SK281870B6 - 6-(substituované metylén)penémy, spôsob ich výroby, medziprodukty a použitie - Google Patents

6-(substituované metylén)penémy, spôsob ich výroby, medziprodukty a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281870B6
SK281870B6 SK540-95A SK54095A SK281870B6 SK 281870 B6 SK281870 B6 SK 281870B6 SK 54095 A SK54095 A SK 54095A SK 281870 B6 SK281870 B6 SK 281870B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
formula
substituted
methylene
dihydro
Prior art date
Application number
SK540-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK54095A3 (en
Inventor
Nigel John Perryman Broom
Frank Peter Harrington
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK54095A3 publication Critical patent/SK54095A3/sk
Publication of SK281870B6 publication Critical patent/SK281870B6/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Ink Jet (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Zlúčeniny vzorca (I), kde: R1 je vodík alebo skupina organického substituenta; R2 je kondenzovaný bicyklický heterocyklický systém kruhov všeobecného vzorca (a), kde R4 a R5 sú nezávisle vodík alebo jeden, alebo viac substituentov, nahradzujúcich atómy vodíka v zobrazenom systéme kruhov; m je 2 alebo 3; p je nula, 1 alebo 2; a R3 je vodík, soľ tvoriaci katión alebo ester tvoriaca skupina; a symbol =/= naznačuje, že dvojitá väzba môže byť buď v E, alebo v Z konfigurácii.ŕ

Description

Tento vynález sa týka nových chemických zlúčenín, špeciálne 6-(substituovaný metylénjpenémov a ich derivátov, s inhibičnými účinkami na β-laktamázu a antibakteriálnymi vlastnosťami. Vynález sa tiež týka spôsobov prípravy takých zlúčenín, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú, a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny tohto všeobecného typu sú opísané vo W087/00525 so štruktúrou A:
kde Ra, Rb, Rc a Rd sú rôzne substituenty. EP 0154132 A a EP 0210065 A opisujú zlúčeniny vzorca (A), v ktorých jeden z Rc a R1 je vodík a druhý je buď 5-členný heteroaromatický kruh alebo nearomatická heterocyklylová skupina.
Podstata vynálezu
Podľa tohto vynálezu sa navrhujú nové penémy vzorca (I):
kde:
R1 je vodík alebo organický substituent;
R2 je kondenzovaný bicyklický heterocyklický systém
kde R4 a R5 sú nezávisle vodík alebo jeden, alebo viac substituentov, nahradzujúcich atómy vodíka v zobrazenom systéme kruhov; m je 2 alebo 3; p je nula, 1 alebo 2; a R3 je vodík, soľ tvoriaci katión alebo ester tvoriaca skupina; a symbol =/= naznačuje, že dvojitá väzba môže byť buď v E, alebo v Z konfigurácii.
Zlúčenina vzorca (I), jej soli a estery môžu existovať vo viacerých izomémych formách, z ktorých všetky, vrátane racemických a diastereoizomémych foriem sú zahrnuté do rámca tohto vynálezu.
Navyše, zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať vo dvoch izomémych formách, čo sa týka metylénovej skupiny v polohe 8, t. j. E- a Z-izomémych formách. Z-izomér je vo všeobecnosti výhodnejší, keďže je vo všeobecnosti aktívnejšou formou.
V dôsledku toho výhodné formy zlúčenín podľa tohto vynálezu majú štruktúru (IA):
Vo všeobecnom vzorci (I) R1 označuje vodík alebo organickú skupinu, ktorá môže byť vhodne viazaná cez atóm síry alebo uhlíka. Napríklad R1 môže reprezentovať vodík alebo skupinu vzorca -R5 alebo -SR5, kde R5 označuje nesubstituovaný alebo substituovaný (Cj.io) uhľovodík alebo heterocyklylovú skupinu.
Výhodne R1 reprezentuje vodík, (C|_to)alky1 alebo (C^iojalkyltio, alebo substituovaný (Cp^jalkyl alebo substituovaný (Cuojalkyltio, kde substituentom môže byť hydroxy, (C|.6)alkoxy, (Ci.6)alkanoyloxy, halogén, merkapto, (C16)alkyltio, heterocyklyltio, amino, (mono alebo di)-(Ci_6)alkylamino, (C^jalkanoylamino, karboxy alebo (Ct.6)alkoxykarbonyl.
Príklady vhodných organických skupín R1 zahrnujú metyl, etyl, propyl, metyltio, etyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, hydroxymetyl, metoxymetyl, etoxymetyl, acetoxymetyl, (1 alebo 2)-acetoxyetyl, aminometyl, 2-aminoetyl, acetamidometyl, 2-acetamidoetyl, karboxymetyl, 2-hydroxyetyltio, metoxymetyltio, 2-metoxyetyltio, acetoxymetyltio, 2-aminoetyltio, acetamidometyltio, 2-acetamidoetyltio, karboxymetyltio, 2-karboxyetyltio, aryl (hlavne fenyl), aryltio (hlavne fenyltio), pyridyl, pyrimidyl, izoxazolyl, pyrimidyltio, tetrazolyltio a pyridyltio skupiny.
Najmä R1 môže byť vodík.
Vhodné skupiny R2 zahrnujú: 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl, 2,3-dihydro-l-(R,S)-oxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl, 2,3-dihydro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl, 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b]tiazín-2-yl a 6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b][l ,3]tiazín-2-yl.
Príklady vhodných substituentov R4 a R’zahmujú (C , 6) alkanoyl, (C|.6)alkanoyloxy, heterocyklyl, amino, (C] 6) alkanoylamino, (mono alebo di)-(Ci 6)alkylamino, hydroxy, (Cj-ejalkoxy, sulfo, merkapto, (C1.6)alkyltio,(C1.6)alkylsulfmyl, (C,.6)alkylsulfonyl, heterocyklyltio, aryltio, sulfamoyl, karbamoyl, amidino, guanidino, nitro, halogén, karboxy, karboxylové soli, karboxylové estery, arylkarbonyl a heterocyklylkarbonyl skupiny a tiež nesubstituované alebo substituované (Cj.6)alkyl, (C2.6)alkenyl, (C2.6) alkinyl, aryl a aryl(C| 6)alkyl skupiny.
Príklady vhodných voliteľných substituentov pre uvedené (Ci_6)alkyl, (C2.s)alkenyl, (C2.6)alkinyl, aryl a aryl(C1.6)alkyl substituenty zahrnujú (Ci_6)alkanoyl, (Cj-jjalkanoyloxy, heterocyklyl, amino, (C^jalkanoylamino, (mono alebo di)-(C|.6)alkylamino, hydroxy, (C16)alkylsulfmyl, (C|.6)alkylsuifonyl, heterocyklyltio, aryltio, sulfamoyl, karbamoyl, amidino, guanidino, nitro, halogén, karboxy, karboxylové soli, karboxylové estery, arylkarbonyl a heterocyklylkarbonyl skupiny.
Je vhodné, ak R4 a R5 sú oba vodíky.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli skupiny 3-karboxylových kyselín zlúčeniny vzorca (I) alebo iných skupín karboxylových kyselín, ktoré môžu byť prítomné ako voliteľné substituenty, zahrnujú tie, v ktorých R3 je ión kovu, napríklad hlinité soli, soli alkalických kovov (napríklad sodné, lítne alebo draselné soli), soli kovov alkalických zemín (napríklad vápenaté alebo horečnaté soli), amónne soli a substituované amónne soli, napríklad soli s nižšími alkylamínmi (napríklad trietylamínom), hydroxy-nižšími alkylamínmi (napríklad 2-hydroxyetylamínom, di(2-hydroxyetyl)amínom, tri(2-hydroxyetyl) amínom), bis-(2-hydroxyetyljamínom, tris-(2-hydroxyetyl)amínom, nižšími alkylamínmi (napríklad dicyklohexylaminom), alebo s prokaínom, dibenzylamínom, N,N-dibenzyl-etyléndiaminom, 1-efenamínom, N-metylmorfolínom, N-etylpiperidínom, N-benzyl-P-fenetylamínom, dihydroabietylamínom, etyléndiamínom, Ν,Ν'-bishydroabietyletyléndiamínom, zásadami pyridínového typu (napríklad pyridínom, kolidínom a chinolínom), a inými amínmi, ktoré sa použili, alebo ich možno použiť na tvorbu kvatemámych amónnych solí s penicilínmi.
Farmaceutický prijateľnými soľami môžu byť tiež adičné soli kyselín ľubovoľných amino alebo substituovaných amino skupín, ktoré môžu byť prítomné ako voliteľné substituenty v zlúčenine vzorca (I), alebo ľubovoľných heterocyklických kruhových skupín s atómami dusíka. Vhodné soli zahrnujú napríklad hydrochloridy, sulfáty, hydrosulfáty, acetáty, fosfáty atď., a ďalšie farmaceutický prijateľné soli budú odborníkom v tejto oblasti zrejmé. Vhodnými adičnými soľami sú hydrochloridy a hydrosulfáty.
Výhodnými soľami sú sodné soli.
Ak R3 je ester tvoriaca skupina, môže to byť karboxylátová chrániaca skupina alebo farmaceutický prijateľný, in vivo hydrolyzovateľný ester.
Vhodnými ester tvoriacimi karboxyl-chrániacimi skupinami sú tie, ktoré možno odstrániť za bežných podmienok. Takéto skupiny pre R3 zahrnujú benzyl, p-metoxybenzyl, benzoylmetyl, p-nitrobenzyl, 4-pyridylmetyl, 2,2,2-trichlóretyl, 2,2,2-tribrómetyl, t-butyl, t-amyl, alyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, adamantyl, 2-benzyloxyfenyl, 4-metyltiofenyl, tetrahydro-2-fúryl, tetrahydro-2-pyranyl, pentachlórfenyl, acetonyl, p-toluénsulfonyletyl, metoxymetyl, silyl, stannyl alebo fosfor obsahujúca skupina, oxímový radikál vzorca -N=CHR6, kde R6 je aryl alebo heterocyklyl, alebo in vivo hydrolyzovateľný esterový radikál, ako bude definované.
Karboxylovú skupinu možno regenerovať z ktoréhokoľvek z uvedených esterov bežnými metódami, primeranými pre špecifickú R3 skupinu, napríklad kyslo alebo zásadito katalyzovanou hydrolýzou, alebo enzymaticky katalyzovanou hydrolýzou, alebo hydrogenolýzou za podmienok, pri ktorých zvyšok molekuly v zásade nie je ovplyvnený.
Príklady vhodných farmaceutický prijateľných, in vivo hydrolyzovateľných esterových skupín, ktoré môžu vhodne obsahovať R3, zahrnujú tie, ktoré sa ľahko rozkladajú v ľudskom tele a zanechajú východiskovú kyselinu alebo jej soľ. Vhodné esterové skupiny tohto typu zahrnujú skupiny s čiastkovými vzorcami (i), (ii), (iii), (iv) a (v):
R
I —CO,CH-O.COR . Z —CO,-R -N .
R (O («) (i»l (iv) (v)
-CO, CH,—Or'
kde Ra je vodík, (Cw)alkyl, (C3.7)cykloalkyl, metyl alebo fenyl, Rb je (C|.6)alkyl, (Cw)alkoxy, fenyl, benzyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyloxy, (C145)alkyl(C3.7) cykloalkyl, l-amino(C1.6)alkyl alebo l-(Ct.6)alkyl amino(Cw)alkyl; alebo Ra a Rb spolu tvoria 1,2-fenylénovú skupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metoxy skupinami; Rc reprezentuje (Cw)alkylén, voliteľne substituovaný metylovou alebo etylovou skupinou a Rd a R' nezávisle reprezentujú (C^jalkyl; Rf reprezentuje (Ci-ejalkyl; R8 reprezentuje vodík alebo fenyl, prípadne substituovaný najviac tromi skupinami, vybranými z halogénu, (C^jalkylu alebo (CU6)alkoxy; Q je kyslík alebo NH; Rh je vodík alebo (Cw)alkyl; R' je vodík, (Cj.6)alkyl, voliteľne substituovaný halogénom, (C2^)alkenylom, (C|_6)alkoxykarbonylom, arylom alebo heteroarylom; alebo Rh a R' spolu tvoria (CM)alkylén; Rj reprezentuje vodík, (C^jalkyl alebo (Ci.6)alkoxykarbonyl; a Rk predstavuje (C1_8)alkyl, (Cj.8)alkoxy, (C1^)alkoxy(Cb6)alkoxy alebo aryl.
Príklady vhodných in vivo hydrolyzovateľných esterových skupín zahrnujú napríklad acyloxyalkylové skupiny, ako sú acetoxymetyl, pivaloyloxymetyl, α-acetoxyetyl, a-pivaloyloxyetyl, l-(cyklohexylkarbonyloxy)prop-l-yl a(l-aminoetyl)karbonyloxymetyl; alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ako sú etoxykarbonyloxymetyl, a-etoxykarbonyloxyetyl a propoxykarbonyloxyetyl; dialkylaminoalkylové, najmä di-(nižší alkyl-amino)alkylové skupiny, ako sú dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dietylaminometyl alebo dietylaminoetyl; 2-(alkoxykarbonyl)-2-alkenylové skupiny, ako sú 2-(izo-butoxykarbonyl)pent-2-enyl a 2-(etoxykarbonyl)but-2-enyl; laktónové skupiny, ako sú ftalidyl a dimetoxyftalidyl; a estery, viazané k druhému β-laktámovému antibiotiku alebo k inhibítoru β-laktamázy.
