CZ293106B6

CZ293106B6 - 6-(Substituovaný methylen)penemové sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek a použití uvedených sloučenin

Info

Publication number: CZ293106B6
Application number: CZ19951053A
Authority: CZ
Inventors: Nigel John Perryman Broom; Frank Peter Harrington
Original assignee: Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date: 1992-10-29
Filing date: 1993-10-20
Publication date: 2004-02-18
Also published as: BR1100542A; AP438A; FI952063A0; JP3488457B2; HU9501226D0; NZ257109A; CZ105395A3; DE69328436T2; TW400332B; WO1994010178A1; AU687365B2; SK54095A3; DK0666862T3; US6600035B1; KR100295710B1; MA23017A1; ATE191914T1; NO306903B1; MX9306679A; FI114638B

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. je atom vodíku; R.sup.2.n. je kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obecného vzorce (a), ve kterém R.sup.4.n. a R.sup.5.n. znamenají atom vodíku; m je 2 nebo 3; p je nula, 1 nebo 2; a R.sup.3.n. znamená atom vodíku, kation tvořící sůl, skupinu chránící karboxylovou skupinu nebo farmaceuticky přijatelný ester hydrolyzovatelný in vivo; a symbol =/= znamená, že dvojná vazba může být buďto v konfiguraci E nebo Z. Použití uvedených sloučenin jako léčiv s .beta.-laktamázovou inhibiční účinností a s antibakteriálními vlastnostmi.ŕ

Description

Vynález se týká nových chemických sloučenin, konkrétně 6-(substituovaný methylen)penemových sloučenin a derivátů odvozených od těchto sloučenin, které projevují β-laktamázový inhibiční účinek a antibakteriální vlastnosti. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy těchto sloučenin, meziproduktů tohoto postupu přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících uvedené sloučeniny a použití 6-(substituovaný methylen)penemových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky jsou sloučeniny tohoto obecného typu uváděny ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 87/00525, přičemž tyto sloučeniny mají obecný

vzorec A:	R^c I
				(A),
	cr	Γ4	^CO₂R^b

ve kterém R^a, R^b, R^c a R^d znamenají různé substituční skupiny.

Kromě toho jsou v EP 0154132 A a EP 0210065 A uvedeny sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce A, ve kterém jeden ze substituentů R^c a R^d představuje atom vodíku a ostatní ne-aromatickou heterocyklylovou skupinu.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu tvoří nové penemové deriváty obecného vzorce I:

R²

ve kterém:

R¹ je atom vodíku;

R² je kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obecného vzorce (a):

-1 CZ 293106 B6

ve kterém:

R⁴ a R⁵ znamenají atom vodíku;

m je 2 nebo 3;

P je 2 nula, 1 nebo 2; a

Λ

R znamená atom vodíku, kation tvořící sůl, skupinu chránící karboxylovou skupinu nebo farmaceuticky přijatelný ester hydrolyzovatelný in vivo; a symbol =/= znamená, že dvojná vazba může být buďto v konfiguraci E nebo Z.

Sloučeniny obecného vzorce I, soli této sloučeniny a estery těchto sloučenin se mohou vyskytovat ve formě řady izomerních forem, přičemž do rozsahu uvedeného vynálezu spadají všechny tyto formy, včetně racemických a diastereoizomemích forem.

Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve dvou izomerních formách na methylenové skupině v poloze 8, to znamená v izomerních formách E a Z. O této Z-izomemí formě je možno obecně uvést, že je výhodnější, neboť je aktivnější.

Vzhledem k výše uvedenému se ve výhodném provedení sloučeniny podle uvedeného vynálezu vyskytují ve formě sloučenin obecného vzorce IA:

R¹

CO₂R³ (IA),

Ve sloučenině obecného vzorce I znamená R¹ atom vodíku.

Mezi vhodné skupiny R² je možno zařadit 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl skupinu, 2,3-dihydro-l-(R,S)-oxoimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl skupinu, 2,3-dihydro-l,l-dioxoimidazo[2,1—bjthiazol—6—yl skupinu, 6,7-dihydro-5H-imidazo][2,l-b]thiazin-2-yl skupinu a 6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 —b][ 1,3]thiazin-2-yl skupinu.

Skupiny R⁴ a R⁵ představují atomy vodíku.

Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné soli kyselin na 3-karboxylové skupině, které jsou odvozené od sloučenin obecného vzorce I nebo kyselin na jiných dalších karboxylových skupinách, které mohou být přítomny případně jako substituenty v případě těchto skupin, je možno zařadit takové soli, ve kterých R³ představuje kovový ion, jako jsou například soli hliníku, soli alkalických kovů (jako například sodná sůl, lithná sůl nebo draselná sůl), soli kovů alkalických zemin

-2CZ 293106 B6 (jako je například vápenatá sůl nebo horečnatá sůl), dále amonné soli a substituované amonné soli, jako jsou například soli s nižšími alkylaminy (jako je například triethylamin), hydroxynižšími alkylaminy (jako je například 2-hydroxy-ethylamin, di(2-hydroxyethyl)amin, tri(2— hydroxyethyl)amin), bis(2-hydroxyethyl)aminem, tris(2-hydroxyethyl)aminem, nižšími alkylaminy (jako je například dicyklohexylamin) nebo s prokainem, dibenzylaminem, dibenzylaminem, Ν,Ν-dibenzylethylen- diaminem, 1-efenaminem, N-methylmorfolinem, N-ethylpiperidinem, N-benzyl-p-fenethylaminem, dehydroabietylaminem, ethylendiaminem, N,N'-bishydroabiethylethylendiaminem, s bazickými látkami pyridinového typu jako je například pyridin, colidin a chinolin) a s jinými aminy, které již vytvořily nebo které je možno použít k vytvoření kvartemích amonných solí s peniciliny.

Těmito farmaceuticky přijatelnými solemi mohou být rovněž adiční soli s kyselinami na libovolných aminových skupinách nebo substituovaných aminových skupinách, které mohou být přítomny jako případné substituenty ve sloučeninách obecného vzorce I, nebo na libovolných dusíkových atomech v kruhu tvořícím heterocyklickou skupinu. Mezi vhodné soli je možno zařadit například hydrochloridy, sulfáty, hydrogensulfáty, acetáty, fosfáty, atd., přičemž další farmaceuticky přijatelné soli budou odborníkům pracujícím v daném oboru zřejmé. Mezi vhodné adiční soli patří hydrochloridy a hydrogensulfáty.

Mezi výhodné soli patří sodné soli.

V případě, že R³ představuje skupinu tvořící ester, potom touto skupinou mohou být chránící skupiny karboxylové skupiny nebo farmaceuticky přijatelné esterové skupiny hydrolyzované in vivo.

Mezi vhodné skupiny tvořící ester a představují chránící skupiny karboxylové skupiny patří takové skupiny, které je možno odstranit za běžně používaných podmínek. Mezi tyto skupiny R³je možno zařadit benzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, benzoylmethylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, 4-pyridylmethylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, 2,2,2-tribromethylovou skupinu, t-butylovou skupinu, t-amylovou skupinu, allylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu, adamantylovou skupinu, 2-benzyloxyfenylovou skupinu, 4-methylthiofenylovou skupinu, tetrahydrofur-2-yl skupinu, tetrahydropyran-2-yl skupinu, pentachlorfenylovou skupinu, acetonylovou skupinu, p-toluensulfonylethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, silylovou skupinu, stannylovou skupinu nebo skupinu obsahující fosfor, oximový zbytek obecného vzorce —N=CHR⁶, kde R⁶ znamená arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu nebo esterový zbytek hydrolyzovatelný in vivo, který bude definován níže.

Karboxylovou skupinu je možno získat v těchto sloučeninách z libovolných výše uvedených esterů obvyklými metodami, vhodně aplikovanými podle konkrétní povahy skupiny R³, jako je například hydrolýza katalyzovaná kyselinou a bazickou látkou nebo enzymaticky katalyzovaná hydrolýza nebo hydrogenolýza, která se provádí za podmínek, kdy zbytek molekuly zůstává v podstatě nedotčen.

Jako vhodné farmaceuticky přijatelné esterové skupiny hydrolyzovatelné in vivo, které mohou být zahrnuty v rozsahu R³, je možno například uvést takové skupiny, které se v lidském těle snadno rozpadají, přičemž se získá původní kyselina nebo její sůl. Mezi vhodné esterové skupiny tohoto typu je možno zařadit následující skupiny částečného obecného vzorce (i), (ii), (iii), (iv) a (v):

-3 CZ 293106 B6

R*

I --CO₂CH—O.CO.R^b (i)

R^d/ (ii)

R^e

--CO₂CH₂—OR^f (iii

j

R^a

I

--CO₂--CHOCO

R^kOC.

---^co2---u ^^RÍ <^v> R^h ve kterých znamená:

R^a atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R^b představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, 1-aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo 1-alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R^a a R^b spojené dohromady tvoří 1,2-fenylenovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo dvěma methoxyskupinami,

R^c představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, a

R^d a R^e nezávisle představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R^f představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

-4CZ 293106 B6

R^g znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

Q znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,

R^h znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R' představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována halogenem, alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo R^h a R¹ společně tvoří alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R^J představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

R^k představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu obsahující v každé alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu.

Jako příklad vhodných esterových skupin hydrolyzovatelných in vivo je možno zařadit například acyloxyalkylové skupiny, jako je například acetoxymethylová skupina, pivaloyloxymethylová skupina, α-acetoxyethylová skupina, l-(cyklohexylkarbonyloxy)-prop-l-ylová skupina a (l-aminoethyl)karbonyloxymethylová skupina; dále alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, jako je například ethoxykarbonyloxymethylová skupina, α-ethoxykarbonyloxyethylová skupina a propoxykarbonyloxyethylová skupina; dále dialkylaminoalkylové skupiny, zejména di—nižší— alkylamino- alkylové skupiny, jako je například dimethylaminomethylová skupina, dimethylaminoethylová skupina, diethylaminomethylová skupina nebo diethylaminoethylová skupina; dále 2-(alkoxykarbonyl)-2-alkenylové skupiny, jako je například 2-(izobutoxykarbonyl)-pent2-enylová skupina a 2-(ethoxykarbonyl)-but-2-enylová skupina; dále laktonové skupiny, jako je například ftalidylová skupina a dimethoxyftalidylová skupina; a estery napojené na druhé β-laktamové antibiotikum nebo na β-laktamázový inhibitor.

Další vhodnou farmaceuticky přijatelnou hydrolyzovatelnou skupinou in vivo je skupina obecného vzorce:

O

O,

o ve kterém:

R^k znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu.

Výše uvedeným termínem „alkyl“ použitým v tomto textu se míní fenylová skupina a naftylová skupina, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována až pěti skupinami, ve výhodném provedení až třemi skupinami, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, merkaptoskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, alkoxy

-5CZ 293106 B6 skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, merkaptoalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, aminové skupiny, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny, formylovou skupinu a alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Termínem „heterocyklylová“ a „heterocyklická“ skupina nebo část se v tomto textu míní aromatické a ne-aromatické, jednotlivé nebo kondenzované kruhy, které obsahují až čtyři vhodné heteroatomy v každém kruhu, které jsou vybrané ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž tyto kruhy mohou být nesubstituovaná nebo substituované, například až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, karboxylové soli, karboxylové estery, jako je například alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy- karbonylalkylové skupiny obsahující v alkoxy části i v alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu a oxoskupinu. Každý heterocyklický kruh obsahuje 4 až 7 vhodných atomů v kruhu, ve výhodném provedení 5 nebo 6 vhodných kruhových atomů. Termínem „heteroarylová“ skupina nebo část se míní heteroaromatický heterocyklický kruh nebo kruhový systém, který obsahuje 5 nebo 6 vhodných kruhových atomů v každém kruhu. Kondenzovaný heterocyklický kruhový systém zahrnuje karbocyklické kruhy, které vyžadují spojení pouze s jedním heterocyklickým kruhem. Sloučeniny v rozsahu uvedeného vynálezu a obsahující heterocyklylovou skupinu se mohou vyskytovat ve dvou nebo více tautomemích formách, což závisí na povaze heterocyklylové skupiny, přičemž všechny tyto tautomemí formy spadají do rozsahu uvedeného vynálezu.

V popisu uvedeného vynálezu se termíny „alkylová“, „alkenylová“, „alkinylová“ a „alkoxy“ skupina nebo část míní skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina. Zejména vhodnou alkylovou skupinou je methylová skupina.

V popisu uvedeného vynálezu se termínem „halogen“ míní fluor, chlor, brom a jod.

Výhodně patří do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž soli a deriváty schráněnou karboxyskupinou, včetně esterů hydrolyzovatelných in vivo, což se týká libovolné karboxylové skupiny, která může být obsažena ve sloučeninách obecného vzorce I jako případně přítomný substituent.

Určité sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I obsahují aminoskupinu, která může být chráněna. Mezi tyto vhodné chránící skupiny aminoskupiny je možno zařadit skupiny, které jsou z dosavadního stavu techniky všeobecně dobře známy a které je možno v případě potřeby odstranit za běžně používaných podmínek, aniž by nastalo porušení zbytku molekuly.

