SK281870B6 - 6-(substituované metylén)penémy, spôsob ich výroby, medziprodukty a použitie - Google Patents
6-(substituované metylén)penémy, spôsob ich výroby, medziprodukty a použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK281870B6 SK281870B6 SK540-95A SK54095A SK281870B6 SK 281870 B6 SK281870 B6 SK 281870B6 SK 54095 A SK54095 A SK 54095A SK 281870 B6 SK281870 B6 SK 281870B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- substituted
- methylene
- dihydro
- Prior art date
Links
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 title claims 18
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title claims 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 125
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 24
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 19
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 19
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N (1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 24
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 23
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 8
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 5
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- FWBIYAGTSVERQE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethanol Chemical compound C1CSC2=NC(CO)=CN21 FWBIYAGTSVERQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 4
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- DCNDODRWJORREI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carboxylate Chemical compound C1CSC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 DCNDODRWJORREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 3
- YGYVLHRWDBODQZ-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)methanol Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=NC(CO)=CN21 YGYVLHRWDBODQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFCNLRZGKLLWAZ-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)methyl acetate Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=NC(COC(=O)C)=CN21 XFCNLRZGKLLWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 2
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- PPWLZLNTPVSKLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate Chemical compound C1CCSC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 PPWLZLNTPVSKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEHYXMYURHAXTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8,8-dioxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate Chemical compound C1CCS(=O)(=O)C2=NC(C(=O)OCC)=CN21 HEHYXMYURHAXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- LMBVCENUCOPGGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethyl acetate Chemical compound C1CSC2=NC(COC(=O)C)=CN21 LMBVCENUCOPGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROQAGDNERRGLPC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole 1-oxide Chemical compound C1=CN=C2S(=O)CCN21 ROQAGDNERRGLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GIQCYNIPMFKRLR-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1h-pyridin-2-one Chemical class CN(C)C=1C=CNC(=O)C=1 GIQCYNIPMFKRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N bromohydrin Chemical compound BrC[C]1CO1 JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWCTWQBCBOOAG-UHFFFAOYSA-N lithium;diphenylazanide Chemical compound [Li+].C=1C=CC=CC=1[N-]C1=CC=CC=C1 XWWCTWQBCBOOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229950010879 phenamine Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- WMNGLCJFALQZMW-RLRVVKEKSA-M sodium;(5r,6z)-6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1CSC2=NC(/C=C3/C(=O)N4[C@@H]3SC=C4C(=O)[O-])=CN21 WMNGLCJFALQZMW-RLRVVKEKSA-M 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Ink Jet (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Zlúčeniny vzorca (I), kde: R1 je vodík alebo skupina organického substituenta; R2 je kondenzovaný bicyklický heterocyklický systém kruhov všeobecného vzorca (a), kde R4 a R5 sú nezávisle vodík alebo jeden, alebo viac substituentov, nahradzujúcich atómy vodíka v zobrazenom systéme kruhov; m je 2 alebo 3; p je nula, 1 alebo 2; a R3 je vodík, soľ tvoriaci katión alebo ester tvoriaca skupina; a symbol =/= naznačuje, že dvojitá väzba môže byť buď v E, alebo v Z konfigurácii.ŕ
Description
Tento vynález sa týka nových chemických zlúčenín, špeciálne 6-(substituovaný metylénjpenémov a ich derivátov, s inhibičnými účinkami na β-laktamázu a antibakteriálnymi vlastnosťami. Vynález sa tiež týka spôsobov prípravy takých zlúčenín, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú, a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny tohto všeobecného typu sú opísané vo W087/00525 so štruktúrou A:
kde Ra, Rb, Rc a Rd sú rôzne substituenty. EP 0154132 A a EP 0210065 A opisujú zlúčeniny vzorca (A), v ktorých jeden z Rc a R1 je vodík a druhý je buď 5-členný heteroaromatický kruh alebo nearomatická heterocyklylová skupina.
Podstata vynálezu
Podľa tohto vynálezu sa navrhujú nové penémy vzorca (I):
kde:
R1 je vodík alebo organický substituent;
R2 je kondenzovaný bicyklický heterocyklický systém
kde R4 a R5 sú nezávisle vodík alebo jeden, alebo viac substituentov, nahradzujúcich atómy vodíka v zobrazenom systéme kruhov; m je 2 alebo 3; p je nula, 1 alebo 2; a R3 je vodík, soľ tvoriaci katión alebo ester tvoriaca skupina; a symbol =/= naznačuje, že dvojitá väzba môže byť buď v E, alebo v Z konfigurácii.
Zlúčenina vzorca (I), jej soli a estery môžu existovať vo viacerých izomémych formách, z ktorých všetky, vrátane racemických a diastereoizomémych foriem sú zahrnuté do rámca tohto vynálezu.
Navyše, zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať vo dvoch izomémych formách, čo sa týka metylénovej skupiny v polohe 8, t. j. E- a Z-izomémych formách. Z-izomér je vo všeobecnosti výhodnejší, keďže je vo všeobecnosti aktívnejšou formou.
V dôsledku toho výhodné formy zlúčenín podľa tohto vynálezu majú štruktúru (IA):
Vo všeobecnom vzorci (I) R1 označuje vodík alebo organickú skupinu, ktorá môže byť vhodne viazaná cez atóm síry alebo uhlíka. Napríklad R1 môže reprezentovať vodík alebo skupinu vzorca -R5 alebo -SR5, kde R5 označuje nesubstituovaný alebo substituovaný (Cj.io) uhľovodík alebo heterocyklylovú skupinu.
Výhodne R1 reprezentuje vodík, (C|_to)alky1 alebo (C^iojalkyltio, alebo substituovaný (Cp^jalkyl alebo substituovaný (Cuojalkyltio, kde substituentom môže byť hydroxy, (C|.6)alkoxy, (Ci.6)alkanoyloxy, halogén, merkapto, (C16)alkyltio, heterocyklyltio, amino, (mono alebo di)-(Ci_6)alkylamino, (C^jalkanoylamino, karboxy alebo (Ct.6)alkoxykarbonyl.
Príklady vhodných organických skupín R1 zahrnujú metyl, etyl, propyl, metyltio, etyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, hydroxymetyl, metoxymetyl, etoxymetyl, acetoxymetyl, (1 alebo 2)-acetoxyetyl, aminometyl, 2-aminoetyl, acetamidometyl, 2-acetamidoetyl, karboxymetyl, 2-hydroxyetyltio, metoxymetyltio, 2-metoxyetyltio, acetoxymetyltio, 2-aminoetyltio, acetamidometyltio, 2-acetamidoetyltio, karboxymetyltio, 2-karboxyetyltio, aryl (hlavne fenyl), aryltio (hlavne fenyltio), pyridyl, pyrimidyl, izoxazolyl, pyrimidyltio, tetrazolyltio a pyridyltio skupiny.
Najmä R1 môže byť vodík.
Vhodné skupiny R2 zahrnujú: 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl, 2,3-dihydro-l-(R,S)-oxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl, 2,3-dihydro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl, 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b]tiazín-2-yl a 6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b][l ,3]tiazín-2-yl.
Príklady vhodných substituentov R4 a R’zahmujú (C , 6) alkanoyl, (C|.6)alkanoyloxy, heterocyklyl, amino, (C] 6) alkanoylamino, (mono alebo di)-(Ci 6)alkylamino, hydroxy, (Cj-ejalkoxy, sulfo, merkapto, (C1.6)alkyltio,(C1.6)alkylsulfmyl, (C,.6)alkylsulfonyl, heterocyklyltio, aryltio, sulfamoyl, karbamoyl, amidino, guanidino, nitro, halogén, karboxy, karboxylové soli, karboxylové estery, arylkarbonyl a heterocyklylkarbonyl skupiny a tiež nesubstituované alebo substituované (Cj.6)alkyl, (C2.6)alkenyl, (C2.6) alkinyl, aryl a aryl(C| 6)alkyl skupiny.
Príklady vhodných voliteľných substituentov pre uvedené (Ci_6)alkyl, (C2.s)alkenyl, (C2.6)alkinyl, aryl a aryl(C1.6)alkyl substituenty zahrnujú (Ci_6)alkanoyl, (Cj-jjalkanoyloxy, heterocyklyl, amino, (C^jalkanoylamino, (mono alebo di)-(C|.6)alkylamino, hydroxy, (C16)alkylsulfmyl, (C|.6)alkylsuifonyl, heterocyklyltio, aryltio, sulfamoyl, karbamoyl, amidino, guanidino, nitro, halogén, karboxy, karboxylové soli, karboxylové estery, arylkarbonyl a heterocyklylkarbonyl skupiny.
Je vhodné, ak R4 a R5 sú oba vodíky.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli skupiny 3-karboxylových kyselín zlúčeniny vzorca (I) alebo iných skupín karboxylových kyselín, ktoré môžu byť prítomné ako voliteľné substituenty, zahrnujú tie, v ktorých R3 je ión kovu, napríklad hlinité soli, soli alkalických kovov (napríklad sodné, lítne alebo draselné soli), soli kovov alkalických zemín (napríklad vápenaté alebo horečnaté soli), amónne soli a substituované amónne soli, napríklad soli s nižšími alkylamínmi (napríklad trietylamínom), hydroxy-nižšími alkylamínmi (napríklad 2-hydroxyetylamínom, di(2-hydroxyetyl)amínom, tri(2-hydroxyetyl) amínom), bis-(2-hydroxyetyljamínom, tris-(2-hydroxyetyl)amínom, nižšími alkylamínmi (napríklad dicyklohexylaminom), alebo s prokaínom, dibenzylamínom, N,N-dibenzyl-etyléndiaminom, 1-efenamínom, N-metylmorfolínom, N-etylpiperidínom, N-benzyl-P-fenetylamínom, dihydroabietylamínom, etyléndiamínom, Ν,Ν'-bishydroabietyletyléndiamínom, zásadami pyridínového typu (napríklad pyridínom, kolidínom a chinolínom), a inými amínmi, ktoré sa použili, alebo ich možno použiť na tvorbu kvatemámych amónnych solí s penicilínmi.
Farmaceutický prijateľnými soľami môžu byť tiež adičné soli kyselín ľubovoľných amino alebo substituovaných amino skupín, ktoré môžu byť prítomné ako voliteľné substituenty v zlúčenine vzorca (I), alebo ľubovoľných heterocyklických kruhových skupín s atómami dusíka. Vhodné soli zahrnujú napríklad hydrochloridy, sulfáty, hydrosulfáty, acetáty, fosfáty atď., a ďalšie farmaceutický prijateľné soli budú odborníkom v tejto oblasti zrejmé. Vhodnými adičnými soľami sú hydrochloridy a hydrosulfáty.
Výhodnými soľami sú sodné soli.
Ak R3 je ester tvoriaca skupina, môže to byť karboxylátová chrániaca skupina alebo farmaceutický prijateľný, in vivo hydrolyzovateľný ester.
Vhodnými ester tvoriacimi karboxyl-chrániacimi skupinami sú tie, ktoré možno odstrániť za bežných podmienok. Takéto skupiny pre R3 zahrnujú benzyl, p-metoxybenzyl, benzoylmetyl, p-nitrobenzyl, 4-pyridylmetyl, 2,2,2-trichlóretyl, 2,2,2-tribrómetyl, t-butyl, t-amyl, alyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, adamantyl, 2-benzyloxyfenyl, 4-metyltiofenyl, tetrahydro-2-fúryl, tetrahydro-2-pyranyl, pentachlórfenyl, acetonyl, p-toluénsulfonyletyl, metoxymetyl, silyl, stannyl alebo fosfor obsahujúca skupina, oxímový radikál vzorca -N=CHR6, kde R6 je aryl alebo heterocyklyl, alebo in vivo hydrolyzovateľný esterový radikál, ako bude definované.
Karboxylovú skupinu možno regenerovať z ktoréhokoľvek z uvedených esterov bežnými metódami, primeranými pre špecifickú R3 skupinu, napríklad kyslo alebo zásadito katalyzovanou hydrolýzou, alebo enzymaticky katalyzovanou hydrolýzou, alebo hydrogenolýzou za podmienok, pri ktorých zvyšok molekuly v zásade nie je ovplyvnený.
Príklady vhodných farmaceutický prijateľných, in vivo hydrolyzovateľných esterových skupín, ktoré môžu vhodne obsahovať R3, zahrnujú tie, ktoré sa ľahko rozkladajú v ľudskom tele a zanechajú východiskovú kyselinu alebo jej soľ. Vhodné esterové skupiny tohto typu zahrnujú skupiny s čiastkovými vzorcami (i), (ii), (iii), (iv) a (v):
R
I —CO,CH-O.COR . Z —CO,-R -N .
R (O («) (i»l (iv) (v)
-CO, CH,—Or'
kde Ra je vodík, (Cw)alkyl, (C3.7)cykloalkyl, metyl alebo fenyl, Rb je (C|.6)alkyl, (Cw)alkoxy, fenyl, benzyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyloxy, (C145)alkyl(C3.7) cykloalkyl, l-amino(C1.6)alkyl alebo l-(Ct.6)alkyl amino(Cw)alkyl; alebo Ra a Rb spolu tvoria 1,2-fenylénovú skupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metoxy skupinami; Rc reprezentuje (Cw)alkylén, voliteľne substituovaný metylovou alebo etylovou skupinou a Rd a R' nezávisle reprezentujú (C^jalkyl; Rf reprezentuje (Ci-ejalkyl; R8 reprezentuje vodík alebo fenyl, prípadne substituovaný najviac tromi skupinami, vybranými z halogénu, (C^jalkylu alebo (CU6)alkoxy; Q je kyslík alebo NH; Rh je vodík alebo (Cw)alkyl; R' je vodík, (Cj.6)alkyl, voliteľne substituovaný halogénom, (C2^)alkenylom, (C|_6)alkoxykarbonylom, arylom alebo heteroarylom; alebo Rh a R' spolu tvoria (CM)alkylén; Rj reprezentuje vodík, (C^jalkyl alebo (Ci.6)alkoxykarbonyl; a Rk predstavuje (C1_8)alkyl, (Cj.8)alkoxy, (C1^)alkoxy(Cb6)alkoxy alebo aryl.
