SE454176B - Nytt forfarande for framstellning av substituerade penemderivat - Google Patents

Nytt forfarande for framstellning av substituerade penemderivat

Info

Publication number
SE454176B
SE454176B SE8301924A SE8301924A SE454176B SE 454176 B SE454176 B SE 454176B SE 8301924 A SE8301924 A SE 8301924A SE 8301924 A SE8301924 A SE 8301924A SE 454176 B SE454176 B SE 454176B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
formula
group
hydroxy
penem
Prior art date
Application number
SE8301924A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8301924D0 (sv
SE8301924L (sv
Inventor
M Alpegiani
A Bedeschi
M Foglio
G Franceschi
E Perrone
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of SE8301924D0 publication Critical patent/SE8301924D0/sv
Publication of SE8301924L publication Critical patent/SE8301924L/sv
Publication of SE454176B publication Critical patent/SE454176B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

454 176 (l åtminstone en heteroatom vald från O, S och N; varvid gruppen Het är A) en 5-atomig eller 6-atomig heteromonocyklisk ring, G innehållande minst en dubbelbindning och minst en heteroatom vald från N, S och 0, osubstituerad eller substituerad med en eller flera'substituenter valda från: B) a') b') c') d') e') f') hydroxi, Cl-C6-alkoxi, halogen, C2-C6-alifatisk acyl; _ Cl-C6-alkyl osubstituerad eller substituerad med en tetrazolylgrupp eller med en eller flera substituenter valda från hydroxi och halogen; C2-C6-alkenyl osubstituerad eller substituerad med en eller flera substituenter valda från hydroxi och halogen; -5-R3 vari R3 -S-CH2-COOR4 vari R4 ar väte, Cl-C6-alkyl eller en karboxískyddande grupp; -(CH2)mCOOR4 eller -CH=CH-COOR4 vari m är noll, 1, 2 eller 3 och R4 är som ovan definierats; är väte eller Cl-C6-alkyl; eller -(CH2)m-CN eller -(CH2)m-CONH2 vari m är som ovan definierats; -(CH2)m-S038 vari m är som ovan definierats eller Re vari m är som ovan definierats och Rs vardera av Rs och R6, som kan vara samma eller olika, avser väte, Cl-CG-alkyl, sulfo eller en alífatisk acylgrupp eller, om en av R5 och R6 är -mnym-N: väte, kan den andra vara även en aminoskyddande grupp; eller en heterobicyklísk ring, innehållande minst två dubbelbindningar vari vardera av de kondenserade heteromonocykliska ringarna, samma eller olika, är en -atomig eller 6-atomig heteromonocyklisk ring 454 176 innehållande minst en heteroatom vald från N, S och 0, nämnda heterobicykliska ring kan vara osubstituerad eller substítuerad med en eller flera substituenter valda från a'), b'), cl), d'), e') och f') som ovan definierats. b) en formyloxi eller en C2-C6-karboxylisk acyloxigrupp vari acylgruppen kan vara osubstituerad eller substituerad med halogen, C2-C5-karboxylisk acyl, amino, hydroxi eller _ merkapto och vari amino-, hydroxi- och merkaptogrupperna eventuellt kan vara i skyddad form; c) en Cl-Cl2-alkoxi- eller Cl-C12-alkyltiogrupp bàda eventu- ellt substituerade med en eller flera substituenter valda fràn halogen, formyl, CZ-C6-acyl, amino, hydroxi och mer- kapto, vari amino-, hydroxi- och merkaptogrupperna even- tuellt kan vara i skyddad form; d) en eventuellt med karbamoyl substituerad pyridylgrupp eller e) azido, och de farmaceutískt eller veterinärt godtabara salterna där- BV.
Föredragna alkylgrupper för Rl är metyl och etyl, särskilt etyl, och en särskilt föredragen substituent i sådana grupper är en eventuellt skyddad hydroxi. När Rl är en C4-C7-monocyk- loalkylgrupp är den särskilt cyklopentyl eller cyklohexyl, eventuellt substituerad med en eller flera substituenter valda från Cl-C6-alkyl, t.ex. metyl eller etyl, hydroxi-, amino-, cyano-, och merkaptogrupper, hydroxi-, amino- och merkapto- grupperna kan vara fria eller skyddade.
När R2 är en karboxiskyddande grupp kan den vara någon grupp som, tillsammans med -C00-delen, bildar en förestrad karboxi- 454 176 4 grupp. Exempel på karboxískyddande R2-grupper är, särskilt, Cl-C6-alkylgrupper, t.ex. metyl, etyl eller tert-butyl; halogensubstituerade Cl-C6-alkylgrupper, t.ex. 2,2,2-triklo- roetyl; C2-C4-alkenylgrupper, t.ex. allyl; eventuellt substituerade arylgrupper, t.ex. fenyl och p-nitro-fenyl; eventuellt substituerade aryl-Cl-C6-alkylgrupper, t.ex. bensyl, p-nitro-bensyl och p-metoxi-bensyl; aryloxi-Cl-C -alkylgrupper, t.ex. fenoxi-metyl; eller grupper såsom benshydryl, gfnitro-benshydryl, acetonyl, trimetylsilyl, dífenyl-tert-butyl-silyl, och dimetyl-tert- -butyl-silyl. 7 6- Definitionen av R2 som en karboxiskyddande grupp omfattar även varje grupp, som t.ex. acetoximetyl, pivaloyloximetyl eller ftalidyl, som kan bilda en estergrupp som är känd för att hydrolyseras "in vivo" och för att ha lovande farmakokinetiska egenskaper.
I definitionerna A) och B) för gruppen Het är föredragna halogener klor, brom och jod; föredragna Cl-C6-alkylgrupper är metyl och etyl; en föredragen C2-C6-alkenylgrupp är allyl; en föredragen alifatisk acylgrupp är acetyl; en karboxiskyddande grupp kan vara någon av de tidigare angivna grupperna för R2-substítuenten; och de möjligen föreliggande fria sulfo- och karboxigrupperna kan finnas såsom salter, t.ex. natrium eller kaliumsalter.
En heteromonocyklisk ring av ovanstående klass A) kan vara t.ex. en eventuellt substituerad tiazolyl-, triazolyl-, tia- diazolyl-, tetrazolyl-, imidazolyl-, pyrazinyl- eller triazi- nylring. Föredragna substituenter i sådana ringar äro, t.ex. en eller flera substituenter valda från amino, hydroxi, oxo, -S-CH2-COOH, en Ci-C6-alkoxi och en Cl-C6-alkylgrupp, företrä- desvis metyl eller etyl, vari Cl-C6-alkylgruppen kan vara eventuellt substituerad med en substituent vald från karboxi, sulfo, cyano, karbamoyl, amino, metylamino, dimetylamino eller sulfoamino. 454 176 En heterobicyklisk ring av ovanstående klass B) kan vara t.ex. en tetrazolopyridazinylradikal eventuellt substituerad med amino eller karboxi.
När Y är en C2-C6-karboxylisk acyloxigrupp, är acylgruppen fö- reträdesvis en C2-C6 alifatisk acyl, särskilt acetyl, anting- en osubstituerad eller i sin tur substituerad med en C2-C6- acylgrupp, företrädesvis en alifatisk acyl, särskilt acetyl.
När Y är en Cl-C12-alkoxi eller Cl-C12-alkyltiogrupp, före- drages Cl-C6-alkoxi och Ci-C6-alkyltiogrupper, särskilt met- oxi, etoxi, metyltio och etyltio, eventuellt substituerade som ovan angivits. En särskilt föredragen substituerad Cl-C6- alkyltio grupp är, t.ex. etyltio substituerad med amino.
När Y är osubstituerad pyridyl är den företrädesvis l-pyridyl.
När Y är en med karbamoyl substituerad pyridylgrupp är den företrädesvis en l-pyrídylgrupp substítuerad med karbamoyl, särskilt 4-karbamoyl.
I ovanstående formel (I) kan de möjligen föreliggande amino, hydroxi eller merkapto skyddande grupperna vara sådana som vanligen används inom penicillin-och cefalosporinkemin för sådana slags funktioner. De kan vara, t.ex. eventuellt sub- stituerade, speciellt halogensubstituerade,acylgrupper, t.ex. acetyl, monokloracetyl, dikloracetyl, trifluoroacetyl, bensoyl eller p-bromfenacyl; triarylmetylgrupper, särskilt trifenylmetyl; silylgrupper, särskilt trimetylsilyl, di- metyl-tert-butyl-silyl, difenyl-tert-butylsilyl; eller också ,grupper såsom tert-butoxikarbonyl, 2-nitro-bensyloxikarbonyl, 22,2,2-trikloroetoxikarbonyl, bensyl, och pyranyl.
I fNär särskilt Rl-substituenten i formeln (I) är en alkylgrupp .substituerad med hydroxi, är föredragna skyddande grupper :av hydroxifunktionen 2-nitrobensyloxikarbonyl; dimetyl-tert- Ébutylsilyl; difenyl-tert-butylsilyl; trimetylsilyl; 2,2,2- 454 176 trikloroetoxikarbonyl; bensyl; p-bromo-fenacyl; trifenylmetyl och pyranyl. Alla alkyl~ och alkenylgrupperna, inkluderande den alifatiska kolvätedelen av alkoxi-, alkyltio- och acyloxi- grupperna, kan vara grenade eller raka. Som redan angivits kan även de farmaceutiskt eller veterinärt godtagbara salter- na av föreningen enligt formel (I) framställas enligt förfa- randet enligt uppfinningen. Nämnda salter kan vara både salter med syror, antingen oorganiska syror såsom t.ex. klorvätesyra eller svavelsyra, eller organiska syror såsom t.ex. citron- syra, vinsyra, fumarsyra eller metansulfonsyra, och salter 5 med baser, antingen oorganiska baser såsom t.ex. alkali-eller alkaliska jordmetallhydroxider särskilt natrium- och kalium- hydroxider, eller organiska baser såsom t.ex. trietylamin, pyridin, bensylamin eller kollidin..
Föredragna salter är salterna av de föreningar enligt formel (I) vari R2 är väte med en av de här ovan angivna baserna, särskilt med natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.
Alla de tänkbara isomererna enligt formel (I), både geomet- riska och optiska isomerer, och deras blandningar kan erhållas genom det nya förfarandet enligt uppfinningen. Föredragna isomerer enligt formel (I) är sådana som har 5(R)-konfigura- tionen och när, enligt ett föredraget särdrag hos uppfinning- en, Rl är en N,-hydroxi substituerad etylgrupp, är (SR, GS, 8R) och (SR, GR, 88), särskilt (5R, GS, 8R), konfigurationer- = na de föredragna.
Enligt det nya förfarandet enligt föreliggande uppfinning framställs föreningarna enligt formeln (I) genom omsättning av en förening enligt formel (II) COORZ “ i ; R CHO-L . lj-'ß \ ' (1 u) É ,...__.4 h. 454 176 vari Rl och R2 är som ovan definierats, och L är klor, brom eller en fri hydroxigrupp eller en hydroxigrupp aktiverad i form av reaktiv ester eller reaktivt komplex eller reaktiv acetal, med en förening enligt formel (III) r-a (III) vari Y är som ovan definierats, eller ett salt därav, eller, när Y är en grupp -SHet, det reaktiva komplexet mellan di- sulfiden därav Het-S-S-Het och ett aryl- eller Cl-C6-alkyl- derivat av trevärd fosfor och, om önskvärt, omvandling av en- erhàllen förening enligt formel (I) till en annan förening enligt formel (I) och/eller, om önskvärt, saltbildning av en fri förening enligt formel (I) eller, om önskvärt framställ- ning av en fri förening enligt formel (I) ur ett salt därav och/eller, om önskvärt, uppdelning av en blandning av isomerer enligt formel (I) i de enskilda isomererna.
Ett reaktivt derivat av en förening enligt formel (III) är antingen en förening enligt formel (III) vari Y är -S-Het och vari merkaptogruppen av den motsvarande föreningen Het-S-H är i en aktiverad form, eller en förening enligt formel (III) vari Y är formyloxi eller en C2-C6-karboxylisk acyloxi och vari karboxigruppen av motsvarande karboxylsyra är i en aktiverad form.
Ett reaktivt derivat av en förening enligt formel (III), som här tidigare definierats, användes endast för reaktionen med en förening enligt formel (II) vari L är en fri hydroxigrupp.
För reaktionen med en förening enligt formel (II) vari L är klor eller brom eller en aktiverad hydroxigrupp, användes företrädesvis föreningen enligt formel (III) som sådan eller som ett salt.
När hydroxigruppen L i föreningen enligt formel (II) är aktiverad i form av en reaktiv ester, kan denna vara en ester med en sulfonsyra, t.ex. metansulfonsyra, 3-toluensulfonsyra, trifluorometansulfonsyra eller Q-bromobensensulfonsyra; eller _Btt salt av en förening enligt formel (III) kan vara saltet_ 454 176 en ester med en fosforsyra, t.ex. en diarylfosforsyra, sär- skilt difenylfosforsyra; eller en ester med en karboxylsyra, t.ex. ättiksyra eller acetättiksyra.
När hydroxigruppen L är aktiverad i form av ett reaktivt komplex, kan detta vara t.ex. ett fosforkomplex mellan före- ningen enligt formel (II), vari L är hydroxi och additions- produkten av ett derivat av trevärd fosfor med en Cl-C6- alkylester av azodikarboxylsyra: denna additionsprodukt kan vara t.ex.ettaryl-, t.ex. fenyl-, eller Cl-C6-alkylderivat av trevärd fosfor, trifenylfosfin eller tributylfosfin t.ex., förenad med dietyl-azo-dikarboxylat.
När hydroxigruppen L är aktiverad i form av en reaktiv acetal, kan denna vara t.ex. den blandade acetalen mellan föreningen enligt formel (II) vari L är hydroxi, en Cl-C6-alifatisk, t.ex. neopentylisk, alkohol, och dimetylformamid.
Företrädesvis aktiveras hydroxígruppen L i en förening enligt formel (II) i form av en reaktiv ester därav med en sulfon- syra, t.ex. en av de här ovan nämnda, eller i form av ett reaktivt komplex med ett trevärt fosforderivat och eü:Cl-C6- alkyl-azo-dikarboxylat, t.ex. av här ovan nämnda typ.
Ett reaktivt derivat av en förening enligt formel (III) vari Y är -S-Het, d.v.s. en förening enligt formel Het-S-H, är företrädesvis ett komplex mellan den motsvarande disulfiden Het-S-S-Het, vari de tvâ grupperna Het är samma, och ett aryl- eller Cl-C6-alkylderivat av trevärd fosfor, t.ex. av det slag som förut angivits, särskilt t.ex. tributylfosfin.
Ett reaktivt derivat av en förening enligt formel (III) vari Y är formyloxi eller C2-C6-karboxylisk acyloxi, som är en karboxylsyra, kan t.ex. vara en motsvarande halogenid, sär- rskilt klorid eller bromid, eller anhydriden eller en blandad anhydrid. 454 176 med en oorganisk bas såsom t.ex. en alkali eller alkalisk jordmetallhydroxid, företrädesvis natrium- eller kaliumhydr- oxid, eller saltet med en organisk bas såsom t.ex. trietyl- amin eller N,N-diisopropyletylamin.
Reaktionen mellan en förening enligt formel (II) och en före- ning enligt formel (III), eller ett salt därav, eller ett reaktivt derivat därav, kan genomföras i ett lämpligt orga- niskt lösningsmedel som kan vara t.ex. tetrahydrofuran, di- metylformamid, aceton eller ett halogeniserat kolväte såsom t.ex. diklorometan.
Reaktionstemperaturen kan, företrädesvis, variera mellan om- kring -40° C och omkring +40° C, företrädesvis mellan -200 C een +1o° c. Ibland, t.ex. i det fen när en förening enligt formel (III) användes som sådan, kan närvaron av en bas så- som t.ex. trietylamin eller pyridin erfordras.
När för reaktionen med en förening enligt formeln (III) eller ett salt därav användes en förening enligt formel (II), vari L är klor eller brom eller en hydroxigrupp aktiverad i form av en reaktiv ester med en sulfonsyra eller fosforsyra av ovan angivet slag, kan vilken som helst förening enligt for- mel (I), d.v.s. med vilken som helst betydelse på Y-substi- tuenten erhållas.
När för reaktionen med en förening enligt formel (III) eller ett salt därav användes en förening enligt formel (II), vari L är en hydroxigrupp aktiverad i form av en reaktiv ester med _en karboxylsyra som tidigare specificerats, kan erhållas en Qförening enligt formel (I), vari Y är -S-Het, vari Het är som Åovan definierats. När utgångsmaterialet är en förening enligt (formel (II), vari hydroxigruppen L är aktiverad i form av ett äreaktivt komplex eller en reaktiv acetal av tidigare beskri- ëvet slag, kan erhållas en förening enligt formel (I), vari Y gär -S-Het, vari Het är som ovan definierats, eller Y är (eventuellt substituerad Cl-C12-alkyltio. x ____________l.._._..__._ 454 176 Som tydligt framgår av vad som tidigare omtalats leder omsätt- ningen av en förening enligt formel (II), vari L är en fri hydroxigrupp, med ett reaktivt derivat av en förening enligt formel (III), alltefter den möjliga betydelsen på Y i före- ningen (III), antingen till en förening enligt formel (I), vari Y är -S-Het, vari Het är som ovan definierats, eller till en förening enligt formel (I), vari Y är formyloxi eller C2-C6-karboxylisk acyloxi.
Enligt ett föredraget särdrag användes det nya förfarandet ' enligt uppfinningen för att framställa föreningar enligt for- mel (I), vari Y är en eventuellt substituerad grupp -S-Het, vari Het är som ovan definierats, antingen a) genom omsättning av en förening enligt formel (III), vari Y är -S-Het, eller ett salt därav, med en förening enligt formel (II), vari L är klor eller brom eller en aktiverad hydroxigrupp, företrädesvis en hydroxigrupp aktiverad i form av en reaktiv ester med en sulfonsyra, eller i form av ett reaktivt komplex erhållet genom omsättning med en trevärd organisk fosforförening, företrädesvis trifenyl- fosfin, och en azo-dikarboxylsyreester, företrädesvis di- etylazodikarboxylat; eller b) genom omsättning av en förening enligt formel (II), vari L är en fri hydroxigrupp, med ett reaktivt derivat av en förening enligt formel (III), vari Y är -S-Het, d.v.s. ett komplex mellan disulfiden därav och ett derivat av tre- värd fosfor, t.ex. av det slag som tidigare specificerats. É När i en förening enligt formel (II) eller i en förening en- ligt formel (III) någon grupp är närvarande som kan ingripa | i undanträngningsreaktionen av gruppen L med substituenten Y, gär en sådan grupp skyddad på ett konventionellt sätt innan freaktionen äger rum och, om önskvärt, borttages den vid slu- (tet av reaktionen också på ett konventionellt sätt. ÉEventuella omvandlingar av en förening enligt formel (I) tillup 454 176 11 en annan förening enligt formeln (I) innefattar t.ex. bortta- gande av de skyddande grupperna som möjligen är närvarande, t-8X- hydroxi, merkapto, amino och karboxiskyddande grupper.
Borttagandet av de skyddande grupperna kan genomföras med kän- da metoder såsom t.ex. hydrogenolys, t.ex. i närvaro av palladium på träkol som katalysator, eller genom hydrolys, an- tingen syrahydrolys, t.ex. med ättiksyra eller oxalsyra, eller neutral eller basisk hydrolys, eller hydrolys under reduktiva betingelser, t.ex. genom användning av Fe/NH4Cl eller av _ 11623204.
Den eventuella saltbildningen av en fri förening enligt for- mel (I), den eventuella framställningen av en fri förening enligt formel (I) ur ett salt därav, och den eventuella upp- delningen av en blandning av isomerer enligt formel (I) i de enskilda isomererna kan genomföras genom att följa kända och vanliga förfaranden i den organiska kemin.
Föreningarna enligt formel (II), vari L är hydroxi är kända föreningar eller kan framställas medelst kända metoder ur kän- da föreningar; de kan också erhållas t.ex. enligt den metod 7 som beskrivits i vår publicerade brittiska patentansökan 80 05476. __'en hydroxigrupp aktiverad i form av en reaktiv ester med en En förening enligt formel (II), vari L är klor eller brom, kan erhållas, t.ex. genom omsättning av en förening enligt formel (II), vari L är hydroxi, med ett lämpligt halogenise- ringsmedel som kan vara t.ex. tionylklorid, en fosforhalogenidë fosfortribromid t.ex. trifenylfosfin/koltetraklorid eller tri-É fenylfosfin/koltetrabromid.
.En förening enligt formel (II), vari L är en aktiverad hydr- ¿oxigrupp kan framställas ur en förening enligt formel (II), (vari L är en fri hydroxigrupp, genom kända och konventionella ïförfaranden. isålunda kan t.ex. en förening enligt formel (II), vari L är 454 176 K 12 sulfonsyra eller karboxylsyra, erhållas genom omsättning med den lämpliga sulfonylhalogeniden, företrädesvis kloridfifllersul- f0nSYrêäflWfiriåf eller respektive, med den lämpliga karboxylis- ka acylhalogeniden, företrädesvis klorid, eller anhydriden.