Jako příklad těchto chránících skupin aminoskupiny je možno uvést alkanoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzoylovou skupinu, benzylovou skupinu případně substituovanou na fenylovém kruhu jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, atomy halogenu, a nitroskupinu; dále alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo tritylovou skupinu substituovanou stejnými substituenty jako bylo uvedeno výše v případě benzylové skupiny; dále allyloxykarbonylovou skupinu, trichloethoxykarbonylovou skupinu a chloracetylovou skupinu.

Některé sloučeniny obecného vzorce I a IA je možno krystalovat nebo rekrystalovat z rozpouštědel, jako například z organických rozpouštědel. V těchto případech mohou vzniknout solváty. Do rozsahu uvedeného vynálezu patří jak stechiometrické solváty, včetně hydrátů, tak i sloučeniny obsahující proměnlivé množství rozpouštědel, jako je například voda, které mohou být připraveny takovými procesy jako je lyofilizace. Sloučeniny obecného vzorce I a IA je možno připravit v krystalické formě například rozpuštěním sloučeniny ve vodě, ve výhodném

-6CZ 293106 B6 provedení v minimálním množství vody, přičemž potom následuje smíchání tohoto vodného roztoku s organickým rozpouštědlem naísitelným s vodou, jako jsou například nižší alifatické ketony, jako například dialkylketony obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například aceton nebo ethanol.

Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I a IA představují inhibitory β-laktamázy a/nebo antibiotika, přičemž jsou určeny pro použití ve farmaceutických prostředcích. Z výše uvedeného je zřejmé, že tyto sloučeniny jsou ve výhodném provedení k dispozici ve v podstatě čisté formě, například o čistotě přinejmenším 60 %, výhodněji přinejmenším 75 %, ještě výhodněji přinejío menším 85 %, zejména výhodně o čistotě přinejmenším 95 % a nejvýhodněji o čistotě přinejmenším 98 % (přičemž touto čistotou v procentech se míní hmotnostní procento k základní hmotnosti). Rovněž je možno použít znečištěné přípravky obsahující sloučeniny nebo soli těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I, a zejména sloučeniny obecného vzorce IA, se podle uvedeného vynálezu pokládají za účinné β-laktamázové inhibitory, přičemž jsou dále výhodné v tom, že projevují zlepšené farmakokinetické vlastnosti.

Vzhledem k výše uvedenému je možno mezi specifické sloučeniny obecného vzorce I podle 20 vynálezu zařadit následující farmaceuticky přijatelné soli:

(5/?)-6[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylát sodný, (5J?)-6[(Z)-(2,3-dihydro-l(7ř,5)-oxoimidazo[2,l-b]-thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylát sodný, (5J?)-6[(Z)-(2,3-dihydro-l,l-dioxoimidazo[2,l-b]-thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylát sodný, (5/?)-6[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]-thiazin-2-yl)methylen]penem-3-karboxylát sodný, (57?)-6[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-330 karboxylát sodný.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, které byly definovány výše, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II:

ve kterém:

R¹ a R² mají stejný význam jako bylo uvedeno výše u obecného vzorce I,

R^x znamená chránící skupinu karboxylové skupiny,

X znamená atom halogenu, a

Z představuje atom halogenu, hydroxyskupinu, substituovanou hydroxyskupinu, skupinu -S(O)_qR⁷ nebo-Se(O)_rR⁷ ve kterých:

q znamená 0,1 nebo 2, r znamená 0 nebo 1 a

R⁷ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, podrobí redukční eliminační reakci, při které se odstraní elementy skupin X a Z, přičemž potom popřípadě následuje:

(i) převedení skupiny R* na jinou skupinu R*, jako například substituent R³, (ii) převedení skupiny R² na jinou skupinu R², (iii) převedení sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou sůl.

Tuto uvedenou redukční eliminační reakci je možno provést běžně známým způsobem uváděným v souvislosti s těmito eliminačními reakcemi v publikacích podle dosavadního stavu techniky, viz. například EP 0232966 A. Tuto eliminaci je možno například provést reakcí s kovem, 20 například se zinkem, hořčíkem, hliníkem nebo železem, v přítomnosti kyseliny (jako je například kyselina octová nebo minerální kyseliny), nebo reakcí s triorganofosforovou sloučeninou, jako je například trifenylfosfin, což se provádí při vhodné teplotě v rozmezí od -20 °C do +40 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od 0 °C do 20 °C. Tuto reakci je možno provést v přítomnosti polárního nebo nepolárního, protického nebo aprotického organického rozpouštěd25 la, jako je například dioxan, dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran.

Produktem této reakce je obecně směs izomerů E a Z obecného vzorce I. Požadovaný izomer obecného vzorce I je možno potom oddělit a vyčistit běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, například běžnými krystalizačními nebo chromatografickými metodami. Kromě 30 toho je možno z karboxylové skupiny —COOR* odstranit chránící skupinu, to znamená převést ji na volnou karboxylovou skupinu, karboxylovou sůl nebo karboxylový ester, to znamená skupinu —COOR³, což se provede běžným způsobem známým z dosavadního stavu techniky, jako je například postup uvedený v EP 0232966 A.

V případě, kdy je zapotřebí získat volnou kyselinu nebo sůl výhodného penemového izomerů obecného vzorce I z této izomemí směsi, potom je možno tento postup provést chromatografickým rozdělením tohoto produktu, po kterém následuje odstranění chránící skupiny u požadovaného izomerů za vzniku odpovídající volné kyseliny nebo soli. V některých případech ale bylo zjištěno jako zejména vhodné nejdříve provést odstranění chránící skupiny v této izomemí směsi, 40 čímž se získá izomemí směs volné kyseliny nebo soli obecného vzorce I, načež následuje frakční rekrystalizace za vzniku požadovaného izomerů kyseliny nebo soli.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Z znamená hydroxyskupinu, je možno připravit reakcí běžně známých sloučenin (viz například EP 1232966) obecného vzorce III:

X (ΠΙ), o co₂r^x ve kterém mají X, R¹ a R* stejný význam jako bylo uvedeno u obecného vzorce II,

-8CZ 293106 B6 s aldehydem obecného vzorce IV:

R²—CHO (IV), ve kterém má R² stejný význam jako bylo uvedeno u obecného vzorce II, čímž se získá odpovídající halogenhydrin obecného vzorce II.

Uvedenou reakci sloučeniny obecného vzorce III s aldehydem obecného vzorce IV je možno vhodně provést v přítomnosti bazické sloučeniny, ve výhodném provedení v přítomnosti ne-nukleofilní bazické látky, a rovněž výhodně v přítomnosti silné bazické látky. Mezi vhodné bazické látky je možno zařadit například lithiumamidové bazické látky, jako je například lithiumbistrimethylsilylamid, lithiumdicyklohexylamid, lithiumdiizopropylamid, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin, lithiumdifenylamid a butyllithium.

K provádění uvedené reakce se používají rozpouštědla, přičemž mezi vhodná rozpouštědla patří aprotická organická rozpouštědla (která mohou být polární nebo nepolární), například tetrahydrofuran, toluen, dimethoxyethan, dimethylformamid a směsi dvou nebo více těchto uvedených rozpouštědel.

Tato reakce se provádí při vhodné teplotě, která se pohybuje v rozmezí od -100 °C do teploty okolí, ve výhodném provedení při teplotě od -85 °C do 0 °C, zejména výhodně při teplotě v rozmezí od -85 °C do 40 °C.

Uvedený aldehyd obecného vzorce IV a bazickou látku je možno přidávat k halogenpenemové sloučenině obecného vzorce III v libovolném pořadí. V případě, kdy je zapotřebí izolovat halogenhydrin-penemovou sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém Z znamená hydroxyskupinu, potom se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje přídavkem protického reakčního činidla, jako je například kyselina, například kyselina octová nebo kyselina citrónová, nebo voda.

Aldehydy obecného vzorce IV je možno připravit z běžně známých sloučenin (viz. například Reuben G. Jones, CA: (45) 7153e, patent Spojených států amerických č. 2 541 924) obecného vzorce V:

SH

R³ CO₂R ve kterém znamená:

R alkylovou skupinu, jako například alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

R⁵ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, které se uvedou do reakce s běžně známými sloučeninami obecného vzorce VI:

ve kterém:

X—-(CH₂)_m—¥ (VI), m má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

-9CZ 293106 B6

X a Y znamenají atom halogenu, ve výhodném provedení atom chloru nebo bromu. Ve výhodném provedení X nebo Y představují atom chloru a druhý substituent je atom bromu. Tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce VII:

(VII) ,

Tuto reakci sloučeniny V se sloučeninou Vije možno provést v organickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid DMF, a v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin.

Takto získanou sloučeninu obecného vzorce VII je možno potom cyklizovat, například zpracováním s hydridem alkalického kovu, jako je například hydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran THF, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII:

(Vin),

Tuto sloučeninu obecného vzorce VIII je možno potom převést na sloučeninu obecného vzorce IV různými metodami.

Například je možno uvést, že CO₂R skupinu ve sloučenině obecného vzorce VIII je možno redukovat, například za použití di-izobutylaluminiumhydridu, za vzniku odpovídajícího aldehydu obecného vzorce IV, ve kterém p je nula. Odpovídající aldehyd obecného vzorce IV, ve kterém p je 1 nebo2, je potom možno připravit oxidací S-atomu, přičemž se použití peroxokyselina, jako je například kyselina chlorperbenzoová.

V alternativním provedení je možno například sloučeninu obecného vzorce VIII zpracovat peroxokyselinou, například stejně jako bylo uvedeno výše, za účelem oxidování S-atomu, čímž se získá sulfoxidový nebo sulfonový analog sloučeniny obecného vzorce VIII, načež následuje redukce skupiny CO₂R na aldehydovou skupinu, například provedená stejným způsobem jako je uvedeno výše, za vzniku aldehydu obecného vzorce IV, ve kterém p je 1 nebo 2.

V alternativním provedení je možno například skupinu CO₂R ve sloučenině obecného vzorce VIII částečně redukovat za vzniku odpovídající hydroxymethylové sloučeniny obecného vzorce IX:

(IX),

-10CZ 293106 B6 například za použití lithiumaluminiumhydroxidu. Takto získanou hydroxymethylovou sloučeninu obecného vzorce IX je možno potom například dále oxidovat, například za použití sloučeniny Mn^IV, jako je například oxid manganičitý MnO₂, za vzniku odpovídajícího aldehydu obecného vzorce IV, ve kterém p znamená nulu, přičemž tuto látku je možno potom dále oxidovat za použití peroxokyseliny za vzniku aldehydu obecného vzorce IV, ve kterém p je 1 nebo 2.

V alternativním provedení je možno hydroxymethylovou sloučeninu obecného vzorce IX oxidovat za použití peroxokyseliny, například stejným způsobem jako bylo uvedeno vý še, za vzniku odpovídající sulfoxidové nebo sulfonové sloučeniny obecného vzorce IX, a tato sulfoxidová sloučenina nebo sulfonová sloučenina může být dále oxidována, například za použití sloučeniny Mn^IV, jako bylo uvedeno výše, za účelem převedení hydroxymethylové skupiny obecného vzorce IX na aldehydickou skupinu, čímž se získá aldehyd obecného vzorce IV, ve kterém p je 1 nebo 2.

V alternativním provedení je možno například hydroxymethylovou sloučeninu obecného vzorce IX acylovat, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X:

(X), ve kterém A znamená acylovou skupinu, například acylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například acetylová skupina. Tuto acylaci je možno provést za použití acylačního derivátu A, jako je například halogenid kyseliny nebo anhydrid kyseliny. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce X je potom možno oxidovat za použití peroxokyseliny za vzniku odpovídající sulfoxidové sloučeniny nebo sulfonové sloučeniny. Hydroxymethylovou skupinu je možno potom regenerovat, například zpracováním s methanolickým amoniakem, načež následuje oxidace této hydroxymethylové skupiny, například za použití sloučeniny Mn^IV jako bylo uvedeno výše, za vzniku odpovídající aldehydové skupiny v aldehydu obecného vzorce IV.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Z znamená substituovanou hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce —S(O)_qR⁷ nebo —Se(O)_rR⁷ je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Z znamená hydroxyskupinu, přičemž se použije běžně známých metod z dosavadního stavu techniky, viz například EP 1232966 A.

V případě, že R^x znamená chránící skupinu karboxylové skupiny, jako je například 4-methoxybenzylová skupina, potom je možno tuto chránící skupinu odstranit, čímž se získá původní kyselina, přičemž k tomuto odstranění je možno použít metod, které jsou z dosavadního stavu techniky všeobecně známé, například v případě 4-methoxybenzylové skupiny je možno použít zpracování s Lewisovou kyselinou, jako je například ethylaluminiumdichlorid nebo chlorid hlinitý. Farmaceuticky přijatelné soli je možno připravit z těchto kyselin zpracováním s bazickou látkou, popřípadě po běžném zpracování. Mezi vhodné bazické látky patří například hydrogenuhličitan, čímž se získá sodná sůl.

Krystalické formy sloučenin obecného vzorce I je možno například připravit rozpuštěním sloučenin obecného vzorce I v minimálním množství vody, při vhodné okolní teplotě, načež se přidá organické rozpouštědlo mísitelné s vodou, jako je například alkohol obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo keton, jako je například ethanol nebo aceton, načež proběhne krystalizace, přičemž tento reakční průběh je možno podpořit například chlazením nebo triturací.