Príklady vhodných in vivo hydrolyzovateľných esterových skupín zahrnujú napríklad acyloxyalkylové skupiny, ako sú acetoxymetyl, pivaloyloxymetyl, α-acetoxyetyl, a-pivaloyloxyetyl, l-(cyklohexylkarbonyloxy)prop-l-yl a(l-aminoetyl)karbonyloxymetyl; alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ako sú etoxykarbonyloxymetyl, a-etoxykarbonyloxyetyl a propoxykarbonyloxyetyl; dialkylaminoalkylové, najmä di-(nižší alkyl-amino)alkylové skupiny, ako sú dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dietylaminometyl alebo dietylaminoetyl; 2-(alkoxykarbonyl)-2-alkenylové skupiny, ako sú 2-(izo-butoxykarbonyl)pent-2-enyl a 2-(etoxykarbonyl)but-2-enyl; laktónové skupiny, ako sú ftalidyl a dimetoxyftalidyl; a estery, viazané k druhému β-laktámovému antibiotiku alebo k inhibítoru β-laktamázy.
Ďalšou vhodnou, farmaceutický prijateľnou, in vivo hydrolyzovateľnou esterovou skupinou je skupina vzorca:
o kde Rk je vodík, (C^)alkyl alebo fenyl.
Termín „aryl“ sa tu používa v takom zmysle, že zahrnuje fenyl a naftyl, každý voliteľne substituovaný najviac piatimi, výhodne najviac tromi skupinami, vybranými zo skupín halogén, merkapto, (C,.6)alkyl, fenyl, (C^jalkoxy, hydroxy(CM)alkyl, merkapto(C1.6)alkyl, halogén (Cw)alkyl, hydroxy, amino, nitro, karboxy, (C|.6)alkylkarbonyloxy, alkoxykarbonyl, formyl alebo (CM)alkylkarbonyl.
Termíny „heterocyklyl“ a „heterocyklický“ sa tu používajú v takom zmysle, že zahrnujú aromatické a nearomatické, jednoduché a kondenzované kruhy, vhodne obsahujúce najviac štyri heteroatómy v každom kruhu, vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom tieto kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované napríklad najviac tromi skupinami, vybranými zo skupín halogén, (Ci.6)alkyl, (CM)alkoxy, halogén (Ci.6)alkyl, hydroxy, karboxy, karboxylových solí, esterov karboxylových kyselín, ako sú (C].6)alkoxykarbonyl, (C1.6)alkoxykarbonyl(Cw)alkyl, aryl a oxo. Každý heterocyklický kruh obsahuje vhodne od 4 do 7, výhodne 5 alebo 6 atómov v kruhu. Termín „heteroaryl“ sa vzťahuje na heteroaromatický heterocyklický kruh alebo systém kruhov, ktoré vhodne obsahujú 5 alebo 6 atómov v každom kruhu. Kondenzovaný systém heterocyklických kruhov môže zahrnovať karbocyklické kruhy a má obsahovať len jeden heterocyklický kruh. Zlúčeniny v rámci tohto
SK 281870 Β6 vynálezu, obsahujúce heterocyklylovú skupinu, sa môžu vyskytovať vo dvoch alebo viacerých tautomémych formách v závislosti od povahy heterocyklylovej skupiny; všetky také tautoméme formy spadajú do rámca tohto vynálezu.
Termíny „alkyl“, „alkenyl“, „alkinyl“ alebo „alkoxy“ sa tu používajú v takom zmysle, že zahrnujú skupiny s lineárnymi a rozvetvenými reťazcami, obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako sú metyl, etyl, propyl a butyl. Špeciálnou alkylovou skupinou je metyl.
Termín „halogén“ sa tu vzťahuje na fluór, chlór, bróm a jód.
Významné je, že do rozsahu vynálezu sú zahrnuté soli a karboxy-chránené deriváty, vrátane in vivo hydrolyzovateľných esterov, ľubovoľných karboxylových skupín, ktoré môžu byť prítomné ako prípadné substituenty v zlúčeninách vzorca (I).
Určité zlúčeniny vzorca (I) môžu obsahovať aminoskupinu, ktorá môže byť chránená. Vhodnými aminochrániacimi skupinami sú tie, v stave techniky dobre známe, skupiny, ktoré možno odstrániť za bežných podmienok, ak je to potrebné, bez rozkladu zvyšku molekuly.
Príklady amino chrániacich skupín sú: (Cw)alkanoyl; benzoyl; benzyl, prípadne substituované na fenylovom kruhu jedným alebo dvoma substituentmi, vybranými z (CM)aIkylu, (CM)aíkoxy, trifluórmetylu, halogénu alebo nitro; (C^alkoxykarbonyl; benzyloxykarbonyl alebo trityl, substituovaný ako pre uvedený benzyl; alyloxykarbonyl, trichlóretoxykarbonyl alebo chlóracetyl.
Niektoré zlúčeniny vzorca (I) a (IA) možno nechať vykryštalizovať alebo rekryštalizovať z rozpúšťadiel, ako sú organické rozpúšťadlá. V takých prípadoch sa môžu tvoriť solváty. Tento vynález zahrnuje vo svojom rámci stechiometrické solváty vrátane hydrátov, ako aj zlúčeniny, ktoré obsahujú premenlivé množstvá solventov, ako je voda, ktoré môžu vzniknúť takými procesmi, ako je lyofilizácia. Zlúčeniny vzorca (I) a (LA) možno pripraviť v kryštalickej forme napríklad rozpúšťaním zlúčeniny vo vode, výhodne v minimálnom množstve vody, s následným zmiešaním tohto vodného roztoku s organickým rozpúšťadlom, ktoré je miešateľné s vodou, ako je nižší alifatický ketón, ako di(Ci.6)alkylketón alebo (Cw)alkohol, ako je acetón alebo etanol.
Zlúčeniny vzorca (I) a (IA) sú inhibítormi p-laktamázy a/alebo antibiotikami a predpokladá sa ich použitie vo farmaceutických kompozíciách. Preto je ľahko pochopiteľné, že sa každá výhodne použije v podstate v čistej forme, napríklad s najmenej 60 %-nou čistotou, vhodnejšie s najmenej 75 %-nou čistotou a výhodne s najmenej 85 %-nou čistotou, špeciálne s najmenej 95 %-nou čistotou, predovšetkým s najmenej 98 %-nou čistotou (% sú na hmotnostnej báze).
Zlúčeniny vzorca (I) a najmä vzorca (IA) sa považujú za aktívne inhibítory β-laktamázy a zdá sa, že majú ďalšiu výhodu zlepšených farmakokinetík.
V súlade s tým konkrétne zlúčeniny vzorca (I) zahrnujú nasledujúce farmaceutický prijateľné soli: (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)mctylén]peném-3-karboxylát sodný. (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-1 (R,S)-oxoimidazo[2,1 -bjtiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný. (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný. (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný. (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b][l,3]tiazín-2-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), ako bolo definované, ktorý zahrnuje podrobenie zlúčeniny vzorca (II):
kde R1 a R2 majú význam definovaný vo vzorci (I), Rx je karboxychrániaca skupina, X je atóm halogénu a Z označuje atóm halogénu, hydroxyskupinu, substituovanú hydroxyskupinu, skupinu -S(O)qR7 alebo skupinu -Še(O)rR7, kde q znamená 0,1 alebo 2, r znamená 0 alebo 1 a R7 označuje atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu, redukčnej eliminačnej reakcii na elimináciu prvkov skupiny X a Z, a potom, ak je to nevyhnutné alebo žiaduce:
(i) konverzii skupiny Rx na odlišnú skupinu Rx, ako je substituent R3, (ii) konverzii skupiny R2 na odlišnú skupinu R2, (iii) konverzii zlúčeniny na farmaceutický prijateľnú soľ.
Redukčnú eliminačnú reakciu možno vykonať samo osebe známym spôsobom pre takéto eliminačné reakcie, napríklad tak, ako je opísané v EP 0232966A. Elimináciu možno vykonať napríklad reakciou s kovom, napríklad zinkom, horčíkom, hliníkom alebo železom, v prítomnosti kyseliny, napríklad octovej alebo anorganickej kyseliny, alebo reakciou s triorganofosforovou zlúčeninou, napríklad trifenylfosfínom, vhodne pri teplote v rozsahu -20 °C až +40 °C, výhodne 0 °C až 20 °C. Reakciu možno vykonať v prítomnosti polárneho alebo nepolámeho, protického alebo aprotického organického rozpúšťadla, napríklad dioxánu, dimetoxyetánu alebo tetrahydrofuránu.
Produktom tejto reakcie je vo všeobecnosti zmes E a Z izomérov vzorca (I). Požadovaný izomér všeobecného vzorca (I) možno izolovať a vyčistiť bežným spôsobom, napríklad známymi kryštalizačnými alebo chromatografickými metódami. Navyše, karboxylovú skupinu -COORX možno deprotektovať, to jest, konvertovať na voľnú karboxylovú skupinu, karboxylovú soľ alebo karboxyesterovú skupinu -COOR3 bežným spôsobom, napríklad tak, ako je opísané v EP 0232966A.
Ak je potrebné získať voľnú kyselinu alebo soľ výhodného penémového izoméru vzorca (I) z takejto zmesi izomérov, možno to dosiahnuť chromatografickou separáciou produktu s následnou deprotekciou požadovaného izoméru, aby vznikla príslušná voľná kyselina alebo soľ. V niektorých prípadoch sa však zistilo, že je zvlášť výhodné najprv deprotektovať zmes izomérov, aby sa získala zmes izomérov voľnej kyseliny alebo soli vzorca (I) s následnou trakčnou rekryštalizáciou, aby vznikol požadovaný izomér kyseliny alebo soli.
Zlúčeniny vzorca (II), v ktorých Z je hydroxyskupina, možno pripraviť reakciou známych (pozri EP 0232966) zlúčenín vzorca (III):
X
(III), kde X, R' a Rx sú definované ako vo vzorci (II), s aldehydom vzorca (IV):
SK 281870 Β6
R2-CHO, (IV), kde R2 je definovaný ako vo vzorci (II), čím vznikne zodpovedajúci halogénhydrín vzorca (II).
Reakciu medzi zlúčeninou (III) a aldehydom (IV) možno vhodne uskutočniť v prítomnosti zásady, výhodne nenukleofilnej zásady, a výhodne silnej zásady. Vhodné zásady zahrnujú napríklad lítnoamidové zásady, napríklad bistrimetylsilylamid lítny, dicyklohexylamid lítny, diizopropylamid lítny, 2,2,6,6-tetrametylpiperidid lítny, difenylamid lítny a butyllítium.
Vhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú aprotické organické rozpúšťadlá (ktoré môžu byť poláme alebo nepoláme), napríklad tetrahydrofurán, toluén, dimetoxyetán, dimetylformamid, a zmesi dvoch alebo viacerých takýchto rozpúšťadiel.
Reakciu možno vhodne uskutočniť pri teplote v rozsahu od -100 °C po teplotu okolia, výhodne od -85 ’C do 0 ’C, najmä od -85 ’C do -40 ’C.
Aldehyd všeobecného vzorca (IV) a zásadu možno pridať k halogén-penému (III) v ľubovoľnom poradí. Ak je potrebné izolovať halogénhydrín-peném všeobecného vzorca (II), v ktorom Z označuje hydroxyskupinu, reakčnú zmes možno výhodne rýchlo ochladiť pridaním protického reagenta, napríklad kyseliny, ako je kyselina octová alebo kyselina citrónová, alebo vody.
Aldehydy vzorca (IV) možno pripraviť zo známych (napríklad Reuben G. Jones, CA: (45) 7153e, US Patent 2 541 924) zlúčenín vzorca (V):
SH
(V), kde R je alkyl, napríklad (C1_e)alkyl, a R5 je definovaný, reakciou so známymi zlúčeninami vzorca (VI):
X-(CH2)m-Y (VI), kde m je definované, a X a Y sú halogén, výhodne chlór alebo bróm. Výhodne je jeden z X alebo Y chlór a druhý je bróm. Vytvorí sa zlúčenina vzorca (VII):
S-(CH,k-Y
Reakciu medzi zlúčeninami (V) a (VI) možno uskutočniť v organickom rozpúšťadle, napríklad DMF, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín.
Zlúčeninu (VII) možno cyklizovať, napríklad pôsobením hydridom alkalického kovu, ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je THF, aby vznikla zlúčenina (VIII):
Zlúčeniny vzorca (VIII) možno potom konvertovať na zlúčeniny vzorca (IV) rôznymi spôsobmi.
Napríklad skupinu CO2R zlúčeniny (VIII) možno redukovať s použitím napríklad hydridu diizobutylhlinitého, aby vznikol zodpovedajúci aldehyd (IV), ktorý má p rovnajúce sa nule. Zodpovedajúci aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa 1 alebo 2 možno potom pripraviť oxidáciou atómu S s použitím peroxykyseliny, akojc chlorperoxybcnzoová kyselina.