Pâ liknande sätt kan en förening enligt formel (II), vari L är en hydroxigrupp aktiverad i form av en reaktiv ester med en fosforsyra, framställas genom omsättning av motsvarande formel-(II)-förening, vari L är hydroxi, med en lämplig fos- forhalogenid, företrädesvis klorid. De här ovan angivna om- ° bildningarna av en förening enligt formel (II), vari L är en fri hydroxigrupp, till en förening enligt formel (II), vari L är en hydroxigrupp aktiverad i form av en reaktiv ester, är företrädesvis utförda i ett vattenfritt lösningsmedel såsom t.ex. tetrahydrofuran, dimetylformamid eller ett halogenise- rat kolväte, t.ex. diklormetan, eventuellt i närvaro av en bas, företrädesvis en organisk bas såsom t.ex. trietylamin, pyridin eller lutidin. __ En förening enligt formel (II), vari L är en hydroxigrupp ak- tiverad i form av ett reaktivtkomplex eller reaktiv acetal av det slag som här ovan specificerats, kan erhållas genom kända standardförfaranden.
I många fall är föreningen enligt formel (II) som innehåller den aktiverade hydroxigruppen faktiskt inte isolerad utan omsättes in situ (d.v.s. i samma reaktionsblandning vari den erhållits från motsvarande förening enligt formel (II), vari L är en fri hydroxigrupp) med föreningen enligt formel (III) eller saltet därav: detta händer vanligen t.ex. vid använd- ning av en förening enligt formel (II), vari hydroxigruppen *aktiveras i form av ett reaktivt komplex eller reaktiv acetal :av den typ som beskrivits ovan i denna framställning.
§Föreningarna enligt formel (III) är kända föreningar eller Ékan framställas med kända metoder ur kända föreningar. Ett šreaktivt derivat av en förening enligt formel (III) som defi- fnierats ovan kan erhållas genom kända standardmetoder ur en fi. 454 176 13 fri förening enligt formel (111). även det nämnda reakciva de- rivatet av en förening enligt formel (III) isoleras vanligen inte, men omsätts in situ, dvs. i samma reaktionsblandning vari den erhållits ur föreningen (III), med den förening en- ligt formel (II), vari L är en fri hydroxigrupp, Föreningarna enligt formel (I) och (Ia) har en hög antibak- teriell aktivitet både hos djur och hos människor mot gram- positiva och gram-negativa bakterier såsom stafylococker, streptococker, diplococker, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus och Neisseria. De visar även en hög aktivitet mot de starka beta- laktamasalstrande mikroorganismerna, såsom t.ex. Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli TEM, Enterobacter cloacae P 99, och indolpositiva Proteus och liknande, såväl som mot Pseudomonas aeruginosa-stammar.
Föreningen (5R,6S)-6-/l(R)-hydroxietyl/-2-{tetrazolo/l,5-b/- pyridazin-6-ylš-tiometyl~penem-3-karboxylsyra befanns t_@¿vara särskilt aktiv mot gram-positiva bakterier; särskilt t.ex. befanns natriumsaltet av sagda förening ha lägsta hämmande koncentrationer på 0,O02Jpg/ml mot Streptococcus pyogenes och Eneumoniae och på 0,004 P9/ml mot penicillinasalstrande och icke alstrande Staghylococcus aureus.
Dinatriumsaltet av föreningen (5R,6S)-6-/l(R)-hydroxietyl/-2-X (2-metyl-5-oxo-6-hydroxi-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)- tiometyl-penem-3-karboxylsyra befanns t.ex. ha en särskilt gynnsam aktivitet mot gram-negativa bakterier såsom t.ex.
Escherichia coli 1507 E, Escherichia coli TEM, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 och Proteus vulgaris X 20. š å i š Andra exempel på föreningar för vilka särskilt gynnsamma vår-i den på lägsta hämmande koncentrationer har blivit funna både l I »mot gram-positiva och mot gram-negativa bakterier är (5R,6S)-6-[TR)-hydroxietyl7-2-¿ï-(2-aminokarbonylety1)- l,2,3,4-tetrazol-5-yl]-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, I 454 176 14 (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxietylY-2-(5-karboximetyltio-1,3,4-tia- diazol-2~yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra och (5R,6S)-6- [l(R)-hydroxietyL]-2-ll-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tio- metyl]-penem-3-karboxylsyra.
På grund av deras höga antibakteriella aktivitet antingen hos djur eller hos människor mot båda gram-positiva och gram-ne- gativa bakterier är föreningarna enligt den föreliggande upp- finningen användbara i behandlingen av infektioner orsakade av nämnda mikroorganismer, såsom luftvägsinfektioner, t.ex. bronkit, bronkopneumoni, pleurit; hepatobiliära och abdomi- nala infektioner, t.ex. septicemia; urinvägsinfektioner, t.ex. pyelonefrit, cystit; obstetriska och gynekologiska in- fektioner, t.ex. cervicit, endometrit; öron, näs- och hals- infektioner, t.ex. otit, sinusit, parotit.
Toxiciteten hos föreningarna enligt uppfinningen är helt för- sumbar och därför kan de utan risk användas i terapi.
De kan administreras, antingen till människor eller djur, i en mångfald doseringsformer, t.ex. oralt i form av tabletter, kapslar, droppar eller siraper; rektalt i form av supposi- torier; parenteralt, t.ex. intravenöst eller intramuskulärt (som lösningar eller suspensioner), med intravenös administra-I tion att föredra i nödsituation; genom inhalation i form av aerosoler eller lösningar för nebulisatorer; intravaginalt i form av vagitorier; eller utvärtes i form av lösningar, krä- mer och salvor. De farmaceutiska eller veterinära kompositio- nerna som innehåller föreningarna enligt uppfinningen kan framställas på ett konventionellt sätt genom användning av de konventionella bärare eller spâdningsmedel som används' t.ex. för cefalosporiner.
Konventionella bärare eller spädningsmedel är t.ex. vatten, .gelatin, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, talk, vegetabi- liska oljor, cellulosa och liknande. Dagsdoser 1 området från ,omkring l till omkring 100 mg per kg kroppsvikt kan användas, ___flhos olika djurarter beror den exakta dosen på ålder, vikt ggh_ I 454 176 tillstånd hos den behandlade patienten och på frekvensen och sättet för administrationen. Ett föredraget administrations- sätt för föreningar enligt uppfinningen är den parenterala administrationen: i detta fall kan föreningarna administreras t.ex. till vuxna människor, i en mängd varierande från om- kring 100 mg till omkring 200 mg per dos, företrädesvis om- kring 150 mg per dos, l - 4 gånger dagligen, löst i ett lämp- ligt lösningsmedel, såsom t.ex. sterilt vatten eller lido- kainhydrokloridlösning för intramuskulära injektioner, och sterilt vatten, fysiologisk saltlösning, dextroslösning el- ler konventionella intravenëfiavätskor eller elektrolyter, för intravenösa injektioner. Dessutom kan föreningarna enligt uppfinningen användas som antibakteriella medel på ett pro- fylaktiskt sätt, t.ex. i rengöring eller som ytdesinfekteran- de kompositioner, t.ex. vid en koncentration av omkring 0,2 till l vikt-% av sådana föreningar blandade med, suspenderade eller lösta i konventionella inerta torra eller vattenhaltiga bärare för applikation genom tvättning eller sprayning. De är även användbara som näringstillsatser i djurfoder.
Förkortningarna pNB, THF, Et0Ac, TBDMS och TBDPS står, res- pektive för p-nitro-bensyl, tetrahydrofuran, etylacetat, tert-butyldimetylsilyl och tert-butyldifenylsilyl. 454 176 16 Exemgel l p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[l(R)-hydroxietyl7-2-nitrobensyloxi- karbonyloximetyl-2-penem-3-karboxylat oTBnMs OH H H ßYocoopNs ä :\ øcoopws o%_' N \coopNß . N coopNs Till en lösning av p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[l(R)-tert-butyl- dimetylsilyloxietyll-2-p-nitrobensyloxikarbonyloximetyl-2- penem-3-karboxylat (950 mg, 1,41 mmol) i THF sattes ättiksyra (806 füq 14,1 mmol) och tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (l,33 g, 4,33 mmol) vid 00 C under omröring.
Den erhållna lösningen omrördes under 22 timmar vid rumstem- peratur.
Det organiska lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck. Återstoden löstes i etylacetat, tvättades med 4-pro- centig vattenlösning av natriumbikarbonat, tvâ gånger med saltlösning, torkades sedan över Na2SO4 och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden finfördelades i cyklohexan och gav, efter filtrering av lösningen, vita kristaller (680 mg, 86 %) av titelföreningen.
Uv (cHc13) }~ max 325 nm NMR (cncl3) å ppm 1,37 (3H, d, J = 6,0 Hz) 2,96 (lH, b.s., utb. med D20) 3,92 (lH, dd, J = 2,0 och 6,0 Hz) 4,26 (lH, m) ,30 (2H, s) ,35 (2H, ABq, J = 14 Hz, separation av innerlinjer = 14 Hz) ,42 (ZH, ABq, J = 13 Hz, separation av innerlinjer = 18 Hz) 454 176 17 ,88 (ln, a, J = 2,0 Hz) 7,56 (211, d, J = 7,5 Hz) 7,61 (2H, d, J = 7,5 Hz) 8,20 (za, a, J = 7,5 Hz) 8,23 (za, a, J = 7,5 Hz) Exemgel 2 (SR, 6S)-6-[1(R)-hydroxietyly-2-hydroximetyl-penem-3- karboxylsyra, natriumsalt ou on - H S H coopras OH ) -» ) O,,f--N OO o cooua pNB Till en lösning av p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[ï(R)-hydroxietyl2- 2-(p-nitrobensyloxikarbonyloximetyl)-penem-3-karboxylat (750 mg, 1,34 mmol) i en blandning av ETOAC (25 ml) och vatten (25 ml), sattes fast NaHCO3 (112 mg, 1,34 mmol) och 5 % Pd/C ; (750 mg). Tvåfasblandningen hydrerades under normalt tryck under 1 timma.
En ytterligare mängd 5 % Pd/C (750 mg) tillsattes sedan och hydreringen fortsattes under l timma.
Blandningen filtrerades sedan och den organiska fasen kasse- rades. Vattenfasen koncentrerades i vakuum och gav en brunak- gtig olja som renades på en omvänd fas-kolonn genom eluering med vatten. Titelföreningen erhölls som en amorf fast sub- stans (210 mg, 61,2 %). ¿uv (H20) Åmax 259, 306 mn “gmn (nzø) åppm 1,30 (an, a, J = 7 Hz) ï 3,88 (in, aa, J = 1 och 8,3 Hz) 4,23 (m, m) 4,63 (2H, ABq, J = 14,5 Hz, separation av innerlinjer = 4 Hz) ___;_ .*.~ 454 176 18 ,62 (lH, d, J = l H2) Exemgel 3 (SR, GS)-6-[l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl]-2-hydroxi- metyl-2-penem-3-karboxylsyra oTsßMs OTBDMS H ' 1//!\\;i" S V S coøpma i °H / ' I oV/'fl coon _ 0/ \coopuß En lösning av natriumbikarbonat (llO mg, 1,3 mmol) i vatten (25 ml) sattes till en lösning av p-nitrobensyl-(SR, 6S)-6; [1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl]-2-p-nitrobensyloxi- karbonyloximetyl-penemf3-karboxylat (875 mg, 1,3 mmol) i etyl- acetat (25 ml).
Blandningen hydrerades över 5 % palladium på träkolkatalysator (875 mg) under 2 timmar. É En ytterligare mängd 5 % palladium på träkol (875 mg) tillsat-2 tes och blandningen hydrerades under 4 timmar.
Efter filtrering genom Hiflo-filter frânskildes vattenfasen, koncentrerades i vakuum och den uppkomna återstoden renades på en omvänd fas-kolonn och gav natriumsaltet av titelföre- ningen som en vit fast substans (252 mg, 52 %).
'En vattenlösning av natriumsaltet surgjordes med ättiksyra Éocfh extraherades med etylacetat. De: organiska Jösningsmedlet tor-- .kades över natriumsulfat och indunstades under reducerat Étryck och gav den fria karboxylsyran som ett ljusgult skum. Éuv (cHc13) Ä 324 mn . max _l (IR (cHc13) ümax 1185, 1710 am ÉNMR (cnc13) åppm 0,06 (an, s) ! _o,9o (en, s) ___, 1 fln-...n-»a ..~............_...._ s.. .i ...___-s m. 454 176 19 1,26 (BH, d, J = 6,0 Hz) 3,73 (IH, dd, J = 1,5, 5 H2) 4,22 (lH, m) ,, 4,67 (2H, s) ,59 (lH, d, J = 1,5 Hz) Exemgel 4 p-nitrobensyl(5R, GS)-6-[1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietylf- 2~hydroximetyl-penem-3-karboxylat (moms oïsoms H u __.r5 I 0Ts0|>s -1/5 \0H ___- /- N 05; Q CQQpNg Of/ CO0pNB En lösning av p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[1(R)-tert-butyldi- metylsilyloxietyl]-2-ter karboxylat (0,73 g, l mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) behand- lades i följa vid +10° c med ättiksyra (0,7 m1, 10 mmol) och 3 mmol), och t-butyldifenylsilyloximetyl-penem-3- tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (0,95 g, blandningen omrördes vid samma temperatur tills det mesta av utgångsmaterialet hade försvunnit (TLC, 4/3 timmar).
Lösningsmedlet avlägsnades under vakuum och återstoden upp- delades mellan etylacetat och vattenlösning av natriumbi- karbonat. Indunstning av den organiska fasen följt av kroma- É tografisk rening (SiO2, ety1acetat-cyklohexanblandningar som eluent) gav titelföreningen (345 mg, 70 %) som ett vitt skum.
-ENMR (00013) åppm 0,05 (an, s) 0,05 (911, s) 1,25 (an, d) 3,44 (m, t, utb. med D20) É 3,78 (lH, dd) 4,29 (IH, m) I 4,64 (ZH, d, störtar samman till ett s L efter utbl med D20) ___* 454 176 ,32 (2H, ,64 (ln, 7,60 (zu, 8,20 (za, Exemgel 5 ABq) d) d) d) p-nitrobensyl(5R, 65)-6-[1(R)-hydroxietyl]-2-hydroximetyl- . Eenem-3-karboxylat OTBDMS H \\ I S 0Ts0Ps _,L :Il __* coopns lï:\F _ S 0H "fx 0á7“'“ N coøpus En lösning av p-nitrobensyl(5R, 68)-6-[1(R)-tert-butyldi- metylsilyloxietyl]-2-tert-butyldifenylsilyloximetyl-penem-3- karboxylat (0,93 g, l mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) omrör- des i 20 timmar vid rumstemperatur i närvaro av ättiksyra (l,l4 ml, 20 mmol) och tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (l,89 g, 6 mmol). Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden uppdelades mellan etylacetat och en vattenlösning av natriumbikarbonat. Det organiska skiktet tvättades med vatten torkades över Na2S04 och indunstades och gav en sirap som renades genom finfördelning i en liten mängd diklormetan.
Titelföreningen erhölls som ett vitaktigt pulver (290 mg; 76 %). juv (ston) Anmx 264, §IR vnßx 3400 ÉNMR (ßton-d6 ëppm 1,45 4 3,67 4,10 4,72 ,32 ,59 7,69 .__.____a~~~fl- 8,18 322 nm - 3200, 1780, 1690 cm'l (SH. (lHI (IHI (ZHI (2H. (ln. (2H, (2H. d, J = 6,5 Hz) 7 dd, J = 1,5, 6,0 Hz) m) s) ABq, J = 14 Hz) d, J = 1,5 Hz) d, J 7 Hz) d,'J 7 Hz) _ -- w 454 176 21 Exemgel 6 p-nitrobensyl(5R, 68)-6-[l(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-2-hydroximetyl-penem-3-karboxylat 0C00pNB 0C00pNB H H TBDPS OH u 1 ___-_» - C00pNB O” Yoopus Ättiksyra (l57 211; 2,76 mmol) och tetrabutylammoniumfluorid- trihydrat (261 mg, 0,827 mmol) sattes i följd till en lösning av p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[1(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyLY-2-tert-butyldifenylsilyloximetyl-penem-3-karboxylat (220 mg, 0,276mmol) itetrahydrofuran (10 ml) och blandningen omrördes under åtskilliga timmar vid rumstemperatur.
Bearbetning efter 4 till 5 timmar som beskrivits i exempel 1 gav titelföreningen som huvudbeståndsdel. Silikagelkromato- grafi (EtOAc-cyklohexanblandningar) gav den rena substansen. [u] š° + 5s° (1,3 5 i cnc13) uv (cazclz Amax 259 (i = 17.ooo) och 323 (i = s.aoo nmå IR (cnzclz) vmax 1795, 1755 och 1710 om* NMR (cnc13) âppm 1,51 (an, a, a = 5,5 Hz) z 3,55 (m, bs) 3,91 (m, aa, J 4,68 (zu, s) ,19 (m, aq, J = 6,5 och s,o Hz) ,25 - 5,45 (411, m) ,65 (111, a, J = 2,0 Hz) 7,4 - 8,5 (8H, m) 2,0 och 8,0 Hz) 'När reaktionen hade fått förlöpa under en förlängd tid (15 timmar eller mera), erhölls en eliminationsprodukt (E, Z -blandning) som huvudbestândsdel: 454 176 22 cn á 3 Q H//*är-1"' I OH %, f oopNs IR (nujol) Amax 3sso-31oo, lsoo, 1185-1760, nos och 1685 cm_l ^ “ mm (cnclz) áppm (zusoman 1,95 (an, t, J = 8,0 Hz) 4,65 (2H, s) ,32 (2H, ABq, J = 14 Hz, separatåon av inner- linjer 6 Hz) 6,13 (lH, s) 6,46 (lH, q) (E)isomer: 2,15 (3H, t, J = 7,5 Hz) 4,65 (2H, s) ,32 (2H, Aßq, J = 14 Hz) separation av inner- linjer 6 Hz) 6,13 (lH, s) 6,20 (lH, dq) Exemgel 7 p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[l(R)-hydroxietyL]-2-hydroximetyl- genem-3-karboxylat oTBoMs ' of* ~ ' H H ' S ///\\0H \] OH ° cooPNß M COOPNB I I 2 §Till en lösning av p-nitrobensyl(5R, 6S)-2-hydroximetyl-6-[ï- š(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyL7-penem-3-karboxylat (1,2 g, É_2_,_4_1_=_u161) ma? (somnsattes ätuiksyra (LH m1, 24 mmol) och tetra 23 454 176 butylammoniumfluorid (2,27 g, 7,2 mmolb Den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur under 16 timmar.
Lösningen indunstades sedan i vakuum och återstoden kromato- graferades på silikagel med etylacetat/cyklohexanblandningar som elueringsmedel och gav titelföreningen som en ljusgul fast substans (775 mg, 85 %). 264, 322 1,45 (3H, 3,67 (lH, 4,10 (ln, 4,72 (za, ,32 (211, Uv (ston) Ä NMR (Etou-dö) mâX á ppm d, J = 6,5 Hz) dd, J = 1,5, 6,0 Hz) m) s) ABq, J = 14 Hz, separation av innerlinjer 8 Hz) ,59 (lH, 7,69 (2H, 8,18 (2H, d, J Exemgel 8 d, J = 1,5 Hz) d, J = 7 Hz) = 7 Hz) Natrium (SR, 68)-6-[1(R)-hydroxietyl]-2-hydroximetyl-penem-3- _ karboxylat OH l f ,s H /J N___:ïK:\\0 '_____%> of"- CO0pNB v En lösning av p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[1(R)-hydroxietyl]-2- O H _ H s oH e N H OONa 1hydroximety1-penem-3-karboxylat (450 mg, 1,2 mmol) i Et0Ac åns m1) och vatten (25 m1) innehållande NaHCoB (100 mg, 1,2 Émmol) hydrerades över 5 % Pd/C (450 mg). Reaktionen genomför- šdes sedan som beskrivits i exempel 2. Titelföreningen erhölls åsom en amorf fast substans (250 mg, 81 %). __J 454 176 24 Substansen visade sig vara identisk med den som erhållits i exempel 2.
Exemgel 9 Natrium (SR, 6S)-6-[1(R)-hydroxietyL7-2-hydroximetyl-penem-3- karboxxlat ocozpus Û" *KH s \Hr ,s L-_fi4' I QH l OH . /”-- ff'- -Icoopuß 0/ N :cooua En lösning av p-nitrobensyl(5R, GS)-6-[l(R)-p-nitrobensyloxi- karbonyloxietyl]-penem-3-karboxylat (950 mg, 0,17 mmol) i Et0Ac (25 ml) hydrerades som beskrivits i exempel 2, varvid erhölls titelföreningen som en fast substans (230 mg, 51,3 %).
Denna substans visade sig identisk med den förening som erhål- lits i exempel 2.
