FI114638B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten peneemiyhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten peneemiyhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet Download PDFInfo
- Publication number
- FI114638B FI114638B FI952063A FI952063A FI114638B FI 114638 B FI114638 B FI 114638B FI 952063 A FI952063 A FI 952063A FI 952063 A FI952063 A FI 952063A FI 114638 B FI114638 B FI 114638B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- group
- carboxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- -1 sulfo- Chemical class 0.000 claims description 129
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 26
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 13
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 10
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- WBPHKSFEDHBOJQ-DGCLKSJQSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (5r,6r)-6-bromo-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=CS[C@H]2N1C(=O)[C@H]2Br WBPHKSFEDHBOJQ-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 4
- JSUDYMLJEPHJCU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carbaldehyde Chemical compound C1CSC2=NC(C=O)=CN21 JSUDYMLJEPHJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 4
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PODIRZNXZPJLBU-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carbaldehyde Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=NC(C=O)=CN21 PODIRZNXZPJLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- FWBIYAGTSVERQE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethanol Chemical compound C1CSC2=NC(CO)=CN21 FWBIYAGTSVERQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRRHTVMYLXQCTK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carbaldehyde Chemical compound C1CCSC2=NC(C=O)=CN21 VRRHTVMYLXQCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIKHJARBFAVIHT-UHFFFAOYSA-N 8,8-dioxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carbaldehyde Chemical compound C1CCS(=O)(=O)C2=NC(C=O)=CN21 RIKHJARBFAVIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- DCNDODRWJORREI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carboxylate Chemical compound C1CSC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 DCNDODRWJORREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- YGYVLHRWDBODQZ-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)methanol Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=NC(CO)=CN21 YGYVLHRWDBODQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPNDISSEUYGKH-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)methanol;(1,1-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)methyl acetate Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=NC(CO)=CN21.C1CS(=O)(=O)C2=NC(COC(=O)C)=CN21 PMPNDISSEUYGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- RWBYJFITRDZHED-GSVOUGTGSA-N (5R)-3-bromo-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)S[C@@H]2CC(=O)N12 RWBYJFITRDZHED-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VQWYSTGIQKLGAL-NQXXGFSBSA-N (5R,6R)-6-bromo-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CS[C@@H]2[C@H](Br)C(=O)N12 VQWYSTGIQKLGAL-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTPKYQMUDUCFW-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C=CN=C1 AXTPKYQMUDUCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBVCENUCOPGGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethyl acetate Chemical compound C1CSC2=NC(COC(=O)C)=CN21 LMBVCENUCOPGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCCQUAVRRQQTLG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CN=C2SCCN21 LCCQUAVRRQQTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROQAGDNERRGLPC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole 1-oxide Chemical compound C1=CN=C2S(=O)CCN21 ROQAGDNERRGLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893284 Gyponana acia Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N bromohydrin Chemical compound BrC[C]1CO1 JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- VWOQSIOHOUWUAL-UHFFFAOYSA-N chloroform methane Chemical compound [H]C[H].ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl VWOQSIOHOUWUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PPWLZLNTPVSKLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate Chemical compound C1CCSC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 PPWLZLNTPVSKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWCTWQBCBOOAG-UHFFFAOYSA-N lithium;diphenylazanide Chemical compound [Li+].C=1C=CC=CC=1[N-]C1=CC=CC=C1 XWWCTWQBCBOOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Ink Jet (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
114638
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten peneemiyhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet
Esillä oleva keksintö liittyy menetelmiin uusien 5 kemiallisten yhdisteiden ja erityisesti 6-(substituoitu me-tyleeni)peneemien sekä niiden johdannaisten, joilla on β-laktamaasia estäviä ja antibakteerisia ominaisuuksia, valmistamiseksi .
Tällaista yleistä tyyppiä edustavia yhdisteitä ku-10 vataan julkaisussa WO 87/00 525 ja niillä on seuraava rakenne (A) :
C
R
Rd-4-1/SYR8 ^C02Rb
Oi 2 (A) jossa Ra, Rb, Rc ja Rd ovat erilaisia substituenttiryhmiä. julkaisussa EP 0 154 132 A ja julkaisussa EP 0 210 065 A 15 kuvataan kaavan (A) mukaisia yhdisteitä, joissa Rc:stä ja Rd:stä toinen on vety ja toinen on vastaavasti 5-jäseninen heteroaromaattinen rengas tai ei-aromaattinen heterosyklyy-: ’ liryhmä.
Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä tuo • · 1 ' 20 esiin uusia peneemejä, joilla on kaava (I) : fi
C
/y^s «' (1) JXjL· 3 ’ey ^cx>2r • · t · • · · « • · · ♦ • · · jossa kaavassa ·;· 25 R1 tarkoittaa vetyä, (Ci-i0) alkyyliä tai (Ci-10) alkyylitioa 1§Ϊ ϊ tai substituoitua (Ci-i0) alkyyliä tai substituoitua • · 1 114638 2 (Ci-io) alkyylitioa, jolloin substituentti voi olla hydroksi, (Ci-s) alkoksi, (Ci-β) alkanoyylioksi, halogeeni, merkapto, (Ci-6) alkyylitio, heterosyklyylitio, amino, (mono tai di) -(Ci-6) alkyyliamino, (Ci-6) alkanoyyliamino, karboksi tai 5 (Ci-6) alkoksikarbonyyli, R2 on fuusioitunut bisyklinen heterosyklinen rengassystee-mi, jolla on yleinen kaava:
\ H
f
M
10 jossa R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai yhtä tai useampaa (Ci-s) alkanoyyli-, (Ci-6) alkano- yylioksi-, heterosyklyyli-, amino-, (Ci-6-alkanoyyliamino-, (mono tai di) - (Ci-6) -alkyyliamino-, hydroksi-, (Ci-6) alkok-15 si-, sulfo-, merkapto-, (Ci-β) alkyylitio-, (Ci-6) alkyyli- sulfinyyli-, (Ci-6)alkyylisulfonyyli-, heterosyklyylitio-, : ' aryylitio-, sulfamoyyli-, karbamoyyli-, amidino-, gua- : nidino-, nitro-, halogeeni-, karboksi-, karboks i suola- ryhmää, farmaseuttisesti hyväksyttävää in vivo hydro- • * » 20 lysoituvaa karboksiesteriryhmää, aryylikarbonyyli- tai he- : terosyklyylikarbonyyliryhmää sekä myös substituoimattomia • · · *'J·’ tai substituotuja (Ci-6) alkyyli-, (C2-6) alkenyyli-, (C2-6) - • · * alkynyyli-, aryyli- ja aryyli (Ci-6) ai kyy li ryhmiä, jolloin mahdolliset substituentit edellä maini- ·;;; 25 tuille (Ci-6) alkyyli-, (C2-6) alkenyyli-, (C2-6) alkynyyli-, ’·*·' aryyli- ja aryyli (Ci-6) alkyylisubstituenteille on valittu ·*·.. (Ci-6) alkanoyyli-, (Ci-ε) alkanoyylioksi-, heterosyklyyli-, .**. amino-, (Ci-6) alkanoyyliamino-, (mono tai di) - (Ci-6) - • · » alkyyliamino-, hydroksi-, (Ci-6) alkyylisulfinyyli-, (Ci-6)- 30 alkyylisulfonyyli-, heterosyklyylitio-, aryylitio-, sulfa- *·.·* moyyli-, karbamoyyli-, amidino-, guanidino-, nitro-, halo- 3 1 14638 geeni-, karboksi-, karboksisuolaryhmistä, farmaseuttisesti hyväksyttävistä in vivo hydrolysoituvista karboksiesteri-ryhmistä, aryylikarbonyyli- ja heterosyklyylikarbonyyli-ryhmistä, 5 jolloin "aryyli" tarkoittaa fenyyliä tai naftyyliä, jotka voivat mahdollisesti olla substituoituja korkeintaan viidellä ryhmällä, jotka valitaan halogeeni-, merkapto-, (Ci-6) ai kyy 1 i — , fenyyli-, (Ci-β) alkoksi - , hydroksi (Ci-6) - alkyyli-, merkapto (Ci-S) alkyyli - , halogeeni (Ci-6) alkyyli-, 10 hydroksi-, amino-, nitro-, karboksi-, (Ci-6) alkyylikar-bonyylioksi-, (Ci-ε) alkoksikarbonyyli-, formyyli- ja (Ci-δ) -alkyylikarbonyyliryhmistä; ja "heterosyklyyli" tarkoittaa aromaattisia tai ei-aromaattisia, yksittäisiä tai fuusioituneita renkaita, jol-15 loin kukin rengas sisältää 4-7 rengasatomia ja korkeintaan neljä heteroatomia, jotka valitaan hapesta, types-tä ja rikistä, ja jotka renkaat voi olla substiuoitumatto-mia tai substituoituja korkeintaan kolmella ryhmällä, jotka valitaan halogeeni-, (Ci-6) alkyyli-, (Ci-6) -alkoksi-, halo- 20 geeni(Ci-ε)alkyyli-, hydroksi-, karboksi-, karboksisuolaryhmistä, farmaseuttisesti hyväksyttävistä in vivo hydrolysoituvista karboksiesteriryhmistä ja aryyli- ja oksoryhmistä; : ' m on 2 tai 3; p on nolla, 1 tai 2; ja R3 on vety, suolan • · 1 muodostava kationi tai farmaseuttisesti hyväksyttävän in ·...’ 25 vivo hydrolysoituvan esterin muodostava ryhmä; ja symboli ·/·· =/= tarkoittaa, että kaksoissidos voi olla joko E- tai Z- : : : konfiguraatiossa, jolle menetelmälle on tunnusomaista, et- tä a) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 3 0 on karboksi suo j aryhmä Rx, joka on jokin muu kuin farmaseut-]...t tisesti hyväksyttävä esteriryhmä, kaavan (I) mukaiseksi yh- Ί' disteeksi, jossa R3 on vety, suolan muodostava kationi tai ; 1·· farmaseuttisesti hyväksyttävä esterin muodostava ryhmä, tai • · 1 * » · · • · 1 1 » 4 114638 b) kaavan (II) mukaiselle yhdisteelle:
Z
* x 1 R \/ ^-5 \ π il f11» A—~U-L x
</ xCOjR
jossa R1 ja R2 ovat edellä kaavan (I) yhteydessä määritellyn mukaisia; Rx on karboksisuojaryhmä; X on halogeeniatomi 5 ja Z tarkoittaa halogeeniatomia, hydroksiryhmää, substitu-oitua hydroksi ryhmää, ryhmää -S(0)qR7 tai ryhmää -Se(0)rR7, joissa q on 0, 1 tai 2, r on 0 tai 1 ja R7 tarkoittaa ve tyatomia, hiilivetyryhmää tai heterosyklyyliryhmää; suoritetaan pelkistävä eliminointireaktio ryhmien X ja Z ele-10 menttien poistamiseksi, tai c) suoritetaan ensin vaihe b) , minkä jälkeen muutetaan karboksisuojaryhmä Rx halutuksi ryhmäksi R3 vaiheen a) mukaisesti ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai 15 haluttaessa kiteytetään kaavan (I) mukainen yhdiste vesi-liuoksestaan .
Kaavan (I) mukainen yhdiste sekä sen suolat ja es-terit voivat esiintyä lukuisissa erilaisissa isomeerisissa . .·, muodoissa, jotka kaikki, raseemiset ja diasteroisomeeriset 20 muodot mukaan lukien, kuuluvat esillä olevan keksinnön suo-japiiriin.
/ ’1 Edelleen, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat ’· esiintyä metyleeniryhmän 8-paikan suhteen kahdessa isomee- • i 1 ’ risessa muodossa, so. E- ja Z-isomeerimuodossa. Z-isomeeri 25 on tavallisesti edullinen, sillä se on yleensä aktiivisempi muoto.
: Näin ollen esillä olevan keksinnön mukaisella mene- • » i ./ telmällä valmistettavien yhdisteiden edullisilla muodoilla • · 1 "... on rakenne (IA) : • · • · · • · · • · · · · 5 114638 os’ (IA)
Yleisessä kaavassa (I) R1 tarkoittaa vetyä tai orgaanista ryhmää, joka voi olla sopivasti liittyneenä rikki-5 tai hiiliatomin välityksellä. Esimerkiksi, R1 voi tarkoittaa vetyä tai ryhmää, jolla on kaava -R5 tai -SR5, jossa R5 tarkoittaa substituoimatonta tai substituoitua (Ci-io) hiilivetyä tai heterosyklyyliryhmää.
Edullisesti, R1 tarkoittaa vetyä, (Ci-i0) alkyyliä 10 tai (Ci-io) alkyylitioa tai substituoitua (Ci-i0) alkyyliä tai substituoitua (Ci-io) alkyylitioa, jolloin substituentti voi olla hydroksi, (Ci-6) alkoksi, (Ci_6) alkanoyylioksi, halogee ni, merkapto, (Ci~6) alkyylitio, heterosyklyylitiö, amino, (mono tai di) - (Ci-6) alkyyliamino, (Ci-6) alkanoyyliamino, kar-15 boksi tai (Ci-6) alkoksikarbonyyli .
Esimerkkeihin sopivista orgaanisista ryhmistä R1 ·* kuuluu metyyli-, etyyli-, propyyli-, metyylitio-, e tyyli- tio-, metyylisulfinyyli-, etyylisulfinyyli-, hydroksimetyy- • li-, metoksimetyyli-, etoksimetyyli-, asetoksimetyyli-, (1 : 20 tai 2)-asetoksietyyli-, aminometyyli-, 2-aminoetyyli-, ase- • tamidometyyli-, 2-asetamidoetyyli-, karboks ime tyyli-, 2- 4 4 4 4 - *: *. hydroksietyylitio-, metoksimetyylitio-, 2-metoksietyyli- tio-, asetoksimetyylitio-, 2-aminoetyylitio-, asetamidome- tyylitio-, 2-asetamidoetyylitio-, karboksimetyylitio-, *.!! 25 2-karboksietyylitio-, aryyli- (erityisesti fenyyli-) , aryy- litio- (erityisesti fenyylitio-), pyridyyli-, pyrimidyyli-, • ’·· isoksatsolyyli-, pyrimidyylitio-, tetratsolyylitio- ja py- ridyylitioryhmät.
Erityisesti, R1 voi olla vety.
4 · 4 » » 114638 6
Sopiviin ryhmiin R2 kuuluu: 2,3-dihydroimidatso- [2,1-b]tiatsol-6-yyli, 2,3-dihydro-l-(R,S)-oksoimidatso-[2,1-b]tiatsol-6-yyli, 2,3-dihydro-1,1-dioksoimidatso[2, -1-b]tiatsol-6-yyli, 6,7-dihydro-5H-imidatso[2,1-b]tiatsin-5 2-yyli ja 6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidatso [2,1-b] [1,3]-tiatsin-2-yyli.
Esimerkkeihin sopivista substituenteista R4 ja R5 kuuluu (Ci-6) alkanoyyli-, (Ci-5) alkanoyylioksi- , heterosyk- lyyli-, amino-, (Ci-6) alkanoyyli amino-, (mono tai di)-10 (Ci-6) alkyyliamino-, hydroksi-, (Ci-6) alkoksi-, sulfo-, mer- kapto-, (Ci-6) alkyylitio-, (Ci-g) alkyylisulf inyyli-, (Ci-g) -alkyylisulfonyyli-, heterosyklyylitio-, aryylitio-, sulfa-moyyli-, karbamoyyli-, amidino-, guanidino-, nitro-, halogeeni-, karboksi-, karboksisuola-, karboksiesteri-, aryyli-15 karbonyyli- ja heterosyklyylikarbonyyliryhmät sekä myös substituoimattomat tai substituoidut (Ci-e) alkyyli-, (C2-6) alkenyyli, (C2-e) alkynyyli-, aryyli- ja aryyli (Ci-6) -alkyyliryhmät.
Esimerkkeihin sopivista mahdollisista substituen-20 teista edellä mainituille (Ci-6) alkyyli-, (C2-e) alkenyyli-, (C2-6) alkynyyli-, aryyli- ja aryyli (Ci-6) alkyylisubstitu-... enteille kuuluu (Ci-6) alkanoyyli-, (Ci-g) alkanoyylioksi-, he- • terosyklyyli-, amino-, (Ci-6) alkanoyyliamino-, (mono tai di) - (Ci-β) alkyyliamino, hydroksi-, (Ci-β) alkyylisulfinyyli-, ·...· 25 (Ci-β) alkyylisulf onyyli -, heterosyklyylitio-, aryylitio-, :.*·· sulfamoyyli-, karbamoyyl i -, amidino-, guanidino-, nitro-, j halogeeni-, karboksi-, karboksisuola-, karboksiesteri-, aryylikarbonyyli- ja heterosyklyylikarbonyyliryhmät.
Sopivasti, R4 ja R5 voivat olla molemmat vetyjä.
