PT666862E - Compostos de 6-(metileno substituido)penem e intermediarios - Google Patents

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Nigel John Perryman Broom
Frank Peter Harrington
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Smithkline Beecham Plc
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Description

v. ti- 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ
DESCRICÃO
Compostos de 6-(metileno substituído)penem e intermediários”
Este invento refere-se a novos compostos químicos, em particular a compostos de 6-(metileno substituído)penem e seus derivados, possuindo propriedades antibacterianas e inibitórias de β-lactamase. O invento refere-se também a métodos para a preparação desses compostos, a composições farmacêuticas que os contêm, e às suas utilizações.
Compostos deste tipo geral estão divulgados em W087/00525, possuindo a estrutura (A):
R C
(A) onde Ra, Rb, Rc e Rd são vários grupos substituintes. As patentes EP 0154132 A e EP 0210065 A divulgam compostos de fórmula (A), nos quais um de Rc e Rd é hidrogénio e o outro é, respectivamente, um anel heteroaromático de 5 membros ou um grupo heterociclilo não aromático.
Em conformidade com o presente invento, proporcionam-se novos compostos de penem de fórmula (I): R 2
(I) na qual: R1 é hidrogénio ou um grupo orgânico substituinte como se define abaixo; R e um sistema de anel de fusão bicíclico, heterocíclico, de fórmula geral: 4 2 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ
onde R4 e R5 são, independentemente, hidrogénio ou um substituinte como definido abaixo; m é 2 ou 3; p é zero, 1 ou 2; e R3 é hidrogénio, um catião que forma sal ou um grupo que forma éster como se define abaixo; e o símbolo =/= indica que a dupla ligação pode estar tanto na configuração E, como na configuração Z. O composto de fórmula (I), os seus sais e os seus ésteres, podem existir num número de formas isoméricas, encontrando-se todas, incluindo as formas racémicas e diasterioméricas, dentro do âmbito do presente invento.
Além disso, os compostos de fórmula (I) podem existir em duas formas isoméricas, no grupo metileno na posição 8, i.e. as formas isoméricas E- e Z-. O isómero Z é normalmente preferido, visto ser geralmente a forma mais activa.
Como consequência, as formas preferidas dos compostos do presente invento têm a estrutura (IA):
(IA)
Na fórmula geral (I), R1 representa hidrogénio, alquilo(CM0) ou tioalquilo(CM0), ou alquiloíC^o) substituído ou tioalquiloíC^^) substituído, onde o substituinte pode ser hidroxi, alcoxi(C,_6), alcanoíloxi(Ci_6), halogéneo, mercapto, tioalquiloíC^), tio-heterociclilo, amino, (mono ou di)alquilamino(C , _6), aminoalcanoílo(C [^), carboxi, ou carbonilalcoxi(C l _6).
Exemplos de grupos orgânicos R1 adequados incluem os grupos metilo, etilo, propilo; tiometilo, tioetilo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, acetoximetilo, (1 ou 2)-acetoxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, acetamidometilo, 2-aceta-midoetilo, carboximetilo, 2-hidroxitioetilo, metoxitiometilo, 2-metoxitioetilo, acetoxi-
84 894 ΕΡ Ο 666 862/ΡΤ 3 tiometilo, 2-aminotioetilo, acetamidotiometilo, 2-acetamidotioetilo, carboximtioetilo, 2-carboxitioetilo, arilo (especialmente fenilo), tioarilo (especialmente tiofenilo), piridilo, pirimidilo, isoxazolilo, tiopirimidilo, tiotetrazolilo, e tiopiridilo.
Em particular, R1 pode ser hidrogénio.
Grupos R2 adequados incluem: 2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-ilo, 2,3-di-hidro-1 -(R,S)-oxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-ilo, 2,3-di-hidro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-ilo, 6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,l-b]tiazin-2-ilo e 6,7-di-hidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tia-zin-2-ilo.
Os substituintes R4 e R5 são grupos alcanoí 10(0^), alcanoíloxiíC^), heterociclilo, amino, aminoalcanoílo(Cj_6), (mono ou di)alquilamino(C1.â), hidroxi, alcoxiíC^), sulfo, mercapto, tioalquilo(C).6), sulfmilalquiloíCVô), sulfonilalquilo(C)_6), tio-heterociclilo, tioarilo, sulfamoílo, carbamoílo, amidino, guanidino, nitro, halogéneo, carboxi, sais carboxi, carboxiésteres hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis, arilcarbonilo, e hetero-ciclilcarbonilo, e também grupos alquilo^C^), alcenilo(C2_6), alcinilo(C2.6), arilo e arilalqui-lo(C].6) substituídos ou não substituídos.
Os substituintes opcionais para os substituintes alquilo^]_6), alcenilo(C2^), alcinilo(Ct_6), arilo, arilalquilo(C,.6) supramencionados, são grupos alcanoílo(C).6), alcanoíloxi(Cheterociclilo, amino, alcanoílamino(C, _6), (mono ou di)alquilamino(C, ^), hidroxi, sulfinilalquilo 0,.6, sulfonilalquilo 0).6, tio-heterociclilo, tioarilo, sulfamoílo, carbamoílo, amidino, guadinino, nitro, halogéneo, carboxi, sais carboxi, carboxiésteres hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis, arilcarbonilo, e heterociclilcarbonilo. R4 e R5 podem ser ambos, adequadamente, hidrogénio.
Sais farmaceuticamente aceitáveis, adequados, do grupo ácido 3-carboxílico do composto de fórmula (I) ou de outros grupos de ácido carboxílico, que podem estar presentes como substituintes opcionais, incluem aqueles em que R3 é um ião metálico, e.g. sais de ahunínio, sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio, lítio ou potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio ou magnésio), sais de amónio, e sais de amónio substituídos, como por exemplo os com alquilaminas inferiores (por exemplo trietilamina), hidroxialquilaminas inferiores (por exemplo, 2-hidroxietilamina), di(2-hidroxi-etil)amina, tri(2-hidroxietil)amina, bis-(2-hidroxietil)amina, tris-(2-hidroxietil)amina, alquilaminas inferiores (e.g. diciclo-hexilamina), ou com procaína, dibenzilamina, Ν,Ν-dibenzil-etilenodiamina, 1-efenamina, N-metilmorfolina, N-etilpiperidina,
84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 4 N-benzil-P-fenetilamina, desidroabietilamina, etilenodiamina, Ν,Ν’-bis-hidroabietil-etilenodiamina, bases do tipo piridina (e.g. piridina, colidina e quinolina), e outras aminas que foram ou podem ser usadas para formar sais de amónio quaternários com penicilinas.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser sais de adição de ácido, de qualquer grupo amino ou amino substituído, que se podem encontrar como substituintes opcionais nos compostos de fórmula (I), ou de quaisquer átomos de azoto do anel do grupo heterocíclico. Sais adequados incluem, por exemplo, cloridratos, sulfatos, hidrogenossulfa-tos, acetatos, fosfatos ,etc. e outros sais farmaceuticamente aceitáveis serão óbvios para os peritos na arte. Sais de adição, adequados, são os cloridratos e hidrogenossulfatos.
Os sais preferidos são os sais de sódio.
Quando R3 for um grupo que forma éster, este pode ser um grupo protector de carboxilato, apenas no caso de compostos intermediários, ou um éster hidrolisável in vivo, farmaceuticamente aceitável.
Grupos protectores de carboxilo, adequados, que formam ésteres são os que podem ser removidos nas condições convencionais. Tais grupos R3 incluem benzilo, p-metoxiben-zilo, benzoílmetilo, /7-nitrobenzilo, 4-piridilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tribromoetilo, í-butilo, f-amilo, alilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, adamantilo, 2-benziloxifenilo, 4-metil-tiofenilo, tetra-hidrofur-2-ilo, tetra-hidropiran-2-ilo, pentaclorofenilo, acetonilo, p-toluenos-sulfoniletilo, metoximetilo, um grupo sililo, estanilo ou que contém fósforo, um radical oxima de fórmula -N=CHR6 onde R6 é arilo ou heterociclilo, ou um radical éster hidrolisável in vivo como se define abaixo.
Um grupo carboxilo pode ser regenerado a partir de qualquer dos ésteres acima, por métodos usuais apropriados, no grupo R3, em particular, por exemplo, por hidrólise catalisada por ácido e base, ou por hidrólise catalisada enzimaticamente, ou por hidrogenólise, em condições em que o resto da molécula não seja substancialmente afectado.
Exemplos de grupos éster hidrolisáveis in vivo, farmaceuticamente aceitáveis, adequados que o R3 pode, adequadamente, compreender, incluem os que se quebram facilmente no corpo humano para libertarem o ácido de origem ou os seus sais. Os grupos ésteres adequados deste tipo, incluem os das fórmulas parciais (i), (ii), (iii), (iv) e (v): (i)
R
I
—COjCH-O.CO-R e / (ii) -COa-R -N .
R
onde Ra é hidrogénio, alquilo(C,_6), cicloalquilo(C3_7), metilo, ou fenilo, Rb é alqui-l°(Q-6)> alcoxi(C]^), fenilo, benzilo, cicloalquilo(C3.7), cicloalquiloxi(C3.7), alquilo(C1.6)cicloalquilo(C3.7), 1 -aminoalquilo(C,_6), ou l-(alquilC1.6)aminoalquilo(Cl.6); ou Ra e Rb juntos formam um grupo 1,2-fenileno opcionalmente substituído por um ou mais grupos metoxi; Rc representa alquilenoCQ^), opcionalmente substituído com um grupo metilo ou etilo, e Rd e Re representam, independentemente, alquiloíQ.g); Rf representa alquilo^.6); R8 representa hidrogénio ou fenilo, opcionalmente substituído por grupos, até três, seleccionados de halogéneo, alquilo^.6), ou alcoxi(C)_6); Q é oxigénio ou NH; Rh é hidrogénio ou alquilo^^); R1 é hidrogénio, alquilo(Ci.6), opcionalmente substituído por halogéneo, alcenilo(C2_6), alcoxicarbonilo(C].6), arilo ou heteroarilo, ou Rh e R1 juntos formam alquilem^Q.g); RJ representa hidrogénio, alquilo^.g) ou alcoxicarbonilo(C1.6); e Rk representa alquiloíQ.g), alcoxiíQ.g), alcoxi(C[,6)alcoxi(C],6) ou arilo.
Exemplos de grupos éster hidrolisáveis in vivo, adequados, incluem, por exemplo, grupos aciloxialquilo tais como acetoximetilo, pivaloíloximetilo, a-acetòxietilo, α-pivaloíloxietilo, l-(ciclo-hexilcarboniloxi)prop-l-ilo, e (l-aminoetil)carboniloximetilo; grupos alcoxicarboniloxialquilo, tais como etoxicarboniloximetilo, α-etoxicarboniloxietilo e 84 894 ΕΡ Ο 666 862/ΡΤ 6
propoxicarboniloxietilo; dialquilaminoalquilo especialmente grupos di-(alquilo inferior)alquilamino tais como dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo ou dietilaminoetilo; grupos 2-(alcoxicarbonil)-2-alcenilo tais como 2-(isobutiloxi-carbonil)pent-2-enilo e 2-(etoxicarbonil)but-2-enilo; grupos lactona tais como ftalidilo e dimetoxiftalidilo; e ésteres ligados a um segundo antibiótico de β-lactama ou a um inibidor de β-lactamase.
Um grupo éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável e adequado, é ainda o da fórmula:
k
O onde Rk é hidrogénio, alquilo ou fenilo. O termo “arilo”, quando aqui se usa, denota fenilo e naftilo, cada um opcionalmente substituído com até cinco grupos, de preferência até três, seleccionados de grupos halogéneo, mercapto, alquilo(C1_6), fenilo, alcoxi(C,_6), hidroxialquilo(C t ^), mercaptoalquilo(C ^), haloalquiloíC^g), hidroxi, amino, nitro, carboxi, alqui^C^^carboxiloxi, alcoxicarbonilo, formilo, ou alquil(C1.6)carbonilo.