Exemgel 10 Difenyl-tert-butylsilyl(SR, GS)-6-[l(R)-hydroxietyl7-2- hydroximetyl-penem-3-karboxylat on 0" H M 3 J\ s GH I ÛH \ l --->- N o4- 04-* cooTsoPs OONa 1 En suspension av natrium (5R, 65)-6-[l(R)-hydroxietyl]-2- E hydroximetyl-penem-3-karboxylat (108 mg, 0,4 mmol) i vattenfri' THF (20 ml) behandlades med tert-butyldifenylsilylklorid @ (104 P1, 0,04 mmol). ' i 1 l Den heterogena blandningen omröres under 2 timmar vid rums- l I temperatur. Suspensionen filtrerades sedan och filtratet in;__J lv 454 176 dunstades i vakuum och gav en olja som renades på en silika- gelkolonn med EtOAc/cyklohexanblandningar som elueringsmedel.
Titelföreningen erhölls på så sätt som en färglös olja (150 mg, 77,4 %).
Uv (cHc13) Ämax 328 nm man (cnc13) -S ppm 1,11 (en, s) 1,32 (an, d, J = e Hz) 3,76 (111, ad, J = 1,5 , 6,0 Hz) 4,17 (lH, m) 4,53 (2H, s) ,58 (111, d, J = 1,5 Hz) 7,22 - 7,90 (10H, m) Exemgel ll Tert-butyldifenylsilyl(5R, 6S)-6-[l(R)-hydroxietyl]-2-metan- sulfonyloximetyl-penem-3-karboxylat on O" H H JN (__/s ou sozcu 3 / L I /-- t 0 ”_ cooTanPs O/ ooTßnPs Trietylamin (45 /il, 0,32 mmol) och metansulfonylklorid (25 fl, 0,32 mmol) sattes i följd till en omrörd lösning av di- fenyl-tert-butylsilyl(SR, 68)-6-[1(R)~hydroxietyl]-2-hydroxi- metyl-penem-3-karboxylat (150 mg, 0,31 mmol) i kall (-300 C) vattenfri diklormetan (5 ml). Reaktionsförloppet övervakades av TLC.
Reaktionsblandningen tvättades sedan med NaHC03 i vattenlös- .ning och vatten. Den organiska fasen frånskildes, torkades :över vattenfri Na2S04, och indunstades i vakuum vid en tempe- íratur under l0° C. Titelföreningen erhölls som en olja (150 ímg,'86 %). 454 176 26 Å max |§ ppm 329 nm 1,10 (9H, 1,34 (33, 3,10 (3H, 3,81 (lH, 4,21 (ln, ,17 (2H, ABq, J = 12 Hz, separation Uv (cHc13) NMR (cDc13) s) d, J = 6,5 Hz) s) dd, J = 1,5, 6,0 Hz) m) av innerlinjer 16 Hz) (lH, d, J = 1,5 Hz) - 7,85 (l0H, m) ,66 7,21 Exemgel 12 Tert-butyldifenylsilyl(SR, 65)-6-[1(R)-hydroxietyl7-2f[Yl- metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometylY-penem-3-karboxylat ou 0H _ H H N____ /k S so2cH3 \Y 3 S N/ /_. _"*,__L 1 1 0/ ooTBnPs 0/ Me COOTBDPS Till en lösning av tert-butyldifenylsilyl(SR, 6S)-6-[ï(R)- hydroxietyl]-2-metansulfonyloximetyl-penem-3-karboxylat (150 mg, 0,27 mmol) i EtOAc (2 ml) sattes en lösning av l-metyl-5- i merkapto-1,2,3,4-tetrazolnatriumsalt (4l,5 mg, 0,3 mmol) i vattenfri THF (S ml) vid -300 C under omröring.
Den erhållna blandningen fick stå vid -300 C under 6 timmar och indunstades sedan i vakuum. Aterstoden togs upp i EtOAc (5 ml) och tvättades omsorgsfullt med NaHCO3 i vattenlösning och vatten. Det organiska skiktet torkades över vattenfri Na25O4 Zen olja (97 mg, 62 %). och indunstades i vakuum och gav titelföreningen som ïUv (cncl3) Åmax 337 nm 454 176 27 l,l3 1,34 3,82 (9H, s) (3H, d, J = 6,0 Hz) (lH, dd, J 2,0, 6,0 Hz) 3,85 (3H, s) 4,19 (lH, 4,6 (2H, ABq, J 14 Hz, separation av innerlinjer = 17 Hz) ,61 (lH, d, J = 1,5 Hz) 7,24 - 7,83 (l0H, m) NMR (CDCI3) ppm m) Exemgel l3 _ Natrium (sn. ss) ~6-11(R) -hyaroxietylj-z-fll-metyl-Lz ,3 .4- tetrazol-5-yl)-tiometyl]-penem-3-karboxylat OH - íHu N__N -w S! Siw/u ï-í I Me ,ë- e M_- :oonaops °°°Na En lösning av tert-butyldifenylsilyl(SR, 6S)-6-[1(R)~hydroxi- etyl]-2-[11-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tíometyl]-penem-3- karboxylat (95 mg, 0,14 mmol) i THF (2 ml), H20 (2 ml) och N-N 'ättiksyra (l ml) omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar.
Lösningen indunstades sedan i vakuum vid en temperatur under l0° C. Den oljiga återstoden togs upp i 2-procentig vatten- (l ml). Vattenfasen tvättades med EtOAc och Vattenfasen fick sedan passe- lösning av NaHCO3 den organiska fasen kasserades. ra genom en omvänd fas-kolonn. föreningen som en amorf fast substans (34 mg, 67 %). Åuv (H20) Åmax 315 nm çíNMR (D20) êppm 1,28 (BH, d, J = 6,3 Hz) '_ 3,87 un, aa, J = 1,4 och 6,3 Hz) 4,10 (an, s) 4,19 (m, m) E 4,40 (2H, ABq, J = 16,0 Hz, separation av innerlinjer = 13 Hz) Eluering med vatten gav titel- ¿ 454 176 28 ,59 (lH, d, J = 1,4 Hz) Exemgel 14 _ Natrium (SR, 6S)-6-[1(R)-hydroxietyl]-2-[Yl~mety1-l,2,3,4- tetrazol-S-yl)-tiometylzjpenem-3-karboxylat OH OH_ _ N“'“'N I A ou s __,N I 4 ___ \ se _ °/ cooNa COONa Metød A En suspension av natrium (5R,'6S)-6-[ï(R)~hydroxietyl]-2- hydroximetyl-penem-3-karboxylat (100 mg, 0,37 mmol) i vatten- fri THF (20 ml) behandlades med tert-butyldifenylsilylklorid (96 jul, 0,37 mmol). Den heterogena blandningen omrördes un- der 2 timmar vid rumstemperatur.
Suspensionen filtrerades och filtratet kyldes vid -30° C.
Et3N (52 /ul, 0,37 mmol) och metansulfonylklorid (29 jul, 0,37 mmol) sattes sedan droppvis till denna lösning under om- röring. Efter 30 minuter uppdelades den erhållna blandningen mellan EtOAc och en vattenlösning av NaHCO3.
Den organiska fasen tvättades omsorgsfullt med vatten, torka- des över vattenfri Na2S04, filtrerades och kyldes igen till -3o° c. En lösning av 1-mety1-5-merkapto-1,2,3A-tetrazol- natriumsalt (55,2 mg, 0,4 mmol) i THF (10 ml) tillsattes se- fdan. Efter 6 timmar vid -300 C indunstades blandningen i va- :kuum och återstoden togs upp i EtOAc och tvättades med vatten.
Den torkade organiska fasen indunstades i vakuum och den olji- äga återstoden löstes i THF (2 ml). Ättiksyra (1 ml) och vatten É(2 ml) tillsattes, lösningen omrördes vid rumstemperatur under É2 timmar och indunstades sedan i vakuum. Den oljiga återstoden Étogs upp i 2-procentig vattenlösning av NaHCO3, tvättades med flmŧtQAc och renades genom en omvänd'fas-kolonn och gav titelf§;__ 454 176 29 reningen, identisk med den som beskrivits i exempel 13.
Metod B En suspension av natrium (SR, 6S)-6-/l(R)-hydroxietyl/-2- hydroximetyl-penem-3-karboxylat (100 mg, 0,37 mmol) i vatten- fri THF behandlades med trimetylsilylklorid (150 jul, 0,4 mmol). Den heterogenablandningen omrördes under 2 timmar vid rumstemperatur. Suspensionen filtrerades sedan och filtratet kyldes vid -300 C. Et3N (52 fd, 0,37 mmol) och metansulfonyl; klorid (29 fl, 0,37 mmol) sattes sedan droppvis till lös- ningen under omröring, efter en halv timme följd av en THF- lösning av 1-metyl-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazolnatriumsalt (55,2 mg, 0,4 mmol).
Den erhållna blandningen omrördes vid -30° C under 6 timmar, efter vilken tid den indunstades i vakuum till torrhet. Åter- stoden löstes i vatten innehållande NaHCO3 och lösningen fick passera genom en omvänd fas-kolonn och gav titelföreningen, som befanns identisk med den som erhållits genom ovanstående metod A.
Med analoga förfaringssätt erhölls även de föreningar som anges nedan: kalium(5R,6S)-6-/(lR)-hydroxietyl/-2-(lH-l,3,4-triazol~2-yl)- -tiometyl-penem-3-karboxylat, uv (H20) A max 245 och 306 mn; NMR (D20) .S 1.27 (m. a, J=s.s Hz). 3.80 (in. du. J-moch 5.0 Hz). 4.16 (IH, m), 4.37 (221, Aßq. J=14Hz). 5.54 (1H, d.
J = 1.4 Hz), och 8.34 ppm (IH, s); kalium(5R,6S)-6-/(lR)-hydroxíetyl/-2-(1-metylimidazol-2-yl- -tiometyl-penem-3-karboxylat, Uv (H20) Amax 315 mn; NMR (D20)ó'1.27 (34. d. J=s.4). 3-78 (ïfl- 8)» 3-83 (m- Ü' 'HA °°11 an). 4.07 .°°h 4.31 (a-Lvafjed» =14 H2)- 4-25 ÜH- “Û- 5_55 (m, <1, J=1.4 Hz). 7.05 och 7.27 Hm (Ztvarjeå- Jfl-æzïí 454 176 kalium(5R,6S)-6-/(lR)~hydroxietyl/-2-(lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -tiometyl-penem-3-karboxylat, UV (H20) Å max 261 och 314 nm; NMR (020) 51.25 (31, d), 3.02 (m, aa, J=1.5 och 5.0 m), 4.26 (m, m). 4_42 (34, Agq, J=14,4 Hz) och 5.53 pm (IH. d. J=1.5 Hzh kalíum(5R,6S)-6-/(lR)-hydroxietyl/-2-(4-etyl-l,2,4-triazol-3- -yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat, UV (H20) A max 260 och 316 nm; IR (Km) Q max 3400, 1700, 1500, 1570 mfl, _ NMR (D20) 5130 (3-1, d, J=s.5 Hz), 1.42 (æx, e, J=5.5 ka). 3.17 (m, dd.
J=1.5 och 5.5 Hz). 4.17 (2H. q. J=5-6 H2)- 4-20 QChQ4-43 (æ- o. varjed, J = 14 Hz), 4.25 (IH. m). 5-52 (IH-'fi- J=1-5 *W-OCI) .55 ppm (IH. 5): kalium(5R,6S)-6-/(lR)~hydroxietyl/-2-(2-metoxipyrazin-6-yl)- -tiometyl-penem-3-karboxylat, ' Uv (H20) Amax 251 och 325 nm; -1 IR (KBr) am 3430, 3040, 1755, 1520, 1570, 1550, 1520, 149ooch 1255 em : NMR (D20) 61.30 (an, a), 3.77 (m, ad), 3.97' (m, s). 4.25 (1H, m), 4.50 (za, Ang), 5.55 (m, a) Och 7.a-a.o ppm (Z-I. 0); ka1ium(5R,6S)-6-/(lR)-hydroxietyl/-2-(2-amino-l,3,4-tiadiazol- -5-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat, Uv (H20) A max 320 nm; IR (KBf ) 0 3420, 3300, 3100, 1755, 1520, 1550 m4; “MR (D20) 5 1.30 (an, a), 3.92 (m, m), 4.20 (m, m), 4.42 (ags) och 5.54 ppm (m. 0)." 454 176 31 Exemgel 15 p-nitrobensyl(SR, GS)-6-[1(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyL]-2-metylsulfony1oximetyl-penem-3-karboxylaQ oco2pNB _ oco,pNB r H ' S OH ' S oso CH I I ___-_» 1 2 3 _ üåíN oåív C00pNB 0OpNB En lösning av p-nitrobensyl (SR, 65)-6-[1(R)~p-nitrobensyl- oxikarbonyloxietylï-2-hydroximetyl-2-penem-3-karboxylat (100 mg, 0,178 mmol) i torr diklormetan (5 ml) behandlades i följd vid -150 C med trietylamin (58 mg, 0,58 mmol) och metansulfo- nylklorid (60 mg, 0,58 mmol). Efter 10 minuter tvättades reak- tionsblandningen med vattenlösning av natriumbikarbonat och 'a_-____iE a4s4 176 _ 32 sedan med vatten. Den torkade (Na2SO4) organiska fasen in- dunstades i vakuum och gav titelföreningen som en blekt gul sirap. uv (cHc13) Ä max 266, 325 mn NMR (cDc13 åppm 1,51 (an, d, J = 7 Hz) 3,09 (3H, s) 4,02 (lH, dd, J = 2 och 7,5 Hz) 4,92 och 5,64 (ZH, centra av ABq, J = 17 Hz) ,16 (lH, m) ,25 (2H, s) ,27 och 5,51 (2H, centra av ABq, J = 15 Hz) ,71 (lH, d, J = 2 Hz) 7,50 (2H, d, J = 8 Hz) 7,60 (2H, d, J = 8 H2) 8,20 (4H, tvâ överlagrande d, J = 8 Hz) lo Ms (FD) m/e 637 (f) CZSHBNBoBSZ kräver n, 637 Exemgel 16 p-nitrobensyl (SR, GS)-6-[ï(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-2~[ï4metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-tiometyl]-penem-3- karboxxlat OC0 NB I OC0 NB 2P 2? N-N *KH H OJ, oso cu- . /S S-L a 2 3 ' ä I N/ /, ___ 0% ån °” \cøopNs COOpNB 3 2l-metyl-5-merkapto-tetrazolnatriumbihydrat (S2 mg, 0,3 Émmol) sattes i en enda portion till en kall THF-lösning (20 :ml)- av det mesylat som erhållits i exempel 15 (38 mg, 0,06 1 1 ä Immol). i * :ter l timma vid 0° C indunstades reaktionsblandningen och 454 176 33 återstoden kromatograferades på silikagel genom eluering med cyklohexan/EtOAc-blandning. Titelföreningen erhölls då som en blekt gul sirap (29 mg, 75 %). 266 och 330 nm 1,40 (3H, d, J = 7 Hz) 3,84 (lH, dd, J = 2 och 5,5 Hz) 3,96 (3H, s) 4,69 (2H, ABq, J = 14 Hz, separation av innerlinjer 18 Hz) ,20 (lH, m) ,24 (ZH, s) ,27 (2H, ABq, J = 13 Hz, separation av innerlinjer 20 Hz) ,61 (lfl, d, J = 2 Hz) 7,51 (2H, d, J 8 Hz) 7,82 (ZH, d, J 8 Hz) 8,02 (4H, två överlagrande d, J = 8 Hz) Uv (cncls) Åmax NMR (cnc13) -5 ppm H H lo Ms (Fn) m/e ssv (n*). kräver g, es? °zsH23N7°1oS2 Exemgel 17 p-nitrobensyl (SR, 65)-6-[1(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-2-p-tolylsulfonyloximetyl-penem-3~karboxylat ocoopuß ocøopuß H H "1\4' S ou ' S 09 en \_....>~T,§ 3 o<§"" COOPNB QODNB 0ç$___ Till en omrörd lösning av p-nitrobensyl (5R, 6S)'6-[l(R)- å ip-nitrobensyloxikarbonyloxietyl]-2-hydroximetyl-penem-3- ) åkarboxylat (56 mg, 100 fmml) i diklormetan (2 ml) vid 00 C, l jÅsattes i följd trietylamin /17 lll, 120 Pmol) och p-toluen- i §su1fony1k1orid (21 mg, 110 fmwl). Den erhållna lösningen om-I årördes vid 00 C under 15 minuter. En ytterligare mängd tri- __iety1amin (10 }flJ och p-toluensulfonylklorid (13 mg) till-*;__ 454 176 34 sattes och blandningen omrördes under 20 minuter vid 5° C.
Efter denna tid tvättades den organiska lösningen med en 4- procentig vattenlösning av natriumbikarbonat, sedan med salt- lösning. Den organiska fasen torkades över Na2SO4 och kon- centrerades i vakuum.
Kromatografering av återstoden på silikagel (eluering med hexan/etylacetat-blandningar) gav en ljust gul olja (42 mg, 79 fe).
Uv (cHc13) Ämax 267, 327 nm _l IR (film) V 1795, 1750, 1710 cm max NMR (cncl ) ppm 1,50 (3H, d, J = 6,0 Hz) 3 2,47 (3H, S) 3,82 (1H, aa, J = 2,0, 6,0 Hz) ,00 - 5,55 (4H, 2 Aßq) ,19 (LH, m) ,31 (2H, s) ,63 (ln, d, J = 2 Hz) 7,27 - 7,82 (8H, m) 8,22 (4H, d, J = 8 Hz) Exemgel 18 p-nitrobensyl (SR, 6S)-6-[ï(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-2-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-penem-3- karboxylat 5 ocoopNß OCOOPNB .
N-N H ÄH S 9 ß S_1\o J \ oš v 0113 L I ä" I 04-1 -->f- ß š I !En lösning av p-nitrobensyl (SR, 6S)-6-[ï(R)-p-nitrobensyloxi- EkarbonyloxietylY-2-p-toly1sulfonyloximetyl-penem-3-karboxylat ,(42 mg, 0,059 mmol) i tetrahydrofuran behandlades med l-metyl- l Ä5-merkapto-1,2,3,4-tetrazolnatriumbihydrat (52 mg, 0,3 mmol_¿¿ Éuv (cHc13) Å 267, 329 nm :NMR (cncl3) »Sppm 1,50 (m, a) 454 176 Blandningen omrördes under 3 timmar vid rumstemperatur¿ßSflin9S~ medlet koncentrerades under vakuum och återstoden uppdelades mellan EtOAc och en vattenlösning av NaHCO3.
Den organiska fasen torkades (Na2SO4) och indunstades och gav en râsubstans som renades genom en silikagelkolonn (EtOAc/- C6Hl2), varvid erhölls 26 mg (68 %) av titelföreningen, i varje avseende identisk med det prov som beskrivits i exempel 16. u Exemgel 19 p-nitrobensyl (SR, GS)-6-[1(R)-pfiüjrobensyloxikarbonyloxi- etylf-2-klormetyl-penem-3-karboxylat ocooPNB ÛCÛOPNB H H ( s OH l "T a ---» r 04*--N 0;"“N ooPNß COOPNB Till en lösning av p-nitrobensyl (SR, 6S)-6~[ï(R)-p-nitro- bensyloxikarbonyloxietyl]-2-hydroximetyl-penem-3-karboxylat (210 mg, 0,376 mmol) i metylenklorid (6 ml) och koltetra- klorid (6 ml), sattes trifenylfosfin (108 mg, 0,412 mmol) Lösningen omrördes under 30 timmar vid rumstemperatur.
Indunstning av det organiska lösningsmedlet och rening av återstoden genom kolonnkromatografi (silikagel, eluering med cyklohexan~etylacetatblandningar) gav titelföreningen som en ljus gul olja (168 mg, 77 %). ' max 4,00 (lH, dä, J = 2,0 och 7,0 Hz) 4,75 (2H, ABq, J = 13,5 Hz, separation av innerlinjer = 13 Hz) 454 176 se ,20 (lH, m) ,35 (2H, ABq, J = 14 Hz, separation av innerlinjer = 8 Hz) ,26 (2H, s) ,68 (lH, å, J = 2 Hz) 7,52 (2H, d, J = 8 Hz) 7,62 (ZH, d, J = 8 Hz) 8,20 (4H, d, J = 8 Hz) Exemgel 20 pjnitrobensyl (SR, 6S)~6-[ï(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-2-[11-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl7-penem-3- karboxylat QCOOPNB OCÛOPNB N N /5 | ifs S / N I åå o/-**- 04-'- 3 °°°PNB cooPNs p-nitrobensyl(5R, GS)-6-[1(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-2-klormetyl-penem-3-karboxylat (150 mg, 0,26 mmol) lös- tes i tetrahydrofuran (5 ml) vid 00 C. l-metyl-5-merkapto- l,2,3,4-tetrazolnatriumbihydrat (3l,3 mg, 0,18 mmol) till- sattes och den erhâllna lösningen omrördes under l timma vid o° c och 2 timmar via 2s° c.
