r oznacza 0 lub 1, i R7 oznacza atom wodoru, grupę węglowodorową lub grupę heterocyklilową, reakcji eliminacji redukcyjnej w celu usunięcia elementów grup o symbolach X i Z, a stąd przeprowadzenia (jeśli to jest potrzebne lub pożądane):
(i) przekształcenia grupy o symbolu Rx w inną grupę o symbolu Rx, takąjak podstawnik o symbolu R3, (ii) przekształcenia grupy o symbolu R2 w inną, grupę o symbolu R2, (iii) przekształcenia grupy o wzorze OR5 w inną grupę o wzorze OR5, (iv) przekształcenia związku w farmaceutycznie dozwoloną sól.
Reakcję eliminacji redukcyjnej można przeprowadzić w sposób znany, na przykład tak, jak to opisano w EP 0232966A. Eliminacji można, na przykład, dokonać na drodze reakcji z metalem, na przykład cynkiem, magnezem, glinem lub żelazem, w obecności kwasu (na przykład kwasu octowego lub kwasu mineralnego), albo na drodze reakcji ze związkiem fosforo(trój)-organicznym, takim jak, na przykład, trifenylofosfina, stosownie w temperaturze w zakresie od -20°C do 40°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do 20°C. Reakcję można przeprowadzić w obecności polarnego lub niepolarnego, protonowego lub aprotonowego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak, na przykład, dioksan, dimetoksyetan lub tetrahydrofuran.
Produktem tej reakcji jest, na ogół, mieszanina izomerów E i Z związku o wzorze (I). Pożądany izomer związku o wzorze (I) można wyodrębnić i oczyścić w zwykły sposób, na przykład z wykorzystaniem znanych metod krystalizacji lub chromatografii. Ponadto, grupę karboksylową o wzorze -COORx można odblokować, to znaczy przekształcić w wolną grupę karboksylową, sól utworzoną przez grupę karboksylową, lub ester utworzony przez grupę karboksylową, o wzorze -COOR3, w zwykły sposób, na przykład tak, jak to opisano w EP 0232966A.
Jeżeli pożądane jest wyodrębnienie ze wspomnianej mieszaniny izomerów korzystnego izomeru penemu o wzorze (I) w postaci wolnego kwasu lub soli, wtedy można tego dokonać za pomocą chromatograficznego rozdzielenia produktu, po którym następuje odblokowanie pożąda10
179 415 nego izomeru z otrzymaniem odpowiedniego wolnego kwasu lub soli. Jednakże stwierdzono, że w niektórych przypadkach szczególnie dogodny sposób obejmuje wpierw odblokowanie mieszaniny izomerów z otrzymaniem izomerycznej mieszaniny wolnych kwasów lub soli o wzorze (I), a następnie krystalizację frakcjonowaną, z otrzymaniem pożądanego izomeru kwasu lub soli.
Związki o wzorze (II), w którym Z oznacza grupę hydroksylową, można wytworzyć na drodze reakcji znanych (patrz EP 0232966) związków o wzorze III:
Z
w którym X, Ri i Rx mają znaczenie podane odnośnie do wzoru (II), z aldehydem o wzorze (IV):
R2-CHO (IV) w którym R2 ma znaczenie podane odnośnie do wzoru (II), w wyniku czego dochodzi do utworzenia odpowiedniej chlorowcohydryny o wzorze (II).
Reakcję związku o wzorze (III) z aldehydem o wzorze (IV) można, dogodnie, przeprowadzić w obecności zasady, korzystnie zasady nienukleofilowej, a, korzystnie, mocnej zasady. Do odpowiednich zasad należą, na przykład, takie zasady jak zasady typu amidku litowego, na przykład bistrimetylosililoamidek litowy, dicykloheksyloamidek litowy, diizopropyloamidek litowy, 2,2,6,6-tetrametylopiperydydek litowy, difenyloamidek litowy i butylolit.
Do odpowiednich rozpuszczalników nadających się do wykorzystania w omawianych reakcj ach należą aprotonowe rozpuszczalniki organiczne (tak polarne j ak i niepolarne), takie j ak, na przykład tetrahydrofuran, toluen, dimetoksyetan, dimetyloformamid oraz mieszaniny złożone z dwóch, lub większej ilości tego rodzaju rozpuszczalników.
Reakcję stosownie prowadzi się w temperaturze w zakresie od -i00°C do temperatury otoczenia, korzystnie w temperaturze od -85°C do 0°C, a zwłaszcza w temperaturze od -85°C do 40°C.
Aldehyd o wzorze ogólnym (IV) i zasadę, można wprowadzić do chlorowcopenemu o wzorze (III) w dowolnej kolejności. Jeżeli pożądane jest wyodrębnienie chlorowcohydrynopenemu o wzorze ogólnym (Ul), w którym Z oznacza grupę hydroksylową, mieszaninę reakcyjną można, dogodnie, szybko zadać odczynnikiem protonowym; na przykład kwasem, takim jak kwas octowy lub kwas cytrynowy, albo wodą.
Aldehydy o wzorze (IV) można wytworzyć ze znanych (patrz, na przykład: Reuben G. Jones, CA:(45) 7i53e, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 254i924) związków o wzorze (V):
179 415 w którym R oznacza grupę alkilową takąjak, na przykład grupa (Ct - 6)alkilowa, a R5 ma wyżej podane znaczenie, na drodze za znanymi związkami o wzorze (VI):
X-(CH2)m-Y w którym m ma wyżej podane znaczenie, a X i Y oznaczają chlorowiec, korzystnie chlor lub brom. Korzystnie,jedenzsymboliXi Y oznacza chlor, a drogi brom. Powstaje tak związek o wzorze (VII):
S-(GH2)m-Y
(VII)
Reakcję związku o wzorze (V) z związkiem o wzorze (VI) można przeprowadzić w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak, na przykład DMF, w obecności zasady, takiej jak, na przykład trietyloamina.
Związek o wzorze (I+VII) można poddać cyklizacji, na przykład za pomocą obróbki z udziałem wodorku metalu alkalicznego, takiego jak wodorek sodowy, w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak THF, z utworzeniem związku o wzorze (VIII):
(CHO)
2. m (VIII) r5 CO2R
Związki o wzorze (VIII) można następnie przekształcić w związki o wzorze (IV) z wykorzystaniem rozmaitych sposobów postępowania.
I tak, na przykład, grupę o wzorze CO2R w związku o wzorze (VIII) można zredukować, przy użyciu, na przykład, diizobutylohydrydoglinu, z utworzeniem odpowiedniego aldehydu o wzorze (IV), w którym p oznacza 0. Odpowiedni aldehyd o wzorze (IV) w którym p oznacza 1 lub 2 można wytworzyć za pomocą utlenienia atomu siarki przy użyciu nadtlenokwasu, takiego jak, na przykład, kwas chloronadbenzoesowy.
Alternatywnie, na przykład, związek o wzorze (VIII) można poddać działaniu nadtlenokwasu, na przykład takiego jak wyżej wspomniany, w celu utlenienia atomu siarki i utworzenia sulfotlenkowego lub sulfonowego analogu związku o wzorze (VIII), z następującą po tym redukcją grupy o wzorze CO2R do ugrupowania aldehydowego, na przykład takiego jak wyżej wspomniane, z utworzeniem aldehydu o wzorze (IV), w której p oznacza 1 lub 2.
179 415
Alternatywnie, na przykład, grupę o wzorze CO2R w związku o wzorze (VIII) można poddać redukcji częściowej, z utworzeniem odpowiedniego związku hydroksymetylowego o wzorze (IX):
(ch2)
(IX) r5 ch2-oh na przykład przy użyciu tetrahydrydoglinianu litowego. Związek hydroksymetylowy o wzorze (IX) można, na przykład, następnie utlenić, na przykład przy użyciu Mn(IV), na przykład MnO2, z utworzeniem odpowiedniego aldehydu o wzorze (V), w którym p oznacza 0, i który to związek można w dalszym ciągu utlenić, przy użyciu nadtlenokwasu, z utworzeniem aldehydu o wzorze (IV), w którym p oznacza 1 albo 2.
Alternatywnie, związek hydroksymetylowy o wzorze (IX) można poddać utlenianiu użyciu nadtlenokwasu, na przykład takiego jak wyżej wspomniany, z utworzeniem odpowiedniego sulfotlenku lub sulfonu o wzorze (IX), po czym ten sulfotlenek lub sulfon można w dalszym ciągu utlenić, na przykład przy użyciu Mn(IV), jak wyżej, z przekształceniem grupy hydroksymetylowej w związku o wzorze (IX) w grupę aldehydową o wzorze (IV), w którym p oznacza 1 albo 2.
Alternatywnie, na przykład, związek hydroksymetylowy o wzorze (IX) można zacylować z utworzeniem związku o wzorze (X):
(X)
CH2-0-A w którym A oznacza grupę acylową, na przykład grupę (C1 - 6)acylową takąjak grupa acetylowa. Acylowania dokonać można przy użyciu acylującej pochodnej grupy o symbolu A, na przykład halogenku acylu lub bezwodnika kwasowego. Następnie związek o wzorze (X) można poddać utlenianiu przy użyciu nadtlenokwasu, z utworzeniem odpowiedniego sulfotlenku lub sulfonu, po czym można odtworzyć grupę hydroksymetylową, na przykład za pomocą podziałania metanolowym roztworem amoniaku, z następującym potem utlenieniem grupy hydroksymetylowej, na przykład z użyciem Mn(IV), jak powyżej, z utworzeniem odpowiedniej grupy aldehydowej w aldehydzie o wzorze (IV).
Związki o wzorze (II), w którym Z oznacza podstawioną grupę hydroksylową albo grupę o wzorze -S(O)qR7 lub grupę o wzorze -Se(O)rR7, można wytworzyć ze związków o wzorze (II), w którym Z oznacza grupę hydroksylową, znanymi sposobami na przykład tak, jak to opisano w EP 0232966A.
179 415
W przypadku, gdy Rx oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, takąjak grupa 4-metoksybenzylowa, grupę tego rodzaju można usunąć, z utworzeniem wyjściowego kwasu posługując się metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie techniki. Na przykład, w przypadku grupy 4-metoksybenzylowej, dokonuje się obróbki z udziałem kwasu Lewisa, takiego jak dichlorek etyloglinu lub chlorek glinu. Z kwasów takich można otrzymać farmaceutycznie dozwolone sole, na przykład za pomocąpodziałania zasadą, po dokonaniu zwykłej obróbki, jeżeli jest to niezbędne. Do odpowiednich zasad należą takie zasady, jak wodorowęglan sodowy, jeśli chodzi o otrzymanie soli sodowej.
Związek o wzorze (I) w postaci krystalicznej można otrzymać, na przykład, za pomocąrozpuszczenia związku o wzorze (I) w możliwie najmniejszej ilości wody, stosownie w temperaturze otoczenia, a następnie dodania rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, takiego jak (C - 6)alkohol lub keton, na przykład takiego jak etanol lub aceton, w wyniku czego dochodzi do krystalizacji, którą można jeszcze polepszyć przez oziębienie lub ucieranie.
Związki o wzorze (I) wykazują aktywność inhibitorów β-laktamazy oraz właściwości przeciwbakteryjne. Związki o wzorze (I) zapewniają antybiotykom β-lektamowym ochronę przed enzymami typu β-laktamazy produkowanymi przez drobnoustroje takie, jak B. fragilis, S. aureus i szczepy Enterobacteriaceae produkujące β-laktamazy w szerokim zakresie, szczepy produkujące w zwiększonej ilości β-laktamazę grupy I, K. pneumoniae. i Ent. cloacae.
