SA93140373B1 - البنيمز 6- (بديل الميثلين) والمركبات الوسيطية 6- (substitutes - methylene) penems - Google Patents
البنيمز 6- (بديل الميثلين) والمركبات الوسيطية 6- (substitutes - methylene) penems Download PDFInfo
- Publication number
- SA93140373B1 SA93140373B1 SA93140373A SA93140373A SA93140373B1 SA 93140373 B1 SA93140373 B1 SA 93140373B1 SA 93140373 A SA93140373 A SA 93140373A SA 93140373 A SA93140373 A SA 93140373A SA 93140373 B1 SA93140373 B1 SA 93140373B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- carboxy
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 160
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- -1 sulpho Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 29
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 29
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 3
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M (5R,6Z)-6-(6,8-dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-ylmethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CS[C@H]2N1C(=O)\C2=C\C1=CN2CCOCC2=N1 DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100024638 Caenorhabditis elegans mtm-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101001109792 Homo sapiens Pro-neuregulin-2, membrane-bound isoform Proteins 0.000 claims 1
- 102100022668 Pro-neuregulin-2, membrane-bound isoform Human genes 0.000 claims 1
- 229920013631 Sulfar Polymers 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 28
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 13
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 5
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 5
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 5
- FWBIYAGTSVERQE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethanol Chemical compound C1CSC2=NC(CO)=CN21 FWBIYAGTSVERQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JSUDYMLJEPHJCU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carbaldehyde Chemical compound C1CSC2=NC(C=O)=CN21 JSUDYMLJEPHJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 4
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AXTPKYQMUDUCFW-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C=CN=C1 AXTPKYQMUDUCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRRHTVMYLXQCTK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carbaldehyde Chemical compound C1CCSC2=NC(C=O)=CN21 VRRHTVMYLXQCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- LMBVCENUCOPGGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethyl acetate Chemical compound C1CSC2=NC(COC(=O)C)=CN21 LMBVCENUCOPGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- DCNDODRWJORREI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carboxylate Chemical compound C1CSC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 DCNDODRWJORREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 2
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 2
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- XFCNLRZGKLLWAZ-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)methyl acetate Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=NC(COC(=O)C)=CN21 XFCNLRZGKLLWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- WBPHKSFEDHBOJQ-DGCLKSJQSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (5r,6r)-6-bromo-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=CS[C@H]2N1C(=O)[C@H]2Br WBPHKSFEDHBOJQ-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- RWBYJFITRDZHED-GSVOUGTGSA-N (5R)-3-bromo-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)S[C@@H]2CC(=O)N12 RWBYJFITRDZHED-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KURFSUDYQUKEJZ-SBMYYUOMSA-N (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;dihydrate Chemical compound O.O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 KURFSUDYQUKEJZ-SBMYYUOMSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PODIRZNXZPJLBU-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carbaldehyde Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=NC(C=O)=CN21 PODIRZNXZPJLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKHJARBFAVIHT-UHFFFAOYSA-N 8,8-dioxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carbaldehyde Chemical compound C1CCS(=O)(=O)C2=NC(C=O)=CN21 RIKHJARBFAVIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 240000004350 Prunus spinosa Species 0.000 description 1
- 235000010829 Prunus spinosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000201788 Staphylococcus aureus subsp. aureus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane toluene Chemical compound Cc1ccccc1.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003972 cefacetrile Drugs 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M cefamandole nafate Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M 0.000 description 1
- 229960002440 cefamandole nafate Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HEHYXMYURHAXTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8,8-dioxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate Chemical compound C1CCS(=O)(=O)C2=NC(C(=O)OCC)=CN21 HEHYXMYURHAXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006261 foam material Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWCTWQBCBOOAG-UHFFFAOYSA-N lithium;diphenylazanide Chemical compound [Li+].C=1C=CC=CC=1[N-]C1=CC=CC=C1 XWWCTWQBCBOOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WMNGLCJFALQZMW-RLRVVKEKSA-M sodium;(5r,6z)-6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1CSC2=NC(/C=C3/C(=O)N4[C@@H]3SC=C4C(=O)[O-])=CN21 WMNGLCJFALQZMW-RLRVVKEKSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Ink Jet (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الاختراع بمركب الصيغة (I):حيث أن R1 هي hydrogen أو مجموعة بدائلعضوية ،r2 هي نظام حلقي غير متجانس الحلقات ومزدوج الحلقات ومذاب وفقا للصيغة العامة :hydrogen و cation group مكونة للأملاح أو مجموعة مكونة للاستر، وحيث يشير الرمز = / = إلي الرابطة الكيميائية المزدوجة والتي يمكن أن تكون إما E أو Z .حيث تمثل r4 ، r5 كل على حدة hydrogen أو واحد أو أكثر من البدائل التي تستبدل ذرات hydrogen في النظام الحلقي الموضع، m تكون ٢ أو ٣ ، P تكون صفر ، ١ أو ٢ ، R3 يمثل كل منهم
Description
Y — — البنيمز + - ( بديل الميثيلين ) والمركبات الوسطية (substituted - methylene) -6 penems الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات كيميائية جديدة؛ وبالتحديد مركبات = hi) به استبدال) (substituted - methylene) penems -6) ومشتقامًاء والي تتميز بأنما مضادة SU. يا ومثبطة لإنريم B-lactamase كما يتعلق الاختراع بطرق لتحضير تلك المر كبات وبتركيبات صيدلانية (دوائية) تحتوي عليها وباستخدامها. ٠ | ويتم وصف مركبات من النوع العام في الطلب الدولي رقم 87/00525 lly WO. لها الصيغة ْ البناثية (A) التالية: - c R : d a R \ 5 N TT b ٍ CO,R 5 A) ٠ ا Em تكون RP و85 وك ROY بجموعات استبدال مختلفة. وتكضف Bel الاختراع الأوربية رقم BP 0 154 132 A وبراءة الاختراع الأوربية رقم BP 0210065 A عن مركبات ض لها الصيغة (A) تكون فيها واحدة من RY) R® عبارة عن hydrogen والأخرى تكون على الترتيب حلقة عطرية متجانسة heteroaromatic ring أو بجموعة حلقية عطرية غير متجانسة non-aromatic heterocyclyl group با © ذرات. Gb yo للاختراع الحالي؛ يتم توفير مركبات penems جديدة Wb الصيغة )1( التالية : رفي
م الي فيها: - 2 : > #8 هر N 3 CO,R 5 )0 لي عبارة عن hydrogen أو بجموعة استبدال عضوية كما سيتم تحديد ذلك لاحقاء R? عبارة عن نظام حلقى غير متجانس ثنائى الحلقات مندمج له الصيغة التالية:- ٠ 4 ,)0 8 CH, a NON ْ : : 5 R | o حيث أن R? و85 كل على حدة عبارة عن hydrogen أو ae sas استبدال كما سيتم تحديد ذلك لاحقاء m تكون ؟ أو OY © تكون صفر أو ١ أو oY وق تكون hydrogen أو caytoon مكون للملح salt - forming catuon أو ie sash مكونة للإستر ester - forming group كما سيتم تحديد ذلك فيما يلي؛ ويدل الرمز =/= على أن الرابطة المزدوجة يمكن أن ٠ تاخذ الشكل ع أو الشكل Z | يمكن أن يكون مركب الصيغة )0 وأملاحه و esters الي توجد 3 As من الأشضكال المتماكبة (isomeric) والي يحتوي كل منها على أشكال راسيمية racemic وم ر LS مزدوجات تجسيم «diastereoisomeric ضمن Ji الاختراع الحالي : فض
— $ — علاوة على ما سبق؛ يمكن أن توجد مركبات الصيغة (1) في اثنين من isomeric J& ay! و المتماكبة) في methylene group في الموضع أ أي الأضكا .Z 3 E isomeric J و Sy عام يفضل isomeric ) المتماكب ( Z كشكل أكثر فعالية عموما. وبالتالي فإن الأشكال المفضلة من مركبات الاختراع الحالي يكون لا الصيغة البنائية (IA) ° التا لية .= 2 R 1 ’ 8 ناي TT COR ص (IA) : في الصيغة العامة (I) R! تمثل sf hydrogen (ود©) alkyl أو alkylthio (Cii0) أو alkyl (Cro) به استبدال أو alkylthio (Ci-10) به استبدال » حيث يمكن أن يتم الاستبدال بمجموعة hydroxy أو )1-6 (C alkoxy ٠ أو alkanoyloxy (Ci.) أو halogen أو mercapto أو alkylthio (Cis) أو hetero cyclythio أو amino أو alkylamino (Ci) (mono or di) أو )1-6 alkanoylamino (C أو carboxy أو .alkoxy carbonyl (Ci) تحتوي أمثلة ole gest ايز العضوية المناسبة على بجموعات mathyl ¢ و ethyl « و propyl « و methylthio ¢ و ethylsulphinyl 3 ١ methylsulphenyl 3 «¢ ethylthio « و methoxymethyl 5 chydroxymethyl ٠ » و ethoxymethyl ¢ و acetoxymethyl و )2 (I or acetamidomethyl 3 ¢ 2-aminoethyl + « aminomethyl acetoxyethyl « و -2 acetamidoethyl » و carboxymethyl ¢ و hydroxyethylthio - 2 ¢ و methoxymethylthio « و 2-methoxyethylthio يو acetoxymethylthio ¢ و 2-aminoethylthio ¢ متف
- ده 2 و- « carboxymethlthio و » 2 - acetamido ethylthioy » acetamidomethylthio iol و منطااوة » (بصفة «(phenyl (بصفة خاصة aryl و » carboxyethylthio tetrazolythio و » pyrimidylthio s «¢ isoxazolyl و «¢ pyrimidyl ¢ pyridyl ¢ (phenylthio .pyridylthio groups 4s gest 9 . hydrogen يمكن أن تكون نج (dds بشكل ° 2,3 - dihydroimidazo[2,1 - b] thiazol - 6 - yl المناسبة على مجموعات R? تحتوي بمجموعات 2,3 - و - 1,1 - لي » 2,3 dihydro -1- (R,S) - oxoimidazo[2,1-b] thiazol - 6 - yl و ¢ 67 - dihydro - 511 - imidazo [2,1-b] - thiazin 1 2 « dioxoimidazo[2,1-b] thiazol - 6 - yl ~ .6K7 - dihydro - 8,8 - dioxo - 5H - imidazo [2,1 - b] [1,3] thiazin-2 - yl ¢ -yl = scalkanoyl مرع) RHR Ju aloe, os ten, ض ١ و alkanoylamino وبمجموعة حلقية غير متجانسة 3 ومير0) « alkanoyloxy (Cie) ض و ¢ alkoxy (Cig)s « hydroxy ر « (mono or di) - alkylamino --من©) (C16) 9 alkylsulphinyl (Ci) ر alkylthio (Ci) 3 « mercapto و « sulpho و ¢ sulphamoyl رو carylthio و ¢ heterocyclythio و « alkylsulphonyl « carboxy s « halogen و « nitro و ¢ guanidino و « amidion sy « carbamoyl eo مقبولة A قابلة للتحلل بالماء في الكائن ¢ carboxy esters و «carboxy salts ر ١ (Cig) و كذلك مجموعات chexerocyclycarbonyl و » arylcarbonyl صيدلانياً ب
Og alkyl (Cy) aryl s aryl و alkynyl (Co) 3 alkynyl (Cy) s alkyl استبدال أو بها استبدال.
-0 + - تتمثل الاستبدالات الاختيارية بالنسبة لمجموعات الاستبدال alkenyl (Cas) 3 alkyl(Cig) و arylalkyl (Cis) 3 aryl 3 alkynyl (Cys) الي سبق ذكرما alkanoyl(Ci6) Q و alkanoyloxy (Ci) وبجموعة حلقية غير متجانسسة heterocyclyl و amino و alkanoylamino (Ci) و (mono or di)- (Cis) و hydroxy و (C16) الإسمتطملن؟انللة و alkylsulphonyl (Cis) © و heterocyclylthio و arylthio و sulphamoyl و carbamoyl و amidino و guanidino و nitro و halogen و carboxy salts s carboxy و carboxy esters قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي مقبولة صيدلانيا 3 .heterocyclylcarbonyl arylcarbonyl وبشكل مناسب تكون hydrogen Rs rR . تحتوي الأملاح المناسبة المقبولة صيدلانيا لمجموعة الحمض SO و كسيلي-؟ لمركب الصيغة ٠ () أو بجموعات الحمض الكرب و كسيلي الأخرى الي يمكن أن توجد كاستبدلات اختيارية على تلك الأملاح الي تكون فيها 183 عبارة عن أيون فلز» على سبيل المثال أملاح ألومنيوم aluminium salts و alkali metal salts (على سبيل المثال lithium 3 sodium و (potassium و alkaline earth metal salts (علسى سبيل (Jl أملاح «(magnesium 3 calcium و ammonium salts الي بها استبدال» على سبيل المثال تلك الق ما مجموعات lower de) alkylamines ٠ سبيل hydroxy-lower alkylamines 3 (triethylamine Jbl) (على سبيل القثال » di(2-hydroxyethyl)amine s » 2-hydroxyethylamine © ور bis-(2-hydroxyethyl)amine s tri(2-hydroxyethyl)amine) ¢ و tris-(2-hydroxyethyl)amine | و وعصتصداوللة صغيرة (على سبيل المثال «(dicyclohexyl-amine أو مع procaine ¢ و yyy
Vv - - [Il-ephenamine s N,N-dibenzyl-thylenediamine dibenzylamine + و N- methylmorpholine و N-benzyl-B-phenethylamine s ¢ N-ethylpiperidine + و dehydroabietylamine ¢ و «N,N'-bishydroabietylethylenediamine 9 ¢ ethylenediamine والقواعد من نوع pyridine (على pyridine JL Jw ¢ و (quinoline 3 collidine و amines ٠ أخرى تم استخدامها أو يمكن استخدامها لتشكيل quaternary ammonium salts مع أنواع من .penicillins ويمكن أن تكون الأملاح المقبولة صيدلانيا أيضا أملاح إضافة حمضية لأي amino groups أو amino groups ما استبدال يمكن أن توجد كاستبدال اخحتياري 3 مركب الصيغة «(DH أو أي ذرات nitrogen يي heterocyclic group ring nitrogen atoms . وتحتوي | لأملاح المناسبة ا ١ على سبيل المثال على م ركبات hydrochlorides » و sulphates ¢ و hydrogen sulphates ¢ و : acetates : و phosphates وغيرها و كذلك أملاح مقبولة صيدلانيا أخرى تكون معروفة لذوي : الخبرة في هذا الججال. وتتمثل أملاح الإضافة المناسبة في أملاح hydrochlorides و hydrogen .sulphates تعتبر zl الصوديوم هي الأملاح المفضلة. vo عندما تكون 83 مجموعة مكونة واو يمكن أن تكون بجموعة carboxylate حامية (فقط في حالة المركبات الوسيطة) أو ester يمكن alld بالماء في الكائن الحى مقبول صيدلانيا. تتمثل بجموعات carboxyl الحامية المكونة لل ester المناسبة على تلك الى يمكن نزعهاقي ظروف عادية. وتحتوي جموعات 83 هذه على p-methoxybenzyl 3 ¢ benzyl « و benzoylmethyl > و 2-trichloroethyl 3 + 4-pyridylmethyl 3 p-nitrobenzyl 2.2 + و
م - « diphenylmethyl يي ١ وايللة <t-amyl رو ¢ t-butyl »و 2,22-tribromoethyl و + 4-methylthiophenyl و ¢ 2-benzyloxyphenyl 3 adamantyl و » triphenylmethyl s cacetonyl و >» pentachlorophenyl 3 » tetrahydropyran-2-yl و «¢ tetrahydrofur-2-yl
SF أو بجموعة stannyl و ¢ silyl و ¢ methoxymethyl و ¢ p-toluenesulphonylethyl ٠ على phosphor وشق oxime له الصيغة 11-01185-حيث RS تكون aryl أو بجموعة حلقية غير متجانسة أو شق ester يتحلل بالماء في الكائن الحي وز وز مثل ما سيتم تعريفه فيا | يلي . يمكن إعادة تحضير carboxyl group من أي من ال esters المذكورة عاليه بإتباع طرق عادية مناسبة لمجموعة 83 الخاصة؛ على سبيل المثال التحلل JU المحفز بحمض أو قاعدة acid-and ض base- catalysed hydrolysis ٠ « أو التحلل المائي as! إترعكيا enzymically-catalysed . بشكل فعلي A تحت ظروف لا يتأثر فيها الجزء المتبقي من SW أو التحلل hydrolysis 1 Vas المناسبة والقابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي والمقبولة ester تحتوي أمثلة بجموعات على تلك المجموعات الي تتحلل بسهولة في الجسم البشري وتترك RP الي يمكن أن تحتويها المناسبة من هذا النوع على المجموعة ester الحمض الأصلي» أو ملحه. وتحتوي مجموعات ٠ الي لا الصيغ الجزئية )1( (Ms (I) و(17) (Vy التالية:- . 0) —C0,CH-OCOR’
d (ii)
J R co, -A" -N_
Thy <1 - . 8 f (iii)
J —CO,CH, —0OR 4 8 ١ 9 9 | Q—CO—CH—R (iv) ي0©-- —CH © NH, :
Wee م : : 0 4 i (v) —CO, R h أو methyl أو ¢ cycloalkyl (C37) أو ¢ alkyl (Cr) أو hydrogen م حيث 128 تكون (Cs) أو benzyl أو ¢ phenyl أو ¢ alkoxy (Ci) أو 6 alkyl (Ci) تكون R® s¢ phenyl أو ¢ cycloalkyl (C37) « alkyl (Cis) أو ¢ cycloalkyloxy (Cs.7) أو ¢ cycloalkyl ممتصسدر اولقن )-1 ¢ أو تكون 12و25 معا alkyl (Ci.¢) أو » 1-amino (ه©) alkyl تمثل Rs » methoxy بها استبدال اختياري بمجموعة أو بجموعتين 1,2-phenylene is post تمثل كل حدة Ry وق ethyl أو methyl به استبدال اختياري بمجموعة او (Cri) alkylene) - : به استبدال اختياري phenyl أو hydrogen تمثل RE بجموعة الكيل RM وتمثل » (Cp) alkyl (Ci) alkoxy أو ¢ (Cp) alkyl أو halogen بعدد يصل إلي ؟ بمجموعات يتم اختيارها من
YYyv
- ١٠١- (Ci.6) 3 hydrogen ونج ¢ (Cie) alkyl أو hydrogen وقلع تكون «(NH أو oxygen ون تكون أو aryl أو ¢ (Cy) alkoxycarbonyl أو ¢ (Cy) alkenyl أو halogen به استبدال ب alkyl (Cie) أو hydrogen م ولع تثل alkylene تشكلان Las أو أي R" أو heteroaryl (Ci.¢)alkoxy أو (Cis) alkoxy (ير0ن) أو alkyl تمثل R* ¢ (Ci) alkoxycarbonyl أو alkyl .aryl أو °
Jl المناسبة القابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي» على سبيل ester تحتوي أمثلة مجموعات و « pivaloyloxymethyl و ¢ acetoxymethyl Je acyloxyalkyl على #موعات ١ 1-(cyclohexylcarbonyloxy)prop-1-yl و ¢ a-pivaloyloxyethyls ¢ a-acetoxyethyl
J——— = ¢ alkoxycarbonyloxyalkyl 3 ¢ 1 _aminoethyl)carbonyloxymethyl propoxycarbonyloxyethy] 9 ¢ a-ethoxycarbonyloxyethyl و ethoxycarbonyloxymethyl ٠ ٠ . J——=» di-loweralkylamino alkyl مجموعات ol > وبشكل dialkylaminoalkyl و ٠ أو diethylaminomethyl أو ¢ dimethylaminoethyl أو ¢ dimethylaminomethyl و ض ¢ 2-(alkoxycarbonyl)-2-alkenylgroups و diethylaminoethyl وبجموعات » 2-(ethoxycarbonyl)but-2-enyl و » 2-(isobutoxycarbonyl)pent-2-enyl second حيوي Slat. مرتبطة ester و ¢ dimethoxyphthalidyl s phthalidyl مثل lactone ٠ . B-lactamase inhibitor i B-lactam أخرى تذدوب في الماء في الكائن > مناسبة ومقبولة صيدلانيا في ester 45 gost وتتمثل — JU المجموعة الي لما الصيغة 0
- ١١ - -CO,CH, 5 بلا م I
حيث RE تكون hydrogen أو مر alkyl أو .phenyl
يعي التعبير aryl” عند استخدامه في هذه الوثيقة naphthyl 3 phenyl بكل منها امستبدال
بعدد من المجموعات يصل إلي خمسة ويفضل DW بجموعات يتم اختيارما من halogen ° أو mercapto أو alkyl (Ci) أو alkoxy (Cro) sl phenyl أو alkyl (Ci)hydroxy أو carboxy أو nitro أو amino أو hydroxy أو alkyl (Cis) halo أو alkyl (Ci) mercapto
(Cie) ol chez أو formyl أو alkoxycarbonyl أو alkylcarbonyloxy أو (م0)
ّ . alkylcarbony]
يعي التعبير heterocyclic" 3 " heterocyclyl” " كما 5 استخدامها هنا حلقات عطرية وغير ٠ عطرية فردية ومندبحة تتضمن بشكل مناسب حي أربع ذرات غير متجانسة في كل حلقة
يتم اختيارها من oxygen و sulfur y nitrogen ¢ ويمكن أن تكون تلك الحلقات بدون
استبدال أو Us استبدال بعدد من مجموعات الاستبدال يصل إلي ثلاثة يتم اختيارما من
hydroxy s alkyl (Ci) halos ¢ alkoxy (Cie) alkyl (Ci) ¢ halogen و carboxy و
carboxy esters 3 carboxy salts قابلة للتحلل المائي في invivo مقبولة صيدلانيا ثل
١٠ بجموعات alkoxycarbonyl (Cig) أو aryl ؛'أو 0x0 Sle gust وتحتوي كل حلقة غير
متجانسة على عدد من الذرات يتراوح من 4 إلي ١ ومن المفضل ٠ أو 6 ذرات في الحلقة.
