HUT76340A - Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections - Google Patents

Description

β-Laktamáz gátló penemet béta-laktám antibiotikummal kombináltan tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk bakteriális fertőzések kezelésénél

A találmány tárgya új antibakteriális készítmények, különösen béta-laktamáz gátló hatású 6-szubsztituált metilén-penemeket és származékait tartalmazó antibakteriális tulajdonságokkal rendelkező készítmények.

A találmány kiterjed a készítmények előállítására és alkalmazására is.

A [6 R-[6cx, 7 β (Z)]j-1 -[[7-[[(2-am i ηο-4-t i azol i l)-[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino-amino]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-3-il]-metil]-piridinium-hidroxid belső só, azaz a ceftazidim néven ismert vegyület ismert és sokat használt cefalosporin antibiotikum. A ceftazidimet rendszerint pentahidrátja formájában injekció útján adagolják. A ceftazidim kifejezést a jelen leírásban valamennyi ceftazidim formára alkalmazzuk, beleértve a szabad savat, hidrátjaiat, sóikat és észtereiket. A ceftazidim érzékeny a β-laktamáz enzimek által előidézett hidrolízisre, például ide tartoznak a B. fragilis, S.

8471 8-3072A-KY/KmO

- 2 aureus és enterobacteriaceae által termelt kiterjedt spektrumú β-laktamázok vagy az 1. osztályú enzimek magas szintjei.

A cefotaxim, azaz a [6R-[6a,7p(Z)]]-3-[(acetiloxi)-metil]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)-(szin-metoxiimino)-acetil]-amino-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav ismert és sokat használt cefalosporin antibiotikum. A cefotaximot rendszerint nátriumsója formájában adagolják injekció útján. Az itt használt cefotaxim kifejezés magában foglalja a cefotaxim valamennyi formáját, beleértve a szabad savat, a sókat és észtereit. A cefotaxim érzékeny a β-laktamáz enzimekre, amelyek például a B. fragilis enzimjei, az 1. csoporthoz tartozó rendszerint az Enterobacter Citrobacter és Pseudomonasban fellelhető enzimek vagy a rendszerint az E. coli-ban és Klebsiellaban előforduló a TEM1 és SHV-1 2. csoporthoz történő enzimek aktív helyei közül mutációs változásokat mutató enzimek.

Az amoxicillin, azaz a 6-[D(-)-a-amino-p-hidroxi-fenil-acetamido]-penicillánsav ismeretes és sokat használt antibiotikum. Az amoxicillint rendszerint orálisan adagolják, amoxicillin trihidrát formájában, vagy parenterálisan nátrium-amoxicillin formájában. Az amoxicillin kifejezés valamennyi amoxicillin formát magában foglalja, beleértve a szabad savat, sóit és észtereit. Az amoxicillin hidrolízisét a β-laktamáz enzimek széles tartománya idézi elő, és általában nem hatásos az I. és II. csoporthoz tartozó β-laktamázokat termelő organizmusok ellen. Ezért az amoxicillint gyakran együtt adagolják egy β-laktamáz inhibitorral, például klavulánsavval.

A piperacillin, azaz a 6-[[[[(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil)-karbonil]-amino]-fenilacetil]-amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia- 3 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav ismert és sokat használt antibiotikum. A piperacillint rendszerint nátriumsója formájában, parenterálisan adagolják. A piperacillin kifejezés magában foglalja az összes piperacillin formát, beleértve a szabad savat, sóit és észtereit. A piperacillint β-laktamáz enzimek hidrolizálják.

A találmány további tárgya új β-laktám antibiotikum és β-laktamáz inhibitor kombinációk, melyek az ismert kombinációkhoz képest jobb tulajdonságokkal rendelkeznek.

A találmány kiterjed egy gyógyszerkészítményre, amely egy (I) általános képletű penemet, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy szerves szubsztituens,

R² jelentése (a) általános képletű fuzionált biciklusos heterociklusos gyűrűrendszer, ahol

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy vagy több hidrogénatomot a gyűrűrendszerben helyettesítő szubsztituens, m értéke 2 vagy 3; p értéke 0, 1 vagy 2 és

R³ jelentése hidrogénatom, sóképző kation vagy észterképző csoport, és a = / = azt jelzi, hogy a kettőskötés vagy E vagy Z konfigurációjú, és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz kombinálva egy β-laktám antibiotikummal, amely lehet cefotaxim, amoxicillin, piperacillin vagy ceftazidim, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható származékai, beleértve a sókat és in vivő hidrolizálható észtereket.

- 4 Az (I) általános képletű vegyületek leírását megtalálhatjuk a WO 94/10178 számú szabadalmi bejelentésben.

Az (I) általános képletű vegyület sói és észterei számos izomer formában fordulhatnak elő.

A találmány kiterjed mind a racém, mind a diasztereoizomer formákra is. Ezen kívül az (I) általános képletű vegyületek két izomer formában létezhetnek, a 8-helyzetben lévő metiléncsoporton, azaz E- és Z-izomer formákban. A Z-izomer általában előnyös, és rendszerint hatásosabb forma.

A találmány szerinti (IA) általános képletű vegyületek az előnyös formák. Általában az (I) általános képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy szerves csoport, amely előnyösen a kénatomon vagy a szénatomon keresztül kapcsolódik.

így például R¹ lehet hidrogénatom vagy -R⁵ vagy -SR⁵, ahol R⁵ jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált 1 - 10 szénatomos szénhidrogén vagy heterociklusos csoport.

R¹ előnyösen lehet hidrogénatom, 1 - 10 szénatomos alkilvagy 1 - 10 szénatomos alkil-tio- vagy szubsztituált 1 - 10 szénatomos alkil- vagy szubsztituált 1 - 10 szénatomos alkiltio-csoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1 - 6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, halogénatom, merkapto- vagy 1 - 6 szénatomos alkil-tio-, heterociklusos tio-, amino-, mono- vagy di-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, 1 -6 szénatomos alkanoil-amino-, karboxil- vagy 1 - 6 szénatomos a Ikoxi-karbon il-csoport.

Megfelelő szerves csoportok R¹ helyén a következők lehetnek. metil-, etil-, propil-, metil-tio-, etil-tio-, metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, hidroxi-metil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, acetoxi-

- 5 -metil·, (1 vagy 2)-acetoxi-etil-, amino-metil-, 2-amino-etil-, acetamido-metil-, 2-acetamido-etil-, karboxi-metil-, 2-hidroxi-etil-tio-, metoxi-metil-tio-, 2-metoxi-etil-tio-, acetoxi-metil-tio-, 2-amino-etil-tio-, acetamido-metil-tio-, 2-acetamido-etil-tio-, karboxi-metil-tio-, 2-karboxi-etil-tio-, aril- (különösen fenil-), aril-tio-, (különösen fenil-tio-), piridil-, pirimidil-, izoxazolil-, pirimidil-tio-, tetrazolil-tio- vagy piridiItio-csoport.

R¹ különösen hidrogénatom lehet.

R² előnyös jelentései a következők: 2,3-dihidro-imidazo[2,1 -b]t i azo l-6-i l -, 2,3-dihidro-1-(R,S)-oxoimidazo[2,1-b]t iaozl-6-i I-, 2,3-dihidro-1,1 -dioxo-imidazo[2,1 -b]tiazol-6-il-,

6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b]tiazin-2-il- és 6,7-dihidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b][1,3]-tiazin-2-il-csoport.

R⁴ és R⁵ szubsztituensekre példaképpen a következőket nevezzük meg: 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, heterociklusos amino-, 1 - 6 szénatomos alkanoil-amino-, (mono- vagy di)-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, hidroxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-, szulfo-, merkapto-, (1-6 szénatomos alki l)-tio-, 1-6 szénatomos a I ki l-szu If ί η ί I-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoni I-, heterociklusos tio-, aril-tio-, szulfamoil-, karbamoil-, amidino-, guanidino-csoport, nitrocsoport, halogénatom, karboxilcsoport, karboxi sók, karboxi észterek, aril-karbonil- és hetericiklusos karbonil-csoport, és ezen kívül lehetnek szubsztituálatlan vagy szubsztituált 1 - 6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, aril- vagy aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport.

A fent említett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, aril- vagy aril-(1 -6 szénato-

- 6 • · ···· ·· • · · • · · ··· ··· mos alkil)-csoportok adott esetben jelenlévő szubsztituenseiként a következőket említhetjük: 1 - 6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, heterociklusos amino-, 1 -6 szénatomos alkanoil-amino-, (mono- vagy di)-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, hidroxil-, 1 - 6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, heterociklusos tio-, ariltio-, szulfamoil-, karbamoil-, amidino-, guanidino-, nitrocsoport, halogénatom, karboxilcsoport, karboxilsó, karboxil észterek, aril-karbonil- és heterociklusos karbonil-csoportok.

R⁴ és R⁵ előnyösen egyaránt hidrogénatom.

A β-laktám antibiotikum vagy az (I) általános képletű vegyület 3-karbonsav-csoportjának vagy más, adott esetben jelenlévő szubsztituens karbonsavcsoportjának gyógyászatilag elfogadható sói azok, ahol R³ fémiont jelent, például alumíniumsók, alkálifémsók, például nátrium-, lítium- vagy káliumsó, alkáliföldfémsók, például kalcium- vagy magnéziumsók, ammóniumsók és szubsztituált ammóniumsók, például rövid szénláncú alkil-aminok, például trietil-amin sói, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-aminok, például (2-hidroxi-etil)-amin sói, di-(2-hidroxi-etil)-amin, tri(2-hidroxi-etil)-amin, bisz(2-hidroxi-etil)-amin, trisz(2-hidroxi-etil)-amin, rövid szénláncú alkil-aminok, például diciklohexil-amin sói vagy prokain, dibenzil-amin, N,N-dibenzil-etilén-diamin, 1-efenamin, N-metil-morfolin, N-etil-piperidin, N-benzil-p-fenetilamin, dehidroabietilamin, etiléndiamin, Ν,Ν'-biszhidro-abietil-etilén-diamin sói, piridin típusú bázisok, például piridin, kollidin és kinolin, és más aminok sói, melyeket penicillinekkel együtt, kvaterner ammóniumsók képzésére használtak vagy használhatnak.

- 7 • · · · «·«· · · • · · · • · · · ··· ··· ··· ·· ·· ··

Gyógyászatilag elfogadható sók az (I) általános képletű vegyületben adott esetben szubsztituensként előforduló aminovagy szubsztituált aminocsoportok savaddiciós sói lehetnek, vagy képezhetjük ezeket bármilyen heterociklusos gyűrűs nitrogénatomból. Megfelelő sókhoz tartoznak a hidrokloridok, szulfátok, hidrogén-szulfátok, acetátok, foszfátok, stb. és más, gyógyászatilag elfogadható sók is lehetnek, melyek a szakember számára nyilvánvalók. Addiciós sóként előnyösek a hidrokloridok és hidrogén-szulfátok. Előnyösek a nátriumsók.

Ha R³ észterképző csoport, akkor ez lehet egy karboxilát védőcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható in vivő hidrolizálható észter.

A megfelelő észterképző karboxil védőcsoportok azok, amelyeket ismert módon eltávolíthatunk. Ilyen R³ csoportok lehetnek a következők: benzil-, ρ-metoxi-benzil-, benzoil-metil-, ρ-nitro-benzil-, 4-piridil-metiI-, 2,2,2-trikiór-etiI-, 2,2,2-tribróm-etil-, terc-butil-, terc-amil-, allil-, difenil-metiI-, trifenil-metil-, adamantil-, 2-benziloxi-fenil-, 4-metil-tiofeniI-, tetrahidrofur-2-il-, tetrahidropiran-2-il-, pentaklór-fenil-, acetonil-, p-toIuoIszuIfoniI-étiI-, metoxi-metil-, szilil-, sztannilcsoport vagy foszfortartalmú csoport vagy -N = CHR⁶ képletű oximcsoport, ahol R⁶ aril- vagy heterociklusos csoport, vagy in vivő hidrolizálható észtercsoport, melynek definíciója az alábbiakban következik.

A fenti észterek bármelyikéből előállíthatunk egy karboxilcsoportot az R³ csoportnak megfelelő módszerrel, például sav és bázis katalizált hidrolízissel vagy enzim-katalizált hidrolízissel vagy hidrogenolízissel, olyan körülmények között,

- 8 melyek során a molekula fennmaradó része lényegében nem változik.