Związki o wzorze (I) zapewniają amoksycylinie ochronę przed ważnymi z medycznego punktu widzenia organizmami produkującymi β-laktamazę grupy I i grupy II, nawet przy stosowaniu w stężeniu in vitro tak niskim, jak 0,25 pg/ml. Tego rodzaju zabezpieczenie stwierdza się także w przypadku stanowiących problem organizmów produkujących β-laktamazę, takich jak produkujące w dużych ilościach β-laktamazę szczepy Ent. cloacae P99 i E. coli JT4 (grupa IIb). Synergizm działania między związkami o wzorze (I) i amoksycyliną stwierdza się także w przypadku B. fragilis, produkującego β-laktamazę S. aureus i wobec większości bakterii Gram-ujemnych produkujących β-laktamazy grupy II lub indukcyjne β-laktamazy grupy II, a także wobec organizmów produkujących w dużych ilościach β-laktamazę grupy I. Stwierdza się także działanie zabezpieczające w przypadku β-laktamaz produkowanych przez Pseudomonas aeruginosa.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku są także użyteczne pod względem leczenia zakażeń u zwierząt, a zwłaszcza u ssaków (w tym ludzi), a w sżczególności u ludzi i u zwierzaa udo^owkm^^^, w tym tnkró zzanerząa gospodaesulch.Prea>aratew wecBug niui euszego w^nolez) ku moróaużywa w cc ^zykłazde lecrenia zakażeń, w przypadki koRyki normatoie an- kntybiotyk β-luaćmdwyl co.uzykłao do Razema, mit^ry mnymi dróg eddzchewych, przewordn zioczowc^ i tkanek mię^ch, kwl^zcza u hialzi. ITeparatow wadłgn nmiejnueeo wyeolszdk mo^o iitywacdo •οζιοπιζ zckiżeti aauwndo wanyrty na pczykad· rykaepzmj ογοζπι—όζν wyϋ ozymiemonyao.
Ριοοιο związki o wzorze (I), na przykład sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2, l-buizoou6zzalmetyienor (paznmo-c-yarboksykrowda, wyda5ą się: wykazywak kon/.uslnie dtagi ołzes połtrwania w curówicy.Kwns35R)-z-r(Z)-iu,0-nihu(Cdamrdazo[2,rtuitiudo Ι-ό-ΐ^ι^· tytenofcenemo-ó-k-nb uks^ouye aKUtiotyą β-laktamo2t33imkcua. pudawaĆ2sobno.eibo w jmoc- ooiear'óruego ^e^aty zmcaeaagice^ oki sWacloik azynne, p. -n cmówmnow s^sób ^κ^οϊ szczegółowy prn)ikee
Kwa ^Rfti-lfZF^S-dihydroimidazop, l-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowy można formidowaó, ζρ,ζ-πκ,ζεηΐϋη do podawania, wjakikuiwiekaparzouzgOioty z pucku wierna MtoMwmiz w nreZnńyolO IuŁoawanwn^li.awrjnoianlue do imiych antyHotyków. mwzs lnRi--z-[(Z)-t2,3woaedczlmikzeui2il -bjtiaz ot-6liiaimótyrano]penemo-3-kwyaksyIowy wsporób SRC-zagolny π,κίζϊο -u oo panewρa1a diΌgąp6zajehtową urepasat możnasfócmukdvaa z anzenuaszen.em podawenia-akąkolwiek drogą a więc do stOPOwania dunozaego, więjnsowego hrb J:>ozarólitowega, tomponycie mouąmiar postne -at)kwaułek proazków, grankek· palty^ dj lsania, kemów hib preuazatzw yłynnyah, tc^ο·ο,akjałowe rowwary leg azwresiny dy yc>dawaniadrarąu(wajklirawą
179 415
Preparaty do stosowania miejscowego według niniejszego wynalazku mogą mieć postać, na przykład, maści, kremów lub płynów kosmetycznych, maści do oczu oraz kropli do oczu lub do uszu, impregnowanych opatrunków i aerozoli. Mogą one zawierać odpowiednie, typowe dodatki, takie jak środki konserwujące, rozpuszczalniki wspomagające wnikanie leku oraz środki zmiękczające skórę w składzie maści i kremów.
Preparaty mogą także zawierać zgodne, typowe nośniki, takie jak podłoże maści i kremu, oraz etanol lub alkohol oleilowy w przypadku lotionów. Nośniki takie mogą stanowić od około i% aż do około 98% całości preparatu. Częściej będą one stanowić do około 80% preparatu.
Tabletki i kapsułki do podawania drogą doustnąmogą stanowić postać dawki jednostkowej i mogą zawierać typowe zaróbki, takie jak środki wiążące, na przykład syrop, gumę arabską, żelatynę, sorbitol, tragakantę lub poliwinylopirolidon; wypełniacze, na przykład, laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapniowy, sorbitol lub glicynę; środki poślizgowe używane przy tabletkowaniu, na przykład stearynian magnezowy, talk, poli (glikol etylenowy) lub krzemionkę; środki rozsadzające, na przykład skrobię ziemniaczaną; albo dozwolone środki zwilżające takie jak siarczan laurylo-sodowy. Tabletki można powlekać, z zastosowaniem sposobów dobrze znanych w normalnej praktyce farmaceutycznej. Doustne preparaty płynne mogą mieć postać, na przykład, wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, albo mogą występować jako produkty suche przeznaczone do przywracania, przed użyciem, pierwotnej postaci, z zastosowaniem wody lub innego stosownego vehiculum. Tego rodzaju preparaty płynne mogązawierać typowe dodatki, takie jak środki zawieszające, na przykład sorbitol, metylocelulozę, syrop glukozowy, żelatynę hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, żel ze stearynianem glinowym lub uwodornione tłuszcze jadalne, środki emulgujące, na przykład lecytynę, monooleinian sorbitanu lub gumę arabską; niewodne vehicula (które mogą obejmować oleje jadalne), na przykład olejek migdałowy, estry olejowe, takie jak gliceryna, glikol propylenowy lub alkohol etylowy; środki konserwujące, na przykład p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu, albo kwas sorbowy; oraz, jeżeli jest to pożądane, typowe środki aromatyzujące lub barwiące.
Czopki będązawierać typowe podłoże czopkowe, na przykład olej kakaowy lub inny gliceryd.
W przeznaczeniu do podawania drogąpozajeHtową wytwarza się postacie dawekjednostkowych w formie płynnej, z udziałem kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,i-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego, β-laktamu i jałowego vehiculum, przy czym korzystnie stosuje się wodę. Wspomniane związki, w zależności od rodzaju zaróbki i przyjętego stężenia, mogą być albo zawieszone, albo rozpuszczone w vehiculum. Przy sporządzaniu roztworów, związki te można rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań i wyjałowić przez sączenie. Następnie tak otrzymanym jałowym roztworem napełnia się odpowiednie fiolki lub ampułki, które następnie szczelnie się zamyka.
Korzystnie, środki takie jak miejscowo działające środki znieczulające, środki konserwujące i środki buforujące można rozpuścić w vehiculum. W celu zwiększenia trwałości preparat po wypełnieniu nim fiolki można zamrozić i usunąć wodę w warunkach próżni. Następnie suchy, zliofilizowany proszek zamyka się szczelnie we fiolce i w celu późniejszego, przed użyciem, przywrócenia postaci pierwotnej, do fiolki tej dołącza się drugą fiolkę, zawierającą wodę do wstrzykiwań. Zawiesiny do podawania drogą pozajelitową sporządza się zasadniczo w taki sam sposób, z tą różnicą, że związku nie rozpuszcza się, ale zawiesza się go w vehiculum; wyjałowienia nie można, rzecz jasna, dokonać za pomocą sączenia. Związek wyjałowić można przez eksponowanie go na działanie tlenku etylenu, przed zawieszeniem go w jałowym vehiculum. Korzystnie, w skład kompozycji włącza się środek powierzchniowo czynny lub środek zwilżający, w celu ułatwienia równomiernego rozprowadzenia związku.
Preparaty mogą zawierać od 0,i% wag, korzystnie od I0% wag do 60% wag substancji czynnych, w zależności od przewidywanego sposobu podawania. W przypadku, gdy preparaty stanowią dawki jednostkowe, każda taka jednostka korzystnie zawierać będzie od 50 do 500 mg składnika czynnego. Dawkowanie, w przypadku leczenia osób dorosłych, korzystnie mieści się w zakresie od I00 do 3000 mg/dzień i wynosi, na przykład I500 mg/dzień w zależności od drogi i
179 415 częstotliwości podawania. Takie dawkowanie odpowiada ilości składnika czynnego wynoszącej od i,5 do 50 mg/kg/dzień. Właściwe dawkowanie wynosi od 5 do 20 mg/kg/dzień.
W przypadku stosowania preparatu według wynalazku sposobem przewidującym stosowanie powyżej podanego zakresu dawkowania, nie wykazano żadnych toksykologicznych oddziaływań preparatu.
Preparat według wynalazku może zawierać pojedynczy antybiotyk β-laktamowy i kwas (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2, i -b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowy jako jedyne składniki czynne lub terapeutyczne, albo też może zawierać jeden, lub więcej niż jeden dodatkowy składnik czynny lub terapeutyczny, na przykład drugi antybiotyk β-laktamowy lub jego prolek.
Ceftazydym można stosować w postaci wolnego kwasu, na przykładjako jego pentahydrat.
Cefotaksym można stosować w postaci wolnego kwasu lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, na przykład soli sodowej.
Amoksycylinę można stosować w postaci trihydratu amoksycyliny, albo jej farmaceutycznie dozwolonych soli, na przykład soli sodowej. Alternatywnie, amoksycylinę stosować można w postaci drobnych cząstek gdy występuje w postaci jonu dwubiegunowego (na ogół jako trihydrat amoksycyliny), z przeznaczeniem do użycia jako zawiesiny dającej się wstrzykiwać lub nadającej się do wlewów, w sposób opisany w powyższej części niniejszego opisu. Szczególnie korzystna, jeśli chodzi o stosowanie w składzie kompozycji o działaniu synergistycznym według wynalazku, jest amoksycylina w postaci soli sodowej lub trihydratu.
Piperacylinę stosować można w postaci jej farmaceutycznie dozwolonych soli, takich jak, na przykład, sól sodowa, w formie zawiesiny nadającej się do wstrzykiwania lub do wlewów, w sposób opisany w powyższej części niniejszego opisu. Szczególnie korzystna, jeśli chodzi o stosowanie w składzie kompozycji o dziłaniu synergistycznym według wynalazku, jest piperacylina w postaci soli sodowej.
Kwas (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,i-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowy można podawać choremu w ilości synergistycznie skutecznej, łącznie z antybiotykiem β-laktamowym. ,
Stosownie, kwas (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,i-b]tiazol-6i-ik))nietyleno]penemo-3-karboksylowy można podawać choremu w dawce dziennej wynoszącej od 0,7 do 50 mg/kg masy ciała. W przypadku osób dorosłych (o masie ciała wynoszącej w przybliżeniu 70 kg), związek według wynalazku podawać można w ilości od 50 do 3000 g/dzień, korzystnie od 100 do I000 mg/dzień, stosownie w i - 6, korzystnie 2-4, oddzielnych dawkach. Jednakże, w zgodności z praktyką kliniczną, przyjąć można wyższy lub niższy poziom dawkowania.
W przypadku, gdy kompozycjom według wynalazku nadaje się postać dawek jednostkowych, każda taka dawka jednostkowa może, stosownie, zawierać od 25 do I000 mg, korzystnie od 50 do 500 mg, wybranego kwasu o wzorze (I). Każdą dawkę jednostkową może stanowić, na przykład, 62,5, i00, I25, i50,200 lub 250 mg kwasu (5R.)-6w[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,i-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.
Stosunek ilości wybranego kwasu o wzorze (I) do ilości antybiotyku β-laktamowego (antybiotyków β-laktamowych) może wahać się w szerokim zakresie. Wspomniany stosunek może mieścić się, na przykład, w zakresie od i00 :i do i: I00, a bardziej szczegółowo, może on wynosić, na przykład, od 2 : i do i : 30.
Ilość antybiotyku β-laktamowego podawanego w preparacie według wynalazku (to znaczy w odniesieniu do dawek jednostkowych lub całkowitej ilości/dzień jest, na ogół, podobna do tej ilości, w jakiej antybiotyk ten, jako taki, zazwyczaj jest stosowany.