Como aqui são usados, os termos “heterociclilo” e “heterocíclico” denotam anéis aromáticos ou não aromáticos, isolados ou fundidos, contendo adequadamente até quatro heteroátomos em cada anel, seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, podendo os anéis ser substituídos ou não substituídos com até três grupos, seleccionados de grupos halogéneo, alquiloíQ.g), alcoxiiQ.g), haloalquilo(C1.6), hidroxi, carboxi, sais carboxi, carboxiésteres hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis, tais como alcoxi(C1.6)carbonilo, arilo e oxo. Cada anel heterocíclico tem de 4 a 7, de preferência 5 ou 6, átomos de anel. O termo “heteroarilo” refere-se ao anel ou sistema de anel heteroaromático, heterocíclico, possuindo, adequadamente, 5 ou 6 átomos de anel, em cada anel. Um sistema de anel heterocíclico fundido pode incluir anéis carbocíclicos e necessita de incluir apenas um anel heterocíclico. Os compostos no invento que contêm um grupo heterocíclico podem ocorrer em duas ou mais formas tautoméricas, dependendo da natureza do grupo heterocíclico; incluindo-se todas essas formas tautoméricas no âmbito do invento.
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Quando aqui se usam os termos “alquilo”, “alcenilo”, “alcinilo” e “alcoxi” incluem-se grupos de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo e butilo. Um grupo alquilo, em particular, é o metilo.
Quando aqui se usa o termo “halogéneo”, este refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
Será verificado que no âmbito do invento também se incluem sais e derivados carboxi- protegidos, incluindo ésteres hidrolisáveis in vivo, de quaisquer grupos carboxi que possam existir como substituintes opcionais nos compostos de fórmula I.
Determinados compostos de fórmula (I) podem incluir um grupo amino, que pode ser protegido. Grupos protectores de amina, adequados, são os bem conhecidos na arte que possam ser removidos em condições convencionais, se pretendido, sem a ruptura do resto da molécula.
Exemplos de grupos protectores de amina incluem alcanoíloíC^), benzoílo, benzilo opcionalmente substituído no anel fenilo por um ou mais substituintes seleccionados de alquilo(CM), alcoxi(CM), trifluorometilo, halogéneo, ou nitro; alcoxi(Ct^)carbonilo; ben-ziloxicarbonilo ou tritilo substituído como para o benzilo acima; aliloxicarbonilo; tricloroeto-xicarbonilo ou cloroacetilo.
Alguns compostos de fórmula (I) e (IA) podem cristalizar ou recristalizar em solventes, tais como solventes orgânicos. Nesses casos, podem-se formar solvatados. Este invento inclui, no seu âmbito, solvatados estequiométricos, incluindo hidratos, assim como compostos contendo quantidades variáveis de solventes, tal como a água, que podem ser produzidos por processos, tal como a liofilização. Os compostos de fórmula (I) e (LA) podem ser preparados na forma cristalina, por exemplo, através de dissolução do composto em água, de preferência numa sua pequena quantidade, seguida da junção desta solução aquosa com um solvente orgânico miscível em água, tal como uma cetona alifática inferior, tal como uma di-alquil(C!.6)cetona, ou um álcoolíQ.g), tal como acetona ou etanol.
Os compostos de fórmula (I) e (IA) são inibidores e/ou antibióticos de β-lactamase e destinam-se ao uso em composições farmacêuticas. Deste modo, será bastante compreensível que cada um seja proporcionado, de preferência, numa forma substancialmente pura, pelo menos 60% de pureza, por exemplo, de forma mais adequada, pelo menos 75% de pureza e, de preferência, pelo menos 85% de pureza, em particular, pelo menos 95% de pureza, especialmente, pelo menos 98% de pureza (as % são numa base de peso por peso).
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Acredita-se que os compostos de fórmula (I), e em particular de fórmula (IA), sejam inibidores de β-lactamase activos, e tenham ainda a vantagem de uma farmacocinética melhor.
Em conformidade, os compostos específicos de fórmula (I) incluem os seguintes sais farmaceuticamente aceitáveis: (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de sódio. (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidro-l(R,S)oxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de sódio. (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de sódio. (5R)-6-[(Z)-(6,7-di-hidro-5H-imidazo [2,1 -b] [ 1,3 ] tiazin-2-il)metileno]penem-3-carboxilato de sódio. (5R)-6-[(Z)-(6,7-di-hidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metileno]-penem-3-carboxilato de sódio. O presente invento proporciona também um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como se definiu acima, que compreende submeter um composto da fórmula (Π):
12 x onde R e R são como se definiu na fórmula (I) acima, R é um grupo protector de carboxi, X é um átomo de halogéneo, e Z denota um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, um grupo acetoxi, um grupo -S(0)qR7 ou um grupo -Se(0),R7 onde q denota 0, 1 ou 2, r denota 0 ou 1, R7 denota um átomo de hidrogénio ou um grupo heterociclilo, a uma reacção de eliminação redutiva para eliminar os elementos dos grupos X e Z, e depois, se necessário ou desejado: (i) converter o grupo Rx a um grupo Rx diferente tal como um substituinte R3, (ii) converter o grupo R2 num grupo R2 diferente, (iii) converter o composto num sal farmaceuticamente aceitável. 9 84 894 ΕΡ Ο 666 862/ΡΤ A reacção de eliminação redutiva pode ser efectuada de forma conhecida per se para essas reacções de eliminação, como descrito por exemplo em ΕΡ 023966A. A eliminação pode ser efectuada, por exemplo, por reacção com um metal, por exemplo zinco, magnésio, alumínio ou ferro, na presença de um ácido (por exemplo, ácido acético ou um ácido mineral), ou por reacção com um composto triorganofósforo, por exemplo trifenilfosfina, adequadamente a uma temperatura dentro do intervalo de -20°C a +40°C, de preferência de 0°C a 20°C. A reacção pode ser realizada na presença de um solvente orgânico, prótico ou aprótico, polar ou não polar, por exemplo dioxano, dimetoxietano, ou tetra-hidrofurano. O produto desta reacção é geralmente uma mistura de isómeros, dos isómeros E e Z de fórmula (I). O isómero desejado da fórmula geral (I) pode ser isolado e purificado de maneira convencional, por exemplo por técnicas conhecidas de cristalização ou de cromatografia. Além disso, o grupo carboxi -COORx pode ser desprotegido, o que significa dizer, convertido a um carboxi, sal de carboxi ou grupo éster de carboxi -COOR3 livre, de um modo convencional, como o descrito por exemplo em ΕΡ 0232966A.
Quando se pretende obter um sal ou ácido livre, do isómero de penem preferido da fórmula (I), a partir dessa mistura isomérica, isso pode ser conseguido por separação cromatográfica do produto, seguida de desprotecção do isómero pretendido, para daro ácido ou sal livre, correspondente. Em alguns casos, no entanto, verificou-se ser particularmente conveniente desproteger primeiro a mistura isomérica, para originar uma mistura isomérica do ácido ou sal livre de fórmula (I), seguida de recristalização fraccionária para dar o isómero desejado de ácido ou sal.
Os compostos de fórmula (Π) nos quais Z é um grupo hidroxi podem ser preparados por reacção de compostos conhecidos (ver EP 0232966) de fórmula (ΓΠ):
X
(DD 1 x onde X, R e R são como se definiu na fórmula (II), com um aldeído de fórmula (IV)
R2-CHO (IV): 10 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 2 r onde R e como se definiu na fórmula (II), formando assim a halo-hidrina correspondente de fórmula (II). A reacção entre o composto (III) e o aldeído (IV) pode ser efectuada adequadamente na presença de uma base, de preferência uma base não nucleófila, e de preferência numa base forte. As bases adequadas incluem, por exemplo, bases de amida de lítio, por exemplo bis-trimetilsililamida de lítio, diciclo-hexilamida de lítio, diisopropilamida de lítio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de lítio, difenilamida de lítio, e butil-lítio.
Os solventes adequados para a reacção são solventes orgânicos apróticos (que podem ser polares ou apoiares), por exemplo tetra-hidrofurano, tolueno, dimetoxietano, dimetilformamida, e misturas de dois ou mais desses solventes. A reacção pode ser realizada, de forma adequada, a uma temperatura no intervalo de -100°C até à temperatura ambiente, de preferência de -85°C a 0°C, especialmente de -85°C a 40°C. O aldeído da fórmula geral (IV) e a base podem ser adicionados ao halo-penem (ΙΠ) em qualquer ordem. Se o desejo for isolar o halo-hidrin-penem da fórmula geral (II), na qual Z denota um grupo hidroxi, a mistura reaccional pode ser convenientemente extinta adicionando um reagente prótico, por exemplo um ácido, tal como o ácido acético ou ácido cítrico, ou água.
Os aldeídos de fórmula (IV) podem ser preparados a partir de compostos conhecidos (e.g. Reuben G Jones, CA: (45) 7153e, Patente U.S. 2541924) de fórmula (V):
SH
onde R é alquilo(C].6), e R5 é como se definiu acima, por reacção com compostos conhecidos de fórmula (VI): (VI)
X-(CH2)m-Y onde m é como se definiu acima, e X e Y são halogéneos, de preferência cloro ou 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 11
bromo. De preferência, um de X ou Y é cloro e o outro é bromo. Forma-se um composto de fórmula (VII):
S-(CH2)m-Y
(VII) A reacção entre os compostos (V) e (VI) pode ser realizada num solvente orgânico, e.g. DMF, em presença de uma base, tal como trietilamina. O composto (VII) pode ser transformado num composto cíclico, por exemplo por tratamento com um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, num solvente como o THF, para formar um composto (VIII):
Os compostos de fórmula (VIII) podem depois ser convertidos a compostos de fórmula (IV), por vários procedimentos. O grupo C02R do composto (VIII) pode, por exemplo, ser reduzido, usando, por exemplo, hidreto de di-isobutilalumínio, para formar o aldeído correspondente (TV) possuindo como p, 0. O aldeído correspondente (IV) possuindo como p, 1 ou 2, pode ser preparado por oxidação do átomo de S usando peroxiácido, tal como o ácido cloroperbenzóico.
Em alternativa, o composto (ΙΠ) pode, por exemplo, ser tratado com um peroxiácido, e.g. como acima, para oxidar o átomo de S e formar o análogo sulfóxido ou sulfona do composto (Vllt), seguido de redução do grupo C02R a um grupo aldeído, e.g. como acima, para formar um aldeído (IV) possuindo como p, 1 ou 2.
Em alternativa, o grupo C02R de composto (VIII) pode, por exemplo, ser parcialmente reduzido para formar o composto de hidroximetilo correspondente (IX): 12 84 894 ΕΡ Ο 666 862/ΡΤ
usando, por exemplo, hidreto de alumínio-lítio. O composto de hidroximetilo (IX) pode depois ainda ser oxidado, e.g. usando por exemplo Mn(IV), por exemplo Mn02, para formar o aldeído correspondente (IV) possuindo zero como p, e que pode ser ainda oxidado usando um peroxiácido para formar um aldeído (IV) possuindo 1 ou 2 como p.
Em alternativa, o composto de hidroximetilo (IX) pode ser oxidado usando peroxiácido, como acima, por exemplo, para formar o sulfóxido ou sulfona correspondente (IX), e este sulfóxido ou sulfona pode depois ser ainda oxidado, usando, por exemplo, Mn(IV) como acima, para converter o grupo hidroximetilo de (IX) num grupo aldeído, para formar um aldeído (IV) possuindo 1 ou 2 como p.