Det organiska lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och återstoden kromatograferades över silikagel genom eluering med toluen-etylacetatblandningar.
Titelföreningen erhöllš som ett vitt skum (152 mg, 89 %). ïuv (cnc13) Å zss, 330 nm mäX ÉNMR (cDc13) x-Sppm 1,48 (an, d, J = Hz) 3,84 (lH, dd, J = 2,0 och 5,5 Hz) 3,96 (3H, S) 4,69 (2H, ABq, J = 14-Hz, separation _ ,20 ,24 ,27 ,61 7,51 7,82 8,02 Exemgel 21 454 176 37 av innerlinjer = 18 Hz) (IH, m) (2H, s) (2H, Aßq, J = 13 Hz, separation av innerlinjer = 20 Hz) (lH, d, J = 2,0 Hz) (ZH, d, J = 8,0 Hz) (2H, d, J = 8,0 Hz) (4H, d, J = 8,0 Hz) p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[ï(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-2-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl~penem-3- karboxvlat OCOCDNB /*S \ H '_ :coopus “E \\ En lösning av dietylazodikarboxylat (2l,6 (36 mg, 0,137 mmol) i tetrahydrofuran (1,5 och trifenylfosfin -)' 0CÛOpNB N N k" ß lo; [ v” (v44- °“3 C0OpNB 0,137 mmol) P1; ml) omrördes vid 00 C under 30 minuter. Till denna blandning sattes droppvis vid 0° C en lösning av p-nitrobensyl(5R, 6S, _8R)-6-(l-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl)-2-hydroximetyl- penem-3-karboxylat (76,5 mg, 0,137 mmol) och l-metyl-5~mer- kapto-l,2,3,4-tetrazolnatriumsalt (l8,9 mg, 0,137 mmol) i tetrahydrofuran (1,0 ml).
.Den erhållna lösningen omrördes vid Oo C under 10 minuter, 'koncentrerades sedan i vakuum och renades genom preparativ :skiktkromatografi och gav titelföreningen som ett vitt skum '_(s1 mg, ss æ). x I ÉDenna substans hade samma spektroskopiska egenskaper som det :tidigare i exempel 20 beskrivna provet. .............._-.........._..Å.. __.. . .. 454 176 38 Exemgel 22 p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[1(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- metyl]-2-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)~tiometyl-penem-3- karboxylat ocozpns ocozpNß N___ N H Än OH Å "T 1 -> I v* N N CH w" OOpNB coopNs ' 3 En lösning av p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[l(R)-nitrobensyloxi- karbonyloxietylj-2-hydroximetyl-penem-3-karboxylat (300 mg, 0,536 mmol), i acetonitril (10 ml) behandlades med vattenfri l-metyl-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol och dimetylformamiddi- neopentylacetal (l,07 mmol vardera).
Efter omröring under 3 timmar vid rumstemperatur, avlägsnades lösningsmedlet i vakuum och återstoden kromatograferades på silikagel och gav titelföreningen i lågt utbyte.
IR (CH2Cl2) \ñnax 1795, 1755, 1710 Substansen delade samma NMR och UV spektra med det prov som erhållits enligt beskrivningen i exempel 20.
Exemgel 23 Natrium (SR, 6S)-6-[1(R)-hydroxietyl]-2-[Y1-metyl-1,2,3,4- tetrazol-5-yl)-tiometyl]fgenem-3-karboxylat ocozpwß N.__N ou N--N I .KH | 1 , S i /L V . s N 1 - --» 1 m CH3 çfl___N 3 nå” ooPNB 0 cooNa :Till en lösning av p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[ï(R)-p-nitro- Q _Mf§en§yloxikarbonyloxietylf-2-[T1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylL;_j _En lösning av p-nitrobensyl(5R, 68)-6-[ï(R)-hydroxietyl]-2- ____ _íL§§ningen späddes med vattenlösning av NaHC03 och tvättades 454 176 39 tiometyl]-penem-3-karboxylat (100 mg, 0,15 mmol) i THF (1,5 ml) sattes en l M vattenlösning av NH4Cl (7,5 ml) och järnpul~ ver (0,25 g) vid 00 C under kraftig omröring.
Efter 20 minuter tillsattes en ytterligare mängd av l M vat- tenlösning av ammoniumklorid (5 ml) och järnpulver (1,1 g) och omröringen fortsattes under 45 minuter.
Blandningen filtrerades och filtratet tvättades med Et20 (2 x ml). Det organiska skiktet kasserades och vattenfasen in- ° dunstades i vakuum till torrhet.
Aterstoden renades på en omvänd fas-kolonn genom eluering med vatten varvid erhölls (sn, 6s)¿e-¿ï(R)-hyar°xiatyi7-2-¿(1- metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyL]-penem-3-karboxylsyra (20 mg), som, genom behandling med en molar ekvivalent mängd natriumbikarbonat och vakuumtorkning, omvandlades till mot- svarande natriumsalt, identisk med det prov som erhållits i exempel 13.
Exemgel 24 p-nitrabansyi (sn, es)~6-[ï(R)-hydroxiatylj-2-metylsulfon 1- oximetyl-penem-3-karboxylat QH OH Y H 'N OH oso2cfl3 \ __* __N I oåfl' ooPNß W cooPNs EhydroXimetyl-penem-3-karboxylat (100 mg, 0,27 mmol) i en bland" :ning av cH2c12 (4 ml) och THF (1 ml) banaaaiaaas vid o° c un- ëder omröring med Et3N (56 Iflq CL4 mmol) och metansulfonyl- ëklorid (23 Pl, 0,3 mmol) tills fullständig reaktion uppnåtts É(TLC-övervakning). 454 176 49 omsorgsfullt med vatten.
Vattenfasen kasserades och den torkade organiska fasen in- dunstades i vakuum och gav titelföreningen som en gul olja.
NMR (cDc13) 0599111 1,45 (311, d, J = 6,5 Hz) 3,11 (3H, s) 3,84 (1H, dd, J = 1,5, 6,1 Hz) 4,25 (1H, m) ,33 (2H, ABq, J = 12 Hz, separation av innerlinjer = 10 Hz) ,38 (2H, ABq, J = 14 Hz, separation av innerlinjer 24 Hz) ,75 (lH,_d, J = 1,5 Hz) 7,61 (2H, d, J 8 Hz) 8,02 (za, d, J 8 Hz) Exemgel 25 p-nitrobensyl(5R, 68)-6-[1(R)-hydroxietyly-2-[Tl-mety1- l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-penem-3-karboxylat OH QH N____N *L-/s oso cH à S I S-IL u 1 \ 2 3__,/ 1 ä; -/-N /- o/ ooPNB o . COOPNB 3 Till en lösning av p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[l(R)-hydroxietyl]- 2-mety1sulfonyloximetyl-penem-3-karboxylat (70 mg, 0,154 mmol) i etylacetat (2 ml), sattes en lösning av l-metyl-5-merkapto- 1,2,3,4-tetrazolnatriumbihydrat (53,6 mg, 0,3 mmol) i THF '(5 ml) vid -700 C under omröring.
Efter l timma fick reaktionsblandningen stiga till -200 C och :omrördes över natten vid -20° C. ïLösningen indunstades sedan i vakuum. Den erhållna fasta ¿§te:stoden togs upp i etylacetat och tvättades med en vatten- 454 176 41 lösning av NaHC03.
Den organiska fasen frånskildes, torkades över vattenfri Na2S04, filtrerades och indunstades i vakuum och gav en gul olja som renades genom kolonnkromatografering genom eluering med etylacetat-cyklohexan-blandningar.
Titelföreningen erhölls som en färglös olja (40 mg, 30 % to- talt utbyte baserat på mellanprodukten 2-hydroximetyl). uv cHc13) Åmax 255, 334 nm NMR (cDc13) åppm 1,38 (314, a, J = s Hz) 3,77 (m, aa, J = 1,0 och 6,0 Hz) 3,93 (sn, s) 4,27 (2H, Aßq, J = 15 Hz, separation av innerlinjer = 16 Hz) 4,77 (2H, ABq, J = 15 Hz, separation av innerlinjer = l6 Hz) ,30 (2H, s) ,33 (2H, ABq, J = 14 Hz, separation , av innerlinjer = 9 Hz) ,64 (lH, d, J = 2,0 Hz) 7,56 (2H, d, J 8 Hz) 8,22 (2H, d, J 8 Hz) Exempel 26 É Natrium (SR, 68)-6-[l(R)-hydroxietyl7-2-(l-metyl-l,2,3,4- tetrazol-5~yl)~tiomety1-penem-3-karboxylat oHH S .Sv -f l N” --°> i _ H/ Ol//___N ÖH3 æ-N 3 gQQpNg CO0Na ÅEn l M vattenlösning av NH4Cl (2 ml) och järnpulver (0,1 g) Ésattes till en THF-lösning av p-nitrobensyl (SR, GS)-6-ll(R)f _iny§;oxietyl]-2-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-penem- 454 176 42 3-karboxylat (40 mg, 0,083 mmol). Blandningen omrördes kraf- tigt under 30 minuter vid rumstemperatur, efter vilken tid en ytterligare mängd av reaktionsmedlen tillsattes om behövligt (TLC-övervakning). När utgångsmaterialet hade försvunnit filtrerades blandningen, filtratet tvättades med etyleter (två gånger 30 ml), koncentrerades till en liten volym under högt vakuum och renades pâ en omvänd fas-kolonn genom elue- ring med vatten.
Titelföreningen, identisk med det prov som beskrivits i exemï' pel 13, erhölls efter behandling med natriumbikarbonat och frystorkning som en vit amorf fast substans (18 mg, 59 %).
Exemgel 27 Tert-butylaifenylsilyl (sn, as)-6-[1(R) -tert-butylaimetyl- silyloxietylj-2-hydroximetyl-penem-3-karboxylat QTBDMS _ orsnms /kfl H 7__];5 k OH T S OH 1 ._-__. J 1 O Û \cooNa N \cooTBoPs \ I Natriumsalt av (SR, GS)-6-[l(R)-tert-butyldimetylsilyloxi- etylf-2-hydroximetyl-penem-3-karboxylsyra (30 mg, 78,6 mmol) suspenderades i vattenfri tetrahydrofuran (4 ml).
Tert-butyldifenylsilylklorid (20,l fflq 78,6 mmol) tillsattes E vid rumstemperatur. šEfter 30 minuters omrörning, tillsattes trietylamin (5,5lpl, §39,3 mmol) och ytterligare en mängd tert-butyldifenylsilyl- šklorid (l0¿pl, 39,3 mmol). Inom en halv timma var fällningen gfullständigt löst. Lösningen koncentrerades och återstoden Qkromatograferades över silikagel genom eluering med cyklo- 'hexan-etylacetat-blandningar och gav en färglös olja (30 mg, 64 %). _.._..........__._._._L...:.__ 454 176 43 Uv (cHc13) Å 331nm max In (cuzclz) Vmax 1790, 1710 om' man (cnc13) .Sppm 0,07 och 0,00 (an, två s) 0,88 (9H, s) 1,10 (9H, s) 1,24 (311, a, J = 6,0 Hz) 3,50 (lH, t, utb. med D20) 3,77 (IH, dd, J = 1,5 och 5,0 Hz) 4,24 (m, m) 4,42 (2H, d, singlett efter utb. med D20) ,63 (ln, d, J = 1,5 Hz) 7,2 - 7,8 (1011, m) 1 Exemgel 28 tert-butyldifenylsilyl(SR, 65)-6-[1(R)-tert-butyldimetylsilyl- oxiety1]-2-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-penem-3- karboxïlat m, 4, WL 7-”702- f", OOTBDPS - CÛOTBDPS Till en iskyld lösning av tert-butyldifenylsilyl(SR, 6S)-6- [1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl]-2-hydroximetyl-penem- 3-karboxylat (47 mg, 78,6 mmol) i torr tetrahydrofuran (4,5 ml) sattes trietylamin (ll l, 78,6 mmol) och metansulfonyl- É I* , klorid (6,1 1, 78,6 mmol). Lösningen omrördes under 10 minu- ter vid 0° C, sedan tillsattes 1-metyl-5-merkapto-l,2,3,4- tetrazolnatriumbihydrat (27,4 mg, 157,2 mmol) i en enda por- åtion. Den erhållna blandningen omrördes vid 00 C under 75 mi- ïnuter. 3 ÉDen återstod som erhållits efter avdunstning av lösningsmed- šlet renades genom kolonnkromatografering (silikagelkolonn, _m§eluering med cyklohexan-etylacetat-blandningar) och gav titel; 454 176 44 föreningen som ett vitt skum (34 mg, 60 %). nv (cHc13) Å sas nm max Denna substans användes direkt för nästa steg (dubbel desily- lering).
Exempel 29 Natrium (5R, SS)-6f[l(R)-hydroxietyl]-2-(1-metyl-l,2,3,4- tetrazol-Sfyl)-tiometyl-penem-3-karboxylat øTsoMs N N on .
H >-l\H ' N f V S så s s__l N ' // \ _* | 04"- . "s oá-"N "s ooTsoPs OONa En lösning av tert-butyldifenylsilyl(SR, 6S)-6-[1(R)-tert- butyldimetylsílyloxietyl]-2-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)- tiometyl-penem-3-karboxylat (34 mg, 0,049 mmol) i tetrahydro- furan (15 ml) behandlades med 50-procentig vattenlösning av ättiksyra (10 ml). Blandningen omrördes under 20 timmar vid rumstemperatur och indunstades sedan till torrhet i vakuum. Återstoden togs upp i iskallt destillerat vatten (l ml) och natriumbikarbonat tillsattes under omröring för att få pH till 7,5. Lösningen tvättades med etylacetat och fick sedan passera genom en omvänd fas-kolonn (LiChroprep. RP~l8 Merck) och gav titelföreningen som en amorf fast substans (4 mg, 22 %). ,.....__._.... _., 454 176 45 Exemgel 30 Acetoximetyl(5R, 68)-6-[l(R)-tert~buty1dimetylsilyloxietylY- 2-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol~5-yl)~tiometyl-penem-3-karboxylat óTsoMs oïßnms N____N l%,s\ H ÅLTS] 539); ---a» I 6%-_ COÛCH2ÛÉCH3Üâç___ CÛÛCH2 CH3 _ | ÜCÛCH 3 Dietylazodikarboxylat (216 fflq (Ll37 mmol) sattes till en omrörd lösning av trifenylfosfin (36 mg, 0,137 mmcl) i tetra- hydrofuran (0,5 ml) vid OO C.
Blandningen omrördes vid 00 C under 30 minuter, sattes sedan till en lösning av acetoximetyl(5R, 6S)-6-[ï(R)-tert-butyl- dimetylsilyloxietyLY-2-hydroximetyl-2-penem-3-karboxylat (59 mg, 0,137 mmol) och 1-metyl-5-merkapto-1,2,3,4-tetrazol- natriumsalt (l8,9 mg, 0,137 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) vid 00 C. Blandningen omrördes vid 00 C under 15 minuter.
Den erhållna lösningen koncentrerades under reducerat tryck och renades sedan genom kolonnkromatografering (silikagel, eluering med hexan-etylacetat-blandningar) och gav titelfö- reningen søm ett vitt skum (38 mg, 58 %). 335 nm max 1785, 1760, 1720 cm'1 ¿ ppm 0,05 (6H, s) ' 0,87 (9H, S) 1,19 (3H, d, J = 6,0 Hz) 2,18 (3H, s) 3,68 (IH, dä, J = 2,0 och 4,0 Hz) 3,92 (3H, s) 4,21 (lH, 4,72 (2H, av innerlinjer = uv (cncls) Å IR NMR (cnc13) IflâX m) ABq, J = 14,5 Hz, separation Hz) _. -............._.__ ...L_.,..__. 454 176 46 ,54 (lH, d, J = 2,0 Hz) ,92 (ZH, ABq, J = 6,0 Hz, separation av innerlinjer CL' 1 Hz) Exemgel 31 p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[ï(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etylf-2-acetoximetylfpenem-3-karboxylat ovcøzpus 0002M18 H «1\F S -- \ S nu ococH ï -->- \ - 3 f-N- of" ° coopuß OOPNB En lösning av p-nitrobensyl(5R, GS)-6-[I(R)-p-nitrobensyloxi- karbonyloxietylj-2-hydroximetyl-penem-3-karboxylat (350 mg, 0,58 mmol) i torr CH2Cl2 (5 ml) behandlades i följd med_ pyridin (140 mg) och ättiksyraanhydrid (80 mg) och omrördes sedan vid rumstemperatur under 6 timmar. Blandningen tvättades med vattenlösning av NaHC03 (3 x 5 ml) och vatten (1 x 5 ml).
Den torkade (Na2SO4) organiska fasen indunstades och den olji- ga återstoden renades genom silikagelkromatografering (eluent: cyklohexan-etylacetat) och gav titelföreningen som en sirap (200 mg).
Uv (mon 95 s) Åmax 265 och 321 nm IR (cnc13) vmax 1795, 1750, 1715, 1610 och 1585 cnfl , I NMR (cDc13) å ppm 1,50 (sn, a, J = 7 Hz) ' 2,11 (3H, s) 4,01 (lH, dd, J = 1,8 och 7,5 Hz) ,11 och 5,50 (2H, centra av ABq, J = 14 Hz) A ,15 (lH, m) , 5,24 och 5,38 (2H, centra av ABq, J = 12 Hz) ï _ 5,28 (za, s) ,70 (lH, d, J = 1,8 Hz) 7,55 (ZH, d, J 8 Hz) .. ...__ ..........._....._4.._.........;......... ,..... ._ ., . _ _...__...í.__._._. L_..__..__ 454 176 47 7,64 (2H, d, J = 8 Hz) 8,22 (4H, d, två överlappande d, J = 8 Hz) Exemgel 32 Natrium (SR, GS)-6-[1(R)-hydroxietyl]-2-acetoximetyl-penem-3- karboxylat 0C02pNB OH ä" s ' V . ococns *få ococn3 l ---> l 02- Of-N 0OpNB COONa % Pd/C (0,8 g) sattes till en lösning av p-nitrobensyl- (SR, 6S)-6-[ï(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl]-2-acetoxi- metyl-penem-3-karboxylat (850 mg) i en blandning av etyl- acetat (20 ml) och vatten (20 ml) innehållande natriumbi- karbonat (l00 mg). Blandningen hydrerades vid atmosfärstryck under l timme. En andra portion av katalysatorn (0,4 g) tillsattes sedan och hydreringen fortsattes under ytterligare minuter. Blandníngen filtrerades, vattenfasen tvättades med etylacetat, koncentrerades vid rumstemperatur under vakuum och fick sedan passera genom en omvänd fas-kolonn ge- nom eluering med vatten. Titelföreningen erhölls då som en amorf fast substans (250 mg).
Elementaranalys funnet: C, 40,62; H, 4,14; N, 4,29 % CllHl2NO6SNa.H2O kräver C, 40,36; H, 4,31; N, 4,27 % 111m (1120 á ppm 1,31 (an, 4, J = 6,5 Hz) ¿ 2,14 (an, s) i 3,94 (m, aa, J = 1,4 och 6,4 Hz) ! 4,26 (m, m) ,28 (2H, ABq, J = 14,4 Hz, separa- i tion av innerlinjer = 17,6 Hz) i ,68 (ln, d, J = 1,4 Hz) | 454 176 48 Exemgel 33 Natrium (5R, GS)-6-[l(R)-hydroxietyI]-2-(l-metyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat DH O I N -- N H ococH “HL-fâ oy-N o! 3 COONa _ O0Na _ En lösning av natrium (SR, GS)-6-[I(R)-hydroxietyL7-2-acetoxi- metyl-penem-3-karboxylat (10 mg, 0,032 mmol) i torr aceto- nitril (1 ml) behandlades med vattenfri l-mety1-5-merkapto- l,2,3,4-tetrazol (4,5 mg, 0,04 mmol) följd av ättiksyra (1,8 211, 0,032 mmol). Blandningen hölls vid återflöde under 90 minuter, indunstades sedan i vakuum, togs upp i destillerat vatten, tillsattes NaHC03 till pH 7,5 och fraktionerades tvâ gånger på en omvänd fas~kolonn, eluering med vatten.
Fraktionerna som innehöll titelföreningen frystorkades och gav l,5 mg (12 %) av titelföreningen, som visade samma spektroskopiska egenskaper som hos det prov som erhållits i exempel l3. En ganska stor mängd av ingående 2-acetoximety1- penem âtervánns i de fraktioner som följde på produkten.
Exemgel 34 p-nitrobensyl(5R, GS)-6-[ï(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyL]-2-acetoacetoximetyl-penem-3-karboxylat ocozpuß OCOZPNB H ik, TS! ' u øf/wí --> L_ å ___ N 0% ÛOPNB 0% oopNß | = 3 §Till en lösning av p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[l(R)-p-nitro- I šbensyloxikarbonyloxietylï-2-hydroximetyl-penem-3-karboxylat ~»w«~~_M-Ä(420 mg, 0,7 mmol) i_t0rr CH2Cl2 (5 ml), sattes i följd trifw Å 454 176 49 etylamin (0,05 ml, 0,35 mmol) och diketen (0,02 ml, 1,5 mmol).