Ilość cefotaksymu zawartego w preparacie według wynalazku będzie, normalnie, podobna do ilości, w której jest on, jako taki, stosowany zazwyczaj, na przykład i - 2 g przy podawaniu droga dożylną lub dożylnie co 8 godzin, aż do dawki wynoszącej i2 g/dzień.
Ilość amoksycyliny zawartej w preparacie według wynalazku będzie, normalnie, wynosić, na przykład, od około 50 mg, korzystnie od około 62,5 mg, do około 3000 mg/dawkę jednostkową, częściej około i 25,250,500,625,875 łub i000 mg/dawkę jednostkową, aż do poziomu normalnie stosowanej maksymalnej dawki dziennej amoksycyliny.
179 415
Powyższy preparat farmaceutyczny przeznaczonyjest do stosowaniajako środek leczniczy.
Preparat przeznaczony jest do leczenia zakażeń bakteryjnych.
Sposób leczenia zakażeń bakteryjnych u ludzi i zwierząt polega na podawaniu im opisanego powyżej preparatu w ilości terapeutycznie skutecznej.
Opisany powyżej preparat ma również zastosowanie do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zakażeń bakteryjnych, albo sam, albo w kombinacji.
Następujące przykłady przedstawiają związki o wzorze (I), związki pośrednie do ich wytworzenia oraz synergizm działania tych związków z antybiotykami β-laktamowymi.
Preparatyka 1. 2,3-Dihydroimidazo[2,1 -b]tiazolo-6-karboksyaldehyd.
Sposób 1.
a) Ester etylowy kwasu 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolo-6-karboksylowego.
W możliwie najmniejszej objętości N,N-dimetyloformamidu (DMF) rozpuszczono 1,27 g (10 mmoli) estru etylowego kwasu 2-merkaptoimidazolo-4 (lub 5)-karboksylowego, po czym dodano 1,11 g (11 mmoli) trietyloaminy. Otrzymany roztwór wkroplono, przy energicznym mieszaniu, do roztworu 9,4 g (50 mmoli) 1,2-dibromoetanu w 5 ml DMF. Po upływie 0,5 godziny mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny złożonej ze 100 ml octanu etylu i 50 ml wody. Fazę organiczną przemyto 5 razy po 50 ml wody, osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku .czego otrzymano produkt o konsystencji oleju, o barwie pomarańczowej. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu w heksanie, otrzymano 1,2 g (4,3 mmola, 61%) estru etylowego kwasu 2-(2-bromoetylotio)imidazolo-4 (lub 5) -karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie białej.
Wytworzony jak wyżej produkt w postaci ciała stałego o barwie całej dodawano w porcjach, przy mieszaniu, w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej, do zawiesiny 206 mg (4,3 mmola) wodorku sodowego (w postaci 50% zawiesiny olejowej) w suchym, redestylowanym tetrahydrofuranie (THF), Po upływie 0,5 godziny, mieszaninę reakcyjną ostrożnie- zadano 5 ml wody, po czym mieszaninę przesączono przez warstwę Celite. Otrzymany przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, powtórnie dwukrotnie odparowano z etanolem i poddano oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu-do elucji octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 0,72 g (81%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 107 - 109°C (dichlorometan-heksan).
(Znaleziono: C 48,25; H 4,87; N 14,17; S 16,34%; M+ 198,0465.
Obliczono dla C8H10N2O2S : C 48,48; H 5,05; N 14,14; S 16,16%; 198,0463). nmax (CH2Cl2) 1722, 1703, 1270 i 1260 cm;1.
dH (250 MHz; CD3OD) 1,33 (3H, t, J 7Hz), 3,92 (2H, t, J 7Hz), 4,24 - 4,38 (4H, m), 7,81 (1H, s).
b 2,3-Dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2, 1-b]tiazol.
W 20 ml suchego, redestylowanego THF, zawieszono, w atmosferze argonu, 280 g (7,3 mmola) tetrahydrydoglinianu litowego, po czym wkroplono roztwór 1,32 g (6,7 mmola) estru etylowego kwasu 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolo-6-karboksylowego w 20 ml THF. Po upływie 2 godzin ostrożnie dodawano wodę, aż do ustania musowania, po czym mieszaninę przesączono przez warstwę Celite i placek na filtrze przemyto THF i wodą. Przesącz i przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość odparowano dwukrotnie z etanolem, w wyniku czego otrzymano 1,03 (100%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
dH (250 MHz; CD3OD) 3,73 - 3,95 (2H, m), 4,06-4,30 (2H, m), 4,42 (2H, s), 7,04 (1H, s). c) 2,3-Dihydroimidazo[2,1 -bjtiazolo-6-karboksyaldehyd.
W 30 ml acetonitrylu rozpuszczono, przez dodanie wody (użytej w możliwie najmniejszej objętości) 1,47 g (9,4 mmola) 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloirnidazo[2,1-b]tiazolu. Następnie dodano 4,41 g (3 równoważniki wagowe) ditlenku manganu i utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1,5 godziny. Następnie mieszaninę przesączono przez warstwę Kieselguhr i placek na filtrze przemyto wodą. Przesącz i przemywki połączono i odparowano do
179 415 sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z eterem dietylowym, po czym utworzony osad zebrano za pomocą odsączenia i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano 1,33 g (92%) związku tytułowego.
nmax(CH2Cl2) 1685, 1528, 1272, 1260 i 1152 cm4.
dH (90 MHz; CD3OD) 3,84 - 4,10 (2H, m), 4,20 - 4,50 (2H, m), 7,97 (1H, s), 9,52 (1H, s).
Sposób 2.
2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]tiazolo-6-karboksyaldehyd.
W 150 ml suchego dichlorometanu rozpuszczono 4,2 g (21,21 mmola) estru etylowego kwasu 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolo-6-karboksylowego i otrzymany roztwór oziębiono do temperatury -70°C pod strumieniem suchego argonu. Następnie do tego roztworu wprowadzono, w ciągu 40 minut, w temperaturze -70°C, 26,9 ml 1,5 M roztworu tetrahydrodiizobutyloglinu (2 równoważniki) w toluenie. Utworzonąmieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze -7 0°C jeszcze w ciągu 0,5 godziny, po czym dodano 10 ml wody i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 0,5 godziny. Następnie mieszaninę zakwaszono 5 M HCl, przesączono przez warstwę Celite i placek na filtrze przemyto dichlorometanem. Połączenie ekstrakty organiczne osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano do sucha. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji octanu etylu, otrzymano 1,4 g (43%) związku tytułowego.
Preparatyka 2. 1(R, S)-Tlenek 2,3-dihydroimidazo[2,1 -bJ-tiazolo-6-karboksyaldehydu.
Sposób 1.
1(R, S)-tlenek 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu.
W możliwie najmniejszej objętości dichlorometanu rozpuszczono 154 mg (1 mmol)
2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu, po czym roztwór oziębiono do temperatury 0 - 5°C. Następnie dodano 287,6 mg (1 mmol) kwasu m-chloronadbenzoesowego (o czystości 60%) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0 - 5°C w ciągu 0,5 godziny. Następnie dodano eter dietylowy, który rozpuścił utworzony, już istniejący osad i, ostatecznie, spowodował wytrącenie się nowego osadu. Ten nowy osad zebrano za pomocą odsączenia, przemyto eterem dietylowym i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano 128 mg (75%) związku tytułowego.
(Znaleziono: M+ 170,0149. Obliczono dla C^N^S M 170,0150). nmax (CH2Cl2) 1697, 1268 i 1259 cm4 dH (250 MHz; CD3OD) 3,69 - 3,88 (1H, m), 3,94 - 4,11 (1H, m), 4,50 - 4,90 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,81 (1H, s).
Sposób 2.
a) 1(R, S)-tlenek 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2,1-b]-tiazolu.
Roztwór 1,5 g (10 mmoli) 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2,1-b]tiazolu w 500 ml dichlorometanu oziębiono do temperatury 0 - 5°C, po czym dodano 2,88 g (10 mmoli) kwasu m-chloronadbenzoesowego (o czystości 60%). Po upływie 15 minut substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z eterem dietylowym. Następnie rozpuszczalnik zdekantowano i operację tę powtórzono jeszcze dwukrotnie. Pozostałą substancję stałą rozpuszczono w możliwie najmniejszej objętości metanolu i utworzony roztwór przesączono. Przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1,64 g (99%) tytułowego związku w postaci piany o barwie białawej.
(Znaleziono: M+ 172,0308. Obliczono dla C6H8N2O2S M 172,0306) dH [250 MHz; (CD3^SO] 3,58 - 3,67 (1H, m), 3,89 - 4,01 (1H, m), 4,39 - 4,63 (4H, m), 5,14 (1H, t, J 6 Hz), 7,41 (1H, s).
b) 1 (R, S)-Tlenek 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu.
W 10 ml acetonitrylu zawieszono 376 mg (2,19 mmola) 1(R, S)-tlenku 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2,1-b]-tiazolu, po czym dodano wodę z otrzymaniem klarownego roztworu. Następnie dodano 1,13 g (3 równoważniki wagowe) ditlenku manganu i utworzoną mieszaninę mieszano energicznie, w temperaturze pokojowej, w ciągu 24 godzin. Dodano jeszcze 1 g ditlenku manganu i mieszaninę mieszano w ciągu dalszych 24 godzin. Następnie miesza18
179 415 ninę reakcyjną mieszano przez warstwę Celite i placek na filtrze przemyto wodą. Przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 340 mg (91 %) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
Preparatyka 3. 1,1-Ditlenek 2,3-dihydroimidazo[2,1 -b]tiazolo-6-karboksyaldehydu.
a) 6-Acetoksymetylo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol.
W 10 ml dichlorometanu zawieszono 312 mg (2 mmole) 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2,1-b]tiazolu, po czym dodano 174 mg (2,2, mmola) pirydyny i 224 mg (2,2 mmola) bezwodnika octowego. Następnie dodano 10 mg 4-dimetyloaminopirydyny i utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 4 godzin. Następnie substancje lotne usunięto za pomocą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z heksanem. Heksan dwukrotnie zdekantowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymano 374 mg (94%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
(Znaleziono: M+ 198,0465. Obliczono dla CgH10N2O2S M 198,0463). nmax (CH2Cl2) 1734 i 1258 cmdH (250 MHz; CDCf) 2,08 (3H, s), 2,80 (2H, t, J 7 Hz), 4,15 (2H, t, J 7 Hz), 4,97 (2H, s) 7,11 (1H, s).
b) 1,1-Ditlenek 6-acetoksymetylo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolu.
W 10 ml dichlorometanu rozpuszczono 358 mg (1,81 mmola) 6-acetoksymetylo-2,3-dihydroimidazo[2,1 -b]tiazolu, po czym, dodano, w temperaturze pokojowej, 936 mg (3,78 mmola) kwasu m-chloronadbenzoesowego (o czystości 60%). Po zajściu do końca wstępnej sulfoksydacji, mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym pozostawiono na 72 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z eterem dietylowym. Rozpuszczalnik zdekantowano. Operację tę powtórzono jeszcze dwukrotnie i pozostałą substancję stałą o barwie białej rozpuszczono w metanolu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Po chromatografii na żelu krzemionowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i hekau, otrzymano 305 mg (73%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
(Znaleziono: M+ 230,0361. Obliczono dla C8HWN2O4S M 230,0361). nmax (CH2Cl2) 1739, 1336, 1272, 1264 i 1258 cm-.
dH (250 MHz; CDCl3) 2,08 (3H, s), 3,94 (2H, t, J 6 Hz), 4,55 (2H, t, J 6 Hz), 5,07 (2H, s), 7,16 (1H, s).
c) 1,1 -Ditlenek 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2,1 -b]tiazolu.