A gyógyászatilag elfogadható in vivő hidrolizálható észtercsoportokhoz tartoznak azok, amelyek könnyen lebomlanak az emberi testben a kiindulási savvá vagy sójává. Az ilyen típusú észtercsoportok lehetnek az (i), (ii), (iii), (iv) és (v) képletű csoportok, ahol R^a jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, metil- vagy fenilcsoport, R^b jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil-, benzil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, (1-6 szénatomos alkil)-(3-7 szénatomos cikloalkil)-, 1-amino-(1-6 szénatomos alkil)- vagy 1-(1-6 szénatomos alkil)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy R^a és R^b együtt adott esetben egy vagy két metoxicsoporttal szubsztituált 1,2-feniléncsoportot képez, R^c jelentése adott esetben metil- vagy etil-acetáttal szubsztituált 1 - 6 szénatomos alkiléncsoport, R^d és R^f jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, R^f jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, R⁹ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben legfeljebb három halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; Q jelentése oxigénatom vagy NH; R^h jelentése hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, R¹ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, 2-6 szénatomos alkenil-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-karbonil-, aril- vagy heteroarilcsoporttal szubsztituált 1 - 6 szénatomos alkilcsoport; vagy R^h és R' együtt 1 - 6 szénatomos alkiléncsoportot képez, R^j jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil- vagy 1 - 6 szénatomos alkoxi-karbonil-cso• · · · · · ·

- 9 port, R^k jelentése 1 - 8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkoxi)- vagy arilcsoport.

Az in vivő hidrolizálható észtercsoportokhoz tartoznak például a következő aciloxi-alkil-csoportok, például acetoxi-metil-, pi valoiloxi-meti I-, α-acetoxi-etil-, α-pivaloiloxi-etil-, 1-(ciklohexil-karboniloxi)-prop-l-il- vagy (1-amino-etil)-karboniloxi-metil-csoport, valamint az alkoxi-karboniloxi-alkil-csoportok, például etoxi-karboniloxi-metil-, a-etoxi-karboniloxi-etil- vagy propoxi-karboniloxi-etil-csoport, a diaikil-amino-alkiI-csoportok, különösen a di(rövid szénláncú alkil-amino-alkil-csoportok, például a dimetil-amino-metil-, dimetil-amino-etil-, dietil-amino-metil- vagy dietil-amino-etil-csoport; a 2-(alkoxi-karbonil)-2-alkenil-csoportok, például a 2-(izobutoxi-karbonil)-pent-2-enil- és 2-(etoxi-karbonil)-but-2-enil-csoprot; a laktoncsoportok, például a ftalidil- és dimetoxi-ftalidilcsoport; továbbá egy második β-laktám-antibiotikumhoz vagy β-laktamáz inhibitorhoz kapcsolódó észterek.

A gyógyászatilag elfogadható in vivő hidrolizálható észtercsoporthoz tartozik továbbá a (b) általános képletű csoport, ahol R^k jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport.

Az arilcsoport kifejezés magában foglalja a fenil- és naftilcsoportok, melyek mindegyike adott esetben legfeljebb öt, előnyösen legfeljebb három halogénatommal, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, merkapto-(1-6 szénatomos alkil)-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, hidroxil-, amino-, nitro-, karboxil-, (1-6 ·« ·**·

- 10 szénatomos alkil)-karboniloxi-, alkoxi-karbonil-, formil- vagy 1 - 6 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva.

A heterociklusos csoport magában foglalja az aromás és nemaromás egyszerű és fuzionált gyűrűket, melyek előnyösen legfeljebb négy heteroatomot tartalmaznak gyűrűnként, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot, mely gyűrűk lehetnek szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak, például legfeljebb három halogénatommal, 1 - 6 szénatomos alkil-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal, hidroxil-, karboxilcsoporttal, karboxilsókkal, karboxi-észterekkel, például 1 -6 szénatomos alkoxi-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-6 szénatomos alkil)-, aril- vagy oxocsoporttal. Az egyes heterociklusos gyűrűk előnyösen 4-7, előnyösen 5 vagy 6 gyűrűatomot tartalmaznak. A ’heteroaril kifejezés olyan heteroaromás heterociklusos gyűrűre vagy gyűrűrendszerre vonatkozik, amely előnyösen 5 vagy 6 gyűrűatomot tartalmaz gyűrűnként. Egy fuzionált heterociklusos gyürűrendszer karbociklusos gyűrűket tartalmazhat, és szükségszerűen csak egy heterociklusos gyűrűt hordoz. Az ide tartozó találmány szerinti vegyületek, amelyek egy heterociklusos csoportot tartalmaznak, két vagy több tautomer formában fordulhatnak elő a heterociklusos gyűrű természetétől függően, és valamennyi ilyen tautomer forma a találmányhoz tartozik.

Az alkil, alkenil, alkinil és alkoxi csoportok egyenes vagy elágazó 1 - 6 szénatomosak lehetnek, például metil-, etil-, propil- és butilcsoport. Különösen előnyös alkil a metilcsoport.

A halogén kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot takar.

- 11 ·* ·· «· » » «» ·» < »*· »#· *>· * * * ét * ♦ ·«

A találmányhoz tartoznak olyan készítmények is, amelyekben sók és karboxil-védett származékok vannak beleértve az in vivő hidrolizálható észtereket is, amelyek az (I) általános képletű vegyületekben adott esetben jelenlévő szubsztituensekként előforduló karboxilcsoportokból keletkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak aminocsoportot is, amely védett lehet. Megfelelő amino védőcsoportok az irodalomból ismertek, melyek a szokásos körülmények között kívánt esetben a molekula maradékának szétroncsolása nélkül hasíthatok le.

Amino védőcsoport lehet például 1-6 szénatomos alkanoil-, benzoil-, adott esetben a fenilgyűrűben egy vagy két 1 - 4 szénatomos alkil-, 1 - 4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil- vagy tritilcsoport, amely a benzilcsoporthoz hasonlóan lehet szubsztituálva, alliloxi-karboniI-, triklór-etoxi-karbonilvagy klóracetilcsoport.

Az (I) és (IA) képletű vegyületeket oldószerekből, például szerves oldószerekből kristályosíthatjuk vagy átkristályosíthatjuk. Ilyen esetekben szolvátok keletkezhetnek. A találmány magában foglal sztöchiometrikus arányban szolvátokat is, melyek közé tartoznak a hidrátok, továbbá különböző mennyiségű oldószert, például vizet tartalmazó vegyületeket, melyeket például liofilizálással állíthatunk elő. Az (I) és (la) képletű vegyületek kristályos formában állíthatók elő, például úgy, hogy a vegyületet vízben, előnyösen minimális mennyiségű vízben feloldjuk, majd ezt a vizes oldatot vízzel elegyedő szerves oldószerrel,

- 12 például rövid szénláncú alifás ketonnal, például di-(1-6 szénatomos alkil)-ketonnal vagy 1 - 6 szénatomos alkohollal, például acetonnal vagy etanollal keverjük.

Az (I) és (IA) képletű vegyületek β-laktamáz inhibitorok és/vagy antibiotikumok, és gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók. Ezért előnyösen tiszta formában, például legalább 60 %-os tisztaságú, még előnyösebben legalább 75 %-os, előnyösen legalább 85, különösen legalább 95 %-os tisztaságú, és különösen előnyösen legalább 98 % tisztaságú terméket állítunk elő (a százalékos adatok tömegbázisra vonatkoznak). A nem tiszta készítményeket felhasználhatjuk a tisztább formák előállításához a gyógyszerkészítményekhez, ezeket a kevésbé tiszta készítményeket úgy állítjuk elő, hogy legalább egy, még előnyösebben legalább öt, előnyösen 10 - 59 % (I) vagy (IA) képletű vegyületet vagy észterét vagy sóját tartalmazzák.

Az (I) általános képletű vegyületek, különösen az (IA) képletű vegyületek formájában aktív β-laktamáz inhibitorok és további javított farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületek közül a következő gyógyászatilag elfogadható sókat említhetjük:

(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-imidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsók;

(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-1 (R,S)-oxo-imidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsók;

(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-1,1 -dioxo imidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)-metilénj-penem-3-karbonsav-nátriumsók;

(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1 -b][ 1,3]tiazin-2-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsók;

- 13 ·· · • · »·· · (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsók.

Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogyha egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R¹ és R² jelentése a fenti, R^x jelentése karboxil védőcsoport, X jelentése halogénatom és Z jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, szubsztituált hidroxilcsoport, -S(O)qR⁷ képletű csoport vagy -Se(O)rR⁷ képletű csoport, ahol q jelentése 0, 1 vagy 2, r jelentése 0 vagy 1 és R⁷ jelentése hidrogénatom, szénhidrogéncsoport vagy heterociklusos csoport, reduktív eliminálási reakciónak vetünk alá, hogy az X és Z csoportot elimináljuk, majd szükséges vagy kívánt esetben:

(i) egy R^x csoportot másik R^x csoporttá alakítunk, például R³ csoporttá, (ii) az R² csoportot másik R² csoporttá alakítjuk, (iii) az OR⁵ csoportot egy másik OR⁵ csoporttá alakítjuk, (iv) a vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.

A reduktív eliminálási reakciót ismert módon hajthatjuk végre, például az EP 0 232966A szabadalmi bejelentésben leírt módon. Az eliminálást például úgy végezzük, hogy fémmel, például cinkkel, magnéziummal, alumíniummal, vassal reagáltatjuk sav jelenlétében, például ecetsav vagy ásványisav jelenlétében, vagy triorganofoszfor vegyülettel reagáltatjuk, például trifenil-foszfinnal -20 és +40, előnyösen 0 - 20 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót poláros apoláros, protikus vagy aprotikus szerves oldószerben, például dioxánban, dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban hajthatjuk végre.

• · · ·

- 14 A reakció terméke általában az E és Z izomerek elegye. A kívánt (I) általános képletű izomert izolálhatjuk és ismert módon tisztíthatjuk, például az ismert kristályosítási vagy kromatográfiás eljárással. Ezen kívül a -COOR^X képletű karboxilcsoportról a védőcsoportot eltávolíthatjuk, azaz szabad karboxilcsoporttá, karboxilsóvá vagy -COOR³ képletű karboxil-észterré alakíthatjuk ismert módon, például az EP0232966A számú szabadalmi bejelentésben leírt módon.

Ha az (I) általános képletű előnyös penem izomert szabad sav vagy só formájában akarjuk előállítani, ilyen izomer elegyből, akkor ezt a termék kromatográfiás elválasztásával hajthatjuk végre, majd a kívánt izomerről a védőcsoportot eltávolítjuk és így a megfelelő szabad savat vagy sót kapjuk. Bizonyos esetekben azonban különösen előnyösnek találtuk, hogy az izomer elegyről először a védőcsoportot eltávolítjuk, és így az (I) általános képletű szabad sav vagy só izomer elegyét kapjuk, majd frakcionált átkristályosítással kapjuk a kívánt sav vagy só izomert.

A Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket az ismert (III) általános képletű vegyületek (lásd EP0232966), ahol X, R¹ és R* jelentése a (II) általános képletnél megadott, és (IV) általános képletű aldehid, ahol R² jelentése a (II) általános képletű vegyületnél megadott, reagáltatásával, majd a megfelelő (II) képletű halogén-hidrin képzésével állítható elő. A (III) képletű vegyület és a (IV) általános képletű aldehid reagáltatását előnyösen bázis, előnyösen nem nukleofil bázis, előnyösen erős bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként használhatunk például lítium amid bázist, például lítium-

- 15 -bisz-trimeti l-szi lil-amidot, lítium-diciklohexil-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-2,2,6,6-tetrametil-piperididet, lítium-difenil-amidot és butil-lítiumot.

A reakcióhoz oldószerként aprotikus szerves oldószert (lehet poláros vagy apoláros), például tetrahidrofuránt, toluolt, dimetoxi-etánt, dimetil-formamidot és két vagy több ilyen oldószer elegyét használhatjuk.

A reakciót előnyösen -100 °C-tól szobahőmérsékletig, előnyösen -85 ’C - 0 ^eC-on, különösen -85 °C - 40 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.