Em alternativa, o composto de hidroximetilo (IX) p'ode ser, por exemplo, acilado para formar um composto (X):
onde A é um grupo acilo(C,_6) como o acetilo. A acilização pode ser efectuada utilizando um derivado acilante de A, por exemplo, um halogeneto de acilo ou um anidrido ácido. O composto (X) pode ser depois oxidado usando um peroxiácido para formar o sulfóxido ou a sulfona correspondente. O grupo hidroximetilo pode depois ser regenerado, e.g. por tratamento com amónia metanólica, seguido de oxidação do grupo hidroximetilo, e.g. usando Mn(IV), como acima, para formar o grupo aldeído correspondente num aldeído (IV).
Os compostos de fórmula (II) na qual Z é um grupo acetoxi ou um grupo de fórmula 13 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 7 7 -S(0)qR ou -SeíPXR podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (Π) na qual Z é hidroxi, por métodos conhecidos, como o descrito, por exemplo, em ΕΡ 0232966A.
Quando Rx for um grupo protector de carboxilato, como o 4-metoxibenzilo, esses grupos protectores podem ser removidos para formar o ácido de origem, por métodos bem conhecidos na arte, no caso de 4-metoxibenzilo, por exemplo, por tratamento com um ácido de Lewis como o dicloreto de etilalumínio ou cloreto de alumínio. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir desses ácidos, por tratamento com uma base, após uma preparação convencional, se necessário. As bases adequadas incluem o hidrogenocarbonato de sódio para formar sais de sódio.
As formas cristalinas dos compostos de fórmula (I) podem por exemplo ser preparadas dissolvendo o composto (I) numa quantidade mínima de água, adequadamente, à temperatura ambiente, adicionando depois um solvente orgânico miscível em água tal como um álcool ou cetona(C!_6), como o etanol ou a acetona, na qual ocorre cristalização e que pode ser encorajada por exemplo arrefecendo ou triturando.
Crê-se que os compostos de fórmula (Π), (IV), (VII), (VIII), (IX) e (X), e os seus sulfóxidos e as suas sulfonas correspondentes, acima referidos, sejam novos e constituam outros aspectos deste invento. O presente invento proporciona também uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), em particular (LA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável. Os compostos de fórmula (I) têm propriedades antibacterianas e inibitórias de β-lactamase, e são úteis para o tratamento de infecções em animais, especialmente mamíferos, incluindo seres humanos, em particular em humanos e animais domésticos (incluindo animais de quinta). Os compostos podem ser utilizados, por exemplo, para o tratamento de infecções, inter alia, do tracto respiratório, do tracto urinário, e dos tecidos moles, especialmente em humanos.
Os compostos podem ser utilizados para o tratamento de infecções causadas por estirpes de, por exemplo, Staphylococcus aureus, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus sp., e Bacteroides fragilis. E geralmente vantajoso utilizar um composto em conformidade com o invento em mistura ou conjunção com uma penicilina, cefalosporina ou outro antibiótico de β-lactama e que possa, frequentemente, resultar num efeito sinergético, devido às propriedades inibitórias de β-lactamase dos compostos de acordo com o invento. Nesses casos, o composto de fórmula (I) ou (IA) e o outro antibiótico de β-lactama pode ser administrado, separadamente, ou na forma de uma única composição contendo ambos os
84 894 ΕΡ Ο 666 862/ΡΤ 14 componentes activos discutidos mais detalhadamente a seguir.
As composições do invento incluem as composições numa forma adaptada para utilização oral, tópica ou parentérica e podem ser utilizadas para o tratamento de infecções provocadas por bactérias em mamíferos incluindo humanos. Os compostos de fórmula (I), em particular (IA), são particularmente adequados para administração parentérica.
Os compostos de fórmula (I) ou (IA) podem ser formulados para administração em qualquer forma conveniente para utilizar em medicina humana ou veterinária, por analogia com outros antibióticos.
As composições podem ser formuladas para administração por qualquer via, como a oral, tópica ou parentérica. As composições podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, cremes ou preparações líquidas, como as suspensões ou soluções orais ou parentéricas estéreis.
As formulações tópicas do presente invento podem ser apresentadas como, por exemplo, pomadas, cremes ou loções, pomadas oculares e gotas oculares ou auriculares, compressas impregnadas ou aerossóis, e podem conter aditivos convencionais apropriados, como conservantes, solventes para auxiliar a penetração da droga e emolientes em pomadas e cremes.
As formulações podem conter também transportadores compatíveis convencionais, tais como bases de creme ou pomada e etanol, ou álcool oleico para loções. Esses transportadores podem estar presentes em cerca de 1% a cerca de 98% da formulação. Mais usualmente, eles constituirão até cerca de 80% da formulação.
Os comprimidos e as cápsulas para administração oral podem ser numa forma de apresentação de dose unitária, e podem conter excipientes convencionais tais como agentes ligantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta, ou polivinilpirrolidona; cargas de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de comprimidos, por exemplo estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo amido de batata; ou agentes molhantes aceitáveis tal como laurilsulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos em conformidade com métodos bem conhecidos em prática farmacêutica normal. As preparações líquidas orais podem ser na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires ou podem ser apresentadas como produto seco para reconstituir com água ou com outro veículo adequado, antes da utilização. Essas
84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 15 preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, metilcelulose, xarope de glucose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboxi-metilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras hidrogenadas comestíveis, agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos tal como glicerina, propilenoglicol, ou álcool etílico; conservantes, por exemplo, /?-hidro-xibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico, e, se desejado, agentes aromatizantes e corantes convencionais.
Os supositórios conterão bases convencionais de supositório, e.g. manteiga de cacau ou outro glicérido.
Para administração parentérica, preparam-se formas de dosagem unitária de fluído utilizando o composto e um veículo estéril, preferindo-se água. O composto, dependendo do veículo e da concentração usada, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, pode-se dissolver o composto em água de injectar e esterilizar em filtro, antes de o introduzir num frasco ou ampola adequada e selar.
Os agentes como os analgésicos locais, conservantes e agentes tamponizantes podem ser vantajosamente dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, pode-se congelar a composição após ter sido introduzida no frasco e retirada a água sob vácuo. Sela-se, depois, no frasco, o pó seco liofilizado e pode-se fazer acompanhar de um frasco de água de injecção para reconstituir o líquido antes de se utilizar. As suspensões parentéricas são preparadas praticamente na mesma maneira, exceptuando o facto de se suspender o composto no veículo, em vez de se dissolver, e a esterilização não poder ser efectuada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno, antes de se suspender no veículo estéril. Inclui-se vantajosamente um agente tensioactivo ou molhante na composição, para facilitar a distribuição uniforme do composto.
As composições podem conter a partir de 0,1% em peso, de preferência de 10-60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração. Nos casos em que as composições compreendem unidades de dosagem, cada unidade possuirá de preferência de 50-500 mg do componente activo. A dosagem, como a utilizada para o tratamento de um humano adulto, variará de preferência de 100 a 3000 mg por dia, por exemplo 1500 mg por dia, dependendo da via e frequência de administração. Essa dosagem corresponde de 1,5 a 50 mg/kg por dia. De modo adequado, a dosagem é de 5 a 20 mg/kg por dia. Não se indicam quaisquer efeitos toxicológicos quando um composto de fórmula
84 894 ΕΡ Ο 666 862/ ΡΤ 16 (ΙΑ), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster hidrolisável in vivo, é administrado na gama de dosagem supramencionada.
Uma composição em conformidade com o invento pode compreender um composto de fórmula (I) ou (IA) como componente activo ou agente terapêutico único, ou pode também compreender, adicionalmente, um ou mais componentes activos ou agentes terapêuticos, por exemplo uma penicilina, cefalosporina ou outro antibiótico de β-lactama, ou uma sua pró-droga. Uma composição compreendendo um composto de acordo com o invento e um outro componente activo ou agente terapêutico, especialmente uma penicilina, cefalosporina ou outro antibiótico de β-lactama, ou uma sua pró-droga, pode mostrar maior eficácia, e pode mostrar, em particular, um efeito sinérgico.
As penicilinas, cefalosporinas e outros antibióticos de β-lactama adequados para administração conjunta com o composto de fórmula (I) ou (IA) - tanto por administração isolada como por inclusão nas composições em conformidade com o invento - incluem tanto os que se sabe mostrarem instabilidade ou ser, de outra forma, susceptíveis às β-lactamases, como também os que se sabe terem um grau de resistência às β-lactamases.
Exemplos de penicilinas adequadas a administração conjunta com os compostos em conformidade com o invento incluem benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, carbenicilina, azidocilina, propicilina, ampicilina, amoxicilina, epicilina, ticarcilina, ciclacilina, pirbenici-lina, azlocilina, mezlocilina, sulbenicilina, piperacilina, e outras penicilinas conhecidas. As penicilinas podem ser utilizadas na forma de suas pró-drogas, por exemplo na forma de ésteres hidrolisáveis in vivo, por exemplo os ésteres de acetoximetilo, pivaloíloximetilo, α-etoxicarboniloxietilo e ftalidilo de ampicilina, benzilpenicilina e amoxicilina; na forma de aductos de aldeído ou cetona de penicilinas contendo uma cadeia lateral de 6-a-aminoaceta-mida (por exemplo hetacilina, metampicilina e derivados análogos de amoxicilina); e na forma de α-ésteres de carbenicilina e ticarcilina, por exemplo os α-ésteres de fenilo e indanilo.
Exemplos de cefalosporinas adequadas a administração conjunta com os compostos em conformidade com o invento incluem cefatrizina, cefaloridina, cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefacetrilo, cefapirina, nafato de cefamandolo, cefradina, 4-hidroxicefalexina, cefaloglicina, cefoperazona, cefsulodina, ceftazidima, cefuroxima, cefmetazolo, cefotaxima, ceftriaxona, e outras cefalosporinas conhecidas, podendo todas ser utilizadas na forma de suas pró-drogas.
Exemplos de antibióticos de β-lactama que não sejam penicilinas, nem cefalosporinas, que possam ser administrados conjuntamente com os compostos em conformidade com
84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 17 ο invento incluem aztreonam, latamoxef (Moxalactam - Marca Registada), e outros antibióticos de β-lactama conhecidos, podendo todos ser utilizados na forma das suas pró-dro-gas.
As penicilinas particularmente adequadas à administração conjunta com os compostos em conformidade com o invento incluem ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, piperaci-lina, azlocilina, mezlocilina, e ticarcilina. Essas penicilinas podem ser utilizadas na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo nos seus sais de sódio. Em alternativa, a ampicilina ou a amoxicilina pode ser utilizada na forma de partículas finas da forma zwitteriónica (geralmente como tri-hidrato de ampicilina ou tri-hidrato de amoxicilina) para usar numa suspensão injectável ou para infusão, por exemplo, da maneira aqui antes descrita relativamente aos compostos em conformidade com o invento. A amoxicilina, por exemplo na forma do seu sal de sódio ou do tri-hidrato, é particularmente preferida para utilizar em composições sinérgicas em conformidade com o invento.
As cefalosporinas particularmente adequadas à administração conjunta com os compostos em conformidade com o invento incluem cefotaxima e ceftazidima, que podem ser utilizadas na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo nos seus sais de sódio.
Um composto de fórmula (I) ou (IA) pode ser administrado a um paciente numa quantidade eficaz do ponto de vista antibacteriano ou, quando se usa um composto em conformidade com o invento juntamente com uma penicilina, cefalosporina, ou outro antibiótico de β-lactama, pode ser utilizada numa quantidade eficaz do ponto de vista sinérgico.
Os compostos de fórmula (I) ou (IA) podem ser adequadamente administrados ao paciente numa dosagem diária de 0,7 a 50 mg/kg de peso corporal. Para um humano adulto (de aproximadamente 70 kg de peso corporal), podem ser administrados diariamente de 50 a 3000 mg, de preferência de 100 a 1000 mg, de um composto em conformidade com o invento, de forma adequada, em 1 a 6 doses separadas, de preferência de 2 a 4. Em conformidade com a prática clínica podem, no entanto, ser utilizadas doses superiores ou inferiores.