30 Kaavan (I) mukaisen yhdisteen 3-karboksyylihappo- .···. ryhmän tai muiden karboksyylihapporyhmien, joita voi esiin- tyä mahdollisina substituentteina, sopiviin farmaseuttises- '· “ ti hyväksyttäviin suoloihin kuuluu suolat, joissa R on me- ·...· talli-ioni, esim. alumiinisuolat, alkalimetallisuolat 35 (esim. natrium-, litium- tai kaliumsuolat) , maa-alkali- .··*. metallisuolat (esim. kalsium- tai magnesiumsuolat) , ammoni- » · • · · 114638 7 umsuolat ja substituoidut ammoniumsuolat, joista esimerkkinä suolat alempialkyyliamiinien (esim. trietyyliamiinin), hydroksi-alempialkyyliamiinien (esim. 2-hydroksietyyliamii-nin), di(2-hydroksietyyli)amiinin, tri(2-hydroksietyyli)-5 amiinin), bis(2-hydroksietyyli)amiinin, tris(2-hydroksi etyyli) amiinin, alempialkyyliamiinien (esim. disykloheksyy-liamiinin) kanssa, tai suolat prokaiinin, dibentsyyliamiinin, Ν,Ν-dibentsyylietyleenidiamiinin, 1-efenamiinin, N-metyylimorfoliinin, N-etyylipiperidiinin, N-bentsyyli-β-10 fenetyyliamiinin, dehydroabietyyliamiinin, etyleenidiamii- nin, N,N'-bishydroabietyylietyleenidiamiinin, pyridiini-tyyppisten emästen (esim. pyridiinin, kollidiinin ja kino-liinin) sekä muiden amiininen kanssa, joita on käytetty tai joita voidaan käyttää kvaternääristen ammoniumsuolojen muo-15 dostamiseen penisilliinien kanssa.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voivat olla myös jonkin amino- tai substituoidun aminoryhmän (ryhmien), joka (jotka) voi esiintyä mahdollisena substituenttina kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, tai jonkin heterosyklisen 20 ryhmän rengastyppiatomien happoadditiosuoloja. Sopiviin suoloihin kuuluu esimerkiksi hydrokloridit, sulfaatit, ve-.. . tysulfaatit, asetaatit, fosfaatit jne., muiden farmaseutti- * ; sesti hyväksyttävien suolojen ollessa ilmeisiä alan ammat- *···’ tilaisille. Sopivia happoadditiosuoloja ovat hydrokloridit 25 ja vetysulfaatit.
·.'· Edullisia suoloja ovat natriumsuolat.
jtj j Kun R3 on esterin muodostava ryhmä, niin se voi ol- la karboksylaattisuojaryhmä tai farmaseuttisesti hyväksyttävä in vivo -hydrolysoituva esteri.
3 0 Sopivia esterin muodostavia karboksyylin suojaryh- ,··, miä ovat sellaiset, jotka voidaan poistaa konventionaali- ·’ sissa olosuhteissa. R3:n tällaisiin ryhmiin kuuluu bentsyy- : " li, p-metoksibentsyyli, bentsoyylimetyyli, p-nitrobent- syyli, 4-pyridyyl ime tyyli, 2,2,2 - trikloorietyyli , 2,2,2- » 35 tribromietyyli, t-butyyli, t-amyyli, allyyli, difenyylime- ,···. tyyli, trif enyy lime tyyli, adamantyyli, 2-bentsyylioksi- • · 114638 8 fenyyli, 4-metyylitiofenyyli, tetrahydrofur-2-yyli, tetra-hydropyran-2-yyli, pentakloorifenyyli, asetonyyli, p- tolueenisulfonyylietyyli, metoksimetyyli, ryhmä, joka sisältää silyylin, stannyylin tai fosforin, oksiimiradikaali, 5 jolla on kaava -N=CHR6, jossa R6 on aryyli tai heterosy-klyyli, tai alla määritelty in vivo -hydrolysoituva esteri-radikaali.
Karboksyyliryhmä voidaan regeneroida mistä tahansa yllä olevasta esteristä käyttäen tavanomaisia menetelmiä, 10 jotka sopivat kyseiselle R3-ryhmälle, esimerkiksi happo-tai emäskatalysoitua hydrolyysiä tai entsymaattisesti katalysoitua hydrolyysiä tai hydrausta olosuhteissa, jotka eivät vaikuta oleellisesti molekyylin muuhun osaan.
Esimerkkejä sopivista farmaseuttisesti hyväksyttä-15 vistä, in vivo -hydrolysoituvista esteriryhmistä, joista R3 voi sopivasti muodostua, kuuluu sellaiset, jotka hajoavat helposti ihmisen kehossa jättäen jäljelle kantahapon tai sen suolan. Tämän tyyppisiin sopiviin esteriryhmiin kuuluu osakaavojen (i), (ii) , (iii) , (iv) ja (v) mukaiset ryhmät: • · · * 1 » • » • 1 »
• I
• I
• · » • · · » • · f • 1 1 » • t • · 1 • · • » · • · • i t • 1 ♦ • » • » » 114638 9
Ra —CO2CH 0.CO. Rb (i) d -C02-RC -n^ xRe («) -COjCH2—ORf (««) f /^\0_C0T_R’
-co2 -CHOCO—\ y I
^\=/ NHz (iv)
RkOC p! >=< , (v)
—C02-< R
V
j ^ jossa Ra on vety, (Ci-6) alkyyli, (C3-7) sykloalkyyli, metyyli !!! tai fenyyli, 'Rb on (Ci-β) alkyyli, (Ci-6) alkoksi, fenyyli, bentsyyli, *· 5 (C3-7) sykloalkyyli, (C3-7) sykloalkyyli oksi, (Ci-6) alkyy- : li (C3-7) sykloalkyyli, 1 -amino (Ci-6) alkyyli tai 1-(Ci-6) alkyy- *,· · li) amino (Ci-6) alkyyli; tai Ra ja Rb muodostavat yhdes sä 1,2-fenyleeniryhmän, joka on mahdollisesti substituoitu ·; yhdellä tai kahdella metoksiryhmällä; Rc tarkoittaa (Ci-β) - 10 alkyleeniä, joka on mahdollisesti substituoitu metyyli- tai etyyliryhmällä; R ja R tarkoittavat toisistaan riippumat- 1 1 •( ta (Ci-6) ai kyy 1 i ä; Rf tarkoittaa (Ci-s) alkyyliä; R9 tarkoittaa vetyä tai fenyyliä, joka on mahdollisesti » substituoitu aina kolmeen saakka ryhmällä, joka valitaan .**·. 15 halogeenista, (Ci-6) alkyylistä tai (Ci-6) alkoksista; 114638 10 Q on happi tai NH; Rh on vety tai (Ci-6) alkyyli; R1 on vety, (Ci-6) alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, (C2-6) alkenyyli, {C±-&) alkoksikarbonyyli, aryyli tai heteroaryyli; tai Rh ja R1 muodostavat yhdessä (Ci-β)-5 alkyleenin; R3 tarkoittaa vetyä, (Ci-6) alkyyliä tai (Ci-6) -alkoksikarbonyyliä; ja Rk tarkoittaa (Ci-8) alkyyliä, (Ci-8)-alkoksia, (Ci_6) alkoksi (Ci-β) alkoksia tai aryyliä.
Esimerkkeihin sopivista in vivo -hydrolysoituvista esteriryhmistä kuuluu esimerkiksi asyylioksialkyyliryhmät, 10 kuten asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, a-asetoksi-etyyli, oi-pivaloyylioksietyyli, 1-(sykloheksyylikarbonyyli-oksi) prop-1-yyli ja (1-aminoetyyli)karbonyylioksimetyyli; alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, kuten etoksikarbonyy-lioksimetyyli, a-etoksikarbonyylioksietyyli ja propoksikar-15 bonyylioksietyyli; dialkyyliaminoalkyyliryhmät, erityisesti di-alempialkyyliaminoalkyyliryhmät, kuten dimetyyliaminome-tyyli, dimetyyliaminoetyyli, dietyyliaminometyyli tai di-etyyliaminoetyyli; 2-(alkoksikarbonyyli)-2-alkenyyliryhmät, kuten 2 -(isobutoksikarbonyyli)pent-2-enyyli ja 2-(etoksi-20 karbonyyli)but-2-enyyli; 1aktoniryhmät, kuten ftalidyyli ja dimetoksiftalidyyli; sekä esterit, jotka ovat liittyneenä toiseen β-laktaamiantibioottiin tai β-laktamaasiestäjään.
Edelleen eräs sopiva farmaseuttisesti hyväksyttävä, I',; in vivo -hydrolysoituva esteriryhmä on sellainen, jolla on *;*·’ 2 5 kaava: -COzCH2 Rk ·*·* r=(
Y
o 4 t t jossa Rk on vety, (Ci-6) alkyyli tai fenyyli.
• * '1' Tässä yhteydessä käytettynä termi "aryyli" sisältää • * • ’·· fenyylin ja naftyylin, jotka voivat mahdollisesti olla sub- t 1 1 : I 30 stituoitu aina viiteen saakka, edullisesti aina kolmeen IM ' saakka, ryhmällä, joka valitaan halogeeni-, merkapto-, • » * (Ci-6) alkyyli-, fenyyli-, (Ci^) alkoksi-, hydroksi (Ci-β) - * · *“ alkyyli-, merkapto (Ci^) alkyyli-, halo (Ci-6) alkyyli- , hydrok- 11 114638 siamino-, nitro-, karboksi-, (Ci-g)alkyylikarbonyylioksi-, alkoksikarbonyyli-, formyyli- ja (Ci-β) alkyylikarbonyy-liryhmistä.
Termit "heterosyklyyli" ja "heterosyklinen", tässä 5 yhteydessä käytettynä, sisältävät aromaattiset ja ei-aromaattiset, yksittäiset tai fuusioituneet renkaat, jolloin jokainen rengas sisältää sopivasti aina neljään saakka heteroatomeja, jotka valitaan hapesta, typestä ja rikistä, ja jotka renkaat voi olla substituoitumattomia tai substi-10 tuoituja esim. aina kolmeen saakka ryhmällä, joka valitaan halogeeni-, (Ci-6) alkyyli-, (Ci-6) alkoksi-, halo (Ci-s) alkyy- li-, hydroksi-, karboksi-, karboksisuola-, karboksiesteri-, kuten (Ci-6) alkoksikarbonyyli- ja (Ci-β) alkoksikarbonyyli-(Ci-6) alkyyli-, aryyli- ja oksoryhmistä. Jokainen heterosyk-15 linen rengas sisältää sopivasti 4-7, edullisesti 5 tai 6, rengasatomia. Termi "heteroaryyli" tarkoittaa heteroaro-maattista heterosyklistä rengasta tai rengassysteemiä, jossa jokainen rengas sisältää 5 tai 6 rengasatomia. Fuusioitunut heterosyklinen rengassysteemi voi käsittää karbosyk-20 lisiä renkaita ja niissä tarvitsee olla vain yksi heterosyklinen rengas. Keksinnön mukaisista yhdisteistä sellai-... set, jotka sisältävät heterosyklyyliryhmän, voivat esiintyä ! kahdessa tai useammassa tautomeerisessa muodossa riippuen • · * heterosyklyyliryhmän luonteesta; kaikki tällaiset tautomee-25 riset muodot sisällytetään keksinnön suojapiiriin.
• » *. Ί Tässä yhteydessä käytettynä termit "alkyyli", "al- ; kenyyli", "alkynyyli" ja "alkoksi" sisältävät suorat ja '·/- ' haaroittuneet ketjuryhmät, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, ku ten metyylin, etyylin, propyylin ja butyylin. Eräs edulli-•|* 3 0 nen alkyyliryhmä on metyyli.
Tässä yhteydessä käytettynä termi "halogeeni" viittaa fluoriin, klooriin, bromiin ja jodiin.
* · : " On ymmärrettävä, että keksinnön suojapiiriin kuuluu * * *...’ myös minkä tahansa karboksi ryhmän, joka voi esiintyä mah- i ·'*·, 35 dollisena substituent tina kaavan I mukaisissa yhdisteissä, II» 114638 12 suolat ja karboksisuojatut johdannaiset, joihin kuuluu in vivo -hydrolysoituvat esterit.
Eräät kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisältää aminoryhmän, joka voi olla suojattu. Sopivia aminosuojaryh-5 miä ovat sellaiset, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja ja jotka voidaan tarvittaessa poistaa konventionaalisissa olosuhteissa hajoittamatta molekyylin muuta osaa.
Esimerkkeihin aminosuojaryhmistä kuuluu (Ci-6)alka-noyyli; bentsoyyli; bentsyyli, jonka fenyylirengas on mah-10 dollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilia, joka valitaan (C1-4) alkyylistä, (C1-4) alkoksista, trif-luorimetyylistä, halogeenista tai nitrosta; (Ci-4)alkok-sikarbonyyli; bentsyylioksikarbonyyli tai trityyli, joka on substituoitu kuten edellä bentsyyli; allyylioksikarbonyyli, 15 trikloorietoksikarbonyyli tai klooriasetyyli.
Osa kaavojen (I) ja (IA) mukaisista yhdisteistä voidaan kiteyttää tai uudelleenkiteyttää liuottimista, kuten orgaanisista liuottimista. Tällaisissa tapauksissa voi muodostua solvaatteja. Esillä olevan keksinnön suojapiiriin 20 kuuluu stökiometriset solvaatit mukaan lukien hydraatit sekä yhdisteet, jotka sisältävät vaihtelevia määriä liuotti-mia, kuten vettä, ja joita voidaan valmistaa menetelmillä ! kuten lyofilisoinnilla. Kaavojen (I) ja (IA) mukaiset yh- 1 » t I t » ;;; disteet voidaan valmistaa kiteiseen muotoon esim. liuotta- 25 maila yhdiste veteen, edullisesti mahdollisimman pieneen t t 1 ’. ’! vesimäärään, ja sitten seostamalla tämä vesiliuos veteen
t I
i sekoittuvan orgaanisen liuottimen kanssa, kuten alemman I I » ·/- · alifaattisen ketonin, esim. di-(Οι-6) alkyyliketonin, tai (Ci-β) alkoholin, kuten asetonin tai etanolin, kanssa.
*;· 30 Kaavojen (I) ja (IA) mukaiset yhdisteet ovat β-lak- ! S · * tamaasin estäjiä ja/tai antibiootteja ja niitä ehdotetaan * » # ,,· käytettäväksi farmaseuttisissa koostumuksissa. Siten on » · • *’ selvää, että niitä tuotetaan edullisesti oleellisesti puh- • 1 » I > taassa muodossa, esim. vähintään 60-%:isesti puhtaana, so- » 35 pivammin vähintään 75-%:isesti puhtaana ja edullisesti vä- » .***. hintään 85-%:isesti puhtaana, erityisesti 95-% risesti puh- * · * 114638 13 taana, ja aivan erityisesti 98-%:isesti puhtaana (% on painoon perustuva painoprosentti).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja erityisesti kaavan (IA) mukaisten yhdisteiden uskotaan olevan aktiivi-5 siä β-laktamaasin estäjiä ja niiden edelleen eräänä etuna on parantunut farmakokinetiikka.
Siten, kaavan (I) mukaisiin spesifisiin yhdisteisiin kuuluu seuraavat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat : 10 natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidatso[2,1-b]ti- atsoi-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti, natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l(R,S)-oksoimidat-so[2,1-b]tiätsoi-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti, natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1-dioksoimidat-15 so[2,1-b]tiatsol-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti, natrium-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidatso[2,Ib]-[1,3]tiatsin-2-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti, natrium-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imi-datso[2,1-b] [1,3]tiatsin-2-yyli)metyleeni]peneemi-3-karbok-20 sylaatti.
Esillä oleva keksintö tuo edelleen esiin menetelmän edellä määritellyn kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmista- » · · : .* miseksi, jolloin menetelmässä yhdisteelle, jolla on kaava (II):
Z
R2-1/^S^.R1
?:U ΠΓ T
* · · s,—N-k *
vC02R
·::: di) 25 jossa R1 ja R2 ovat edellä kaavan (I) yhteydessä määritel- • · t lyn mukaisia; Rx on karboksisuojaryhmä; X on halogeeniatomi ’*;·* ja Z tarkoittaa halogeeniatomia, hydroksiryhmää, substitu- 1 oitua hydroksi ryhmää, -S(0)qR7 ryhmää tai -Se(0)rR7 ryhmää, 30 jossa q on 0, 1 tai 2, r on 0 tai 1 ja R7 tarkoittaa vety- 114638 14 atomia, hiilivetyryhmää tai heterosyklyyliryhmää; suoritetaan pelkistävä eliminointireaktio ryhmien X ja Z elementtien eliminoimiseksi, ja tämän jälkeen tarvittaessa tai haluttaessa: 5 (i) ryhmä Rx konvertoidaan toiseksi ryhmäksi Rx, kuten substituentiksi R3, (ii) ryhmä R2 konvertoidaan toiseksi ryhmäksi R2, (iii) yhdiste konvertoidaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
10 Pelkistävä eliminointireaktio voidaan suorittaa tällaisille eliminointireaktioille sinänsä tunnetulla tavalla, esim. julkaisussa EP 0 232 966 A kuvatulla tavalla. Eliminointi voidaan toteuttaa esim. reaktiolla metallin, esim. sinkin, magnesiumin, alumiinin tai raudan, kanssa ha-15 pon (esim. etikkahapon tai mineraalihapon) läsnä ollessa tai reaktiolla triorganofosforiyhdisteen, esim. trifenyyli-fosfiinin, kanssa sopivasti lämpötilassa, joka on välillä -20 - +40 °C, edullisesti 0-20 °C. Reaktio voidaan suorittaa polaarisen tai ei-polaarisen, proottisen tai aprootti-20 sen, orgaanisen liuottimen, esim. dioksaanin, dimetoksi- etaanin tai tetrahydrofuraanin, läsnä ollessa.
Saatu reaktiotuote on tavallisesti kaavan (I) mu- * * * • ’ kaisten E- ja Z-isomeerien isomeeriseos. Haluttu, yleisen · kaavan (I) mukainen isomeeri voidaan eristää ja puhdistaa 25 konventionaaliseen tapaan käyttäen esim. konventionaalisia :>: kiteytys- tai kromatografisia menetelmiä. Edelleen, karbok- • siryhmästä -COORx voidaan poistaa suojaus, so. se voidaan « * « · konvertoida vapaaksi karboksi-, karboksisuola- tai karbok-siesteriryhmäksi -COOR3 konventionaaliseen tapaan, esim.
30 kuten on kuvattu julkaisussa EP 0 232 966 A.