Alternatívne možno napríklad na zlúčeninu (VIII) pôsobiť peroxykyselinou, napríklad ako bola uvedená, na oxidáciu atómu S a na vytvorenie sulfoxidového alebo sulfónového analógu zlúčeniny (VIII), s následnou redukciou skupiny CO2R na aldehydovú skupinu, napríklad ako bolo uvedené, aby vznikol aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa 1 alebo 2.
Alternatívne napríklad skupinu CO2R zlúčeniny (VIII) možno redukovať čiastočne, aby vznikla príslušná hydroxymetylová zlúčenina (IX):
napríklad s použitím hydridu hlinitolítneho. Hydroxymetylovú zlúčeninu (IX) možno potom napríklad ďalej oxidovať, napríklad s použitím Mn(IV), napríklad MnO2, aby vznikol zodpovedajúci aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa nule, ktorý môže byť potom ďalej oxidovaný s použitím peroxykyseliny, aby vznikol aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa 1 alebo 2.
Alternatívne možno hydroxymetylovú zlúčeninu (IX) oxidovať s použitím peroxykyseliny, napríklad ako bolo uvedené, aby vznikol príslušný sulfoxid alebo sulfón (IX), a tento sulfoxid alebo sulfón možno potom ďalej oxidovať, napríklad s použitím Mn(IV) ako vyššie, na konvertovanie hydroxymetylovej skupiny (IX) na aldehydovú skupinu, aby vznikol aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa 1 alebo 2.
Alternatívne napríklad hydroxymetylovú zlúčeninu (IX) možno acylovať, aby vznikla zlúčenina (X):
kde A je acylskupina, napríklad (Cw)acylskupina, ako je acetyl. Acylácia sa môže uskutočniť použitím acylačného derivátu A, napríklad acylhalogenidu alebo anhydridu kyseliny. Zlúčeninu (X) potom možno oxidovať s použitím peroxykyseliny, aby vznikol príslušný sulfoxid alebo sulfón. Hydroxymetylovú skupinu možno potom regenerovať, napríklad pôsobením metanolického amoniaku, s následnou oxidáciou hydroxymetylovej skupiny, napríklad s použitím Mn(lV) ako vyššie, aby vznikla zodpovedajúca aldehydová skupina v aldehyde (IV).
Zlúčeniny vzorca (II), v ktorých Z je substituovaná hydroxyskupina alebo skupina vzorca -S(O)qR7 alebo Se(O)tR7, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (II), v ktorých Z je hydroxy, známymi metódami, napríklad, ako sú opísané v EP 0232966A.
Ak je Rx karboxylátová chrániaca skupina, ako je 4-metoxybenzyl, tieto chrániace skupiny možno odstrániť, aby vznikla východisková kyselina, spôsobmi, dobre známymi v stave techniky, napríklad v prípade 4-metoxybenzylu Lewisovou kyselinou, ako je chlorid etylhlinitý alebo chlorid hlinitý. Farmaceutický prijateľné soli možno pripraviť z takýchto kyselín pôsobením zásady po bežnom spracovaní, ak je nevyhnutné. Vhodné zásady zahrnujú hydrouhličitan sodný na tvorbu sodných solí.
Kryštalické formy zlúčenín vzorca (I) možno napríklad pripraviť rozpúšťaním zlúčeniny (I) v minimálnom množstve vody, vhodne pri teplote okolia, potom pridaním s vodou miešateľného organického rozpúšťadla, ako je (C|.6)alkohol alebo ketón, ako sú etanol alebo acetón, pričom dôjde ku kryštalizácii, ktorú možno podporiť chladením alebo trituráciou.
Zlúčeniny vzorca (II), (IV), (VII), (VIII), (IX) a (X) a ich zodpovedajúce uvedené sulfoxidy a sulfóny považujeme za nové a tvoria ďalšie aspekty tohto vynálezu.
Tento vynález tiež poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca (I), špeciálne (IA), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič. Zlúčeniny vzorca (I) majú inhibičný účinok na β-laktamázu a antibakteriálne vlastnosti a sú užitočné pri liečení infekcií živočíchov, najmä cicavcov, vrátane ľudí, predovšetkým ľudí a domácich (vrátane hospodárskych) zvierat. Tieto zlúčeniny možno použiť napríklad na liečenie infekcií, medzi iným dýchacieho ústrojenstva, močového ústrojenstva a mäkkých tkanív, najmä u ľudí.
Tieto zlúčeniny možno použiť na liečenie infekcií, spôsobených napríklad kmeňmi Staphylococcus aureus, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus sp. a Bacteroides fragilis. Vo všeobecnosti je výhodné použiť zlúčeninu podľa tohto vynálezu v zmesi alebo spolu s penicilínom, cefalosporínom alebo iným β-laktámovým antibiotikom, čo môže často vyústiť do synergického účinku v dôsledku toho, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú inhibičné účinky na β-laktamázu. V takýchto prípadoch možno zlúčeniny vzorca (I) alebo (LA) a iné β-laktámové antibiotikum podávať oddelene alebo vo forme jedinej kompozície, ktorá obsahuje obe aktívne prísady, ako bude podrobnejšie diskutované. Kompozície podľa tohto vynálezu zahrnujú zmesi vo forme, upravenej na orálne, miestne alebo parenterálne použitie a možno ich použiť na liečenie bakteriálnej infekcie u cicavcov vrátane človeka. Zlúčeniny vzorca (I), najmä (IA), sú zvlášť vhodné na parenterálne podávanie.
Zlúčeniny vzorca (I) alebo (IA) možno formulovať na podávanie ľubovoľným vhodným spôsobom na použitie v humánnej a veterinárnej medicíne, analogicky s inými antibiotikami.
Kompozíciu možno formulovať na podávanie ľubovoľnou cestou, ako je orálna, miestna alebo parenterálna. Kompozície môžu byť pripravené vo forme tabliet, kapsúl, práškov, granúl, pastiliek, krémov alebo tekutých prípravkov, ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.
Formulácie podľa tohto vynálezu na miestne použitie možno pripraviť napríklad ako masti, krémy alebo lotiony, očné masti a očné alebo ušné kvapky, napúšťané obväzy a aerosóly, a môžu obsahovať vhodné bežné prísady, ako sú konzervačné prostriedky, rozpúšťadlá na podporenie prenikania lieku a zmäkčovadlá v mastiach a krémoch.
Formulácie tiež môžu obsahovať kompatibilné bežné nosiče, ako sú základy pre krémy a masti a etanol alebo oleylalkohol pre lotiony. Také nosiče môžu byť prítomné v množstve od asi 1 % do asi 98 % formulácie. Zvyčajne budú tvoriť do asi 80 % formulácie.
Tablety a kapsuly na orálne podávanie môžu byť pripravené v jednodávkovej forme a môžu obsahovať bežné excipienty, ako sú spojivá, napríklad sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, napríklad laktózu, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; tabletovacie lubrikanty, napríklad stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý; desintegračné prostriedky, napríklad zemiakový škrob; alebo prijateľné zvlhčovadlá, ako je laurylsulfát sodný. Tabletky môžu byť potiahnuté spôsobmi, dobre známymi v normálnej farmaceutickej praxi. Orálne kvapalné prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo tinktúr, alebo ich možno pripraviť ako suché produkty na prípravu s vodou alebo s iným vhodným prostriedkom pred použitím. Tieto kvapalné prípravky môžu obsahovať bežné prísady, ako sú suspendačné činidlá, napríklad sorbitol, metylcelulóza, glukózový sirup, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearátu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, napríklad lecitín, sorbitanmonooleát alebo arabskú gumu; nevodné vehikulá, ktorými môžu byť jedlé oleje, napríklad mandľový olej, olejové estery, ako je glycerín, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné prostriedky, napríklad metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová, a, ak je to potrebné, bežné aromatizujúce činidlá a farbivá.
Čapíky budú obsahovať bežné čapíkové základy, napríklad kakaové maslo alebo iný glycerid.
Na parenterálne podávanie sa pripravujú kvapalné formy na jednotlivé podanie s použitím zlúčeniny a sterilného nosiča, výhodne vody. Zlúčenina môže byť v závislosti od nosiča a použitej koncentrácie buď suspendovaná, alebo rozpustená v nosiči. Pri príprave roztokov sa zlúčenina môže rozpustiť vo vode pre injekcie a filtráciou sterilizovať pred plnením do vhodnej fľaštičky alebo ampulky a zatavením.
Výhodne môžu byť v nosiči rozpustené činidlá ako lokálne anestetikum, konzervačný prostriedok a pufrovacie činidlá. Na zvýšenie stability možno kompozíciu po naplnení do fľaštičky zmraziť a vodu odstrániť vo vákuu. Suchý lyofilizovaný prášok sa potom zataví vo fľaštičke a môže sa pridať sprievodná fľaštička vody pre injekcie, aby sa kvapalina opäť pripravila pred použitím. Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate tým istým spôsobom s tým rozdielom, že zlúčenina sa v nosiči suspenduje namiesto jej rozpustenia a sterilizáciu nemožno vykonať filtráciou. Zlúčeninu možno sterilizovať tým, že ju vystavíme pôsobeniu etylénoxidu pred suspendovaním v sterilnom nosiči. Výhodne kompozícia obsahuje povrchovo aktívne činidlo alebo zvlhčovacie činidlo, aby sa uľahčilo rovnomerné rozdelenie zlúčeniny.
Kompozície môžu obsahovať od 0,1 % hmotn., výhodne 10 až 60 % hmotn., aktívneho materiálu v závislosti od spôsobu podávania. Tam, kde kompozície budú tvoriť dávky na jedno podanie, bude každá dávka výhodne obsahovať od 50 až 500 mg aktívnej prísady. Dávka, ktorá sa používa na liečenie dospelých, bude výhodne v rozsahu od 100 do 3000 mg na deň, napríklad 1500 mg na deň v závislosti od spôsobu a frekvencie podávania. Taká dávka zodpovedá 1,5 až 50 mg/kg na deň. Vhodná dávka je od 5 do 20 mg/kg na deň.
SK 281870 Β6
Ak sa zlúčenina vzorca (IA) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester podáva v uvedenom rozsahu dávok, nezistili sa žiadne toxické účinky.
Kompozícia podľa tohto vynálezu môže obsahovať zlúčeninu vzorca (I) alebo (IA) ako jedinú aktívnu prísadu alebo terapeutické činidlo, alebo môže tiež obsahovať jednu alebo viac ďalších aktívnych prísad alebo terapeutických činidiel, napríklad penicilín, cefalosporin alebo iné β-laktámové antibiotikum, alebo jeho proliečivo. Kompozícia, obsahujúca zlúčeninu podľa tohto vynálezu a ďalšiu aktívnu prísadu alebo terapeutické činidlo, najmä penicilín, cefalosporín alebo iné β-laktámové antibiotikum, alebo jeho proliečivo, môže mať zosilnenú účinnosť a najmä môže mať synergický účinok.
Penicilíny, cefalosporíny a iné β-laktámové antibiotiká, vhodné na spoločné podávanie so zlúčeninou vzorca (I) alebo (IA) či už oddelené podávanie, alebo zahrnutím do kompozícií podľa tohto vynálezu zahrnujú tak tie, o ktorých je známe, že majú nestabilitu k β-laktamázam, alebo sú na ne ináč citlivé, ako aj tie, o ktorých je známe, že majú určitý stupeň odolnosti proti β-laktamázam.
Príklady penicilínov, vhodných na spoločné podávanie so zlúčeninami podľa tohto vynálezu, zahrnujú benzylpenicilín, fenoxymetylpenicilín, karbenicilín, azidocilín, propicilín, ampicilin, amoxycilin, epicilín, tikarcilin, cyklacilín, pirbenicilín, azlocilín, mezlocilín, sulbenicilín, piperacilín a iné známe penicilíny. Tieto penicilíny možno použiť vo forme ich proliečiv, napríklad ako in vivo hydrolyzovateľné estery, napríklad acetoxymetylový, pivaloyloxymetylový, α-etoxykarbonyloxyetylový a ftalidylový ester ampicilínu, benzylpenicilínu a amoxycilínu; ako aldehydové alebo ketónové adukty penicilínov, obsahujúce 6-a-aminoacetamido bočný reťazec (napríklad hetacilín, metampicilín a analogické deriváty amoxycilínu); a ako α-estery karbenicilínu a tikarcilínu, napríklad fenylový a indanylový a-ester.
Príklady cefalosporínov, ktoré možno podávať spoločne so zlúčeninami podľa tohto vynálezu, zahrnujú cefatrizín, cefaloridín, cefalotín, cefazolín, cefalexín, cefacetril, cefapirín, cefamandolnafát, cefradín, 4-hydroxycefalexín, cefaloglycín, cefoperazón, cefsulodín, ceftazidím, cefuroxím, cefmetazol, cefotaxím, ceftriaxón, a iné známe cefalosporíny, ktoré všetky možno použiť vo forme ich proliečiv.
Príklady β-laktámových antibiotík, iných než penicilíny a cefalosporíny, ktoré možno podávať spolu so zlúčeninami podľa tohto vynálezu, zahrnujú aztreonam, latamofex (Moxalactam - obchodná značka), a iné známe β-laktámové antibiotiká, ktoré všetky možno použiť vo forme ich proliečiv.
