SE453665B - Forfarande for framstellning av (5r)-penemderivat - Google Patents
Forfarande for framstellning av (5r)-penemderivatInfo
- Publication number
- SE453665B SE453665B SE8306740A SE8306740A SE453665B SE 453665 B SE453665 B SE 453665B SE 8306740 A SE8306740 A SE 8306740A SE 8306740 A SE8306740 A SE 8306740A SE 453665 B SE453665 B SE 453665B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- groups
- alkyl
- carbon atoms
- hydroxy
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical class S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- -1 hydroxy, protected hydroxy, amino, protected amino, mercapto, protected mercapto Chemical group 0.000 claims description 47
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000007157 ring contraction reaction Methods 0.000 claims description 8
- HHXMXAQDOUCLDN-UHFFFAOYSA-N 4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class S1C=CN2C(=O)CC21 HHXMXAQDOUCLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- KYUTYGAHECGMSX-RXMQYKEDSA-N (6r)-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1SC=CN2C(=O)C[C@H]21 KYUTYGAHECGMSX-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UGZVCHWAXABBHR-UHFFFAOYSA-O pyridin-1-ium-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)[N+]1=CC=CC=C1 UGZVCHWAXABBHR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDQUWYDHVCAISK-NJUACVTBSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5R,6S)-3-(nitrooxymethyl)-7-oxo-6-[(1R)-1-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)ethyl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound ClC(COC(=O)C1=C(S[C@H]2N1C([C@@H]2[C@@H](C)OC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)=O)CO[N+](=O)[O-])(Cl)Cl PDQUWYDHVCAISK-NJUACVTBSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- FSSSITLOKMGLFT-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1SC(CBr)=CN2C(=O)C[C@H]21 FSSSITLOKMGLFT-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- STJZYHKHUUOHHJ-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1SC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 STJZYHKHUUOHHJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- JYLUAHUNORBOAL-RXMQYKEDSA-N (6r)-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSS[C@@H]2CC(=O)N12 JYLUAHUNORBOAL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OIHRHFUJLUVLGJ-NJUACVTBSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5R,6S)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-oxo-6-[(1R)-1-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)ethyl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound ClC(COC(=O)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)COC(N)=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C1=O)(Cl)Cl OIHRHFUJLUVLGJ-NJUACVTBSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWODAHHZYUNLY-OLUVUFQESA-N methyl (5R,6S)-6-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(S[C@H]2N1C([C@@H]2[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)CO QAWODAHHZYUNLY-OLUVUFQESA-N 0.000 description 1
- QAWOXTISENZYNT-OLUVUFQESA-N methyl (5R,6S)-6-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-3-(nitrooxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)CO[N+](=O)[O-])C(=O)OC)C1=O QAWOXTISENZYNT-OLUVUFQESA-N 0.000 description 1
- PIMUDRDEYNVKKK-OLUVUFQESA-N methyl (6R,7S)-7-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-3-methyl-5,5,8-trioxo-4,5lambda6-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(SS2(=O)=O)C)C(=O)OC)C1=O PIMUDRDEYNVKKK-OLUVUFQESA-N 0.000 description 1
- HVJWXHWFVCYCKO-MFCLVGODSA-N methyl (6R,7S)-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-methyl-5,5,8-trioxo-4,5lambda6-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(SS2(=O)=O)C)C(=O)OC)C1=O HVJWXHWFVCYCKO-MFCLVGODSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-O pyridin-1-ium-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=[NH+]C=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-O pyridine-3-carbonylazanium Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[NH+]=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N ritipenem Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- RLCSLTZMOWQOAA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n,n-di(propan-2-yl)carbamimidate Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(=N)OC(C)(C)C RLCSLTZMOWQOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- GWIKYPMLNBTJHR-UHFFFAOYSA-M thiosulfonate group Chemical group S(=S)(=O)[O-] GWIKYPMLNBTJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
453 665 eller skyddade.
Den karboxiskyddande gruppen R2 väljes bland alkylgrupper som har fràn l till 6 kolatomer, t.ex. metyl, etyl eller t-butyl; halogensubstituerade alkylgrupper, lämpligen med från l till 6 kolatomer, t.ex. 2,2,2-trikloroetyl; eventuellt substituerade arylgrupper, t.ex. fenyl och p-nitro-fenyl; arylsubstituerade alkylgrupper, vars alkyldel har från l till 6 kolatomer och vars aryldel är eventuellt substituerad, t.ex. bensyl, p-nit- robensyl och E-metoxi-bensyl; aryloxisubstituerade alkylgrup- per, vars alkyldel lämpligen har från l till 6 kolatomer, t.ex. fenoxi-metyl; eller grupper såsom benshydryl, g-nitro- benshydryl, acetonyl, trimetylsilyl, difenyl-E-butyl~sily1 och dimetyl-t-butyl-silyl, acetoximetyl, pivaloyloximetyl och ftalidyl.
Y betecknar en vätearom, en halogenatom, hydroxi, skyddad hydroxi, formyloxi, acetoxí, karbamoyloxí, N-alkylsubstituerad karbamoyloxi, alkoxí med 1-4 kolatomer, l-pyridinium, karbamoyl-pyridinium eller metyltetrazolyltío.
När Y betecknar en halogenatom, är den företrädesvis en fluor, klor eller bromatom.
I ovanstående formel I kan de möjligen närvarande amino-, hydroxí- eller merkaptoskyddande grupperna vara sådana som vanligen användes i penicillinernas och cefalosporinernas kemi för dessa funktioner. De kan vara t.ex, eventuellt substitue- rade, särskilt halogensubstítuerade, acylgrupper, t.ex. acetyl, monokloracetyl, dikloroacetyl, trifluoroacetyl, bensoyl eller p-bromofenacyl; triarylmetylgrupper, särskilt trifenylmetyl; silylgrupper, särskilt trimetylsilyl, dimetyl-E-butylsilyl, difenylfg-butylsilyl eller också grupper sådana som t-butoxikarbonyl, p-nitrobensyloxíkarbonyl, 2,2,2-trikloroetoxikarbonyl, bensyl, pyranyl och nitro. När 453 665 särskilt Rl-substituenten i formeln (I) är en hydroxialkyl- grupp, är föredragna skyddsgrupper för hydroxifunktíonen p-nitrobensyloxikarbonyl; dimetyl-t-butyl-silyl, difenyl-t- -butylsilyl; trimetylsilyl; 2,2,2-trikloroetoxikarbonyl; bensyl; p~bromo-fenacyl; trifenylmetyl och pyranyl. Alla alkyl- och alkenylgrupper, innefattande den alifatiska kolvätedelen av alkoxi-, alkyltio- och acyloxigrupperna, kan vara grenkedjiga eller rakkedjiga.
