SE438855B - 3-hydroxikrotonsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 35 7807811-0 2 bcnsensulfonyl, och salter därav.

En Iågalkylgrupp R; har upp till 7, företrädesvis upp till 4 kolatomcr, och är speciellt metyl.

Lågalkyl är exempelvis metyl, etyl, nepropyl, ísopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl eller t-butyl, ävensom n-pentyl, 'isobensyl, n-hexyl, isohexyl eller n-heptvl.

Fenyllågalkvl är exempelvis bensyl, 1-, 2- eller 3-feny1- propyl, difenylmetyl eller trityl. ' Lågalkoxi är exempelvis metoxí, etoxi, n-propyloxi, iso- propyloxi, n-butyloxi, isobutyloxi, s-butyloxi; t-butyloxi, nrpentyloxí eller t-pentyloxi. Dessa grupper kan vara substi- tuerade, t ex såsom i hálogenlågalkoxi, speciellt Zehalogenlåg- alkoxi, t ex 2,2,Z-tríklor-, 2-klor-, Z-brom- eller 2-jodetoxi.

Fenyllågalkoxi är exempelvis bensyloxi, 1- eller Z-fenyletoxi, difenylmetoxi eller 4,4'-dimetoxidífenylmetoxi.- Lågalkoxikarbonyl är exempelvis metoxikarbonyl, etoxi- karbonyl, n-propyloxikarbonyl, isopropyloxikarbonyl, t-butyloxi- karbonyl eller t-pentyloxikarbonyl. 7Lågalkanoyl är exempelvis formyl, acetyl, propionyl eller pivaloyl. _ _ ' i I I O-lågalkylfosfono är exempelvis O-metyl- eller 0-etylfos- fono, 0,0'-dilågalkylfosfono, t ex O,O'4dimetyl-fosfono eller 0,0'-dietylfosfono,-0-fenyllågalkylfosfono, t ex O~bensulfosfono, och 0-lågalkyl-O'-fenyllågalkylfosfono, t ex 0-bensyl-O'-metyl- fosfono. ' _ Fenyllågalkoxikarbonyl är exempelvis bensyloxikarbonyl, 4-metoxíbensyloxikarbonyl, difenylmetoxikarbonyl eller a-4-bi- fenyl-a~metyloxikaröonyl.

En företrad hydroxigrupp Râ bildar tillsammans med kar- bonylgrupperingen en, företrädesvis lätt spjälkbar eller lätt till en annan funktionellt omvandlad karboxigrupp, såsom till en karbamoyl- eller hydrazinokarbonylgrupp, omvandlingsbar, förest- rad karbóxigrupp.~ En sådan grupp Rå är exempelvis lågalkoxi, såsom metoxi, etoxi, n-propyloxi eller isopropyloxi, som till- sammans med karoonylgrupperingen bildar en förestrad karboxi- grupp, vilken speciellt i 2-cefemförening lätt kan överföras till en fri karboxigrupp eller till en annan funktionellt om- vandlad karboxigrupp. 10 15 20 25 50 H0 7807811-0 En företrad hydroxigrupp Hg, som tillsammans med en gruppering -C(=O)- bildar en speciellt lätt spjälkbar, förest- rad karboxigrupp, är exempelvis 2-halogenlågalkoxi, vari halogen företrädesvis har en atomvikt över 19. En sådan grupp bildar tilisammans med grupperingen -C(=O)- en genom behandling med ke- miska reduktionsmedel under neutrala eller svagt sura betingel- ser, t ex med zink i närvaro av vattenhaltig ättíksyra, lätt spjälkbar, förestrad karboxigrupp eller en till en sådan lätt överförbar, förestrad karboxigrupp och är exempelvis 2,2,2-tri- kloretoxi eller 2-jodetoxi, vidare 2-kloretoxi eller 2-brometoxi, som lätt kan överföras till sistnämnda.

En företrad hydroxigrupp Râ , som tillsammans med gruppe- ringen -C(=O)- utgör en ävenledes genom behandling med kemiska reduktionsmedel under neutrala eller svagt sura betingelser, t ex genom behandling med zink i närvaro av vattenhaltig ättik- syra, vidare genom behandling med ett lämpligt nukleofilt rea- gens, t ex natriumtiofenolat, lätt spjälkbar, förestrad karboxi- grupp är fenacyloxi.

En lågalkylgrupp R; med upp till 7, företrädesvis med upp till U kolatomer, är lämpligen metyl eller även etyl, n-propyl, hexyl eller heptyl. år ' I En trilågalkylsilylgrupp R; är företrädesvis trimetylsilyl.

Andra lätt avspjålkbara hydroxiskyddsgrupper R; är exempelvis d-fenyllågalkyl, såsom bensyl och dífenylmetyl. f en mellanprodukt med formeln II är en lämnande grupp Y exempelvis en grupp -S-Ru eller en med svavelatomen vid tiogrup- pen -S-bunden grupp -S02-R5. " A I en mellanprodukt med formeln II betecknar R 2 vis en företrad hydroxigrupp, som med grupperingen -C(=O)- bildar företrädes- en, speciellt under milda betingelsen spjälkbar, förestrad kar- boxigrupp, varvid eventuellt befintliga, funktionella grupper i en karboxiskyddsgrupp Hg på i och för sig känt sätt, t ex såsom angivits, kan vara skyddade. En grupp Hg är exempelvis speciellt en eventuellt halogensubstituerad lågalkoxigrupp, såsom metoxi, a-polygrenad lågalkoxi, t ex t-butyloxi, eller 2-halogenlâgalkoxi, vari halogen exempelvis är klor, brom eller jod, i första hand 2,2,2-trikloretoxi, 2-brometoxi eller 2-jodetoxi, eller en even- tuellt substituerad, såsom lågalkoxi, t ex metoxi, eller nitro innehållande, 1-fenyllågalkoxigrupp, såsom eventuellt, t ex såsom angivits, substituerad bensyloxi eller difenylmetoxi, t ex bensyl- 7307811-0 g Å oxi, 4-metoxibensyloxi, U-nitrobensyloxi, difenylmetoxi eller_ 4,4'-dimetoxidifenylmetoxi, vidare en organisk silyloxi- eller stannyloxigrupp, såsom trilågalkylsilyloxi, t ex trimetylsilyl- oxí,eller även halogen, t-ex klor. Företrädesvis betecknar i en mellanprodukt med formeln II gruppen R? en aminoskyddsgrupp RQ, såsom en acylgrupp Ac, vari eventuellt befintliga, fria, funktio- nella grupper, t ex amino-, hydroxi-, karboxi- eller fosfonogrup- per, på i och för sig känt sätt kan vara skyddade, aminogrupper exempelvis med angivna acyl-, trityl-, silyl- eller stannylgrup- per eller substituerade tio- eller sulfonylgrupper, och hydroxi-, karboxi- eller fosfonogrupper exempelvis med angivna eter- eller estergrupper, inklusive silyl- eller stannylgrupper, och Rï be- tecknar väte. “ I en mellanprodukt med formeln II betecknar R; företrädes- o vis lågalkyl, speciellt metyl, eller såsom hydroxiskyddsgrupp företrädesvis en substituerad silylgrupp, speciellt en trimetyl- silylgrupp, eller en a-fenyllågalkylgrupp, såsom bensyl eller difenvlmetyl. _ Z 1 ~ De nya mellanprodukterna med formeln II, vari R; beteck- nar vätelkan framställas därigenom, att man i en förening med formeln a “NH s-y \\?__¿(// 3H2V '_ (IV) O __! =a-- --zu ó-cn A 2 5 O=C-R vari Rï, Râ och Y har angiven betydelse, behandlar metylengruppen för oxidativ nedbrytning med ozon och i den såsom mellanprodukt erhållna ozoniten med formeln 8. 1 ïvnufg R s-Y /cn lo ' (v) o \ ___C Lz.. 2\ Û :i / CH _ 3 O=C-R N3> .wii -i .,.. 10 15 20 25 30 55 7807811-0 5 A . n n . 2 och Y har angiven betydelse, overfor den till vari Rï, R en enoliserad oxogrupp genom reduktiv spjälkning och eventuellt i en erhâllen förening med formeln II', varvid Y betecknar en grupp -S-Ru, överför gruppen -S-Ru till en grupp -S0;-R5 genom behandling med ett tungmetallsulfinat med formeln Mn (S02-R5)Å, vari M betecknar en tungmetallkatjon och n betecknar denna kat- jons-valens, och eventuellt inom definitionen för slutprodukter- na överför en erhållen förening till en annan förening och/eller eventuellt överför en erhållen förening med saltbíldande grupp till ett salt eller ett erhållet salt till fri förening eller till ett annat salt och/eller eventuellt uppdelar en erhållen blandning av isomerer i de enskilda isomererna.

De nya mellanprodukterna med formeln II, vari RB lågalkyl eller en hydroxiskyddsgrupp, kan framställas därigenom, betecknar att man i en förening med formeln: R? , I\ - ln f Icnš (IP) 0 ."I'_'._' _:_N ñ=c-on _ _ A a A 0-0 32 vari R1, R2 och Y har angiven betydelse, överför enolgruppen genom företring till en företrad grupp -OR? och eventuellt i en erhållen förening med formeln II vari Y betecknar en grupp -S-Ru, omvandlar denna grupp -S-Ru till en grupp -S02-R5 och/eller even- tuellt inom definitionen för slutprodukterna överför en erhâllen förening till en annan förening pch/eller eventuellt överför en erhållen förening» med saltbildande grupp till ett salt eller ett erhål- let salt i fri förening eller till ett annat salt och/eller even- tuellt uppdelar en erhållen blandning av isomerer i de enskilda isomererna.

För framställning av lågalkyletrar och eventuellt substi- tuerade a-fenyllâgalkylenoletrar med formeln II använder man så- som företringsreaktanter exempelvis en motsvarande diazoförening R?-N2, t ex en diazolågalkan, såsom diazometan, diazoetan, diazo~ n-butan eller en eventuellt substituerad d-fenyldiazolågalkan, t ex fenyl- eller difenyldiazometan. Dessa reaktanter användes i närvaro av ett lämpligt, inert lösningsmedel, såsom ett alifa- tiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte, såsom hexan, cyklohexan, bensen eller toluen, ett halogenerat alifatiskt kol- väte, t ex metylenklorid, en lågalkanol, t ex metanol, etanol el- Q» (D _10 15 20 25 30 35 H0 ningsmedelsblandning. 7807811-0 f, ler t-butanol, eller en eter, såsom en dilågalkyleter, t ex di- etyleter, eller en cyklisk eter, t ex tetrahydrofuran eller dioxan, eller en lösningsmedelsblandníng och allt efter diaào- reaktant under kylning, vid rumstemperatur eller under lätt upp- värmning, i ler under en inert gas, t ex kvävgas. _ Vidare kan man bilda lågalkyl- och eventuellt substituera- a-fenyllågalkylenoletrar med formeln II genom behandling av med en reaktionsbenägen ester av vidare, om så är nödvändigt, i ett slutet kärl och/el- en enolförening med formeln IIf en Lämpliga estrar är i första hand sådana med starka oorganíska eller organiska syror, t ex halogenvätesyror, såsom klorväte-, brom- vidare svavelsyra eller halogensvavelsy- motsvarande alkohol med formeln Hg-OH. såsom mineralsyror, väte- eller jodvätesyra, ror, t ex fluorsvavelsyra, eller starka organiska sulfonsyror, såsom eventuellt, t ex med halogen, såsom fluor, substituerade lågalkansulfonsyror, eller aromatiska sulfonsyror, såsom even- tuellt, t ex med lågalkyl, såsom metyl, halogen, såsom brom, och/eller nitro, substituerade bensensulfonsyror, t ex metansul- fon-, trifluormetansulfon- eller p-toluensulfonsyra. Dessa reak- tanter, speciellt dilågalkylsulfat, såsom dimetylsulfat, vidare lågalkylfluorsulfat, t ex metylfluorsulfat, eller eventuellt halo- gensubstituerade metansulfonsyralågalkylestrar, t ex trifluor- metansulfonsyrametylestrar, eller även motsvarande a-fenyllågalkyl- estrar, t ex bensyl- och difenylmetylestrar, såsom bensyl- eller difenylmetylhalider, såsom klorider eller bromider, användes van- ligen i närvaro av ett lösningsmedel, såsom ett eventuellt haloge- nerat, såsom klorerat, alifatiskt, cykloalifatiskt eller aroma- tiskt kolväte, tetrahydrofuran, eller en lågalkanol, såsom etanol, eller en lös- Därvid använder man företrädesvis lämpli- t ex-metylenklorid, en eter, såsom dioxan eller ga kondensationsmedel, såsom alkalimetallkarbonat eller -vätekar- bonat, t ex natrium- eller kaliumkarbonat eller -vätekarbonat (vanligen tillsammans med ett sulfat), eller organiska baser. så- som vanligen steriskt hindrade, trilågalkylaminer, t ex N,N-di- isopropyl-N-etylamin (företrädesvis tillsammans med lågalkylhalo- gensulfat eller eventuellt halogensubstituerade metansulfonsyra- lågalkylestrar), varvid man arbetar under kylning, vid rumstempe- ratur eller under uppvärmning, -20°C till cirka 50°C, och om så är nödvändigt, i ett t ex vid temperaturer av cirka slutet kärl och/eller i en inertgasatmosfär, t ex kvävgas. \,"= 10 15 20 25 30 Hu 7807811-0 Genom fasöverföringskatalys (se E.V. Dehmlow, Angewandte Chemie 5/l97ü, sid 187) kan företringsreaktionen väsentligt accelereras. Såsom fasöverföringskatalysatorer kan man använda kvaternära fosfoniumsalter och speciellt kvaternära ammoniumsal- ter, såsom eventuellt substituerade tetraalkylammoniumhalider, t ex tetrabutylammoniumklorid, -bromid eller -jodid, eller även bensyltrietylammoniumklorid, i katalytiska eller upp till ekvi- molära mängder. ten icke blandbart lösningsmedel användas, t ex ett eventuellt halogenerat, såsom klorerat, alifatiskt, cykloalífatískt eller aromatiskt kolväte, såsom tri- eller tetrakloreten, di-,_tri- eller tetrakloretan, klorbensen, speciellt koltetraklorid, eller även toluen eller xylen. Såsom kondensationsmedel lämpliga alka- limetallkarbonat eller -vätekarbonat, t ex kalium- eller natrium- karbonat eller -vätekarbonat, alkalímetallfosfat, t ex kaliumfos- fat, och alkalimetallhydroxider, t ex natriumhydroxid, kan vid baskänslíga föreningar titreras till reaktionsblandningen, så att pH under företringen kvarblir mellan 7 och 8,5.

Lågalkylenoletrar med formeln II kan ävenledes framställas genom behandling av en enolförening med formeln II' med en vid samma kolatom med alifatisk karaktär tvâ eller tre med lågalkyl företrade hydroxigrupper med formeln Rë-O innehållande förening, dvs med en motsvarande acetal eller ortoester, í närvaro av ett surt medel. Sålunda kan man såsom företringsmedel använda exem- pelvis Qem-lågalkoxilågalkaner, såsom 2,2-dimetoxipropan, i när- varo av en stark organisk sulfonsyra, såsom p-toluensulfonsyra, och ett lämpligt lösningsmedel, såsom en lågalkanol, t ex meta- nol, eller en dilågalkyl- eller lågalkylensulfoxid, t ex dime- tylsulfoxid, eller ortomyrsyratrílågalkylestrar, t ex ortomyr- syratrietylester, i närvaro av en stark mineralsyra, t ex svavel- syra, eller en stark organisk sulfonsyra, såsom p-toluensulfonsy- ra, och ett lämpligt lösningsmedel, såsom en lågalkanol, t ex etanol, eller en eter, t ex dioxan, och på så sätt erhålla före- ningar med formeln II, vari R? betecknar lâgalkyl, t ex metyl 'resp etyl.

Lågalkylenoletrar med formeln II kan ävenledes erhållas, om man behandlar enolföreninqar med formeln II' med trilågalkyl- oxoniumsalter med formeln(R§)30i? A(; (s k Meerwein-salter), ävensom di-RjO-karbeniumsalter med formeln (HQ0)2Cfl t)A:ï eller dírfl A':, vari A 5 beteck- 5-haloniumsalter med formeln (R?),Hal¿t Såsom organisk fas kan vilket som helst med vat-I 10 15 20 25 30 35 I: of 78047811-0 nar anjonen av en syra och Halty betecknar en haloniumjon, spe- ciellt en bromoniumjon, och R? betecknar lågalkyl. Det rör sig härvid i första hand om trilågalkyloxoniumsalter samt dilågalkoxi- karbenium- eller dílågalkylhaloniumsalter, speciellt motsvarande salter med komplexa, fluorhaltiga syror, såsom motsvarande tetra- fluoroborat, hexafluorofosfat, hexafluoroantimonat eller hexaklo- roantimonat. Sådana reaktanter är exempelvis trimetyloxonium- 'eller trietyloxoniumhexafluoroantimonat, -hexakloroantimonat, -hexafluorofosfat eller -tetrafluoroborat, dimetoxikarbeniumhexa- fluorofosfat eller dimetylbromoniumhexafluoroantimonat. Man an- vänder dessa företríngsmedel företrädesvis i ett inert lösnings- medel, såscm en eter eller ett halogenerat kolväte, t ex dietyl- eter, tetrahydrofuran eller metylenklorid, eller i en blandning därav, om så är nödvändigt i närvaro av en bas, såsom en organisk bas, t ex en,-företrädesvis steriskt hindrad, trilågalkylmin, t ex N,N-díisopropyl~N-etylamin, och under kylning, vid rumstem- peratur eller under lätt uppvärmning, t ex vid cirka -20°C till' cirka 5000, om så är nödvändigt i ett slutet kärl och/eller i en atmosfär av inert gas, t ex kvävgas.- Föreningar med formeln II, vari hydroxiskyddsgruppen R; är en 2-oxa- eller 2-tiaalífatisk eller -cykloalifatisk kolväte- - grupp, framställes genom syrakatalyserad, t ex med en stark mine- ralsyra, såsom svavelsyra eller saltsyraßkatalyserad, anlagring av a,ß-omättade, alifatiskaeller cykloalifatiska etrar eller tio- etrar, såsom l-lågalkoxilågalkener, t ex l-metoxieten eller l-metoxipropen, l-lågalkyltiolågalkener, såsom l-metyltioeten eller l-metyltiopropen, oxa- eller tiacyklolågalk-2-ener eller -2,U-diener med 5-7 ringatomer, t ex 2,5-dihydrofuran, 2H-pyran, 3,U-dihydro-2H-pyran eller motsvarande analoga svavelföreningar, vid hydroxigruppen i en förening med formeln II'._ Additionen kan genomföras i ett överskott av den omättade etern eller tio- etern och eventuellt i ett ínert, organiskt lösningsmedel, t ex ett alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte, såsom pentan, hexan, cyklohexan, bensen, toluen och liknande, under uteslutande av vatten. h Av silyletrar, som omfattas av formeln II, d v s föreningar med formeln Il, vari Hg betecknar en substituerad silylgrupp, erhålles enligt något för silylering av enolgrupper lämpligt förfarande, t ex genom behandling med ett lämpligt silyleríngs- medel, såsom med en dihalogendilågalkylsilan, lågalkoxilågalkyl- 10 20 25 30 7807811-0 9 dihalogensilan eller trilågalkylsilylhalid, t ex diklordimetyl- silan, metoximetyldiklorsilan, trimetylsílylklorid eller dimetyl- t-butylsilylklorid, varvid man använder sådana silylhalidföreningar företrädesvis i närvaro av en bas, t ex pyridin med en eventuellt N-monolågalkylerad, N,N-dilågalkylerad, N-trilågalkylsilylerad eller N-lågalkyl-N-trilågalkylsilylerad N-(trilågalkylsilyl)~amin (se exempelvis brittiska patentskriften 1 073 530), en hexalågalkyldisilazan, såsom hexametyldisilazan, eller med en silylerad karboxylsyraamid, såsom en bis-trilågalkylsilylacetamid, t ex med t ex bistrimetylsilylacetamid,' eller trifluorsilylacetamid.

I I en förening med formeln II, vari Bg betecknar lågalkyl eller en hydroxiskyddsgrupp och Y betecknar en grupp gruppen -S-RÅ överföras till en grupp -SO -R5 genom omsättning med ett tungmetallsulfinat med formeln Mn (S02-R5); .

I en erhållen förening med formeln II kan en grupp Ra, Rï, Râ eller R; överföras till en annan grupp Rï, Rï, Râ eller RÉ, varvid analoga reaktioner kan användas, såsom angivits för -S-Ru , kan omvandlingen av dessa grupper vid föreningar med formeln IA el- ler IV. _ De nya, värdefulla mellanprodukterna med formeln II kan exempelvis enligt följande reaktionsschema överföras till farma- kologiskt värdefulla 75-amino-3-cefem-3-ol-4-karboxylsyraförening~ ar med formeln IA resp motsvarande 78-amino-2-cefem-3-ol-U-kar- boxylsyraföreningar med formeln IB, vilka såsom sådana ävenledes är lämpliga såsom mellanprodukter.

Det i reaktionsschemat visade förfarandet utmärker sig gentemot hittills kända förfaranden därigenom, att det utgår från billiga, lättillgängliga utgångsmaterial, såsom speciellt l-oxider av de fermentativt framställbara penicillerna G eller V och 6-aminopenicillansyra, vilkas reaktionsbenägna grupper kan skyddas på något känt sätt och efter reaktionen lätt åter frigö- ras, och framställningen av de enligt föreliggande uppfinning erforderliga mellanprodukterna sker med höga utbyten. I É7so7s11-o 10 H8., f) l~ H H * NH , . S ' " X/CHB Steglê 01:? H _ / cH5 (III) o=C-Râ sfieg za ,/¿¶ _ //, / .Z Ra l\ NH ff III S-y 0 H 3 ¶ \\T=Lc - on (II') o=c-RQ II'a : Y - -S-RU II'b Y = -soz-R5 ¶ i teg ü Ra.

“NHF *šs-x oš:r_ï:/ CH5 \T==åf«»~oR§ (II) o=c-Ra H <1 u' v-< I l UJ O m | 50 u: <1 n: »<1 I | m | :U 4:' Vb:Y=-SO-R steg 5 10 lå 20 25 åO 7307311-o 11 nå _ Ba 1~ m: H 'i «~ “nu H 1? “\~..H_í/Q- 4 “N 5 si ==._” i . edlll. - o / 045 o o H5 ow-Rz ' °”°"R2 (IA) ' (IB) Ubgângsföreningarne med formeln III är kända eller kan framställas enligt kända förfaranden.

Mellanprodukter med formeln Ivs är ävenledes kända eller kan framställes enligt den nederländskaipabentskrifbm 72.05.3671.

Mellsnprodukter med formeln Ivb kan erhållas från före- ningar med formeln III genom omsättning med en sulrinsyra med formeln 3502-R5 eller en sulronylcyanid med formeln N50-S02-H5.

Omsättningen sker i ett inert lösningsmedel eller lösningsmedels- blandning, 2 ex ett eventuellt halogenerab, såsom klorerat, ali- Safiiskt, eykloalifstiskt eller eromatiskt kolväte, såsom pentan, boxen, oyklohexen, bensen, toluen, metylenklorid, kloroform el- ler klorbensen,elhulazalifimisk, eykloalifatisk eller aromatisk alkohol, såsom lågelkenol, b ex metanol, etanol, cyklobexanol el- ler fenol, en polyhydroxiförening, b ex en polyhydroxialkan, så- som dihydroxilågolkan, t ex-etylen~ eller propylenglykol, en läg- _ re Recon, såsom aceton eller metyleoylkecon, ett eterartab lös- ningsmedel, såsom dietyleter, oioxan eller tetrahydrofuran, en lägre kerboxylsyraamid, såsom dimebylformamid eller dimetylacec- omid, en lägre dialkylsulfoxid, såsom dimetylsulfoxid, och lik- nsnde eller blandningar därav.

Reaktionen sker vid rumstemperatur eller lämpligen vid förhöjd temperatur, t ex vid det använda lösningsmedlets koktem- porêtur, eventuellt i en atmosfär av inert gas, såsom kvävgas.

Reaktionen med sulfonylsyaniden med formeln N5C~S02~R5 socelereras genom tillsats av halogenanjoner avgivande förening- sp, Lämpliga baloßenanjoner avgivande föreningar är exempelvis gvacernäre smmoniumhqlider, speciellt klorider och bromidov, såsom evensuelln vid lågalkylgrupperna substituerade, t ex med oryl, såsom fenyl, mono- eller polysubstituerade tetralâgalkyl- ommoniumhalídep, såsom setraetyl- eller hensyltrietylammonium- klorid eller -bromid. Halogenanjoner avgivande föreningar till- âäßtßs-i mängder om cirka 1-cirka 50 molprocenb, lämpligen cirka 2~cirka 5 molprooenfi. ' 10 15 20 °5 BO 35 "H0 7807811-0 12 Föreningar med formeln IVb kan ävenledes erhållas därigenom, .att man omsätter en förening med formeln IVa med ett tungmetall- sulfinat med formeln Mn+(SO2-R5)š, varvid M utgör en.tungmetall- katjon och n betecknar denna katjons valens. Lämpliga tungmetall- sulfinat resp -tiosulfonat är speciellt sådana, som i det använda reaktionsmediet har en större löslighetsprodukt än de under reak- tionen bildade tungmetallföreningarna med formeln Mn+(-S-R4)n.

Lämpliga tungmetallkatjoner Mn+ är speciellt sådana som bildar särskilt svårlösliga sulfider. Bland dessa märkes exempelvis en- eller tvåvärda katjoner av koppar, kvicksilver, silver och tenn, varvid koppar++- och silver++-katjoner är lämpligast.

Tungmetallsulfinatet resp -tiosulfonatet kan användas an- tingen såsom sådaneller bildas in situ under reaktionen, t ex av en snlfinsyra med formeln HSO?-H5 eller ett lösligt derivat därav, t ex ett alkalimetallsalt, såsom natriumsaltet, och ett tungmetallsalt, vars löslighetsprodnkt är större än den för mot- svarande tungmetallsulfinat, t ex ett tungmetallnítrat, -acetat eller -sulfat, t ex silvernitrat, kvicksilver(Il)diacetat eller koppar(II)sulfat, eller även en löslig klorid, såsom tenn(II)- kioridaihydrat. ' Omsättningen av en förening med formeln IVa med tungme- tallsulfinatet med formeln Mn+(SO2-R5)¿ kan ske i ett inert orga- niskt lösningsmedel, i vatten eller i en lösningsmedelsblandning bestående av vatten och ett med vatten blandbart lösningsmedel.

Lämpliga, inerta, organiska lösningsmedel är exempelvis alifatis- ka, cykloalifatiska eller aromatiska kolväten, såsom pentan, hexan, cyklohexan, bensen, toluen, xylen, eller alifatíska, cyk- loalifatiska eller aromatiska alkoholer, såsom lågalkanoler, t ex metanol, etanol, cyklohexanol eller fenol, polyhydroxiföre- ningar, såsom polyhydroxialkaner, t ex dihydroxilågalkaner, så- som etylen- eller propylenglykol, karboxylsyraestrar, t ex låg- tkarboxylsyralågalkylestrar, såsom etylacetat, lägre ketoner, så- som aceton eller metyletylketon, eterartade lösningsmedel, så- som dioxan, tetrahydrofuran eller polyetrar, såsom dimetoxietan, lägre karboxylsyraamider, såsom dimetylformamid, lägre alkylnit- riler, såsom acetonitril, eller lägre sulfoxider, såsom dimetyl- sulfoxid. I vatten eller speciellt i blandningar av vattencrhett av angivna lösningsmedel, inklusive i emulsioner, förlöper reak- tionen vanligen väsentligt snabbare än i de organiska lösnings- ”medlen ensamma. 10 20 25 BO H0 7807811-0 15 Reaktíonstemperaturen ligger vanligen vid rumstemperatur, men kan sänkas för retardering av reaktionen eller höjas för acceleration av den, ungefär upp till det använda lösningsmedlets kokpunkt, varvid man kan arbeta vid normalt eller även förhöjt tryck. I I en erhållen förening med formeln IV kan en grupp Rï, Rï eller Râ överföras till en annan grupp Râ, R? eller Râ, varvid analoga reaktioner kan användas, såsom angivits för omvandlingen av dessa grupper vid föreningar med formeln IA eller IB.

I steg 2 och 3 eller 2a kan en förening med formeln IV genom oxidativ nedbrytning av metylengruppen överföras till en enoliserad oxogrupp i en förening med formeln II.

Den oxidativa avspjälkningen av metylengruppen i förening- ar med formeln IV under bildning av en oxogrupp kan företagas ge- nom behandling med ozon under bildning av en ozonidförening med formeln V. Därvid använder man ozon vanligen i närvaro av ett lösningsmedel, såsom en alkohol, t ex en lågalkanol, såsom metanol eller etanol, en keton, t ex en lågalkanon, såsom aceton, ett even- tuellt halogenerat, alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatisk kolväte, t ex en halogenlågalkan, såsom metylenklorid eller kol- tetraklorid, eller en lösningsmedelsblandning, inklusive en vat- tenhaltig blandning, ävensom under kylning eller lätt uppvärmning, t ex vid temperaturer av cirka -90°C till cirka +M0°C.

En såsom mellanprodukt erhâllen ozonid med formeln Va kan, eventuellt utan isolering, överföras till en förening med formeln Vb resp Vc genom omsättning med ett tungmetallsulfinat med form- meln Mn+(S02-R5); analogt med omsättningen av föreningar med for- meln IVa till föreningar med formeln IVb resp IVc.

En ozonid med formeln V kan i steg 3 reduktivt spjälkas till en förening med formeln II', varvid man kan använda kataly- tiskt aktiverat väte, t ex väte i närvaro av en tungmetallhydro- generingskatalysator, såsom nickelkatalysator, vidare palladium- katalysator, företrädesvis på en lämplig bärare, såsom kalcium- karbonat eller kol, eller kemiska reduktionsmedel, såsom reduce- rande tungmetaller, inklusive tungmetallegeringar eller -amalgam, t ex zink, i närvaro av en vätedonator, såsom en syra, t ex ättik- syra, eller en alkohol, t ex lågalkanol, reducerande oorganiska esalter, såsom alkalímetalljodider, t ex natriumjodid, i närvaro av en vätedonator, såsom en syra, t ex ättiksyra, eller en redu- cerande sulfidförening, såsom en dilågalkylsulfid, t ex dimetyl- 10 l5 20 w 30 35 H0 7807811-0 w' sulfid, en reducerande-organisk fosforförening, såsom en fosfin, som eventuellt kan innehålla substituerade, alifatiska eller aro- matiska kolvätegrupper såsom substituenter, t ex trilågalkylfos- 5 fin, såsom tri-n-butylfosfin, eller triarylfosfiner, såsom tri- Ufenylfosfin, vidare fosfit, vilka såsom substituenter innehåller geventuellt substituerade alifatiska kolvätegrupper, såsom trilåg- _alkylfosfit, vanligen i form av motsvarande alkoholadduktförening- ar, såsom trimetylfosfit, eller fosforsyrlighetssyratriamider, vilka såsom substituenter innehåller eventuellt substituerade ali- fatiska kolvätegrupper, såsom hexalågalkylfosforsyrlighetssyra- triamider, t ex Ihexametylfosforsyrlighetstriamid, den sistnämn- da företrädesvis i form av en metanoladdukt, eller tetracyaneten.