ويشير التعبير heteroaryl" 7 إلي heterocyclic أو heteroaromatic أو نظام حلقي ring system
— أ ١ - ؛ يحتوي بشكل مناسب على ه أو + ذرات في الحلقة الواحدة. وبمكن OF يحوي نظام الحلقات المندبحة غير المتجانسة fused heterocyclic ring system على حلقات كربو كسيلية carbocyclic rings ويجب أن يحتوي على حلقة غير متجانسة واحدة فقط. ويمكن أن توجد مر ols الاختراع الحالي الي تحتوي على ججموعة حلقية غير متجانسة heterocyclyl في © صورتين متمائلتين ) صنوان ( كيميائيا tautometric أو أكثر اعتمادا على طبيعة i ees الحلقية غير المتجانسة heterocyclyl » ويتم تضمين كل تلك الصور التمائلة كيميائيا tautometric داخل بحال الاختراع الحالي. . تحتوي التعبيرات "alkoxy y "alkynyl" " alkenyl” y "alkyl" عندما تستخدم هنا على : بجموعات ذات سلاسل مستقيمة ومتفرعة تحتوي من ١ إلى + ذرات كربون» مثل methyl ٠ و ethyl و butyl y propyl 9 2 يفضل methyl كمجموعة alkyl خحاصة. يشير التعبير halogen" " عند استخدامة هنا إلى fluorine و chlorine و bromine و iodine . سيتم إدراك أن Jig الاختراع يحتوي أيضا على أملاح ومشتقات Las carboxy تححوي على AG esters للتحلل بالماء في الكائن الحي لأي مجموعة carboxy بمكن أن توجد yo يمكن أن نحتوي مر كبات معينة Wb الصيغة 0 على amino groups يمكن أن تكون As وتتمثل amino groups حامية مناسبة في تلك المجموعات الشائعة في هذا Gly J يكن نزعها تحت الظروف العادية إذا تطلب الأمر دون تحطيم disruption الجزء المتبقى من الجرئ .the remainder of the molecule YYV
د9١ تحتوي amino groups الحامية على alkanoyl (Crs) ¢ و benzoyl © و benzyl به استبدال اختياري في حلقة phenyl بمجموعة استبدال واحدة أو بجموعتين تم اختيارهما من alkyl (Ci) أو (مر0ن) alkoxy أو trifluoromethyl أو halogen ¢ أو nitro ¢ و (Cia) alkoxycarbonyl « أو benzyloxycarbonyl ¢ أو trityl به استبدال كما في Benzyl السابق ° أو allyloxycarbonyl ¢ أو trichloroethoxycarbonyl ¢ أو .chloroacetyl يمكن بلورة أو إعادة بلورة بعض مركبات الصيغة )1( والصيغة (1A) من de ثل المذييات العضوية. وفي هذه الحالات يمكن تكون النبحلات solvates . ويحختوي ذلك الاختراع ضمن بجحاله على منحلات معايرة أو مقايسة stoichiometric solvates تحتوي على هيدرات إلي جانب مركبات تحتوي على كميات مختلفة من المذييات مثل الماء والي كن ٠ إنتاجها | بعملية مثل التجفيف بالتجميد lyophilisation ويمكن تحضير مركبات لا الصيغة ض )( و(ها) في صورة متبلورة عن طريق إذابة المركب في الماء على سبيل المثال» ومن Cadi 3 أقل كمية ممكنة منه» ويتبع ذلك مزج ذلك المحلول SU مع مذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء مثل كيتون دهي أليفاي صغخير lower aliphatic ketone مفسسسل di-( C;.6) alkyl ketone أو (م0) alcohol ¢ مثل acetone أو .ethanol ve وتكون مركبات الصيغة (JA) 5 (I) مثبطة لإنزيم prlactamase و/أر تعمل كمضاد حيوي ويتم إعدادها للاستخدام في تركيبات صيدلانية. وبالتالي يصبح من السهل إدراك أنه من المفضل توفيرها في صورة نقية بشكل فعلى» على سبيل المثال تكون درجة النقاء 750 على ا الأقل» ومن المناسب أكثر 79775 على الأقل ومن المفضل ae على الأقل وبشكل خاص 0 على الأقل وبشكل van sas على الأقل (النسبة المغوية تكون على أساس وزني). ٠ | ومن المعتقد أن مركبات الصيغة (1)» وبشكل محدد الى لها الصيغة (IA) تكون مثبطات لإنزيم 8لا كتاماز كما يعتقد Wl تتميز بحركيات دواء pharmacokinetics محسنة.
- ١ طبقا لما سبق تحتوي مركبات خاصة لها الصيغة ([) على الأملاح المقبولة صيدلانيا التالية: - Sodium (5R)-6-[(2)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl) methylene]penem-3- carboxylate.
Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1(R,S)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl) methylene - penem-3- carboxylate. °
Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl) methylene ] - penem-3-carboxylate. - Sodium (5R)-6-[(2)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][ 1,3 ]Jthiazin-2-yl)methylene] penem -3-carboxylate. - Sodium (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][ 1,3] thiazin-2-yl) yo methylene [ penem-3-carboxylate. التالية:- (I) حيث تشتمل تلك العملية على إحضاع مركب له الصنيغة 2 “Fr مآ ا R 5 8 7 58 COR (II)
X 9 « carboxy-protecting group تكون R¥y و82 كما م تعريفهما سابقاء R! ا حيث تكون أو acetpxy أو مجموعة hydroxy is se أو halogen ذرة J! و2 تشير halogen ل تكون ذرة ior أو ؟ وتكون ١ صفر أو q بجموعة 58)0(,87- أو مجموعة 88)0(187-) حيث تكون لتفاعل Cheterocyclyl أو بجموعة حلقية غير متجانمسة hydrogen ذرة R’ وتكون ١ أو 7 9X وذلك لاقصاء عناصر المجموعتين reductive elimination reaction استبعاد إختزالي وبعد ذلك إذا تطلب الأمر أو حسب الرغبة يتم إجراء ما يلي:-
Yyv
Yo — — تحويل المجموعة (J RY مجموعة RY مختلفة مثل de post الاستبدال RP تحويل المجموعة 83 إلي مجموعة مختلفة (R? تحويل المركب إلي ملح مقبول صيدلانيا. يمكن إجراء تفاعل الاستبعاد الإختزالي بطريقة معروفة في حد ذاتقمقا بالنسبة لتفاعلات o الاستبعاد الملذكورة» على سبيل المثال كال تم وصفها في براءة الاختراع الأوربية رقم EP 0232966 A ويمكن إجراء الاستبعاد على سبيل المثال عن طريق التفاعل مع Je metal zine ¢ أو magnesium ¢ أر aluminium » أو الحديد على سبيل المثال» في وجود A «على سبيل acetic acid (Jz أو mineral acid ) أو بالتفاعل مع مر كب ctriorganophosphorus على سبيل المثال tripheyl phosphine وبشكل مناسب عند درجة ٠ حرارة تقع في الحدود من ( 707 م ) إلي (407 م )» ومن المفضسل من صفر dlp ( 70 م ) . وتيمكن إجراء التفاعل في وجود مذيب عضوي قطبي تدادم أو غير قطبي non-polar قابل أو حيادي ( لا يقبل ولا يعطي ) protic or aprotic للبروتونات» على سبيل المثال dioxane أو dimethoxyethane أو tetrahydrofuran . وينتج عن هذا التفاعل بشكل عام مزيج من الأيرومرات isomers ) الزمراء » المماكبات ) ١ من النوع 8 و2 الي لها (DB ويمكن عزل الأيزومر المرغوب فيه الذي له الصيغة العامة (1) وتتم تنقيته بطريقة تقليدية» على سيل المثال بإتباع تقنيات التبلور أو الكروماتو جراف المعروفة . علاوة على Le سبق يمكن نزع حماية carboxy — ie gost 000 - )عي تحويله carboxy J 1016 أو carboxy salt أو مجمورعة —COOR’
— \ +4 _
(carboxy ester) بطريقة تقليدية» على سبيل JU كما تم وصف ذلك في براءة الاختراع
EP 0232966 A الأوربية رقم
عند الرغبة في الحصول على ملح؛ وحمض حر للأيزومر isomer ( للزمير (Salli
المفضل penem من الصيغة OD من ols من الزمراء ) المماكبات 4 الملذكورة؛ ols ذلك ٠ يمكن أن يتم بالفصل الكروماتوجراقي للمنتج وبعد ذلك نزع الحماية عن الزمير المرغوب
فيه للحصول على الملح أو الحمض BU A وفي بعض الحالات» وجد من ناحية أخرى
أن يتم أولاً نزع dla خليط isomers ( المماكبات ( بشكل ممحدد بطريقة ملائمة
للحصول على مزيج isomers ) مماكبات للملح أو الحمض Jes الذي له الصيغة «D
ويتبع ذلك إعادة التبلور recrystallisation التجزيثي للحصول على الحمض أو isomer — ٠ المطلوب. 0
يمكن تحضير مركبات الصيغة (Il) الي فيها 2 تكون بجموعة hydroxy بتفاعل م ركبات
معروفة (ارجع إلي براءة الاختراع الأوربية رقم 0232966 Lb (EP الصيغة =a JU) (II)
و . 0 COR 8 7 00 حيث تكون X وا و18 كما تم تعريفها في الصيغة (11)» مع aldehyde له الصيغة (IV) Yo التالية :- R*-CHO (IV) بحب
١ - - حيث 2 تكون كماتم تعريفها في الصيغة (I) وبذلك يتم تكوين BU halohydrin له الصيغة (II) ويمكن إجراء التفاعل بين المركب (I) و (IV) aldehyde بشكل مناسب في وجود قاعدة؛ من المفضل قاعدة غير محبة للنواة » ومن المفضل أيضاً قاع دة oo قوية وتحتوي القواعد deci Wl سبيل الخثال على lithium amide bases ¢ على سبيل lithium dicyclohexlamide 3 ¢ lithium bistrimethylsilylamide « JL ¢ و lithium diphenylamide 3 ¢ lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide s lithium diisopropylamide ¢ butyllithium . : ١ تتمثل SLA المناسبة للتفاعل في مذيبات عضوية حيادية جاه aprotic (الي يمكن أن تكون ٠ قطبية أو غير قطبية)» على سبيل tetrahydrofuran JL) ¢ و toluene » و dimethoxyethane و dimethylformamide ومخاليط من اثنين أو أكثر من تلك المذيبات. 0 ْ ويمكن إجراء التفاعل بشكل مناسب عند درجة حرارة في الحدود من JG VT) ض درجة الحرارة المحيطة» ومن المفضل من( -25 م) إلى صفر م وبشكل خاص من Cee) dG Ae) ve يمكن إضافة aldehyde الذي له الصيغة (IV) والقاعدة إلي (III) halo -penem بأي ترتيب. ِ من المرغوب فيه عزل halohydrin-penem الذي له الصيغة العامة (II) الي تمل فيها2 بجموعة hydroxy » ويمكن بشكل ملائم إحماد مزيج التفاعل بإضافة عامل كيميائي قابل protic ٍ للبروتونات» على سبيل المثال حمض؛ مثل acetic acid » أو citric acid » أو ماء . ف
- ١
Jal من مركبات معروفة (على سبل (IV) الصيغة UW aldehyde pad يمكن وبراءة الاختراع الأمركية رقم 2541924( ها الصيغة Reuben 6. Jones, CA: )45( 56 التالية:- (vy
SH
A
HN rR 7 08 11 تكون كما تم تعريفها من قبل بالتفاعل مع مركبات Rj alkyl (Ci) تكون R حيث 0 : التالية:- (VI) معروفة لها الصيغة ممت (VI) | ض chlorine من المفضل « halogen وكا ولا كل منها «Jd كما تم تعريفها من m حيث تكون وكسم . bromine والآخر chlorine يكون واحد من ولا OF ومن المفضل bromine أو : =: JW (VID) تكوين مركب له الصيغة ٠
S-CH,), لح A HN R ML CO,R (VID) ب
١١ - - يمكن إجراء التفاعل بين المركبات (V) و(آلا) في مذيب عضوي؛ على سبيل DMF «JL في وجود قاعدة» مثل triethylamine . يمكن جعل الم ركب (VID) حلقيا على سبيل المثال بمعالجته ب alkali metal hydride مثشل sodium hydride في ude مثل (THF لتكوين مركب الصيغة (VII) التالية:- 8 cH | N > ارم < وو R : ° (VII)
ويمكن بعد ذلك تحويل مر كبات لما الصيغة (VII) إلي مر كبا ت لها الصيغة (IV) بإتباع إجراءات مختلفة. » على سبيل الال يمكن اختزال بجموعة COR في المركب ((VIIT) باستخدام di-isobutylaluminium hydride على سبيل JEU لتكوين aldehyde المناظر (IV) حيث تكون
٠ © صفرا. ويمكن بالتالي تحضير (IV) BU aldehyde الذي فيه © تكون ١ أو ؟ عن طريق
. chloroperbenzoic acid J peroxy acid أكسدة الذرة 5 باستخدام
بشكل تبادلي يمكن معالحة المركب (VII) على سبيل المثال باستخدام peroxy acid » كما تم ذكره من (Jd لأكسدة الذرة 5 وتكوين ال sulphoxide أو نظير sulphone للمر كب (717)» ويلي ذلك اختزال مجموعة COR إلي مجموعة 2100706 » كما سبق على سيل
: م المثال» لتكوين (IV) aldehyde به 0 تكون ١ أو 7. yyy
Y . — — وبشكل بديل يمكن بشكل جزئي اختزال مجموعة COR في المركب (VII) على سبيل المثال لتكوين مركب hydroxymethyl المناظر (IX) التالي 1
CH | AN N > s “CH,-OH R (IX) على سبيل (JE باستخدام lithium aluminium hydride . ويمكن أن يتم كذلك أكسدة هه مركب (IX) hydroxymethyel باستخدام Mn (IV) على سبيل المثال» مثل MnO; لتكوين 8106706 المناظر (IV) الذي تكون فيه 8 صفرا والذي يمكن أكسدته بعد ذلك أيضضا باستخدام peroxy acid لتكوين POSS (IV) aldehyde أو .١ 0 : يمكن بشكل بديل أكسدة مركب (IX) hydroxymethyel باستخدام peroxy acid » على سبيل المثال كما سبق لتكوين sulphoxide أو sulphone ©17) المناظر» ويمكن بعد ذلك ٠ أكسدة هذا sulphoxide أو sulphone أيضا » على سبيل المثال باستخدام Mn (IV) كما سبق لتحويل جمرعة J (IX) hydroxymethyel بجموعة aldehyde لتكوين (IV) aldehyde فيه P تكون ١ أو ؟. وبشكل تبادلي يمكن حمضلة ( أسيلة acylation ) مركب (IX) hydroxymethyel على سبيل المثال لتكوين المر كب (xX) التالي:- ل
7١ -