305 mg (1,33 mmola) 1,1-ditlenku 6-acetoksymetylo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolu poddano, w temperaturze pokojowej, działaniu metanolowego roztworu amoniaku (sporządzonego za pomocąnasycenia 20 ml metanolu amoniakiem gazowym, z następującym potem rozcieńczeniem jeszcze 20 ml metanolu). Po upływie 2,5 godziny, substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z eterem dietylowym, po czym utworzoną substancję stałą zebrano za pomocą odsączenia, przemyto eterem dietylowym i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano 207 mg (83%) związku tytułowego.
(Znaleziono: M+ 188,0256. Obliczono dla C6H8N2O3S M 188,0256). nmax (Nujol) 3354, 1377, 1325 i 1133 cm’1 dH [250 MHz; (CD3)2SO] 4,14 (2H, t, J 6 Hz), 4,40 (2H, d, J 6 Hz), 4,54 (2H, t, J 6 Hz), 5,20 (1H, t, J 6 Hz, wymienialne), 7,36 (1H, s).
d) 1,1 -Ditlenek 2,3 -dihydroimidazo[2,1 -b]tiazolo-6-karboksyaldehydu.
W możliwie najmniejszej objętości acetonitrylu rozpuszczono 207 mg (1,1, mmola)
2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2,1-b]tiazolu, po czym dodano 621 mg (3 równoważniki wagowe) ditlenku manganu i utworzoną mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze otoczenia. Po upływie godziny dodano jeszcze 621 mg ditlenku manganu, po czym mieszaninę mieszano w ciągu dalszych 18 godzin. Następnie mieszaninę przesączono przez warstwę Celite i warstwę filtracyjną przemyto acetonitrylem. Przesącz i przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z dichlorometanem i utworzonąsub179 415 stancję stałą zebrano za pomocą odsączenia. Po przemyciu dichlorometanem i wysuszeniu na powietrzu otrzymano i08 mg (53%) związku tytułowego.
(Znaleziono: M+ I86,0i03. Obliczono dla C6H6N2O3S M i86,0099). nma (Nujol) i69i, I320 i ii32 cm4.
dH [250 MHz; (CD3)2SO] 4,25 (2H, t, J 7 Hz), 4,68 (2H, t, J 7 Hz), 8,32 (iH, s), 9,8 i (iH, s).
Preparatyka 4. 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazyno-2-karboksyaldehyd.
a) Ester etylowy kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,i-bj[i,3]tiazyno-2-karboksylowego.
W możliwie najmniejszego objętości DMF, zawierającego 555 mg (5,5 mmola) trietyloaminy rozpuszczono 860 mg (5 mmoli) estru etylowego kwasu 2-merkaptoimidazolo-4 (lub 5)-karboksylowego. Roztwór ten, przy energicznym mieszaniu, wkroplono do 5 ml i,3-dibromopropanu. Po upływie 0,5 godziny mieszaninę reakcyjną poddano ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody. Fazy rozdzielono i fazę organicznąprzemyto wodą (3 razy) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 25% octan etylu-heksan, otrzymano związek pośredni, ester etylowy kwasu 2-(3-bromo-I-propylotio)imidazolo-4 (lub 5)-karboksylowego, który rozpuszczono w możliwie najmniejszej objętości suchego, redestylowanego THF, a następnie otrzymany tak roztwór wkroplono, przy mieszaniu i w atmosferze argonu, do zawiesiny 240 mg (6 mmoli) wodorek sodowego (w postaci 60% zawiesiny olejowej) w 20 ml suchego, resestylowanego THF. Po upływie i 0 minut do tak utworzonej mieszaniny reakcyjnej ostrożnie dodano wodę. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celite. Warstwę filtracyjną przemyto THF. Przesącz i przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 50% octan etylu-heksan, otrzymano 635 mg (60%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 99 - I00°C (dichlorometan-heksan).
(Znaleziono: C 50,86; H 5,74; N I3,i4; S i5,07%. M+2I2,06i9.
Obliczono dla CgH^N^S: C 50,94; H 5,66; N i3,2i; S i5,09%; 2i2,06i9). nmax (CH2Cl2) i720, I2i2 i ii98 cm4.
dH (250 MHz; CDCl3) i,34 (3H, t, J 7 Hz), 2,29 - 2,38 (2H, m), 3,i3 - 3,i7 (2H, m), 4,09 (2H, t, J 6 Hz), 4,33 (2H, q, J 7 Hz), 7,53 (iH, s).
b) 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,i-b][I,3]tiazyno-2-karboksyaldehyd. W 40 ml suchego dichlorometanu rozpuszczono, w atmosferze argonu, 2,i2 g (i0 mmoli) estru etylowego kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,I-b][i,3]tiazyno-2-karboksylowego i utworzony roztwór oziębiono do temperatury -70°C. W temperaturze poniżej -68°C dodano I2 ml i,5 M roztworu diizobutylohydrydoglinu (i8 mmoli) w toluenie, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -70°C w ciągu godziny. Następnie ostrożnie dodano wodę i zaprzestano oziębiania. Mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze otoczenia w ciągu I5 minut i dodano 2 g Celite, po czym mieszaninę przesączono przez warstwę Celite. Warstwę filtracyjną przemyto dichlormetanem i wodą, po czym przesącz i przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość odparowano dwukrotnie z etanolem, w wyniku czego otrzymano i,3i g (78%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
(CH2Cl2) I685, I543 i I453 cm4 dH (250 MHz; CDCl3) 2,34 - 2,43 (2H, m), 3,20 (2H, t, J 6 Hz), 4,i 7 (2H, t, J 6 Hz), 7,58 (iH, s), 9,75 (iH, s).
Preparatyka 5. 8,8-Ditlenek 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][l,3]tiazyno-2-karboksyaldehydu,
a) 8,8-Ditlenekeetru eeytowego kwasu 6,7-dihy7ro-5H-imiHazo[2,a-b][l ,3]tiazynoa2-karboksylowego.
Do roztworu 2i2 mg (i mmola) estru etylowego kwasu 6,7 dihydrb-5H-imidazo [2,1-b][1,3]tiazynb-2-ka-bbksyioweab w 20 ml dichlorometanu dodano 690 mg (2 mmole) kwasu m-chlb-onadbenzbesoweab (o czystości 50%). Początkowa sulfoksydacja zachodziła szybko i egzotermicznie i po jej zajściu do końca mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu
179 415 godzin. Następnie substancje lc^itne ulumęto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z eterem dietylowym. Utworzoną substancję stałą o barwie białej zebrano za pomocą odsączenia, przemyto eterem dotykowym i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano 226 mg (93%) związku tytułowego.
(Znaleziono: M+ 244,0521. Obliczono dla CęH^HO^ M 244,0518).
nmK (CH2Cl2) 1735, 1717, 1331, 1270, 1257, 1218, 1198, 1167 i 1120 cmT dH (250 MHz; CDC^) 1,36 (3H, t, J 7 Hz), 2,71 - 2,80 (2H, m), 3,54 - 3,59 (2H, m), 4,28 4,42 (4H, m), 7,65 (1H, s).
b) 8.8-Dittenek 6,7-dihydro-5 H - imidazo [2, 1 -b][l 3 ]hazyno-2-karboksyaldehydLi.
W możliwie najmniejszej objętości suchego dichlorometanu rozpuszczono 200 mg (0,82 mmola) 8,8-ditlenku estru etylowego kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazyno-2-karboksytowego i utworzony roztwór oziębiono do temperatury -70°C. W temperaturze <-70°C dodano 1 ml 1,5 M roztworu diizobutylohydrydcglinu (1,5 mmola) w toluenie i utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze <-70°, aż do momentu, gdy badanie metodą chromatografii cienkowarstwowej i metodą spektroskopii w podczerwieni wykazało obecność nieznacznej tylko ilości, albo całkowity brak, związku wyjściowego. Następnie ostrożnie dodano 5 ml wody, i zaprzestano oziębiania. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu godziny. Następnie do mieszaniny dodano Celite i otrzymaną tak mieszaninę przesączono przez warstwę Celite. Placek filtracyjny przemyto dichlorometanem i woda, po czym przesącz i przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość powtórnie dwukrotnie odparowano z etanolem i ucierano z eterem dietylowym. Utworzony produkt zebrano za pomocą odsączenia, przemyto eterem dietylowym i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano 274 mg (30%) związku tytułowego.
(Znaleziono: M+ 200,0256. Obliczono dla C7HgN2OiS M 200,0253). nmaK (Nujol) 1678, 1316, 1161 i 1191 cm^ dH [250 MHz; (CDg^SO] 2,50 - 2,57 (2H, m), 3,81 - 3,85 (2H, m), 4,31 (2H, t, J 6 Hz), 8,27 (1H, s), 9,80 (1H, s).
Przykład 1. Sól sodowa kwasu (5R)-6i[iZ)-(2,3-dihy(hΌimidazo[2,1-b]tiazol-6-ii lo-mstylsno]pensmo-3-kαrboklylowsgo.
a) Ester dturetoksybenzyboMy CwusuteRl 6RS, 8RS]-6-aceioksy(0,3-dl2ydroiπndczn [2,1 -b]tiazol-6-ilo)me'tylc]i6-bromopenemOi3-karboksylowsgo.
W 35 ml suchego, ^destylowanego THD rozpuszczono, w atmosferze argonu, 604 mg (3,57 mmola) difenyloaminy i utworzony roztwór oziębiono do temperatury -20°C. Następnie dodano 208 mg (3,25 mmola) n-butylolitu (w postaci 1,48 M roztworu w heksanie) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 10 minut. Następnie mieszaninę oziębiono do temperatury -70°C, po czym wkroplono do niej roztwór 1,2 g (3,25 mmola) estru 4-metcksybenzylcwego kwasu (5R, 6R)-6-bromcpensmc-3-karbokkylowsgo w 10 ml suchego, ^destylowanego THF. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 10 minut, po czym dodano roztwór 500 mg (3,25 mmola) 2,3-dihydrcimidαzo]2,1-b]tiazolo-6-karboksyαli dehydu w 5 ml suchego DMF. Utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 20 minut, po czym dodano 331 mg (3,25 mmola) bezwodnika octowego i 100 mg 4-dimetylcαminopirydyny. Gdy już całość bromohydrynowego związku pośredniego uległa przekształceniu w związek tytułowy, mieszaninę reakcyjną zatężono do niewielkiej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano ekstrakcji mieszaniną dichlorometanu i wody. Fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą '5 razy), rozcieńczonyjn wodnym roztworem wodorowęglanu i odo we go. wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono (MgSO4) i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt o konsystencji oleju, o barwie brązowej. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 50% octan stylu-hekkan, otrzymano 1,0 g (55%) związku tytułowego w postaci piany o barwie brązowej.
nma (CH2Cl2) 1801, 1753 i 1715 cmA
179 415
b) Ester 4-metoksybenzylowy kwasu (5R)-6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3 -karboksylowego.
W 20 ml THF rozpuszczono 930 mg (1,65 mmola) estru benzylowego kwasu [5R, 6RS, 8RS]-6-acetoksy(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-ilo)metylo]-6-broniopenemo-3-karboksylowego, po czym dodano 478 mg (4,1 mmola) N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy (TMEDA), a następnie 269 mg (4,1 gramoatomu) pyłu cynkowego. Utworzoną mieszaninę mieszano energicznie i dodano do niej 247 mg (4,1 mmola) kwasu octowego lodowatego. Po upływie 10 minut, dodano jeszcze 247 mg (4,1 mmola) kwasu octowego lodowatego i po upływie 10 minut mieszaninę reakcyjną poddano ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody, po czym utworzoną mieszaninę przesączono przez warstwę Celite. Następnie rozdzielono fazy i fazę organiczną przemyto 1 M wodnym roztworem wodorosiarczanu potasowego (3 razy), nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 razy) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono (MgSOJ i odparowano do sucha pod zmniej szonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji układu 50% octan etylu-heksan, w wyniku czego otrzymano 459 mg (65%) związku tytułowego.