A (IV) általános képletű aldehidet és a bázist hozzáadhatjuk a (III) képletű halogén-penemhez, bármilyen sorrendben. Kívánt esetben a (II) képletű halogén-hidrin penem vegyületet, ahol Z jelentése hidroxilcsoport, izolálhatjuk, és a reakcióelegyet protikus reagens, például sav, például ecetsav vagy citromsav vagy víz hozzáadásával fagyaszthatjuk be. A (IV) általános képletű aldehideket ismert (például Reuben G Jones, CA: (45) 7153e, 2 541 924. számú USA szabadalmi leírás) (V) képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R jelentése alkil-, például 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, és R⁵ jelentése a fenti, (VI) általános képletű ismert vegyületekkel történő reagáltatással, ahol m jelentése a fenti, X és Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom.

X vagy Y közül előnyösen az egyik klór-, a másik brómatom.

Egy (VII) általános képletű vegyület keletkezik.

- 16 Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek közötti reakciót szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, például trietil-amin jelenlétében hajthatjuk végre.

A (VII) képletű vegyületet például alkálifém-hidriddel, például nátrium-hidriddel, oldószerben, például tetrahidrofuránban cikiizálhatjuk, és (Vili) képletű vegyületet kapunk. A (Vili) képletű vegyületeket ezután különböző módon alakíthatjuk (IV) képletű vegyületekké. így például a (Vili) képletű vegyület CO₂R csoportját redukálhatjuk, például diizobutil-alumínium-hidrid alkalmazásával és így (IV) képletű aldehidet kapunk, amelyben p jelentése 0. A megfelelő (IV) képletű aldehidet, ahol p értéke 1 vagy 2, az S atom oxidációjával állíthatjuk elő peroxisavval, például klór-perbenzoesavval.

Egy másik módszer szerint a (Vili) képletű vegyületet peroxisavval (lásd fent) kezelhetjük, és így az S atomot oxidáljuk és (Vili) képletű szulfoxidot vagy szulfon analógot kapunk, majd a CO₂R csoportot aldehid csoporttá redukálhatjuk, például a fent leírt módon, és így olyan (IV) képletű aldehidet kapunk, ahol p értéke 1 vagy 2.

Egy másik módszer szerint a CO₂R csoportot a (Vili) képletű vegyületben részben redukálhatjuk, és így (IX) képletű hidroxi-metil-vegyületet kapunk, például lítium-alumínium-hidrid segítségével. A (IX) képletű hidroxi-metil-vegyületet ezután például tovább oxidálhatjuk, például mangán (IV), például mangán O₂ alkalmazásával, és így a megfelelő (IV) képletű aldehidet kapjuk, ahol p értéke 0, melyet ezután peroxisavval tovább oxidálunk, és így p helyén 1 vagy 2 értékű (IV) képletű aldehidet kapunk.

- 17 Egy változat szerint a (IX) képletű hidroxi-metil-vegyületet peroxisavval - lásd például fent - oxidálva képezhetjük a megfelelő (IX) képletű szulfoxidot vagy szulfont, és ezt tovább oxidáljuk, például mangán(IV)-gyel, mint fent, és ekkor a (IX) képletű vegyület hidroxi-metil-csoportját aldehidcsoporttá alakítjuk, és így olyan (IV) képletű aldehidet kapunk, ahol p értéke 1 vagy 2.

Egy további változat szerint a (IX) képletű hidroxi-metil-vegyületet acilezve (X) képletű vegyületet nyerünk, ahol A jelentése acilcsoport, például 1-6 szénatomos acil-, például acetilcsoport. Az acilezést végezhetjük egy A acilező származékkal, például acil-halogeniddel vagy savanhidriddel. A (X) képletű vegyületet ezután peroxisavval oxidálva képezzük a megfelelő szulfoxidot vagy szulfont, ezután a hidroxi-metil-csoportot visszanyerhetjük például metanolos ammóniás kezeléssel, majd a hidroxi-metil-csoportot MN (IV)-gyel, például MN (IV)-gyel oxidáljuk, és így képezzük a megfelelő (IV) képletű aldehid aldehidcsoportját.

A (II) képletű vegyületeket, ahol Z jelentése szubsztituált hidroxilcsoport vagy -S(O)_qR⁷ vagy -Se(O)_rR⁷, Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő ismert módon, például az EP 023 2966A szerint.

Ha R^x karboxilát védőcsoport, például 4-metoxi-benzilcsoport, akkor ezeket a védőcsoportokat a sav képzéséhez eltávolíthatjuk ismert módszer alkalmazásával, például 4-metoxi-benzilcsoport esetében Lewis-savval, például etil-alumínium-dikloriddal vagy alumínium-kloriddal kezeljük. A gyógyászatilag elfogadható sókat az ilyen savakból bázissal kezelve állíthatjuk elő szokásos feldolgozás után, ha szüksé• · · • · * ·· • · · • ·

- 18 ges. Bázisként használhatunk nátrium-hidrogén-karbonátot, és így nátriumsókat állítunk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek kristályos formáját például úgy állíthatjuk elő, hogyha az (I) általános képletű vegyületet minimális mennyiségű vízben, célszerűen szobahőmérsékleten feloldjuk, majd vízzel elegyedő szerves oldószert, például 1 - 6 szénatomos alkoholt vagy ketont, például etanolt vagy acetont adunk hozzá, ennek hatására bekövetkezik a kristályosodás, melyet például hűtéssel vagy eldörzsöléssel elősegíthetünk.

Az (I) általános képletű vegyületek β-laktamáz gátló és antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületekből β-laktám antibiotikumot kapunk, amelyek védelmet nyújtanak a β-laktamáz enzimek ellen, amelyeket olyan mikroorganizmusok termelnek, mint a B. fragilis, S. aureus és kiterjedt spektrumú β-laktamázt termelő Enterobacteriaceae törzsek, magas szintű 1-es csoporthoz tartozó β-laktamázt termelő törzsek, K. pneumoniae és Ént.

Cloacae.

Az (I) általános képletű vegyületek az amoxicillint megvédik a legtöbb gyógyászatilag fontos (I) és (II) csoporthoz tartozó β-laktamázt termelő organizmusok ellen már olyan alacsony in vitro koncentrációknál is, mint 0,25 pg/ml. Védőhatást megfigyelhetünk olyan β-laktamázt termelő organizmusok problémája ellen is, mint a magas szintű β-laktamázt termelő Ént. Cloacae P99 és E. coli JT4 törzsek (llb csoport). Az (I) általános képletű vegyületek és az amoxicillin közötti szinergizmust megfigyeltük a B. fragilis, β-laktamázt termelő S. aureus és legtöbb (II) cső- 19 porthoz vagy indukálható (I) csoporthoz tartozó β-laktamázt termelő gramm-negatív törzsek ellen, és magas szintű (I) csoporthoz tartozó β-laktamázt termelő organizmusok ellen. A Pseudomonas aeruginosa által termelt β-laktamázok ellen is védőhatás figyelhető meg.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel állatok, különösen emlősök és ember fertőzései kezelhetők, különösen embernél és háziállatoknál, beleértve a farmon tenyésztett állatokat is, tapasztalható fertőzések ellen használhatók. A találmány szerinti készítményeket például olyan fertőzések kezelésére használhatjuk, amelyekben rendszerint β-laktám antibiotikumot adagolunk, például többek között a légutak, a húgyutak, a lágyszövetek fertőzése ellen, különösen embernél.

A találmány szerinti készítményeket például a fent említett organizmusok törzsei által okozott fertőzések kezelésére használhatjuk.

Néhány (I) általános képletű vegyület, például a nátrium(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,1 -b]t iazol-6-il)-metilén]-penem-3-karboxilát előnyösen hosszú szérum felezési idővel rendelkezik. Az (I) vagy (IA) képletű vegyület és a β-laktám antibiotikum külön-külön, vagy egy mindkét hatóanyagot tartalmazó készítmény formájában adagolható. Ennek részéleteit a következőkben taglaljuk.

Az (I) vagy (IA) képletű vegyületeket humán vagy állatgyógyászati adagolásra szerelhetjük ki más antibiotikumok analógiájára. Az (I), és különösen az (IA) képletű vegyületek, különösen parenterális adagolásra alkalmasak.

- 20 A készítményt kiszerelhetjük bármilyen adagolási formára alkalmas módon, például orális, topikális vagy parenterális adagolásra. A készítményeket előállíthatjuk tabletta, kapszula, por, granulátum, cukorka, krém vagy folyékony készítmény formájában, például orális vagy steril parenterális oldat vagy szuszpenzió formájában.

A találmány szerinti topikális készítményeket előállíthatjuk például kenőcsként, krémként vagy lotion-ként, szemkenőcsként, szem- vagy fülcseppként, impregnált kötözőszerként, és aeroszolként, és a megfelelő szokásos adalékokat, például konzerválószert, a gyógyszer behatolását elősegítő oldószert és lágyítószert használhatunk kenőcsökben és krémekben.

A készítmények kompatibilis hordozókat is tartalmazhatnak, például krém vagy kenőcs alapanyagokat, etanolt vagy oleii-alkoholt a lotion-okban. A hordozók 1 - 98 % mennyiségben lehetnek jelen a készítményben, rendszerint legfeljebb 80 %-át teszik ki a készítménynek.

Az orális adagolásra alkalmas tablettákat és kapszulákat egységdózis formában állíthatjuk elő, és a szokásos segédanyagokat tartalmazhatják, például kötőanyagot, például szirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragantmézgát vagy po I i vi η ί I-pi rro I i d ont, töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint, tablettázó kenőanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilicium-dioxidot, szétesést elősegítő szereket, például burgonyakeményítőt vagy elfogadható nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot. A tablettákat ismert módon bevonattal láthatjuk el. Az orális folyékony ké- 21 szítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek, előállíthatók száraz termék formájában, amelyeket vízzel vagy egyéb megfelelő oldószerrel kell hígítani használat előtt. Az ilyen folyékony készítmények tartalmazhatnak további adalékokat, például szuszpendálószert, például szorbitot, metil-cellulózt, glükózszirupot, zselatint, hidroxi-eti l-cel lulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumínium-sztearát gélt vagy hidrogénezett ehető zsírokat, emulgeálható szereket, például lecitint, szorbitán monooleátot vagy gumiarábikumot, vízmentes oldószert, amely tartalmazhat ehető olajokat, például mandulaolajat, olajos észtereket, például glicerint, propilénglikolt vagy etil-alkoholt, konzerválószereket, például metil- vagy propil-parahidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat és kívánt esetben szokásos ízesítő- vagy színezőszereket.

A kúpok a szokásos kúp alapanyagot, például kakaóvajat vagy egyéb gliceridet tartalmazhatnak.

Parenterális adagolásra fluid egységdózis formákat állítunk elő az (I) általános képletű vegyületből, β-laktámból és steril közegből, előnyösen vizet használunk. Ezeket a vegyületeket az oldószer és a használt koncentráció függvényében szuszpendálhatjuk vagy feloldhatjuk az oldószerben. Az oldatok előállításánál ezeket a vegyületeket injekciós vízben oldhatjuk fel, és szűrve sterilizálhatjuk, mielőtt a megfelelő fiolába vagy ampullába betöltenénk és lezárnánk.

Előnyösen például lokális anesztetikumot, konzerválószert és puffereket oldhatunk fel a közegben. A stabilitás fokozására a készítményt a fiolába töltés után lefagyaszthatjuk, és a vizet

- 22 vákuumban eltávolíthatjuk. A száraz liofilizált port ezután lezárjuk a fiolában, és injekciós vizet adhatunk hozzá felhasználás előtt a folyékony állapot helyreállítására. A parenterális szuszpenziókat lényegében ugyanúgy állítjuk elő, el, azzal a különbséggel, hogy a vegyületet szuszpendáljuk az oldószerben ahelyett, hogy feloldanánk, és a sterilizálást szűréssel nem lehet elvégezni. A vegyületet etilén-oxiddal sterilizálhatjuk, mielőtt a steril közegben szuszpendálnánk. Előnyösen felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert használunk a készítményben, hogy megkönnyítsük a vegyület egyenletes eloszlását.

A készítmények 0,1 tömeg%, előnyösen 10-60 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak az adagolás módjától függően. Ahol a készítmények egységdózist tartalmaznak, minden egység előnyösen 50 - 500 mg hatóanyagot tartalmaz. A felnőtt ember kezelésénél a dózis előnyösen 103 000 mg/nap, előnyösen 1500 mg/nap, az adagolás módjától és gyakoriságától függően. Ez a dózis 1,5-50 mg/kg/nap-nak felel meg. Előnyösen a dózis

5-20 mg/kg/nap.