Ďalšou vhodnou, farmaceutický prijateľnou, in vivo hydrolyzovateľnou esterovou skupinou je skupina vzorca:
o kde Rk je vodík, (C^)alkyl alebo fenyl.
Termín „aryl“ sa tu používa v takom zmysle, že zahrnuje fenyl a naftyl, každý voliteľne substituovaný najviac piatimi, výhodne najviac tromi skupinami, vybranými zo skupín halogén, merkapto, (C,.6)alkyl, fenyl, (C^jalkoxy, hydroxy(CM)alkyl, merkapto(C1.6)alkyl, halogén (Cw)alkyl, hydroxy, amino, nitro, karboxy, (C|.6)alkylkarbonyloxy, alkoxykarbonyl, formyl alebo (CM)alkylkarbonyl.
Termíny „heterocyklyl“ a „heterocyklický“ sa tu používajú v takom zmysle, že zahrnujú aromatické a nearomatické, jednoduché a kondenzované kruhy, vhodne obsahujúce najviac štyri heteroatómy v každom kruhu, vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom tieto kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované napríklad najviac tromi skupinami, vybranými zo skupín halogén, (Ci.6)alkyl, (CM)alkoxy, halogén (Ci.6)alkyl, hydroxy, karboxy, karboxylových solí, esterov karboxylových kyselín, ako sú (C].6)alkoxykarbonyl, (C1.6)alkoxykarbonyl(Cw)alkyl, aryl a oxo. Každý heterocyklický kruh obsahuje vhodne od 4 do 7, výhodne 5 alebo 6 atómov v kruhu. Termín „heteroaryl“ sa vzťahuje na heteroaromatický heterocyklický kruh alebo systém kruhov, ktoré vhodne obsahujú 5 alebo 6 atómov v každom kruhu. Kondenzovaný systém heterocyklických kruhov môže zahrnovať karbocyklické kruhy a má obsahovať len jeden heterocyklický kruh. Zlúčeniny v rámci tohto
SK 281870 Β6 vynálezu, obsahujúce heterocyklylovú skupinu, sa môžu vyskytovať vo dvoch alebo viacerých tautomémych formách v závislosti od povahy heterocyklylovej skupiny; všetky také tautoméme formy spadajú do rámca tohto vynálezu.
Termíny „alkyl“, „alkenyl“, „alkinyl“ alebo „alkoxy“ sa tu používajú v takom zmysle, že zahrnujú skupiny s lineárnymi a rozvetvenými reťazcami, obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako sú metyl, etyl, propyl a butyl. Špeciálnou alkylovou skupinou je metyl.
Termín „halogén“ sa tu vzťahuje na fluór, chlór, bróm a jód.
Významné je, že do rozsahu vynálezu sú zahrnuté soli a karboxy-chránené deriváty, vrátane in vivo hydrolyzovateľných esterov, ľubovoľných karboxylových skupín, ktoré môžu byť prítomné ako prípadné substituenty v zlúčeninách vzorca (I).
Určité zlúčeniny vzorca (I) môžu obsahovať aminoskupinu, ktorá môže byť chránená. Vhodnými aminochrániacimi skupinami sú tie, v stave techniky dobre známe, skupiny, ktoré možno odstrániť za bežných podmienok, ak je to potrebné, bez rozkladu zvyšku molekuly.
Príklady amino chrániacich skupín sú: (Cw)alkanoyl; benzoyl; benzyl, prípadne substituované na fenylovom kruhu jedným alebo dvoma substituentmi, vybranými z (CM)aIkylu, (CM)aíkoxy, trifluórmetylu, halogénu alebo nitro; (C^alkoxykarbonyl; benzyloxykarbonyl alebo trityl, substituovaný ako pre uvedený benzyl; alyloxykarbonyl, trichlóretoxykarbonyl alebo chlóracetyl.
Niektoré zlúčeniny vzorca (I) a (IA) možno nechať vykryštalizovať alebo rekryštalizovať z rozpúšťadiel, ako sú organické rozpúšťadlá. V takých prípadoch sa môžu tvoriť solváty. Tento vynález zahrnuje vo svojom rámci stechiometrické solváty vrátane hydrátov, ako aj zlúčeniny, ktoré obsahujú premenlivé množstvá solventov, ako je voda, ktoré môžu vzniknúť takými procesmi, ako je lyofilizácia. Zlúčeniny vzorca (I) a (LA) možno pripraviť v kryštalickej forme napríklad rozpúšťaním zlúčeniny vo vode, výhodne v minimálnom množstve vody, s následným zmiešaním tohto vodného roztoku s organickým rozpúšťadlom, ktoré je miešateľné s vodou, ako je nižší alifatický ketón, ako di(Ci.6)alkylketón alebo (Cw)alkohol, ako je acetón alebo etanol.
Zlúčeniny vzorca (I) a (IA) sú inhibítormi p-laktamázy a/alebo antibiotikami a predpokladá sa ich použitie vo farmaceutických kompozíciách. Preto je ľahko pochopiteľné, že sa každá výhodne použije v podstate v čistej forme, napríklad s najmenej 60 %-nou čistotou, vhodnejšie s najmenej 75 %-nou čistotou a výhodne s najmenej 85 %-nou čistotou, špeciálne s najmenej 95 %-nou čistotou, predovšetkým s najmenej 98 %-nou čistotou (% sú na hmotnostnej báze).
Zlúčeniny vzorca (I) a najmä vzorca (IA) sa považujú za aktívne inhibítory β-laktamázy a zdá sa, že majú ďalšiu výhodu zlepšených farmakokinetík.
V súlade s tým konkrétne zlúčeniny vzorca (I) zahrnujú nasledujúce farmaceutický prijateľné soli: (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)mctylén]peném-3-karboxylát sodný. (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-1 (R,S)-oxoimidazo[2,1 -bjtiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný. (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný. (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný. (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b][l,3]tiazín-2-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), ako bolo definované, ktorý zahrnuje podrobenie zlúčeniny vzorca (II):
kde R1 a R2 majú význam definovaný vo vzorci (I), Rx je karboxychrániaca skupina, X je atóm halogénu a Z označuje atóm halogénu, hydroxyskupinu, substituovanú hydroxyskupinu, skupinu -S(O)qR7 alebo skupinu -Še(O)rR7, kde q znamená 0,1 alebo 2, r znamená 0 alebo 1 a R7 označuje atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu, redukčnej eliminačnej reakcii na elimináciu prvkov skupiny X a Z, a potom, ak je to nevyhnutné alebo žiaduce:
(i) konverzii skupiny Rx na odlišnú skupinu Rx, ako je substituent R3, (ii) konverzii skupiny R2 na odlišnú skupinu R2, (iii) konverzii zlúčeniny na farmaceutický prijateľnú soľ.
Redukčnú eliminačnú reakciu možno vykonať samo osebe známym spôsobom pre takéto eliminačné reakcie, napríklad tak, ako je opísané v EP 0232966A. Elimináciu možno vykonať napríklad reakciou s kovom, napríklad zinkom, horčíkom, hliníkom alebo železom, v prítomnosti kyseliny, napríklad octovej alebo anorganickej kyseliny, alebo reakciou s triorganofosforovou zlúčeninou, napríklad trifenylfosfínom, vhodne pri teplote v rozsahu -20 °C až +40 °C, výhodne 0 °C až 20 °C. Reakciu možno vykonať v prítomnosti polárneho alebo nepolámeho, protického alebo aprotického organického rozpúšťadla, napríklad dioxánu, dimetoxyetánu alebo tetrahydrofuránu.
Produktom tejto reakcie je vo všeobecnosti zmes E a Z izomérov vzorca (I). Požadovaný izomér všeobecného vzorca (I) možno izolovať a vyčistiť bežným spôsobom, napríklad známymi kryštalizačnými alebo chromatografickými metódami. Navyše, karboxylovú skupinu -COORX možno deprotektovať, to jest, konvertovať na voľnú karboxylovú skupinu, karboxylovú soľ alebo karboxyesterovú skupinu -COOR3 bežným spôsobom, napríklad tak, ako je opísané v EP 0232966A.
Ak je potrebné získať voľnú kyselinu alebo soľ výhodného penémového izoméru vzorca (I) z takejto zmesi izomérov, možno to dosiahnuť chromatografickou separáciou produktu s následnou deprotekciou požadovaného izoméru, aby vznikla príslušná voľná kyselina alebo soľ. V niektorých prípadoch sa však zistilo, že je zvlášť výhodné najprv deprotektovať zmes izomérov, aby sa získala zmes izomérov voľnej kyseliny alebo soli vzorca (I) s následnou trakčnou rekryštalizáciou, aby vznikol požadovaný izomér kyseliny alebo soli.
Zlúčeniny vzorca (II), v ktorých Z je hydroxyskupina, možno pripraviť reakciou známych (pozri EP 0232966) zlúčenín vzorca (III):
X
(III), kde X, R' a Rx sú definované ako vo vzorci (II), s aldehydom vzorca (IV):
SK 281870 Β6
R2-CHO, (IV), kde R2 je definovaný ako vo vzorci (II), čím vznikne zodpovedajúci halogénhydrín vzorca (II).
Reakciu medzi zlúčeninou (III) a aldehydom (IV) možno vhodne uskutočniť v prítomnosti zásady, výhodne nenukleofilnej zásady, a výhodne silnej zásady. Vhodné zásady zahrnujú napríklad lítnoamidové zásady, napríklad bistrimetylsilylamid lítny, dicyklohexylamid lítny, diizopropylamid lítny, 2,2,6,6-tetrametylpiperidid lítny, difenylamid lítny a butyllítium.
Vhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú aprotické organické rozpúšťadlá (ktoré môžu byť poláme alebo nepoláme), napríklad tetrahydrofurán, toluén, dimetoxyetán, dimetylformamid, a zmesi dvoch alebo viacerých takýchto rozpúšťadiel.
Reakciu možno vhodne uskutočniť pri teplote v rozsahu od -100 °C po teplotu okolia, výhodne od -85 ’C do 0 ’C, najmä od -85 ’C do -40 ’C.
Aldehyd všeobecného vzorca (IV) a zásadu možno pridať k halogén-penému (III) v ľubovoľnom poradí. Ak je potrebné izolovať halogénhydrín-peném všeobecného vzorca (II), v ktorom Z označuje hydroxyskupinu, reakčnú zmes možno výhodne rýchlo ochladiť pridaním protického reagenta, napríklad kyseliny, ako je kyselina octová alebo kyselina citrónová, alebo vody.
Aldehydy vzorca (IV) možno pripraviť zo známych (napríklad Reuben G. Jones, CA: (45) 7153e, US Patent 2 541 924) zlúčenín vzorca (V):
SH
(V), kde R je alkyl, napríklad (C1_e)alkyl, a R5 je definovaný, reakciou so známymi zlúčeninami vzorca (VI):
X-(CH2)m-Y (VI), kde m je definované, a X a Y sú halogén, výhodne chlór alebo bróm. Výhodne je jeden z X alebo Y chlór a druhý je bróm. Vytvorí sa zlúčenina vzorca (VII):
S-(CH,k-Y
Reakciu medzi zlúčeninami (V) a (VI) možno uskutočniť v organickom rozpúšťadle, napríklad DMF, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín.
Zlúčeninu (VII) možno cyklizovať, napríklad pôsobením hydridom alkalického kovu, ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je THF, aby vznikla zlúčenina (VIII):
Zlúčeniny vzorca (VIII) možno potom konvertovať na zlúčeniny vzorca (IV) rôznymi spôsobmi.
Napríklad skupinu CO2R zlúčeniny (VIII) možno redukovať s použitím napríklad hydridu diizobutylhlinitého, aby vznikol zodpovedajúci aldehyd (IV), ktorý má p rovnajúce sa nule. Zodpovedajúci aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa 1 alebo 2 možno potom pripraviť oxidáciou atómu S s použitím peroxykyseliny, akojc chlorperoxybcnzoová kyselina.
Alternatívne možno napríklad na zlúčeninu (VIII) pôsobiť peroxykyselinou, napríklad ako bola uvedená, na oxidáciu atómu S a na vytvorenie sulfoxidového alebo sulfónového analógu zlúčeniny (VIII), s následnou redukciou skupiny CO2R na aldehydovú skupinu, napríklad ako bolo uvedené, aby vznikol aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa 1 alebo 2.
Alternatívne napríklad skupinu CO2R zlúčeniny (VIII) možno redukovať čiastočne, aby vznikla príslušná hydroxymetylová zlúčenina (IX):
napríklad s použitím hydridu hlinitolítneho. Hydroxymetylovú zlúčeninu (IX) možno potom napríklad ďalej oxidovať, napríklad s použitím Mn(IV), napríklad MnO2, aby vznikol zodpovedajúci aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa nule, ktorý môže byť potom ďalej oxidovaný s použitím peroxykyseliny, aby vznikol aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa 1 alebo 2.
Alternatívne možno hydroxymetylovú zlúčeninu (IX) oxidovať s použitím peroxykyseliny, napríklad ako bolo uvedené, aby vznikol príslušný sulfoxid alebo sulfón (IX), a tento sulfoxid alebo sulfón možno potom ďalej oxidovať, napríklad s použitím Mn(IV) ako vyššie, na konvertovanie hydroxymetylovej skupiny (IX) na aldehydovú skupinu, aby vznikol aldehyd (IV) s p rovnajúcim sa 1 alebo 2.
