RU2133750C1 - 6-(замещенные метилен)пенемы, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция - Google Patents
6-(замещенные метилен)пенемы, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2133750C1 RU2133750C1 RU95110049A RU95110049A RU2133750C1 RU 2133750 C1 RU2133750 C1 RU 2133750C1 RU 95110049 A RU95110049 A RU 95110049A RU 95110049 A RU95110049 A RU 95110049A RU 2133750 C1 RU2133750 C1 RU 2133750C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dihydro
- mmol
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 title claims 7
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- -1 6-(substituted methylene)penem Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 10
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 24
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 17
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 7
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- JSUDYMLJEPHJCU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carbaldehyde Chemical compound C1CSC2=NC(C=O)=CN21 JSUDYMLJEPHJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 4
- PODIRZNXZPJLBU-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carbaldehyde Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=NC(C=O)=CN21 PODIRZNXZPJLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIKHJARBFAVIHT-UHFFFAOYSA-N 8,8-dioxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carbaldehyde Chemical compound C1CCS(=O)(=O)C2=NC(C=O)=CN21 RIKHJARBFAVIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPZFMKBUJLVNLH-ZWNOBZJWSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](Br)[C@H]2S1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](Br)[C@H]2S1 PPZFMKBUJLVNLH-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- PPWLZLNTPVSKLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate Chemical compound C1CCSC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 PPWLZLNTPVSKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- YGYVLHRWDBODQZ-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)methanol Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=NC(CO)=CN21 YGYVLHRWDBODQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBPHKSFEDHBOJQ-DGCLKSJQSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (5r,6r)-6-bromo-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=CS[C@H]2N1C(=O)[C@H]2Br WBPHKSFEDHBOJQ-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 0 *C(*)C(*)(C(C12)SC(*)=C1C(O)=O)C2=O Chemical compound *C(*)C(*)(C(C12)SC(*)=C1C(O)=O)C2=O 0.000 description 2
- FWBIYAGTSVERQE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethanol Chemical compound C1CSC2=NC(CO)=CN21 FWBIYAGTSVERQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRRHTVMYLXQCTK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carbaldehyde Chemical compound C1CCSC2=NC(C=O)=CN21 VRRHTVMYLXQCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- DCNDODRWJORREI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carboxylate Chemical compound C1CSC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 DCNDODRWJORREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005360 mashing Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- SIUBYMLZNHUWNW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethanol;2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethyl acetate Chemical compound C1CSC2=NC(CO)=CN21.C1CSC2=NC(COC(=O)C)=CN21 SIUBYMLZNHUWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBVCENUCOPGGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethyl acetate Chemical compound C1CSC2=NC(COC(=O)C)=CN21 LMBVCENUCOPGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIWOOXLPYWYPPQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carbaldehyde ethyl 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carboxylate Chemical compound S1C=2N(CC1)C=C(N2)C(=O)OCC.S2C=1N(CC2)C=C(N1)C=O IIWOOXLPYWYPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SZKHZUFRPSPBKJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine Chemical compound C1CCSC2=NC=CN21 SZKHZUFRPSPBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- DOAYJPJLHNHQSU-UHFFFAOYSA-N aluminum;lithium;hydrate Chemical compound [Li].O.[Al] DOAYJPJLHNHQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N bromohydrin Chemical compound BrC[C]1CO1 JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HEHYXMYURHAXTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8,8-dioxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate Chemical compound C1CCS(=O)(=O)C2=NC(C(=O)OCC)=CN21 HEHYXMYURHAXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIVHYBIFRUGKO-UHFFFAOYSA-N lithium;2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1(C)CCCC(C)(C)N1 JCIVHYBIFRUGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWCTWQBCBOOAG-UHFFFAOYSA-N lithium;diphenylazanide Chemical compound [Li+].C=1C=CC=CC=1[N-]C1=CC=CC=C1 XWWCTWQBCBOOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- WMNGLCJFALQZMW-RLRVVKEKSA-M sodium;(5r,6z)-6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1CSC2=NC(/C=C3/C(=O)N4[C@@H]3SC=C4C(=O)[O-])=CN21 WMNGLCJFALQZMW-RLRVVKEKSA-M 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical class O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Ink Jet (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Описывается новый 6-(замещенный метилен )пенем общей формулы (I), в которой R2 представляет собой сконденсированную бициклическую гетероциклическую систему колец общей формулы (II), где m равно 2 или 3; р равняется 0, 1 или 2; и R3 означает водород, солеобразующий катион или фарацевтически приемлемый гидролизуемый in vivo сложный эфир, символ ≠ показывает, что двойная связь может быть или в E или в Z конфигурации. Описывается фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (II), проявляющая ингибирующую β-лактамазу активность, и способ ингибирования β-лактамазы при лечении бактериальных инфекий у человека и животных. 10 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Это изобретение касается новых химических соединений, в частности 6-(замещенных метилен)пенемов и их производных, обладающих β -лактамаза-ингибирующим действием и антибактериальными свойствами. Изобретение касается также методов получения таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих их, и их использования.
Соединение этого основного типа раскрываются в WO087/00525 и имеют структуру (A):
где Ra, Rb, Rc и Rd являются разнообразными заместителями.
где Ra, Rb, Rc и Rd являются разнообразными заместителями.
EP 0154132 a и EP 0210065 A описывают соединения формулы (A), в которых один из Rc и Rd является водородом, а другой соответственно 5-членным гетероароматическим кольцом или неароматической гетероциклической группой.
Согласно настоящему изобретению новые пенемы формулы (I) представляются
в которой R1 является водородом или органическим заместителем;
R2 представляет собой систему конденсированных бициклических гетероциклических колец общей формулы:
где R4 и R5 независимо друг от друга являются водородом или одним или более заместителями, замещающими атомы водорода в показанной системе колец; равно 2 или 3;
p означает 0, 1 или 2;
R3 представляет собой водород, солеобразующий катион или эфирообразующую группу; и
символ ≠ показывает, что двойная связь может быть или в E или в Z конфигурации.
в которой R1 является водородом или органическим заместителем;
R2 представляет собой систему конденсированных бициклических гетероциклических колец общей формулы:
где R4 и R5 независимо друг от друга являются водородом или одним или более заместителями, замещающими атомы водорода в показанной системе колец; равно 2 или 3;
p означает 0, 1 или 2;
R3 представляет собой водород, солеобразующий катион или эфирообразующую группу; и
символ ≠ показывает, что двойная связь может быть или в E или в Z конфигурации.
Соединение формулы (I), его соли и эфиры могут существовать в виде изомерных форм, все из которых, включая рацематы и диастереомеры, включаются в объем настоящего изобретения.
Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в двух изомерных формах при метиленовой группе в 8-положении, т.е. в E-и Z-изомерных формах. Большей частью предпочтителен Z-изомер, как более активная форма обычно.
Следовательно, предпочтительные формы соединений настоящего изобретения имеют структуру (IA):
В основной формуле (I) R1 обозначает водород
Например, R1 может представлять собой водород или группу формулы -R5 или -SR5, где R5 обозначает незамещенную или замещенную (C1-10) углеводородную или гетероциклическую группу.
В основной формуле (I) R1 обозначает водород
Например, R1 может представлять собой водород или группу формулы -R5 или -SR5, где R5 обозначает незамещенную или замещенную (C1-10) углеводородную или гетероциклическую группу.
Предпочтительно R1 представляет собой водород, (C1-10)алкил или (C1-10)алкилтио или замещенный (C1-10)алкил или замещенный (C1-10)алкилтио, где заместителем может быть гидрокси, (C1-10)алкокси, (C1-6)алканоилокси, галоген, меркапто, (C1-6)алкилтио, гетероциклилтио, амино, (моно или ди)-(C1-6)алкиламино, (C1-6)алканоиламино, карбокси или (C1-6)алкоксикарбонил.
Примерами подходящих органических групп R1 являются метил, этил, пропил, метилтио, этилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, гидроксиметил, метоксиметил, этоксиметил, ацетоксиметил, (1 или 2)-ацетоксиэтил, аминометил, 2-аминоэтил, ацетамидометил, 2-ацетамидоэтил, карбоксиметил, 2-гидроксиэтилтио, метоксиметилтио, 2-метоксиэтилтио, ацетоксиметилтио, 2-аминоэтилтио, ацетамидометилтио, 2-ацетамидоэтилтио, карбоксиметилтио, 2-карбоксиэтилтио, арил(особенно фенил), арилтио (особенно фенилтио). пиридил, пиримидил, изоксазолил, пиримидилтио, тетразолилтио и пиридилтио группы.
В особенности R1 может быть водородом.
Пригодные группы R2 включают: 2,3-дигидроимидаза 2,1- тиазол-6-ил, 2,3-дигидро-1-(R, S)-оксоимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил, 2,3-дигидро-1,1-диоксоимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил, 6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b] тиазин-2-ил и 6,7-дигидро-8,8-диоксо-5H-имидазо-[2,1-b] [1,3]тиазин-2-ил.
Примеры подходящих заместителей R4 и R5 включают (C1-6)алканоилокси, гетероциклил, амино, (C1-6)алканоиламино, (моно или-ди)-(C1-6)алкиламино, гидрокси, (C1-6)алкокси, сульфо, меркапто, (C1-6)алкилтио, (C1-6)алкилсульфинил, (C1-6)алкилсульфонил, гетероциклилтио, арилтио, сульфамоил, карбамоил, амидино, гуанидино, нитро, галоген, карбокси, карбокси соли, карбокси эфиры, арилкарбонил и гетероциклилкарбонил группы, а также незамещенные или замещенные (C1-6)алкил, (C2-6)алкенил, (C2-6)алкинил, арил и арил (C1-6)алкил группы.
Примерами подходящих необязательных заместителей для вышеуказанных (C1-6)алкил, (C2-6)алкенил, (C2-6)алкинил, арил и арил-(C1-6)алкил заместителей являются (C1-6)алканоил, (C1-6)алканоилокси, гетероциклил, амино, (C1-6)алканоиламино, (моно или ди)- (C1-6)алкиламино, гидрокси, (C1-6)алкилсульфинил, (C1-6)алкилсульфонил, гетероциклилтио, арилтио, сульфамоил, карбамоил, амидино, гуанидино, нитро, галоген, карбокси, карбокси соли, карбокси эфиры, арилкарбонил и гетероциклилкарбонил группы.
Пригодно R4 и R5 оба могут быть водородом.
Пригодными фармацевтически приемлемыми солями 3-карбоксил-группы соединения формулы (I) или других карбоксильных групп, которые могут присутствовать в качестве необязательных заместителей, являются такие, в которых R3 представляет собой ион металла, например соли алюминия, соли щелочных металлов (например, соли натрия, лития или калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция или магния), соли аммония и соли замещенного аммония, например соли с низшими алкиламинами (например, триэтиламином), гидрокси-низшими алкиламинами (например, 2-гидроксиэтиламином), ди(2-гидроксиэтил)амином, три(2-гидроксиэтил)амином, бис-(2-гидроксиэтил)амином, трис-(2-гидроксиэтил)амином, низшими-алкиламинами (например, дициклогексиламином) или с прокаином, дибензиламином, N'N-дибензил-этилендиамином, 1-эфенамином, N-метилморфолином, N-этилпиперидином, N-бензил- β фенэтиламином, дегидроабиэтиламином, этилендиамином, N, N'-бисгидроабиэтилендиамином, с основаниями пиридинового типа (например, пиридином, коллидином и хинолином) и другими аминами; они используются или могут быть использованы для образования четвертичных аммониевых солей с пенициллинами.
Фармацевтически приемлемыми солями также могут быть соли с кислотами любой амино или замещенной аминогруппы (групп) которые могут присутствовать в качестве необязательных заместителей у соединения формулы (I), или любого атома азота гетероциклического кольца. Пригодные соли включают, например, гидрохлориды, сульфаты, кислые сульфаты, ацетаты, фосфаты и т.д. и другие фармацевтически приемлемые соли, известные по предшествующим работам. Пригодными солями являются гидрохлориды и кислые сульфаты.
Предпочтительными солями являются соли натрия.
Если R3 представляет собой эфирообразующую группу, то он может быть карбоксилат-защищающей группой или фармацевтически приемлемым гидролизуемым in vivo эфиром.
Пригодными эфирообразующими карбоксил-защищающими группами являются такие, которые могут удаляться при обычных условиях. Такие группы для R3 включают бензил, п-метоксибензил, бензоил-метил, п-нитробензил, 4-пиридилметил, 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трибромэтил, трет-бутил, трет-амил, аллил, дифенилметил, трифенилметил, адамантил, 2-бензилоксифенил, 4-метилтиофенил, тетрагидрофур-2-ил, тетрагидропиран-2-ил, пентахлорфенил, ацетонил, п-толуолсульфонилэтил, метоксиметил, силил, станнил или фосфорсодержащие группы, радикал оксима формулы -N=CHR6, где R6 означает арил или гетероциклил, или гидролизуемый in vivo эфирный радикал такой как описано ниже.
Карбоксильная группа может регенерироваться из любого вышеуказанного эфира с помощью обычных методов, уместных для отдельной R3 группы, например с помощью катализируемого кислотой и щелочью гидролиза или с помощью ферментативно катализируемого гидролиза, или с помощью гидрогенолиза в условиях, в которых остаток молекулы в основном не затрагивается.
Примерами пригодных фармацевтически приемлемых гидролизуемых in vivo эфирных групп, которые подходяще могут содержать R3, являются такие, которые быстро разлагаются в организме человека с образованием исходной кислоты или ее солей. Пригодные эфирные группы этого типа включают группы формул (i), (ii), (iii), (iv) и (v):
-CO2CH2 - OR' (iii)
где Ra означает водород, (C1-6) алкил, (C3-7)циклоалкил, метил или фенил;
представляет собой (C1-6)алкил, (C1-6)алкокси, фенил, бензил, (C3-7)циклоалкил, (C3-7)циклоалкокси, (C1-6)-алкил(C3-7)циклоалкил, 1-амино(C1-6)алкил или 1-(C1-6) алкиламино(C1-6)алкил; или Ra и Rb вместе образуют 1,2-фениленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя метокси группами;
Rc обозначает (C1-6 алкилен, необязательно замещенный метилом или этилом; и
Rd и Re независимо друг от друга являются (C1-6) алкилом;
Rf представляет собой ((C1-6)алкил;
Rg означает водород или фенил, необязательно замещенный тремя группами, выбранными из галогена, (C1-6) алкила или (C1-6) алкокси;
Q является кислородом или NH;
Rh представляет собой водород или (C1-6) алкил;
Ri означает водород, (C1-6)алкил, необязательно замещенный галогеном, (C2-6) алкенил, (C1-6)) алкоксикарбонил, арил или гетероарил; или
Rh и Ri вместе образуют (C1-6) алкилен;
Rj означает водород, (C1-6) алкил или (C1-6) алкоксикарбонил; и
Rk представляет собой (C1-8) алкил, (C1-8)алкокси, (C1-6)-алкокси(C1-6) алкокси или арил.