- 11 CZ 293106 B6

Sloučeniny obecného vzorce II, IV, VII, VIII, IX a X a jejich odpovídající sulfoxidy a sulfony se podle uvedeného vynálezu považují za nové, přičemž spadají do rozsahu uvedeného vynálezu.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž patří farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I, zejména sloučeninu obecného vzorce IA, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku. Tyto sloučeniny obecného vzorce I projevují β-laktamázovou inhibiční účinnost a antibakteriální vlastnosti, přičemž jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení infekcí vyskytujících se u zvířat, zejména u savců, včetně lidí, a zejména u lidí a zdomácnělých zvířat (včetně zvířat chovaných na farmě). Tyto sloučeniny je možno použít například pro léčení infekcí, kromě jiného infekcí respiratomího traktu, urinámího traktu a měkkých tkání, zejména vyskytujících se u lidí.

Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno použít pro léčení infekcí způsobených takovými druhy, jako například Staphylococcus aureus, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Próteus sp. a Bacteroides fragilis. Všeobecně je možno uvést, že je výhodné použít sloučeniny podle uvedeného vynálezu e směsi nebo v kombinaci s penicilinem, cefalosporinem nebo jinými β-laktamovými antibiotiky, čímž je možno mnohdy dosáhnout synergického účinku vzhledem k β-laktamázovým inhibičním vlastnostem sloučenin podle uvedeného vynálezu. V těchto případech je možno sloučeninu obecného vzorce I nebo IA a další β-laktamové antibiotikum podávat odděleně nebo ve formě jediného prostředku, který obsahuje obě aktivní složky popisované detailněji dále.

Tyto prostředky podle uvedeného vynálezu jsou e formě, která je přizpůsobena pro perorální, místní nebo parenterální použití, přičemž je možno tyto formy prostředku podle vynálezu použít pro léčení bakteriálních infekcí u savců, včetně lidí. Sloučeniny obecného vzorce I, zejména obecného vzorce IA jsou zejména vhodné pro parenterální podávání.

Tyto sloučeniny obecného vzorce I nebo IA je možno formulovat pro podávání jakýmkoliv všeobecným používaným vhodným způsobem, který se používá v humánní medicíně nebo ve veterinárním lékařství, a který je analogický s ostatními antibiotiky.

Tyto prostředky podle vynálezu je možno připravit ve formě vhodné pro podávání libovolnou vhodnou metodou, jako je například perorální podávání, místní aplikace nebo parenterální podávání. Tyto prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, krémů nebo kapalných přípravků, jako jsou například perorální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze.

Formulace pro místní aplikaci podle uvedeného vynálezu mohou být například ve formě mastí, krémů nebo tekutých lékových forem, očních mastí nebo očních nebo ušních kapek, impregnovaných obvazů a aerosolů, přičemž tyto prostředky mohou obsahovat vhodná běžně používaná aditiva, jako jsou například konzervační přísady, rozpouštědla k napomáhání penetrace léčiva a změkčovadla v mastích a krémech.

Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat kompatibilní běžně používané nosičové látky, jako jsou například krémově nebo masťové základy a ethanol nebo oleylalkohol pro tekuté lékové formy. Tyto nosičové látky mohou být přítomny v množství v rozmezí od asi 1 % do asi 98 % tohoto prostředku. Obvyklejší je množství této nosičové látky až do asi 80 % tohoto prostředku.

Tablety a kapsle pro perorální podávání mohou mít formu jednotkové dávky, přičemž mohou obsahovat běžně používaná vehikula, jako jsou například pojivová činidla, jako je například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva, jako je například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, dále tabletační maziva, jako je například stearát hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, dále dezintegrační látky, jako je například bramborový škrob, nebo přijatelné smáčecí látky, jako je

-12CZ 293106 B6 například laurylsíran sodný. Tato tablety je možno opatřit povlakem, přičemž se použije metod běžně známých z dosavadního stavu techniky ve farmaceutické praxi. Perorální kapalné prostředky mohou mít formu například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo je možno je připravit ve formě suchých produktů, které se potom před použitím rozředí vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Tyto kapalné přípravky mohou obsahovat běžně používaná aditiva, jako jsou například suspendační činidla, například sorbitol, methylcelulóza, glukózový sirup, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel na bázi stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé oleje, emulgační činidla, jako je například lecitin, sorbitanmonooleát nebo akácie, dále nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, estery olejů, jako je například glycerin, propylenglykol nebo ethylalkohol, dále konzervační přísady, jako je například methylester nebo propylester kyseliny p-hydroxybenzoové nebo kyseliny sorbové, a kromě toho v případě potřeby i běžně používané aromatizační nebo barvicí prostředky.

Cípky obsahují všeobecně používané základní materiály, jako je například kakaové máslo nebo jiný glycerid.

Pro parenterálního podávání se připravuje kapalná jednotková dávková forma, přičemž se při této přípravě použije vhodná účinná sloučenina a sterilní vehikulum, ve výhodném provedení je to voda. Tato sloučenina může být podle použitého vehikula a požadované koncentrace buďto suspendována nebo rozpuštěna v tomto vehikulu. Při přípravě roztoků je možno tuto účinnou sloučeninu rozpustit ve vodě pro injekce a potom před plněním do vhodných ampulí a zapečením tyto roztoky sterilizovat zfiltrováním.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je možno v tomto vehikulu rozpustit taková činidla, jako jsou lokální anestetika, konzervační přísady a tlumicí činidla. Ke zvýšení stability je možno tyto prostředky zmrazit po naplnění do zkumavek a vodu odstranit za sníženého tlaku. Tento vysušený lyofilizovaný prášek se potom utěsní v této zkumavce a k rekonstituování (opětné rozředění) kapalného prostředku před použitím se dodává v kompletu s vodou pro injekce. Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se účinná sloučenina suspenduje v použitém vehikulu místo toho aby byla rozpuštěna, přičemž sterilizaci není možno provést filtrací. V tomto případě je možno účinnou sloučeninu sterilizovat tak, že se před suspendováním ve sterilním vehikulu vystaví působení ethylenoxidu. Ve výhodném provedení se do prostředku podle uvedeného vynálezu vpraví povrchově aktivní látka nebo smáčecí činidlo k usnadnění rovnoměrného rozdělení sloučeniny.

Tyto prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 % hmotnostního účinné látky, ve výhodném provedení obsahují 10 až 60 % hmotnostních účinné látky, což závisí na způsobu podávání. V případech, kdy tyto prostředky obsahují dávkovou jednotku, potom každá tato jednotka obsahuje 50 až 500 miligramů účinné látky. Dávka obvykle používaná pro léčení dospělých lidí se ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od 100 do 3 000 miligramů za den, například je to dávka 1500 miligramů za den, což závisí na způsobu a frekvenci podávání. Tato dávka odpovídá 1,5 až 50 miligramům/kilogram tělesné hmotnosti za den. Výhodně je tato dávka v rozmezí od 5 do 20 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti za den.

Při podávání těchto sloučenin obecného vzorce IA nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo in vivo hydrolyzovatelných esterů těchto sloučenin nebyly zaznamenány žádné toxikologické účinky při aplikaci výše uvedených dávkových množství.

Prostředky podle uvedeného vynálezu mohou obsahovat sloučeniny obecného vzorce I nebo IA jako jedinou účinnou složku nebo terapeutické činidlo, nebo mohou tyto prostředky rovněž obsahovat jednu nebo více dalších účinných složek nebo terapeutických činidel, například penicilín, cefalosporin nebo jiná β-laktamová antibiotika nebo jejich prekurzory. Tyto prostředky obsahují sloučeninu podle uvedeného vynálezu a další účinnou složku nebo terapeutické činidlo,

-13 CZ 293106 B6 zejména penicilín, cefalosporin nebo jiné β-laktamové antibiotikum, nebo prekurzor tohoto léčiva, projevují zvýšenou účinnost a zvláště je třeba uvést, že mohou projevovat synergický účinek.

Do skupiny penicilinů, cefalosporinů a jejich dalších β-laktamových antibiotik, která jsou vhodná k současnému podání se sloučeninami obecného vzorce I nebo IA podle vynálezu, ať již při podávání ve formě oddělených látek nebo vpravením těchto látek do prostředků podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit jak výše uvedené látky o nichž je všeobecně známo, že projevují určitou β-laktamázovou nestabilitu nebo jsou jinak citlivé na β-laktamázy, a rovněž látky, které projevují určitou odolnost vůči β-laktamázám.

Jako příklady penicilinů, které jsou vhodné k současnému podávání se sloučeninami podle uvedeného vynálezu, je možno uvést benzylpenicilin, fenoxymethylpenicilin, karbenicilin, azidocilin, propicilin, ampicilin, amoxycilin, epicilin, tikarcilin, cyklacilin, pirbenicilin, azlocilin, mezlocilin, sulbenicilin, piperacilin a další běžně známé peniciliny. Tyto peniciliny mohou být použity ve formě prekurzorů těchto látek, například ve formě in vivo hydrolyzovatelných esterů, jako je například acetoxymethylester, pivaloyloxymethylester, α-ethoxykarbonyloxyethylester a flalidylester ampicilinu, benzylpenicilinu a amoxycilinu; dále ve formě aldehydických nebo ketonových aduktů penicilinů obsahujících 6-a-aminoacetamidový postranní řetězec (například hetacilin, metampicilin a analogové deriváty amoxycilinu), nebo ve formě α-esterů karbenicilinu a ticarcilinu, jako jsou například fenyl a indanyl a-estery.

Do skupiny cefalosporinů, které je možno současně podávat se sloučeninami podle uvedeného vynálezu, je možno například zařadit cefatrizin, cefaloridin, cefalothin, cefazolin, cefalexin, cefacetril, cefapirin, cefamandol naftát, cefradrin, 4-hydroxycefalexin, cefaloglycin, cefaperazon, cefsulodin, ceftazidim, cefuroxim, cefmetazol, cefatoxim, ceftriaxon a další běžně známé cefalosporiny, přičemž všechny tyto látky mohou být rovněž použity ve formě prekurzorů těchto léčiv.

Jako příklad β-laktamových antibiotik, která jsou jiná než peniciliny a cefalosporiny, a které je možno použít pro současné podávání se sloučeninami podle uvedeného vynálezu, je možno uvést aztreonam, latamoxef (Moxalactam, chráněná známka) a další jiná běžně známá β-laktamová antibiotika, přičemž všechny tyto látky je možno použít ve formě prekurzorů těchto léčiv.

Mezi zejména vhodné peniciliny, které jsou vhodné pro současné podávání se sloučeninami podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit ampicilin, amoxycilin, karbenicilin, piperacilin, azlocilin, mezlocilin a tikarcilin. Tyto peniciliny je možno použít ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, jako jsou například sodné soli těchto látek. V alternativním provedení je možno ampicilin nebo moxycilin použít ve formě jemných částic obojetné (zwiteriontové) formy (obvykle jako ampicilin trihydrát nebo amoxycilin trihydrát), které se používají pro přípravu suspenzí pro injekce nebo suspenzí pro infuzi, například ve formě prostředků, které byly již výše popisovány v souvislosti se sloučeninami podle vynálezu. Například je možno uvést, že k přípravě synergických prostředků podle uvedeného vynálezu je zejména vhodný amoxycilin ve formě své sodné soli nebo trihydrátu.

Mezi zejména vhodné cefalosporiny pro současné podávání se sloučeninami podle uvedeného vynálezu je možno zařadit cefotaxim a ceftazidim, které je možno použít ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, například ve formě sodných solí.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo IA je možno podávat pacientům v aktibakteriálně účinných množstvích, nebo v případě, kdy jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu použity ve spojení s penicilinem, cefalosporinem nebo jiným β-laktamovým antibiotikem, potom jsou použity v synergicky účinném množství.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I nebo IA je možno podávat pacientům ve vhodných dávkách pohybujících se v rozmezí od 0,7 do 50 miligramů/kilogram tělesné hmot

-14CZ 293106 B6 nosti. V případě dospělých lisí (o průměrné tělesné hmotnosti 70 kilogramů) se tyto látky podávají v množství v rozmezí od 50 do 3000 miligramů, ve výhodném provedení v množství v rozmezí od 100 do 1000 miligramů sloučeniny podle uvedeného vynálezu denně, přičemž podávání se provádí ve formě 1 až 6 vhodných oddělených dávek, ve výhodném provedení ve 5 formě 2 až 4 oddělených dávek. Ovšem je samozřejmě možné aplikovat vyšší nebo nižší dávky, než jaké jsou uvedeny výše, což souvisí s mnoha faktory a tyto dávky je možno určit běžnou klinickou praxí.

V případě, že jsou prostředky podle uvedeného vynálezu v dávkové jednotkové formě, potom 10 každá jednotková dávka může obsahovat vhodně 25 až 1000 kilogramů sloučeniny podle uvedeného vynálezu, ve výhodném provedení 50 až 500 miligramů této sloučeniny. Každá jednotková dávka může například obsahovat 62,5 miligramů, 100 miligramů, 125 miligramů, 150 miligramů, 200 miligramů nebo 250 miligramů sloučeniny podle uvedeného vynálezu.

V případě, že se sloučeniny obecného vzorce I nebo IA podávají současně s penicilinem, cefalosporinem nebo jiným β-laktamovým antibiotikem, potom poměr množství sloučeniny podle uvedeného vynálezu k množství tohoto dalšího β-laktamového antibiotika se může pohybovat ve velice širokém rozmezí. Například se tento poměr může pohybovat v rozmezí od 100 : 1 do 1 : 100, zejména může být tento poměr například v rozmezí od 2 : 1 do 1 : 30.