De farmaceutiskt och/eller veterinärt godtagbara salterna kan vara både salter med syror, antingen oorganiska syror såsom klorvätesyra eller svavelsyra, eller organiska syror såsom citronsyra, vinsyra, fumarsyra eller metansulfonsyra, och salter med baser, antingen oorganiska baser såsom hydroxider av alkalimetaller eller alkaliska jordmetaller, särskilt natrium- och kaliumhydroxider, eller organiska baser såsom trietylamin, pyridin, bensylamin eller kollidin. Föredragna salter är de salter av de föreningar enligt formel I vari R2 betecknar en väteatom med en av de här ovan angivna baserna särskilt med natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.
De föreningar med den allmänna formeln I som kan erhållas genom förfarandet enligt uppfinningen är kända föreningar, beskrivna i våra brittiska patentskrifter nr 2043639A och 2.ll8.l8lße är kraftiga, bredspektriga antimikrobiala medel, och är därför användbara vid behandling av bakteriella infektioner hos varmblodiga djur, särskilt hos människor, genom enteral eller parenteral administration.
Desulfurativ ringkontraktion av 2-tiacefem med den allmänna formeln II R S J \ 6 I ZS 3 N u/// Y U _. u ' COOR 453 665 vari Rl, R2 och Y är som ovan definierats är ett känt för- farande för framställning av penemer, men det har ringa eller ogynnsam stereoselektivitet. Fastän kolatomen i ställning 6 har R-konfigurationen, ger avsvavlingen vanligen (53)-penemer som är biologiskt inaktiva (H.R. Pfaendler et al., J. Am.
Chem. Soc., 101, 1979, 6303) eller en blandning av (5S)- och (SR)-penemer (A. Henderson et al., J.Chem. Soc. Commun., 1982, 809). Det har framkommit och beskrivits i Tetrahedron Letters, gg, sid. 3283 (1983) att (SR)-penemer kan erhållas fràn sådana desulfurativa ringkontraktioner om substituenterna Rl, R2 och Y och lösningsmedlet för förfarandet är lämpligt valda. Ett mer allmänt stereoselektivt förfarande, användbart inom hela omrâdet av betydelser för substituenterna Rl, R2 och Y är likaväl klart önskvärt, eftersom det skulle förebygga de förluster som uppkommer vid bildandet av de oönskade (55)-isomererna och deras avskiljande från de önskade (SR)-isomererna.
Uppfinningen omfattar ett förfarande för framställning av en (SR)-penem med den allmänna formeln I som ovan definierats.
Förfarandet omfattar oxidation av en 2-tiacefem med den allmänna formeln II som ovan definierats och vari kolet i ställning 6 har R-konfigurationen för att ge en sulfon med den allmänna formeln III R “\\//° J S N 1,/ Y III U COORZ vari Rl, R2 och Y är som ovan definierats, och ringsamman- dragning av sulfonen genom utträngande av svaveldioxid; och, om önskvärt, omvandling av den erhållna (SR)-penemen med den 453 665 allmänna formeln I till en annan förening med den allmänna formeln I; och/eller, om önskvärt, omvandling av den erhållna föreningen med den allmänna formeln I till ett salt därav; och/eller, om önskvärt, framställning av en fri förening med den allmänna formeln I ur ett salt därav.
Oxidationen genomföres med användning av persyror som oxida- tionsmedel. Lämpliga persyror är m-kloroperbensoesyra eller perättiksyra. Reaktionen genomföres vanligen i ett inert lösningsmedel vid en temperatur från 0 till 60°C, företrädes- vis från 4 till 30°C.
Ringsammandragningen av sulfonen, med förlust av svaveldioxid, kan genomföras enkelt genom att uppvärma den i ett inert organiskt lösningsmedel sàsom kloroform eller bensen. Ringsam- mandragningen kan, i vissa fall, även ske spontant vid rums- temperatur. R-konfigurationen av kolatomen i ställning 6 i 2-tiacefemen II bibehàlles genom hela förfarandet, så att enbart (SR)-penemer erhàlles. Det är anmärkningsvärt att, fastän förlust av svaveldioxid från tiosulfonater emellanåt har rapporterats, (se t.ex. W.L.F. Armarego och E.E. Turner, J. Chem. Soc. 1956, 1665; A. Padwa och R. Gruber, J. Org.
Chem. åå, 1970 1781), har denna reaktion knappast någon föregångare vad beträffar utbyten och milda operativa arbetsbetingelser och för första gången har den använts i syntesen av B-laktamföreningar.
Beroende pà den uttalade tendensen hos 3-hydroximetyl-2- -tiacefem-4-karboxylater att bilda laktoner, är det fördelak- tigt att i det ovan beskrivna förfarandet l) R2 betecknar en 453 665 något skrymmande grupp, som med den sammanbundna karboxidelen bildar en ester som har en relativ inerthet mot nukleofila angrepp av den angränsande hydroxigruppen, t.ex. en tert- butylester. Alternativt kan det vara lämpligt att avskydda hydroxigruppen från en skyddad form därav efter ringkontrak- tionssteget till motsvarande penem I, emedan 2-hydroximetyl- penemkarboxylater inte lätt bildar laktoner. Exempelvis kan en förening II (Y = Br) omvandlas till en förening II (Y = ONO2), som lätt kan isoleras, renas om nödvändigt, avsvavlas till motsvarande penem I vars reduktiva hydrolys (t.ex.
Zn/CH3CO0H) utan problem ger det fria hydroxiderivatet.