-CO2CH2 - OR' (iii)
где Ra означает водород, (C1-6) алкил, (C3-7)циклоалкил, метил или фенил;
представляет собой (C1-6)алкил, (C1-6)алкокси, фенил, бензил, (C3-7)циклоалкил, (C3-7)циклоалкокси, (C1-6)-алкил(C3-7)циклоалкил, 1-амино(C1-6)алкил или 1-(C1-6) алкиламино(C1-6)алкил; или Ra и Rb вместе образуют 1,2-фениленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя метокси группами;
Rc обозначает (C1-6 алкилен, необязательно замещенный метилом или этилом; и
Rd и Re независимо друг от друга являются (C1-6) алкилом;
Rf представляет собой ((C1-6)алкил;
Rg означает водород или фенил, необязательно замещенный тремя группами, выбранными из галогена, (C1-6) алкила или (C1-6) алкокси;
Q является кислородом или NH;
Rh представляет собой водород или (C1-6) алкил;
Ri означает водород, (C1-6)алкил, необязательно замещенный галогеном, (C2-6) алкенил, (C1-6)) алкоксикарбонил, арил или гетероарил; или
Rh и Ri вместе образуют (C1-6) алкилен;
Rj означает водород, (C1-6) алкил или (C1-6) алкоксикарбонил; и
Rk представляет собой (C1-8) алкил, (C1-8)алкокси, (C1-6)-алкокси(C1-6) алкокси или арил.
Примеры пригодных гидролизуемых in vivo эфирных групп включают, например, ацилоксиалкил группы, такие как ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, α -ацетоксиэтил, α -пивалоилоксиэтил, I-(циклогексилкарбонилокси)проп-1-ил и (I-аминоэтил)карбонилоксиметил; алкоксикарбонилоксиалкил группы, такие как этоксикарбонилоксиметил, α -этоксикарбонилоксиэтил и пропосикарбонилоксиэтил; диалкиламиноалкил, особенно ди(низший) алкиламиноалкил группы, такие как диметиламинометил, диметиламиноэтил, диэтиламинометил или диэтиламиноэтил; 2-(алкоксикарбонил)-2-алкенил группы, такие как 2-(изобутоксикарбонил)пент-2-енил и 2-(этоксикарбонил)бут-2-енил; лактоновые группы, такие как фталидин и диметоксифталидин; и эфиры, присоединенные ко второму β -лактамному антибиотику или β/ -лактамаза-ингибитору.
Дополнительной пригодной фармацевтически приемлемой гидролизуемой in vivo эфирной группой является группа формулы:
где Rk является водородом, (C1-6)алкилом или фенилом.
где Rk является водородом, (C1-6)алкилом или фенилом.
Используемый здесь термин "арил" включает фенил и нафтил, причем каждый необязательно замещен с вплоть до пяти, предпочтительно вплоть до трех, группами, выбранными из галогена, меркапто, (C1-6) алкила, фенила, (C1-6) алкокси, гидрокси(C1-6)алкила, меркапто(C1-6)алкила, галоген(C1-6)алкила, гидрокси, амино, нитро, карбокси, (C1-6)алкилкарбонилокси, алкоксикарбонила, формила или (C1-6)алкилкарбонила. Используемый здесь термин "гетероциклил" и "гетероциклический" включает ароматические и неароматические, отдельные и сконденсированные кольца, обычно содержащие вплоть до четырех гетероатомов в каждом кольце, такие как кислород, азот и сера, причем кольца могут быть незамещенными или замещенными, например, вплоть до трех групп, выбранными из групп: галоген, (C1-6)алкил, (C1-6)-алкокси, галоген(C1-6)алкил, гидрокси, карбокси, карбокси соли, карбокси эфиры, такие как (C1-6)алкоксикарбонил, (C1-6)алкоксикарбонил(C1-6)алкил, арил и оксо. Каждое гетероциклическое кольцо обычно имеет от 4 до 7, предпочтительно 5 или 6, атомов в кольце. Термин "гетероарил" отражает гетероароматическое или гетероциклическое кольцо или систему колец, подходяще имеющих 5 или 6 атомов кольцо в каждом кольце. Система конденсированных гетероциклических колец может включать карбоциклические кольца и должна включать только одно гетероциклическое кольцо. Соединения изобретения, содержащие гетероциклическую группу, могут находиться в двух или более таутомерных формах в зависимости от природы гетероциклической группы; все такие таутомерные формы включаются в область изобретения.
Используемые здесь термины "алкил", "алкенил", "алкинил" и "алкокси" включают прямые и разветвленные цепочки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил или бутил. Особый алкильной группой является метил.
Используемый здесь термин "галоген" отражает фтор, хлор, бром и иод.
Очевидно, что в область изобретения также включены соли и карбокси-защищенные производные, in vivo гидролизуемые эфиры любых карбоксигрупп, которые могут присутствовать как необязательные заместители в соединениях формулы I.
Некоторые соединения формулы (I) могут включать аминогруппу, которая может быть защищенной. Пригодными защитными для аминогрупп являются группы, известные по предшествующим работам, которые могут удаляться при обычных условиях, если требуется, без разрушения остатка молекулы.
Примеры защитных групп для аминогруппы включают (C1-6) алканоил; бензоил; бензил, необязательно замещенный в фенильном кольце одним или двумя заместителями, выбранными из (C1-4) алкила, (C1-4)алкокси, трифторметила, галогена или нитро; (C1-4)алкоксикарбонил; бензилоксикарбонил или тритил, замещенный как указано выше для бензила; аллилоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил или хлорацетил.
Некоторые соединения формулы (I) и (IA) могут кристаллизоваться или перекристаллизовываться из растворителей, таких как органические растворители. В этих случаях могут образовываться сольваты. Это изобретение включает в свою очередь стехиометрические сольваты, включая гидраты, так же как и соединения, содержащие переменные количества растворителей, таких как вода, которые могут быть получены способом, таким как лиофилизация. Соединения формулы (I) и (IA) могут быть получены в кристаллической форме с помощью, например, растворения соединения в воде, предпочтительно в минимальном количестве, с последующим смешением этого водного раствора с водосмешиваемым органическим растворителем, таким как низший алифатический кетон, такой как ди-(C1-6)-алкилкетон, или (C1-6)спирт, такие как ацетон или этанол.
Соединения формулы (I) и (IA) являются ингибиторами β -лактамазы и/или антибиотиками и предназначаются для использования в фармацевтических композициях. Поэтому легко предположить, что они предпочтительно даются каждый в значительной чистой форме, например по крайней мере 60% чистоты, более пригодно по крайней мере 75% чистоты и предпочтительно по крайней мере 85% чистоты, особенно по крайней мере 95% чистоты, в частности по крайней мере 98% чистоты (% являются весовыми для весовой основы).
Соединения формулы (I), и в частности формулы (IA), предполагаются активными ингибиторами β -лактамазы и имеют дополнительное преимущество улучшенной фармакокинетики.
Таким образом, специфические соединения формулы (I) включают следующие фармацевтические приемлемые соли:
(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)метилен]- пенем-3-карбоксилат натрия, (5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-I(R,S)-оксоимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)метилен] - пенем-3-карбоксилат натрия, (5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-1,1-диоксоимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)метилен] - пенем-3-карбоксилат натрия, (5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b] [1,3] тиазин-2-ил)метилен] - пенем-3-карбоксилат натрия, (5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро-8,8-диоксо-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-ил)метилен]- пенем-3-карбоксилат натрия.
(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)метилен]- пенем-3-карбоксилат натрия, (5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-I(R,S)-оксоимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)метилен] - пенем-3-карбоксилат натрия, (5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-1,1-диоксоимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)метилен] - пенем-3-карбоксилат натрия, (5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b] [1,3] тиазин-2-ил)метилен] - пенем-3-карбоксилат натрия, (5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро-8,8-диоксо-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-ил)метилен]- пенем-3-карбоксилат натрия.
Настоящее изобретение касается также способа получения соединения формулы (I), определенного выше, который включает обработку соединения формулы (II):
где R1 и R2 имеют определенные выше в формуле (I) значения; Rx являются защитной группой для карбоксигруппы;
X представляет собой атом галогена; и
Z описывает атом галогена, гидрокси группу, -S(O)qR7 группу или -Se(O)qR7 группу, где q означает 0, 1 или 2, r означает 0 или 1 и R7 описывает атом водорода или гетероциклическую группу.
где R1 и R2 имеют определенные выше в формуле (I) значения; Rx являются защитной группой для карбоксигруппы;
X представляет собой атом галогена; и
Z описывает атом галогена, гидрокси группу, -S(O)qR7 группу или -Se(O)qR7 группу, где q означает 0, 1 или 2, r означает 0 или 1 и R7 описывает атом водорода или гетероциклическую группу.
реакцией восстановительного элиминирования для удаления элементов группы X и Z, и после этого, если необходимо или требуется:
(i) превращение группы Rx в другую группу Rx, такую как заместитель R3,
(ii) превращение группы R2 в другую группу R2,
(iii) превращение соединения в фармацевтически приемлемую соль.
(i) превращение группы Rx в другую группу Rx, такую как заместитель R3,
(ii) превращение группы R2 в другую группу R2,
(iii) превращение соединения в фармацевтически приемлемую соль.
Реакция восстановительного элиминирования может выполняться в принципе известным по существу способом для таких реакций элиминирования, например, как описано в EP 0232966A. Элиминирование может выполняться, например, реакцией с металлом, например цинком, магнием, алюминием или железом, в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты или минеральной кислоты) или реакцией с органическим соединением трехвалентного фосфора, например трифенилфосфином, обычно при температуре в ряду от -20o до +40oC, предпочтительно от 0o3 до 20oC. Реакция может проводиться в присутствии полярного или неполярного, протонного или апротонного органического растворителя, например диоксана, диметоксиэтана или тетрагидрофурана.
Продукт этой реакции обычно являются смесью изомеров E и Z изомеров формулы (I). Требуемый изомер общей формулы (I) может быть выделен и очищен обычным способом, например с помощью кристаллизации или хроматографически. Кроме того, у карбоксигруппы -COORx может быть снята защитная группа и превращена в свободную карбокси, соль-карбокси или эфирную карбоксигруппу -COOR3 обычным способом, например описанным в EP 0232966A.
Если требуется получить свободную кислоту или соль предпочтительного изомера пенема формулы (I) из такой изомерной смеси, то это может осуществляться хроматографическим разделением продукта с последующим снятием защитной группы у требуемого изомера для получения соответствующей свободной кислоты или соли. В некоторых случаях, однако, найдено, что более удобно вначале снять защитную группу у изомерной смеси и получить изомерную смесь свободной кислоты или соли формулы (I) с последующей дробной перекристаллизацией для получения требуемого изомера кислоты или соли.
Соединения формулы (II), в которых Z является гидрокси группой, могут быть получены реакцией известных (смотри EP 0232966) соединений формулы (III):
где X, R1 и Rx имеют определенные в формуле (II) значения, с альдегидом формулы (IV):
R2-CHO
где R2 имеет значения, определенные в формуле (II), образуя при этом соответствующий галоидгидрин формулы (II).
где X, R1 и Rx имеют определенные в формуле (II) значения, с альдегидом формулы (IV):
R2-CHO
где R2 имеет значения, определенные в формуле (II), образуя при этом соответствующий галоидгидрин формулы (II).
Реакция между соединением (III) и альдегидом (IV) могут удобно выполняться в присутствии основания, предпочтительно ненуклеофильного основания, и предпочтительно сильного основания. Пригодными основаниями являются, например, основания литиевого амида, например бистриметилсилиламид лития, дициклогексиламид лития, диизопропиламид лития, 2,2,6,6-тетраметилпиперидина лития, дифениламид лития и бутиллитий.
Пригодными растворителями для реакции являются апротонные органические растворители (которые могут быть полярными или неполярными), например тетрагидрофуран, толуол, диметоксиэтан, диметилформамид и смеси двух или более таких растворителей.
Реакция может удобно выполняться при температуре в ряду от -100o до комнатной температуры, предпочтительно от -85o до 0oC, особенно от -85o до 40oC.
Альдегид общей формулы (IV) и основание могут добавляться к галогенпенему (III) в другом порядке. Если требуется выделить галогенгидрин пенема общей формулы (II), в котором Z описывает гидроксигруппу, то реакционная смесь может удобно гаситься добавлением протонного реагента, например кислоты, такой как уксусная кислота или лимонная кислота или вода.
Альдегиды формулы (IV) могут быть получены из известных (например, Reufen G. Jones, CA: (45) 7153e, пат. США 2541924) соединений формулы (V):
где R является алкилом, например (C1-6)алкилом, и R5 имеет описанные выше значения,
реакцией с известными соединениями формулы (VI):
X-(CH2)m-Y (VI)
где m имеет определенные выше значения, X и Y представляют собой галоген, предпочтительно хлор или бром. Предпочтительно один X или Y является хлором, а другой является бромом.
где R является алкилом, например (C1-6)алкилом, и R5 имеет описанные выше значения,
реакцией с известными соединениями формулы (VI):
X-(CH2)m-Y (VI)
где m имеет определенные выше значения, X и Y представляют собой галоген, предпочтительно хлор или бром. Предпочтительно один X или Y является хлором, а другой является бромом.
Соединение формулы (VII) имеет вид:
Реакция между соединениями (V) и (VI) может проводиться в органическом растворителе, например ДМФА, в присутствии основания, такого как триэтиламин.
Реакция между соединениями (V) и (VI) может проводиться в органическом растворителе, например ДМФА, в присутствии основания, такого как триэтиламин.
Соединение (VII) может циклизоваться, например при обработке гидридом щелочного металла, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ТГФ, с образованием соединения (VIII):
Соединения формулы (VIII) затем могут превращаться в соединения формулы (IV) по различным методикам.
Соединения формулы (VIII) затем могут превращаться в соединения формулы (IV) по различным методикам.
Например, группа CO2R соединения (VIII) может восстанавливаться при использовании, например, диизобутилалюминийгидрида, с образованием соответствующего альдегида (IV), имеющего p равное 0. Соответствующий альдегид (IV), имеющий p равное 1 или 2, может быть затем получен окислением атома серы при использовании перекисной кислоты, такой как хлорнадбензойная кислота.
Или же, например, соединение (VIII) может быть обработано перекисной кислотой, например определенной ранее, до окисления атома серы и образования сульфоксида или сульфона соединения (VIII) с последующим восстановлением CO2R группы до альдегидной группы, например как указано выше, до образования альдегида (IV), имеющего p равное 1 или 2.
Или же, например, CO2R группа соединения (VIII) может быть частично восстановлена до образования соответствующего гидроксиметильного соединения (IX):
например, при использовании алюмогидрида лития. Затем гидроксиметильное соединение (IX) может быть, например, далее окислено, например, при использовании Mn (IV), например MnO2, до образования соответствующего альдегида (IV), имеющего p равное 0, и который затем окисляется далее при использовании пероксикислоты до образования альдегида (IV), имеющего p равное 1 или 2.
например, при использовании алюмогидрида лития. Затем гидроксиметильное соединение (IX) может быть, например, далее окислено, например, при использовании Mn (IV), например MnO2, до образования соответствующего альдегида (IV), имеющего p равное 0, и который затем окисляется далее при использовании пероксикислоты до образования альдегида (IV), имеющего p равное 1 или 2.
Или же гидроксиметильное соединение (IX) может окисляться при использовании пероксикислоты, например определенной выше, до образования соответствующего сульфоксида или сульфона (IX), и этот сульфоксид или сульфон может затем далее окисляться, например при использовании Mn (IV), как указано выше, до превращения гидроксиметильной группы (IX) в альдегидную группу с образованием альдегида (IV), имеющего p равное 1 или 2.