Množství penicilinu nebo cefalosporinu nebo jiného β-laktamového antibiotika v synergickém prostředku podle uvedeného vynálezu je v běžných případech přibližně stejné jako je množství těchto látek, které se běžně používá jako takové, například je možno uvést, že je toto množství asi 50 miligramů, ve výhodném provedení asi 62,5 miligramů až asi 3000 miligramů, 250 miligra25 mů, 500 miligramů nebo 1000 miligramů na jednotkovou dávku.

Do rozsahu řešení podle uvedeného vynálezu náleží sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin pro použití jako terapeutická činidla, podávaná buďto jako samotná nebo v kombinaci s β-laktamovými antibiotiky.

Do rozsahu uvedeného vynálezu dále náleží sloučeniny obecného vzorce U nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin pro použití při léčení bakteriálních infekcí, podávané buďto jako samotné nebo v kombinaci s β-laktamovými antibiotiky.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny pro přípravu léčiva k léčení bakteriálních infekcí, přičemž tato sloučenina se použije samostatně nebo v kombinaci s β-laktamovým antibiotikem.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od sloučeniny jako β-laktamázového inhibitoru.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou účinné proti β-laktamázovým enzymům produkovaným nejrůznějšími organizmy jak gramnegativními organizmy tak gram-pozitivními organizmy.

Příklady provedení vynálezu

6-(Substituovaný methyl)penemové sloučeniny, postup jejich přípravy a meziprodukty tohoto 50 postupu a postupy jejich přípravy budou v dalším ilustrovány pomocí konkrétních příkladů provedení, které nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, pouze dokládají a ilustrují jeho proveditelnost.

- 15CZ 293106 B6

Příprava 1

Postup přípravy 2,3-dihydroimidazol[2,l-b]thiazol-6-karboxaldehydu.

Metoda 1 (a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2,3-dihydroimidazol[2, l-b]thiazol-6-karboxylátu.

Podle tohoto provedení byl ethylester kyseliny 2-merkaptoimidazoW(nebo 5)-karboxylové (v množství 1,27 gramu, což je 10 mmol) rozpuštěn v minimálním objemu Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) a tato reakční směs byla zpracována triethylaminem (v množství 1,11 gramu, což je 11 mmol). Tento roztok byl potom přidán po kapkách k intenzivně promíchanému roztoku obsahujícímu 1,2 dibromethan (v množství 9,4 gramu, což je 50 mmol) v DMF (5 mililitrů). Po 0,5 hodině byla takto získaná reakční směs nalita do směsi ethylacetátu (100 mililitrů) a vody (50 mililitrů). Organická fáze byla potom promyta vodou (5podílů po 50 mililitrech), usušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena do sucha za sníženého tlaku, čímž byl získán oranžový olej. Chromatografickým zpracováním na silikagelu, kde jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu v hexanu, byl získán ethylester kyseliny 2-(2-bromethylthio)imidazol-4(nebo 5)-karboxylové ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 1,2 gramu, 4,3 mmol, 61 %.

Takto získaná výše uvedená bílá pevná látka byla potom po částech přidána k promíchávané suspenzi hydridu sodného (v množství 206 miligramů 50%ní disperze v oleji; 4,3 mmol v suchém, předestilovaném tetrahydrofuranu (THF) pod atmosférou argonu a při teplotě místnosti. Po 0,5 hodině byla tato reakční směs zpracována opatrným způsobem vodou (5 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes celit. Filtrát byl odpařen do sucha za sníženého tlaku, potom byl získán zbytek podroben opětnému odpařování (2x) s ethanolem a produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako eluční činidla bylo použito ethylacetátu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 0,72 gramu, 81 %.

Teplota tání: 107-109 °C (dichlormethan-hexan).

Analýza pro C_gHi₀N₂O₂S: vypočteno: 48,48 % C 5,05 % H 14,14 N% 16,16 %S nalezeno: 48,25 % C 4,87 % H 14,17 %N 16,34 % S.

nalezeno M⁺: 198,4465, vypočteno: 198,0463.

v_max (CH₂C1₂): 1722, 1703, 1270 a 1260 cm’¹;

δ_Η (250 MHz; CD₃OD):

1,33 (3H, t, J 7Hz), 3,92 (2H, t, J 7Hz), 4,24-4,38 (4H, m), 7,81 (IH, s).

(b) Postup přípravy 2,3-dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,l-b]thiazolu.

Podle tohoto provedení byl lithiumaluminiumhydrid (v množství 280 miligramů, což je 7,3 mmol) suspendován v suchém, předestilovaném tetrahydrofuranu (20 mililitrů) pod atmosférou argonu a potom byl tento podíl zpracován přidáním roztoku ethylesteru kyseliny 2,3dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-karboxylové (v množství 1,32 gramu, což je 6,7 mmol) v tetrahydrofuranu (20 mililitrů), přičemž tento roztok byl přidán po kapkách. Po 2 hodinách byla opatrným způsobem přidávána voda dokud nestala tvorba bublinek, směs byla zfiltrována přes celit, filtrační vrstva byla promyta tetrahydrofuranem a vodou a filtrát a promývací podíly byly spojeny a odpařeny do sucha za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom odpařen dvakrát z ethanolu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 1,03 gramu, 100 %.

-16CZ 293106 B6 δ_Η (250 MHz; CD₃OD): 3,73-3,95 (2H, m), 4,00-4,30 (2H, m), 4,42 (2H, s), 7,04 (1H, s).

(c) Postup přípravy 2,3-dihydroimidazo[2,3-b]thiazol-6-karboxaldehydu.

Podle tohoto provedení byl 2,3-dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,l-b]thiazol (v množství 1,47 gramu, což je 9,4 mmol) rozpuštěn v acetonitrilu (30 mililitrů) za přídavku vody (minimální objem). Ktéto reakční směs byl potom přidán oxid manganičitý (v množství 4,41 gramu, což jsou 3 hmotnostní ekvivalenty) a tato směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Potom byla tato směs zfiltrována přes křemelinu, filtrační vrstva byla promyta vodou a spojený podíl filtrátu a promývacích podílů byl potom odpařen do sucha za sníženého tlaku. Takto vzniklý zbytek byl potom triturován v diethyletheru a pevný podíl byl oddělen filtrací a usušen na vzduchu.

Výtěžek: 1,33 gramu, 92 %.

v_raax (CH₂C1₂): 1685, 1528,1272, 1260 a 1152 cm'¹;

δ_Η (90 MHz; CD₃OD):

3,84-4,10 (2H, m), 4,20-4,50 (2H, m), 7,97 (1H, s), 9,52 (1H, s).

Metoda 2

Postup přípravy 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-karboxaldehydu.

Podle tohoto provedení byl ethylester kyseliny 2,3-dihydroimidazo[2,3-b]thiazol-6-karboxylové (množství 4,2 gramu, což představuje 21,21 mmol) rozpuštěn v suchém dichlormethanu (v množství 150 mililitrů) a potom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu -70 °C pod proudem suchého argonu. Takto získaný roztok byl potom zpracováván roztokem diizobutylaluminiumhydridu v toluenu (1,5 M roztok v množství 26,9 mililitru, což jsou 2 ekvivalenty) po dobu 40 minut při teplotě -70 °C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -70 °C po dobu další 0,5 hodiny. Potom byla k této reakční směsi přidána voda (v množství 10 mililitrů) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 0,5 hodiny. Tato reakční směs byla okyselena 5 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež byla zfiltrována přes celitové lože, přičemž toto lože bylo potom promyto dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly potom usušeny bezvodým síranem, hořečnatým a tento podíl byl odpařen do sucha. Zbytek byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 1,4 gramu, což je 43 %.

Příprava 2

Postup přípravy 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-karboxaldehyd-l(J?,5)-oxidu.

Metoda 1

Postup přípravy 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-karboxaldehyd-l(R,S)-oxidu.

Podle tohoto provedení byl 2,3-dihydroimidazo[2,3-b]thiazol-6-karboxaldehyd (v množství 154 miligramů, což představuje 1 mmol) rozpuštěn v dichlormethanu (minimální objem), přičemž takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu pohybující se v rozmezí od 0 až 5 °C. K. této reakční směsi byla potom přidána /n-chlorperbenzoová kyselina (60% čistota, v množství 287,6 miligramu, což představuje lmmol) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě v rozsahu 0 až 5 °C po dobu 0,5 hodiny. V dalším postupu byl přidán

-17CZ 293106 B6 diethylether, pomocí kterého byla rozpuštěna již vzniklá sraženina a případně vznikající nová sraženina. Nově vzniklá sraženina byla potom oddělena a shromážděna filtrací, potom byla promyta diethyletherem a usušena na vzduchu.

Výtěžek: 128 miligramů, což je 75 %.

Nalezeno: M⁺ 170,0149;

Sumárnímu vzorci C₆H₆N₂O₂S odpovídá M 170,0150.

v_max (CH₂C1₂): 1697, 1268, 1259 cm’¹;

δ_Η (250 MHz; CD₃OD):

3,69-3,88 (1H, m), 3,94-4,11 (1H, m), 4,50-4,90 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,81 (1H, s).

Metoda 2 (a) Postup přípravy 2,3-dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,3-b]thiazol-l(R,<S)-oxidu.

Podle tohoto provedení byl 2,3-dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,l-b]thiazol (v množství 1,5 gramu, což představuje 10 mmol) v dichlormethanu (500 mililitrů) ochlazen na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C a potom byla tato reakční směs zpracována w-chlorperbenzoovou kyselinou (60% čistota, v množství 2,88 gramu, což představuje 10 mmol). Po 15 minutách byl podíl těkavých složek odstraněn za sníženého tlaku, přičemž vzniklý zbytek byl triturován diethyletherem. Použité rozpouštědlo bylo dekantováno, přičemž tento proces byl opakován dvakrát. Zbytkový podíl pevných látek byl potom rozpuštěn v methanolu (minimální objem), potom byl tento podíl zfiltrován a filtrát byl odpařen do sucha za sníženého tlaku, čímž byla získána šedavě bílá pěna.

Výtěžek; 1,64 gramu, což je 99 %.

Nalezeno: M⁺ 172,0308;

Sumárnímu vzorci C₆H₈N₂O₂S odpovídá M 172,0306.

δ_Η [250 MHz; (CD₃)₂SO):

3,58-3,67 (1H, m), 3,89-4,01 (1H, m), 4,39-4,01 (1H, m), 4,39-4,63 (4H, m), 5,14 (1H, t, J6Hz), 7,41 (1H, s).

(b) Postup přípravy 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-karboxaldehyd-l(Jř,S)-oxidu.

Podle tohoto provedení byl 2,3-dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,l-b]thiazol-l(J?,5)-oxid (v množství 376 miligramů, což odpovídá 2,19 mmol) suspendován v acetonitrilu (10 mililitrů) a potom byla přidána voda tak, aby vznikl čirý roztok. Potom byl přidán oxid manganičitý (v množství 1,13 gramu, což představuje 3 hmotnostní ekvivalenty) a takto získaná směs byla intenzivně promíchávána při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Potom byl přidán další oxid manganičitý (v množství 1 gram) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 24 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes celit, filtrační vrstva byla promyta vodou a filtrát byl odpařen do sucha za sníženého tlaku, čímž byla získána bílá pevná látka.

Výtěžek: 340 miligramů, což je 91 %.

Příprava 3

Postup přípravy 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-karboxaldehyd-l,l-dioxidu.

(a) Postup přípravy 6-acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazolu.

-18CZ 293106 B6

Podle tohoto provedení byl 2,3-dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,l-b]thiazol (v množství 312 miligramů, což představuje 2 mmol) suspendován v dichlormethanu (10 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom zpracována pyridinem (v množství 174 miligramy, což představuje 2,2 mmol) a anhydridem kyseliny octové (v množství 224 miligramy, což odpovídá 2,2 mmol). Potom byl v další fázi přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 10 miligramů) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Těkavé složky byly odstraněny odpařením do sucha za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl triturován za použití hexanu, přičemž hexan byl potom dekantován (2x) a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 374 miligramu, což je 94 %.

Nalezeno: M⁺ 198,0465;

Sumárnímu vzorci C8H10N2O2S odpovídá M 198,0463;

v_max (CH2CI2): 1734 a 1258 cm';

δ_Η (250 MHz; CDCI₃):

3,08 (3H, s), 2,80 (2H, t, J 7Hz), 4,15 (2H, t, J 7Hz), 4,97 (2H, s), 7,11 (1H, s).

(b) Postup přípravy 6-acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-l,l-dioxidu.

Podle tohoto provedení byl 6-acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol (v množství 358 miligramů, což představuje 1,81 mmol) rozpuštěn v dichlormethanu (v množství 10 mililitrů), načež byla tato reakční směs zpracovávána při teplotě místnosti w-chlorperbenzoovou kyselinou (60% čistota, v množství 936 miligramů, což představuje 3,78 mmol). Po dokončení počáteční sulfoxidace byla takto získána reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež byla ponechána stát při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Těkavé složky byly potom odstraněny za sníženého tlaku a získaný zbytek byl triturován za pomoci diethyletheru, přičemž toto použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno dekantací. Tento proces byl dvakrát opakován a zbytková bílá pevná látka byla potom rozpuštěna v methanolu a adsorbována na silikagelu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu, kde jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu, byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 305 miligramů, 73 %.