Zvlášť vhodné penicilíny na podávanie spolu so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahrnujú ampicilin, amoxycilin, karbenicilín, piperacilín, azlocilín, mezlocilín a tikarcilín. Tieto penicilíny možno použiť vo forme ich farmaceutický prijateľných solí, napríklad ich sodných solí. Alternatívne možno použiť ampicilin alebo amoxycilin vo forme jemných častíc zwitteriónovej formy (vo všeobecnosti ako trihydrát ampicilínu alebo trihydrát amoxycilínu) na použitie ako suspenzie pre injekcie a infúzie, napríklad spôsobom, opísaným vo vzťahu k zlúčeninám podľa tohto vynálezu. Amoxycilin, napríklad vo forme jeho sodnej soli alebo trihydrátu, je zvlášť výhodný na použitie v synergických kompozíciách podľa tohto vynálezu.
Zvlášť vhodné cefalosporíny na spoločné podávanie so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahrnujú cefotaxím a ceftazidím, ktoré možno použiť vo forme ich farmaceutický prijateľných solí, napríklad ich sodných solí.
Zlúčeninu vzorca (I) alebo (IA) možno podávať pacientovi v antibakteriálne účinnom množstve, alebo, ak sa zlúčenina podľa tohto vynálezu používa v spojení s penicilínom, cefalosporínom alebo iným β-laktámovým antibiotikom, možno ju použiť v kombinovane účinnom množstve.
Zlúčeniny vzorca (I) alebo (LA) možno pacientovi vhodne podávať v denných dávkach od 0,7 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Dospelému človeku (s približne 70 kg telesnou hmotnosťou) možno podávať od 50 do 3000 mg, výhodne od 100 do 1000 mg, zlúčeniny podľa tohto vynálezu denne, vhodne v 1 až 6, výhodne vo 2 až 4 oddelených dávkach. Možno však použiť vyššie alebo nižšie dávky v súlade s klinickou praxou.
Ak sú kompozície podľa tohto vynálezu pripravené vo forme dávok na jednotlivé použitie, každá jednotková dávka môže vhodne obsahovať od 25 do 1000 mg, výhodne od 50 do 500 mg zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Každá jednotková dávka môže byť napríklad 62,5,100,125,150, 200 alebo 250 mg zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Ak sa zlúčeniny vzorca (I) alebo (IA) podávajú spolu s penicilínom, cefalosporínom alebo iným β-laktámovým antibiotikom, pomer množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu k množstvu iného β-laktámového antibiotika sa môže meniť v širokom rozsahu. Uvedený pomer môže byť napríklad od 100 : 1 do 1 : 100; vhodnejšie môže byť napríklad od 2 :1 do 1 : 30.
Množstvo penicilínu alebo cefalosporínu, alebo iného β-laktámového antibiotika v kombinovanej kompozícii podľa tohto vynálezu bude normálne približne podobné množstvu, v akom sa bežne používa samo osebe, napríklad od asi 50 mg, výhodne od asi 62,5 mg do asi 3000 mg na jednotkovú dávku, zvyčajnejšie asi 125, 250, 500 alebo 1000 mg na jednotkovú dávku.
Tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ na použitie ako terapeutické činidlo buď samotné, alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ na použitie pri liečení bakteriálnych infekcií, buď samotné, alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
Tento vynález zahrnuje spôsob liečenia bakteriálnych infekcií u ľudí a zvierat, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, buď samotnej, alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
Tento vynález tiež zahrnuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri výrobe lieku na liečenie bakteriálnych infekcií, buď samotnej, alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
Tento vynález tiež zahrnuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako β-laktamázového inhibítora.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú aktívne proti β-laktamázovým enzýmom, produkovaným veľkým množstvom organizmov, vrátane gramnegatívnych organizmov a grampozitívnych organizmov.
Nasledujúce príklady ilustrujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu a intermediáty pri ich príprave.
SK 281870 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd
Spôsob 1
a) Etyl-2,3-dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-karboxylát
Etyl-2-merkaptoimidazol-4(alebo 5)-karboxylát (1,27 g, 10 mmol) sa rozpustil v minimálnom objeme N,N-dimetylformamidu (DMF) a pôsobilo sa naň trietylamínom (1,11 g, 11 mmol). Tento roztok sa pridal po kvapkách k rýchlo miešanému roztoku 1,2-dibrómetánu (9,4 g, 50 mmol) v DMF (5 ml). Po 0,5 hod. sa reakčná zmes vyliala do zmesi etylacetátu (100 ml) a vody (50 ml). Organická fáza sa premyla vodou (5 x 50 ml), sušila nad bezvodým síranom horečnatým a odparila dosucha za zníženého tlaku a poskytla oranžový olej. Chromatografia na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu v hexáne, dala etyl-2-(2-brómetyltio)imidazol-4(alebo 5)-karboxylát ako bielu tuhú látku (1,2 g, 4,3 mmol; 61 %).
Uvedená biela tuhá látka sa po častiach pridala do miešanej suspenzie hydridu sodného (206 mg 50 %-nej disperzie v oleji, 4,3 mmol) v suchom, redestilovanom tetrahydrofúráne (THF) pod argónom pri teplote miestnosti. Po 0,5 hod. sa na reakčnú zmes opatrne pôsobilo vodou (5 ml) a zmes sa prefiltrovala cez Celíte. Filtrát sa odparil dosucha za zníženého tlaku, znova sa odparil (2x) z etanolu a vyčistil chromatografiou na silikagéli, eluované etylacetátom, a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako bielu tuhú látku (0,72 g, 81 %), b.t. 107 až 109 °C (dichlórmetán-hexán) (Zistené: C, 48,25; H, 4,87; N, 14,17; S, 16,34 %; M+ 198,0465. C8H10N2O2S vyžaduje C, 48,48; H, 5,05; N, 14,14; S, 16,16 %; 198,0463); nírax (CH2C12) 1722, 1703, 1270 a 1260 cm1; SH (250 MHz; CD3OD) 1,33 (3H, t, J 7Hz), 3,92 (2H, t, J 7Hz), 4,24 až 4,38 (4H, m), 7,81 (1H, s)·
b) 2,3-dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,1 -bjtiazol
Hydrid hlinitolítny (280 mg, 7,3 mmol) sa suspendoval v suchom, redestilovanom THF (20 ml) pod argónom a pôsobilo sa naň po kvapkách roztokom (THF, 20 ml) etyl-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxylátu (1,32 g, 6,7 mmol). Po 2 hodinách sa opatrne pridávala voda, kým nezmizlo šumenie pri filtrovaní zmesi cez Celíte, filtračná vložka sa premyla THF a vodou a filtrát a výplach sa spojili a odparili dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa dvakrát odparil z etanolu a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako bielu tuhú látku (1,03 g, 100 %); δ[( (250 MHz; CD3OD) 3,73 až 3,95 (2H, m), 4,06 až 4,30 (2H, m), 7,04 (1H, s).
c) 2,3-Dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-karboxyaldehyd
2,3-dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,1 -bjtiazol (1,47 g, 9,4 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (30 ml) pridaním vody (minimálny objem). Pridal sa oxid manganičitý (4,41 g, 3 hmotn. ekvivalenty) a zmes sa miešala pri teplote okolia 1,5-hod. Zmes sa prefiltrovala cez kremelinu, filtračná vložka sa premyla vodou a spojený filtrát a výplach sa odparili dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituroval pod dietyléterom, tuhá látka sa pozberala filtráciou a vysušila na vzduchu (1,33 g, 92 %); níraK (CH2C12) 1685, 1528, 1272, 1260 a 1152 cm-'; SH (90 MHz; CD3OD) 3,84 až 4,10 (2H, m), 4,20 až 4,50 (2H, m), 7,97 (1H, s), 9,52 (1H, s).
Spôsob 2
2.3- Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd
Etyl-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxylát (4,2 g; 21,21 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (150 ml) a ochladil na -70 “C pod prúdom suchého argónu. Na tento roztok sa pôsobilo roztokom hydridu diizobutylalumínia v toluéne (1,5M, 26,9 ml, 2 ekvivalenty) viac než 40 minút pri -70 °C. Reakčná zmes sa miešala pri -70 °C ďalšiu 0,5 hodiny. Pridala sa voda (10 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia 0,5 hod. Zmes sa okyslila pomocou 5 M HC1, prefiltrovala cez celitovú vložku a vložka sa ďalej premyla dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparili dosucha. Chromatografia na silikagéli, eluované etylacetátom, poskytla zlúčeninu, uvedenú v nadpise (1,4 g, 43 %).
Príprava 2
2.3- Dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-karboxyaldehyd-l(R,S)-oxid
Spôsob 1
2.3- Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd-l(R,S)-oxid 2,3-dihydroimidazo [2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd (154 mg, 1 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (minimálny objem) a roztok sa ochladil na 0 až 5 °C. Pridala sa kyselina m-chlórperoxybenzoová (60 %-ná čistota, 287,6 mg, 1 mmol) a zmes sa miešala pri 0 až 5 °C 0,5-hod. Pridal sa dietyléter, ktorý rozpustil prítomný precipitát a vytvoril nový precipitát. Tento nový precipitát sa pozberal filtráciou, premyl dietyléterom a vysušil na vzduchu (128 mg, 75 %) (Zistené: M+ 170,0149. C6H6N2O2S vyžaduje M 170,0150); r.U, (CH2C12) 1697,1268 a 1259 cm’1; δΗ (250 MHz; CD3OD) 3,69 až 3,88 (1H, m), 3,94 až 4,11 (1H, m), 4,50 až 4,90 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,81 (1H, s).
Spôsob 2
a) 2,3-Dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,l-b]tiazol-l(R,S)-oxid
2.3- dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,1 -bjtiazol (1,5 g, 10 mmol) v dichlórmetáne (500 ml) sa ochladil na 0 až 5 °C a pôsobilo sa naň kyselinou m-chlórperoxybenzoovou (60 %-ná čistota, 2,88 g, 10 mmol). Po 15 minútach sa prchavé látky odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa trituroval s dietyléterom. Rozpúšťadlo sa dekantovalo a tento postup sa zopakoval dvakrát. Zvyšná tuhá látka sa rozpustila v metanole (minimálny objem), prefiltrovala a filtrát sa odparil dosucha za zníženého tlaku a poskytol sivobielu penu (1,64 g, 99 %) (Zistené: M* 172,0308. C6H8N2O2S vyžaduje M 172,0306); δΗ [250 MHz; (CD3)2SOJ 3,58 až 3,67 (1H, m), 3,89 až 4,01 (1H, m), 4,39 až 4,63 (4H, m), 5,14(1H, t, J 6Hz), 7,41 (1H, s).
b) 2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd-l(R,S)-oxid
2.3- Dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,l-b]tiazol-l(R,S)-oxid (376 mg, 2,19 mmol) sa suspendoval v acetonitrile (10 ml) a pridala sa voda, aby sa získal číry roztok. Pridal sa oxid manganičitý (1,13 g, 3 hmotnostné ekvivalenty) a zmes sa prudko miešala pri teplote okolia 24 hodín. Pridal sa ďalší oxid manganičitý (1 g) a zmes sa miešala ďalších 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celíte, filtračná vložka sa premyla vodou a filtrát sa odparil dosucha za zníženého tlaku a poskytol bielu tuhú látku (340 mg, 91 %).
Príprava 3
2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd-l,l-dioxid
a) 6-Acetoxymetyl-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol
2.3- Dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,l-bjtiazol (312 mg, 2 mmol) sa suspendoval v dichlórmetáne (10 ml) a pôsobilo sa naň pyridínom (174 mg, 2,2 mmol) a acetanhydridom (224 mg, 2,2 mmol). Pridal sa 4-dimetylaminopyridín (10 mg) a zmes sa miešala pri teplote okolia 4 hodiny. Prchavé látky sa odstránili odparením dosucha za zníženého tlaku a zvyšok sa trituroval pod hexánom, hexán sa dekantoval (2x) a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu a hexánu, aby poskytol produkt (374 mg, 94 %) ako bielu tuhú látku; (Zistené: M+ 198,0465. C8H10N2O2S vyžaduje M 198,0463); ní^ (CH2C12) 1734 a 1258 cm1; 8h (250 MHz; CDC13) 2,08 (3H, s), 2,80 (2H, t, J 7Hz), 4,15 (2H, t, J 7Hz), 4,97 (2H, s), 7,11 (1H, s).
b) 6-Acetoxymetyl-2,3 -dihydroimidazo[2,1 -bjtiazol-1,1-dioxid
6-Acetoxymetyl-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol (358 mg, 1,81 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (10 ml) a pôsobilo sa naň pri teplote miestnosti kyselinou m-chlórperoxybenzoovou (60 %-ná čistota, 936 mg, 3,78 mmol). Po skončení počiatočnej sulfoxidácie sa reakčná zmes zahrievala pod refluxom 4 hodiny, potom sa nechala stáť pri teplote okolia 72 hodín. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa trituroval pod dietyléterom a rozpúšťadlo sa dekantovalo. Tento postup sa opakoval (2x) a zvyšná biela tuhá látka sa rozpustila v metanole a adsorbovala na silikagél. Chromatografia na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu a hexánu, poskytla zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako bielu tuhú látku (305 mg, 73 %) (Zistené: M+ 230,0361. C8H10N2O4S vyžaduje M 230,0361); ní^ (CH2C12) 1739, 1336, 1272, 1264 a 1258 cm1; δΗ (250 MHz; CDClj) 2,08 (3H, s), 3,94 (2H, t, J 6Hz), 4,55 (2H, t, J 6Hz), 5,07 (2H, s), 7,16 (1H, s).
c) 2,3-Dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,1 -bjtiazol-1,1-dioxid
Na 6-acetoxymetyl-2,3-dihydroimidazo[2,l -bjtiazol-1,1-dioxid (305 mg, 1,33 mmol) sa pôsobilo metanolickým amoniakom (pripraveným sýtením metanolu (20 ml) plynným amoniakom, potom zriedením ďalším metanolom (20 ml)) pri teplote miestnosti. Po 2,5-hod. sa prchavé látky odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa trituroval s dietyléterom a výsledná tuhá látka sa pozberala filtráciou, premyla dietyléterom a vysušila na vzduchu (207 mg, 83 %) (Zistené: M1 188,0256. C6H8N2O3S vyžaduje M 188,0256); ní^ (nujol) 3354, 1377, 1325 a 1133 cm’; ÔH [250 MHz; (CD3)2SOj 4,14 (2H, t, J 6Hz), 4,40 (2H, d, J 6Hz), 4,54 (2H, t, J 6Hz), 5,20 (1H, ζ J 6Hz, vymeniteľné), 7,36 (1H, s).
d) 2,3 -Dihydroimidazo[2,1 -b] tiazol-6-karboxyaldehyd-1,1-dioxid
2.3- Dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,l-bjtiazol-l,l-dioxid (207 mg, 1,1 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (minimálny objem) a pôsobilo sa naň oxidom manganičitým (621 mg, 3 hmotnostné ekvivalenty) a zmes sa prudko miešala pri teplote okolia. Po 1 hodine sa pridal ďalší oxid manganičitý (621 mg) a zmes· sa miešala ďalších 18 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez Celíte, filtračné lôžko sa premylo acetonitrilom, filtrát a výplach sa spojili a odparili dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituroval pod dichlórmetá nom a výsledná tuhá látka sa pozberala filtráciou, premyla dichlórmetánom a vysušila na vzduchu (108 mg, 53 %) (Zistené: M* 186,0103. C6H6N2O3S vyžaduje M 186,0099); nímax (nujol) 1691, 1320 a 1132 cm’1; δΗ [250 MHz; (CD3)2SOJ 4,25 (2H, t, J 7Hz), 4,68 (2H, t, J 7Hz), 8,32 (1H, s), 9,81 (1H, s).