Или же, например, гидроксиметильное соединение (IX) может ацилироваться с образованием соединения (X):
где A является ацильной группой, например (C1-6)ацилгруппой, такой как ацетил. Ацилирование может проводиться при использовании ацилирующего агента A, например галогенангидрида или ангидрида кислоты. Соединение (X) может затем окисляться при использовании пероксикислоты до образования соответствующего сульфоксида или сульфона. Гидроксиметильная группа может затем регенерироваться, например, при обработке метанольным аммиаком, с последующим окислением гидроксиметильной группы, например при использовании Mn (IV), как указано выше, до образования соответствующей альдегидной группы в альдегиде (IV).
где A является ацильной группой, например (C1-6)ацилгруппой, такой как ацетил. Ацилирование может проводиться при использовании ацилирующего агента A, например галогенангидрида или ангидрида кислоты. Соединение (X) может затем окисляться при использовании пероксикислоты до образования соответствующего сульфоксида или сульфона. Гидроксиметильная группа может затем регенерироваться, например, при обработке метанольным аммиаком, с последующим окислением гидроксиметильной группы, например при использовании Mn (IV), как указано выше, до образования соответствующей альдегидной группы в альдегиде (IV).
Соединения формулы (II), в которых Z является замещенной гидрокси группой или группой формулы -S(O)qR7 или -Se(O)rR7, могут быть получены из соединений формулы (II), в которых Z представляет собой гидроксигруппу, известными методами, например как описано в EP 0232966A.
Если Rx является защитной группой карбоксигруппы, такой как 4-метоксибензил, то эти защитные группы могут удаляться с образованием исходной кислоты известными методами, например в случае обработки 2-метоксибензил группы кислотой Льюиса, такой как этилалюминийдихлорид или алюминийхлорид. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из таких кислот при обработке основания по обычным методикам, если необходимо. Пригодные основания включают бикарбонат натрия, образующий натриевую соль.
Кристаллические формы соединений формулы (I) могут, например, быть получены растворением соединения (I) в минимальном количестве воды обычно при комнатной температуре, затем последующим добавлением органического растворителя, смешивающегося с водой, такого как (C1-6)спирта или кетона, такого как этанол или ацетон, в результате чего имеет место кристаллизация, которой может способствовать охлаждение или затирание.
Соединения формул (II), (IV), (VII), (VIII), (IX) и (X) и их соответствующие сульфоксиды или сульфоны, указанные выше, полагаются новыми и составляют дополнительный аспекты этого изобретения.
Настоящее изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы (I), в частности (IA), или фармацевтически приемлемую соль его и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения формулы (I) имеют β- лактамаза-ингибирующую активность и антибактериальные свойства и полезны при лечении инфекций у животных, особенно у млекопитающих, включая человека, в частности у человека и домашних (включая фермы) животных. Соединения могут использоваться, например, для лечения инфекций inter alid, дыхательных путей, мочевой системы, мягких тканей, особенно у человека.
Соединения могут использоваться для лечения инфекций, обусловленных, например, Staphylococcus ausens, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus sp. , и Bacteroides fragilis. Обычно преимущественно соединение изобретения используется в смеси или сочетании с пенициллином, цефалоспорином или другим β- лактамовым антибиотиком, что часто дает в результате синергистический эффект, вследствие β -лактамаза-ингибирующих свойств соединения изобретения. В таких случаях соединение формулы (I) или (IA) и другие β -лактамовые антибиотики могут вводиться раздельно или в виде отдельной композиции, содержащей оба активных ингредиента, как рассмотрено более подробно ниже. Композиции изобретения включают композиции в форме адаптированной для орального, местного или перентерального введения и могут быть использованы для лечения бактериальных инфекций у животных-млекопитающих и человека. Соединения формулы (I), в частности (IA), пригодны особенно для парентерального введения.
Соединения формулы (I) или (IA) могут рецептирироваться для введения обычными методами, использующимися в медицине и ветеринарии по аналогии с другими антибиотиками.
Композиция может рецептурироваться для введения по любому пути, такому как оральный, местный или парентеральный. Композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, кремов или жидких препаративных форм, таких как растворы или суспензии для орального введения или стерильные растворы или суспензии для парентерального введения.
Препаративные формы для местного применения настоящего изобретения могут представлять собой, например, мази, кремы или примочки, глазные мази или глазные или ушные капли, импрегнированные повязки и аэрозоли и могут содержать соответствующие обычные добавки, такие как предохраняющие добавки, растворители для способствования проницаемости препарата и смягчающие добавки для мазей и кремов.
Препаративные формы могут также содержать совместимые обычные носители, такие как основы кремов и мазей, и этанол или олеоиловый спирт для примочек. Такие носители могут присутствовать как от примерно 1% до примерно 98% препаративной формы. Наиболее обычно они будут составлять до примерно 80% препаративной формы.
Таблетки и капсулы для орального введения могут быть в форме единичной дозы и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связывающие агенты, такие как сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, такие как лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирующие смазывающие вещества, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния; разрыхляющие агенты, например картофельный крахмал; или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть с покрытием, которое наносят известными в обычной фармацевтической практике методами. Жидкие препаративные формы для орального введения могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут представлять собой сухой продукт для соединения его перед использованием с водой или другой пригодной основой. Такие жидкие препаративные формы могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрированные съедобные жиры, эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбита или аравийская камедь; неводные связующие вещества (которые могут включать съедобные масла), например миндальное масло, масляные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; предохраняющие добавки, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, если требуется, обычные отдушки или красящие добавки.
Суппозитории будут содержать обычные основы для суппозиториев, например масло какао или другой глицерид.
Для парентерального введения жидкие единично дозированные формы получают при использовании соединения и стерильной среды, предпочтительно воды. Соединение в зависимости от используемой среды и концентрации может или суспендироваться или растворяться в среде. При получении растворов соединение может растворяться в воде для инъекций и стерилизоваться с фильтрованием перед наполнением в подходящие сосуды или ампулы и герметизироваться.
Благоприятно, когда агенты, такие как местные анестетики, предохраняющие вещества и буферные агенты, могут растворяться в среде. Для повышения стабильности композиции могут замораживаться после заполнения в сосуды и вода будет удаляться в вакууме. Сухой лиофилизированный порошок затем герметизируют в сосуде и к нему прикладывается ампула с водой для инъекций для получения жидкой формы до использования. Суспензии для парентерального введения получают в основном тем же способом, за исключением того, что соединение суспендируют в основе вместо растворения и стерилизации не может сопровождаться фильтрацией. Соединение может стерилизоваться обработкой окисью этилена перед суспендированием в стерильной среде. Преимущественно поверхностно-активное вещество и смачивающий агент включаются в композицию для облегчения однородного распределения соединения.
Композиции могут содержать от 0,1вес.%, предпочтительно от 10-60 вес.%, активного материала в зависимости от метода введения. Если композиции включают дозированные единицы, то каждая единица будет предпочтительно содержать от 50-500 мг активного ингредиента. Доза, применяемая для лечения взрослого человека, будет предпочтительно составлять от 100 до 300 мг в день, например 1500 мг в день в зависимости от пути и частоты введения. Такие дозы соответствуют 1,5 до 50 мг/кг в день. Предпочтительно дозирование составляет от 5 до 20 мг/кг в день.
Токсикологического действия не наблюдают, когда соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, гидролизуемый in vivo вводится в вышеуказанном ряду доз.
Композиция изобретения может включать соединение формулы (I) или (IA) в качестве одного активного ингредиента или терапевтического агента или она может также включать один или более дополнительных активных ингредиентов или терапевтических агентов, например пенициллин, цефалоспорин или другой β- лактамный антибиотик или их пропрепараты. Композиция, содержащая соединение изобретения и другой активный ингредиент или терапевтический агент, особенно пенициллин, цефалоспорин или другой β -лактамный антибиотик, или их пропрепараты, могут проявлять повышенную эффективность, в частности могут показывать синергистический эффект.
Пенициллины, цефалоспорины и другие β -лактамные антибиотики, пригодные для совместного введения с соединением формулы (I) или (IA) - или при раздельном введении, или включением в композиции изобретения - включают как известные соединения, проявляющие нестабильность, или, иначе говоря, чувствительные к β -лактамазам, так и соединения, обладающие степенью устойчивости к β- лактамазам.
Примерами пенициллинов, пригодных для совместного введения с соединениями изобретения, являются бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, карбенициллин, азидоцеллин, пропициллин, ампициллин, амоксициллин, эпициллин, тикарциллин, циклациллин, пирбенициллин, азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и другие известные пенициллины. Пенициллины могут использоваться в форме их пропрепаратов, например в виде гидролизуемых in vivo эфиров, например ацетометилового, пивалоилоксиметилового, α этоксикарбонилоксиэтилового и фталидилового эфиров ампициллина, бензилпенициллина и амоксициллина; в виде альдегидового или кетонного аддуктов пенициллинов, содержащих 6- α -аминоацетамидо боковую цепочку (например, гетациллин, метампициллин и аналогичные производные амоксициллина); и в виде α -эфиров карбенициллина и тикарциллина, например фениловых и индалиловых α -эфиров.
Примерами цефалоспоринов, которые могут вводиться с соединениями изобретения, являются цефатризин, цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефалексин, цефацетрил, цефапирин, цефамандол нафат, цефадин, 4-гидроксицефалксин, цефалоглицин, цефоперазон, цефсулодин, цефтазидим, цефуроксим, цефметазол, цефотаксим, цефтриаксон и другие известные цефалоспорины, все из которых могут быть использованы в виде их пропрепаратов.
Примерами β -лактамных антибиотиков, отличных от пенициллинов и цефалоспоринов, которые могут вводиться совместно с соединениями изобретения, являются азтреонам, латамоксеф (Моксалактам - торговая марка) и другие известные β -лактамные антибиотики, все из которых могут использоваться в форме их пропрепаратов.
Особенно пригодными пенициллинами для совместного введения с соединениями изобретения являются ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин и тикарциллин. Такие пенициллины могут использоваться в форме их фармацевтически приемлемых солей, например их натриевых солей. Или же ампициллин или амоксициллин могут использоваться в виде измельченных частиц цвиттерионной формы (обычно как тригидрат ампициллина или тригидрат амоксициллина) для использования в вводимой или вливаемой суспензии, например способом, здесь ранее описанным для соединений изобретения. Амоксициллин, например в форме натриевой соли или тригидрата, особенно предпочтителен для использования в синергистических композициях изобретения.
Особенно пригодные цефалоспорины для совместного введения с соединениями изобретения включают цефотаксим и цефтазидим, которые могут использоваться в виде их фармацевтически приемлемых солей, например их натриевых солей.
Соединение формулы (I) или (IA) может вводиться пациенту в антибактериально эффективном количестве или, когда соединение изобретения используются в сочетании с пенициллином, цефалоспорином или другим β -лактамным антибиотиком, оно может использоваться в синергистически эффективном количестве.
Соединения формулы (I) или (IA)) могут пригодно вводиться пациентам в суточной дозе от 0,7 до 50 мг/кг веса тела. Для взрослого человека (примерно 70 кг веса тела) может вводиться ежедневно от 50 до 3000 мг, предпочтительно от 100 до 1000 мг соединения изобретения, преимущественно от 1 до 6, предпочтительно от 2 до 4 отдельных доз. Однако могут быть использованы более высокие или более низкие дозы в соответствии с клинической практикой.
Если композиции изобретения представляют собой единичную дозированную форму, то каждая единица дозы может соответствующе включать от 25 до 1000 мг, предпочтительно от 50 до 500 мг, соединения изобретения. Каждая единичная доза может, например, составлять 62.5, 100, 125, 150, 200 или 250 мг соединения изобретения.
Если соединения формулы (I) или (IA) вводятся совместно с пенициллином, цефалоспорином или другим β -лактамным антибиотиком, то отношение количества соединения изобретения к количеству другого β -лактамного антибиотика может изменяться в широком ряду. Вышеназванное соотношение может, например, быть от 100:1 до 1:100, более особенно оно может быть от 2:1 до 1:30.
Количество пенициллина или цефалоспорина или другого β -лактамного антибиотика в синергистической композиции изобретения будет обычно примерно подобно количеству, в котором соединение обычно используется per se, например от примерно 50 мг, преимущественно от примерно 62.5 мг, до примерно 3000 мг на единицу дозы, более обычно примерно 125, 250, 500 или 1000 мг на единицу дозы.
Настоящее изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, его использования в качестве терапевтического препарата или одного, или в комбинации с β -лактамным антибиотиком.
Настоящее изобретение дополнительно касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, его использования для лечения бактериальных инфекций или одного, или в комбинации с β -лактамным антибиотиком.
Настоящее изобретение включает метод лечения бактериальных инфекций у человека и животных, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или одного, или в комбинации с β -лактамным антибиотиком.
Настоящее изобретение также включает использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственных препаратов для лечения бактериальных инфекций, или одного, или в комбинации с β -лактамным антибиотиком.
Настоящее изобретение также включает использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора β -лактамазы.
Соединения настоящего изобретения являются активными против β -лактамаза-фермента, продуцируемого широким рядом организмов, включая и грам-отрицательные организмы и грам-положительные организмы.
Следующие примеры иллюстрируют соединения настоящего изобретения и промежуточные продукты для их получения.
Методика 1. 2,3-Дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоксальдегид
Метод 1
а) Этил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоксилат.
Метод 1
а) Этил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоксилат.
Этил-2-меркаптоимидазол-4(или 5)-карбоксилат (1.27 г, 10 ммолей) растворяют в минимальном объеме N,N-диметилформамида (ДМФА) и обрабатывают триэтиламином (1.11 г, 11 ммолей). Этот раствор прибавляют по каплям к быстро перемешиваемому раствору 1,2-дибромэтана (9.4 г, 50 ммолей) в ДМФА (5 мл), выдерживают 0.5 часа, выливают в смесь этилацетата (100 мл) и воды (50 мл). Органическую фазу промывают водой (5х50 мл), сушат над безводным сульфатом магния, упаривают досуха в вакууме и получают оранжевое масло, при хроматографировании которого на силикагеле при элюировании смесью этилацетата в гексане получают этил-2-(2-бромэтилтио)имидазол-4(или 5)-карбоксилат в виде белого твердого вещества (1.2 г, 4.3 ммолей, 61%).
К суспензии гидрида натрия (206 мг 50% дисперсии в масле, 4.3 ммолей) в сухом, повторно перегнанном тетрагидрофуране (ТГФ), в атмосфере аргона при комнатной температуре при перемешивании прибавляют порциями полученное выше белое твердое веществ, выдерживают 0.5 часа, реакционную смесь осторожно обрабатывают водой (5 мл), фильтруют через целит. Фильтрат упаривают досуха в вакууме, повторно упаривают (2х) с этанолом, хроматографируют на силикагеле при элюировании этилацетатом и получают соединение в виде белого твердого вещества (0.72 г, 81%), т.пл. 107-109oC, (дихлорметан-гексан).
C8H10N2O2S.
Найдено: C 48.25, H 4.87, N 14.17, S 16.34%, M+ 198.0465
Вычислено: C 48.48, H 5.05, N 14.14, S 16.16%, M 198.0463
νmax (CH2Cl2): 1722, 1703, 1270 и 1260 см-1.
Вычислено: C 48.48, H 5.05, N 14.14, S 16.16%, M 198.0463
νmax (CH2Cl2): 1722, 1703, 1270 и 1260 см-1.