Nalezeno: M⁺ 230,0361;

Sumárnímu vzorci C8H10N2O2S odpovídá M 230,0361;

v_max (CH2CI2): 1739,1336,1272, 1264 a 1258 cm’¹;

δ_Η (250 MHz; CDC1₃):

2,08 (3H, s), 3,94 (2H, t, J 6Hz), 4,55 (2H, t, J 6Hz), 5,07 (2H, s), 7,16 (1H, s).

(c) Postup přípravy 2,3-dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,l-b]thiazol-l,l-dioxidu.

Podle tohoto provedení byl 6-acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-l,l-dioxid (v množství 305 miligramů, což představuje 1,33 mmol) zpracován v množství amoniakem (připraveným nasycením methanolu v množství 20 mililitrů plynným amoniakem a potom zředěním dalším podílem methanolu v množství 20 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě místnosti. Po 2,5 hodině byly těkavé složky odstraněny za sníženého tlaku a zbytek byl triturován diethyletherem, přičemž takto získaná pevná látka byla potom oddělena filtrací, promyta diethyletherem a usušena na vzduchu.

Výtěžek: 207 miligramů, což je 83 %.

-19CZ 293106 B6

Nalezeno: M⁺ 188,0256;

Sumárnímu vzorci C₆H₈N₂O₃S odpovídá Μ 188,0256;

v_max (nujol): 3354, 1377, 1325 a 1133 cm’¹;

δ_Η [250 MHz; (CD₃)₂SOJ:

4,14 (2H, t, J6Hz), 4,40 (2H, t, J 6Hz), 4,54 (2H, t, J 6Hz), 5,20 (IH, t, J 6Hz, zaměnitelný),

7,36 (IH, s).

(d) Postup přípravy 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-karboxaldehyd-l,ldioxidu.

Podle tohoto provedení byl 2,3-dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,l-b]thiazol-l,l-dioxid (v množství 207 miligramů, což představuje 1,1 mmol) rozpuštěn v acetonitrilu (minimální objem) a tato reakční směs byla potom zpracována oxidem manganičitým (v množství 621 miligramů, což představuje 3 hmotnostní ekvivalenty), načež byla takto získaná reakční směs 15 intenzivně promíchávána při teplotě okolí. Po 1 hodině byl přidán další podíl oxidu manganičitého (621 miligramů) a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 18 hodin. Takto vzniklá reakční směs byla potom zfiltrována přes celit, přičemž filtrační vrstva byla promyta acetonitrilem a filtrát a promývací podíly byly spojeny a odpařeny do sucha za sníženého tlaku. Zbytek byl triturován za použití dichlormethanu a výsledná pevná látka byla 20 oddělena filtrací, promyta dichlormethanem a usušena na vzduchu.

Výtěžek: 108 miligramů, což je 53 %.

Nalezeno: M⁺ 186,0103;

Sumárnímu vzorci C₆H₆N₂O₃S odpovídá Μ 186,0099;

v_ma.x (nujol): 1691, 1320 a 1132 cm’¹;

δ_Η [250 MHz; (CD₃)₂SOj:

4,25 (2H, t, J 7Hz), 4,68 (2H, t, J 7Hz), 8,32 (IH, s), 9,81 (IH, s).

Příprava 4

Postup přípravy 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b][ 1,3]thiazin-2-karboxaldehydu.

(a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-235 karboxylové.

Podle tohoto postupu byl ethylester kyseliny 2-merkaptoimidazol—4(nebo 5)-karboxylové (v množství 860 miligramů, což představuje 5 mmol) rozpuštěn v dimethylformamidu DMF (minimální objem), který obsahoval triethylamin (555 miligramů, což je 5,5 mmol). Takto připra40 vený roztok byl potom přidáván po kapkách k intenzivně promíchávanému 1,3-dibrom propanu (5 mililitrů). Po 0,5 hodině byla takto získána reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu). Jednotlivé fáze byly rozděleny a organická fáze byla promyta vodou (třikrát) a nasycenou solankou, načež byla usušena bezvodým síranem, hořečnatým a odpařena do sucha za sníženého tlaku. Takto získaný produkt byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, 45 přičemž jako elučního činidla bylo použito 25% roztoku ethylacetátu v hexanu, čímž byl získán meziprodukt, to znamená ethylester kyseliny 2-(3-brom-l-propy!thio)imidazol-4(nebo 5)karboxylové, který byl potom rozpuštěn v suchém redestilovaném tetrahydrofuranu THF (minimální objem) pod atmosférou argonu. Po 10 minutách byla opatrným způsobem přidána do této reakční směsi voda, načež opatrným způsobem přidána do této reakční směsi voda, načež 50 byla tato směs zfiltrována přes celit. Filtrační vrstva byla potom promyta tetrahydrofuranem

THF, přičemž filtrát a promývací podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen do sucha za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu,

-20CZ 293106 B6 přičemž jako elučního činidla bylo použito 50% ethylacetátu v hexanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 635 miligramů, což je 60 %.

Teplota tání: 99-100 °C (dichlormethan-hexan).

Analýza pro C9H12N2O2S:

vypočteno: nalezeno: nalezeno M⁺: vypočteno:	50,94 % C 50,86 % C 212,0619 212,0619.	5,66 % H 5,74 % H	13,21 %N 13,14 %N	15,09 %S 15,07%S
v_max (CH₂C1₂): 1720, 1212 a 1198 cm'¹;

δ_Η (250 MHz; CDC1₃):

1,34 (3H, t, J7Hz), 2,29-2,38 (2H, m), 3,13-3,17 (2H, m), 4,09 (2H, t, J 6Hz), 4,33 (2H, q, J 7Hz), 7,53 (1H, s).

(b) Postup přípravy 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-karboxaldehydu.

Podle tohoto postupu byl ethylester kyseliny 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2karboxylové (v množství 2,12 gramu, což představuje 10 mmol) rozpuštěn v suchém dichlormethanu (40 mililitrů) pod atmosférou argonu, načež byla tato reakční směs ochlazena na teplotu -70 °C. V dalším postupu byl přidán diizobutylaluminiumhydrid (1,5 M roztok v toluenu, v množství 12 mililitrů, což představuje 18 mmol), což bylo provedeno při teplotě pod -68 °C, načež byla takto získaná reakční směs promíchávána při teplotě -70 °C po dobu 1 hodiny. Potom byla k této reakční směsi opatrným způsobem přidána voda a chlazení bylo přerušeno. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes celit, načež byla filtrační vrstva promyta dichlormethanem a vodou a potom byly filtrát a promývací podíly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen do sucha za sníženého tlaku. Zbytek byl odpařován z ethanolu (celkem dvakrát), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 1,31 gramu, což je 78 %.

v_max (CH₂C1₂): 1685, 1543 a 1453 cm’¹;

δ_Η (250 MHz; CDC1₃):

2,34-2,43 (2H, m), 3,20 (2H, t, J 6Hz), 4,17 (2H, t, J 6Hz), 7,58 (1H, s), 9,75 (1H, s).

Příprava 5

Postup přípravy 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-karboxaldehyd-8,8-dioxidu.

(a) Postup přípravy ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-karboxylát-8,8dioxidu.

Podle tohoto provedení byl ethylester kyseliny 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2karboxylové (v množství 212 miligramů, což je 1 mmol) v dichlormethanu (20 mililitrů) zpracováván w-chlorperbenzoovou kyselinou (čistota 50 %), v množství 690 miligramů, což jsou 2 mmol). Počáteční sulfoxidace proběhla rychlým způsobem a exotermicky, přičemž po dokončení této sulfoxidační reakce byla získána reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Těkavé podíly byly potom odstraněny za sníženého tlaku a zbytek byl triturován za použití diethyletheru. Takto získaná výsledná bílá pevná látka byla oddělena filtrací, promyta diethyletherem a usušena na vzduchu.

Výtěžek: 226 miligramů, což je 93 %.

-21 CZ 293106 B6

Nalezeno: M 244,0521;

Sumárnímu vzorci C₉H₁₂N₂O₄S odpovídá M 244,0518;

Vmax (CH₂C1₂): 1735, 1717, 1331, 1270, 1257, 1218, 1198, 1167 a 1120 cm'¹;

δ_Η (250 MHz; CDC1₃):

1,36 (3H, t, J 7Hz), 2,71-2,80 (2H, m), 3,54-3,59 (2H, m), 4,28^1,42 (4H, m), 7,65 (IH, s).

(b) Postup přípravy 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][ 1,3]karboxaldehyd-8,8-dioxidu.

Podle tohoto příkladu byl ethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-karboxylát-8,8dioxid (v množství 200 miligramů, což je 0,82 mmol) rozpuštěn v suchém dichlormethanu (minimální objem), což bylo provedeno pod atmosférou argonu, a takto získaná reakční směs byla ochlazena na -70 °C. Potom byl v dalším postupu přidán diizobutylaluminiumhydrid (1,5 M roztok v toluenu, v množství 12 mililitr, což je 1,5 mmol) při teplotě < -70 °C, načež byla takto získaná reakční směs promíchávána při teplotě -70 °C tak dlouho, dokud byl chromatografickou metodou prováděnou v tenké vrstvě a infračervenou spektroskopickou metodou zjištěn pouze malý zůstatkový podíl výchozí látky nebo žádná výchozí látka. Potom byla k této reakční směsi opatrným způsobem přidána voda (5 mililitrů), chladicí systém byl odstraněn a získaná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. K této reakční směs byl potom přidán celit a výsledná reakční směs byla zfiltrována přes celitovou vrstvu. Tato celitová vrstva byla potom promyta dichlormethanem a vodou a filtrát a promývací podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen do sucha za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom znovu odpařen v přítomnosti ethanolu (celkem dvakrát), potom byla provedena triturace za pomoci diethyletheru, načež byl získaný produkt oddělen filtrací, promyt diethyletherem a usušen na vzduchu.

Výtěžek: 274 miligramů, což je 30 %.

Nalezeno: M⁺ 200,0256;

Sumárnímu vzorci C₇H_gN₂O₃S odpovídá M 200,0253;

Vmax (nujol): 1678, 1316, 1161 a 1191 cm’¹;

δ_Η [250 MHz; (CD₃)₂SO):

2,50-2,57 (2H, m), 3,81-3,85 (2H, m), 4,31 (2H, t, J 6Hz), 8,27 (IH, s), 9,80 (lH,s).

Příklad 1

Postup přípravy sodné soli kyseliny (5J?)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

(a) Postup přípravy 4-methoxybenzylesteru kyseliny [5J?,6/ČS',SJČS]-6-[acetoxy(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methyl]-6-brompenem-3-karboxylové.

Podle tohoto provedení byl difenylamin (v množství 604 miligramů, což představuje 3,57 mmol) rozpuštěn v suchém, redestilovaném tetrahydrofuranu THF (v množství 35 mililitrů), což bylo provedeno pod atmosférou argonu, a tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -20 °C. Potom bylo do této reakční směsi přidáno n-butyllithium (1,48 M roztok v hexanu, v množství 208 miligramů, což je 3,25 mmol) a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 10 minut. Tato směs byla potom ochlazena na teplotu -70 °C a zpracovávána tak, že byl do ní po kapkách přidáván roztok 4-methoxybenzylesteru kyseliny (5J?,6A)-6-brompenem-3-karboxylové (v množství 1,2 gramu, což představuje 3,25 mmol) v suchém, redestilovaném tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -70 °C po dobu 10 minut, načež byla zpracována roztokem 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-karboxaldehydu (v množství 500 miligramů, což je 3,25 mmol) v suchém dimethylformamidu DMF (5 mililitrů), tato výsledná reakční směs byla

-22CZ 293106 B6 potom promíchávána při teplotě -70 °C po dobu 20 minut, načež byla zpracována anhydridem kyseliny octové (v množství 331 miligramů, což je 3,25 mmol) a 4-dimethylaminopyridinem (100 miligramů). Poté, co byl veškerý bromhydrinový meziprodukt převeden na požadovanou titulní sloučeninu, byla takto získaná reakční směs zkoncentrována na malý objem za sníženého tlaku a potom byla rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze byla oddělen a promyta opakovaně vodou (celkem pětkrát), zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasycenou solankou, načež byl tento produkt usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen do sucha za sníženého tlaku, čímž byl získán hnědý olej. Chromatografickým zpracováním tohoto produktu na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 50% ethylacetátu v hexanu, byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hnědé pěny.

Výtěžek: 1,0 gram, což je 55 %. v_max (CH₂C1₂): 1801, 1735 a 1715 cm'¹.

(b) Postup přípravy 4-methoxybenzylesteru kyseliny (57?)-6-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen)penem-3-karboxylové.