Spjälkningen av den vanligen icke isolerade ozoniden sker normalt under betingelser, som man använder vid dess framställning, dvs g i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel eller lösningsmedelsbland- ning, ävensom under kylning eller lätt uppvärmning.

Enolföreningar med formeln II' kan även föreligga i tauto- mer ketoform. i I .

En enolförening med formeln II'a kan överföras till en fö- rening med formeln II'b genom.omsättning med ett tungmetallsulfi- nat med formeln Mn+(SO2-R5)Q analogt med omsättningen av förening- ar med formeln IVa till'föreningar med formeln IVb. I I en erhållen förening med formeln II' kan en grupp Ra, Rï eller H3 överföras till en annan grupp Hi, R? eller Bg, var- vid analoga reaktioner kan användas, såsom angivits för omvand- lingen av dessa grupper vid föreningar med formeln IA eller IB.

Enligt steg 5 kan enligt uppfinningen erhållbara förening- ar med formeln II användas för framställning av 7ß-amino-5-cefem- I-3-ol-4-karboxylsyraföreningar med formeln IA, vari R? är väte eller en aminoskyddsgrupp R? och R? är väte eller en acylgrupp Ac eller R? och Rl tillsammans utgör en tvåvärd aminoskydds- grupp, Rzbetecknar hydroxi eller en grupp Hg, som tillsammans med karbonylgrupperingen -C(=O)- bildar en skyddad karboxigrupp, och R3 betecknar väte eller en grupp Ro, ävensom l-oxider av 3-cefemföreningar med formeln IA och motsvarande 2-cefemförening- ar med formeln IB, i vilka Rï, Rï, R2 och H3 har angiven bety- delse, eller salter av sådana föreningar med saltbildande grup- per. , I 2-cefemföreningar med formeln IB med dubbelbindning i 2,3-ställning uppvisar den eventuellt skyddade karbokigruppen 10 20 75 30 35 A0 7807811-0 med formeln ~C(=O)~R2 företrädesvis a-konfiguration.

Salter är speciellt sådana av föreningar med formeln IA och IB med en sur gruppering, såsom en karboxi-, sulfo- eller fosfonogrupp, i första hand metall- eller ammoniumsalter, såsom alkalimetall- och jordalkalímetallsalter, t ex natrium-, kalium-, magnesium- eller kalciumsalter, samt ammoniumsalter med ammoniak eller lämpliga organiska aminer, varvid för saltbildníngen i första hand ifrågakommer alifatiska, cykloalífatiska, cykloalifa- tisk-alifatiska och aralifatiska, primära, sekundära eller ter- tíära mono-, di- eller polyaminer samt heterocykliska baser, så- som lâgalkylaminer, t ex trietylamin, hydroxilågalkylaminer, t ex 2-hydroxietylamin, bis-(2-hydroxietyl)-amin eller tris-(2- hydroxietyl)-amin, basiska alifatiska estrar av karboxylsyror, t ex A-aminobensoesyra-2-dietylaminoetylester, lågalkylenaminer, t ex l-etylpiperidin, cykloalkylaminer, t ex bicyklohexylamin, eller bensylaminer, t ex N,N'-dibensyletylendiamin, vidare ba- ser av pyridintyp, t ex pyridin, kollidin eller kinolin. Före- ningar med formlerna IA och IB, som uppvisar en basisk grupp, kan ävenledes bilda syraadditionssalter, t ex med oorganiska sy- ror, såsom saltsyra, svavelsyra eller fosforsyra, eller med lämp- liga, organiska karboxylsyror eller sulfonsyror, t ex trifluor- ättiksyra eller p-toluensulfonsyra. Föreningar med formlerna IA och IB med en sur och en basisk grupp kan även föreligga i form av inre salter, dvs i zwitterjonisk form. l-oxíder av före- ningar med formeln IA med saltbildande grupper kan ävenledes bil- da salter, såsom beskrivits.

Föreningarna med formeln IA resp IB uppvisar värdefulla farmakologiska egenskaper eller kan användas såsom mellanproduk- ter för framställning av sådana. Föreningar med formeln IA, vari exempelvis R? betecknar en i farmakologiskt verksamma N-acylderi- vat av 6B-aminopenam-3-karboxylsyra- eller 7ß-amino-3-cefem-U- karboxylsyraföreningar förekommande acylrest Ac och Rï betecknar väte eller vari Râ och Hg tillsammans betecknar en i 2-ställning företrädesvis, t ex med en aromatisk eller heterocyklisk grupp, och i U-ställning företrädesvis, t ex med 2-lågalkyl, såsom metyl, substituerad 1-oxo-3-aza-1,H-butylengrupp, R2 betecknar hydroxi eller en företrad hydroxígrupp Râ, som tillsammans med karbonylgruppen bildar en under fysiologiska betingelser lätt spjälkbar, förestrad karboxigrupp, och H3 betecknar lågalkyl, varvid i en acylrest R? eventuellt befintliga, funktionella grup- _ 78iÜ7811-0 16 10 15 20 fls H0 per, såsom amino, karboxi, hydroxí och/eller sulfo, vanligen föreligger i fri form, eller salt av sådana föreningar med salt- bildande grupper är vid parenteral och/eller oral administrering vid ringa toxicitet verksamma gentemot mikroorganismer, såsom grampositiva bakterier, t ex Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes och Diplococcus pnedmoniae, (t ex i möss i doser om cirka 0,001-cirka 0,02 g/kg subkutant eller peroralt) och gramnegativa bakterier, t_ex Escherichia coli, Salmonella typhímurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris,-Proteus rettgeri och Proteus mirabilis (t ex hos möss i doser om cirka 0,001-cirka 0,15 g/kg subkutant eller peroralt), speciellt även gentemot penicillinresistenta bakterier. Dessa nya föreningar kan därför användas exempelvis i form av antibiotiskt verksamma preparat för behandling av motsvarande infektioner. 7 _ Föreningar med formeln IÉ eller 1-oxider av föreningar med formeln IA, vari Hi, Rï, R2 och H3 har de i samband med formeln IA angivna betydelserna, eller föreningar med formeln IA, vari R3 har angiven betydelse, grupperna R? och Rï är väte eller Râ betecknar en från en.i farmakologískt verksamma N-acylderivat fav 6ß-amino-penam-3-karboxylsyra- eller_7ß-amíno-3-cefem-U-kar- boxylsyraföreningar förekommande acylrest skild aminoskyddsgrupp och R? betecknar väte eller R? och R? tillsammans betecknar en från en i 2-ställning företrädesvis, t,ex med en aromatisk eller nheterocyklisk grupp, och i U-ställning företrädesvis, t ex med 2 lågalkyl, såsom metyl, substituerad l-oxo-3-aza-l,4-butylen- grupp skild, tvâvärd aminoskyddsgrupp och H2 betecknar hydroxi eller Râ och Hg har angiven betydelse, R2 betecknar en grupp Râ, som tillsammans med grupperingen -C(=0)- bildar en, företrädesvis lätt spjälkbar, skyddad karboxigrupp, varvid en på så sätt skyd- dad karboxigrupp är skild från en fysiologískt spjälkbar karboxi~ grupp och R3 har angiven betydelse, är värdefulla mellanprodukter, som på enkelt sätt, t ex såsom kommer att beskrivas, kan överfö- ras till angivna, farmakologiskt verksamma föreningar.

Föreliggande föreningar är lämpliga för framställning av 3~cefemföreningar med formeln IA, vari R: betecknar väte eller i ett fermentativt (d v s-naturligt förekommande) eller helsyntetiskt framställbart, speciellt farma- företrädesvis en eller bio-, halv- kologiskt aktivt, såsom högaktivt, N-acylderivat av en 6ß-amino- ponum-§-karboxylsyra- eller 7ß-amíno-3-cefem~U-karboxylsyraförening 10 15 20 25 30 35 7807811-0 17 förefintlig acylgrupp, såsom en acylgrupp med formeln A: RI: 0 R (mn c (A) RIII vari n betecknar 0 och HI betecknar väte.eller en eventuellt substituerad, cykloalifatisk eller aromatisk kolvätegrupp eller en eventuellt substituerad heterocyklisk grupp, företrädesvis med aromatisk karaktär, en funktionellt omvandlad, t ex förest- rad eller företrad, hydroxi- eller merkaptogrupp eller en even- tuellt substituerad aminogrupp, eller vari n betecknar l, RI be- tecknar väte eller en eventuellt substituerad alifatisk, cykloali- fatisk; cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk kol- vätegrupp eller en eventuellt substituerad, heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk grupp, varvid den heterocykliska gruppen företrädesvis uppvisar aromatisk karaktär och/eller en kvaternär kväveatom, en eventuellt funktionellt omvandlad, företrädesvis rföretrad eller förestrad, hydroxi- eller merkaptogrupp, en eve- tuellt funktionellt omvandlad karboxigrupp, en acylgrupp, en eventuellt substituerad aminogrupp eller en azidogrupp, och var och en av grupperna RII och RIII betecknar väte eller vari n be- tecknar 1, RI betecknar en eventuellt substituerad, alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller arali~ fatisk kolvätegrupp eller en eventuellt substituerad, heterocyk- lisk eller heterocyklisk-alifatisk grupp, varvid den heterocyk- liska gruppen företrädesvis uppvisar aromatisk karaktär, RII be- tecknar en eventuellt funktionellt omvandlad, t ex förestrad el- ler företrad, hydroxi- eller merkaptogrupp, såsom en halogenatom, en eventuellt substituerad aminogrupp, en eventuellt funktionellt omvandlad karboxi- eller sulfogrupp, en eventuellt O-mono- eller 0,0'-disubstituerad fosfonogrupp eller en azidogrupp och.RIII be- tecknar väte eller vari n betecknar 1, var och en av grupperna RI och RII betecknar en funktionellt omvandlad, företrädesvis för- etrad eller förestrad, hydroxigrupp eller en eventuellt funktio- 4 nellt omvandlad karboxigrupp och RIII betecknar väte eller vari i n betecknar l, RI betecknar väte eller en eventuellt substitue- rad, alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aroma- F tisk eller aralifatisk kolvätegrupp och RII och RIII tillsammans 1 -10 15 20 25 30 35 lsåsom klor, med eventuellt substituerad, såsom hydroxi, acyloxí, 78Û7811"Ü , . 18 betecknar en eventuellt substituerad, genom en dubbelbindning med kolatomen bunden, alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk- alifatisk eller aralifatisk kolvätegrupp eller vari n betecknar 1, och RI betecknar en eventuellt substituerad, alifatísk, cyklo- alifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk kolvätegrupp eller en eventuellt substituerad, heterocyklisk el- ler heterocyklisk-alífatisk grupp, varvid heterocykliska grupper företrädesvis uppvisar aromatisk karaktär, Rl; betecknar en even- tuellt substituerad, alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk- alifatisk, aromatisk eller aralífatisk kolvätegrupp och RIII be- tecknar väte eller en eventuellt substituerad, alifatisk, cyklo- alifatisk, cykloalífatisk-alífatisk, aromatisk eller aralifatisk, kolvätegrupp. ' ' I angivna acylgrupper med formeln A betecknar exempelvis n 0 och RI väte eller en eventuellt, företrädesvis i 1-ställning, med eventuellt skyddad amino, acylamino, varvid acyl i första hand betecknar acylresten av en kolsyrahalvester, såsom en låg- alkoxikarbonyl-, 2-halogenlågalkoxikarbonyl- eller fenyllågalkoxi- 4 g karbonylgrupp, eller en, eventuellt i saltform, t ex alkalimetall- saltform, föreliggande sulfoaminogrupp,.substituerad cykloalkyl- grupp med 5-7 ringkolatomer, en eventuellt, företrädesvis med hydroxi, lågalkoxí, t ex metoxi, acyloxi, varvid acyl i första hand betecknar acylresten av en kolsyrahalvester, såsom en låg- alkoxikarbonyl-, 2-halogenlågalfoxikarbonyl- eller fenyllågalkoxi- karbonylgrupp, och/eller halogen, t ex klor, substituerad fenyl-, naftyl- eller tetrahydronaftylgrupp,-en eventuellt, t ex med låg- alkyl, såsom metyl, och/eller fenyl, som å sin sida kan uppbära substituenter, såsom halogen, t ex klor, substituerad heterocyk- lisk grupp, såsom en U-ísoxazolylgrupp, eller en företrädesvis, t ex med en eventuellt substituerad, såsom halogen, t ex klor, innehållande lågalkylgrupp N-substituerad aminogrupp eller n be- tecknar l, RI betecknar en eventuellt, företrädesvis med halogen, varvid acyl har angiven betydelse, och/eller halogen, t ex klor, innehållande fenyloxi, eller med eventuellt skyddad amino och/el- 10 l5 20 G5. 50 M0 7807811-0 19 e ler karboxi substituerad lågalkylgrupp, t ex en 5-amino-5-karboxí- propylgrupp, med eventuellt skyddad amino- och/eller karboxigrupp, t ex sílylerad, såsom trilågalkylsilylerad, t ex trimetylsílyle- rad, amino- eller acylaminogrupp, såsom lågalkanoylamino-, halo- genolågalkanoylamino- eller ftaloylaminogrupp,_och/eller sílyle- rad, såsom trilågalkylsilylerad, t ex trimetylsilylerad, eller förestrad, såsom med lågalkyl, 2-halogenlågalkyl eller fenyllåg- alkyl, t ex difenylmetyl, förestrad karboxigrupp, en lågalkenyl- grupp, en eventuellt substituerad, såsom eventuellt, t ex såsom angivits, acylerad hydroxi och/eller halogen, t ex klor, vidare eventuellt skyddad, t ex såsom angivits, acylerad aminolågalkyl, såsom aminometyl, eller eventuellt, t ex såsom angivits, acyle- rad hydroxi och/eller halogen, t ex klor, uppvisande fenyloxí innehållande fenylgrupp, en eventuellt, t ex med lågalkyl, såsom metyl, eller eventuellt skyddad, t ex på angivet sätt acylerad, amino eller aminometyl, substituerad pyridylgrupp, t ex ü-pyri- dyl, pyridinium, t ex U-pyridinium, tienyl, t ex 2-tienyl, furyl, t ex 2-furyl, imídazolyl, tzex l-imídazolyl, eller tetrazolyl, t ex l-tetrazolyl, en eventuellt substituerad lågalkoxigrupp, metoxi, en eventuellt substituerad, såsom eventuellt skyddad, t ex på angivet sätt acylerad, hydroxi och/eller halogen, såsom klor, innehållande fenyloxigrupp, en lågalkyltíogrupp, t ex n-butyltio, eller lâgalkenyltiogrupp, t ex allyltio, en eventuellt, t ex med lågalkyl, såsom metyl, substituerad fenyltio-, pyridyl- tio-, t ex U-pyridyltio-, 2-imidazolyltio-, l,2,H-triazol-3-yl- tio-, l,5,H-triazol-2-yltio-, 1,2,H-tiadiazol-3-yltio-, såsom 5-metyl-l,2,U-tiadiazol-3-yltio~, 1,3,4-tiadiazol-2~yltio-, såsom metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yltio-, eller 5-tetrazolyltio-, såsom 1-metyl-5-tetrazolyltiogrupp, halogen, speciellt klor eller brom, en eventuellt funktionellt omvandlad karboxigrupp, såsom lågalkoxikarbonyl, t ex metoxikarbonyl eller etoxikarbonyl, cyan eller eventuellt, t ex med lågalkyl, såsom metyl, eller fenyl, N-substituerad karbamoyl, en eventuellt substituerad lågalkanoyl- grupp, t ex acetyl eller propionyl, eller bensoylgrupp eller en azidogrupp och RII och RIII betecknar väte eller n betecknar 1, RI betecknar lågalkyl eller en eventuellt, såsom med eventuellt, t ex på angivet sätt, acylerad hydroxí och/eller halogen, t ex klor, substituerad fenyl-, furyl-, t ex 2-furyl-, tienyl-, t ex 2- eller 5-tienyl-, eller isotíazolyl, t ex 4-ísotiazolylgrupp, betecknar eventuellt t ex vidare en l,N-cyklohexadienylgrupp,'RII 10 -5 20 25 30 35 7807811-or 20- skyddad eller substituerad amino, t ex amino, acylamino, såsom lågalkoxíkarbonylamíno, 2-halogenlågalkoxíkarbonylamíno eller eventuellt substituerad, såsom lågalkoxi, t ex metoxi, eller nitro innehållande fenyllågalkoxikarbonylamíno, t ex t-butyloxi~ karbonylamíno,'2,2,2-trikloretoxíkarbonylamino,'ü-metoxibensyl- oxikarbonylamino eller difenylmetyloxikarbonylaminc, arylsulfo- nylamino, t ex 4-metylfenylsulfonylamino, trítylamino, aryltio- amino, såsom nitrofenyltioamino, t ex 2-nitrofenyltíoamino, eller trityltioamino eller eventuellt substituerad, såsom lågalkoxi- karbonyl, t ex etoxíkarbonyl, eller lågalkanoyl, t ex acetyl, innehållande 2-propylidenamíno, såsom 1-etoxikarbonyl-2-propyli- denamíno eller eventuellt substituerad.karbamoylamino, såsom xguanidinokarbonylamíno, eller en, eventuellt 1 saltform, t ex alkalímetallsaltform, föreliggande sulfoamínogrupp, en azídogrupp, en eventuellt i saltform, t'ex alkalímetallsaltform, eller i skyddad, såsom förestrad form, t ex såsom lågalkoxíkarbonyl, t ex metoxikarbonyl eller etoxikarbonyl, eller såsom fenyloxi- karbonyl, t ex difenylmetoxíkarbonyl, fbreliggande.karboxigrupp, en cyangrupp, en sulfogrupp, en eventuellt funktionellt omvand- lad hydroxigrupp, varvid funktionellt omvandlad hydroxi speciellt är acyloxi, såsom formyloxi, eller lågalkoxikarbonyloxi, 2-halo~ genlågalkoxlkarbonyloxí eller eventuellt substituerad, såsom låg- _ alkoxi, t ex metoxi, eller nitro innehållande fenyllågalkoxikar- bonyloxi, t ex t-butyloxikarbonyloxí, 2,2,2-trikloretoxikarbonyl- oxi, U-metoxibensyloxikarbonyloxi eller difenylmetoxíkarbonyloxi, eller eventuellt substituerad lågalkoxi, t ex metoxi, eller fenyl- oxi, en 0-lâgalkyl- eller 0,0'-dílågalkylfosfonogrupp, t ex 0-metylfosfono eller 0,0'-dimetylfosfono, eller halogen, t ex klor eller brom, och RIII betecknar väte eller n betecknar l, RI och RII vardera betecknar halogen, t ex brom, eller lågalkoxi- karbonyl,_t ex metoxikarbonyl, och RIII betecknar väte eller n betecknar l, RI betecknar en eventuellt, t ex med eventuellt, såsom angivits, acylerad hydroxí och/eller halogen, t ex klor, substítuerad_fenyl-, furyl-, t ex 2-furyl-, eller tienyl-, t ex 2- eller 5-tienyl-, eller ísotiazolyl-, t ex 4-isotiazolylgrupp, vidare en l,H-cyklohexadíenylgrupp, RII betecknar en eventuellt, t ex på angivet sätt, skyddad aminometyl, och RIII betecknar väte eller n betecknar l och var och en av grupperna R¥, RIIIoch RIIIr betecknar lågalkyl, t ex metyl. 10 15 20 30 35 HU 7807811-0 21 Uppfinningen avser i första hand mellanprodukter med for- meln II, vilka är lämpliga för framställning av 7B-(D-u-amino- a-Ra-acetylamino)-3-lågalkoxi-3-cefem-N-karboxylsyror, vari Ra står för fenyl, H-hydroxifenyl, 2-tienyl, l,U-cyklohexadienyl eller l-cyklohexenyl och lågalkoxi innehåller upp till U kolato- mer och exempelvis utgör etoxi eller n-butyloxi, i första hand emellertid metoxi, och inre salter därav och framför allt 3-me- toxi-7ß-(D-u-fenylglycylamino)-3-cefem-N-karboxylsyra och det inre saltet därav; i angivna koncentrationer, speciellt vid oral administrering, uppvisar dessa föreningar utomordentliga anti- biotiska egenskaper såväl gentemot grampositiva som speciellt gentemot gramnegativa bakterier vid ringa toxicitet.

Enligt steg 5 i angivet reaktionsschema framställes före- ningar med formeln IA, deras 1-oxider, föreningar med formeln IB och salter av sådana föreningar med saltbildande grupper, genom att man med en bas behandlar en mellanprodukt med formeln II, vari Rí, R? och Hg har de under formeln IA angivna betydelserna, R? står för lågalkyl eller en hydroxiskyddsgrupp och Y betecknar en lämnande grupp, och eventuellt i en erhållen förening med for- meln IA eller IB överför den skyddade karboxigruppen med formeln -C(=O)-Râ till fri eller på annat sätt skyddad karboxigrupp och!- eller eventuellt överför den skyddade hydroxigruppen -O-Bg till en fri hydroxigrupp och/eller överför erhâllen fri hydroxigrupp eller den skyddade hydroxigruppen -O-Bg till en lågalkoxigrupp -0-RB och/eller eventuellt inom definitionen för slutprodukterna överför en erhållen förening till en annan förening och/eller eventuellt överför en erhållen förening med saltbildande grupp till ett salt eller ett erhållet salt till fri förening eller till ett annat salt och/eller eventuellt uppdelar en erhållen blandning av isomera föreningar i de enskilda isomererna.

För ringslutningsreaktionen lämpliga baser är speciellt starka organiska eller oorganiska baser. Framhâllas må speciellt bicykliska amidiner, såsom diazabicykloalkener, t ex l,5-diazabi- cyklo{H.3.0}non-5-en eller l,5-diazabicyklo{5.H.0}undec-5-en, substituerade t ex med lågalkyl flerfaldigt substituerade guani- diner, såsom tetrametylguanldin, vidare metallhaser, såsom hydri- der, amider eller alkoholat av alkalimctaller, speciellt av li- tium, natrium eller kalium, t ex natriumhydrid, litiumdilágalkyl- amider, såsom lithmnlhmpropylamid, kaliumlågalkanolat, såsom ka- lium-t-butylat. Mellanprodukter med formeln II, i vilka Bg be- 10 15 20 25 30 H0 i7so7s11-o 22 tecknar halogen, t ex klor, kan även ringslutas med en tertiär organisk kvävebas, t ex en trilågalkylamin, såsom trietylamin, varvid motsvarande ester med formeln IA och/eller IB kan erhållas i närvaro av en alkohol, såsom en lågalkanol, t ex t-butanol.

Reaktionen i steg 5 genomföres i ett lämpligt inert lös- ningsmedel, t_ex i ett alifatiskt, cykloalifatiskt eller aroma- tiskt kolväte, såsom hexan, cyklohexan, bensen eller toluen, r ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid, en eter, såsom en dilågalkyleter, t ex dietyleter, en dilågalkoxilågalkan, såsom dimetyloxietan, en cyklisk eter, såsom dioxan eller tetrahydro- furan, eller även en lågalkanol, t ex metanol, etanol eller t-butanol, eller i en blandning därav vid rumstemperatur eller under lätt uppvärmning vid H0-50°C, eventuellt i en atmosfär av inert gas, såsom kvävgas. ' .

Vid behandling av en mellanprodukt med formeln II, vari Y betecknar en grupp -S-Ru, t ex en 2-benstiazolyltiogrupp, med en av angivna baser, t ex med 1,5-diazabicyklo{S.4.0}undec-5-en, kan utbytet av föreningar med formeln IA och IB höjas genom tillsats av en sulfinsyra med formeln H-S02-RS, t ex p-tolüensulfinsyra.

Vid ringslutningsreaktionen i steg 5 kan man allt efter utgångsmaterial och reaktionsbetingelser erhålla enhetliga före- ningar med formeln IA eller IB eller blandningar av föreningar med formeln IA och IB. Érhållna blandningar kan på i och för sig känt sätt uppdelas, t ex med hjälp av lämpliga uppdelningsmetoder, t ex genom adsorption och fraktionerad eluering, inklusive kroma- tografi (kolonng pappers- eller plattkromatografi) under använd- ning av lämpliga adsorptionsmedel, såsom silikagel eller aluminium- oxid, och elueringsmedel, vidare genom fraktionerad kristallise- ring, lösningsmedelsfördelning, etc.

Erhållna föreningar med formlerna IA och IB, vilka är lämpliga mellanprodukter för framställning av farmakologiskt ak- tiva slutprodukter, kan överföras till sådana aktiva slutproduk- ter genom olika i och för sig kända eventualåtgärder.

I en erhâllen förening med formlerna IA eller IB kan en hydroxiskyddsgrupp R3 lätt avspjälkas och ersättas med väte. 2-oxa- eller 2-tíaalifatisk eller -cykloalifatisk kolvätegrupp kan exempelvis avspjälkas genom sur hydrolys, en silyl- eller stannylgrupp genom hydrolys, alkoholys eller acidolys, t ex ge- nom behandling med vatten eller med en alkohol, såsom metanol Avspjälk~ En eller etanol, eller även med syra, såsom åttiksyra. 10 15 20 25 50 H0 7807811-0 25 ningen av en eventuellt substituerad a-fenyllågalkylgrupp, t ex bensyl- eller difenylmetylgrupp, sker exempelvis genom acidolys, t ex genom behandling med en lämplig oorganisk eller organisk sy- ra, såsom saltsyra, svavelsyra, myrsyra eller speciellt trifluor- ättiksyra, eller genom hydrogenolys, exempelvis genom behandling De bilda- de 5-hydroxiföreníngarna föreligger huvudsakligen i 3-cefemform. med väte i närvaro av en katalysator, såsom palladium.

Avspjälkningen av en hydroxiskyddsgrupp R; kan eventuellt företa- gas selektivt, dvs utan att en karboxiskyddsgrupp Râ samtidigt avspjälkas. _ Enoletrar, dvs föreningar med formeln IA och/eller IB, vari R5 är lågalkyl, erhåller man från föreningar med formlerna IA eller IB, vari R3 är en hydroxigrupper skyddande grupp, genom ersättning av denna grupp med väte och efterföljande företring av den fria hydroxigruppen enligt något för företring av enolgrupper lämpligt förfarande. Företrädesvis använder man såsom företríngs- reagens en den eventuellt substituerade kolvätegruppen R3 motsva- rande diazoförening med formeln H3-N2, i första hand en eventuellt substituerad diazolågalkan, t ex diazometan, diazoetan eller diazo-n-butan, eller en eventuellt substituerad u-fenyldiazolåg- alkan, t ex fenyl- eller difenyldiazometan. Dessa reagens använ- des i närvaro av ett lämpligt inert lösningsmedel, såsom ett ali- fatiskt, cykloalifatiskt eller aromatískt kolväte, såsom hexan, cyklohexan, bensen eller toluen, ett halogenerat alifatiskt kol- väte, t ex metylenkloríd, en lâgalkanol, t ex metanol metanol el- ler t-butanol, eller en eter, såsom en dilågalkyleter, t ex di- etyleter, eller en cyklisk eter, t ex tetrahydrofuran eller dioxan, eller en lösningsmedelsblandning och allt efter diazoreagens under kylning, vid rumstemperatur eller under lätt uppvärmning, vidare om så är nödvändigt, i ett slutet kärl och/eller under en atmos- fär av inert gas, t ex kvävgas.

Vidare kan man bilda enoletrar med formeln IA och/eller IB genom behandling med en reaktionsbenägen ester av en lågalkylgrup- pen eller den eventuellt substituerade a-fenyllågalkylgruppen, t ex en bensyl- eller difenylmetylgrupp, R3 motsvarande alkohol med formeln R5-OH. Lämpliga estrar är i första hand sådana med starka oorganiska eller organiska syror, såsom mineralsyror, t ex halogenvätesyror, såsom klorvätesyra, bromvätesyra eller jodvätesyra, vidare svavelsyra eller halogensvavelsyror, t ex fluorsvavelsyra, eller starka organiska sulfonsyror, såsom even- 10 15 20 25 30 35 40 dunder kylning, "närvaro av en stark mineralsyra, t 78Û?811',Û i zu tuellt, t ex med halogen, såsom fluor, suhstituerade lâgalkan- sulfonsyror, eller aromatiska sulfonsyror, såsom exempelvis even- tuellt, t ex med lågalkyl, såsom metyl, halogen, såsom brom, och/eller nitro substituerade bensensulfonsyror, t ex metansul- fonsyra, trifluormetansulfonsyra eller p-toluensulfonsyra, Dessa reagens, speciellt dilågalkylsulfat, såsom dimetylsulfat, vidare lågalkylfluorsulfat, t ex metylfluorsulfat, eller eventuellt halogensubstituerade metansulfonsyralågalkylestrar, Ü CX fifí' fluormetansulfonsyrametylester, användes vanligen i närvaro av ett lösningsmedel, såsom ett eventuellt halogenerat, såsom klore- rat, alifatiskt,_cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte, t ex metylenklorid, en eter, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, eller en lågalkanol, såsom metanol, eller en blandning därav. Därvid använder man företrädesvis lämpliga kondensatíonsmedel, såsom alkalimetallkarbonat eller -vätekarbonat, t ex natrium- eller ka- -vätekarbonat (vanligen tillsammans med ett sulfat), eller organiska baser, såsom vanligtvis steriskt hindra- liumkarbonat eller de, trilågalkylaminer, t ex N,N-diisopropyl-N-etylamin (företrädes- vis tillsammans med lågalkylhalogensulfat eller eventuellt halogen- substituerade metansulfonsyralågalkylestrar), varvid man arbetar vid rumstemperatur eller-under uppvärmning, t ex vid temperaturer av cirka -20°C till cirka 50°C, och om så är nödvändigt, i ett slutet kärl och/eller i'en atmosfär av inert gas, t ex kvävgas. , ' Enoletrar kan ävenledes framställas genom behandling med en vid samma kolatom med.alifatisk karaktär två eller tre föret- rade hydroxígrupper med formeln R3-0- innehållande förening, dvs med en motsvarande acetal eller ortoester, i närvaro av ett surt använda gem-lågalkoxilågalka- medel. 'Sålunda kan man exempelvis ner, såsom 2,2-dimetoxipropan, i närvaro av en stark organisk sulfonsyra, såsom p-toluensulfonsyra, och av ett lämpligt lös- ningsmedel, såsom en lågalkanol, t alkyl- eller lågalkylensulfoxid, t t ex ex metanol, eller en dilåg- ex dimetylsulfoxid, eller ortomyrsyratrilågalkylestrar, ortomyrsyratrietylester, i ex svavelsyra, eller en stark organisk sulfonsyra, såsom p-toluensulfonsyra, och av ett lämp- ligt lösningsmedel, såsom en lågalkanol, t ex etanol, eller en eter, t ex dioxan, såsom företringsmedel och på så sätt erhålla föreningar med formeln IA och/eller IB, vari R3 är lågalkyl, t ex metyl resp etyl. 10 15 20 25 30 55 ll O 7807811-0 25 Enoletrar med formeln IA och/eller IB kan ävenledes er- hållas, om man behandlar mellanprodukter med formeln II med (s k Meerwein- salter), ävensom di-R O-karbeniumsalter med formeln (R O) - CI (B G ° j ~ 5 à 1-3) I A eller di-H3-haloniumsalter med formeln (R3)2Ha1 A“~, tri-R3-oxoniumsalter med formeln (R3)3O + .Å9 vari A(5)betecknar anjonen av en syra och Hal\3 betecknar en Det rör sig därvid i förs- ta hand om trilågalkyloxoniumsalter samt dilågalkoxikarbenium- eller dilågalkylhaloniumsalter, speciellt motsvarande salter haloniumjon, speciellt bromoniumjon. med komplexa, fluorhaltiga syror, såsom motsvarande tetrafluoro- borat, hexafluorofosfat, hexafluoroantimonat eller hexakloroanti- monat. Sådana reagens är exempelvis trimetyloxonium- eller tri- etyloxoníumhexafluoroantimonat, -hexakloroantimonat, -hexafluoro- fosfat eller -tetrafluoroborat, dimetoxikarbeniumhexafluorofos- fat eller dimetylbromoniumhexafluoroantimonat, Man använder des- sa företringsmedel företrädesvis i ett inert lösningsmedel, såsom en eter eller ett halogenerat kolväte, t ex dietyleter, tetrahyd- rofuran eller metylenklorid, eller en blandning därav, om så är nödvändigt i närvaro av en bas, såsom en organisk bas, t ex en företrädesvis steriskt hindrad, trilågalkylamin, t ex N,N-diiso- propyl-N-etylamin, och under kylning, vid rumstemperatur eller under lätt uppvärmning, t ex vid cirka -20°C till cirka 5000, om så är nödvändigt i ett slutet kärl och/eller i en atmosfär av inert gas, t ex kvävgas.