CH | ا ب N i “CH,0 A R X) حيث م OST مجموعة (Cr) حمضيل (acyl) مثل acetyl يمكن إجراء عملية الحمضلة (الأسيلة) باستخدام مشتق حمضلة ( أسيلة) acylating derivative من (A على سبيل القفقال acyl halide as أو anhydride 8010. ويمكن بعد ذلك أكسدة المر كب (X) باسستخدام peroxy acid © لتكوين sulphoxide أو sulphone المناظر. ويمكن بعد ذلك إعادة إنتاج مجموعة hydroxymethyl » على سبيل المثال عن طريق المعالجة باستخدام methanolic ammonia ويلي ذلك إضافة مجموعة hydroxymethyl » على سبيل المثال باستخدام Mn (IV) كما سبق لتكوين aldehyde is gost المناظرة في (IV). يتم تحضير مركبات الصيغة Leb GAD) 7 تكون مجموعة acetoxy أو مجموعة لها الصيغة SORT ٠ أو =Se (O)R7 من مركبات لها الصيغة (I) فيها 2 تكون hydroxy بطرق معروفة؛ على سبيل JU كالي تم وصفها في براءة الاختراع الأوربية رقم .EP 0232966 A عندما تكون carboxylate ie set RX حامية مثل 4-methoxybenzyl ¢ يمكن نرزع - المجموعات الحامية المذكورة لتكوين الحمض الأصلى بطرق معروفة جيدا في هذا المجال» على سبيل المثال في حالة 4-methoxybenzyl idles باستخدام Lewis acid مثل ethyl aluminium dichloride ٠ ) أو aluminium chloride . يمكن تحضير أملاح مقبولة صيدلانيا من تلك ١ لأحماض ف
Y Y — — بمعالحتها Gaels بعد المرج التقليدي ]13 تطلب الأمر. وتحتوي القواعد المناسبة على sodium becarbonate لتكوين sodium salts . يمكن تحضير الصور المتبلورة لمركبات الصيغة )1( على سبيل المثال بإذابة المركب () في أقل قدر ممكن من الماء» بشكل مناسب عند درجة الحرارة المحيطية» ثم إضافة مذيب عضوي قابل ° للمزج 3 الماء مثل alcohol (Cig) أو ketone مثل ethanol أو 66106 حىئ تتكون البلورات والي يمكن تحفيزها على سبيل المثال بالتبريد أو الطحن trituration يعتقد أن مركبات الصيغ (X) 5 (IX) 5 (VII 3 (VID) 3 (IV) 3 (ID) والسلف و كسيدات 065 والسلفونات sulphones المناظرة الخاصة Ls تكون جديدة وتشكل مظاهر هذا الاختراع. Co ٠ يوفر الاختراع الحالي أيضا تركيبا صيدلانيا يشتمل على م ركب له الصيغة 0 وبشكل (IA) Shs أو ملحه المقبول صيدلانيا ومادهة حاملة مقبولة صيدلانيا. ويكون لمر ols الصيغة (1) خواص ضد البكتريا وتثبيط إنزيم 8-1386 وتكون مفيدة في علاج الحيوانات > المصابة وبصفة خاصة الثدبيات يما فيها Olas) وبشكل محدد الإنسان والدواجن (بمافي ذلك المزارع). ويمكن استخدام المركبات» على سبيل JU في علاج الإصابات الخاصة ب inter alia ٠ وبالقناة التنفسية respiratory tract والقناة البولية urinary tract والأنسجة J > 5 tissues خاصة في الإنسان» وذلك ضمن أشياء أخرى. يمكن استخدام المركبات في علاج الإصابات الي يتسبب فيها على سبيل الأمثال» البكتريا العنقودية Staphylococcus aureus البرتقالية والكلبسية الغازية Klebsiella aerogenes والإشريشية القولونية Escherichia coli والمتقلبة proteussp من النوع SP والعصوانية المشضة YYv
Coy ومن المفضل بشكل عام استخدام مركب طبقاً للاختراع في خليط مع Baoteoides fragillis آخر ويمككن B-lactam أو أي مضاد حيوي cephalosporin sl penicillin أو بالاشتراك مع fl نتيجة لخواص تثبيط synergistic effect أن يؤدي ذلك في الغالب إلي تأثير مؤازر الي تتميز بها مركبات الاختراع الحالي . وفي هذه الحالات. يمكن إعطاء B-lactamase بشكل منفصل أو في صورة Belactam والمضاد الحيوي (1A) أو (I) المركب الذي له الصيغة 6 تركيب فردي يحتوي على كل من المكونين الفعالين كما يتضح ذلك من الشرح التفصيلي وتحتوي تركيبات الاختراع على تلك الي تكون في صورة مهيأة للإعطاء عن طريق JU الفم أو موضعياً أو عن غير طريق القناة المضمية وبمكن استخدامها في علاج الإصابات aa) وبشكل ممحدد (I) البكتيرية في الثدييات بما فيها الإنسان. وتكون مركبات الصيغة مناسبة بشكل خاص للإعطاء عن طريق القناة المضمية. ٠ 0 أو )14( للإعطاء بأي طريقة ملائمة للاستخدام في (I) صياغة المركبات الي لها الصيغة Ss
علاج الإنسان أو & العلاج البيطري؛ بالقياس على المضادات الحيوية الأخرى. Ss صياغة التركيبة للإعطاء بأي طريقة؛ مثل الإعطاء عن طريق الفم أو موضعياً أو عن طريق القناة المضمية. ويمكن أن تكون التركيبات في صورة أقراص أو كبسولات أو ٠ مساحيق أو حبيبات granules أو قريصات دوائية lozenges أو كريمات أو مستحضرات
سائلة » مثل محاليل تعطي عن طريق الفم أو بالحقن المعقمة أو التحاميل.
يمكن أن توجد المستحضرات الموضعية طبقاً للاختراع الحالي» على سبيل المثال» في صورة مراهم ointments أو كرعات creams أو غسولات lotions ومراهم عيون ونتق_ط للعين والأنف» وضمادات مُشَرّبة ورذاذات؛ ويمكن أن تحتوي على مواد إضافة تقليدية مناسبة مثل وف
ل المواد الحافظة والمذييات لمساعدة العقار على التغلعل ومساعدة المرطبات في المراهم والكريمات على القيام بدورها. يمكن أن تحتوي أيضاً المستحضرات على مواد حاملة تقليدية متوائمة مثل Scream ointment bases و ethanol أو oleyl alcohol المستخدم كغسول. ويمعكن أن توجد تلك 6 المواد الحاملة في حدود من حوالي ١ إلي حوالي AA من المستحضر. وفي الغالب سوف تبلغ حوالي fA من المستحضر.
ض يمكن أن تكون الأقراص والكبسولات الي تُعطى عن طريق الفم في صورة جرعة واحدة ويمكن أن تحتوي بشكل تقليدي على سواغات مثل عوامل الربط binding agents « على سيل Jl شراب syrup أو acacia أو gelateen أو sorbitol أو tragacanth أو
polyvinylpyrollidone ٠ » أو «ol pi مثل على سبيل المثال 18461088 أو سكر أو نشا الذرة
JL zl على سبيل ¢ tableting lubricants أو glycine أو sorbitol أو calcium phosphate أو
magnesium stearate أو talc أو polyethylene glycol أو silica ¢ أو disintegrants ¢ مفلل
على سبيل المثال Les البطاطاء أو عوامل ترطيب wetting مقبولة مقثل sodium lauryl
sulphate ويمكن تغليف الأقراص طبقاً لطرق معروفة جيداً في JU صناعة الأدوية العادي.
ve يمكن أن تكون المستحضرات WL الى تُعطى عن طريق الفم في صورة معلقات مائية أو
ِّ زيتية أو محاليل أو مستحلبات أو syrups أو elixirs سبيل المثال» أو يمكن أن توجد كمنتج جاف يعاد تكوينه مع الماء أو أي مادة ناقلة مناسبة أخرى قبل الاستخدام. ويمفكن
ض أن تحتوي تلك المستحضرات المائية على موارد إضافة تقليدية؛ مثل عوامل تعليق 10028 على سبيل امال sorbitol أو methyl cellulose أو glucose syrup أو
aluminium stearate gel أو carboxymethyl cellulose أو hydroxyethyl cellulose أو gelatin ٠
اجا -
أو مواد دهنية مستساغة معالخة بال hydrogen ¢ أو عوامل استحلاب» على سبيل (Jl
lecithin أو sorbitan monooleate أو صمغ عربي » أو مواد ناقلة مائية (الي يمكن أن تححوي
على زيوت مستساغة)»؛ على سبيل المثال» زيت اللوز أو oily esters مل glycerine أو
propyl أو methyl على سبيل المثال (abil أو مواد ¢ ethyl alcohol أو propylene glycol ومن المرغوب فيه وجود عوامل تقليدية لاكساب sorbicacid أو p-hydroxybenzoate ٠
النكهة أو اللون. سوف تحتوي التحاميل على أساسات تحاميل di على سبيل المثال» زبدة كاكاو أو glyceride آخر . ٍ ض بالنسبة للإعطاء عن غير طريق القناة المضمية؛ يتم تحضير صور الجرعات dl الفردية ٠ باستخدام المركب وناقل معقم» ويفضل المشمع ه». ويمكن أن يكون المركب» اعتماداً على الناقل والتركيز المستخدمين» إما معلقاً أو مذاباً في الناقل. في تحضير التحاميل» مككن إذابة المركب ي الماء لتجهيزة للحقن ويتم تعقيمه بالترشيح قبل td في قارورة لقا أو ض أمبول ampoule مناسب وإحكام Lalas
وبشكل مميز» يمكن إذابة عوامل مثل عوامل التخدير والحفظ وتنظيم الأس الهيدروجيي PH في الناقل. لتحسين الثبات؛ يمكن تجميد التركيبة بعد تعبثتها في القارورة ويتم نزع الملء في : وسط مفرّغ. ويتم بعد ذلك إحكام قفل المسحوق الجاف والذي تم تحفيفه ب_التجميد lyophilized في القارورة ويتم توفير قارورة مصاحبة من الماء لأغراض الحقن حيث يتم إعادة
| تكوين السائل قبل الاستخدام. ويتم تحضير المعلقات الي تعطي عن غير طريق القناة المضمية بنفس الطريقة led | ماعدا أن المركب يتم تعليقه في الحامل بدلاً من إذابته ولا يمكن إجراء
ف
التعقيم عن طريق الترشيح. وبمكن تعقيم المركب بتعريضه ل ethylene oxide قبل تعليقه في الناقل المعقم. وبشكل مميز» يتضمن التركيب عامل خافض للتوتر المطحي surfactant أر عامل ترطيب لتسهيل التوزيع المنتظم للم ركب.
يمكن أن تتضمن التركيبات من١ ,70 بالوزن» ويفضل من 7760-٠١ بالوزن من المادة
٠ الفعالة» اعتماداً على طريقة الإعطاء. حيث تشتمل التركيبات على وحدات جرعة» فإن كل
وحدة يفضل أن تتضمن من .5020-8 ملجم من المكون الفعال. وبشكل مفضل سوف تتراوح الجرعة الي تستخدم لعلاج شخص بالغ من ٠٠١ إلي 70060 ملجم في اليوم» على"
سبيل المثال ١60٠0 ملجم في اليوم اعتماداً على طريقة ومعدل الإعطاء. تناظر تلك الجرعة
من ١,5 إلي #٠ ملجم/كجم في اليوم..وبشكل مناسب تكون الجرعة من ه إلي ٠١
ض ٠ ملجم/كجم في اليوم.. ض
ل تظهر أي آثار دالة على وجود سموم عند إعطاء مركب الصيغة (TA) أو ملحه المقبول
صيدلانياً أو ester القابل للتحلل بالماء في الكائن الحي الخاص به؛ بجرعة في الحدود السابق
ذكرها. ض
يمكن أن يشتمل التركيب طبقاً للاختراع على مركب الصيغة (0 أو )18( كمكون Jini 1s فردي أو عامل دوائي» أو يمكن أن يشتمل أيضاً على واحد أو أكثر من المكونات الفعالة أو fol yal) َ الدوائية الإضافية؛ على سبيل المثال» pencelien أو cephalosporin أو مضاد حيوي Bolactam آخر أو العقار المنتج له. إن التركيب الذي يشتمل على مركب طبقاً الاختراع ومكون فعال آخر أو عامل دوائي» بصفة خاصة؛ pencelien أو cephalosporin أو مضاد بل
الا Y — حيوي B-lactam آخر أو العقار المنتج له يمكن أن يظهر فعاليات محسنة؛ وبشكل محدد يمكن أن يظهر تأثيرا مؤازرا . تحتوي أنواع penicillins و cephalosporins والمضادات الحيوية B-lactam المناسبة للإعطاء ٠ تركيبات طبقا للاختراع-كل من تلك المعروفة بإظهار عدم الثبات أو الي تكون يمعي آخر شديدة التأثر بإنزيمات Blactam وكذلك تلك المعروفة بأن لها درجة مقاومة لإنزبممات B-lactamases . ا تحتوي أنواع ال penicillin المناسبة للإعطاء المشترك مع مر كبات الاختراع على benzylpenicillin ¢ و phenoxymethylpenicillin « و carbenicillin ¢ و azidocillin + و propicillin ٠ » و ampicillin و amoxycillin و ticarcillin 3 epicillin و cyclacillin 6 و pirbenicillin و azlocillin و mezlocillin و piperacillin sulbenicillin وأنواع أخرى معروفة من ال penicillin ويمكن استخدام أنواع ال penicillin في صورة العقارات المنتجة cd على سبيل المثال esters تتحلل بالماء في الكائن الحي ¢ مثل acetoxymethyl و pivaloyloxymethyl » و o-cthoxycarbonyloxyethyl © و phthalidyl esters لل مد ampicillin و benzylpenicillin » و amoxycillin » مثل aldehyde أو مواد إضافة known خاصة بال penicillin تحتوي على سلسلة جانبية 6-0-aminoacetamido ¢ (على سيل hetacillin JE » و metampicillin » ومشتقات مناظرة لل «(amoxycillin 33 صورة ca-esters of carbenicillin و ticarcillin ¢ على سبيل .phenyl and indany! a-esters Jl! تحتوي أنواع cephalosporins الي يمكن أن تُعطى بالاشتراك مع المركبات طبقا للاختراع ا ٠ على cefatrizine « و cephaloridine ¢ ر cephalothin « ر cephalexin 3 ¢ cefazolin « ري ١ cephamandole nafate 3 ١ cephapirin 3 + cephacetrile ر cephradine « و yyy
— Y A —
ceftazidime رز ccefsulodin 3 » cefoperazone 3 ¢ cephaloglycin و 4-hydroxycephalexin cephalosporins وأنواع ceftriaxone و ¢ cefotaxime 4 cefmetazole و ¢ cefuroxime و معروفة أخرى كلها يمكن استخدامها في صورة عقاقيرها المنتجة. والى cephalosporin أو penicillin بخلاف أنواع B-lactam تحتوي أمثلة المضادات الحيوية latamoxef aztreonam على JL يمكن أن تُعطى بالاشتراك مع م ركبات الاختراع ٠ معروفة أخرى»؛ وكلها بمك. أن B-lactam علامة تجارية) ومضادات حيوية - Moxalactam) . wb المنتجة pala) تستخدم 3 صورة
. تحتوي أنواع penicillin المناسبة بشكل محدد للإعطاء المشترك مع مركبات الاختراع على .