[α]°25 + 522° (c = 0,1% w acetonitrylu). nmax (CH2Cl2) 1773, 1709, 1252 i 1232 cm4 dH [250 MHz; (CD3)2CO] 3,79 (3H, s), 3,931 (2H, t, J 7 Hz), 4,34 (2H, t, J 7 Hz), 5,16 (2H, Abq, J 12,5 Hz), 6,55 (1H, d, J 1 H79 6,91 - 6,96 (3H, m), 7,40 (2H, d, J 7 Hz), 7,4H (1HH, s), 7,H1 (1H, s).
c) Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b1tiazol-6-ilo)metyleno1penemo-3-karboksylowego.
W 2 ml wuchego dichlorometanu rozpuszczono, w atmosferze argonu, 1,52 ml (14 mmole) anizolu i utworzony roztwór oziębiono do temperaturo -20°C. Naetępnie dodano 147 mg (1,16 mmola) dichlorku etyloglinu (w postaci 1,8 M roztworu w toluenie) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze -20iC w c iągu 10 minut, po czym oz iębiono do tempcaitumyi -70°C. Do tej mieszaniny wkaoplono roztwóc 166 mg (0,39 mcmola) estru 4-mctomybenzylowegr kwasu (5R)-6-[(Z) -(0,3-dihydroimidaóo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]pencmr-3-aarboasylowcgo w 5 ml suchego dichlorometanu. Po upływie 15 minut w -70°C, do mic;szanino dodano, w nadmiarze, 0,5 M wodny rootwór cytrynianu sodowego i zaurzesta0o oziębiania. Gdy mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę pokojową, dodawano do niej eter dietylowy, aceton i wodę, aa do uzyskania dwu lalaroaanych faz z bardzo ntcuiallaą tylko ilością substancji w mterfaoir. Fazy rozdzielono i fazę organiczną poddano ekstrakcji rozcieńczono wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Połączone ekstrakty wodne zakwaszono do pH 2 przy użyciu 5 M kwasu solnego w obecności octanu etylu i fazy rozdzielono. Fazę wodnąpoddano jeszcze ekstrakcji octanem etylu i połą^OTe ekstrakty przemyto 5 razy wodą. Przemytą fazę organiczną mieszano w obecności wody, a pH fazy wodnej doprowadzono do 6,6 za pomocą dodania rozcieńczonego wodnego roztwom ^d^owęglanu sodowego i fazy rozdzielono. Fazę organiczną poddano następu ekotaakcji wodąi ekstraktu wodne połączono i zliofilizowmo. Otrzymany proszek o barwie pomarańczowej poddano oczyszczaniu metodą chromatografii na żywicy Diaion HP20SS, przy użyciu do elucj'i mieszanin THF w wodzie i po lio filizamji otrzymano 56,2 mg (44%) związku tyzułuwegu w postai. mtata sndegHO ^wic TOłtej.
nmax (KBr) legi, 1670, 1597, 1394, 1304 i 1268 cm 4 .1χ (K2O) 125 (e dm0 mol4 cm4 13114) i 237 (9768) nm.
dH a2SHMHz2; De}) h,8h ^H, η, J7Hz1, ) ,22^ 7, J 7 nm. 6,46 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,01 (1H, sd, 7,47 (UH, s).
P 7 z y k ł ad 2. Sól sodowa kwasu (5R)-6-[SZ)-(2,3-dihydro-1(R, S)-rksrimidazo[2,1 -b]tiazol-6-ilr)metylcnr]pencmoa3 -karboksylowego.
a) Etfer 4-metokaHbenzyłowy kusu SaR)-r-[(Zr-J2i4łώhy<UΌil^CSł-oS«kimidazol2,l-błtia1 zol-6-iao)metylenoip5namo-a-kacboysyk>waor.
179 415
W 10 ml suchego, redestylowanego THF rozpuszczono, w atmosferze argonu, 372 mg (2,2 mmola) difenyloaminy i wytworzony roztwór oziębiono do temperatury -20°C. Następnie dodano 128 mg (2 mmole) n-butylolitu (w postaci 2,5 M roztworu w heksanie) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 10 minut. Powstałą mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -70°C, po czym wkroplono do niej roztwór 740 mg (2 mmole) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R, 6R)-6-bromopenemo-3-karboksylowego w 10 ml suchego, redestylowanego THF. Po upływie 20 minut w temperaturze -70°C, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 340 mg (2 mmoli) 1(RS)-tlenku 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu w 5 ml DMF i całość mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 0,5 godziny, po czym dodano bezwodnik octowy'. Zaprzestano oziębiania i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu godziny, po czym poddano ją ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody. Następnie fazę organiczną przemyto dokładnie wodą (5 razy), nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, osuszono (MgSO4) i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji octanu etylu, w wyniku czego 527 mg (45%, 0,9 mmola)) związku pośredniego, estru 4-metoksybenzylowego kwasu [5R, 6RS, 8RS]-6-acetoksy(2,3-dihydro-1(RS)-oksoimidazo[2,l-^]t^i^a^z^c^]^-^-i^^o)^^^lo]^6-h^i^on^c^f^t;r^e^mo-3-k^ar^boksylowego.
W 10 ml THF rozpuszczono 0,9 mmola powyższej mieszaniny bromooctanów, po czym dodano 263 mg (2,3 mmola) TMEDA, a potem 148 mg (2,3 gramoatomu) pyłu cynkowego. Następnie dodano 136 mg (2,3 mmola) kwasu octowego lodowatego i utworzoną mieszaninę mieszano energicznie w ciągu 10 minut, po czym dodano jeszcze 136 mg (2,3 mmola) kwasu octowego lodowatego. Po upływie dalszych 10 minut mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przesączono przez warstwę Celite. Fazy obecne w przesączu rozdzielono, następnie fazę wodną poddano ekstrakcji octanem etylu i ekstrakty połączono, po czym przemyto 1 M wodnym roztworem wodorosiarczanu potasowego (3 razy), nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 razy) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono (MgSO4) i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji octanu etylu, a następnie mieszaninami etanolu i octanu etylu, w wyniku czego otrzymano mieszaninę izomerów (E) i (Z) oraz czysty izomer Z. Mieszaninę izomerów poddano powtórnej chromatografii na żelu krzemionkowym i połączono dwie frakcje z czystym izomerem Z (236 mg, 27%).
[α]°25 + 409° (c = 0,1% w acetonitrylu). nmax (KBr) 1772, 1703, 1233 i 1057 cm4.
dH [250 MHz; (CD^CO] 3,67 - 3,76 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,00 - 4,14 (1H, m), 4,62 - 4,87 (2H, 2m), 5,18 (2H, s), 6,60 (1H, d, J 1 Hz), 6,65 (1H, d, J1 Hz), 6,91 - 6,97 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,38 - 7,43 (2H, m), 7,51 i 7,52 (1H, 2s), 7,89 i 7,90 (1H, 2s).
m/z (F.A.B., jon dodatni ksenon, alkoholan 3-nitrobenzylowosodowy) 482 (Mna+).
b) Sól soSówa kwaau (5R)- 6-[(Z)-(2,3-dihydro-l(RS)olRsimidazn[2,a-b[2iί]zo]-6-ilo-mel tyleno]penemo-3-karboksylowego.
W 0,5 ml suchego dichlorometanu rozpuszczono, w atmosferze argonu, 499 mg (4,6 mmola) anizolu, po czym dodano 61,5 mg (0,45 mmola) trichlorku glinu. Po uzyskaniu całkowitego rozpuszczenia związków, otrzymaną mieszaninę oziębiono do temperatury -40°C i dodano roztwór 68 mg (0,15 mmola) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1(RS)-oksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego w 2 ml suchego dichlorometanu. Po upływie 15 minut w temperaturze -40°C, dodano 10 ml 0,5 M roztworu cytrynianu trisodowego, po czym zaprzestano oziębiania. Otrzymaną. mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 15 minut, po czym fazy rozdzielono. Fazę wodin^.pr/emyto dichlorometanem, a następnie zakwaszono do pH 2 przy użyciu 5 M kwasu solnego w obecności octanu etylu. Fazy rozdzielono i fazę wodnąw dalszym ciągu ekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakty połączono, 5 razy przemyto wodą, a następnie mieszano energicznie w obecności wody, podczas czego pH fazy wodnej doprowadzono do wartości 6,8 przy użyciu rozcieńczonego wodnego roztworu wodorowęglanu
179 415 sodowego. Fazy rozdzielono, fazę organiczną poddano ekstrakcji wodą, ekstrakty połączono i zliofilizowano, w wyniku czego otrzymano 23 mg (43%) produktu.
imax (H2O) 370,5 (e dm3 mol4 cm4 1761) i 301,5 (18005) nm. nmax (KBr) 1751, 1598, i383, 1268, 1139, i090 i i047 cm4.
dH (250 MHz; D2O) 3,83 - 3,91 i 4,01 - 4,18 (każdy iH, 2m), 4,57 - 4,66 (1H, m), 6,55 i 6,60 (każdy iH, 2d, J i Hz), 7,00 (iH, s), 7,09 (iH, s), 7,77 i 7,80 (każdy iH, 2s).
Przykład 3. Sól sodowa kwasu(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1-dioksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.
a) Ester metoksybenzylowy kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-i,i-dioksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.
W 10 ml suchego, redestylowanego THF rozpuszczono, w atmosferze argonu, 372 (2,2 mmola) difenyloaminy, po czym utworzony roztwór oziębiono do temperatury -20°C i dodano i28 mg (2 mmola) n-butylolitu (w postaci 2,5 M heksanu). Otrzymaną mieszaninę mieszano w tempkeraturze otoczenia w ciąu i0 minut, po czym oziębiono do temperatury -70°C. Następnie wkroplono roztwór 740 mg (2 mmoli) estru 4-metoksybenzylowego estru (5R, 6R)-6-bromopenemo-3-karboksylowego w 5 ml suchego, redestylowanego THF i po upływie 10 minut w temperaturze -70°C do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 372 mg (2 mmole) 1,1-ditlenku 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu w 5 ml suchego DMF. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 0,5 godziny, po czym dodano 204 mg (2 mmole) bezwodnika octowego. Zaprzestano oziębiania i utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1,25 godziny, po czym poddano ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody. Fazę organiczną przemyto wodą (4 razy), nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, osuszono (MgSO4) i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci piany o barwie brązowej. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i heksanu, otrzymano 504 mg (0,84 mmola) bromooctanu, związku pośredniego, jako mieszaniny diastereoizomerów.
W 5 ml THF rozpuszczono 504 mg (0,84 mmola) diastereoizomerycznej mieszaniny bromooctanów i dodano 216mg(i ,9 mmola) TMEDA. Następnie dodano 121 mg (1,9 gramoatomu) pyłu cynkowego i mieszaninę energicznie mieszano, po czym dodano 112 mg (1,9 mmola) kwasu octowego lodowatego. Po upływie 10 minut, dodano jeszcze 112 mg (1,9 mmola) kwasu octowego lodowatego i po upływie dalszych 30 minut mieszaninę poddano ekstrakcji mieszaninąoctanu etylu i wody, po czym przesączono przez warstwę Celite i fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto i M wodnym roztworem wodorosiarczanu potasowego (3 razy), nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono (MgSO4) i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i heksanu, otrzymano 250 mg (27%) związku tytułowego.
[α]°25 + 464° (c = 0,1% w acetonitrylu). nma (CI^Cl^ 1770, 1714, 1274 i 1256 cm4.
dH [250 MHz; (CD3^CO] 3,81 (3H, s), 4,18 (2H, t, J 7 Hz), 4,87 (2H, t, J 7 Hz), 5,19 (2H, brs), 6,57 (1H, s), 6,95 (2H, d, J 8 Hz), 7,41 (2H, d, J 8 Hz), 7,65 (1H, s), 8,39 (1H, s).
m/z (F.A.B./, jon dodatni ksenon, alkoholan 3-nitrobenzylowosodowy) 482 (MNa+). a) Sól soSówa kwasu was)- 6-[(Z--(2,3-dihydro-l,lrdioksoimidazm[2,S-b[2iazol-6-ilo)meł tyleno]penemo-3 -karboksylowego.