Enoletrar med formlerna IA och/eller IB kan även framstäl- las genom behandling av mellanprodukter med formeln II med en 5-substituerad l-RB-triazenförening (dvs en förening med formeln subst-N=N-NH-R5), varvid substituenten vid 3-kväveatomen är en, över en kolatom bunden organisk grupp, företrädesvis en karbocyk- lísk arylgrupp, såsom en eventuellt substituerad fenylgrupp, t ex lågalkylfenyl, såsom H-metylfenyl. Sådana triazenföreningar är 3-aryl-l-lågalkyltriazener, t ex 3-(U-metylfenyl)-l~metyltri- azen, 5-(U-metylfenyl)-1-etyltriazen, 3-(U-metylfenyl)-l-n-pro- pyltriazen eller 3-(H-metylfenyl)-l-ísopropyltriazen, vidare 5~aryl-l-(u-fenyllågalkyl)-triazener, t ex l-bensyl-3-(U-metyl- fenyl)-triazen. Dessa reagens användes vanligen i närvaro av inerta lösningsmedel, såsom eventuellt halogenerade kolväten el- ler etrar, t ex bensen, eller lösninqsmedelsblandningar och under kylning, vid rumstemperatur och företrädesvis vid förhöjd tempera- tur, t ex vid cirka 20°C till cirka lOO°C, om så är nödvändigt 10 15 20 25 30 35 40 _karbonyloxi, såsom de angivna, t ex t-butyloxikarbonyloxi, 7sovs11-0 26 i ett slutet kärl och/eller i en atmosfär av inert gas, t ex kvävgas. _ I föreliggande föreningar fria, funktionella grupper kan på i och för sig känt sätt övergående skyddas, t ex fria amino- grupper exempelvis genom acylering, tritylering eller silylering, fria hydroxi- eller merkaptogrupper exempelvis genom företring eller förestring, och fria karboxigrupper exempelvis genom för- estring, inklusive silylering, och på i och för sig känt sätt, om så är önskvärt, frigöres ensamma eller gemensamt efter skedd reak- ”tion. Sålunda kan man företrädesvis skydda exempelvis amino-, _karboxi- eller fosfonogrupper i en acylgrupp Râ resp. R? exempel- vis i. form1 av' acylaminó, såsom de angivna; t ex 2,2,2-trikloretoxikarbonylanfinp-, 2~brometoxikarbonylamino3 üfmetoxibensyloxikarbonylamino-,difenyl- metoxikarbonylamino-eller t-butyloxikarbonylamino~,i form av aryl- eller aryllågalkyltioamino:,t ex Zrnitrofenyltioamino-, eller arylsulfonylamino-, t ex 4Ämetylfenylsulfonylamino-, eller i form av l-lågalkoxikarbony1-2-propylidenaminogrupper resp av acyloxi- 2,2,2- trikloretoxikarbonyloxi eller 2-brometoxikarbonyloxi, resp i form av förestrad karboxi,, såsom de angivna, t ex difenylmetoxi- karbonyl, resp 0,0f-disubstituerad fosfono, tsâsom de angivna, t ex 0,0'-dilågalkylfosfono, såsom OQO'-dimetylfosfono, och efteråt, eventuellt efter omvandling av skyddsgruppen, t ex av en 2-brometoxikarbonyl till en 2-jodetoxikarbonyl, på i och för sig känt sätt och allt efter skyddsgruppens art, om så är önsk- värt, t ex partiellt, spjälkas, t-ex en 2,2,2-trikloetoxikarbonyl- amino- eller 2-jodetoxikarbonylaminogrupp genom behandling med ett lämpligt reduktionsmedel, såsom zink i närvaro av vattenhal- tig ättiksyra, en difenylmetoxikarbonylamino- eller t-butyloxi- karbonylaminogrupp genom behandling med myrsyra eller trifluor- ättiksyra, en aryl-.eller aryllågalkyltioaminogrupp genom behand- ling med ett nukleofilt reagens, såsom svavelsyrlighet, en aryl- sulfonvlaminogrupp genom elektrolytisk reduktion, en l-lågalkoxi- karbonyl-2-propylidenaminogrupp genom behandling med vattenhaltig mineralsyra resp en t-butyloxikarbonyloxigrupp genom behandling 'med myrsyra eller trifluorättiksyra eller en 2,2,2-tríkloretoxi- karbonyloxigrupp genom behandling med ett kemiskt reduktionsmedel, såsom zink i närvaro av vattenhaltig ättiksyralresp en difenyl- metoxikarbónylgrupp genom behandling med myrsyra eller trifluor- ättiksyra eller genom hydrogenolys resp en 0,0'-disubstituerad fosfonogrupp genom behandling med en alkalimetallhalid. 10 15 20 25 30 35 H0 7807811-0 27 En förening med en skyddad, speciellt förestrad, karboxigrupp med f0Pm@1H *C(=0)-Hg kan denna på i och för sig känt sätt, t ex allt efter gruppens R á slag, överföras till fri karboxigrupp.

En förestrad, t ex med en lågalkylgrupp, speciellt metyl eller etyl, eller med en bensylgrupp förestrad, karboxigrupp, speciellt i en 2-cefemförening med formeln IB, kan omvandlas till en fri karboxi- grupp genom hydrolys i svagt basiskt_medium, t ex genom behandling med en vattenhaltig lösning av en alkalimetall- eller jordalkali- metallhydroxid eller -karbonat, t ex natrium- eller kaliumhydroxid, företrädesvis vid ett pH av cirka 9-10, och eventuellt i nàlrvaro av en lågalkanol. ett pH av cirka 9-10, och eventuellt i närvaro av en lågalkanol.

En med en lämplig 2-halogenlågalkyl- eller arylkarbonylmetylgrupp förestrad karboxigrupp kan spjälkas, t ex genom behandling med ett kemiskt reduktionsmedel, såsom en metall, t ex zink, eller ett re- ducerande metallsalt, såsom ett krom(II)salt, t ex krom(II)klorid, vanligen i närvaro av ett väteavgivande medel, som tillsammans med metallen har förmåga att bilda nascerande väte, såsom en syra, i första hand ättiksyra samt myrsyra, eller en alkohol, varvid man företrädesvis tillsätter vatten, en med en arylkarbonylmetyl- grupp förestrad karboxigrupp ävenledes genom behandling med ett nukleofilt, företrädesvis saltbildande, reagens, såsom natriumtio- fenolat eller natriumjodid, en med en lämplig arylmetylgruppering förestrad karboxigrupp exempelvis genom bestrålning, företrädes- vis med ultraviolett ljus, t ex under 290 nm, om arylgruppen exempelvis utgör en eventuellt i 3-, U- och/eller 5-ställning, t ex med lågalkoxi- och/eller nitrogrupper, substituerad bensyl- grupp eller med mer långvågigt, ultraviolett ljus, t ex över 290 nm, om arylmetylgruppen exempelvis betecknar en i 2-ställning med en nitrogrupp substituerad bensylgrupp, en med en lämpligt substituerad metylgrupp, såsom t-butyl eller difenylmetyl, för- estrad karboxigrupp exempelvis genom behandling med ett lämpligt surt medel, såsom myrsyra eller trifluorättiksyra, eventuellt un- der tíllsats av en nukleofil förening, sâsom_fenol eller anisol, en aktiverad förestrad karboxigrupp, vidare en i anhydridform föreliggande karboxigrupp genom hydrolys, t ex genom behandling med ett surt eller svagt basiskt, vattenhaltigt medel, såsom saltsyra eller vattenhaltigt natriumvätekarbonat eller en vatten- haltig kaliumfosfatbuffert med pH cirka Y-cirka 9, och en hydro- genolytisktspjällbar, förestrad karboxigrupp genom hydrogenolys, t ex genom behandling med väte i närvaro av en ädelmetallkataly- sator, t ex palladiumkatalysator. 10 15 20 .gå EQ, is-si g :12107311-0 i i' 28 En genom silylering skyddad karobxigrupp kan frigöras på vanligt Sätt, t ex genom behandling med vatten eller en alkohol.

Föreningar med formler IA eller IB kan på i och för sig känt sätt överföras till andra föreningar med formeln IA eller IB.

En förening med en aminoskyddsgrupp Râ, speciellt en lätt aavspjälkbar acylgrupp, kan exempelvis på i och för sig känt sätt avspjälkas, t ex en a-polygrenad lågalkoxikarbonylgrupp, t-butyloxikarbonyl, genom behandling med trifluorättiksyrai ioch en 2-halogenlågalkoxikarbonylgrupp, såsom 2,2,2-trikloretoxi- karbonyl eller 2-jodetoxíkarbonyl, eller en fenacyloxikarbonyl- grupp genom behandling med en lämplig, reduderande metall eller motsvarande metallförening, t ex zink eller en krom(II)förening, ,.såsom kloriden eller acetatet, lämpligen i närvaro av ett medel, 1 som tillsammans med metallen eller metallföreningen ger nasceran- de väte, företrädesvis.i närvaro av.vattenhaltig ättiksyra.

Vidare kan i en erhållen förening med formeln IA eller IB, vari en karboxigrupp med formeln -C(=O)-R2 företrädesvis utgör - en, t ex genom förestring, inklusive genom sílylering, t ex genom Å omsättning med en lämplig, organisk halogenkisel- eller halogen- tenn(IV)förening, såsom trimetylklorsilan eller tri-n-butyltenn- 'kloríd, skyddad karboxigrupp, en aoylgrupp Râ eller Rï, vari eventuellt befintliga, fria, funktionella grupper eventuellt är ,skyddade, avspjälkas genom behandling med ett imidhalidbildande medel, omsättning av den bildade imidhaliden med en alkohol och aspjälkning av den bildade iminoetern, varvid en skyddad, t ex, _en med en organisk silylgrupp skyddad, karboxigrupp redan kan frigöras under reaktionens förlopp.

Imidhalidbildande medel, i vilka halogen är bunden vid en elektrofil centralatom, är framför allt syrahalíder, såsom syrabromider och speciellt syraklorider. Dessa äryi första hand syrahalider av oorganiska syror, framför allt fosforhaltiga syror, såsom fosforoxi-, fosfortri- och speciellt fosforpenta- halider, t ex fosforoxiklorid, fosfortriklorid och_i första hand fosforpentaklorid, vidare pyrokatekylfosfortriklorid, samt syra- halider, speciellt klorider, av svavelhaltiga syror eller av karboxylsyror, såsom tionylklorid, fosgen eller oxalylklorid.

Uï 10 7auvu||*~ 29 Omsättningen med ett av angivna imidhalidbildande medel företagas vanligen i närvaro av en lämplig, speciellt organisk, bas, i första hand en tertiär amin, t ex en tertiär alifatisk mono- eller diamin, såsom en trilågalkylamin, t ex trimetyl-, trietyl- eller N,N-diisopropyl-N-etylamin, vidare en N,N,N',N'- tetralågalkyllågalkylendiamin, t ex N,N,N',N'-tetrametyl~l,5-pen- tylen-díamin eller N,N,N',N'-tetrametyl-l,6-hexylendiamin, en mono- eller bicyklisk mono- eller diamin, såsom en N-substituerad, t ex N-lågalkylerad, alkylen-, azaalkylen- eller oxaalkylenamin, t ex N-metylpiperidin eller N-metylmorfolin, vidare 2,3,ü,6,7,8- hexahydropyrrolo{1,2-a}pyrimidin (diazabicyklononeng DBN), eller en tertiär aromatisk amin, såsom en dilågalkylanilin, t ex N,N- dimetylanilin, eller i första hand en tertiärkæterocyklisk, mono- ' eller bicyklisk bas, såsom kinolin eller isokinolin, speciellt 15 20 v25 30 55 pyridin, företrädesvis i närvaro av ett lösningsmedel, såsom ett eventuellt halogenerat, t ex klorerat, alifatiskt eller aromatiskt kolväte, t ex metylenklorid. Därvid kan man använda ungefär ekvi- molära mängder av det imidhalidbildande medlet och basen; den sist- nämnda kan emellertid även vara närvarande i överskott eller under- skott, t ex i cirka 0,2-cirka l gånger mängden eller i ett upp till 10-faldigt, speciellt ett cirka 3- till 5-faldigt överskott.

Reaktionen med det imidhalidbildande medlet genomföras före- trädesvis under kylning, t ex vid temperaturer av cirka -5000 till cirka +10°C, varvid man emellertid även kan arbeta vid högre temperaturer, dvs exempelvis upp till cirka 75°C, om utgångsmate- rialens och produkternas stabilitet tillåter en förhöjd temperatur.

Imidhalidprodukten, som man vanligen vidarebearbetar utan isolering, omsättes enligt uppfinningen med en alkohol, företrädes- vis i närvaro av en av angivna baser, till iminoeter. Lämpliga alkoholer är exempelvis alifatiska samt aralifatiska alkoholer, i första hand eventuellt substituerade, såsom halogenerade, t ex klorerade, eller dessutom hydroxigrupper uppvisande, lâgalkanoler, t ex etanol, propanol eller butanol, speciellt metanol, vidare 2-halogenlågalkanoler, t ex 2,2,2-trikloretanol eller 2-brometanol, samt eventuellt substituerade fenyllågalkanoler, såsom bensylalko- hol. Vanligen använder man ett, t ex upp till cirka l0O~faldígt, överskott av alkoholen och arbetar företrädesvis under kylning, t ex vid temperaturer av cirka -5000 till cirka l0oC. 1ow _1ä 20 7307811-0 30, Iminoeterprodukten kan lämpligen underkastas spjälkning utan isolering. Spjälkningen av iminoetern kan uppnås genom be- handling med en lämplig hydroxiförening, företrädesvis genom hyd- rolys, vidare genom alkoholys, varvid den sistnämnda kan ske di- rekt efter iminoeterbildningen vid användning av ett överskott av alkoholen. Därvid använder man företrädesvis vatten eller en al- _kohol, speciellt en lågalkanol, t ex metanol, eller en vattenhal- tig blandning av ett organiskt lösningsmedel, såsom en alkohol.

Man arbetar vanligen i ett surt medium, t ex vid ett pH av cirka l-cirka 5, som man, om så är nödvändigt, kan inställa genom till- sats av ett basiskt medel, såsom en vattenhaltig alkalimetall- hydroxid, t ex natrium- eller kaliumhydroxid, eller en syra, t ex en mineralsyra eller organisk syra, såsom saltsyra, svavel- syra, fosforsyra, vätefluoroborid, trifluorättiksyra eller p-to- luensulfonsyra. _ I ' Det beskrivna trestegsförfarandet för avspjälkning av en acylgrupp genomföres lämpligen utan isolering av imidhalid- och iminoetermellanprodukterna, vanligen i närvaro av ett organiskt lösningsmedel, som förhåller sig inert gentemot reaktionskomponen- terna, såsom ett eventuellt halogenerat kolväte, t ex metylenklo- rid, och/eller i en atmosfär av inert gas, såsom kvävgas.

Om man omsätter den enligt angivet förfarande erhållna Håimidhalidmellanprodukten med ett salt, såsom ett alkalimetallsalt .25 30 av en karboxylsyra, speciellt en steriskt hindrad karboxylsyra, i stället för med en alkohol, erhåller man en förening med for- meln IA eller IB, vari båda grupperna R? och Rï utgör acylgrupper.

I en förening med formeln IA eller IB, vari båda grupperna R? och R? är acylgrupper, kan den ena av dessa grupper, företrä- desvis_den steriskt mindre hindrade, selektivt avlägsnas, t ex genom hydrolys eller aminolys.

I en förening med formeln IA eller IB, vari R? och Rï tillsammans med kväveatomen utgör en ftalimidogrupp, kan denna å överföras till fri aminogrupp, t ex genom hydrazinolys, dvs genom behandling av en sådan förening med hydrazin.

UT 10 15 20 25 30 7807811-0 51 Vissa acylrester R? av en acylaminogruppering i enligt uppfinningen erhållbara föreningar, såsom en 5-amino-5-karboxi- valerylgrupp, vari karboxi eventuellt är skyddad, t ex genom för- estring, speciellt med difenylmetyl, och/eller aminogrnppen är skyddad, t ex genom acylering, speciellt med en acylrest av en organisk karboxylsyra, såsom halogenlågalkanoyl, såsom diklor- acetyl, eller ftaloyl, kan även avspjälkas genom behandling med ett nitroserande medel, såsom nitrosylklorid, med ett karbocykliskt arendiazoniumsalt, såsom bensendiazoniumklorid, eller med ett po- sitiv halogen avgivande medel, såsom en N-halogenamid eller -imid, t ex N-bromsuccinimid, företrädesvis i ett lämpligt lösningsmedel eller lösningsmedelsblandning, såsom myrsyra, tillsammans med en nitro- eller cyanlågalkan och tillsats till reaktionsprodukten av ett hydroxylhaltigt medel, såsom vatten eller en lågalkanol, t ex metanol, eller om i 5-amino-5-karboxivalerylgruppen Rå aminogrup- pen är substituerad och karboxigruppen skyddad, t ex genom förest- ring, och Rï företrädesvis står för en acylgrupp, men även kan be- teckna väte, genom stående i ett inert lösningsmedel, såsom dioxan och/eller ett halogenerat alifatiskt kolväte, t ex metylenklorid, och om så är nödvändigt, upparbetning av den fria eller monoacyle- rade aminoföreningen enligt i och för sig kända metoder.

En formylgrupp Râ kan även avspjälkas genom behandling med ett surt medel, t ex p-sulfonsyra eller klorvätesyra, ett svagt basiskt medel, t ex utspädd ammoniak, eller ett dekarbonylerings- medel, t ex tris-(trifenylfosfin)-rodiumklorid.

En triarylmetylgrupp, såsom trityl Râ, kan avspjälkas exempelvis genom behandling med ett surt medel, såsom en mineral- syra, t ex klorvätesyra.

I en förening med formeln IA eller IB, vari R? och R? är väte, kan man substituera den fria aminogruppen enligt i och för sig kända metoder, i första hand genom behandling med syror, så- som karboxylsyra, eller reaktionsbenägna derivat därav. 10 .15 20 25 30 r35i 78Û78i1"Ü 32 Om en fri syra, företrädesvis med skyddade, eventuellt be- fintliga funktionella grupper, såsom en eventuellt förekommande aminogrupp, användes för acylering, använder man vanligen lämpli- ga kondensationsmedel, såsom karbodiimider, t ex N,N'-dietyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'-diisópropyl-, N,N'-dicyklohexyl- eller N-etyl- N'-3-dimetylaminopropylkarbodiímid, lämpliga karbonylföreningar, 't ex karbonyldiimidazol, eller isoxazoliniumsalter, t ex N-etyl-5- fenylisoxazolinium-3'-sulfonat och N-t-butyl-5-metylisoxazolinium-- perklorat, eller en lämplig acylaminoförening, t ex 2-etoxi-l- etoxikarbonyl-l,2-dihydrokinolin.' I Kondensationsreaktionen genomföres företrädesvis i ett av de i det följande angivna, vattenfria reaktíonsmedierna, t ex i metylenklorid, dimetylformamid eller acetonitril. I Ett amidbildande funktionellt derivat av en syra, företrä- desvis med skyddade, eventuellt förekommande grupper, sâsom en eventuellt befintlig aminogrupp, är i första hand en anhydrid av en sådan syra, inklusive och företrädesvis en blandad anhyd- rid. Blandade anhydrider är exempelvis sådana med oorganiska sy- ror, speciellt med halogenvätesyror, dvs motsvarande syrahalider, t ex klorider eller bromider, vidare med kvävevätesyra, dvs mot- 7 svarande syraazider, med en fosforhaltig syra, t ex fosforsyra eller fosforsyrlighet, med en svavelhaltig syra, t'ex svavelsyra, eller med cyanvätesyra. Andra blandade anhydrider är exempelvis sådana med organiska syror, såsom organiska karboxylsyror, såsom med eventuellt, t ex med halogen, såsom fluor eller klor, substi- tuerade lågalkankarboxylsyror, t ex pivalinsyra eller triklorättik- isyra, eller med halvestrar, speçiellt lågalkylhalvestrar, av kol- 'SYFa, SåS°m etyl- eller isobutylhalvestrar av kolsyra, eller med Organiska, speciellt alífatiska eller aromatiska, sulfonsyror, Ü ex p-toluensulfonsyra.

Vidare kan man såsom acyleringsmedel använda inre anhydri- der, såsom ketener, t ex diketen, isocyanat (dvs inre anhydrider av karbaminsyraföreningar) eller inre anhydrider av karboxylsyra- foreningar med karboxísubstituerade hydroxi- eller aminogrupper, t ex mandelsyra-0-karboxanhydrid eller anhydriden av l-N-karboxi- aminocyklohexankarboxylsyra. 10 15 20 25 w_ 7897811-0 33 Andra för reaktion med fri aminogrupp lämpliga syraderivat är aktiverade estrar, vanligen med skyddade, eventuellt förekom- mande funktionella grupper, såsom estrar med vinylogena alkoholer (dvs enoler), såsom vinylogena lâgalkanoler, eller arylestrar, såsom företrädesvis, t ex med nitro eller halogen, såsom klor, esubstituerade fenylestrar, t ex pentaklorfenyl-, 4-nitrofenyl- eller 2,U-dinitrofenylestrar, heteroaromatiska estrar, såsom bens- triazolestrar, eller diacyliminoestrar, såsom succinylimino- eller ~ftalyliminoestrar.

Andra acyleringsderivat är exempelvis substituerade form- iminoderivat, såsom substiteurade N,N-dimetylklorformíminoderivat av syror, eller N-substituerade N,N-díacylaminer, såsom en N,N-di- acylerad anilin.

Acyleringen med ett syraderivat, såsom en anhydrid och 'speciellt med en syrahalid, kan genomföras i närvaro av ett syra- bindande medel, t ex en organisk bas, såsom en organisk amin, t ex en tertiär amin, såsom trilågalkylamin, t ex trietylamin, N,N-dílågalkylanilin, t ex N,N-dimetylanilin, eller en bas av py- ridintyp, t ex pyridin, en oorganisk bas, t ex en alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxid, -karbonat eller -bikarbonat, t ex natrium-, kalium- eller kalciumhydroxid, -karbonat eller -bikarbo- nat, eller en oxiran, t ex en lägre 1,2-alkylenoxid, såsom ety- lenoxid eller propylenoxíd.

Angiven acylering kan företagas i ett vattenhaltigt eller företrädesvis icke-vattenhaltigt lösningsmedel eller lösningsme- delsblandning, t ex i en karboxylsyraamid, såsom N,N-di1ågalkyl- amid, t ex dimetylformamid, ett halogenerat kolväte, t ex metylen- klorid, koltetraklorid eller klorbensen, en keton, t ex aceton, en ester, t ex ättiksyraetylester, eller en nitril, t ex acetonit- ril, eller blandningar därav,och, om så är nödvändigt, vid sänkt eller förhöjd temperatur och/eller i en atmosfär av inert gas, t ex kvävgas. m 15 20. 25 50 Ilboxigruppen på 1 skrivits, inklusive genom hydrolys eller alkoholys¿ 78'07811-0 M Vid angivna N-acyleringsreaktioner kan man utgå.från före- ningar med formeln IA eller IB, vari Rj betecknar lågalkyl eller en eventuellt substituerad a-fenyllågalkyl, t ex bensyl eller difenylmetyl, och R2 har angiven betydelse, varvid föreningar med fria karboxigrupper med formeln -C(=O)-R2, vari R2 står för hyd- roxi, även kan användas i form av salter, t ex ammoniumsalter, såsom med trietylamin, eller i form av föreningar med en genom reaktion-med en lämplig organisk fosforhalidförening, såsom med en lågalkyl- eller lågalkoxifosfordihalid, såsom metylfosfordi- åklorid, etylfosfordibromid eller metoxifosfordiklorid, skyddad karboxigrupp; 1 erhållen acyleringsprodukt kan den skyddade kar- ' och för sig känt sätt frigöras, t ex såsom be- En acylgrupp kan även införas därigenom, att man acylerar en förening med formeln IA eller IB, vari R? och Rï tillsammans betecknar en ylidengrupp (som man åven kan införa efteråt, t ex .genom behandling av en förening, vari Rï och R? utgör väte, med en aldehyd, såsom en alifatisk, aromatisk eller aralifatisk alde- hyd), t ex enligt angivna metoder, och hydrolyserar acyleringspro- dukten, företrädesvis i neutralt eller svagt surt medium.

Därvid kan en acylgrupp även införas stegvis. Sålunda kan man exempelvis i en förening med formeln IA eller_IB med en frid aminogrupp införa en halogenlågalkanoylgrupp, t ex bromacetyl, eller exempelvis genom behandling med en kolsyradihalid, såsom fosgen, en halogenkarbonylgrupp, t ex klorkarbonyl, och omsätta ”en på så sätt erhållen N-(halogenlågalkanoyl)- resp N-(halogen- karbonyl)-aminoförening med lämpliga utbytesreagens, såsom basis- *ka föreningar, t ex tetrazol, tioföreningar, t ex 2-merkapto-l- metylimidazol, eller metallsalter, t ex natriumazid, resp alkoho- ler, såsom lågalkanoler, t ex t-butanol, och på så sätt erhålla substituerade N-lågalkanoyl- resp N-hydroxikarbonylaminoföreningar.

I båda reaktionskomponenterna kan fria funktionella grup- iper¿under acyleringsreaktionen övergående vara skyddade på i och för sig känt sätt och efter acyleringen frigöras enligt i och för sig kända metoder, t ex såsom beskrivits. _ Acyleringen kan även ske genom utbyte av en redan befint- lig acylgrupp mot en annan, företrädesvis steriskt hindrad acyl~ grupp, t ex enligt det beskrivna förfarandet, genom att man fram- ställer imidhalidföreningen, behandlar denna med ett salt av en 10 .Br 20 25 30 35 HQ .karboxigrupp. 7807811-o .55 syra och hydrolytiskt avspjälkar en av de i den på så sätt erhåll- na produkten befintliga acylgrupperna, vanligen den mindre steriskt hindrade acylgruppen.

Vidare kan man exempelvis omsätta en förening med formeln IA eller IB, vari R? är en, företrädesvis i u-ställning, substi- tuerad glycylgrupp, såsom fenylglycyl, och R? betecknar väte, med en aldehyd, t ex formaldehyd, eller en keton, såsom lågalkanon, t ex aceton, och på så sätt erhålla föreningar med formeln IA eller IB, vari R: och R? tillsammans med kväveatomen utgör en, i 4-ställ- ning företrädesvis substituerad, i 2-ställning eventuellt substi- tuerad 5-oxo~l,3-diazacyklopentylgrupp. A I en förening med'formeln IA eller IB, vari R? och Rï är väte, kan den fria aminogruppen även skyddas genom införande av en triarylmetylgrupp, t ex genom behandling med en reaktionsbenä- gen ester av en triarylmetanol, såsom tritylklorid, företrädesvis i närvaro av ett basiskt medel, såsom pyridin. g I En aminogrupp kan även skyddas genom“införande av en silyl- och stannylgrupp. Sådana grupper införes på i och för sig känt sätt, t ex genom behandling med ett lämpligt silyleringsmedel, isåsom med en dihalogendilågalkylsilan, lågalkoxilågalkyldihalogen- silan eller trilågalkylsilylhalid, t ex díklordimetylsilan, metoxi- metyldiklorsilan, trimetylsilylklorid eller dimetyl-t-butylsily1- e klorid, varvid man använder sådana silylhalidföreningar företrä- desvis i närvaro av en bas, t ex pyridin, med en eventuellt N-mo- nolågalkylerad, N,N-dilågalkylerad, N-trilågalkylsilylerad eller N-lågalkyl-N-trilågalkylsilylerad N-(trilågalkylsilyl)-amin (se exempelvis brittiska patentskriften l 073 550) eller med en sily- lerad karboxylsyraamid, såsom en bis-trilågalkylsilylacetamid, t ex bis-trimetylsilylacetamid, eller trifluorsilylacetamid, vidare med ett lämpligt stannyleringsmedel, såsom en bis-(trí- lågalkyltenn)eoxid, teex bis-(tri-n-butyltenn)-oxid, en tri-låg- alkyltennhydroxid, t ex trietyl-tennhydroxid, en tri-1ågalkyl- lågalkoxitenn-, tetrašlågalkoxitenn- eller tetralågalkyltennföre- ning, ävensom en trilágalkyltennhalid, t ex tri-n-butyltennklorid (se exempelvis nederländska utläggningsskriften 67/11107).