ampicillin + و amoxycillin ¢ و carbenicillin ¢ و azlocillin 3 ¢ piperacillin + و
mezlocillin ٠ » و ticarcillin ويمكن استخدام تلك الأنواع من ال penicillin في صورة
| أملاحها المقبولة صيدلانيا» على سبيل المثال sodium salts الخاصة بها. وبشكل (Jobs بمكن ; استخدام ampicillin أو amoxycillin في صورة جسيمات دقيقة على شكل أيونات ثنائية )
(amoxycillin trihydrate أو ampicillin trihydrate مثل dol «(بصفة zwitterionic Awd) للاستخدام في معلق قابل للحقن أو قابل للتسريب؛ على سبيل المثال بالطريقة الى يتم
0 وصفها لاحقا بالنسبة لمركبات الاختراع. ويفضل بشكل محدد استخدام ampicillin على سبيل المثال في صورة sodium salt أو 56 » في تركيبات مؤازرة طبقا للاختراع. تحتوي أنواع cephalosporin الي تعطى بالاشتراك مع مركبات الاختراع على cefotaxime و ceftazidime ¢ الي يمكن استخدامها في صورة أملاحها المقبولة صيدلانيا على سبيل المثال
4 الخاصة sodium salts رفن
- va إعطاء مركب الصيغة )1( أو )14( لمريض بكمية فعالة كمضاد حيوي» أو عندما يتم Ss أو أي مضاد cephalosporin أو penicillin للاختراع بالاشتراك مع Gb استخدام مركب تستخدم بكمية فعالة بشكل تأزري. BLT 8-126180( حيوي إلي ١. يمكن إعطاء مركبات الصيغة (1) 5 )14( بشكل مناسب لمريض بجرعة يومية من (Lt كجم ١ ملحم/كجم من وزن الجسم. بالنسبة للشخص البالغ (وزن جسمه 56 ٠ ملجم» من مركب ٠٠٠١ إلى ٠٠١ ملجم» ومن المفضل من 700٠ إلى ٠٠ تتراوح من إلى + ملجم ومن المفضل من ١ وبشكل مناسب تكون الجرعات من cla للاختراع ab ومن ناحية ثانية؛ يمكن استخدام جرعات أكبر وأصمغر Jain إلى 4 ملجم بشكل " ْ' | ١ للحالة السريرية GL عندما توجد تركيبات الاختراع حالي 3 صورة جرعة فردية فإن كل جرعة فردية يمكن أن ٠
Lib إلى 500 ملجم من مركب © ٠ ملجم» ومن المفضل من ٠٠٠١ إلى Yo تتضمن من ٠٠١ أن تحتوي كل جرعة فردية وبشكل مناسب على 77,5 أو Say للاختراع الحالي. للاختراع. Gb ملجم من مركب You أو 700 أو ١٠٠١ أو ١78 أو cephalosporin أو penicillin x—s بالاشتراك (1A) عندما يتم إعطاء مركبات الصيغة (1) أو آخرء فإن نسبة كمية م ركب الاختراع إلى كمية أنواع B-lactam أو أي مضاد حيوي yo الأخرى تتغير داخل نطاق واسع. ويمكن أن تكون تلك النسبة Belactam المضاد الحيوي - وبشكل أكثر تحديدا يمكن أن ٠0١ :١ إلى ١ :1٠٠١ المذكورة» على سبيل المثال من
Ney إلى ١ من ؟: JE تكون على سبيل ْ ورف
الا وبشكل طبيعي تكون كمية ال penicillin أو cephalosporin أو أي نوع من المخادات الحيوية prlactam الأخرى في تركيب مؤازر طبقاً للاختراع Jie تقريباً للكمية الي يستخدم ْ فيها ممفرده بشكل تقليدي؛ على سبيل JU من حوالي ٠ 5 ملجم» ومن المفضل من حوالي 8 ملجم؛ إلي حوالي ©00٠١ ملجم لكل جرعة فردية؛ وفي العادة أكثر حوالي ١١© أو ٠٠٠١ Sloe fiver ملجم لكل جرعة فردية. يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ لاستخدامه كعامل دوائي» إما بمفرده أو في توليفة مع مضاد حيوي Brlactam يوفر الاختراع الحالي علاوة على ذلك مركباً له الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياء لاستخدامه في علاج الإصابات البكترية» إما بمفرده أو في توليفة مع مضاد حيوي .B-lactam ©. : : يحتوي الاختراع الحالي على طريقة لعلاج إصابات بكترية في الإنسان والحيوان وتحتوي تلك الطريقة على إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانيا؛ إما بمفرده أو في توليفة مع مضاد حيوي 8-1801800 . يحتوي أيضاً الاختراع الحالي على استخدام مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياء؛ vo في تصنيع دواء لعلاج إصابات بكتيرية ¢ إما ممفرده أو في توليفة مع 81261800 . يحتوي أيضاً الاختراع الحالي على استخدام مركب الصيغة )1( أو ملحه Jl صيدلانياً كمثبط لإنزيم lactamase - 8 . ب
— \ - تكون مركبات الاختراع الحالي فعالة ضد إنزبمات B - lactamase الي تنتج بواسطة نطاق واسع من الكائنات الحية تحتوي على كل من الكائنات ad السالبة pl A والكائنات A الموجبة pA الوصف التفصيلي ٠ توضح الأمثلة التالية مركبات الاختراع الحالي والمركبات الوسيطة في تحضيرها. المر كب 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde طريقة رقم (1):- d : المر كب Ethyl 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxylate تمت إذابة AI كب ١ YY) Ethyl 2-mercaptoimidazole-4(or 5)-carboxylate جي ٠١ ملي (J se ٠١ 3 أقل حجم يمكن من of (DMF) N,N-dimethylformamide معالحته با pl ٠١ ١١( triethylamine جم » VY ملي مول). تمت إضافة هذا المحلول قطرة قطرة إلي محلول مقلب بشكل سريع من 1,2-dibromoethane (4 ,4 جم © ملي مول) في DMF )© مل). وبعد مرور نصف ساعة؛ تم صب مزيج التفاعل يي مزيج من V+ +) ethyl acetate مل) وماء ) 04 مل) . 5 غسل الطور العضوي بالماء )0 X .5 مل Agr فوق anhydrous magnesium sulphate ٠٠ وبحخر حي OU تحت ضغط مخفض للحصول على زيت برتقالي. وبعد التنقية كروماتوجرافيا على silica gel والتصفية التتابعية باستخدام مخاليط من ethyl hexane (3 acetate ¢ الحصول على A كب -)5 ethyl 2-(2-bromoethylthio)imidazole-4(or carboxylate كمادة صلبة ١ 7( slay جم ا ملي (LY J ge تمت إضافة المادة الصلبة البيضاء السابقة جزء جزء إلي Glas مقلب من sodium hydride Y+H "7٠ ملجم من 7596 مشتت في زيت؛ GLY ملي مول) في tetrahydrofuran جاف معاد تقطيره (THF) 3 جو من argon 3 درجة حرارة الغرفة. وبعد نصف ساعة؛ تمت idles فض
- "سم - مزيج التفاعل بحرص بالماء )0 (Jo وتم ترشيح المزيج خلال Celite وتم تبخير ناتج الترشيح حي الحفاف تحت ضغط مخفض وأعيد تبخيره (مرتين) باستخدام ethanol وتمت تنقيته كروماتوجرافياً على «silica gel وتصفيته تتابعياً باستخدام ethyl acetate ؛ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (VAN (ox +, VY) درجة الانصطهار ١٠ح 7 .(dichloromethane-hexane) ٠ (Found: C, 48.25; H, 4.87; N, 14.17; S, 16.34%; 11 198.0465. CgH;oN,0,S requires C, H, 5.05; N, 14.14; S. 16.16%; 198.0463); vmax (CH2CL) 1722, 1703, 1270 and ;48.48 (250MHz; CD;0D) 1.33 (3H, t, J THz), 3.92 (2H, t, J7THz), 4.24-4.38 (4H, وة cm™ 1260 m), 7.81 (1H, s). | | 0 <<( المر كب 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2, 1-b]thiazole تم تعليق YA +) Lithium aluminium hydride ملجي؛ 2 ١, ملي مول) في Ol THF أعيد تقطيره Ye) مل) في جو من 0 وتمت معالحته قطرة قطرة باستخدام مغلول ٠١ (THF) مل) من المر كب ١7 7( ethyl 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxylate جسم LY مل). وبعد مرور ساعتين؛ ثمت إضافة الماء بحرص حي انتهاء الفعالية تم ترشيح المزيج خلال Celite » وتم غسل الحشوة المرشحة باستخدام THF وماء ثم دمج ناتج الترشيح ١ ونواتج الغسيل وبخرت حي OU تحت ضغط منخفض. تم تبخير المتبيقي مرتين من ethanol للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء VY) جي (Nr dn (250MHz; CD3;0D) 3.37-3.95 (2H, m), 4.06-4.30 (2H, m), 4.42 (2H, s), 7.04 (1H, s). رلا
¢( - المر 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehydeS تمت إذابة المر كب ¢V) 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazole ,1 جحي 4 ملى مول) في ١( acetonitrile 7 مل لتر عن طريق إضافة الماء (أقل حجم مكن. وثمت إضافة Manganese dioxide (41 جم ثلاثة مكافقفات وزنية) وتم تقليب المزيج عند و درجات الحرارة المحيطة لمدة ١,5 ساعة. وتم ترشيح المزيج خلال Keiselguhr ¢ وتم غسل الحشوة المرشحة بالماء وتم تبخير ناتج الترشيح المتحد مع نواتج الغسيل حي الخفاف تحت ضغط aise وتم طحن المتبقي تحت diethyl ether » وتم aad المادة الصلبة بالترضيح وتحفيفها في المواء VT) جي 57)). ّ (90MHz; CD30D)-3.84- | بزة and 1152em™1; 1260 ,1272 ,1528 ,1685 (و220لت) vimax (2H, m), 4.20-4.50 (2H, m), 7.97 (1H, 5), 9.52 (1H, 5). ١ 4.10 } | طريقة رقم (7):- d المر كب 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde تمت إذابة المر كب ¢,Y) Ethyl 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxylate جسي 7٠7١ ملي مول) في dichloromethane جاف Vor) مل) وتبريده إلي Vem) م) تحت Vo تأثير تيار من 21801 الجاف . وتمت idles ذلك المحلول بامستخدام محلول أخر من Ys V,0) toluene diisobutylaluminium hydride - 77,5 مل؛ مكافئ) لمدةء؛؟؛ دقيقة عند > dr حرارة تبلغ ) ص 7 ¢ 4 ٠. وتم تقليب مزيج التفاعل عند درجة ) [a 7 ¢( لمدة نصف ساعة أخرى . تت إضافة الماء ) أ مل) وتم تقليب المزيج عند درجة الحرارة امحيطة لمدة نصف ساعة. وتم تحميض المزيج باستخدام HCL بتركيز © مولار ورشح خلال را
ديمس - حشوة celite وتم غسل الحشوة كذلك باستخدام dichloromethane . وتم Chis نواتج الاستخلاص العضوية المتحدة فوق anhydrous magnesium sulphate وبخرت حي الحفاف. وبعد التنقية الكروماتو جرافية على silica gel والتصفية التتا بعية باستخدام ethyl acetate ¢ 3 الحصول على مركب العنوان (؛ا جم (LEY ٠ عملية التحضير رقم (7):- المر كب 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde-1(R,S)-oxide | طريقة رقم (1):- المر كب 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehye-1(R, S)-oxide تمت إذابة المر كب ٠١ ( 2,3-Dihydroimidazo[2, 1-b]thiazole-6-carboxaldehyde ملجىي ض ١ ٠ ملي مول) في dichloromethane (أقل حجم يمكن) وبرد Sd sds صفر Le Com وتمت إضافة YAY, cl 7/7 +) m-Chloroperbenzoic acid ملجمء؛ ١ ملي مول) قب المريج عند صفر --ه م لمدة نصف ساعة. وتمت إضافة diethyl ether » مما أدي إلى إذابة المادة المترسبة الموجودة وتم بشكل تقليدي إنتاج مادة مترسبة جديدة»؛ وتم تجميع المادة المترسبة الجديدة بالترشيح وتم غسلها باستخدام diethyl ether وتم تحفيف الناتج في المواء AYA) oe ملجي (Le (CHCl) 1697, 1268, } مون ;)170.0150 (Found: 1/17 170.0149 C¢HeN>O,S requires M, and 1259 cm™ 8x (250MHz; CD;0D) 3.69-3.88 (1H, m), 3.49-4.11 (1H, m), 4.50- 4.90 (2H, m), 8.20 (1H, s), 9.81 (1H, s). yyy
Yo - - طريقة رقم (7):- i ( - المر كب ,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazole-1(R,S)-oxide م تبريد المر كب 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazole )1,9 جسم ٠١ | ملي (Js في dichloromethane )+ © مل) إلي صفر —0 po وتمت معالخجته باستخدام م Y,AAN «& 7/1 +) m-chloroperbenzoic cid جم ٠. ملي مول) . وبعد مرور ١١ دقيقة؛ تم نزع المواد المتطايرة تحت تأثير bo ao منخفض وتم طحن المتبقي باستخدام .diethyl ether وتنمت تصفية الملذيب وكررت العملية مرتين. وتمت إذابة المادة الصلبة المتبقية في methanol وأقل حجم يمكن) CE وخر ناتج الترشيح حي الحفاف تحت تأثير ضغط منخفض للحصول على مادة رغوية ذات لون أبيض ضارب J الصفرة )1,18 جم ٠ 59)). : [250MHz; يرة ;)172.0306 requires M كوم ولايلاو . .172.0308 117 (Found: إ: ل ا (CD3)7S0] 3.58-3.67 (1H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 4.39-4.63 (4H, m), 5.14 (1H, 6Hz), 7.41 (1H, s). | <( المر كب 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde-1(R, S)-oxide \o £ تعليق المر كب 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2, 1-b]thiazole-1(R,S)-oxide (pera V 4 ملي مول) في acetonitrile )+ \ مل) وتمت إضافة ماء للحصول على محلول رائق. تمت إضافة Manganese dioxide )¥ 1,1 جئ ثلاثة مكاففات وزنية) وتم تقليب المزيج olin عند درجحات الحرارة المحيطة ol ؛؟ ساعة. وثمت إضافة NEY من ١( Manganese dioxide جم) وتم تقليب =A لمدة Ye ساعة أخرى . وتم ترشيح مزيسج 3 التفاعل خلال Celite وغسلت الحشوة المرشحة بالماء Toy ناتج الترشيح حي OU تحت ض iG ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة بيضاء YE) ملجي (AN رحج
و - عملية التحضير رقم (7):- المر كب 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde-1,1-dioxide d المر كب 6-Acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole تم تعليق المر كب YY) 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazole ملجي Y ملي مول) في ٠١( dichloromethane مل) وثمت معالحته باستخدام ١١46 pyridine ملجي 7 ملي مول) و YY 4( acetic anhydride ملي جرام» YoY ملي مول). تنمت إضافة (ele ٠١( 4-Dimethylaminopyridine وتم تقليب المزيج عند درجة الخحرارة المحيطة لمدة أربع ساعات. وتم نزع المواد المتطايرة بالتبخير حي Obl تحت تأثير ضغط منخفض وتم ض طحن المتبقي تحت oof y ¢ hexane تصفية hexane (مرتين) وتمت تنقية المتبقي Ve | كر ,5157 Ul على silica gel وتصفيته باستخدام مزيج مسن hexane 3 ethyl acetate للحصول على المنتج TV EY ملجم» 7/94 كمادة صلبة بيضاء. and 1734 (202ل01) (Found: 1 198.0465. CsHoN,0,S requires M 198.0463); Vmax م72 (250MHz; CDCl3) 2.08 (3H, s), 2.80 (2H, t, J7Hz), 4.15 (2H.,t, يرة cm’; 1258 ض (2H, 5), 7.11 (1H,9). 4.97 م بح Ml كب 6-Acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-1,1-dioxide تمت إذابة المر كب meds Yo A) 6-Acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole ارا ملي مول) في (Jo ٠١( dichloromethane وتمت ankles عند درجة حرارة الغرفة باستخدام m-chloroperbenzoic acid )+77 نقاى 77 ملجي //ا, 7 ملي مول). وبعد اكتمال عملية الإدخال الأولي لل sulphoxidation تم تسخين مزيج التفاعل عند الإرجاع © ا لمدة أربع ساعات ثم ثرك ليبقى عند درجة الحرارة المحيطة لمدة VY ساعة. وتم نزع المواد