δH (250 МГц; CD3OD): 1.33 (3H, т, J 7 Гц), 3.92 (2H, т, J 7 Гц), 4.24-4.38 (4H, м), 7.81 (1H, c).
b) 2,3-Дигидро-6-гидроксиметилимидазо [2.1-b]тиазол.
Алюмогидрат лития (280 мг, 7,3 ммолей) суспендируют в сухом свежеперегнанном ТГФ (20 мл) в атмосфере аргона, обрабатывают по каплям раствором этил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-карбоксилата (1,32 г, 6,7 ммолей) в ТГФ (20 мл), выдерживают 2 часа, осторожно прибавляют воду до прекращения бурного выделения газа, смесь фильтруют через целит, прокладку фильтра промывают ТГФ и водой. Фильтрат и промывные воды комбинируют, упаривают досуха в вакууме. Остаток упаривают дважды из этанола и получают названное соединение в виде белого твердого вещества (1.03 г, 100%).
δH (250 МГц; CD3OD): 3.73-3.95 (2H, м), 4.06-4.30 (2H, м), 4.42 (2H, с), 7.04 (1H, c).
c) 2,3-Дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоксальдегид.
2,3-Дигидро-6-гидроксиметилмидазо[2,1-b]тиазол (1,47 г, 9,4 ммолей) растворяют в ацетонитриле (30 мл) при добавлении воды (минимальный объем), вносят двуокись марганца (4,41 г, 3 весовых эквивалента), смесь перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре, фильтруют через кизельгур, фильтр промывают водой, комбинированный фильтрат и промывные воды упаривают досуха в вакууме. Остаток затирают с диэтиловым эфиром, твердый остаток отфильтровывают, сушат на воздухе (1,33 г, 92%).
νmax (CH2Cl2): 1685, 1528, 1272, 1260 и 1152 см-1;
δH (90 МГц; CD3OD): 3.84 - 4.19 (2H, м), 4.20-4.59 (2H, м), 7.97 (1H, с), 9.52 (1H, с).
δH (90 МГц; CD3OD): 3.84 - 4.19 (2H, м), 4.20-4.59 (2H, м), 7.97 (1H, с), 9.52 (1H, с).
Метод 2
2,3-Дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоксальдегид
Этил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоксилат (4,2 г, 21,21 ммолей) растворяют в сухом дихлорметане (150 мл), охлаждают до -70oC в потоке сухого аргона, обрабатывают раствором диизобутилалюминийгидрида в толуоле (1,5 М, 26,9 мл, 2 эквивалента) в течение 40 минут при -70oC. Реакционную смесь перемешивают при -70oC дополнительно 0,5 час, вносят воду (10 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре 0,5 час, подкисляют 5 М HCl, фильтруют через прокладку целита, прокладку целита, прокладку дополнительно промывают дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, упаривают досуха, хроматографируют на силикагеле при элюировании этилацетатом и получают названное соединение (1,4 г, 43%).
2,3-Дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоксальдегид
Этил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоксилат (4,2 г, 21,21 ммолей) растворяют в сухом дихлорметане (150 мл), охлаждают до -70oC в потоке сухого аргона, обрабатывают раствором диизобутилалюминийгидрида в толуоле (1,5 М, 26,9 мл, 2 эквивалента) в течение 40 минут при -70oC. Реакционную смесь перемешивают при -70oC дополнительно 0,5 час, вносят воду (10 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре 0,5 час, подкисляют 5 М HCl, фильтруют через прокладку целита, прокладку целита, прокладку дополнительно промывают дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, упаривают досуха, хроматографируют на силикагеле при элюировании этилацетатом и получают названное соединение (1,4 г, 43%).
Методика 2. 2,3-Дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоксальдегид-1-(R,S)-оксид
Метод 1
2,3-Дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоксальдегид-1(R,S)-оксид
2,3-Дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-карбоксальдегид (154 мг, 1 ммолей) растворяют в дихлорметане (минимальный объем), охлаждают до 0-5oC, вносят м-хлорнадбензойную кислоту (60% чистоты, 287,6 мг, 1 ммолей), перемешивают при этой температуре 0,5 час, добавляют диэтиловый эфир, растворяющий существующий осадок, и в конечном счете образуется новый осадок. Этот новый осадок собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром, сушат на воздухе (128 мг, 75%).
Метод 1
2,3-Дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоксальдегид-1(R,S)-оксид
2,3-Дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-карбоксальдегид (154 мг, 1 ммолей) растворяют в дихлорметане (минимальный объем), охлаждают до 0-5oC, вносят м-хлорнадбензойную кислоту (60% чистоты, 287,6 мг, 1 ммолей), перемешивают при этой температуре 0,5 час, добавляют диэтиловый эфир, растворяющий существующий осадок, и в конечном счете образуется новый осадок. Этот новый осадок собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром, сушат на воздухе (128 мг, 75%).
Найдено: М+ 170,0149, C6H6N2O2S
Требуется: M 170,0150
νmax (CH2Cl2): 1697, 1268, 1259 см-1;
δH (250 МГц, CD3OD): 3.69-3.88 (1H, м), 3.94 - 4.11 (1H, м), 4.50 - 4.90 (2H, м), 8.20 (1H, с), 9.81 (1H, с).
Требуется: M 170,0150
νmax (CH2Cl2): 1697, 1268, 1259 см-1;
δH (250 МГц, CD3OD): 3.69-3.88 (1H, м), 3.94 - 4.11 (1H, м), 4.50 - 4.90 (2H, м), 8.20 (1H, с), 9.81 (1H, с).
Метод 2
а) 2,3-Дигидро-6-гидроксиметилимидазо[2,1-b]тиазол-1(R,S)-оксид
2,3-Дигидро-6-гидроксиметилимидазо[2,1-b] тиазол (1,5 г, 10 ммолей) в дихлорметане (500 мл) охлаждают до 0-5oC обрабатывают м-хлорнадбензойной кислотой (60% чистоты, 2,88 г, 10 ммолей), выдерживают 15 минут, летучие компоненты удаляют в вакууме, остаток обрабатывают эфиром. Растворитель декантируют, процесс повторяют дважды. Оставшийся твердый остаток растворяют в метаноле (минимальный объем), фильтруют, фильтрат упаривают досуха в вакууме до образования не совсем белого пенообразного вещества (1,64 г, 99%).
а) 2,3-Дигидро-6-гидроксиметилимидазо[2,1-b]тиазол-1(R,S)-оксид
2,3-Дигидро-6-гидроксиметилимидазо[2,1-b] тиазол (1,5 г, 10 ммолей) в дихлорметане (500 мл) охлаждают до 0-5oC обрабатывают м-хлорнадбензойной кислотой (60% чистоты, 2,88 г, 10 ммолей), выдерживают 15 минут, летучие компоненты удаляют в вакууме, остаток обрабатывают эфиром. Растворитель декантируют, процесс повторяют дважды. Оставшийся твердый остаток растворяют в метаноле (минимальный объем), фильтруют, фильтрат упаривают досуха в вакууме до образования не совсем белого пенообразного вещества (1,64 г, 99%).
Найдено: M+ 172,0308; C6H8N2O2S.
Требуется: M 172,0306
δH (250 МГц; (CD3)2O): 3.58-3.67 (1H, м), 3.89 - 4.01 (1H, м), 4.39 - 4.63 (4H, м), 5.14 (1H, т, J 6 Гц), 7.41 (1H, с).
δH (250 МГц; (CD3)2O): 3.58-3.67 (1H, м), 3.89 - 4.01 (1H, м), 4.39 - 4.63 (4H, м), 5.14 (1H, т, J 6 Гц), 7.41 (1H, с).
b) 2,3-Дигидроимидазо [2,1-b]тиазол-6-карбоксальдегид-1-(RS)-оксид
2,3-Дигидро-6-гидроксиметилимидазо [2,1-b] тиазол-1 (R, S)-оксид (376, мг, 2,19 ммолей) суспендируют в ацетонитриле (10 мл), прибавляют воду до получения прозрачного раствора, вносят двуоксид марганца (1,13 г, 3 весовых эквивалента), смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, вносят добавочный двуоксид марганца (1 г), и перемешивают дополнительно 24 часа. Реакционную смесь фильтруют через целит, прокладку фильтра промывают водой, фильтрат упаривают досуха в вакууме и получают более твердое вещество (340 мг, 91%).
2,3-Дигидро-6-гидроксиметилимидазо [2,1-b] тиазол-1 (R, S)-оксид (376, мг, 2,19 ммолей) суспендируют в ацетонитриле (10 мл), прибавляют воду до получения прозрачного раствора, вносят двуоксид марганца (1,13 г, 3 весовых эквивалента), смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, вносят добавочный двуоксид марганца (1 г), и перемешивают дополнительно 24 часа. Реакционную смесь фильтруют через целит, прокладку фильтра промывают водой, фильтрат упаривают досуха в вакууме и получают более твердое вещество (340 мг, 91%).
Методика 3. 2,3-Дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-карбоксальдегид-1,1-диоксид
a) 6-Ацетоксиметил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол
2,3-Дигидро-6-гидроксиметилимидазо[2,1-b] тиазол (312 мг, 2 ммолей) суспендируют в дихлорметане (10 мл), обрабатывают пиридином (174 мг, 2,2 ммолей) и уксусным ангидридом (224 мг, 2,2 ммолей), прибавляют 4-диметиламинопиридин (10 мг), смесь перемешивают 4 часа при комнатной температуре, летучие компоненты упаривают в вакууме досуха, остаток затирают с гексаном, гексан декантируют (2x), остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и гексана и получают продукт (374 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.
a) 6-Ацетоксиметил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол
2,3-Дигидро-6-гидроксиметилимидазо[2,1-b] тиазол (312 мг, 2 ммолей) суспендируют в дихлорметане (10 мл), обрабатывают пиридином (174 мг, 2,2 ммолей) и уксусным ангидридом (224 мг, 2,2 ммолей), прибавляют 4-диметиламинопиридин (10 мг), смесь перемешивают 4 часа при комнатной температуре, летучие компоненты упаривают в вакууме досуха, остаток затирают с гексаном, гексан декантируют (2x), остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и гексана и получают продукт (374 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.
Найдено: M+ 198,0465. C8H10N2O2S
Требуется: M 198,0463
νmax (CH2Cl2): 1734 и 1258 см-1;
δH (250 МГц, CDCl3): 2.08 (3H, с), 2.80 (2H, т, J 7 Гц), 4.15 (2H, т, J 7 Гц), 4.97 (2H, с), 7.11 (1H, с).
Требуется: M 198,0463
νmax (CH2Cl2): 1734 и 1258 см-1;
δH (250 МГц, CDCl3): 2.08 (3H, с), 2.80 (2H, т, J 7 Гц), 4.15 (2H, т, J 7 Гц), 4.97 (2H, с), 7.11 (1H, с).
b) 6-Ацетоксиметил-2,3-дигидромидазо[2,1-b]тиазол-1,1-диоксил
Раствор 6-ацетоксиметил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазола (358 мг, 1,81 ммолей) в дихлорметане (10 мл) обрабатывают при комнатной температуре м-хлорнадбензойной кислотой (60% чистоты, 936 мг, 3,78 ммолей). После окончания начального сульфоксидирования реакционную смесь кипятят 4 часа, оставляют на 72 часа при комнатной температуре, упаривают в вакууме, остаток затирают с диэтиловым эфиром, растворитель декантируют. Этот процесс повторяют (2x) и оставшийся белый твердый остаток растворяют в метаноле, адсорбируют на силикагеле, хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и гексана и получают названное соединение в виде белого твердого вещества (305 мг, 73%).
Раствор 6-ацетоксиметил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазола (358 мг, 1,81 ммолей) в дихлорметане (10 мл) обрабатывают при комнатной температуре м-хлорнадбензойной кислотой (60% чистоты, 936 мг, 3,78 ммолей). После окончания начального сульфоксидирования реакционную смесь кипятят 4 часа, оставляют на 72 часа при комнатной температуре, упаривают в вакууме, остаток затирают с диэтиловым эфиром, растворитель декантируют. Этот процесс повторяют (2x) и оставшийся белый твердый остаток растворяют в метаноле, адсорбируют на силикагеле, хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и гексана и получают названное соединение в виде белого твердого вещества (305 мг, 73%).
Найдено: M+ 230,0361. C8H10N2O4S
Требуется: M 230,0361
νmax (CH2Cl2): 1739, 1336, 1272, 1264 и 1258 см-1;
δH (250 МГц, CDCl3): 2.08 (3H, с), 3.94 (2H, т, J 6 Гц), 4.55 (2H, т, J 6 Гц), 5.07 (2H, c), 7.16 (1H, с).
Требуется: M 230,0361
νmax (CH2Cl2): 1739, 1336, 1272, 1264 и 1258 см-1;
δH (250 МГц, CDCl3): 2.08 (3H, с), 3.94 (2H, т, J 6 Гц), 4.55 (2H, т, J 6 Гц), 5.07 (2H, c), 7.16 (1H, с).
с) 2,3-Дигидро-6-гидроксиметилимидазо[2,3-b]тиазол-1,1-диоксид
6-Ацетоксиметил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-1,1-диоксил (305 мг, 1,33 ммолей)обрабатывают метанольным аммиаком (приготовленным насыщение метанола (20 мл) газом аммиака с последующим разбавлением дополнительным метанолом (20 мл) при комнатной температуре, выдерживают 2,5 часа, упаривают летучие компоненты в вакууме, остаток затирают с диэтиловым эфиром, результирующий твердый осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат на воздухе (207 мг, 83%).
6-Ацетоксиметил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-1,1-диоксил (305 мг, 1,33 ммолей)обрабатывают метанольным аммиаком (приготовленным насыщение метанола (20 мл) газом аммиака с последующим разбавлением дополнительным метанолом (20 мл) при комнатной температуре, выдерживают 2,5 часа, упаривают летучие компоненты в вакууме, остаток затирают с диэтиловым эфиром, результирующий твердый осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат на воздухе (207 мг, 83%).
Найдено: M+ 188,0256. C6H8N2O3S.
Требуется: M 188,0256
νmax (Hujol) 3354, 1377, 1325 и 1133 см-1;
δH (250 МГц, (CD3)2O): 4.14 (2H, т, J 6 Гц), 4.40 (2H, д, J 6 Гц), 4,54 (2H, т, J 6 Гц), 5.20 (1H, т, J 6 Гц, обмениваемый), 7.36 (1H, с).
νmax (Hujol) 3354, 1377, 1325 и 1133 см-1;
δH (250 МГц, (CD3)2O): 4.14 (2H, т, J 6 Гц), 4.40 (2H, д, J 6 Гц), 4,54 (2H, т, J 6 Гц), 5.20 (1H, т, J 6 Гц, обмениваемый), 7.36 (1H, с).
d) 2,3-Дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоксальдегид-1,1-диоксид
Раствор 2,3-дигидро-6-гидроксиметилимидазо[2,1-b] тиазол-1,1-диоксида (207 мг, 1,1 ммолей) в ацетонитриле (минимальный объем) обрабатывают диоксидом марганца (621 мг, 3 весовых эквивалента), перемешивают энергично при комнатной температуре 1 час, вносят дополнительное количество диоксида марганца (621 мг), дополнительно перемешивают 18 часов. Смесь фильтруют через целит, фильтр промывают ацетонитрилом, фильтрат и промывную жидкость объединяют, упаривают досуха в вакууме, остаток затирают в дихлорметане, образовавшийся твердый осадок отфильтровывают, промывают дихлорметаном, сушат на воздухе (108 мг, 53%).