Efter omrörning under l timma vid rumstemperatur indunstades lösningen i vakuum och gav en brun olja, som togs upp med etylacetat och tvättades med vatten.
Det organiska skiktet frånskildes, torkades med vattenfri Na2SO4 och indunstades igen i vakuum. Den oljiga återstoden kromatograferades på silikagel genom eluering med cyklohexan- etylacetat-blandningar. Titelföreningen erhölls då som en färglös olja (260 mg, 55 %). _ Uv (CHC13) Ånmx 265, 317 nm IR (CHC13) Vmax 1795, 1750, 1720, 1605, 1580 cm' NMR (CDC13), «åppm 1,52 (sn, d, J = 6,5 Hz) 2,31 (sn, s) 3,59 (za, s) 4,06 (la, ad, J = 2 och 6,5 Hz) ,04 - 5,70 (SH, m) ,51 (ZH, s) l ,73 (1H, d, J = 2 Hz) 7,55 (zu, a, J = 8 Hz) 7,64 (za, a, J = 8 Hz) _ 8,20 (4H, två överlappande d, J = 8 Hz) Exemgel 35 _ Natrium (SR, 6S)-6-/l(R)-hydroxietyl/-2-acetoacetoximet 1- genem-3-karboxylat OC02pNB 0 :TIYT Ü/Éfl êfif COOpNB ---äb CO0Na I \\ ,Till en lösning av p-nitrobensyl (5R, 6S)-6-/l(R)~p-nitro- Ibensyloxikarbonyloxietyll-2-acetoacetoximetyl-penem-3- mlkarboxylat (250 mg) i etylacetat (10 ml), sattes en vatten;_Mu 454 176 sö lösning av natriumbikarbonat (30,9 mg i 10 ml) och S % Pd/C (200 mg). Den erhållna blandningen hydrerades vid atmosfärs- tryck under 1 timma. Därefter tillsattes ännu en portion av katalysatorn (100 mg) och reaktionen fortsattes tills väte ej längre absorberades. Katalysatorn filtrerades, vattenfasen frånskildes och tvättades med etylacetat.
Den organiska fasen kasserades och vattenfasen indunstades i vakuum, Återstoden renades genom en omvänd fas-kolonn genom eluering med vatten. Vattenlösningen indunstades och gav titelföreningen som en amorf fast substans (40 mg). uv (ston ss a hmax 260 nm (2 4630), 305 nm (4890) NMR (D20 ' åppm 1,29 (sn, d, J = 6,5 Hz) 2,32 (3H, s) 3,92 (lH, dd, J = 1,5, 6,0 Hz) 4,24 (lH, m) ,15 - 5,53 (2H, centra av ABq, J 15 Hz) ,65 (lH, d, U 1,5 Hz) ll Exemgel 36 Natrium (SR, 58)-6-[1(R)-hydroxietyl7-2-(l-metyl-1,2,3,4- tetrazol-5-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat Û" O" ' - N-N H i H .i u 0000112000113 N/ .__ i “_) N l (tu ; 0 00Na 0/- CÛONS 3 ( Él-metyl-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazolnatriumdihydrat (45 mg, š0,3 mmol) sattes till en buffrad (pH 6,8) vattenlösning av fnatrium (5R.6S)-6-[1(R)-hydroxietyl]-2-acetoacetoximetyl- I špenem-3-karboxylat (35 mg, 0,1 mmol).
'Lösningen uppvärmdes under kvävgas under 30 minuter vid 520 C, F... 454 176 51 och gav en rå blandning av de oreagerade utgângsmaterialen och av titelföreningen, som fraktionerades på en omvänd fas- kolonn (LiChroprep. RP-18 Merck) genom eluering med vatten.
Exemgel 37 p-nitrobensyl(5R, 68)-6-[1(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-2-[1(2-aminokarbonyletyl(-l,2,3,4-tetrazol-5-yl]- tiometyl-penem-3-karboxylat oçozpmß OC02pNB N__-N », Sie» H S . oso ou I 2 3 ¿ N __-4» m H cn CQNH of coopNB of 2 2- 2 Till en lösning av p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[1(R)-p-nitro- O0pNB bensyloxikarbonyloxietyl]-2-mesyloximetyl-2~penem-3-karboxylat (38 mg, 0,06 mmol) i torr THF (5 ml), sattes l-(2-amino- karbonyletyl)-5-merkaptotetrazoltrietylammoniumsalt (80 mg, 0,3 mmol) vid rumstemperatur. Efter en halvtimma indunstades reaktionsblandningen i vakuum. Återstoden kromatograferades på silikagel genom eluering med cyklohexan-etylacetat-bland- ning och gav titelföreningen som en sirap. 266 och 332 nm 3500, 3400, 1795, 1750, 1710 - 1695 uv (cnc13) Å IR (cHc13) V HIBX max _l 1605 cm NMR (cnc13) åppm 1,47 (an, d, J = 7 Hz) 2,7 (za, t, J = 7 Hz) 3,83 (lH, dd, J = 2 och 5,5 Hz) 4,3 ~ 5,0 (4H, m) ,2 (lH, m) ,25 (2H, s) ,3 (ZH, centra av ABq) ,62 (lH, d, J = 2 Hz) 7,5 och 7,81 (vardera 2H, d, J 8,0 (4H, tvâ överlappande d, J 8 Hz) 8 Hz) ll 454 176 52 Ms (m) m/e 714 (rf). czanzsuaollsz kräver g, 714 Exemgel 38 Natrium (SR, SS)-6~[1(R)-hydroxietyL7-2-[ï-(2-aminokarbonyl- etyl)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl]-tiometyl-penem~3-karboxylat OC0 DNB ou z N-N M_- ' _ RL? sl /U /öfïf ! elva _ _ OJ__N_ä\ cïräcæäcouxë o/_.N Érëcrëcounë 0OpNB 'Genom analogt förfarande erhölls, CO0Na En lösning av p-nitrobensyl (SR, 6S)-6-[ï(R)-p-nitrobensyl- oxikarbonyloxietyly-2-11-(2-aminokarbonyletyl)-l,2,3,4- tetrazol~5-yly-tiometyl-penem-3-karboxylat (100 mg, 0,14 mmol) i acetonitril (5 ml) behandlades med en lösning av Na2S2O4 (73 mg, 0,42 mmol) och NaHCO3 i destillerat vatten (4,2 ml).
Blandningen omrördes vid rumstemperatur med TLC-övervakning.
När reaktionen var nästan avslutad indunstades lösningsmed- let i vakuum, vattenlösningen tvättades med etylacetat och fick sedan passera genom en omvänd fas-kolonn och gav titel- i föreningen. å Uv (H20) Ä 315 nm IR (mar) V 3400, 1770 och 1695 och 1610 cnfl Ms (P0) m/e (fri syra) 400 (f). cnnlöusossz kräver _14, 400 f :natrium (5R, 6s)-6-[1(R)-hydroxietyl7-2-[l-(2-aminokarbonyl- fmetyl)~l,2,3,4~tetrazol-5-yl7-tiometyl-penem-3-karboxylat. 454 176 53 Exemgel 39 Natrium (sn, 6s)-s-[1(lu-hyaroxietylj-z-(s-metyi-:L , 3 , 4- tiadiazol-2-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat UH OH ä » ~ on L-(wS-MS C93 /___ N OONH °/ Nzooua _ Tert-butyldifenylsilylklorid (0,1 ml) sattes till en suspen- sion av natrium (SR, 6S)-6~[ï(R)-hydroxietylz-2-hydroximetyl- penem-3-karboxylat (100 mg) i vattenfri tetrahydrofuran. Efter omröring under 2 timmar vid rumstemperatur frânfiltrerades det olösta materialet och filtratet, kylt till -300 C, be- handlades med metansulfonylklorid (0,03 ml) följt, efter 30 minuter, av en lösning av 5-metyl-2-merkapto-1,3,4-tiadiazo1- natriumsalt (60 mg) i tetrahydrofuran.
Blandningen hölls över natten vid -300 C, indunstades sedan i vakuum, uppdelades mellan EtOAc och vatten, och den organiska fasen indunstades igen och gav den råa tert-butyldifenylsilyl- estern av titelföreningen. Desilylering med vattenhaltig ät- tiksyra och rening som beskrivits i exempel 14 gav den slutli-I ga föreningen som en amorf fast substans. ; uv (H20 Ämax 314 nm å NMR (D20 5 ppm 1,37 (3H, d) i 2,77 (3H, s) 3,87 (ln, da) 4,30 (m, m) 4,62 (23, Aßq) ,62 (lH, d) 454 176 54 Exemgel 40 p-nitrobensyl(5R, 65)-6-[1(R)-hydroxietyl]-2-[1-(2~cyanoetyl)- l,2,3,4-tetrazol-S-yl]-tiometyl-penem-3-karboxylat ou oH ' H H "' år» 1 o" Ef: S J) .._.__;. < O,/--N 4 N ÖHZCHZCN ° COOPNB - coopus p-nitrobensyl(5R, 68)-6-/l(R)-hydroxietyl/-2-hydroximetyl- penem-3-karboxylat (37 mg, 0,1 mmol) sattes till en omrörd lösning av N,N-diisopropyletylamin (35 /ul, 0,2 mmol) i torr diklorometan (l ml). Trifluorometansulfonsyreanhydrid (25 jul, 0,15 mmol) tillsattes sedan, blandningen omrördes 20 minuter vid rumstemperatur, kyldes i ett isbad och behandlades med ytterligare en mängd av diisopropyletylamin (26 211, 0,l5 mmol), omedelbart följd av 5-merkapto-l-(2-cyanoetyl)- l,2,3,4-tetrazol (23 mg, 0,15 mmol). Efter 2 timmar vid Oo C tillsattes etylacetat (10 ml), och den erhållna lösningen tvättades i följd med vatten, 5-procentig vattenlösning av citronsyra och 5-procentig vattenlösning av natriumbikarbonat.
Det organiska skiktet torkades över Na2SO4, koncentrerades i vakuum och återstoden fraktionerades genom silikagelkromato- grafi (etylacetat-cyklohexan-blandning) och gav titelföre- ningen (35 mg, 68 %) som ett skum.
IR (CHCl3) max 2240, 1795, 1755, 1710 cm_l NMR (cnc13) 5 ppm 1,37 (sn, a, J = 7 Hz) 3,20 (2H, t, J = 7 Hz) 3,77 (m, ad, J = z och' s az) 4,30 (lH, m) 4,62 (2H, t, J = 7 Hz) 4,8 (2H, ABq, J = 15 Hz) ,30 (4H, s + ABq) ,65 (lH; d, J = 2 Hz) 454 176 55 7,6 och 8,23 (varQ«2H, d, J = 8 Hz) Exemgel 41 Natrium (5R, 6S)-6-[ï(R)-hydroxietyl]-2-[1-(2-cyanoetyl)- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl7-tiometyl-penem-3-karboxylat OH OH H l 1 “ T-INI Ä L 3 _ 1 S v \ S v/N OÛpNB p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-Ll-(R)-hydroxietyl]-2-[1-(2-cyano- etyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-ylf-tiometyl-penem-3-karboxylat (35 mg, 0,068 mmol) löst i tetrahydrofuran (15 ml) behandlades med lM vattenlösning av NH4Cl (l,5 ml) och järnpulver (0,1 g) under kraftig omröring. Efter 30 minuter indunstades filtra- tet i vakuum och fick passera genom en omvänd fas-kolonn genom eluering med vatten, varvid erhölls 12 mg (45 %) av den fria syra som svarade mot titelföreningen: Ms (m) m/e 382 (f). c131114u6o4s2 kräver g, 382 Behandling av den fria syran med en molar ekvivalent mängd av 1 natriumbikarbonat och frystorkníng gav motsvarande natrium- salt /UV (H20 Ämax 315 nm/. m (m) O m saao. zzso, ms au 1615 mfl; nu (v20) 61.26 (an, a, a=s.4 m), 3.23 (ai. u), aar-(m. nu. .r-Lwcn 6.0 Hz). 4.20 (m. m). 4.54 (z-I, Anq, J¿_14.2 in). 4.8 (ai, c)' Oéh 5.58 ppu (IH, d, J=1.4 Hz). i z l 'Genom analogt förfarande erhölls natrium(SR,GS)-6-/1(R)-hydroxietyl/-2-(1-(2-Cyanflmetyl)- -l,2,3,4-tetrazol-5-yl/-tiometyl-penem-3-karboxylat. -. i 454 176 Exemgel 42 56 (SR, 6S)-6-[ï(R)-hydroxietyly-2-(S-karboximetyltio-1,3,4- tiadiazol-2-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, dinatriumsalt on on 0 H H H s-CH .| g 3 /Ä Ü o coorßops _ N___ I **s SJl\$4lï-s-cuzcooua En lösning av 2-merkapto-5~karboximetyltio~l,3,4-tiadiazol (4l,6 mg, 0,2 mmol) och trietylamin (56 }1l, 0,4 mmol) i vat- tenfri tetrahydrofuran sattes vid -300 C under argon till en lösning av tert-butyldifenylsilyl(5R, 6S)-6-/l(R)-hydroxi- etyll-2-metansulfonyloximetyl-penem-3-karboxylat (85 g, 0,15 mmol) i samma lösningsmedel. Efter omröring under 5 timmar vid ~30° C koncentrerades reaktionsblandningen i vakuum, togs upp i etylacetat och extraherades med vatten.
Det organiska skiktet kasserades, vattenskiktet surgjordes med ättiksyra och extraherades tvâ gånger med nytt etyl- acetat. Detta extrakt torkades (Na2SO4), koncentrerades, togs upp i THF (3 ml) och omrördes i 2 timmar med 35-procentig vat- tenlösning av ättiksyra. Reaktionsblandningen koncentrerades under högt vakuum, behandlades med mättad lösning av NaHCO3 till pH 7,5 och fraktionerades genom en omvänd fas-kolcnn ge- 1 nom eluering med vatten, varvid titelföreningen (22 mg, 32 %) erhölls.
Uv (H20) Å NMR (D20) max å ppm f? 314 nm 1,25 3,85 3,97 4,2 4,55 ,57 (3HI (IH, (2H, (IH, (29, (lH, d) dd, J s) = 1,5 och 6 Hz) m) s) d, J = 1,5 Hz) 454 176 57 Genom analogt förfarande erhölls (sn, ss)-6-¿ï(R)-nyarox1e;y;7-2-(5-karboximetyi-1,3,4-tia- fißï ' diazol-Z-yl) -tiometyl-penem-B-karboxylsyrans dinatriumsalt.
Exemgel 43 Natrium (SR, 6S)-611(R)-hydroxietyl]-2-(lH-l,2,3-triazol-5- yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat on 0” šëfxï H S1 [__-i CÛÛNa OÉ-N OONa lll Natrium (SR, 6S)-6-fl(R)-hydroxietylj-2-hydroximetyl-penem- 3~karboxylat (80 mg, 0,3 mmol) behandlades i följd med tert- butyldifenylsilylklorid (78 lll) , trietylamin (42 fl) , metan- sulfonylklorid (24 fl) och slutligen med lH-5-merkapto-l,2,3- triazolnatriumsalt (43 mg, 0,35 mmol) genom att följa det experimentella förfarande som beskrives i exempel 14.
Den så erhållna silylestern av titelföreningen spjälkades direkt med ättiksyrevatten och gav, efter behandling med vat- tenlösning av NaHCO3 och rening genom en LiChroprep RP-l8- kolonn, det önskade natriumsaltet (49 mg, 47 %) .
UV (H20) max 314 nm I, IR (Kur) max 3420, 117o, 1610 cm'1 § Ms (Fn) m/e (fri syra) 328 (g*). clln12N4o4s2 kräver g, szs 454 176 58 Exemgel 44 Acetoximetyl(5R, 6S)~6~[l(R)-hydroxietyl7-2-Lï-(2-dimetyl- aminoetyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yLY-tiometyl-penem-3-karboxylat ou OH N-*"N OH S N l l I än CH N(cH ) 0/ ø4'“' N 2 2 3 i' coocH,ococH3 oøcH,ococH_ .u u Q Trietylamin (42 jpg, 0,3 mmol) och metansulfonylklorid (17 /ul, 0,22 mmol) sattes i följd till en kall (Oo C) lösning av acetoximetyl(5R, 6S)~6-[l(R)-hydroxietyl7-2-hydroximetyl- penem-3-karboxylat (60 mg, 0,2 mmol) i en blandning av di- klorometan (4 ml) och tetrahydrofuran (l ml). När utgângsmate- rialet hade försvunnit (TLC), tvättades lösningen med en vat- tenlösning av NaHCO3, sedan med vatten, torkades och indunsta- des. Återstoden löstes i etylacetat (5 ml), kyldes till -30° C och behandlades med en lösning av 5-merkapto~l-(2-dimetyl~ aminoetyl)-1,2,3,4-tetrazolhydroklorid (63 mg, 0,3 mmol) och trietylamin (84 }1l, 0,6 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml).
Blandningen omrördes över natten vid -200 C, uppvärmdes till rumstemperatur, tvättades med vatten, torkades (Na2SO4) och in- dunstades och gav en återstod som renades genom omvänd fas- kromatografi (acetonitril-vatten-blandning som eluent). Titel-- föreningen erhölls då som ett frasigt skum (58 mg, 61 %). uv (ston) Ä 335 nm IR (nujol) max 1785, 1760, 1720 cm" NMR (EtoH-döhšppm 1,45 (3H, d, J = 6,5 Hz) 2,9 (GH, s) 3,65 (an, t + aa) 4,10 (lH, m) 4,7 (SH, t + ABq) ,55 (la, d, J = 1,5 Hz) l 454 176 59 ,9 (ZH, ABq, J = 6,0 Hz) Exemgel 45 (5R, 68)-6-[l(R)-hydroxietyl]-2-(l-karboximetyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyradinatriumsalt /1 'H Ne-N ~ su H - WÄIÉÄ' H2cooNa af- ~-- COONa \\C0oNa Genom att följa det experimentella förfarande som beskrivits i exempel 14, förestrades natrium(5R, 6S)-6-[1(R)-hydroxietyl]- 2-hydroximetyl-penem-3-karboxylat (100 mg, 0,37 mmol)i_fajd1ne¿ tert-butyldifenylsilylklorid, mesylerades, fick reagera med 1-karboximetyl-1,2,3,4-tetrazol-5-tiol (64 mg, 0,4 mmol) i närvaro av diisopropyletylamin (0,l4 ml, 0,8 mmol) och silyl- estern hydrolyserades Slutligen av en blandning av THF-H2O- Ac0H. Upparbetning och rening genom en omvänd fas-kolonn gav titelföreningen (40 mg, 25 %).
Uv (H20) Å max 315 nm man (D20) êppm 1,28 (an, d, 6,3 az) 3,85 (ln, da, J = 1,4 och 6,3 Hz) 4,2 (lH, m) 4,4 (2H, ABq) ,3 (2H, s) ,60 (ln, a, J = 1,4 Hz) 454 176 60 Exemgel 46 (SR, 6S)-6-[1(R)-hydroxietyL]-2-[ï(2-karboxietyl)~l,2,3,4- tetrazol-5-yL]-tiometyl-penem-3-karboxylgyra, dinatriumsalt OH COONa När 5-merkapto-l-(2-karboxietyl)-l,2,3,4-tetrazol användes i stället för 5-merkapto-1-karboximetyl-1,2,3,4-tetrazøl gav det förfarande som beskrivits i föregående exempel titelföre- ningen.