Kun halutaan saada kaavan (I) mukaisen edullisen • · « « peneemi-isomeerin vapaata happoa tai suolaa tällaisesta • '·* isomeeriseoksesta, niin tämä voidaan toteuttaa erottamalla tuote kromatografisesti ja sitten poistamalla halutun iso- 35 meerin suojaus vastaavan vapaan hapon tai suolan saamisek- t!.r> si. Eräissä tapauksissa on kuitenkin havaittu erityisen so- • · · 114638 15 pivaksi poistaa ensin suojaus isomeeriseoksesta kaavan (I) mukaisen vapaan hapon tai suolan isomeeriseoksen saamiseksi ja sitten suorittaa fraktioiva uudelleenkiteytys halutun happo- tai suolaisomeerin saamiseksi.
5 Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Z on hydrok- siryhmä, voidaan valmistaa saattamalla tunnetut (ks. julkaisu EP 0 232 966) kaavan (III) mukaiset yhdisteet: H4rsTR’
(/ CO,R
(ΙΠ) jossa X, R1 ja Rx ovat kaavan (II) yhteydessä määritellyn 10 mukaisia; reagoimaan aldehydin kanssa, jolla on kaava (IV): R2-CHO (IV) jossa R2 on kaavan (II) yhteydessä määritellyn mukainen, 15 vastaavan kaavan (II) mukaisen halohydriinin muodostamiseksi .
Yhdisteen (III) ja aldehydin (IV) välinen reaktio 1 ' ! voidaan suorittaa sopivasti emäksen, edullisesti ei-
I t I
nukleofiilisen emäksen, ja edullisesti vahvan emäksen, läs-20 nä ollessa. Sopiviin emäksiin kuuluu esim. litiumamidiemäk- • » 1 *· · set, kuten litiumbistrimetyylisilyyliamidi, litiumdisyklo- : heksyyliamidi, litiumdi-isopropyyliamidi, litium-2,2,6,6- V 1 tetrametyylipiperidiini, litiumdifenyyliamidi ja butyylili- tium.
25 Reaktioon sopivia liuottimia ovat aproottiset or- gaaniset liuottimet (jotka voivat olla polaarisia tai ei- • » · polaarisia) , esimerkiksi tetrahydrofuraani, tolueeni, dime- • ·
• · I
toksietaani, dimetyylif ormamidi tai kahden tai useamman *·;·’ tällaisen liuottimen seokset.
· • » 114638 ie
Reaktio voidaan suorittaa sopivasti lämpötilassa, joka vaihtelee -100 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä, ollen edullisesti -85 - 0 °C, erityisesti -85 - 40 °C.
Yleisen kaavan (IV) mukainen aldehydi ja emäs voi-5 daan lisätä halo-peneemiin (III) missä tahansa järjestyksessä. Mikäli halutaan eristää yleisen kaavan (II) mukainen halohydriinipeneemi, jossa Z tarkoittaa hydroksiryhmää, niin reaktioseos voidaan sopivasti sammuttaa lisäämällä proottista reagenssia, esim. happoa, kuten etikkahappoa tai 10 sitruunahappoa tai vettä.
Kaavan (IV) mukaisia aldehydejä voidaan valmistaa tunnetuista (esim. Reuben G Jones, CA: (45) 7153e, US- patenttijulkaisu nro 2 541 924) kaavan (V) mukaisista yhdisteistä :
SH
\=J
RS^ ^"C02R / 15 jossa R on alkyyli, esim. (Ci-s) alkyyli ja R5 on edellä mää- • ♦ » ·* ·' ritellyn mukainen; saattamalla ne reagoimaan kaavan (VI) mukaisten tunnettujen yhdisteiden kanssa: 20 x- (ch2)m-Y (vi) • · IM » jossa m on edellä määritellyn mukainen ja X ja Y tarkoittavat halogeenia, edullisesti klooria tai bromia. Edullises-ti, X: stä ja Y: stä toinen on kloori ja toinen on bromi.
’!!!_ 25 Muodostuu kaavan (VII) mukainen yhdiste: « a a a a i · • a • · * a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a 114638 17
S-iCH^-Y
A.
HN ,N (VII)
n' ^co,R
Yhdisteiden (V) ja (VI) välinen reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, esim. DMF-.ssä, emäksen kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa.
5 Yhdiste (VII) voidaan syklistää, esim. käsittele mällä alkalimetallihydridillä, kuten natriumhydridillä, liuottimessa, kuten THFrssä, yhdisteen (VIII) muodostamiseksi : (CH2)m VN, ^ / (vni)
r ^CO,R R
10 Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan sitten :v. konvertoida kaavan (IV) mukaisiksi yhdisteiksi käyttäen . .·, erilaisia toimenpiteitä.
,···. Esimerkiksi yhdisteen (VIII) CChR-ryhmä voidaan pelkistää käyttäen esim. di-isobutyylialumiinihydridiä vas- ,* .* 15 taavan aldehydin (IV) muodostamiseksi, jossa p on nolla.
··· · Vastaavaa aldehydiä (IV), jossa p on 1 tai 2, voidaan sit- • · · '·* ‘ ten valmistaa hapettamalla S-atomi käyttäen peroksihappoa, kuten klooriperbentsoehappoa.
Vaihtoehtoisesti, esimerkiksi yhdistettä (VIII) : : 20 voidaan käsitellä peroksihapolla, esim. edellä esitetyn mu- ;·] kaisesti, S-atomin hapettamiseksi ja yhdisteen (VIII) sulf- • · ♦ oksidi- tai sulf onianalogin muodostamiseksi, jota seuraa • · • · *** CC^R-ryhmän pelkistys aldehydiryhmäksi, esim. edellä esite- • t · V '· tyn mukaisesti, aldehydin (IV) muodostamiseksi, jossa p on 25 1 tai 2.
* · · 114638 18
Vaihtoehtoisesti, esimerkiksi yhdisteen (VIII) CC>2R-ryhmä voidaan pelkistää osittain vastaavan hydroksime-tyyliyhdisteen (IX) muodostamiseksi: (CH2)„
VJ
R
(IX) 5 esimerkiksi käyttäen pelkistyksessä litiumalumiinihydridiä. Hydroksimetyyliyhdiste (IX) voidaan sitten esimerkiksi hapettaa edelleen käyttäen esim. Mn(IV):ää, kuten Mn02:ta, vastaavan aldehydin (IV) muodostamiseksi, jossa p on 1 tai 2.
10 Vaihtoehtoisesti, hydroksimetyyliyhdiste (IX) voi daan hapettaa käyttäen peroksihappoa, esim. edellä esitetyn mukaisesti, vastaavan sulfoksidin tai sulfonin (IX) muodostamiseksi, ja tämä sulfoksidi tai sulfoni voidaan sitten hapettaa edelleen, käyttäen esim. Mn(IV):ää kuten edellä 15 hydroksimetyyliryhmän (IX) konvertoimiseksi aldehydiryhmäksi aldehydin (IV) muodostamiseksi, jossa p on 1 tai 2.
!!! Vaihtoehtoisesti, esimerkiksi hydroksimetyyliyhdis- te (IX) voidaan asyloida yhdisteen (X) muodostamiseksi: ";·! (CHiKr"'! VN,
VJ
V ^CH2-0-A
./ R
o 2o <X) '\‘t jossa A on asyyliryhmä, esimerkiksi (Ci-6) asyyliryhmä, kuten asetyyli. Asylointi voidaan suorittaa käyttäen asyloivaa » * » · · 114638 19 johdannaista A, esim. asyylihalogenidia tai happoanhydri-dia. Yhdiste (X) voidaan sitten hapettaa käyttäen peroksi-happoa vastaavan sulfoksidin tai sulfonin muodostamiseksi. Hydroksimetyyliryhmä voidaan tämän jälkeen regeneroida 5 esim. suorittamalla käsittely metanolisella ammoniakilla, ja sitten hydroksimetyyliryhmä hapettaa käyttäen esim. Mn(IV):tä edellä esitetyn mukaisesti aldehydin (IV) vastaavan aldehydiryhmän muodostamiseksi.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on sub-10 stituoitu hydroksiryhmä tai kaavan -S(0)qR7 tai -Se(0)rR7 mukainen ryhmä, voidaan valmistaa kaavan (II) mukaisista yhdisteistä, joissa Z on hydroksi, tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi julkaisussa EP 0 232 966 A kuvatun menetelmän mukaisesti.
15 Kun Rx on karboksylaattisuojaryhmä, kuten 4-metok- sibentsyyli, nämä suojaryhmät voidaan poistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä kantahapon muodostamiseksi, esim.
4-metoksibentsyylin tapauksessa käsittelemällä Lewis-hapolla, kuten etyylialumiinidikloridilla tai alumiiniklo-20 ridilla. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa tällaisista hapoista käsittelemällä niitä emäksellä mahdollisesti tarvittavan konventionaalisen työstön I · I jälkeen. Sopiviin emäksiin kuuluu natriumvetykarbonaatti t :t|§l natriumsuolojen muodostamista varten.
25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kiteisiä muotoja voidaan esimerkiksi valmistaa liuottamalla yhdiste (I) mah- I dollisimman pieneen vesimäärään, sopivasti vallitsevassa « « » * lämpötilassa, sitten lisäämällä veteen sekoittuvaa or- > I » gaanista liuotinta, kuten (Ci-β) alkoholia tai ketonia, kuten . 30 etanolia tai asetonia, jonka jälkeen tapahtuu kiteytyminen, t ”” jota voidaan edesauttaa esim. jäähdyttämällä tai trituroi- ’··’ maila.
»
Edellä mainittujen kaavojen (II) , (IV) , (VII) , » (VIII) , (IX) ja (X) mukaisten yhdisteiden ja niiden vastaa- t i f 35 vien sulfoksidien ja sulfonien uskotaan olevan uusia ja ne • · · ·* muodostavat edelleen osan keksintöä.
« « · I » i t * 114638 20
Esillä oleva keksintö tuo edelleen esiin menetelmän sellaisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää kaavan (I), erityisesti kaavan (IA), mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekä 5 farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on β-laktamaasia estäviä ja antibakteeri-sia ominaisuuksia ja ne ovat käyttökelpoisia eläinten, erityisesti nisäkkäiden, ihmiset mukaan lukien, ja aivan erityisesti ihmisten ja kotieläinten (maatilaeläimet mukaan 10 lukien), infektioiden hoitoon. Yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi erityisesti ihmisten mm. hengitysteiden, virtsateiden ja pehmeiden kudosten infektioiden hoitoon.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten infektioiden hoitoon, 15 joiden aiheuttajia ovat esim. Staphylococcus aureus-, Klebsiella aerogenes-, Escherichia coli-, Proteus sp. - ja Bac-teroides fragilis -kannat. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä käytetään yleensä edullisesti seoksena tai yhdessä penisilliinin, kefalosporiinin tai 20 muun β-laktaamiantibiootin kanssa, jolloin usein voidaan aikaansaada synergistinen vaikutus johtuen keksinnön mukaisten yhdisteiden β-laktamaasia estävistä ominaisuuksis- t 9 i ta. Tällaisissa tapauksissa kaavan (I) tai (IA) mukaista yhdistettä ja muuta β-laktaamiantibioottia voidaan antaa :* .* 25 erikseen tai yhden koostumuksen muodossa, joka koostumus sisältää molempia aktiivisia aineosia, kuten selostetaan : yksityiskohtaisemmin alla.
I c * 1
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat • · · peneemiyhdisteet ovat käyttökelpoisia koostumuksissa, jotka 30 ovat oraaliseen, topikaaliseen tai parenteraaliseen käyt- *;;; töön sovitetussa muodossa ja joita voidaan käyttää nisäk- » » käiden, ihmiset mukaan lukien, bakteeri-infektioiden hoi-i toon. Kaavan (I) , erityisesti kaavan (IA) , mukaiset yhdis- teet soveltuvat erityisen hyvin parenteraaliseen antoon.
• « · 35 Kaavan (I) tai (IA) mukaiset yhdisteet voidaan for- • · · ·,, muloida annettavaksi mitä tahansa sopivaa tietä ihmis- tai t i • · * t * 114638 21 eläinlääkkeenä käyttöä varten formuloinnin tapahtuessa analogisesti muiden antibioottien kanssa.
Koostumukset voidaan formuloida annettavaksi mitä tahansa reittiä, esim. oraalisesti, topikaalisesti tai pa-5 renteraalisesti. Koostumukset voivat olla tablettien, kapseleiden, jauheiden, rakeiden, lääkepastillien, kremoreiden tai nestemäisten valmisteiden, kuten oraalisten tai steriilien parenteraalisten liuosten tai suspensioiden, muodossa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat 10 peneemiyhdisteet ovat käyttökelpoisia topikaalisissa valmisteissa, jotka voivat olla esim. voiteina (ointments), kremoreina tai lotioneina, silmävoiteina sekä silmä- tai korvatippoina, kyllästettyinä sidetarvikkeina ja aerosoleina, ja ne voivat sisältää asianmukaisia konventionaalisia 15 lisäaineita, kuten säilöntäaineita, lääkeaineen penetroitumista avustavia liuottimia sekä pehmitteitä voiteissa ja kremoreissa.
Valmisteet voivat sisältää myös yhteensopivia konventionaalisia kantajia, kuten rasva- tai voidepohjaa, ja 20 etanolia tai öljyalkoholia lotioneita varten. Tällaisia kantajia voi olla n. 1 - 98 % valmisteesta. Tavallisemmin niiden osuus on aina n. 80 %:iin saakka valmisteesta.
t t * • · *. ·’ Oraaliseen antoon tarkoitetut tabletit ja kapselit * \i.' voivat olla yksikköannosmuodossa ja ne voivat sisältää kon- • tit 25 ventionaalisia apuaineita, kuten sideaineita, esim. siirap- pia, akaasia, gelatiinia, sorbitolia, traganttia tai poly- •vinyylipyrrolidonia; täyteaineita, esim. laktoosia, soke-ria, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä; tabletoinnin liukuaineita, esim. magnesiumstea-30 raattia, talkkia, polyetyleeniglykolia tai silikaa; hajo-tusaineita, esim. perunatärkkelystä; tai sopivia kostutus- i l Ί’ aineita, kuten natriumlauryylisulfaattia. Tabletit voidaan i · • *·· päällystää tavallisessa farmaseuttisessa käytännössä hyvin : tunnetuilla menetelmillä. Oraaliset nestevalmisteet voivat
IM
#·*·, 35 olla esim. vesi- tai öljypitoisten suspensioiden, liuosten, • * ♦ emulsioiden, siirappien tai eliksiirien muodossa tai ne • · • · a » * 114638 22 voidaan toimittaa kuivatuotteena, johon lisätään vettä tai muuta sopivaa kantajaa ennen käyttöä. Tällaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää konventionaalisia lisäaineita, kuten suspensoivia aineita, esim. sorbitolia, metyylisellu-5 loosaa, glukoosisiirappia, gelatiinia, hydroksietyylisellu-loosaa, karboksimetyyliselluloosaa, alumiinistearaattigee-liä tai hydrattuja syötäväksi kelpaavia rasvoja, emulgoivia aineita, esim. lesitiiniä, sorbitaanimono-oleaattia tai akaasia; ei-vesipitoisia kantajia (joihin voi kuulua syötä-10 väksi kelpaavat öljyt), esim. manteliöljyä, öljyestereitä, kuten glyseriiniä, propyleeniglykolia, tai etyylialkoholia; säilöntäaineita, esim. metyyli- tai propyyli-p-hydroksibentsoaattia tai sorbiinihappoa; ja, haluttaessa, konventionaalisia maku- ja väriaineita.
15 Peräpuikot sisältävät konventionaalisia peräpuikko- perusmassoja, esim. kaakaorasvaa tai muuta glyseridiä.
Parenteraalista antoa varten valmistetaan nestemäisiä annosmuotoja käyttäen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä ja steriiliä kantajaa, joista vesi 20 on edullinen. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste voi kantajasta ja pitoisuudesta riippuen olla joko : suspensoituna tai liuotettuna kantajaan. Valmistettaessa :.,V liuoksia yhdiste voidaan liuottaa injektioon tarkoitettuun .‘it : veteen ja steriilisuodattaa ennen täyttämistä ja sulkemista 25 sopivaan lääkeastiaan tai ampulliin.
• » • Edullisesti, aineita, kuten paikallispuudutteita, säilöntäaineita ja puskuriaineita voidaan liuottaa kanta- * jaan. Stabiilisuuden lisäämiseksi koostumus voidaan jäädyt-. tää lääkeastiaan täytön jälkeen ja poistaa vesi vakuumissa.
30 Kuiva lyofilisoitu jauhe suljetaan sitten lääkeastiaan, ja mukana voidaan toimittaa toinen lääkeastia, joka sisältää j injektioon tarkoitettua vettä nesteen lisäämiseksi ennen käyttöä. Parenteraaliset suspensiot valmistetaan muuten oleellisesti samalla tavoin, paitsi että yhdiste suspensoi- • » · I.. 35 daan kantajaan liuottamisen sijasta ja että sterilointia ei *··* suoriteta suodattamalla. Yhdiste voidaan steriloida kohdis- 114638 23 tamalla siihen etyleenioksidia ennen steriiliin kantajaan suspensoimista. Edullisesti, pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta sisällytetään koostumukseen yhdisteen tasaisen jakautumisen helpottamiseksi.
5 Koostumukset voivat sisältää 0,1 paino-%:ista alka en, edullisesti 10 - 60 paino-%, aktiivista materiaalia an-tomenetelmästä riippuen. Kun koostumus sisältää yksikköan-noksia, jokainen yksikköannos voi edullisesti sisältää 50 -500 mg aktiivista aineosaa. Annos, joka käytetään aikuisen 10 ihmisen hoitoon, on edullisesti välillä 100 - 3 000 mg päivää kohti, esim. 1 500 mg päivää kohti, riippuen antorei-tistä ja antokertojen tiheydestä. Tällainen annos vastaa 1,5 - 50 mg/kg päivää kohti. Sopiva annos on 5 - 20 mg/kg päivää kohti.