Beroende på deiolika stabiliteten hos penem- och 2-tiacefem- kärnan mot de betingelser som behövs för -COOR2-esterhydrolys, är en klar fördel hos uppfinningen att med en penem inte kom- binerbar esterhydrolys kan genomföras på 2-tiacefemprekur- sorn, och ringkontraktionen kan genomföras pà den fria syran, eller på ett salt med en organisk eller oorganisk bas, eller på en annorlunda labil ester, som kan framställas in situ, om önskvärt; t.ex. en trimetylsilyl-, t-butyldimetylsilyl- eller tfbutyldifenylsilylester.
Följande exempel belyser uppfinningen. Förkortningarna Me, But, Ph, Ms, pNB, THF, EtOAc, DMSO, MeCN står respektive för metyl, tfbutyl, fenyl, metansulfonyl, p-nitrobensyl, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylsulfoxid och acetonitril.
NMR-spektra togs antingen på en Hitachi-Perkin Elmer 60 MHz apparat, eller pà en Brucker 90 MHz; separation av innerlinjer av AB-kvartetter hänför sig till spektra tagna på den senare. 455 665 Exemgel l (7S,6R)~7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3-metyl-4- metoxikarbonyl-2-tiacefem-l,l-dioxid 0$.~Ml~,ß.,f uswzßu* /114 ¿ /Ju ïszo G/“w\fæÄ 0 n\fÄ\ wz (Jlö CCT-CH) Förfarande a) En lösning av l17 mg (7S,6R)-7-/l(R)-t-butyldimetylsilyloxí- etyll-3-metyl-4-metoxikarbony1-2-tiacefem i 5 ml kloroform behandlades med 220 mg m-kloroperbensoesyra vid 00 C under omröring. Efter 30 minuter uppdelades reaktionsblandningen mellan diklorometan och en 2-viktprocentig vattenlösning av natriumbikarbonat. Det organiska skiktet torkades över vat- tenfritt natriumsulfat och lösningsmedlet avdunstades. Åter- stoden renades genom kort-stegskromatografi och gav titel- föreningen (89 mg) som en sirap; V max (CH2Cl2 film) 1800, 1735 emil; å (coc13) 0,10 (en, s, Mezsi), 0,90 (en, s, Butsi). 1,27 (an, a, gg3-cn), 2,18 (an, s, C113), 3,81 - 3,83 (ln, dd, +3H, s, CH-gg-CH och OCH3), 4,35 (IH, m, CH3-gg-CH), 5,05 (IH, d, J= 2,0 Hz, CH-gg-S) ppm; Å max (hexan) 276 (Å = 5.084) och 297 (sh. ¿== 3.745) nm. _. _ _ ....,..... ..-_..-...........__......_...__. _ 453 665 Förfarande b) En lösning av 500 mg (7S,6R)-7-/l(R)-t-butyldimetylsilyloxi- etyl/-3-metyl-4-metoxikarbonyl-2-tiacefem-i 25 ml kloroform behandlades med 276 mg 80-procentig m-kloroperbensoesyra vid 200 C. Temperaturen tilläts stiga till +20° C inom 30 minuter och sedan tillsattes 4-viktprocentig vattenlösning av natriumf bikarbonat.
Det organiska skiktet torkades över vattenfritt natriumsul- fat, och lösningsmedlet avdunstades. Återstoden separerades genom silikagelkromatografi och gav i följande ordning: - l,l-dioxiden, sirap, 35 mg; NMR och IR data som ovan; - 2-oxiden, sirap, 60 mg; \7max (CH2Cl2 film) 1795, 1740 cm'1; é (c0c13) 0,10 (sn, S, Me2si); 0,90 (sn, S, Butsi), 1,24 (3H, d, CÉ3-CH), 2,35 (3H, S, CH3), 2,85-3,90 (lH, då, + 3H, s, CH-ggfcn och OCH3), 4,35 (ln, m, CH3-gg-ca), 5,27 (lH, d, J= 2,5 Hz, CH-gg-S) ppm; Å max (hexan) 276 (2 = 5.092) nm; - l-oxiden, vitt pulver, smp. 90 -930 C, 330 mg; Û max (CHZC12 film) 1790, 1730 cm'l; 5 0,10 (en, S, Mezsi), 0,90 (sn, s, Butsi) 1,20 (an, 0, gg3-cn), 2,24 (an, S, cH3), 3,60 (ln, da, J= 2,0 och 4,0Hz, CH-gg-CH). 3,87 (3H, s, ocH3). 4,35 (ln, m, CH3-gg-CH), 4,67 (1H, d, J= 2,0 Hz, CH-gg-s), ppm; Å max (hexan) 273 ( 2 = 4.862), 309 (sh, 2 =2.72l) nm.
Lösningen av 300 mg av l-oxiden i 30 ml kloroform omrördes under l timma vid rumstemperatur i närvaro av 160 mg m-kloro- perbensoesyra. Reaktionsblandningen tvättades med koncentre- rad vattenlösning av natriumbikarbonat och renades genom has- tig (flash) kromatografi (silikagel, cyklohexanzetylacetat som eluent) varvid erhölls ytterligare 280 mg av titelföre- ningen. 455 ess % Exemgel 2- ¿ Metyl-(6S,5R)-6-/l(R)-tert-butyldímetylsilyloxietyl/-2- metylpenem-3-karboxylat 55 cgíMazeuf ~ H e 40 \H S Fri \5 \f'*/ \./ ,- I f -- 1. ff /àw\â\ 04 i \CCHCHÄ l$2¿A3 En lösning av 300 mg (7S,6R)-7-/l(R)-t-buty1dimetylsilyloxi- etyl/-3-metyl-4-metoxikarbonyl-2-tiacefem-1,l-dioxid i kloro- form uppvärmdes vid 500 C under 5 timmar. Avlägsnande av lös- ningsmedlet gav titelföreningen, fri från stereoisomerer, i nästan kvantitativt utbyte (250 m9)í V max (CHCI3) 1795, 1715 mfl; .S (cnc13) 0,08 (en, s, Mezsi), 0,89 (sn, s, Butsi), 1,23 (an, d, c_n3-cn; 2,33 (311, s, C113) 3,61 (m, ad, J= 1,8 och 5,0 Hz, CH-gg-CH), 3,75 (3H, s, OCH3, 4,21 (lH, m, cnfg-cn). 5,50 (in, d, J= 1,8Hz, cH-glg-sh ,\ m (EtoH) ax 257, 314 nm Ovanstående reaktion ägde även rum vid rumstemperatur; t.ex. efter att ha stått i 16 timmar i kloroform visade NMR-analys en blandning 1:2 av titelföreningen och utgângsmaterialet.