Alternatívne napríklad hydroxymetylovú zlúčeninu (IX) možno acylovať, aby vznikla zlúčenina (X):
kde A je acylskupina, napríklad (Cw)acylskupina, ako je acetyl. Acylácia sa môže uskutočniť použitím acylačného derivátu A, napríklad acylhalogenidu alebo anhydridu kyseliny. Zlúčeninu (X) potom možno oxidovať s použitím peroxykyseliny, aby vznikol príslušný sulfoxid alebo sulfón. Hydroxymetylovú skupinu možno potom regenerovať, napríklad pôsobením metanolického amoniaku, s následnou oxidáciou hydroxymetylovej skupiny, napríklad s použitím Mn(lV) ako vyššie, aby vznikla zodpovedajúca aldehydová skupina v aldehyde (IV).
Zlúčeniny vzorca (II), v ktorých Z je substituovaná hydroxyskupina alebo skupina vzorca -S(O)qR7 alebo Se(O)tR7, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (II), v ktorých Z je hydroxy, známymi metódami, napríklad, ako sú opísané v EP 0232966A.
Ak je Rx karboxylátová chrániaca skupina, ako je 4-metoxybenzyl, tieto chrániace skupiny možno odstrániť, aby vznikla východisková kyselina, spôsobmi, dobre známymi v stave techniky, napríklad v prípade 4-metoxybenzylu Lewisovou kyselinou, ako je chlorid etylhlinitý alebo chlorid hlinitý. Farmaceutický prijateľné soli možno pripraviť z takýchto kyselín pôsobením zásady po bežnom spracovaní, ak je nevyhnutné. Vhodné zásady zahrnujú hydrouhličitan sodný na tvorbu sodných solí.
Kryštalické formy zlúčenín vzorca (I) možno napríklad pripraviť rozpúšťaním zlúčeniny (I) v minimálnom množstve vody, vhodne pri teplote okolia, potom pridaním s vodou miešateľného organického rozpúšťadla, ako je (C|.6)alkohol alebo ketón, ako sú etanol alebo acetón, pričom dôjde ku kryštalizácii, ktorú možno podporiť chladením alebo trituráciou.
Zlúčeniny vzorca (II), (IV), (VII), (VIII), (IX) a (X) a ich zodpovedajúce uvedené sulfoxidy a sulfóny považujeme za nové a tvoria ďalšie aspekty tohto vynálezu.
Tento vynález tiež poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca (I), špeciálne (IA), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič. Zlúčeniny vzorca (I) majú inhibičný účinok na β-laktamázu a antibakteriálne vlastnosti a sú užitočné pri liečení infekcií živočíchov, najmä cicavcov, vrátane ľudí, predovšetkým ľudí a domácich (vrátane hospodárskych) zvierat. Tieto zlúčeniny možno použiť napríklad na liečenie infekcií, medzi iným dýchacieho ústrojenstva, močového ústrojenstva a mäkkých tkanív, najmä u ľudí.
Tieto zlúčeniny možno použiť na liečenie infekcií, spôsobených napríklad kmeňmi Staphylococcus aureus, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus sp. a Bacteroides fragilis. Vo všeobecnosti je výhodné použiť zlúčeninu podľa tohto vynálezu v zmesi alebo spolu s penicilínom, cefalosporínom alebo iným β-laktámovým antibiotikom, čo môže často vyústiť do synergického účinku v dôsledku toho, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú inhibičné účinky na β-laktamázu. V takýchto prípadoch možno zlúčeniny vzorca (I) alebo (LA) a iné β-laktámové antibiotikum podávať oddelene alebo vo forme jedinej kompozície, ktorá obsahuje obe aktívne prísady, ako bude podrobnejšie diskutované. Kompozície podľa tohto vynálezu zahrnujú zmesi vo forme, upravenej na orálne, miestne alebo parenterálne použitie a možno ich použiť na liečenie bakteriálnej infekcie u cicavcov vrátane človeka. Zlúčeniny vzorca (I), najmä (IA), sú zvlášť vhodné na parenterálne podávanie.
Zlúčeniny vzorca (I) alebo (IA) možno formulovať na podávanie ľubovoľným vhodným spôsobom na použitie v humánnej a veterinárnej medicíne, analogicky s inými antibiotikami.
Kompozíciu možno formulovať na podávanie ľubovoľnou cestou, ako je orálna, miestna alebo parenterálna. Kompozície môžu byť pripravené vo forme tabliet, kapsúl, práškov, granúl, pastiliek, krémov alebo tekutých prípravkov, ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.
Formulácie podľa tohto vynálezu na miestne použitie možno pripraviť napríklad ako masti, krémy alebo lotiony, očné masti a očné alebo ušné kvapky, napúšťané obväzy a aerosóly, a môžu obsahovať vhodné bežné prísady, ako sú konzervačné prostriedky, rozpúšťadlá na podporenie prenikania lieku a zmäkčovadlá v mastiach a krémoch.
Formulácie tiež môžu obsahovať kompatibilné bežné nosiče, ako sú základy pre krémy a masti a etanol alebo oleylalkohol pre lotiony. Také nosiče môžu byť prítomné v množstve od asi 1 % do asi 98 % formulácie. Zvyčajne budú tvoriť do asi 80 % formulácie.
Tablety a kapsuly na orálne podávanie môžu byť pripravené v jednodávkovej forme a môžu obsahovať bežné excipienty, ako sú spojivá, napríklad sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, napríklad laktózu, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; tabletovacie lubrikanty, napríklad stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý; desintegračné prostriedky, napríklad zemiakový škrob; alebo prijateľné zvlhčovadlá, ako je laurylsulfát sodný. Tabletky môžu byť potiahnuté spôsobmi, dobre známymi v normálnej farmaceutickej praxi. Orálne kvapalné prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo tinktúr, alebo ich možno pripraviť ako suché produkty na prípravu s vodou alebo s iným vhodným prostriedkom pred použitím. Tieto kvapalné prípravky môžu obsahovať bežné prísady, ako sú suspendačné činidlá, napríklad sorbitol, metylcelulóza, glukózový sirup, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearátu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, napríklad lecitín, sorbitanmonooleát alebo arabskú gumu; nevodné vehikulá, ktorými môžu byť jedlé oleje, napríklad mandľový olej, olejové estery, ako je glycerín, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné prostriedky, napríklad metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová, a, ak je to potrebné, bežné aromatizujúce činidlá a farbivá.
Čapíky budú obsahovať bežné čapíkové základy, napríklad kakaové maslo alebo iný glycerid.
Na parenterálne podávanie sa pripravujú kvapalné formy na jednotlivé podanie s použitím zlúčeniny a sterilného nosiča, výhodne vody. Zlúčenina môže byť v závislosti od nosiča a použitej koncentrácie buď suspendovaná, alebo rozpustená v nosiči. Pri príprave roztokov sa zlúčenina môže rozpustiť vo vode pre injekcie a filtráciou sterilizovať pred plnením do vhodnej fľaštičky alebo ampulky a zatavením.
Výhodne môžu byť v nosiči rozpustené činidlá ako lokálne anestetikum, konzervačný prostriedok a pufrovacie činidlá. Na zvýšenie stability možno kompozíciu po naplnení do fľaštičky zmraziť a vodu odstrániť vo vákuu. Suchý lyofilizovaný prášok sa potom zataví vo fľaštičke a môže sa pridať sprievodná fľaštička vody pre injekcie, aby sa kvapalina opäť pripravila pred použitím. Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate tým istým spôsobom s tým rozdielom, že zlúčenina sa v nosiči suspenduje namiesto jej rozpustenia a sterilizáciu nemožno vykonať filtráciou. Zlúčeninu možno sterilizovať tým, že ju vystavíme pôsobeniu etylénoxidu pred suspendovaním v sterilnom nosiči. Výhodne kompozícia obsahuje povrchovo aktívne činidlo alebo zvlhčovacie činidlo, aby sa uľahčilo rovnomerné rozdelenie zlúčeniny.
Kompozície môžu obsahovať od 0,1 % hmotn., výhodne 10 až 60 % hmotn., aktívneho materiálu v závislosti od spôsobu podávania. Tam, kde kompozície budú tvoriť dávky na jedno podanie, bude každá dávka výhodne obsahovať od 50 až 500 mg aktívnej prísady. Dávka, ktorá sa používa na liečenie dospelých, bude výhodne v rozsahu od 100 do 3000 mg na deň, napríklad 1500 mg na deň v závislosti od spôsobu a frekvencie podávania. Taká dávka zodpovedá 1,5 až 50 mg/kg na deň. Vhodná dávka je od 5 do 20 mg/kg na deň.
SK 281870 Β6
Ak sa zlúčenina vzorca (IA) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester podáva v uvedenom rozsahu dávok, nezistili sa žiadne toxické účinky.
Kompozícia podľa tohto vynálezu môže obsahovať zlúčeninu vzorca (I) alebo (IA) ako jedinú aktívnu prísadu alebo terapeutické činidlo, alebo môže tiež obsahovať jednu alebo viac ďalších aktívnych prísad alebo terapeutických činidiel, napríklad penicilín, cefalosporin alebo iné β-laktámové antibiotikum, alebo jeho proliečivo. Kompozícia, obsahujúca zlúčeninu podľa tohto vynálezu a ďalšiu aktívnu prísadu alebo terapeutické činidlo, najmä penicilín, cefalosporín alebo iné β-laktámové antibiotikum, alebo jeho proliečivo, môže mať zosilnenú účinnosť a najmä môže mať synergický účinok.
Penicilíny, cefalosporíny a iné β-laktámové antibiotiká, vhodné na spoločné podávanie so zlúčeninou vzorca (I) alebo (IA) či už oddelené podávanie, alebo zahrnutím do kompozícií podľa tohto vynálezu zahrnujú tak tie, o ktorých je známe, že majú nestabilitu k β-laktamázam, alebo sú na ne ináč citlivé, ako aj tie, o ktorých je známe, že majú určitý stupeň odolnosti proti β-laktamázam.
Príklady penicilínov, vhodných na spoločné podávanie so zlúčeninami podľa tohto vynálezu, zahrnujú benzylpenicilín, fenoxymetylpenicilín, karbenicilín, azidocilín, propicilín, ampicilin, amoxycilin, epicilín, tikarcilin, cyklacilín, pirbenicilín, azlocilín, mezlocilín, sulbenicilín, piperacilín a iné známe penicilíny. Tieto penicilíny možno použiť vo forme ich proliečiv, napríklad ako in vivo hydrolyzovateľné estery, napríklad acetoxymetylový, pivaloyloxymetylový, α-etoxykarbonyloxyetylový a ftalidylový ester ampicilínu, benzylpenicilínu a amoxycilínu; ako aldehydové alebo ketónové adukty penicilínov, obsahujúce 6-a-aminoacetamido bočný reťazec (napríklad hetacilín, metampicilín a analogické deriváty amoxycilínu); a ako α-estery karbenicilínu a tikarcilínu, napríklad fenylový a indanylový a-ester.
Príklady cefalosporínov, ktoré možno podávať spoločne so zlúčeninami podľa tohto vynálezu, zahrnujú cefatrizín, cefaloridín, cefalotín, cefazolín, cefalexín, cefacetril, cefapirín, cefamandolnafát, cefradín, 4-hydroxycefalexín, cefaloglycín, cefoperazón, cefsulodín, ceftazidím, cefuroxím, cefmetazol, cefotaxím, ceftriaxón, a iné známe cefalosporíny, ktoré všetky možno použiť vo forme ich proliečiv.
Príklady β-laktámových antibiotík, iných než penicilíny a cefalosporíny, ktoré možno podávať spolu so zlúčeninami podľa tohto vynálezu, zahrnujú aztreonam, latamofex (Moxalactam - obchodná značka), a iné známe β-laktámové antibiotiká, ktoré všetky možno použiť vo forme ich proliečiv.
Zvlášť vhodné penicilíny na podávanie spolu so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahrnujú ampicilin, amoxycilin, karbenicilín, piperacilín, azlocilín, mezlocilín a tikarcilín. Tieto penicilíny možno použiť vo forme ich farmaceutický prijateľných solí, napríklad ich sodných solí. Alternatívne možno použiť ampicilin alebo amoxycilin vo forme jemných častíc zwitteriónovej formy (vo všeobecnosti ako trihydrát ampicilínu alebo trihydrát amoxycilínu) na použitie ako suspenzie pre injekcie a infúzie, napríklad spôsobom, opísaným vo vzťahu k zlúčeninám podľa tohto vynálezu. Amoxycilin, napríklad vo forme jeho sodnej soli alebo trihydrátu, je zvlášť výhodný na použitie v synergických kompozíciách podľa tohto vynálezu.
Zvlášť vhodné cefalosporíny na spoločné podávanie so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahrnujú cefotaxím a ceftazidím, ktoré možno použiť vo forme ich farmaceutický prijateľných solí, napríklad ich sodných solí.
Zlúčeninu vzorca (I) alebo (IA) možno podávať pacientovi v antibakteriálne účinnom množstve, alebo, ak sa zlúčenina podľa tohto vynálezu používa v spojení s penicilínom, cefalosporínom alebo iným β-laktámovým antibiotikom, možno ju použiť v kombinovane účinnom množstve.