15 Ei havaita mitään toksikologisia vaikutuksia annet taessa kaavan (Ia) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai in vivo -hydrolysoituvaa esteriä edellä mainitulla annosvälillä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavia 20 yhdisteitä sisältävä koostumus voi sisältää kaavan (I) tai (IA) mukaista yhdistettä ainoana aktiivisena aineosana tai • ·* terapeuttisena aineena, tai se voi myös sisältää yhtä tai M.1 useampaa muuta aktiivista aineosaa tai terapeuttista ainet- ta, esim. penisilliiniä, kef alosporiinia tai muuta β- t · ·*,’·· 25 laktaamiantibioottia tai niiden pro-drug-muotoa. Koostumus, t > jtj j joka sisältää keksinnön mukaista yhdistettä ja toista ak- :*·*: tiivistä tai terapeuttista ainetta, erityisesti penisillii- t niä, kefalosporiinia tai muuta β-laktaamiantibioottia, tai niiden pro-drug-muotoa, voi osoittaa lisääntynyttä tehoa, * ,··*, 30 ja erityisesti voi osoittaa synergistä vaikutusta.
• »
Penisilliineihin, kefalosporiineihin ja muihin : *·· β-laktaamiantibiootteihin, jotka soveltuvat yhteisantoon ’·...· kaavan (I) tai (IA) mukaisen yhdisteen kanssa - joko erik- seen annettuna tai sisällytettynä keksinnön mukaisiin koos-,···# 35 tumuksiin - kuuluu sekä sellaiset joiden tiedetään osoitta van epästabiilisuutta tai olevan muuten herkkiä β-lakta- 114638 24 maaseille että sellaiset, joiden myös tiedetään omaavan jonkinasteista resistenssiä β-laktamaaseille.
Esimerkkeihin penisilliineistä, jotka soveltuvat yhteisantoon keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa, kuuluu 5 bentsyylipenisilliini, fenoksimetyylipenisilliini, kar-benisilliini, atsidosilliini, propisilliini, ampisilliini, amoksisilliini, episilliini, tikarsilliini, syklasilliini, pirbenisilliini, atslosilliini, metslosilliini, sulbenisil-liini, piperasilliini ja muut tunnetut penisilliinit. Pe-10 nisilliinejä voidaan käyttää niiden pro-drug-muodossa, esim. in vivo -hydrolysoituvina estereinä, joita ovat esimerkiksi ampisilliinin, bentsyylipenisilliinin ja amok-sisilliinin asetoksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, a-etoksikarbonyylioksietyyli- ja ftalidyyliesterit; penisil-15 liinien aldehydi- tai ketoniaddukteina, jotka sisältävät 6-α-aminoasetamidosivuketjun (esimerkiksi hetasilliini, me-tampisilliini ja amoksisilliinin analogiset johdannaiset); ja karbenisilliinin ja tikarsilliinin α-estereinä, joita ovat esim. fenyyli- ja indanyyli-a-esterit.
20 Esimerkkeihin kefalosporiineista, joita voidaan an- .. , taa yhdessä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetta- • ·* vien yhdisteiden kanssa, kuuluu kefatritsiini, kefaloridii- ni, kefalotiini, kefatsoliini, kef aleksiini, kefasetriili, ·...* kefapiriini, kefamandolinaf aatti, kefradiini, 4-hydroksi- 25 kefaleksiini, kef aloglysiini, kefoperatsoni, kef sulodiini, ) : : keftatsidiimi, kefuroksiimi, kefmetatsoli, kefotaksiimi, keftriaksoni ja muut tunnetut kefalosporiinit, joita kaik-kia voidaan käyttää niiden pro-drug-muodossa.
Esimerkkeihin β-laktaamiantibiooteista, jotka ovat .···, 30 muita kuin penisilliinejä ja kefalosporiineja ja joita voi- daan antaa yhdessä keksinnön mukaisella menetelmällä val- • ’·· mistettavien yhdisteiden kanssa, kuuluu atstreonaami, lata- * · · moksef (Moxalactam - tavaramerkki) ja muut tunnetut β-laktaamiantibiootit, joita kaikkia voidaan käyttää niiden 35 pro-drug-muodossa.
• · · 114638 25
Erityisen sopiviin penisilliineihin keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavien yhdisteiden kanssa yhteisantoa varten kuuluu ampisilliini, amoksisilliini, karbensilliini, piperasilliini, atslosilliini, metslosil-5 liini ja tikarsilliini. Tällaisia penisilliinejä voidaan käyttää niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen muodossa, esim. niiden natriumsuolan muodossa. Vaihtoehtoisesti, ampisilliinia tai amoksisilliinia voidaan käyttää kahtaisionimuodon hienojakoisten partikkeleiden muodossa 10 (tavallisesti ampisilliinitrihydraattina tai amoksisillii-nitrihydraattina) käytettäväksi injektoitavassa tai in-fusoitavassa suspensiossa, esimerkiksi esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden yhteydessä aikaisemmin kuvattuun tapaan. Amoksisilliini, joka on esimerkiksi sen natri-15 umsuolan tai trihydraatin muodossa, on erityisen edullinen käytettäväksi keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden synergistisissä koostumuksissa.
Erityisen edullisiin, yhdessä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavien yhdisteiden kanssa annettaviin 20 kefalosporiineihin kuuluu kefotaksiimi ja keftatsidiimi, . , joita voidaan käyttää niiden farmaseuttisesti hyväksyttävi en suolojen, esim. niiden natriumsuolojen, muodossa.
Kaavan (I) tai (IA) mukaista yhdistettä voidaan antaa potilaalle antibakteerisesti tehokkaana määränä, tai
1 * I
25 annettaessa keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua ; yhdistettä yhdessä penisilliinin, kefalosporiinin tai muun V S-laktaamiantibiootin kanssa, sitä voidaan käyttää syner- gistisesti tehokkaana määränä.
··· Kaavan (I) tai (IA) mukaisia yhdisteitä voidaan an- 3 0 taa potilaalle sopivasti päiväannoksena, joka on 0,7 - 50 mg/kg kehonpaino. Aikuiselle ihmiselle (likimain 70 » · • *’ kg kehonpaino) voidaan antaa 50-3 000 mg, edullisesti 100 *···' - 1 000 mg, keksinnön mukaista yhdistettä päivittäin, sopi- vasti 1-6, edullisesti 2-4 erillisenä annoksena. Kui-35 tenkin, korkeampia tai matalampia annoksia voidaan käyttää »#♦ kliinisen käytännön mukaisesti.
114638 26
Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavia yhdisteitä sisältävät koostumukset ovat yksikköannos-muodossa, jokainen yksikköannos voi sopivasti sisältää 25 -1 000 mg, edullisesti 50 - 500 mg, keksinnön mukaista yh-5 distettä. Jokainen yksikköannos voi sisältää esim. 62,5, 100, 125, 150, 200 tai 250 mg keksinnön mukaista yhdistet tä.
Kun kaavan (I) tai (IA) mukaisia yhdisteitä annetaan yhdessä penisilliinin, kefalosporiinin tai muun 10 β-laktaamiantibiootin kanssa, keksinnön mukaisen yhdisteen määräsuhde muun β-laktaamiantibiootin määrään nähden voi vaihdella laajasti. Mainittu suhde voi olla esim 100:1 - 1:100; erityisesti se voi olla esim. 2:1 - 1:30.
Penisilliinin tai kefalosporiinin tai muun β-lak-15 taamiantibiootin määrä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden synergistisessä koostumuksessa voi tavallisesti olla likimain sama kuin määrä, jota käytetään tavallisesti per se, ollen esim. n. 50 mg, edullisesti n. 62,5 - 3 000 mg yksikköannos ta kohti, tavallisemmin n.
20 125, 250, 500 tai 1 000 mg yksikköannosta kohti.
Esillä olevan keksinönnön mukaisesti valmistettava * kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväk-syttävä suola on käyttökelpoinen terapeuttisena aineena jo-ko yksin tai yhdessä β-laktaamiantibiootin kanssa.
• · : 25 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettava » » • kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväk-syttävä suola on käyttökelpoinen bakteeri-infektioiden hoi-toon joko yksin tai yhdessä β-laktaamiantibiootin kanssa.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettava ’!!! 30 kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväk- syttävä suola on käyttökelpoinen bakteeri-infektioiden hoi- • '·· toon joko yksin tai yhdessä β-laktaamiantibiootin kanssa : ’ : tarkoitetun lääkkeen valmistuksessa.
(>|·# Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettava 35 kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväk-*** syttävä suola on käyttökelpoinen β-laktamaasin estäjänä.
114638 27
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat aktiivisia β-laktamaasientsyymejä vastaan, joita entsyymejä tuottavat mitä erilaisemmat organismit mukaan lukien gram-negatiiviset organismit ja gram-5 positiiviset organismit.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ja niiden valmistuksessa käytettyjä välituotteita.
Valmistus 1 10 2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli-6-karboksaldehy- di
Menetelmä 1 (a) Etyyli-2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli-6-karboksylaatti 15 Etyyli-2-merkaptoimidatsoli-4(tai 5)-karboksylaat- tia (1,27 g, 10 mmol) liuotettiin minimitilavuuteen N,Ndimetyyliformamidia (DMF) ja käsiteltiin trietyyliamii-nilla (1,11 g, 11 mmol). Tämä liuos lisättiin tipoit-tain nopeasti sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 1,2-20 dibromietaania (9,4 g, 50 mmol) DMF:ssä (5 ml). Reaktioseos kaadettiin 0,5 tunnin kuluttua etyyliasetaatin (100 ml) ja : >' veden (50 ml) seokseen. Orgaanista faasia pestiin vedellä I > · M.· (5 x 50 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin or-25 gaanista öljyä. Kromatografointi silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksilla tuotti etyyli-2-(2-bromietyylitio)imidatsoli-4(tai 5)-karboksylaattia valkoi-sena kiintoaineena (1,2 g, 4,3 mmol; 61 %) .
Mainittu valkoinen kiintoaine lisättiin erissä se-(··^ 30 koitettuun suspensioon, joka sisälsi natriumhydridiä (206 mg 50-%:ista dispersiota öljyssä, 4,3 mmol) kuivassa, uu-: ’·· delleentislatussa tetrahydrofuraanissa (THF) , argonin alla, :Mj huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta käsiteltiin 0,5 tunnin kuluttua huolellisesti vedellä (5 ml) ja seos suodatettiin » t i '···' 35 Celiten läpi. Suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, uudelleenhaihdutettiin (2x) etanolin kanssa ja puhdistet- 114638 28
tiin kromatografisesti silikageelillä eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiintoaineena (0,72 g, 81 %), sp. 107 - 109 °C (di-kloorimetaani-heksaani) (Havaittu: C 48,25; H 4,87; N
5 14,17; S 16,34 %; M+ 198,0465. C8Hi0N2O2S vaatima C 48,48; H
5,05; N 14,14; S 16,16 %; 198,0463); v^ (CH2Cl2) 1722,
1703, 1270 ja 1260 cm'1; δΗ (250 MHz, CD3OD) 1,33 (3H, t, J
7 Hz), 3,92 (2H, t, J 7 Hz), 4,24 - 4,38 (4H, m), 7,81 (1H, S) .
10 (b) 2,3-dihydro-6-hydroksimetyyli-imidatso[2,1-b]- tiatsoli
Litiumalumiinihydridiä (280 mg, 7,3 mmol) suspen-soitiin kuivaan, uudelleentislattuun THF:ään (20 ml) argonin alla ja käsiteltiin tipoittain liuoksella (THF, 20 ml), 15 joka sisälsi etyyli-2,3-dihydroimidiatso[2,1-b]tiatsoli-6-karboksylaattia (1,32 g, 6,7 mmol). Kahden tunnin kuluttua lisättiin varovasti vettä, kunnes poreilu lakkasi, kun seos suodatettiin Celiten läpi, suodatinkakkua pestiin THF:llä ja vedellä ja suodos sekä pesuliuokset yhdistettiin ja 20 haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös haihdutettiin kahdesti etanolista, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiintoaineena (1,03 g, 100 %) ; δΗ (250 ’’ : MHz, CDsOD) 3,73 - 3,95 (2H, m), 4,06 - 4,30 (2H, m), 4,42 ; : (2H, s), 7,04 (1H, s).
·, * 25 (c) 2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli-6-karboksal- : t. : dehydi 2,3 -dihydro-6-hydroksimetyyli-imidatso [2,1-b] tiat-solia (1,47 g, 9,4 mmol) liuotettiin asetonitriiliin (30 ml) lisäämällä vettä (minimitilavuus). Manganaasidioksidia /·>’_ 30 (4,41 g, 3 painoekvivalenttia) lisättiin ja seosta sekoi- tettiin vallitsevassa lämpötilassa 1,5 tunnin ajan. Seos : ’·· suodatettiin Keiselguhrin läpi, suodatinkakkua pestiin ve- :ti,·· dellä ja yhdistetyt suodos ja pesuliuokset haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännöstä trituroitiin dietyylieette- » · · 35 rillä, kiintoaine kerättiin suodattamalla ja kuivattiin il-massa (1,33 g, 92 %) ; vmax (CH2C12) 1685, 1528, 1272, 1260 114658 29 ja 1152 cm-1; δΗ (90 MHz, CD3OD) 3,84 - 4,10 (2H, m) 4,20 - 4,50 (2H, m), 7,97 (1H, s), 9,52 (1H, s).
Menetelmä 2 2.3- dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli-6-karboksaldehy- 5 di
Etyyli-2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli-6-karbok-sylaattia (4,2 g; 21,21 mmol) liuotettiin kuivaan dikloori-metaaniin (150 ml) ja jäähdytettiin -70 °C: seen kuivan ar-gonvirran alla. Tätä liuosta käsiteltiin liuoksella, joka 10 sisälsi di-isobutyylialumiinihydridiä tolueenissa (1,5 M, 26,9 ml, 2 ekvivalenttia), 40 minuutin aikana -70 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin -70 °C:ssa vielä 0,5 tunnin ajan. Seos tehtiin happamaksi 5 M HCl-liuoksella, suodatettiin Celite-kakun läpi ja kakkua pestiin vielä dikloorime-15 taanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kro-matografointi silikageelillä ja eluointi etyyliasetaatilla tuotti otsikon mukaista yhdistettä (1,4 g, 43 %).
Valmistus 2 20 2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli-6-karboksaldehy- di-1(R,S)-oksidi
Menetelmä 1 2.3- dihydroimidatso [2,1-b] tiatsoli-6-karboksaldehy-di-1 (R, S)-oksidi 25 2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli-6-karboksaldehy- : diä (154 mg, 1 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (minimi- tilavuus) ja liuos jäähdytettiin 0-5 °C:seen. Joukkoon lisättiin m-klooriperbentsoehappoa (60-%risesti puhdasta, 2 87,6 mg, 1 mmol) ja seosta sekoitettiin 0-5 °C:ssa 0,5 Ϊ! 30 tunnin ajan. Joukkoon lisättiin dietyylieetteriä, joka liu- t · otti olemassa olleen sakan ja lopuksi tuotti uutta saostu- "·· maa. Tämä uusi sakka kerättiin suodattamalla, sitä pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin ilmalla (128 mg, 75 %) .··. (Havaittu: M+ 170,0149. C6H6N202S: vaatima M on 170,0150); l..' 35 vmax (CH2C12) 1697, 1268 ja 1259 cm"1; δΗ (250 MHz, CD3OD) 114638 30 3,69 - 3,88 (1H, m), 3,94 - 4,11 (1H, m), 4,50 - 4,90 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,81 (1H, s).
Menetelmä 2 (a) 2,3-dihydro-6-hydroksimetyyli-imidatso [2,1-b]-5 tiatsoli-1(R,S)-oksidi 2,3-dihydro-6-hydroksimetyyli-imidatso[2,1-b]tiat-solia (1,5 g, 10 mmol) dikloorimetaanissa (500 ml) jäähdytettiin 0-5 °C:seen ja käsiteltiin m-klooriperbentsoe-hapolla (60-%:isesti puhdasta, 2,88 g, 10 mmol). Haihtuvat 10 aineet poistettiin alipaineessa 15 minuutin kuluttua ja jäännöstä trituroitiin dietyylieetterillä. Liuotin dekan-toitiin ja menetelmä toistettiin kahdesti. Jäljelle jäänyt kiintoaine liuotettiin metanoliin (minimitilavuus), suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jol-15 loin saatiin harmahtavanvalkoista vaahtoa (1,64 g, 99 %) (Havaittu: M+ 172,0308. CgHe^C^Srn vaatima M on 172,0306); δΗ (250 MHz, (CD3)2SO) 3,58 - 3,67 (1H, m), 3,89 - 4,01 (1H, m), 4,39 - 4,63 (4H, m), 5,14 (1H, t, J 6 Hz), 7,41 (1H, s) .
20 (b) 2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli-6-karboksal- dehydi-1(R,S)-oksidi ; 2,3 -dihydro-6-hydroksimetyyli-imidatso [2,1- ·,·,* b] tiatsoli-1 (R, S)-oksidia (376 mg, 2,19 mmol) suspensoitiin i « · asetonitriiliin (10 ml) ja joukkoon lisättiin vettä kirk-25 kaan liuoksen saamiseksi. Joukkoon lisättiin manganaasidi- » · : oksidia (1,13 g, 3 painoekvivalenttia) ja seosta sekoitet- * > t » tiin voimakkaasti vallitsevassa lämpötilassa 24 tunnin ajan. Lisättiin jälleen manganaasidioksidia (1 g) ja seosta i;i sekoitettiin vielä 24 tuntia. Reaktioseos suodatettiin Ce- 30 liten läpi, suodatinkakkua pestiin vedellä ja suodos haih-dutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin valkoista : ’·· kiintoainetta (340 mg, 91 %) .