UV (H20) Å max 315 nm NMR (D20) å ppm 1,3 (an, 2,85 (2H, 3,9 (ln. 4,2 (1H, 4,4 (4H, ,58 (ln, MS (FD) m/e (fri syra) 401 Exemgel 47 p-nitrobensyl(5R, 65)-6-[ï(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-2-(l-pyridinium)-metyl-penem-3-karboxylat, klorid (§+).cl3fll5N5o6s2 d) t) dd) m) m) d, J = 1,4 Hz) kräver g, 401 0C02pNB OC02pNB 454 176 61 En lösning av p-nitrobensyl(5R, 68)-6-[l(R)-p-nitrobensy1oxi- karbonyloxietyl]-2-klorometyl-penem-3-karboxylat (58 mg, 0,1 mmol) i torr DMF (0,2 ml) behandlades med kaliumjodid (0,8 mg) och pyridin (0,1 ml). Blandningen omrördes under 40 timmar vid rumstemperatur. Etyleter tillsattes under omröring och utfällde ett brunt pulver som uppsamlades, tvättades med eter och renades genom en omvänd fas-kolonn (acetonitril-vatten som eluent) och gav titelföreningen. 1 - l uv (ston) Ånæx 264, 330 cm" Ia (Kax) Vnfix 1795, 1750, 1710 cm' Exemgel 48 (SR, GS)-6-[ï(R)-hydroxietyl7-2-(4-karbamoyl-lfpyridinium)- metyl-penem-3-karboxylat on on H s s OH N (::) ONH, ____.;> I +' - /**~N /"'"“ _ ooua ° coo En suspension av natrium (SR, 65)~6-[l(R)-hydroxietyl7~2- hydroximetyl-penem-3-karboxylat (100 mg, 0,37 mmol) i torr tetrahydrofuran omrördes med tert-butyldifenylsilylklorid (96 Pg, 0,37 mmol) under 2 timmar vid rumstemperatur. Det olösta materialet frånfiltrerades och filtratet behandlades vid -20° C med trifluorometansulfonsyreanhydrid (67 /il, 0,4 I nmml) och trietylamin (55 P1, 0,4 mmol). Efter 30 minuter i tillsattes droppvis en lösning av fL-karbaxnoylpyridïn (49 mg, 0,4 i mmol) i vattenfri DMF, och den uppkomna blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Etylacetat (10 ml) och mättad 1 vattenlösning av NaCl (5 ml) tillsattes sedan. Det organiska -skiktet frânskildes, tvättades igen med saltlösning, torkades (Na2SO4) och omrördes sedan under 2 timmar i torr THF inne- I hållande 18-Crown-6 (5 mg) och vattenfri KF (10 mg): Bland:¿_J der 2 timmar vid rumstemperatur, indunstades i vakuum, togs ..etylacetat och fick sedan passera genom en omvänd fas-kolonn__ 454 176 62 ningen indunstades till en liten volym och återstoden finför- delades med etyleter. Den fasta substansen uppsamlades, löstes i destillerat vatten och renades på en omvänd fas-kolonn genom eluering med vatten och gav titelföreningen.
NMR (D20) âppm 1,30 (an, d, J = 6,5 Hz) 3,90 (lH, dd, J = 1,4 och 6,5 Hz) 4,22 (m, m) ,36 - 5,66 (ZH, ABq) ,60 (ln, d, J = 1,4 Hz) ' 8,30 - 9,08 (m, m) Exemgel 49 (5R, 6S)-611(R)-hydroxietyl7-2-(l-sulfometyl-l,2,3,4-tetrazol- -yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, dinatriumsalt ou on s H ,s a q ü H I s-kg/ O/-N _ ,--~4 QONa Hzsosua CO0Na Natrium (SR, 68)-6-[1(R)-hydroxietyl]-2-hydroximety1-penem- karboxylat (80 mg, 0,3 mmol) i torr THF omrördes med tert- butyldifenylsilylklorid (78lpl) under 2 timmar. Det olösliga materialet frånfiltrerades, filtratet kyldes till -300 C, be- ' handlades med NEt3 (42 Pl) och metansulfonylklorid (25 Pl) och omrördes under ytterligare 10 minuter vid -200 C, varefter 1-sulfometyl-1,2,3,4-tetrazol~5-tioldinatriumsalt (72 mg, 0,3 mmol) tillsattes portionsvis. Blandningen omrördes under 6 timmar vid -200 C, indunstades sedan i vakuum och finfördela- des med eter. Den samlade fasta substansen togs upp i en blandning av THF, vatten och ättiksyra (2:2:l), omrördes un- upp med 2-procentig vattenlösning av NaHCO3, tvättades med 454 176 63 och gav titelföreningen.
Uv (H20) f\ 315 nm max _l IR (KBr) 3400, 1770 och 1610 cm 0 V max Genom analogt förfarande framställdes, (SR, 65)-6-[1(R)-hydroxietylY-2-(1-sulfoetyl-l,2,3,4-tetrazol- -yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyrans dinatriumsalt.
Genom æfi: utlämna den slutliga=behandlingen med NaHCO3 ivatteñ- lösning erhölls motsvarande fria syror: (SR, GS)-6-[1(R)-hydroxietyl]-2-(1-sulfometyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl)-tiometyl-penem-3~karboxylsyra /Ms (Fn) m/e) 423 (f). cllal3uso7s3 kräver g, 423/ och (5R, GS)-[l(R)-hydroxietyl]-2-(1-sulfoetyl-1,2,3,4- tetrazol-5-yl)-tiomety1-penem-3-karboxylsyra.
Exemgel 50 (SR, 65)-6-[1(R)-hydroxietyl]-2-/ï-(2-sulfoaminoetyl)-l,2,3,4- tetrazol-5-yl]-tiometylfpenem-3-karboxylsyra, dinatriumsalt oH H 'bli-dn I H \ s-QN /u Of-N Enzænz-Nu-sosua 0ONa 00Na Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 49, men med användning av 5-merkapto-l-(2-sulfoaminoetyl)- 1,2,3,4-tetrazoldinatriumsalt i stället för 5-merkapto-l~ sulfometyl-1,2,3,4-tetrazol, omvandlades natrium (SR, 68)- [l(R)-hydroxietyl]-2-hydroximetyl-penem-3-karboxylat tül'Uwel^ föreningen i 20 % isolerat utbyte.
L._.._...._l _... i... -.._________ _. ,_ 454 176 64 uv (H20) Ånmx 314 nm IR (Kur) \Jmax 3420, 177o och 1610 cm'1 ms (Fn) m/e (fri syra) 452 (g*). cl2nl3N6o7s3 kräver g, 452 Exemgel 51 (sn, ss)-6-¿1(R)-hyaroxieeyi7-2-(4-metyl-S-karboximetyl-l,3- tiazol-2-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, dinatriumsalt ou OH ' H3 _ H N S so en 5_l&\ \ N | ? .? _ j 1 S cH2cooNa f_- O}-- N oorsops COONG 2-merkapto-4-metyl-5-karboximetyl-l,3-tiazol-dinatríumsalt (58 mg, 0,25 mmol) sattes portionsvis vid -30° C till en om- rörd lösning av tert-butyldifenylsilyl(SR-68)-6-[ï(R)-hydr- oxietylY-2-metansulfonyloximetyl-penem-3-karboxylat (110 mg, 0,2 mmol) i torr tetrahydrofuran. Efter 6 timmar vid -30° C och 3 timmar vid rumstemperatur uppdelades blandningen mel- lan EtOAc och vattenlösning av NaHCO3. Vattenskiktet surgjor- des med iskall 5-procentig citronsyra och extraherades ome- delbart med ny etylacetat. Hydrolys av tert-butyldifeny1- silylestern utfördes med 50-procentig vattenlösning av ättik- syra (TLC övervakning). överskottet av HOAC avlägsnades i vakuum och återstoden neutraliserades fullständigt med NaHC03 i vattenlösning.
Eluering med vatten från en omvänd fas-kolon och frystork~ ning gav titelföreningen.
Elementaranalys funna värden: C, 36,43; H, 3,67; N, 5,52 % Cl5Hl4N206S3Na2.2H2O kräver C, 36,28; H, 3,65; N, 5,64 % f) 454 176 65 Exemgel 52 Natrium (SR, 65)-6-[l(R)-hydroxietyl7-2-(tetrazolo[l,5-§7- pyridazin-6-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat vel-ik 'Tf-str 0ONa CO0Na ” Genom att följa det experimentella förfarande som beskrivits i exempel 14 fick natrium (SR, GS)-6-[l(R)-hydroxietyl]-2- hydroximetyl-penem-3-karboxylat (80 mg, 0,3 mmol) reagera med tert-butyldifenylsilylklorid (78 fl), metansulfonyl- klorid (24 fd), trietylamin (42 Pl) och 6-merkaptotetrazolo- [l,5-Q]-pyridazinnatriumsalt (57 mg, 0,35 mmol). Desilylering utfördes slutligen genom omröring av en lösning av den råa substansen i THF (2 ml) med 50-procentig ättiksyra i vatten- lösning (1,5 ml) under 90 minuter vid rumstemperatur. Reak- tionsblandningen koncentrerades i vakuum, togs upp i NaHCO3 i vattenlösning och fick passera genom en omvänd fas-kolonn, eluering med vatten, för att ge titelföreningen.
IR (rar) 0 3430, 1765, 1605 cnfl NMR (D20) áppm 1,24 (an, a) 3,82 (IH, dd, J = 1,5 och 6,1 Hz) 4,22 (lH, m) 4,66 och 4,96 (vardera lH, d, J = 12 Hz) s,6o un, a, J = 1,5 Hz) g 7,68 (ln, a, J = 9,6 Hz) 2 6,38 un, a, J = 9,6 Hz) É 454 176 55 Exemgel 53 (SR, 65)-6-[1(R)-hydroxietyl7-2-(8-karboxitetrazolo-[ï,5-b7- pyridazin-Gfyl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, dinatriumsalt OH COONa ou H S H //' //N\N nu r*s*\T^\ ~\ //N____% l~lí-»,»~ ooma ° 0 \$OONa _ Titelföreningen erhölls som ett amorft pulver (27 % utbyte) när 6-merkapto-8-karboxitetrazølo-11,5-Q]-pyridazin (74 mg, 0,4 mmol) och trietylamin (112 ffld 0,8 mmol) användes i fö- regående exempel i stället för 6-merkaptotetrazolo~/1.5-b/- pyridazinnatriumsalt.
NMR (D20) åppm 1,3 (BH. d) 3,9 (lH, då) 4,2 (lH, m) 4,45 (ZH, ABq) ,6 (lH, d) 8,2 (lH, s) Exemgel 54 Natrium (5R, 65)-6-[ï(R)-hydroxietyl]-2-(8-aminotetrazolo- [1,5-Q]-pyridazin-6-yl)-tiomefiyl-penem-3-karboxylat ou NH2 on H . H f/I // \“N ß H ß Wu.
I --->- \ ~\N" ø=* N N ' coøua O0Na ,Natrium (SR, 68)-6-[l(R)-hydroxietyl]-2-hydroximetyl-penem-3- 'karboxylat (80 mg, 0,3 mmol) omvandlades till dess tert-butyl- s~'difenylsilylester genom omröring under 2 timmar med tert- ---J .....-.._._..»_.._..«. . . 454 176 67 butyldifenylsilylklorid (78 /41, 0,3 mmol) i vattenfri THF.
Difenylklorofosfat (62 fl, 0,3 mmol) och trietylamin (42 lll, 0,3 mmol) sattes vid -200 C till den råa blandningen, och det hela omrördes under 15 minuter i kylan och 30 minuter vid rums- temperatur. Lösningen kyldes igen till -200 C och behandlades med en lösning av 8-amino-6-merkaptotetrazolo-[l,5-b7-_' pyridazin (50,5 mg, 0,3 mmol) och trietylamin (83 /ul, 0,6 mmol) i THF (3 ml). Efter omrörning över natten vid -200 C koncentrerades reaktionsblandningen i vakuum och uppdelades mellan Et0Ac och NaHC03 i vattenlösning. Det organiska skik-' tet innehållande tert-butyldifenylsilylestern av titelföre- ningen torkades över Na2S04, befriades från lösningsmedlet och återstoden togs direkt upp i en blandning av THF, ACOH och H20 (l§l:l, 5 ml). Efter fullständigande av silylester- hydrolysen (TLC övervakning), koncentrerades den råa bland- ningen i vakuum, neutraliserades med tillräcklig mängd NaHCO3 i vattenlösning och renades sedan genom omvänd fas-kolonn kromatografi, varvid titelföreningen erhölls som ett skum.
IP. (mar) Vmax 1760, 1660, 1625 mfl NMR (D20) åppm 1,30 (3H, d) 3,77 (lH, dd, J = 1,8 och 6,5 Hz) 4,18 (IH, m) 4,55 (2H, br s) ,50 (lH, d, J = 1,8 Hz) 6,50 (lH, s) Exempel 55 (SR, 68)-6-ll(R)-hydroxietyl]-2-(2-metyl-5-oxo-6-hydroxi-2,5- å dihydro-1,2,4-triazin-3fyl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, % i ' I l oco pNB ou CH3 i 2 H H _ ' , osozcflß T\s-k\N/\o l O/p_- O/k-_ COONa 00pNB 454 176 68 En lösning av p-nitrobensy1(5R, 6S)-6-[l(R)-p-nitrobensyloxi- karbonyloxietyl7-2-metansulfonyloximetyl-penem-3-karboxylat (63 mg, 0,1 mmol) i torr THF (3 ml), kyld till -300 C, behand- lades med en lösning av 2-metyl-3-merkapto-5-oxo-6-hydroxi- 2,5-dihydro-l,2,4-triazin (24 mg, 0,15 mmol) och trietylamin (42 }fl4 0,3 mmol) i samma lösningsmedel.
Efter 30 minuter vid -300 C fick blandningen anta rumstempera- tur och koncentrerades sedan i vakuum. Återstoden togs upp med etylacetat, tvättades med vatten, torkades (Na2SO4) och in- dunstades.
Efter rening genom omvänd fas-kromatografi omrördes den så er- hållna di-p-nitrqbensylmellanprodukten, löst i THF (l ml), kraftigt med 1 M vattenlösning av NH4C1 (5 ml) och järnpulver (0,3 g).
Efter fullständigande av reaktionen (TLC-övervakning) behand- lades blandningen med NaHCO3 i vattenlösníng, filtrerades, filtratet tvättades med etylacetat, koncentrerades till en sirap som renades genom en LiChroprep. RP-18-kolonn (vatten som eluent), och titelföreningen erhölls. w (H20) ÄN 241 (¿=1s,a40) 0011302 m (g, =_11.4se); m (m) Om 3420, 2900, 2920, 1160, 1640. 1605 mfl; m: (020) J 1.27 (al, a), 3.61 (si, s). 3.84 (m, m. J-Lswh 5.9 Hz), 4.22 (m, m), 4.61 (21. Aaq, .mms Hz) och 5.51 pp (m, a, :ers m).
Genom utelämnande av behandlingen med NaHCO3 och direkt rening av hydrolysblandningen erhölls motsvarande (SR, 6S)-6-[l(R)- hydroxietyl7-2-(2-metyl-5-oxo-6-hydroxi-2,5-dihydro-l,2,4- gtriazin-3-yl)-tiometyl~penem-3-karboxylsyra. ÜPâ liknande sätt framställdes den fria syran av de föreningar *som beskrives i exemplen 13, 38, 41, 42, 44, 45, 46, 51, 5gL__ 454 176 69 53, 54 och 65, nämligen: (5R, GS)-6-[ï(R)-hydroxíetyL]-2-[Y1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5- yl)-tiometyL73penem-3-karboxylsyra, (sn, ss)-6-[1(m-hyarøxietylj-z-zï-(2-cyanøety1)-1.2,3,4- tetrazol-5-yL]-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, (SR, GS)-6-[1(R)-hydroxietyL]-2-[1-(2-cyanometyl)-l,2,3,4- tetrazol-5-yL7-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, (SR, 6S)-6-[1(R)-hydroxietyë]-2-(5-karboximetyltio-1,3,4- (tiadiazol-2-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, (SR, 68)-6-[1(R)-hydroxietyL]-2-(5-karboximetyl-1,3,4- tiadiazol-2-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, (SR, 68)-6-LI(R)-h§droxietyl]-2-(l-karboximetyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, (5R, 6S)-6-[ï(R)-hydroxietyLI-2-[I(2-karboxietyl)-l,2,3,4- tetrazol-5~yI]-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, (sR, as)-6-[1(R)-nyaroxietyfl-z-(ßx-meeyl-s-kafboximetyl-l,3- tiazol-2-yl)-tiometyl-penem-3~karboxylsyra, (sR, ss) -6-[1 (R) -hyafoxietyU-z- (cetrazolofl , s-rflpyriaazin- 6-yl)-tiometyI-penem-3-karboxylšyra, (SR, 68)-6-[I(R)-hydroxiety17-2-(8-karboxitetrazolqjl,5-§7- pyridazin-6-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, (SR, 68)-6-[1(R)-hydroxietyLY-2-(8-aminotetrazololï,5-§]- pyridazin-6-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, (SR, 6S)-6-[ï(R)-hydroxietyL7-2-[ï-(2-sulfoaminoetyl)-l,2,3,4- tetrazol-5-yl]-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, (SR, 6S)-6-[1(R)-hydroxietyL]-2-[ï-(2-aminokarbonyletyl)- 1,2,3,4-tetrazol-5-yL7-tiomety1-penem-3-karboxylsyra, (SR, 65)-6-[1(R)-hydroxietyIY-2-Åï-(2-aminokarbonylmetyl)- l,2,3,4-tetrazol-5-yL]~tiometyl-penem-3-karboxylsyra, (SR, GS)-6-[1(R)-hydroxietyLY-2-[ï-(2-dimetylaminoetyl)- 1,2,3,4-tetrazol-5-yL]-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, (SR, 65)-6-[1(R)-hydroxiety1]-2-[ï-(2-dimetylaminometyl)- 1,2,3,4-tetrazol-5-yLY-tiomety1-penem-3-karboxylsyra, (5R, 6S)-6~[ï(R)-hydroxietyl7-2-(6-metoxi-pyrazin-2-yl)- tiomety1-penem-3-karboxylsyra, (sn, es) -e-[l (n) -hyarøxietylj-z- ( z-amino-l , 3 , 4-u1ad1azo1-s- -yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra, och "N__ -IR (CHCI3 flytande NMR (CDCl ...___ ._ _ ._ _...; _..._-_ _ 454 176 70 (SR, 65)-6-[I(R)-hydroxietyl]-2-(l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tio- metyl-penem-3-karboxylsyra.
Exemgel S6 p-nitrobensyl(5R, 6S)-6-[ï(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-2-(4-metyl-5-oxo-6-hydroxi-4,5-dihydro-1,2,4-triazin- 3-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat OC0 pNB 0 PNB 2 2 ,/N\ OH _ H S i --år I | O ¿;;-| /f-N CH3 O ÛÛDNB \bO0pNB En lösning av p-nitrobensyl(5R, GS)-6-[1(R)-p-nitrobensyloxi- karbonyloxietylj-2-hydroximetyl-penem-3-karboxylat (100 mg, 0,18 mmol) i torr diklorometan (10 ml) behandlades i följd vid -250 C med trietylamin (28,}üJ 0,20 mmol) och metansul- fonylklorid (14 }fl4 0,18 mmol). Blandningen fick värmas till rumstemperatur, tvättades sedan med utspädd NaHC03-lösning, torkades (Na2SO4) och indunstades. Återstoden löstes i torr THF (5 ml), behandlades med en andra mängd av trietylamin (28lPl) följd av 3-merkapto-4-metyl-5- oxo-6-hydroxi-4,5-dihydro-l,2,4-triazin (32 mg, 0,2 mmol).
Efter 3 timmars omröring vid 0° C avdunstades lösningsmedlet i vakuum och återstoden kromatograferades (silikagel, etyl- acetat som eluent) och gav titelföreningen som en vit fast substans. film) V max 1785, 1750, 1710, less cm'1 å ppm 1,46 (sa, a, J = 7 az) 3,42 (an, S) f 3,97 (lH, dd, J = 1,8 och 7,0 Hz) 4,47 (2H, ABq, J = 15 Hz, separation av innerlinjer 7 Hz) 3 454 176 71 ,07 - 5,47 (SH, m) ,60 (in, a, J = 1,7 Hz) 7,49 (zu, d, J = 8,5 Hz) 7,60 (za, a, J = 8,5 az) _s,1e (4n, a, J = 8,5 az) Hydrolys av de skyddande grupperna som beskrivits 1 exempel 55 ger (SR, 6S)-6-[l(R)-hydroxietyl]-2-(4-metyl-5-oxo-6-hydroxi- 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra Exemgel 57 p-nitrobensyl(5R, 6S)-6~[l(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl]-2-(2-aminotiazol-5-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat oco2pNs oco,pNs H Nqšï/,NH2 s ; sozcfls _ [I S ___-__» l O COOPNB 0' oopuß Utgående från p-nitrobensyl(5R, 68)-6-Ål(R)-p-nitrobensyloxi- karbonyloxietyl7-2-metansulfonyloximetyl-penem-3-karboxylat (63 mg, 0,1 mmol) och 2-amino-5~merkapto-tiazol (20 mg, 0,5 mmol), leder det experimentella förfarandet som beskrivits i exempel 56 till titelföreningen (28 mg, 42 %). Å UV (EtOH) max 325 nm IR (Nujo1) vnax 3200 - 3400, 1785, 1755, 1710 Ms (Fn) m/e) 673 14+). c271¶231~15ol0s3 kräver gg, 673 Hydrolys av den erhållna föreningen enligt förfarandet i exempel 55 leder till (SR, 6S)-6-[l(R)-hydroxietyl7-2-(2- aminotiazol-5-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylsyra. 454 176 72 Exempel 58 A11y1 (sn, es) -s-[l (R) -tert-butyiaimetyisilyloxietyiz-z- metansulfonyloximetylpenem-3-karboxylat OTBDMS _ OTBDM5 I . i .OH [KH s \osnzca å” \ _coq,\_á ÄcooA/ys i _ En lösning av allyl (SR, 6S)-6-[l(R)-tert-butyldimetylsilyl- oxietylf-2-hydroximetylpenem-3-karboxylat (200 mg) i torr, etanolfri diklorometan (10 ml) behandlades vid -40° C under kvävgas med trietylamin (77 )ul) och sedan med mesylklorid (41 P1) -xrenpernturen tilläts stiga till 2o° c, blandningen tvättades med vatten, torkades över Na2S04 och lösningsmedlet avdunstades och gav en olja, som lämpligen användes som sådan för undanträngningsreaktioner med svavelnukleofiler som redo- göres för t.ex. i de följande exemplen.