Ha a találmány szerinti készítményt a fent említett dózistartományon belül adagoljuk, akkor toxikológiai hatást nem figyelhetünk meg.

A találmány szerinti készítmény egy egyszerű β-laktám antibiotikumból és egy (I) vagy (IA) képletű vegyületből áll mint hatóanyagokból, vagy tartalmazhat ezen kívül egy vagy több további hatóanyagot vagy gyógyszert, például egy második β-laktám antibiotikumot vagy ezek prodrugját.

A ceftazidimet szabad sav formájában használhatjuk például pentahidrátként.

• · · ·

- 23 A cefotaximot használhatjuk szabad savként vagy gyógyászatilag elfogadható sók, például nátriumsó formájában.

Az amoxicillint amoxicillin-trihidrát vagy gyógyászatilag elfogadható sók, például nátriumsó formájában alkalmazhatjuk. Az amoxicillin használható továbbá az ikerion forma finom részecskéik formájában, általában amoxicillin trihidrátként, injektálható vagy infúzióként használható szuszpenzió formájában, például a fent leírt módon. Az amoxicillin nátriumsója vagy a trihidrátja különösen előnyös a találmány szerinti szinergetikus készítményekben.

A piperacillint használhatjuk gyógyászatilag elfogadható sók, például nátriumsó formájában, injektálható vagy infúzióként adagolható szuszpenzióban, a fent leírt módon. A piperacillin nátriumsója különösen előnyös a találmány szerinti szinergetikus készítményekben.

Az (I) vagy (IA) képletű vegyületet a paciensnek szinergetikus hatású mennyiségben adagolhatjuk β-laktám antibiotikummal együtt.

Az (I) vagy (IA) képletű vegyületeket előnyösen napi 0,7 - 50 mg/kg testsúly dózisban adagolhatjuk a paciensnek. Egy körülbelül 70 kg-os felnőtt paciensnek 50 - 3000 mg, előnyösen 100 - 1000 mg találmány szerinti vegyületet adagolhatunk naponta, előnyösen 1 - 6, még előnyösebben 2-4 különálló dózisban. A klinikai gyakorlattal összhangban magasabb vagy alacsony dózist is használhatunk.

Ha a találmány szerinti készítményeket egységdózis formában alkalmazzuk, akkor az egyes egységdózisok előnyösen

- 1000 mg, előnyösen 50 - 500 mg (I) általános képletű ve• · ·· ···· · ·

- 24 gyületet tartalmaznak. Minden egységdózis tartalmazhat például

62,5, 100, 125, 150, 200 vagy 250 mg (I) általános képletű vegyületet.

Az (I) általános képletű vegyület mennyiségének aránya a β-laktám antibiotikumhoz tág határokon belül változhat. Ez az arány lehet például 100:1 - 1:100, különösen 2:1 - 1:30.

A β-laktám antibiotikum adagolt mennyiségét a készítményben, azaz az egységdózisban, vagy a napi össz-mennyiséget rendszerint úgy határozzuk meg, hogy az hasonló ahhoz a mennyiséghez, amelyben konvencionálisán önmagában adagoljuk.

A cefotaxim mennyiség a készítményben rendszerint hasonlít ahhoz a mennyiséghez, amelyben önmagában szoktuk alkalmazni, például intravénás adagolásnál 1-2 g, vagy intravénás adagolásnál minden nyolcadik órában legfeljebb napi 12 g-ot adagolunk.

Az amoxicillin mennyisége a találmány szerinti készítményben rendszerint 50 mg körül van, előnyösen 62,5 mg-tól 300 mg/egységdózis, még inkább 125, 250, 500, 625, 875 vagy 1000 mg/egységdózistól a normális maximumig amoxicillinnel vagy az amoxicillin napi dózisával együtt.

A találmány szerinti a fent leírt módon gyógyszerkészítményeket állítunk elő. A találmány kiterjed a fent leírt gyógyszerkészítményekre és ezek alkalmazására bakteriális fertőzések kezelésére.

A találmány szerint a bakteriális fertőzéseket állatokon és emberen úgy kezeljük, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségű találmány szerinti készítményt adagolunk.

·· ···· ··

- 25 » · · · ·· · ·

Az alábbi példákkal az (I) általános képletű vegyületeket, a vegyületek előállítására szolgáló intermediereket és ezen vegyületek β-laktám antibiotikumokkal képezett kombinációjának szinergetikus hatását illusztráljuk.

1. Készítmény példa

2,3-Dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6-karboxaldehid

1. Módszer

a) 2,3-Dihidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-karbonsa v-eti I-észter

1,27 g 2-merkapto-imidazol-4(vagy 5)-karbonsav-etil-észtert feloldunk minimális mennyiségű Ν,Ν-dimetil-formamidban és

1,11 g, 11 mmól trietil-aminnal kezeljük. Ezt az oldatot hozzácsepegtetjük 9,4 g, 50 mmól 1,2-dibróm-etán 5 ml dimetil-formamiddal képezett gyorsan kevert oldatához. Fél óra múlva a reakcióelegyet 100 ml etil-acetát és 50 ml víz elegyébe öntjük. A szerves fázist 5 x 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és narancsszínű olajat kapunk. Szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán elegyével eluálva 1,2 g, 4,3 mmól 61 % 2-(2-bróm-etil-tio)-imidazol-4(vagy 5)-karbonsav-etil-észtért kapunk.

A fenti fehér szilárd anyagot részletekben hozzáadjuk 206 mg, 4,3 mmól olajos 50 %-os diszperzió vízmentes, újradesztillált, tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához argonáramban szobahőmérsékleten. Fél óra múlva az elegyet óvatosan 5 ml vízzel kezeljük, az elegyet Celiten keresztül leszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson szárazra párol- 26 juk. Etanollal kétszer újra bepároljuk, kromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, etil-acetáttal eluáljuk. 0,72 g, 81 % fehér szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, amely diklór-metán és hexán elegyéből kiindulási vegyület 107-109 °C-on olvad. Elemanalízis a C₈HioN₂02S képlet alapján (198,0463):

Számított: C % = 48,48; H % = 5,05; N % = 14,14; S % = 16,16; Talált: C % = 48,25; H % = 4,87; N % = 14,17; S % = 16,34.

M⁺ 198,0465.

nmax (CH₂CI₂) 1722, 1703, 1270 és 1260 cm'¹;

d_H (250 MHz, CD₃0D) 1,33 (43H, t, J = 7 Hz), 3,92 (2H, t, J = 7 Hz), 4,24-4,38 (4H, m), 7,81 (1H, s).

b) 2,3-Dihidro-6-hidroxi-metil-imidazo[2,1 -bjtiazol

280 mg, 7,3 mmól lítium-alumínium-hidridet 20 ml vízmentes újradesztillált tetrahidrofuránban szuszpendáljuk argonban és hozzácsepegtetünk 20 ml tetrahidrofuránban oldott, 1,32 g, 6,7 mmól 2,3-dihidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-karbonsav-etil-észtert. 2 óra múlva addig adunk óvatosan hozzá vizet, ameddig a pezsgés meg nem szűnik. Amikor az elegyet leszűrjük Celiten keresztül, a szűrési lepényt tetrahidrofuránnal és vízzel mossuk, a szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot etanolból kétszer bepároljuk. A cím szerinti vegyületet 1,03 g mennyiségben 100 %-os termeléssel fehér szilárd anyag formájában kapjuk.

d_H (250 MHz, CD₃0D) 3,73-3,95 (2H, m), 4,06-4,30 (2H, m), 4,42 (2H, s), 7,04 (1H, s).

- 27 c) 2,3-Di hidro-i midazo[2,1 -b]ti azol-6-karboxaldeh i d

1,47 g, 9,4 mmól 2,3-dihidro-6-hidroxi-metil-imidazo[2,1 -b]tiazolt feloldunk minimális térfogatú víz hozzáadásával 30 ml acetonitrilben. Hozzáadunk 4,41 g 3 tömeg ekvivalens mangán dioxidot és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Kieselguhr-on keresztül leszűrjük, a szűrési lepényt vízzel mossuk, az egyesített szürletet és a mosófolyadékokat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot leszűrjük és levegőn szárítjuk. 1,33 g, 92 % cím szerinti vegyületet kapunk.

Hmax (CH₂CI₂): 1685, 1528, 1872, 1260 és 1152 cm'¹;

d_H (90 MHz, CD₃OD) 3,84-4,10 (2H, m), 4,20-4,50 (2H, m), 7,97 (1H, s), 9,52 (1H, s).

2. Módszer

2,3-Dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6-karboxaldehid

4,2 g, 21,21 mmól 2,3-dihidroimidazo[2,1 -b[tiazol-6-karbonsav-etil-észtert 150 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és száraz argonáramban -70 °C-ra lehűtjük. Ezt az oldatot 26,9 ml, 2 ekvivalens, 1,5 mól diizobutil-alumínium-hidrid toluolos oldatával kezeljük 40 percig -70 °C-on. A reakcióelegyet -70 °C-on még fél óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 10 ml vizet és szobahőmérsékleten fél órát keverjük. Az elegyet 5 mól sósavval megsavanyítjuk, Celiten keresztül leszűrjük. A betétet diklór-metánnal tovább mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk,

1,4 g, 43 % cím szerinti vegyületet kapunk.

• · · · ···· • · · · · • ··· ··· ···

- 28 ····· ·· · · ··

2. Készítmény példa

2.3- Dihidroimidazo[2,1-bJtiazol-6-karboxaldehid-1 (R,S)-oxid

1. Módszer

2.3- Dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6-karboxaldehid-1(R,S)-oxid

151 mg, 1 mmól 2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6-karboxaldehidet feloldunk minimális térfogatú diklór-metánban, és az oldatot lehűtjük 0 - 5 °C-ra. Hozzáadunk 287,6 mg, 1 mmól 60 %-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavat, és az elegyet 0-5 °C-on fél órát keverjük. Hozzáadunk dietil-étert, amely feloldjuk a csapadékot és esetleg további csapadékot képez. Ezt az új csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, levegőn szárítjuk, 128 mg, 75 % cím szerinti vegyületet kapunk. Elemanalízis a C6H2N2O2S képlet alapján:

Számított M ⁺ : 170,0150.

Talált M⁺: 170,0149.

hmax (CH2CI2): 1697, 1268 és 1259 cm'¹;

d_H (250 MHz, CD₃OD) 3,69-3,88 (1H, m), 3,94-4,11 (1H, m),

4,50-4,90 (2H, m), 8,20 (1H, *), 9,81 (1H, s).

2. Módszer

a) 2,3-Dihidro-6-hidroxi-metíl-imidazo[2,1-b]tiazol-1(R,S)-oxid

1,5 g, 10 mmól 2,3-dijhidro-6-hidroxi-metilimidazo[2,1-b]tiazol 500 ml diklór-metános oldatát 0-5 °C-ra lehűtjük és

2,88 g, 10 mmól, 60 %-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavval kezeljük. 15 perc múlva az illékony anyagokat csökkentett nyo- 29 máson eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Az oldószert dekantáljuk, az eljárást kétszer megismételjük. A visszamaradó anyagot minimális térfogatú metanolban oldjuk, leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

1,64 g, 99 % fehéres színű habot kapunk.

Elemanalízis a C6H₈N₂O2S képlet alapján:

Számított M⁺: 172,0306

Talált M⁺: 172,0308.

d_H [250 MHz, (CD₃)₂SO] 3,58-3,67 (1H, m), 3,89-4,01 (1H, m), 4,39-4,63 (4H, m), 5,14 (1H, t, J = 6 Hz), 7,41 (1H, s).

b) 2,3-Dihidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-karboxaldehid-1(R,S)-oxid

376 mg, 2,19 mmól 2,3-dihidro-6-hgidroxi-metil-imidazo[2,1 -b]tiazol-1-(R,S)-oxidot 10 ml acetonitrilben szuszpendálunk, és vizet hozzáadva tiszta oldatot kapunk. Hozzáadunk 1,13 g, 3 tömeg ekvivalens mangán-dioxidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat intenzíven keverjük. További 1 g mangán-dioxidot adunk hozzá, és az elegyet még 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet Celiten keresztül leszűrjük, a szűrési lepényt vízzel mossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 340 mg, 91 % fehér szilárd anyagot kapunk.