Quando as composições em conformidade com o invento se apresentam na forma de dosagem unitária, cada dose unitária pode compreender adequadamente de 25 a 1000 mg, de preferência de 50 a 500 mg, de um composto em conformidade com o invento. Cada dose unitária pode, por exemplo, ser 62,5, 100, 125, 150, 200 ou 250 mg de um composto em conformidade com o invento.
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Quando os compostos de fórmula (I) ou (IA) são administrados juntamente com uma penicilina, cefalosporina, ou outro antibiótico de β-lactama, a razão da quantidade do composto em conformidade com o invento para a quantidade do outro antibiótico de β-lactama pode variar dentro de uma vasta gama. A dita razão pode ser, por exemplo, de 100:1 a 1:100; mais concretamente, pode ser, por exemplo, de 2:1 a 1:30. A quantidade de penicilina ou cefalosporina, ou outro antibiótico de β-lactama, numa composição sinérgica em conformidade com o invento será, normalmente, aproximadamente semelhante à quantidade, na qual é convencionalmente usada per se, por exemplo de cerca de 50 mg, de forma vantajosa, de cerca de 62,5 mg a cerca de 3000 mg, por dose unitária, mais usualmente cerca de 125, 250, 500 ou 1000 mg, por dose unitária. O presente invento proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilizar como agente terapêutico, isolado ou combinado com um antibiótico de β-lactama. O presente invento proporciona ainda um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilizar no tratamento de infecções provocadas por bactérias, isolado ou combinado com um antibiótico de β-lactama. O presente invento inclui um método de tratar infecções provocadas por bactérias, em humanos e em animais, que compreende a administração de uma quantidade eficaz, do ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, isolado ou combinado com um antibiótico de β-lactama. O presente invento inclui também a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de infecções provocadas por bactérias, ou isolado ou combinado com um antibiótico de β-lactama. O presente invento inclui também a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como um inibidor de β-lactamase.
Os compostos do presente invento são activos contra as enzimas β-lactamases produzidas por um vasto número de organismos, incluindo tanto organismos Gram-negativos como organismos Gram-positivos. 19 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ
Os exemplos que se seguem ilustram os compostos do presente invento, e os compostos intermediários na sua preparação.
Preparação 1 2,3-Di-hidroimidazo[2,l-b]tiazolo-6-carboxaldeído Método 1 a) 2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazolo-6-carboxilato de etilo.
Dissolveu-se 2-mercaptoimidazolo-4-(ou 5)-carboxilato de etilo (1,27 g; 10 mmol) num volume mínimo de Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) e tratou-se com trietilamina (1,11 g; 11 mmol). Adicionou-se, gota a gota, esta solução a uma solução rapidamente agitada de 1,2-dibromoetano (9,4 g; 50 mmol) em DMF (5 ml). Após 0,5 h, deitou-se a mistura reaccional numa mistura de acetato de etilo (100 ml) e água (50 ml). Lavou-se a fase orgânica com água (5 x 50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se, até à secura, a pressão reduzida, para originar um óleo cor de laranja. A cromatografia em sílica gel, eluindo com misturas de acetato de etilo em hexano, originou o 2-(2-bromotioetil)imidazolo-4-(ou 5)-carboxilato de etilo como um sólido branco (1,2 g; 4,3 mmol; 61%).
Adicionou-se, porção a porção, o sólido branco acima a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (206 mg de uma dispersão a 50% em óleo; 4,3 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) seco, redestilado, em atmosfera de árgon, à temperatura ambiente. Após 0,5 h, tratou-se cuidadosamente a mistura reaccional com água (5 ml) e filtrou-se a mistura através de Celite. Evaporou-se o filtrado até à secura, a pressão reduzida, evaporou-se novamente (2x) com etanol e purificou-se por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etilo, para originar o composto do título como um sólido branco (0,72 g; 81%); P. f. 107-109°C (diclorometano-hexano); (Encontrou-se: C, 48,25; H, 4,87; N, 14,17; S, 16, 34%; M+ 198,0465. C8H10N2O2S requer C, 48,48; H, 5,05; N, 14,14; S, 16,16%; 198,0463);
Vmax (CH2C12) 1722, 1703,1270 e 1260 cm'1; ÔH (250 MHz; CD3OD) 1,33 (3H, t, /7Hz), 3,92 (2H, t, 7 7Hz), 4,24-4,38 (4H, m). 7,81 (1H, s). b) 2,3-Di-hidro-6-hidroximetilimidazo[2,1 -bjtiazolo.
Fez-se uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (280 mg; 7,3 mmol) em THF
84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ (20 ml) seco, redestilado, em atmosfera de árgon e tratou-se, gota a gota, com uma solução (THF, 20 ml) de 2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazolo-6-carboxilato de etilo (1,32 g; 6,7 mmol). Após 2 h, adicionou-se cuidadosamente água até cessar a efervescência quando se filtrou através de Celite, lavou-se a almofada do filtro com THF e água e combinou-se as lavagens e o filtrado e evaporou-se até à secura, a pressão reduzida. Evaporou-se duas vezes o resíduo de etanol para originar o composto do título como um sólido branco (1,03 g; 100%); ÔH (250 MHz; CD3OD) 3,73-3,95 (2H, m), 4,02-4,30 (2H, m), 4,42 (2H, s), 7,04 (1H, s). c) 2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazolo-6-carboxaldeído.
Dissolveu-se 2,3-di-hidro-6-hidroximetilimidazo[2,l-b]tiazolo (1,47 g; 9,4 mmol) em acetonitrilo (30 ml) por adição de água (volume mínimo). Adicionou-se dióxido de manganês (4,41 g; 3 equivalentes em peso) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. Filtrou-se a mistura através de um Keiselguhr, lavou-se a almofada do filtro com água e evaporou-se o filtrado e as lavagens combinados até à secura, sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo em éter dietílico, recolheu-se o sólido por filtração e secou-se ao ar (1,33 g; 92%);
Vmax(CH2Cl2) 1685, 1528, 1272 1260 e 1152 cm'1; δΗ (90 MHz; CD3OD) 3,84-4,10 (2H, m), 4,20-4,50 (2H, m), 7,97 (1H, s), 9,52 (1H, s). Método 2 2.3- Di-hidroimidazo[2,1 -bJtiazolo-6-carboxaldeído
Dissolveu-se 2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazolo-6-carboxilato de etilo (4,2 g; 21,21 mmol) em diclorometano seco (150 ml) e arrefeceu-se até -70°C, numa corrente de árgon seco. Tratou-se esta solução com uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio em tolueno (1,5 M; 26,9 ml; 2 equivalentes), durante 40 minutos, a -70°C. Agitou-se a mistura reaccional, a -70°C, ainda durante 0,5 h. Adicionou-se água (10 ml) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 0,5 h. Acidificou-se a mistura com HC1 5M, filtrou-se através de uma almofada de celite e lavou-se, seguidamente, a almofada com diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos, combinados, em sulfato de magnésio anidro e evaporaram-se até à secura. A cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etilo, originou o composto do título (1,4 g; 43%).
Preparação 2 2.3- Di-hidroimidazo[2,l-b]tiazolo-6-carboxaldeído-l(R,S)-óxido 21 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ Método 1 2,3 -Di-hidroimidazo [2,1 -b]tiazolo-6-carboxaldeído-1 (R,S )-óxido.
Dissolveu-se 2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazolo-6-carboxaldeído (154 mg; 1 mmol) em diclorometano (volume mínimo) e arrefeceu-se a solução até 0-5°C. Adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (60% de pureza; 287,6 mg; 1 mmol) e agitou-se a mistura, a 0-5°C, durante 0,5 h. Adicionou-se éter dietílico, que dissolveu o precipitado existente e, eventualmente, produziu um novo precipitado. Recolheu-se este novo precipitado por filtração, lavou-se com éter dietílico e secou-se ao ar (128 mg; 75%); (Encontrou-se: M+ 170,0149. C6H6N202S requer M 170,0150);
Vmax (CH2C12) 1697, 1268 e 1259 cm'1; ÔH (250 MHz; CD3OD) 3,69- 3,88 (1H, m), 3,94-4,11 (1H, m), 4,50-4,90 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,81 (1H, s). Método 2 a) 2,3-Di-hidro-6-hidroximetilimidazo[2,l-b]tiazolo-l(R,S)-óxido.
Arrefeceu-se 2,3-di-hidro-6-hidroximetilimidazo[2,l-b]tiazolo (1,5 g; 10 mmol) em diclorometano (500 ml) até 0-5°C e tratou-se com ácido /w-cloroperbenzóico (60% de pureza; 2,88 g; 10 mmol). Após 15 minutos, removeram-se os voláteis a pressão reduzida e triturou-se o resíduo com éter dietílico. Decantou-se o solvente e repetiu-se o processo duas vezes. Dissolveu-se o sólido residual em metanol (volume mínimo), filtrou-se e evaporou-se o filtrado até à secura, a pressão reduzida, para produzir uma espuma quase branca (1,64 g; 99%). (Encontrou-se: M+ 172,0308. C6H8N202S requer M 172,0306); δΗ (250 MHz; (CD3)2SO) 3,58-3,67 (1H, m), 3,89-4,01 (1H, m), 4,39-4,63 (4H, m), 5,14 (1H, t, J6Hz), 7,41 (1H, s). b) 2,3 -Di-hidroimidazo [2,1 -bjtiazolo-carboxaldeído-1 (R,S)-óxido.
Fez-se uma suspensão de 2,3-di-hidro-6-hidroximetilimidazo[2,l-b]tiazolo-l(R,S)-óxido (376 mg; 2,19 mmol) em acetonitrilo (10 ml) e adicionou-se água para se obter uma solução límpida. Adicionou-se dióxido de manganês (1,13 g; 3 equivalentes de peso) e agitou-se vigorosamente a mistura à temperatura ambiente, durante 24 horas. Adicionou-se mais dióxido de manganês (1 g)e agitou-se a mistura durante ainda 24 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite, lavou-se a almofada do filtro com água e evaporou-se o filtrado até à secura, a pressão reduzida, para originar um sólido branco (340 mg; 91%). 22 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ
Preparação 3 2,3-Di-hidroimidazo[2, j -b]tiazolo-6-carboxaldeído-1,1 -dióxido a) 6-Acetoximetil-2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazolo.
Fez-se uma suspensão de 2,3-di-hidro-6-hidroximetilimidazo[2,l-b]tiazolo (312 mg; 2 mmol) em diclorometano (10 ml) e tratou-se com piridina (174 mg; 2,2 mmol) e anidrido acético (224 mg; 2,2 mmol). Adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (10 mg) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Removeram-se os voláteis por evaporação, até à secura, a pressão reduzida, e triturou-se o resíduo em hexano, decantou-se o hexano (2x) e submeteu-se o resíduo a cromatografia em sílica gel, eluindo com misturas de acetato de etilo e hexano, para originar o produto (374 mg; 94%) na forma de sólido branco; (Encontrou-se: M+ 198,0465. C8H10N2O2S requer M 198,0463);
Vmax(CH2Cl2) 1734 e 1258 cm’1; ÔH (250 MHz; CDC13) 2,08 (3H, s), 2,80 (2H, t, J 7Hz), 4,15 (2H, t, J 7Hz), 4,97 (2H, s), 7,11 (lH,s). b) 6-Acetoximetil-2,3-di-hidroimidazo[2,1 -b]tiazolo-l, 1 -dióxido.