I en enligt uppfinningen erhållen förening med formeln IA eller IB, som innehåller en fri karboxigrupp med formeln -C(=0)-R2, lkan en sådan på i och för sig känt sätt överföras till en skyddad Sålunda erhåller man estrar exempelvis genom be- handling med en lämplig diazoförening, såsom en diazolågalkan, .... .. . 453 f. . 10 20 25 30 35 yo, i_såsom en karbodiimidg. vßßvswfl-U 36 t ex diazometan eller diazobutan, eller en fenyldiazolågalkan, t ex difenyldiazometan, om så är nödvändigt, i närvaro av en Lewis-syra, t ex bortrifluorid, eller även genom reaktion med en oför förestring lämplig alkohol i närvaro av ett förestringmedel, t ex dicyklohexylkarbodiimid, ävensom kar- bonyldiimidazol, vidare med en N,N*-düwbstituerad 0- resp S-subs- tituerad isourea eller isotiourea, vari en O- och S-substituent exempelvis är lågalkyl, speciellt t-butyl, fenyllågalkyl eller -'cykloalkyl.och N- resp N'-substituenter exempelvis är lågalkyl, speciellt isopropyl, cykloalkyl eller fenyl, eller enligt andra kända och lämpliga förestringsförfaranden, såsom reaktion av ett salt av syra med en reaktionsbenägen ester av en alkohol och en stark oorganisk syra, ävensom en stark organisk snlfonsyra. Vi- dare kan syrahalider, såsom klorider (framställda exempelvis ge- nom behandling med ámxækylklanàd);), aktiverade estrar (bildade exempelvis med N-hydroxikväveföreningar, såsom N-hydroxisuccin- imid).eller blandade anhydrider (erhållna exempelvis med halogen- myrsyralågalkylestrar, såsom klormyrsyraetyl- eller klormyrsyra- _isobutylester, eller med halogenättiksyrahalider, såsom triklor- ättiksyraklorid) överföras till en förestrad karboxigrupp genom reaktion med alkoholer, eventuellt i närvaro av enßbas, såsom pyridin. _ _ I en erhållen förening med en förestrad gruppering med formeln -C(=0)-Ra kan denna överföras till en annan förestrad karboxigrupp med denna formely¿t ex 2-kloretoxikarbonyl eller 2-brometoxikarbonyl till 2-jodetoxikarbonyl genom behandling med ett jodsalt, såsom natriumjodid, i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, såsom acetat. ' Blandade anhydrider kan framställas därigenom, att man omsätter en förening med formeln IA eller IB med en fri karboxi- grupp med formeln -C(=O)-R2, företrädesvis ett salt, speciellt ett alkalimetallsalt, t ex natriumsaltet, eller ammoníumsaltet, t ex trietylammoniumsaltet, därav med ett reaktionsbenäget deri- vat, såsom en halidi t ex kloriden, av en syra, t ex en halogen- amyrsyralågalkylester eller en lågalkankarboxylsyraklorid.

* I en enligt uppfinningen erhållen förening med en fri karboxigrupp med formeln -C(=O)-R2 kan en sådan även“öüerföras till en eventuellt substituerad karbamoyl- eller hydrazinokar- ' bonylgrupp, varvid man företrädesvis omsätter reaktionsbenägna, i funktionellt omvandlade derivat, såsom angivna syrahalider, est- 10 15 20 ?5 30 fi_ w_ r7807811-0 37 rar i allmänhet, såsom även angivna aktiverade estrar, eller blandade anhydrider av motsvarande syra med ammoniak eller aminer, inklusive hydroxylamin, eller hydraziner.

En med en organisk silyl- eller stannylgrupp skyddad kar- boxigrupp kan bildas på i och för sig känt sätt, t ex genom att man behandlar föreningar med formeln IA eller IB, vari R2 står för hydroxi, eller salter, såsom alkalimetallsalter, t ex nat- riumsalter, därav med ett lämpligt silylerings- eller stannyle- ringsmedel, såsom ett av angivna silylerings- eller stannylerings- medel; se exempelvis brittiska patentskriften l 073 530 resp nederländska utläggningsskriften 67/17107.

Vidare kan man frigöra omvandlade funktionella substituen- ter i grupperna RQ, Bg och/eller R2, såsom substituerade amino- grupper, acylerade hydroxigrupper, förestrade karboxigrupper el- ler 0,0'-disubstituerade fosfonogrupper, enligt i och för sig kän- da metoder, t ex de beskrivna, eller funktionellt omvandla fria funktionella substituenter i grupperna Râ, R? ochleller R2, såsom fria amino-, hydroxi-, karboxi- eller fosfonogrupper, enligt i och för sig kända förfaranden, t ex acylera resp förestra resp substituera. Sålunda kan exempelvis en aminogrupp omvandlas 'till en sulfoaminogrupp genom behandling med svaveltrioxid, före- trädesvis i form av ett komplex med en organisk bas, såsom en trilågalkylamin, t ex trietylamin. Vidare kan man omsätta reak- tionsblandningen, som erhållits genom reaktion av ett syraaddi- tionssalt av en N-guanylsemikarbazid med natriumnitrit, med en förening med formeln IA eller IB, vari exempelvis aminoskyddsgrup- pen Rfi utgör en eventuellt substituerad glycylgrupp, och på så sätt överföra aminogruppen till en 3-guanylureidogrupp. Vidare kan man omsätta föreningar med alifatiskt bunden halogen, t ex med en eventuellt substituerad o-bromacetylgruppering, med estrar av fosforsyrlighet, såsom trílågalkylfosfitföreningar, och på så sätt erhålla motsvarande fosfonofëfiiningar.

Erhållna cefemföreningar med formeln IA och IB kan genom oxidation med lämpliga oxidationsmedel, såsom kommer att beskri- vas, överföras till l-oxider av motsvarande 3-cefemföreningar med formeln IA. Erhållna 1-oxider av 3-cefemföreningar med for- meln IA kan genom reduktion med lämpliga reduktionsmedel, såsom exempelvis kommer att beskrivas, reduceras till motsvarande 5-cefemföreningar med formeln IA. Vid dessa reaktioner måste beaktas, att, om så är nödvändigt, fria funktionella grupper är l- .' 'r i ~- ' "rv “wrr- x--i från".x-u-|e.r^-rn-|x~-^--- » -- t -.,.,..-..-.,,. _...,..-J....,.,. .f -, -,-.~\. lQ , I*5 20 _æ' 30; nß*, o ko] g aa.

I rid. n,närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel, såsom ett eventuellt ..._..,_ V 7807811-0' .m skyddade och, om så är önskvärt, efteråt åter frigöres.

Erhållna cefemföreningar kan isomeriseras._ Sålunda kan man överföra erhållna 2-cefemföreningar med formeln IB eller er- hållna blandningar av 2- och 3-cefemföreningar till motsvarande 3-cefemföreningar med formeln IA,_genom att man isomeriserar en 2-cefemförening med formeln IB eller en blandning bestående av en 2- och 3-cefemförening, vari fria funktionella grupper even- tuellt övergående kan vara skyddade, t ex såsom angivits. kan man exempelvis använda 2-cefemföreningar med formeln IB, vari *gruppen med formeln -C(=O)-R2 utgör en fri eller skyddad karboxi- grupp, varvid en skyddad karboxigrupp även kan bildas under reak- tionen. ' \ Sålunda kan man isomerisera en 2-cefemföreníng med for- meln IB, genom att man behandlar den med ett basiskt medel och ur en eventuellt erhållen jämviktsblandning av 2- och }-cefemfö- reníngar isolerar motsvarande 3-cefemförening med formeln IA.

Lämpliga isomeriseringsmedel är exempelvis organiska, kvä- vehaltiga baser, såsom tertiära heterocykliska baser med aroma- * tisk karaktär och i första band tertiära alifatiska, azacykloali- . fatiska eller aralifatiska baser, såsom N,N,N-trilågalkylaminer, e: ex Nmnv-crimetyiamin, Nm-aimecyi-N-ecylaxftin, NJLN-criel-.yi- amin eller N,N-diisopropyl-N-etylamin, N-lågalkylazacykloalkaner, toex N-metylpiperidín, eller N-fenyllågalkyl-N,N-dilågalkylaminer, gt ex N-bensyl-N,N-dimetylamin, ävensom blandningar därav, såsom 7 blandningen av en bas av pyridintyp, t ex pyridin, och en N,N,N- trilågalkylamin, t ex pyridín och trietylamin. Vidare kan även óbrganiska eller organiska salter av baser, speciellt av medel- starka till starka baser med svaga syror, såsom alkalimetall- el- 'ler ammoniumsalter av lågalkankarboxylsyror, t ex natriumacetat, trietylammoniumacetat eller N-metylpiperidinacetat, ävensom and- ra analoga baser eller blandningar av sådana basiska medel använ- _ Angiven isomerisering med basiska medel kan exempelvis ge- nomföras i närvaro av ett derivat av en karboxylsyra, som är lämp- lig för bildning av en blandad anhydrid, såsom en karboxylsyraan- 'hydrid eller -halid, t ex med pyridin i närvaro av ättiksyraanhyd- Därvid arbetar man företrädesvis 1 vattenfritt medium, i halogenerat, t ex klorerat, alifatiskt, cykloalifatisktxeller aromatiskt kolvåte, eller en lösningsmedelsblandning, varvid så- Därvid 7 10 ;¿5 20 e25 30 35 NO 7807811-0 59 som reaktionsmedel använda, under reaktionsbetingelserna vätske- formiga baser samtidigt även kan tjäna såsom lösningsmedel, om så är nödvändigt, under kylning eller uppvärmning, företrädesvis i ett temperaturintervall av cirka -30°C till cirka.+l00°C, i en atmosfär av inert gas, t ex kvävgas, och/eller i ett slutet kärl.

De på så sätt erhållna 3-cefemföreningarna med formeln IA kan på i och för sig känt sätt separeras från eventuellt ännu förekommande 2-cefemföreningar med formeln IB, t ex genom adsorp- tion och/eller kristallisation. 1 Isomeriseringen av 2-cefemföreningar med formeln IB kan även genomföras därigenom, att man oxiderar dessa i l-ställning, om så är önskvärt, avskiljer en erhållen isomerblandning av 1-oxi- der av 3-cefemföreningar med formeln IA och reducerar de på så sätt erhållna l-oxíderna av motsvarande 3-cefemföreningar med formeln IA.

L Såsom lämpliga oxidationsmedel för oxídationen i l-ställ- ning av 2-cefemföreningar ifrågakommer oorganiska persyror, som uppvisar en reduktionspotential av minst +l,5 volt och som be- står av icke-metalliska element, organiska persyror eller bland- ningar av väteperoxid och syror, speciellt organiska karboxylsy- ror, med en dissociationskonstant av minst 10-5. Lämpliga oorga- niska persyror är perjod- och persvavelsyra. Organiska persyror är motsvarande perkarboxylsyror och persulfonsyror, som tillsät- tes sâsom sådana eller kan bildas in situ genom användning av minst en ekvivalent väteperoxid och en karboxylsyra. Därvid är det lämpligt att använda ett stort överskott av karboxylsyran, om exempelvis ättiksyra användes såsom lösningsmedel. Lämpliga persyror är exempelvis permyrsyra, perättiksyra, pertrifluor- ättiksyra, permaleinsyra, perbensoesyra, monoperftalsyra eller p-toluenpersulfonsyra.

Oxidationen kan ävenledes genomföras under användning av väteperoxid med katalytiska mängder av en syra med en dissocia- tionskonstant av minst 10-5, varvid man kan använda lägre kon- centrationer, t ex 1-2 Z och därunder, men även större mängder Därvid beror blandningens verkan i första hand på sy" Lämpliga blandningar är exempelvis sådana av väte» av syran. rans styrka. iperoxid och ättiksyra, perklorsyra eller trifluorättiksyra.

Angiven oxidation kan genomföras i närvaro av lämpliga katalysatorer. Sålunda kan exempelvis oxidationen katalyseras genom närvaro av en syra med en dissociationskonstant av minst . ...n fid _ Uh 10 .L5 I 20- 30 35 H0 I fluorättiksyra. olio z till cirka 20 tf. 7807811-9 uo l0_$, varvid dess verkan beror på dess styrka. Såsom katalysato- rer lämpliga syror är exempelvis ättiksyra, perklorsyra och tri- Vanligen använder man minst ekvimolära mängder av oxidationsmedlet, företrädesvis ett ringa överskott om cirka Oxidationen genomföres under milda beting- elser, t ex vid temperaturer av cirka -50°C till cirka +l00°C, företrädesvis cirka -lO°C till cirka +HO°C.

' Oxidationen av 2-cefemföreningar till l-oxider av motsva- rande 3-cefemföreningar kan även genomföras genom behandling med ozon, vidare med organiska hvpohalógenitföreningar, såsom lågal- kylhypoklorit, t ex t-butylhypoklorit, som man använder i närvaro av inerta lösningsmedel, såsom eventuellt halogenerade kolväten, t ex metylenklorid, och vid temperaturer av cirka -lO°C till cir- ka +30°C, med perjodatföreningar, såsom alkalimetallperjodat, t ex kaliumperjodat, som man företrädesvis använder i ett vatten- ihaltigt medium vid ett pH av cirka 6 och vid temperaturer av cir- 'ka -l0°C till cirka +30°C, med jodbensendiklorid, som man använ- der i ett vattenhaltigt medium, företrädesvis i närvaro av en or- ganisk bas, t ex pyridin, och under kylning, t ex vid temperatu- rer av cirka -20°C till cirka 0°C, eller med något annat oxida- tionsmedel, som är lämpligt för omvandling av en tiogrupp till en sulfoxidgruppering. I ' I på så sätt erhållna 1-oxider av 3-cefemföreníngar med b i formeln IA, speciellt sådana föreningar, i vilka Rï, Bl och R2 har angiven lämplig betydelse, kan grupperna Eâ, R? och/eller H2 överföras till varandra, avspiälkas eller införas inom definie- 'rade ramar. En blandning av isomera u- och ß-1-oxider kan uppde- las, t ex kromatografiskt. ' Reduktionen av 1-oxider av 3-cefemföreningar med formeln IA kan genomföras på i och för sig känt sätt genom behandling med ett reduktionsmedel, om sä är nödvändigt i närvaro av ett aktiverande medel. Såsom reduktionsmedel ifrågakommer: kataly- tiskt aktiverat väte, varvid ädelmetallkatalysatorer användes, hvilka innehåller palladium, platina eller rodium, och som man eventuellt använder tillsammans med ett lämpligt bärarmaterial, såsom kol eller bariumsulfat; reducerande tenn-, järn-, koppar- eller mangankatjoner,_som användes i form av motsvarande'före- ningar eller komplex av oorganiskt eller organiskt slag, t ex såsom tenn(II)klorid, -fluorid, -acetat eller -formiat, järn(II)~ klorid, -sulfat, -oxalat eller -succinat, koppar(I)klorid, -ben- lO _¿5 20 25 30 p ?a07s11-0 M1 soat eller -oxid eller mangan(II)klorid, -sulfat, -acetat eller -oxid, eller såsom komplex, t ex med etylendiamintetraättiksyra eller nitrilotriättfldwra,xeducerande ditionit-, jodf eller järn- - @I)cyanidanjoner, som användes i form av motsvarande oorganiska eller organiska salter, såsom alkalimetallsalter, t ex natrium- eller kaliumditionit, natrium- eller kaliumjodid eller -järn(II)* cyanid, eller i form av motsvarande syror, såsom jodvätesyra, re- ducerande trevårda oorganiska eller organiska fosforföreningar, såsom fosfin, vidare estrar, amider och halider av fosfinsyrlig- het, fosfonsyrlighet eller fosforsyrlighet samt dessa fosforsyre- föreningar motsvarande fosforsvavelföreningar, vari organiska grupper i första hand utgör alifatiska, aromatiska eller aralifa- tiska grupper, t ex eventuellt substituerade lågalkyl-, fenyl- eller fenyllågalkylgrupper, såsom trifenylfosfin, tri-n-butylfos- fin, difenylfosfinsyrlighetsmetylester;g difenylklorfosfin, fe- nyldiklorfosfin, bensenfosfonsyrlighetsdimetylester, butanfosfon- syrlighetsmetylester, fosforsyrlighetstrifenylester, fosforsyr- lighetstrimetylester, fosfortriklorid, foßfortribromid, äte., reducerande halogensilanföreningar, som uppvisar åtminstone en vid kieelatomen_bunden väteatom och som förutom halogen, såsom ¥k1or, brom eller jod, även kan uppvisa organihka grupper, såsom Valifatiska eller aromatiska grupper, t ex eventuellt substituera- de lågalkyl- eller fenylgrupper, såsom klorsilan, bromsilan, di- eller triklorsilan, di- eller tribromsilan, difenylklorsilan, di- metylklorsilan, etc., reduoerande kvaternära klormetyleniminium- salter, speciellt klormetyleniminiumklorider eller -bromider, vari iminiumgruppen år substituerad med en tvåvärd eller två en- värda organiska grupper, såsom eventuellt substituerade lågalky- len- eller lågalkylgrupper, t ex N-klormetylen-N,N-diety1iminium- klorid eller N-klormetylenpyrrolídiniumklorid; och komplexa metall- tallhydrider, såsom natriumborhydrid, i närvaro av lämpliga akti- veringsmedel, såsom kobolt(IIfldorid, ävensom borandiklorid.

Såsom aktiverande medel, som användes tillsammans med de angivna-reduktionsmedel, som själva icke uppvisar Lewis-syraegen- skaper, dvs som i första hand användes tillsammans med de ditio- nit-, jod- eller järn(IIJcyanid- och icke-halogenhaltiga, trevär- .da fosforreduktionsmedlen eller vid den katalytiska reduktionen, må speciellt nämnas organiska karboxylsyrahalider och sulfonsyra- halider, vidare svavel-, fosfor- eller kiselhalider med samma el- ler större hydrolyskonstant av andra ordningen än bensoylklorid, ._.,,.._____..__. -__ i 10A -zo I 25 sø- g 55 H0 7307811-o A2 t ex fosgen, oxalylklorid, ättiksyraklorid eller -bromid, klor- 'ättiksyraklorid, pivalinsyraklorid, H-metoxibensoesyraklorid, H-cyanbensoesyraklorid, p-toluensulfonsyraklorid, metansulfonsy- raklorid, tionylklorid, fosforoxiklorid, fosfortriklorid, fosfor- tribromid, fenyldíklorfosfin, bensenfosfonsyrlignetsdiklorid, idimetylklorsilan eller triklorsilan, vidare lämpliga syraanhyd- rider, såsom trifluorättiksyraanhydrid, eller cykliska sultoner, såsom etansulton, 1,3-propansulton, 1,4-butansulton eller 1,5-nexansulton.

Reduktionen genomföres företrädesvis i närvaro av lös- ningsmedel eller blandningar därav, vilkas val i första hand be- stämmes av utgångsmaterialens löslighet och valet av reduktions- medel, sålunda användes exempelvis lågalkankarboxylsyror eller estrar därav, såsom ättiksyra och ättiksyraetylester, vid den katalytiska reduktionen och exempelvis eventuellt substituerade, såsom halogenerade eller nitrerade, alifatiska, cykloalifatiska, aromatiska eller aralifatiska kolväten, t ex bensen, metylenklo- rid, kloroform eller nitrometan, lämpliga syraderivat, såsom låg- alkankarboxylsyraestrar eller -nitriler, t ex ättiksyraetylester -eller acetonitril, eller amider av oorganiska eller organiska sy- eror, t ex dimetylformamíd, dimetylacetamid eller hexametylfosfor- 'amid, etrar, t ex díetyleter, tetrahydrofuran eller dioxan, ketc- ner, t ex aceton, eller sulfoner, speciellt alifatiska sulfoner, t ex dimetylsulfon ellerfltetrametylensulfon, etc., tillsammans med de kemiska reduktibnsmedlen, varvid dessa lösningsmedel fö- reträdesvis icke innehåller något vatten. Därvid arbetar man ivanligen vid temperaturer av cirka -20°C till cirka l00°C, var- vid vid användning av mycket reaktionsbenägna aktiveringsmedel _reaktionen kan genomföras vid lägre temperatnrer.

I de på så sätt erhållna 3-cefemföreningarna med formeln a f IA kan Rl, R? och/eller R2, såsom beskrivits, överföras till andra grupper Rï, Rï resp R2.

I Salter av föreningar med formlerna IA och IB kan fram- _ ställas på i och för sig känt sätt. Sålunda kan man bilda sal-s ter av sådana föreningar med sura grupper exempelvis genom be- i *handling med metallföreningar, såsom alkalimetallsalter av lämp- liga karboxylsyror, t-ex natríumsaltet av a-etylkapronsyra, el- ler med ammoniak eller en lämplig organisk amin, varvid man fö- ireträdesvis använder stökiometriska mängder eller endast etta ringa överskott av det saltbildande medlet. Syraadditionssalter l0 ha 20 25' 30 35, I tografi) eller andra lämpliga separationsförfaranden. .racemat kan på vanligt sätt uppdelas i antipoderna, eventuellt 1aova11-0 45 av föreningar med formlerna IA och IB med.basiska grupperingar erhåller man på vanligt sätt, t ex genom behandling med en syra eller ett lämpligt anjonbytarreagens. Inre salter av föreningar med formlerna IA och IB, som innehåller en saltbíldande amino- grupp eller en fri karboxigrupp, kan exempelvis bildas genom neutralisering av salter, såsom syraadditionssalter, till den isoelektriska punkten, t ex med svaga baser, eller genom behand- ling med flytande jonbytare. Salter av 1-oxider av föreningar med formeln IA med saltbildande grupper kan framställas på ana- logt sätt. e p Salter kan på vanligt sätt överföras till fria föreningar, metall- och ammoniumsalter exempelvis-genom behandling med lämp- liga syror och syraadditionssalter exempelvis genom behandling med lämpliga basiska medel. g Erhållna blandningar av isomerer kan uppdelas i de enskil- da isomeflerna enligt i och för sig kända metoder, blandningar av diastereomera isomerer exempelvis genom fraktionerad kristalli- sation, adsorptionskromatografi (kolonn- eller tunnskiktskroma- Erhållna efter införande av lämpliga saltbildande grupperingar, t ex ge- nom bildning av en blandning av díastereomera salter med optískt aktiva, saltbildande mede1,_uppdelning av blandningen i de diaste- reomera salterna och omvandling av salterna till fria föreningar eller genom fraktionerad kristallisation ur optiskt aktiva lös- ninßsmedel.

Förfarandet omfattar även sådana utföringsformer, enligt vilka såsom mellanprodukter erhållna föreningar användes såsom utgångsmateríal och återstående förfarandesteg genomföras med dem eller enligt vilka förfarandet avbrytes i något steg; vida- re kan utgångsmaterialen användas i form av derivat eller bildas under reaktionen. r Företrädesvis användes sådana utgångsmaterial och väljes reaktionsbetingelserna så, att man erhåller de föreningar, som inledningsvis angivits såsom speciellt lämpliga.

I de enligt uppfinningen framställbara mellanprodukterna med formeln II är den lämnande gruppen Y företrädesvis en grupp - -SO2R5, vari R5 har den angivna betydelsen, men speciellt den såsom lämpliga angivna betydelsen. -jm :f 1.5 geo l_25 30 35 49 Klering av det osmotiska trycket och/eller buffertmedel. - liggande farmaceutiska preparat, som eventuellt kan innehålla 7807811-0 nu Farmakologiskt användbara_föreningar med formeln IA kan exempelvis användas för framställningaav farmaceutiska preparat, som innehåller en verksam mängd av den aktiva substansen tillsam- mans eller i blandning med oorganiska eller organiska, fasta el- 'ler flytande, farmaceutiskt användbara bärarmaterial, som är lämpliga för enteral eller företrädesvis parenteral administre- ring. Sålunda använder man tabletter eller gelatinkapslar, som uppvisar den verksamma substansen tillsammans med spädningsmedel,. it ex laktos, dextros, sackaros, mannitol, sorbitol, cellulosa och/eller glycin, och smörjmedel, t ex kiseljord, talk, stea- rinsyra eller salter därav, såsom magnesium- eller kalciumstearat, . och/eller polyetylenglykol; tabletter innehåller ävenledes binde- medel, t ex magnesiumaluminiumsilikat, stärkelse, såsom majs-, * vete-, ris--eller arrowrotstärkelse, gelatin, dragant, metylcel- s lulosa,_ natriumkarboximetylcellulosa och/eller polyvinylpyrroli- eden, och om så är önskvärt sprängmedel, t ex stärkelse, agar, al- 'ginsyra eller salt därav, såsom natriumalginat,_ochleller brus- blandningar eller adsorptionsmedel, färgämnen, aromämnen och söt- ningsmedel. Vidare kanwman använda de nya farmakologiskt verksam- 'ma föreningarna i form av injicerbara, t ex intravenöszadminist- -'rerbara, preparat eller i form av infusionslösningar.- Sådana lös- 'ningar är företrädesvis isotoniska, vattenhaltiga lösningar eller t suspensioner, varvid dessa exempelvis före förbrukning kan fram- ställas ur lyofiliserade preparat, som innehåller den verksamma substansen ensam eller tillsammans med en bärare, t ex mannitol} De farmaceutiska preparaten kan vara_steriliserade och/eller in- nehâlla hjälpämnen, t ex konserverings-, stabiliserings-, vät- och/eller emulgeringsmedel, löslighetsförmedlare, salter för reg- Före- andra farmakologiskt värdefulla ämnen, framställes på-i och för -sig känt sätt, t ex genom konventionella blandnings-, granule- s rings-, dragerings-, lösnings- eller lyofiliseringsförfaranden, och innehåller cirka 0,1-100 %, speciellt cirka l-cirka 50 %, ' lyofilisat upp till 100 %,av det aktiva ämnet.

Med "lägre" ("låg-") betecknade organiska grupper inne- håller, såvida intet annat uttryckligen definieras, upp till 7, företrädesvis upp till H kolatomer; acylgrupper innehåller upp till 20, företrädesvis upp till 12 och i första hand upp till 7 kolatomer. 10 20 25 30 35 NO a /etylacetat (5:Û såsom elueringsmedel. i0° beredd lösning av ššš mg (1,11.mM) av en rå blandning bestående 00,1 N kaliumhydroxidlösning. Blandningen omröres vidare i 5 min vid, _7so7s11-0 H5 Uppfinningen beskrives närmare i följande exempel, i vilka temperaturerna angives i Celsius-grader. De i exemplen angivna cefemföreningarna har i 6- och 7-ställning och de angivna azeti- dinonföreningarna i 3- och 4-ställning R-konfiguration._ _ EXEMPEL 1. Till en lösning av 153 mg (0,2 mM) av en isomerblandning, bestående av 2-M~p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido»2-oxaazeti- din-1-yl1-3-metoxi-krotonsyra-p-nitrobensylester och motsvarande iso- krotonsyraester i ett förhållande av cirka ÄQ1 1 äuml torr tetrahydro- - furan tillsättes droppvis på 5 min en lösning av 60 ul (2 ekv) 1,5- diazabicyk1o[5.ü.0]undee-5-en i 1 ml tetrahydrofuran. Efter stående vid rumstemperatur i Ä0 min spädes med_2O ml bensen, kyles i isbad och omröres i 10 min med~10 ml av en 10-procentig citronsyralösning.

Det organiska skiktet avskiljes och tvättas i ordning med mättad kok- saltlösning, 10-procentig natriumbikarbonatlösning och koksaltlösning.

Den över magnesiumsulfat torkade lösningen indunstas under vakuum och den erhållna gula oljan renas genom kromatografering på 4 g syra- tvättad silikagel (2 kg silikagel, omröres tre gånger med 2 1 kone. saltsyra varje gång i 10 min, avdekanteras, tvättas neutral med dest. vatten, tvättas med metanol och aktiveras i 60 h vid 1200)- med bensen/ De fraktioner, som innehåller isomerblandningen, förenas och indunstas under vakuum. Man erhåller en halvfast ísomerblandning (utbyte 75,5 mg; 74,5 % av det teoretiska) av 7E»fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-H-karboxylsyra-p-nitrobensyl- ester och 7ß?fenoxiaçetamido-3-metoxi-cef-2-em-N-karboxylsyra-p-nitro- bensylester i ett förhållande av cirka 1:3, vilken blandning kan upp- delas i de båda isomererna på Woelm sílikagel (aktivitet III) med bensen/etylacetat (5:1). Den snabbare vandrande 7fi~fenoxíacetamido-}- -metoxi-cef-2-em-H-karboxylsyra-p-nítrobensylestern omkristalliseras ur metylenklorid/eter och har en smältpunkt av 129-131,5°C. Den lång- sammare vandrande Tß-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-U-karboxylsyra-p- -nitrobensylestern har en smältpunkt av 1U0,5-1320 (ur metylenkloridl eter).

Produkterna kan vidarebearbetas på följande sätt: en vid av 76-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em-ha-karboxylsyra7p-nitroben- sylester och 76-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-Ä-karboxylsyra-pff nitrobensylesfier 1 ett förhållande av cirka 3=1'1 33 m1 uecranyaróïü' furan försättes under omröring med 16 ml av en till 0? i förväg kyld 00, försättes därefter med 100 ml isvatten och 100 ml i förväg kyld f 1 r .1 .--|--.-ve-u-~u-.n.; .. ...w le~e?s07811'0 10 Csï 20_ '25 35 ¶_ tas under vakuum. 'ne metylenklorid och omröres under kort tid. Tillsats av01 ml mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning åstadkommer en separation av de bå- da faserna. Den organiska fasen avskilJeš}'den vattenhaltiga fasen tvättas ännu en gång med 20 ml metylenklorid, överskiktas därefter med gi5O ml metylenklorid och surgöres med 20 ml 2 N saltsyra. Efter skak- 'ning avskiljes den organiska fasen och den saltsura lösningen extrahe- - ras ytterligare två gànger.med 10 ml metylenklorid varje gång. gDe förenade metylenkloridextrakten torkas över natriumsulfat och induns- Återstoden omkristalliseras ur metylenklorid/dietyl- eter/pentan och ger 75-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em-4a-karboxylsyf .ra med smältpunkten 142-1450; utbyte 270 mg (67% av det teoretiska)¿ß“* rMellanprodukterna'kan erhållas på följande sätt: a)g En lösning av¿36,6 g (0,1 M) 6Äfenoxiacetamidopenicillansyra-1B- oxid, 11,1 ml (O,11 M) trietylamin och 23,8 g (0,11 M) p-nitrobensyl- bromid i 200 ml dimetylformamid omröres i-4 h vid rumstemperatur under kvävgas.. Reaktionslösningen införes därefter i 155 1 isvatten, fäll- _ningen frånfiltreras, torkas och omkristalliseras två gånger ur etyl- racetat-metylenklorid. Den färglösa, kristallina 6-fenoxiacetamido- penicillansvrafp-nitrobensvlesterë1E-oxiden smälter vid 179-180° ; (utbyte HH g (88% av det teoretiska). , ' g '*_ b) En lösning av 5,01 g (10 mM) 6-fenoxiacetamidopenicillansyra-p- nitrobensylester-1ñ»oxid och 1,67 g (10 mM) 2-merkaptobenstiazol i 110 ml torr toluen återflödeskokas i U h under kvävgasatmosfär. Lös- -ningen indunstas genom avdestillation till cirka 25 ml och spädes med 0 cirka 100 ml eter. Den utskilda produkten omkristalliseras ur metylen- gklorid-eter och man erhåller 2-[Ä-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacet- amido-2-oxazetídin-1-yl]-3-metylen-smörsyra-p-nitrobensylester med .smältpunkten 138-1ü1°; utbyte 4,5 g(80 % av det teoretiska).

- G) iTill en lösning av 3,25 g (5,0 mM) 2-[U-(benstiazol-2-ylditio)- -3-fenoxiacetamido-2-oxazetidin-1-yl)-3-metylensmörsyra-p-nítrobensyl- 'ester i.200 ml aeeton/vatten (9:1) (vol/vol) sättes 1,06 g finpulv- riserat silvernitrat. Genast därefter införes en lösning av 890 mg (mM) natrium-pétoluensulfinat i 100 ml av samma lösningsmedelsbland- En ljusgul fällning bildas genast- Efter - ____.____._.., _'ning (På 10 min). 1eh omröring vid rumstemšeratur filtreras under tillsats av Celite.