ا المتطايرة تحت تأثير bas منخفض وتم طحن المتبقي تحت ci diethyl ether تصفية الذيب. وتم تكرار العملية (مرتين) وأذييت المادة الصلبة البيضاء المتبقية في methanol وتم امتصاصها على silica gel وبعد التنقية الكروماتو جرافية على silica gel والتصفية التتابعية باستخدام مزيج من ethyl acetate و hexane « ¢ الحصول على مركب العنوان كمادة صلب هه بيضاء )© A ملجي؛ (VY (Found: 117 230.0361. CgH{N204S requires M 230.0361); يروو )011202( 1739, 1336, 1272, 1264 and 1258-1: Sy (250MHz; CDCl3) 2.08 (3H, s), 3.94 (2H, t, J 6Hz), 4.55 (2H, t, J 6Hz), 5.07 (2H, s), 7.16 (1H, s). 2,3 Dirydro-6-lydronymeiylinidas [2,1-b]thiazole-1,1-dioxide لمر كب | c 6-Acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-1,1-dioxide كب A تمت معالحة ٠٠ تحضيرهما بيجعل ¢) methanolic ammonia ملجي؛ ال ملي مول) بامستخدام Yo) مل) Y +) methanol مم تحفيف الناتج تمزيد من ammonia بغاز (Jo Y +) الميثانول مشبعا ساعة؛ تم نزع المواد المتطايرة تحت تأثير ضغط Y,0 عند درجة حرارة الغرفة. وبعد مروز وتم تجميع المادة الصلبة الناتنجة بالترشقيح diethyl ether مخفض وتم طحن المتبقي باستخدام (LAY ملجي Yo) وجحفيفها في اطواء diethyl ether وغسلها باستخدام ١ (Found: M* 188.0256. CgHgN>O3S requires M 188.0256); via (nujol) 3354, 1377, 1325 and 1133cm™1; يرة [250MHz; (CD3),S0] 4.14 (2H, t, J 6Hz), 4.40 (2H, d, J 6Hz), 4.54 (2H, t, J 6Hz), 5.20 (1H, t, J 6Hz, exchangeable), 7.36 (1H, s). )
Yyv
YA — — د المر كب 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde-1,1-dioxide تمت إذابة المر كب 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazole-1,1-dioxide ١١ ele YOY) ملي مول) في acetonitrile (أقل حجم (SC وتمت معالحته باستخدام ١( manganese dioxide 7 ملجي ثلاثة Sls وزنية) وتم تقليب المزيج بشضدة عند و درجة الحرارة المحيطة. وبعد مرور ساعة تمت إضافة المزيد من 1Y\) Manganese dioxide ملجم) Ls المزيج لمدة YA ساعة © . £3 ترشيح المزيج خلال Celite ¢ وتم غسل A ab = باستخدام acetonitrile » وتم دمج ناتج الترشيح ونواتج الغسيل © Com الخفاف تحت تأثير ضغط منخفض. وتم طحن المتبقي نحت dichloromethane وتم تجميع المادة الصلبة النائجة بالترشيح؛ وتم غسلها باستخدام dichloromethane وتم تجفيفها في المواء Ve Ay. ملجبء 57)/). (Nujol) 1691, 1320 and مون ;)186.0099 ٠ (Found: 117 186.0103. CeHeN2O3 5 requires M em™ 84 [250MHz; (CDs), SO] 4.25 (2H, 2, 77112, 4.68 (2H, t, J7Hz), 8.32 (1H, s), 1132 . (1H,s). 9.81 عملية التحضير رقم (4):- Vo المر كب 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxaldehyde 0 المر كب Ethyl 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate تمت إذابة المر كب (AT +) Ethyl 2-mercaptoimidazole-4(or 5)-carboxylate ملجي © ملي مول) في DMF (أقل حجم يمكن) يحتري على triethylamine )000 ملجى 0,0 ملي - مول) . تمت إضافة ذلك المحلول قطرة قطرة للم ركب 1,3-dibromopropane مقلب بشكل Ye سريع )0 مل). وبعد مرور نصف ساعة تمت تجحزئة مزيج التفاعل بين ethyl acetate وماء. magnesium sulphate لا مائية وخر حي الجفاف تحت تأثير Jai منخفض. وبعد التنقية الكروماتو جرافية على silica gel والتصفيسة باستخدام hexane— ethyl acetate Yo 3 ف
دوم - الحصول على المر كب 2-(3-bromo-1-propylthio)imidazole-4(or 5)-carboxylate ow J} الذي تمت إذابته في THF جاف أعيد تقطيره (أقل حجم ممكن) وأضيف الناتج قطرة قطرة Glas Ji مقلب من sodium hydride (710 تشتت في زيت» 10 ملجي + ملي (Jo في THF جاف أعيد تقطيره )0 Y مل) في جو من argon وبعد مرور ٠١ دقائق؛ تمت إضافة ٠ ماء بحرص إلى مزيج التفاعل الذي تم ترشيحه من خلال Celite وتم غسل طبقة الترشضيح باستخدام THF وتم دمج ناتج الترشيح ونواتج الغسيل وبخرت حي الحجفاف تحت تأثير ضغط منخفض. وبعد التنقية الكروماتوجرافية على silica gel والتصفية التتابعية بامستخدام hexane (3 ethyl acetate 7,© » « ¢ الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء V0) ملجي؛ ٠ ) درجة الغليان 4 Voom م .(dichloromethane-hexane) ١ (Found: C, 50.86; H, 5.74; N, 13.14: S, 15.0796:117 212.0619. CoH 12N2O9S requires H, 5.66; N, 13.21; S, 15.09% 212.0619); viyax (CHoClp) 1720, 1212 and ;50.94 © 1198cm-1; dH (250MHz; CDCl3) 1.34 (3H, t, J7Hz),2.29-2.38 (2H, m), 3.13-3.17 (2H, m), 4.09 (2H, t, J 6Hz), 4.33 (2H, 4, J THz), 7.53 (1H, 3). ae ب) المركب : 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2- carboxaldehyde تمت إذابة المر كب Ethyl 6,7-dihydro-5H-imidazo[2, 1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate ٠ (ow ,١١( ملي مول) في dichloromethane جاف (40 مل) في جو من argon وبرد إلى درجة Ves) م ( . ومت إضافة V,0) Diisobutylaluminium hydride مولار في VY » toluene ٠ مل» VA ملي مول) عند درجة أقل من (TA) وتم تقليب مزيج التفاعل عند درجة ( - 7١ أم) لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة الماء بحرص وتم إنماء حالة التبريد. وتم تقليب مزيج التفاعل بشدة عند درجة الحرارة المحيطة ٠١ sul دقيقة وأضيف (oY) Celite وتم ترشيح المزيج من خلال Celite » وتم غسل طبقة الترشيح باستخدام dichloromethane وماء» وتم دمج ناتج الترشيح ونواتج الغسيل وبخرت > Old نحت
تأثير ضغط منخفض. وتم تبخير المتبقي من ethanol (مرتين) للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ١7 ١( جي (INA (250MHz; CDCl3) 2.34-2.43 (2H, m), يرة بأخحصس1453 Vmax )1202( 1685, 1543 and J 6Hz), 4.17 (2H, t, J 6Hz), 7.58 (1H, 5), 9.75 (1H, s). ا (2H, 3.20 ٠ عملية التحضير رقم (5):- المر كب 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxaldehyde-8,8-dioxide أ المركب : Ethyl 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate-8,8-dioxide تمت معالخة المر كب Ethyl 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate ١ (pds Yvy) ٠ ملي مول)في dichloromethane )+ ¥ ملي) بامستخدام ض m-chloroperbenzoic ٍ )+ 70 نقاء» 146 (ole ؟ ملي مول). وكان تفاعل إدخال ض sulphoxidation بشكل Jf سريعاً وطارداً للحرارة exothermic وعند اكتمال تفاعل إدخال sulphoxidation » تم تسخين المزيج عند الإرجاع لمدة ساعتين. وتم نزع المواد المتطايرة تحت تأثير ضغط منخفض وتم طحن المتبقي تحت diethyl ether . وتم تجميع المادة ٠ الصلبة البيضاء الناتحة بالترشيح dy باستخدام diethyl ether وتم تحفيفها في الحواء YY) ملجم؛ ال (Found: 117 244.0521. 0و1112112045 requires M 244.0518); Vax (CH,ClIp) 1735, (250MHz; CDCl) 1.36 يرة and 1120cm-1; 1167 ,1198 ,1218 ,1257 ,1270 ,1331 ,1717 J THz), 2.71-2.80 (2H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 4.28-4.42 (4H, m), 7.65 (1H, s). ما (3H, yyy
4١ - - ب) المركب : 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxaldehyde-8,8-dioxide ثمت إذابة Ethyl 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate-8,8-dioxide AY coords Yu) ملي مول) في dichloromethane جاف (أقل حجم يمكن) في جو من argon © وتم تبريده J درجة ( 07م ). وثمت إضافة Diisobutylaluminium hydride V,0) مولار في ١ ctoluene مل» ٠# ملي مول) عند درجة أقل من )= Ea(p Ve تقليب المزيج عند درجة VT) حي أظهر كروماتوجراف الطبقة الرقيقة thin layer chromatography والتحليل الطيفي بالأشعة تحت الحمراء وجود متبقي J أو عدم وجود أي مادة بدء تفاعل. تمت إضافة الماء )0 مل) بحرص تبريد المزيج وتقليبه عند درجة الحوارة ٠ المحيطة لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة Celite إلي المزيج وتم ترشيح المزيج الناتج خلال حشوة .Celite وتم غسل حشوة Celite باستخدام dichloromethane وماء وتم دمج ناتج الترشيح ونواتج الغسيل STR) حي الخفاف تحت تأثير ضغط منخفض. وتمت إعادة تبخير المتبقى باستخدام ethanol (مرتين) وتم طحنه تحت diethyl ether وتم تجميع المنتج بالترشيح وغسله باستخدام diethyl ether وتم تحفيفه في الحواء )8 YY ملجي ١0 7/). مد ,1316 ,1678 (Found: MT 200.0256. 7111120325 requires M 200.0253); vax (Nujol) and 1191cm-1; dy [250MHz; (CD3)»S0] 2.50-2.57 (2H, m), 3.81-3.85 (2H, m), 1161 (2H, t,J 6Hz), 8.27 (1H, s), 9.80 (1H, s). 431 مثال رقم (1):- المر كب . Sodium (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl) methylene]penem-3- Y. Carboxylate yyy
7م أ المركب : 4-Methoxybenzyl [SR,6RS,8RS]-6-[acetoxy(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6- yl)methyl]-6-bromopenem-3-carboxylate ثمت )415 Diphenylamine ب +1 (ponds ااه أ ملي مول) في THF جاف أعيد تقطيره TO) ٠ مل) في جو من argon وتم تويده إلي درجة Ye) م . تمت إضافة ne ¢A) Butyllithium ,\ مولار في combs Yo A ¢ hexane * 7,7 ملي مول) وتم تقليب المزيج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ٠١ دقائق. وتم تبريد المزيج إلي درحة (p Vom) وتمت معالجته قطرة قطرة باستخدام Jost من A كب 4-methoxybenzyl (SR,6R)-6- \,Y) bromopenem-3-carboxylate جمء 7.١ ملي مول) 3 THF جاف أعيد تقطيره (eV) ٠ وتم تقليب المزيج الناتج عند درجة )7 Vv. م) لمدة ٠١ دقائق ثم معالجته باستخدام بحلول من 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde }+ +« © ملجم» Yo ملي مول) في DMF جاف )0 مل). وتم تقليب المزيج الناتج عند درجة ص 7 6 7٠ oll دقيقة م تمت alee باستخدام ١( acetic anhydride 77 ملجي؛ v ,Yo ّ ملي مول) ٠٠١( 4-dimethylaminopyridine ملجم). عندما تم تحويل كل المر كب الوسيْط bromohydrin ٠٠ إلي مركب العنوان» تم تركيز مزيج التفاعل إلي حجم قليل تحت تَأثِْر ضغط منخفض وتم تقسيمه بين dichloromethane وماء. وتم فصل الطور العضوي وغسله بشكل متكرر بالماء )0 مرات) و sodium hydrogencarbonate مائية مخففة وماء ومحلول ملحي مشبع saturated brine وتم “iis فوق (148504) وتبخيره حي Oud تحت تأثير Lao منخفض للحصول على زيت بي. وبعد التنقية الكروماتو جرافية على gel 511168 والتصفية ov. التتابعية باستخدام hexane (3 ethyl acetate 7.0 ٠ تم الحصول على مركب العنوان كمادة رغوية ذات لون بي زجي 7.00( Umax (CH2CL2) 1801, 1753and 1715 cm™. ف
داس ب) المركب : 4-Methoxybenzyl (5R)-6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylene]penem-3- carboxylate تمت إذابة المر كسب : 4-Methoxybenzyl [5R,6RS,8RS]-6-[acetoxy(2,3- dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methyl]-6-bromopenem-3-carboxylate ٠ )+ 17 ملجي؛ 59 ملي مول) في 701117 مل) وتمت معالحته باسستخدام المر كب £VA (TMEDA) NN,N'N'-tetramethylethylenediamine ملجي 5,١ ملي مول) وتبسع . ذلك المعالجة باستخدام مسحوق (pole Y14) zine ١ر4 جرام ذرة). وتم تقليب A بشدة ومعالحته باستخدام EV) glacial acetic acid ؟ 4,١ ele ملي مول). وبعد مرور ($F6> ٠١ 0 ٠ تمت إضافة المزيد من (ponds Y £V) glacial acetic acid 5,1 ملي (Je وبعد مرور ٠١ دقائق أخرى» تمت 4 5 مزيج التفاعل بين ethyl acetate وماء وتم ترشيح الملزريج الناتج خلال Celite . وتم فصل الأطوار وتم غسل الطور العضوي باستخدام potassium hydrogensulphate بتركيز ١ مولار (؟ مرات) ومحلول ملحي saturated brine at و sodium hydrogencarbonate مشبعة (مرتين) ومحلول ملحي مشقبع؛ وتم lg iid فوق ٠٠ 04880 وتبخيرها حي الخفاف تحت تأثير ضغ ط منخفض وتمت تنقية المتبقي كروماتو جرافياً على silica gel وتصفيته تتابعياً باستخدام 0 7/5 ethyl acetate في hexane للحصول على = كمادة رغوية صفراء )£09 ملجي 15)). and 0 1252 ,1709 ,1773 (01202) رمو in acetonitrile); 0.1% = ¢( 5229 + ودناره] 7 ما 1232em-1; 8 [250MHz; (CD3)2CO] 3.79 (3H, 5), 3.93 (2H, t, J THz), 4.34 2H, 12.5Hz), 6.55 (1H, d, J 1Hz), 6.91-6.96 (3H, m), 7.40 (2H, d,J 0٠ ل 7Hz), 5.16 (2H, ABq, 7Hz), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, s). وف
ج) المركب : Sodium (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl) methylene]penem- 3-carboxylate o£ إذابة ٠4 «Jo V,0Y) Anisole مل مول) في dichloromethane جاف (JY) في جو م من 2800 وتم تبريد المحلول J درجة ( --. y م) . ثمت إضافة ethyl aluminium dichloride VLA) مولار في VEY Ctoluene ملجم» VT ملي مول) وتم CE المزيج عند درجة oY a) لمدة ٠١ دقائق قبل التبريد إلي درجة (Vem) وتمت معالحة ذلك المزيج قطرة قطرة باستخدام محلول من المر كب 4-methoxybenzyl (5R)-6-[(2)-(2,3-dihydro- ١ 17) imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylene]penem-3-carboxylate ملجي؛ د ملي ٠ مول)قي dichloromethane جاف )© مل). بعد مرور Vo دقيقة عند درجة PT) 7 م تمت معالخحة المزيج باستخدام كمية زائدة من aqueous trisodium citrate بت ركيز ©,. مولار وتم إلغاء التبريد. وعند وصول مزيج التفاعل مرة أخرى إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت معالحته باستخدام diethyl ether و acetone وماء حي تم الحصول على طورين صافيين مع ض مواد قليلة جد على الوصلة البينية. وتم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور Cad ١٠ باستخدام sodium hydrogencarbonate مخففة. وتم تحميض نواتج الاستخلاص المائية المتحدة حي وصول أسها الهيدرو (oer إلي ؟ (pH2) باستخدام hydrochloric acid بتركيز © مولار في وجود ethyl acetate وتم فصل الأطوار. وتم بعد ذلك استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إثيل وتم غسل نواتج الاستخلاص المتحدة بشكل متكرر بالماء (ه مرات). وتم تقليب الطور العضوي المغسول في وجود الماء وتم ضبط الأس الهيدروجين للطور المائي عند (pH) ٠ 1,7 بإضافة sodium hydrogencarbonate مائية مخففة وتم فصل الأطوار . وتم استخلاص الطور العضوي أيضاً بالماء وتم دمج نواتج الاستخلاص المائية وجففت بالتجميد freeze-dried وتمت تنقية المسحوق البرتقالي الناتج كروماتوجرافياً على راتتج HP20SS resin 01200 وتمت تصفيته تتابعياً باستخدام مزيج من THF وماء للحصول بعد التخفيف على مركب العنوان كمادة صلبة صفراء 071,Y) ملح 44/). رض
نم -
vmax (KBr) 1741, 1670, 1597, 1394, 1304 and 1268cm=1; A pay (HO) 325 6 dm3 mol-lem-1 13,514) and 237 (9768) nm; 8 (250MHz; D>0) 3.86 (2H, d, J 7Hz), 4.22 (2H, t,J 7Hz), 6.46 (1H, s), 6.86 (1H, 5), 7.01 (1H, 5), 7.47 (1H, s).