Príprava 4
6.7- Dihydro-5H-imidazo[2,l-bj[l,3jtiazín-2-karboxyaldehyd
a) Etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [1,3 ] tiazfn-2-karboxylát
Etyl-2-merkaptoimidazol-4(alebo 5)-karboxylát (860 mg, 5 mmol) sa rozpustil v DMF (minimálny objem), obsahujúcom trietylamín (555 mg, 5,5 mmol). Tento roztok sa po kvapkách pridal k rýchlo miešanému 1,3-dibrómpropánu (5 ml). Po 0,5-hodine sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu. Fázy sa separovali a organická fáza sa premyla vodou (3x), nasýtenou soľankou, sušila nad bezvodým síranom horečnatým a odparila dosucha za zníženého tlaku. Chromatografia na silikagéli, eluované 25 % etylacetát-hexánom, poskytla prechodný etyl-2-(3-bromo-l-propyltio)imidazol-4(alebo 5)-karboxylát, ktorý sa rozpustil v suchom, redestilovanom THF (minimálny objem) a po kvapkách pridal k miešanej suspenzii hydridu sodného (60 %-ná disperzia v oleji, 240 mg, 6 mmol) v suchom, redestilovanom THF (20 ml) pod argónom. Po 10 minútach sa k reakčnej zmesi, ktorá sa prefiltrovala cez Celíte, opatrne pridala voda. Filtračné lôžko sa premylo THF a filtrát a výplach sa spojili a odparili dosucha za zníženého tlaku. Chromatografia na silikagéli, eluované s 50 % etylacetátu v hexáne, poskytla zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako bielu tuhú látku (635 mg, 60 %), b.t. 99 až 100 °C (dichlórmetán-hexán) (Zistené: C, 50,86; H, 5,74; N, 13,14; S, 15,07 %; M1 212,0619. C,HI2N2O2S vyžaduje C, 50,94; H, 5,66; N, 13,21; S, 15,09 %; 212,0619); ní^ (CH2C12) 1720, 1212 a 1198 cm1; δΗ (250 MHz; CDC13) 1,34 (3H, t, J 7Hz), 2,29 až 2,38 (2H, m), 3,13 až 3,17 (2H, m), 4,09 (2H, t, J 6Hz), 4,33 (2H, q, J 7Hz), 7,53 (1H, s).
b) 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2, l-b][l,3]tiazín-2-karboxyaldehyd
Etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-karboxylát (2,12 g, 10 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (40 ml) pod argónom a ochladil na -70 °C. Pridal sa hydrid diizobutylhlinitý (1,5M v toluéne, 12 ml, 18 mmol) pod -68 °C a reakčná zmes sa miešala pri -70 °C 1 hodinu. Opatrne sa pridala voda a prestalo sa chladiť. Reakčná zmes sa prudko miešala pri teplote okolia 15 minút a pridal sa Celíte (2 g). Zmes sa prefiltrovala cez Celíte, filtračné lôžko sa premylo dichlórmetánom a vodou, filtrát a výplach sa spojili a odparili dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa odparil z etanolu (2x) a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako bielu tuhú látku (1,31 g, 78 %); ní^ (CH2C12) 1685,1543 a 1453 cm’1; δΗ (250 MHz; CDC13) 2,34 až 2,43 (2H, m), 3,20 (2H, t, J 6Hz), 4,17 (2H, t, J 6Hz), 7,58 (1H, s), 9,75 (1H, s).
Príprava 5
6.7- Dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-karboxyaldehyd-8,8-dioxid
a) Etyl-6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-kar- boxylát-8,8-dioxid
Na etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazín-29
SK 281870 Β6
-karboxylát (212 mg, 1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pôsobilo kyselinou m-chlórperoxybenzoovou (50 %-ná čistota, 690 mg, 2 mmol). Začiatočná sulfoxidácia bola rýchla a exotermická a keď sa sulfoxidačná reakcia skončila, zmes sa zahrievala pod refluxom 2 hodiny. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa trituroval pod dietyléterom. Výsledná biela tuhá látka sa pozberala filtráciou, premyla dietyléterom a vysušila na vzduchu (226 mg, 93 %) (Zistené: M+ 244,0521. C9H12N2O4S vyžaduje M 244,0518); níma, (CH2C12) 1735, 1717, 1331, 1270, 1257, 1218, 1198, 1167 a 1120 cm'1; δΗ (250 MHz; CDC13) 1,36 (3H, t, J 7Hz), 2,71 až 2,80 (2H, m), 3,54 až 3,59 (2H, m), 4,28 až 4,42 (4H, m), 7,65 (1H, s).
b) 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-karboxy- aldehyd-8,8-dioxid
Etyl 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-karboxylát-8,8-dioxid (200 mg, 0,82 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (minimálny objem) pod argónom a ochladil na -70 °C. Pri <-70 °C sa pridal hydrid diizobutylhlinitý (1,5M v toluéne, 1 ml, 1,5 mmol) a zmes sa miešala pri -70 °C, až kým chromatografia na tenkej vrstve a infračervená spektroskopia neukázali málo alebo žiadny východiskový materiál. Opatrne sa pridala voda (5 ml), odstránilo sa chladenie a zmes sa miešala pri teplote okolia 1 hodinu. K zmesi sa pridal Celíte a výsledná zmes sa filtrovala cez Celitovú vložku. Celitová vložka sa premyla dichlórmetánom a vodou a filtrát a výplach sa spojili a odparili dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa znova odparil z etanolu (2x), trituroval pod dietyléterom a produkt sa pozberal filtráciou, premyl dietyléterom a vysušil na vzduchu (274 mg, 30 %) (Zistené: M* 200,0256. C7H8N2O3S vyžaduje M 200,0253); nímaxínujol) 1678, 1316, 1161 a 1191 cm'1; Óh [250 MHz; (CD3)2SO] 2,50 až 2,57 (2H, m), 3,81 až 3,85 (2H, m), 4,31 (2H, t, J 6Hz), 8,27 (1H, s), 9,80 (1H, s).
Príklad 1 (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimídazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metylén]-peném-3-karboxylát sodný
a) 4-Metoxybenzyl[5R,6RS,8RS]-6-[acetoxy(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metyl]-6-brómpeném-3-karboxylát
Difenylamín (604 mg, 3,57 mmol) sa rozpustil v suchom, redestilovanom THF (35 ml) pod argónom a ochladil na -20 °C. Pridalo sa n-butyllítium (1,48M v hexáne; 208 mg, 3,25 mmol) a zmes sa miešala pri teplote okolia 10 minút. Zmes sa ochladila na -70 °C a po kvapkách sa na ňu pôsobilo roztokom 4-metoxybenzyl(5R,6R)-6-brómpeném-3-karboxylátu (1,2 g, 3,25 mmol) v suchom, redestilovanom THF (10 ml). Výsledná zmes sa miešala pri -70 °C 10 minút, potom sa na ňu pôsobilo roztokom 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehydu (500 mg, 3,25 mmol) v suchom DMF (5 ml). Výsledná zmes sa miešala pri -70 °C 20 minút, potom sa na ňu pôsobilo acetanhydridom (331 mg, 3,25 mmol) a 4-dimetylaminopyridínom (100 mg). Keď sa všetok brómhydrínový intermediát prekonvertoval na zlúčeninu, uvedenú v nadpise, reakčná zmes sa skoncentrovala na malý objem za zníženého tlaku a rozdelila medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelila a opakovane premyla vodou (5x), zriedeným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, vodou, nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku, aby poskytla hnedý olej. Chromatografia na silikagéli, eluované s 50 % etylacetátu v hexáne, poskytla zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako hnedú penu (1,0 g, 55 %); ní^ (CH2C12) 1801,1753 a 1715 cm’1.
b) 4-Metoxybenzyl-(5R)-6-(2,3-dihydroimidazo[2,l -bjtiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát
4-Metoxybenzyl[5R,6RS,8RS]-6-[acetoxy(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metyl[-6-brómpeném-3-karboxylát (930 mg, 1,65 mmol) sa rozpustil v THF (20 ml) a pôsobilo sa naň Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiaminom (TMEDA, 478 mg, 4,1 mmol) a následne zinkovým práškom (269 mg, 4,1 gramatómov). Zmes sa prudko miešala a pôsobilo sa na ňu ľadovou kyselinou octovou (247 mg, 4,1 mmol). Po 10 minútach sa pridala ďalšia ľadová kyselina octová (247 mg, 4,1 mmol) a po ďalších 10 minútach sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu a výsledná zmes sa prefiltrovala cez Celíte. Fázy sa odseparovali a organická fáza sa premyla IM vodným roztokom hydrosíranu draselného (3x), nasýtenou soľankou, nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného (2x), nasýtenou soľankou, sušila sa (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, eluované s 50 % etylacetátu v hexáne, a poskytol produkt ako žltú penu (459 mg, 65 %); [a]D2í +522 (c = 0,1 % v acetonitrile); nw (CH2C12) 1773, 1709, 1252 a 1232 cm’1; Óh [250 MHz; (CD3)2CO] 3,79 (3H, s), 3,93 (2H, ζ J 7Hz), 4,34 (2H, t, J 7Hz), 5,16 (2H, ABq, J 12,5Hz), 6,55 (1H, d, J 1Hz), 6,91 až 6,96 (3H, m), 7,40 (2H, d, J 7Hz), 7,45 (1H, s), 7,61 (1H, s).
c) (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metylén]-peném-3-karboxylát sodný
Anizol (1,52 ml, 14 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (2 ml) pod argónom a roztok sa ochladil na -20 °C. Pridal sa dichlorid etylhlinitý (1,8M v toluéne, 147 mg, 1,16 mmol) a zmes sa miešala 10 minút pri -20 °C pred ochladením na -70 °C. Na túto zmes sa pôsobilo po kvapkách roztokom 4-metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylátu (166 mg, 0,39 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml). Po 15 minútach pri -70 “C sa na zmes pôsobilo prebytkom 0,5M vodného roztoku citrátu troj sodného a prestalo sa chladiť. Keď reakčná zmes opäť nadobudla teplotu miestnosti, pôsobilo sa na ňu dietyléterom, acetónom a vodou, až kým sa nezískali dve číre fázy s veľmi malým množstvom materiálu na rozhraní. Tieto fázy sa odseparovali a organická fáza sa extrahovala zriedeným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného. Spojené vodné extrakty sa okyslili na pH 2 pomocou 5M kyseliny chlorovodíkovej v prítomnosti etylacetátu a fázy sa odseparovali. Vodná fáza sa ďalej extrahovala etylacetátom a spojené extrakty sa opakovane premyli vodou (5x). Premytá organická fáza sa miešala v prítomnosti vody a pH vodnej fázy sa nastavilo na 6,6 pridaním zriedeného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného a fázy sa odseparovali. Organická fáza sa ďalej extrahovala vodou a vodné extrakty sa spojili a vysušili vymrazovaním. Výsledný oranžový prášok sa vyčistil chromatografiou na Diaion HP20SS živici, eluované so zmesami THF vo vode, a poskytol, po vysušení vymrazovaním, zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako žltú tuhú látku (56,2 mg, 44 %); nl^ (KBr) 1741,1670, 1597, 1394,1304 a 1268 cm'1; lambdamj, (H2O) 325 (epsilon dm'mof’cm1 13514) a 237 9768) nm; ÓH (250 MHz; D2O) 3,86 (2H, d, J 7Hz), 4,22 (2H, t, J 7Hz), 6,46 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,47(1 H, s).