Раствор 2,3-дигидро-6-гидроксиметилимидазо[2,1-b] тиазол-1,1-диоксида (207 мг, 1,1 ммолей) в ацетонитриле (минимальный объем) обрабатывают диоксидом марганца (621 мг, 3 весовых эквивалента), перемешивают энергично при комнатной температуре 1 час, вносят дополнительное количество диоксида марганца (621 мг), дополнительно перемешивают 18 часов. Смесь фильтруют через целит, фильтр промывают ацетонитрилом, фильтрат и промывную жидкость объединяют, упаривают досуха в вакууме, остаток затирают в дихлорметане, образовавшийся твердый осадок отфильтровывают, промывают дихлорметаном, сушат на воздухе (108 мг, 53%).
Найдено: M+ 186,0103. C6H6N2O3S.
Требуется: M 186,0099.
νmax (Hujol) 1691, 1320 и 1132 см-1;
δH/ (250 МГц, (CD3)2O): 4.25 (2H, т, J 7 Гц), 4.68 (2H, т, J 7 Гц), 8.32 (1H, с), 9.81 (1H, с).
δH/ (250 МГц, (CD3)2O): 4.25 (2H, т, J 7 Гц), 4.68 (2H, т, J 7 Гц), 8.32 (1H, с), 9.81 (1H, с).
Методика 4. 6,7-Дигидро-5H-имидазо[2,1-b]1,3тиазин-2-карбоксальдегид
a) Этил-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-карбоксилат
Раствор этил-2-меркаптоимидазол-4(или 5)-карбоксилата (860 мг, 5 ммолей) в ДМФА (минимальный объем), содержащий триэтиламин (555 мг, 5,5 ммолей), прибавляют по каплям к быстро перемешиваемому 1,3-дибромпропану (5 мл), выдерживают 0,5 часа, реакционную смесь распределяют между)тилацетатом и водой, фазы разделяют, органический слой промывают водой (3x), насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью 25% этилацетата-гексана и получают промежуточный этил-2-(3-бром-1-пропилтио)имидазол-4 (или 5)-карбоксилат, который растворяют в сухом свежеперегнанном ТГФ (минимальный объем) и прибавляют по каплям при перемешивании к суспензии гидрата натрия (60% дисперсия в масле, 240 мг, 6 ммолей) в сухом свежеперегнанном ТГФ (20 мл) в атмосфере аргона, выдерживают 10 минут, осторожно прибавляют воду к реакционной смеси, которую фильтруют через целит. Фильтр промывают ТГФ, фильтрат и промывные жидкости объединяют, упаривают досуха в вакууме, хроматографируют на силикагеле при элюировании 50% этилацетатом в гексане и получают названное соединение в виде белого твердого вещества (635 мг, 60%), т.пл. 99o-100oC (дихлорметан-гексан).
a) Этил-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-карбоксилат
Раствор этил-2-меркаптоимидазол-4(или 5)-карбоксилата (860 мг, 5 ммолей) в ДМФА (минимальный объем), содержащий триэтиламин (555 мг, 5,5 ммолей), прибавляют по каплям к быстро перемешиваемому 1,3-дибромпропану (5 мл), выдерживают 0,5 часа, реакционную смесь распределяют между)тилацетатом и водой, фазы разделяют, органический слой промывают водой (3x), насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью 25% этилацетата-гексана и получают промежуточный этил-2-(3-бром-1-пропилтио)имидазол-4 (или 5)-карбоксилат, который растворяют в сухом свежеперегнанном ТГФ (минимальный объем) и прибавляют по каплям при перемешивании к суспензии гидрата натрия (60% дисперсия в масле, 240 мг, 6 ммолей) в сухом свежеперегнанном ТГФ (20 мл) в атмосфере аргона, выдерживают 10 минут, осторожно прибавляют воду к реакционной смеси, которую фильтруют через целит. Фильтр промывают ТГФ, фильтрат и промывные жидкости объединяют, упаривают досуха в вакууме, хроматографируют на силикагеле при элюировании 50% этилацетатом в гексане и получают названное соединение в виде белого твердого вещества (635 мг, 60%), т.пл. 99o-100oC (дихлорметан-гексан).
C9 H12N2O2S.
Найдено: C 50.86, H 5.74, N 13.14, S 15.07%; M+ 212.0619
Вычислено: C 50.94, H 5.66, N 13.21, S 15.09%; M 212.0619
νmax (CH2Cl2): 1720, 1212 и 1198 см-1;
δH (250 МГц, CDCl3): 1.34 (3H, т, J 7 Гц), 2.29-2.38 (2H, м), 3.13-3.17 (2H, м), 4.09 (2H, т, J6 Гц), 4.33 (2H, кв, J 7 Гц), 7.53 (1H, с).
Вычислено: C 50.94, H 5.66, N 13.21, S 15.09%; M 212.0619
νmax (CH2Cl2): 1720, 1212 и 1198 см-1;
δH (250 МГц, CDCl3): 1.34 (3H, т, J 7 Гц), 2.29-2.38 (2H, м), 3.13-3.17 (2H, м), 4.09 (2H, т, J6 Гц), 4.33 (2H, кв, J 7 Гц), 7.53 (1H, с).
b) 6,7-Дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-карбоксальдегид.
К раствору этил-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-карбоксилата (2,12 г, 1% ммолей) в сухом дихлорметане (40 мл) в атмосфере аргона при температуре -70oC прибавляют при температуре ниже -68oC диизобутилалюминийгидрид (1,5 M в толуоле, 12 мл, 18 ммолей), перемешивают 1 час при -70oC, осторожно прибавляют воду, удаляют охлаждение, реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и вносят целит (2 г). Смесь фильтруют через целит, фильтр промывают дихлорметаном и водой, фильтрат и промывные жидкости объединяют, упаривают досуха в вакууме. Остаток упаривают с этанолом (2x) и получают названное соединение в виде белого твердого вещества (1,31 г, 78%).
νmax (CH2Cl2): 1685, 1543 и 1453 см-1.
δH (250 МГц, CDCl3): 2.34-2.43 (2H, м), 3.20 (2H, т, J 6 Гц), 4.17 (2H, т, J 6 Гц), 7.58 (1H, с), 9.75 (1H, с)
Методика 5. 6,7-Дигидро-5H-имидазо[2,1-b] [1,3]тиазин-2-карбоксальдегид-8,8-диоксид
a) Этил-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b] [1,3]тиазин-2-карбоксилат-8,8-диоксид.
Методика 5. 6,7-Дигидро-5H-имидазо[2,1-b] [1,3]тиазин-2-карбоксальдегид-8,8-диоксид
a) Этил-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b] [1,3]тиазин-2-карбоксилат-8,8-диоксид.
Раствор этил-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b] [1,3] тиазин-2-карбоксилата (212 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывают м-хлорнадбензойной кислотой (50% чистоты, 690 мг, 2 ммоля). Начальное сульфоксидирование проходит быстро и экзотермично, когда реакция сульфоксидирования заканчивается, смесь кипятят 2 часа, упаривают в вакууме летучие компоненты и остаток затирают с диэтиловым эфиром. Результирующий белый твердый осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат на воздухе (226 мг, 93%).
C9H12N2O4S. Найдено: M+ 244, 0521, требуется M 244,0515.
νmax (CH2Cl2): 1735, 1717, 1331, 1270, 1257, 1218, 1198, 1167, 1120 см-1.
δH (250 МГц, CDCl3): 1.36 (3H, т, J 7 Гц), 2.71 - 2.80 (2H, м), 3.54 - 3.59 (2H, м), 4.28 - 4.42 (4H, м), 7.65 (1H, с).
b) 6,7-Дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-карбоксальдегид- 8,8-диоксид.
Этил-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b] [1,3] тиазин-2-карбоксальдегид- 8,8-диоксид (200 мг, 0,82 ммоля) растворяют в сухом дихлорметане (минимальный объем) в аргоне, охлаждают до температуры -70oC, прибавляют диизобутилалюминийгидрид (1,5 М в толуоле, 1 мл, 1,5 ммолей) при температуре ниже -70oC, перемешивают при -70oC до тех пор, пока по тонкослойной хроматографии и ИК спектроскопии останется незначительное количество или будет отсутствовать исходный материал. Затем вносят осторожно воду (5 мл), удаляют охлаждение и смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, вносят целит к смеси и результирующую смесь фильтруют через целит. Целитовую прокладку промывают дихлорметаном, водой, фильтрат и промывные жидкости объединяют, упаривают досуха в вакууме, остаток повторно упаривают с этанолом (2х), затем затирают с диэтиловым спиртом, продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат на воздухе (274 мг, 30%).
C7H8N2O3S. Найдено: M+ 200.0256, требуется: 200.0253.
νmax (II OI): 1678, 1316, 1161 и 1191 см-1.
δH [250 МГц, (CD3)2O]: 2.50 - 2.57 (2H, м), 3.81 - 3.85 (2H, м), 4.31 (2H, т, J 6 Гц), 8.27 (1H, с), 9.80 (1H, с).
Пример 1. ((5R)-6[(Z)-(2,3-Дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил) метилен] пенем-3-карбоксилат натрия
a) 4-Метоксибензил[5R,6S,8RS]-6-ацетокси(2,3-дигидроимидазо [2,1-b]тиазол-6-ил)метил]-6-бромпенем-3-карбоксилат.
a) 4-Метоксибензил[5R,6S,8RS]-6-ацетокси(2,3-дигидроимидазо [2,1-b]тиазол-6-ил)метил]-6-бромпенем-3-карбоксилат.
Дифениламин (604 мг, 3.57 ммолей) растворяют в сухом, свежеперегнанном ТГФ (35 мл) в атмосфере аргона, охлаждают до -20oC, вносят н-бутиллитий (1,48 М в гексане, 208 мг, 3.25 ммолей), смесь перемешивают 10 минут при комнатной температуре, охлаждают до -70oC, прибавляют по каплям раствор 4-метоксибензил(5R, 6R)-6-бромпенем-3-карбоксилат (1,2 г, 3,25 ммолей) в сухом свежеперегнанном ТГФ (10 мл). Результирующую смесь перемешивают 10 минут при -70oC, обрабатывают раствором 2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-карбоксальдегида (500 мг, 3,25 ммолей) в сухом ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают 20 минут при -70oC, обрабатывают уксусным ангидридом (331 мг, 3,25 ммолей) и 4-диметиламинопиридином (100 мг). Когда весь промежуточный бромгидрин превратится в названное соединение, реакционную смесь концентрируют до меньшего объема в вакууме и распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяют, промывают повторно водой (5х), разбавленным водой бикарбонатом натрия, водой, насыщенным рассолом, сушат (MgSO4), упаривают досуха в вакууме и получают коричневое масло, которое хроматографируют на силикагеле при элюировании 50% этилацетатом в гексане и получают названное соединение в виде коричневого пенообразного вещества (1,0 г, 55%).
νmax (CH2Cl2): 1801, 1753 и 1715 см-1.
b) 4-Метоксибензил-(5R)-6-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)метилен пенем-3-карбоксилат.
Раствор 4-метоксибензил[5R, 6RS, 8RS] -6-[ацетокси(2,3- дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)метил]-6-бромпенем-3- карбоксилата (930 мг, 1,65 ммолей) в ТГФ (20 мл) обрабатывают N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамином (ТМЕДА, 478 мг, 4,1 ммолей), затем добавляют порошок цинка (269 мг, 4,1 г-атомов), смесь энергично перемешивают, обрабатывают ледяной уксусной кислотой (247 мг, 4,1 ммолей) выдерживают 10 минут, вносят добавочное количество ледяной уксусной кислоты (247 мг, 4,1 ммолей), дополнительно перемешивают 10 минут, результирующую массу распределяют между этилацетатом и водой, смесь фильтруют через целит. Фазы разделяют, органический слой промывают 1 М водным бисульфатом калия (3х), насыщенным рассолом, насыщенным водным бикарбонатом натрия (2х), насыщенным рассолом, сушат (MgSO4), упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании 50% этилацетатом в гексане и получают продукт в виде желтого пенообразного вещества (459 мг, 65%),
[α] +522o (c = 0,1% в ацетонитриле):
νmax (CH2Cl2): 1773, 1709, 1252 и 1232 см-1;
δH [250 МГц, (CD3)2CO]: 3.79 (3H, с), 3.93 (2H, т, J 7 Гц), 4.34 (2H, т, J 7 Гц), 5.16 (2H, ABкв, 1,25 Гц), 6.55 (1H, д, J 1 Гц), 6.91 - 6.96 (3H, м), 7.40 (2H, д, J 7 Гц), 7.45 (1H, с), 7.61 (1H, с).
[α]
νmax (CH2Cl2): 1773, 1709, 1252 и 1232 см-1;
δH [250 МГц, (CD3)2CO]: 3.79 (3H, с), 3.93 (2H, т, J 7 Гц), 4.34 (2H, т, J 7 Гц), 5.16 (2H, ABкв, 1,25 Гц), 6.55 (1H, д, J 1 Гц), 6.91 - 6.96 (3H, м), 7.40 (2H, д, J 7 Гц), 7.45 (1H, с), 7.61 (1H, с).
c) (5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)- метилен]пенем-3-карбоксилат натрия.
Анизол (1,52 мл, 14 ммолей) растворяют в сухом дихлорметане (2 мл) в атмосфере аргона, охлаждают до -20oC, добавляют этилалюминийдихлорид (1,8 М в толуоле, 147 мг, 1,16 ммолей), перемешивают 10 минут при -20oC, охлаждают до -70oC, прибавляют по каплям раствор 4-метоксибензил-(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)- метилен]пенем-3-карбоксилата (166 мг, 0,39 ммолей) в сухом дихлорметане (5 мл), перемешивают 15 минут при -70oC, обрабатывают избытком 0,5 М водного цитрата тринатрия, снимают охлаждение. Когда реакционная смесь вновь достигнет комнатной температуры, обрабатывают диэтиловым эфиром, ацетоном и водой до образования двух четких фаз при очень незначительном количестве материала на поверхности раздела. Фазы разделяют, органический слой экстрагируют разбавленным водным бикарбонатом натрия. Комбинированные водные экстракты подкисляют 5 М соляной кислотой в присутствии этилацетата до pH 2, фазы разделяют. Водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом, комбинированные экстракты промывают многократно водой (5х). Промытую органическую фазу перемешивают в присутствии воды, pH водной фазы регулируют до 6,6 добавлением разбавленного водного бикарбоната натрия, фазы разделяют. Органическую фазу дополнительно экстрагируют водой, водные экстракты объединяют и сушат при температуре ниже точки замерзания. Образовавшийся оранжевый порошок очищают хроматографически на смоле Didanion HP20 SS при элюировании смесью ТГФ в воде и получают после сушки при температуре ниже точки замерзания названное соединение в виде желтого твердого вещества (56,2 мг, 44%).
νmax (KBr): 1741, 1670, 1597, 1394, 1304 и 1268 см-1;
νmax (H2O): 325 ( ε дм3моль-1см-1 13,514) и 237 (9768) нм;
δH (250 МГц, D2O): 3.86 (2H, д, J 7 Гц), 4.22 (2H, т, J 7 Гц), 6.46 (1H, с), 6.86 (1H, с), 7.01 (1H, с), 7.47 (1H, с).