Dissolveu-se 6-acetoximetil-2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazolo (358 mg; 1,81 mmol) em diclorometano (10 ml) e tratou-se, à temperatura ambiente, com ácido m-cloroperbenzóico (60% de pureza; 936 mg; 3,78 mmol). Após terminada a sulfoxidação inicial, aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo, durante 4 h, e depois deixou-se repousar, à temperatura ambiente, durante 72 horas. Removeram-se os voláteis, a pressão reduzida, e triturou-se o resíduo em éter dietílico e decantou-se o solvente. Repetiu-se este processo (2x) e dissolveu-se o sólido residual branco em metanol e adsorveu-se em sílica gel. A cromatografia em sílica gel, eluindo com misturas de acetato de etilo e hexano, originou o composto de título na forma de um sólido branco (305 mg; 73%); (Encontrou-se: M+ 230,0361. C8Hl0N2O4S requer M 230,0361); vmax (CH2C12) 1739,1336,1272, 1264 e 1258 cm'1; δΗ (250 MHz; CDC13) 2,08 (3H, s), 3,94 (2H, t, J 6Hz), 4,55 (2H, t, J 6Hz), 5,07 (2H, s), 7,16 (1H, s). c) 2,3-Di-hidro-6-hidroximetilimidazo[2, l-b]tiazolo-l, 1 -dióxido.
Tratou-se 6-acetoximetil-2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazolo-l,l-dióxido (305 mg; 1,33 mmol) com amónia metanólica (preparada saturando metanol (20 ml) com gás de amónia, depois diluindo com mais metanol (20 ml)), à temperatura ambiente. Após 2,5 horas, removeram-se os voláteis, a pressão reduzida, e triturou-se o resíduo com éter dietílico e
84 894 ΕΡ Ο 666 862/ΡΤ recolheu-se ο sólido resultante por filtração, lavou-se com éter dietílico e secou-se ao ar (207 mg; 83%); (Encontrou-se: M+ 188,0256. C6H8N203S requer M 188,0256); vmax (nujol) 3354, 1377, 1325 e 1133 cm'1; δΗ (250 MHz; (CD3)2SO) 4,14 (2H, t, J 6Hz), 4,40 (2H, d, J 6Hz), 4,54 (2H, t, J 6Hz), 5,20 (1H, t, J 6Hz, permutável), 7,36 (1H, s). d) (2,3-Di-hidroimidazo[2,1 -b]tiazolo-6-carboxaldeído-1,1 -dióxido.
Dissolveu-se 2,3-di-hidro-6-hidroximetilimidazo[2,l-b]tiazolo-l,l-dióxido (207 mg; 1,1 mmol) em acetonitrilo (volume mínimo) e tratou-se com dióxido de manganês (621 mg; 3 equivalentes de peso) e agitou-se, vigorosamente, a mistura à temperatura ambiente. Após 1 hora, adicionou-se mais óxido de manganês (621 mg) e agitou-se a mistura durante ainda 18 horas. Filtrou-se a mistura através de Celite, lavou-se o leito do filtro com acetonitrilo, combinou-se o filtrado com as lavagens e evaporou-se até à secura, a pressão reduzida. Triturou-se o resíduo em diclorometano e recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com diclorometano e secou-se ao ar (108 mg; 53%) (Encontrou-se: M+ 186,0103. C6H6N203S requer M 186,0099); vmax (nujol) 1691, 1320 e 1132 cm'1; δΗ (250 MHz; (CD3)2SO) 4,25 (2H, t, J 7Hz), 4,68 (2H, t, J7Hz), 8,32 (1H, s), 9,81 (1H, s).
Preparação 4 6,7-Di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazina-2-carboxaldeído a) 6,7-Di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazina-2-carboxilato de etilo.
Dissolveu-se 2-mercaptoimidazolo-4-(ou 5)-carboxilato de etilo (860 mg; 5 mmol) em DMF (volume mínimo) contendo trietilamina (555 mg; 5,5 mmol). Adicionou-se, gota a gota, esta solução a uma solução rapidamente agitada de 1,3-dibromopropano (5 ml). Após 0,5 h, repartiu-se a mistura reaccional por acetato de etilo e água. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água (3x), salmoura saturada, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secura, a pressão reduzida. A cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etilo-hexano a 25% originou o 2-(3-bromo-l-propiltio)imida-zolo-4-(ou 5)-carboxilato de etilo intermediário, que se dissolveu em THF seco, redestilado, (volume mínimo) e se adicionou, gota a gota, a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 240 mg; 6 mmol) em THF (20 ml) seco, redestilado, em atmosfera de árgon. Após 10 minutos, adicionou-se água cuidadosamente à mistura reaccional, que se filtrou através de Celite. Lavou-se o leito do filtro com THF e combinou-se o filtrado e as lavagens e evaporou-se, até à secura, a pressão reduzida. A 24 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etilo em hexano a 50%, originou o composto do título como um sólido branco (635 mg; 60%); P. f. 99-100°C (diclorometano-hexano); (Encontrou-se: C, 50,86; H, 5,74; N, 13,14; S, 15,07%; M+ 212,0619. C9H12N202S requer C, 50,94; H, 5,66; N, 13,21; S, 15,09%; 212,0619); vmax (CH2C12) 1720, 1212 e 1198 cm'1; δΗ (250 MHz; CDC13) 1,34 (3H, t, J 7Hz), 2,29-2,38 (2H, m); 3,13-3,17 (2H, m), 4,09 (2H, t, J 6Hz), 4,33 (2H, q, J7Hz), 7,53 (1H, s). b) 6,7-Di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazina-2-carboxaldeído.
Dissolveu-se 6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazina-2-carboxilato de etilo (2,12 g; 10 mmol) em diclorometano seco (40 ml), em atmosfera de árgon, e arrefeceu-se até -70°C. Adicionou-se hidreto de diisobutilalumínio (1,5M em tolueno, 12 ml, 18 mmol) a temperatura inferior a -68°C e agitou-se a mistura reaccional, a -70°C, durante 1 hora. Adicionou-se água cuidadosamente e retirou-se o arrefecimento. Agitou-se, vigorosamente, a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 15 minutos e adicionou-se Celite (2 g). Filtrou-se a mistura através de Celite, lavou-se o leito do filtro com diclorometano e água, combinou-se o filtrado com as lavagens e evaporou-se, até à secura, sob pressão reduzida. Evaporou-se o resíduo, a partir de etanol (2x), para originar o composto do título na forma de um sólido branco (1,31 g; 78%); vmax (CH2C12) 1685,1543 e 1453 cm'1; δΗ (250 MHz; CDC13) 2,34-2,43 (2H, m); 3,20 (2H, t, J 6Hz), 4,17 (2H, t, J 6Hz), 7,58 (1H, s), 9,75 (1H, s).
Preparação 5 6,7-Di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazina-2-carboxaldeído-8,8-dióxido a) 6,7-Di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazina-2-carboxilato-8,8-dióxido de etilo. Tratou-se 6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazina-2-carboxilato de etilo (212 mg; 1 mmol) em diclorometano (20 ml) com ácido m-cloroperbenzóico (50% de pureza; 690 mg; 2 mmol). A sulfoxidação inicial foi rápida e exotérmica e, quando a reacção de sulfoxidação terminou, aqueceu-se a mistura ao refluxo, durante 2 horas. Removeram-se os voláteis, a pressão reduzida, e triturou-se o resíduo em éter dietílico. Recolheu-se o sólido branco resultante por filtração, lavou-se com éter dietílico e secou-se ao ar (226 mg; 93%); (Encontrou-se: M+ 244,0521. CgH^N^S requer M 244,0518); vmax(CH2Cl2) 1735, 1717, 1331, 1270, 1257,1218, 1198, 1167 e 1120 cm'1; δΗ (250 MHz; CDC13) 1,36 (3H, t, J 7Hz), 2,71-2,80 (2H, m); 3,54-3,59 (2H, m); 25 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 4,28-4,42 (4Η, m), 7,65 (1Η, s). b) 6,7-Di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazina-2-carboxaldeído-8,8-dióxido.
Dissolveu-se 6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazina-2-carboxilato-8,8-dióxido de etilo (200 mg; 0,82 mmol) em diclorometano seco (volume mínimo), em árgon, e arrefeceu-se até -70°C. Adicionou-se hidreto de di-isobutilalumínio (1,5M em tolueno, 1 ml, 1,5 mmol) a <-70°C e agitou-se a mistura, a -70°C, até que a cromatografia em camada fina e a espectroscopia de infravermelhos mostrou pouco ou nenhum material inicial. Adicionou-se água (5 ml), cuidadosamente, retirou-se o arrefecimento e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se Celite à mistura e filtrou-se a mistura resultante através de uma almofada de Celite. Lavou-se a almofada de Celite com diclorometano e água e combinou-se o filtrado com as lavagens e evaporou-se, até à secura, a pressão reduzida. Evaporou-se, novamente, o resíduo com etanol (2x), triturou-se em éter dietílico e recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com éter dietílico e secou-se ao ar (274 mg; 30%); (Encontrou-se: M+ 200,0256. C7H8N203S requer M 200,0253); vmax (nujol) 1678, 1316,1161 e 1191 cm'1; δΗ (250 MHz; (CD3)2SO) 2,50-2,57 (2H, m); 3,81-3,85 (2H, m), 4,31 (2H, t, ./6Hz), 8,27 (1H, s), 9,80 (1H, s).
Exemplo 1 (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de sódio a) [5R,6RS,8RS]-6-[acetoxi(2,3-di-hidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metil]-6-bromo- penem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo.
Dissolveu-se difenilamina (604 mg; 3,57 mmol) em THF (35 ml) seco, redestilado, em atmosfera de árgon, e arrefeceu-se até -20°C. Adicionou-se n-butil-lítio (1,48 M em hexano; 208 mg; 3,25 mmol) a agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Arrefeceu-se a mistura até -70°C e tratou-se, gota a gota, com uma solução de (5R, 6R)-6-bromopenem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo (1,2 g; 3,25 mmol) em THF (10 ml) seco, redestilado. Agitou-se a mistura resultante, a -70°C, durante 10 minutos, depois tratou-se com uma solução de 2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazolo-6-carboxaldeído (500 mg; 3,25 mmol) em DMF seco (5 ml). Agitou-se a mistura resultante, a -70°C, durante 20 minutos, depois tratou-se com anidrido acético (331 mg; 3,25 mmol) e 4-dimetilamino-piridina (100 mg). Quando todo o composto intermediário de bromo-hidrina se converteu em composto do título, concentrou-se a mistura reaccional até baixo volume, a pressão reduzida, e repartiu-se por diclorometano e água. Separou-se a fase orgânica e lavou-se, repetidamente,
84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 26 com água (5χ), hidrogenocarbonato de sódio, aquoso, diluído, água, salmoura saturada, secou-se (MgS04) e evaporou-se, até à secura, a pressão reduzida, para dar origem a um óleo castanho. A cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 50% em hexano, originou o composto do título na forma de uma espuma castanha (1,0 g; 55%); vmax (CH2C12) 1801, 1753 e 1715 cm'1. b) (5R)-6-(2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo.
Dissolveu-se [5R, 6RS, 8RS]-6-[acetoxi(2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metil]-6-bromopenem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo (930 mg; 1,65 mmol) em THF (20 ml) e tratou-se com Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina (TMEDA; 478 mg; 4,1 mmol), seguida de pó de zinco (269 mg; átomos de 4,1 gm). Agitou-se vigorosamente a mistura e tratou-se com ácido acético glacial (247 mg; 4,1 mmol). Após 10 minutos, adicionou-se mais ácido acético glacial (247 mg; 4,1 mmol) e, após mais 10 minutos, repartiu-se a mistura por acetato de etilo e água e filtrou-se a mistura resultante através de Celite. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com hidrogenossulfato de potássio aquoso 1M (3x), salmoura saturada, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (2x), salmoura saturada, secou-se (MgS04) e evaporou-se, até à secura, a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 50% em hexano, para originar o produto na forma de uma espuma amarela (459 mg; 65%); [α]°25 +522° (c=0,l% em acetonitrilo); vmax (CH2C12) 1773, 1709,1252 e 1232 cm'1; δΗ (250 MHz; (CD3)2CO) 3,79 (3H, s), 3,93 (2H, t, /7Hz), 4,34 (2H, t, J 7Hz), 5,16 (2H, ABq, J 12,5Hz), 6,55 (1H, d, J 1Hz), 6,91-6,96 (3H, m), 7,40 (2H, d, ./7Hz), 7,45 (1H, s), 7,61 (lH,s). c) (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de sódio.