» · > * * 114638 31
Valmistus 3 2.3- dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli-6-karboksaldehy-di-1,1-dioks idi (a) 6-asetoksimetyyli-2,3-dihydroimidiatso[2,1-b]- 5 tiatsoli 2.3- dihydro-6-hydroksimetyyli-imidatso[2,1-b]tiat-solia (312 mg, 2 mmol) suspensoitiin dikloorimetaaniin (10 ml) ja sitä käsiteltiin pyridiinillä (174 mg, 2,2 mmol) ja etikkahappoanhydridillä (224 mg, 2,2 mmol). 4-dimetyyli- 10 aminopyridiiniä (10 mg) lisättiin ja seosta sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa 4 tunnin ajan. Haihtuvat aineet poistettiin haihduttamalla kuiviin alipaineessa ja jäännöstä trituroitiin heksaanissa, heksaani dekantoitiin (2x) ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoiden etyyli-15 asetaatin ja heksaanin seoksilla, jolloin saatiin tuotetta (374 mg, 94 %) valkoisena kiintoaineena; (Havaittu: M+ 198,0465. C8HioN202S:n vaatima M on 198,0463); Vmax (CH2CI2) 1734 ja 1258 cm'1: δΗ (250 MHz, CDCl3) 2,08 (3H, s), 2,80 (2H, t, J 7 Hz), 4,15 (2H, t, J 7 Hz) , 4,97 (2H, s), 7,11 20 (1H, s) .
(b) 6-asetoksimetyyli-2,3-dihydroimidatso[2/l-b]ti- I atsoli-l, l-dioksidi M.· 6-asetoksimetyyli-2,3-dihydroimidatso [2,1-b]tiat- soli (358 mg, 1,81 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (10 : 25 ml) ja käsiteltiin huoneenlämpötilassa m-klooriperbent- ; f; soehapolla (60-%:isesti puhdasta, 936 mg, 3,78 mmol). Kun alkusulfoksidaatio oli mennyt loppuun, reaktioseosta kuu- » mennettiin refluksoiden 4 tunnin ajan, sitten se jätettiin seisomaan vallitsevaan lämpötilaan 72 tunnin ajaksi, Haih-30 tuvat aineet poistettiin alipaineessa ja jäännöstä tritu-roitiin dietyylieetterillä ja liuotin dekantoitiin. Tämä • ’·· menetelmä toistettiin (2x) ja jäljelle jäänyt valkoinen : : kiintoaine liuotettiin metanoliin ja absorboitiin silika- ,···, geeliin. Kromatografointi silikageelillä, eluointi etyyli-
I I I
35 asetaatin ja heksaanin seoksilla tuotti otsikon mukaista *" yhdistettä valkoisena kiintoaineena (305 mg, 73 %) (Havait- 114638 32 tu: M+ 230,0361. C8HioN204S:n vaatima M on 230,0361); vmax (CH2C12) 1739, 1336, 1272, 1264 ja 1258 cm'1: δΗ (250 MHz, CDCI3) 2,08 (3H, s) , 3,94 (2H, t, J 6 Hz), 4,55 (2H, t, J 6 Hz), 5,07 (2H, s), 7,16 (1H, s).
5 (c) 2,3-dihydro-6-hydroksimetyyli-iniidatso [2,1-b] - tiatsoli-1,1-dioksidi 6-asetoksimetyyli-2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli-1, 1-dioksidia (305 mg, 1,33 mmol) käsiteltiin metanoli-sella ammoniakilla (valmistettu kyllästämällä metanoli (20 10 ml) ammoniakkikaasulla, sitten laimentamalla vielä me-tanolilla (20 ml)) huoneenlämpötilassa. Haihtuvat aineet poistettiin alipaineessa 2,5 tunnin kuluttua ja jäännöstä trituroitiin dietyylieetterin kanssa ja jäljelle jäänyt kiintoaine kerättiin suodattamalla, sitä pestiin dietyyli-15 eetterillä ja kuivattiin ilmassa (207 mg, 83 %) (Havaittu: M+ 188,0256. CsH8N2C>3S:n vaatima M on 188,0256) v^x (nujol) 3354, 1377, 1325 ja 1133 cm'1; δΗ (250 MHz, (CD3)2SO) 4,14 (2H, t, J 6 Hz), 4,40 (2H, d, J 6 Hz), 4,54 (2H, t, J 6 Hz), 5,20 (1H, t, J 6 Hz, vaihtuva), 7,36 (1H, s).
20 (d) 2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli-6-karboksal- dehydi-1,1-dioksidi ; 2,3-dihydro-6-hydroksimetyyli-imidatso[2,1-b]tiat- * » · ‘ soli-1,1-dioksidi (207 mg, 1,1 mmol) liuotettiin asetonit- ’...· rilliin (minimitilavuus) ja käsiteltiin manganaasidioksi- ·.*·· 25 dilla (621 mg, 3 painoekvivalenttia) ja seosta sekoitettiin ·,· j voimakkaasti vallitsevassa lämpötilassa. Joukkoon lisättiin : : : 1 tunnin kuluttua lisää manganaasidioksidia (621 mg) ja seosta sekoitettiin vielä 18 tuntia. Seos suodatettiin Ce- j. liten läpi, suodatinkakkua pestiin asetonitriilillä, suodos * > · » , ", 30 ja pesuliuokset yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin ali- * 1 paineessa. Jäännöstä trituroitiin dikloormietaanissa ja • « ' ” saatu kiintoaine kerättiin suodattamalla, sitä pestiin di- » > » kloorimetaanilla ja kuivattiin ilmassa (108 mg, 53 %) (Ha-vaittu: M+ 186,0103. C6H6N203S:n vaatima M on 186,0099); vmax J··. 35 (Nujol) 1691, 1320 ja 1132 cm"1: δΗ (250 MHz, (CD3)2SO) 4,25 * 1 114638 33 (2H, t, J 7 Hz), 4,68 (2H, t, J 7 Hz), 8,32 (1H, s) , 9,81 (1H, s) .
Valmistus 4 6,7-dihydro-5H-imidatso[2,1-b] [1,3]tiatsiini-2-kar-5 boksaldehydi (a) etyyli-6,7-dihydro-5H-imidatso[2,1-b] [1,3]tiat-siini-2-karboksy1aa11i
Etyyli-2-merkaptoimidiatsoli-4(tai 5)-karboksy1aat-tia (860 mg, 5 mmol) liuotettiin DMF:ään (minimitilavuus), 10 joka sisälsi trietyyliamiinia (555 mg, 5,5 mmol). Tämä liuos lisättiin tipoittain nopeasti sekoitettuun 1,3- dibromipropaaniin (5 ml). Reaktioseos jaettiin 0,5 tunnin kuluttua etyyliasetaatin ja veden kesken. Faasit erotettiin ja orgaanista faasia pestiin vedellä (3x), kyllästetyllä 15 suolaliuoksella, se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Kromatogra-fointi silikageelillä, eluointi 25-%:isella etyyliasetaat-ti-heksaanilla tuotti etyyli-2-(3-bromi-1-propyylitio)-imidatsoli-4(tai 5)-karboksylaattivälituotetta, joka liuo-20 tettiin kuivaan, uudelleentislattuun THF:ään (minimitila-vuus) ja lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jo-: >’ ka sisälsi natriumhydridiä (60-%:inen dispersio öljyssä, 'M,·* 240 mg, 6 mmol) kuivassa, uudelleentislatussa THF:ssä (20 • « * ml), argonin alla. Reaktioseokseen lisättiin 10 minuutin • · : 25 kuluttua varovasti vettä ja reaktioseos suodatettiin Celi- • ten läpi. Suodatinkakkua pestiin THF:llä ja suodos sekä pe- suliuokset yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Kromatografointi silikageelillä eluoiden 50-%:isella etyyliasetaatin heksaaniliuoksella tuotti otsikon 30 mukaista yhdistettä valkoisena kiintoaineena (635 mg, 60 I ·
%) , sp. 99 - 100 °C (dikloorimetaani-heksaani) (Havaittu: C
? *
’·· 50,86; H 5,74; N 13,14; S 15,07 %; M+ 212,0619. C9H12N2O2S
vaatima: C 50,94; H 5,66; N 13,21; S 15,09 % 212,0619); vmax ,···, (CH2CI2) 1720, 1212 ja 1198 cm'1; δΗ (250 MHz, CDC13) 1,34 > » · 35 (3H, t, J 7 Hz), 2,29 - 2,38 (2H, m), 3,13 - 3,17 (2H, m), 4,09 (2H, t, J 6 Hz), 4,33 (2H, q, J 7 Hz), 7,53 (1H, s).
114638 34 (b) 6,7-dihydro-5H-imidatso[2,1-b][1,3]tiatsiini-2-karboksaldehydi
Etyyli-6,7 -dihydro-5H-imidatso[2,1-b] [1,3]tiatsii-ni-2-karboksylaattia (2,12 g, 10 mmol) liuotettiin kuivaan 5 dikloorimetaaniin (40 ml) argonin alla ja jäähdytettiin -70 °C:seen. Di-isobutyylialumiinihydridiä (1,5 M, toluee-nissa, 12 ml, 18 mmol) lisättiin alle -68 °C:ssa ja reak-tioseosta sekoitettiin -70 °C:ssa 1 tunnin ajan. Vettä lisättiin varovasti ja jäähdytys poistettiin. Reaktioseosta 10 sekoitettiin voimakkaasti vallitsevassa lämpötilassa 15 minuutin ajan ja Celiteä (2 g) lisättiin joukkoon. Seos suodatettiin Celiten läpi, suodatinkakkua pestiin dikloorime-taanilla ja vedellä, suodos ja pesuliuokset yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös haihdutettiin 15 etanolista (2x), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiintoaineena (1,31 g, 78 %) ; vmax (CH2C12) 1685, 1543 ja 1453 cm"1; δΗ (250 MHz, CDC13) 2,34 -2,43 (2H, m), 3,20 (2H, t, J 6 Hz), 4,17 (2H, t, J 6 Hz), 7,58 (1H, S) , 9,75 (1H, S) .
2 0 Valmiste 5 6,7-dihydro-5H-imidatso[2,1-b][1,3]tiatsiini-2-kar-boksaldehydi-8,8-dioksidi (a) Etyyli-β,7-dihydro-5H-imidatso[2,1-b] [1,3] tiat-siini-2-karboksylaatti-8,8-dioksidi 25 Etyyli-6,7-5H-imidatso [2,1-b] [1,3] tiatsiini-2-kar-
» I
]t| : boksylaattia (212 mg, 1 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml) ; käsiteltiin m-klooriperbentsoehapolla (50 % risesti puhdas ta, 690 mg, 2 mmol). Alkusulfoksidaatio oli nopea ja ekso-terminen ja, sulfoksidaatioreaktion mentyä loppuun, seosta ·, 30 kuumennettiin refluksoiden 2 tunnin ajan. Haihtuvat aineet * poistettiin alipaineessa ja jäännöstä trituroitiin dietyy-• ’*· lieetterissä. Saatu valkoinen kiintoaine kerättiin suodat- ‘<t l tamalla, sitä pestiin dietyylieetterillä ja kuivat- ,Ί·, tiin ilmassa (226 mg, 93 %) (Havaittu M+ 244,0521.
35 C9Hi2N204S:n vaatima M on 244,0518); vmax (CH2C12) 1735, 1717, i · *··* 1331, 1270, 1257, 1218, 1198, 1167 ja 1120 cm"1; δΗ (250 114638 35 MHz, CDC13) 1,36 (3H, t, J 7 Hz), 2,71 - 2,80 (2H, m), 3,54 - 3,59 (2H, m), 4,28 - 4,42 (4H, m), 7,65 (1H, s).
(b) 6,7-dihydro-5H-imidatso[2,1-b][1,3]tiatsiini-2-karboksaldehydi-8,8-dioksidi 5 Etyyli-6,7-dihydro-5H-imidatso[2,1-b][1,3]tiatsii- ni-2-karboksylaatti-8,8-dioksidi (200 mg, 0,82 mmol) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (minimitilavuus) argonin alla ja jäähdytettiin -70 °C:seen. Di-isobutyylialumiini-hydridiä (1,5 M, tolueenissa, 1 ml, 1,5 mmol) lisättiin < 10 -70 °C:ssa ja seosta sekoitettiin -70 °C:ssa, kunnes ohut- kerroskromatografia ja infrapunaspektroskopia osoittivat, että lähtömateriaalia oli jäljellä vain vähän tai ei lainkaan. Vettä (5 ml) listättiin varovasti, jäähdytys poistettiin ja seosta sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa 1 15 tunnin ajan. Seokseen lisättiin Celiteä ja saatu seos suodatettiin Celite-kakun läpi. Celite-kakkua pestiin dikloo-rimetaanilla ja vedellä ja suodos ja pesuliuokset yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös haihdutettiin uudelleen etanolista (2x), trituroitiin dietyyli-20 eetterissä ja tuote kerättiin suodattamalla, pesemällä di-etyylieetterillä ja kuivaamalla ilmassa (274 mg, 30 %) (Ha- ' ; vaittu: M+ 200,0256. CvHs^ChSin vaatima M on 200,0253); vmax ;'·* (Nujol) 1678, 1316, 1161 ja 1191 cm'1; δΗ (250 MHz, (CD3)2SO) 2,50 - 2,57 (2H, m), 3,81 - 3,85 (2H, m), 4,31 * f :.‘>j 25 (2H, t, J 6 Hz), 8,27 (1H, s), 9,80 (1H, s).
t * •J ; Esimerkki 1 : ; ; Natrium-(5R)-6-[ (Z)-(2,3-dihydroimidatso[2,1-b]- tiatsol-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti (a) 4-metoksibentsyyli-[5R,6RS,8RS]-6-[asetoksi-30 (2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)metyyli]-6-bro- mipeneemi-3-karboksylaatti : ’· Difenyyliamiini (604 mg, 3,57 mmol) liuotettiin kuivaan, uudelleentislattuun THF:ään (35 ml) argonin alla ja jäähdytettiin -20 °C:seen. n-butyyliliutumia (1,48 M, 35 heksaanissa; 208 mg, 3,25 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa 10 minuutin ajan. Seos 114638 36 jäähdytettiin -70 °C:seen ja sitä käsiteltiin tipoittain liuoksella, joka sisälsi 4-metoksibentsyyli-(5R,6R)-6-bromipeneemi-3-karboksylaattia (1,2 g, 3,25 mmol) kuivassa uudelleentislatussa THF:ssä (10 ml) . Saatua seosta sekoi-5 tettiin -70 °C:ssa 10 minuutin ajan ja sitten sitä käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 2,3-dihydroimidatso[2,1- b]tiatsoli-6-karboksaldehydiä (500 mg, 3,25 mmol) kuivassa DMF:ssä (5 ml). Saatua seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 20 minuutin ajan ja sitten sitä käsiteltiin etikkahappoanhyd-10 ridillä (331 mg, 3,25 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiinillä (100 mg) . Kun kaikki bromihydriinivälituote oli konvertoitunut otsikon mukaiseksi yhdisteeksi, reaktioseos konsentroitiin pieneen tilavuuteen alipaineessa ja jaettiin di-kloorimetäänin ja veden kesken. Orgaaninen faasi erotettiin 15 ja sitä pestiin toistuvasti vedellä (5x), laimealla natri-umvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin ruskeaa öljyä. Kromato-grafointi silikageelillä eluoiden 50-%:isella etyyliasetaa-20 tin heksaaniliuoksella tuotti otsikon mukaista yhdistettä ruskeana vaahtona (1,0 g, 55 %) ; vmax (CH2CI2) 1801, 1753 ja ! · : 1715 cm'1.
t ( : ;;; (b) 4-metoksibentsyyli-(5R)-6-(2,3 -dihydroimidatso- *···' [2,1-b] tiatsol-6-yyli)metyleeni] peneemi-3-karboksylaatti 25 4-metoksibentsyyli-[5R,6RS,8RS]-6-[asetoksi(2,3-di- ; hydroimidatso [2,1-b] tiatsol-6-yyli) metyyli] -6-bromipeneemi-
I I I
; 3-karboksylaattia (930 mg, 1,65 mmol) liuotettiin THF:ään 20 ml) ja käsiteltiin N,N,N',N'-tetrametyylietyleenidi-t amiinilla (TMEDA, 478 mg, 4,1 mmol) ja sitten sinkkijau- ' 30 heella (269 mg, 4,1 atomigrammaa). Seosta sekoitettiin voi makkaasti ja sitä käsiteltiin jääetikkahapolla (247 mg, 4,1 ” mmol). Lisättiin 10 minuutin kuluttua lisää jääetikkahappoa * 1 * ...* (247 mg, 4,1 mmol) ja tästä 10 minuutin kuluttua reak- > LL tioseos jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken ja saatu 35 seos suodatettiin Celiten läpi. Faasit erotettiin ja orgaanista faasia pestiin 1 M:11a kaliumvetysulfaatin vesi- 114638 37 liuoksella (3x), kyllästetyllä suolaliuoksella, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2x), kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös kromatografoitiin silikagee-5 Iillä eluoiden 50-%:isella etyyliasetaatin heksaaniliuok-sella, jolloin saatiin tuotetta keltaisena vaahtona (459 mg, 65 %) ; [a]2D5 = + 522 0 (c = 0,1 %, asetonitriili) ; vraax (CH2C12) 1773, 1709, 1252 ja 1232 cm'1; δΗ (250 MHz, (CD3)2CO) 3,79 (3H, s), 3,93 (2H, t, J 7 Hz), 4,34 (2H, t, 10 J 7 Hz), 5,16 (2H, ABq, J 12,5 Hz), 6,55 (1H, d, J 1 Hz), 6,91 - 6,96 (3H, m), 7,40 (2H, d, J 7 Hz), 7,45 (1H, s), 7,61 (1H, s).