Exemgel 3 (7S,6R)-7-/l(R)-hydroxietyl/-3-metyl-4-metoxikarbonyl-2- tiacefem-1,1-dioxid 3” ck H _ C»___¿O ___-å ”Yff 5. /ïvv ï%\ QI-.fv w/J\ LQZLMÃ UäCH¿ 453 665 l0 En lösning av 40 mg (7S,6R)-7-/l(R)-hydroxietyl/-3-metyl-4- metoxikarbonyl-2-tiacefem i 1 ml kloroform omrördes vid 00 C under 15 minuter i närvaro av 60 mg m-kloroperbensoesyra.
Uppdelning mellan etylacetat och en vattenlösning av natrium- bikarbonat och avlägsnande av lösningsmedlet gav titelföre- ningen, som ytterligare renades genom silikagelkromatografi; å, (cnc13) 1,36 (an, <1, J= 6,4 Hz, gg3-cn), 2,21 (an, s, C113), 3,80 - 3,88 (4H, m, cH-gg-ca och 00113), 4,40 (ln, m, d] J: l|6 H21 Exemgel .4 Metyl-(6S,5R)-6-/l(R)-hydroxietyl/-2-metylpenem-3-karboxylat O* , _ vu I4 % fd 1 h ) S ' / l-I _ I i ' 1, 5 ' N /\ í_~.__.. ff- [H %2LH3 5- 1 I.
När en lösning av den förening som framställts i exempel 3 i ett inert lösningsmedel (t.ex. kloroform eller bensen) fick stå under nägra dagar, eller kortvarigt uppvärmdes till 50 till 800 C, bildades titelföreningen, fri från diastereo- merer, i så gott som kvantitativt utbyte.
§ (CDCl3) 1,34 (3H, d, J= 6,4 Hz, _C_H_3-CH), 2,35 (31-1, S, CH3), 3,68 (ll-I, då, J=6,6 och l,5HZ, CH-gIi-CH), 3,80 (3H, s, OCH3), ' 4,40 (lH, m, CHa-çfi-CH), 5,56 (li-I, d, J=l,5 Hz, CH-gg-S). 453 665 ll Exemgel 5 Megyi-(6S,5R)-6-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-2-(1- metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiometylpenem-3-karboxylat oswßfl* c-s-Mqßu* H s J H Öj- N *S N-N 5 J' Ä s-" " --> j I 7^ *Jw-fï ,. /__N V \)J'~ r*- n ø J \T/ àü Û -W ag Caycnš ¿Ûz“f5 En lösning av metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxi- etyl/-3-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiometyl-2-tiacefem- 4-karboxylat i kloroform omrördes vid Oo C med m-kloroper- bensoesyra (2,5 molarekvivalenter) under 30 minuter, och tvättades sedan med vattenlösning av NaHCO3. Det torkade or- ganiska skiktet återflödes under nägra timmar (TLC övervak- ning).
Indunstning av lösningsmedlet och silikagelkromatografi gav citelföreningen; 5 (cnc13) 0,07 (sn, s, simez), 0,82 (9H, d, sisut), 1,20 (an, a, gg3-ca), 3,68 (ln, da, 1,8 och 4nz, CH.gg.CH), 3,80 (3H, s, N-Me), 3,81 (3H, s, 0Me), 4,22 (lH, m, CH3 innerlinjer 11,5 Hz, CHZS), och 5,54 ppm (lH, d, J= 1,8 Hz, CH-gg-s). -gg-CH), 4,69 (2H, centrum av ABq, J= l4Hz, separation av 453 665 12 Exemgel 6; (6S,5R)-6-/l(R)-hydroxietyl/-2-(pyridinium)metyl-penem-3- karboxylat En lösning av (7S,6R)-7-/l(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl/-4-p-nitrobensyloxikarbonyl-3-(pyridinium)metyl-2-tia- cefemacetat (framställd från motsvarande silverbromid genom konventionell behandling med silveracetat eller ett jonbytar- harts) i kloroform behandlades med perättiksyra (2 mol. ekvi- valenter) vid 00 C. Upparbetning och mild uppvärmning enligt det allmänna förfarande som beskrivits i exemplen 3 _ 5, gav (6S,5R)-6-/1(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl/-3-p- nitrobensyloxikarbonyl-2-(pyridinium)metylpenemacetat; V max (KBr) 1795, 1740, 1705 cm-1; Å (CDCI3 + deutero- aceton) 1,4 (3H, d, J= 6,5 Hz, QQ3-CH), 4,10 (lH, dd, J= 1,7 och 8 Hz, CH-gg-CH), 5,20 och 5,31 (vardera 2H, s, Og§2Ar), 5,2 (in, m, mygg-CH), 5,77 (in, d, J= 1,7 Hz, cH-gg-s). 6,05 (2H, ABq, J= l5Hz, CH2N), 7,4 - 8,3 (llH, m, Ar) och 9,15 ppm (2H, d, J= 6 Hz, o-Pyr).
Detta ämne (300 mg) i tetrahydrofuran-vatten (lzl, 40 ml) behandlades med ammoniumklorid (5 g) under omröring för att erhålla en klar lösning.
Efter kylning till omkring 100 C, tillsattes järnpulver, (2,5 g) under kraftig omröring; reaktionen kunde övervakas. genom TLC (H20-MeOH-NaCl 9:l:l) genom att följa utvecklingen av produkten som en snabbt löpande fläck. Efter omkring l timma tillsattes celit (3 g) och det hela filtrerades genom ett glasfilter och tvättades med demineraliserat vatten. Av- _ lägsnande av det organiska lösningsmedlet, följt av tvätt-_“_ 1 __! 453 665 13 ningar med etyleter gav en vattenlösning av titelföreningen och oorganlska salter.