Podle tohoto postupu byl 4-methoxybenzylester kyseliny [5J?,6JčS',S7čS]-6-[acetoxy)2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methyl]-6-brompenem-3-karboxylové (v množství 930 miligramů, což je 1,65 mmol) rozpuštěn v tetrahydrofuranu THF (20 mililitrů) a potom byla tato reakční směs zpracována Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminem (TMEDA, v množství 478 miligramů, což je 4,1 mmol), přičemž potom následovalo zpracování zinkovým práškem (v množství 269 miligramu, což odpovídá 4,1 gramatomu). Tato reakční směs byla potom promíchávána intenzivním způsobem, načež byla zpracována ledovým roztokem kyseliny octové (v množství 247 miligramů, což je 4,1 mmol). Po 10 minutách byl přidán další podíl ledové kyseliny octové (247 miligramů, což odpovídá 4,1 mmol) a po dalších 10 minutách byla tato reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu a výsledná směs byla zfiltrována přes celit. Jednotlivé fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta 1 M vodným roztokem hydrogensíranu draselného (celkem třikrát), nasycenou solankou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (celkem dvakrát) a nasycenou solankou, načež byl získaný produkt usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen do sucha za sníženého tlaku. Tento zbytek byl potom podroben chromatografickému zpracování na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 50% ethylacetátu v hexanu, čímž byl získán konečný produkt ve formě žluté pěny.

Výtěžek: 459 miligramů, což je 65 %.

[α]°25 +522° (c=0,l % v acetonitrilu);

Vmax (CH₂C1₂): 1773, 1709, 1252 a 1232 cm’¹;

δ_Η [250 MHz; (CD₃)₂COJ:

3,79 (3H, s), 3,93 (2H, t, J 7Hz), 4,34 (2H, t, J 7Hz), 4,34 (2H, t, J 7Hz), 5,16 (2H, AB_q, J 12,5 Hz), 6,55 (1H, d, J 1Hz), 6,91-6,96 (3H, m), 7,40 (2H, d, J 7Hz), 7,45 (1H, s), 7,61 (1H, s).

(c) Postup přípravy sodné soli kyseliny (5J?)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

Podle tohoto provedení byl anisol (v množství 1,52 mililitru, což je 14 mmol) rozpuštěn v suchém dichlormethanu (2 mililitry) pod atmosférou argonu a tento roztok byl potom ochlazen na teplotu -20 °C. Ktéto reakční směsi byl potom přidán ethylaluminiumdichlorid (1,8 M roztok v toluenu, v množství 147 miligramů, což je 1,16 mmol) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -20 °C po dobu 10 minut, načež byla ochlazena na teplotu -70 °C. Tato reakční směs byla potom zpracovávána tak, že do ní byl po kapkách přidáván roztok 4-methoxybenzylesteru kyseliny (5J?)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylové (v množství 166 miligramů, což je 0,39 mmol) v suchém dichlormethanu (5 mililitrů). Po 15 minutách udržování této směsi na teplotě -70 °C bylo

-23 CZ 293106 B6 provedeno zpracování přebytkovým podílem 0,5 M vodného roztoku citronanu trojsodného a chlazení bylo odstraněno. Poté, co teplota reakční směsi dosáhla teploty místnosti, byla takto získána reakční směs zpracována diethyletherem, acetonem a vodou, přičemž byly získány dvě čiré fáze s malým podílem látky na rozhraní. Tyto dvě fáze byly potom odděleny a organická fáze byla extrahována zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Spojený podíl vodných extraktů byl potom okyselen na pH 2 za pomoci 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti ethylacetátu a jednotlivé fáze byly potom odděleny. Vodná fáze byla potom dále extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly opakovaně promývány vodou (celkem pětkrát). Promytá organická fáze byla potom promíchávána v přítomnosti vody a hodnota pH vodné fáze byla potom upravena na 6,6 pomocí přídavku zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež byly jednotlivé fáze odděleny. Organická fáze byla potom extrahována vodou a vodné extrakty byly spojeny a sušeny vymrazováním. Získaný oranžový prášek byl potom přečištěn chromatografickým způsobem na pryskyřici Diaion HP20SS, přičemž jako elučního činidla bylo použito tetrahydrofuranu THF ve vodě, čímž byla po vysušení provedeném vymražováním připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 56,2 gramu, což je 44 %.

v_max(KBr): 1741, 1670, 1597, 1394, 1304 a 1268 cm'¹;

X_max (H₂O): 325 (e dm³ moÚcm’¹ 13,514) a 237 (9768) nm;

δ_Η (250 Mhz, D₂O):

3,86 (2H, d, J 7Hz), 4,22 (2H, t, J 7Hz), 6,46 (IH, s), 6,86 (IH, s), 7,01 (IH, s), 7,47 (IH, s).

Příklad 2

Postup přípravy sodné soli kyseliny (5J?)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-(l(7?,S)oxoimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

(a) Postup přípravy 4-methoxybenzylesteru kyseliny (57?)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l(7?,ó)oxoimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

Podle tohoto provedení byl difenylamin (v množství 372 miligramů, což představuje 2,2 mmol) rozpuštěn v suchém, redestilovaném tetrahydrofuranu THF (v množství 10 mililitrů), což bylo provedeno pod atmosférou argonu, a tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -20 °C. Potom bylo do této reakční směsi přidáno «-butyllithium (2,5 M roztok v hexanu, v množství 128 miligramů, což jsou 2 mmol) a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 10 minut. Tato výsledná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -70 °C a zpracovávána tak, že byl do ní po kapkách přidáván roztok 4-methoxybenzylesteru kyseliny (51?,6J?)-6-brompenem-3-karboxylové (v množství 740 miligramů, což představuje 2 mmol) v suchém, redestilovaném tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů). Po dvaceti minutách udržování této reakční směsi při teplotě -70 °C byla tato reakční zpracována roztokem 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-karboxaldehyd-l(AS)-oxidu (v množství 340 miligramů, což jsou 2 mmol) v suchém dimethylformamidu DMF (5 mililitrů), načež byla tato výsledná reakční směs promíchávána při teplotě -70 °C po dobu 0,5 hodiny a potom byla zpracována anhydridem kyseliny octové. Chlazení bylo potom odstraněno a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, načež byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla potom promyta vodou (celkem pětkrát) a nasycenou solankou, načež byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařena do sucha za sníženého tlaku. Tento zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu, čímž byl získán meziprodukt, to znamená 4-methoxybenzylester kyseliny [57?,67čS’,87?5]-6-[acetoxy(2,3-dihydro-l(/?_lS)-oxoimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl(methyl]-6-brompenem-3-karboxylové (v množství 527 miligramů, výtěžek 45 %, což je 0,9 mmol).

-24CZ 293106 B6

Takto získaná výše uvedená směs bromacetátů (v množství 0,9 mmol) byla potom rozpuštěna v tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů) a zpracována TMED (v množství 263 miligramů, což je 2,3 mmol), přičemž 148 miligramů, což je 2,3 gramatomu). Ktéto reakční směsi byla potom přidána ledová kyselina octová (v množství 136 miligramů, což je 2,3 mmol). Po dalších 10 minutách byla tato reakční směs zředěna ethylacetátem a vodou a potom byla zfiltrována celitem. Jednotlivé fáze ve filtrátu byly odděleny, přičemž vodná fáze byla potom dále extrahována ethylacetátem, získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt 1 M vodným roztokem hydrogensíranu draselného (celkem třikrát), nasycenou solankou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (celkem dvakrát) a nasycenou solankou, načež byl tento produkt usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen do sucha za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl chromatograficky zpracován na silikagelu, eluován ethylacetátem a potom směsmi ethanolu v ethylacetátu, čímž byla získána směs (£) a (Z)-izomer. Tato směs izomerů byla potom opětně zpracována chromatografickou metodou na silikagelu a dvě frakce čistého (Z)-izomeru byly potom spojeny.

Výtěžek: 236 miligramů, což je 27 %.

[α]°25 +409° (c=0,l % v acetonitrilu); v_max(KBr): 1772, 1703, 1233 a 1057 cm^-1;

δ_Η (250 MHz, (CD₃)₂CO):

3,67-3,76 (IH, m), 3,81 (3H, s), 4,00-4,14 (12H, m), 4,62-4,87 (2H, 2m), 5,18 (2H, s), 6,60 (IH, d, J 1Hz), 6,65 (IH, d, J 1Hz), 6,91-6,97 (2H, m), 7,14 (IH, s), 7,38-7,43 (2H, m), 7,51 a 7,52 (IH, 2s), 7,89 a 7,90 (IH, s), m/z (F.A.B., positivní ion xenon, ΝΟΒΑ sodík) 482 (MNa).

(b) Postup přípravy sodné soli kyseliny (5J?)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l(J?,S)oxoimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

Podle tohoto provedení byl anisol (v množství 499 miligramů, což představuje 4,6 mmol) rozpuštěn v suchém dichlormethanu (0,5 mililitru) pod atmosférou argonu a potom byla tato reakční směs zpracována chloridem hlinitým (v množství 61,5 miligramu, což představuje 0,45 mmol). Po získání konečného roztoku byla směs ochlazena na teplotu -40 °C, načež byla zpracována roztokem 4-methoxybenzylesteru kyseliny (5J?)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l(J?5)-oxoimidazo[2,lb]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylové (v množství 68 miligramů, což představuje 0,15 mmol) v suchém dichlormethanu (2 mililitry). Po 15 minutách, kdy byla tato reakční směs udržována při teplotě -40 °C, byl přidán 0,5 M roztok citronanu trojsodného (10 mililitrů), načež bylo odstraněno chlazení. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 15 minut, načež byly vzniklé fáze odděleny. Vodná fáze byla promyta dichlormethanem a potom byla okyselena na hodnotu pH 2 za pomoci 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti ethylacetátu. Jednotlivé fáze byly odděleny, vodná fáze byla v dalším postupu extrahována ethylacetátem, získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (celkem pětkrát), načež byla takto získaná směs intenzivně promíchávána v přítomnosti vody, přičemž hodnota pH této vodné fáze byla upravena na 6,8 za pomoci zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Jednotlivé fáze byly odděleny, organická fáze byla extrahována vodou a získané extrakty byly spojeny a sušeny vymražováním, čímž byl získán požadovaný produkt.

Výtěžek: 23 miligramů, což je 43 %.

X_max (H₂O) 370,5 (e dm³mor¹cm“¹ 1761) a 301,5 (18 005) nm; vmax(KBr): 1751, 1598, 1383, 1268, 1139, 1090 a 1047 cm’¹; δΗ (250 MHz, D₂O):

3,83-3,91 a 4,01^1,18 (každý IH, 2m), 4,57-4,66 (IH, m), 6,55 a 6,60 (každý IH, 2d, J IH), 7,00 (IH, s), 7,09 (IH, s), 7,77 a 7,80 (každý IH, s).

-25CZ 293106 B6

Příklad 3

Postup přípravy sodné soli kyseliny (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l,l-dioxoimidazo[2,l-b]thiazol6-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

(a) Postup přípravy 4-ethoxybenzylesteru kyseliny (57?)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l,l-dioxoimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

Podle tohoto provedení byl difenylamin (v množství 372 miligramů, což představuje 2,2 mmol) rozpuštěn v suchém, redestilovaném tetrahydrofuranu THF (v množství 10 mililitrů), což bylo provedeno pod atmosférou argonu, a tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -20 °C, načež byla zpracována n-butyllithiem (2,5 M roztok v hexanu, v množství 128 miligramů, což jsou 2 mmol). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 10 minut, načež byla ochlazena na teplotu -70 °C. V dalším postupu byl k této reakční směsi po kapkách přidáván roztok 4-methoxybenzylesteru kyseliny (57?,67?)-6-brompenem-3-karboxylové (v množství 740 miligramů, což představuje 2 mmol) v suchém, redestilovaném tetrahydrofuranu THF (5 mililitrů) a po dalších deseti minutách udržování této reakční směsi při teplotě -70 °C byla tato reakční zpracována roztokem 2,3-dihydroimidazo-[2,l-b]thiazol-6karboxaldehyd-l,l-<iioxidu (v množství 372 miligramů, což jsou 2 mmol) v suchém dimethylformamidu DMF (5 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -70 °C po dobu 0,5 hodiny, načež byla zpracována anhydridem kyseliny octové (v množství 204 miligramů, což jsou 2 mmol). Chlazení bylo potom odstraněno a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 1,25 hodiny, načež byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla potom promyta vodou (celkem čtyřikrát) a nasycenou solankou, načež byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařena do sucha za sníženého tlaku, čímž byla získána hnědá pěna. Tento produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu v hexanu, čímž byl získán bromacetátový meziprodukt ve formě směsi diastereoizomerů (v množství 504 miligramy, což je 0,84 mmol).

Takto získaná diastereomemí směs bromacetátů (v množství 504 miligramů, což je 0,84 mmol) byla potom rozpuštěna v tetrahydrofuranu THF (5 mililitrů) a potom byla zpracována TMEDA (v množství 216 miligramů, což představuje 1,9 mmol). Potom byl ktéto reakční směsi přidán zinkový prášek (v množství 121 miligramů, což je 1,9 gramatomu) a tato směs byla potom intenzivně promíchávána a zpracována ledovou kyselinou octovou (v množství 112 miligramů, což představuje 1,9 mmol). Po 10 minutách byl přidán další podíl ledové kyseliny octové (112 miligramů, což je 1,9 mmol) a po další 0,5 hodině byla tato reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu, načež byla zfíltrována přes celit a jednotlivé fáze byly odděleny. Organická fáze byla promyta 1 M vodným roztokem hydrogensíranu draselného (celkem třikrát), nasycenou solankou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenou solankou, načež byl tento produkt usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen do sucha za sníženého tlaku. Chromatografickým zpracováním tohoto podílu na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu v hexanu, byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 250 miligramů, což je 27 %.