(c) natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidatso [2,Ib]-tiatsol-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti 15 Anisolia (1,52 ml, 14 mmol) liuotettiin kuivaan di- kloorimetaaniin (2 ml) argonin alla ja liuos jäähdytettiin -20 °C:seen. Etyylialumiinidikloridia (1,8 M, tolueenissa, 147 mg, 1,16 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin -20 °C:ssa 10 minuutin ajan ennen jäähdyttämistä 20 -70 °C:seen. Seosta käsiteltiin tipoittain liuoksella, joka sisälsi 4-metoksibentsyyli-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidatso [2,1-b]tiatsol-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaattia l (166 mg, 0,39 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (5 ml).
: -70 °C:ssa 15 minuutin jälkeen seosta käsiteltiin 0,5 M:lla 25 trinatriumsitraatin vesiliuosylimäärällä ja jäähdytys pois-. tettiin. Kun reaktioseos oli lämmennyt huoneenlämpötilaan, : sitä käsiteltiin dietyylieetterillä, asetonilla ja vedellä, kunnes saatiin kaksi kirkasta faasia ja hyvin vähän materiaalia rajapinnassa. Faasit erotettiin ja orgaanista faasia , 30 uutettiin laimealla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella.
;;· Yhdistetyt vesipitoiset uutokset tehtiin happamiksi pH- > •.J arvoon 2 käyttäen 5 M suolahappoa etyyliasetaatin läsnä ol- lessa, ja faasit erotettiin. Vesifaasia uutettiin vielä etyyliasetaatilla ja yhdistettyjä uutoksia pestiin toistu- » » · 35 vasti vedellä (5x) . Pestyä orgaanista faasia sekoitettiin )’ * veden läsnä ollessa ja vesipitoisen faasin pH säädettiin • · ♦ 114638 38 arvoon 6,6 lisäämällä laimeaa vesipitoista natriumvetykar-bonaattia, ja faasit erotettiin. Orgaanista faasia uutettiin vielä vedellä ja vesipitoiset uutokset yhdistettiin ja jäähdytyskuivattiin. Saatu oranssi jauhe puhdistettiin kro-5 matografisesti Diaion HP20SS-hartsilla eluoiden THF:n ja veden seoksilla, jolloin saatiin jäähdytyskuivauksen jälkeen otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiintoaineena (56,2 mg, 44 %) ; vmax (KBr) 1741, 1670, 1597, 1394, 1304 ja 1268 cm'1; Xmax (H20) 325 (e dm3 mol^cm'1 13,514) ja 237 10 (9768) nm; δΗ (250 MHz, D20) 3,86 (2H, d, J 7 Hz), 4,22 (2H, t, J 7 Hz), 6,46 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,47 (1H, s).
Esimerkki 2
Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l(R,S)-oksoimidat-15 so [2,1-b]tiatsol-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti (a) 4-metoksibentsyyli-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1(RS)-oksoimidatso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti
Difenyyliamiinia (372 mg, 2,2 mmol) liuotettiin 20 kuivaan, uudelleentislattuun THFrään (10 ml) argonin alla ja jäähdytettiin -20 °C:seen. n-butyylilitiumia (2,5 M, heksaanissa, 128 mg, 2 mmol) lisättiin ja seosta sekoitet-tiin vallitsevassa lämpötilassa 10 minuutin ajan. Saatu re-: aktioseos jäähdytettiin -70 °C: seen ja sitä käsiteltiin ti- ,*··. 25 poittain liuoksella, joka sisälsi 4-metoksibentsyyli- ,·, ; (5R, 6R)-6-bromipeneemi-3-karboksylaattia (740 mg, 2 mmol) kuivassa, uudelleentislatussa THF:ssä (10 ml). -70 °C:ssa 20 minuutin kuluttua reaktioseosta käsiteltiin liuoksella, « i i • joka sisälsi 2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli-6-karboks-30 aldehydi-1(RS)-oksidia (340 mg, 2 mmol) kuivassa DMF:ssä (5 I t · ml), sitä sekoitettiin -70 °C:ssa 0,5 tunnin ajan ja sitten ·...· käsiteltiin etikkahappoanhydridillä. Jäähdytys poistettiin ja seosta sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa 1 tunnin * .···, ajan ennen jakamista etyyliasetaatin ja veden kesken. Or- 35 gaanista faasia pestiin hyvin vedellä (5x) , kyllästetyllä • · · V ’ suolaliuoksella, se kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin • » · • · tft 114638 39 kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti silikageelillä eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 4-metoksibentsyyli-[5R,6RS,8RS]-6-[asetoksi(2,3-di-hydro-1(RS)-oksoimidiatso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)metyyli]-6-5 bromipeneemi-3-karboksylaattia (527 mg, 45 %, 0,9 mmol).
Mainittu bromoasetaattien seos (0,9 mmol) liuotettiin THF:ään (10 ml) ja sitä käsiteltiin TMEDA:11a (263 mg, 2,3 mmol) ja sitten sinkkijauheella (148 mg, 2,3 atomigram-maa). Lisättiin jääetikkahappoa (136 mg, 2,3 mmol) ja seos-10 ta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuutin ajan ennen kuin lisättiin lisää jääetikkahappoa (136 mg, 2,3 mmol). Tästä 10 minuutin kuluttua seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä ja suodatettiin Celiten läpi. Suodoksen faasit erotettiin, vesifaasia uutettiin vielä etyyliasetaatilla, 15 uutokset yhdistettiin, niitä pestiin 1 Milla kaliumvetysul-faatin vesiliuoksella (3x), kyllästetyllä suolaliuoksella, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2x) , kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös kromatografoitiin 20 silikageelillä eluoiden etyyliasetaatilla, sitten etanolin ja etyyliasetaatin seoksilla, jolloin saatiin (E)- ja (Z) -isomeerien seosta sekä puhdasta Z-isomeeriä. Isomeerien seos kromatografoitiin uudelleen silikageelillä ja kaksi • puhtaan (Z)-isomeerin fraktiota yhdistettiin (236 mg, 27 .···. 25 %) ; [aio5 = + 409 ° (C = 0,1 %, asetonitriili) ; vmax (KBr) 1772, 1703, 1233 ja 1057 cm"1; δΗ (250 MHz, (CD3)2CO) 3,67 -/ 3,76 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,00 - 4,14 (1H, m), 4,62 - ::;t: 4,87 (2H, 2m) , 5,18 (2H, s), 6,60 (1H, d, J 1 Hz), 6,65 (1H, d, J 1 Hz), 6,91 - 6,97 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,38 -30 7,43 (2H, m), 7,51 ja 7,52 (1H, 2s) , 7,89 ja 7,90 (1H, 2s) ; ,.J m(z (FAB, positiivinen ioni ksenon, ΝΟΒΑ natrium) 482 (MNa+) .
I · » » » » · 40 114638 (b) natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1(RS)-oksoimi-datso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)metyleeni] peneemi-3-karboksy-laatti
Anisolia (499 mg, 4,6 mmol) liuotettiin kuivaan di-5 kloorimetaaniin (0,5 ml) argonin alla ja käsiteltiin alu-miinitrikloridilla (61,5 mg, 0,45 mmol). Kun oli saatu kokonaan liuosta, seos jäähdytettiin -40 °C:seen ja sitä käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 4-metoksibentsyyli-(5R)- 6-[(Z)-(2,3-dihydro-l(RS)-oksoimidatso[2,1-b]tiatsol-6-yy-10 li)metyleeni]peneemi-3-karboksylaattia (68 mg, 0,15 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (2 ml). -40 °C:ssa 15 minuutin jälkeen lisättiin 0,5 M trinatriumsitraattia (10 ml) ja jäähdytys poistettiin. Seosta sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa 15 minuutin ajan ja faasit erotettiin. Vesipi-15 toista faasia pestiin dikloorimetaanilla, sitten se tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 käyttäen 5 M suolahappoa etyyliasetaatin läsnä ollessa. Faasit erotettiin, vesipitoista faasia uutettiin vielä etyyliasetaatilla, uutokset yhdistettiin, niitä pestiin vedellä (5x) ja sitten sekoitettiin 20 voimakkaasti veden läsnä ollessa, samalla kun vesipitoisen faasin pH säädettiin arvoon 6,8 käyttäen laimeaa natriumve-tykarbonaatin vesiliuosta. Faasit erotettiin, orgaanista J faasia uutettiin vedellä, uutokset yhdistettiin ja jäähdy- : ; : tyskuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta 25 (23 mg, 43 %) ; Xmax (H20) 370,5 (e dm3 modern'1 1761) ja ; 301,5 (18,005) nm; vmax (KBr) 1751, 1598, 1383, 1268, 1139, ; 1090 ja 1047 cm'1; δΗ (250 MHz, D20) 3,83 - 3,91 ja 4,01 - 4,18 (jokainen H, 2m) , 4,57 - 4,66 (1H, m), 6,55 ja 6,60 (kukin 1H, 2d, J 1H) , 7,00 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,77 ja 30 7,80 (kukin 1H, 2s).
* · 114638 41
Esimerkki 3
Natrium-(5R)-6-[(Z)- (2,3-dihydro-l,1-dioksoimidat-so[2,1-b ]tiatsol-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti (a) 4-metoksibentsyyli-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-5 1,1-dioksoimidatso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)metyleeni]peneemi- 3-karboksylaatti
Difenyyliamiinia (372 mg, 2,2 mmol) liuotettiin kuivaan, uudelleentislattuun THF:ään (10 ml) argonin alla, jäähdytettiin -20 °C:seen ja käsiteltiin n-butyylilitiu-10 millä (2,5 M, heksaanissa, 128 mg, 2 mmol) . Seosta sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa 10 minuutin ajan ja sitten se jäähdytettiin -70 °C:seen. Liuosta, joka sisälsi 4-metoksibentsyyli-(5R,6R)-6-bromipeneemi-3-karboksylaattia (740 mg, 2 mmol) kuivassa, uudelleentislatussa THF:ssä (5 15 ml) lisättiin tipoittain ja tästä 10 minuutin kuluttua re-aktioseokseen lisättiin -70 °C:ssa liuosta, joka sisälsi 2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli-6-karboksaldehydi-l,1-di-oksidia (372 mg, 2 mmol) kuivassa DMF:ssä (5 ml). Seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 0,5 tunnin ajan ja sitten käsitel-20 tiin etikkahappoanhydridillä (204 mg, 2 mmol). Jäähdytys poistettiin ja seosta sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa 1,25 tunnin ajan ennen jakamista etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaanista faasia pestiin hyvin vedellä (4x) , , kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgSCh) ja haih- '*·_ 25 dutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin ruskeaa vaahtoa. Kromatografointi silikageelillä eluoiden etyyli- » · · / / asetaatin ja heksaanin seoksilla tuotti bromiasetaattiväli- '·'· · tuotetta diasteroisomeerien seoksena (504 mg, 0,84 mmol).
'·’ ' Mainittu bromiasetaattien diasteroisomeeriseos (504 30 mg, 0,84 mmol) liuotettiin THF:ään (5 ml) ja sitä käsitel- ,(·* tiin TMEDArlla (216 mg, 1,9 mmol). Sinkkijauhetta (121 mg, : : 1,9 atomigrammaa) lisättiin, seosta sekoitettiin voimak- ·’ kaasti ja käsiteltiin jääetikkahapolla (112 mg, 1,9 mmol).
Lisättiin 10 minuutin kuluttua lisää jääetikkahappoa (112 *;· 35 mg, 1,9 mmol) ja tästä 0,5 tunnin kuluttua seos jaettiin · etyyliasetaatin ja veden kesken, suodatettiin Celiten läpi • · 114638 42 ja faasit erotettiin. Orgaanista faasia pestiin 1 M:11a ka-liumvetysulfaatin vesiliuoksella (3x), kyllästetyllä suolaliuoksella, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2x) , kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin 5 (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös kro- matografoitiin silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksilla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (250 mg, 27 %) ; [o;]2d = +464 ° (c = 0,1 %, ase-tonitriili) ; vmax (CH2C12) 1770, 1714, 1274 ja 1256 cm'1; δΗ 10 (250 MHz, (CD3)2CO) 3,81 (3H, s), 4,18 (2H, t, J 7 Hz), 4,87 (2H, t, J 7 Hz), 5,19 (2H, leveä s), 6,57 (1H, s), 6,95 (2H, d, J 8 Hz), 7,41 (2H, d, J 8 Hz), 7,65 (1H, s), 8,39 (1H, s); m/z (FAB, (+)-ioni ksenon, ΝΟΒΑ natrium) 482 (MNa+) .
15 (b) Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l,1-dioksoimi- datso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksy-laatti
Anisolia (1,8 g, 16,3 mmol) liuotettiin kuivaan di-kloorimetaaniin (2 ml) argonin alla ja käsiteltiin alumii-20 nitrikloridilla (218 mg, 1,63 mmol). Kun oli saatu kokonaan liuosta, seos jäähdytettiin -40 °C:seen ja sitä käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 4-metoksibentsyyli-(5R)-6-[(Z)-; (2,3-dihydro-l,1-dioksoimidatso[2,1-b]tiätsoi-6-yyli)mety- : 1 eeni ] peneemi - 3 - karboksy 1 aa 11 i a (250 mg, 0,54 mmol) kuivas- ,·*·. 25 sa dikloorimetaanissa (2 ml). Saatua seosta sekoitettiin - ,·, ; 40 °C:ssa 10 minuutin ajan ja sitten käsiteltiin 0,5 M:lla .* trinatriumsitraatin vesiliuoksella (15 ml) ja jäähdytys • i » 'K,’ poistettiin. Tästä 15 minuutin kuluttua seos laimennettiin * dietyylieetterillä, asetonilla ja vedellä, kunnes saatiin 30 kaksi kirkasta faasia. Faasit erotettiin, vesipitoista faa- ...: siä pestiin dietyylieetterillä, sitten se tehtiin happamak- ·...· si pH-arvoon 2 käyttäen 5 M suolahappoa etyyliasetaatin läsnä ollessa. Faasit erotettiin, vesipitoista faasia uu-,···, tettiin vielä etyyliasetaatilla ja uutokset yhdistettiin.
*1’ 35 Yhdistettyjä uutoksia pestiin vedellä (4x) ja sitten sekoi- '.· * tettiin voimakkaasti veden läsnä ollessa, samalla kun vesi- * · · 114638 43 pitoisen faasin pH säädettiin arvoon 6,8 käyttäen laimeaa natriumvetykarbonaattia. Faasit erotettiin, orgaanista faasia uutettiin vielä vedellä, uutokset yhdistettiin ja jääh-dytyskuivattiin ja sitten puhdistettiin kromatografisesti 5 Diaion HP20SS-hartsilla eluoiden THF:n ja veden seoksilla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (114 mg, 58 %); λ max (H20) 370 (e dm3mol1cm_1 2127) ja 296,5 (25,942) nm; vmax (KBr) 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 ja 1136 cm'1; δΗ (KBr) 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 ja 1136 cm'1; δΗ (250 MHz, D20) 10 4,20 (2H, t, J 7 Hz), 4,66 (2H, t, J 7 Hz), 6,47 (1H, d, J 1 Hz), 6,98 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,64 (1H, s).
Esimerkki 4
Natrium-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidatso[2,1- b] [1,3]tiatsin-2-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti 15 (a) 4-metoksibentsyyli-(5R,6RS,8RS)-6-[asetoksi- (6,7-dihydro-5H-imidatso[2,1-b][1,3]tiatsin-2-yyli)metyyli] - 6 -bromipeneemi-3-karboksylaatti
Difenyyliamiinia (589 mg, 3,5 mmol) liuotettiin kuivaan, uudelleentislattuun THF:ään (20 ml) argonin alla 20 ja liuos jäähdytettiin -20 °C:seen. n-butyylilitiumia (2,5 M, heksaanissa, 203 mg, 3,2 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa 10 minuutin ajan ja : '.· sitten se jäähdytettiin -70 °C:seen. Liuosta, joka sisälsi : [%· 4-metoksibentsyyli- (5R, 6R) -6-bromipeneemi-3-karboksylaattia : : 25 (1,17 g, 3,2 mmol) kuivassa, tislatussa THF:ssä (10 ml) li- sättiin tipoittain -70 °C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 10 minuutin ajan. Joukkoon lisättiin -70 °C:ssa tipoittain liuosta, joka sisälsi 6,7-dihydro-5H-imi- • · · datso[2,l-b][1,3]tiatsiini-2-karboksaldehydiä (532 mg, 3,2 . 30 mmol) kuivassa, uudelleentislatussa THF:ssä (20 ml), ja "" saatua seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 20 minuutin ajan. Li- ’···* sättiin etikkahappoanhydridiä (323 mg, 3,2 mmol) ja sitten : ·.. 4-dimetyyliaminopyridiiniä (20 mg) ja jäähdytys poistet- tiin. Vallitsevassa lämpötilassa 1 tunnin jälkeen haihtuvat .h 35 aineet poistettiin alipaineessa ja jäännös jaettiin etyyli- I » | asetaatin ja veden kesken. Orgaanista faasia pestiin kyl- • · • · 44 114638 lästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgSC>4) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin kro-matografisesti silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja 5 heksaanin seoksilla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaaleanruskeana vaahtona (1,04 g, 56 %) ; vmax (CH2C12) 1801, 1749, 1716 cm'1.