مثال رقم ():- ه المركب : Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1(R,S)-oxoimidazo {2,1-b] thiazol-6-yl) methylene]penem- 3-carboxylate do المركب : 4-Methoxybenzyl (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1(RS)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6- yDmethylene [penem-3-carboxylate ٠١ تمت إذابة Y) diphenylamine 2 ملجم»؛ 7,7 ملي مول) في THF (Jo ٠١( جاف أعيد تقطيره في جو من argon وتم تبريده إلي درجة ) لل م ). «Ly إضافة n-Butyllithium Y,0) مولار في ١ 7" ¢ hexane ملجم؛ Y ملي مول) وتم تقليب الملزيج عند درجحات الحرارة المحيطة لمدة ٠١ دقائق. وتم تبريد مزيج التفاعل الناتج إلي درجة Vem) م) ومعالحته ١ قطرة قطرة باستخدام محلول من المر كب 4-methoxybenzyl (5R,6R)-6-bromopenem-3- ponds VE) carboxylate ؟ ملي مول) في ٠١( مل ) THF جاف أعيد تقطيره . وبعد مرور عشرين دقيقة عند درجة (-70 م)؛ CE معالجة مزيج التفاعل باستخدام محلول من ) المر كب (panel ١ +) 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde-1(RS)-oxide " ملي مول في )0 DMF (Je جاف » وتم تقليب الناتج عند درجة Yam) م) لمدة م ٠ ساعة ثم معالحته باستخدام Lacetic anhydride وتم إلغاء التبريد وتقليب المزيج عند درجلت حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة قبل جزئته بين ethyl acetate وماء . وتم غسل الطور رض
العضوي جيداً باستخدام ماء )0 مرات) ومحلول ملحي مشبع brine وتم جفيفه فوق (MSOs) وتبخيره حي درجة OU تحت تأثير ضغط منخفض. وتمت تنقية المتبقي كروماتوجرافيا على silica gel وتصفيته تتابعيا باستخدام ethyl acetate للحصول على المر كب -methoxybenzyl [5R,6RS,8RS]-6-[acetoxy(2,3-dihydro-1(RS)- bo YV) oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methyl]-6-bromopenem-3-carboxylate ٠ © ملجىي , 0 ملي مول). تمت إذابة bromoacetates =A السابق ذكره (5 ٠ ملي مول) في (Jo ٠١( THF وتمت معالحته باستخدام YY) TMEDA ملجم» 7,7 ملي مول) وتبع ذلك معالجته ممسحوق زنك عمد V&A) ملجم؛ ؟, > ol ذرة) ثحت إضافة (ls VY) glacial acetic acid YLT ملي مول) وتم تقليب المزيج بشدة لمدة ٠١ دقائق قبل إضافة المزيد من glacial acetic ele VY) acid 3,7 ملي مول). وبعد مرور ٠١ دقائق أخرى تم Gif اللزريج ض باستخدام ethyl acetate والماء وترشيحه خلال Celite . وتم فصل الأطوار في ناتج الترشيح؛ وتم استخلاص الطور SU أيضاً باستخدام ethyl acetate ¢ وتم دمج نواتج الامستخلاص وغسلها باستخدام potassium hydrogensulphate بتركيز ١ مولار )¥ مرات) ومحلول ملحي ١ مشبع و sodium hydrogencarbonate مشبعة (مرتين) ومحلول ملحي وتم تجغيفها قوق ,14850 وتبخيرها حي Old تحت تأثير ضغط منخفض. وتمت تنقية المتبقي ا كروماتو جرافياً على silica gel وتصفيته تتابعياً باستخدام ethyl acetate ¢ مزيج من ethanol ethyl acetate (3 ¢ للحصول على مزيج من isomeric متماكبات (B) و(2) بالإضافة Jl isomeric مماكب 2 النقي. وتمت تنقية مزيج الزمائر كروماتوجرافياً على silica gel وتم ٠ دمج جزئي isomeric ( المماكب) النقي (2) YY) ملجي (IVY ضفن
ا -
(KBr) 1772, 1703, 1233 and 1057-1 روم (c = 0.1% in acetonitrile); 4099 + ووثأزه]
8H [250MHz; (CD3),CO] 3.67-3.76 (1H, m), 3.81 (3H, 5), 4.00-4.14 (1H, m), 4.62- 4.87 (2H, 2m), 5.18 (2H, 5), 6.60 (1H, d, J 1Hz), 6.65 (1H, d, J 1Hz), 6.91-6.97 (2H, m),
7.14 (IH, s), 7.38-7.43 (2H, m), 7.51 and 7.52 (1H, 2s), 7.89 and 7.90 (1H, 2s); m/z (F.A.B., positive ion xenon, NOBA sodium) 482 (MNa™). °
ب) المركب :
Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1(RS)-oxoimidazo[2,1-b] thiazol -6-yl)methylene ] penem-3-carboxylate
ض تمت إذابة أنيسول tools £44) Anisole 5 ملي مسول) في dichloromethane جاف 0٠ 87+ مل) في جو من argon وتمت معالجته باستخدام aluminium trichloride ).11 ملحي 46 + ملي مول). وعند الحصول على محلول كابل» ثم تبريد المزينج إلي درجحة Eom) م وتمت معالحته los من المر كب 4-methoxybenzyl (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro- 1A) 1(RS)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylene]penem-3-carboxylate ملجم ¢ ب ملي (Jo ) dichloromethane (3 (Js وبعد مرور V0 دقيقة عند درحة
G 1 5 ١ + تمت إضافة trisodium citrate بتركيز ١# مولار (Jo ٠١( وتم إلغاء التبريد وتم تقليب المزيج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة Vo دقيقة وفصلت الأطوار. تمت إذابة الطور المائي وغسله باستخدام dichloromethane ثم تم تحميضه إلي أس هيدروجيبي ؟ (PH) باستخدام hydrochloric acid بتركيز © مولار في وجود ethyl acetate وتم فصل الأطوار £3 استخلاص الطور SU علاوة على ذلك بامستخدام ethyl acetate وتم دمج نواتج vy. الاستخلاص وغسلها بالماء )0 مرات) ثم تقليبها بشدة في وجود ماء بينما تم ضبسط الأس ٍ الهيدروجيي للطور SU عند 8/, باستخدام sodium hydrogencarbonate مخففة. وتم فصل الأطوار واستخلاص الطور العضوي باستخدام الماء» وتم دمج ناتج الاستخلاص وتحفيفه
| بالتجميد للحصول على المنتج YT) ملجم» (LEY YYv
م - (KBr) 1751, برمومء ‘max (H20) 370.5 (¢ dm3 mol-lem-1 1761) and 301.5 (18,005) nm; and 1047cm-1; 8p (250MHz; D0) 3.83-3.91 and 4.01- 1090 ,1139 ,1268 ,1383 ,1598 (each 1H, 2m), 4.57-4.66 (1H, m), 6.55 and 6.60 (each 1H, 2d, J 1H), 7.00 (1H, s), 4.18 (1H, s), 7.77 and 7.80 (each 1H, 2s). 7.09 مثال رقم (YM) .- المر كب : Sodium (5R)-6-[(2)-(2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6- yl)methylene]penem- 3-carboxylate d المر كب : 4-Methoxybenzyl (SR)-6-[(2)-(2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6- ٠١ yl) methylene]penem-3 -carboxylate - : ثمت )43 (ponds Y'VY) diphenylamine ١د ملي مول) في Yo) مل) THF جاف أعيد تقطيره 3 وسط من argon وتم تبريده J درجحة ( ١-7 م) ومعالجته باممبتخدام : Y,0) n-butyllithium مولار في ١7 ¢ hexane ملجي؛ Y ملي مول) . ؟ وتم تقليب المريج \o عند درجة )5 ا محيطة ٠ aud \ دقائق 5 برد J درجة ) 7« ل ¢( . o£ إضافة Jy d= من I كب Y ¢ +) 4-methoxybenzyl (5R,6R)-6-bromopenem-3-carboxylate ملجىي Y ملي مول) في )© THF (Jo جاف أعيد تقطيره قطرة قطرة وبعد مرور ٠١ دقائق أخرى عند درجة Vi) م) » تمت إضافة محلول من المر كب 2,3-dihydroimidazo[2,1- YVY) blthiazole-6-carboxaldehyde-1,1-dioxide ملجم» 7 ملي مول) في DMF جاف إلي ٠ ِ مزيج التفاعل. وتم CE ذلك المزيج عند درجة Ve) م) لمدة نصف ساعة ثم نمت azd las باستخدام ٠١ £) acetic anhydride ملجم؛ Y ملي (Js .£3 إلغاء التبريد وقلب =A عند درجة الحرارة المحيطة ١7 © sul ساعة قبل 455% بين ethyl acetate وماء .تم غسل الطبقة العضوية بالماء ) ¢ مرات) ومحلول ملحي مشبع؛ وتم تجفيفها على (MgSOy4) oA, حى Old تحت تأثير ضغط منخفض للحصول على مادة رغوية بنية اللون. وبعد ل
q — ¢ - التنقية الكروماتو جرافية على silica gel والتصفية التتابعية باستخدام مزيج من ethyl acetate في hexane ¢ ثم الحصول على المركب الوسيط TS bromoacetate من المماكبات مزدوجات التجسيم (ponds © « §) diastereoisomers كا ملي 5 (J . تمت إذابة مزيج OLS مزدوجات التجسيم من 01010036618165 )¢ « © ملجي AE © ملى مول) في )0 مل) THF وتمت معالحته باستخدام ١,5 eds YT) TMEDA ملي مول). تمت إضافة مسحوق VY) Zine ملجم» ١,4 جرام ذرة)» وتم تقليب المزيج بشدة وتمت معالحته باستخدام ١١١( glacial acetic acid ملجم» ٠,5 ملي مول). وبعد مرور ٠ دقائق»؛ تمت إضافة المزيد من eds VAY) glacial acetic acid 5 ملي مول) وبعد ا مرور نصف ساعة أخرى؛ تمت Bi المزيج بين «sles ethyl acetate وتم ترشيحه خلال Celite ٠ وتم فصل الأطوار وتم غسل الطور العضوي potassium phlei wl hydrogensulphate بتر كيز ١ مولار (؟ مرات) وبحلول ملحي و sodium hydrogencarbonate مشبعة ومحلول ملحي؛ وتم ad id فوق pag (MgSO4) حي الجقفاف تحت تأثير ضغط منخفض. وبعد تنقية المتبقي كروماتوجرافياً على silica gel وتصفيته تتابعيل باستخدام مزيج من ethyl acetate في hexane » تم الحصول على مر كب العنوان Yoo) yo ملجم؛ (/YV (CHoClp) 1770, 1714, 1274 and رمم [aDs5 +464° (c = 0.1% in acetonitrile); 1256cm-1; oH [250MHz; (CD3)CO] 3.81 (3H,s), 4.18 (2H, t,J THz), 4.87 (2H, t, J 7Hz), 5.19 (2H, brs), 6.57 (1H, 5), 6.95 (2H, d, J 8Hz), 7.41 (2H, d, J 8Hz), 7.65 (ILL, 5), (1H, s); m/z (F.A.B., +ve ion xenon, NOBA sodium) 482 (MNa™). 8.39 ررض
مه (ب ) المركب :
Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b] thiazol-6- yDmethylene]penem-3-carboxylate تمت إذابة Anisole (خما ملجىي ريا ملي مول) في dichloromethane جحاف (ke Y\ A) aluminium trichloride وتمت معالجته باستخدام argon جو من SY) o ) ملي مول). وعند الحصول على محلول كاملء تم تبريد المزيج إلي درجة ( 40م dihydro-1,1- 4-methoxybenzyl (SR)-6-[(2)-(2,3- كب A وتمت معالجته بمحلول من +٠, +6 ملجم Y © +) dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylene]penem-3-carboxylate ملي مول) في Y) dichloromethane مل). وبعد مرور ٠١ دقائق عند درجة ( رع 6 ٠ تمت المعالجة باستخدام aqueous trisodium citrate بتركيز 0,+ مولار V0) مل) وتم إلغاء ' التبريد. وبعد 0 ١ دقيقةتم تخفيف المزيج؛ باستخدام ether الإطاعتل و acetone وماءٍ حق € الحصول على طورين صافيين. وتم فصل الأطوار وغسل الطور المائي باستخدام diethyl ض ether ثم تم تحميضه إلي أس هيدروجيي (pH) ؟ باستخدام hydrochloric acid بتركيز م مولار في وجود ethyl acetate . وتم فصل الأطوان وتم إستخلاص الطور المائي علاوة على vo ذلك باستخدام ethyl acetate وتم دمج نواتج الاستخلاص. وتم غسلها جيداً بالماء 4 مرات) ثم تقلييها بشدة في وجود ماء بينما تم ضبط الأس الهيدروجيي للطور JU عند 8 باستخدام sodium hydrogencarbonate مخففة. وتم فصل الأطوار واستخلاص الطور العضوي باستخدام الماء» وتم دمج نواتج الاستخلاص وبحفيفها ب التجميد ثم تنقيتها كروماتو جرافياً على Diaion 1102055 resin وتصفيتها تتابعياً باستخدام مزيج من THF في cle. ِ للحصول على مركب العنوان (4 ١١ ملجم (JON Amax (H20) 370 (¢ dm3mol-lem-1 2127) and 296.5 (25,942) nm; جرورم (KBr) 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 and 1136cm-1; dH (KBr) 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 and yy
- ١ه - (250MHz; D0) 4.20 (2H, t, J THz), 4.66 (2H, t, J THz), 6.47 (1H, d, J برة 1136-1 1Hz), 6.98 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.64 (1H, s). مثال رقم (4):- المر كب : Sodium (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylene]penem- © 3-carboxylate | أ) المركب : 4-Methoxybenzyl (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy(6,7-dihydro-5SH-imidazo[2,1-b][1,3] thiazin-2-yl) methyl]-6-bromopenem-3-carboxylate ٠ تمت إذابة ©A9) diphenylamine ملجم؛ Y,o ملي مول) THF (Ya جاف أعيد تقطيره في وسط من argon وتم تبريده إلي درجة «df. (p Yo) إضافة n-Butyllithium Y,0) مولار في YoY hexane ملجي؛ 3,7 ملي مول) وتم تقليب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقائق قبل تبريده إلى ) Ve ¢( وتمت إضافة محلول من المر كب V, VV) 4-methoxybenzyl (5R,6R)-6-bromopenem-3-carboxylate جم 5 ملي مول) THF 3 Yo جاف أعيد تقطيره ) ١ مل) قطرة قطرة عند درجة ) ص لا ¢( وتم تقليب المريج الناتج عند درجة ( +7 م) لمدة ٠١ دقائق. وقمت إضافة محلول من المركب 0YY) 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxaldehyde ملجم» 7,١7 ملي مول) في THF جاف أعيد تقطيره (Ju Yo) قطرة قطرة عند درجة Ve) م ) وتم تقليب َ المزيج الناتج عند Vom) م ) لمدة Yo دقيقة. وثمت إضافة (pombe 777( acetic anhydride v. 2,7 ملى مول) ثم ٠١( 4-dimethylaminopyridine ملجم) وتم إلغاء التبريد. وبعد مرور ساعة واحدة عند درجة الحرارة المحيطة تم نزع المواد المتطايرة تحت تأثير ضغط مخفض وتمت تجزئة المتبقي بين ethyl acetate وماء. وتم غسل الطور العضري باستخدام sodium hydrogencarbonate مشبعة وماء ومحلول ملحي وتم تجفيفه فوق (MgS0,) وبُحخخر حق لل
oY - - ٍ Caled تحت تأثير ضغط منخفض. وبعد التنقية كروماتو جرافيا على silica gel » وتصفيته تتابعياً باستخدام مزيج من ethyl acetate في hexane ¢ تم الحصول على مر كب العنوان كمادة رغوية ذات لون بي فاتح (4 ٠١ جي 097):- Vmax (CH2CLy) 1801, 1749, 171601 oo ب)المركب : 4-Methoxybenzyl (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-SH-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2- ylD)methylene]penem-3-carboxylate : تممت إذابة الم كب 4-Methoxybenzyl (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy(6,7-dihydro-5H- ٠٠ ¢) imidazo[2,1-b][1 ,3]thiazin-2-yl)methyl]-6-bromopenem-3-carboxylate جر V, VE ٠ ملي مول) في (Jo Yo) THF وثمت معالخته على التععاقب باستخدام TMEDA oY) ملجي 4,48 ملي مول) (eels YAY) zine 3 goes y 5,47 جم ذرة) و els YT) glacial acetic acid 48 .4 ملي مول) مع التقليب الشديد. وبعد مرور ٠١ ٍ دقائق» تمت إضافة المزيد من glacial acetic acid (115 ملجي» EA ,6 ملي مول وتم تقليب المزيج بشدة لمدة ٠١ دقائق أخرى. وتمت تجزئة مزيج التفاعل بين ethyl acetate وماء وتم ١ ِ ترشيحه خلال Celite . وتم فصل الأطوار وغسلها باستخدام potassium hydrogensulphate بتركيز ١ مولار (٠مرات) ومحلول ملحي مشيع brine و sodium hydrogencarbonate مشبعة ومحلول ملحي مشبع؛ وتم تحفيفها فوق (MgSO) وتبخيرها حي OU تحت تأثير ضغط منخفض. وتم الحصول على المنتج بالتنقية الكروماتو a) or على silica gel والتصفية ِ التتابعية باستخدام مزيج ethyl acetate في hexane كمادة رغوية صفاراء OYY) ملجىي (AY ٠٠ YYyv
— ov —
Vmax (CH>Cly) 1773, 1710, 1270 and 1232 cm’ برة [250MHz; CD;),CO] 2.30-2.42 (2H, m), 3.22- 3.33 (2H, m), 3.80 (3H,s), 4.20 (2H, ا J6Hz), 5.16 (2H, brs), 6.55 (1H, d,
J11Hz), 6.88-6.97 (3H, m), 7.38- 7.53 (4H,m). ج) المركب :
Sodium (5R)-6-[(2)-(6,7-dihydro-SH-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylene]penem- © 3-carboxylate تمت إذابة Y, + Y) anisole جي VA ملي (J s— في dichloromethane جاف GY) في وسط من argon وثمت معالحته باستخدام ١ ¢ A) aluminium trichloride ملجي أ ملي مول). عندما تم الحصول على محلول (Jos تم تبريد المزيج إلى درجة t+) ¢( 4-methoxybenzyl (SR)-6-[(2)-(6,7- وتمت معالحته قطرة قطرة باستخدام محلول من المركب ٠٠ ي LJ قي dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylene]penem-3-carboxylate dichloromethane جاف )+ (J Vy . وبعد مرور ٠١ دقائق عند درجة r=) م) »+ تحت idles مزيج التفاعل باستخدام aqueous trisodium citrate بتركيز 0,+ مولار Vo) مل) وتم إلغاء التبريد . وبعد مرور \o دقيقة عند درجة الحرارة الحيطة م Cad المزيج بامسستخدام م٠ diethyl ether وماء و (o> acetone تم الحصول على طورين إضافيين. وتم فصل الأطوان م غسل الطور JU بامستخدام diethyl ether وتم تحميضه إلى أس هيدروجيي Y (pH) باستخدام hydrochloric acid بتركيز © مولار في وجود ethyl acetate وتم فصل الأطوان وتم استخلاص الطور SU أيضا باستخدام ethyl acetate » وتم دمج نواتج PIs WY وغسلها جيداً بالماء (؛ مرات). وتم تقليب ناتج استخلاص ethyl acetate بشدة 3( وجود JU +. وتم ضبط الأس الهيدر و جيي للطور المائي عند LA (pH) باسستخدام sodium hydrogencarbonate مخففة. وتم فصل الأطوار وتم تجفيف الطور SU بالتجميد. وتمت تنقية المتبقى Cais] بالتجميد كروماتو جرافيا على راتنج 2055 Diaion HP وتصفيته تابعيا رن
— $ م - باستخدام مزيحات من THF في ماء للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بحففة بالتجميد ذات لون أصفر فاتح )0 VA, ملجي 77/). Amax (Hp0) 328 (ge dm3mol-lem-1 14122) and 247.5 (12142) nm; vpyax (KBr) 1742, (250MHz; D0) 2.18-2.23 (2H, m), 3.17 (2H, t, J 6Hz), 4.04 (2H, يرة 1597cml; ,1672 t, J 6Hz), 6.44 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.35 (1H, s); m/z (F.A.B., +veion © xenon, glycerol) 366 (MNa™) and 344 (MH). مثال رقم (5):- المر كب : ١ Sodium (5R)-6-[(Z£)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5SH-imidazo[2,1-b][ 1,3] thiazin-2- ا yl)methylene] penem-3-carboxylate. ٠١ 0 المر كب : 0 4-Methoxybenzyl (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy (6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1- b][1,3]thiazin-2-yl)methyl}-6-bromopenem-3-carboxylate ثمت إذابة VAT) diphenylamine ملجي ٠١١ ملي مول) في ٠١( مل) THF جاف أعيد Vo تقطيره <Q وسط من argon وتم تبريده إلي درجة Ye) م . وتمت إضافة محلول من n-butyllithium في hexane أعيد تقطيره )80 ,3 مولارء 6٠١ ميك رولتر» ١ ملي مول) وتم إلغاء التبريد. وبعد مرور ٠١ دقائق تم تبريد المزيج إلي درجة Vem) م) وتمت atlas plas wl المر كب 4-methoxy-benzyl (5R,6R)-6-bromopenem-3-carboxylate )+ لال ملجم» ١ ملي مول) في )0 مل) THF جاف أعيد تقطيره. وتم تقليب المزيج الناتج عند إن
هه -
درجة (Ve) لمدة ٠١ دقائق ثم تمت ables عند درجة Vom) م) باستخدام مخلول
من المر كب 6,7-dihydro-5H-imidazo [2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxaldehyde-8,8-dioxide
(0 0 ملجم؛ ١ ملي مول) في THF جاف (؟ مل). وتم تقليب هذا المزيج عند درجحة
) ل م) لمدة ١0 دقيقة قبل معالجته باستخدام ١ cele ٠١ Y) acetic anhydride ملي
ه مول)و ممتاضيم 4-dimethylamino- (ملجم) . وتم إلغاء التبريد وتقليب مزيج التفاعل عند
درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة. وبعد مرور الساعة؛ تم نزع المواد المتطايرة نحت
تأثير ضغط منخفض وتمت Bd المتبقي بين ethyl acetate وماء. وتم غسل الطور العخوي UL (؛ مرات) و sodium hydrogencarbonate المشبعة «Wy ومحلول ملحي مشقبع؛ وتم
تحفيفه على (ب50ع14) وتبخيره حي Old تحت تأثير ضغط منخفض. وتمت تنقية المتبقي
٠١ : كروماتو جرافياً على silica gel وتصفيته Ls باستخدام مخاليط من ethyl acetate في hexane . للحصول على مركب العنوان YY) ملجي 77,5 ). vmax )01202( 1802, 1758, 1716, 1330, 1275, 1216 and 1680-1. ب ) المركب :
4-methoxybenzyl (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H- imidazo[2,1-b][1,3] thiazin-
2-yl) methylene] penem-3-carboxylate.