νmax (H2O): 325 ( ε дм3моль-1см-1 13,514) и 237 (9768) нм;
δH (250 МГц, D2O): 3.86 (2H, д, J 7 Гц), 4.22 (2H, т, J 7 Гц), 6.46 (1H, с), 6.86 (1H, с), 7.01 (1H, с), 7.47 (1H, с).
Пример 2. (5R)-6-[(Z)-(2,3-Дигидро-1(R,S)-оксоимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат натрия
a) 4-Метоксибензил-(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-1(RS)-оксоимидазо [2,1-b] тиазол-6-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат.
a) 4-Метоксибензил-(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-1(RS)-оксоимидазо [2,1-b] тиазол-6-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат.
Дифениламин (372 мг, 2,2 ммоля) растворяют в сухом, свежеперегнанном ТГФ (10 мл) в атмосфере аргона, охлаждают до -20oC, вносят н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 128 мг, 2 ммоля), смесь перемешивают при комнатной температуре 10 минут. Результирующую массу охлаждают до -70oC, прибавляют по каплям раствор 4-метоксибензил-(5R, 6R)-6-бромпенем-3-карбоксилата (740 мг, 2 ммоля) в сухом, свежеперегнанном ТГФ (10 мл), выдерживают 20 минут при -70oC, реакционную смесь обрабатывают раствором 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-карбоксальдегид-1(RS)-оксида (340 мг, 2 ммоля) в сухом ДМФА (5 мл), перемешивают при -70oC в течение 0,5 часов, затем обрабатывают уксусным ангидридом. Охлаждение снимают, смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, затем распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают хорошо водой (5х), насыщенным рассолом, сушат (MgSO4) и упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают хроматографически на силикагеле при элюировании этилацетатом и получают промежуточный 4-метоксибензил[5R,6RS,8RS]-6-[ацетокси(2,3-дигидро-1(RS)- оксоимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)метил]-6-бромпенем-3- карбоксилат (527 мг, 45%, 0,9 ммолей).
Вышеприведенную смесь бромацетатов (0,9 ммолей) растворяют в ТГФ (10 мл), обрабатывают ТМЕДА (263 мг, 2,3 ммолей), затем порошком цинка (148 мг, 2,3 г-атома), вносят ледяную уксусную кислоту (136 мг, 2,3 ммолей), смесь энергично перемешивают 10 минут, добавляют добавочное количество ледяной уксусной кислоты (136 мг, 2,3 ммолей), выдерживают дополнительно 10 минут, разбавляют этилацетатом и водой и фильтруют через целит. Фазы в фильтрате разделяют, водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом, экстракты объединяют, промывают 1 М водным бисульфатом калия (3х), насыщенным рассолом, насыщенным водным бикарбонатом натрия (2х), насыщенным рассолом, сушат (MgSO4) и упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании этилацетатом, затем смесью этанола в этилацетате и получают смесь (E) и (Z)-изомеров плюс чистый (Z)-изомер. Смесь изомеров повторно хроматографируют на силикагеле и две фракции чистого (Z)-изомера объединяют (236 мг, 27%).
[α] +409o (c = 0,1% в ацетонитриле);
νmax (KBr): 1772, 1703, 1233 и 1057 см-1; δH [250 МГц, (CD3)2CO]: 3.67 - 2.76 (1H, м), 3.81 (3H, с), 4.00 - 4.14 (1H, м), 4.62 -4.87 (2H, 2м), 5.18 (2H, с), 6.60 (1H, д, J 1 Гц), 6.65 (1H, д, J 7 Гц), 6.91 - 6.97 (2H, м), 7.14 (1H, с), 7.38 - 7.43 (2H, м), 7.51 и 7.52 (1H, 2c), 7.89 и 7.90 (1H, 2с); m/z (F.A.B., положительный ион ксенона, NOBA натрий) 482 (MNa+).
νmax (KBr): 1772, 1703, 1233 и 1057 см-1; δH [250 МГц, (CD3)2CO]: 3.67 - 2.76 (1H, м), 3.81 (3H, с), 4.00 - 4.14 (1H, м), 4.62 -4.87 (2H, 2м), 5.18 (2H, с), 6.60 (1H, д, J 1 Гц), 6.65 (1H, д, J 7 Гц), 6.91 - 6.97 (2H, м), 7.14 (1H, с), 7.38 - 7.43 (2H, м), 7.51 и 7.52 (1H, 2c), 7.89 и 7.90 (1H, 2с); m/z (F.A.B., положительный ион ксенона, NOBA натрий) 482 (MNa+).
b) (5R)-6-[(Z)-(2,3-Дигидро-I(RS)-оксоимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил) метилен]пенем-3-карбоксилат.
Анизол растворяют в сухом дихлорметане (0,5 мл) в атмосфере аргона, обрабатывают трихлоридом алюминия (61,5 мг, 0,45 ммолей), охлаждают до -40oC после получения раствора, обрабатывают раствором 4-метоксибензил-(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-I(RS)-оксоимидазо [2,1-b]тиазол-6-ил)метилен]пенем-3-карбоксилата (68 мг, 0,15 ммолей) в сухом дихлорметане (2 мл), выдерживают 15 минут при -40oC, добавляют 0,5 M тринатрий цитрат (10 мл), снимают охлаждение. Смесь перемешивают 15 минут при комнатной температуре, фазы разделяют. Водный слой промывают дихлорметаном, подкисляют до pH 25 M cоляной кислотой в присутствии этилацетата. Фазы разделяют, водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом, промывают водой (5x), энергично перемешивают в присутствии воды, регулируя при этом pH водного слоя до 6,8 с помощью разбавленного водного бикарбоната натрия. Фазы разделяют, органический слой экстрагируют водой, экстракты объединяют, сушат при температуре ниже точки замерзания и получают продукт (23 мг, 43%).
νmax (H2O) 370,5 (ε дм3 моль-1см-11761) и 301,5 (18,005) нм;
νmax (KBr): 1751, 1598, 1383, 1268, 1139, 1090 и 1047 см-1;
δH (250 МГц, D2O): 3.83 - 3.91 и 4.01-4.18 (каждый 1H, 2м), 4,57-4,66 (1H, м), 6.55 и 6.60 (каждый 1H, 2д, J 1H), 7.00 (1H, с), 7.77 и 7.80 (каждый 1H, 2c).
νmax (KBr): 1751, 1598, 1383, 1268, 1139, 1090 и 1047 см-1;
δH (250 МГц, D2O): 3.83 - 3.91 и 4.01-4.18 (каждый 1H, 2м), 4,57-4,66 (1H, м), 6.55 и 6.60 (каждый 1H, 2д, J 1H), 7.00 (1H, с), 7.77 и 7.80 (каждый 1H, 2c).
Пример 3. (5R)-6-[(Z)-(2,3-Дигидро-1,1-диоксоимид-азо[2,1-b]тиазол-6-ил) метилен]пенем-3-карбоксилат натрия
а) 4-Метоксибензил-(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-имидазо[2,1-b) тиазол-6-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат.
а) 4-Метоксибензил-(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-1,1-диоксо-имидазо[2,1-b) тиазол-6-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат.
Дифениламин (372 мг, 2,2 ммоля) растворяют в сухом, свежеперегнанном ТГФ (10 мл) в атмосфере аргона; охлаждают до -20oC, обрабатывают н-бутиллитием (2,5 M в гексане, 128 мг, 2 ммоля). Смесь перемешивают 10 минут при комнатной температуре, охлаждают до -70oC, прибавляют по каплям раствор 4-метоксибензил-(5R, 6R)-6-бромпенем-3-карбоксилата (740 мг, 2 ммоля) в сухом, свежеперегнанном ТГФ (5 мл), выдерживают дополнительно 10 минут при -70oC, добавляют раствор 2,3-дигидроимидазо [2,1-b]тиазол-6-карбоксальдегид-1,1-диоксида (372 мг, 2 ммоля) в сухом ДМФА (5 мл), перемешивают 0,5 часа при -70oC, обрабатывают уксусным ангидридом (204 мг, 2 ммоля), снимают охлаждение, смесь перемешивают 1,25 часа при комнатной температуре и распределяют реакционную смесь между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой (4x), насыщенным водным рассолом, сушат (MgSO4), упаривают досуха в вакууме и получают желто-коричневое пенообразное вещество, которое хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью этилацетат в гексане и получают промежуточный бромацетат в виде смеси диастереомеров (504 мг, 0,84 ммолей).
Диастереомерную смесь бромацетатов (504 мг, 0,84 ммолей) растворяют в ТГФ (5 мл), обрабатывают ТМЕДА (216 мг, 1,9 ммолей), прибавляют порошок цинка (121 мг, 1,9 г-атомов), смесь энергично перемешивают, обрабатывают ледяной уксусной кислотой (112 мг, 1,9 ммолей), выдерживают 10 минут, вносят добавочное количество ледяной уксусной кислоты (112 мг, 1,9 ммолей), выдерживают смесь дополнительно 0,5 часа, распределяют реакционную массу между этилацетатом и водой, фильтруют через целит и разделяют фазы. Органическую фазу промывают 1M водным бисульфатом калия (3x), насыщенным рассолом, сушат (MgSO4), упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесями этилацетат в гексане и получают названное соединение (250 мг, 27%).
[α] + 464o (с = 0,1% в ацетонитриле);
νmax (CH2Cl2): 1770, 1714, 1274 и 1256 см-1;
δH [250 МГц, (CD3)2CO]: 3.81 (3H, с), 4.18 (1H, т, J 7 Гц), 4.87 (2H, т, J 7 Гц), 5.19 (2H, шир.с), 6.57 (1H, c), 6.95 (2H, д. J8 Гц), 7.41 (2H, д, J8 Гц), 7.65 (1H, с), 8.39 (1H, с);
m/z (F,A,B., + Ve ион ксенона, NOBA натрий) 482 (MNa+).
νmax (CH2Cl2): 1770, 1714, 1274 и 1256 см-1;
δH [250 МГц, (CD3)2CO]: 3.81 (3H, с), 4.18 (1H, т, J 7 Гц), 4.87 (2H, т, J 7 Гц), 5.19 (2H, шир.с), 6.57 (1H, c), 6.95 (2H, д. J8 Гц), 7.41 (2H, д, J8 Гц), 7.65 (1H, с), 8.39 (1H, с);
m/z (F,A,B., + Ve ион ксенона, NOBA натрий) 482 (MNa+).
b) (5R)-6-[(Z)-(2,3-Дигидро-1,1-диоксоимидазо [2,1-b] тиазол-6-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат натрия.
Анизол (1,8 г, 16,3 ммолей), растворяют в сухом дихлорметане (2 мл) в аргоне, обрабатывают трихлоридом алюминия (218 мг, 1,63 ммолей), после получения полного раствора смесь охлаждают до -40oC, обрабатывают раствором 4-метоксибензил-(5R)-6-[(Z)- (2,3-дигидро-1,1-диоксоимидазо [2,1-b]тиазол-6-ил)метилен] пенем-3-карбоксилата (250 мг, 0,54 ммолей), в сухом дихлорметане (2 мл), перемешивают 10 минут при -40oC, добавляют 0,5M водный тринатрий цитрат (15 мл) и снимают охлаждение, выдерживают дополнительно 15 минут, смесь разбавляют диэтиленовым эфиром, ацетоном и водой до образования двух четких фаз. Фазы разделяют, водную фазу промывают диэтиловым эфиром, до pH 2 подкисляют 5M соляной кислотой в присутствии этилацетата. Фазы разделяют, водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом, экстракты объединяют, хорошо промывают их водой (4x), энергично перемешивают в присутствии воды, регулируя при этом pH водной фазы до 6,8 добавлением разбавленного бикарбоната натрия. Фазы разделяют, органическую фазу дополнительно экстрагируют водой, объединенные водные экстракты сушат при температуре ниже точки замерзания, затем хроматографируют на смоле Dianion HP20 SS при элюировании смесями ТГФ в воде и получают названное соединение (114 мг, 58%).
νmax (H2O) 370 (ε дм3моль-1см-12127) и 296.5 (25,942) нм;
νmax (KВr): 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 и 1136 см-1;
δH (250 МГц, D2O): 4.20 (2H, т.J7Гц), 4.66 (2H, т, J 7 Гц), 6.47 (1H, д, J 1 Гц), 6.98 (1H, c), 7.04 (1H, с), 7.64 (1H, c).
νmax (KВr): 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 и 1136 см-1;
δH (250 МГц, D2O): 4.20 (2H, т.J7Гц), 4.66 (2H, т, J 7 Гц), 6.47 (1H, д, J 1 Гц), 6.98 (1H, c), 7.04 (1H, с), 7.64 (1H, c).
Пример 4. (5R)-6-[(Z)-(6,7-Дигидро-5H-имидазо[2,1-b] [1,3] тиазин-2-ил)метилен] пенем-3-карбоксилат натрия.
а) 4-Метоксибензил-(5R, 6RS, 8RS)-6-[ацетокси(6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-ил)метил] -6-бромпенем-3-карбоксилат.
Дифениламин (598 мг, 3,5 ммолей) растворяют в сухом свежеперегнанном ТГФ (20 мл) в аргоне, охлаждают до -20oC, вносят н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 203 мг, 3,2 ммолей), перемешивают 10 минут при комнатной температуре, охлаждают до -70oC, прибавляют по каплям при -70oC раствор 4-метоксибензил-(5R, 6R)-6-бромпенем-3-карбоксилата (1,17 г, 3,2 ммолей) в сухом, перегнанном ТГФ (10 мг), перемешивают 10 минут при этой температуре, прибавляют по каплям при -70oC раствор 6,7-дигидро-5H-имидазо- [2,1-b][1,3]тиазин-2-карбоксальдегида (532 мг, 3,2 ммолей) в сухом, свежеперегнанном ТГФ (20 мл), перемешивают 20 минут при -70oC, вносят уксусный ангидрид (323 мг, 3,2 ммолей), затем 4-диметиламинопиридин (20 мг), снимают охлаждение, выдерживают 1 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме летучие компоненты и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой, насыщенным рассолом, сушат (MgSO4), упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикалеге при элюировании смесями этилацетата в гексане и получают названное соединение в виде светло-коричневого пенообразного вещества (1,04 г, 56%).
νmax (CH2Cl2): 1801, 1749, 1716 см-1;
b) 4-Метокси-(5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-ил) метилен пенем-3-карбоксилат.
b) 4-Метокси-(5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-ил) метилен пенем-3-карбоксилат.
4-Метоксибензил-(5R, 6RS, 8RS)-6-[ацетокси(6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b] [1,3]тиазин-2-ил) метил-6-бромпенем-3-карбоксилат (1,04 г, 1,79 ммолей) растворяют в ТГФ (20 мл) при энергичном перемешивании, обрабатывают последовательно ТМЕДА (521 мг, 4,48 ммолей), порошком цинка (293 мг, 4,48 г-атомов) и ледяной уксусной кислотой (296 мг, 4,48 ммолей), выдерживают 10 минут, добавляют добавочное количество ледяной уксусной кислоты (296 мг, 4,48 ммолей), перемешивают энергично 10 минут. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой, фильтруют через целит. Фазы разделяют, органический слой промывают 1M водным бисульфатом калия (3х), насыщенным рассолом, насыщенным водным бикарбонатом натрия, насыщенным рассолом, сушат (MgSO4), упаривают досуха в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесями этилацетата с гексаном и получают продукт в виде желтого пенообразного вещества (532 мг, 67%).