Ett prov renat genom kortvägskromatografi visade följande spektrala egenskaper: Uv (cHc13 Å szs nm (2 = 6,249) max _l IR (film) 1793, 1710, 1590, 1360 och ll75 cm v max 454 176 73 Exemgel 59 Allyl (SR, GS)-6-[l(R)-tert-butyldimetylsíly1oxietyl7-2-(4- metyl-5-oxo-6-hydroxi-4,5~dihydrc-1,2,4-triazin-3-yl)-tio-_ metyl-penem-3-karboxylat ' OTBDMS pfrßnms OH N H w H /\/ S \oso CH sl | L I] LL» l l I ï ° _ ---~ ff. CH, á \300^æ 0 koo/v/ O En kall lösning av 6-hydroxi-3-merkapto-4-metyl-4,5-dihydro- l,2,4-triazin~5-on (100 mg) och trietylamin (0,l57 ml) i tetrahydrofuran (20 ml) sattes till en lösning av allyl (5R,- 6S)-6-[ï(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyL7-2~metansulfonyloxi- metyl-penem-3-karboxylat (240 mg) i samma lösningsmedel, och blandningen hölls över natten vid ungefär 00 C. Lösningsmedlet avdnnstades och återstoden uppdelades mellan EtOAc och vatten.
Avlägsnandet av lösningsmedlet från de torra organiska extrak- ten, följd av silikagelkromatografi (etylacetat-cyklohexan) gav titelföreningen som en vit, amorf fast substans; uv (cHc13) ß zso (i = 9,103) och 321 nm (i = 8,738) IR (CHCI3 fi1m)\Jmax 3210, 1790, l7l0 och 1590 cm-1 NMR (cnc13) éppm 0,06 (en, s) 0,89 (9H, s) 1 1,22 (3H, d) 3,14 - 3,53 (ZH, m) 3,46 (3H, s) 3,72 (lH, dd, J = 2 och 4 Hz) 4,28 (lH, m) 4,50 (2H, centra av ABq) 4,72 (2H, m) ,58 (lfl, d, J = 2 Hz), och 11,0 (lH, brett s) maX 454 176 Exemgel 60 Allyl-(SR, BS)-611(R)-hydroxietyl]-2-(4-metyl-5-oxo-6-hy§roxi- 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat nTBDàš . Ök ¿._ _ _ W 4 ___) Y .
/X\P N//Lšš//OQl\ií,a,ff ;{/Nää//OH ï~\_T'd9 I \\s l'Y~*l*o l s\T \\'5'l\ w/¶§\ - *' | | “° \0 --N--4 Ck ~ '__*;/ ._L-___- I é \C00/\-% 3 O/I: Coo/gcflß .- En lösning av allyl-(5R, 6S)-6-Zï(R)-tert-butyldimetylsilyl- oxietyl7-2-(4-metyl-5-oxo-6-hydroxi-4,5-dihydro-l,2,4- triazin-3-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat (130 mg) i tetra- hydrofuran (3 ml) behandlades med ättiksyra (0,l4 ml) och tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (228 mg). Efter l8 timmar vid rumstemperatur, índunstades blandningen till torrhet un- der vakuum och frakticnerades genom en silikagelkolonn (merck 60 HR 230-400 mesh; ø = 1,5 cm, h = 12 cm). Eluering med ren etylacetat och sedan med EtOAc/EtOH 9:1 gav titelföreningen; uv (ston) Åmax 251 (i = 7,840) och 310 nm (2 = 7,770) m (cnc13 film) vmax 3400 br. 17ss, 1710 br om* man (cnc13) gppm 1,34 (3H, d) 3,44 (3H, s) 3,70 un, ad, J = 2 och 6,5 Hz) 4,22 (lH, m) 4,47 (2H, brett s) 4,72 (za, m) ,25 och 5,40 (vardera lH, brett d) ,62 (1H, d, J = 2 Hz) ,96 (lH, m) och ll (lH, brett s) 454 176 75 Exemgel 61 (5R, 6S)-6-1l(R)-hydroxiety17~2-(4-metyl-5-oxo-6-hydroxi-4,5- dihydro-1,2,4-triazin-3fyl)tiometyl-penem-3-karboxylsyra- natriumsalt /\H Nïjn /.
I ,s S I _f "*§o r /Å 69___N too»~\e:?3 ' 0”/___' N/ Q ,__- gm- J Trifenylfosfin (10 mg) och tetrakis (trifenylfosfin) palladium (0) (10 mg) sattes till en lösning av allyl (SR, 6S)-6-[ï(R)- hydroxietyL7-2-(4-metyl-5-oxo-6-hydroxi-4,5~dihydro-l,2,4- triazin-3-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat (60 mg) i en 2:1- blandning av tetrahydrofuran och diklorometan (l,5 ml). Efter minuters omröring, tillsattes en 0,5 M lösning av natrium- etylhexanoat i 1:1 tetrahydrofuran/diklorometan (0,3 ml).
Blandningen omrördes under några minuter och fick sedan stå under l timme vid -300 C. Den utfällda fasta substansen iso- lerades genom upprepade centrifugeringar och tvättningar med ny diklorometan, torkades sedan under vakuum och gav 56 mg av titelföreningen; uv (H20) Å max 304 nm ( = s,s3o) IR (KBr) \7max 3420, 2960, 2920, 1760, 1700, 1610 och 1580 cm_l -ning av den produkt som erhållits under A) (630 mg) och av 454 176 _ ïfi §xemEel 62 Allyl (SR, ss) -6-[1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyfl-z-(2- metyl-5-oxo-6-tert-butyldifenylsilyloxi-2,5-dihydro-1,2,4- triazin-3-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat “mr orßnß: 11) Du: 3 - /Y\ a3c\\'/,\§__/ ofßnvs H 1 h \_ = I -ryss )-f^,~»~s~\\,» o ' -~--F* I L Å Å»\-J sf~ffl\ ~ f coo/\á ccof\æ A) En lösning av 2-metyl-3-merkapto-6-hydroxi-2,5-dihydro-l,2,4- triazin-5-on (0,8 g) i torr tetrahydrofuran (25 ml) omrördes under 30 minuter med trietylamin (0,835 ml) och tert-butyldi- fenylsilylklorid (l,53 ml). Reaktiçnsblandningen uppdelades mellan l-procentig vattenlösning av NaHC03 och etylacetat.
Borttagning av lösningsmedlet från det torkade organiska skik- tet kvarlämnade en återstod som kristalliserade genom finför- delning med lättbensin och gav 2-metyl-3-merkapto-6-tert- butyldifenylsilyloxí-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-5-on (l,34 g), smp. 13s° c (sönasraslningn Uv (cHc13) Åmax 276 (2 = 20,820) och 320 sh (i = 4,460) mn IR (cHc13) Vmax 1720, 1580 snfl g mm (cnc13) åppm 1,1 (en, s) ¿ s 3,4 (an, s) i 7,2 - 7,7 (10 n, m) g 9,9 (m, br, s) ' ' B) En lösning av trifenylfosfin (472 mg) i torr destillerad THF (12 ml) behandlades vid Oo C med etylazodikarboxylat (282 )1l, löst i 2 ml av samma lösningsmedel). Efter 1 timmes omröring vid DO C, sattes denna lösning under omröring till en lös- allyl (5R, 6S)-6-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-2-hydr:_ 454 176 77 oximety1-penem-3-karboxylat (600 mg) i torr destillerad THF (6 ml).
Strax efter slutet av tillsatsen var reaktionen över (tlc över- vakning, SiO2, EtOAc/C6Hl2 l:2); lösningsmedlet avlägsnades och den råa substansen befriades från en del polära förore- ningar genom "flash" kromatografi (Si02, etylacetat-cyklo- hexan), varvid erhölls l g av titelföreningen; UR (cuc13) Ämax 333 mn IR (CHC13 f11m)'VmaX 1787, 1105, 1665 cm'l NMR (cnc13) ê>ppm (b1.a.) 3,30 (3H, s) 3,66 (ln, aa) 4,20 (lH, m) 4,65 (4n, m) ,15 - 5,50 (zn, m) ,54 (ln, a) ,70 - 6,15 (ln, m) Exemgel 63 A11y1 (sa, 6s)-6-Lï(R)~hyarox1ety;]-2-(2-mety1-5-oxo-6-nvdr- Oxi-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiometyl-penem-3-karboxylat fllanns OH OH H H¿Q\\¶//N oæßnvs ,k H H3c\\\N,,\§b!, i . =\*.~ ' /\s~&N 0 1 I ï\\*\\&m í- \ _* 2 k-li Ü -_ït0o/~e,> '°'/ Egg/~\,a Den bis-silylerade substans som erhållits i exempel 62 (1 g), löst i torr tetrahydrofuran (16 ml), omrördes under 22 timmar vid rumstemperatur i närvaro av ättiksyra (0,76 ml) och tetra- butylammoniumfluoridtrihydrat (l,26 g). Lösningsmedlet av- lägsnades i vakuum, återstoden togs upp i en liten mängd vat- ten (§ 10 ml) och fick passera genom en omvänd fas-kolonn (Merck LiChroprep RP-18; ø 2 cm, h = 10 cm), eluering först i - g ppm _ 1,25 (an, a) 454 176 a- 78 med vatten, sedan med H20/EtOH 4:1 och slutligen med H20/EtOH 2:1. Titelföreningen erhölls ur de sista fraktionerna genom borttagande av etanolen följd av frystorkning (350 mg); IR (CHCI3 film) V 3400 br. 1750, l700 br cm_l maX Exemgel 64 (SR, 6S)-6-[ï(R)-hydroxietylY-2-(2-metyl-5-oxo-6-hydroxi-2,5- dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiometyl-penem-3-karboxylsyra, dinatriumsalt ° OH V' Q i _ _. .I w '_ - - UN n c /N m) - H3C\-/N\/ a H n 3 WH s\ .
- S-k __? 1' s \N/ o l l l N i /1 ___\------ -~ .'-- '\ t? \coo/\4 0/ cooN-a En lösning av allyl (5R,6S)-&11(R)-hydroxietyl]-2-(2-metyl-5- oxo-6-hydroxi-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiometyl-penem- 3-karboxylat (300 mg) i en blandning av tetrahydrofuran (5 ml)- och diklorometan (2 ml) behandlades under omröring med tri- fenylfosfin (30 mg) och tetrakis (trifenylfosfin) palladium (0) (30 mg), strax följd av en 0;5 M lösning av natriumetyl~ hexanoat i l:l THF/CH2Cl2 (2,86 ml). Den vita fällningen upp- samlades genom centrifugering, finfördelades i CH2Cl2 och centrifugerades igen (två gånger), löstes sedan i en liten mängd vatten och passerade genom en omvänd fas-kolonn (Merck LiChroprep RP-18) genom eluering med destillerat vatten. De produktinnehâllande fraktionerna (Merck Kieselgel 60 F 254 silaniæraa; cHc13/cxa3oH/HcooH 90:15:10, af = 0,3) hopsamla- des och indunstades och gav titelföreningen; UV Åmax 277 och 308 (sh) nm; IR (KBI) \>max 3420, 2960, 2920, 1760, 1640 Och 1605 cm* .NMR (D20) (200 MHz apparat) 454 176 79 3,65 (33, s) 3,82 (lH, då), J 4,20 (lH, m) 4,59 (2H, ABq, J = 14,5 Hz, separation av innerlinjer l4,9 Hz) ,55 (ln, d, J = 1,6 Hz) 1,6 och 5,9 Hz) Med analogt förfaringssätt erhölls föreningen (5R,6S)-6-/l- -(R)-hydroxi-etyl/-2-(1,2,4-triazol-5-yl)tiometylpenem-3- -karboxylsyra, natriumsalt /UV Å 314 nm; magl IR (Kan O max 1765 och 1620 br cm j.
Exemgel 65 Genom att utgå från lämpliga prekursorer och följa det experimentella förfarande som beskrives i exemplen 58 till 61 (metod A i följande tabell) eller det som beskríves i exemplen 62 till 64 (metod B i tabellen), erhölls de här nedan i tabellform upptagna föreningarna: 454 176 80 .N=~un_w.mH.«w.m ..« m .=~¿om_ïwm4.m~.$.ï E æu/mzwmummu _=flVm~.«..~mm.« :oo Nflw mmu\\ ß _mø.mH.ww_~ .^u.m~.m>.m uuwun man 4 z 1:. mm@- mom .w.mw.mm.~ .^w.mm.m~.H anwa .mwßfl k.1|z .N ommfi .owmfl . mz~ow~mu~m@ _mmßH .oßmw z mw Hwmewxw M .@~m~ ~owm~ wflm .H4 fl 1:. mm>- mvh umbflmnm mumw määmw .oomm | oomm z lzz mzwouwmw mw Hwmëmxw fl um>fimnm mumw mäfimm I mflm nam 1 _ Nmßuw mom z.||z ^umM.xmE> Aommvxmñx ammw. _^o~nv mzz H|su _mH en _>ø øouwa m .Hcwox mzuou O ZIJÅ 454 176 81 cava _oNm.n .amma ^ë.mmvmo.wlmæ_ß .cßmfl .oNwH .w_mH.wm_m .^vm<.u~.Qw.« _m@>H _oww~ mmuo z ..e.mH.m.« .Aw.mm.ßm.m .QNMN _o@m~ www 4 /;1~mv .m«ww- mom ..ww.mH.ß>.m _.@.mmvæm_H .oqom .ømqm . z ,m.mH.°m.w ..~mæ.Huu.w.mHv z om.m .^w.Hn.m~.mm.« ..s oßmfl .m~mfi æ||.z\ 1 .mH.wfi.« ..Nmm.@ :oo w.H"n .ommfl _ow>H QQN 4 z/ \\ ^mw«w- mom .øw.wH.>>.m .^ø.mm.om.H .omHm|oQmm Nmz .Nm m.mun.ø.mH muwwu«>. wm.w :oo ww.ß _^~mm_H"n oßmfi .w.mH.°w.m ..~mNH"w_@.mH .mowfi _mw>H muwøHm>.wm.« zoo w@_« .As .omw~ .@~m~ \z .:H.-.« .^~mH.w :oo m.Hun .owm~ .ovom NH” 4 mf@@@w1@%. «m>- mom \ .uu .mHV~æ.m _.ø .mm.«~.H .Owen .°m«m \\ Ûëš xmeø .ONÉ »S22 Emmwa ÄONE mzz nñu .MH En .>D moumfi m .mcøox .H _ . ïmwånhtqmïwmšh ~ fiïmfiwå N N .^NmNH uwficflflumcnfl >m .mmm mama _ ZU mv mæ .Nm~_vHun.wm<~m~.«m_« ..e.mH. _mw>H .om- z\z Q~_« .^~mwnoo «.Hnn_ww.mH. .0mw~ .o~m~ mflm m = 1: Amwwwwu mom - «m.m.^».=~v-.m ._w.mm.w-H _c@@N _0m«m z|||z Nmzoow muwmu oflwfi .mmwfi w 11 oßßfi .ooqm mfim m zx Qd .mwwmmw mom ”få m _ 2 1- mowfl _m@ßH wfim m axzfm wm\H«vm sm 8 m z .M owmfi _mw>~ .ø_mH.«w.m _oww~ .O~m~ Nmz w// ^m.m~V~«.« .^s.mH.æ~_« .owmw _owHm | 4 __ = .mmwmww wum .^øø_mH,~m.m .^u.m~.wm.H _°o~m .owvm z.|1z Lu mn _ ^@.zH.~w.m ._wm«_m~.~@_« oßmfi .mmßfl mmu w./ 4% _.s.mH.om_« _^uw.m~.>w.m .owww .owmw I « _ 1 .mm~\Hv«m za nu _Am.m~_~ß.~ _.u.mmv>m.H .owmm .omwm z.n|z 4% _ umm xmeí ¶ o~m.xme wopwe m .uuwox A . > « . smmw .^o~n. mzz |su .MH an .>a a 454 176 83 1) Under syntesen skyddades karboxigruppen i denkuuerocykliska tiolen som dess allylester. 2) Isolerad som det inre saltet med 3-penemkarbonylatanjonen. 3) Isolerad som kaliumsaltet genom användning av kaliumetyl- hexanoat.
Exemgel 66 , Genom att följa analogt förfarande med det som beskrivits i exemplen 58 till 61 syntetiserades här nedan betecknade före- ningar: (SR, 6S)-6-[1(R)-hydroxietyl]-2-(1-metylimidazol-2-yl)-tio- 1 metyl-penem-3-karboxylsyra, isolerad som natriumsaltet; Uv (H20) kmax 315 nm , NMR (zoo MHz, D20) éppm 1,21 (an, a, J = 6,4 Hz) 3,72 (3H, s), 3,76 (m, da, J = 1,4 och 6 Hz) 4,13 (ZH, ABq, J= 14 Hz, separation av innerlinjer 36 Hz) 4,14 (lH, m) ,51 (1H, d, J = 1,4 Hz) 7,04 och 7,21 (vardera 1H, d, J = 1,3 Hz) (SR, 68)-6-[1(R)-hydroxíetyl]-2-[1-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)- metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yI7-tiometyl-penem~3-karboxylsyra, isolerad som natriumsaltet; I I Uv (H20) Ämax 256 och 314 nm I Genom att ersätta natriumetylhexanoat med ett molart över- skott av ättiksyra isolerades de tidigare nämnda föreningarna isom de fria syrorna. Dessutom framställdes även följande: I 454 176 84 (SR, GS)-6-[ï(R)-hydroxietyl]-2-(3-amino-1,2,4-triazol-5-yl)- tiometyl-penem-3-karboxylsyra; UV (H20) 255 och 311 nm och >max (SR, 65)-6-[ï(R)-hydroxietyl7-2-(l,2,3-tiadiazol-5-yl)-tio- metyl-penem-3-karboxylsyra; Uv (H20) hmax 330 nm Ms (FD) m/e 345 (f) c o s kräver g 345 11H11N3 4 3 Exemgel 67 Acetoximetyl (5R, 68)-6-[1(R)-hydroxietyl]-2-(l-metyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl)-tiometylpenem-3-karboxylat ___. OH ä i . /ß \ u _; *fYJïHf-'Üïsí “ CQZCHZOCOCH3 on b; N 2 pråm r - N \C02c1-r2o.cocu3 CJ A) En lösning av natrium (5R, 6S)-6-[l(R)-hydroxietyl7-2-(l- metyl4l,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiometylpenem-3-karboxylat (3,1 g) -mans med brommetylacetat (2,2 g). Efter ytterligare 2 timmar i i torr dimetylformamid (25 ml) fick stå över natten tillsam~ É I vid rumstemperatur uppdelades reakticnsblandningen mellan salt~ lösning och etylacetat. Efter åtskilliga tvättningar med salt-É lösning, torkades den organiska fasen och indunstades till en | c i ___! 454 176 85 återstod som finfördelades med etyleter/lättbensin varvid ti- telföreningen erhölls som ett vitt pulver; IR (mar) 1795, 1760, 1120 cnfl NMR (aceton d-6) é ppm (bl.a.) l,25 (3H, d) 2,06 (3H, s) 3,75 (IH, dd) ,83 (2H, Aßq) ,69 (lH, d, J = 1,5 Hz) ' B) En lösning av acetoximetyl (SR, 6S)~6-[1(R)-tert-butyldi- metylsilyloxietyl]-2-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tio- metylpenem-3-karboxylat (1 g) (erhållet som beskrivits i exem- pel 30) i torr THF omrördes under 20 timmar vid rumstempera- tur i närvaro av ättiksyra (l ml) och tetrabutylammonium- fluorid (1,5 g). Avlägsnande av lösningsmedlet och uppdelning mellan etylacetat och vatten, följd av indunstning, gav titel- föreningen.