Príklad 2 (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-1 (R,S)-oxoimidazo[2,1 -bjtiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný
a) 4-Metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l(RS)-oxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát
Difenylamín (372 mg, 2,2 mmol) sa rozpustil v suchom, redestilovanom THF (10 ml) pod argónom a ochladil na -20 °C. Pridalo sa n-butyllítium (2,5M v hexáne; 128 mg, 2 mmol) a zmes sa miešala pri teplote okolia 10 minút. Výsledná zmes sa ochladila na -70 °C a po kvapkách sa na ňu pôsobilo roztokom 4-metoxybenzyl(5R,6R)-6-brómpeném-3-karboxylátu (740 mg, 2 mmol) v suchom, redestilovanom THF (10 ml). Po dvadsiatich minútach pri -70 °C sa na reakčnú zmes pôsobilo roztokom 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd-l(RS)-oxidu (340 mg, 2 mmol) v suchom DMF (5 ml), miešala sa pri -70 °C 0,5-hod., potom sa na ňu pôsobilo acetanhydridom. Prestalo sa chladiť a zmes sa miešala pri teplote okolia 1 hodinu pred rozdelením medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa dobre premyla vodou (5x), nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéli, eluované s etylacetátom, a poskytol intermediát 4-metoxybenzyl[5R, 6RS,8RS]-6-[acetoxy(2,3-dihydro- l(RS)-oxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metyl]-6-brómpeném-3-karboxylát (527 mg, 45 %, 0,9 mmol).
Uvedená zmes brómacetátov (0,9 mmol) sa rozpustila v THF (10 ml) a pôsobilo sa na ňu TMEDA (263 mg, 2,3 mmol) a následne zinkovým práškom (148 mg, 2,3 gramatómov). Pridala sa ľadová kyselina octová (136 mg, 2,3 mmol) a zmes sa prudko miešala 10 minút pred ďalším pridaním ľadovej kyseliny octovej (136 mg, 2,3 mmol). Po ďalších 10 minútach sa zmes zriedila etylacetátom a vodou a prefiltrovala cez Celíte. Fázy vo filtráte sa odseparovali, vodná fáza sa ďalej extrahovala etylacetátom, extrakty sa spojili, premyli IM vodným roztokom hydrosíranu draselného (3x), nasýtenou soľankou, nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného (2x), nasýtenou soľankou, sušili (MgSO4) a odparili dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, eluované s etylacetátom, potom zmesami etanolu v etylacetáte, a poskytol zmes (E) a (Z)-izomérov a čistý Z-izomér. Zmes izomérov sa znova chromatografovala na silikagéli a dve frakcie čistého (Z)-izoméru sa spojili (236 mg, 27 %); [a]D25 +409 (c = 0,1 % v acetonitrile); ní^ (KBr) 1772, 1703, 1233 a 1057 cm1; δ„ [250 MHz; (CD3)2CO] 3,67 až 3,76 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,00 až 4,14 (1H, m), 4,62 až 4,87 (2H, 2m), 5,18 (2H, s), 6,60 (1H, d, J 1Hz), 6,65 (1H, d, J 1Hz), 6,91 až 6,97 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,38 až 7,43 (2H, m), 7,51 a 7,52 (1H, 2s), 7,89 a 7,90 (1H, 2s); m/z (F.A.B., pozitívny ión xenón, ΝΟΒΑ sodík) 482 (MNa+).
b) (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-l(RS)-oxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný
Anizol (499 mg, 4,6 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (0,5 ml) pod argónom a pôsobilo sa naň chloridom hlinitým (61,5 mg, 0,45 mmol). Keď sa získal úplný roztok, zmes sa ochladila na -40 °C a pôsobilo sa na ňu roztokom 4-metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1 (RS)-oxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metylén] peném-3-karboxylátu (68 mg, 0,15 mmol) v suchom dichlórmetáne (2 mmol). Po 15 minútach pri -40 °C sa pridal 0,5M citrát troj sodný (10 ml) a prestalo sa chladiť. Zmes sa miešala pri teplote okolia 15 minút a fázy sa odseparovali. Vodná fáza sa premyla dichlórmetánom, potom sa okyslila na pH 2 pomocou 5M kyseliny chlorovodíkovej v prítomnosti ety lacetátu. Fázy sa odseparovali, vodná fáza sa ďalej extrahovala etylacetátom, extrakty sa spojili, premyli vodou (5x), potom sa prudko miešali v prítomnosti vody, zatiaľ čo sa pH vodnej fázy nastavilo na 6,8 zriedeným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného. Fázy sa odseparovali, organická fáza sa extrahovala vodou, extrakty sa spojili a vysušili vymrazovaním a poskytli produkt (23 mg, 43 %); lambda^ (H2O) 370,5 (epsilon dm3moľ,cm'1 1761) a 301,5 (18005) nm; níMX (KBr) 1751, 1598, 1383, 1268, 1139,1090 a 1047 cm1; δΗ (250 MHz; D2O) 3,83 až 3,91 a 4,01 až 4,18 (každé 1H, 2m), 4,57 až 4,66 (1H, m), 6,55 a 6,60 (každé 1H, 2d, J 1Hz), 7,00 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,77 a 7,80 (každé lH,2s).
Príklad 3 (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-l, 1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný
a) 4-Metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metylén] peném-3-karboxylát
Difenylamín (372 mg, 2,2 mmol) sa rozpustil v suchom, redestilovanom THF (10 ml) pod argónom, ochladil na -20 °C a pôsobilo sa naň n-butyllítiom (2,5M v hexáne, 128 mg, 2 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia 10 minút, potom sa ochladila na -70 “C. Po kvapkách sa pridal roztok 4-metoxybenzyl(5R,6R)-6-brómpeném-3-karboxylátu (740 mg, 2 mmol) v suchom, redestilovanom THF (5 ml) a po ďalších 10 minútach pri -70 °C sa k reakčnej zmesi pridal roztok 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd-1,1-dioxidu (372 mg, 2 mmol) v suchom DMF (5 ml). Táto zmes sa miešala pri -70 °C 0,5 hod., potom sa na ňu pôsobilo acetanhydridom (204 mg, 2 mmol). Prestalo sa chladiť a zmes sa miešala pri teplote okolia 1,25-hod. pred tým, než sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyla vodou (4x), nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku a poskytla hnedú penu. Chromatografia na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu v hexáne, poskytla brómacetátový intermediát ako zmes diastereoizomérov (504 mg, 0,84 mmol).
Diastereoizoméma zmes bromoacetátov (504 mg, 0,84 mmol) sa rozpustila v THF (5 ml) a pôsobilo sa na ňu TMEDA (216 mg, 1,9 mmol). Pridal sa zinkový prášok (121 mg, 1,9 gramatómov), zmes sa prudko miešala a pôsobilo sa na ňu ľadovou kyselinou octovou (112 mg, 1,9 mmol). Po 10 minútach sa pridala ďalšia ľadová kyselina octová (112 mg, 1,9 mmol) a po ďalšej 0,5-hod. sa zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu, prefiltrovala cez Celíte a fázy sa odseparovali. Organická fáza sa premyla IM vodným roztokom hydrosíranu draselného (3x), nasýtenou soľankou, nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Chromatografia zvyšku na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu v hexáne, poskytla zlúčeninu, uvedenú v nadpise (250 mg, 27 %); [a] 2s +464 (c = 0,1 % v acetonitrile); ní^ (CH2C12) 1770, 1714, 1274 a 1256 cm1; δΗ [250 MHz; (CD3)2CO] 3,81 (3H, s), 4,18 (2H, t, J 7Hz), 4,87 (2H, t, J 7Hz), 5,19 (2H, brs), 6,57 (1H, s), 6,95 (2H, d, J 8Hz), 7,41 (2H, d, J 8Hz), 7,65 (1H, s), 8,39 (1H, s); m/z (F.A.B., pozitívny ión xenón, ΝΟΒΑ sodík) 482 (MNa+).
b) (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -bjtiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný
Anizol (1,8 g, 16,3 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (2 ml) pod argónom a pôsobilo sa naň chloridom hlinitým (218 mg, 1,63 mmol). Keď sa získal úplný roztok, zmes sa ochladila na -40 °C a pôsobilo sa na ňu roztokom 4-metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l,l-dioxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metylén] peném-3-karboxylátu (250 mg, 0,54 mmol) v suchom dichlórmetáne (2 ml). Výsledná zmes sa miešala pri -40 “C 10 minút, potom sa na ňu pôsobilo 0,5M vodným roztokom citrátu trojsodného (15 ml) a prestalo sa chladiť. Po ďalších 15 minútach sa zmes zriedila dietyléterom, acetónom a vodou, až kým sa nezískali dve číre fázy. Fázy sa odseparovali, vodná fáza sa premyla dietyléterom, potom sa okyslila na pH 2 pomocou 5M kyseliny chlorovodíkovej v prítomnosti etylacetátu. Fázy sa odseparovali, vodná fáza sa ďalej extrahovala etylacetátom s extrakty sa spojili. Spojené extrakty sa dobre premyli vodou (4x), potom sa prudko miešali v prítomnosti vody, zatiaľ čo pH vodnej fázy sa nastavilo na 6,8 zriedeným hydrouhličitanom sodným. Fázy sa odseparovali, organická fáza sa ďalej extrahovala vodou, spojené extrakty sa vysušili vymrazovaním, potom vyčistili chromatografiou na Diaion HP20SS živici, eluované zmesami THF vo vode, a poskytli zlúčeninu, uvedenú v nadpise (114 mg, 58 %); lambdama, (H2O) 370 (epsilon dmWcnf1 2127) a 296,5 (25942) nm; ní^ (KBr) 1755, 1599,1389, 1322,1269 a 1136 cm'1; δΗ (250 MHz; D2O) 4,20 (2H, t, J 7Hz), 4,66 (2H, t, J 7Hz), 6,47 (1H, d, J 1Hz), 6,98 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,64 (1H, s).
Príklad 4 (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazín-2-yl)metylén]peném-3 -karboxylát sodný
a) 4-Metoxybenzyl(5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy(6,7-dihydro-5H-imidazo [2,1 -b] [ 1,3] tiazín-2-y l)mety l]-6-brómpeném-3 -karboxylát
Difenylamín (589 mg, 3,5 mmol) sa rozpustil v suchom, redestilovanom THF (20 ml) pod argónom a roztok sa ochladil na -20 °C. Pridalo sa n-butyllítium (2,5M v hexáne, 203 mg, 3,2 mmol) a zmes sa miešala pri teplote okolia 10 minút pred tým, než sa ochladila na -70 °C. Po kvapkách sa pri -70 °C pridal roztok 4-metoxybenzyl(5R,6R)-6-brómpeném-3-karboxylátu (1,17 g, 3,2 mmol) v suchom, destilovanom THF (10 ml) a výsledná zmes sa miešala pri -70 °C 10 minút. Po kvapkách sa pri -70 °C pridal roztok 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b]- [l,3]tiazín-2-karboxyaldehydu (532 mg, 3,2 mmol) v suchom, redestilovanom THF (20 ml) a výsledná zmes sa miešala pri -70 °C 20 minút. Pridal sa acetanhydrid (323 mg, 3,2 mmol), potom 4-dimetylaminopyridín (20 mg) a prestalo sa chladiť. Po 1 hodine pri teplote okolia sa prchavé látky odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, vodou, nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu v hexánc, a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako svetlohnedú penu (1,04 &56%);ηί„„(εΗ2α2) 1801,1749,1716cm’.
b) 4-Metoxybenzyl (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazín-2-yl)metylén] peném-3 -karboxylát
4-Metoxybenzyl(5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3] tiazín-2-yl)metyl]-6-brómpeném-3-karboxylát (1,04 g, 1,79 mmol) sa rozpustil v THF (20 ml) a pôsobilo sa naň postupne TMEDA (521 mg, 4,48 mmol), zinkovým práškom (293 mg, 4,48 gramatómov) a ľadovou kyselinou octovou (296 mg, 4,48 mmol) za prudkého miešania. Po 10 minútach sa pridala ďalšia ľadová kyselina octová (269 mg, 4,48 mmol) a zmes sa prudko miešala ďalších 10 minút. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu a prefiltrovala cez Celíte. Fázy sa odseparovali a organická fáza sa premyla IM vodným roztokom hydrosíranu draselného (3x), nasýtenou soľankou, nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Produkt sa získal chromatografiou na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu v hexáne, ako žltá pena (523 mg, 67 %); ní^ (CH2C12) 1773, 1710, 1270 a 1232 cm’1; δΗ [250 MHz; (CD3)2CO] 2,30 až 2,42 (2H, m), 3,22 až 3,33 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, t, J 6Hz), 5,16 (2H, brs), 6,55 (1H, d, J 11Hz), 6,88 až 6,97 (3H, m), 7,38 až 7,53 (4H, m).
c) (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazín-2-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný
Anizol (2,02 g, 18 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (2 ml) pod argónom a pôsobilo sa naň chloridom hlinitým (248 mg, 1,8 mmol). Keď sa získal úplný roztok, zmes sa ochladila na -40 “C a pôsobilo sa na ňu po kvapkách roztokom 4-metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b][ 1,3]tiazín-2-yl)metylén] peném-3-karboxylátu v suchom dichlórmetáne (10 ml). Po 10 minútach pri -40 “C sa na reakčnú zmes pôsobilo 0,5M vodným roztokom citrátu trojsodného (15 ml) a prestalo sa chladiť. Po 15 minútach pri teplote okolia sa zmes zriedila dietyléterom, vodou a acetónom, až kým sa nezískali dve číre fázy. Fázy sa odseparovali, vodná fáza sa premyla dietyléterom a okyslila na pH 2 pomocou 5M kyseliny chlorovodíkovej v prítomnosti etylacetátu. Fázy sa odseparovali, vodná fáza sa ďalej extrahovala etylacetátom, extrakty sa spojili a dobre premyli vodou (4x). Etylacetátový extrakt sa prudko miešal v prítomnosti vody a pH vodnej fázy sa nastavilo na pH 6,8 zriedeným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného. Fázy sa odseparovali a vodná fáza sa vysušila vymrazovaním. Vymrazovaním vysušený zvyšok sa chromatografoval na Diaion HP20SS živici, eluované zmesami THF vo vode, a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako jasnožltú, vymrazovaním vysušenú tuhú látku (79,5 mg, 37 %); larnbdamax^O) 328 (epsilon dm’moľ’cm'114122) a 247,5 (12142) nm; nímx (KBr) 1742, 1672, 1597 cm1; Ôh (250 MHz; D2O) 2,18 až 2,23 (2H, m), 3,17 (2H, t, J 6Hz), 4,04 (2H, t, J 6Hz), 6,44 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (III, s); m/z (F.A.B., pozitívny ión xenón, glycerol) 366 (MNa+) a 344 (MH+).