Den förra erhölls ren efter omvänd faskromatografi och frys- torkning; å (D20, 200 MHz) 1,27 (35, d, J= 6,5 Hz, grjacn), 3,98 (lH, dd, J= 1,4 och 5,8 Hz, CH-gg-CH), 4,24 (lH, m, CH3-Që-CH), 5,62 (lH, d, J = 1,4 HZ CH'§§'S), 5,94 (2H, ABq, J= 14,9 Hz, CHZN ), 8,10 (2H, t, J= 6,6 Hz, pyridinium m-H), 8,61 (lH, bd, J= 7,7 Hz, pyridinium p-H), 8,95 (2H, d, J= 6,6 Hz, pyridinium o-H) ppm.
Pâ liknande sätt , utgående från (7S,6R)-7-/l(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl/-4-p-nitroben- syloxikarbonyl-2-tiacefem-3-(3-karbamoylpyridinium)-metylbromid; (7S,6R)-7-/l(R)-p-nítrobensyloxikarbonyloxietyl/-4-p-nitroben- syloxikarbonyl-2-tiacefem-3-(4-karbamoylpyridiníum)~metylbromid; erhölls (6S,SR)-6-/1(R)-hydroxietyl/-2-(3-karbamoylpyridinium)metyl- Qenem-3-karboxylat; resp. (6S,5R)-6-/l(R)-hydroxietyl/-2-(4-karbamoylpyridinium)metyl- genem-3-karboxylat.
Exemgel 7. (6S,5R)-6-/l(R)~hydroxietyl/-2-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5- yl)-tiometylpenem-3-karboxylsyra, natriumsalt Oüäfvflß ) n OH ~-N Ü (Sr s _11 “ S ñ/“fg -----> S \“,N Qf-N $"'\VN 0/.___N :Luz [_02 FNB m5 LGÛNB En lösning av p-nitrobensyl-(7S,6R)-7-/l(R)-p-nitrobensyloxi- i karbonyloxietyl/-3-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiometyl- I 2-tiacefem-4-karboxylat i kloroform oxiderades med m-kloro- perbensoesyra, som beskrivits'i exempel 3 för att ge mot- svarande sulfon. Utan rening uppvärmdes detta material till 600 C i torr destillerad tetrahydrofuran under en ström av kväve tills utdrivningen av S02 var fullbordad. Avlägsnande _ av lösningsmedlet och silikagelkromatografiga;p¶@I0benzYt5S¿RH; 455 665 14 /l(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyll-2-(1-metyl-1,2,3,4- tetrazol-S-yl)tiometylpenem-3-karboxylat; 6 (CDCl3) 1,48 (3H, d, J = 7Hz, §§3-CH), 3,84 (1H, dd, J = 2 och 5,5 Hz, CH-gg-CH), 3,96 (3H, s, NCH3), 4,69 (2H, ABq, J = l4 Hz, CHZS), 5,20 (lH, m, CH3-gg-CH), 5,24 (2H, s, O§§2Ar), 5,27 (za, Aßq, J= 13 Hz, ogg2Ar). 5,61 (IH, d, J = 2Hz), 7,51 och 7,82 (vardera 2H, d, J = 8Hz, Ar), 8,02 ppm (4H, d, J = 8Hz, Ar). Omsättning av ovanstående material med Fe/NH4Cl, enligt det förfarande som beskrivits i exempel 6, gav titelföre- ningen; å (D20) 1,28 (3H, d, J= 6,5 Hz), 3,87 (lH, dd, J= 1,4 och 6,3 Hz, CH-gg-CH), 4,10 (3H, s, NCH3), 4,19 (lH, m, CH3-CH-CH), 4,40 (ZH, ABq, J= l6Hz, CHZS), 5,59 ppm (lH, d, J = 1,4 Hz, CH-gg-S); )~ max (H20) 315 nm.
Exempel 8 Metyl-(6S,5R)-6-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-2- nitrooximetylpenem-3~karboxylat Jema-isf . m; M5; H H y-f» ___» W, o 1-“1/ ß ¿,__N l Z Lo ul 0 u%Lq3 2 3 En lösning av metyl-(7S,6R)-7/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxi-4 etyl/-3-nitrooximetyl-2-tiacefem-4-karboxylat I i kloroform behandlades med m- kloroperbensoesyra (2 molarekvivalenter, Oo C) och gav l- sulfonen. Vätekarbonat i vattenlösning tillsattes för att extrahera m-klorobensoesyran, och sedan återflödades den torra organiska lösningen försiktigt (TLC övervakning), och gav en lösning av titelpenemföreningen; å (CDCI3) (bland annat) 5,64 (ln, a, J = 2 Hz, ca-gg-s) och 5,65 ppm (zn, ABq,§ J = 15 Hz, separation av innerlinjer 46 Hz, CHZONOZ) V max I _På liknande sätt, utgående från trikloroetyl-(7S,6R)-7-/l(§)jt 455 665 15 trikloroetoxikarbonyloxietyl/-3-nitrooximetyl-2-tiacefem-4- karboxylat erhölls: trikloroetyl-(6S,5R)-6-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyl/- 2-nitrooximetylpenem-3-karboxylat.
Exemgel .9 Metyl-(6S,5R)-6~/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-2- hydroximetylpenem-3-karboxylat H \f~1:::%“'ÛN0L ---> H _íÃÜ/\<>H ¿__ , ' /“-A D üäfiqš 0 âíug En lösning av rå metyl-(6S,5R)-6-/l(R)-tert-butyldimetyl- silyloxietyl/-2-nitrooximetylpenem-3-karboxylat (erhållet från 45 mg av den motsvarande 3-bromometyl-2-tiacefem-pre- kursorn, enligt exempel 8) i diklorometan (2 ml) om- rördes under 5 minuter vid Oo C med zinkstoft (0,1 g) och ättiksyra (0,1 ml). Reaktionsblandningen filtrerades och lösningen indunstades och gav den råa titelföreningen, som renades genom silikagelkromatografi (etylacetat-lättbensin, från 1:4 till 1,1), v max å (cnc13) 0,07 (sn, S, simez), 0,88 (en, S, sißut) 1,23 (3H, d, §§3-CH), 3,70 (lH, dd, J= 1,8 och 4,5 Hz, CH-gg-CH), 4,25 (lH, m, CH3-gg-CH), 4,59 (2H, s, §§2OH) och 5,57 ppm (lH, d, J = 1,8 Hz, CH-gg-S).