Exempel 68 Genom att följa analogt förfarande med det som beskrivits un- ' der A) i exempel 6% eller det som beskrivits i exempel 30 och exempel. 67under B) erhölls här nedan förtecknade före- ningar: acetoximetyl (5R,6Sy6-l1(R)-hydroxietyl]-2-(l,2,3-tiadiazol- -yl)-tiometylpenem-3-karboxylat; acetoximetyl (SR, 6S)-6-[1(R)-hydroxietyl7-2-(2-metyl-5-oxo- 6-hydroxi-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-tiometyl-penem-3- karboxylat, och ;acetoximetyl (5R5syß-Ã(R)-hydroxietyl7-2-(tetrazolojï,5-b7- xpyridazin-6-yl)tiometyl-penem-3-karboxylat. 454 176 86 Exem2el69 Allyl (SR, 68)-6-[l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyL]¥2-(2-p- nitrobensyloxikarbonylaminoetyl)-tiometylfpenem-3-karboxylat OTBPHS oTßnMs H -KH å oH s/vwíäopm _> , I C? Og/\¥* O? \CO¿/^\49 Trifenylfosfin (131 mg, 0,5 mmol) och dietylazodikarboxylat (78 }üq 0,5 mmol) i 1,8 ml torr destillerad tetrahydrofuran fick reagera under 30 minuter vid 00 C. Till denna blandning sattes allyl (SR, 6S)-6-[ï(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyLY- 2-hydroximetylpenem-3-karboxylat (100 mg, 0,25 mmol) i THF (5 ml), strax följd av cysteamin-p-nitrobensylkarbonat (100 mg, 0,4 mmol). Blandningen fick anta rumstemperatur under omrö- ring. Efter 30 minuter avlägsnades lösningsmedlet i vakuum och återstoden kromatograferades (silikagel, etylacetat-cyklo- hexan) och gav titelföreningen som en gulaktig sirap. 1 IR (film) vmax 1790, 1750, 111o cm' NMR (cDc13) äppm 0,06 (GH, 0,94 (9H, 1,32 (3H, 2,56 (ZHI 3,40 (2H, 3,85 (lH, 4,0 - 4,3 4,65 (2H, ,1 - 5,4 ,25 (ZH, ,60 (lH, s),' s) d) _ t, J = 7 Hz) t av dubletter, J = 7 Hz) dd, J = 2 och 6,5 Hz) (3H, m) m) (2H, m) s) d, J = 2 Hz) ,70 - 6,15 (lH, m) 7,60 och 8,30 (vardera 2H, d, J = 9 Hz :IR (KBr) Vmax 1770, l6l0 cm- ÉUV (H20) Å max 314 nm 454 176 87 Exemgel 70 Natrium (5R,&ä-5-[l(R)-hydroxietyl]-2-(2-aminoetyl)-tiometyl- Eenem-3-karboxylat OTBDMS H A/Nx-xcoopnß * co2/\/ En lösning av_allyl (SR,ggyfi-[1(R)-tert-butyldimetylsilyloxi- etyl]-2-(2-p-nitrobensyloxikarbonylaminoetyl)tiometyl-penem- 3-karboxylat (150 mg, 0,23 mmol) i THF (2 ml) omrördes under 24 timmar med ättiksyra (100 jul) och tetrabutylammonium- fluorid (165 mg). Borttagande av lösningsmedlet och kortvägs- 1 kromatografi gav allyl (SR, 6S)-6-[ï(R)-hydroxietyl]-2-(2-p- _ nitrobensyloxikarbonylaminoetyl)-tiometyl-penem-3-karboxylat i nästan kvantitativt utbyte. Denna substans löstes i en blandning av THF (l ml) och diklorometan (l ml), sedan till- sattes trifenylfosfin (8 mg) och tetrakis-trifenylfosfin-Pd (0) (8 mg), under argon, strax följd av natriumetylhexanoat (36 mg). Efter 5 minuters omröring späddes blandningen med etyleter och filtrerades och på så sätt uppsamlades natrium (SR, GS)-6-[1(R)-hydroxietyl7-2-(2-p-nitrobensyloxikarbonyl- aminoetyl)-tiometyl-penem-3-karboxylat (70 mg) som ett vitt pulver. Denna förening löstes direkt i en blandning av THF (5 ml) och en pH 7,0 fosfatbuffert (5 ml) och skakades i väte- atmosfär med 10 % palladium på träkol (två portioner, 50 mg E vardera, tillsattes med 15 minuters intervall). Katalysatorn frånfiltrerades, vätskorna tvättades med etylacetat och vat- tenfasen koncentrerades i vakuum och kromatograferades på en omvänd fas-kolonn genom eluering med vatten. De produktinne- hållande fraktionerna (UV, Ä max 314 nm) uppsamlades och frys- torkades, varvid erhölls 20 mg av titelföreningen: l 454 176 88 Exempel 71 Omsättningen av allyl (SR, 65)-6-[l(R)-tert-butyldimetylsilyl- oxietyl]-2-hydroximetylpenem-3-karboxylat med den lämpliga heterocykliska tiolen och det förut bildade komplexet mellan trifenylfosfin och dietylazodikarboxylat, och påföljande klyv- ning i följd av de silyloxi och allyloxi skyddande grupperna, enligt de allmänna metodiker som belysts i de föregående exemplen, gav: 2 kalium (SR, GS)-6-[l(R)-hydroxietyl]-2-(pyrazin~2-yl)-tio- metyl-penem-3-karboxylat uv (H20) Åmax 260 (i = 10,344) och . 319 (2 = 8,602) nm IR (mar) Vmax 3400, 1760, 1600 cnfl NMR (020) éppm 1,26 (311, d, J = 6,5 Hz) 3,07 (lH, dd, J = 1 och 4 Hz) 4,2 un, m) 4,54 (ZH, s) ,47 (lH, d, J = l Hz) 8,32 - 8,06 (3H, m, Ar) kalium (SR, 68)-6-[l(R)-hydroxietyl7-2-(4-etyl-l,3,4-triazol~ 3-yl)-tiometyl-penem-3-karboxylat Uv (H20) Åmax 316 nm (i = 5,600) IR (mar) Vmax 3420, 1765, 1600 cnfl NMR (D20) åppm 1,26 (BH, d, J = 6,6 Hz) 1,42 (3H, t, J = 5,6 Hz) 3,77 (lH, dd, J = 1,6 och 8,1 Hz) 4,17 (2H, q, J = 5,6 Hz) 4,2 (m, m) ' 4,2 och 4,43 (2H, vardera d, J = l4 Hz ,52 (lH, d, J = 1,6 Hz) 8,55 (lH, s) 454 176 89.
(SR, GS) -6-[1 (R) -hydroxietylj-Z- ( S-karboximetyltio-l , 3 , 4- tiadiazol-2-yl) -tiometyl-penem-3-karboxylsyra , dikaliumsalt :R (nar) x/max 3380, 1755, 1610 cm* NMR (D20) å ppm 1,25 (an, d) 3,85 (lH, dd, L,5 och 6 Hz) 3,97 (2H, s) 4,2 (lH, m) 4,55 (ZH, S) ,57 (lH, ß, J = 1,5 Hz)

Claims (9)

454 176 PATENTKRAV
1. Förfarande för framställning av en förening med följande formel (I) R; S cflz-Y m 0f”__"'____J“\cooR2 Rl är väte eller en Cl-C12-alkylgrupp antingen osubstituerad eller substituerad med minst en substituent vald bland hydroxi, amino, cyano, merkapto, vari amino-, hydroxi- och merkaptogrupperna eventuellt kan föreligga i en konventio- vari nell skyddad form; en C4-C7-monocykloalkylgrupp eller en C4-C7-monocykloalkylgrupp substituerad med minst en substi- tuent vald bland Cl-C6-alkyl, hydroxi, amino, cyano, mer- kapto, vari amino-, hydroxí- och merkaptogrupperna eventu- ellt kan föreligga i en konventionell skyddad form; R2 är väte eller en karboxiskyddande grupp; Y är a) en grupp -S-Het vari Het är en eventuellt substituerad mättad eller omättad heterocyklisk ring innehållande åtminstone en heteroatom vald från O, S och N; varvid gruppen Het är A) en 5-atomig eller 6-atomig heteromonocyklisk ring, innehållande minst en dubbelbindning och minst en heteroatom vald från N, S och O, osubstituerad eller substituerad med en eller flera substituenter valda från: a') hydrori, Cl-CG-alkoxi, halogen, C2-C6-alifatisk acyl; b') Cl-C6-alkyl osubstituerad eller substituerad med en tetrazolylgrupp eller med en eller flera substituenter valda från hydroxi och halogen;' c') CZ-C6-alkenyl osubstituerad eller substituerad med en eller flera substituenter valda från hydroxi b) C) 454 176 q] och halogen; d') -S-33 vari R3 är väte eller Cl-C6-alkyl; eller -S-CH2-COOR4 vari R4 är väte, Cl-C6-alkyl eller en karboxiskyddande grupp; e') -(CH2)mCOOR4 eller -CH=CH-COOR4 vari m är noll, l, 2 eller 3 och R4 är som ovan definierats; -(CH2)m-CN eller -(CH2)m-CONH2 vari m är som ovan definierats: -(CH2)m-SO3H vari m är som ovan definierats eller R6 ~ f') -(CH2)m-N\\ vari m ar som ovan definierats Rs och vardera av R5 och R6, som kan vara samma eller olika, avser väte, Cl-C6-alkyl, sulfo eller en alifatisk acylgrupp eller, om en av R5 och R6 är väte, kan den andra vara även en aminoskyddande grupp; eller B) en heterobícyklisk ring, innehållande minst två dub- belbindningar vari vardera av de kondenserade hetero- monocykliska ringarna, samma eller olika, är en 5-ato- mig eller 6-atomig heteromonocyklisk ring innehållande minst en heteroatom vald från N, S och O, nämnda hete- robicykliska ring kan vara osubstituerad eller substi- tuerad med en eller flera substituenter valda från . a'), b'), c'), d'), e') och f') som ovan definierats. en formyloxi eller en C2-C6-karboxylisk acyloxigrupp vari acylgruppen kan vara osubstituerad eller substituerad med halogen, C2-C6-karboxylisk acyl, amino, hydroxi eller merkapto och vari amino-, hydroxi- och merkaptogrupperna eventuellt kan vara i skyddad form; en Cl-Cl2-alkoxi- eller Cl-C12-alkyltiogrupp båda eventu- ellt substituerade med en eller flera substituenter valda från halogen, formyl, C2-CG-acyl, amino, hydroxi och mer- kapto, vari amino-, hydroxi- och merkaptogrupperna even- tuellt kan vara i skyddad form; 454 176 42- d) en eventuellt med karbamoyl substituerad pyridylgrupp eller e) azido, och de farmaceutiskt eller veterinärt godtabara salterna där- av, k ä n n e t e c k n a t av att det omfattar omsättning i ett organiskt lösningsmedel vid en temperatur mellan -40°C och +40°C av en förening enligt formeln (II) 1 sï/Cm-L U U “ N I 6/ \cooR,, R vari Rl och Rá är som ovan definierats, och L är klor, brom eller en fri hydroxigrupp eller en hydroxigrupp aktiverad i form av reaktiv ester eller reaktivt komplex eller reaktív 'acetal, med en förening enligt formel (III) r-H (III) vari Y är som ovan definierats, eller ett salt därav, eller, när Y är en grupp -SHet, det reaktiva komplexet mellan di- sulfiden därav Het-S-S-Het och ett aryl~ eller Cl-C6~alkyl- derivat av trevärd fosfor och, om önskvärt, omvandling av en erhàllen förening enligt formel (I) till en annan förening enligt formel (I) och/eller, om önskvärt, saltbildning av en fri förening enligt formel (I) eller, om önskvärt framställ- ning av en fri förening enligt formel (I) ur ett salt därav och/eller, om önskvärt, uppdelning av en blandning av isomerer enligt formel (I) i de enskilda isomererna.
2. Förfarande enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a t av att den reaktiva estern är en ester med en sulfonsyra eller en fosforsyra eller en karboxylsyra.
3. Förfarande enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a t av att det reaktiva komplexet är ett komplex innefattande ett 454 176 G3 derivat av trevärd fosfor och en Cl-C6-alkylester av azodi- karboxylsyran.
4. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a t av att den reaktiva acetalen är den blandade acetalen mellan föreningen enligt formel (II) vari L är hydroxi och neopentyl- alkohol, och dimetylformamid.
5. Förfarande enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a t av att det reaktiva derivatet av föreningen enligt formel (III) är ett av en förening enligt formel (III) vari Y är formyloxi eller en karboxylisk CZ-C6-acyloxi, och är en halo- genid eller anydriden eller en blandad anhydrid av den mot- svarande karboxylsyran.
6. Förfarande enligt patentkrav l för framställning av en förening enligt formel (I), k ä n n e t e c k n a t av att det omfattar omsättning av en förening enligt formel (II) vari L är klor eller brom eller en hydroxigrupp aktiverad i form av en reaktiv ester med en sulfonsyra eller en fosforsyra, med en förening enligt formel (III) som sådan eller som ett salt.
7. Förfarande enligt patentkrav l för framställning av en förening enligt formel (I) vari Y är en grupp -S-Het eller en Cl-C12-alkyltiogrupp som definieras i patentkrav 1, k ä n - n e t e c k n a t av att det omfattar omsättning av en före- ning enligt formel (II) vari L är en hydroxigrupp aktiverad i form av reaktiv ester med en karboxylsyra, eller i form av ett reaktivt komplex eller i form av en reaktiv acetal, med en förening enligt formel (III) vari Y är -S-Het eller Cl-Cl2- -alkyltio, som sådan eller som ett salt.
8. Förfarande enligt patentkrav 1 för framställning av en förening enligt formel (I) vari Y är en grupp -S-Het, k ä n - n e t e c k n a t av att det innefattar omsättning av en förening enligt formel (II) vari L är en fri hydroxigrupp med 454 176 47 ett reaktivt derivat av en förening enligt formel (III) vari Y är -S-Het.
9. Förfarande enligt patentkrav 1 för framställning av en förening enligt formel (I) vari Y är formyloxi eller en karboxylisk C2-C6-acyloxigrupp, k ä n n e t e c k n a t av att det omfattar omsättning av en förening enligt formel (II) vari L är en fri hydroxigrupp, med ett reaktivt derivat av en förening enligt formel (III) vari Y är formyloxi eller en - karboxylisk C2-C6~acyloxigrupp.
SE8301924A 1982-04-08 1983-04-07 Nytt forfarande for framstellning av substituerade penemderivat SE454176B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8210410 1982-04-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8301924D0 SE8301924D0 (sv) 1983-04-07
SE8301924L SE8301924L (sv) 1983-11-04
SE454176B true SE454176B (sv) 1988-04-11

Family

ID=10529606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8301924A SE454176B (sv) 1982-04-08 1983-04-07 Nytt forfarande for framstellning av substituerade penemderivat

Country Status (29)

Country Link
US (2) US4577016A (sv)
JP (1) JPS58185591A (sv)
KR (1) KR840004434A (sv)
AT (1) AT381943B (sv)
AU (1) AU563030B2 (sv)
BE (1) BE896401A (sv)
CA (1) CA1269364A (sv)
CH (1) CH655933A5 (sv)
CS (1) CS235317B2 (sv)
DE (1) DE3312393A1 (sv)
DK (1) DK153583A (sv)
ES (2) ES521277A0 (sv)
FI (1) FI77866C (sv)
FR (1) FR2524889B1 (sv)
GR (1) GR77451B (sv)
HU (1) HU194888B (sv)
IE (1) IE54940B1 (sv)
IL (1) IL68307A (sv)
IT (1) IT1212083B (sv)
LU (1) LU84738A1 (sv)
NL (1) NL8301169A (sv)
NO (2) NO831160L (sv)
NZ (1) NZ203788A (sv)
PH (1) PH21161A (sv)
PT (1) PT76506B (sv)
SE (1) SE454176B (sv)
SU (1) SU1299512A3 (sv)
YU (1) YU45884B (sv)
ZA (1) ZA832385B (sv)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6051110A (ja) * 1983-08-01 1985-03-22 Nippon Nohyaku Co Ltd 家畜のケト−ジス治療剤
GB8416652D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives
GB8416651D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4663451A (en) * 1985-05-09 1987-05-05 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Process for the synthesis of penems and penams
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
CA1339860C (en) * 1985-06-17 1998-05-12 Tsunehiko Soga Derivatives of penem
GB8605549D0 (en) * 1986-03-06 1986-04-09 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4992543A (en) * 1988-10-19 1991-02-12 Pfizer Inc. Penem derivatives
US5191075A (en) * 1988-10-19 1993-03-02 Pfizer Inc Process for the preparation of penems
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4301074A (en) * 1977-11-17 1981-11-17 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4182711A (en) * 1978-04-27 1980-01-08 Bristol-Myers Company Antibacterial agents of the β-lactam type
AT365594B (de) * 1978-11-24 1982-01-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo-4-thia1-aza-bicyclo-(3,2,0)heptanderivaten
US4282150A (en) * 1978-12-18 1981-08-04 Bristol-Myers Company 2,6-Disubstituted penem compounds
US4272437A (en) * 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
EP0013067A1 (en) * 1978-12-22 1980-07-09 Beecham Group Plc Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes
GR73623B (sv) * 1979-02-24 1984-03-26 Erba Farmitalia
ZA80993B (en) * 1979-02-24 1981-02-25 Erba Farmitalia -lactam-containing antibacterial agents and -lactamase inhibitors and preparation thereof
US4269771A (en) * 1979-04-06 1981-05-26 Farmitalia Carlo Erba Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents
US4386029A (en) * 1979-10-29 1983-05-31 Beecham Group Limited Process for the preparation of antibiotics
US4482565A (en) * 1980-02-22 1984-11-13 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
JPS57179190A (en) * 1981-04-27 1982-11-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel penem compound
US4558042A (en) * 1981-05-06 1985-12-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
SU1389680A3 (ru) * 1981-12-11 1988-04-15 Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами
GB2118181B (en) * 1982-04-08 1986-07-30 Erba Farmitalia Substituted penem derivatives and new process for their preparation
US4435412A (en) * 1982-11-29 1984-03-06 Schering Corporation 5R,6S,8R-2-(1-Methyl-2-imidazolylmethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid
AU563157B2 (en) * 1982-12-08 1987-07-02 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 2-thiacephems and (5r) penems derivatives
JPS59152387A (ja) * 1983-02-10 1984-08-31 Shionogi & Co Ltd 新規ペネム化合物

Also Published As

Publication number Publication date
HU194888B (en) 1988-03-28
ES528017A0 (es) 1985-06-16
NZ203788A (en) 1986-06-11
LU84738A1 (fr) 1983-11-17
FR2524889B1 (fr) 1986-01-10
NO831160L (no) 1983-10-10
CA1269364A (en) 1990-05-22
FI77866B (fi) 1989-01-31
PT76506A (en) 1983-05-01
CS235317B2 (en) 1985-05-15
ES8405798A1 (es) 1984-06-16
IE830794L (en) 1983-10-08
KR840004434A (ko) 1984-10-15
SE8301924D0 (sv) 1983-04-07
FI77866C (sv) 1989-05-10
IL68307A0 (en) 1983-07-31
PH21161A (en) 1987-08-05
IT1212083B (it) 1989-11-08
NO842177L (no) 1983-10-10
IL68307A (en) 1986-12-31
YU45884B (sh) 1992-09-07
PT76506B (en) 1986-02-06
AU563030B2 (en) 1987-06-25
GR77451B (sv) 1984-09-24
ATA119483A (de) 1986-05-15
SE8301924L (sv) 1983-11-04
DK153583A (da) 1983-10-09
ES8506022A1 (es) 1985-06-16
US4729990A (en) 1988-03-08
DK153583D0 (da) 1983-04-06
ZA832385B (en) 1983-12-28
NL8301169A (nl) 1983-11-01
YU79883A (en) 1985-12-31
ES521277A0 (es) 1984-06-16
IE54940B1 (en) 1990-03-28
FI831148A0 (fi) 1983-04-05
AT381943B (de) 1986-12-10
IT8320495A0 (it) 1983-04-07
US4577016A (en) 1986-03-18
BE896401A (fr) 1983-10-07
SU1299512A3 (ru) 1987-03-23
FI831148L (fi) 1983-10-09
AU1317883A (en) 1983-10-13
DE3312393A1 (de) 1983-10-13
FR2524889A1 (fr) 1983-10-14
CH655933A5 (de) 1986-05-30
JPS58185591A (ja) 1983-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL36989A (en) 7 - Acylamido - Cephalosporins - 7 - Transformations and processes for their production
US4477662A (en) 2-Substituted thio carbapenem derivatives
SE454176B (sv) Nytt forfarande for framstellning av substituerade penemderivat
AU634074B2 (en) Thioalkylthio cephalosporins
EP0170073A1 (en) 1-Methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent
HU186289B (en) Process for preparing 7-/cyylisted!-guanidino-cef-3-em compounds
EP0167139A1 (en) Carbapenems having an externally alkylated 2-quaternary pyridiniumalkylthio substituent
GB2118181A (en) Substituted penem derivatives and new process for their preparation
EP0201206B1 (en) Penem derivatives
US4713378A (en) Penem derivatives
EP0166972B1 (en) Penem derivatives, methods of producing them, their use and pharmaceutical compositions
HU203356B (en) Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
SE453665B (sv) Forfarande for framstellning av (5r)-penemderivat
US4962202A (en) Mercapto-bicycloheterocyclics useful as intermediates for penem derivatives
GB2271564A (en) 3-thiosubstituted carbacephalosporins
GB2162185A (en) New process for preparation of substituted penem derivatives
US4338438A (en) Cephalosporin antibiotics
US4801704A (en) Methylene penam and derivatives thereof
US4837215A (en) Penem derivatives
EP0113965A2 (en) Process for the preparation of cephalosporin derivatives
EP0206000A1 (en) (2,3)-Alpha-methylenepenam-3-carboxylic acids and derivatives thereof
JPS6043074B2 (ja) 新規セフアロスポリン類およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8301924-0

Effective date: 19910117

Format of ref document f/p: F