Príklad 5 (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-bJ-[1,3]tiazín-2-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný
a) 4-Metoxybenzyl(5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazín-2-yl)metyl]-6-brómpeném-3-karboxylát
Difenylamín (186 mg, 1,1 mmol) sa rozpustil v suchom, redestilovanom THF (10 ml) pod argónom a ochladil sa na -20 °C. Pridal sa roztok n-butyllítia v hexáne (2,45M, 410 μΐ, 1 mmol) a prestalo sa chladiť. Po 10 minútach sa zmes ochladila na -70 °C a pôsobilo sa na ňu 4-metoxybenzyl(5R,6R)-6-brómpeném-3-karboxylátom (370 mg, 1 mmol) v suchom, redestilovanom THF (5 ml). Výsledná zmes sa miešala pri -70 °C 10 minút, potom sa na ňu pri -70 °C pôsobilo roztokom 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b]- [l,3]tiazín-2-karboxyaldehyd-8,8-dioxidu (200 mg, 1 mmol) v suchom THF (2 ml). Táto zmes sa miešala pri -70 °C 20 minút pred tým, než sa na ňu pôsobilo acetanhydrídom (102 mg, 1 mmol) a 4-dimetylaminopyridínoni (10 mg). Prestalo sa chladiť a reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia 1 hodinu. Po 1 hodine sa prchavé látky odstrá
SK 281870 Β6 nili za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyla vodou (4x), nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, vodou, nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil chromatografíou na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu v hexáne, a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise (229,6 mg, 37,5 %); ní^ (CH2C12) 1802, 1758, 1716,1330,1275, 1216 a 168? cm1.
b) 4-Metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][l ,3]tiazín-2-yl)metylén]peném-3-karboxylát
4-Metoxy(5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazín-2-yl)metyl]-6-brómpeném-3-karboxylát (410 mg, 0,7 mmol) sa rozpustil v THF (10 ml) a pôsobilo sa naň postupne TMEDA (195 mg, 1,67 mmol), zinkovým práškom (109 mg, 1,67 gramatómov) a ľadovou kyselinou octovou (101 mg, 1,67 mmol). Po 10 minútach sa pridala ďalšia ľadová kyselina octová (101 mg, 1,67 mmol) a výsledná zmes sa miešala ďalších 10 minút. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu a organická fáza sa premyla IM vodným roztokom hydrosíranu draselného (3x), nasýtenou soľankou, nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Chromatografia na silikagéli, eluované etylacetátom, poskytla zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako jasnožltú penu (201 mg, 63 %); [a]D25 +446 (c = 0,1 % v acetonitrile); lambda??^ (EtOH) 302,5 (epsilon?? dm’moľ'cm'1 30087), 227 (19073) a 202 (24890) nm; ní??^ (CH2C12) 3134, 1777, 1732, 1711, 1330 a 1235 cm’1; δΗ [250 MHz; (CD3)2C??O] 2,68 až 2,77 (2H, m), 3,67 až 3,72 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,46 (2H, t, J 6Hz), 5,18 (2H, s), 6,59 (1H, d, J 1Hz), 6,94 (2H, d, J 9Hz), 7,11 (1H, d, J 1Hz), 7,41 (2H, d, J 9Hz), 7,50 (1H, s), 7,74 (1H, s); m/z?? (NH3DC1) 474 (MH+)a49l (MNH4 ).
c) (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b]- [l,3]tiazín-2-yl)metylén]peném -3-karboxylát sodný
Anizol (1,2 g, 11,4 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (1 ml) pod argónom a na výsledný roztok sa pôsobilo chloridom hlinitým (152 mg, 1,14 mmol). Keď sa získal úplný roztok, tento roztok sa ochladil na -40 °C a pôsobilo sa naň pri <-30 °C roztokom 4-metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3] tiazín-2-yl)metylén]peném-3-karboxylátu (180 mg, 0,38 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml). Po 10 minútach sa pridal 0,5M vodný roztok citrátu trojsodného (10 ml), prestalo sa chladiť a zmes sa ponechala, aby opäť získala teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedila dietyléterom, vodou a acetónom, až kým sa nezískali dve číre fázy. Fázy sa odseparovali a vodná fáza sa premyla dietyléterom, potom sa okyslila na pH 2 pomocou 5M kyseliny chlorovodíkovej v prítomnosti etylacetátu. Fázy sa odseparovali a vodná fáza sa ďalej extrahovala etylacetátom a extrakty sa spojili, premyli vodou (5x), potom sa miešali s vodou. pH vodnej fázy sa nastavilo na 6,8 pridaním zriedeného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného a fázy sa odseparovali. Vodná fáza sa vysušila vymrazovaním a výsledný oranžový prášok sa vyčistil chromatografíou na HP20SS živici, eluované vodou, a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako jasnooranžový prášok (54,2 mg, 38 %); larnbdamax (H2O) 298 (epsilon dirr’moľ'crn1 22425) nm; ní^ (KBr) 1750, 1597,1385, 1317 a 1165 cm1; δΗ (250 MHz; D2O) 2,60 až 2,77 (2H, m), 3,76 až 3,80 (2H, m), 4,27 (2H, t, J 7Hz), 6,84 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,56 (1H, s); m/z??
(F.A.B., pozitívny ión xenón, glycerol) 376 (Μ1Γ) a 398 (MNa*).
Príklad 6 (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný (448 mg, 1,36 mmol) sa rozpustil v minimálnom objeme vody pri teplote okolia a pridal sa acetón, až kým sa roztok nezakalil. Zmes sa nechala stáť 24 hodín pri 4 °C a výsledná žltá mikrokryštalická tuhá látka sa pozberala filtráciou, premyla sa acetónom a vysušila za zníženého tlaku (327 mg; 67 %-ný výťažok).
Príklad 7 (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný (100 mg, 0,3 mmol) sa rozpustil v minimálnom objeme vody pri teplote miestnosti a zriedil sa etanolom, až kým sa roztok nezakalil. Triturácia poskytla jasnooranžové kryštály, ktoré sa pozberali filtráciou, premyli malým množstvom etanolu a vysušili za zníženého tlaku (42 mg; 42 %-ný výťažok).
Príklad 8
4- Metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát
Roztok difenylamínu (2,52 g; 14,85 mmol), rozpusteného v suchom, destilovanom tetrahydrofuráne [THF] (50 ml), sa ochladil na -20 °C za miešania a pôsobilo sa naň roztokom n-butyllítia (5,7 ml 2,6M roztoku v hexáne). Roztok sa miešal pri -20 °C 10 minúť potom sa ochladil na <-70 °C, načo sa po kvapkách pridával roztok 4-metoxybenzyl 6a-brómpeném-3-karboxylátu (5 g; 13,5 mmol), rozpusteného v suchom, destilovanom THF (60 ml), pričom sa reakčná teplota udržovala <-65 °C. Pri tejto teplote sa miešalo 15 minúť načo sa v priebehu 2 až 3 minút pridal roztok 2,3-dihydroimidazo [2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehydu (2,29 g; 14,85 mmol), rozpusteného v suchom dimetylformamide (približne 25 ml). Miešanie pri <-65 °C pokračovalo 30 minút pred pridaním acetanhydridu (1,34 ml, 14,2 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná nádoba sa preniesla do ľadového kúpeľa. Miešanie pokračovalo 30 minúť načo sa pridali zinkový prášok (1,34 g; 20,6 mmol), ľadová kyselina octová (2,32 ml; 40,5 mmol) a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamín (3 ml; 20,2 mmol) a reakcia sa ponechala, aby nadobudla teplotu okolia v priebehu asi 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom zriedila etylacetátom (asi 500 ml) a premyla vodou (4 x 500 ml), následne soľankou (1 x 250 ml), pred sušením nad síranom horečnatým. Filtrácia a odparenie poskytli zvyšok, ktorý sa chromatografoval na silikagéli. Eluovanie s gradientom 50 % -> 75 % etylacetát/hexánu poskytlo zlúčeninu, uvedenú v nadpise, z analytických hľadísk identickú so zlúčeninou, opísanou v príklade lb, ako žltú penu (4,01 g, 69,5 %).
(5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný
Roztok anizolu (59,7 g; 60 ml; 0,55 mol), rozpusteného v suchom dichlórmetáne [DCM] (60 ml), sa ochladil na -20 °C za miešania a pôsobilo sa naň roztokom chloridu etylhlinitého (39 ml 1,8M roztoku v toluéne; 70,2 mmol). Po
5- minútovom miešaní sa reakcia ochladila na <-50 °C a pôsobilo sa na ňu po kvapkách roztokom 4-metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metylén] peném-3-karboxylátu (10 g; 23,4 mmol), rozpusteného v suchom DCM (100 ml), pričom sa reakčná teplota
SK 281870 Β6 udržovala pod -50 °C. Po miešaní ďalších 15 minút sa pridal vodný roztok citrátu troj sodného (500 ml 0,5M roztoku) a chladiaci kúpeľ sa odstránil. Pridala sa voda (500 ml) a pH reakčnej zmesi sa nastavilo na 7,2 vodným roztokom hydrouhličitanu sodného. Pridal sa dietyléter (500 ml) a fázy sa odseparovali. Organická fáza sa ďalej extrahovala vodou (2x100 ml), spojený vodný roztok sa premyl dietyléterom (2x250 ml) pred krátkym odparením na odstránenie zvyškového organického rozpúšťadla. pH vodného roztoku sa ďalej nastavilo na 7,5 pred chromatografiou na Diaion HP20SS, eluované vodou. Frakcie sa spojili a ich objem sa zmenšil reverznou osmózou a poskytli, po vysušení vymrazovaním, zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako žltú tuhú látku s identickými analytickými vlastnosťami, ako mala zlúčenina, opísaná v príklade lc (4,98 g, 65 %). Zlúčenina vykryštalizovala za podobných podmienok, ako v príklade 6.
Príklad 9
Tabuľka 1 udáva β-laktamázovú inhibičnú aktivitu zlúčeniny z príkladu 1, vyjadrenú ako koncentráciu zlúčeniny z príkladu 1, potrebnú na dosiahnutie 50 %-nej inhibície β-laktámovej hydrolýzy skupinou β-laktamázových enzýmov (IC5()pM).
Claims (15)
1.6-(Substituované metylén)penémy vzorca (I):
kde:
R1 je vodík, (CbIo)alkyl alebo (CbIo), alebo (Cj_lc))aJkyltio, alebo substituovaný (Cbl0)alkyl alebo substituovaný (Cbl0)alkyltio, kde substituentom môže byť hydroxy, (Ci_6)alkoxy, (Cb6)alkanoyloxy, halogén, merkapto, (C16)alkyltio, heterocyklyltio, amino, (mono alebo di)-(Ci.6)alkylamino, (Cb6)alkanoylamino, karboxy alebo (Ci.6)alkoxykarbonyl;
R2 je kondenzovaný bicyklický heterocyklický systém kruhov všeobecného vzorca:
kde R4 a R5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, (Cb6) alkanoyl, (Cb6)alkanoyloxy, heterocyklyl, amino, (Cw) alkanoylamino, (mono alebo di)-(Ci_e)alkylamino, hydroxy, (Cb6)alkoxy, sulfo, merkapto, (Cb6)alkyl tio, (C16)alkylsulfinyl, (Cb6)alkylsulfonyl, heterocyklyltio, aryltio, sulfamoyl, karbamoyl, amidino, guanidino, nitro, halogén, karboxy, karboxylové soli, farmaceutický prijateľné in-vivo hydrolýzne karboxylové estery, arylkarbonyl a heterocyklylkarbonyl skupiny a tiež nesubstituované alebo substituované (Cj-^jalkyl, (C2.6)alkenyl, (C26) alkinyl, aryl a aryl(Cb«)alkyl skupiny, kde voliteľné substituenty pre uvedené (Cb6)alkyl, (C2.6)alkenyl, (C2,6)alkinyl, aryl a aryl(Cb6)alkyl substituenty zahrnujú (Cb6)alkanoyl, (Ci.6)alkanoyloxy, heterocyklyl, amino, (Cw)alkanoylamino, (mono alebo di)-(C16)alkylamino, hydroxy, (Cb6)aíkylsulfmyl, (Cb6)alkylsulfonyl, heterocyklyltio, aryltio, sulfamoyl, karbamoyl, amidino, guanidino, nitro, halogén, karboxy, karboxylové soli, farmaceutický prijateľné in-vivo hydrolýzne karboxylové estery, arylkarbonyl a heterocyklylkarbonyl skupiny; kde „heterocyklyl“ zahŕňa aromatické a nearomatické, jednoduché a kondenzované kruhy, kde každý heterocyklický kruh obsahuje od 4 do 7 atómov v kruhu a najviac štyri heteroatómy v každom kruhu, vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom tieto kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované najviac tromi skupinami, vybranými zo skupín halogén, (Cw)alkyl, (Cb6)alkoxv, halogén (Cbô)alkyl, hydroxy, karboxy, karboxylových solí, farmaceutický prijateľných in-vivo hydrolýznych karboxylových esterov, aryl a oxo; kde aryl označuje fenyl a naftyl, každý voliteľne substituovaný najviac piatimi skupinami vybranými zo skupín halogén, merkapto, (Cb6)alkyl, fenyl, (Cb6)alkoxy, hydroxy(Cb6)alkyl, merkapto(Ci^)alkyl, halogén(Cb6)alkyl, hydroxy, amino, nitro, karboxy, (Cw)alkylkarbonyloxy, (Cb6)alkoxykarbonyl, formyl a (C16)alkylkarbonyl;
m je 2 alebo 3; p je nula, 1 alebo 2; a R3 je vodík; ión kovu, napríklad hlinité soli, soli alkalických kovov, soli kovov alkalických zemín, amónne soli a substituované amónne soli, soli s prokaínom, dibenzylamínom, N,N-dibenzyletyléndiamínom, l-efenamínom, N-metylmorfolínom, N-etylpiperidínom, N-benzyl^-fenetylamínom, dihydroabietylamínom, etyléndiamínom, N,N'-bishydroabietyletyléndiamínom, pyridínom, kolidínom alebo chinolínom; a karboxychrániaca skupina alebo farmaceutický prijateľný in-vivo hydrolýzny ester; a symbol =/= naznačuje, že dvojitá väzba môže byť buď v E, alebo v Z konfigurácii.