Zlúčeniny vzorca (I) alebo (LA) možno pacientovi vhodne podávať v denných dávkach od 0,7 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Dospelému človeku (s približne 70 kg telesnou hmotnosťou) možno podávať od 50 do 3000 mg, výhodne od 100 do 1000 mg, zlúčeniny podľa tohto vynálezu denne, vhodne v 1 až 6, výhodne vo 2 až 4 oddelených dávkach. Možno však použiť vyššie alebo nižšie dávky v súlade s klinickou praxou.
Ak sú kompozície podľa tohto vynálezu pripravené vo forme dávok na jednotlivé použitie, každá jednotková dávka môže vhodne obsahovať od 25 do 1000 mg, výhodne od 50 do 500 mg zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Každá jednotková dávka môže byť napríklad 62,5,100,125,150, 200 alebo 250 mg zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Ak sa zlúčeniny vzorca (I) alebo (IA) podávajú spolu s penicilínom, cefalosporínom alebo iným β-laktámovým antibiotikom, pomer množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu k množstvu iného β-laktámového antibiotika sa môže meniť v širokom rozsahu. Uvedený pomer môže byť napríklad od 100 : 1 do 1 : 100; vhodnejšie môže byť napríklad od 2 :1 do 1 : 30.
Množstvo penicilínu alebo cefalosporínu, alebo iného β-laktámového antibiotika v kombinovanej kompozícii podľa tohto vynálezu bude normálne približne podobné množstvu, v akom sa bežne používa samo osebe, napríklad od asi 50 mg, výhodne od asi 62,5 mg do asi 3000 mg na jednotkovú dávku, zvyčajnejšie asi 125, 250, 500 alebo 1000 mg na jednotkovú dávku.
Tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ na použitie ako terapeutické činidlo buď samotné, alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ na použitie pri liečení bakteriálnych infekcií, buď samotné, alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
Tento vynález zahrnuje spôsob liečenia bakteriálnych infekcií u ľudí a zvierat, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, buď samotnej, alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
Tento vynález tiež zahrnuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri výrobe lieku na liečenie bakteriálnych infekcií, buď samotnej, alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
Tento vynález tiež zahrnuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako β-laktamázového inhibítora.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú aktívne proti β-laktamázovým enzýmom, produkovaným veľkým množstvom organizmov, vrátane gramnegatívnych organizmov a grampozitívnych organizmov.
Nasledujúce príklady ilustrujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu a intermediáty pri ich príprave.
SK 281870 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd
Spôsob 1
a) Etyl-2,3-dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-karboxylát
Etyl-2-merkaptoimidazol-4(alebo 5)-karboxylát (1,27 g, 10 mmol) sa rozpustil v minimálnom objeme N,N-dimetylformamidu (DMF) a pôsobilo sa naň trietylamínom (1,11 g, 11 mmol). Tento roztok sa pridal po kvapkách k rýchlo miešanému roztoku 1,2-dibrómetánu (9,4 g, 50 mmol) v DMF (5 ml). Po 0,5 hod. sa reakčná zmes vyliala do zmesi etylacetátu (100 ml) a vody (50 ml). Organická fáza sa premyla vodou (5 x 50 ml), sušila nad bezvodým síranom horečnatým a odparila dosucha za zníženého tlaku a poskytla oranžový olej. Chromatografia na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu v hexáne, dala etyl-2-(2-brómetyltio)imidazol-4(alebo 5)-karboxylát ako bielu tuhú látku (1,2 g, 4,3 mmol; 61 %).
Uvedená biela tuhá látka sa po častiach pridala do miešanej suspenzie hydridu sodného (206 mg 50 %-nej disperzie v oleji, 4,3 mmol) v suchom, redestilovanom tetrahydrofúráne (THF) pod argónom pri teplote miestnosti. Po 0,5 hod. sa na reakčnú zmes opatrne pôsobilo vodou (5 ml) a zmes sa prefiltrovala cez Celíte. Filtrát sa odparil dosucha za zníženého tlaku, znova sa odparil (2x) z etanolu a vyčistil chromatografiou na silikagéli, eluované etylacetátom, a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako bielu tuhú látku (0,72 g, 81 %), b.t. 107 až 109 °C (dichlórmetán-hexán) (Zistené: C, 48,25; H, 4,87; N, 14,17; S, 16,34 %; M+ 198,0465. C8H10N2O2S vyžaduje C, 48,48; H, 5,05; N, 14,14; S, 16,16 %; 198,0463); nírax (CH2C12) 1722, 1703, 1270 a 1260 cm1; SH (250 MHz; CD3OD) 1,33 (3H, t, J 7Hz), 3,92 (2H, t, J 7Hz), 4,24 až 4,38 (4H, m), 7,81 (1H, s)·
b) 2,3-dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,1 -bjtiazol
Hydrid hlinitolítny (280 mg, 7,3 mmol) sa suspendoval v suchom, redestilovanom THF (20 ml) pod argónom a pôsobilo sa naň po kvapkách roztokom (THF, 20 ml) etyl-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxylátu (1,32 g, 6,7 mmol). Po 2 hodinách sa opatrne pridávala voda, kým nezmizlo šumenie pri filtrovaní zmesi cez Celíte, filtračná vložka sa premyla THF a vodou a filtrát a výplach sa spojili a odparili dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa dvakrát odparil z etanolu a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako bielu tuhú látku (1,03 g, 100 %); δ[( (250 MHz; CD3OD) 3,73 až 3,95 (2H, m), 4,06 až 4,30 (2H, m), 7,04 (1H, s).
c) 2,3-Dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-karboxyaldehyd
2,3-dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,1 -bjtiazol (1,47 g, 9,4 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (30 ml) pridaním vody (minimálny objem). Pridal sa oxid manganičitý (4,41 g, 3 hmotn. ekvivalenty) a zmes sa miešala pri teplote okolia 1,5-hod. Zmes sa prefiltrovala cez kremelinu, filtračná vložka sa premyla vodou a spojený filtrát a výplach sa odparili dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituroval pod dietyléterom, tuhá látka sa pozberala filtráciou a vysušila na vzduchu (1,33 g, 92 %); níraK (CH2C12) 1685, 1528, 1272, 1260 a 1152 cm-'; SH (90 MHz; CD3OD) 3,84 až 4,10 (2H, m), 4,20 až 4,50 (2H, m), 7,97 (1H, s), 9,52 (1H, s).
Spôsob 2
2.3- Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd
Etyl-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxylát (4,2 g; 21,21 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (150 ml) a ochladil na -70 “C pod prúdom suchého argónu. Na tento roztok sa pôsobilo roztokom hydridu diizobutylalumínia v toluéne (1,5M, 26,9 ml, 2 ekvivalenty) viac než 40 minút pri -70 °C. Reakčná zmes sa miešala pri -70 °C ďalšiu 0,5 hodiny. Pridala sa voda (10 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia 0,5 hod. Zmes sa okyslila pomocou 5 M HC1, prefiltrovala cez celitovú vložku a vložka sa ďalej premyla dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparili dosucha. Chromatografia na silikagéli, eluované etylacetátom, poskytla zlúčeninu, uvedenú v nadpise (1,4 g, 43 %).
Príprava 2
2.3- Dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-karboxyaldehyd-l(R,S)-oxid
Spôsob 1
2.3- Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd-l(R,S)-oxid 2,3-dihydroimidazo [2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd (154 mg, 1 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (minimálny objem) a roztok sa ochladil na 0 až 5 °C. Pridala sa kyselina m-chlórperoxybenzoová (60 %-ná čistota, 287,6 mg, 1 mmol) a zmes sa miešala pri 0 až 5 °C 0,5-hod. Pridal sa dietyléter, ktorý rozpustil prítomný precipitát a vytvoril nový precipitát. Tento nový precipitát sa pozberal filtráciou, premyl dietyléterom a vysušil na vzduchu (128 mg, 75 %) (Zistené: M+ 170,0149. C6H6N2O2S vyžaduje M 170,0150); r.U, (CH2C12) 1697,1268 a 1259 cm’1; δΗ (250 MHz; CD3OD) 3,69 až 3,88 (1H, m), 3,94 až 4,11 (1H, m), 4,50 až 4,90 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,81 (1H, s).
Spôsob 2
a) 2,3-Dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,l-b]tiazol-l(R,S)-oxid
2.3- dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,1 -bjtiazol (1,5 g, 10 mmol) v dichlórmetáne (500 ml) sa ochladil na 0 až 5 °C a pôsobilo sa naň kyselinou m-chlórperoxybenzoovou (60 %-ná čistota, 2,88 g, 10 mmol). Po 15 minútach sa prchavé látky odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa trituroval s dietyléterom. Rozpúšťadlo sa dekantovalo a tento postup sa zopakoval dvakrát. Zvyšná tuhá látka sa rozpustila v metanole (minimálny objem), prefiltrovala a filtrát sa odparil dosucha za zníženého tlaku a poskytol sivobielu penu (1,64 g, 99 %) (Zistené: M* 172,0308. C6H8N2O2S vyžaduje M 172,0306); δΗ [250 MHz; (CD3)2SOJ 3,58 až 3,67 (1H, m), 3,89 až 4,01 (1H, m), 4,39 až 4,63 (4H, m), 5,14(1H, t, J 6Hz), 7,41 (1H, s).
b) 2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd-l(R,S)-oxid
2.3- Dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,l-b]tiazol-l(R,S)-oxid (376 mg, 2,19 mmol) sa suspendoval v acetonitrile (10 ml) a pridala sa voda, aby sa získal číry roztok. Pridal sa oxid manganičitý (1,13 g, 3 hmotnostné ekvivalenty) a zmes sa prudko miešala pri teplote okolia 24 hodín. Pridal sa ďalší oxid manganičitý (1 g) a zmes sa miešala ďalších 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celíte, filtračná vložka sa premyla vodou a filtrát sa odparil dosucha za zníženého tlaku a poskytol bielu tuhú látku (340 mg, 91 %).
Príprava 3
2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd-l,l-dioxid
a) 6-Acetoxymetyl-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol
2.3- Dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,l-bjtiazol (312 mg, 2 mmol) sa suspendoval v dichlórmetáne (10 ml) a pôsobilo sa naň pyridínom (174 mg, 2,2 mmol) a acetanhydridom (224 mg, 2,2 mmol). Pridal sa 4-dimetylaminopyridín (10 mg) a zmes sa miešala pri teplote okolia 4 hodiny. Prchavé látky sa odstránili odparením dosucha za zníženého tlaku a zvyšok sa trituroval pod hexánom, hexán sa dekantoval (2x) a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu a hexánu, aby poskytol produkt (374 mg, 94 %) ako bielu tuhú látku; (Zistené: M+ 198,0465. C8H10N2O2S vyžaduje M 198,0463); ní^ (CH2C12) 1734 a 1258 cm1; 8h (250 MHz; CDC13) 2,08 (3H, s), 2,80 (2H, t, J 7Hz), 4,15 (2H, t, J 7Hz), 4,97 (2H, s), 7,11 (1H, s).
b) 6-Acetoxymetyl-2,3 -dihydroimidazo[2,1 -bjtiazol-1,1-dioxid
6-Acetoxymetyl-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol (358 mg, 1,81 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (10 ml) a pôsobilo sa naň pri teplote miestnosti kyselinou m-chlórperoxybenzoovou (60 %-ná čistota, 936 mg, 3,78 mmol). Po skončení počiatočnej sulfoxidácie sa reakčná zmes zahrievala pod refluxom 4 hodiny, potom sa nechala stáť pri teplote okolia 72 hodín. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa trituroval pod dietyléterom a rozpúšťadlo sa dekantovalo. Tento postup sa opakoval (2x) a zvyšná biela tuhá látka sa rozpustila v metanole a adsorbovala na silikagél. Chromatografia na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu a hexánu, poskytla zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako bielu tuhú látku (305 mg, 73 %) (Zistené: M+ 230,0361. C8H10N2O4S vyžaduje M 230,0361); ní^ (CH2C12) 1739, 1336, 1272, 1264 a 1258 cm1; δΗ (250 MHz; CDClj) 2,08 (3H, s), 3,94 (2H, t, J 6Hz), 4,55 (2H, t, J 6Hz), 5,07 (2H, s), 7,16 (1H, s).
c) 2,3-Dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,1 -bjtiazol-1,1-dioxid
Na 6-acetoxymetyl-2,3-dihydroimidazo[2,l -bjtiazol-1,1-dioxid (305 mg, 1,33 mmol) sa pôsobilo metanolickým amoniakom (pripraveným sýtením metanolu (20 ml) plynným amoniakom, potom zriedením ďalším metanolom (20 ml)) pri teplote miestnosti. Po 2,5-hod. sa prchavé látky odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa trituroval s dietyléterom a výsledná tuhá látka sa pozberala filtráciou, premyla dietyléterom a vysušila na vzduchu (207 mg, 83 %) (Zistené: M1 188,0256. C6H8N2O3S vyžaduje M 188,0256); ní^ (nujol) 3354, 1377, 1325 a 1133 cm’; ÔH [250 MHz; (CD3)2SOj 4,14 (2H, t, J 6Hz), 4,40 (2H, d, J 6Hz), 4,54 (2H, t, J 6Hz), 5,20 (1H, ζ J 6Hz, vymeniteľné), 7,36 (1H, s).
d) 2,3 -Dihydroimidazo[2,1 -b] tiazol-6-karboxyaldehyd-1,1-dioxid
2.3- Dihydro-6-hydroxymetylimidazo[2,l-bjtiazol-l,l-dioxid (207 mg, 1,1 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (minimálny objem) a pôsobilo sa naň oxidom manganičitým (621 mg, 3 hmotnostné ekvivalenty) a zmes sa prudko miešala pri teplote okolia. Po 1 hodine sa pridal ďalší oxid manganičitý (621 mg) a zmes· sa miešala ďalších 18 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez Celíte, filtračné lôžko sa premylo acetonitrilom, filtrát a výplach sa spojili a odparili dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituroval pod dichlórmetá nom a výsledná tuhá látka sa pozberala filtráciou, premyla dichlórmetánom a vysušila na vzduchu (108 mg, 53 %) (Zistené: M* 186,0103. C6H6N2O3S vyžaduje M 186,0099); nímax (nujol) 1691, 1320 a 1132 cm’1; δΗ [250 MHz; (CD3)2SOJ 4,25 (2H, t, J 7Hz), 4,68 (2H, t, J 7Hz), 8,32 (1H, s), 9,81 (1H, s).