3. Készítmény példa

2,3-Dihidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-karboxaldehid-1,1-dioxid

a) 6 -Acetoxi-metil-2,3-dihidroimidazo[2,1 -b] ti azol

312 mg, 2 mmól 2,3-dihidro-6-hidroxi-metil-imidazo[2,1 -b]tiazolt 10 ml diklór-metánban szuszpendálunk, 174 mg, 2,2

- 30 mmól piridinnel és 224 mg, 2,2 mmól ecetsavanhidriddel kezeljük. 10 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson szárazra párolva eltávolítjuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, kétszer dekantáljuk hexánnal és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát és hexán elegyeivel eluálva 374 mg, 94 % fehér szilárd terméket kapunk. Elemanalízis a C₈H₁₀N₂O2S képlet alapján:

Számított M: 198,0463;

Talált M⁺: 198,0465.

hmax (CH2CI2): 1734 és 1258 cm'¹.

d_H (250 MHz, CD₃OD) 2,08 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7 Hz), 4,97 (2H, s), 7,11 (1H, s).

b) 6-Acetoxi-metil-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-1,1-dioxid

358 mg, 1,81 mmól 6-acetoxi-metil-2,3-dihidroimidazo[2,1 -bjtiazolt feloldunk 10 ml diklór-metánban és szobahőmérsékleten 936 mg, 3,78 mmól 60 % tisztaságú m-klór-perbenzoesavval kezeljük. Miután a kezdeti szulfoxidálás befejeződik, a reakcióelegyet visszafolyató hütő alatt 4 óra hosszat melegítjük, majd szobahőmérsékleten 72 óra hosszat állni hagyjuk. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Az oldószert dekantáljuk.

Ezt az eljárást kétszer megismételjük, és a maradék fehér szilárd anyagot metanolban feloldjuk, szilikagélen abszorbeáljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán elegyeivel eluálva fehér szilárd cím szerinti vegyületet kapunk 305 mg mennyiségben, 73 %-os termeléssel.

• · · · · · • · • · · · ·

- 31 Elemanalízis a C₈Hi₀N₂O4S képlet alapján:

Számított M: 230,0361;

Talált M: 230,0361.

W (CH₂CI₂): 1739, 1336, 1272, 1264 és 1258 cm'¹.

d_H (250 MHz, CDCb) 2,08 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 6 Hz), 4,55 (2H, t, J = 6 Hz), 5,07 (2H, s), 7,16 (1H, s).

c) 2,3-Dihidro-6-hidroxi-metilimidazo[2,1 -b] ti azol-1,1-dioxid

305 mg, 1,33 mmól 6-acetoxi-metil-2,3-dihidroimidazo[2,1 -b]tiazol-1,1 -dioxidot metanolos ammóniával kezelünk, amelyet úgy állítunk elő, hogy 20 ml metanolt ammóniagázzal telítünk, majd további 20 ml metanollal szobahőmérsékleten hígítjuk. 2,5 óra múlva az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot leszűrve izoláljuk, dietil-éterrel mossuk, levegőn szárítjuk. 210 mg, 83 % terméket kapunk.

Elemanalízis a C₆H₂N₂O₃S képlet alapján:

Számított M: 188,0256.

Talált M: 188,0256.

ümax (nujol): 3354, 1377, 1325 és 1133 cm'¹.

d_H [250 MHz, (CD₃)₂SO]: 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 4,40 (2H, d, J =

Hz), 4,54 (2H, t, J = 6 Hz), 5,20 (1H, t, J = 6 Hz, cserélhető),

7,36 (1H, s).

d) 2,3-Dihidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-karboxaldehid-1,1 -dioxid

207 mg, 1,1 mmól 2,3-dihidro-6-hidroxi-metil-imidazo[2,1 -b]tiazol-1,1-dioxidot feloldunk minimális térfogatú • · · · · ·

- 32 acetonitrilben, és 3 tömeg ekvivalens, 621 mg mangán-dioxiddal kezeljük. Az elegyet intenzíven keverjük szobahőmérsékleten, és 1 óra múlva további 621 mg mangán-dioxidot adunk hozzá, és még 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet Celiten keresztül leszűrjük, a szűrési ágyat acetonitri11eI mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, diklór-metánnal mossuk, levegőn szárítjuk. 108 mg, 53 % terméket kapunk.

Elemanalízis a C₆H6N₂O₃S képlet alapján:

Számított M: 186,0099.

Talált M⁺: 186,0103.

hmax (nujol): 1691, 1320 és 1132 cm'¹.

d_H [250 MHz, (CD₃)₂SOj: 4,25 (2H, t, J = 7 Hz), 4,68 (2H, t, J =

Hz), 8,32 (1H, s), 9,81 (1H, s).

4. Készítmény példa

a) 6,7-Dihidro-5H-imidazo[2,1 -b]tiazin-2-karbonsav-etil-észter

860 mg, 5 mmól 2-merkapto-imidazol-4 (vagy 5)-karbonsav-etil-észtert feloldunk minimális térfogatú dimetil-formamidban, amely tartalmaz még 555 mg, 5,5 mmól trietil-amint. Ezt az oldatot hozzácsepegtetjük 5 ml gyorsan kevert 1,3-dibróm-propánhoz. Fél óra múlva a reakcióelegyet etil-acetát és víz között kirázzuk, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist háromszor vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, és 25 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kapjuk a 2-(3-bróm-1• · • · ··« ··· · • · · · · · ······· · · · ·

- 33 -propil-tio)-imidazol-4 (vagy 5)-karbonsav-etil-észter intermediert, melyet feloldunk minimális térfogatú, vízmentes, újra desztillált tetrahidrofuránban, és hozzácsepegtetjük a 240 mg, 6 mmól 60 %-os olajos diszperzió formájú nátrium-hidrid 20 ml vízmentes újradesztillált, tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához argonáramban. 10 perc múlva a reakcióelegyhez óvatosan vizet adagolunk melyet Celiten leszűrünk. A szűrési ágyat tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, és 635 mg, 60 % szilárd fehér anyagot kapunk cím szerinti vegyületként.

Olvadáspont: 99-100 °C (diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítva).

Elemanalízis a CgH^I^OzS képlet alapján:

Számított: C% = 50,94; H % = 5,66; N% = 13,21; S% = 15,09; Talált: C% = 50,86; H % = 5,74; N% = 13,14; S% = 15,07.

Számított M⁺: 212,0619;

Talált M ⁺ : 212,0619.

nmax (CH2CI2): 1 720, 1212 és 11,98 cm’¹;

d_H (250 MHz, CDCb) 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 2,29-2,38 (2H, m), 3,13-3,17 (2H, m), 4,09 (2H, t, J = 6 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz),

7,53 (1H, s).

b) 6,7-Dihidro-5H-imidazo[2,1 -b][1,3]tiazin-2-karboxaldehid

2,12 g, 10 mmól 6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-karbonsav-etil-észtert feloldunk argonáramban 40 ml vízmentes diklór-metánban, és lehűtjük -70 ’C-ra. Hozzáadunk 12 ml, 18 • ·

- 34 mmól, 1,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot -68 ’C alatt, és a reakcióelegyet -70 ’C-on 1 óra hosszat keverjük. Óvatosan vizet adunk hozzá. A hűtést megszüntetjük, a reakcióelegyet intenzíven keverjük szobahőmérsékleten 15 percig, és hozzáadunk 2 g Celitet. Az elegyet a Celiten keresztül leszűrjük, a szűrési ágyat diklór-metánnal és vízzel mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kétszer lepároljuk, 1,31 g, 78 % szilárd fehér cím szerinti vegyületet kapunk. Timax (CH₂CI₂): 1685, 1543 és 1453 cm'¹;

d_H (250 MHz, CDCb) 2,34-2,43 (2H, m), 3,20 (2H, t, J = 6 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6 Hz), 7,58 (1H, s), 9,75 (1H, s).

5. Készítmény példa

6,7-Dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-karboxaldenhid-8,8-dioxi d

a) 6,7-Dihidro-5H-i mi dazo[2,1 -b][1,3] ti azi n-2-karbonsavéti l-észter-8,8-dioxi d

212 mg, 1 mmól 6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-karbonsav-etil-észtert 20 ml diklór-metánban kezelünk 690 mg, 2 mmól, 50 %-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavval. A kezdeti szulfoxidálás gyors és exoterm, és amikor a szulfoxidálási reakció befejeződik, akkor az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, levegőn szárítjuk, 226 mg, 93 % cím szerinti vegyületet kapunk.

- 35 • ·*· · ·♦ ··· • · · · · · ··· ·· ·· ··

Elemanalízis a C9H12N2O4S képlet alapján:

Számított M: 244,0518.

Talált M⁺: 244,0521.

η-nax (CH₂CI₂): 1735, 1717, 1331, 1270, 1257, 1218, 1198, 1167 és 1120 cm'¹;

d_H (250 MHz, CDCI₃) 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 2,71-2,80 (2H, m),

3,54-3,59 (2H, m), 4,28-4,42 (4H, m), 7,65 (1H, s).

b) 6,7-Dihidro-5H-imdiazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-karboxaldehid-8,8-dioxid

200 mg, 0,82 mmól 6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1 -b][1,3]tiazin-2-karbonsav-etil-észter-8,8-dioxidot feloldunk minimális térfogatú vízmentes diklór-metánban argonáramban, és lehűtjük -70 ’C-ra. -70 ’C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 mmól, 1 ml

1,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot, és az elegyet -70 °C-on addig keverjük, ameddig vékonyrétegkromatográfiásan és infravörös spektroszkópiásan kevés vagy semennyi kiindulási anyag nem marad. 5 ml vizet adunk hozzá óvatosan, majd a hűtést megszüntetjük, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az elegyhez Celitet adunk, és a kapott elegyet Celiten keresztül leszűrjük. A Celitet diklór-metánnal és vízzel mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kétszer etanollal újra lepároljuk, dietil-éterrel eldörzsöljük, és a terméket szűréssel izoláljuk, dietil-éterrel mossuk, levegőn szárítjuk. 274 mg, 30 % cím szerinti vegyületet kapunk.

- 36 Elemanalízis a C7H8N2O3S képlet alapján;

Számított M: 200,0253.

Talált M⁺: 200,0256.

nmax (nujol): 1678, 1316, 1161 és 1191 cm'¹;

d_H [250 MHz, (CD₃)₂SOJ: 2,50-2,57 (2H, m), 3,81-3,85 (2H, m),

4,31 (2H, t, J = 6 Hz), 8,27 (1H, s), 9,80 (1H, s).

1. Példa (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-n átriumsó

a) [5R,6RS,8RS]-6-[acetoxi-(2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-metil]-6-bróm-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észter

604 mg, 3,57 mmól difenil-amint feloldunk 35 ml újradesztillált vízmentes tetrahidrofuránban, argonáramban, és -20 °C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 208 mg, 3,25 mmól, 1,48 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Lehűtjük -70 °C-ra, és hozzácsepegtetünk 1,2 g, 3,25 mmól (5R,6R)-6-bróm-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észtert 10 ml újradesztillált vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A kapott elegyet -70 °C-on 10 percig keverjük, majd 5 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 500 mg, 3,25 mmól 2,3-dihidro-imidazo[2,1 -b]tiazol-6-karboxaldehiddel kezeljük. A kapott elegyet -70 °C-on 20 percig kezeljük, majd 331 mg ecetsavanhidriddel és 100 mg 4-dimetil-amino-piridinnel kezeljük. Amikor az egész brómhidrin intermedier átalakult cím szerinti vegyületté, a reakcióelegyet kis térfogatra bepároljuk csökkentett nyomáson, és diklór-metánnal és vízzel kirázzuk. A ♦ · ·

- 37 szerves fázist elválasztjuk, és ötször ismételten mossuk, vízzel, majd hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített konyhasóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott barna olajat szilikagélen kromatografáljuk. 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 1 g, 55 % barna habot kapunk cím szerinti vegyületként.

hmax (CH₂CI₂): 1801, 1753 és 1715 cm'¹.

b) (5R)-6-(2,3-Dihidro-imidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észter

930 mg, 1,65 mmól [5R,6RS,8RS]-6-[acetoxi-(2,3-dihidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)-metil]-6-bróm-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észtert 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 478 mg, 4,1 mmól Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-etilén-diaminnal, majd 269 mg, 4,1 g atom cinkporral kezelünk. Az elegyet intenzíven keverjük, és 247 mg, 4,1 mmól jégecettel kezeljük. 10 perc múlva további 247 mg, 4,1 mmól jégecetsavat adunk hozzá, majd 10 perc múlva a reakcióelegyet kirázzuk etil-acetáttal és vízzel, és a kapott elegyet Celiten keresztül leszűrjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist háromszor mossuk 1 mólos vizes kálium-hidrogén-szulfáttal, majd telített konyhasóoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kétszer mossuk, majd telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. 459 mg, 65 % sárga habot kapunk cím szerinti termékként.