Filtratet spädes med vatten och extraheras två gånger med eter. eDe förenade eterextrakten torkas över natriumsulfat och ger efter indunstning blekgul, fast 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-}-fenoxiacet- 0amidofg-oxoazetidin-1-ylkj-metylensmörsyra-p-nitrobensylester. Tunn- . C-“uu-lnh .,,..,.,....,,. . ..,. b, ._,.¿. . . -. . .. , i i 10 (LS 20 gas 30 35 7807811-0 U? skiktskromatogram på silikagel (toluen/etylacetat 2:1): Rf-värde = 0,24; IR-spektrum (1 CH2Cl2): karakteristiska band vid 3,90, 5,56, 5,70, 5,87, 6,23, 6,53, 6,66, 7.40, 7,50, 8,10, 8,72,_9,25, 10,95 um; - 'utbyte 2,9 g (91 % av det teoretiska). Produkten kan utan vidare rening användas i följdreaktionen.

Produkten kan utan vidare rening användas i följdreaktionen.

Samma förening kan även erhållas enligt följande metoder: ei) T111 en lösning av 3,25 g (5,0 mm) 2-[4-(bensc1¿z@1-2-y1a1t10)- -3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra-p-nitro- bensylester i 200 ml aceton/vatten (9:1) (vol/vol) tillföras 1,58 g (1,2 ekv) silver-p-toluensulfinat portionsvis under 10 min. Suspen- sionen omröres i 1 h vid~rumstemperatur, filtreras och vidarebear- I betas såsom beskrivits 1 exempel f c). 2-[4-(p-toluensulfonyltio)- -3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylen-smörsyra-p-nitro- bensylester erhålles i kvantitativt utbyte.

Silver-p-toluensulfinat erhålles genom sammanföring av vat- tenhaltiga lösningar av ekvimolära mängder silvernitrat och natrium~_ èp-toluensulfonat såsom en färglös fällning. Produkten torkas under vakuum i 24 h. _ 0 _ cii) 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]- -3-metylensmörsyra-p-nitrobensylester kan även erhållas analogt med exempel 1 ci) av 3,25 g (2,Ä-bgnstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiaeetamido- å-2-oxaazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra«p-nitrobensylester och 1,87 g (2 ekv.) koppar(II)di-p-toluensulfinat i kvantitativt utbyte.

Koppar(II)di-p-toluensulfinat erhålles genom omsättning av kopparsulfat och natrium-p-toluensulfinat (2 ekv) i vatten. Efter frånfiltrering torkas saltet under vakuum 1 12 h vid 60°. ciii) ë-[4-(p-toluensulfonyltío)-3-fenoxiacetam1do-2-oxoazetidin-1- -yl]-3-metylensmörsyra-p-nitrobensylester kan även erhållas analogt med exempel 1 ei) ur 130 mg 2-[4-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacet- amido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra-p-nitrobensylester och 85 mg (2 ekv) tenn(II)di-p-toluensulfinat.

Tenn(II)di-p-toluensulfinat erhålles genom omsättning av tenn(II)klorid (2H20) och natrium-p-toluensulfinat i vatten. Efter frånfiltrering och tvättning med vatten torkas saltet under vakuum i cirka 12 h vid 50-6o°. civ) 2-[H-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxíacetamído-2-oxoazetídin-1- yll-3-metylensmörsyra~p-nítrobensylester kan även erhållas analogt med exempel 1 cí) ur 130 mg 2-EH-(benstíazol-2-yldítio)-3-fenoxiacet- ' Ja io 15 me 02%,- _30 nd 1 vatten. ¿under vakuum i cirka 12 h vid 50~609. 7807811'Û w amido-2-oxoazetidin-lfyl]-3-metylensmörsyra-p-nitrobensylester och 102 mg (2 ekv) kvicksilver(II)dí-p-toluensulfinat; utbyte 67 mg Z (cirka 52,3 %). 1 ' g Kwicksilver(II)d1-p-toluensulfinat erhålles genom omsätt- ining av kvicksilver(II)diacetat och natrium-p-toluensulfinat 1 Efter fránfiltrering och tvättning med vatten torkas saltet rev) En lösning av 517 mg (1,02 mM) 6-fenoxiacetamidopenicillansyra- -p-nitrobensylester-1B-oxid och 187 mg (1,2 mM) p-toluensulfinsyra 7'i 10 ml 1,2-dimetoxietan (eller dioxan) áterflödeskokas under 4,5 h 1 närvaro av 3,5 g av en molekylsil 3A och under kvävgasatmosfär, varefter ytterligare 308 mg (1,98 mM) p-toluensulfinsyra, löst i 2 ml 1,2-dimetoxietan, tillsättes 1 fem portioner med H5 min rintervall. Efter 4,5 h hälles reaktionsblandningen 1 100 ml 5-pro- centig, vattenhaltig natriumbikarbonatlösning och extraheras med etylacetat. De förenade organiska faserna tvättas med vatten och mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas over magnesium- sulfat och indunstas. Återstoden kromatograferas på silikagel-tjock- skiktsplattor med toluen/etylacetat (2:1) och ger 2-[4-(p-toluensul- fonyltio)-3-fenoxiaoetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra- _p_nigf0bensy1eSter; utbyte 212 mg (59 % av det teoretiska). cvi) En blandning av 250 mg (0,5 mM) 6-fenoxiacetamidopenioillan- 'syra;p-niurobensylestef-1ß-Oxie, 11o mg (o,61 mm) p-to1uensu1rony1- cyanid och 5 mg (0,022 mM) bensyl-trietylammoniumklorid i 2 ml gtorr, peroxidfri d1oxan_omröres under argon i 4,5 h vid 1100.

Lösningsmedlet avdrives under vakuum och den kvarvarande gula ol- ijan kromatograferas pà syratvättad silikagel. Eluering med 50% ietylacetat i toluen ger 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenox1acetami- 0 do-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra-p-nitrobensylester; utbyte 1133 mg (42 % av det teoretiššä). ~~ cvií) En blandning av 110 mg (0,61 mM) p-toluensulfonylcyanid och 14,5 mg (0,021 mM) tetraetylammoníumbromid i 1 ml ren díoxan omröres » gi vid 1100 under argon_i 30 min. Därefter tillsättes en suspension 1 gav 250 mg (0,5 mM) 6-fenoxiacetamidopenicillansyra-p-nitrobensyl- ester-lfiwoxid i 1 ml dioxan och den erhållna lösningen omröres ii H h vid 110° under argon. Lösningsmedlet avlägsnas under vakuum, 1 råprodukten löses i etylacetat och tvättas med vatten och I v -- - ,=._., . , - ne a-w-a-'f 10. 15. 20. 25. 30. 35- 7807811-0 H9 mättad, vattenhaltig koksaltlösning. Den organiska fasen torkas med magnesiumsulfat och befrias under vakuum från lösningsmedel och ger rå 2-[N-p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1ryl]-3- metylensmörsyra-p-nitrobensylester; utbyte 3Uß mg. d) I en lösning av 1,92 g (3,0 mM) 2-[N-(p-toluensulfonyltio)-3-fen- oxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra-p-nitrobensylester i 30 ml torrt metylacetat inledes 1,1 ekv ozon vid -780 på 33 min.

Genast därefter avlägsnas överskott ozon medelst en kvävgasström (15 min vid -780). 2,2 ml dimetylsulfid (10 ekv) tillsättes och lösningen värmes till rumstemperatur. Efter 5 h stående avdestilleras lösnings- medlet under vakuum och kvarvarande färglösa olja upptages i 100 ml bensen. Bensenlösningen tvättas med 3 x 50 ml portioner mättad kok- saltlösning, torkas över"magnesiumsulfat och indunstas till torrhet under vakuum. Efter omkristallisation av återstoden ur toluen erhål- les 2-[Ä-(p~toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoacetidin-1-yl]- -3-hydroxikrotonsyra-p-nitrobensylester med smältpunkten 159-1600; utbyte 1,7ü g (90 Z av det teoretiska). di) Enligt exempel 1 cvii) erhàllen, rå 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra-p-nitrobensyl- ester löses i 20 ml metylacetat och ozoniseras vid -70°, tills något utgångsmaterial icke längre finnes kvar enligt tunnskiktskromatogram.

Därefter ledes en kvävgasström genom lösningen och denna värmes till 0-50. Man tillsätter en lösning av 300 mg natriumbisulfit i 5 ml vat- ten och omrör i cirka 5 min, tills någon ozonid icke längre är påvis- bar med kaliumjodid-stärkelsepapper. Blandningen spädes med etyl- acetat, den vattenhaltiga fasen avskiljes och den organiska fasen tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och befrias från lösningsmedel under vakuum. Råprodukten löses 1 3 ml metylenklorid och 15 ml toluen tillsättes. Fällningen frànfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Återstoden omkristalliseras ur metanol och ger 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-1-Yl1- -3-hydroxikrotonsyra-p-nitrobensylester med smältpunkten 159-1600; utbyte 178 -mg (56, z av' det-teoretiskafl e) En lösning av 1,93 g 2-[H-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetami- do-2-oxoazetídin-1-yl]-3-oxosmörsyra-p-nitrobensylester (3,0 mM) i 15 ml torr kloroform kyles till O° och försattes under loppet av 10 min med 6 ml av en eterlösning av diazometan (0,75 M), motsvarande 1,5 ekv). Blandningen'omröres i 2 h vid 00, överskott diazometan av- lägsnas med en kvävgasström och lösningsmedlet avdrages under vakuum. a: _. 10. 15. 20. 25. 30. 35.

-H0. 1307811-0 50 Råprodukten renas genom filtrering över Woelm-sílikagel (aktivitet .

III, 40-faldíg mängd) med bensen/etylacetat (5:1). Den efter avdes- tíllatíon av lösningsmedlet erhållna, färglösa oljan kristalliserar vid stående. Efter omkrístallisation ur metylenkloridleter erhålles en ísomerblandning, bestående av 2-[U-(p-toluensulfonyltio)-3-fen- oxíacetamido-2-oxoazetídin~1-yll-3-metoxikrotonsyra-p-nítrobensyl- ester och motsvarande isokrotonsyraester i ett förhållande av cirka U:1; blandníngens smältpunkt 155-156,50; utbyte 163 g (83 % av det teoretiska).

EXEMPEL 2. En lösning av 279 mg É-[4-(p-toluensulfonyltio)-3-fen- oxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxikrotonsyra-difenylmecyl- ester (0,428 mM) 1 4 ml-kloroform och 1 ml hexametyldisilazan àterflödeskokas under 1 h och indunstas under vakuum; den oljiga återstoden torkas i högvakuum 1 1 h. Den silylerade råprodukten består av 2,[4-(p-toluensulfonyltiol-3-fenoxiacetamido-2-oxoazeti- din-1-yl]-3-trimetylsilyloxikrotonsyra-difenylmetylester och mot- svarande isokrotonsyra-difenylmetylester.

Erhållen råprodukt upptages i 3 ml torr kloroform, kyles till.0° och försättes under kvävgas och omröring med 0,069 ml (O,47 mm) 1,5-d1azabicyk1o[5.4.o]undec-5-en. Efter 1 u reaktion försattes lösningen med 0,3 ml ättiksyra och spädes med kloroform. Kloroform- lösningen tvättas med utspädd svavelsyra, vatten och utspädd nat- riumbikarbonatlösning. De vattenhaltiga faserna extraheras med kloroform, de förenade organiska faserna torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Man erhåller rå 7ß-fenoxiacetamido-j- hydroxi-cef-}-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester; Rf-värde: 0,13 (silikagel; toluen/etylacetat 3:1).

Erhållen råprodukt upptages och försättes vid Oo med ett överskott eterlösning av diazometan. Efter 5 h reaktion indunstas lösningen fullständigt och den oljiga återstoden kromatograferas pâ silikagel-tjockskiktsplattor (toluen/etylacetat 3:1). Silika- gel 1 zonen vid Rf = 0,19 extraheras med etylacetat och ger 75- fenoxiacetam1do-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-difenylmetylesterj smältpunkt 1200 (ur eterl; IR~spektrum(i CHC13) 5310, 1775, 1700, 1690, 16oo cm'1 ; utbyte 22 mg- __”w Mellanprodukten framställes på följande sättšl' _ a) Av 100 g (27,3 mM) ölfenokiacetamido-penicillansyra-1ß-oxid, 500 ml dioxan och 58,4 g (30 mM\ difenylmetyldiazomatan erhålles ef- ter cirka 2 h 6-fenoxiacetamidopeniclllansyra-difenylmetylester-1B- oxid; smältpunkt 144-1ü6°C.(etylacetat/petroleumeterï. (fl 10. 15. ao. 25. 30. 35. y avskiljareg varvid cirka 4,5 ml vatten avskiljes. 7807811-0 51 I b) Analogt med exempel 1b) erhålles 2-[4-(benstiazol~2-ylt1o)-5- fenoxiacetamido-2~oxoazetidin-1-yl}-3-metylensmörsyra-difenylmetyl- esterš Smältpunkt 140-1410 (ur toluen/eterä, ur 292 g (55 mM) 6-fenoxiacetamido-penieillansyra-difenylmetylester-1ß~oxid och 99 g (59,5 mM) 2-merkaptobenstiazol. c) Analogt med exempel 1c erhålles ur 10 g (14,7 mM) 2-[4- ~(benstiazol-2-ylditio)-5~fenoxiacetamido-2-oxoaaetidin-1-yl]-3-me- tylensmörsyra-difenylmetylester 1 50 ml etylacetat, 4,92 g (24,98 mm) finpulvriserat p-toluensulfinat och 7 h omröring vid rumstempe- ratur 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-5-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin- -1-yl]-5-metylensmörsyra-difenylmetylester; Rf-värde = 0,28 (si- lixagel; fiøluen/ecylacëšac 3=1); IR-spektrum (cHc13>= 1782, 1740, 11695, 1340, 1150 cm'1;"utbyte 9,57 g. 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin- -1-yl]-5-metylensmörsyra-difenylmetylester kan även framställas pà följande sättz' . cl) En suspension av 106,5 g 6-fenoxiacetamido-penicillansyra- difenylmetylester-1B-oxid och 55,8 g 2-merkaptobenstriazol 1 900 ml toluen och 9 ml isättika kokas 2 timmar under kvävgas med vatten- Lösningen avkyles till rumstemperatur, försättes på 1 h portionsvis med totalt 85,5 g silver-p-toluensulfinat och omröres därefter ytterligare i 2 h vid 220. Blandningen filtreras genom Hyflo och filtratet tvättas två gånger med mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning. Den or- ganiska fasen tvättas över magnesiumsulfat, indunstas under vakuum till cirka 1 1, avfärgas med 50 g Norit och indunstas, Det erhåll- na gula skummet kristalliseras ur metylenklorid/dietyleter; smältpunkt 79-820; Rf-värde = 0,55 (silikagel; toluen/etylacetat 5:11. Ur mo- derlutarna kan ytterligare mängder substans utvinnas genom kristal- lisation ur metylenklorid/dietyleter; fgtalutbyte 109,7 8 (81,3 1 av det teoretiska. 1 d) Analogt med eiemnel 1d) erhålles ur'10,8 g (1ÉfÉ”mM) 2-[4- -(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-5-me- I tylensmörsyra-difenylmetylester i 1 1 metylenklorid och 1,1 ekv ozon 2-[Ä-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] 5 -5-hydroxikrotonsyra-difenylmetylester; smältpunkt 142-145° (ur eter/pentan) ; utbyte 11,5 g.

Ozoniseringen kan även genomföras vid O°: 7807811-o 52 'I en lösning av 9,23 g (13,8 mM) 2-{ü-(p-toluensulfonyltio)- -5-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1~yl}-5-metylensmörsyra-difenylme- etylester i 960 ml metvlenklorid ínledes 15,2 mM ozon vid Oo på 19 Almin. Den klara_reaktionslösningen försättes med 10 ml dimetylsulfid och omröres i 20 min vid 50. Efter indunstning under vattenstråle- 'vakuum och torkning av återstoden under högvakuum erhålles en ljus- -gul skumliknande produkt, som kristalliserar ur metylenklorid/hexan; ' smältpunkt hos erhållen 2-[H-(p-toluensulfonyl)-3-fenoxi-acetamido- 10. (dai) iso 20. 2-oxoazetidin-1-yli-3-hydroxikrotonsyrafdifenylmetylester vid 13ü- ~138°; tunnskiktskromatogram Rf-värde cirka 0,46 (si1ikagel): toluen/etylacetat 3:1). ~ Samma förening kan även erhållas enligt följande metoder: En lösning av 684 mg (1 mM) 2-fü-(benstiazol-2-diyltío)-3- fenoxi-2-oxoazetidin-1-yl}-3-hydroxikrotonsyra-difenylmetylester i 20 ml aceton/vatten 9:1 (vol/vol) omröres vid rumstemperatur i 60 min med BU1 mg (1,3 mM) silver-p-toluensulfinat. Den gula reaktionsbland- ningen försättes med 50 ml aceton och filtreras._Filtratet índunstas, under vakuum och återstoden kromatograferas på 30 g syratvättad silika- gel med toluen/etylacetat (üzi). Erhållen 2-íÄ-(p-toluensulfonyl- tio)-3-fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-1-ylI-3-hydroxikrotonsyra-dife- nylmetylester omkrístalliseras ur eter/pentan och smälter vid 142- 1 e-1u3°; utbyte 610 mg (91 %'av det teoretiska). 25. dii) En lösning av 72,9 mg (0,1 mM) av den råa ozonid, som er- hållits genom ozonisering av 68,1 mg (0,1 mM) 2-[4-(bënSÜiaZ°1-2- -yltio)-3-fenoxiacetamido«2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra-dife- nylmetylester 1 etylacetat och avdrivning av lösningsmedlet, 1 2 ml saoeton/vatten (9:1) (vol/vol) omröres under 1 h vid rumstemperatur 30. 35:. ' 1 (korr); [dl go = med 35 mg (1,5 ekvi silver-p-toluensulfinat. Reaktionsblandningen spädes med 3 ml aceton och filtreras. Filtratet försättes med 0,2 ml dimetylsulfid och omröres i 2 h vid rumstemperatur (till negativ Jodstärkelsereaktionï. Efter avlägsnandet av lêuísningsmedlet under vakuum kromatograferas återstoden på 3 g syratvättad silikagel med toluen/etylacetat (4:1). Erhàllen 2e[4-(pftoluensulfonyltio)-}-fen- oxiacetamido-2-oxoazet1d1n-1-yl]-3-hydroxikrobonsyra-difenylmetvl- ester omkristalliseras ur eter/pentan och smäter vid 142-1ü3°; utbyte ((38 mg (55 % av det teoretískal Efter omkristallisation flera gånger ur mecylenklerid/aiecylecer erhålles en smältpunxc av iuu-1n5° -680 3 1° (c = 1; kloroform); tunnskiktskromatogram: Rf-värde = 0,B1'(silikagel ; metylenklorid/etylacetat 8:2); UV- 7307811-0 \\'l \.>| spektrum (etylalkohol): Ķmx = 261 Hm (2 = 14 Ü00)š IR'SPekÜPUm (nujol): karakteristiska band vid 3,00, 5,56, 5,93, 5,95, 5,05, 6,19, 6,25, 6,514, 6,70, 6,82, 73023 73147; 8:03: 81769 9353! 10,239 10,60, 12,30, 13,26, 111,30 Pm. 5, EXEMPEL 3. En lösning av 501 mg (O,462 mM) 2-[4-(p~to1uensulfonyl- 1tio1-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1Lyl]-3-hydroxikrotonsyra-dife- nylmetylester 1 3 ml 1,2-dimetoxietan försättes under kvävgas med 0,12 ml bis-trimetylsilyl-acetamid (O,508 mM) och omröres vid rums- temperatur i 1 h. Lösningen indunstas fullständigt och den oljiga 10_ återstoden torkas under 1 h under högvakuum. Den silylerade ràpro- I tfn, dukten upptages i 3 ml torkad 1,2-dimetoxietan och försättes efter avkylning cin o° med oïovs m1 (o.5o8 mm) 1,5-a1azab1@yk1°[5.4.o]un- ,dec-5-en. Efter 6 h reaktionstid vid OO under kvävgas tillsättes 0,3 ml ättiksyra och spädes med metylenklorid. Metylenkloridlös- ningen tvättas successivt med utspädd svavelsyra, vatten och utspäddš bikarbonatlösning. De vattenhaltiga faserna extraheras med metylena! klorid, de förenade organiska faserna torkas med natriumsulfat, in- _ dunstas under vakuum och torkas under högvakuum. Man erhåller rå 76-fenoxiacetamido-3-hydroxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-difenylmetyl- ester. Lösningen av råprodukten i kloroform försättes vid 0° med 15. 20. ett överskott av en diazometanlösning i eter och får stå i 5 min vid 0°. Därefter indunstas fullständigt och återstoden kromatogra- feras på silikagel såsom 1 exempel 2. Man erhåller 7B-fenoxiacet- 25_ amido-3-metoxi-cef-}-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester; Rf-värde (,- = 0,19 (silikagel; toluen/etylacetat) 3:1), smältpunkt 120° (ur eter); IR-spektrum (i CHCl3): 3310, 1775, 1710, 1690, 1600 cm_1; utbyte 26 mg.

EXEMPEL 4. En lösning av'100 mg (O,15 mM1 av en isomerblandning, 30, bestående av 2-[4-(p-toluensulfonyltio1-3-fenoxiacetamido-2-oxoaze- tidin-1-yl]-3-metoxi-krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyraester 1 4 ml torr 1,2-dimetoxietan, försättes under om- röring 1 kvävgasatmosfär med 0,045 ml (0,3 mM) 1,5-di8Zfibi0Yk10- _[5.4.0]undec-5-en. Lösningen omröres 1 40 min vid rumstemperatur 35, under kvävgas, kyles-därefter med is och försättes med 0,1 ml ät- tiksyra. Den med metylenklorid utspädda lösningen tvättas successivt med utspädd svavelsyra, vatten och utspädd dikarbonatlösning. De vattenhaltiga faserna extraheras med metylenklorid. De förenade or- ganiska faserna torkas med natriumsulfat, indunstas och befrias un- un, der högvakuum fullständigt från lösningsmedel. Den oljiga återsto- - :_.4-_u_.. _.. 1* 07807811-0 _51; den kromatograferas på en silikagel-tjockskiktsplatta (e1ueringsme- del: toluen/etylacetat 3:1; framkallning en gång), De båda zonerna - vid Rf = 0,19 resp 0,Ä extraheras tillsammans med etylacetat och I W den erhållna lösningen indunstas fullständigt. Man erhåller en oljig 5 produkt, som består av Yß-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-ü-karb- 7 oxylsyra-difenylmetylester och isomer 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi- -cef-2-em?H-karboxylsyra-difenylmetylester i förhållandet 1:0; Rf- värde = 0,14 resp 0,32 (silíkagelg tolnen/etvlacetat 3:1); IR-spektrum - i 09013) 3400, 3310, 1785, 1770, 1750, 1710, 1690, _1630, 1600 cnfï; 10 utbyte 58 mg.

I i) Förhållandet erhållet cef-2-em- till cef-3-em-derivat beror 0b1.a. på det för ringslütningen använda lösníngsmedlet, utgångsma- terialet och 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undec-5-enens koncentration och även på reaktionstiden. I följande tabell angives några reaktioner, 15 psom genomföres analogt med angivet ekempel med vardera 100 mg av n'en'isomerblandning av cirka 95% 2-[Ü-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxi- acetamido-2-oxoazetidín-1-yl]-3-metoxi-isokrotonsyra-difenylmetyles- ter och cirka 5% av motsvarande krotonsyraderivat. Reaktionstiden nppgick enhetligt till 20 min och upparbetningen skedde analogt med 20 angivet exempel. 5 - Kbncentration I f Förhållande' I H - av utgångs- Ekv.1 5-diaza- erhållet ' Ioånlngsmedel Uateráal bicyklo[5.4.0}-; cef-2-em: » I Utbyte % vikt/volym undec-5-en f cef-3-em- * 5 derfimt I Aceton 10 % 1,5 E ca 3:2, ! 68 lbluen 10 % - 1,5 å ca 1:1' I 76 »Euylacefiat 10 z 1,5 'i ca 4:3 g 814 Étylacetat 20 % 1,3 j ca 0:3 ' 85 Isobutylmetyl- É ' keton 20 % 1,3 I ca 9:10 65 Mecynnomfom 20 z 1,3 i ca 9:7 16 »1,2-dimetoxietan '20 5 1,3 § ca 6:5 83 , . i a) Den såsom utgångsmaterial använda isomerblandníngen kan erhållas analogt med exempel le) från 4 g (6,1ü mM) 2-[4-(p-toluensulfonyl- 7 tio)-3~fenoxíacetamido-2-oxoazetidin-1-yl)-3-hydroxíkrotonsyra- 25 difenylmetylester och ett överskott eterlösning av diazometan. Er- hållen isomerblandning, bestående av 2-[H-(p-toluensulfonyltio)-3- fenoxiacetamido*2-oxoazetidín-1-yl]-3-metoxi-krotonsyra-difenylmetyl- 10 15 20 25 30 35 H0 'aii) '7807811-0 55 ester och motsvarande isokrotonsyra-difenylmetylester (cirka 3:1) >krístallíserar ur etylacetat/pentan och har en smältpunkt av 150-1520; utbyte 2,14 g.

Såsom mellanprodukt använd ísomerblandning resp kroton- och _isokrotqnsyraderivat kan även¿erhållas på följande s§tt§_,__m_“mm_~_ ai) En lösning av 698 mg (1 mM) av en isomerblandning, bestående av 2-[U-(benstiazol-2-yltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]~3- metoki-krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande-isokrotonsyra- -difenylmetylester i 20 ml aceton/vatten (9:1) (vol/vol) omröres i 1 h vid rumstemperatur med BÜ1 mg (1,3 mM) silver-p-toluensulfinat.

Den gula reaktionsblandningen spädes med 50 ml aceton och filtreras.

Filtratet indunstas under vakuum och återstoden kromatograferas på 30 g syratvättad sílíkagel med toluen/etylacetat (2:1). Man erhåller en isomerblandning av 2-[U-(p-toluensulfonyltio)-}-fenoxiacetamido- -2-oxoazetidin-1-ylj-3-metoxi-krotonsyra-difenylmetylester och 2-[H- -(p-toluensulfonyltio)-5-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin«1-yl2-3-met- oxiísokrotonsyra-difenylmetylester; utbyte 60ü mg (88 % av det teo- retiska). _ Den under ai) beskrivna reaktionen kan även, i stället för i aceton/vatten, genomföras i tetrahydrofuran, varvid man måste om- (röra i cirka 2U h vid rumstemperatur. âiií) En lösning av 336 mg (0,5 mM) 2-:H-(p-toluensulfonyltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl)-3-hydroxikrotonsyra-difenylmetyl- ester i Ä ml etylenklorid försättes vid Oo med 0,21 ml (1,2 mM) etyl- diisopropylamin och 0,12 ml (1,5 mM) fluorsulfonsyra-metylester och omröres i 30 min vid O° och i ytterligare 30 min vid rumstemperatur.

Reaktionsblandníngen spädes med etylacetat, tvättas med mättad, vat- tenhaltig natríumkloridlösning och utspädd, vattenhaltig natriumbikar- bonatlösning och torkas över natriumsulfat. Dwn efter indunstning kvarvarande återstoden kromatograferas på silikagel. Toluen/etylace- tat (U:1) eluerar först någon mängd utgångsmaterial. Med toluen/etyl- 'acetat (1:1) isoleras därefter en isomerblandning av 2-[ü-(p-toluen- sulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3~metoxikroton- syradífenylmetylester och motsvarande isokrotonsyra-difenylmetylester, utbyte 190 mg (cirka 55 1 av den teoretiska). aiv) En lösning av 300 mg (0,UU7 mM) 2-[N-(p-toluensulfonyltío)-3- fenoxiacetamido-2-oxo-azetidin-1-yl]-3-hydroxikrotonsyra-difenylmetyl- ester i Ä ml aceton försättes med 76 mg (0,55 mM) kaliumkarbonat och 0,088 ml (0,92 mM) dimetylsulfat och omröres i 5 h vid rumstemperatur.

Lösningen spädes med etylacetat, tvättas med vatten och torkas över 7(»10t 15.

A 6,7 g Celite och frànfiltrerar. 27807811-0 _ _ 56 natriumsulfat. Efter avlägsnande av lösningsmedlet omkristalliseras .återstoden ur etylacetat/pentan och ger en isomerblandning, som be» står av 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-5-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1- dyl]»3-metoxi-krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande isokrotonsy- ¿ ra-difenylmetylester. 2 2 - av) En lösning av 6,73 g 2-{#+(p-toluensulfonyltio)-3 ¶amido-2-oxoacetidin-1-yl]-3-hydroxikrotonsyra-difenylmetylester (kris- i tallin) 1 67 m1 ans cecranydrofuran försäbues_v1a -2o° med 1,57 g N,N'- dinitroso-N,N'-dimetyloxamid och därefter på 15 min med en lösning av 0,57 ml (0,51 g).etylend1amin i 5 ml tetrahydrofuran. Efter tillsat- sen.omrör man i 1 h vid OQ, tillsätter 0,53 ml (11_mM) isättika samt "Återstoden tvättas fem gånger med 2 20 ml tetrahydrofuran varje gång. Filtrat och tvättvätskor förenas, 'indunstas till cirka 20 g och försättes med 20 ml hexan. Kristaller- na fránfiltreras, tvättas med tetrahydrofuran/hexan (1:2) och torkas funder högvakuum. I f Krístallerna består i huvudsak av 2-[Å-(p-to1uensuIfonyltío)-3- -fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]f3-metoxí-isokrotonsyra- i_ dífenylmetylester; 'utbyte 6,3 g (92 % av det teoretiska). 20, 30. 35. 40. lavi) Ett prov omkristalliseras ur etylacetat/dietyleter och ger följande ana1ysvärden= smältpunkfi 167-169°;¿¿jâ° = -3o° ¿ 1° t=1;-metylenklorid); tunnskiktskromatogram: Rf-värde = 0,57 (silika- jgel; metylenklorid/etylacetat/isättika 60:40:1); UV>spektrum (etyl- alkohol); Q>45.i _ },m¿x = 260 nm (§== 16 600); In-spektrum (Nu¿61)= karakte- ristiska band vid 2,97, 5,62, 5,90, 6,27, 6,61, 6,66, 7,17, 7,55, 7,70, 7.96, 8,02; 8.20. 8,80, 9,20, 10,26, 12,24, 13,30 um. NMR-spektrum (1oo MZ; 1 cncl )= 6 2,32 (s/cn3); 2,34 (S/cH5); 3,73 (S/ocH3); "”4,30/4,44 (AB; J = 5/azetidin-Ä-CH-); 6,8-7,5 (m/19 aromatisk H, NH) ppm.