Príprava 4
6.7- Dihydro-5H-imidazo[2,l-bj[l,3jtiazín-2-karboxyaldehyd
a) Etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [1,3 ] tiazfn-2-karboxylát
Etyl-2-merkaptoimidazol-4(alebo 5)-karboxylát (860 mg, 5 mmol) sa rozpustil v DMF (minimálny objem), obsahujúcom trietylamín (555 mg, 5,5 mmol). Tento roztok sa po kvapkách pridal k rýchlo miešanému 1,3-dibrómpropánu (5 ml). Po 0,5-hodine sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu. Fázy sa separovali a organická fáza sa premyla vodou (3x), nasýtenou soľankou, sušila nad bezvodým síranom horečnatým a odparila dosucha za zníženého tlaku. Chromatografia na silikagéli, eluované 25 % etylacetát-hexánom, poskytla prechodný etyl-2-(3-bromo-l-propyltio)imidazol-4(alebo 5)-karboxylát, ktorý sa rozpustil v suchom, redestilovanom THF (minimálny objem) a po kvapkách pridal k miešanej suspenzii hydridu sodného (60 %-ná disperzia v oleji, 240 mg, 6 mmol) v suchom, redestilovanom THF (20 ml) pod argónom. Po 10 minútach sa k reakčnej zmesi, ktorá sa prefiltrovala cez Celíte, opatrne pridala voda. Filtračné lôžko sa premylo THF a filtrát a výplach sa spojili a odparili dosucha za zníženého tlaku. Chromatografia na silikagéli, eluované s 50 % etylacetátu v hexáne, poskytla zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako bielu tuhú látku (635 mg, 60 %), b.t. 99 až 100 °C (dichlórmetán-hexán) (Zistené: C, 50,86; H, 5,74; N, 13,14; S, 15,07 %; M1 212,0619. C,HI2N2O2S vyžaduje C, 50,94; H, 5,66; N, 13,21; S, 15,09 %; 212,0619); ní^ (CH2C12) 1720, 1212 a 1198 cm1; δΗ (250 MHz; CDC13) 1,34 (3H, t, J 7Hz), 2,29 až 2,38 (2H, m), 3,13 až 3,17 (2H, m), 4,09 (2H, t, J 6Hz), 4,33 (2H, q, J 7Hz), 7,53 (1H, s).
b) 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2, l-b][l,3]tiazín-2-karboxyaldehyd
Etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-karboxylát (2,12 g, 10 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (40 ml) pod argónom a ochladil na -70 °C. Pridal sa hydrid diizobutylhlinitý (1,5M v toluéne, 12 ml, 18 mmol) pod -68 °C a reakčná zmes sa miešala pri -70 °C 1 hodinu. Opatrne sa pridala voda a prestalo sa chladiť. Reakčná zmes sa prudko miešala pri teplote okolia 15 minút a pridal sa Celíte (2 g). Zmes sa prefiltrovala cez Celíte, filtračné lôžko sa premylo dichlórmetánom a vodou, filtrát a výplach sa spojili a odparili dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa odparil z etanolu (2x) a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako bielu tuhú látku (1,31 g, 78 %); ní^ (CH2C12) 1685,1543 a 1453 cm’1; δΗ (250 MHz; CDC13) 2,34 až 2,43 (2H, m), 3,20 (2H, t, J 6Hz), 4,17 (2H, t, J 6Hz), 7,58 (1H, s), 9,75 (1H, s).
Príprava 5
6.7- Dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-karboxyaldehyd-8,8-dioxid
a) Etyl-6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-kar- boxylát-8,8-dioxid
Na etyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazín-29
SK 281870 Β6
-karboxylát (212 mg, 1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pôsobilo kyselinou m-chlórperoxybenzoovou (50 %-ná čistota, 690 mg, 2 mmol). Začiatočná sulfoxidácia bola rýchla a exotermická a keď sa sulfoxidačná reakcia skončila, zmes sa zahrievala pod refluxom 2 hodiny. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa trituroval pod dietyléterom. Výsledná biela tuhá látka sa pozberala filtráciou, premyla dietyléterom a vysušila na vzduchu (226 mg, 93 %) (Zistené: M+ 244,0521. C9H12N2O4S vyžaduje M 244,0518); níma, (CH2C12) 1735, 1717, 1331, 1270, 1257, 1218, 1198, 1167 a 1120 cm'1; δΗ (250 MHz; CDC13) 1,36 (3H, t, J 7Hz), 2,71 až 2,80 (2H, m), 3,54 až 3,59 (2H, m), 4,28 až 4,42 (4H, m), 7,65 (1H, s).
b) 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-karboxy- aldehyd-8,8-dioxid
Etyl 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-karboxylát-8,8-dioxid (200 mg, 0,82 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (minimálny objem) pod argónom a ochladil na -70 °C. Pri <-70 °C sa pridal hydrid diizobutylhlinitý (1,5M v toluéne, 1 ml, 1,5 mmol) a zmes sa miešala pri -70 °C, až kým chromatografia na tenkej vrstve a infračervená spektroskopia neukázali málo alebo žiadny východiskový materiál. Opatrne sa pridala voda (5 ml), odstránilo sa chladenie a zmes sa miešala pri teplote okolia 1 hodinu. K zmesi sa pridal Celíte a výsledná zmes sa filtrovala cez Celitovú vložku. Celitová vložka sa premyla dichlórmetánom a vodou a filtrát a výplach sa spojili a odparili dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa znova odparil z etanolu (2x), trituroval pod dietyléterom a produkt sa pozberal filtráciou, premyl dietyléterom a vysušil na vzduchu (274 mg, 30 %) (Zistené: M* 200,0256. C7H8N2O3S vyžaduje M 200,0253); nímaxínujol) 1678, 1316, 1161 a 1191 cm'1; Óh [250 MHz; (CD3)2SO] 2,50 až 2,57 (2H, m), 3,81 až 3,85 (2H, m), 4,31 (2H, t, J 6Hz), 8,27 (1H, s), 9,80 (1H, s).
Príklad 1 (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimídazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metylén]-peném-3-karboxylát sodný
a) 4-Metoxybenzyl[5R,6RS,8RS]-6-[acetoxy(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metyl]-6-brómpeném-3-karboxylát
Difenylamín (604 mg, 3,57 mmol) sa rozpustil v suchom, redestilovanom THF (35 ml) pod argónom a ochladil na -20 °C. Pridalo sa n-butyllítium (1,48M v hexáne; 208 mg, 3,25 mmol) a zmes sa miešala pri teplote okolia 10 minút. Zmes sa ochladila na -70 °C a po kvapkách sa na ňu pôsobilo roztokom 4-metoxybenzyl(5R,6R)-6-brómpeném-3-karboxylátu (1,2 g, 3,25 mmol) v suchom, redestilovanom THF (10 ml). Výsledná zmes sa miešala pri -70 °C 10 minút, potom sa na ňu pôsobilo roztokom 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehydu (500 mg, 3,25 mmol) v suchom DMF (5 ml). Výsledná zmes sa miešala pri -70 °C 20 minút, potom sa na ňu pôsobilo acetanhydridom (331 mg, 3,25 mmol) a 4-dimetylaminopyridínom (100 mg). Keď sa všetok brómhydrínový intermediát prekonvertoval na zlúčeninu, uvedenú v nadpise, reakčná zmes sa skoncentrovala na malý objem za zníženého tlaku a rozdelila medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelila a opakovane premyla vodou (5x), zriedeným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, vodou, nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku, aby poskytla hnedý olej. Chromatografia na silikagéli, eluované s 50 % etylacetátu v hexáne, poskytla zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako hnedú penu (1,0 g, 55 %); ní^ (CH2C12) 1801,1753 a 1715 cm’1.
b) 4-Metoxybenzyl-(5R)-6-(2,3-dihydroimidazo[2,l -bjtiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát
4-Metoxybenzyl[5R,6RS,8RS]-6-[acetoxy(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metyl[-6-brómpeném-3-karboxylát (930 mg, 1,65 mmol) sa rozpustil v THF (20 ml) a pôsobilo sa naň Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiaminom (TMEDA, 478 mg, 4,1 mmol) a následne zinkovým práškom (269 mg, 4,1 gramatómov). Zmes sa prudko miešala a pôsobilo sa na ňu ľadovou kyselinou octovou (247 mg, 4,1 mmol). Po 10 minútach sa pridala ďalšia ľadová kyselina octová (247 mg, 4,1 mmol) a po ďalších 10 minútach sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu a výsledná zmes sa prefiltrovala cez Celíte. Fázy sa odseparovali a organická fáza sa premyla IM vodným roztokom hydrosíranu draselného (3x), nasýtenou soľankou, nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného (2x), nasýtenou soľankou, sušila sa (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, eluované s 50 % etylacetátu v hexáne, a poskytol produkt ako žltú penu (459 mg, 65 %); [a]D2í +522 (c = 0,1 % v acetonitrile); nw (CH2C12) 1773, 1709, 1252 a 1232 cm’1; Óh [250 MHz; (CD3)2CO] 3,79 (3H, s), 3,93 (2H, ζ J 7Hz), 4,34 (2H, t, J 7Hz), 5,16 (2H, ABq, J 12,5Hz), 6,55 (1H, d, J 1Hz), 6,91 až 6,96 (3H, m), 7,40 (2H, d, J 7Hz), 7,45 (1H, s), 7,61 (1H, s).
c) (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metylén]-peném-3-karboxylát sodný
Anizol (1,52 ml, 14 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (2 ml) pod argónom a roztok sa ochladil na -20 °C. Pridal sa dichlorid etylhlinitý (1,8M v toluéne, 147 mg, 1,16 mmol) a zmes sa miešala 10 minút pri -20 °C pred ochladením na -70 °C. Na túto zmes sa pôsobilo po kvapkách roztokom 4-metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylátu (166 mg, 0,39 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml). Po 15 minútach pri -70 “C sa na zmes pôsobilo prebytkom 0,5M vodného roztoku citrátu troj sodného a prestalo sa chladiť. Keď reakčná zmes opäť nadobudla teplotu miestnosti, pôsobilo sa na ňu dietyléterom, acetónom a vodou, až kým sa nezískali dve číre fázy s veľmi malým množstvom materiálu na rozhraní. Tieto fázy sa odseparovali a organická fáza sa extrahovala zriedeným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného. Spojené vodné extrakty sa okyslili na pH 2 pomocou 5M kyseliny chlorovodíkovej v prítomnosti etylacetátu a fázy sa odseparovali. Vodná fáza sa ďalej extrahovala etylacetátom a spojené extrakty sa opakovane premyli vodou (5x). Premytá organická fáza sa miešala v prítomnosti vody a pH vodnej fázy sa nastavilo na 6,6 pridaním zriedeného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného a fázy sa odseparovali. Organická fáza sa ďalej extrahovala vodou a vodné extrakty sa spojili a vysušili vymrazovaním. Výsledný oranžový prášok sa vyčistil chromatografiou na Diaion HP20SS živici, eluované so zmesami THF vo vode, a poskytol, po vysušení vymrazovaním, zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako žltú tuhú látku (56,2 mg, 44 %); nl^ (KBr) 1741,1670, 1597, 1394,1304 a 1268 cm'1; lambdamj, (H2O) 325 (epsilon dm'mof’cm1 13514) a 237 9768) nm; ÓH (250 MHz; D2O) 3,86 (2H, d, J 7Hz), 4,22 (2H, t, J 7Hz), 6,46 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,47(1 H, s).
Príklad 2 (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-1 (R,S)-oxoimidazo[2,1 -bjtiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný
a) 4-Metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l(RS)-oxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát
Difenylamín (372 mg, 2,2 mmol) sa rozpustil v suchom, redestilovanom THF (10 ml) pod argónom a ochladil na -20 °C. Pridalo sa n-butyllítium (2,5M v hexáne; 128 mg, 2 mmol) a zmes sa miešala pri teplote okolia 10 minút. Výsledná zmes sa ochladila na -70 °C a po kvapkách sa na ňu pôsobilo roztokom 4-metoxybenzyl(5R,6R)-6-brómpeném-3-karboxylátu (740 mg, 2 mmol) v suchom, redestilovanom THF (10 ml). Po dvadsiatich minútach pri -70 °C sa na reakčnú zmes pôsobilo roztokom 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd-l(RS)-oxidu (340 mg, 2 mmol) v suchom DMF (5 ml), miešala sa pri -70 °C 0,5-hod., potom sa na ňu pôsobilo acetanhydridom. Prestalo sa chladiť a zmes sa miešala pri teplote okolia 1 hodinu pred rozdelením medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa dobre premyla vodou (5x), nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéli, eluované s etylacetátom, a poskytol intermediát 4-metoxybenzyl[5R, 6RS,8RS]-6-[acetoxy(2,3-dihydro- l(RS)-oxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metyl]-6-brómpeném-3-karboxylát (527 mg, 45 %, 0,9 mmol).