[a]^D2s + 522° (c = 0,1 %, acetonitrilben);

·* · « • · ·

- 38 η-nax (CH₂CI₂): 1773, 1709, 1252 és 1232 cm'¹.

d_H [250 MHz, (CD₃)₂CO]: 3,79 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 7 Hz),

4,34 (2H, t, J = 7 Hz), 5,16 (2H, ABq, J = 12,5 Hz), 6,55 (1H, d,

J = 1 Hz), 6,91-6,96 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 7 Hz), 7,45 (1H, s), 7,61 (1H, s).

c) (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsó

1,52 ml, 14 mmól anizolt feloldunk 2 ml vízmentes diklór-metánban argonáramban, és az oldatot lehűtjük -20 °C-ra. Hozzáadunk 147 mg, 1,16 mmól etil-alumínium-dikloridot 1,8 mólos toluolos oldat formájában, és az elegyet -20 °C-on 10 percig keverjük, majd lehűtjük -70 °C-ra. Ezt az elegyet cseppenként kezeljük 166 mg, 0,39 mmól (5R)-6-[(Z)-(2,3-di hidro i mi dazo[2,1 -b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észter 5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatával, majd 15 perc múlva -70 °C-on az elegyet vizes trinátrium-citrát fél mólos feleslegével kezeljük, és a hűtést megszüntetjük. Amikor a reakcióelegy ismét szobahőmérsékletű lesz, akkor dietil-éterrel kezeljük, majd acetonnal és vízzel kezeljük, amíg két tiszta fázist nem kapunk, amely a felületen csak igen kevés anyagot tartalmaz. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist híg vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk, az egyesített vizes extraktumokat 5 n sósavval, etil-acetát jelenlétében pH 2-re savanyítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal tovább extraháljuk, és az egyesített extraktumokat vízzel ötször mossuk. A mosott szerves fázist víz jelenlétében keverjük, a vizes fázis pH-ját híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 6,6-ra állítjuk, és a fázisokat

- 39 • «· ·· «· « · · • · ·»·

MM • · » ·* ··« ··· ···· ·· elválasztjuk. A szerves fázist vízzel tovább extraháljuk, és a vizes extraktumokat egyesítjük, fagyasztva szárítjuk. A kapott narancsszínű port kromatográfiásan Diaion HP20SS gyantán kromatografálva tisztítjuk, tetrahidrofurán vizes elegyével eluálva fagyasztva szárítva 56,2 mg, 44 % sárga szilárd vegyületet kapunk.

n_max (KBr): 1741, 1670, 1597, 1394, 1304 és 1268 cm'¹;

Lax (H₂O): 325 (e dm³ moFcm'¹ 13 514) és 237 (9768) nm; d_H (250 MHz, D₂O) 3,86 (2H, d, J = 7 Hz), 4,22 (2H, t, J = 7 Hz),

6,46 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,47 (1H, s).

2. Példa (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-1(R,S)-oxoimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsó

a) (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-1(R,S)-oxoimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzi I-észter

372 mg, 2,2 mmól difenil-amint feloldunk 10 ml vízmentes újradesztillált tetrahidrofuránban argonáramban, és lehűtjük -20 °C-ra. Hozzáadunk 128 mg, 2,0 mmól 2,5 mólos hexános n-butil-lítiumot, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük -70 °C-ra, és hozzácsepegtetjük 740 mg, 2 mmól (5R,6R)-6-bróm-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észter 10 ml vízmentes újradesztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát. 20 perc múlva -70 °C-on a reakcióelegyet 340 mg, 2 mmól 2,3-dihidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-karboxaldehid-1 (RS)-oxid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatával kezeljük, és -70 °C-on fél óra hosszat kever*♦ ·»»* ·* jük, majd ecetsavanhidriddel kezeljük. A hűtést megszüntetjük, az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd etil-acetáttal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist vízzel ötször jól mossuk, majd telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Etil-acetáttal eluáljuk. 527 mg, 45 %, 0,9 mmól [5R,6RS,8RS]-6-[acetoxi-(2,3-dihidro-1 (RS)-oxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-ill)-metil]-6-bróm-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észter intermediert kapunk (527 mg, 45 %, 0,9 mmól).

0,9 mmól fenti bróm-acetátok elegyét feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban, és 263 mg, 2,3 mmól TMEDA-val, majd 148 mg,

2,3 g atom cinkporral kezeljük. Hozzáadunk 136 mg, 2,3 mmól jégecetsavat, és az elegyet 10 percig intenzíven keverjük, mielőtt hozzáadunk 136 mg, 2,3 mmól további jégecetet. További 10 perc múlva az elegyet etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, Celiten keresztül leszűrjük, a fázisokat a szűrletben elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal tovább extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 1 mól vizes kálium-hidrogén-szulfáttal háromszor mossuk, telített konyhasóoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kétszer, majd telített konyhasóoldattal ismét mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal, majd etanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, és az (E) és (Z) izomerek elegyét plusz tiszta Z-izomert kapunk. Az izomerek elegyét szilikagélen újra kromatografáljuk, és a két tiszta Z izomer frakciót egyesítjük. 236 mg, 27 % cím szerinti vegyületet kapunk.

«· ·*·· ·· ·· · · « · · « * ··» * ··. · • 9 « · · · >«· »··· ·« · · ··

- 41 [a]°25 + 409° (c = 0,1 %, acetonitrilben);

n_max (KBr): 1772, 1703, 1233 és 1057 cm'¹;

d_H [250 MHz, (CD₃)₂CO]: 3,67-3,76 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,00-4,14 (1H, m), 4,62-4,87 (2H, 2m), 5,18 (2H, s), 6,60 (1H, d, J =

Hz), 6,65 (1H, d, J = 1 Hz), 6,91-6,97 (2H, m), 7,14 (1H, s),

7,38-7,43 (2H, m), 7,51 és 7,52 (1H, 2s), 7,89 és 7,90 (1H, 2s), m/z (FAB, pozitív ion xenon, ΝΟΒΑ nátrium) 482 (MNa⁺).

b) (5R)-6-[(Z)-(2,3-di hidro-1 (RS)-oxoimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-meti lén]-penem-3-karbonsav-nátriumsó

499 mg, 4,6 mmól anizolt feloldunk 0,5 ml vízmentes diklór-metánban argonáramban, és 61,5 mg, 0,45 mmól alumínium-trikloriddal kezeljük. Amikor a teljes oldatot megkapjuk, az elegyet lehűtjük -40 °C-ra, és 68 mg, 0,15 mmól (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-1 (RS)-oxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észter 2 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatával kezeljük. 15 perc múlva -40 °C-on hozzáadunk 10 ml fél mólos trinátrium-citrátot, és a hűtést megszüntetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal mossuk, majd pH 2-re savanyítjuk 5 m sósav segítségével, etil-acetát jelenlétében. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal tovább extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízzel ötször mossuk, majd intenzíven víz jelenlétében keverjük, miközben a vizes fázis pH-ját híg vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,8-ra igazítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, fagyasztva szárítjuk. 23 mg, 43 % cím szerinti terméket kapunk.

Lax (H₂O): 370,5 (e dm³ mor¹cm’¹ 1761) és 301,5 (18 005) nm;

- 42 ·· · · ···· · • · · · • ··· ··· · · n_max (KBr): 1751, 1598, 1383, 1268, 1139, 1090 és 1047 cm'¹; d_H (250 MHz, D₂O) 3,83-3,91 és 4,01-4,18 (mind 1H, 2m), 4,57-4,66 (1H, m), 6,55 és 6,60 (mind 1H, 2d, J 1 H); 7,00 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,77 és 7,80 (mind 1H, 2s).

3. Példa (65R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-1,1-dioxo-imidazo[2,1-b]tiazol-6-i I )-metilén]-penem-3-karbonsa v-nátriumsó

a) (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]tiazol-6-i I )-metilén]-penem-3-karbonsa ν-4-metoxi-benzil -észter

372 mg, 2,2 mmól difenil-amint feloldunk 10 ml vízmentes újradesztillált tetrahidrofuránban, lehűtjük -20 °C-ra, és 128 mg, 2 mmól 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd -70 °C-ra lehűtjük. Cseppenként hozzáadunk 740 mg, 2 mmól (5R,6R)-6-bróm-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észtert 5 ml vízmentes újradesztillált tetrahidrofuránban oldva, majd további 10 perc múlva -70 °C-on a reakcióelegyhez hozzáadunk 372 mg, 2 mmól 2,3-dihidro-imidazo[2,1 -b]tiazol-6-karboxaldehid-1,1 -dioxidot 5 ml vízmentes dimetil-formamidban, és ezt az elegyet -70 °C-on fél óra hosszat keverjük, majd 204 mg, 2 mmól ecetsavanhidriddel kezeljük. A hűtést megszüntetjük, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,25 óra hosszat keverjük, majd etil-acetáttal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist négyszer vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Barna habot kapunk, szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát hexános ele• ·

- 43 • ·· ·· ···· • · · · · · * · · · · ··· ··· ······· · · * · gyével eluáljuk, és így a bróm-acetát intermediert 504 mg, 0,84 mmól diasztereomerek elegye formájában kapjuk.

504 mg, 0,84 mmól diasztereomer elegyet feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, és 216 mg, 1,9 mmól TMEDA-val kezeljük. Hozzáadunk 121 mg, 1,9 g atmoszféra cinkport, és az elegyet intenzíven keverjük, majd 112 mg, 1,9 mmól jégecettel kezeljük. 10 perc múlva további 112 mg, 1,9 mmól jégecetet adunk hozzá, és még fél óra múlva az elegyet etil-acetáttal és vízzel kirázzuk, Celiten keresztül leszűrjük, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 1 n vizes kálium-hidrogén-szulfáttal háromszor, telített konyhasóoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, telített konyhasóoldattal ismét mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát hexános elegyével eluálva 250 mg, 27 % cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]^D25 + 4 6 4° (c = 0,1 %, acetonitrilben);

hmax (CH2CI2): 1770, 1714, 1274 és 1256 cm'¹;

d_H [250 MHz, (CD₃)₂COJ: 3,81 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 7 Hz),

4,87 (2H, t, J = 7 Hz), 5,19 (2H, széles s); 6,57 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8 Hz), 7,65 (1H, s), 8,39 (1H, s);

m/z (F.A.B., pozitív ion xenon, ΝΟΒΑ nátrium) 482 (MNa⁺).

a) (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -bjtiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsa v-nátriumsó

1,8 g, 16,3 mmól anizolt feloldunk 2 ml vízmentes diklór-metánban argonban és 218 mg, 1,63 mmól alumínium-trikloriddal kezeljük. Amikor az oldatképződés befejeződik, az « · ·· ·· ···· • · · · · • ··· ··· ··· • · · · · · ·

- 44 elegyet -40 °C-ra lehűtjük, és 250 mg, 0,54 mmól (5R)-6-[(Z)-(2,3-dthidro-1,1 -dioxoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észter 2 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatával kezeljük. A kapott elegyet 10 percig keverjük -40 °C-on, majd 15 ml 0,5 mólos vizes trinátrium-citráttal kezeljük, és a hűtést beszüntetjük. További 15 perc múlva az elegyet dietil-éterrel, acetonnal és vízzel hígítjuk, amíg két tiszta fázist nem kapunk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel mossuk, majd 5 n sósavval etil-acetát jelenlétében megsavanyítjuk pH 2-ig. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal tovább extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük. Az egyesített extraktumokat vízzel négyszer jól átmossuk, majd víz jelenlétében intenzíven keverjük, mialatt a vizes fázis pH-értékét híg nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,8-ra állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel tovább extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat fagyasztva szárítjuk, majd Diaion HP20SS gyantán kromatográfiásan tisztítjuk. Tetrahidrofurán vizes elegyeivel eluálva 114 mg, 58 % cím szerinti vegyületet kapunk.