Vo
4-Methoxy (S5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy (6,7-dihydo-8,8-dioxo-5H-imidazo ممت إذابة
[2,1-b][1,3] thiazin-2-yl) methyl]-6-bromopenem-3-carboxylate - )+ £3 ملجم؛ oY ملي مول) في (Jo ٠١( THF وتمت معالحته على التوالي باستخدام TMEDA )40 \ ملجي
VY | ملي مول)» ومسحوق V+ A) zine ملجي 13197 جم ذرة) و glacial acetic acid ٠١٠١١ ملجي ١,217 ملي مول). وبعد مرور ٠١ دقائق» تمت إضافة المزريد من glacial ٠١١( acetic acid ملجم/ “ما ملي مول) وتم تقليب مزيج التفاعل لمدة Fld ٠١
ٍ تف
1ه - أخرى . وتمت جرئة مزيج التفاعل بين ethyl acetate وماء وتم Jo الطور العضوي باستخدام sodium hydrogen sulphate بتركيز ١ مولار (؟ مرات) ومحلول ملحي مشبع و sodium hydrogen carbonate مشبعة ومحلول ملحي مشبع م جفف فوق (MgS0s) وبخر حي الخجفاف تحت تأثير ضغط مخفض. وبعد التنقية الكروماتو جرافية على silica gel والتصفية ٠ التتابعية باستخدام ethyl acetate » تم الحصول على مركب العنوان كمادة رغوية ذات لون أصفر فاتح (AY ede YN) [a]D95+4460 (c= 0.1% in acetonitrile); Amax (EtOH) 302.5 (¢ dm3 mol-lem-! and 202 (24,890) nm; vmax (CH)Cly) 3134, 1777, 1732, 1711, )19,073( 227 ,)30,087 and 1235cm-1; OH [250MHz; (CD3)2C0)] 2.68-2.77 (2H, m), 3.67-3.72 (2H, m), 1330 (3H, s), 446 (2H,t,J 6Hz), 5.18 (2H, s), 6.59 (1H, d, J 1Hz), 6.94 (2H, d,J 9Hz), ٠ 3.81 (2H, d, J 9Hz), 7.50 (1 H, s), 7.74 (1H, s); m/z (NH3DCl) 474 7.41 ,هلا (1H, d,J 7.11 (MH*) and 491 (MNH4™b). | ج ) المركب : ض Sodium (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo [2,1-b][1,3]thiazin-2-yl) methylene] penem-3-carboxylate.
Vo تمت إذابة ١7( anisole جسم + رلا ملي مول) في dichloromethane جاف SY) وسسط من «8:80 وتمت J dla dls الناتج بامستخدام ١٠١١( aluminium trichloride ملجي 8 ملي مول). وعندما تم الحصول على محلول كامل, تم تبريد المحلول إلى درجة (ptm) وتمت معالحته عند درجة أقل من و Ye- م باستخدام محلول من المر كب 4-methoxybenzyl (SR)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8- ض A+) dioxo-5H-imidazo [2,1-b][1,3] thiazin-2-yl) methylene] penem-3-carboxylate \ ملجم؛ YA ملي مول) في dichloromethane جاف (* مل). وبعد مرور ٠١ دقائق؛ ثمت ْ إضافة citrate 015007 بتر كيز ١,# مولار ٠١( مل)؛ م إلغاء التبريد ومح للمزيج بالعودة مرة أخحرى إلى درجة حرارة الغرفة . وتم Canis مزيج التفاعل باستخدام diethyl ether و ماء vo وعصمءعه » حتق تم الحصول على طورين صافيين. وتم فصل الأطوار وغسل الطور المائي YYyv
الام باستخدام diethyl ether م [aa إلي أس ١ (pH) (527 JPR باستخدام hydrochloric acid بتركيز © مولار في وجود ethyl acetate . وتم فصل الأطوار وتم أيضا استخلاص الطور Su باستخدام ethyl acetate وتم دمج نواتج الاستخلاص وغسلها بالماء )0 مرات) م تقلييها مع الماء. وتم ضبط الأس الهيدروجيي shall المائي عند A (pH) ,1 بإضافة sodium hydrogen carbonate ٠ مخففة وتم Lad الأطوار. £3 (add الطور SU بالتجميد وتمت تنقية المسحوق البرتقالي الناتج كروماتوجرافياً على راتنج 1102088 وتصفيته تتابعيا باستخدام الماء للحصول على م ركب العنوان كمسحوق برتقالي فاتح؛ ) Y , 4 5 ملجم؛ (YA . dm3mol-lem-1 22,425)nm; vmax (KBr) 1750, 1597, 1385, 1317 ع 298 (HO) عفسة and 1165 cm-l; dy (250MHz; D0) 2.60-2.77 (2H, m), 3.76-3.80 (2H, m), 4.27 (2H, t, J THz), 6.84 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.56 (1H, s); m/z (F.A.B., +veion ٠ xenon, glycerol) 376 (MH™) and 398 (MNa™). | مثال رقم (1):- 7 قمت ]413 Sodium (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazol-6-yl) methylene] (ponds ¢ £ A) penem-3-carboxylate 77 ملي (Js 2 أقل حجم OSL من الماء 3 د درجة الحرارة المحيطة وتمت إضافة acetone حي تعكر المحلول. 87 المزيج على حاله لمدة YE ساعة عند درجة (4 م) وتم تجميع المادة الصلبة الصفراء الناتحة ذات البللورات الدقيقة ِّ أ ل Gib الترشيح؛ £3 غسلها بال acetone وتحفيفها تحت تأثير ضغط منخفض YYV) ملجي؛ bay ستخلاص). رف
OA — - مثال رقم Nv) .- تمت إذابة المر كب (01-6-71عمنط Sodium (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo [2,1-b] ٠٠١( methylene penem-3-carboxylate ملجم» ١,7 ملي مول) في أقل حجم يمكن من الماء عند درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه باستخدام ethanol حي تعكر المحلول. وأعطي الطحن بللورات برتقالية اللون مم تجميعها بالترشيح وغسلها بقليل من ethanol وجففت تحت تأثير ضغط منخفض (47 ملجي EY استخلاص). مثال رقم (8/):- المر كب : ٍ 4-methoxybenzyl )37(-6- [(2)-(2 ,3-dihydroimidazo(2,1-b]thiazol-6-yl)- methylene]penem-3-carboxylate | ye تم تبريد J sl من Y,0Y) diphenylamine جم VE,A0 ملي مول) مذاب في kis tetrahydrofuran جاف (THF) )© مل) Jl درجة Yo) التقليب cig معالحته ممحلول من n-butyl lithium (0 5 مل من محلول hexanes بت 55 1 مولار). وتم تقليب =A عند درجة ) « Y ¢( لمدة ١ ٠ دقائق م رد عند أقل من )— Ee (¢ Yo ve تمت إضافة محلول من 4-methoxybenzyl 6o.-bromopenem-3- carboxylate CSA )© جم 8 ملي مول) مذاب في THF مقطر جاف (0 (Jo قطرة قطرة»؛ وتمت المحافظة على ea, درجة الحرارة عند أقل من ) سج“ ¢( . واستمر التقليب عند dor p> الحرارة المذذكورة Yo sul دقيقة» حيث تمت إضافة J sds من dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6- -2,3 (ox 7 9( carboxaldehyde 86ر١ ملي مول) مذابة في dimethylformamide جاف Yo) ve مل (LLB في خلال YY دقائق. واستمر التقليب عند درجة أقل من (pom) لمدة ٠ دقيقة قبل إضافة ٠7 4( acetic anhydride مل VEY ملي مول). ثمت إزالة plod البارد وتم نقل وعاء التفاعل J مهام تلج. واستمر التقليب ١ ٠ add دقيمة حيث تم إضافة YYv
وه -
£+,0 مل Y,YY) glacial acetic acid ملي مول) و 7١1 جم ١7 4( zine مسحوق
ملي مول) وأضيف N,N,N N-tetramethylethyl- enediamine )¥ مل ٠١١7 ملي مول )
وترك التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة Lo وبعد ذلك تم تخفيف مزيج
التفاعل باستخدام ethyl acetate )++ © مل (Lis وغل بالماء (؟ مرات بواقع ٠ مل magnesium sulphate قبل 44:44 فوق (Jo Yoo XV) بمحلول ملحي £ C— في كل :
silica ونتج عن الترشيح والتبخير مادة متبقية ثمت تنقيتها كروماتوجرافياً على . MgSO,
gel وتمت تصفينها بالتدرج من 796 J gal hexane/ ethyl acetate / Vo Ji على
مركب العنوان Sle في صفاته التحليلية لما تم وصفه في المثال (١ب) كمادة رغوية صفراء
)£01 جم 58 1)). ٍ : ٠ المركب : Sodium (5R)-6-[(Z)-[(2,3-dihydroimidazo[2,1b]thiazol-6-yl)methylene]- penem-3- carboxylate | :
ْ تم تبريد محلول من ©4,V) anisole جي 0 مل 00,+ مول) مذاب في dichloromethane جاف 1h) [oom] مل) إلي درجة Tm) م) مع التقليب وثمت معالحته بمحلول من
د Y'4) ethylaluminium dichloride مل من محلول بتركيز 8 مولار في Y+,Y ¢ toluene ملي مول). وبعد التقليب لمدة 0 دقائق؛ تم تبريد التفاعل إلي أقل من (p00) ومعالجته J sles من المر كب 4-methoxybenzyl(SR )-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidayo[2,1-b ]-thiazol-
6yl)methylene]penem-3-carboxylate )+ جي & YY, ملي مول) مذاب في DCM جاف
.) مل) قطرة قطرة»؛ وتمت المحافظة على بقاء درجة حرارة التفاعل أقل من (-. »م ٠٠١ 0+ +) مائية trisodium citrate تمت إضافة محلول من «sl دقيقة Vo وبعد التقليب لمدة ٠ ِ (or) مولار) وتمت إزالة الحمام البارد. وثمت إضافة ماء v0 مل من محلول بتركيز
وضبط الأس الهيدر وجي لمزيج التفاعل عند V, ١ (Ph) باستخدام sodium hydrogen carbonate لا مائية. وتمت إضافة diethyl ether )+ +0 مل) وفصل الأطوار. وتم Caf استخلاص الطور العضوي باستخدام ماء (مرتين بواقع ٠٠١ مل في كل مرة)؛ وتم غسل
Coq. مل) قبل التبخير بشضشكل Yoo (مرتين بواقع diethyl ether المندمج باستخدام SU لمحلول om ghd مختصر لإزالة المذيب العضوي المتبقي. وتم بالإضافة إلي ذلك ضبط الأس
Dianion HP20SS قبل التنقية الكروماتوجرافية على V,0 (pH) للمحلول المائي ليكون والتصفية التتابعية باستخدام الماء. وتم دمج الأجزاء وتقليل حجمها بالضغط الأوسجموزي ٠ العكسي J ual) reverse osmosis بعد التجفيف بالتجميد على» مركب العنوان كمادة صلبة صفراءء لها نفس الخواص التحليلية لتلك الي يتميز بها المركب الذي تم وصفه في المثال ١ ج GAM) جم 5 وتمت بلورة المركب في ظروف alan لتلك السقي وردت في Ju رقم (1). مثال رقم (9):- Jl لمركب Brlactamase النشاط التثبيطي ( الإحباطي ) لإنزيم )١( ين الجدول رقم ٠ 150 المطلوب لتحقيق تثبيط بنسبة )١( معبرا عنه بتركيز مركب المثال رقم )١( رقم ميكرومولار). Tso) 8-1201201286 ممجموعة محددة من إنزيبعات B-lactam ل SUI للتحلل )١( جدول الس ا
IsouM ed | w برك
Claims (1)
- Ty - - عناصر الحماية ١ \ _ م ركب الصيغة D .- 2 R \ R 5 7 ١ ]ل N 3 CO,R 5 0 ٠ فيها:- 4 لع تمل (Cri) alkyl sf hydrogen أو (Cri0) alkylthio أ (Cri) alkyl به م استبدال substituted أو (Cro) alkylthio به استبدال» حيث يمعكن أن يتم 4 الاستبدال بمجموعة hydroxy أو . alkoxy (مر) أو alkanoyloxy (من) أو halogen V أو mercapto أو alkylthio (مرن) أو heterocyclythio أو amino. أو- (mono or di)- (Cie) alkylamino A أو alkanoylamino (مرن) أو carboxy أو (C1) alkoxy carbonyl 4 ٠ ٍ 182 عبارة عن نظام حلقي غير متجانس ثنائي الحلقات مندمج fused bicyclic heterocyclic ring system ١ له الصيغة العامة: - 4 R @ Jo er VY NON, N 1 | 5 8 \V حيث يتم اختيار R* وئع كل على aS من المجموعة المكونة من hydrogen yg والمجموعات alkanoyl مي (Cr) alkanoyloxy sy وجمجموعة حلقية غير م١ متجانسة و camino ومعتصهها رمصفعلة (Ci) و mono-or )- (C1-6) alkylamino ف- NY -alkylthio » cmercapto و «sulpho ومني و alkoxy y chydroxy 5 «(di V1 Aca و (Ci) alkylsulphonyl 3 (Ci) alkylsulphinyl و (C16) VV « amidino و « carbamoyl 3 « sulphamoyl s «¢ arylthio و » heterocyclythio ٠ و ) carboxy salts 9 ¢ carboxy و «¢ halogen 3 متم 3 ¢ guanidino و ٠ 3 قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي مقبولة صصيدلانياً » carboxy esters ٠ ole gost وكذلك » carbonyl ومجموعات حلقية غير متجانسة من arylcarbonyl 7١(Cas) alkynyly (Ca) alkenyl و (Cre) alkyl استبدال من Us بدون استبدال أو YY الاستبدالات الاختيارية les حيث يتم aryl (Cre) alkyl و انرة وججموعات YY؛ بالنسبة لمجموعات الاستبدال (Cag) alkenyl (Cre) alkyl واببسوالد .)و : Yo أصد و | aryl (Cis) alkyl الي سبق ذكرها من (Cig) alkanoyl (Cy) alkanoyloxy 071 ومجموعة حلقية غير متجانسة heterocyclyl و amino و (mono or di)-(Cr¢) alkylamino 9(Ci6) alkanoylamino YV و hydroxy (Ci) alkylsulphonyl sy (Ci) alkylsulphinyly YA » و heterocyclylthio و arylthio YA و carbamoyl 9 sulphamoyl و amidino و guanidino و halogen nitro 9 carboxy Ye. و carboxy salts وأملاح ccarboxy واسترات carboxy قابلة للتحلل ١ بالماء في SSI الحي مقبولة صيدلانياً و arylcarbonyl ومجموعات heterocyclylcarbonyl YY ¢ حيث يعي التعبير is ya حلقية غير Cle حلقات عطرية وغير عطرية فردية ومندبحة تتضمن كل منها من 4 إلى ا ذرات Ss Yi أربع ذرات غير متجانسة في كل حلقة يتم اختيارها من oxygen و nitrogen Fo و sulphur » ويمكن of 0,55 تلك الحلقات بدون استبدال أو Us استبدال بعدد - © من مجموعات الاستبدال يصل إلي ثلاثة يتم اختيارها من (Cis) alkyly halogen (Ci) alkoxys ١ و halo (Cy) alkyl و hydroxy و carboxy وأملاح carboxy و carboxy esters YA قابلة للتحلل المائي في الكائن الحي مقبولة صيدلانياً » و aryl 4 صلاه. حيث يعي التعبير " phenyl " aryl و naphthyl بكل منها استبدال بعدد من ٠ المجموعات يصل إل خمسة يتم اختيارها من halogen أو mercapto أر alkyl ب© )&¢ 6( أو phenyl أو (C16) alkoxy أو hydroxy (Ci) alkyl أو mercapto (Ci) alkyl ¢Y أو halo(Cj.¢)alkyl أو hydroxy أو amino أو nitro أو carboxy أو (C16) alkylcarbonyloxy 7 أو (Ci.¢)alkoxycarbonyl أو formyl أو «(Cre)alkylcarbonyl ¢¢ to « تكون ؟ أو 7 © تكون صفر أو ١ أو ؟؛ ؛ ولي تكون hydrogen أو cation مكون للملح أو مجموعة كربو كسيلية حامية carboxylate protecting group £¢V أو ester قابل للتحلل بالماء في الكائن in rivo $A مقبول صيدلانياً» ويشير الرمز =/= أن الرابطة المزدوجة يمكن أن تأخذ الشكل E configuration أو Z : ١ ؟- مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم )١( له الصيغة BL (8):- : 2 : 8 0 : =a NTT No 8 2 (1A) ّم ١ | ؟- مركب Gb لعنصر الحماية رقم (Y) of )١( حيث تثل hydrogen R! ١ 4- مركب Gib لعنصر الحماية رقم )0( أو )1( أو )1( حيث يتم اختيار R "١ من 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl » و 2,3-dihydro-1-(R,S)- oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl ~~ Y . و 2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol- 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b]-thiazin-2-yl 3 ¢ 6-y] § »و 6,7-dihydro-8,8-.dioxo-5SH-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl © تف- 0١ *- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة تكون فيه RY و85 عبارة عن hydrogen 7sodium لأي من عناصر الحماية السابقة تكون فيه 1 عبارة Gb مركب =1 ١ .don ١١ 7- مركب طبقا لعنصر الحماية رقم )١( عبارة عن:-Sodium (5R)-6-[(2)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl) methylene] - ~~ penem-3-carboxylate. v Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1(R,S)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6- ¢ yDmethylene]penem-3 -carboxylate . °Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6- 1 :yDmethylene]penem-3-carboxylate. 7 Sodium (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2- 3 A yDmethylene]penem-3-carboxylate. 