Uvedená zmes brómacetátov (0,9 mmol) sa rozpustila v THF (10 ml) a pôsobilo sa na ňu TMEDA (263 mg, 2,3 mmol) a následne zinkovým práškom (148 mg, 2,3 gramatómov). Pridala sa ľadová kyselina octová (136 mg, 2,3 mmol) a zmes sa prudko miešala 10 minút pred ďalším pridaním ľadovej kyseliny octovej (136 mg, 2,3 mmol). Po ďalších 10 minútach sa zmes zriedila etylacetátom a vodou a prefiltrovala cez Celíte. Fázy vo filtráte sa odseparovali, vodná fáza sa ďalej extrahovala etylacetátom, extrakty sa spojili, premyli IM vodným roztokom hydrosíranu draselného (3x), nasýtenou soľankou, nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného (2x), nasýtenou soľankou, sušili (MgSO4) a odparili dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, eluované s etylacetátom, potom zmesami etanolu v etylacetáte, a poskytol zmes (E) a (Z)-izomérov a čistý Z-izomér. Zmes izomérov sa znova chromatografovala na silikagéli a dve frakcie čistého (Z)-izoméru sa spojili (236 mg, 27 %); [a]D25 +409 (c = 0,1 % v acetonitrile); ní^ (KBr) 1772, 1703, 1233 a 1057 cm1; δ„ [250 MHz; (CD3)2CO] 3,67 až 3,76 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,00 až 4,14 (1H, m), 4,62 až 4,87 (2H, 2m), 5,18 (2H, s), 6,60 (1H, d, J 1Hz), 6,65 (1H, d, J 1Hz), 6,91 až 6,97 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,38 až 7,43 (2H, m), 7,51 a 7,52 (1H, 2s), 7,89 a 7,90 (1H, 2s); m/z (F.A.B., pozitívny ión xenón, ΝΟΒΑ sodík) 482 (MNa+).
b) (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-l(RS)-oxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný
Anizol (499 mg, 4,6 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (0,5 ml) pod argónom a pôsobilo sa naň chloridom hlinitým (61,5 mg, 0,45 mmol). Keď sa získal úplný roztok, zmes sa ochladila na -40 °C a pôsobilo sa na ňu roztokom 4-metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1 (RS)-oxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metylén] peném-3-karboxylátu (68 mg, 0,15 mmol) v suchom dichlórmetáne (2 mmol). Po 15 minútach pri -40 °C sa pridal 0,5M citrát troj sodný (10 ml) a prestalo sa chladiť. Zmes sa miešala pri teplote okolia 15 minút a fázy sa odseparovali. Vodná fáza sa premyla dichlórmetánom, potom sa okyslila na pH 2 pomocou 5M kyseliny chlorovodíkovej v prítomnosti ety lacetátu. Fázy sa odseparovali, vodná fáza sa ďalej extrahovala etylacetátom, extrakty sa spojili, premyli vodou (5x), potom sa prudko miešali v prítomnosti vody, zatiaľ čo sa pH vodnej fázy nastavilo na 6,8 zriedeným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného. Fázy sa odseparovali, organická fáza sa extrahovala vodou, extrakty sa spojili a vysušili vymrazovaním a poskytli produkt (23 mg, 43 %); lambda^ (H2O) 370,5 (epsilon dm3moľ,cm'1 1761) a 301,5 (18005) nm; níMX (KBr) 1751, 1598, 1383, 1268, 1139,1090 a 1047 cm1; δΗ (250 MHz; D2O) 3,83 až 3,91 a 4,01 až 4,18 (každé 1H, 2m), 4,57 až 4,66 (1H, m), 6,55 a 6,60 (každé 1H, 2d, J 1Hz), 7,00 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,77 a 7,80 (každé lH,2s).
Príklad 3 (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-l, 1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný
a) 4-Metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metylén] peném-3-karboxylát
Difenylamín (372 mg, 2,2 mmol) sa rozpustil v suchom, redestilovanom THF (10 ml) pod argónom, ochladil na -20 °C a pôsobilo sa naň n-butyllítiom (2,5M v hexáne, 128 mg, 2 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia 10 minút, potom sa ochladila na -70 “C. Po kvapkách sa pridal roztok 4-metoxybenzyl(5R,6R)-6-brómpeném-3-karboxylátu (740 mg, 2 mmol) v suchom, redestilovanom THF (5 ml) a po ďalších 10 minútach pri -70 °C sa k reakčnej zmesi pridal roztok 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehyd-1,1-dioxidu (372 mg, 2 mmol) v suchom DMF (5 ml). Táto zmes sa miešala pri -70 °C 0,5 hod., potom sa na ňu pôsobilo acetanhydridom (204 mg, 2 mmol). Prestalo sa chladiť a zmes sa miešala pri teplote okolia 1,25-hod. pred tým, než sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyla vodou (4x), nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku a poskytla hnedú penu. Chromatografia na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu v hexáne, poskytla brómacetátový intermediát ako zmes diastereoizomérov (504 mg, 0,84 mmol).
Diastereoizoméma zmes bromoacetátov (504 mg, 0,84 mmol) sa rozpustila v THF (5 ml) a pôsobilo sa na ňu TMEDA (216 mg, 1,9 mmol). Pridal sa zinkový prášok (121 mg, 1,9 gramatómov), zmes sa prudko miešala a pôsobilo sa na ňu ľadovou kyselinou octovou (112 mg, 1,9 mmol). Po 10 minútach sa pridala ďalšia ľadová kyselina octová (112 mg, 1,9 mmol) a po ďalšej 0,5-hod. sa zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu, prefiltrovala cez Celíte a fázy sa odseparovali. Organická fáza sa premyla IM vodným roztokom hydrosíranu draselného (3x), nasýtenou soľankou, nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Chromatografia zvyšku na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu v hexáne, poskytla zlúčeninu, uvedenú v nadpise (250 mg, 27 %); [a] 2s +464 (c = 0,1 % v acetonitrile); ní^ (CH2C12) 1770, 1714, 1274 a 1256 cm1; δΗ [250 MHz; (CD3)2CO] 3,81 (3H, s), 4,18 (2H, t, J 7Hz), 4,87 (2H, t, J 7Hz), 5,19 (2H, brs), 6,57 (1H, s), 6,95 (2H, d, J 8Hz), 7,41 (2H, d, J 8Hz), 7,65 (1H, s), 8,39 (1H, s); m/z (F.A.B., pozitívny ión xenón, ΝΟΒΑ sodík) 482 (MNa+).
b) (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -bjtiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný
Anizol (1,8 g, 16,3 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (2 ml) pod argónom a pôsobilo sa naň chloridom hlinitým (218 mg, 1,63 mmol). Keď sa získal úplný roztok, zmes sa ochladila na -40 °C a pôsobilo sa na ňu roztokom 4-metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l,l-dioxoimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)metylén] peném-3-karboxylátu (250 mg, 0,54 mmol) v suchom dichlórmetáne (2 ml). Výsledná zmes sa miešala pri -40 “C 10 minút, potom sa na ňu pôsobilo 0,5M vodným roztokom citrátu trojsodného (15 ml) a prestalo sa chladiť. Po ďalších 15 minútach sa zmes zriedila dietyléterom, acetónom a vodou, až kým sa nezískali dve číre fázy. Fázy sa odseparovali, vodná fáza sa premyla dietyléterom, potom sa okyslila na pH 2 pomocou 5M kyseliny chlorovodíkovej v prítomnosti etylacetátu. Fázy sa odseparovali, vodná fáza sa ďalej extrahovala etylacetátom s extrakty sa spojili. Spojené extrakty sa dobre premyli vodou (4x), potom sa prudko miešali v prítomnosti vody, zatiaľ čo pH vodnej fázy sa nastavilo na 6,8 zriedeným hydrouhličitanom sodným. Fázy sa odseparovali, organická fáza sa ďalej extrahovala vodou, spojené extrakty sa vysušili vymrazovaním, potom vyčistili chromatografiou na Diaion HP20SS živici, eluované zmesami THF vo vode, a poskytli zlúčeninu, uvedenú v nadpise (114 mg, 58 %); lambdama, (H2O) 370 (epsilon dmWcnf1 2127) a 296,5 (25942) nm; ní^ (KBr) 1755, 1599,1389, 1322,1269 a 1136 cm'1; δΗ (250 MHz; D2O) 4,20 (2H, t, J 7Hz), 4,66 (2H, t, J 7Hz), 6,47 (1H, d, J 1Hz), 6,98 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,64 (1H, s).
Príklad 4 (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazín-2-yl)metylén]peném-3 -karboxylát sodný
a) 4-Metoxybenzyl(5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy(6,7-dihydro-5H-imidazo [2,1 -b] [ 1,3] tiazín-2-y l)mety l]-6-brómpeném-3 -karboxylát
Difenylamín (589 mg, 3,5 mmol) sa rozpustil v suchom, redestilovanom THF (20 ml) pod argónom a roztok sa ochladil na -20 °C. Pridalo sa n-butyllítium (2,5M v hexáne, 203 mg, 3,2 mmol) a zmes sa miešala pri teplote okolia 10 minút pred tým, než sa ochladila na -70 °C. Po kvapkách sa pri -70 °C pridal roztok 4-metoxybenzyl(5R,6R)-6-brómpeném-3-karboxylátu (1,17 g, 3,2 mmol) v suchom, destilovanom THF (10 ml) a výsledná zmes sa miešala pri -70 °C 10 minút. Po kvapkách sa pri -70 °C pridal roztok 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b]- [l,3]tiazín-2-karboxyaldehydu (532 mg, 3,2 mmol) v suchom, redestilovanom THF (20 ml) a výsledná zmes sa miešala pri -70 °C 20 minút. Pridal sa acetanhydrid (323 mg, 3,2 mmol), potom 4-dimetylaminopyridín (20 mg) a prestalo sa chladiť. Po 1 hodine pri teplote okolia sa prchavé látky odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, vodou, nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu v hexánc, a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako svetlohnedú penu (1,04 &56%);ηί„„(εΗ2α2) 1801,1749,1716cm’.
b) 4-Metoxybenzyl (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazín-2-yl)metylén] peném-3 -karboxylát
4-Metoxybenzyl(5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3] tiazín-2-yl)metyl]-6-brómpeném-3-karboxylát (1,04 g, 1,79 mmol) sa rozpustil v THF (20 ml) a pôsobilo sa naň postupne TMEDA (521 mg, 4,48 mmol), zinkovým práškom (293 mg, 4,48 gramatómov) a ľadovou kyselinou octovou (296 mg, 4,48 mmol) za prudkého miešania. Po 10 minútach sa pridala ďalšia ľadová kyselina octová (269 mg, 4,48 mmol) a zmes sa prudko miešala ďalších 10 minút. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu a prefiltrovala cez Celíte. Fázy sa odseparovali a organická fáza sa premyla IM vodným roztokom hydrosíranu draselného (3x), nasýtenou soľankou, nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Produkt sa získal chromatografiou na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu v hexáne, ako žltá pena (523 mg, 67 %); ní^ (CH2C12) 1773, 1710, 1270 a 1232 cm’1; δΗ [250 MHz; (CD3)2CO] 2,30 až 2,42 (2H, m), 3,22 až 3,33 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, t, J 6Hz), 5,16 (2H, brs), 6,55 (1H, d, J 11Hz), 6,88 až 6,97 (3H, m), 7,38 až 7,53 (4H, m).
c) (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazín-2-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný
Anizol (2,02 g, 18 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (2 ml) pod argónom a pôsobilo sa naň chloridom hlinitým (248 mg, 1,8 mmol). Keď sa získal úplný roztok, zmes sa ochladila na -40 “C a pôsobilo sa na ňu po kvapkách roztokom 4-metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b][ 1,3]tiazín-2-yl)metylén] peném-3-karboxylátu v suchom dichlórmetáne (10 ml). Po 10 minútach pri -40 “C sa na reakčnú zmes pôsobilo 0,5M vodným roztokom citrátu trojsodného (15 ml) a prestalo sa chladiť. Po 15 minútach pri teplote okolia sa zmes zriedila dietyléterom, vodou a acetónom, až kým sa nezískali dve číre fázy. Fázy sa odseparovali, vodná fáza sa premyla dietyléterom a okyslila na pH 2 pomocou 5M kyseliny chlorovodíkovej v prítomnosti etylacetátu. Fázy sa odseparovali, vodná fáza sa ďalej extrahovala etylacetátom, extrakty sa spojili a dobre premyli vodou (4x). Etylacetátový extrakt sa prudko miešal v prítomnosti vody a pH vodnej fázy sa nastavilo na pH 6,8 zriedeným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného. Fázy sa odseparovali a vodná fáza sa vysušila vymrazovaním. Vymrazovaním vysušený zvyšok sa chromatografoval na Diaion HP20SS živici, eluované zmesami THF vo vode, a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako jasnožltú, vymrazovaním vysušenú tuhú látku (79,5 mg, 37 %); larnbdamax^O) 328 (epsilon dm’moľ’cm'114122) a 247,5 (12142) nm; nímx (KBr) 1742, 1672, 1597 cm1; Ôh (250 MHz; D2O) 2,18 až 2,23 (2H, m), 3,17 (2H, t, J 6Hz), 4,04 (2H, t, J 6Hz), 6,44 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (III, s); m/z (F.A.B., pozitívny ión xenón, glycerol) 366 (MNa+) a 344 (MH+).