Lax (H₂O): 370 (e dm³ mor’cm'¹ 2127) és 296,5 (25 942) nm; nmax (KBr): 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 és 1136 cm'¹; dH (KBr) 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 és 1136 cm'¹; d_H (250 MHz, D₂O) 4,20 (2H, t, J = 7 Hz), 4,66 (2H, t, J = 7 Hz),

6,47 (1H, d, J = 1 Hz), 6,98 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,64 (1H, s).

• ·

- 45 • · · · · · · • · · · • ·· · ··· ··· • · · · «· 9 9

4. Példa (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsó

a) (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxi-(6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-il)-metil]-6-bróm-penem-3-karbonsav-4-metil-benzil-észter

589 mg, 3,5 mmól difenil-amint feloldunk 20 ml vízmentes újradesztillált tetrahidrofuránban argonáramban, és az oldatot -20 °C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 203 mg, 3,2 mmól, 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd lehűtjük -70 °C-ra. 1,17 g, 3,2 mmól (5R,6R)-6-bróm-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észter 10 ml vízmentes desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát -70 °C-on hozzácsepegtetjük, és a kapott elegyet 10 percig keverjük -70 °C-on. 532 mg, 3,2 mmól 6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-karboxaldehid 20 ml vízmentes újradesztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát -70 °C-on hozzácsepegtetjük, és a kapott elegyet 20 percig keverjük -70 °C-on. Ezután 323 mg, 3,2 mmól ecetsavanhidridet, majd 20 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá, és a hűtést megszüntetjük. 1 óra múlva szobahőmérsékleten az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, etil-acetát és hexán elegyével eluálva világosbarna hab formájában 1,04 g, 56 % cím szerinti vegyületet kapunk.

- 46 n_max (CH2CI2) 1801, 1749, 1716 cm’¹.

b) (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-il)-metil én]-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzi I-észter

1,04 g, 1,79 mmól (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxi-(6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1 -b][1,3]tiazin-2-il)-metil]-6-bróm-penem-3-karbonsav-4-metil-benzil-észtert 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd egymás után 521 mg, 4,48 mmól TMEDA-val, 293 mg, 4,48 g atom cinkporral és 296 mg, 4,48 mmól jégecettel kezeljük intenzív keverés közben. 10 perc múlva további 269 mg,

4,48 mmól jégecetet adunk hozzá, és az elegyet még 10 percig intenzíven keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal és vízzel kirázzuk, Celiten keresztül leszűrjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist háromszor mossuk 1 m vizes kálium-hidrogén-szulfáttal, telített konyhasóoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, telített konyhasóoldattal majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán elegyeivel eluáljuk, 532 mg, 62 % sárga habot kapunk. Hmax (CH2CI2) 1773, 1710, 1270 és 1232 cm'¹; d_H [250 MHz, (CD₃)₂CO]: 2,30-2,42 (2H, m), 3,22-3,33 (2H, m),

3,80 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6 Hz), 5,16 (2H, széles s); 6,55 (1H, d, J = 11 Hz), 6,88-6,97 (3H, m), 7,38-7,53 (4H, m).

c) (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsó

2,02 g, 18 mmól anizolt feloldunk argonáramban 2 ml vízmentes diklór-metánban és 248 mg, 1,8 mmól alumínium-trikloriddal kezeljük. Amikor az oldódás befejeződik, az elegyet • ·

- 47 lehűtjük -40 °C-ra, és hozzácsepegtetjük (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1 -b][1,3]tiazin-2-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észter 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. 10 perc múlva -40 ^eC-on a reakcióelegyet 15 ml, 0,5 mólos vizes trinátrium-citráttal kezeljük, és a hűtést leállítjuk. 15 perc múlva szobahőmérsékleten az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, hozzáadunk vizet és acetont, ameddig két tiszta fázis el nem különül. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel mossuk, és 5 m sósavval etil-acetát jelenlétében pH 2-re savanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal tovább extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük és vízzel négyszer jól átmossuk. Az etil-acetátos extraktumot víz jelenlétében intenzíven keverjük, és a vizes fázis pH-ját híg vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,8-ra állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist fagyasztva szárítjuk, a fagyasztva szárított maradékot Diaion HP20SS gyantán kromatografáljuk, tetrahidrofurán vizes oldatával eluáljuk, és a cím szerinti vegyületet világossárga, fagyasztva szárítottuk szilárd anyag formájában 79,5 mg mennyiségben, 37 %-os termeléssel kapjuk.

Imax (H₂O): 328 (e dm³ mor’cm'¹ 14122) és 247,5 (12142) nm; n_max (KBr): 1742, 1672, 1597 cm’¹;

d_H (250 MHz, D₂O) 2,18-2,23 (2H, m), 3,17 (2H, t, J = 6 Hz),

4,04 (2H, t, J = 6 Hz), 6,44 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (1H, s);

m/z (F.A.B., pozitív ion xenon, glicerin) 366 (MNa⁺) és 344 (MH⁺).

• ·

5. Példa (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsó

a) (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxi-(6,7-dihidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-il)-metil-6-bróm-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észter

186 mg, 1,1 mmól difenil-amint feloldunk 10 ml vízmentes újradesztillált tetrahidrofuránban argonáramban, és lehűtjük -20 °C-ra. Hozzáadunk 410 ml, 1 mmól, 2,45 mólos n-butil-lítiumot hexánban oldva, és a hűtést megszüntetjük. 10 perc múlva az elegyet lehűtjük -70 °C-ra, 370 mg, 1 mmól (5R,6R)-6-bróm-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észterrel kezeljük 5 ml vízmentes újradesztillált tetrahidrofuránban oldva. A kapott elegyet 10 percig keverjük -70 °C-on, majd -70 °C-on 200 mg, 1 mmól 6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1 -b][ 1,3]tiazin-2-karboxaldehid-8,8-dioxid 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. Ezt az elegyet 20 percig keverjük -70 °C-on, majd 102 mg, 1 mmól ecetsavanhidriddel és 10 mg 4-dimetil-amino-piridinnel kezeljük. A hűtést leállítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. 1 óra múlva az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist négyszer mossuk vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, etil-acetát és hexán elegyével eluáljuk. 229,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk 37,5 %-os termeléssel.

- 49 rimax (CH2CI2) 1802, 1758, 1716, 1330, 1275, 1216 és 168 cm'¹;

b) (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észter

410 mg, 0,7 mmól (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxi-(6,7-dihidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1 -b] [ 1,3]tiazin-2-il)-metil-6-bróm-penem-3-karbonsav-4-metoxi-észtert 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd egymást követően 195 mg, 1,67 mmól TMEDA-val, 109 mg, 1,67 mmól cinkporral és 101 mg, 1,67 mmól jégecettel kezelünk. 10 perc múlva 101 mg, 1,67 mmól jégecetet adunk még hozzá, és a kapott elegyet még 10 percig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal és vízzel kirázzuk, a szerves fázist háromszor 1 m vizes nátrium-hidrogén-szulfáttal, telített konyhasóoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 201 mg, 63 % világossárga hab formájában kapjuk.

[a]°25 + 4 4 6° (c = 0,1 %, acetonitrilben);

l_max (EtOH) 302,5 (e dm³ moTorn’¹ 30 087), 227 (19 073) és 202 (24 890) nm;

n_max (CH2CI2) 3134, 1777, 1732, 1711, 1330 és 1235 cm¹; d_H [250 MHz, (CD₃)₂COj: 2,68-2,77 hm 3,67-3,72 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,46 (2H, t, J = 6 Hz), 5,18 (2H, s), 6,59 (1 H, d, J = 1 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1 Hz), 7,41 (2H, d,

J = 9 Hz), 7,50 (1H, s), 7,74 (1H, s);

m/z (NH₃DCI) 474 (MH*) és 491 (MNH/).

- 50 • · · · · · · · » · • · · · · · · • · ··· ··· «·

c) (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsó 1,2 g, 11,4 mmól anizolt feloldunk 1 ml vízmentes diklór-metánban argon áramban, és a kapott oldatot 152 mg, 1,14 mmól alumínium-trikloriddal kezeljük. Amikor az oldódás befejeződik, a kapott oldatot -40 °C-ra lehűtjük, és -30 °C alatti hőmérsékleten 180 mg, 0,38 mól (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-2-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észter 5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatával kezeljük. 10 perc múlva hozzáadunk 10 ml 0,5 mólos vizes trinátrium-citrátot, a hűtést megszüntetjük, és az elegyet hagyjuk ismét szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet dietil-éterrel és vízzel, valamint acetonnal addig hígítjuk, ameddig két tiszta fázist nem kapunk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist dietil-éterrel mossuk, majd 5 n sósavval etil-acetát jelenlétében pH 2-re savanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal tovább extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, ötször mossuk vízzel, majd vízzel keverjük. A vizes fázis pH-értékét híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 6,8-ra állítjuk, a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk, a kapott narancsszínű port HP20SS gyantán kromatográfiásan tisztítjuk, vízzel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet világossárga por formájában kapjuk 54,2 mg mennyiségben, 38 %-os termeléssel.

Lax (H₂O) 298 (e dm³ mol^cm’¹ 22 425) nm;

n_max (KBr): 1750, 1597, 1385, 1317 és 1165 cm'¹;

- 51 d_H (250 MHz, D₂O) 2,60-2,77 (2H, m), 3,76-3,80 (2H, m), 4,27 (2H, t, J = 7 Hz), 6,84 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,56 (1H, s);

m/z (F.A.B., pozitív ion xenon, glicerin) 376 (MH*) és 398 (MNa⁺).

6. Példa

448 mg, 1,36 mmól (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsót feloldunk minimális térfogatú vízben szobahőmérsékleten, hozzáadunk acetont, ameddig az oldat zavaros nem lesz. Az elegyet ezután 24 óra hosszat 4 °C-on állni hagyjuk, a kapott sárga mikrokristályos szilárd anyagot leszűrjük, acetonnal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 327 mg, 67 % terméket kapunk.

7. Példa

100 mg, 0,3 mmól (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsót feloldunk minimális térfogatú vízben szobahőmérsékleten, és etanollal addig hígítjuk, amíg az oldat zavaros nem lesz. Eldörzsölve világos narancsszínű kristályokat kapunk, melyeket leszűrünk, kis mennyiségű etanollal mosunk és csökkentett nyomáson szárítunk. 42 mg 42 % cím szerinti vegyületet kapunk.

8. Példa (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-metil én]-penem-3-ka rbonsav-4-metoxi-benzil-észter

2,52 g, 14,85 mmól difenil-amin 50 ml vízmentes desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben -20 °C-ra lehűtjük, és 5,7 ml, 2,6 mólos hexános n-bútiI-1ítium-oIdattaI ke-

- 52 zeljük. Az oldatot 10 percig keverjük -20 °C-on, majd lehűtjük -70 °C alá, ezután hozzácsepegtetünk 5 g, 13,5 mmól 6a-bróm-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzil-észtert 60 ml vízmentes desztillált tetrahidrofuránban oldva, és a reakció hőmérsékletét -65 °C alatt tartjuk. Ezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 2,29 g 2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6-karboxaldehid körülbelül 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 2-3 perc leforgása alatt. -65 °C alatti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 1,34 ml, 14,2 mmól ecetsavanhidridet. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióedényt jeges fürdőre helyezzük. További 30 percig keverjük, majd ezután hozzáadunk 1,34 g, 20,6 mmól cinkport, 2,32 ml,

40,5 mmól jégecetet, 3 ml, 20,2 mmól N.N.N'.N'-tetrametil-etilén-diamint, és a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk 1 óra hosszat szobahőmérsékletre emelkedni. A reakcióelegyet ezután körülbelül 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, 4 x 500 ml vízzel, majd egyszer 250 ml telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Leszűrve és bepárolva a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 50 % 3/4 > 75 % etil-acetát/hexán gradienssel eluáljuk, és a kapott cím szerinti vegyület analitikailag azonos az 1b. példa szerinti vegyülettel, és sárga hab formájában kapjuk 4,01 g mennyiségben, 69,5 %-os termeléssel.