W 2 ml suchego dichloromelnau rozpuszczono, w atmosferze argonu, 1,8 g (16,3 mmola) anizolu, po czym dodano 218 mg (1,63 mmola) trichlorku glinu. Po całkowitym rozpuszczeniu się związków, utworzoną mieszaninę oziębiono do temperatury -40°C, po czym dodano roztwór 250 mg (0,54 mmola) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-diłr^<^^«^^^'1,1-dioksoimidazo[2,i-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego w 2 ml suchego dichlorometanu. Otrzymaną tak mieszaninę mieszano w temperaturze -40°C w ciągu i0 minut, a następnie dodano do niej 15 ml 0,5 M wodnego roztworu cytrynianu sodowego, po czym zaprzestano oziębiania. Po upływie dalszych 15 minut, mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym,
179 415 acetonem i wodą, aż do uzyskania dwóch klarownych faz. Fazy rozdzielono i fazę wodną przemyto eterem dietylbwgml po czym zakwaszono do pH 2 przy użyciu 5 M kwasu solnego w obecności octanu etylu. Fazy rozdzielono, po czym fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu i ekstrakty połączono. Połączone ekstrakty przemyto dokładnie, 4 razy, wodą, po czym mieszano energicznie w obecności wody, podczas czego pH fazy wodnej doprowadzono do wartości 6,8 przy użyciu rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazy rozdzielono i fazę organiczną ekstrahowano następnie wodą. Połączone ekstrakty wodne zliofilizbwanOl a następnie poddano oczyszczaniu za pomocąchromatografii na żywicy Diaion HP20SS, przy użyciu do elucji mieszanin THF i wody, w wyniku czego otrzymano 114 mg (58%) związku tytułowego.
ima (H2O) 3,70 (e dm3mol'icm'i 2127) i 296,5 (25942) nm. nma (KBr) 1755, 1599, 1389, 1322, i269 i 1136 cm4.
dH (250 MHz; D2O)4,20 (2H, t, J 7 Hz), 4,66 (2H, t, J 7 Hz), 6,47 (iH, d, J i Hz), 6,98 (iH, s), 7,04 (iH, s), 7,64 (iH, s).
Przykład 4. Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihych:O-5H-imidazo[2,1-3^1,3^zyn-2-yio)metyieno]penemb-3-karboksylowego.
a) Ester 4-metbksybenzylokg kwasu (5R, 6RS, 8RS)-6-[acetoksy-(6,7-dihyd-^o-5H-imidazo[2, i-b] [ i ,3 ] tiazyn-2-ylo)metyibi -6-bromopenemb-3 -karboksylowego.
W 20 ml suchego, redestylbwanegb THF rozpuszczono, w atmosferze argonu, 589 mg (3,5 mmola) diPenyloaminy i otrzymany roztwór oziębiono do temperatury -20°C. Następnie dodano 203 mg (3,2 mmola) n-butylolitu (w postaci 2,5 M roztworu w heksanie) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 10 minut, po czym oziębiono do temperatury -70°C. Następnie kkroplonb, w temperaturze -70°C, roztwór 1,17 g (3,2 mmola) estru 4-metoksybenzylokego kwasu (5R, 6R)-6-bromopenem-3-karbokyylbkegb w 10 ml suchego, destylowanego THF i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 10 minut. Następnie wkroplbnb, w temperaturze -70°C, roztwór 532 mg (3,2 mmola) 6,7-dfhydro-5H-imidazo[2,1-b][3,1itiazyno-3-karboksyaldehydu w 20 ml suchego, redestylowanego THF, po czym utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 20 minut. Następnie dodano 323 mg (3,2 mmola) bezwodnika octowego, a potem 20 mg 4-dimetylbammbpirydyny i zaprzestano oziębiania. Po upływie godziny w temperaturze otoczenia, substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody. Fazę o-ganicznąp-zemgto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono (MgSO,,) i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymano 1,04 g (56%) związku tytułowego, w postaci piany o barwie jasnobrązowej.
nmax (CH2Cl2) 1801, 1749, 1716 cm4.
b) Ester 4-metbkyybenzylbky kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1^1,3^zyn-2-ylo)metgleno]penemb-3-ka-bokyyloweao.
W 20 ml THF rozpuszczono 1,04 g (1,79 mmola) estru 4-metbkyybenzglowego kwasu (5R, 6RS, 8RS)i6-[acetokyy(6,7-dihydrb-5H-imidazo[2,1ibi[1,3]tiazgn-2-ylo)metyloi-6-brbmopenemo-3-ka-bbksylbwego, po czym, przy energicznym mieszaniu, dodano kolejno, 521 mg (4,48 mmola) TMEDA, 293 mg (4,48 a-amoatomu) pyłu cynkowego i 296 mg (4,48 mmola) kwasu octowego lodowatego. Po upływie 10 minut, dodano jeszcze 269 (4,48 mmola) kwasu octowego lodowatego i btrzymanąmieyzaninę mieszano energicznie w ciągu dalszych 10 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną poddano ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody, po czym przesączono przez warstwę Celite. Fazy rozdzielono i fazę s-aanicznąprzemg'ts i M wodnym roztworem wodorosiarczanu potasowego (3 razy), nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym wysuszono (MgSO.,) i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu w heksanie, otrzymano 532 mg (67%) związku tytułowego w postaci piany o barwie żółtej, nma (CH2Cl2) 1773, 1710, 1270 i 1232 cm4.
179 415 dH [250 MHz; (CD^CO) 2,30 - 2,42 (2H, m), 3,22 - 3,33 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, t, J 6 Hz), 5,16 (2H, brs), 6,55 (1H, d, J 11 Hz), 6,88 - 6,97 (3H, m), 7,38 - 7,53 (4H, m).
c) Sól sodowa kooasu (5RSU-[(Z)A7ziihydro-5H-ro-idazim2,l-b][l,3]tiazynt2-ylo)metyleno]penemo-3 -karboksylowego.
W 2 ml suchego dichlorometanu rozpuszczono, w atmosferze argonu, 2,02 g (18 mmoli) anizolu, po czym dodano 248 mg (1,8 mmola) trichlorku glinu. Po całkowitym rozpuszczeniu się związków, utworzoną mieszaninę oziębiono do temperatury -40°C, po czym wkroplono roztwór estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihyidr(^^^^H-iimi^ia^(^)[2.1-b][1,3]tiazyn2-ylo)-metyleno]penemo-3-karboksylowego w 10 ml suchego dichlorometanu. Po upływie 10 minut w temperaturze -40°C, do mieszaniny reakcyjnej dodano 15 ml 0,5 M wodnego roztworu cytrynianu sodowego i zaprzestano oziębiania. Po upływie 15 minut w temperaturze pokojowej, mieszaninę rozcieńczano eterem dietylowym, wodą i acetonem, aż do uzyskania dwu klarownych faz. Fazy rozdzielono i fazę wodną przemyto eterem dietylowym i zakwaszono do pH 2 przy użyciu 5 M kwasu solnego w obecności octanu etylu. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono i przemyto dokładnie, 4 razy, wodą. Następnie ekstrakt octanowy mieszano energicznie w obecności wody i pH fazy wodnej doprowadzono do wartości 6,8 przy użyciu rozcieńczonego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazy rozdzielono i fazę wodną zliofilizowano. Zliofilizowanąpozostałość poddano chromatografii na żywicy Diaion HP20SS, przy użyciu do elucji mieszanin THF i wody, w wyniku czego otrzymano 79,5 g (37%) związku tytułowego w postaci zliofilizowanego ciała stałego o barwie jasnożółtej.
1m-x -H2O) 328 (e draWcmi- 14122) i 247,5 -12142) nm. nmax (KBr) 1742, 1672, 1597 cm4.
dH(250 MHz; D2O) 2,18 - 2,23 (2H, m), 3,17 (2H, t, J 6 Hz), 4,04 (2H, 4, J 6 Hz), 6,44 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (1H, s).
m/z (F.A.B., jon dodatni ksenon, gliceryna) 366 (MNa+) i 344 (MH+).
Przykład 5. Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)l(6,7ldihydro-8,8-diokso-5H-imidal zo [2,1 -b] [ 1,3 ]tiazynl2lylo)metyleno]penemo- 3 -karboksylowego.
a) Ester 4-metoksybenzylowy kwasu (5R, 6RS, 8RS)l6-[acetoksy(6,7-dihydrOl8,8ldiOl ksOl5Hlimidazo[2,1-b][1,3]tiazynl2-ylo)-metylo]-6-bromopenemOl3-karboksylowego.
W 10 ml suchego, redestylowanego THF rozpuszczono, w atmosferze argonu, 186 mg (1,1 mmola) difenyloaminy. po czym utworzony roztwór oziębiono do temperatury -20°C. Następnie dodano 410 ml 2,45 M roztworu n-butylolitu (1 mmol) w heksanie, po czym zaprzestano oziębiania. Po upływie 10 minut, mieszaninę oziębiono do temperatury -70°C i dodano do niej roztwór 370 mg (1 mmola) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R, 6R)-6-bromopenemOl3lkarboksylowego w 5 ml suchego, redestylowanego THF. Utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 10 minut, po czym dodano, w temperaturze -70°C roztwór 200 mg (1 mmola) 8,8lditlenku 6.7-dihydr()-5Π-imidazo[2,1lb][1,3]tiazyno-2lkarboksyaldehydu w 2 ml suchego THF. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 20 minut, po czym dodano 102 mg (1 mmol) bezwodnika octowego i 10 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Zaprzestano oziębiania i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu godziny. Po upływie godziny, substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody. Fazę organiczną przemyto wodą (4 razy), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono (MgSO4) i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymano 229,6 mg (37,5%) związku tytułowego.
nmax (CH2Cl2) 1802, 1758, 1716, 1330, 1275, 1216, 168 cm4
b) Ester 4-metoksybenzylowy kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8.8ldioksOl5H-imidazo [2,1Τ][1 ^jtiazynto-ylojmetylenojpenemoU-karboksylowego.
179 415
W 10 ml THF rneauszczonz 410 mg (0,7 mmola) ostru 4-mr)z0ayZeóuylowogo kwasu (5R, 6RS, 8RS)-6-[nco)nkac(6,7-UihcUro-8.8-Uizkao-5H-imidazo[2,1-b][1.3]tineyh-P-ylometylo]6-Zr()wzpenemo-3-adrbn0selowego, po ńeew kolrjno doddóz 195 mg (1,67 mmola) TMEDA, 109 mg (1,67 gramoatomu) pyłu ńynOomegz i 101 mg (1,67 wwoIz) kwdau oc)owean lnaowa)rgo. Po upływie 10 winut doaaóo jeszcze 101 wg (1,67 mmola) kwasu nctowrgn loaoma)ogn i utmorezóz wioaeanSzę mieaeaóo w ńizgk aalazeck 10 wióut. Następnie wieszahizę redkcyjnąpzUUdhz eOatrakcji mieszazi-zą nń)ahu otylu i moUc, po czcw fazę nrgnziczóz pruemetz 1 M modhym rneCmorew wzdorzsinrceanu snaomogo (3 rduyC, naaeconyw wzUzew rou)morow ńklzrOk szanweao. nasecznym mzUzyw rouCmnrom mnanrnmęglanu azdoweao i ndaeconym wzanym roztworem chlorku ϋdzwrgo. po czym osuaunno (MgSO4) i odparomaóo do sucha pod emóiejsennem ciśmehiem. Po chromatografii aa żelu kruomionOzmcm, arze użeńik do olucji zc)anu etylu, oCreymaóo 201 wg (63%) zwIzzOu ty)kłomoao w postaci pinzy o Żniwie jdakramoOół)ej.
[α]°25 + 446° (c = 0,1% w acetnhitrelu).