Moderluten innehåller jämte ringa mängd isokrotonsyraderivat vi huvudsak 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-5-fenoxiacetam1do-2-oxoazetidin- -1fyl]-3-metoxi-krotonsyradifenylmetylester; som efter kromatografisk rening på silikagel har en smältpunkt av 146-1Ä8° (korr; ur etylacetat /hexan); NMR-spektrum (100 MHz/1 CDCl 3: ö 2,08 (s/vinyl-CH3); 2,26 (s/aromatiska-cn ); 3.70 (S/-ocn ); 4,47 (s/-ocH2co-); 4,94 (ad/J.= 5 och 8/azetidin-3-CH-); 5,83 (d/J = 5/azetidin-Ä-CH-); 6,3-7,5 (M/19 aT0mfiï1Sk H, -NH~) PPM; [fl]âO + 210 i 10; (c -1; metylenklorid). _ En suspension av 6,72 g (10 mmol) 2-[4-(p-toluensulfony1- tio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-5-hydroxikrotonsyra-dife- nyimetylester (kristallin) och 0,36 g (1 mM) tetra-n-butylammonium- .1o. 15. 20. 25, 30. 35.

HO. . 7807811-0 57 ' jodid 1 100 ml toluen försättes med 3,78 g (30 mM) dimetylsulfat och 30 ml 20-procentig, vattenhaltig kaliumbikarbonatlösning och omröres kraftigt vid rumstemperatur i 4 h. Under de första 15 min går därvid den fasta substansen i lösning. Blandningen spädes med toluen och tvättas med mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning., Efter torkning av den organiska fasen med natriumsulfat och indunstning erhåller man genom kristallisation ur etylacetat/dietyleter 2-[4-(p-toluensulfonyl- tio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxiisokrotonsyra-di-a fenylmetylester. _ avii) En suspension av 3,36 g (5 mM) 2-[Ä-(p-toluensu1fonyltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxikrotonsyra-difenylmetyl- ester (kristallin) i 15 ml koltetraklorid och 10 ml vatten försättes med 1,08 g (3 mn) cecrabutylammøniumjodid och 1,9 mi (2,52 g, 20 mn) dimetylsulfat. Till den vid rumstemperatur kraftigt omrörda bland- ningen sättes alltid så mycket 1 N natriumhydroxidlösning med hjälp av en automatisk titreringsanordning, att pH förblir konstant vid 7,0.

Under loppet av 4-5 h förbrukas 1,5-3 ekv nacriumnyaroxiaiösning. Bland ningen spädes med etylacetat och vatten och tillsättes ringa mängd kok- salt. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och indunstas. 1 Återstoden kristalliseras ur ringa mängd etyladetat/hexan (lzl) och ige? 2-15-(P-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-y17-3- metoxieisokrotonsyra-difenylmetylestarg'utbyte 2,U g (90 % av det teo- retiska). ' ' Såsom mellanprodukt använd isomerblandning kan även erhål- las via motsvarande 2-bensoxazolderivat på följande sätt: aviii) En lösning av 10 g 6-fenoxiacetamido-penicillansyra-difenyl- metylester-15-oxid och 3 g 2-merkaptobensoxazol 1 25 ml torr tetra~ hydrofuran indunstas fullständigt under vakuum. Kvarvarande skum uppvärmes under vattenstrálevakuum i 70 min till 1200 (olJebads- temperatur). Smältåterstoden kromatograferas efter avkylning på 500 g syratvättad silikagel med toluen/etylacetat (6:1) och däref- ter (3:1). Man erhåller 2-[4-(bensoxazol-2-ylditio)-3-fenoxiacet- amido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylen-smörsyra-difenylmetylester i form av ett vitt skum; IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 5,6; 5,75, 5,90 och 6,7 um. aix) I en till -70° kyld lösning av 3,35 g 2-[4-(bensoxazol-2- ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyra- -difenylmetylester i 125 ml etylacetat inledes ungefär 1 ekv ozon (1 form av en blandning av 02/03), tills något utgàngsmaterial ic- ke längre är pàvisbart tunnskiktskromatografiskt (silikagel; toluen /etylacetat 3:1). Lösningen indunstas under vakuum till cirka 50 f: \ i 10. ia 20.: 25.

K 30. 35.

NO. e tvättas med vatten. _EXEMPEL*S. 7807811-od 5 * 58 l.ml,_försättes med 5 ml dimetylsulfid och omröres, tills någon reak- tion icke längre erhålles vid kaliumjodid-stärkelseprovning. Bland- ningen indunstas under vakuum, återstoden löses 1 150 ml bensen och Den organiska fasen torkas över natriumsulfat *och indunstas. Återstoden kromatograferas på 150 g syratvättad si- likagel med toluen/etylacetat (4:1)Å Man erhåller 2f[Ä-(bensoxazol- -a-ylditio)-3-fenoxiacetamiao-a-oxoazetidin-1--y1]-5-n5rdr°=rikr°i=°n- » syra~difenylmetylester 1 form av ett vitt skum; IR-spektrum.(mety- lenklorid) karakteristiska band vid 5,60; 5,90; 6,0 Hm; uümwe-ljïg. ax) Till en.lösning av 1,7 g 2-[ÄÅ(bensoxazol-2-yl-ditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxikrotonsyra-difenylme- tylester i 12,5 ml metålenklorid sättes droppvis vid Oo under om- röring en eterlösning av diazometan, tills något utgángsmaterial ick= längre är påvisbart tunnskiktskromatografiskt (silikagel; toluen/ /etylacetat 3:1)Ä Blandningen indunstas under vakuum och åter- stoden kromatograferas på 80 g syratvättad silikagel med toluen/ /etylacetat (2:1). Man erhåller en isomerblandning bestående av 2-[4-(bensoxazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-34 metoxikrotonsyra-difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyradi- fenylmetylester i ett förhållande av cirka 5:1; IR-spektrum (me- tylenklorid): karakteristiska band vid 5,60; 5,85 (ansats); 5,90; 6,1+o; 6,65 um; utbyte 1,27 s- axi) En lösflïnå av 68? må (1 mM) av en isomerblandning bestående av 2-[Ä-(bensoxazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-metoxi-krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyra- difenylmetylester I 20 ml aceton/vatten (9:1) (vol/vol) omröres 1 I 90 min vid rumstemperatur med 350 mg (1,3 mM) silver-p-toluensulfi- t.t - R :a Blandningen filtreras genom Celite , filtratet indunstas un- er vakuum till 5 ml och extraheras med 30 ml metylenklorid. Mety- e*lenkloridfasen torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum Återstoden kromatograferas på 30 g syratvättad silikagel med tgluen /etylacetat (1:1) och ger en isomerblandning bestående av 2-[4_(p_ toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxi k t _ ro onsyra difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyra+difeny1_ metylester; utbyte 610 mg. . 5 _ En lösning aV 50? må (0.45 mM) av den enligt exempel Ha) erhållna, kristalliserade isomerblandningen bestående av 2-[&-(p_ toluensulfonyltio-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metgxi- krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyraester 1 4 ml ÜOPP 112-dimetoxietan omröres vid rumstemperatur under kvävgas få 78078114] 59 med O,13U ml (0,9 mM) 1,5-diazabicykloz5.U.Q;undec-5-en. Efter HO 10. 15 20 25. 30! 35. 'spädd natriumbikarbonatlösning. fmin reaktion kyles lösningen till 00 och försättes med 0,ü ml ättik- syra och därefter med 180 mg (1,36 mM) m-klorperbensoesyra (85-pro- centíg). Lösningen omröres i 10 min vid 0° under kvävgas, spädes med cfkloroform och tvättas med utspädd svavelsyra/natriumtiosulfat, vatten och utspädd natriumhikarbonatlösning_ Öe vattenhaltiga faserna extra- heras med kloroform, de förenade organiska faserna torkas över nat- riumsulfat, indunstas under vakuum och befrias från lösningsmedel un- der högvakuum; utbyte 27ü mg. Erhâllen produkt uppdelas på silika- gel-tjockskiktsplattor (elueringsmedel etylacetat; framkallad en gång).

Sílikagelen i zonen med Rf = 0,51 extraheras med etylacetat, den er- hållna lösningen índunstås och återstoden torkas under högvakuum.

Man erhåller såsom oljig återstod 7ß-fenoxi-acetamido-3-metoxi-cef- c-3-em-H-karboxylsyra-difenylmetylester-1;-oxid, som kristalliserar ur metylenklorid/pentan; smältpunkt 115-120°; utbyte 132 mg.

I Genom extraktion av silikagelen i zonen vid Rf=0,22 med etylacetat, indunstning av lösningen på rotationsindunstare och tork- ning av den oljiga återstoden kan man erhålla 7&-fenoxiacetamido- 3-metoxi-cef-3-em-Ä-karboxylsyra-dífenylmetylester-BK-oxid; smält- punkt 175-1800 (ur kloroform); utbyte 12 mg.

Samma föreningar kan även framställas enligt exempel i) el- -ler ii): i) En lösning av 24,7 mg (36 mM) av den enligt exempel 4 a) erhållna, kristalliserade isomerblandningen.av 2eE4-(p-toluensulfonyl- tio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxi-krotonsyra-difenyl- metylester och motsvarande isokrotonsyraester i 247 ml torr 1,2-dimet- oxietan omröres vid rumstemperatur under kvävgas med 8,22 ml (54 mM) 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undec-5-en. Efter 40 min reaktion kyles lös- ningen till O° och försättes därefter med 37,3 ml (108 mM) permyrsyra (framställd av 33 ml perhydrol (30-procentig) och 100 ml myrsyra).

Lösningen omröres i 10 min vid O° under kvävgas, spädes med klorcform och tvättas med utspädd svavelsyra/natriumtiosulfat, vatten och ut- De vattenhaltiga faserna extraheras med kloroform, de förenade organiska faserna torkas över natriumsul- fat, indunstas under vakuum och befrias från lösningsmedel under hög- vakuum. Erhàllen ràprcdukt kristalliseras ur metylenklorid/pentan och ger 76-fenoxiacetamido-j-metox1-cef-5-em-4-karboxylsyra-difenyl- _ metylester-16-oxid med smältpunkten 115-1200. l 1o.~ 20; 25 50. 35- ....... ...._ ,. u111) 7807811-0 8 60 ii) En lösning av 1,5 g (2,19 mM) av den enligt exempel 4a) er- hållna, kristalliserade isomerblandningen av 2-[4-(p-toluensulfonyl- tio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxi-krotonsyra-difenyl- metylester och motsvarande isokrotonsyraester i 7,5 ml torr 1,2-dimet- _ okietan omröres vid rumstemperatur under kvävgas med 0,43 ml (2,84 mM) 1,5-diazabicykloE5.4.0]undec-5-en.' Efter 40 min reaktion kyles lös- tningen till o° och försattes med 0,375 m1 (6,55 mm) attiksyra och där- jefter med 0,667 ml (458 mM)i7,2-N-perättiksyra; _ 20 min vid O°.under kvävgas och försättes därefter med 0,24 ml nat- Lösningen omröres i riumbisulfitlösning (20-procentig). Under stark omröring försättes reaktionsblandningen med 22,5 ml vatten. Därvid kristalliserar bland- _ ningen av 76-fenoxiacetamido-5-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-difenyl- emetylester-1B- och -1a-oxid. Fällhingen frånfiltreras, tvättas med va- vatten och torkas under högvakuum.

Till en suspension av 98,8 g (144 mM) 2-[4-(p-toluensulfo- nyltio-5-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]~3-metoxi-isokrotonsyra- dimetylfenylmetylester i 988 ml 1,2-dimetoxietan sättes vid rumstem- peratur under kvävgasatmosfär på 2 min under omröring 52,9 ml (216 mfl) 1,5-diaàabicyklo[5.4.0]undec-5-en. I dare i 25 min vid rumstemperatur, kyles därefter till OO och försättes samtidigt med 14,9 ml (595 mM) myrsyra och efter avkylning till -200 droppvis med 149 ml av en blandning av 66 ml perhydrol (cirka 50-pro- centig) och 134 myrsyra (432 mM H202). _Reaktionslösningen omröres där- efter i 15 min vid 120 och försättes därefter med 37 g natriumtiosul- 7 fat löst i 500 ml vatten. På 1 h tillsättes vid 50 cirka 300 ml vatten. Efter ytterligare 2-3 h omröring vid 50 frånfiltreras kris- Itallin, i huvudsak av 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karb- oxylsyra-difenylmetylester-1fi~oxid bestående fällning, tvättas med kallt vatten (3°) och dietyleter och torkas under högvakuum över kalciumklorid; utbyte 53,46 g (68 % av det teoretiska). .

Till filtratet sättes under stark omröring vid 5° 7 l vatten.

Den först oljiga fällningen, som vid stående över natten blir fast och som övervägande består av 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-}-em- d-4-karboxylsyra-difenylmetylester-lqeoxid, frânfiltreras, tvättas med iskallt vatten och torkas under högvakuum över kalciumklorid; utbyte 23,93 g (30,4 % av det teoretiska). iv) ,34,35 g (50 mM) 2-[4-(p-toluensulfonyltío)-3-fenoxiacetamido- -2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxi-isokrotonsyra-difenylmetylester suspen- deras vid 200 under kvävgasatmosfär i 340 ml tetrahydrofuran (största Den nu klara lösningen omröres vi- '10. 15. 20. 25. 30. 35 UO. 7807811-0 61 i delen löses). Efter snabb tillsats av 11,4 m1 (75 mM) ßyaiazabicyx- lo[5,4.0]undec-5-en-omröres lösningen i 15 minuter vid 20°, försättes därefter med 1,9 ml (30,2 mM) isättika och indunstas till torrhet un- der vakuum vid 30°. Den bruna, skummiga återstoden löses i 150 ml metylenklorid och tvättas successivt med 60 ml vatten, 30 ml 0,5 N saltsyra, 30 ml vatten, 30 mlg1 M NaHCO3-lösning och 50 ml vatten.

De vattenhaltiga faserna extraheras två gånger med 10 ml metylenklo- rid. 5 De förenade, icke-torkade metylenkloridfaserna kyles till -100 och försättes långsamt med 7,0 ml perättiksyra/ättiksyra (inne- hållande cirka 50 mM perättiksyra) (temperaturstegring upp till cirka +10°). Efter 15 min omröring vid 0-50 förstöras överskottet persyra med ett vattenhaltigt natriumtiosulfat. Den vattenhaltiga fasen av- skiljes och tvättas med ringa mängd metylenklorid. Efter torkning av lösningen över magnesiumsulfat indunstas under vakuum. Den ljusgula återstoden, bestående av en blandning av 76-fenoxi-acetamido-3-metoxi- cef-5-em-4-karboxylsyra-difeny1mety1ester~1§-oxid och 7B-fenoxiacetami- do-3-metoxi-cef-2-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester-1-oxid i ett för- hållande av cirka 2:1, löses i 120 ml monoglym vid rumstemperatur och försättes med 30 ml vatten, varvid först 7B-fenylacetamido-3-met- oxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester-1B-oxid utkristalliserar.

Den tjocka kristallgröten omröres först under 0,5 h, försättes därefter på cirka 5 h vid rumstemperatur och under omröring med 150 ml vatten, varvid motsvarande 1d-oxid likaledes utkristalliserar. Efter total 17 h omröring kyles under 1 h 1 isbad och filtreras; återstoden tvät- tas med ringa mängd kyld monoglym/vatten (1:1,5). Kristallerna torkas under högvakuum i 16 h över P2O5. Man erhåller 7B-fenoxiacetamido- -5-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester-1ßfoxid, vid vilken ännu motsvarande 1d-oxid häftar ; Hfibyfiê 27,23 E- Erhållna 1-oxider kan vidarebearbetas på följande sätt: a) en lösning av 150 mg (O,275 mM) 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef- -3-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester-1B-oxid i 3 ml metylenklorid och 0,1 ml dimetylformamid försättes efter avkylning till OO med 188 mg (1,37 mM) fosfortriklorid. Lösningen omröres vid 00 under 30 min, spädes med metylenklorid och tvättas med vattenhaltig natriumbi- karbonatlösning. Den vattenhaltiga fasen extraheras med metylenklo- rid, de förenade organiska faserna torkas över natriumsulfat och in- dunstas under vakuum. Erhållen, rå 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef- -5-em-ü~karboxylsyra-difenylmetylester omkristalliseras ur eter; smältpunkt 120°. .5- 5 bikarbonatlösning. 7so7s11~o 62 , ai) En suspension av 5,0 g(9,16 mM) 75-fenoxiacetamido-5-metoxi- _*cef-3-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester-1a-oxid i 25 ml metylenklo- »rid och 1,25 ml dimetylacetamid försättes efter avkylning till Oo med 1,69 ml (19,5 mM) fosfortriklorid. Lösningen omröres 1 30 min vid 00, spädes med etylacetat och tvättas med vattenhaltig natrium- Den vattenhaltiga fasen extraheras med etylace- i.tat, de förenade organiska faserna torkas över natriumsulfat och in- » dunstas under vakuum. 10{ 15. '20t 25f 30! 35. ab. - smältpunxt 12o°.

I under vakuum och återstoden kristalliserar ur aceton/eter.

Erhallen, rå Yß-fenoxiacetamido-3-metoxi- .cef-3-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester omkristalliseras ur eter; b) 'En lösning av 2,0 g (3,78 mM) 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef- e-cef-}-em-Ä-karboxylsyra-difenylmetylester i_5-ml metylenklorid för- sättes med 0,87 ml anisol, kyles till Oo och får stå i 1 h efter tillsats av 1,2 ml trifluorättiksyra. Reaktionsblandningen indunstas Man er- håller_76-fenoxiacetamido-3-metoki-cef-3-em-4-karboxylsyra med smält- punkten 1700 (sönderdelning). ' 5 Samma förening kan erhållas utan isolering av den under a) angivna estern: “, _ . _ bi) En suspension av 3,0 g (5,5 mM) av en blandning av 7ß-fen- oxiacetamido-3-metoxi-cef-5-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester-1ß- och 1a-oxid i 15 ml metylenklorid och 0,75 ml_dimetylaoetamid försät- tes efter avkylning till O° med 0,966 ml (1,11 mM) fosfortriklorid.

Lösningen omröres i 40 min vid 0°, försättes därefter med 4,65 ml (61 mM) trifluorättiksyra och omröres 1 ytterligare 30 min vid Oo.

Reaktionsblandningen inställes neutral med mättad natriumbikarbonat- lösning och den organiska fasen tvättas med utspädd bikarbonat- lösning. De förenade vattenhaltiga faserna tvättas två gånger med etylacetat och bringas till pH 2,6 med fosforsyra. Utfallande TB- fenoxiacetamido~3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas under högvakuum; smältpunkt 1700 (sön- derdelningl. - bii) En suspension av 55,4 g (97,7 mM) 75-fenoxiacetamido-5-metoxi- cef-3-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester-1B-oxid (från exempel 5 iii) i 320 ml metylenklorid och 16 ml dlmetylacetamid kyles till Oo och försättes långsamt med 17,3 ml (19,8 mM) fosfortriklorid. Efter 20 h omröring vid 0-50 tillsättes droppvis 80 ml (1,05 M) trikloroät- tiksyra. Den klara lösningen omröres i ytterligare 20 min vid O-5 spädes därefter med 1300 ml etylacetat och tvättas successivt med -PRO ml 2M dikaliumfosfatlösning, 100 ml vatten och 250 ml halvmättad, Q 10. 20. 25. 50. 35.

NO. '78Û7811-Û æ vattenhaltig natriumkloridlösning. 76-fenoxiacetamido-5-metoxi-cef- -5-em-4-karboxylsyra extraheras ur den organiska fasen med 700 ml mättad, vattenhaltig natriumbikarbonatlösning och den vattenhaltiga delen tvättas två gånger med 400 ml etylacetat. De organiska faser- na extraheras två gånger med totalt 250 ml av en lösning av 50 ml mättad, vattenhaltig natriumbikarbonatlösning, 100 ml vatten och 100 ml mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning. De förenade bikarbonat- extrakten överskiktas med 1500 ml etylaoetat och lösningens pH in- ställes på cirka 2,5 under stark omröring med 20-procentig fosforsy- Den vattenhaltiga fasen extraheras två gånger med 500 ml etyl- acetat. De förenade organiska faserna torkas över magnesiumsulfat, filtreras och indunstas'under vakuum. Den kristalliserande återsto- den uppslammas i 150 ml etylacetat och får stå över natten vid -100.

De lätt gula kristallerna av erhållen 75-fenoxiacetamido-5-metoxi- oef-5-em-4-karboxylsyra frånfiltreras, tvättas med kylt etylacetat rai - och torkas under högvakuum till viktkonstans; utbyte 29,28 g, biii) En lösning av 25,9 g 76-fenoxiacetamido-5-metoxi-cef-5-em-_ -4-karboxylsyra-difenylmetylester-1a-oxid (från exempel 5 iii) i 140 ml metylenklorid och 7,2 ml dimetylacetamid kyles till 00 och omröres vidare i 20 min vid 0-50 efter långsam tillsats av 7,8 ml fosfortriklorid. Reaktionslösningen försättes droppvis med 56 ml trifluorättiksyra, omröres därefter ytterligare vid 0-5° under 20 min och upparbetas därefter, såsom beskrivits i exempel 5 bii). Man er- håller 7ß-fenoxiacetamido-5-metoxi-cef-5-em-4-karboxylsyra i form av ett ljusgult kristallisat; utbyte-7,3 S. c) Till en suspension av 2,55 g (7 mM) 7ß-fenoxiacetamido-5- metoxi-cef-5-em-4-karboxylsyra och 2,9 ml (22,4 mM) N,N-dimetylanilin i 11 ml abs metylenklorid sättes 0,7 ml (5,7 mM) dimetyl-diklorsilan under kvävgas vid 200 och därefter omröres i 50 min vid samma tempera- tur. Den bildade klara lösningen kyles till -200, försättes med 1,6 g (7,7 mM) fast fosforpentaklorid och omröres i 50 min. Vid samma temperatunftillsättes på 2-5 min en i förväg kyld (-20°) blandning av 0,9 ml (7 mM) N,N-dimetylanilin och 0,9 ml n-butanol, därefter tillsättes snabbt 10 ml 1 förväg kyld (-20°) n-butanol och därefter om- röres i 20 min vid -20° samt i 10 min utan kylning. Vid cirka -10° tillsättes 0,4 ml vatten, omröres i cirka 10 min i isbad (0°), 11 ml dioxan tillsättes därefter och efter ytterligare 10 min omröring vid 00 tillsättes portionsvis cirka 4,5 ml tri-n-butylamin, tills med vatten utspädda prov antagit det konstanta pH-värdet 5,5. Efter 1 h pmröring vid Oo frànfiltreras fällningen, tvättas med dioxan och om- ägs; '10., - 1-5- 20. 25. natriumbikarbonat):,Ä 788828114) _64 i kristalliseras ur vatten/dioxan. Erhållet 7@~amino-3-metoxi-cef-3- em-Äekarboxylsyra-hydrokloriddioxanat har en smältpunkt av mer än 3oo°'; cunnskiktskromacogram: Rf-värde 0,17 (silikagel, systenun-buta- nol/koltetraklorid/metanol/myrsyra/vatten 30:H0:20:5:5);'utbyte 1fl2 g. ïci) En suspension av 11,75 g 93fprocentig (motsvarande 10,93 g 100- procentig) Yß-fenoxiacetamido-3=metoxi-cef-3-em-H-karboxylsyra och ;;13,U ml (12,73 g) N,N-dimetylanilin i H7 ml abs metylenklorid (dest över F205) försättes vid +20° under kvävgas med 3,6 ml (3,87 g) dime- tyl-diklorsilan och omröres därefter i 30 min vid samma temperatur. _Den numera klara lösningen kyles till -180/-190 och försättes med 7,8 g fast fosforpentaklorid, varvid innertemperaturen stiger till 6-10°. Efter 30 min omröring i bad av -20° sättes den klara lösningen _på cirka 7 min droppvis till en till -20° kyld blandning av H7 ml in-butanol och (vattenfri, torkad över Sikkan) och U,Ä ml (H,18 g) dië ïmetylanilin. Därvid stiger innertemperaturen till -8°. Man omrör i 30 min - i början i bad av -200, senare i isbad (00), så att en slutlig innertemperatur av -100 uppnås. Vid denna-temperatur tillsättes droppvis en blandning av Ä7 ml dioxan och 1,6 ml vatten (tid cirka 5 min). Därvid kristalliserar produkten långsamt. Efter ytterligare 10 min omröring bringas blandningen i isbad till ett pH mellan 2,2 lioch 2,4 genom portionsvis tillsats av cirka 9,5 ml tri-n-butylamin på cirka 1 h (första 5 ml) tillsättes på de första 5 min och hålles på detta värde. Därefter frånfiltrerar man, tvättar i portioner med cirka 30 ml dioxan och därefter cirka 15 ml metylenklorid och erhål- ler pâ så sätt kristallint 7ß-amino-3FmetoXi-cef-3-em-N-karboxylsyra- -hydroklorid-dioxanat; smältpunkt över 3000; UV-spektrum (i 0,1 N max = 270 nm (2 = 7600); IR-spektrum (Nujol): karakteristiska band vid 5,62; 5,80; 5,88; 6,26; 6,55; 7,03; 7,ü5; 7,12; 7,96; 8,1U; 8,26; 8,U5; 8,6Ä; 8,97; 9,29; 10,30; 11,47 *mh 20 = +13ü 1 1 (c = 1; 0,5 N natriumbikarbonatlösning): utbyte r,~ tOÜD (_ 9,80 g (89 % av det teoretiska). 35-' _ NOÅ Ur erhållet hydroklorid-dioxanat kan man genom tillsats av då N natriumhydroxidlösning till pH ü,1 (isoelektrisk punkt) till en 20-procentig vattenhaltig lösning av hydroklorid-dioxanatet erhålla switterjonen av Tß-amino-3-metoxi-cef-3-em-H-karboxylsyra, som från- fíltrerad och torkad har en smältpunkt av mer än 300°; UV-spektrum (in 0,1 N natriumbikarbonatlösning): Åmax = 210 nm (É,= 7600); tunn- "skíktskromatogramz Rf-värde identiskt med det för hydrokloriden (si- likagel; samma system); B13 go = +232° 2 10 (c = 1; 0,5 N natriumbi- karbonatlösning). 10. 20. 25. 50. 35.

HO. ;7so7a11-0 65 lä) En suspension av 1 g (2,82 mM) 7ß-amino-5-metoxi-cef-5-em- -4-karboxylsyra-hydroklorid-dioxanat i 20 ml torr metylenklorid för- sättes vid rumstemperatur under kvävgasatmosfär med 1,65 ml bis-(tr1- metylsilylå-acetamid. Efter 40 min kyles den klara lösningen till 00 och försättes med 900 mg (4,37 mM) fast D-d-fenylglycylsyraklorid- ,hydroklorid. 5 min senare tillsättes 0,7 ml (10 mM) propylen- oxid. Suspensionen omröres därefter 1 1 h vid Oo under kvävgasatmosfär försättes sedan med 0,5 ml metanol, varvid 7B4®~a-fenylglycylamino)-5- metoxi-cef-5-em-4-karboxylsyra-hydroklorid utfaller 1 kristallin form.

Hydrokloriden frànfiltreras och löses i 9 ml vatten; lösningen instäl- les på pH 4,6 med 1 N natriumhydroxidlösning. Utfallet di-hydrat av det inre saltet av 7ß:D-a-fenylglycylamino)-5-metoxi-cef~5-em-4- karboxylsyra rrànfiitreras, tvättas med scenen och aietyiex-.er samt ternas; smäicpunkn 1711-176° (sönder-delning), [u]š° = + 132° (e = 0,714; 1 0,1 N saltsyra); tunnskiktskromatogram (silikage1): Rf-värde cirka 0,18 (system n-butanol/ättiksyra/vatten 67:10:23); UV-spektrum (1 o,1 N vattenhaltig natriumbikarbonatlösning): Åmax -è 269 nm (á= 7000) ; IR-spektrum (i mineralolja): karakteristiska band vid 5,72, 5,94, 6,25 och 6,60 Mm. 5 di) En suspension av 995 mg (4,52 mM)_76-amino-5-metoxi-cef-5-em- -Ä-karboxylsyra (inre salt) i 10 ml metylenklorid försättes med 1,57 'ml (5,6 mM) N,Nèbis-(trimetylsilyl)-acetamid och omröres 1 45 min vid rumstemperatur under kvävgasatmosfär. Den klara lösningen kyles till 0° och försättes med 1,11 g (5,4 mM) D-a-fenylglycylsyraklorid-hydro- klorid. Efter 5 min tillsättes 0,4 ml (5,6 mM) propylenoxid. Suspen- sionen omröres därefter 1 1 h vid Oo under kvävgasatmosfär och för- sättes därefter med 0,6 ml metanol. Utkristalliserad 7B-(D-a-fenyl- glycylamido)-5-metoxi-cef-5-em-4-karboxylsyrahydroklorid frànfilt- reras och löses vid 00 1 15 ml vatten; lösningen inställes på pH cirka 4 med 5 ml 1 N natriumhydroxidlösning. tur uppvärmda lösningen bringas till pH cirka 4,8 med trietylamin, varefter 75-(D-a-fenylglycylamido)-3-metoxi-cef-5-em-4-karboxylsyra1 utkristalliserar i form av dihydrat.

EXEMPEL 6. Till en lösning av 0,697 g (1,0 mM) av en isomerbland- ning bestående av 2-[4-(benstiazol-2-ylditio)-5-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-1-yl]-5-metoxi-krotonsyra-difenylmetylester och motsva- rande isokrotonsyra-difenylmetylester 1 4 ml torr tetrahydrofuran sättes en lösning av 0,228 g (1,5 mM) 1,5-d1azabicyklo[5.4.0]undec- 5-en]i 10 ml tetrahydrofuran. Blandningen omröres 1 40 min vid rums- temperatur, spädes med 200 ml bensen och tvättas successivt med ut- Den till rumstempera- 10.

Q 15. 20. 25. 30. 35. _ H0. ~ som en fast, 57807811-0 66 ï 1spädd saltsyra, natriumbikarbonatlösning och vatten. Den organiska -_fasen torkas över natriumsulfat och lösningsmedlet avlägsnas under vakuum. Erhållen råprodukt kromatograferas på 50 g saltsyratvättad silikagel. Toluen/etylacetat (7:1) eluerar först 2-merkaptobenstiazol och därefter 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em-4-karboxylsyra-di- fenylmetylester: IR-spektrum (i CH2Clë): 5,60; 5,74; 5,90; 8,28 um; utbyte 0,13 g (2U % av det teoretiska). _ ' Erhållen ester kan på följande sätt överföras till fri syra: -i) En blandning av 53 mg-(0,1 mM) ¶%-fenoxiacetamido-3-metoxi- cef-2-em-HQ-karboxylsyra-difenylmetylester, 0,07 ml trifluoroättik- syra, 0,06 ml anisol och 0,5 ml metylenklorid omröres i 15 h vid 00.

Blandningen spädes med 5'm1 pentan/dietyleter (3:1) och skakas kraf- tigt. Den utfallande vita, amorfa 7ß-fenoxíacetamido-3-metoxi-cef-2- -em-HW-karboxylsyran frånfiltreras och tvättas Éæd pentan/dietyleter (3:1); IR-spektrum (CH2Cl2): 5,60; 5,90; 8,27ßnn; utbyte 35 mg.