[a] °25 +464° (c=0,l % v acetonitrilu), v_max(CH₂Cl₂): 1770, 1714,1274 a 1256 cm“¹. δ_Η (250 MHz, (CD₃)₂CO):

3,81 (3H, s), 4,18 (2H, t, J 7Hz), 4,87 (2H, t, J 7Hz), 5,19 (2H, brs), 6,57 (IH, s), 6,95 (2H, d, J 8Hz), 7,41 (2H, d, J 8Hz), 7,65 (IH, s), 8,39 (IH, s).

m/z (F.A.B, pozitivní ion xenon, ΝΟΒΑ sodík) 482 (MNa⁺).

(b) Postup přípravy sodné soli kyseliny (57?)-6-[(Z)-(2,3-dihydr(>-l,l-dioxoimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

-26CZ 293106 B6

Podle tohoto provedení byl anisol (v množství 1,8 gramu, což představuje 16,3 mmol) rozpuštěn v suchém dichlormethanu (2 mililitry), což bylo provedeno pod atmosférou argonu, a potom byla tato reakční směs zpracována chloridem hlinitým (v množství 218 miligramů, což představuje

1.63 mmol). Po získání konečného roztoku byla směs ochlazena na teplotu -40 °C, načež byla zpracována roztokem 4-methoxybenzylesteru kyseliny (57?)-6-(Z)-(2,3-dihydro-l,l-dioxoimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylové (v množství 250 miligramů, což představuje 0,54 mmol) v suchém dichlormethanu (5 mililitry). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -40 °C po dobu 10 minut a potom byla zpracována 0,5 M vodným roztokem citronanu trojsodného (15 mililitrů), načež bylo odstraněno chlazení. Po dalších 15 minutách byla reakční směs zředěna diethyletherem, acetonem a vodou, přičemž se vytvořily dvě čiré fáze. Tyto fáze byly potom odděleny, přičemž vodná fáze byla promyta diethyletherem a potom byla okyselena na hodnotu pH 2 za pomoci 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti ethylacetátu. Jednotlivé fáze byly odděleny, vodná fáze byla v dalším postupu extrahována ethylacetátem a získané extrakty byly spojeny. Tento spojený podíl extraktů byl promyt vodou (celkem čtyřikrát), načež byla takto získaná směs intenzivně promíchávána v přítomnosti vody, přičemž hodnota pH této vodné fáze byla upravena na 6,8 za pomoci zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Jednotlivé fáze byly odděleny, organická fáze byla extrahována vodou a získané extrakty byly spojeny a sušeny vymražováním, načež byl získaný produkt přečištěn chromatografickým způsobem na pryskyřici Diaion HP20SS, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi tetrahydrofuranu THF ve vodě, čímž byla získána požadovaná sloučenina.

Výtěžek: 114 miligramů, což je 58 %.

λ™» (H₂O) 370 (e dnfmoFW 2127) a 296,5 (25 942) nm; v_max (KBr): 1755, 1599, 1383, 1389, 1322, 1269 a 1136 cm’¹; δ_Η (KBr): 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 a 1136 cm’¹;

δ_Η (250 MHz, D₂O):

4,20 (2H, t, J 7Hz), 4,66 (2H, t, J 7Hz), 6,47 (IH, d, J 1Hz), 6,98 (IH, s), 7,04 (IH, s),

7.64 (IH, s).

Příklad 4

Postup přípravy sodné soli kyseliny (57ř)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-

2-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

(a) Postup přípravy 4-methoxybenzylesteru kyseliny (57?,6715,5^5)-6-(6,7-dihydro-5Himidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-yl)methyl]-6-brompenem-3-karboxylové.

Podle tohoto provedení byl difenylamin (v množství 589 miligramů, což představuje 3,5 mmol) rozpuštěn v suchém, redestilovaném tetrahydrofuranu THF (v množství 20 mililitrů), což bylo provedeno pod atmosférou argonu, a tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -20 °C. V dalším postupu byla tato reakční směs zpracována w-butyllithiem (2,5 M roztok v hexanu, v množství 203 miligramů, což je 3,22 mmol), načež byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 10 minut a potom byla ochlazena na teplotu -70 °C. V dalším postupu byl k této reakční směsi při teplotě -70 °C po kapkách přidáván roztok 4-methoxybenzylesteru kyseliny (57?,67?}-6-brompenem-3-karboxylové (v množství 1,17 gramu, což představuje 3,2 mmol) v suchém, redestilovaném tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů) a tato výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -70 °C po dobu 10 minut. V dalším postupu byl ktéto reakční směsi přidán po kapkách a při teplotě -70 °C roztok 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-6-karboxaldehydu (v množství 532 miligramů, což je 3,22 mmol) v suchém redestilovaném tetrahydrofuranu THF (20 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -70 °C po dobu 20 minut. Potom byl přidán anhydrid kyseliny octové (v množství 323 miligramy, což je 3,2 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (v množství 20 miligra

-27CZ 293106 B6 mů) a chlazení bylo potom odstraněno. Tato reakční směs byla ponechána po dobu 1 hodiny při teplotě okolí, přičemž těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla potom promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasycenou solankou, načež byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařena do sucha za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu v hexanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle hnědé pěny.

Výtěžek: 1,04 gramu, což je 56 %. v_max (CH₂C1₂): 1801,1749,1716 cm’¹.

(b) Postup přípravy 4-methoxybenzylesteru kyseliny (57?)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

Podle tohoto postupu byl 4-methoxybenzylester kyseliny [5J?,67ČS',5JČS]-6-[acetoxy(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]thiazin-2-yl)methyl]-6-brompenem-3-karboxylové (v množství 1,4 gramu, což je 1,79 mmol) rozpuštěn v tetrahydrofuranu THF (20 mililitrů) a potom byla tato reakční směs postupně zpracována TMEDA ( v množství 521 miligramů, což e 4,48 mmol), zinkovým práškem (v množství 293 miligramy, což odpovídá 4,48 gramatomu) a ledovou kyselinou octovou (296 miligramů, což představuje 4,48 mmol), což bylo provedeno za intenzivního promíchávání. Po 10 minutách byl přidán další podíl ledové octové (v množství 269 miligramů, což je 4,48 mmol) a tato reakční směs byla promíchávána intenzivním způsobem po dobu dalších 10 minut. Získaná reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu a výsledná směs byla zfiltrována přes celit. Jednotlivé fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta 1 M vodným roztokem hydrogensíranu draselného (celkem třikrát), nasycenou solankou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenou solankou, načež byl získaný produkt usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen do sucha za sníženého tlaku. Takto získaný produkt byl potom podroben chromatografickému zpracování na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsí ethylacetátu v hexanu, čímž byl získán konečný produkt ve formě žluté pěny.

Výtěžek: 532 miligramů, což je 67 %.

v_max (CH₂CI₂): 1773, 1710, 1270 a 1232 cm’¹;

δ_Η [250 MHz; (CD₃)₂CO]:

2,30-2,43 (2H, m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, t, J 6Hz), 5,16 (2H, brs), 6,55 (1H, d, J 11Hz), 6,88-6,97 (3H, m), 7,38-7,53 (4H, m).

(c) Postup přípravy sodné soli kyseliny (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

Podle tohoto provedení byl anisol (v množství 2,02 gramu, což představuje 18 mmol) rozpuštěn v suchém dichlormethanu (2 mililitry), což bylo provedeno pod atmosférou argonu, a potom byla tato reakční směs zpracována chloridem hlinitým (v množství 248 miligramů, což představuje 1,8 mmol). Po získání konečného roztoku byl tento roztok ochlazen na teplotu -40 °C, načež byl zpracován roztokem 4-methoxybenzylesteru kyseliny (57?)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-3-karboxylové v suchém dichlormethanu (10 mililitrů), který byl přidáván po kapkách. Takto získaná reakční směs byla potom udržována při teplotě -40 °C po dobu 10 minut a potom byla zpracována 0,5 M vodným roztokem citronenu trojsodného (15 mililitrů), načež bylo odstraněno chlazení. Po dalších 15 minutách, kdy byla tato reakční směs udržována při teplotě okolí, byla zředěna diethyletherem, vodou a acetonem, přičemž se vytvořily dvě čiré fáze. Tyto fáze byly potom odděleny, přičemž vodná fáze byla promyta diethyletherem a potom byla okyselena na hodnotu pH 2 za pomoci 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti ethylacetátu. Jednotlivé fáze byly odděleny, vodná fáze

-28CZ 293106 B6 byla v dalším postupu extrahována ethylacetátem a získané extrakty byly spojeny a promyty pořádně vodou (celkem čtyřikrát). Ethylacetátový extrakt byl potom intenzivně promíchán v přítomnosti vody, přičemž hodnota pH vodné fáze byla potom upravena na 6,8 pomocí zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Jednotlivé fáze byly odděleny a vodná fáze byla sušena vymražováním. Zbytek získaný vymražovacím sušením byl přečištěn chromatografickým způsobem na pryskyřici Diaion HP20SS, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi tetrahydrofuranu THF ve vodě, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky vymražením.

Výtěžek: 79,5 miligramu, což je 37 %.

λ„,αχ (H₂O) 328 (e dm³mor^lcm'¹ 14122) a 247,5 (12142) nm; v_max(KBr): 1742, 1672, 1597 cm'¹;

δ_Η (250 MHz, D₂O):

2,18-2,23 (2H, m), 3,17 (2H, t, J 6Hz), 4,04 (2H, t, J 6Hz), 6,44 (IH, s), 6,86 (IH, s), 6,98 (lH,s), 7,35 (lH,s);

m/z (F.A.B, pozitivní ion xenon, glycerol) 366 (MNa⁺) a 344 (MH*).

Příklad 5

Postup přípravy sodné soli kyseliny (5/?)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

(a) Postup přípravy 4-methoxybenzylesteru kyseliny (57?,67čS,SJčS)-6-[acetoxy(6,7-dihydro8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-yl)methyl]-6-brompenem-3-karboxylové.

Podle tohoto provedení byl difenylamin (v množství 186 miligramů, což představuje 1,1 mmol) rozpuštěn v suchém, redestilovaném tetrahydrofuranu THF (v množství 10 mililitrů), což bylo provedeno pod atmosférou argonu a tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -20 °C. V dalším postupu byla tato reakční směs zpracována n-butyllithiem v hexanu (2,45 M roztok, v množství 410 μΐ, což je 1 mmol) a chlazení bylo odstraněno. Po 10 minutách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu -70 °C a zpracována 4-methoxybenzylesterem kyseliny (5/?,67?}-6-brompenem-3-karboxylové (v množství 370 miligramů, což představuje 1 mmol) v suchém redestilovaném tetrahydrofuranu THF (5 mililitrů). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -70 °C po dobu 10 minut, načež byla zpracována při teplotě -70 °C roztokem 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-karboxaldehyd-8,8-dioxidu (v množství 200 miligramů, což představuje 1 mmol) v suchém tetrahydrofuranu THF (2 mililitry). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -70 °C po dobu 20 minut, načež byla zpracována anhydridem kyseliny octové (v množství 102 miligramy, což je 1 mmol) a 4-dimethylaminopyridinem (10 miligramů). V dalším postupu bylo odstraněno chlazení a reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Po 1 hodině byly odstraněny těkavé složky za sníženého tlaku, přičemž zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla potom promyta vodu (celkem čtyřikrát), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasycenou solankou, načež byl tento podíl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen do sucha za sníženého tlaku. Tento zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu v hexanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 229,6 miligramu, což je 37,5 %,

Vmax (CH₂C1₂): 1802, 1758, 1716, 1330, 1275, 1216 a 168 cm¹.

(b) Postup přípravy 4-methoxybenzylesteru kyseliny (5A)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo5H-imidazo[2,1 —b] [ 1,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

-29CZ 293106 B6

Podle tohoto postupu byl 4-methoxybenzylester kyseliny [5J?,6/?S,SJ?₁S]-6-[acetoxy(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]-thiazin-2-yl(methyl]-6-brompenem-3-karboxylové (v množství 410 miligramů, což je 0,79 mmol) rozpuštěn v tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů) a potom byla tato reakční směs postupně zpracována TMEDA (v množství 195 miligramů, což je 1,67 mmol), zinkovým práškem (v množství 109 miligramů, což odpovídá 1,67 gramatomu) a ledovou kyselinou octovou (101 miligramů, což představuje 1,67 mmol). Po 10 minutách byl přidán další podíl ledové octové (v množství 101 miligramů, což je 1,67 mmol) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 10 minut. Získaná reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu a organická fáze byla promyta 1 M vodným roztokem hydrogensíranu sodného (celkem třikrát), nasycenou solankou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenou solankou, načež byl získaný produkt usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen do sucha za sníženého tlaku. Takto získaný produkt byl potom podroben chromatografickému zpracování na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu, čímž byla získaná požadovaná titulní sloučenina ve formě světlem žluté pěny.

Výtěžek: 201 miligramů, což je 63 %.

[ot]°25 +446° (c=0,l % v acetonitrilu);

X_max (EtOH) 302,5 (e dnťmoFW 30087), 227 (19073) a 202 (24890) nm; v_max (CH,C1₂): 3134, 1777, 1732, 1711, 1330 a 1235 cm^-1;

δ_Η [250 MHz; (CD₃)₂COJ:

2,67-2,77 (2H, m), 3,67-3,72 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,46 (2H, t, J 6Hz), 6,59 (IH, d, J 1Hz), 3,94 (2H, d, J 9Hz), 7,11 (IH, d, J 1Hz), 7,41 (2H, d, J 9Hz), 7,50 (IH, s), 7,74 (IH, s), m/z (NH₃DC1) 474 (MH⁺) a 491 (MNH₄ ⁺).