(b) 4-metoksibentsyyli-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidatso[2,1-b][1,3]tiatsin-2-yyli)metyleeni]peneemi-3-10 karboksylaatti 4-metoksibentsyyli-(5R,6RS,8RS)-6-[asetoksi-(6,7-dihydro-5H-imidatso[2,1-b][1,3]tiätsin-2-yyli)metyyli]-6-bromipeneemi-3-karboksylaatti (1,04 g, 1,79 mmol) liuotettiin THF:ään (20 ml) ja käsiteltiin peräkkäisesti TMEDA:lla 15 (521 mg, 4,48 mmol), sinkkijauheella (293 mg, 4,48 atomi- grammaa) ja jääetikkahapolla (296 mg, 4,48 mmol) voimakkaassa sekoituksessa. Lisättiin 10 minuutin kuluttua lisää jääetikkahappoa (269 mg, 4,48 mmol) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti vielä 10 minuutin ajan. Reaktioseos jaettiin 20 etyyliasetaatin ja veden kesken ja suodatettiin Celiten läpi. Faasit erotettiin ja orgaanista faasia pestiin 1 M: 11a kaliumvetysulfaatin vesiliuoksella (3x), kyllästetyllä suo-: ’.· laliuoksella, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliu- : ],· oksella, kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) 25 ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Kromatografointi si-·.· likageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksil la tuotti tuotetta keltaisena vaahtona (532 mg, 67 %) ; vraax .···! (CH2CI2) 1773, 1710, 1270 ja 1232 cm'1; <5H (250 MHz, (CD3)2CO) 2,30 - 2,42 (2H, m), 3,22 - 3,33 (2H, m), 3,80 . 30 (3H, s), 4,20 (2H, t, J 6 Hz), 5,16 (2H, leveä s), 6,55 (1H, d, J 11 Hz), 6,88 - 6,97 (3H, m), 7,38 - 7,53 (4H, m).
;** (c) Natrium- (5R)-6-[ (Z) - (6,7-dihydro-5H-imidatso- [2,1-b] [1,3] tiatsin-2-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksy-: laatti 35 Anisolia (2,02 g, 18 mmol) liuotettiin kuivaan di- * » · kloorimetaaniin (2 ml) argonin alla ja käsiteltiin alumii- * · » 114638 45 nitrikloridilla (248 mg, 1,8 mmol). Kun oli saatu kokonaan liuosta, seos jäähdytettiin -40 °C:seen ja sitä käsiteltiin tipoittain liuoksella, joka sisälsi 4-metoksibentsyyli-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidatso[2,1-b][1,3]tiatsin-2-5 yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaattia kuivassa dikloori-metaanissa (10 ml). -40 °C:ssa 10 minuutin jälkeen reak-tioseosta käsiteltiin 0,5 Milla trinatriumsitraatin vesi-liuoksella (15 ml) ja jäähdytys poistettiin. Seosta sekoitettiin vielä 15 minuutin ajan vallitsevassa lämpötilassa, 10 seos laimennettiin dietyylieetterillä, vedellä ja asetonilla, kunnes saatiin kaksi kirkasta faasia. Faasit erotettiin, vesipitoista faasia pestiin dietyylieetterillä, sitten se tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 käyttäen 5 M suolahappoa etyyliasetaatin läsnä ollessa. Faasit erotettiin, 15 vesipitoista faasia uutettiin vielä etyyliasetaatilla, uutokset yhdistettiin ja niitä pestiin hyvin vedellä (4x) . Etyyliasetaattiuutosta sekoitettiin voimakkaasti veden läsnä ollessa ja vesipitoisen faasin pH säädettiin arvoon 6,8 käyttäen laimeaa natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Faasit 20 erotettiin ja vesifaasi jäähdytyskuivattiin. Jäähdytys-kuivattu jäännös kromatografoitiin Diaion HP20SS-hartsilla eluoiden THF:n ja veden seoksilla, jolloin saatiin otsikon : ’.· mukaista yhdistettä kirkkaankeltaisena jäähdytyskuivattuna '.·/· kiintoaineena (79,5 mg, 37 %) ; Xmax (H20) 328 (e drr^mol^cm'1 : 25 14122) ja 247,5 (12142) nm; vmax (KBr) 1742, 1672, 1597 cm' 1; δΗ (250 MHz, D20) 2,18 - 2,23 (2H, m), 3,17 (2H, t, J 6 ; Hz), 4,04 (2H, t, J 6 Hz) , 6,44 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (1H, s); m/z (FAB, ( + )-ioni ksenon, glysero li) 366 (MNa+) ja 344 (MH+) .
. 30 Esimerkki 5 I) Natrium-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imi- i · y* datso[2,l-b] [1, 3] tiatsin-2-yyli) metyleeni] peneemi-3-kar- : ·.. boksylaatti (a) 4-metoksibentsyyli-(5R,6RS,8RS)-6-[asetoksi-35 (6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidatso [2,1-b] [1, 3] tiatsin-2- tl» yyli)metyyli] -6-bromipeneemi-3-karboksylaatti > ·
«M
114638 46
Difenyleeniamiinia (186 mg, 1,1 mmol) liuotettiin kuivaan, uudelleentislattuun THF:ään (10 ml) argonin alla ja jäähdytettiin -20 °C:seen. n-butyylilitiumin liuosta heksaanissa (2,45 M, 410 μ, 1 mmol) lisättiin ja jäähdytys 5 poistettiin. Tästä 10 minuutin jälkeen seos jäähdytettiin -70 °C:seen ja sitä käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 4-metoksibentsyyli-(5R,6R)-6-bromipeneemi-3-karboksylaattia (370 mg, 1 mmol) kuivassa, uudelleentislatussa THF:ssä (5 ml). Saatua seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 10 minuutin ajan 10 ja sitten käsiteltiin -70 °C:ssa liuoksella, joka sisälsi 6,7-dihydro-5H-imidatso[2,1-b][1,3]tiatsiini-2-karboksaldehydi-8,8-dioksidia (200 mg, 1 mmol) kuivassa THF:ssä (2 ml). Tätä seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 20 minuutin ajan ennen käsittelyä etikkahappoanhydridillä (102 15 mg, 1 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiinillä (10 mg) . Jäähdytys poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa 1 tunnin ajan. Yhden tunnin kuluttua haihtuvat aineet poistettiin alipaineessa ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaanista faasia 20 pestiin vedellä (4x), kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, j Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä elu- ; oiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksilla, jolloin saa- 25 tiin otsikon mukaista yhdistettä (229,6 mg, 37,5 %) ; vmax (CH2C12) 1802, 1758, 1716, 1330, 1275, 1216 ja 168 cm"1.
; (b) 4-metoksibentsyyli-(5R)-6-[ (Z) - (6,7-dihydro- 1 * · 8,8-diokso-5H-imidatso [2,1-b] [1,3]tiatsin-2-yyli)metylee- > · · ni]peneemi-3-karboksylaatti 30 4-metoksi-(5R,6RS,8RS)-6-[asetoksi-(6,7-dihydro- > 1 · J 8,8-diokso-5H-imidatso[2,1-b][1,3]tiatsin-2-yyli)metyyli]- 6-bromipeneemi-3-karboksylaatti (410 mg, 0,7 mmol) liuotet-tiin THF:ään (10 ml) ja käsiteltiin peräkkäisesti TMEDA:lla .**. (195 mg, 1,67 mmol), sinkkijauheella (109 mg, 1,67 atomi- • 35 grammaa) ja jääetikkahapolla (101 mg, 1,67 mmol). Lisättiin *·* * 10 minuutin kuluttua lisää jääetikkahappoa (101 mg, 1,67 1 1 4638 47 mmol) ja seosta sekoitettiin vielä 10 minuutin ajan. Reak-tioseos jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken ja orgaanista faasia pestiin 1 M:11a natriumvetysulfaatin vesi-liuoksella (3x) , kyllästetyllä suolaliuoksella, kylläste-5 tyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Kromatografointi silikageelillä eluoiden etyyliasetaatilla tuotti otsikon mukaista yhdistettä kirkkaan keltaisena vaahtona (201 mg, 63 %) ; [a]2D5 = +446 0 (c = 10 0,1 %, asetonitriili) ; Xmax (EtOH) 302,5 (e dm3 mol^cm'1 30,087), 227 (19,073) ja 202 (24,890) nm; vmax (CH2C12) 3134, 1777, 1732, 1711, 1330 ja 1235 cm'1; δΗ (250 MHz,
(CD3)2CO)) 2,68 - 2,77 (2H, m), 3,67 - 3,72 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,46 (2H, t, J 6 Hz), 5,18 (2H, s), 6,59 (1H, d, J
15 1 Hz), 6,94 (2H, d, J 9 Hz), 7,11 (1H, d, J 1 Hz), 7,41 (2H, d, J 9 Hz), 7,50 (1H, s), 7,74 (1H, s); m/z (NH3DCI) 474 (MH+) ja 491 (MNH4+) (c) Natrium-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidatso[2,1-b][1,3]tiatsin-2-yyli)metyleeni]peneemi-3-20 karboksylaatti
Anisolia (1,2 g, 11,4 mmol) liuotettiin kuivaan di-kloorimetaaniin (1 ml) argonin alla ja saatua liuosta käsi-; teltiin alumiinitrikloridilla (152 mg, 1,14 mmol). Kun oli : ; saatu kokonaan liuosta, seos jäähdytettiin -40 °C: seen ja ; 25 sitä käsiteltiin < -30 °C:ssa liuoksella, joka sisälsi 4- ;*·,· metoksibentsyyli- (5R) -6- [ (Z) - (6,7-dihydro-8,8-5H-imidatso- : [2,1-b] [1,3] tiatsin-2-yyli) metyleeni] peneemi-3-karboksy- I » I · laattia (180 mg, 0,38 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (5 • » · ml). Tästä 10 minuutin kuluttua lisättiin 0,5 M:sta trinat-30 riumsitraatin vesiliuosta (10 ml), jäähdytys poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Reaktioseos * · laimennettiin dietyylieetterillä, vedellä ja asetonilla, kunnes oltiin saatu kaksi kirkasta faasia. Faasit erotet-tiin ja vesipitoista faasia pestiin dietyylieetterillä, » * » 35 jonka jälkeen se tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 käyttäen 5 ;t> M suolahappoa etyyliasetaatin läsnä ollessa. Faasit erotet- 114638 48 tiin ja vesipitoista faasia uutettiin vielä etyyliasetaatilla, jonka jälkeen uutokset yhdistettiin ja niitä pestiin vedellä (5x) ja sitten sekoitettiin veden kanssa. Vesipitoisen faasin pH säädettiin arvoon 6,8 käyttäen laimeaa 5 natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja faasit erotettiin. Vesifaasi jäähdytyskuivattiin ja saatu oranssi jauhe puhdistettiin kromatografisesti HP20SS-hartsilla eluoiden vedellä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kirkkaan oranssina jauheena (54,2 mg, 38 %) ; Xmax (H20) 298 (e 10 dm3mol~1cm“1 22,425) nm; Vmax (KBr) 1750, 1597, 1385, 1317 ja 1165 cm'1; δΗ (250 MHz, D20) 2,60 - 2,77 (2H, m), 3,76 -3,80 (2H, m), 4,27 (2H, t, J 7 Hz), 6,84 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,56 (1H, s); m/z (FAB, (+)-ioni ksenon, glyseroli) 376 (MH+) ja 398 (MNa+) .
15 Esimerkki 6
Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidatso[2,1-b]-tiatsol-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti (448 mg, 1,36 mmol) liuotettiin minimitilavuuteen vettä vallitsevassa lämpötilassa ja joukkoon lisättiin asetonia, kunnes liu-20 os muuttui sameaksi. Seos jätettiin seisomaan 24 tunnin ajaksi 4 °C:seen ja saatu keltainen mikrokiteinen kiintoaine kerättiin suodattamalla, sitä pestiin asetonilla ja kui- * vattiin alipaineessa (327 mg, 67 % saanto) .
Esimerkki 7 :* : 25 Natrium- (5R)-6-[ (Z) - (2,3-dihydroimidatso [2,1-b] - tiatsol-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti (100 mg, t » : 0,3 mmol) liuotettiin minimitilavuuteen vettä huoneenlämpö- III » tilassa ja laimennettiin etanolilla, kunnes liuos muuttui « i » sameaksi. Triturointi tuotti kirkkaanoransseja kiteitä, . 30 jotka kerättiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä *;;; etanolia ja kuivattiin alipaineessa (42 mg, 42 % saanto) .
* ·
* P
• · · » » · • · · » · · 114638 49
Esimerkki δ 4-metoksibentsyyli-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidat- so [2,1-b]tiatsol-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti
Liuos, joka sisälsi difenyyliamiinia (2,52 g, 14,85 5 mmol) liuotettuna kuivaan, uudelleentislattuun tetrahydro-furaaniin [THF] (50 ml), jäähdytettiin -20 °C:seen sekoittaen ja sitä käsiteltiin n-butyylilitiumliuoksella (5,7 ml:aa, 2,6 M liuosta heksaanissa). Liuosta sekoitettiin -20 °C:ssa 10 minuutin ajan, sitten se jäähdytettiin 10 < -70 °C:seen, jonka jälkeen lisättiin tipoittain liuosta, joka sisälsi 4-metoksibentsyyli-6o!-bromipeneemi-3-karboksy-laattia (5 g, 13,5 mmol) liuotettuna kuivaan tislattuun THF:ään (60 ml) , pitäen reaktiolämpötila < -65 °C:ssa. Sekoitusta jatkettiin tässä lämpötilassa 15 mi-15 nuutin ajan, jonka jälkeen lisättiin 2-3 minuutin kuluessa liuosta, joka sisälsi 2,3-dihydroimidatso[2,1-b]-tiatsoli-6-karboksaldehydiä (2,29 g, 14,85 mmol) liuotettuna kuivaan dimetyyliformamidiin (n. 25 ml). Sekoitusta jatkettiin < -65 °C:ssa 30 minuutin ajan ennen etikkahappoan-20 hydridin (1,34 ml, 14,2 mmol) lisäämistä. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioastia siirrettiin jäähauteeseen. Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin • sinkkijauhetta (1,34 g, 20,6 mmol), jääetikkahappoa (2,32 !,·,·1 ml, 40,5 mmol) ja N,N,N' ,N' -tetrametyylietyleenidiamiinia : : 25 (3 ml, 20,2 mmol) ja reaktion annettiin lämmetä vallitse- vaan lämpötilaan likimain 1 tunnin kuluessa. Reaktioseos » » I sitten laimennettiin etyyliasetaatilla (n. 500 ml) ja si- iti · tä pestiin vedellä (4 x 500 ml) ja sitten suolaliuoksella • » ♦ (1 x 250 ml) ennen kuivaamista magnesiumsulfaatilla. Suoda-. 30 tus ja haihdutus tuotti jäännöksen, joka kromatografoitiin ,1;; silikageelillä. Eluutio gradientilla, joka oli 50 % -► 75 % 'y1 etyyliasetaatti/heksaania, tuotti otsikon mukaista tuotet- : ·.. ta, joka oli analyyttisilta ominaisuuksiltaan identtistä esimerkissä 1(b) kuvatun tuotteen kanssa, keltaisena vaah- t t 1 35 tona (4,01 g, 69,5 %) .
( · » » i » » » I · • I · 114638 50
Natrium-(5R)-6-[(Z)-[(2,3-dihydroimidatso[2,Ib]-tiatsol- 6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karboksylaatti
Liuos, joka sisälsi anisolia (59,7 g, 60 ml, 0,55 mol) liuotettuna kuivaan dikloorimetaaniin [DCM] (60 ml) , 5 jäähdytettiin -20 °C: seen sekoituksessa ja sitä käsiteltiin etyylialumiinidikloridiliuoksella (39 ml, 1,8 M liuos tolu-eenissa, 70,2 mmol). Viiden minuutin sekoituksen jälkeen reaktio jäähdytettiin < -50 °C:seen ja sitä käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 4-metoksibentsyyli-(5R)-6-[(Z)-10 (2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)metyleeni]penee mi -3 -karboksylaattia (10 g, 23,4 mmol) liuotettuna kuivaan DCM:ään (100 ml) ja joka lisättiin tipoittain pitäen reak-tiolämpötila alle -50 °C:ssa. Vielä 15 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin trinatriumsitraatin vesiliuosta (500 ml, 15 0,5 M liuosta) ja jäähdytyshaude poistettiin. Lisättiin vettä (500 ml) ja reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 7,2 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Lisättiin dietyyli-eetteriä (500 ml) ja faasit erotettiin. Orgaanista faasia uutettiin vielä vedellä (2 x 100 ml), yhdistettyä vesipi-20 toista liuosta pestiin dietyylieetterillä (2 x 250 ml) ennen nopeasti haihduttamista jäljelle jääneen orgaanisen liuottimen poistamiseksi. Vesipitoisen liuoksen pH säädet- • tiin jälleen arvoon 7,2, ennen kuin kromatografoitiin Dia- it► · nion HP20SS:llä eluoiden vedellä. Fraktiot yhdistettiin ja : : 25 tilavuutta pienennettiin käänteisosmoosilla, jolloin saa- ; tiin jäähdytyskuivauksen jälkeen otsikon mukaista yhdistet- • t , > tä keltaisena kiintoaineena, jonka analyyttiset ominaisuu- det olivat identtiset esimerkin 1(c) mukaiselle yhdisteelle • i kuvattujen ominaisuuksien kanssa (4,98 g, 65 %) . Yhdiste 30 kiteytettiin samoissa olosuhteissa kuin esimerkissä 6 on kuvattu.
Esimerkki 9 ,[ Taulukosta 1 nähdään esimerkin 1 mukaisen yhdisteen β-laktamaasia estävä aktiivisuus ilmaistuna esimerkin 1 mu- » · · 35 kaisen yhdisteen pitoisuutena, joka tarvitaan saavuttamaan t i t 1 t 114638 51 eräillä β-laktamaasientsyymeillä tuotetun β-laktaami-hydrolyysin 50 %:n esto. (Ι5ομΜ) .