Genom att arbeta på ett analogt sätt med triklorOetyl(6S,5R)- 6-/l(R)~trikloroetoxikarbonyloxietyl/~2-nitrooximetylpenem- 3-karboxylat, uppnåddes fullständig deblockering av de skyd- dande grupperna, och efter upparbetning med vattenlösning av NaHCO3 och omvänd faskromatografi (vatten som eluent) erhölls: 455 665 16 (6S,5R)-6-/l(R)-hydroxietyl/-2-hydroximetylpenem-3-karboxyl- syra, natriumsalt; é (D20) 1,30 (an, d, gfcn), 3,88 (in, dd, J = l och 6,3 Hz, CH-Qä-CH), 4,23 (lH, m, CH3-gg-CH), 4,63 (2H, ABq, J = 14,5 Hz, separation av innerlinjer 4 Hz, c_H2oH) och 5,62 ppm (111, d, J = 1 Hz, cH-çg-sh x) max (xßr) 1765 och 1610 ~ 1590 cnfl.
Exemgel 10 (6S,5R)-6-/l(R)-hydroxietyll-2-karbamoyloximetylpenem-3- karboxylsyra, natriumsalt OC¿a&(æ; OH H S» _ __._._ H 5 f own-d, ,..N /L/ocorvuz _, ,_,._/-'\ 0 ' 0 (swe u>¿cr(,cæ¿ I En kloroformlösning av trikloroetyl-(7S,6R)-7-/l(R)-trikloro- etoxikarbonyloxietyl/~3-karbamoyloxietyl-2-tiacefem-4- karboxylat behandlades med m-kloroperbensoesyra enligt det allmänna förfarandet i exempel 3- Efter upparbetning, kort- varig uppvärmning av den erhållna l-sulfonen i ett inert lösningsmedel (bensen) erhölls trikloroetyl-(6S,5R)-6-/l(R)~ trikloroetoxikarbonyloxietyl/-2-karbamoyloximetylpenem-3- karboxyiat; å (cDc13) 1,5 (an, d, ena-ca), 3,94 (m, ad, J = 2 och 8 Hz, CH-gg-CH), 4,73 och 4,82 (vardera 2H, s, ocn2cc13). 4,8 (1H, m, mygg-CH), 5,25 (211, ABq, J = 10 Hz, CHZOCONH2), 5,62 (lH, d, J = 2Hz, CH-§§fS).
En THF lösning av detta ämne behandlades med zinkstoft (approximativt 6 viktdelar) och lM vattenlösning av NaH2PO4 under omröring. Efter 3 timmars omröring vid 250 C tillsattes É ännu en mängd zink och blandningen omrördes under 3 timmar. I Upparbetning och omvänd faskromatografi gav titelföreningen: 5 (D20) 1,31 (an, d, J = 6,5 Hz, _c_n3-cn), 3,91 (ln, dd, J = 1,5 och 6Hz, CH~§§fCH), 4,25 (lH, m, CH3~§§~CH), 5,19 (2H, ABq, J= 14,5 Hz, cnzoco) och 5,66 ppm (1H, d, J=1,5Hz, cH-ggës). u* 61 453 665 17 Exempel ll Difenylmetyl-6,6-dibromopenicillanat år _ B. - Örâï-1:jÜ7(: ___+ Ö;>r_Tñj;f< f-/v ._ 7"* N 0 cola 0 “wzfiufïz 6,6-dibromopenicillansyra (90 g) i acetonitril (450 ml) be- handlades med en lösning av difenyldiazometan (49 g) i samma lösningsmedel (150 ml). Efter 1 timma vid 20° C uppsamlades den bildade fasta substansen genom filtrering och tvättades med små portioner av kall etyleter, varvid erhölls ll6 g av titelföreningen. Ett andra utbyte (9 g) erhölls genom in- dunstning av moderlutarna och finfördelning med etyleter; utbyte 95 %.
Ett analysprov erhölls genom kristallisation ur kloroform; smp. 157 - 1ss° c; xlmax (cHc13 finn) 1800, 1750 cnfl; QS (cDc13) 1,24 och 1,58 (vardera an, s, cmez), 4,61 (m, s, N.CH.CO), 5,80 (lH, s, N.CH.S), 6,91 (lH, s, OCH), Och 7,30 ppm (lOH, s, Ar).
Funnet: 6 47,80; H 3,63; N 2,64; S 5,95; Br 30,49 % H Br NO S kräver C 48,02; H 3,64; N 2,67; S 6,10; C21 19 2 3 Br 30,43 %.
Exempel 12 Tert~butyl-6,6-dibromopenicillanat 6' 5 Fr J \ 5 Ö! ä i ______> ßf/í-í 7/2' _. ' 351,/ w, H '~ uzBv' L 453 665 18 Metod A) 6,6-dibromopenicillansyra (100 g) i etyleter (1 1) behandla- des vid Oo C i följd med trietylamin (37 ml) och PCl5 (56 g).
Efter l timmas omröring, indunstades reaktionsblandningen un- der vakuum (torr bensen tillsatt och avlägsnad) och den råa acylkloriden löstes i diklorometan (200 ml) och omrördes un- der 24 timmar med tert-butanol (550 ml) i närvaro av CaCO3 (50 q). De uppslammade salterna frânfiltrerades sedan och lösningen tvättades med vattenlösning av NaHC03 (en del oom- satt utgångsmaterial kunde återvinnasgenom âterextraktion av de surgjorda tvättvattnen), avfärgning med träkol och in- dunstning gav titelföreningen, som sedan kristalliserades ur diisopropyleter, 69 g (60 %); smp. 120 - 1210 C, x/ max (cncla film) lsoo och 1740 mfl; á (cnc13) 1,98 usa, s, But och m3), 2,05 (an, s, cH3), 4,38 (m, s, N.cH.co), och 5,70 (lH, s, N.CH.S) ppm.