1,ζ (EtOH) 302,5 (o U^woI-W 30087), 227 (19073) i 202 (24890) nm. óuz (CH2Cl2) 3134, 1777, 1732, 1711, 1330 i 1235 cm4.
dH [250 MHz; (CD3)2CO) 2,68 - 2,77 (2H, w), 3,67 - 3,72 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,46 (2H, t, J 6 Hz), 5,18 (2H, s), 6,59 (1H, U, J 1 Hz), 6,94 (2H, d, J 9 Hz), 7,11 (1H, d, J1 Hz), 7,41 (2H, U, J 9 Hz), 7,50 (1H, s), 7,74 (1H, s).
w/z (NH3DCl) 474 (MH+) i 491 (MNH4 +).
c) Sól sodowa Uwaau -5tał-6-[ąZ---6,7dihydro-8,adiykso-5HaimrHazu[2,tln][tly]tiazyn2-elo)wrtyleno]arhemn-3-karbzkselomegz.
W 1 wl suchego Uińklnrome)dhu roepuszńeonni w atmosferze argonu, 1,2 g (11,4 mmola) anizzlu, po czyw do utmnrzonegz roeCmzru Uoadhz 152 wg (1,14 wmola) )richlorOu glinu. Po cnł0zmityw roepuszńzonik się zwizzkóm. z)rzywaóy roztwór oziębiono do )emperaCkrC -40°C, po czym mpromadznno do niegZi w temperaturze < -30°C roztwór 180 wg (0,38 mmola) estru 4-weto0sybeneylowogo kwasu (5R)-6-[(Z)-6.7iaikcdro-8,8-Uiokao-5H-imiUdzo[2,1ib][1,3])iazyn-P-ylo)metylono]pehomo-3-karbnkaelzmego w 5 wl suńkrgo dicklzrowo)nóu. Po ^Ι^ίο 10 winut dodano 10 ml 0,5 M roetwzru ce)rCóinóu aodzwegZi po czym zaaruea)dhn oziębiania i wiosenóinie aozwnlono wrócić do )ewperaCure otoczohia. Następnie wioseanihz roakńyjną rozciońcednz etorem Uie)ylomcm, wodą i nńo)zhew. cż do uzyskdhia dwu Oldromnech faz. Fazy rozduielzhz i fazę wodną przemcCz eterew dietylzmym. a następnie zakwaszono do pH 2 pree u0cciu 5 M kmaau anlhogn w obecności zń)dhu etylu. Fazy rozdzielohz i fazę wodną w aalsucw ńizgu eOatrahzmahn octanem etylu.
Ekstrakty ρzłącenhn, przemyto 5 γ^-' wzdą. a has)zphio mieszano z mzdz, po czym pH fazy mzdhoj UopromaUunhn do mar)ośńi 6,8 zc anmncz dodania rozńiońńenhego wodzogo roztworu moUorowęglahu sodowego. Po rozdzieleniu faz, fazę wodną eliofiliuowahz i otrzymany proszyk o Żniwo pomarańczowej podddhz zczyazczahiu za powocą ńkroma)ografil aa żywice He20SS. prze uOyciu do olkcji wzUe, w myhiku czego o)ruymaho 54,2 mg (38%) zmiąe0u )yCułomego w poa)nńi proszku o Ζηη\'Ίο jaaOramzpomarańcezwoj.
1,ζ (H2O) 298 (o dm3woI-1cm-1 22425) nw. ζ,ζχ (Kbr) 1750, 1597, 1385, 1317 i 1165 cm4.
Uh (250 MHz); D2O) 2,60 - 2,77 (2H, m), 3,76 - 3,80 (2H, m), 4,27 (2H, t, J 7 Hz), 6,84 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,56 (1H, s).
w/z (F.A.B., jon ^^)ζ1 ksenon, glińereha) 376 (MH+) i 398 (MNa+).
Przykład 6.
W wz0Iiwie znjmhiejszoj objętości mzde roeauseńzzhz, w temperaturze n)ońeohid, 448 (1,36 mmola) soli sodowej kwasu (5R)i0i[(Z)-(P,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiaezl-6-ilz)motyIehz]-penowo-3-karboksclowego, po czyw dzdamdho ncoton, aż do wnmohtu, gdy roztwór stał się Μ^ίζν. Otreemanz mieszaninę odstnwiohz nc 24 godulhe w )ewperaturee 4°C, po czym u)morezóc wikro0rya)nlicehy oszU o bnrwio żółtoj eobrahz za pzwocą odsączoma, a następnie przeweCo acetonem i mcsuaeonn pod ewhiojazohem ciśzieniew, w mchiku ceogz otrzymano 327 mg zwizeku (odzcaO: 67%).
179 415
Przykład 7.
W możliwie najmniejszej objętości wody rozpuszczono, w temperaturze otoczenia, 100 mg (0,3 mmola) soli sodowej kwasu (5R.)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno ] -penemo-3-karboksylowego, po czym roztwór rozcieńczano etanolem, aż do momentu, gdy roztwór stał się mętny'. Po ucieraniu otrzymano kryształy o barwie jaskrawopomarańczowej, które zebrano za pomocą odsączenia i przemyto niewielką ilością etanolu, a po tym wysuszono pod zmniejszonym ciśnienieniem, w wyniku czego otrzymano 42 mg związku (odzysk: 42%).
Przykład 8.
Ester 4-metoksyben/ylowy kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihykroimikazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3 -karbolsylowego.
Roztwór 2,52 g (14,85 mmola) difenyloaminy w 50 ml suchego, przedestylowanego tetrahydrofuranu [THF] oziębiono, przy mieszaniu, do temperatury -20°C, po czym dodano 5,7 ml
2,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze -20°C w ciągu 10 minut, po czym oziębiono do temperatury <-70°C i przy utrzymywaniu temperatury na poziomie <-65°C wkroplono roztwór 5 g (13,5 mmola) estru 4-metoksybenzylowego kwasu 6a-bromopenemo-3-karboksylowego w 60 ml suchego, przedestylowanego THF. Mieszanie w tej temperaturze kontynuowano w ciągu 15 minut, po czym w ciągu 2-3 minut dodano roztwór 2,29 g (14,85 mmola) 2,3-dihydroimida/o[2,1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu w około 25 ml suchego dimetyloformamidu. Mieszanie w temperaturze <-65°C utrzymywano w ciągu 30 minut, po czym dodano 1,34 ml (14,2 mmola) bezwodnika octowego. Łaźnię oziębiającąusunięto i naczynie reakcyjne przeniesiono do łaźni z lodem. Mieszanie kontynuowano w ciągu 30 minut, po czym dodano 1,34 g (20,6 mmola) pyłu cynkowego, 2,32 ml (40,5 mmola) kwasu octowego lodowatego i 3 ml (20,2 mmola) N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono na mniej więcej godzinę w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono za pomocą dodania około 500 ml octanu etylu i przemyto 500 ml wody (4 razy) i 250 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym osuszono siarczanem magnezowym. Pozostałość po sączeniu i odparowaniu poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji gradientu 50% 3/4> 75% octan etylu/heksan, w wyniku czego otrzymano 4,01 g (69,5%) związku tytułowego identycznego pod względem właściwości analitycznych ze związkiem opisanym w przykładzie 1b, w postaci piany o barwie żółtej.
Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-[2,3-dihydro:imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.
Roztwór 60 ml (59,7 g, 0,55 mmola) anizolu w 60 ml suchego dichlorometanu (DCM) oziębiono, przy mieszaniu, do temperatury -20°C, po czym dodano 39 ml 1,8 M roztworu dichloroetyloglinu (70,2 mmola) w toluenie. Po mieszaniu w ciągu 5 minut, mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury < -50°C, po czym, przy utrzymywaniu temperatury reakcji na poziomie poniżej -50°C, wkroplono roztwór 10 g (23,4 mmoli) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R)-6[(Z)-(2,3-dihydroimid;u<o[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego w 100 ml suchego DCM. Po mieszaniu w ciągu dalszych 15 minut, dodano 500 ml 0,5 M wodnego roztworu cytrynianu sodowego i usunięto łaźnię oziębiającą. Następnie dodano 500 ml wody i pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do wartości 7,2 przy użyciu wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym dodano 500 ml eteru dietylowego i rozdzielono fazy. Fazę organicznąpodkano ekstrakcji 2 razy po 100 ml wody i połączone roztwory wodne przemyto 2 razy po 250 ml eteru dietylowego, po czym krótko odparowywano w celu usunięcia pozostałego rozpuszczalnika organicznego. Następnie pH roztworu wodnego doprowadzono do wartości 7,5 i przeprowadzono chromatografię na Diaion HP20SS, przy użyciu do elucji wody. Frakcje połączono i zmniejszono ich objętość za pomocą osmozy odwróconej. Po przeprowadzeniu liofilizacji otrzymano 4,98 g (65%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej i o właściwościach analitycznych identycznych z właściwościami związku opisanego w przykładzie 1c. Wytworzony związek poddano krystalizacji w warunkach podobnych do tych, które opisano w przykładzie 6.
179 415
Przykład 9.
Badaniu poddano działanie synergistyczne in vitro związku wytworzonego w powyższym przykładzie 1 (to znaczy soli sodowej kwasu (5R)-t-[(Z)-(2,3-dihy(C:Όimidazo[2,1-b1tiazol-6-ilo)metylcno1pcncm-3skarboksylowego) z ccftazydymcm.
Stwierdzono, że obecność związku z przykładu 1 w ilości wynoszącej 1 gg/ml obniża wartość MIC ceftazydymu wobec B. fragilis od około 7 gg/ml do około 4 gg/ml. Podobnie, obecność związku z przykładu 1 w ilości wynoszącej 1 gg/ml obniża wartość MIC ceftazydymu wobec szczepu Entcrobacter produkującego βslaktamzy w szerokim zakresie od około 7 gg/ml do około 2 gg/'ml. W pf:ηytaaCkspopuSacji E. cloacae rozwyaaących cgw ο^ηο^ί ccitaaydymu w Steniu wynoszącym 0,5 MIC, populacja komórek wykazujących wysoki poziom odporności na ccftrzydym szybko wyselekcjonowała się in vitro. Obecność związku z przykładu 1 przyczyniła się w sposób drastyczny do obniżenia stopnia pojawiania się izolatów odpornych. Oprócz tego, końcowy poziom odporności obserwowany w przypadku kombinacji ceftazydymu i związku z przykładu 1, okazał się o wiele niższy od poziomu )tuierdzonegr dla samego tylko ccftrzcCcmu.
Przykład 10.
Badaniu poddano działanie oynergistycznc in vitro związku -wytworzonego w powyższym przykładzie 1 (to znaczy soli sodowej kwasu (5R)-t-[(Z)-(2,3-diilycdΌimidazo[2, Jsbltiazol-t-ilr)mctylcno1penemos3saarboaoylrwe4r) z cefotaa)ymem.
Skuteczną scrcr4is z befrtaasymem stwierCzrrr w przypadku użycia omawianego związku w ilości 1 g/ml wobec B. fragilis i szczepów Erterrbrbterirceae produkujących β-laktamazy w szerokim zakresie.
Zmierzono wartość MIC (najmniejszego stężenia hamującego) ccfotrasymu wobec jednego ze szczepów K. pneumoniae produkującego βslrktamazę TeM-3. W rierbecrości związku z przykładu 1, wartość MIC cefotaksymu wynosiła 65 gg/ml. Związek z przykładu 1 w stężeniu nawet tak niskim jak 0,25 pg/ml obniżał wartość MIC cefotaksymu do poziomu poniżej 1 gg/ml. W przypadku podobnego miareczkowania dokonanego wobec,szczepu Ent. cloacae, produkującego konstytucyjnie w zwiększonej ilości β-laktrmazy grupy I, związek z przykłądu 1 obecny w ilości 1 gg/ml powodował zachowanie wartości MIC cefotak)cmu na poziomie < gg/ml.
Przykład 11.