Taulukko 1
5 β-laktamaasientsyymi Iso/^M
P99 < 0,005 PCI 0,01 TEM-1 0,01 OXA-1 0,01 10 P-mirabilis 0,01 BC II 48,6 ! » »
I I
i I 1 I
* I 1 I > »
Claims (18)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti aktiivisten peneemiyhdisteiden valmistamiseksi R2 C R1 (I) vr y * J~N—^CX)2R3 5 jossa kaavassa R1 tarkoittaa vetyä, (Ci_10) alkyyliä tai (Cx-io) alkyylitioa tai substituoitua (Ci_i0) alkyyliä tai substituoitua (Ci-io) alkyylitioa, jolloin substituentti voi olla hydroksi, 10 (Cx-6) alkoksi, (Ci-6) alkanoyylioksi, halogeeni, merkapto, (Ci-6) alkyylitio, heterosyklyylitio, amino, (mono tai di)-(Ci-6) alkyyliamino, (Ci-6) alkanoyyliamino, karboksi tai (Ci-6) alkoksikarbonyyli, R2 on fuusioitunut bisyklinen heterosyklinen rengassystee-15 mi, jolla on yleinen kaava: R 0)p \ yY- I M * » I jossa R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä • * · ' tai yhtä tai useampaa (Ci-6) alkanoyyli-, (Ci_6) alkano- 20 yylioksi-, heterosyklyyli-, amino-, (Ci-6-alkanoyyliamino-, ·**: (mono tai di) - (Cx_6) -alkyyliamino-, hydroksi-, (Ci_6)alkok- si-, sulfo-, merkapto-, (Ci-6) alkyylitio-, (Ci-6) alkyyli- ί*·§> sulfinyyli-, (Ci_s) alkyylisulfonyyli-, heterosyklyylitio-, ,···, aryylitio-, sulfamoyyli-, karbamoyyli-, amidino-, gua- • · • 25 nidino-, nitro-, halogeeni-, karboksi-, karboksisuola- ♦ » * V * ryhmää, farmaseuttisesti hyväksyttävää in vivo hydro- • i 114638 53 lysoituvaa karboksiesteriryhmää, aryylikarbonyyli- tai he-terosyklyylikarbonyyliryhmää sekä myös substituoimattomia tai substituotuj a (Ci_6) alkyyli- , (C2-6) alkenyyli-, (C2.6) - alkynyyli-, aryyli- ja aryyli (Ci-6) alkyyliryhmiä, 5 jolloin mahdolliset substituentit edellä mainituille (Ci-6) alkyyli-, (C2.6) alkenyyli-, (C2.6) alkynyyli-, aryyli- ja aryyli (Ci-6) alkyylisubstituenteille on valittu (Ci-6) alkanoyyli-, (Ci-6) alkanoyylioksi-, heterosyklyyli-, amino-, (Ci-6) alkanoyyliamino-, (mono tai di) - (Ci-6) -alkyy-10 liamino-, hydroksi-, (Ci-6) alkyylisulf inyyli-, (Ci-g) -alkyyli sulfonyyli-, heterosyklyylitiö-, aryylitio-, sulfa-moyy-li-, karbamoyyli-, amidino-, guanidino-, nitro-, halogeeni-, karboksi-, karboksisuolaryhmistä, farmaseuttisesti hyväksyttävistä in vivo hydrolysoituvista karboksiesteriryh-15 mistä, aryylikarbonyyli- ja heterosyklyylikarbonyyli- ryhmistä, jolloin "aryyli" tarkoittaa fenyyliä tai naftyyliä, jotka voivat mahdollisesti olla substituoituja korkeintaan viidellä ryhmällä, jotka valitaan halogeeni-, merkapto-, 20 (Ci-6) alkyyli-, fenyyli-, (Ci_6) alkoksi-, hydroksi (Ci_6) - alkyyli-, merkapto (Ci-6) alkyyli-, halogeeni (Ci_6) alkyyli-, hydroksi-, amino-, nitro-, karboksi-, (Ci_6) alkyylikar-: bonyylioksi-, (Ci-6) alkoksikarbonyyli-, formyyli- ja (Ci-6) - f · alkyylikarbonyyliryhmistä; * > · !!! 25 ja "heterosyklyyli" tarkoittaa aromaattisia tai ei- aromaattisia, yksittäisiä tai fuusioituneita renkaita, jol-* '· loin kukin rengas sisältää 4-7 rengasatomia ja kor- i » · ;·.1 : keintaan neljä heteroatomia, jotka valitaan hapesta, types- I I « V 1 tä ja rikistä, ja jotka renkaat voi olla substiuoitumatto- 30 mia tai substituoituja korkeintaan kolmella ryhmällä, jotka tti’j· valitaan halogeeni-, (Ci-6) alkyyli-, (Ci_6) -alkoksi-, halo- geeni (Ci-6) alkyyli - , hydroksi-, karboksi-, karboksisuolaryh-mistä, farmaseuttisesti hyväksyttävistä in vivo hydrolysoi- * »· tuvista karboksiesteriryhmistä ja aryyli- ja oksoryhmistä; :r: 35 » # · * 1 · · » I 1 1 4638 54 m on 2 tai 3; p on nolla, 1 tai 2; ja R3 on vety, suolan muodostava kationi tai farmaseuttisesti hyväksyttävän in vivo hydrolysoituvan esterin muodostava ryhmä; ja symboli = /= tarkoittaa, että kaksoissidos voi olla joko E- tai Z-5 konfiguraatiossa, tunnettu siitä, että a) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on karboksisuojaryhmä Rx, joka on jokin muu kuin farmaseuttisesti hyväksyttävä esteriryhmä, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on vety, suolan muodostava kationi tai 10 farmaseuttisesti hyväksyttävä esterin muodostava ryhmä, tai b) kaavan (II) mukaiselle yhdisteelle: "'ΐτΥ. </ co2r jossa R1 ja R2 ovat edellä kaavan (I) yhteydessä määritellyn mukaisia; Rx on karboksisuojaryhmä; X on halogeeniatomi 15 ja Z tarkoittaa halogeeniatomia, hydroksiryhmää, substitu-oitua hydroksi ryhmää, ryhmää -S(0)qR7 tai ryhmää -Se(0)rR7, joissa q on 0, 1 tai 2, r on 0 tai 1 ja R7 tarkoittaa ve tyatomia, hiilivetyryhmää tai heterosyklyyliryhmää; suori-' : tetaan pelkistävä eliminointireaktio ryhmien X ja Z ele- ; 20 menttien poistamiseksi, tai c) suoritetaan ensin vaihe b), minkä jälkeen muute- : taan karboksisuojaryhmä Rx halutuksi ryhmäksi R3 vaiheen a) : mukaisesti ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yh- diste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai • » · ‘ 25 haluttaessa kiteytetään kaavan (I) mukainen yhdiste vesi- liuoksestaan.
···.’ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • » * ·...· n e t t u siitä, että kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on > rakenne (IA) : !*··. 30 » · 2 55 114638 R l^S R1 (IÄ) JXX 3 cT xco2r jossa R1, R2 ja R3 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että R1 tarkoittaa vetyä.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1, 2 tai 3 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 valitaan 2,3-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsol-6-yylistä, 2,3-dihydro-l-(R,S)-oksoimidatso[2,1-b]tiatsol-6-yylistä, 2,3-dihydro-l,- 10 1-dioksoimidatso[2,1-b]tiatsol-6-yylistä, 6,7-dihydro-5H- imidatso[2,1-b]tiatsin-2-yylistä ja 6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidatso[2,1-b] [1,3]tiatsin-2-yylistä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 ja R5 ovat vetyjä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R3 on natriumioni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava kaavan (I) mukainen ·’: yhdiste on natrium- (5R)-6-[ (Z) - (2,3 - dihydroimidatso- ; ;‘j 20 [2,1-b] tiatsol-6-yyli) metyleeni] peneemi-3-karboksylaatti . ' I ·
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- i · : n e t t u siitä, että valmistettava kaavan (I) mukainen « · : yhdiste on natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l(R,S)-oksoimi- datso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)metyleeni]peneemi-3-karbok-• ’ 25 sylaatti.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että valmistettava kaavan (I) mukainen yhdiste on natrium-(5R)-6-[ (Z) - (2,3-dihydro-l, 1-dioksoimi- datso [2,1-b] tiatsol-6-yyli) metyleeni] peneemi-3-karboksy- .···, 30 laatti.
• · ’·* 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, *.* * tunnettu siitä, että valmistettava kaavan (I) mu- • · « · · 114638 56 kainen yhdiste on natrium-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imi-datso[2,1-b][1,3]tiatsin-2-yyli)metyleeni]peneemi-3-karbok-sylaatti.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistettava kaavan (I) mukainen yhdiste on natrium-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8 -diokso-5H-imidatso[2,1-b][1,3]tiatsin-2-yyli)metyleeni]peneemi-3 -karboksylaat ti .
12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-11 mukainen 10 menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava kaavan (I) mukainen yhdiste on kiteisessä muodossa.
13. Yhdiste, jolla on kaava (II): Z i I X 1 R—'x/zS^-R (II) G-ϊ - ,/ %CO,R 15 jossa R1, R2, Rx, X ja Z ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä.
14. Yhdiste, jolla on kaava (IV):
20 R2-CHO (IV) ♦ jossa R2 on patenttivaatimuksessa 1 määritelty.
- '·* 15. Yhdiste, jolla on kaava (VII) : v': S-CHA-Y A ::: hn “ <VII> x' v=/ : '·· R*^ ^C02R 25 • · I * » · » » · 114638 57 jossa R on alkyyli, Y on halogeeni ja m ja R5 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä; tai yhdisteen sulfoni tai sulfoksidi.
16. Yhdiste, jolla on kaava (VIII): 5 (VIII) \=j CO,R R jossa R on alkyyli, ja m ja R5 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä; tai yhdisteen sulfoni tai sulfoksidi.
17. Yhdiste, jolla on kaava (IX): 10 \/V, N j (IX) R 2 . . jossa m ja R5 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä; ; tai yhdisteen sulfoni tai sulfoksidi,
18. Yhdiste, jolla on kaava (X): S ’ CH ,r; ^ ^ch2o-a ...T 15 R jossa m ja R5 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä ja A on asyyliryhmä; tai yhdisteen sulfoni tai sulfoksidi. i » • · « I I I 1 · · · • · 1 14638 58
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929222700A GB9222700D0 (en) | 1992-10-29 | 1992-10-29 | Chemical compounds |
| GB9222700 | 1992-10-29 | ||
| PCT/EP1993/002894 WO1994010178A1 (en) | 1992-10-29 | 1993-10-20 | 6-(substituted methylene) penems and intermediates |
| EP9302894 | 1993-10-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI952063A0 FI952063A0 (fi) | 1995-04-28 |
| FI952063A FI952063A (fi) | 1995-06-27 |
| FI114638B true FI114638B (fi) | 2004-11-30 |
Family
ID=10724235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952063A FI114638B (fi) | 1992-10-29 | 1995-04-28 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten peneemiyhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5602250A (fi) |
| EP (1) | EP0666862B1 (fi) |
| JP (1) | JP3488457B2 (fi) |
| KR (1) | KR100295710B1 (fi) |
| CN (3) | CN1044247C (fi) |
| AP (1) | AP438A (fi) |
| AT (1) | ATE191914T1 (fi) |
| AU (1) | AU687365B2 (fi) |
| BR (1) | BR1100542A (fi) |
| CA (1) | CA2147755C (fi) |
| CZ (1) | CZ293106B6 (fi) |
| DE (1) | DE69328436T2 (fi) |
| DK (1) | DK0666862T3 (fi) |
| ES (1) | ES2145064T3 (fi) |
| FI (1) | FI114638B (fi) |
| GB (1) | GB9222700D0 (fi) |
| GR (1) | GR3033448T3 (fi) |
| HK (1) | HK1012375A1 (fi) |
| HU (1) | HUT71467A (fi) |
| IL (1) | IL107431A (fi) |
| MA (1) | MA23017A1 (fi) |
| MX (1) | MX9306679A (fi) |
| MY (1) | MY117265A (fi) |
| NO (1) | NO306903B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ257109A (fi) |
| PH (1) | PH30919A (fi) |
| PL (1) | PL177840B1 (fi) |
| PT (1) | PT666862E (fi) |
| RU (1) | RU2133750C1 (fi) |
| SA (1) | SA93140373B1 (fi) |
| SI (1) | SI9300574A (fi) |
| SK (1) | SK281870B6 (fi) |
| TW (1) | TW400332B (fi) |
| WO (1) | WO1994010178A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA937993B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9222700D0 (en) * | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
| GB9326248D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
| AU690685B2 (en) * | 1994-04-25 | 1998-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections |
| US6472383B1 (en) | 1994-04-25 | 2002-10-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical formulations |
| US6969303B1 (en) * | 1994-10-12 | 2005-11-29 | Nextec, Inc. | Method and composition for removing coatings which contain hazardous elements |
| WO2002028868A1 (fr) * | 2000-10-03 | 2002-04-11 | Elena Alexandrovna Izakson | Derives de thiazine |
| USRE44874E1 (en) | 2001-09-14 | 2014-04-29 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases |
| AR039774A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
| AR039476A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem |
| AR039475A1 (es) | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa |
| FR2844807B1 (fr) * | 2002-09-23 | 2005-11-11 | Rambach Alain | Procede de detection de microorganismes resistants a la meticilline |
| MXPA05012113A (es) | 2003-05-16 | 2006-02-08 | Wyeth Corp | Procedimiento para sintetizar intermediarios inhibidores de beta-lactamasa. |
| TW200716102A (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
| EP1966192B1 (en) * | 2005-12-01 | 2012-10-17 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| EP2316821A1 (en) * | 2009-10-27 | 2011-05-04 | Novartis AG | Process for the manufacture of organic compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2541924A (en) * | 1948-09-17 | 1951-02-13 | Lilly Co Eli | Synthesis of substituted imidazoles |
| GB1403841A (en) * | 1973-03-22 | 1975-08-28 | Ici Ltd | Imidazo heterocyclic derivatives |
| US4137320A (en) * | 1974-02-07 | 1979-01-30 | Plantex, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing imidazo(2,1-b)thiazoles and process for reducing blood sugar levels therewith |
| DE2949167A1 (de) * | 1978-12-08 | 1980-06-26 | Ciba Geigy Ag | Photographisches material fuer das silberfarbbleichverfahren |
| FI82471C (fi) * | 1984-01-26 | 1991-03-11 | Beecham Group Plc | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. |
| US5015473A (en) * | 1984-01-30 | 1991-05-14 | Pfizer Inc. | 6-(substituted)methylenepenicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
| GB8518416D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8518421D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB9222700D0 (en) * | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
| WO1997017341A1 (en) | 1995-11-08 | 1997-05-15 | Smithkline Beecham Corporation | A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives |
-
1992
- 1992-10-29 GB GB929222700A patent/GB9222700D0/en active Pending
-
1993
- 1993-10-15 PH PH47096A patent/PH30919A/en unknown
- 1993-10-20 JP JP51063794A patent/JP3488457B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 PT PT93923504T patent/PT666862E/pt unknown
- 1993-10-20 AT AT93923504T patent/ATE191914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 CZ CZ19951053A patent/CZ293106B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 ES ES93923504T patent/ES2145064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 EP EP93923504A patent/EP0666862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 AU AU53355/94A patent/AU687365B2/en not_active Ceased
- 1993-10-20 NZ NZ257109A patent/NZ257109A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 US US08/428,101 patent/US5602250A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 DE DE69328436T patent/DE69328436T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 CA CA002147755A patent/CA2147755C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 PL PL93308643A patent/PL177840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 SK SK540-95A patent/SK281870B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 KR KR1019950701652A patent/KR100295710B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 WO PCT/EP1993/002894 patent/WO1994010178A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-20 RU RU95110049A patent/RU2133750C1/ru active
- 1993-10-20 DK DK93923504T patent/DK0666862T3/da active
- 1993-10-20 HU HU9501226A patent/HUT71467A/hu unknown
- 1993-10-27 MX MX9306679A patent/MX9306679A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 MA MA23323A patent/MA23017A1/fr unknown
- 1993-10-27 MY MYPI93002250A patent/MY117265A/en unknown
- 1993-10-27 ZA ZA937993A patent/ZA937993B/xx unknown
- 1993-10-28 IL IL10743193A patent/IL107431A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 CN CN93119574A patent/CN1044247C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 AP APAP/P/1993/000585A patent/AP438A/en active
- 1993-10-29 SI SI9300574A patent/SI9300574A/sl unknown
- 1993-10-30 TW TW082109081A patent/TW400332B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-27 SA SA93140373A patent/SA93140373B1/ar unknown
-
1995
- 1995-04-28 NO NO951634A patent/NO306903B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 FI FI952063A patent/FI114638B/fi active IP Right Grant
- 1995-05-24 US US08/448,941 patent/US6600035B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-24 US US08/448,730 patent/US6037469A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100542-4A patent/BR1100542A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-08-11 CN CN98118447A patent/CN1102595C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-11 CN CNB001068075A patent/CN1143851C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 HK HK98113576A patent/HK1012375A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 GR GR20000401136T patent/GR3033448T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114638B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten peneemiyhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet | |
| JP2005298525A (ja) | ベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせてベータ−ラクタマーゼ阻害性ペネムを含有する医薬製剤および細菌感染の治療におけるそれらの使用 | |
| EP0850230A1 (en) | Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and metallo-beta-lactamase inhibitory properties | |
| AU715163B2 (en) | 6-(substituted methylene) penems and intermediates | |
| US6472383B1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| CA2188695C (en) | Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections | |
| EP0338824A2 (en) | Esters of 6-beta-(alpha-oxyimino)-acylamino-penicillanic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 114638 Country of ref document: FI |