Dissolveu-se anisolo (1,52 ml; 14 mmol) em diclorometano seco (2 ml), em atmosfera de árgon e arrefeceu-se a solução até -20°C. Adicionou-se dicloreto de etilalumínio (1,8 M em tolueno; 147 mg; 1,16 mmol) e agitou-se a mistura, a -20°C, durante 10 minuto, antes de se arrefecer até -70°C. Tratou-se essa mistura, gota a gota, com uma solução de (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de 4- metoxibenzilo (166 mg; 0,39 mmol) em diclorometano seco (5 ml). Após 15 minutos, a -70°C, tratou-se a mistura com um excesso de 0,5 M de citrato trissódico aquoso e retirou-se o arrefecimento. Quando a mistura reaccional voltou à temperatura ambiente, tratou-se com éter dietílico, acetona e água até se obterem duas fases límpidas, com muito pouco material
84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 27 na interface. Separaram-se as fases e extractou-se a fase orgânica com hidrogenocarbonato de sódio, aquoso, diluído. Acidificaram-se os extractos aquosos combinados até pH2 com ácido clorídrico 5M, na presença de acetato de etilo, e separaram-se as fases. Extractaram-se ainda as fases aquosas com acetato de etilo e lavaram-se os extractos combinados repetidamente, com água (5x). Agitou-se a fase orgânica lavada, na presença de água, e ajustou-se o pH da fase aquosa a 6,6, adicionando hidrogenocarbonato de sódio aquoso diluído, e separaram-se as fases. Extractou-se ainda a fase orgânica com água e secou-se por arrefecimento os extractos aquosos combinados. Purificou-se o pó laranja resultante por cromatografia em resina Diaion HP20SS, eluindo com misturas de THF em água, para originar, após a secagem por congelação, o composto do título na forma de um sólido amarelo (56,2 mg; 44%); (KBr) 1741,1670,1597,1394, 1304 e 1268 cm'1;
Xmax (H20) 325 (ε dmVoFW1 13514) e 237 (9768) nm; δΗ (250 MHz; D20) 3,86 (2H, d, J 7Hz), 4,22 (2H, t, J 7Hz), 6,46 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,47 (1H, s).
Exemplo 2 (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidro-l(R,S)-oxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metileno]penem-3- carboxilato de sódio a) (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidro-l (R,S)-oxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]- penem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo.
Dissolveu-se difenilamina (372 mg; 2,2 mmol) em THF (10 ml) seco, redestilado, em atmosfera de árgon e arrefeceu-se até -20°C. Adicionou-se «-butil-lítio (2,5M em hexano; 128 mg; 2 mmol) a agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional resultante até -70°C e tratou-se, gota a gota, com uma solução de (5R, 6R)-6-bromopenem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo (740 mg; 2 mmol) em THF (10 ml) seco, redestilado. Após vinte minutos a -70°C, tratou-se a mistura reaccional com uma solução de 2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazolo-6-carboxaldeído-l(RS)-óxido (340 mg; 2 mmol) em DMF seco (5 ml). Agitou-se a -70°C, durante 0,5 horas, depois tratou-se com anidrido acético. Retirou-se o arrefecimento e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 hora, antes de se repartir por acetato de etilo e água. Lavou-se bem a fase orgânica com água (5x), salmoura saturada, secou-se (MgS04) e evaporou-se, até à secura, a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etilo, para originar o composto intermediário [5R, 6RS, 8RS]-6-[acetoxi(2,3-di-hidro-l(RS)-oxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metil]-6-bromo-penem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo (527 mg; 45%; 0,9 mmol). 28 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ
Dissolveu-se a mistura de bromoacetatos acima (0,9 mmol) em THF (10 ml) e tratou-se com TMEDA (263 mg; 2,3 mmol), seguida de pó de zinco (148 mg; átomos de 2.3 g). Adicionou-se ácido acético glacial (136 mg; 2,3 mmol) e agitou-se, vigorosamente, a mistura, durante 10 minutos, antes de se adicionar mais ácido acético glacial (136 mg; 2.3 mmol). Após ainda uns 10 minutos, diluiu-se a mistura com acetato de etilo e água e filtrou-se através de Celite. Separaram-se as fases no filtrado, extractou-se ainda a fase aquosa com acetato de etilo, combinaram-se os extractos, lavaram-se com hidrogenossulfato de potássio aquoso 1M (3x), salmoura saturada, hidrogenocarbonato de sódio aquoso (2x), salmoura saturada, secaram-se (MgS04) e evaporaram-se, até à secura, a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etilo, depois misturas de etanol em acetato de etilo, para originar uma mistura de isómeros (E) e (Z), e isómero Z puro. Submeteu-se, novamente, a mistura de isómeros a cromatografia em sílica gel e combinaram-se as duas fracções de isómero Z puro (236 mg; 27%); [a]°25 +409° (c=0,l% em acetonitrilo); vmax (KBr) 1772, 1703, 1233 e 1057 cm'1; δΗ (250 MHz; (CD3)2CO) 3,67-3,76 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,00-4,14 (1H, m), 4,62-4,87 (2H, 2m), 5,18 (2H, s), 6,60 (1H, d, J 1Hz), 6,65 (1H, d, J 1Hz), 6,91-6,97 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,38-7,43 (2H, m), 7,51 e 7,52 (1H, 2s), 7,89 e 7,90 (1H, 2s); m/z (F.A.B., ião xénon positivo, sódio ΝΟΒΑ) 482 (MNa+). b) (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidro-1 (R,S)-oxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]- penem-3-carboxilato de sódio.
Dissolveu-se anisolo (499 mg; 4,6 mmol) em diclorometano seco (0,5 ml), em atmosfera de árgon, e tratou-se com tricloreto de alumínio (61,5 mg; 0,45 mmol). Quando se obteve uma solução completa, arrefeceu-se a mistura até -40°C e tratou-se com uma solução de (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidro-1 (RS)-oxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxiíato de 4-metoxibenzilo (68 mg; 0,15 mmol) em diclorometano seco (2 ml). Após 15 minutos a -40°C, adicionou-se 0,5 M de citrato trissódico (10 ml) e retirou-se o arrefecimento. Agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 15 minutos, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase aquosa com diclorometano, depois acidificou-se até pH 2 com 5 M de ácido clorídrico, na presença de acetato de etilo. Separaram-se as fases, extractou-se ainda a fase aquosa com acetato de etilo, e combinaram-se os extractos, lavaram-se com água (5x) depois agitou-se, vigorosamente, na presença de água, enquanto se ajustava o pH da fase aquosa a 6,8 com hidrogenocarbonato de sódio, aquoso, diluído. Separaram-se as fases, extractou-se a fase orgânica com água, combinaram-se os extractos e secaram-se por congelação para originarem o produto (23 mg; 43%); 29 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ ^ (Η20) 370,5 (ε dmWW'1 1761) e 301,5 (18005) nm; vmax (KBr) 1751, 1598, 1383,1268,1139,1090 e 1047 cm'1; δΗ (250 MHz; D20) 3,83-3,91 e 4,01-4,18 (cada 1H, 2m), 4,57-4,66 (1H, m), 6,55 e 6,60 (cada 1H, 2d, J 1Hz), 7,00 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,77 e 7,80 (cada 1H, 2s).
Exemplo 3 (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]penem- 3-carboxilato de sódio a) (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidro-l, 1 -dioxoiniidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]- penem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo.
Dissolveu-se difenilamina (372 mg; 2,2 mmol) em THF (10 ml) seco, redestilado, em atmosfera de árgon, arrefeceu-se até -20°C, e tratou-se com «-butil-lítio (2,5M em hexano; 128 mg; 2 mmol). Agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 10 minutos, depois arrefeceu-se até -70°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de (5R,6R)-6-bromo-penem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo (740 mg; 2 mmol) em THF seco, redestilado (5 ml) e, após ainda 10 minutos a -70°C, adicionou-se uma solução de 2,3-di-hidroimidazo-[2,l-b]tiazolo-6-carboxaldeído-l,l-dióxido (372 mg; 2 mmol) em DMF seco (5 ml), à mistura reaccional. Agitou-se esta mistura, a -70°C, durante 0,5 h, depois tratou-se com anidrido acético (204 mg; 2 mmol). Retirou-se o arrefecimento e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1,25 h, antes de se repartir por acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água (4x), salmoura saturada, secou-se (MgS04) e evaporou-se, até à secura, a pressão reduzida, para produzir uma espuma castanha. A cromatografia em sílica gel, eluindo com misturas de acetato de etilo em hexano, originou o bromoacetato intermediário na forma de uma mistura de diastereoisómeros (504 mg; 0,84 mmol).
Dissolveu-se a mistura de diastereoisómeros de bromoacetatos (504 mg; 0,84 mmol) em THF (5 ml) e tratou-se com TMEDA (216 mg; 1,9 mmol). Adicionou-se pó de zinco (121 mg; átomos de 1,9 gm), agitou-se ,vigorosamente, a mistura e tratou-se com ácido acético glacial (112 mg; 1,9 mmol). Após 10 minutos, adicionou-se mais ácido acético glacial (112 mg; 1,9 mmol) e após ainda 0,5 h, repartiu-se a mistura por acetato de etilo e água, filtrou-se através de Celite e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com hidro-genossulfato de potássio aquoso 1M (3x), salmoura saturada, hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, salmoura saturada, secou-se (MgS04) e evaporou-se, até à secura, a pressão reduzida. A cromatografia do resíduo em sílica gel, eluindo com misturas de acetato de etilo em hexano, originou o composto do título (250 mg; 27%);
84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 30 [α]°25 +464° (c=0,l% em acetonitrilo); vmax (CH2C12) 1770,1714,1274 e 1256 cm'1; δΗ (250 MHz; (CD3)2CO) 3,81 (3H, s), 4,18 (2H, t, /7Hz), 4,87 (2H, t, J 7Hz), 5,19 (2H, s lg.), 6,57 (1H, s), 6,95 (2H, d, /8Hz), 7,41 (2H, d, J8Hz), 7,65 (1H, s), 8,39 (1H, s); m/z (F.A.B., ião xénon positivo, sódio ΝΟΒΑ) 482 (MNa+). b) (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]- penem-3-carboxilato de sódio.
Dissolveu-se anisolo (1,8 g; 16,3 mmol) em diclorometano seco (2 ml), em atmosfera de árgon, e tratou-se com tricloreto de alumínio (218 mg; 1,63 mmol). Quando se obteve uma solução completa, arrefeceu-se a mistura até -40°C e tratou-se com uma solução de (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo (250 mg; 0,54 mmol) em diclorometano seco (2 ml). Agitou-se a mistura resultante, a -40°C, durante 10 minutos, depois tratou-se com 0,5 M de citrato trissódico aquoso (15 ml) e retirou-se o arrefecimento. Após ainda 15 minutos, diluiu-se a mistura com éter dietílico, acetona e água, até que se obtiveram duas fases límpidas. Separaram-se as fases, lavou-se a fase aquosa com éter dietílico, depois acidificou-se até pH2 com ácido clorídrico 5M, na presença de acetato de etilo. Separaram-se as fases, extractou-se ainda a fase aquosa com acetato de etilo e combinaram-se os extractos. Lavaram-se bem os extractos combinados com água (4x) depois agitou-se, vigorosamente, na presença de água, enquanto se ajustava o pH da fase aquosa a 6,8 com hidrogenocarbonato de sódio diluído. Separaram-se as fases, extractou-se ainda a fase orgânica com água, e secaram-se os extractos aquosos combinados por arrefecimento depois purificaram-se por cromatografia em resina Diaion HP20SS, eluindo com misturas de THF em água, para originarem o composto do título (114 mg; 58%); (H20) 370 (ε dm3mor1cm"1 2127) e 296,5 (25942) nm; vmax (KBr) 1755, 1599,1389,1322,1269 e 1136 cm'1; δΗ (250 MHz; D20) 4,20 (2H, t, J7Hz), 4,66 (2H, t, J7Hz), 6,47 (1H, d, J 1Hz), 6,98 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,64 (1H, s).