Mellánprodukten ' kan erhållas på följande sätt: a) I en till -7o° kyíd lösning av 681_mg (1,0 mm) 2-Lu-(benstiaz01- -2-ylditio)~3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-1-yl]3-metylen-smör- syra-difenylmetylester i 30 ml etylacetat inledes i 1 ekv ozon (utspädd med syre). Man låter reaktionslösningen bli uppvärmd, iindunstar den under vakuum till 10 ml, tíllsätterr 1,0 ml dimetyl- sulfid och omrör i'15 h vid rumstemperatur. Lösningsmedel och över- skott reagens avlägsnas under vakuum och återstoden kromatograferas på 30 g syratvättad silikagel med toluen/etylacetat (üzl) (fraktio- ner om 15 ml). Man erhåller 2-[4-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacet- amido-2-oxo-azetidin-1-yl]-3-hydroxikrotonsyra-difenylmetylester så- amorf substans; [QQ D = 1300 3 1° (CHCl3; c = 0,8); IR-spektrum: CH2Cl2): 2,95; 5,60; 5,92; 6,04; 8,10 Pm; utbyte 375 mg. (55 % av det teoretiska). b) En lösning av rå 2-[Ä-(benstiazol-2-yl-dítio)-3-fenoxiacet- amído-2-oxo-azetidin-1-yl]-3-hydroxikrotonsyra-difenylmetylester, erhållen genom ozonisering av 681 mg (1,0 mM) 2-[H-benstiazol-2-yl- 'aditio)~3-fenoxiacetamído-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylen-smörsyra-di- fenylmetylester, i 5 ml metylenklorid försåttes vid Oo med en eter- haltíg, destillerad diazometanlösning (innehållande 1,3 mM' diazome- tan). Blandníngen omröres i 1 h vid 0°, och tvättas med vatten; det organiska skiktet torkas över natriumsulfat. Lösningsmedlen avlägs- nas under vakuum och återstoden kromatograferas på 55 E syratvättad silikagel med toluen/etylacetat (2:1). Man erhåller en isomerbland- ning av 2-[Ü-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetídin- 6.. 10. 15. 20. 25. 30. 55.

HO, 57807811-o 67 -1-yl]-j~metoxikrotonsyra-difenylmetylester och motsvarande isokroton syra-difenylmetylester; IR-spektrum (i CH2Cl2): 5,60; 5,88; 6,67; 9,15; 9,92 um; utbyte 514 mg-(74 Z av det teoretiska).

EXEMPEL 7. Analogt med exempel 4 erhåller man av 200 mg (O,307 mM) av en isomerblandning bestående av 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-5- fenoxiacetamido-2-oxoazet1din-1-yl]-3-metoxi-krotonsyra-2,2,2-tríklor- etylester och motsvarande isokrotonsyra-2,2,2-trikloretylester och 0,09 ml (0,6 mM) 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undec-5-en genom 30 min om- röring vid rumstemperatur 1,5 ml 1,2-dimetoxietan en isomerbland- ning bestående av 76-fenoxiacetamido-}-metoxi-cef-2-em-4-karboxyl- syra-2,2,2-trikloretylester och 76-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-5- em-4-karboxylsyra-2,2,2-trikloretylester (i ettïförhållande av cir- _ ka 1:1); Rf-värde = 0,56 resp 0,18 (silikagel; toluen/etylacetat 5:1). ' ' ¿ Mellanprodukten 'kan erhållas på följande sätt: a) Analogt med exempel 1b) erhåller man av 498 mg (1 mM) 6-fenoxi- acetamido-penicillansyra-2,2,2-trikloretylester och 200,7 mg(1,2 mM) 2-merkaptobenstiazol 2-[4-(benstiazol-2-ylditio)-5-fenoxiacetamido- _ -2-oxoazetidin-1-yl]-5-metylensmörsyra-2,2,2-trikloretylester; smält- punkt 144«149° (ur metylenklorid/pentan); Rf-värd = 0,5 (silika- gel;-eter). V - ' b) Av 647 mg (1 mM) 2-[4-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacet- amido-2-oxoazetidin-1-ylkj-metylensmörsyra-2,2,2-trikloretylester och 1,2 ekv ozon och därpå följande spjälkning av ozoniden med di- metylsulfid, framställer man analogt med exempel 6a) 2-[4-(bensti- azol-2-ylditió)-5-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydrox1- krotonsyra-2,2,2-trikloretylester; smältpunkt 129-150° (eter/petro- leumeter). c) Av 5 g (7,71 mM) 2-[4-(benstiazol-2-ylditio)-5-fenoxiacet- amido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxikrotonsyra-2,2,2-trikloretylester och ett överskott diazometan erhålles analogt med exempel 6b) en isomerblandning bestående av 2-[4-(benstiazol-2-ylditio)-5-fenoxi- acetamido-2-oxoazet1d1n-1-yl]-5-metoxi-krotonsyra-2,2,2-trik1oretyl- ester och motsvarande isokrotonsyra-2,2,2-trikloretylester; smält- punkt 170-1740 (1 metylenklorid/eter). d) Av 1,9 g (2,87 mM) av en isomerblandning bestående av 2-[4- (benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-y1]-}-metoxi- krotonsyra-2,2,2-trikloretylester och motsvarande isokrotonsyra-2,2,2- trikloretylester erhåller man analogt med exempel 1c) genom 5 h omrö- ring vid rumstemperatur med 0,8 g (4,05 mM) silver-p-toluensulfinat fQ\ l/c \ 15. 20} 25. 30. 35.

H0. _syra spädes med metylenklorid.

' EXEMPEL 9. - lenklorid. 7807811-o se E' i 35 ml acetonitril/etylacetat (}:4) en iscmerblandning bestående av 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-3>fenoxiacetamido-É-oxoazetidin-1-yl]-5- metoxikrotonsyra-2,2,2-trikloretylester och motsvarande isokrotonsyra- 2,2,2- trikloretylester; smältpunkt 155-1589 (ur etylacetat/eter).

ExEMPEL 8. En lösning av 1oo mg (o,146 mm) 21h4benst1az°1-2-yiaitio)- -3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-hyxroxikrotonsyra-difenylme- 'tyiester 1 2 ml torr metyienkioria försattes vid o° med 0,02 m1 (o,16 mM) trimetylklorsilan. Till denna lösning sätter man under kvävgas och under omröring 0,047? ml (O,32 mM) 1,5-diazabicyk1o[5.4.0]undec-5- en och omrör ytterligare i 1 h vid Oo. Efter tillsats av 0,2 ml ättik- Den organiska.fasen tvättas successivt med utspädd-svavelsyra, vatten och vattenhaltig natriumbikarbonatlös- ning, torkas över natriumsulfat och indunstas till torrhet under vakuum.

Erhàllen, rå 7 -fenoxiacetamido-5-hydroxi-cef-3-em- -f4-karboxylsyra-difenylmetylester löses i metanol och försättes vid OO med en eterlösning av diazometan. Efter 10 min indunstas lösningen gförsiktigt och återstoden torkas under högvakuum.1 Återstoden renas tjockskiktskromatografiskt-(toluen/etylacetat 3:1, silikagel). Efter eluering av silikagelen med zonen vid Rf_= O,f7.med etylacetat och in- dunstning av lösningen på rotationsindunstare erhålles 7ß-fenoxiacet- amido-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester; smältpunkt 120° (ur eter); utbyte 5 mg.a ' En lösning av 266 mg (0,5 mM) av en rå blandning, bestå- ende av 2-[4-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1- yl}§-metoxi-krotonsyraklorid och 2-[4-(benstiazoi-2-ylditio)-3-fenoxi- acetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxi-isokrotonsyraklorid i 5 ml torr imetylenklorid sättes droppvis vid O° under omröring pà 15 min till en lösning av 0,10 ml trietylamin i 0,5 ml torr t-butanol och 3 ml mety- Efter ytterligare 15 min omröring spädes reaktionsbland- ningen med metylenklorid, tvättas med vatten, utspädd saltsyra och återigen med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under ïvakuum. Återstoden kromatograferas pâ 10 g syratvättad silikagel med toluen/etylacetat (4:1) såsom elueringsmedel. 'Man erhåller Yfi- fenoxiacetamido-}-metoxi-cef-2-em-4-karboxylsyra-t-butylester; IR- spektrum (1 CH2Cl2): karakteristiska band vid 5,60; 5,77; 5,90; ”8;29,um,;_PfiPXb§_1SQ_¶g*fi§6 Z av det teoretiska). gflellanprodukten håkan erhållas på följande sätt: a) E E Till en lösning av 698 mg (1 mM) av en blandning bestående av2%[4-(bensflazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]- -3-metoxi-krotonsyra-difenylmetylester och 2f[4-(benstiazol-2-ylditio)- 7807811-0 sy -3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-5-metoxi~isokrotonsyra-difenyl- metylester 1 1,5 ml metylenklorid sättes långsamt under omröring vid 00 en blandning av 0,7 ml trifluorättiksyra, 0,6 ml anisol och 2,5 ml metylenklorid. Reaktionsblandningen omröres 1 3 h vid 0°, skakas med 100 ml eter/pentan (1:3) och fällningen frànfiltreras. Fällningen som består av en blandning av 2-[4-(benstiazol-24ylditio)-5-fenoxi- acetam1do-2-oxoazetid1n-1-yl]-5-metoxikrotonsyra och 2-[Ä-(benstiazol- -2-ylditio)-5-fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxi-isokroton- syra, tvättas med 25 ml eter/pentan (1:3) och torkas under vakuum; IR-spektrum (1 CH2Cl2): karakteristiska band vid 5,60; 5,80; 5,94; 8,55; 9,95 um_; utbyte 500 mg (9U Z av det teoretiska). b) 1 En lösning av 532 mg (1,0 mM) av en blandning bestáendë_av 2-[44benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazet1din-1-yl}3-met- oxikrotonsyra och 2f[4-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetam1do-2-oxo- azetidin-1-yl]-5-metoxi-isokrotonsyra 1 5 ml torr dioxan, innehållan- de 10 % oxalylklorid, omröres 1 15 h vid rumstemperatur och indunstas “därefter under vakuum. ~Den fasta, icke-kristallina återstoden, som be- står av en blandning av 2-[4-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetamido- -2-oxoazetidin-1-yl)-3-metoxi-krotonsyraklorid och 2-[4-(benst1azol- -2-ylditio)-5-fenoxiacetam1do-2-oxoazetidin-1-yl1-5-metoxi-isokroton- syra-klorid, kan vidarebearbetas utan ytterligare rening; IR-spektrum (i CH2C12): karakteristiska band vid 5,58; 5,90; 9,95 um; utbyte 555 mg.

'EXEMPEL 10; En lösning av 567 mg (0,5 mM) av en blandning, bestå- ende av 2-[4-(p-nitrobensensulfonyltio)-}-fenoxi-acetamido-2-oxoaze- tidin-1-yl]-5-metoxi-krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyra-difenylmetylester, och 152 mg (1,0 mM) 1,5-diazabicyklo [5.4.0]undec-5-en i 10 ml torr tetrahydrofuran omröres 1 #0 min vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen spädes med bensen, tvättas suc- cessivt med utspädd saltsyra, vatten och utspädd, vattenhaltig natrium- 10. 15. 20. 205. 0 bikarbonatlösning, torkas över natriumsulfat och befrias under vakuum från lösningsmedel. Äterstoden kromatograferas på syratvättad silíka- gel med toluen/etylacetat (7:1) såsom elueríngsmedel, varvid ren 7fir fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em-Ä-karboxylsyra-difenylmetylester er- hålles, utbyte 57 mg (22 Z av det teoretiska). Genom eluering med .toluen/etylacetat (2:1) isoleras därefter en blandning, som jämte Wä- -fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em-U-karboxylsyra-difenylmetylester även innehåller 76»fenoxi-acetamido-3-metoxi-cef-3-em-H-karboxylsyra- ~difenylmetvlester5 utbyte 30 mg. un Me11anpr0dukgerna1kan framställas på följande sätt: Ms. 10. 15,* 20. za, 30. 35.5 7807811-o 70f; - : 'a) Av 3ü8;5 mg (0;5 mM) av en isomerblandning; bestående av 2-[U-(benstiazol-2-yltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3- Imetoxikrotonsyra-difenylmetylester och motsvarande ísokrotonsyra- difenylmetylester, och 200 mg (0,68 mM) silver-p-nítrobensensulfinat erhålles analogt med enempel 4 ai) genom 1 h omröring.víd 60° i 10 _ml aceton/vatten (9í1), en blandning bestående av 2{[§-(p-nitroben- sensulfonyltio)-3-fenoxi-acetamido-Zßogoaaetidin-ljylj-3-metoxí- -.krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyra-difenylme- tylester.

Silver-p-nitrobensensulfinat erhålles genom sammanföring av dvatténhaltiga lösningar av ekvimolära mängder silvernitrat och nat- "rium-p-nitrobensensulfinat. Fällningen frånfiltreras och torkas'un- der vakuum i 2Ä h vid_50-600. _ _ _ EXEMPEL 11; Av 351,5 mg (0,5 mm) av en isomerb1andning¿ beštåenae av 2-[4-(p-metoxibensensulfonyltio)-3-fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin- -1-yli-3-metoxi-krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande iso- ~krotonsyra-difenylmetylester, och 152 mg (I mM) 1;5-diazabicyklo-5.ä.P §.Ä.0fundec-5-en erhålles analogt med.exempel 10 en blandning; beståen- fde av TE-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em-Ä-karboxylsyra-difenylme- tylester och 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi-oef-3-em-H-karboxylsyra-di-5 'g fenylmetylester (utbyte 270 mg); som genom kromatografí kanfuppdelas i de båda isomererna; utbyte av 2-cefem: 133 mg (54 %); av 5-cefem: Ä? mg (18 % av det teoretiska). I Mellanprodukterna' kan erhållas på följande sätt: a) Av 697 mg (1 mM) av en isomerblandning bestående av 2-[Ä-(bens- t tiazol-2-yltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxikroton- syra-difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyra-difeny1metyl- ester, och 361 mg (1,3 mM) silver-p-metoxibensensulfinat erhålles analogt med exempel Ä ai) genom 1 h omröring vid rumstemperatur i 20 ml aceton/vatten (9:1) en blandning bestående av 2-[ü-(p-metoxi- .bensensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxí- -krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyra-difeny1- metvlester; IR-spektrum (i CH2Cl2): karakteristiska band vid 5,60; 5,88: 6,18; 8,76 pm; utbyte 653 mg (93 % av det teoretiska).

'Silver-p-metoxibensensulfinat erhålles genom sammanföring av vattenhaltiga lösningar av ekvimolära mängder silvernitrat och natrium-p-metoxibensensulfinat. Fällningen frånfiltreras och torkas under vakuum i 24 h vid 50-60°. fx 10. 15. 20. 25. 30; 35. 7807811-0 71 EXEMPEL 12. Av 356,3 mg (0,5 mM) av en isomerblandning bestående av 2-[4-(bensensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetid1n~P-yl]- -3-metoxi-krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyra- difenylmetylester, och 152 mg (T.mM) 1,5-diazabicyk1o[5.4.0]undec-5- en erhålles analogt med exempel 10 en_blandning bestående av 7B-fen- oxiacetamido-}-metoxi-cef-2-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester och YE-fenoxi-acetam1do-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyradifenylmetylester, som genom kromatografi kan uppdelas 1 de båda isomererna.

Melkmprodukterna kan erhållas pà följande sätt: a) Av 697 mg (1 mM) av en isomerblandning, bestående av 2-[4-(bens- tlazol-2-yltio)-3-fenoxlacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-}-metox1-kroton- syra-difenylmetylester och motsvarande iso-krotonsyra-difenylmetvles- ter, och 324 mg (1,5 mM) silverbensensulfinat erhålles analogt med -exempel Äai) genom 90 min omröring vid rumstemperatur 1 20 ml aceton /vatten (9:1) en blandning bestående av 2-[4-(bensensulfony1t1o)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxi-krotonsyra-d1fenylmety1- éster- och motsvarande isokrotonsyra-difenylmetylester; IR-spektrum l CH2C1ä: karakteristiska band vid 5,60; 5,88; B,7ü'pm; utbyte 6ü2 mg (96 % av det teoretiska). - I Silverbensensulfinat erhålles genom sammanföring av vatten- _haltiga lösningar av ekvimolära mängder silvernitrat och natriumben- sensulfinat. Fällningen frànfiltreras och torkas 1 vakuum under 24 n vid 50-6o°.

EXEMPEL 12. Av en isomerblandning bestående av 2-[4-(p-toluensul- fonyltio)-3-fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxi-krotonsyra_ -p-nitrobensylester och motsvarande isokrotonsyraester erhålles ana- logt med exempel 1 genom 12-14 h omröring vid rumstemperatur med tet- rametylguanidin i tetrahydrofuran en isomerblandning, som består av 76-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester och 76-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em-4-karboxylsyra-p-nitrobensyl~ ester.

§§§M§§Q_1§.e En blandning av 104,5 mg (0,15 mM) av en isomerblandning bestående av 2-[Ä-(benstiazol-2-yltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazeti- din-1-yl]-3-metoxi-krotonsyra-dlfenylmetylester och motsvarande iso- krotonsyra-difenylmetylester, 35 mg (O,225 mM) p-toluensulfinsyra och 80 mg (O,525 mM) 1,5-diazabicyklo[5.ß.O]undec-5-en 1 3 ml torr tetra- .fä 7307811-0 i in hydrofuran omröres i 40 min vid rumstemperatur. Blandningen spädes Wfmed bensen och tvättas successivt med utspädd saltsyra, utspädd, 10. vattenhaltig natriumkloridlösning, 0,5 N natriumhydrogidlösning och återigen med utspädd, vattenhaltig natriumkloridlösning. Den orga- niska fasen tvättas över natriumsulfat och befrias från lösningsmedel yunder vakuum. Kromatografi av återstoden på 3,5 g syratvättad silika- gel med toluenletylacetat (7:1) ger först ren'7ß-fenoxiacetamido-5- fmetoxi-cef-2-em-UM-karboxylsyra-difenylmetylester, utbyte 35,1 mg .(üÄ % av det teoretiska), Toluen/etylacetat (2:1) eluerar därefter 7ß-fenoxi-acetamido-3-metoxi-cef-3-em-H-karboxylsyra-difenylmetyl- " ester; utbyte 8,4 mg (11 % av det teoretiska). -5 EXEMPEL 15. En blandning'av 1ü1 mg (0,2 mM) 24[R-(o-metoxibensensul- '15. fonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxí-krotonsyra- -di-fenylmetylester och 61 mg (0,4 mM) 1,4-diazabicyklo[5.H.Q]undec45- -en i U ml torr tetrahydrofuran omröres i 70 min vid rumstemperatur.

'Upparbetning analogt med exempel 10 ger en rå blandning bestående av ' 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em-üqßkarbokylsyra-dífenylmetyl- 'tester och 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-difenyl- 20. 25. 30. 3-5 . metylester i ett förhållande av cirka ü,ü:1, vilken genom kromatogra- 'fi på silikagel kan uppdelas i de båda isomererna analogt med exempel 10; utbyte av 2-cefem: 53 %: av 3-cefem:_12_% av det teoretiska.

De båda föreningarna bildas i ungefär samma förhållande, om man analogt behandlar 141 g (0,2 mM) 2-ÅÄ-(o~metoxibensensulfonyltio)- -5-fenoxiacetamídof2-oxoazetidin-1-yl]~3-metoxi-isokrotonsyra-dife- nylmetylester; utbyte av 2-cefem: 51 %: av 3-cefem: 10 % av det teo- retiska. I 7 De båda isomera maüanprodukterna kan erhållas på följande sätt: a) 3,U9 g (5 mM) av en isomerblandning bestående av 2-[Ä-(benstiazol- -2-yltio)-3-fenoxiacetamído-2-oxoazetidin-1-ylf-3-metoxi-krotonsyra- difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyradifenylmetylester i ett förhållande av cirka 4:1 omröres vid rumstemperatur i 130 min med 1,82 g (6,5 mM) silver-o-metoxibensensulfinat 100 ml aceton/vatten (9:1). Blandningen filtreras och fíltratet indunstas under vakuum. Äterstoden kromatograferas på 140 g syratvättad silikagel med toluen/ etylacetat (1:1). Man uppsamlar 50 ml fraktioner, av vilka fraktio- nerna 7-13 innehåller ren 2-[B-(o-metoxibensensulfonyltio)-5-fenoxi- 7 acetamidoe2-oxoazetidin-1-ylf}-3-metoxi-isokrotonsyra-difenylmetyles- ' ter; utbyte 1,71 g; IR-spektrum (CH2Cl2): 5,60; 5,90; 8,72; 9,15 um, HO. och fraktion 25 och följande fraktioner ger ren 2-[4-(o-metoxibensen- sulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxikrotonsy- t? 10. 20. 25. 30. 35. 40. 78-07811-0 73 ra-dífenylmetylester; utbyte 0,24 g; IR-spektrum (CHZCIZJ: 5,60; 5,90; 8,20; 8,30; 8,72, 9,80 pm. Fraktionerna 14-24 innehåller blandningar av de båda isomererna; utbyte 1,03 g; totalutbyte 2,98 g (85 % av det teoretiska). ' EXEMPEb016. En blandning av 57 mg (1,1 mM) rå 2-[§-(o-metoxíben- sensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl}-3-metoxíiso- krotonsyraklorid och 43 mg (0,3 mM) 1,5-diazabicyklo[5.4.0Jundec- -5-en i 2 ml torr metylenkloríd omröres i 80 min vid rumstempera- tur. Blandningen spädes med metylenklorid, tvättas med utspädd salt- syra och vatten, torkas över natriumsulfat och befrias från lös- ningsmedel under vakuum. Aterstoden löses i 0,5 ml metylenklorid, försättes med 5 ml pentan/dietyleter (3:1) och skakas. Fällningen frånfiltreras och tvättas med pentan/dietyleter (311). Den består av tämligen ren 7ß-fenoxíacetamido-3-metoxí-cef-Zfem-4W-karboxylsy- ra; utbyte 29 mg (80 %).

Mellanprodukten fkan erhållas pà följande sätt: a) En blandning av 703 mg (1 mM) ren 2-[4-(o-metoxibensensul- fonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxi-ísokroton- syra-difenylmetylester, 0,7 ml trifluorättiksyra och 0,66 ml anisol i 4 ml metylenklorid omröres i 3 h vid OO. Blandníngen försättes därefter med 50 ml pentan/díetyleter (3:1) och omskakas kraftigt.

Den vita fällníngen av ren 2-í§-(o-metoxíbensensulfonyltio)-3- -fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-y1]-3~metoxí-isokrotonsyra frán- filtreras och tvättas med pentan/dietyleter (3:1); IR-spektrum (CH2C12): 5,60; 5,93; 6,25; 8,72 Pm; utbyte 100 % av det teoretiska. b) Till en lösning av 54 mg (0,1 mM) 2-[4-(o-metoxibensensu1fo- nyltio)-3-fenoxiacetamído-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxi-isokroton- syra i 0,5 ml av en 10-procentig oxalylkloridlösning i dioxan till- sättes 1 droppe dimetylformamid i dioxan, varefter gasutveckling genast inträder. Blandningen omröres i 2 h vid rumstemperatur och lösningsmedlet och överskott oxalylklorid avdunstas under vakuum. Återstoden torkas under högvakuum och ger 2-4-(o-metoxibensensu1fo- nyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetídín-1-yl]-3-metoxí-isokroton- syraklorid i form av ett lätt orangefärgat skum; IR-spektrum (CHzC12): 5,60; 5,90; 8,70 pm; utbyte 57 mg (100 % av det teore- tiska).

EXEMPEL 17. En lösning av 200 mg (0,254 mM) 2-[§-(p-toluénsu1fony1- tio)-3-(D-N-t-butyloxikarbonylamino-N*fenylacetylamino)-2-oxoaze- tidin-1-yl]-3-metoxi-krotonsyra-difenylmetylester i 2 ml dimetyl- formamíd omröres under 30 min vid rumstemperatur med 57 P1 (0,38 mM) in7s07811'Û 1 7u_ Ä1,5-diazabicyk1o-{§.4;Q]undec-5-en, försättes därefter med etylace- 10. 20. g 25. <3 30. 35.

HO. imed dietyleter och frånfiltreras. i_under förminskat tryck. * tat och tvättas med vatten och 2 N klorvätesyra till sur reaktion och med mättad, vattenhaltig natríumkloridlösning till neutral reak- tion. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och indunstas 'nnder vakuum. Återstoden kromatograferas på silíkageltjockskíkts- -plattor med toluen-etylacetat (1:1) såsom elueringsmedel. Man er- »håller 7fiw(D<&t-butylkarbonylamino-Oßfenylacetylamino-3-metoxi-cef- =É2-em-4%-karboxylsyradifenylmetylester med smältpunkten 166-168° ä(metylenk1orid/pentan); tunnskiktskromatogram (silíkage1; díetyl- eter: Rffvärde cirka 0,51; UV-spektrum (i etano1): Änáx = 257 nm 1(ÉI= 3500); IR-spektrum i metylenkloríd)§ karakteristiska band vid 552,96; s,e3; 5,74; s,ss fansatsL-sßz; 6,16; 6,64 och 6,72 Pm; "byte 88 mg; och WG-(D-CX-t-butylkarbonylamíno)-d-feny1acety1amíno)- ,-3-metoxifcef-3-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester med smältpunkten ut- 162-163° (díetyleter); tunnskiktskromatogramš Rf-värde cirka 0,33 (silikagel; dietyleter); UV-spektrum (i etanol): Å. max = 265 nm frå; e 600); zso nm (ansats) (¿= e, 200); :Lz-spektrum (i mafflankla- rid); 2,92; 5,58; 5,64 (ansats); 5,82; 6,22 och 6,67 pm; utbyte 25-mg. _ Erhållna föreningar kan vidarebearbetas på följande sätt: ia) En blandning av 8,8 g 75-(D-a-t-butyloxikarbony1amino-a-fe- nyl-acetylamino)-3-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester, 8,6 ml anisol och 145 ml tdifluorättiksyra omröres i 15 min vid Q°, försättes därefter med 400 ml i förväg kyld toluen och indunstas un- 'der förminskat tryck., Återstoden torkas under högvakuum, digereras Man erhåller på så sätt 1 pulver- *form trifluoracetatet av 75'(D-a-fenylglycylamino)-3-metoxi-3-cefem- if-4-karboxylsyra, som löses 1 20 ml vatten; Man tvättar två gånger 1med 25 ml ättiksyraetylester varje gång och inställer pH på cirka -5 med en 20-procentig trietylaminlösning 1 metanol, varvid en färglös fällning bildas. Man omrör under 1 h 1 isbad, tillsätter därefter _20 m1 ace-tan aan laser sta 1 16 n vid cirka l+°. Den färglösa fäll- ¿ningen frånfiltreras, tvättas med aceton och dietyleter och torkas Man erhåller på så sätt i form av ett mik- irokristallint pulver 7B-(D-a-fenylglycylamino)-5-metoxi-3-cefem- -4-karboxylsyra såsom inre salt, vilket dessutom föreligger 1 form :av ett hydrat; smältpunkt 174-1760 (sönderdelning); [a]šo = +149° ..(c = 1,03 1 0,1 N saltsyra); tunnskiktskromatogram (silikagel; fram- ,kallning med jod): Rf cirka 0,56 (system: n-butanol/pyridin/ättik- syra/vatten 40:24:6:30); UV-absorptionsspektrum (1 0,1 N vattenhal- tig. natriumvätekarbonatlösning): 'Ämax = 267 nm (f= 6 200); IR- K 5. 10. 7807811-0 75 spektrum (i minera1o1ja): karakteristiska band b1.a. vid 5,72 Pm, 5,94 nm, 6,23 Pm och 6,60 Pm. 7 bl En blandning av 0,063 g Lä-(D-yrt-butyloxíkarbonylamíno-M-fenyl- acetylamíno)_3_met°xi>2-cefem-4qßkarboxy1syra-dífenylmetylester, 0 0,1 ml anisol och 1,5 ml trífluorättíksyra får stå i 15 min vid 0 ooch índunstas därefter under förmínskat tryck. Aterstoden dígereras med díetyleter, frånfíltreras och torkas; Det pá så sätt erhållna, färglösa och pulverformíga trífluoracetatet av 7¿f(D'W'fBflY181YCY1' amino)-3-metoxi-2-cefem-40ßkarboxy1syra löses i 0,5 ml vatten och lösningens pH ínställes på cirka 5 genom droppvís tíllâatfi 8V en 10-procentig lösning av trietylamin i metanol. Man omrör under 1 h _i isbad, frånfiltrerar den färglösa fällningen och torkar under hög- vakuum. Man erhåller på så sätt 7ß-(D-a-fenylglycylamino)-3-metoxi-2- cefem-Äa-karboxylsyra såsom inre salt; tunnskiktskromatogram (silika- 15_ gel}:framkallning med jod):Rf cirka 0,Ä4 (systemz.n-butanol/pyridin/ ättiksyra/vatten 40:24:6:30); UV-absorptionsspektrum (i 0,1 N vatten- haltig natriumvätekarbonatlösning): jiansats = 260 nm. e) Till en till Oo kyld lösning av 0,65 g 7ß-(D-a-t-butyloxi- karbcnylamino-a-fenyl-acetylamino)-3-metoxi-2-cefem-4a-karboxylsyra- g0_ difenylmetylester 1 25 ml metylenklorid sättes en lösning av 0,20 g 3-klorperbensoesyra i 5 ml metylenklorid. Blandningen omröres i 50 min vid OO, försattes med 50 ml metylenklorid och tvättas successivt med 25 ml varje gång av en mättad, vattenhaltig natriumvätekarbonat- lösning och en mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning. Man torkar 25_den organiska fasen över natriumsulfat och indunstar under förmins- 30_kromatogram sad) kat tryck. Återstoden kristalliseras ur en blandning av metylenklorid och dietyleter; man erhåller pá så sätt 76-(D-a-t-butyloxikarbonylami- no-a-fenylacetylamino)-3-metoxi-3-cefem-Ä-karboxylsyra-difenylmetyl- estaw1-oxid i form av färglösa nålar; smältpunkt 172-1750; tunnskikts- (silikagel): Rf cirka 0,44 (system: ättiksyraetylester; _framkallning med jodànga); Uvßabsorptionsspektrum (1 etanol):7\max 7 = 277 nm (Ö_= 7 200); IR-absorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,96 um,5,56 um, 5,71 um, 5,83 um, 5,90 um, 6,27 um och 6,67 um.