4 Sodium (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3] thiazin-2- ٠ yl)methylene] penem-3-carboxylate. \ .crystaline مركب طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة في صورة متبلورة -8 ١١ 4- عملية لتحضير م ركب له الصيغة (1) طبقا لعنصر الحما ية رقم »)١( يشتمل " على plas] مركب له الصيغة (11):تفto — - 2 r 0 COR 3 07 ID حيث تكون RR كما تم تعريفهما سابقاً للصيغة RY of تكون مجموعة © كربو كسي حامية carboxy-protecting group « ور تكون ذرة halogen و2 تشير 1 إلي ذرة halogen أو بجموعة hydroxy أو acetoxy 4s sos أو بجموعة ~S(0O)R’ Y أو بجموعة -Se(O)R حيث تكون q صفر أو ١ أو ؟ وتكون : صفر أو ١ A وتكون 7 ذرة hydogen أو بجموعة حلقية غير متجانسة E> cheterocyclyl 1 يعي التعبير "مجموعة حلقية غير متجانسة heterocyclyl حلقات عطرية aromatic ٠٠ وغير عطرية non aromatic فردية ومندبحة 10 تتضمن كل منها من ض ١١ ؛ إلي ١ ذرات my أربع ذرات غير متجانسة heteroatoms في كل حلقة يتم ل alas من oxygen و nitrogen و csulfar ويمكن أن تكون تلك الحلقات بدون ١" استبدال أو بما استبدال بعدد من بجموعات الاستبدال يصل إلي ثلاثة يتم اختيارها كا من hydroxy 3 halo (Ci) alkyl 3 (Cie) alkoxys (Cre) alkyly halogen و carboxy Ve وأملاح carboxy و «((C1-6) alkoxycarbonyl و aryle و 0«0. حيث يعي \ التعبير phenyl "aryle” و naphthyl بكل منها استبدال بعدد من المجموعات يصل Vv إلي خمسة يتم اختيارها من halogen أو mercapto أو phenyl 3 of alkyl 3 (Ci) VA أو (Cie) و alkoxy أو hydroxy وم 0) alkyl أو mercapto أو (Ci) alkyl 4 أو phenyl (Cre) alkoxy أو لولم )ناويدل أو mercapto(C.¢)alkyl أو halo(C,.¢)alkyl ve ’ أو hydroxy أو amino أو nitro أو carboxy أو (C16) alkylcarbonyloxy 7 أو formyl si(Cre) alkoxycarbonyl أو alkylcarbonyl vy ممرا) YY للتفاعل إلغاء إختزالي reductive elimination reaction لإلغاء عناصر ve الممجموعتين 9X 2. برحل-٠١ ١ مركب له الصيغة (AD) 2 6 سعدا R 5 R Y ّ 00 8 7 0 (I) em 7 تكون XG RG RHR و7 كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم (25):- 8 مركب له الصيغة (017):- R’>-CHO 5 1 حيث R تكون كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم .)١( VY مركب له الصيغة (711):- S-CH,), Y SN HN N : R ~~ CO,R | (VID) 4 حيث R تكرن Ys +» (Cre)alkyl تكون halogen وتكون Ry m كما تم تعريفها ٠ في عنصر الحماية رقم sulphone sf » )١( أو sulphoxide الخاص بها. ١١ مركب له الصيغة (7111):- — 687 بر > N N ١ ١ \ CO,R وا R (VII) لVY - - VY حيث R تكون (Crglalkyl وتكون « و18 LS تم تعريفها في عنصر الحماية رقم «(V) Ve أو sulphone أو sulphoxide الخاص بها. ١ مركب له الصيغة (IX) = cH, >< N N ١ / \ CH,-OH و R IX) 7 حيث تكون « وئع كما م تعريفها في عنصر الحماية رقم (١)؛ أو sulphone أو sulphoxide ٠ الخاص 8 v9 مر كب له الصيغة =X) :5 . Er ANZ N 1 ١ انا se CH,-0-A R X) YY حيث m تكون 85 كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم Ay ))١( تكون بجموعة «(Crg)acyl YY أو sulphone أو sulphoxide الخاص 8 -١١ ١ 5 45 صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (I) كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى رقم (A) الذي به R® تكون hydrogen أو cation Y مكون للملح أو ester قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي مقبول صيدلانياء ¢ أو ملحه المقبول صيدلانيا ومادة حاملة carrier مقبولة صيدلانيا. yy- MA )١( مركب له الصيغة )1( كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية من رقم -١١ ١ قابل ester of أو كاتيون مكون للملح hydrogen تكون RY فيه (A إلى رقم " للتحلل بالماء في الكائن الحي مقبول صيدلانياً؛ أو ملحه القبول صيدلانياء + مع المضاد الحيوي combination إما ممفرده أو في توليفة (Jy ؛ للاستخدام كعامل .B-lactam antibiotic هه (1) كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية من رقم (I) مركب له الصيغة =F ١ قابسل ester أو a Oy Sa cation si hydrogen تكون R® فيه (M2, dy مقبول صيدلانياً؛ أو ملحه المقبول صيدلانياء A للتحلل بالماء في الكائن ٠» 3 أو 03 ic. إما bacterial infections ؛ للاستخدام في علاج الإصابات البكتيرية -B-lactam antibiotic توليفة مع المضاد الحيوي 8-لاكتام oo استخدام مركب له الصيغة (1) كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية من -١4 ١ ester مكون للملح أو cation أو hydrogen تكرن R® فيه (AN) رقم AO ) رقم للتحلل بالماء في الكائن الحي مقبول صيدلانياً أو ملحه المقبول صيدلانياء Jv ؛ للاستخدام في تصنيع دواء لعلاج الإصابات البكتيرية؛ إما بمفرده أو في توليفة مع صتقاعة8-1. antibiotic ه المضاد الحيوي خفن
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929222700A GB9222700D0 (en) | 1992-10-29 | 1992-10-29 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA93140373B1 true SA93140373B1 (ar) | 2005-06-07 |
Family
ID=10724235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA93140373A SA93140373B1 (ar) | 1992-10-29 | 1993-11-27 | البنيمز 6- (بديل الميثلين) والمركبات الوسيطية 6- (substitutes - methylene) penems |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5602250A (ar) |
| EP (1) | EP0666862B1 (ar) |
| JP (1) | JP3488457B2 (ar) |
| KR (1) | KR100295710B1 (ar) |
| CN (3) | CN1044247C (ar) |
| AP (1) | AP438A (ar) |
| AT (1) | ATE191914T1 (ar) |
| AU (1) | AU687365B2 (ar) |
| BR (1) | BR1100542A (ar) |
| CA (1) | CA2147755C (ar) |
| CZ (1) | CZ293106B6 (ar) |
| DE (1) | DE69328436T2 (ar) |
| DK (1) | DK0666862T3 (ar) |
| ES (1) | ES2145064T3 (ar) |
| FI (1) | FI114638B (ar) |
| GB (1) | GB9222700D0 (ar) |
| GR (1) | GR3033448T3 (ar) |
| HK (1) | HK1012375A1 (ar) |
| HU (1) | HUT71467A (ar) |
| IL (1) | IL107431A (ar) |
| MA (1) | MA23017A1 (ar) |
| MX (1) | MX9306679A (ar) |
| MY (1) | MY117265A (ar) |
| NO (1) | NO306903B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ257109A (ar) |
| PH (1) | PH30919A (ar) |
| PL (1) | PL177840B1 (ar) |
| PT (1) | PT666862E (ar) |
| RU (1) | RU2133750C1 (ar) |
| SA (1) | SA93140373B1 (ar) |
| SI (1) | SI9300574A (ar) |
| SK (1) | SK281870B6 (ar) |
| TW (1) | TW400332B (ar) |
| WO (1) | WO1994010178A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA937993B (ar) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9222700D0 (en) * | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
| GB9326248D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
| AU690685B2 (en) * | 1994-04-25 | 1998-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections |
| US6472383B1 (en) | 1994-04-25 | 2002-10-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical formulations |
| US6969303B1 (en) * | 1994-10-12 | 2005-11-29 | Nextec, Inc. | Method and composition for removing coatings which contain hazardous elements |
| WO2002028868A1 (fr) * | 2000-10-03 | 2002-04-11 | Elena Alexandrovna Izakson | Derives de thiazine |
| USRE44874E1 (en) | 2001-09-14 | 2014-04-29 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases |
| AR039774A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
| AR039476A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem |
| AR039475A1 (es) | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa |
| FR2844807B1 (fr) * | 2002-09-23 | 2005-11-11 | Rambach Alain | Procede de detection de microorganismes resistants a la meticilline |
| MXPA05012113A (es) | 2003-05-16 | 2006-02-08 | Wyeth Corp | Procedimiento para sintetizar intermediarios inhibidores de beta-lactamasa. |
| TW200716102A (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
| EP1966192B1 (en) * | 2005-12-01 | 2012-10-17 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| EP2316821A1 (en) * | 2009-10-27 | 2011-05-04 | Novartis AG | Process for the manufacture of organic compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2541924A (en) * | 1948-09-17 | 1951-02-13 | Lilly Co Eli | Synthesis of substituted imidazoles |
| GB1403841A (en) * | 1973-03-22 | 1975-08-28 | Ici Ltd | Imidazo heterocyclic derivatives |
| US4137320A (en) * | 1974-02-07 | 1979-01-30 | Plantex, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing imidazo(2,1-b)thiazoles and process for reducing blood sugar levels therewith |
| DE2949167A1 (de) * | 1978-12-08 | 1980-06-26 | Ciba Geigy Ag | Photographisches material fuer das silberfarbbleichverfahren |
| FI82471C (fi) * | 1984-01-26 | 1991-03-11 | Beecham Group Plc | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. |
| US5015473A (en) * | 1984-01-30 | 1991-05-14 | Pfizer Inc. | 6-(substituted)methylenepenicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
| GB8518416D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8518421D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB9222700D0 (en) * | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
| WO1997017341A1 (en) | 1995-11-08 | 1997-05-15 | Smithkline Beecham Corporation | A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives |
-
1992
- 1992-10-29 GB GB929222700A patent/GB9222700D0/en active Pending
-
1993
- 1993-10-15 PH PH47096A patent/PH30919A/en unknown
- 1993-10-20 JP JP51063794A patent/JP3488457B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 PT PT93923504T patent/PT666862E/pt unknown
- 1993-10-20 AT AT93923504T patent/ATE191914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 CZ CZ19951053A patent/CZ293106B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 ES ES93923504T patent/ES2145064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 EP EP93923504A patent/EP0666862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 AU AU53355/94A patent/AU687365B2/en not_active Ceased
- 1993-10-20 NZ NZ257109A patent/NZ257109A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 US US08/428,101 patent/US5602250A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 DE DE69328436T patent/DE69328436T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 CA CA002147755A patent/CA2147755C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 PL PL93308643A patent/PL177840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 SK SK540-95A patent/SK281870B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 KR KR1019950701652A patent/KR100295710B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 WO PCT/EP1993/002894 patent/WO1994010178A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-20 RU RU95110049A patent/RU2133750C1/ru active
- 1993-10-20 DK DK93923504T patent/DK0666862T3/da active
- 1993-10-20 HU HU9501226A patent/HUT71467A/hu unknown
- 1993-10-27 MX MX9306679A patent/MX9306679A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 MA MA23323A patent/MA23017A1/fr unknown
- 1993-10-27 MY MYPI93002250A patent/MY117265A/en unknown
- 1993-10-27 ZA ZA937993A patent/ZA937993B/xx unknown
- 1993-10-28 IL IL10743193A patent/IL107431A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 CN CN93119574A patent/CN1044247C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 AP APAP/P/1993/000585A patent/AP438A/en active
- 1993-10-29 SI SI9300574A patent/SI9300574A/sl unknown
- 1993-10-30 TW TW082109081A patent/TW400332B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-27 SA SA93140373A patent/SA93140373B1/ar unknown
-
1995
- 1995-04-28 NO NO951634A patent/NO306903B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 FI FI952063A patent/FI114638B/fi active IP Right Grant
- 1995-05-24 US US08/448,941 patent/US6600035B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-24 US US08/448,730 patent/US6037469A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100542-4A patent/BR1100542A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-08-11 CN CN98118447A patent/CN1102595C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-11 CN CNB001068075A patent/CN1143851C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 HK HK98113576A patent/HK1012375A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 GR GR20000401136T patent/GR3033448T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA93140373B1 (ar) | البنيمز 6- (بديل الميثلين) والمركبات الوسيطية 6- (substitutes - methylene) penems | |
| JP2005298525A (ja) | ベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせてベータ−ラクタマーゼ阻害性ペネムを含有する医薬製剤および細菌感染の治療におけるそれらの使用 | |
| EP0231244A1 (en) | 6-alkylidene penems | |
| EP0362622B1 (de) | Verwendung stabiler Oxapenem-3-carbonsäuren zur Herstellung Beta-Lactamase hemmender Arzneimittel | |
| AU715163B2 (en) | 6-(substituted methylene) penems and intermediates | |
| US6472383B1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| CA2188695C (en) | Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections | |
| EP0167050A1 (en) | Clavulanate compounds, their preparation and use and intermediates thereof | |
| EP0050932A1 (en) | Therapeutic compounds containing beta-lactams |