Príklad 5 (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-bJ-[1,3]tiazín-2-yl)metylén]peném-3-karboxylát sodný
a) 4-Metoxybenzyl(5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazín-2-yl)metyl]-6-brómpeném-3-karboxylát
Difenylamín (186 mg, 1,1 mmol) sa rozpustil v suchom, redestilovanom THF (10 ml) pod argónom a ochladil sa na -20 °C. Pridal sa roztok n-butyllítia v hexáne (2,45M, 410 μΐ, 1 mmol) a prestalo sa chladiť. Po 10 minútach sa zmes ochladila na -70 °C a pôsobilo sa na ňu 4-metoxybenzyl(5R,6R)-6-brómpeném-3-karboxylátom (370 mg, 1 mmol) v suchom, redestilovanom THF (5 ml). Výsledná zmes sa miešala pri -70 °C 10 minút, potom sa na ňu pri -70 °C pôsobilo roztokom 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b]- [l,3]tiazín-2-karboxyaldehyd-8,8-dioxidu (200 mg, 1 mmol) v suchom THF (2 ml). Táto zmes sa miešala pri -70 °C 20 minút pred tým, než sa na ňu pôsobilo acetanhydrídom (102 mg, 1 mmol) a 4-dimetylaminopyridínoni (10 mg). Prestalo sa chladiť a reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia 1 hodinu. Po 1 hodine sa prchavé látky odstrá
SK 281870 Β6 nili za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyla vodou (4x), nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, vodou, nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil chromatografíou na silikagéli, eluované zmesami etylacetátu v hexáne, a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise (229,6 mg, 37,5 %); ní^ (CH2C12) 1802, 1758, 1716,1330,1275, 1216 a 168? cm1.
b) 4-Metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][l ,3]tiazín-2-yl)metylén]peném-3-karboxylát
4-Metoxy(5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazín-2-yl)metyl]-6-brómpeném-3-karboxylát (410 mg, 0,7 mmol) sa rozpustil v THF (10 ml) a pôsobilo sa naň postupne TMEDA (195 mg, 1,67 mmol), zinkovým práškom (109 mg, 1,67 gramatómov) a ľadovou kyselinou octovou (101 mg, 1,67 mmol). Po 10 minútach sa pridala ďalšia ľadová kyselina octová (101 mg, 1,67 mmol) a výsledná zmes sa miešala ďalších 10 minút. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu a organická fáza sa premyla IM vodným roztokom hydrosíranu draselného (3x), nasýtenou soľankou, nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, nasýtenou soľankou, sušila (MgSO4) a odparila dosucha za zníženého tlaku. Chromatografia na silikagéli, eluované etylacetátom, poskytla zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako jasnožltú penu (201 mg, 63 %); [a]D25 +446 (c = 0,1 % v acetonitrile); lambda??^ (EtOH) 302,5 (epsilon?? dm’moľ'cm'1 30087), 227 (19073) a 202 (24890) nm; ní??^ (CH2C12) 3134, 1777, 1732, 1711, 1330 a 1235 cm’1; δΗ [250 MHz; (CD3)2C??O] 2,68 až 2,77 (2H, m), 3,67 až 3,72 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,46 (2H, t, J 6Hz), 5,18 (2H, s), 6,59 (1H, d, J 1Hz), 6,94 (2H, d, J 9Hz), 7,11 (1H, d, J 1Hz), 7,41 (2H, d, J 9Hz), 7,50 (1H, s), 7,74 (1H, s); m/z?? (NH3DC1) 474 (MH+)a49l (MNH4 ).
c) (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b]- [l,3]tiazín-2-yl)metylén]peném -3-karboxylát sodný
Anizol (1,2 g, 11,4 mmol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (1 ml) pod argónom a na výsledný roztok sa pôsobilo chloridom hlinitým (152 mg, 1,14 mmol). Keď sa získal úplný roztok, tento roztok sa ochladil na -40 °C a pôsobilo sa naň pri <-30 °C roztokom 4-metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3] tiazín-2-yl)metylén]peném-3-karboxylátu (180 mg, 0,38 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml). Po 10 minútach sa pridal 0,5M vodný roztok citrátu trojsodného (10 ml), prestalo sa chladiť a zmes sa ponechala, aby opäť získala teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedila dietyléterom, vodou a acetónom, až kým sa nezískali dve číre fázy. Fázy sa odseparovali a vodná fáza sa premyla dietyléterom, potom sa okyslila na pH 2 pomocou 5M kyseliny chlorovodíkovej v prítomnosti etylacetátu. Fázy sa odseparovali a vodná fáza sa ďalej extrahovala etylacetátom a extrakty sa spojili, premyli vodou (5x), potom sa miešali s vodou. pH vodnej fázy sa nastavilo na 6,8 pridaním zriedeného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného a fázy sa odseparovali. Vodná fáza sa vysušila vymrazovaním a výsledný oranžový prášok sa vyčistil chromatografíou na HP20SS živici, eluované vodou, a poskytol zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako jasnooranžový prášok (54,2 mg, 38 %); larnbdamax (H2O) 298 (epsilon dirr’moľ'crn1 22425) nm; ní^ (KBr) 1750, 1597,1385, 1317 a 1165 cm1; δΗ (250 MHz; D2O) 2,60 až 2,77 (2H, m), 3,76 až 3,80 (2H, m), 4,27 (2H, t, J 7Hz), 6,84 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,56 (1H, s); m/z??
(F.A.B., pozitívny ión xenón, glycerol) 376 (Μ1Γ) a 398 (MNa*).
Príklad 6 (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný (448 mg, 1,36 mmol) sa rozpustil v minimálnom objeme vody pri teplote okolia a pridal sa acetón, až kým sa roztok nezakalil. Zmes sa nechala stáť 24 hodín pri 4 °C a výsledná žltá mikrokryštalická tuhá látka sa pozberala filtráciou, premyla sa acetónom a vysušila za zníženého tlaku (327 mg; 67 %-ný výťažok).
Príklad 7 (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný (100 mg, 0,3 mmol) sa rozpustil v minimálnom objeme vody pri teplote miestnosti a zriedil sa etanolom, až kým sa roztok nezakalil. Triturácia poskytla jasnooranžové kryštály, ktoré sa pozberali filtráciou, premyli malým množstvom etanolu a vysušili za zníženého tlaku (42 mg; 42 %-ný výťažok).
Príklad 8
4- Metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metylén]peném-3-karboxylát
Roztok difenylamínu (2,52 g; 14,85 mmol), rozpusteného v suchom, destilovanom tetrahydrofuráne [THF] (50 ml), sa ochladil na -20 °C za miešania a pôsobilo sa naň roztokom n-butyllítia (5,7 ml 2,6M roztoku v hexáne). Roztok sa miešal pri -20 °C 10 minúť potom sa ochladil na <-70 °C, načo sa po kvapkách pridával roztok 4-metoxybenzyl 6a-brómpeném-3-karboxylátu (5 g; 13,5 mmol), rozpusteného v suchom, destilovanom THF (60 ml), pričom sa reakčná teplota udržovala <-65 °C. Pri tejto teplote sa miešalo 15 minúť načo sa v priebehu 2 až 3 minút pridal roztok 2,3-dihydroimidazo [2,l-b]tiazol-6-karboxyaldehydu (2,29 g; 14,85 mmol), rozpusteného v suchom dimetylformamide (približne 25 ml). Miešanie pri <-65 °C pokračovalo 30 minút pred pridaním acetanhydridu (1,34 ml, 14,2 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná nádoba sa preniesla do ľadového kúpeľa. Miešanie pokračovalo 30 minúť načo sa pridali zinkový prášok (1,34 g; 20,6 mmol), ľadová kyselina octová (2,32 ml; 40,5 mmol) a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamín (3 ml; 20,2 mmol) a reakcia sa ponechala, aby nadobudla teplotu okolia v priebehu asi 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom zriedila etylacetátom (asi 500 ml) a premyla vodou (4 x 500 ml), následne soľankou (1 x 250 ml), pred sušením nad síranom horečnatým. Filtrácia a odparenie poskytli zvyšok, ktorý sa chromatografoval na silikagéli. Eluovanie s gradientom 50 % -> 75 % etylacetát/hexánu poskytlo zlúčeninu, uvedenú v nadpise, z analytických hľadísk identickú so zlúčeninou, opísanou v príklade lb, ako žltú penu (4,01 g, 69,5 %).
(5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný
Roztok anizolu (59,7 g; 60 ml; 0,55 mol), rozpusteného v suchom dichlórmetáne [DCM] (60 ml), sa ochladil na -20 °C za miešania a pôsobilo sa naň roztokom chloridu etylhlinitého (39 ml 1,8M roztoku v toluéne; 70,2 mmol). Po
5- minútovom miešaní sa reakcia ochladila na <-50 °C a pôsobilo sa na ňu po kvapkách roztokom 4-metoxybenzyl(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)metylén] peném-3-karboxylátu (10 g; 23,4 mmol), rozpusteného v suchom DCM (100 ml), pričom sa reakčná teplota
SK 281870 Β6 udržovala pod -50 °C. Po miešaní ďalších 15 minút sa pridal vodný roztok citrátu troj sodného (500 ml 0,5M roztoku) a chladiaci kúpeľ sa odstránil. Pridala sa voda (500 ml) a pH reakčnej zmesi sa nastavilo na 7,2 vodným roztokom hydrouhličitanu sodného. Pridal sa dietyléter (500 ml) a fázy sa odseparovali. Organická fáza sa ďalej extrahovala vodou (2x100 ml), spojený vodný roztok sa premyl dietyléterom (2x250 ml) pred krátkym odparením na odstránenie zvyškového organického rozpúšťadla. pH vodného roztoku sa ďalej nastavilo na 7,5 pred chromatografiou na Diaion HP20SS, eluované vodou. Frakcie sa spojili a ich objem sa zmenšil reverznou osmózou a poskytli, po vysušení vymrazovaním, zlúčeninu, uvedenú v nadpise, ako žltú tuhú látku s identickými analytickými vlastnosťami, ako mala zlúčenina, opísaná v príklade lc (4,98 g, 65 %). Zlúčenina vykryštalizovala za podobných podmienok, ako v príklade 6.
Príklad 9
Tabuľka 1 udáva β-laktamázovú inhibičnú aktivitu zlúčeniny z príkladu 1, vyjadrenú ako koncentráciu zlúčeniny z príkladu 1, potrebnú na dosiahnutie 50 %-nej inhibície β-laktámovej hydrolýzy skupinou β-laktamázových enzýmov (IC5()pM).

Claims (15)

1.6-(Substituované metylén)penémy vzorca (I):
kde:
R1 je vodík, (CbIo)alkyl alebo (CbIo), alebo (Cj_lc))aJkyltio, alebo substituovaný (Cbl0)alkyl alebo substituovaný (Cbl0)alkyltio, kde substituentom môže byť hydroxy, (Ci_6)alkoxy, (Cb6)alkanoyloxy, halogén, merkapto, (C16)alkyltio, heterocyklyltio, amino, (mono alebo di)-(Ci.6)alkylamino, (Cb6)alkanoylamino, karboxy alebo (Ci.6)alkoxykarbonyl;
R2 je kondenzovaný bicyklický heterocyklický systém kruhov všeobecného vzorca:
kde R4 a R5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, (Cb6) alkanoyl, (Cb6)alkanoyloxy, heterocyklyl, amino, (Cw) alkanoylamino, (mono alebo di)-(Ci_e)alkylamino, hydroxy, (Cb6)alkoxy, sulfo, merkapto, (Cb6)alkyl tio, (C16)alkylsulfinyl, (Cb6)alkylsulfonyl, heterocyklyltio, aryltio, sulfamoyl, karbamoyl, amidino, guanidino, nitro, halogén, karboxy, karboxylové soli, farmaceutický prijateľné in-vivo hydrolýzne karboxylové estery, arylkarbonyl a heterocyklylkarbonyl skupiny a tiež nesubstituované alebo substituované (Cj-^jalkyl, (C2.6)alkenyl, (C26) alkinyl, aryl a aryl(Cb«)alkyl skupiny, kde voliteľné substituenty pre uvedené (Cb6)alkyl, (C2.6)alkenyl, (C2,6)alkinyl, aryl a aryl(Cb6)alkyl substituenty zahrnujú (Cb6)alkanoyl, (Ci.6)alkanoyloxy, heterocyklyl, amino, (Cw)alkanoylamino, (mono alebo di)-(C16)alkylamino, hydroxy, (Cb6)aíkylsulfmyl, (Cb6)alkylsulfonyl, heterocyklyltio, aryltio, sulfamoyl, karbamoyl, amidino, guanidino, nitro, halogén, karboxy, karboxylové soli, farmaceutický prijateľné in-vivo hydrolýzne karboxylové estery, arylkarbonyl a heterocyklylkarbonyl skupiny; kde „heterocyklyl“ zahŕňa aromatické a nearomatické, jednoduché a kondenzované kruhy, kde každý heterocyklický kruh obsahuje od 4 do 7 atómov v kruhu a najviac štyri heteroatómy v každom kruhu, vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom tieto kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované najviac tromi skupinami, vybranými zo skupín halogén, (Cw)alkyl, (Cb6)alkoxv, halogén (Cbô)alkyl, hydroxy, karboxy, karboxylových solí, farmaceutický prijateľných in-vivo hydrolýznych karboxylových esterov, aryl a oxo; kde aryl označuje fenyl a naftyl, každý voliteľne substituovaný najviac piatimi skupinami vybranými zo skupín halogén, merkapto, (Cb6)alkyl, fenyl, (Cb6)alkoxy, hydroxy(Cb6)alkyl, merkapto(Ci^)alkyl, halogén(Cb6)alkyl, hydroxy, amino, nitro, karboxy, (Cw)alkylkarbonyloxy, (Cb6)alkoxykarbonyl, formyl a (C16)alkylkarbonyl;
m je 2 alebo 3; p je nula, 1 alebo 2; a R3 je vodík; ión kovu, napríklad hlinité soli, soli alkalických kovov, soli kovov alkalických zemín, amónne soli a substituované amónne soli, soli s prokaínom, dibenzylamínom, N,N-dibenzyletyléndiamínom, l-efenamínom, N-metylmorfolínom, N-etylpiperidínom, N-benzyl^-fenetylamínom, dihydroabietylamínom, etyléndiamínom, N,N'-bishydroabietyletyléndiamínom, pyridínom, kolidínom alebo chinolínom; a karboxychrániaca skupina alebo farmaceutický prijateľný in-vivo hydrolýzny ester; a symbol =/= naznačuje, že dvojitá väzba môže byť buď v E, alebo v Z konfigurácii.