νmax (CH2Cl2): 1773, 1710, 1270 и 1232 см-1;
δH [250 МГц, (CD3)2CO]: 2.30 - 2.42 (2H, м), 3.22 - 3.33 (2H, м), 3.80 (3H, с), 4.20 (2H, т, J6 Гц), 5.16 (2H, шир. с), 6.55 (1H, д, J 11 Гц), 6.88 - 6.97 (3H, м), 7.38 - 7.53 (4H, м).
δH [250 МГц, (CD3)2CO]: 2.30 - 2.42 (2H, м), 3.22 - 3.33 (2H, м), 3.80 (3H, с), 4.20 (2H, т, J6 Гц), 5.16 (2H, шир. с), 6.55 (1H, д, J 11 Гц), 6.88 - 6.97 (3H, м), 7.38 - 7.53 (4H, м).
c) (5R)-6-[(Z)-(6,7-Дигидро-5H-имидазо[2,1-b] [1,3]тиазин-2-ил)метилен] пенем-3-карбоксилат натрия.
Анизол (2,02 г, 18 ммолей) растворяют в сухом дихлорметане (2 мл) в аргоне, обрабатывают трихлоридом алюминия (248 мг, 1,8 ммолей), после получения конечного раствора смесь охлаждают до -40oC, добавляют по каплям раствор 4-метоксибензил-(5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро- 5H-имидазо[2,1-b][1,3]-тиазин-2-ил)метилен пенем-3-карбоксилата в сухом дихлорметане (10 мл), выдерживают 10 минут при -40oC, обрабатывают 0,5 М водным тринатрий цитратом (15 мл), снимают охлаждение, перемешивают 15 минут при комнатной температуре, смесь разбавляют диэтиловым эфиром, водой и ацетоном до получения ясного разграничения фаз. Фазы разделяют, водный слой промывают диэтиловым эфиром, до pH 2 подкисляют 5 M соляной кислотой в присутствии этилацетата. Фазы разделяют, водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом, экстракты объединяют и промывают хорошо водой (4х). Этилацетатные экстракты перемешивают в присутствии воды, регулируя величину pH до 6,8 разбавленным водным бикарбонатом натрия. Фазы разделяют, водный слой сушат при температуре ниже точки замерзания, остаток хроматографируют на смоле Dianion HP20SS при элюировании смесями ТГФ в воде или получают названное соединение в виде ярко-желтого лиофилизированного твердого вещества (79,5 мг, 37%).
νmax (H2O) 328 ( ε дм3моль-1см-1 14122) и 247,5 (12142) нм;
νmax (KBr): 1742, 1672, 1597 см-1;
δH (250 МГц, D2O): 2.18-2.23 (2H, м), 3.17 (2H, т, J 6 Гц), 4.04 (2H, т, J 6 Гц), 6.44 (1H, с), 6.86 (1H, с), 7.35 (1H, с);
m/z (F.A.B., + Ve ион ксенона, глицерин) 366 (MNa+) и 344 (NH+).
νmax (KBr): 1742, 1672, 1597 см-1;
δH (250 МГц, D2O): 2.18-2.23 (2H, м), 3.17 (2H, т, J 6 Гц), 4.04 (2H, т, J 6 Гц), 6.44 (1H, с), 6.86 (1H, с), 7.35 (1H, с);
m/z (F.A.B., + Ve ион ксенона, глицерин) 366 (MNa+) и 344 (NH+).
Пример 5. (5R)-6[(Z)-(6,7-Дигидро-8,8-диоксо-5H-имидазо[2,1- b][1,3]тиазин-2-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат натрия
a) 4-Метоксибензил-(5R, 6RS, 8RS)-6-[ацетокси(6,7-дигидро-8,8- диоксо-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-ил)метил]-6-бромпенем-3-карбоксилат.
a) 4-Метоксибензил-(5R, 6RS, 8RS)-6-[ацетокси(6,7-дигидро-8,8- диоксо-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-ил)метил]-6-бромпенем-3-карбоксилат.
Дифениламин (186 мг, 1,1 ммолей) растворяют в сухом, свежеперегнанном ТГФ (10 мл) в аргоне, охлаждают до -20oC, добавляют н-бутиллитий в гексане (2,45 М, 410 мкл, 1 ммоль), снимают охлаждение, выдерживают 10 минут, смесь охлаждают до -70oC, обрабатывают 4-метоксибензил-(5R,6R)-6-бромпенем-3-карбоксилатом (370 мг, 1 ммоль) в сухом свежеперегнанном ТГФ (5 мл), перемешивают 10 минут при -70oC, обрабатывают при этой температуре раствором 6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]тиазин-2-карбоксальдегид-8,8-диоксида (200 мг, 1 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл). Эту смесь перемешивают 20 минут при -70oC, вносят уксусный ангидрид (102 мг, 1 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (10 мг), снимают охлаждение, реакционную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме летучие компоненты и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой (4х), насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой, насыщенным рассолом, сушат (MgSO4), упаривают досуха в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесями этилацетата в гексане и получают названное соединение (229,6 мг, 37,5%).
νmax (CH2Cl2): 1802, 1758, 1716, 1330, 1275, 1216 и 168 см-1;
b) 4-Метоксибензил-(5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро-8,8-диоксо-5H- имидазо[2,1- b][1,3]тиазин-2-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат.
b) 4-Метоксибензил-(5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро-8,8-диоксо-5H- имидазо[2,1- b][1,3]тиазин-2-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат.
Раствор 4-метокси-(5R,6RS,8RS)-6-[ацетокси(6,7-дигидро-8,8- диоксо-5H-имидазо[2,1-b] [1,3] тиазин-2-ил)метил] -6-бромпенем-3-карбоксилата (410 мг, 0,7 ммолей) в ТГФ (10 мл) обрабатывают последовательно ТМЕДА (195 мг, 1,67 ммолей), порошком цинка (109 мг, 1,67 г-атомов) и ледяной уксусной кислотой (101 мг, 1,67 ммолей), через 10 минут вносят добавочное количество ледяной уксусной кислоты (101 мг, 1,67 ммолей), дополнительно перемешивают 10 минут, реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 М водным бисульфатом натрия (3х), насыщенным рассолом, насыщенным водным бикарбонатом натрия, насыщенным рассолом, сушат (MgSO4), упаривают досуха в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании этилацетатом и получают ярко-желтое пенообразное вещество (201 мг, 63%).
[α] +446o (c=0,1% в ацетонитриле);
νmax (EtOH): 302,5 ( ε дм3моль-1см-1 30,087) 227 (19,073) и 202 (24,890) нм;
νmax (CH2Cl2): 3134, 1777, 1732, 1711, 1330 и 1235 см-1;
δH [250 МГц, (CD3)2CO)]: 2.68-2.77 (2H, м), 3.67-3.72 (2H, м), 3.81 (3H, с), 4.46 (2H, т, J 6 Гц), 5.18 (2H, с), 6.59 (1H, д, J 1 Гц), 6.94 (2H, д, J 9 Гц), 7.11 (1H, д, J 1 Гц), 7.41 (2H, д, J 9 Гц), 7.50 (1H, с), 7.74 (1H, с);
m/z (NH3DCl) 474 (MH+) и 491 (MNH4 +).
νmax (EtOH): 302,5 ( ε дм3моль-1см-1 30,087) 227 (19,073) и 202 (24,890) нм;
νmax (CH2Cl2): 3134, 1777, 1732, 1711, 1330 и 1235 см-1;
δH [250 МГц, (CD3)2CO)]: 2.68-2.77 (2H, м), 3.67-3.72 (2H, м), 3.81 (3H, с), 4.46 (2H, т, J 6 Гц), 5.18 (2H, с), 6.59 (1H, д, J 1 Гц), 6.94 (2H, д, J 9 Гц), 7.11 (1H, д, J 1 Гц), 7.41 (2H, д, J 9 Гц), 7.50 (1H, с), 7.74 (1H, с);
m/z (NH3DCl) 474 (MH+) и 491 (MNH4 +).
c) (5R)-6-[(Z)-(6,7-Дигидро-8,8-диоксо-5H-имидазо[2,1-b] [1,3] тиазин- 2-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат натрия.
Раствор анизола (1,2 г, 11,4 ммолей) в сухом дихлорметане (1 мл) в аргоне обрабатывают трихлоридом алюминия (152 мг, 1,14 ммолей), после получения конечного раствора его охлаждают до -40oC, обрабатывают при температуре -30oC раствором 4-метоксибензил- (5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро-8,8-диоксо-5H-имидазо[2,1-b] [1,3] тиазин- 2-ил)метилен]пенем-3-карбоксилата (180 мг, 0,38 ммолей) в сухом дихлорметане (5 мл), выдерживают 10 минут, добавляют 0,5 М водный тринатрия цитрат (10 мл), снимают охлаждение, смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, разбавляют диэтиловым эфиром, водой и ацетоном до получения четко различимых двух фаз. Фазы разделяют, водный слой промывают диэтиловым эфиром, до pH 2 подкисляют 5 М соляной кислотой в присутствии этилацетата. Фазы разделяют, водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом, экстракты объединяют, промывают водой (5х), затем перемешивают с водой. Значение pH водной фазы регулируют на уровне 6,8 добавлением разбавленного водного бикарбоната натрия и фазы разделяют. Водный слой сушат при температуре ниже точки замерзания, результирующий оранжевый порошок хроматографируют на смоле JP20SS при элюировании водой и получают названное соединение в виде ярко-оранжевого порошка (54,2 мг, 38%).
νmax (H2O) 298 ( ε дм3моль-1см-1 22,462) нм;
νmax/ (KBr): 1750, 1597, 1385, 1317 и 1165 см-1; δH [(250 МГц, D2O)]: 2.60-2.77 (2H, м), 3.76-3.80 (2H, м), 4.27 (2H, т, 7 Гц), 6.84 (1H, с), 6.96 (1H, с), 7.01 (1H, с), 7.56 (1H, с);
m/z (F.A.B., + Ve ион ксенона, глицерин) 376 (MH+) и 398 (MNa+)
Пример 6
(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)метилен]пенем- 3-карбоксилат натрия (448 мг, 1,36 ммолей) растворяют в минимальном объеме воды при комнатной температуре, добавляют ацетон до тех пор пока раствор не становится мутным. Смесь оставляют на 24 часа при 4oC, результирующий желтый микрокристаллический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат в вакууме (327 мг, 67% степень регенерации).
νmax/ (KBr): 1750, 1597, 1385, 1317 и 1165 см-1; δH [(250 МГц, D2O)]: 2.60-2.77 (2H, м), 3.76-3.80 (2H, м), 4.27 (2H, т, 7 Гц), 6.84 (1H, с), 6.96 (1H, с), 7.01 (1H, с), 7.56 (1H, с);
m/z (F.A.B., + Ve ион ксенона, глицерин) 376 (MH+) и 398 (MNa+)
Пример 6
(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)метилен]пенем- 3-карбоксилат натрия (448 мг, 1,36 ммолей) растворяют в минимальном объеме воды при комнатной температуре, добавляют ацетон до тех пор пока раствор не становится мутным. Смесь оставляют на 24 часа при 4oC, результирующий желтый микрокристаллический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат в вакууме (327 мг, 67% степень регенерации).
Пример 7
(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)метилен]пенем- 3-карбоксилат натрия (100 мг, 0,3 ммолей) растворяют в минимальном объеме воды при комнатной температуре, разбавляют этанолом до тех пор пока раствор не становится мутным, при затирании образуются ярко-оранжевые кристаллы, которые отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола, сушат в вакууме (42 мг, 42% степень регенерации).
(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)метилен]пенем- 3-карбоксилат натрия (100 мг, 0,3 ммолей) растворяют в минимальном объеме воды при комнатной температуре, разбавляют этанолом до тех пор пока раствор не становится мутным, при затирании образуются ярко-оранжевые кристаллы, которые отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола, сушат в вакууме (42 мг, 42% степень регенерации).
Пример 8
4-Метоксибензил-(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол- 6-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат
Раствор дифениламина (2,52 г, 14,85 ммолей) в сухом перегнанном ТГФ (50 мл) охлаждают до -20oC при перемешивании, обрабатывают раствором н-бутиллития (5,7 мл 2,6 М раствора в гексане), перемешивают 10 минут при -20oC, затем охлаждают до -70oC, после чего прибавляют по каплям раствор 4-метоксибензил-6 α -бром-пенем-3-карбоксилата (5 г, 13,5 ммолей) в сухом перегнанном ТГФ (60 мл), поддерживая при этом температуру реакции -65oC, перемешивают дополнительно 15 минут при этой температуре, после чего добавляют в течение 2-3 минут раствор 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол- 6-карбоксальдегида (2,29 мг, 14,85 ммолей) в сухом диметилформамиде (примерно 25 мл), перемешивают 30 минут при температуре -65oC, вносят уксусный ангидрид (1,34 мл, 14,2 ммоль), снимают охлаждение, реакционный сосуд помещают на баню со льдом, дополнительно перемешивают 30 минут, после чего последовательно прибавляют порошок цинка (1,34 г, 20,6 ммолей), ледяную уксусную кислоту (2,32 мл, 40,5 ммолей) и N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (3 мл, 20,2 ммолей), реакцию оставляют до повышения температуры до комнатной (примерно 1 час). Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (примерно 500 мл), промывают водой (4 х 500 мл), затем рассолом (1 х 250 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании градиентом растворителей 50%--->75% этилацетата/гексана и получают названное соединение, идентичное в аналитическом аспекте тому, что описано в примере 1, в виде желтого пенообразного вещества (4,01 г, 69,5%).
4-Метоксибензил-(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол- 6-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат
Раствор дифениламина (2,52 г, 14,85 ммолей) в сухом перегнанном ТГФ (50 мл) охлаждают до -20oC при перемешивании, обрабатывают раствором н-бутиллития (5,7 мл 2,6 М раствора в гексане), перемешивают 10 минут при -20oC, затем охлаждают до -70oC, после чего прибавляют по каплям раствор 4-метоксибензил-6 α -бром-пенем-3-карбоксилата (5 г, 13,5 ммолей) в сухом перегнанном ТГФ (60 мл), поддерживая при этом температуру реакции -65oC, перемешивают дополнительно 15 минут при этой температуре, после чего добавляют в течение 2-3 минут раствор 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол- 6-карбоксальдегида (2,29 мг, 14,85 ммолей) в сухом диметилформамиде (примерно 25 мл), перемешивают 30 минут при температуре -65oC, вносят уксусный ангидрид (1,34 мл, 14,2 ммоль), снимают охлаждение, реакционный сосуд помещают на баню со льдом, дополнительно перемешивают 30 минут, после чего последовательно прибавляют порошок цинка (1,34 г, 20,6 ммолей), ледяную уксусную кислоту (2,32 мл, 40,5 ммолей) и N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (3 мл, 20,2 ммолей), реакцию оставляют до повышения температуры до комнатной (примерно 1 час). Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (примерно 500 мл), промывают водой (4 х 500 мл), затем рассолом (1 х 250 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании градиентом растворителей 50%--->75% этилацетата/гексана и получают названное соединение, идентичное в аналитическом аспекте тому, что описано в примере 1, в виде желтого пенообразного вещества (4,01 г, 69,5%).