Exemplo 4 (5R)-6-[(Z)-(6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,1 -b][l ,3]tiazin-2-il)metileno]penem- 3-carboxilato de sódio a) (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxi-(6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]- tiazin-2-il)metil]-6-bromopenem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo.
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ΕΡ Ο 666 862/PT 31
Dissolveu-se difenilamina (589 mg; 3,5 mmol) em THF (20 ml) seco, redestilado, em atmosfera de árgon, e arrefeceu-se a solução até -20°C. Adicionou-se n-butil-lítio (2,5M em hexano; 203 mg; 3,2 mmol) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 10 minutos, antes de se arrefecer até -70°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de (5R,6R)-6-bromopenem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo (1,17 g; 3,2 mmol) em THF (10 ml) seco destilado, e agitou-se a mistura resultante a -70°C durante 10 minutos. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazina-2-carboxaldeído (532 mg; 3,2 mmol) em THF (20 ml) seco redestilado a -70°C e agitou-se a mistura resultante a -70°C durante 20 minutos. Adicionou-se anidrido acético (323 mg; 3,2 mmol) e depois 4-dimetilaminopiridina (20 mg) e retirou-se o arrefecimento. Após 1 h à temperatura ambiente, retiraram-se os voláteis, a pressão reduzida, e repartiu-se o resíduo por acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com hidrogenocarbonato de sódio, aquoso saturado, água, salmoura saturada, secou-se (MgS04) e evaporou-se, até à secura, a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel, eluindo com misturas de acetato de etilo em hexano, originando o composto do título na forma de uma espuma castanha clara (1,04 g; 56%).
VmaxCCHjClj) 1801, 1749,1716 cm'1. b) (5R)-6-[(Z)-(6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,1 -b][l ,3]tiazin-2-il)metileno]- penem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo.
Dissolveu-se (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxi(6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metil]-6-bromopenem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo (1,04 g; 1,79 mmol) em THF (20 ml) e tratou-se, sequencialmente, com TMEDA (521 mg; 4,48 mmol), pó de zinco (293 mg; átomos de 4,48 gm) e ácido acético glacial (296 mg; 4,48 mmol), com agitação vigorosa. Após 10 minutos, adicionou-se mais ácido acético glacial (269 mg; 4,48 mmol) e agitou-se vigorosamente a mistura, durante mais 10 minutos. Repartiu-se a mistura reaccional por acetato de etilo e água e filtrou-se através de Celite. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com hidrogenossulfato de potássio aquoso 1M (3x), salmoura saturada, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura saturada, secou-se (MgS04) e evaporou-se, até à secura, a pressão reduzida. Obteve-se o produto por cromatografia em sílica gel, eluindo com misturas de acetato de etilo em hexano, na forma de uma espuma amarela (532 mg; 67%);
Vfpax (CH2C12) 1773, 1710,1270 e 1232 cm'1; δΗ (250 MHz; (CD3)2CO) 2,30-2,42 (2H, m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, t, J6Hz), 5,16 (2H, s lg.), 6,55 (1H, d, J11Hz), 6,88-6,97 (3H, m), 7,38-7,53 (4H, m).
84 894 ΕΡ Ο 666 862/ΡΤ 32 c) (5R)-6-[(Z)-(6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metileno]- penem-3-carboxilato de sódio.
Dissolveu-se anisolo (2,02 g; 18 mmol) em diclorometano seco (2 ml), em atmosfera de árgon, e tratou-se com tricloreto de alumínio (248 mg; 1,8 mmol). Quando se obteve uma solução completa, arrefeceu-se a mistura até -40°C e tratou-se, gota a gota, com uma solução de (5R)-6-[(Z)-(6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metileno]penem-3-carbo-xilato de 4-metoxibenzilo em diclorometano seco (10 ml). Após 10 minutos a -40°C, tratou-se a mistura reaccional com citrato trissódico aquoso 0,5M (15 ml) e retirou-se o arrefecimento. Após 15 minutos à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com éter dietílico, água e acetona, até que se obtiveram duas fases límpidas. Separaram-se as fases, lavou-se a fase aquosa com éter dietílico e acidificou-se até pH2, com ácido clorídrico 5M, na presença de acetato de etilo. Separaram-se as fases, extractou-se ainda a fase aquosa com acetato de etilo, combinaram-se os extractos e lavaram-se bem com água (4x). Agitou-se vigorosamente o extracto de acetato de etilo, na presença de água, e ajustou-se o pH da fase aquosa a 6,8 com hidrogenocarbonato de sódio aquoso diluído. Separaram-se as fases e secou-se a fase aquosa por congelação. Submeteu-se o resíduo seco por congelação a cromatografia em resina Diaion HP20SS, eluindo com misturas de THF em água, para originar o composto do título na forma de um sólido amarelo vivo, seco por arrefecimento (79,5 mg; 37%); (H20) 328 (ε dm3mor’cm'1 14122) e 247,5 (12142) nm; vmax (KBr) 1742, 1672,1597 cm'1; δΗ (250 MHz; D20) 2,18-2,23 (2H, m), 3,17 (2H, t, J 6Hz), 4,04 (2H, t, /6Hz), 6,44 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (1H, s); m/z (F.A.B., ião xénon positivo, glicerol) 366 (MNa+) e 344 (MH+).
Exemplo 5 (5R)-6-[(Z)-(6,7-di-hidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metileno]- penem-3-carboxilato de sódio a) (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxi-(6,7-di-hidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b]- [1,3]tiazin-2-il)metil]-6-bromopenem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo.
Dissolveu-se difenilamina (186 mg; 1,1 mmol) em THF (10 ml) seco, redestilado, em atmosfera de árgon, e arrefeceu-se até -20°C. Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio em hexano (2,45M; 410 μΐ; 1 mmol) e retirou-se o arrefecimento. Após 10 minutos, arrefeceu-se a mistura até -70°C e tratou-se com (5R, R)-6-bromopenem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo (370 mg; 1 mmol) em THF seco, redestilado (5 ml). Agitou-se a mistura resultante, a -70°C, durante 10 minutos, depois tratou-se a -70°C com uma solução de 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 33
6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazina-2-carboxaldeído-8,8-dióxido (200 mg; 1 mmol) em THF seco(2 ml). Agitou-se esta mistura, a -70°C, durante 20 minutos, antes de se tratar com anidrido acético (102 mg; 1 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (10 mg). Retirou-se o arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante lh. Após 1 h, retiraram-se os voláteis sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo por acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água (4x), hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, água, salmoura saturada, secou-se (MgS04) e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel, eluindo com misturas de acetato de etilo em hexano, originando o composto do título (229,6 mg; 37,5%). vmax (CH2C12) 1802, 1758,1716, 1330, 1275, 1216 e 1168 cm'1. b) (5R)-6-[(Z)-(6,7-di-hidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metileno] penem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo.
Dissolveu-se (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxi(6,7-di-hidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b]-[l,3]tiazin-2-il)metil]-6-bromopenem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo (410 mg; 0,7 mmol) em THF (10 ml) e tratou-se, sequencialmente, com TMEDA (195 mg; 1,67 mmol), pó de zinco (109 mg; átomos de 1,67 g) e ácido acético glacial (101 mg; 1,67 mmol). Após 10 minutos, adicionou-se mais ácido acético glacial (101 mg; 1,67 mmol) e agitou-se a mistura resultante por mais 10 minutos. Repartiu-se a mistura reaccional por acetato de etilo e água e lavou-se a fase orgânica com hidrogenossulfato de sódio aquoso 1M (3x), salmoura saturada, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura saturada, secou-se (MgS04) e evaporou-se, até à secura, a pressão reduzida. A cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etilo, originou o composto do título na forma de uma espuma amarela viva (201 mg; 63%); [α]°25 +446° (c=0,l% em acetonitrilo); (EtOH) 302,5 (ε dmVofW 30087) 227 (19073) e 202 (24890) nm; (CH2C12) 3134,1777, 1732,1711,1330 e 1235 cm'1; δΗ (250 MHz; (CD3)2CO) 2,68-2,77 (2H, m), 3,67-3,72 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,46 (2H, t, /6Hz), 5,18 (2H, s), 6,59 (1H, d, J 1Hz), 6,94 (2H, d, /9Hz), 7,11 (1H, d, J 1Hz), 7,41 (2H, d,/9Hz), 7,50 (1H, s), 7,74 (1H, s); m/z (NH3DC1) 474 (MH+) e 491 (MNH4+). b) (5R)-6-[(Z)-(6,7-di-hidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)- metileno]penem-3-carboxilato de sódio.
Dissolveu-se anisolo (1,2 g; 11,4 mmol) em diclorometano seco (1 ml), em atmosfera de árgon, e tratou-se a solução resultante com tricloreto de alumínio (152 mg; 1,14 mmol). Quando se obteve uma solução completa, arrefeceu-se a solução até -40°C e tratou-se a r
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EP 0 666 862 / PT 34 <-30°C com uma solução de (5R)-6-[(Z)-(6,7-di-hidro-8,8-dioxo-5H-imidazo-[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metileno]penem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo em diclorometano seco (5 ml). Após 10 minutos, adicionou-se citrato trissódico aquoso 0,5M (10 ml), retirou-se o arrefecimento e deixou-se a mistura voltar à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com éter dietílico, água e acetona, até se obterem duas fases límpidas. Separaram-se as fases e lavou-se a fase aquosa com éter dietílico, depois acidificou-se até pH2, com ácido clorídrico 5M na presença de acetato de etilo. Separaram-se as fases e extractou-se ainda a fase aquosa com acetato de etilo e combinaram-se os extractos, lavaram-se com água (5x), depois agitaram-se com água. Ajustou-se o pH da fase aquosa a 6,8, adicionando hidrogenocarbonato de sódio, aquoso, diluído e separaram-se as fases. Secou-se a fase aquosa por congelação e purificou-se o pó laranja resultante por cromatografia em resina HP20SS, eluindo com água, para originar o composto do título na forma de um sólido laranja vivo (54,2 mg; 38%); (H20) 298 (ε dm3morlcm‘1 22425) nm; vmax (KBr) 1750, 1597, 1385, 1317 e 1165 cm'1; δΗ (250 MHz; D20) 2,60-2,77 (2H, m), 3,76-3,80 (2H, m), 4,27 (2H, t, ,77Hz), 6,84 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,56 (1H, s); m/z (F.A.B., ião xénon positivo, glicerol) 376 (MH+) e 398 (MNa+).
Exemplo 6
Dissolveu-se (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de sódio (448 mg; 1,36 mmol), no volume mínimo de água, à temperatura ambiente e adicionou-se acetona, até a solução se tomar turva. Deixou-se repousar a mistura durante 24 horas a 4°C e recolheu-se por filtração o sólido microcristalino amarelo que resultou, lavou-se com acetona e secou-se, sob pressão reduzida (327 mg; 67% de recuperação).
Exemplo 7
Dissolveu-se (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de sódio (100 mg; 0,3 mmol), no volume mínimo de água, à temperatura ambiente e diluiu-se com etanol, até a solução se tomar turva. A trituração produziu cristais laranja vivo, que se recolheram por filtração, lavaram com um pouco de etanol e secaram, a pressão reduzida (42 mg; 42% de recuperação).
84 894
EP 0 666 862 / PT 35
Exemplo 8 (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo.