Wstępne badania przeprowadzone in vivo nad eksperymentalnymi zakażeniami wykazały skuteczność działania związku wytworzonego w crucższcm przykładzie 1, podawanego drogą pozajelitową łącznie z cefrtakoymem, w stosunku do zakażeń wywołanych różnymi patogenami bakteryjnymi produkującymi β-laatąmazę: związek ten zabezpieczał cefotaksym (tabela 1) przed inaktywacją spowodowaną oddziaływaniem szeregu ważnych βslaatamaz w ckopcrcmentalnym modelu zakażenia dootrzewnowego.
W badaniach tych, myszy zakażano dootrzewnowo letalnym prowokującym inokulum przygotowanym albo ze szczepów Klebsiella pneumoniae (520), produkujących w szerokim zakresie β-laatamazy typu TEM (TEMs3), albo ze szczepów Enterobactcr clorcąc (4593), produkujących w zwiększonej ilości βslaatamazs klasy dcrcpresyarca (AmpC). Zjadliwość wszystkich szczepów została wzmożona za pomocą zawieszenia bakterii, przed dokonaniem zakażenia, w wyciągu śluzówki żołądka świńskiego.
Myszom podano podskórne, w 1i 5 godzinie po zakażeniu, albo sam cefotak)ym, albo cefotaksym łącznie z inhibitorem β-laktrmazy w daubc wynoszącej 1 mg/kg lub 5 mg/kg.
179 415
Tabela 1
Skuteczność działania cefotaksymu samego i łącznie ze związkiem z przykładu 1 u myszy przy zakażeniu dootrzewnowym.
Organizm Cefotaksym CD501 (mg/kg)
Sam + i mg/kg związku z przykładu 1 + 5 mg/kg związku z przykładu i
K. pneumoaniae Test 1 42 36 13,6
Test 2 54 26 8
E. cloacae 4593 Test la 240 170 48
Test 2a 400 170 32
i CD50 (dawka zabezpieczająca 50% zwierząt przed zakażeniem letalnym) obliczona dla grup zwierząt po 5 sztuk w jednym teście, poddanych działaniu na 4 poziomach dawkowania (4-krotne kolejne rozcieńczenie).
Na podstawie liczby zwierząt przeżywających oceniono w 4 dniu od zakażenia skuteczność działania i obliczono dawkę całkowitązabezpieczającą50% potraktowanych zwierząt (wartość CD^j). Wyniki tych badań wykazały stale utrzymujące się działanie ochronne u zwierząt zakażonych dootrzewnowo opornymi na cefotaksym szczepami K. pneumoniae (520) i E. cloacae (4593), otrzymujących cefotaksym i związek z przykładu 1, w przeciwieństwie do zwierząt, którym podawano jedynie sam cefotaksym.
Przykład 12.
Tabela 2 pokazuje działanie synergistyczne in vitro związku wytworzonego w powyższym przykładzie 1 (to znaczy soli sodowej kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihy(hOimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilb)metyienbipenemb-3-karbokyylowego) z amoksycyliną, wyrażone jako najmniejsze stężenie hamujące (MIC).
Tabela 2
Organizm β-Laktoza Amoksycylina
Sama + związek z przykładu 1 w stężeniu:
0,25 μ/ml i μ/ml
Ent. cloacae Ni i (ekspresja indukcyjna) >256 16 4
Ent. cloacae P99 1 (wysoka ekspresja konstytucyjna) >256 256 32
S. aureus Russell 2a 128 i -
E. coli JT39 2b (niska ekspresja) >256 4 4
P. coli JT4 2b (wysoka ekspresja) >256 8 2
P. mirabilis C889 2c >256 64 16
E. coli P91 2d >256 - 8
P. vulgaris C 2e 32 0,5 0,5
179 415
Przykład 13
Wstępne badania przeprowadzone in vivo nad eksperymentalnymi zakażeniami wykazały skuteczność działania związku wytworzonego w powyższym przykładzie 1 i podawanego drogą pozajelitową łącznie z amoksycyliną, w stosunku do zakażeń wywołanych różnymi patogenami bakteryjnymi produkującymi β-laktamazę: związek zabezpieczał amoksycylinę (tabela 3) przed inaktywacją spowodowaną oddziaływaniem szeregu ważnych β-laktamaz w eksperymentalnym modelu zakażenia dootrzewnowego.
W badaniach tych, myszy zakażano dootrzewnowo letalnym prowokującym inokulum przygotowanym ze szczepów Escherichia coli (E96), produkujących β-laktamazę TEM-1, w celu przetestowania działania ochronnego w stosunku do amoksycyliny. Zjadliwość wszystkich szczepów została wzmożona przez zawieszenie bakterii, przed dokonaniem zakażenia, w wyciągu śluzówki żołądka świńskiego.
Myszom podano podskórnie, w 1 i 5 godzinie po zakażeniu, albo samą amoksycylinę, albo amoksycylinę łącznie z inhibitorem β-laktamazy w dawce wynoszącej 2 mg/kg.
Tabela 3
CD5o’ (mg/kg) amoksycyliny
Sama + 2 mg/kg związku z przykładu 1
Test 1 >1000 1,0
Test 2 300 <1,5
Na podstawie liczby zwierząt przeżywających oceniono w 4 dniu od zakażenia skuteczność działania i obliczono dawkę całkowitą zabezpieczającą 50% potraktowanych zwierząt (wartość CD50). Wyniki tych badań wykazały, że amoksycylina była o wiele bardziej skuteczna pod względem zabezpieczenia w przypadku tych zwierząt, które otrzymały ją łącznie ze związkiem z przykładu 1, w przeciwieństwie do zwierząt, którym podano jedynie samą amoksycylinę (tabela 3).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat farmaceutyczny do leczenia zakażeń bakteryjnych zawierający składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera kwas (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksvlowy lub jego sól lub ester i antybiotyk β-laktamowy wybrany z grupy obejmującej ceftazydym, cefotaksym, amoksycylinę i piperacylinę, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera sól sodową kwasu (5R)- 6[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.
  3. 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jest sformułowany w postaci do stosowania pozajelitowego a farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem jest sterylny nośnik.
  4. 4. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia zakażeń bakteryjnych polegający na mieszaniu składnika aktywnego z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienny tym, że jako składnik aktywny wprowadza się terapeutycznie skuteczną ilość kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihy<dOimidazo[2,1 -b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego lub jego soli estru z terapeutycznie skuteczną ilością antybiotyku β-laktamowego, wybranego z grupy obejmującej ceftazydym, cefotaksym, amoksycylinę' i piperacylinę oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
PL95317045A 1994-04-25 1995-04-22 Preparat farmaceutyczny do leczenia zakazen bakteryjnych i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia zakazen bakteryjnych PL PL PL179415B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408164A GB9408164D0 (en) 1994-04-25 1994-04-25 Pharmaceutical formulations
GB9408161A GB9408161D0 (en) 1994-04-25 1994-04-25 Pharmaceutical formulations
GB9408162A GB9408162D0 (en) 1994-04-25 1994-04-25 Pharmaceutical formulations
GB9408163A GB9408163D0 (en) 1994-04-25 1994-04-25 Pharmaceutical formulations
PCT/EP1995/001546 WO1995028935A1 (en) 1994-04-25 1995-04-22 Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL317045A1 PL317045A1 (en) 1997-03-03
PL179415B1 true PL179415B1 (pl) 2000-09-29

Family

ID=27451150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95317045A PL179415B1 (pl) 1994-04-25 1995-04-22 Preparat farmaceutyczny do leczenia zakazen bakteryjnych i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia zakazen bakteryjnych PL PL

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5911985A (pl)
EP (1) EP0758240B1 (pl)
JP (2) JP3865770B2 (pl)
KR (1) KR100363604B1 (pl)
CN (1) CN1094353C (pl)
AT (1) ATE252906T1 (pl)
AU (1) AU690685B2 (pl)
BR (1) BR9507521A (pl)
CZ (1) CZ286898B6 (pl)
DE (1) DE69532032T2 (pl)
ES (1) ES2206502T3 (pl)
HU (1) HUT76340A (pl)
MX (1) MX9605149A (pl)
NO (1) NO964500L (pl)
NZ (1) NZ285085A (pl)
PL (1) PL179415B1 (pl)
WO (1) WO1995028935A1 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6472383B1 (en) 1994-04-25 2002-10-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations
EP1199077A1 (en) * 2000-10-19 2002-04-24 Amura Limited Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by Co-lyophilisation with pharmaceutical carriers
AR039774A1 (es) * 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
AR039475A1 (es) 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa
AR039476A1 (es) * 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem
US20040132708A1 (en) * 2002-05-01 2004-07-08 Wyeth Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives
TW200716104A (en) * 2005-06-01 2007-05-01 Wyeth Corp Tricyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors
TW200716102A (en) * 2005-06-01 2007-05-01 Wyeth Corp Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors
US20070027130A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Wyeth Tricyclic 6-alkylidene-penem beta-lactamase inhibitors and beta-lactam antibiotic combination: a broad spectrum antibiotic
TW200727897A (en) * 2005-07-27 2007-08-01 Wyeth Corp Bicyclic 6-alkylidene-penem β-lactamase inhibitors and β-lactam antibiotic combination: a broad spectrum antibiotic
GT200600380A (es) * 2005-08-24 2007-03-29 Proceso para la preparacion de inhibidores de beta-lactamasa

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR228726A1 (es) * 1978-05-26 1983-04-15 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato
EP0018203B1 (en) * 1979-04-21 1983-03-02 Beecham Group Plc Clavulanic acid derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3176517D1 (en) * 1980-04-24 1987-12-17 Beecham Group Plc Beta-lactam compounds, their preparation and use
EP0120613A1 (en) * 1983-03-02 1984-10-03 Beecham Group Plc Penem derivatives and precursors
GB8518416D0 (en) * 1985-07-22 1985-08-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8518422D0 (en) * 1985-07-22 1985-08-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8518421D0 (en) * 1985-07-22 1985-08-29 Beecham Group Plc Compounds
BR8603523A (pt) * 1985-07-27 1987-03-04 Sumitomo Metal Ind Processo e aparelho para gaseificar um material carbonaceo solido em um banho de metal em fusao
GB9222700D0 (en) * 1992-10-29 1992-12-09 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2407395A (en) 1995-11-16
BR9507521A (pt) 1997-09-16
KR970702723A (ko) 1997-06-10
KR100363604B1 (ko) 2003-04-11
NO964500L (no) 1996-11-26
WO1995028935A1 (en) 1995-11-02
JP2005298525A (ja) 2005-10-27
PL317045A1 (en) 1997-03-03
NO964500D0 (no) 1996-10-23
CN1149254A (zh) 1997-05-07
HU9602928D0 (en) 1996-12-30
CN1094353C (zh) 2002-11-20
CZ315696A3 (en) 1997-06-11
MX9605149A (es) 1997-12-31
US5939066A (en) 1999-08-17
ATE252906T1 (de) 2003-11-15
JPH09512260A (ja) 1997-12-09
AU690685B2 (en) 1998-04-30
ES2206502T3 (es) 2004-05-16
DE69532032D1 (de) 2003-12-04
EP0758240A1 (en) 1997-02-19
HUT76340A (en) 1997-08-28
DE69532032T2 (de) 2004-07-22
US5911985A (en) 1999-06-15
CZ286898B6 (en) 2000-07-12
EP0758240B1 (en) 2003-10-29
JP3865770B2 (ja) 2007-01-10
NZ285085A (en) 1998-04-27
US5776455A (en) 1998-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005298525A (ja) ベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせてベータ−ラクタマーゼ阻害性ペネムを含有する医薬製剤および細菌感染の治療におけるそれらの使用
FI114638B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten peneemiyhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet
FI89490C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat
US6090801A (en) Pharmaceutical compositions containing ceftriaxone and penems
US6472383B1 (en) Pharmaceutical formulations
CA2188695C (en) Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections
AU715163B2 (en) 6-(substituted methylene) penems and intermediates