(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)метилен]пенем- 3-карбоксилат натрия
Раствор анизола (59,7 г, 60 мл, 0,55 ммолей) в сухом дихлорметане (ДХМ) (60 мл) охлаждают до -20oC при перемешивании, обрабатывают раствором этилалюминийдихлорида (39 мл, 1,8 М раствора в толуоле, 70,2 ммолей), перемешивают 5 минут, охлаждают реакцию до -50oC, добавляют по каплям раствор 4-метоксибензил-(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол- 6-ил)метилен]пенем-3-карбоксилата (10 г, 23,4 ммолей) в сухом ДХМ (100 мл), поддерживая при добавлении температуру реакции ниже -50oC, дополнительно перемешивают 15 минут, вносят водный раствор тринатрийцитрата (500 мл, 0,5 М), снимают охлаждение, добавляют воду (500 мл), значение pH реакционной смеси регулируют на уровне 7,2 водным бикарбонатом натрия, прибавляют диэтиловый эфир (500 мл) и фазы разделяют. Органическую фазу дополнительно экстрагируют водой (2 х 100 мл), комбинированный водный раствор промывают диэтиловым эфиром (2 х 250 мл), упаривают быстро для удаления органического растворителя, значение pH водного раствора дополнительно регулируют до 7,5, затем хроматографируют на смоле Dianion HP20SS при элюировании водой. Фракции комбинируют, упаривают в объеме при помощи обратного осмоса и получают после сушки при температуре ниже точки замерзания названное соединение в виде желтого твердого вещества, обладающего идентичными аналитическими свойствами, которые описаны для соединения в примере 1c (4,98 г, 65%). Соединение кристаллизуется при условиях, описанных в примере 6.
Раствор анизола (59,7 г, 60 мл, 0,55 ммолей) в сухом дихлорметане (ДХМ) (60 мл) охлаждают до -20oC при перемешивании, обрабатывают раствором этилалюминийдихлорида (39 мл, 1,8 М раствора в толуоле, 70,2 ммолей), перемешивают 5 минут, охлаждают реакцию до -50oC, добавляют по каплям раствор 4-метоксибензил-(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол- 6-ил)метилен]пенем-3-карбоксилата (10 г, 23,4 ммолей) в сухом ДХМ (100 мл), поддерживая при добавлении температуру реакции ниже -50oC, дополнительно перемешивают 15 минут, вносят водный раствор тринатрийцитрата (500 мл, 0,5 М), снимают охлаждение, добавляют воду (500 мл), значение pH реакционной смеси регулируют на уровне 7,2 водным бикарбонатом натрия, прибавляют диэтиловый эфир (500 мл) и фазы разделяют. Органическую фазу дополнительно экстрагируют водой (2 х 100 мл), комбинированный водный раствор промывают диэтиловым эфиром (2 х 250 мл), упаривают быстро для удаления органического растворителя, значение pH водного раствора дополнительно регулируют до 7,5, затем хроматографируют на смоле Dianion HP20SS при элюировании водой. Фракции комбинируют, упаривают в объеме при помощи обратного осмоса и получают после сушки при температуре ниже точки замерзания названное соединение в виде желтого твердого вещества, обладающего идентичными аналитическими свойствами, которые описаны для соединения в примере 1c (4,98 г, 65%). Соединение кристаллизуется при условиях, описанных в примере 6.
Пример 9
Таблица показывает β -лактамаза- ингибирующую активность соединения примера 1, выраженную как концентрация соединения примера 1, требуемая для достижения 50% ингибирования гидролиза β -лактама с помощь/ ряда β -лактамаза ферментов (I50 мкМ).
Таблица показывает β -лактамаза- ингибирующую активность соединения примера 1, выраженную как концентрация соединения примера 1, требуемая для достижения 50% ингибирования гидролиза β -лактама с помощь/ ряда β -лактамаза ферментов (I50 мкМ).
Claims (16)
1. 6-(Замещенный метилен)пенем общей формулы (I)
в которой R2 представляет собой сконденсированную бициклическую гетероциклическую систему колец общей формулы
где m = 2 или 3;
p= 0, 1 или 2;
R3 означает водород, солеобразующий катион или фармацевтически приемлемый гидролизуемый in vivo сложный эфир;
символ показывает, что двойная связь может быть или в Е или в Z конфигурации.
в которой R2 представляет собой сконденсированную бициклическую гетероциклическую систему колец общей формулы
где m = 2 или 3;
p= 0, 1 или 2;
R3 означает водород, солеобразующий катион или фармацевтически приемлемый гидролизуемый in vivo сложный эфир;
символ показывает, что двойная связь может быть или в Е или в Z конфигурации.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R2 выбирают из группы, состоящей из 2,3-дигидроимидазо[2,1-в]тиазол-6-ил, 2,3-дигидро-1-(R,S)-оксоимидазо[2,1-в] тиазол-6-ил, 2,3-дигидро-1,1-диоксоимидазо[2,1-в]тиазол-6-ил, 6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-в]тиазин-2-ил и 6,7-дигидро-8,8-диоксо-5Н-имидазо[2,1-в]тиазин-2-ил.
4. Соединение по п.1 или 2, где R3 является ионом натрия.
5. Соединение по п.1, выбранное из группы, содержащей:
(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)метилен] пенем-3-карбоксилат натрия,
(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-1-(R, S)-оксоимидазо[2,1-в]тиазол-6-ил)метилен] пенем-3-карбоксилат натрия,
(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-1,1-диоксоимидазо[2,1-в]тиазол-6-ил)метилен]пенем-3-карнбоксилат натрия,
(5R)-6-[(Z)-(6,7-имидазо[2,1-в] [1,3] тиазин-2-ил)метилен] пенем-3-карбоксилат натрия и
(5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро-8,8-диоксо-5Н-имидазо[2,1-в] [1,3] тиазин-2-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат натрия.
(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол-6-ил)метилен] пенем-3-карбоксилат натрия,
(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-1-(R, S)-оксоимидазо[2,1-в]тиазол-6-ил)метилен] пенем-3-карбоксилат натрия,
(5R)-6-[(Z)-(2,3-дигидро-1,1-диоксоимидазо[2,1-в]тиазол-6-ил)метилен]пенем-3-карнбоксилат натрия,
(5R)-6-[(Z)-(6,7-имидазо[2,1-в] [1,3] тиазин-2-ил)метилен] пенем-3-карбоксилат натрия и
(5R)-6-[(Z)-(6,7-дигидро-8,8-диоксо-5Н-имидазо[2,1-в] [1,3] тиазин-2-ил)метилен]пенем-3-карбоксилат натрия.
6. Соединение по любому из пп.1 - 5 в кристаллической форме.
7. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II
где R2 имеет значения, указанные в п.1;
Rх представляет собой защитную группу для карбоксигруппы;
Х является атомом галогена;
Z означает атом галогена, гидроксигруппу, замещенную гидроксигруппу, - S(O)qR или - Se(O)rR7, где q равно 0, 1 или 2, r значит 0 или 1, R7 означает атом водорода или гетероциклическую группу,
подвергают реакции восстановительного элиминирования для удаления элементов группы Х и Z.
где R2 имеет значения, указанные в п.1;
Rх представляет собой защитную группу для карбоксигруппы;
Х является атомом галогена;
Z означает атом галогена, гидроксигруппу, замещенную гидроксигруппу, - S(O)qR или - Se(O)rR7, где q равно 0, 1 или 2, r значит 0 или 1, R7 означает атом водорода или гетероциклическую группу,
подвергают реакции восстановительного элиминирования для удаления элементов группы Х и Z.
9. Соединение формулы IV
R2 - СНО,
где R2 определен по п.1.
R2 - СНО,
где R2 определен по п.1.
14. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующую β-лактамазу активность, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она включает в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ ингибирования β-лактамазы при лечении бактериальных инфекций у человека и животных, отличающийся тем, что вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, или одного, или в комбинации с β-лактамным антибиотиком.
16. Соединения формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, проявляющие активность ингибитора β-лактамазы.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9222700.8 | 1992-10-29 | ||
GB929222700A GB9222700D0 (en) | 1992-10-29 | 1992-10-29 | Chemical compounds |
PCT/EP1993/002894 WO1994010178A1 (en) | 1992-10-29 | 1993-10-20 | 6-(substituted methylene) penems and intermediates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95110049A RU95110049A (ru) | 1997-01-10 |
RU2133750C1 true RU2133750C1 (ru) | 1999-07-27 |
Family
ID=10724235
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95110049A RU2133750C1 (ru) | 1992-10-29 | 1993-10-20 | 6-(замещенные метилен)пенемы, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5602250A (ru) |
EP (1) | EP0666862B1 (ru) |
JP (1) | JP3488457B2 (ru) |
KR (1) | KR100295710B1 (ru) |
CN (3) | CN1044247C (ru) |
AP (1) | AP438A (ru) |
AT (1) | ATE191914T1 (ru) |
AU (1) | AU687365B2 (ru) |
BR (1) | BR1100542A (ru) |
CA (1) | CA2147755C (ru) |
CZ (1) | CZ293106B6 (ru) |
DE (1) | DE69328436T2 (ru) |
DK (1) | DK0666862T3 (ru) |
ES (1) | ES2145064T3 (ru) |
FI (1) | FI114638B (ru) |
GB (1) | GB9222700D0 (ru) |
GR (1) | GR3033448T3 (ru) |
HK (1) | HK1012375A1 (ru) |
HU (1) | HUT71467A (ru) |
IL (1) | IL107431A (ru) |
MA (1) | MA23017A1 (ru) |
MX (1) | MX9306679A (ru) |
MY (1) | MY117265A (ru) |
NO (1) | NO306903B1 (ru) |
NZ (1) | NZ257109A (ru) |
PH (1) | PH30919A (ru) |
PL (1) | PL177840B1 (ru) |
PT (1) | PT666862E (ru) |
RU (1) | RU2133750C1 (ru) |
SA (1) | SA93140373B1 (ru) |
SI (1) | SI9300574A (ru) |
SK (1) | SK281870B6 (ru) |
TW (1) | TW400332B (ru) |
WO (1) | WO1994010178A1 (ru) |
ZA (1) | ZA937993B (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9222700D0 (en) * | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
GB9326248D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
US6472383B1 (en) | 1994-04-25 | 2002-10-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical formulations |
ES2206502T3 (es) * | 1994-04-25 | 2004-05-16 | Smithkline Beecham Plc | Formulaciones farmaceuticas que contienen un penem inhibidor de beta-lactamasa en combinacion con un antibiotico de beta-lactama y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. |
US6969303B1 (en) * | 1994-10-12 | 2005-11-29 | Nextec, Inc. | Method and composition for removing coatings which contain hazardous elements |
AU2001225605A1 (en) * | 2000-10-03 | 2002-04-15 | Elena Alexandrovna Izakson | Thiazine derivatives |
PL393155A1 (pl) | 2001-09-14 | 2011-03-28 | Glaxo Group Limited | Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego |
AR039475A1 (es) | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa |
AR039476A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem |
AR039774A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
FR2844807B1 (fr) * | 2002-09-23 | 2005-11-11 | Rambach Alain | Procede de detection de microorganismes resistants a la meticilline |
WO2004104008A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Wyeth Holdings Corporation | PROCESS FOR SYNTHESIZING β-LACTAMASE INHIBITOR INTERMEDIATES |
TW200716102A (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
EP1966192B1 (en) * | 2005-12-01 | 2012-10-17 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
EP2316821A1 (en) * | 2009-10-27 | 2011-05-04 | Novartis AG | Process for the manufacture of organic compounds |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2541924A (en) * | 1948-09-17 | 1951-02-13 | Lilly Co Eli | Synthesis of substituted imidazoles |
GB1403841A (en) * | 1973-03-22 | 1975-08-28 | Ici Ltd | Imidazo heterocyclic derivatives |
US4137320A (en) * | 1974-02-07 | 1979-01-30 | Plantex, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing imidazo(2,1-b)thiazoles and process for reducing blood sugar levels therewith |
DE2949167A1 (de) * | 1978-12-08 | 1980-06-26 | Ciba Geigy Ag | Photographisches material fuer das silberfarbbleichverfahren |
FI82471C (fi) * | 1984-01-26 | 1991-03-11 | Beecham Group Plc | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. |
US5015473A (en) * | 1984-01-30 | 1991-05-14 | Pfizer Inc. | 6-(substituted)methylenepenicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
GB8518416D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
GB8518421D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
GB9222700D0 (en) * | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
AU1054297A (en) | 1995-11-08 | 1997-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives |
-
1992
- 1992-10-29 GB GB929222700A patent/GB9222700D0/en active Pending
-
1993
- 1993-10-15 PH PH47096A patent/PH30919A/en unknown
- 1993-10-20 DE DE69328436T patent/DE69328436T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 HU HU9501226A patent/HUT71467A/hu unknown
- 1993-10-20 SK SK540-95A patent/SK281870B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 AT AT93923504T patent/ATE191914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 DK DK93923504T patent/DK0666862T3/da active
- 1993-10-20 CZ CZ19951053A patent/CZ293106B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 EP EP93923504A patent/EP0666862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 US US08/428,101 patent/US5602250A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 RU RU95110049A patent/RU2133750C1/ru active
- 1993-10-20 PT PT93923504T patent/PT666862E/pt unknown
- 1993-10-20 CA CA002147755A patent/CA2147755C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 AU AU53355/94A patent/AU687365B2/en not_active Ceased
- 1993-10-20 NZ NZ257109A patent/NZ257109A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 ES ES93923504T patent/ES2145064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 JP JP51063794A patent/JP3488457B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 WO PCT/EP1993/002894 patent/WO1994010178A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-20 KR KR1019950701652A patent/KR100295710B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 PL PL93308643A patent/PL177840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 ZA ZA937993A patent/ZA937993B/xx unknown
- 1993-10-27 MY MYPI93002250A patent/MY117265A/en unknown
- 1993-10-27 MA MA23323A patent/MA23017A1/fr unknown
- 1993-10-27 MX MX9306679A patent/MX9306679A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 AP APAP/P/1993/000585A patent/AP438A/en active
- 1993-10-28 IL IL10743193A patent/IL107431A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 CN CN93119574A patent/CN1044247C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-29 SI SI9300574A patent/SI9300574A/sl unknown
- 1993-10-30 TW TW082109081A patent/TW400332B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-27 SA SA93140373A patent/SA93140373B1/ar unknown
-
1995
- 1995-04-28 NO NO951634A patent/NO306903B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 FI FI952063A patent/FI114638B/fi active IP Right Grant
- 1995-05-24 US US08/448,941 patent/US6600035B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-24 US US08/448,730 patent/US6037469A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100542-4A patent/BR1100542A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-08-11 CN CN98118447A patent/CN1102595C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-11 CN CNB001068075A patent/CN1143851C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 HK HK98113576A patent/HK1012375A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 GR GR20000401136T patent/GR3033448T3/el not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, т.2, с.204. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2133750C1 (ru) | 6-(замещенные метилен)пенемы, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция | |
JP2005298525A (ja) | ベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせてベータ−ラクタマーゼ阻害性ペネムを含有する医薬製剤および細菌感染の治療におけるそれらの使用 | |
EP0231244A1 (en) | 6-alkylidene penems | |
JPH02145519A (ja) | 製薬学的調製物 | |
US4923856A (en) | Penem compounds | |
US6472383B1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
CA2188695C (en) | Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections | |
AU715163B2 (en) | 6-(substituted methylene) penems and intermediates |