2. 6-(Substituované metylén)penémy podľa nároku 1 so vzorcom (IA):
3. 6-(Substituované metylén)penémy podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 reprezentuje vodík.
4. 6-(Substituované metylén)penémy podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R2 je vybrané zo skupiny: 2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl, 2,3-dihydro-l-(R,S)-oxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl, 2,3-dihydro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl, 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-b] tiazín-2-yl a 6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b][ 1,3] tiazín-2-yl.
5. 6-(Substituované metylén)penémy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R4 a R5 sú vodíky.
6. 6-(Substituované metylén)penémy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R3 je ión sodíka.
7. 6-(Substituované metylén)penémy podľa nároku 1, ktorými sú: (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný, (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1 (R,S)-oxoimidazo[2,1 -bjtiazol14
SK 281870 Β6 kde R je alkyl, Y je halogén a m a R5 sú definované v nároku 1; alebo jej sulfón alebo sulfoxid;
medziprodukt vzorca (VIII):
-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný, (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný, (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazín-2-yl)-metylén]peném-3-karboxylát sodný, (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b]- [l,3]tiazín-2-yl) metylén]peném-3-karboxylát sodný.
8. 6-(Substituované metylén)penémy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov v kryštalickej forme.
9. Spôsob prípravy 6-(substituovaných metylén)penémov vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (II), kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1, Rx je karboxychrániaca skupina, X je atóm halogénu a Z označuje atóm halogénu, hydroxyskupinu, substituovanú hydroxyskupinu, skupinu -S(O)qR7 alebo skupinu -Se(O)rR , kde q znamená 0, 1 alebo 2, r znamená 0 alebo 1 a R7 označuje atóm vodíka alebo heterocyklylovú skupinu, kde heterocyklus zahŕňa aromatické a nearomatické, jednoduché a kondenzované kruhy, kde každý heterocyklický kruh obsahuje od 4 do 7 atómov v kruhu a najviac štyri heteroatómy v každom kruhu, vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom tieto kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované najviac tromi skupinami, vybranými zo skupín halogén, (C^jalkyl, (Ci_6)alkoxy, halogén (C^jalkyl, hydroxy, karboxy, karboxylových solí, farmaceutický prijateľných in-vivo hydrolýznych karboxylových esterov, aryl a oxo; kde aryl označuje fenyl a naftyl, každý voliteľne substituovaný najviac piatimi skupinami vybranými zo skupín halogén, merkapto, (Cw)alkyl, fenyl, (CM)alkoxy, hydroxy -(Ci-ejalkyl, merkapto(Cw)alkyl, halogén(C16)alkyl, hydroxy, amino, nitro, karboxy, (C1_6)alkylkarbonyloxy, (Cw)alkoxykarbonyl, formyl a (C^jalkylkarbonyl;
sa podrobí redukčnej eliminačnej reakcii na elimináciu prvkov skupiny X a Z.
10. Medziprodukt na výrobu zlúčeniny vzorca (I), ktorým je: medziprodukt vzorca (II):
kde R1, R2, Rx, X, Z a R7 sú definované v nároku 9; medziprodukt vzorca (IV):
R2-CHO (IV), kde R2 je definovaný v nároku 1;
medziprodukt vzorca (VII): kde R je alkyl a m a R5 sú definované v nároku 1; alebo jej sulfón alebo sulfoxid;
medziprodukt vzorca (IX):
Q (IX).
kde m a R3 sú definované v nároku 1; alebo jej sulfón alebo sulfoxid;
medziprodukt vzorca (X):
kde m a R3 sú definované v nároku 1 a A je acylskupina; alebo jej sulfón alebo sulfoxid.
11. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 6-(substituované metylén)penémy vzorca (I) podľa nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
12.6-(Substituované metylén)penémy vzorca (I) podľa nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, na použitie ako terapeutické činidlo, buď samotné, alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
13. 6-(Substituované metylén)penémy vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, na použitie na liečenie bakteriálnych infekcií, buď samotné, alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
14. 6-(Substituované metylén)penémy vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli na použitie ako β-laktamázový inhibítor.
15. Použitie 6-(substituovaných metylén)penémov vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie bakteriálnych infekcií u ľudí a zvierat, buď samotnej alebo v kombinácii s β-laktámovým antibiotikom.
SK540-95A 1992-10-29 1993-10-20 6-(substituované metylén)penémy, spôsob ich výroby, medziprodukty a použitie SK281870B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929222700A GB9222700D0 (en) 1992-10-29 1992-10-29 Chemical compounds
PCT/EP1993/002894 WO1994010178A1 (en) 1992-10-29 1993-10-20 6-(substituted methylene) penems and intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK54095A3 SK54095A3 (en) 1995-09-13
SK281870B6 true SK281870B6 (sk) 2001-08-06

Family

ID=10724235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK540-95A SK281870B6 (sk) 1992-10-29 1993-10-20 6-(substituované metylén)penémy, spôsob ich výroby, medziprodukty a použitie

Country Status (35)

Country Link
US (3) US5602250A (sk)
EP (1) EP0666862B1 (sk)
JP (1) JP3488457B2 (sk)
KR (1) KR100295710B1 (sk)
CN (3) CN1044247C (sk)
AP (1) AP438A (sk)
AT (1) ATE191914T1 (sk)
AU (1) AU687365B2 (sk)
BR (1) BR1100542A (sk)
CA (1) CA2147755C (sk)
CZ (1) CZ293106B6 (sk)
DE (1) DE69328436T2 (sk)
DK (1) DK0666862T3 (sk)
ES (1) ES2145064T3 (sk)
FI (1) FI114638B (sk)
GB (1) GB9222700D0 (sk)
GR (1) GR3033448T3 (sk)
HK (1) HK1012375A1 (sk)
HU (1) HUT71467A (sk)
IL (1) IL107431A (sk)
MA (1) MA23017A1 (sk)
MX (1) MX9306679A (sk)
MY (1) MY117265A (sk)
NO (1) NO306903B1 (sk)
NZ (1) NZ257109A (sk)
PH (1) PH30919A (sk)
PL (1) PL177840B1 (sk)
PT (1) PT666862E (sk)
RU (1) RU2133750C1 (sk)
SA (1) SA93140373B1 (sk)
SI (1) SI9300574A (sk)
SK (1) SK281870B6 (sk)
TW (1) TW400332B (sk)
WO (1) WO1994010178A1 (sk)
ZA (1) ZA937993B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222700D0 (en) * 1992-10-29 1992-12-09 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9326248D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
US6472383B1 (en) 1994-04-25 2002-10-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations
WO1995028935A1 (en) * 1994-04-25 1995-11-02 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections
US6969303B1 (en) * 1994-10-12 2005-11-29 Nextec, Inc. Method and composition for removing coatings which contain hazardous elements
WO2002028868A1 (fr) * 2000-10-03 2002-04-11 Elena Alexandrovna Izakson Derives de thiazine
ES2316599T3 (es) 2001-09-14 2009-04-16 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
AR039476A1 (es) * 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem
AR039774A1 (es) * 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
AR039475A1 (es) 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa
FR2844807B1 (fr) * 2002-09-23 2005-11-11 Rambach Alain Procede de detection de microorganismes resistants a la meticilline
AU2004240924A1 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Wyeth Holdings Corporation Process for synthesizing beta-lactamase inhibitor intermediates
TW200716102A (en) * 2005-06-01 2007-05-01 Wyeth Corp Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors
US8722884B2 (en) * 2005-12-01 2014-05-13 Verastem, Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP2316821A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-04 Novartis AG Process for the manufacture of organic compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2541924A (en) * 1948-09-17 1951-02-13 Lilly Co Eli Synthesis of substituted imidazoles
GB1403841A (en) * 1973-03-22 1975-08-28 Ici Ltd Imidazo heterocyclic derivatives
US4137320A (en) * 1974-02-07 1979-01-30 Plantex, Ltd. Pharmaceutical compositions containing imidazo(2,1-b)thiazoles and process for reducing blood sugar levels therewith
DE2949167A1 (de) * 1978-12-08 1980-06-26 Ciba Geigy Ag Photographisches material fuer das silberfarbbleichverfahren
FI82471C (fi) * 1984-01-26 1991-03-11 Beecham Group Plc Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater.
US5015473A (en) * 1984-01-30 1991-05-14 Pfizer Inc. 6-(substituted)methylenepenicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
GB8518421D0 (en) * 1985-07-22 1985-08-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8518416D0 (en) * 1985-07-22 1985-08-29 Beecham Group Plc Compounds
GB9222700D0 (en) * 1992-10-29 1992-12-09 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
JP2000500443A (ja) 1995-11-08 2000-01-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 3−フェニル−1−メチレンジオキシフェニル−インダン−2−カルボン酸誘導体の製造プロセス

Also Published As

Publication number Publication date
NO306903B1 (no) 2000-01-10
AP438A (en) 1995-11-24
PH30919A (en) 1997-12-23
ZA937993B (en) 1995-03-22
SK54095A3 (en) 1995-09-13
DE69328436T2 (de) 2000-10-19
HU9501226D0 (en) 1995-06-28
GB9222700D0 (en) 1992-12-09
MY117265A (en) 2004-06-30
MA23017A1 (fr) 1994-07-01
AU687365B2 (en) 1998-02-26
NO951634L (no) 1995-04-28
FI952063A (fi) 1995-06-27
GR3033448T3 (en) 2000-09-29
MX9306679A (es) 1994-04-29
WO1994010178A1 (en) 1994-05-11
CN1289766A (zh) 2001-04-04
CA2147755C (en) 2004-12-07
PL308643A1 (en) 1995-08-21
NO951634D0 (no) 1995-04-28
CA2147755A1 (en) 1994-05-11
DE69328436D1 (de) 2000-05-25
FI114638B (fi) 2004-11-30
RU2133750C1 (ru) 1999-07-27
IL107431A (en) 1999-05-09
ATE191914T1 (de) 2000-05-15
EP0666862A1 (en) 1995-08-16
SA93140373B1 (ar) 2005-06-07
CZ293106B6 (cs) 2004-02-18
DK0666862T3 (da) 2000-09-11
BR1100542A (pt) 2002-04-02
US6600035B1 (en) 2003-07-29
CN1044247C (zh) 1999-07-21
FI952063A0 (fi) 1995-04-28
US6037469A (en) 2000-03-14
JPH08502504A (ja) 1996-03-19
AP9300585A0 (en) 1993-10-31
CN1143851C (zh) 2004-03-31
IL107431A0 (en) 1994-01-25
CN1227842A (zh) 1999-09-08
US5602250A (en) 1997-02-11
PL177840B1 (pl) 2000-01-31
NZ257109A (en) 1997-01-29
RU95110049A (ru) 1997-01-10
PT666862E (pt) 2000-08-31
SI9300574A (en) 1994-06-30
KR100295710B1 (ko) 2001-10-24
CZ105395A3 (en) 1996-04-17
JP3488457B2 (ja) 2004-01-19
TW400332B (en) 2000-08-01
AU5335594A (en) 1994-05-24
ES2145064T3 (es) 2000-07-01
EP0666862B1 (en) 2000-04-19
CN1102595C (zh) 2003-03-05
CN1089267A (zh) 1994-07-13
HK1012375A1 (en) 1999-07-30
HUT71467A (en) 1995-11-28
KR950704332A (ko) 1995-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281870B6 (sk) 6-(substituované metylén)penémy, spôsob ich výroby, medziprodukty a použitie
JP2005298525A (ja) ベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせてベータ−ラクタマーゼ阻害性ペネムを含有する医薬製剤および細菌感染の治療におけるそれらの使用
US6022885A (en) Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and . metallo-.beta-lactamase inhibitory properties
WO1987000525A1 (en) 6-alkylidene penems
AU715163B2 (en) 6-(substituted methylene) penems and intermediates
US6472383B1 (en) Pharmaceutical formulations
CA2188695C (en) Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections
JP2001515477A (ja) 抗菌性複素環式アミノ酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20091020