(5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbon sav-nátri u msó

59,7 g, 60 ml, 0,55 mól anizolt feloldunk 60 ml vízmentes diklór-metánban, és az oldatot keverés közben -20 °C-ra lehűtjük, és 39 ml, 70,2 mmól etil-alumínium-diklorid 1,8 mólos toluo-

• · · · ·

- 53 los oldatával kezeljük. 5 percig keverjük, a reakcióelegyet lehűtjük -50 °C alá, és 10 g, 23,4 mmól (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-4-metoxi-benzilészter 100 ml vízmentes DCM-mel készített oldatával kezeljük cseppenként, és a reakció hőmérsékletét -50 °C alatt tartjuk. További 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 500 ml, 0,5 mólos vizes trinátrium-citrát-oldatot, és a hűtőfürdót elvesszük. 500 ml vizet adunk hozzá, és a reakcióelegy pH-ját

7,2-re állítjuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával. Hozzáadunk 500 ml dietil-étert, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 2 x 100 ml vízzel extraháljuk, az egyesített vizes oldatot 2 x 250 ml dietil-éterrel mossuk, majd röviden bepárolva a visszamaradó szerves oldószert eltávolítjuk. A vizes oldat pH-ját a kromatográfia előtt 7,5-re állítjuk, majd Diaion HP20SS-en kromatografáljuk, vízzel eluáljuk. A frakciókat egyesítjük, reverz ozmózissal a térfogatot lecsökkentjük, fagyasztva szárítjuk, a cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapjuk, melynek analitikai tulajdonságai az 1c) példában leírt vegyületnek felelnek meg. 4,98 g, 65 % terméket kapunk, melyet hasonlóan kristályosítunk, mint a 6. példában.

9. Példa

Az 1. példa szerinti (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-imidazo[2,1-bjtiazol-6-i I )-metilén]-penem-3-karbonsav-nátri umsó ceftazidimmel képezett elegyének in vitro szinergetikus hatás vizsgálata pg/ml 1. példa szerinti vegyület jelenléte csökkenti a ceftazidim minimális gátló koncentrációját (MIC) B. fragilis ellen pg/ml - 4 pg/ml dózisban. Hasonlóképpen 1 pg/ml 1. példa

- 54 szerinti vegyület jelenléte is csökkenti a ceftazidim MIC értékét kiterjedt spektrumú β-laktamáz enzimeket termelő Enterobacter törzs ellen, 7 pg/ml - 2 pg/ml koncentrációban. Egy ceftazidim jelenlétében növő E. cloacae populációban 0,5 MIC koncentrációnál ceftazidimmel szemben nagyfokú rezisztenciát mutató sejtpopulációt gyorsan kiválasztottunk in vitro. Az 1. példa szerinti vegyület jelenléte drámaian csökkenti a rezisztens izolátumok fellépésének sebességét. Ezen kívül a ceftazidim és az 1. példa szerinti vegyület kombinációjának végső rezisztencia szintje sokkal alacsonyabb, mint a ceftazidimnél önmagában tapasztalt szint.

10. Példa (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsó, azaz az 1. példa szerinti vegyület és cefotaxim kombinációjának in vitro szinergista hatását vizsgáltuk.

Effektív szinergizmus figyelhető meg cefotaxim esetében 1 pg/ml fenti vegyülettel kombinálva B. fragilis és kiterjedt spektrumú β-laktamázokat termelő Enterobacteriaceae törzsek ellen.

A cefotaxim minimális gátló koncentrációját mérjük egy TEM-3 termelő K. pneumoniae törzzsel szemben. Az 1. példa szerinti vegyület nélkül a cefotaxim MIC értéke 64 pg/ml. Az 1. példa szerinti vegyület 0,25 pg/ml szintű koncentrációi is 1 pg/ml alá csökkentik a cefotaxim MIC értékét. Hasonló titrálást végzünk az 1. osztályba tartozó β-laktamázok magas szintjét termelő Ént. cloacae törzzsel szemben, cefotaxim mellett, a minimális gátló koncentráció kisebb mint 1 pg/ml értékét értük el 1 pg/ml 1. példa szerinti vegyület jelenlétében.

11. Példa

Előzetes kísérleti fertőzés tanulmányok mutatják az 1. példa szerinti vegyület in vivő hatékonyságát abban az esetben, ha parenterálisan cefotaximmal együtt adagoljuk különböző β-laktamáz termelő bakteriális kórokozók által okozott fertőzésekkel szemben, továbbá adagolunk még egy 1. táblázat szerinti vegyületet, amely a cefotaximot megvédi a különböző fontos β-laktamázok általi inaktiválódástól intraperitoneális fertőzés kísérleti modelljében.

Ezekben a tanulmányokban az egereket intraperitoneálisan fertőztük meg kiterjedt spektrumú TEM típusú β-laktamázt (TEM-3) termelő Klebsiella pneumoniae (520) vagy depressziós osztályú (AmpC) ηβ-laktamáz magas szintjét termelő Enterobacter cloacae (4593) törzseinek letális oltóanyagával. Valamennyi törzs virulenciája fokozódik, ha a baktériumokat sertés gyomor nyalkájában szuszpendáljuk fertőzés előtt.

Az egereknek szubkután a fertőzés után 1-5 órával cefotaximot adagolunk önmagában, vagy együtt β-laktamáz inhibitorral 1 mg/kg vagy 5 mg/kg dózisban.

- 56 1. Táblázat

Cefotaxim hatékonysága önmagában és az 1. példa szerinti vegyülettel együtt egér intraperitoneális fertőzésekben

Organizmus		Cefotaxim CD501 (mc íkg)
Önmagában	+ 1 mg/kg 1. példa szerinti vegyület	+5mg/kg 1. példa szerinti vegyület
K pneumoniae	1.teszt	42	36	13,6
	2 teszt	54	26	8
Edoacae4593	1a teszt	240	170	48
	2a teszt	400	170	32

CD50 az állatokat a letális fertőzéstől 50 %-ban védő dózis, ennek számítása tesztenként 5 állatból álló csoportból történik, amelyek 4 dózisszintből álló dózist kaptak (4-szeres sorozat hígítással).

A hatékonyság megbecsülése azon állatok számából történik, amelyek a fertőzést 4 nappal túlélik, valamint az ossz dózis az a dózis, amely a kezelt állatok 50 %-át megvédi (CD₅₀ érték). A tanulmányok eredményei azt mutatják, hogy azok az állatok konzisztensen védve vannak, melyeket intraperitoneálisan fertőztünk meg cefotaxim rezisztens K. pneumoniae (520) és E. cloacae (4593) törzsekkel, és amelyek cefotaximot és az 1. példa szerinti vegyületet kapták, összevetve az önmagában cefotaximot kapott állatokkal.

- 57 12. Példa

A 2. táblázat az 1. példa szerinti fenti vegyület, azaz (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)-metilén]-penem-3-karbonsav-nátriumsójának amoxicillinnel képezett kombinációja in vitro szinergetikus hatását mutatja a minimális gátló koncentráció, azaz MIC fogalmában kifejezve.

2. Táblázat

Organizmus	β-laktamáz	Amoxidllin
		önmagában	+1 példa szerinti vegyület
			0,25 yg/rnl	1 Mg/ml
Ént. doacaeNI	1. (indukálható kifejeződés)	>256	16	4
Ént. doacae P99	1. (igen lényeges kifejeződés)	>256	256	32
S. aureusRussell	2a	128	1
E. coli JT 39	2b (kisfokú kifgezödes)	>256	4	4 .
P. ooliJT4	2b (nagyfokú kifejeződés)	>256	8	2
P. mirabilisC889	2c	>256	64	16
E.ooüP91	2d	>256		8
P. vulgáris C	2e	32	0,5	05

13. Példa

Előzetes kísérleti fertőzési vizsgálatok mutatják az 1. példa szerinti vegyület in vivő hatékonyságát abban az esetben, ha parenterálisan adagoljuk együtt amoxicillinnel β-laktamáz termelő különböző bakteriális kórokozók által okozott fertőzések el- 58 -

len, továbbá adagolunk olyan vegyületet, amely az intraperitoneális fertőzés egy kísérleti modelljében megvédi az amoxicillint (3. táblázat) a számos fontos β-laktamáz által előidézett inaktiválódástól.

Ezekben a kísérletekben az egereket intraperitoneálisan megfertőzzük ΤΕΜ-Ι-β-laktamáz termelő Escherichia coli (E96) törzseinek letális inokulumával az amoxicillin megvédésére irányuló tesztek céljából. Valamennyi törzs virulenciája fokozódik azáltal, hogy a fertőzés előtt a baktériumokat sertés gyomor nyálkában szuszpendáljuk.

Az egereknek szubkután adagoljuk az amoxicillint önmagában vagy a β-laktamáz inhibitorral együtt 2 mg/kg dózisban, 1 és 5 órával a fertőzés után.

3. Táblázat

Amoxicillin hatékonysága önmagában és az 1. példa szerinti vegyülettel együtt adagolva egéren E. coli E96 (TEM-1) intraperitoneális fertőzés ellen

	CD501 (mg/kg) amoxicillin
önmagában	+ 2 mg/kg 1. példa szerinti vegyület
1. teszt	>1000	1,0
2. teszt	300	<1,5

A hatékonyságot a fertőzés után 4 nappal túlélő állatok számából határozzuk meg és kiszámítjuk az ossz dózist, azaz azt a dózist, amely 50 %-ban védi meg a kezelt állatokat (CD₅o

- 59 érték). A két kísérlet eredménye azt mutatja, hogy az amoxicillin lényegesen hatékonyabb az állatok megvédésében, amikor 1. példa szerinti vegyülettel együtt adagoljuk, mint amikor az amoxicillint önmagában adagoljuk. (3. táblázat).

Claims (10)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Gyógyszerkészítmény, amely egy (I) általános képletű penem-származék - ahol

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy szerves szubsztituens csoport,

   R² jelentése (a) általános képletű fuzionált biciklusos heterociklusos gyűrűrendszer, ahol

   R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy vagy több hidrogénatomot a gyűrűrendszerben helyettesítő szubsztituens, m értéke 2 vagy 3; p értéke 0, 1 vagy 2 és

   R³ jelentése hidrogénatom, sóképző kation vagy észterképző csoport, és a = / = azt jelzi, hogy a kettőskötés vagy E vagy Z konfigurációjú, és gyógyászatilag elfogadható hordozó, valamint β-laktám antibiotikum kombinációját tartalmazza, mely utóbbi lehet ceftazidim, cefotaxim, amoxicillin, piperacillin és ezek gyógyászatilag elfogadható származékai.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az (I) képletű vegyület (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,1 -bjtiazol-6il)metilén]-penem-3-karbonsav nátrium sója.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy parenterális adagolásra van kiszerelve.
4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként történő alkalmazása.

   • « 9 ϊ - 61
5. 5. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti készítmény bakteriális fertőzések elleni alkalmazásra.
6. 6. Eljárás bakteriális fertőzések kezelésére állatnál és embernél, azzal jellemezve, hogy egy 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti készítmény gyógyászatilag hatékony mennyiségét adagoljuk.
7. 7. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti készítmény alkalmazása a gyógyszer előállítására, amely bakteriális fertőzések kezelésére használható.
8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására az 1-3. igénypontok szerint, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét β-laktám antibiotikum gyógyászatilag hatékony mennyiségével, azaz ceftazidimmel, cefotaximmel, amoxicillinnel, piperacillinnel és gyógyászatilag elfogadható származékaival és gyógyászatilag elfogadható hordozóval öszszekeverünk.
9. 9. Eljárás ember és állat bakteriális fertőzéseinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a paciensnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület β-laktamáz gátló hatású mennyiségét és egyidejűleg és/vagy egymást követően ceftazidim, cefotaxim, amoxicillin vagy piperacillin β-laktám antibiotikum antibakteriális hatású mennyiségét és ez utóbbiak gyógyászatilag elfogadható származékait adagoljuk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület alkalmazása gyógyszer előállítására, amelyet β-laktám antibiotikum, mégpedig ceftazidim, cefotaxim, amoxicillin, piperacillin ·· ···« ·« és gyógyászatilag elfogadható származékai β-laktamáza által végzett hidrolízis gátlására használunk.