(c) Postup přípravy sodné soli kyseliny (5J?)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-

b] [ 1,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

Podle tohoto provedení byl anisol (v množství 1,2 gramu, což představuje 11,4 mmol) rozpuštěn v suchém dichlormethanu (1 mililitr), což bylo provedeno pod atmosférou argonu, a potom byl takto získaný reakční roztok zpracován chloridem hlinitým (v množství 152 miligramů, což představuje 1,14 mmol). Po získání konečného roztoku byl tento roztok ochlazen na teplotu -40 °C, načež byl zpracován při teplotě < -30 °C roztokem 4-methoxybenzylesteru kyseliny (5J?)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-3karboxylové (v množství 180 miligramů, což představuje 0,38 mmol) v suchém dichlormethanu (5 mililitrů). Ktéto reakční směsi byl potom po 10 minutách přidán 0,5 M vodný roztok citronanu trojsodného (10 mililitrů), načež bylo odstraněno chlazení a směs byla ponechána dosáhnout teploty okolí. Potom byla tato reakční směs zředěna diethyletherem, vodou a acetonem, přičemž se vytvořily dvě čiré fáze. Tyto fáze byly potom odděleny, přičemž vodná fáze byla promyta diethyletherem a potom byla okyselena na hodnotu pH 2 za pomoci 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti ethylacetátu. Jednotlivé fáze byly odděleny, vodná fáze byla v dalším postupu extrahována ethylacetátem a získané extrakty byly spojeny a promyty vodou (celkem pětkrát), načež bylo provedeno promíchávání v přítomnosti vody. Hodnota pH vodné fáze byla potom upravena na 6,8 pomocí zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednotlivé fáze byly odděleny. Vodná fáze byla sušena vymražováním získaný oranžový prášek byl přečištěn chromatografickým způsobem na pryskyřici Diaion HP20SS, přičemž jako elučního činidla bylo použito vody, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle oranžového prášku.

Výtěžek: 54,2 miligramu, což je 38 %.

Á_max (H₂O) (g dm³mor¹cm¹ 22425) nm; vmax(KBr): 1750, 1597, 1385, 1317 a 1165 cm’¹; δΗ (250 MHz, D₂O):

-30CZ 293106 B6

2,60-2,77 (2H, m), 3,76-3,80 (2H, m), 4,27 (2H, t, J 7Hz), 6,84 (lH, s), 6,96 (IH, s), 7,01 (IH, s), 7,56 (IH, s).

m/z (F.A.B., pozitivní ion xenon, glycerol) 376 (MH⁺) a 398 (MNa⁺).

Příklad 6

Podle tohoto příkladu byl (57?)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylát sodný (v množství 448 miligramů, což představuje 1,36 mmol) rozpuštěn v minimálním objemu vody při teplotě okolí a dále byl přidán aceton, dokud nedošlo k zakalení roztoku. Tato reakční směs byla potom ponechána stát po dobu 24 hodin při teplotě 4 °C a výsledná žlutá mikrokrystalická pevná látka byla potom oddělena filtrací, promyta acetonem a usušena za sníženého tlaku.

Výtěžek: 327 miligramů, což je 67 %.

Příklad 7

Podle tohoto příkladu (5J?)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]-penem-

3-karboxylát sodný (v množství 100 miligramů, což představuje 0,3 mmol) rozpuštěn v minimálním objemu vody při teplotě místnosti a dále byla tato směs zředěna acetonem, dokud nedošlo k zakalení roztoku. Triturací byly získány oranžové krystaly, které byly odděleny filtrací, promyty malým podílem ethanolu a potom byly usušeny za sníženého tlaku. Výtěžek: 42 miligramů, což je 42 %.

Příklad 8

Postup přípravy 4-methoxybenzylesteru kyseliny (5A)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

Podle tohoto postupu byl roztok difenylaminu (2,52 gramu, což představuje 14,85 mmol) rozpuštěného v suchém, destilovaném tetrahydrofuranu THF (50 mililitrů) ochlazen na teplotu -20 °C za míchání, načež byl zpracován roztokem n-butyllithia (v množství 5,7 mililitru 2,6 M roztoku v hexanech). Takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě -20 °C po dobu 10 minut, potom byl ochlazena na teplotu < -70 °C, načež byl potom po kapkách přidáván roztok

4-methoxybenzylesteru kyseliny 6a-brompenem-3-karboxylové (v množství 5 gramů, což představuje 13,5 mmol) rozpuštěný v suchém destilovaném tetrahydrofuranu THF (60 mililitrů), přičemž teplota reakční směsi byla udržována na < -65 °C. Míchání při této uvedené teplotě bylo prováděno po dobu 15 minut, načež byl přidán roztok 2,3-dÍhydroimidazo[2,l-b]thiazol-6karboxaldehydu (v množství 2,29 gramu, což představuje 14,85 mmol) rozpuštěný v suchém dimethylformamidu DMF (přibližně 25 mililitrů), což bylo provedeno během intervalu 2 až 3 minut. Míchání při teplotě < 65 °C bylo potom prováděno po dobu 30 minut, načež byl přidán anhydrid kyseliny octové (v množství 1,34 mililitru, což je 14,2 mmol). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční nádoba byla převedena na ledovou lázeň. Míchání této reakční směsi bylo potom prováděno po dobu 30 minut, načež byl přidán zinkový prášek (v množství 1,34 gramu, což představuje 20,6 mmol), ledová kyselina octová (2,32 mililitry, což je 40,5 mmol) a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin (3 mililitry, což je 20,2 mmol) a reakční směs byla ponechána dosáhnout teploty okolí, což probíhalo po dobu přibližně 1 hodiny. Potom byla tato reakční směs zředěna ethylacetátem (v množství asi 500 mililitrů) a promyta vodou (čtyři podíly po 500 mililitrech) a potom solankou (jeden podíl, 250 mililitrů), načež bylo provedeno sušení za použití síranu hořečnatého. Po zfiltrování a odpaření byl získán zbytek, který byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu. Po eluování za použití gradientu 50 % —> 75 %

-31 CZ 293106 B6 ethylacetát/hexan byla získána požadovaná titulní sloučenina, která měla identické analytické výsledky jako je uvedeno v případě sloučeniny podle příkladu 1 (b), ve formě žluté pěny.

Výtěžek: 4,01 gramu, což je 69,5 %.

Postup přípravy sodné soli kyseliny (5/?)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylové.

Podle tohoto provedení byl roztok anisolu (v množství 59,7 gramu, 60 mililitrů, což je 0,55 mmol) rozpuštěného v suchém dichlormethanu DCM (60 mililitrů) ochlazen na teplotu -20 °C za míchání, načež byl zpracován roztokem ethylaluminiumdichloridu (v množství 39 mililitrů 1,8 M roztoku v toluenu, což je 70,2 mmol). Po promíchání, prováděném po dobu 5 minut, byla tato reakční směs ochlazena na teplotu < -50 °C a potom byla tato reakční směs zpracována roztokem 4-methoxybenzylesteru kyseliny (57?)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylové (v množství 10 gramů, což je 23,4 mmol) rozpuštěného v DCM (100 mililitrů), který byl přidáván do reakční směsi po kapkách, přičemž teplota reakční směsi byla udržována na teplotě -50 °C. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 15 minut, byl přidán vodný roztok citronanu trojsodného (v množství 500 mililitrů 0,5 M roztoku) a chladicí lázeň byla odstraněna. Potom byla přidána voda (500 mililitrů) a hodnota pH této reakční směsi byla upravena na 7,2 za pomoci vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Dále byl přidán diethylether (v množství 500 mililitrů) a jednotlivé fáze byly odděleny. Organická fáze byla potom extrahována vodou (dva podíly po 100 mililitrech), spojený vodný roztok byl promyt diethyletherem (dva podíly po 250 mililitrech), načež bylo provedeno krátké odpařování za účelem odstranění zbytkového organického rozpouštědla. Hodnota pH tohoto vodného roztoku byla potom upravena na 7,5, načež bylo provedeno zpracování tohoto produktu chromatografickou metodou na pryskyřici Diaion HP20SS, přičemž jako elučního činidla bylo použito vody. Frakce byly spojeny a jejich objem byl zmenšen reverzní osmózou, přičemž po sušení vymražováním byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky, která měla identická analytické výsledky jako u sloučeniny uvedené v příkladu 1 (c).

Výtěžek: 4,98 gramu, což je 65 %.

Tato sloučenina byla krystalována za podmínek podobných jako je uvedeno v příkladu 6.

Příklad 9

V následující tabulce 1 jsou uvedeny výsledky β-laktamázové inhibiční účinnosti sloučenin podle příkladu 1, které jsou vyjádřeny jako koncentrace sloučeniny podle příkladu 1 nutné k dosažení 50% inhibice β-laktamové hydrolýzy v případě řady β-laktamázových enzymů (hodnota I₅₀ μΜ).

Tabulka I

β-laktamázový enzym	I50 μΜ
P99	< 0,005
PCI	0,01
TEM-1	0,01
OXA-1	0,01
P. mirabilis	0,01
BCII	48,6

-32CZ 293106 B6

Claims

1. Penemový derivát obecného vzorce I:

ve kterém znamená:

R¹ atom vodíku;

R² kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obecného vzorce a:

ve kterém:

R⁴ a R⁵ znamenají atom vodíku;

m je 2 nebo 3;

2 je nula, 1 nebo 2; a

R³ znamená atom vodíku, kation tvořící sůl, skupinu chránící karboxylovou skupinu nebo farmaceuticky přijatelný ester hydrolyzovatelný in vivo; a symbol =/= znamená, že dvojná vazba může být buďto v konfiguraci E nebo Z.

2. Penemový derivát podle nároku 1, obecného vzorce IA: (IA), ve kterém:

R¹, R², R³ mají stejný význam jako v nároku 1.

3. Penemový derivát podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, IA kde R² znamená 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl skupinu, 2,3-dihydro-l-(R,S)-oxoimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl skupinu, 2,3-dihydro-l,l-dioxoimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl skupinu, 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b]thiazin-2-yl skupinu a 6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]thiazin-2-yl skupinu.

-33CZ 293106 B6

4. Penemový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, IA kde R³ znamená sodíkový ion.

5. Penemový derivát podle nároku 1, který je (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol6-yl)methylen]penem-3-karboxylát sodný.

6. Penemový derivát podle nároku 1, kterým je (5J?)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l (JčSj-oxoimidazo[2,l-b]-thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylát sodný.

7. Penemový derivát podle nároku 1, kterým je (57?)-6-[(Z)-(2,3dihydro-l,l-dioxoimidazo[2, l-b]-thiazol-6-yl)methylen]penem-3-karboxylát sodný.

8. Penemový derivát podle nároku 1, kterým je (57?)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,lb] [ 1,3]-thiazin-2-yl)methylen]penem-3-karboxylát sodný.

9. Penemový derivát podle nároku 1, kterým je (57?)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5Himidazo-[2,1 —b][ 1,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-3-karboxylát sodný.

10. Penemový derivát podle libovolného z předchozích nároků v krystalické formě.

11. Způsob přípravy penemového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II:

ve kterém:

R¹ a R² mají stejný význam jako bylo uvedeno výše u obecného vzorce I;

R^x znamená chránící skupinu karboxylové skupiny;

X znamená atom halogenu; a

Z představuje atom halogenu nebo substituovanou hydroxyskupinu, podrobí redukční eliminační reakci, při které se odstraní elementy skupin X a Z.

12. Sloučenina obecného vzorce II:

ve kterém mají R¹, R², R^x, X a Z stejný význam jako v nároku 11.

13. Sloučenina obecného vzorce IV:

R²-CHO (IV),

-34CZ 293106 B6 ve kterém R² má stejný význam jako v nároku 1, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.

14. Sloučenina obecného vzorce VII:

(VII) ,

R alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

Y atom halogenu; a ma R⁵ mají význam jako bylo uvedeno v nároku 1, nebo sulfon nebo sulfoxid této sloučeniny, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.

15. Sloučenina obecného vzorce VIII:

(ΥΙΠ),

R alkylovou skupinu obsahují od 1 do 6 atomů uhlíku;

m a R⁵ mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, nebo sulfon nebo sulfoxid této sloučeniny, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.

16. Sloučenina obecného vzorce IX: (IX), ve kterém: ma R⁵ mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, nebo sulfon nebo sulfoxid této sloučeniny, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.

-35 CZ 293106 B6

17. Sloučenina obecného vzorce X:

c

CH₂-O—A (X) ve kterém: m a R³ mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1;

A je acylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo sulfon nebo sulfoxid této sloučeniny, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.

18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

19. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelní sůl odvozená od této sloučeniny pro použití jako terapeutické činidlo, buďto samotné nebo v kombinaci s β-laktamovým antibiotikem.

20. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro použití při léčení bakteriálních infekcí, buďto samotná nebo v kombinaci s β-laktamovým antibiotikem.

21. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, buďto samotné nebo v kombinaci s β-laktamovým antibiotikem, pro přípravu léčiva k léčení bakteriálních infekcí.

22. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny pro použití jako β-laktamázový inhibitor.