I.
Metod B) 6,6-dibromopenicillansyra (15 g) i diklorometan (300 ml) omrördes över natten med O-tert-butyl-N,N-diisopropyl-iso- urea (25 g). Reaktionsblandningen filtrerades och lösningen tvättades med vattenlösning av NaHCO3. Kristallisation av produkten ur diisopropyleter gav titelföreningen 8 g (47 %).
ExemEell3 Difenylmetyl-60¿-bromo-6ß)-/l(R)-hydroxietyl/-penicillanat OH Br 5 .' . 5 >tf > LLM-V 0,31%- .wzwpflz *urcflfåz Difenylmetyl-6,6-dibromopenicillanat (120 9) i torr destille-- rad THF (900 ml) behandlades under kväve vid -750 C med en ff l-'fl 453 665 19 lösning av etylmagnesiumbromid i etyleter (1 molarekvivalent).
Efter 20 minuter vid -750 C, tillsattes acetaldehyd (25,7 ml) och blandningen omrördes ytterligare under 20 minuter vid -750 C. Efter avskiljning med mättad vattenlösning av NH4Cl (400 ml), uppdelning mellan vatten och etyleter, följt av avlägsnande av lösningsmedlet, gav råprodukten som fraktio- nerades genom silikagelkromatografi (bensen-etylacetat) titel- föreningen, 67 g (60 %), som ett skum, kristalliserbart (di- isopropyleter) till en fast substans, smp. 65 - 700; V max (film) 3450, 1785 och 1740 cm_l; é (CDC13) 1,22 och 1,60 (vardera 3H, s, CMe2), 1,29 (3H, d, J = 6Hz, g§3.CH), 2,90 (ln, d, ou), 4,17 (ln, m, cnyggofl), 4,58 (m, s, N.CH.CO), 5,49 (lH, s, N.CH.S), 6,90 (IH, s, O§§Ph2), och 7,3 (lOH, s, Ar) Ppm.
Genom att använda ett liknande förfarande och utgå från tert-butyl-6,6-dibromopenicillanat, erhölls tert-buty1-6cL- bromo-6[å/l(R)-hydroxietyl/-penicillanat i 65-procents utbyte efter kristallisation ur diisopropyleter/hexan; smp. 93 - 9s° c (sönderaelning), .5 (cnc13) 1,28 (an, a, J = snz, ggïcn), 1,54 (un, s, But och cu3), 1,65 (an, s, m3), 2,65 (IH, s, CH.O§), 4,25 (lH, m, CH3§§(OH).CH), 4,40 (lH, s, N-CH.CO), och 5,51 ppm (lH, s, N.CH.S).
Claims (7)
1. Förfarande för framställning av (SR)-penemderivat med den allmänna formeln I: RI\_.__'«»S \/\Y J I o' _ coonz vari Rl betecknar en väteatom, en alkylgrupp med l-12 kolato- mer, eller en cykloalkylgrupp med 4-7 kolatomer, vilka alkyl- och cykloalkylgrupper eventuellt är substituerade med hydroxi, skyddad hydroxi, amino, skyddad amino, merkapto, skyddad merkapto eller cyano; R2 betecknar en karboxiskyddande grupp som väljes bland alkyl- grupper med l-6 kolatomer; halogensubstituerad alkyl; eventu- ellt substituerade arylgrupper; arylalkylgrupp vari alkyldelen har l-6 kolatomer och aryldelen eventuellt är substituerad; aryloxialkylgrupper; benshydryl, o-nitro-benshydryl, acetonyl, trimetylsilyl, difenyl-t-butylsilyl, dimetyl-t-butylsilyl, acetoximetyl, pivaloyloximetyl och ftalidyl; Y betecknar en väteatom, en halogenatom, hydroxi, skyddad hydroxi, formyloxi, acetoxi, karbamoyloxi, N-alkylsubstítuerad karbamoyloxi, alkoxi med l-4 kolatomer, l-pyridinium, karbamoyl-pyridinium eller metyltetrazolyltio; k ä n n e - t e c k n a t av att ett 2-tiacefemderivat med den allmänna formeln II: Rl s\ S Y II N ///\\V// ° I COOR2 vari Rl, R2 och Y definieras som ovan, löst i ett inert orga- niskt lösningsmedel, vid en temperatur av fràn 0° till 60°C underkastas en oxidativ reaktion med användning av persyror som oxiderande medel, för att ge den motsvarande sulfonen med den allmänna formeln III: \s 453 665 2! O O Rl \\% ffs* _ III O4ár___N\\í5;l\\,///Y COOR r 2 vari Rl, R2 och Y definieras som ovan, som slutligen underkas- tas en desulfurativ ringkontraktion med utträngande av S02 ge-_ nom försiktig uppvärmning i ett inert organiskt lösningsmedel eller genom att hållas vid rumstemperatur så att de önskade (SR)-penemderivaten med formel I erhålles.
2. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t av att det organiska lösningsmedlet omfattar kloroform eller bensen.
3. Förfarande enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e - t e c k n a t av att persyraoxidationsmedlen omfattar m-klor- perbensoesyra eller perättiksyra.
4. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att de alkylgrupper, som Rl kan beteckna i (5R)-penemderi- vaten med formel I, är metyl, etyl och isopropyl, eventuellt substituerad med hydroxígrupp eller en skyddad hydroxigrupp vari den skyddande gruppen är en p-nítrobensyloxikarbonyl-, dimetyl-t~butyl-silyl-, difenyl-t-butyl-silyl-, trimetylsi- lyl-, 2,2,2-trikloretoxikarbonyl-, bensyl-, p-bromfenacyl~, trifenylmetyl- eller pyranyl-grupp.
5. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att de cykloalkylgrupper som Rl kan beteckna i (5R)-penem- derivaten med formel I är cyklopentyl- eller cyklohexylgrup- per, eventuellt substituerade antingen med alkylgrupper med l-6 kolatomer eller med en eller flera fria eller skyddade merkapto-, amino- eller hydroxi-grupper. 453 665 3:3»
6. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att Y i (SR)-penemderívaten med formel I betecknar en halogenatom.
7. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att Y i (SR)-penemderivaten med formel I betecknar en fluor-, klor- eller brom-atom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8235058 | 1982-12-08 | ||
| GB838323129A GB8323129D0 (en) | 1983-08-27 | 1983-08-27 | 2-thiacephems and penems |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8306740D0 SE8306740D0 (sv) | 1983-12-06 |
| SE8306740L SE8306740L (sv) | 1984-06-09 |
| SE453665B true SE453665B (sv) | 1988-02-22 |
Family
ID=26284637
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8306740A SE453665B (sv) | 1982-12-08 | 1983-12-06 | Forfarande for framstellning av (5r)-penemderivat |
| SE8702302A SE454590B (sv) | 1982-12-08 | 1987-06-02 | Forfarande for framstellning av 2-tiacefemderivat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8702302A SE454590B (sv) | 1982-12-08 | 1987-06-02 | Forfarande for framstellning av 2-tiacefemderivat |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4585874A (sv) |
| JP (1) | JPH02131487A (sv) |
| AT (1) | AT383127B (sv) |
| AU (2) | AU563157B2 (sv) |
| CA (1) | CA1221358A (sv) |
| CH (1) | CH665643A5 (sv) |
| DE (1) | DE3344317A1 (sv) |
| DK (2) | DK563883A (sv) |
| FI (1) | FI77459C (sv) |
| FR (2) | FR2541682B1 (sv) |
| GR (1) | GR78788B (sv) |
| IE (1) | IE56676B1 (sv) |
| IT (1) | IT1210490B (sv) |
| NL (1) | NL8304208A (sv) |
| SE (2) | SE453665B (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| GB8416651D0 (en) | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| GB8416652D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| US4973687A (en) * | 1985-08-15 | 1990-11-27 | Bristol-Myers Company | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones |
| US4782145A (en) * | 1986-06-02 | 1988-11-01 | Pfizer Inc. | Process for penem derivatives |
| US4695626A (en) * | 1986-07-29 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters |
| JP2002208213A (ja) | 2001-01-04 | 2002-07-26 | Internatl Business Mach Corp <Ibm> | 回転記録装置、回転記録装置の制御方法、制御装置および制御方法 |
| CN1285596C (zh) * | 2002-06-07 | 2006-11-22 | 奥齐德化学和制药有限公司 | 由头孢烷衍生物制备青霉烷衍生物的方法 |
| WO2008111487A1 (ja) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | National University Corporation Okayama University | ６－ヒドロキシエチルペナム化合物の製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH541576A (de) * | 1970-11-03 | 1973-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung thiaheterocyclischer Verbindungen |
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3176517D1 (en) * | 1980-04-24 | 1987-12-17 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, their preparation and use |
| EP0051813B1 (en) * | 1980-11-06 | 1986-07-30 | Hoechst Uk Limited | 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)hept-2-ene derivatives |
| US4496684A (en) * | 1984-06-01 | 1985-01-29 | Olin Corporation | Uretdione group-containing polyurethane oligomers and aqueous dispersions thereof |
| US4695626A (en) * | 1986-07-29 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters |
-
1983
- 1983-12-01 FI FI834411A patent/FI77459C/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 CA CA000442383A patent/CA1221358A/en not_active Expired
- 1983-12-01 AU AU21901/83A patent/AU563157B2/en not_active Ceased
- 1983-12-02 FR FR8319322A patent/FR2541682B1/fr not_active Expired
- 1983-12-02 AT AT0422283A patent/AT383127B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-05 IT IT8324013A patent/IT1210490B/it active
- 1983-12-05 CH CH6499/83A patent/CH665643A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-12-05 GR GR73159A patent/GR78788B/el unknown
- 1983-12-06 NL NL8304208A patent/NL8304208A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-12-06 US US06/558,629 patent/US4585874A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-06 SE SE8306740A patent/SE453665B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-12-07 DE DE19833344317 patent/DE3344317A1/de active Granted
- 1983-12-07 DK DK563883A patent/DK563883A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-08 IE IE2877/83A patent/IE56676B1/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-04-17 FR FR8406038A patent/FR2543958B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-01-24 US US06/821,968 patent/US4713450A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-02-19 AU AU69074/87A patent/AU582296B2/en not_active Ceased
- 1987-06-02 SE SE8702302A patent/SE454590B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-27 JP JP1249363A patent/JPH02131487A/ja active Granted
-
1991
- 1991-04-10 DK DK064491A patent/DK162230C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL36989A (en) | 7 - Acylamido - Cephalosporins - 7 - Transformations and processes for their production | |
| US3947413A (en) | 3-α-Substituted cephalosporins | |
| SE438855B (sv) | 3-hydroxikrotonsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar | |
| SE405857B (sv) | Forfarande for substituerande av en grupp i 6-resp 7-stellning hos en penicillansyraforening eller cefalosporansyraforening | |
| SE453665B (sv) | Forfarande for framstellning av (5r)-penemderivat | |
| EP0114752B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| KR930007415B1 (ko) | 페넴 화합물의 제조방법 | |
| SE454176B (sv) | Nytt forfarande for framstellning av substituerade penemderivat | |
| EP0167100B1 (en) | Penem derivatives | |
| DK163000B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af vinylthioacetamido-1-dethia-1-oxa-cephalosporinderivater | |
| EP0088488B1 (en) | Antibacterial agents, their preparation and use | |
| AU619201B2 (en) | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| EP0114750A2 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| US4296111A (en) | 7-Substituted methyl cephalosporins derivatives and analogues thereof | |
| EP0236880B1 (en) | Penem derivatives | |
| JPS6324515B2 (sv) | ||
| JPH0225914B2 (sv) | ||
| EP0114751B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| US4006139A (en) | 1,2,4-Dithiaaz-3-enes | |
| EP0084948B1 (en) | Penicillin derivatives | |
| EP0199490B1 (en) | Penem derivatives | |
| GB2207133A (en) | Penem derivatives | |
| US4035354A (en) | Thioamides of beta-lactam antibiotics | |
| US4354974A (en) | Clavudienes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8306740-5 Effective date: 19930709 Format of ref document f/p: F |