2. 6-(Substituované metylén)penémy podľa nároku 1 so vzorcom (IA):
3. 6-(Substituované metylén)penémy podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 reprezentuje vodík.
4. 6-(Substituované metylén)penémy podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R2 je vybrané zo skupiny: 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl, 2,3-dihydro-l-(R,S)-oxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl, 2,3-dihydro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl, 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b] tiazín-2-yl a 6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b][ 1,3] tiazín-2-yl.
5. 6-(Substituované metylén)penémy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R4 a R5 sú vodíky.
6. 6-(Substituované metylén)penémy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R3 je ión sodíka.
7. 6-(Substituované metylén)penémy podľa nároku 1, ktorými sú: (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný, (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1 (R,S)-oxoimidazo[2,1 -bjtiazol14
SK 281870 Β6 kde R je alkyl, Y je halogén a m a R5 sú definované v nároku 1; alebo jej sulfón alebo sulfoxid;
medziprodukt vzorca (VIII):
-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný, (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný, (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný, (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b]- [l,3]tiazín-2-yl) metylén]peném-3-karboxylát sodný.
8. 6-(Substituované metylén)penémy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov v kryštalickej forme.
9. Spôsob prípravy 6-(substituovaných metylén)penémov vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (II), kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1, Rx je karboxychrániaca skupina, X je atóm halogénu a Z označuje atóm halogénu, hydroxyskupinu, substituovanú hydroxyskupinu, skupinu -S(O)qR7 alebo skupinu -Se(O)rR , kde q znamená 0, 1 alebo 2, r znamená 0 alebo 1 a R7 označuje atóm vodíka alebo heterocyklylovú skupinu, kde heterocyklus zahŕňa aromatické a nearomatické, jednoduché a kondenzované kruhy, kde každý heterocyklický kruh obsahuje od 4 do 7 atómov v kruhu a najviac štyri heteroatómy v každom kruhu, vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom tieto kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované najviac tromi skupinami, vybranými zo skupín halogén, (C^jalkyl, (Ci_6)alkoxy, halogén (C^jalkyl, hydroxy, karboxy, karboxylových solí, farmaceutický prijateľných in-vivo hydrolýznych karboxylových esterov, aryl a oxo; kde aryl označuje fenyl a naftyl, každý voliteľne substituovaný najviac piatimi skupinami vybranými zo skupín halogén, merkapto, (Cw)alkyl, fenyl, (CM)alkoxy, hydroxy -(Ci-ejalkyl, merkapto(Cw)alkyl, halogén(C16)alkyl, hydroxy, amino, nitro, karboxy, (C1_6)alkylkarbonyloxy, (Cw)alkoxykarbonyl, formyl a (C^jalkylkarbonyl;
sa podrobí redukčnej eliminačnej reakcii na elimináciu prvkov skupiny X a Z.
10. Medziprodukt na výrobu zlúčeniny vzorca (I), ktorým je: medziprodukt vzorca (II):
kde R1, R2, Rx, X, Z a R7 sú definované v nároku 9; medziprodukt vzorca (IV):
R2-CHO (IV), kde R2 je definovaný v nároku 1;
medziprodukt vzorca (VII): kde R je alkyl a m a R5 sú definované v nároku 1; alebo jej sulfón alebo sulfoxid;
medziprodukt vzorca (IX):
Q (IX).
kde m a R3 sú definované v nároku 1; alebo jej sulfón alebo sulfoxid;
medziprodukt vzorca (X):
kde m a R3 sú definované v nároku 1 a A je acylskupina; alebo jej sulfón alebo sulfoxid.
11. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 6-(substituované metylén)penémy vzorca (I) podľa nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
12.6-(Substituované metylén)penémy vzorca (I) podľa nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, na použitie ako terapeutické činidlo, buď samotné, alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
13. 6-(Substituované metylén)penémy vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, na použitie na liečenie bakteriálnych infekcií, buď samotné, alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
14. 6-(Substituované metylén)penémy vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli na použitie ako β-laktamázový inhibítor.
15. Použitie 6-(substituovaných metylén)penémov vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie bakteriálnych infekcií u ľudí a zvierat, buď samotnej alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929222700A GB9222700D0 (en) | 1992-10-29 | 1992-10-29 | Chemical compounds |
| PCT/EP1993/002894 WO1994010178A1 (en) | 1992-10-29 | 1993-10-20 | 6-(substituted methylene) penems and intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK54095A3 SK54095A3 (en) | 1995-09-13 |
| SK281870B6 true SK281870B6 (sk) | 2001-08-06 |
Family
ID=10724235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK540-95A SK281870B6 (sk) | 1992-10-29 | 1993-10-20 | 6-(substituované metylén)penémy, spôsob ich výroby, medziprodukty a použitie |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5602250A (sk) |
| EP (1) | EP0666862B1 (sk) |
| JP (1) | JP3488457B2 (sk) |
| KR (1) | KR100295710B1 (sk) |
| CN (3) | CN1044247C (sk) |
| AP (1) | AP438A (sk) |
| AT (1) | ATE191914T1 (sk) |
| AU (1) | AU687365B2 (sk) |
| BR (1) | BR1100542A (sk) |
| CA (1) | CA2147755C (sk) |
| CZ (1) | CZ293106B6 (sk) |
| DE (1) | DE69328436T2 (sk) |
| DK (1) | DK0666862T3 (sk) |
| ES (1) | ES2145064T3 (sk) |
| FI (1) | FI114638B (sk) |
| GB (1) | GB9222700D0 (sk) |
| GR (1) | GR3033448T3 (sk) |
| HK (1) | HK1012375A1 (sk) |
| HU (1) | HUT71467A (sk) |
| IL (1) | IL107431A (sk) |
| MA (1) | MA23017A1 (sk) |
| MX (1) | MX9306679A (sk) |
| MY (1) | MY117265A (sk) |
| NO (1) | NO306903B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ257109A (sk) |
| PH (1) | PH30919A (sk) |
| PL (1) | PL177840B1 (sk) |
| PT (1) | PT666862E (sk) |
| RU (1) | RU2133750C1 (sk) |
| SA (1) | SA93140373B1 (sk) |
| SI (1) | SI9300574A (sk) |
| SK (1) | SK281870B6 (sk) |
| TW (1) | TW400332B (sk) |
| WO (1) | WO1994010178A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA937993B (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9222700D0 (en) * | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
| GB9326248D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
| US6472383B1 (en) | 1994-04-25 | 2002-10-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical formulations |
| ES2206502T3 (es) * | 1994-04-25 | 2004-05-16 | Smithkline Beecham Plc | Formulaciones farmaceuticas que contienen un penem inhibidor de beta-lactamasa en combinacion con un antibiotico de beta-lactama y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. |
| US6969303B1 (en) * | 1994-10-12 | 2005-11-29 | Nextec, Inc. | Method and composition for removing coatings which contain hazardous elements |
| AU2001225605A1 (en) * | 2000-10-03 | 2002-04-15 | Elena Alexandrovna Izakson | Thiazine derivatives |
| PL393155A1 (pl) | 2001-09-14 | 2011-03-28 | Glaxo Group Limited | Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego |
| AR039475A1 (es) | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa |
| AR039476A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem |
| AR039774A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
| FR2844807B1 (fr) * | 2002-09-23 | 2005-11-11 | Rambach Alain | Procede de detection de microorganismes resistants a la meticilline |
| WO2004104008A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Wyeth Holdings Corporation | PROCESS FOR SYNTHESIZING β-LACTAMASE INHIBITOR INTERMEDIATES |
| TW200716102A (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
| EP1966192B1 (en) * | 2005-12-01 | 2012-10-17 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| EP2316821A1 (en) * | 2009-10-27 | 2011-05-04 | Novartis AG | Process for the manufacture of organic compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2541924A (en) * | 1948-09-17 | 1951-02-13 | Lilly Co Eli | Synthesis of substituted imidazoles |
| GB1403841A (en) * | 1973-03-22 | 1975-08-28 | Ici Ltd | Imidazo heterocyclic derivatives |
| US4137320A (en) * | 1974-02-07 | 1979-01-30 | Plantex, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing imidazo(2,1-b)thiazoles and process for reducing blood sugar levels therewith |
| DE2949167A1 (de) * | 1978-12-08 | 1980-06-26 | Ciba Geigy Ag | Photographisches material fuer das silberfarbbleichverfahren |
| FI82471C (fi) * | 1984-01-26 | 1991-03-11 | Beecham Group Plc | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. |
| US5015473A (en) * | 1984-01-30 | 1991-05-14 | Pfizer Inc. | 6-(substituted)methylenepenicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
| GB8518416D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8518421D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB9222700D0 (en) * | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
| AU1054297A (en) | 1995-11-08 | 1997-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives |
-
1992
- 1992-10-29 GB GB929222700A patent/GB9222700D0/en active Pending
-
1993
- 1993-10-15 PH PH47096A patent/PH30919A/en unknown
- 1993-10-20 DE DE69328436T patent/DE69328436T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 HU HU9501226A patent/HUT71467A/hu unknown
- 1993-10-20 SK SK540-95A patent/SK281870B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 AT AT93923504T patent/ATE191914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 DK DK93923504T patent/DK0666862T3/da active
- 1993-10-20 CZ CZ19951053A patent/CZ293106B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 EP EP93923504A patent/EP0666862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 US US08/428,101 patent/US5602250A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 RU RU95110049A patent/RU2133750C1/ru active
- 1993-10-20 PT PT93923504T patent/PT666862E/pt unknown
- 1993-10-20 CA CA002147755A patent/CA2147755C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 AU AU53355/94A patent/AU687365B2/en not_active Ceased
- 1993-10-20 NZ NZ257109A patent/NZ257109A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 ES ES93923504T patent/ES2145064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 JP JP51063794A patent/JP3488457B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 WO PCT/EP1993/002894 patent/WO1994010178A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-20 KR KR1019950701652A patent/KR100295710B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 PL PL93308643A patent/PL177840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 ZA ZA937993A patent/ZA937993B/xx unknown
- 1993-10-27 MY MYPI93002250A patent/MY117265A/en unknown
- 1993-10-27 MA MA23323A patent/MA23017A1/fr unknown
- 1993-10-27 MX MX9306679A patent/MX9306679A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 AP APAP/P/1993/000585A patent/AP438A/en active
- 1993-10-28 IL IL10743193A patent/IL107431A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 CN CN93119574A patent/CN1044247C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-29 SI SI9300574A patent/SI9300574A/sl unknown
- 1993-10-30 TW TW082109081A patent/TW400332B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-27 SA SA93140373A patent/SA93140373B1/ar unknown
-
1995
- 1995-04-28 NO NO951634A patent/NO306903B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 FI FI952063A patent/FI114638B/fi active IP Right Grant
- 1995-05-24 US US08/448,941 patent/US6600035B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-24 US US08/448,730 patent/US6037469A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100542-4A patent/BR1100542A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-08-11 CN CN98118447A patent/CN1102595C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-11 CN CNB001068075A patent/CN1143851C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 HK HK98113576A patent/HK1012375A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 GR GR20000401136T patent/GR3033448T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281870B6 (sk) | 6-(substituované metylén)penémy, spôsob ich výroby, medziprodukty a použitie | |
| JP2005298525A (ja) | ベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせてベータ−ラクタマーゼ阻害性ペネムを含有する医薬製剤および細菌感染の治療におけるそれらの使用 | |
| US6022885A (en) | Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and . metallo-.beta-lactamase inhibitory properties | |
| WO1987000525A1 (en) | 6-alkylidene penems | |
| AU715163B2 (en) | 6-(substituted methylene) penems and intermediates | |
| US6472383B1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| CA2188695C (en) | Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections | |
| JP2001515477A (ja) | 抗菌性複素環式アミノ酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20091020 |