Arrefeceu-se até -20°C, com agitação, uma solução de difenilamina (2,52 g; 14,85 mmol) dissolvida em tetra-hidrofurano [THF] (50 ml) destilado seco, e tratou-se com uma solução de «-butil-lítio (5,7 ml de solução 2,6M em hexanos). Agitou-se a solução, a -20°C, durante 10 minutos, depois arrefeceu-se até <-70°C, após o que se adicionou, gota a gota, uma solução de 6a-bromopenem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo (5 g; 13,5 mmol) dissolvido em THF (60 ml) destilado, seco, mantendo a temperatura de reacção <-65°C. Manteve-se a agitação, a esta temperatura, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de 2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazolo-6-carboxaldeído (2,29 g; 14,85 mmol) dissolvido em dimetilformamida seca (aproximadamente 25 ml), durante 2-3 minutos. Manteve-se a agitação, a <-65°C, durante 30 minutos, antes de se adicionar anidrido acético (1,34 ml; 14,2 mmol). Retirou-se o banho de arrefecimento e transferiu-se o balão da reacção para um banho de gelo. Manteve-se a agitação durante 30 minutos, após o que se adicionou pó de zinco (1,34 g; 20,6 mmol), ácido acético glacial (2,32 ml; 40,5 mmol) e Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina (3 ml; 20,2 mmol) e deixou-se que a reacção voltasse à temperatura ^ambiente, durante aproximadamente 1 hora. Depois diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (ca 500 ml) e lavou-se com água (4x500 ml), seguida de salmoura (1x250 ml), antes de se secar com sulfato de magnésio. A filtração e a evaporação originaram um resíduo que se submeteu a cromatografia em sílica gel. A eluição com um gradiente de 50% -> 75% de acetato de etilo/ hexano originou o composto do título idêntico, num aspecto analítico, ao descrito no Exemplo lb, na forma de uma espuma amarela (4,01 g; 69,5%). (5R)-6[(Z)-(2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de sódio.
Arrefeceu-se até -20°C, com agitação, uma solução de anisolo (59,7 g; 0,55 mmol) dissolvido em diclorometano [DCM] seco (60 ml) e tratou-se com uma solução de dicloreto de etilalumínio (39 ml de solução 1,8M em tolueno; 70,2 mmol). Após agitação, durante 5 minutos, arrefeceu-se a reacção até <-50°C, e tratou-se com uma solução de (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de 4-metoxibenzilo (10 g; 23,4 mmol) dissolvido em DCM seco (100 ml), adicionada gota a gota, mantendo a reacção a temperatura inferior a -50°C. Após agitação durante ainda 15 minutos, adicionou-se uma solução de citrato trissódico aquoso (500 ml de solução 0,5M) e retirou-se o banho de arrefecimento. Adicionou-se água (500 ml) e ajustou-se o pH da mistura reaccional a 7,2 com hidrogenocarbonato de sódio aquoso. Adicionou-se éter dietílico (500 36 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ ml) e as fases separaram-se. Extractou-se ainda a fase orgânica com água (2x100 ml), lavou-se a solução aquosa combinada com éter dietílico (2x250 ml), antes de se evaporar rapidamente para remover o solvente orgânico residual. Ajustou-se ainda o pH da solução aquosa a 7,5, antes de a submeter a cromatografia em Diaion HP20SS eluindo com água. Combinaram-se as fracções e reduziu-se em volume, por osmose inversa, para originar, após secagem por congelação, o composto do título na forma de um sólido amarelo, possuindo propriedades analíticas idênticas às do composto descrito no Exemplo lc (4,98 g; 65%). Cristalizou-se o composto em condições semelhantes às do Exemplo 6.
Exemplo 9 O Quadro 1 mostra a actividade inibitória de β-lactamase do composto do Exemplo 1, expressa como a concentração do composto do Exemplo 1 necessária para conseguir inibição de 50% da hidrólise de β-lactama, por uma gama de enzimas β-lactamase (Ι50μΜ).
Quadro 1
Enzima β-lactamase IsoP-M P99 <0,005 PCI 0,01 TEM-1 0,01 OXA-1 0,01 P. mirabilis 0,01 BC II 48,6
Lisboa,
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Claims (14)

  1. 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 1/6 RETVINDTCACÕES 1 - Composto de fórmula (I):
    na qual: R1 é hidrogénio, alquilo(C|_10) ou tioalquilo(CM0), ou alquilo(Ci_i0) substituído ou tioalquilo(CM0) substituído, em que o substituinte pode ser hidroxi, alcoxi(C1^), alcanoílox^C^), halogéneo, mercapto, tioalquiloiC^), tio-heterociclilo, amino, (mono ou di)-alquil(C1.6)amino, alcanoíl(C1^)amino, carboxi, ou alcoxicarbonilo(C i ^); R é um sistema de anel de fusão bicíclico, heterocíclico, de fórmula geral: R4
    onde R4 e R5 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, grupos alcanoílo(C|.6), alcanoíloxi(C,.ó), heterociclilo, amino, alcanoílamino(Ct. 6), (mono ou di)-alquil(C]^)amino, hidroxi, alcoxi(C]^), sulfo, mercapto, tioalquiloíC^), sulfimlalquilo(C[.6), sulfonilalquilo(C,.6), tio-heterociclilo, tioarilo, sulfamoílo, carbamoílo, amidino, guanidino, nitro, halogéneo, carboxi, sais carboxi, carboxiésteres hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis, arilcarbonilo e heterociclilcarbonilo, e também grupos alquilo^_6), alcenilo(C2_6), alcinilo(C2.6), arilo, e arilalquiloíC^) substituídos ou não substituídos, em que os substituintes opcionais para os ditos substituintes alquiloíQ.g), alcenilo(C2.6), alcinilo(C2_6), arilo e arilalquilofC^) são seleccionados a partir de grupos alcanoílo(C(.6), alcanoíloxi(C]_6), heterociclilo, amino, alcanoílamino(C,.6), (mono ou di)-alquilíC^amino, hidroxi, sulfmilalquilo(C,_6), sulfonilalquilo(Ci^), tio-heterocichlo, tioarilo, sulfamoílo, carbamoílo, amidino, guadinino, nitro, halogéneo, carboxi, sais carboxi, carboxiésteres hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis, arilcarbonilo e heterociclilcarbonilo; onde heterociclilo denota anéis aromáticos ou não aromáticos, isolados ou fundidos, possuindo cada anel de 4 a 7 átomos de anel e até quatro heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, podendo os anéis ser substituídos ou não
    84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 2/6 substituídos por até três grupos seleccionados de halogéneo, alquilo(C|_6), alcoxi(Ci.6), haloalquiloíCj.ó), hidroxi, carboxi, sais carboxi, carboxiésteres hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis, arilo e oxo; e onde arilo denota fenilo e naftilo, cada um opcionalmente substituído com até cinco grupos seleccionados de halogéneo, mercapto, alquilo^.6), fenilo, alcoxi(C,.6), hidroxialquilo(Ci_6), mercaptoalquilo(Ct.6), haloalquilo(C!. 6), hidroxi, amino, nitro, carboxi, alquil(Ci_6)carboniloxi, alcoxicarbonilo(CI.6), formilo e alquilo(C j ,6)carbonilo; m é 2 ou 3; p é zero, 1 ou 2; e R3 é hidrogénio, um catião que forma sal, um grupo protector de carboxilato ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável; e o símbolo =/= indica que a dupla ligação pode estar na configuração E ou na configuração Z.
  2. 2 - Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a estrutura (IA):
  3. 3 - Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que R1 representa hidrogénio.
  4. 4 - Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que R é seleccionado de 2.3- di-hidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-ilo, 2,3-di-hidro-l-(R,S)-oxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-ilo, 2.3- di-hidro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-ilo, 6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,l-b]tiazin-2-ilo e 6,7-di-hidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b]l,3]tiazin-2-ilo.
  5. 5 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde R4 e R5 são hidrogénio.
  6. 6 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde R3 é um ião sódio.
  7. 7 - Composto de acordo com a reivindicação 1 que é: (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de sódio.
    84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 3/6 (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidro-l(R,S)oxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de sódio. (5R)-6-[(Z)-(2,3-di-hidro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metileno]penem-3-carboxilato de sódio. (5R)-6-[(Z)-(6,7-di-hidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metileno]penem-3-carboxilato de sódio, ou (5R)-6-[(Z)-(6,7-di-hidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metileno]-penem-3-carboxilato de sódio.
  8. 8 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores na forma cristalina.
  9. 9 - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como se reivindica na reivindicação 1, que compreende submeter um composto de fórmula (II): .Z
    12 x onde R e R são como definido na fórmula (I) na reivindicação 1, R é um grupo protector de carboxi, X é um átomo de halogéneo, e Z denota um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, um grupo acetoxi, um grupo -S(0)qR7 ou um grupo -Se(0)rR7 onde q denota 0, 1 ou 2, r denota 0 ou 1, R7 denota um átomo de hidrogénio, ou um grupo heterociclilo; onde heterociclilo denota anéis aromáticos ou não aromáticos, isolados ou fundidos, possuindo cada anel de 4 a 7 átomos de anel e até quatro heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, podendo os anéis ser substituídos ou não substituídos por até três grupos seleccionados de halogéneo, alquilo(C]_6), alcoxilC^), haloalquiloIC^), hidroxi, carboxi, sais carboxi, alcoxicarboniloíQ.g), arilo e oxo; e onde arilo denota fenilo e naftilo, cada um opcionalmente substituído por até cinco grupos, seleccionados de halogéneo, mercapto, alquilo(C1^), fenilo, alcox^C^g)» hidroxialquilo(C]^), mercaptoalquilo(Cj^), haloalquilofQ.g), hidroxi, amino, nitro, carboxi, alquil(C,_6)carboniloxi, alcoxicarbonilo(Cj. 6), formilo e alquilo (Ci_6)carbonilo; a uma reacção de eliminação redutiva para eliminar os elementos dos grupos XeZ. ’ 84 894 ΕΡ Ο 666 862/PT 4/6
  10. 10 - Composto de formula (II): Z
    (II) 1 2 x onde R , R , R , X e Z são como definidos na reivindicação 9; composto de fórmula (IV): (IV) R2-CHO 2 ' onde R é definido na reivindicação 1; composto de fórmula (VII):
    (VII) onde R é alquilo(C1.6), Y é halogéneo, e m e R5 são como definidos na reivindicação 1, ou uma sua sulfona ou um seu sulfóxido; composto de fórmula (VIII): (CH,)
    (vm) onde R é alquilo Q.g, e m e R5 são os definidos na reivindicação 1, ou uma suâ 84 894 ΕΡ Ο 666 862 / ΡΤ 5/6 sulfona ou um seu sulfóxido;
    composto de fórmula (IX):
    (IX) onde m e R5 são definidos na reivindicação 1, ou uma sua sulfona ou um seu sulfóxido; ou composto de fórmula (X):
    onde m e R5 são como definidos na reivindicação 1, e A é um grupo acilo(C[^), ou uma sua sulfona ou um seu sulfóxido.
  11. 11 - Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, na qual R3 é hidrogénio, um catião que forma sal ou um éster farmaceuticamente aceitável hidrolisável in vivo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável.
  12. 12 - Composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, na qual R3 é hidrogénio, um catião que forma sal ou um éster farmaceuticamente aceitável hidrolisável in vivo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como agente terapêutico, tanto isolado como em combinação com um antibiótico de β-lactama.
  13. 13 - Composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, na qual R3 é hidrogénio, um catião que forma sal ou um éster farmaceuticamente aceitável hidrolisável in vivo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no 84 894 ΕΡ Ο 666 862/ΡΤ 6/6 tratamento de infecções bacterianas, tanto isolado como em combinação com um antibiótico de β-lactama.
  14. 14 - Utilização de um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, na qual R3 é hidrogénio, um catião que forma sal ou um éster farmaceuticamente aceitável hidrolisável in vivo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de infecções bacterianas, tanto isolado como em combinação com um antibiótico de β-lactama. Lisboa, Por SMITHKLINE BEECHAM PLC - O AGENTE OFICIAL -
    O ADJUNTO ENG.· ANTÓNIO JOÃO BA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Sua des Flores, 74 - 4.· ieoo LISBOA
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