En u111 -1o° kyla lösning av 1,30 g 7ß-(n-a-u-buuyioxikarbo- ny1amino-a-fenylacetyl-amino)-}-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra-difenyl- metylester-1-oxid i 50 ml dimetylformamid försättes med 2,80 g fosfor- triklorid under uteslutande av luft. Efter 15 min stående hälles reaktionsblandningen på en blandning av is och en vattenhaltig dikalium- h0_vätefosfatlösning; den vattenhaltiga blandningen extraheras två 10. fx 15. 20, Q; 25. 30. 635. 6 s) ào; 7807811-0 76 š « 2 _ , gånger med 100 ml ättíksyraetylester varje gång. Det organiska extrak- tet tvättas med en mättad, vattenhaltíg natríumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och índunstas.'Återstoden kromatograferas på sili- íkagel; man eluerar med dietyleter amorf LG-(D-q-butyloxíkarbonylami- no-M-fenylacetyl-amíno)43-met0Xí-3-Cef@ñ*4'k?Tb°XY15YIa*dífeflYlmetY1' ester såsom tunnskiktskromatografiskt ren substans; Rf äírka 0,39 (system: díetyleterg framkallníng med jodanga);EX]D =:1 i_1o (c = 0,981 i kloroform); UV-absorptionsspektrum (1 etanbl): aå = 264 nm (¿= 6300); IR-absorptionsspektrum (i metylenkloridh karakte- ristiska bana vid 2,94 um, 5,62 um, 5,84 um, 5,88 um, 6,25 um, och 6,70 um. _ 3 f- ' 6" Mellanprodukten ikan erhållas på följande sätt: En till -150 kyld lösning av 31,2 g (O,12 mM) D-N-b-butyl- oxikarbonylffenylglycin och 16,7 ml (0,12 mM) trietylamin 1 300 ml tetrahydrofuran försättes med 16,5 ml (0,12 mM) klormyrsyraisobutyl- ester och omröres i 30 min vid -100. Därefter tillsättes en lösning 5 av 21,6 g (O,1O mM)»6-aminopenicillansyra och 15,4 ml (0,11 mM) etylamin i 300 ml tetrahydrofuran/vatten (2:1). Reaktionsblandningen omröres 1 1 h vid 00 och i 2 h vid rumstemperatnr, varvid pH hålles konstant vid cirka 6,9 genom tillsats av trietylamin; Reaktionsbland- ningen inställes vid 5° på pH 2,0 med fosforsyra, mättas med natrium- klorid och extraheras tre gånger med 500 ml etylacetat varje gång; den.organiska fasen tvättas med mättad, vattenhaltig natriumkloridlös- ning, torkas över natriumsulfat och indunstas. I form av ljusgult lskum erhållet, rått N-t-butyloxikarbonylampicillin har i tunnskikts- kromauegram ett af-värde av cirka 0,65 (siiikagelg ety1açecat/n-bucan01- /pyridin/aßfiiksyra/varnen 42=21=21=6=1o); utbyte 59-22 81 f) En lösning av 57,22 g rå N-t-butyloxikarbonyl-ampicillin i 100 ml isättika försättes på 10 min med 21,6 ml 30Äprocentig väteper- oxid (0,25 M) och omröres 1 2,5 h vid rumstemperatur. Reaktionsbland- ningen hälles därefter i 2 1 isvattén, den i form av en volyminös fällning erhållna N-t-butyloxikarbonyl-ampicillin-1-oxiden frànfilt-_ reras, tvättas väl med vatten och torkas under vakuum. Genom extrak- tion av filtratet med etylacetat kan ytterligare mängder rå N-t-butyl- karbonyl-ampicillin-1-oxid erhållas; tunnskiktskromatogram (s1likage1; _etylacetat/n-butanol/pyridin/ättiksyra/vatten 42:2l:2l:6:10) Rf-vär- 1 de cirka 0,30.

En blandning av 67,7 g rå N-t-butyloxikarbonyl-ampicillin-1- oxid 1 380 ml dioxan försättes med en lösning av 42 g-(O,23 Mjdifenyl- diazometan.1 130 ml dioxan och omröres i 2,5 h vid rumstemperatur. Ef- 5. 10. 15. '2o,. 25. 50. 7807811~0 77 ter tillsats av 5 ml isättíka índunstas under vakuumL Återstoden di- gereras med petroleumeter, petroleumeterextraktet bortkastas och àterf stoden krístalliseras ur metylenkloríd/eter/hexan. Man erhåller N~t- butyloxíkarbonyl-ampící1lín-1-oxíd-difenylmetylester med smältpunkten 1e4-166°;[ k1oríd): karakteristiska band vid 2,91; 2,94; 5,54; 5,69; 5,82 (an- sats); 5,88; 6,60; 6,68 Pm; tunnskíktskromatogram: Rf-värde cirka 0,23 (silikagelg toluen/etylacetat 3:1); utbyte 32 g (51 $ av det teoretiska). , _ . h) En blandning av 11,2 g (17,7 mM) N-t-butyloxikarbonyl-ampi- cillin-1-oxid-difenylmetylester och 3,26 g (19,5 mm) merkaptobens- tiazol i 170 ml toluen kökas 1 3 h i en àterflödesapparatur med vatten- avskiljare och indunstas därefter. Återstoden kromatograferas på silikagel med toluen/etylacetat 3:1 såsom elueringsmedel och ger amorf 2-[4-(benstiazol-2-ylditio)-3-(a-t-butyloxikarbonylamino-a- fenylacetylamino)-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylen-smörsyra-difenylme- tylester. Tunnskiktskromatogram: Rf-värde cirka 0,37 (silikagel;' toluen/etylacetat 3:1); IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 2,94; 5,64; 5,76; 5,86 (ansatsh 5.91 och 6,71 um; Utbyte 9,24 g- 1) En lösning av 2,54 g (5,0 mm) 2-[4-(benšc1azo1.-2-y1d1t1o)- -3-(a-t~butyloxikarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)-2-oxoazetidin-1-yl]~ -3-metylen-smörsyra-difenylmetylester i 30 ml aceton/vatten (9:1) för- sättes vid 00 med 0,868 g (3,46 mM) silver-toluensulfinat och omröres under 1 h i isbad. Man frånfiltrerar utfallen fällning. Filtratet upptages i toluen och utskakas med mättad, vattenhaltig natriumklorid- lösning. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och ger efter indunstning amorf 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-3-(a-t-butyloxikarbonyl- amino-a-fenylacetylamino)-2-oxoazetidin-1-yl]-3-mety1en-smörsyra- difenylmetylester; tunnskiktskromatogram: Rf-värde cirka 0,33 (sili- kagel; toluen/etylacetat 3:1); IR-spektrum (metylenklorid): karakte- ristiska band vid 2,93; 5,57; 5,70; 5.82; 6.21; 6,65 um; utbyte 2,30 g.

J) I en till -700 kyld lösning av 2,30 g (3,0 mM) 2-[4-(p-toluen- sulfonyltio)-3-(a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenylacetylamino)-2-oxoaze- tidin-1-yl]-3-metylen-smörsyra-difenylmetylester 1 230 ml metylen- 35_klor1d inledes en ozon-syrgasström (0,5 mM ozon per min) under 7 min.

Efter tillsats av 1 ml dimetylsulfid omröres lösningen under 1 h utan kylning samt indunstas därefter under vakuum. Återstoden omkris- talliseras ur metylenklorid/eter/hexan och ger 2-[ä-(p-toluensulfo- nylt1o)-3-(a-t-butyloxikarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)-2-oxo- uQ_azetidin-1-yl]-3~hydroxikrotonsyra-difenylmetylester med smältpunkten ïio. 20.; a; rund.. *-182-184°- UV-spektrum (Etanol): Éïmax = 259 nm yispektrumt(metylenklorid): i' -Rf-dvärae 7';spektrum (etanol) Å i'k10ria) 7_Rf-värde cirka 0,54 (silíkagel; system toluen/etylacetat 1:1) och ¿ amorf 7fiffenylacetamído-3-metoxí-cef-3-em-4-karboxy1syra-dífeny1me- 1">¿f:yty1ester; UV-spektrum (etanol): Ä }5"'d(É:à 6350]; 282 nm ( f= 5600) (ansats); IR-spektrum (metylenk1oríd): dyjkarakteristíska band vid 2¿94; 5,63; 5,83; 5,94; 6,26; 6,66 pm, " Rf-värde cirka 0,37 (sí1íkage1; system toluen/etylacetat 1:1) i ett f 7go7s11š° ii 78 (E- 13mm; In- karakteristiska band vid 2,92; 5,59; 5,85;'5,92; 6,05 (ansats); 6,18; 6,68 um; tunnskiktskromatoàram: cirka 0,55 (silikagel: toluen/etylacetat 1:1);uflmme1,60g k) En lösning av 0,5Ä g (0,7 mM) 2-[4-(p-tc1uensulfony1tio)-3- J '(q-t-buty1oxikarbony1amino-a-fenylacetylamino)-2-oxo-azet1din-1-yl]- 6-5-hydroxikrotonsyra-difenylmetylester i 20 ml metylenklorid/metanol ONPÖTGS Vid 0°C med ett överskott av en eterhaltig diazometan- Pre- (1:1) lösning under 15 minuter och indunstas därefter under vakuum. parativ skiktkromatografi av återstoden på silikabel med toluen/etyl- 'acetat (1:1) såsom eiueringsmedel och eluering av den 1 UV-violett iJus.synbara zonen ger 2-[4-(p-td1uensulfonyltio)-3-(u-t-butyloxikar- = bonylamino-c-fenylacetylamino-2-oxoazetidin-1-yl}-3-metoxi-krotonsyra- jdifenylmetylester, som-omkristalliseras-ur metylenklorid/dietyleter/ 1_/hexan;tsmältpunkt 204-206°;1UV4spektrum (etanol): Üïäàx = 259 nm ( E= 16 ooo); Ira-spektrum (Nujoih karakteristiska bana vid ,d2,9}; 5,58; 5,80; 5,84; 5,93;t6,24; 6,57 um; tunnskiktskromatogram:\ _Rf-värde cirka 0,33 (silikagel: toluen/etylacetat 1:1).

EKEMPEL 18. En blandning av 670 mg (1 mM) 2-[4-(p-toluensulfonyltio)- 51-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxi-krotonsyra- difenylme- ftylester, 6,7 ml 1,2-dimetoxietan och 0,22 ml 1,5-diazabicyklc[5Ä4.0] undec-5-en omröres i 25 min vid rumstemperatnfl under kvävgasatmosfär.

Reaktionsblandningen spädes med toluen och tvättas successivt med .52 N sàltsyra, mättad, vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och mät- 1tad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat ioch indunstas under vakuum. _skiktskromatografi på silikagel med toluen/etylacetat-(1:1) 7ß-fenyl- Återstoden ger efter preparativ tjock- acetamido-3-metoxi-cef-2-em-ëa-karboxylsyra-difenylmetylester med 7 ”yysmältnunkten 166-1690 (ur metylenkloríd/hexan); utbyte 430 mg; UV- §0.; K max = 258 nm (2:= 400); IR-spektrum (mety1en- ¿ karakteristiska band vid 2,93; 5,62; 5,13; 5,93; 6,66 Pm; max = zss mn (2- 6350), 264 nm förhållande av 8:1, utbyte S4 mg.

I Vídarebearbetningen kan ske på följande sätt: 10. 15. 20. 25. 30. 35. 57807311-0 79 73-fenylacetamido-3-metoxi-cef-2-em-4fl-karboxylsyra-difenylme- tylester kan analogt med exempel 17c) överföras till 7B-feny1acetamido- -3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester-1-oxid med smält- punkten 152-155° (ur aceton/dietyleter); Rf-värde = 0,31 (si1ikagel; system: etylacetat); UV>spektrum (1 95-procentig etano1): Ülmax = 288 nm (¿f= 3610) och ansats vid 51 = 247 nm; IR-spektrum (metylenklo- rid): karakteristiska band vid 2,94; 5,59; 5,81;'5,95; 6,22 och 6,61 Mm. , En renare produkt, som huvudsakligen består av 7ß-fenylacet- amido-5-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester-1B-oxid, kan erhållas på fölJande'sätt: .

En lösning av 6,7 g (10 mM) 2-[4-(p-to1uensu1fony1t1o)-3- fenylacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-5-metoxiisokrotonsyra-difenyl- metylester i 67 ml abs tetrahydrofuran omröres vid 200 i 15 min med 2,28 ml (15 mM) 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undec-5-en,_försättes med 0,7 ml isättika och indunstas därefter under vakuum. Den oljiga mörka återstoden löses i 30 ml metylenklorid och utskakas successivt med 15 ml vatten, 10 ml 0,5 N saltsyra, 10 ml mättad, vattenhaltig natriumbikarbonatlösning och 10 ml vatten.. De vattenhaltiga faser- na extraheras med 10 ml metylenklorid, de organiska extrakten före- nas och omröres under 15 min 1 isbad vid Oo med 2,24 ml Ä0-prooentig perättiksyra. Reaktionsblandningen försättes därefter med en lös- ning av 1,50 g (6 mM) natriumtiosulfatpentahydrat i 20 ml vatten och omröres i 10 min; den vattenhaltiga fasen avskiljes. Den organiska fasen tvättas ytta-ljgare med 10 ml vattm, torkas över natriumsulfat och indunstasunder vakuum. Krístallisation av den fasta återstoden ur metylsnkloríd/petroleuneter ger 'H3-fenyla0ê17amíd0"3"m@1=0Xi"0ef'5'Gm'Ü' karboxylsyradifenylmetylester-lp-oxid med smältpunkten 175~176°C; uuur skiktskromatogram (silikagel)= Rf'Värde Ca 0,1 (fi0lUeH/efiylacefiat l:l); UV-spektrum (a2nol):-Åmax=279 hm (Ö=7300)š IR'SP@kÜPUm (meÜY1en" kloríd)í karakteristiska bandxid 2,9Ä; 5,56, 5,78; 5,915 6>20š5;57 flm} utbyte 3,31 g.

Ur 1-oxiderna kan man analogt med exempel 17e) erhålla 7fi-fenylacetamido-3-metoxi-cef-3-em-karboxylsyra-dífenylmetylester.

Ur denna kan man genom förtválníng analogt med exempel 17a) erhålla rà 7fi+feny1acetamido-3-metoxi-cef-3-em-4~karboxy1syra, som kan re- nas genom kromatografi på sílíkagel, innehållande 5 3 Vatten» WGÛ metylenkloríd, innehållande 30-50 % aceton och därpå följande lyo- filíseríng ur díoxan; UV-spektrum (i 95-procentíg etano1): ._....._..._._.._...._..

Q 10.; isf f 20. 225; 17307811-O “vid o°, uppvärmes till 15° och Spaces med uooimi kloroform. ovattenhaltiga fasen avskiljes och den organiska fasen tvättas suc- 80 Ur 1-oxiderna kan man analogt med exempel 17e) erhålla Yß-fenylacetamido-3-metoxi-cef-3-em-karboxylsyra-difenylmetylester.

'Ur denna kan man genom förtvålning analogt med exempel 17a) erhàllf rå 76-fenylacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra, som kan re- a nas genom kromatografi på silikagel, innehållande 5 % vatten, med ametylenklorid, innehållande 30-50 % aceton och därpå följande lyofilisering ur dioxan; Uvespektrum (1 95-PP00@HÜï8 et8n0l)= }\ ' = 265 nm (¿f= 5800); IR~spektrum (metylenklorid): karakte- rigâíàka band vid 3,03; 5,6o;5,7fl; 5,92; 6,21; Och 6.67 pm- Me11anprodukterna_kan erhållas pá följande ' I sätt: J _ _ - 9 9 E a) 0 En blandning av 37,24 g (0,1 M) kaliumsalt av penicillin G- li 90 ml vatten, 7,3 ml aceton och 150 ml kloroform försättes under iomröring vid OO på 40 min med 19,4 ml 40-procentig perättiksyra.

Efter ytterligare 15 min tillsättes vid samma temperatur portions- vis 28 g (0,15 M) bensofenonhydrazon, därefter 6,3 ml 1-procen- _ tig, vattenhaltig kaliumjodidlösning och slutligen på 1,5 h dropp- vis en blandning av 32,5 ml 10-procentig svavelsyra och 28 ml 40- procentig perättiksyra. Efter avslutad tillsats omröres i 30 min Den oessivt med 300 ml 5-procentig, vattenhaltig natriumbisulfitlösning, 300 ml mättad, vattenhaltig natriumbikarbonatlösning och 300 ml tmättad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat aoch indunstas under vakuum.

Indunstningsåterstoden omkristalliseras 0 ur etylacetat/petroleumeter och ger 6-fenylacetamidopenicillansyra- 50} .IR-spektrum (metylenklorid): difenylmetylester-1B-oxid; smältpunkt 1390; tunnskiktskromatogram (silikagel): Rf-värde cirka 0,40 (system: toluen/etylacetat 1:1); karakteristiska band vid 2,94; 5,56; 5,70; 5, 92 och 6,57 U-m; utbyte 48,03 g (cirka 92 'å av det teoretiska) lb) En blandning av 5,165 g (10 mM) 6-fenylacetamidopenicillansyra-di- 9pfenylmetylester-16-oxid i 50 ml toluen och 0,5 ml isättika försättes i.med 1,83 g (11 mm) 350 HO. 2-merkaptobenstiazoloçhlmkas2h:i en med en vatten- avskiljare försedd áterflödeskokningsanordning. Vid avsvalning kris- talliserar 2-[4-(bensfiazol-êqdditio)-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin-1- , -yl]-3-metylen-smörsyra-difenylmetylester spontant. Efter omkrista1~ * lisation en gång ur metylenklorid/dietyleter erhåller man kristaller med smältpunkten 134-136°; tunnskiktskromatogram (silikagel): Rf- värde cirka 0,52 (system:toluen/etylacetat 1:1); UV-spektrum (etancl): Åmax 269 nm, (f: 12_700);_ IEI-spektrum (metylenkloridf: karakteristiska 4% _ vidarebearbetning. 'ning frånfiltreras över Hyflo och tvättas med toluen. 10. 7807811-0 81 band vid 2,90; 5,60; 5,72; 5,92 och 6,61 um; utbyte 3,27 g.

Ci Den under b) erhållna produkten behöver icke isoleras för Efter avsvalning kan man direkt späda reaktions- blandningen med 30 ml toluen, tillsätta 3,95 g (15 mM) silver-p-to1u- ensulfinat och omröra i 2 h vid rumstemperatur. Utfallen, gul fäll- d Filtrauet ut- skakas med mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Indunstningsáterstoden upp- tages 1 toluen och försättes med petroleumeter. Fällningen frànfilt- reras och omkristalliseras ur etylacetat/petroleumeter. Erhállen 2f[ü-(p-toluensulfonyltio5-5-fenylaoetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3- 5 metylen-smörsyra-difenylmetylester har en smältpunkt av 75°; tunn- 15 skiktskromatogram (silikagel): Rf-värde cirka 0,47 (system: toluen/ /ecylacecac 1=1); :IV-spektrum (1 etanol» Å max = 259 nm (É- 4500); IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 2,92; 5,62; 5,743 5,94 Och ÖÄÖÖ Hm; utbyte 4,05 g. d) En lösning av 655 mg (1 mM) 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenylacet- 2amido-2-oxoazetidin-1-yl]]-3-metylen-smörsyra-difenylmetylester i 65 .ml metylenklorid behandlas vid -65° med en blandning av ozon och syre 20. 25; 30. 35. till lätt blåfärgning. Efter tillsats av 0,5 ml dimetylsulfid låter man blandningen uppvärmas till rumstemperatur och indunstar under vakuum. Erhållen rä 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-j-fenylacet- amido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxi-krotonsyra-difenylmetylester kan utan vidare rening vidarebearbetas; Rf-värde cirka 0,46 (silika- gel; system: toluen/etylacetat 1:1» IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 2,95; 5,60; 5,98; 6,18; 6,61 um; utbyte 744 mg. e) Den under d) erhållna ràprodukten löses 1 20 ml metanol och försattes vid O° med en eterlösning av diazometan till kvarvarande gulfärgning. Efter avdunstning av lösningsmedlet under vakuum renas återstoden genom preparativ tjockskiktskromatografi på sili- kagel med toluen/etylacetat (1:1) såsom elueringsmedel. Man er- håller 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin- -1-yl]-3-metoxi-krotonsyra-difenylmetylester; Rf-värde cirka 0,2 (silikagel; system: tolucn/etylacetat 1:1); IR-spektrum (metylen- kloríd): karakteristiska band vid 2,94; 5,61; 5,96; 6,24; 6,62 pm; utbyte 522 mg (90 % av det teoretiska); jämte ringa mängd 2-[4-(p- -toluensulfonyltío)-3-fenylacetamído-2-oxoazetídín-1-y1]-3-metoxí- -ísokrotonsyra-dífenylmetylester. .'75 10; -f15. 20. 25: 30. än _den 7807811-0 82 EXEMPEL 19. Till en lösning av 6,06 g (10 mm) av en biananing (3=1) âav isomer 2?[H-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazeti- ,din-1-yl)-3-metoxí-kroton- och -isokrotonsyra-bensylester och 2,35 g (15 mM) p-toluensulfinsyra i 200 ml abs tetrahydrofuran sättes vid rumstemperatur under kylning 5,20 ml (55 mM) 1,5-diazabicyklo[5.ü.0]- undec-5-en. Blandningen omröres vidare i 40 min vid rumstemperatur, laförsättes med 500 ml metylenklorid och tvättas successivt med 200 ml 0,5 N saltsyra, 200 ml vatten, 200 ml 0,5 N natriumbikarbo- gnatlösning och 200 ml vatten. Metylenkloridfasen torkas över nat- riumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på 200 g syratvättad silikagel med toluen/etylacetat (3:1), varvid Yßffenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2Hem-Hd-karboxylsyra-bensylester iimed smältpunktrn 1U8-151° erhålles genom tillsats av dietyleter till afraktionerna; IR-spektrum (metylenk1orid): karakteristiska band vid 5,60; 5,75; 5,90; 8,25 pmgfofllšo = +284° f 19 (c = 1; k1oroform); utbyte aus g. aa - _- Toluen/etylacetat (2:1) eluerar likaledes med dietyleter fällbar W:-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-H-karboxylsyra-bensyl- ester med smältpunkten 89-910; IR-spektrum (metylenklorid): karak- terisciska band vid 5,60; 5,85; 5,90 Pm;[sq š° = +47° ¿ 1° (c = 1; kloroformï; utbyte 0,80 g (18 Z av det teoretiska).

I -Förhållandet cef-2-em- till cef-3-em-förening uppgår till cirka 3:1. 5 I Föreningarna kan vidarebearbetas enligt följande: En vid 0° beredd lösning av 454 mg (1 mM) av en blandning (cirka 5:1) av 7B-fenoxiacetamido-3~metoxi-cef-2-em-4a-karboxylsyra- bensylester och 7ß-fenoxiacetamido-3-metox1-cef-5Äem-4-karboxylsyra- bensylester i 50 ml tetrahydrofuran försättes under omröring med 15 ml 1 förväg kyld 0,1 N kaliumhydroxidlösning. Blandningen om- röres i 5 min vid OO, försättes därefter med 100 ml isvatten och 100 ml i förväg kyld metylenklorid och omröres kraftigt. Tillsats av någon mängd mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning åstadkom- mer en separation i två faser. Metylenkloridfasen avskiljes och vattenhaltiga fasen tvättas med ytterligare 50_ml metylenklorid. vattenhaltiga fasen överskiktas med 50 ml metylenklorid, försät- med 10 ml 2 N saltsyra och genomskakas. Efter avskiljning av organiska fasen extraheras ytterligare två gånger med 30 ml mety- De förenade metylenkloridextrakten torkas Den tes den lenklorid varje gång. \o/ ,_ 10. 15. 20. 57807811-0 83 över natriumsulfat och índunstas under vakuum; utbyte 320 mg (88 % av det teoretiska). Erhållet vitt skum kristalliserar vid tillsats av kloroform och dietyleter och ger Zt-fenoxiacetamido-5'm§toxi-cef- -2-em-43-karboxylsyra med smältpunkten 1U2° (sönderdelning); IR- -spektrum (KBr): karakteristiska band vid 5,65; 5,75; 5,95 pm- / MellanPr°dukfien = kan framställas på följande sätt; Till en lösning av 36,6 g (0,1 M) 6-fenoxiacetam1do-pen1c111an- syra-10-oxid i 150 ml torr dimetylformamid sättes under kylning med ledninssvafiten 20 ml (14,6 s: 0,145 M) firietyiamin och 17 ml (24,5 g, 01143 M) bensylbromid. ratur och hälles därefter på isvatten.

Blandningen omröres i 20 h vid rumstempe- Fällningen avnutschas, tvättas med cirka 1000 ml vatten, torkas under vakuum i 2 dygn vid 40 , upptages därefter 1 200 ml metylenklorid och torkas ännu en gång med natriumsulfat. Det efter avdunstning av lösningsmedlet under vakuum kvarvarande, vita skummet löstes i 150 ml etylacetat och får därefter stå först vid rumstemperatur och därefter vid varvid ren 6-fenoxiecetamidopenicillansyra-bensyléster-1ß-ox1d_ kristalliserar; smältpunkt 159-1400; IR-spektrum 4(metylenklor1d): karakteristiska bana vid 5,55; 5,75; 5,90 um; [ajšo = +174° i 1° (c 1; kloroform). -2o°, Ur moderluten kan man genom kromatografi på 250 g med syra tvättad silikagel erhålla ytterligare mängder kristallin bensyl~ ester-lê-oxid med toluen/etylacetat (1:1); totalutbyte ü0,2 g ~ (88 % av det teoretiska). 25. 30. 35- HO. n b) 4,56 g (10 mM) 6-fenoxiacetamido-penicillansyrabensylester~1;r oxid och 1,84 g (11 mM) 2-merkaptobenstiazol återflödskokas i 100 ml toluen under 5 h (bad temperatur 1350). Blandningen får stå, var- vid 2-LN-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoacetidin-1-yll- -3-metylen-smörsyra-bensylester utkristalliserar. Kristallerna av- nutschas, tvättas med 50 ml toluen och torkas under högvakuum. Ge- nom kromatografi av moderluten på 70 g med syra tvättad kiselgel med toluen/etylacetat (3:1) kan ytterligare mängder kristallin produkt _ utvinnas; smältpunkt för ren produkt 150 till cirka 1530; IR-spekt- rum (metylenk1orid): karakteristiska band vid 5,60; 5,75; 5,90 Pm; BX}š0= -1120 3 10 (c = 1; kloroform); totalutbyte 5,3U g (88 1 av det teoretiska). - c) Genom en lösning av 6,60 g (10 mM) 2-ïß-(benstiazol -2-ylditio)-5- fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-1-ylj-5-metylen-smörsyra-bensylester i 500 ml metylenklorid genomledes en blandning av syre och ozon så länge vid -200, att utgångsmaterialet blir fullständigt ozoniserat .. 10. 0, e. 0 Q 150 I 020..

- Q, 25. 30; 07807811-0 6 någon ozonid icke längre är påvisbar med kaliumjodid-stärkelse. i tet indunstas under vakuum till en volym om cirka 20 ml. t 5,90; 6,00; 8,75 um; [01§° = Z (39 % av det teoretiska)._ 84 (kontroll genom tunnskiktskromatografi: silikagel; toluen/etylace- _ tat 1:1). :Till blandningen_sättes därefter 50 ml 10-procentig, vat- tenhaltig natriumbisulfatlösning och omröres så länge,(5 min), att Till blandningen sättes 300 ml vatten och produkten fördelas mellan de båda bildade faserna. -Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och befrias från lösningsmedel. Återstoden rives 1 100 ml eter/pen- tan (1:1), varefter 2-{4-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxi-acetamido- -2-oxoazetidin-1-yl]-5-hydroxi-krotonsyra-bensylester utkristallise- 6rar;.smältpunkt 58-62°; IR~spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 5,60; 5,90; 6,00 um; [ç]šO = -920 ¿ 1° (c =01; kloroform); utbyte 5,48 g (90 % av det teoretiska). " 0 d) 6,08 g (0,01 M) 2-[4-(benstiazol-2-ylditio\Ä3-fenokiacetamido- -2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxi-krotonsyra-bensylester och 5,50 g (0,01} M) silver-p-toluensulfinat omröres i 200 ml aceton/vatten .(9:1) under 60 min vid rumstemperatur. Den bildade gula fällningen frånfiltreras över Cdlit, återstoden tvättas med aceton och filtra- Produkten fördelas därefter mellan etylenklorid och utspädd, vattenhaltig nat- riumsulfatlösning. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och fi lösningsmedlet avdrives under vakuum.' Återstoden upptages i 70 ml etylacetat, eventuellt under uppvärmning, filtrerad från någon mängd olösligt och indunstas ånyo. Genom tillsats av 100 ml eter/pentan vid 0° kristalliserar 2-[4-(p-toluensulfonyltio}5-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxi-krotonsyra-bensylestwr med smältpunkten 151-152°c; IR-spektrum (mecy1enk10r1d)= karakteristiska band vid 5,60; -16° 3 1° (c = 1; x1oroform\;uubyce 5,31 e) Till en lösning av 5,97 s (0;01 M) ren 2-{}-(p-t0luensulf0nyl- tio)-3-fenoxíacetamídof2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxi-krotonsyra-ben- ' sylester i 50 ml metylenklorid sättes droppvis vid 00 under omrö- 7ring.en eterlösníng av díazometan, tills utgångsmaterialen är full- ständigt metylerat (kontroll: tunnskiktskromatografi på silíkagel; 35-i» toluen/etylacetat 1:1). överskott díazometan neutraliseras med ett lpar droppar isättika (överskott isättika undvikes), varefter bland- 'ningen indunstas under vakuum. Den gula, skumliknande återstoden bringas att kristallisera ur dietyleter/pentan (1:1) och man erhåller 6-en isomerblandning, som består av 2-[U-(p-toluensulfonyltío)-3- f\ 10; "15. 20. 25.

BO. 35-- 7807811-0 85 -fanoxiacetamidø-2-oxoazetidin-1-y1]-3-metoxi-krot°nSyra-benSyl- ester och 2-[ü-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazeti- din-1-yll-3-metoxi-isokrotonsyra-bensylester i förhållandet cirka 3:1; utbyte 5,72 g (9ü % av det teoretiska).

Genom upprepad kromatografi pà silikagel med toluen/ättiksy- raecylester (1=1) kan de bada isomererna skiigas. Erhaiien e-[4-(p- toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-y1]-3-metox1- krotonsyra-bensylester har en smältpunkt av 166-1680; [a]š0 = -}6° i 1° (c = 1; k1oroform); IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 5,60; 5,80; 5,90; 8,72 um; NMR-spektrum (kloroform): karak- teristiska band vid 2,12 (s); 5,00 (dd); 5,90 (d) ppm; tunnskikts- kromatogram: Rf-värde cirka 0,10 Lsil1kage1); toluen/etylacetat (1:1).

Erhàllen 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin- -1-yl]43-metoxiisokrotonsyra-bensylester har en smältpunkt av 59-63°; [uflâo = -1° _4_-_ 1° (c = 1; kloroformh IR-spektrum (metylenkloridh karakteristiska band vid 5,60; 5,87 ansats; 5,90; 8,72 um; NMR- spektrum (kloroform); karakteristiska band vid 2,32 (s); 5,45 (d,d);* 5,72 (d) ppm; tunnskiktskromatogram: Rf-värde cirka 0,13 (silikagel; toluen/etylacetat 1š1).

EXEMPEL 20. En 1ösn1ng av 534 mg (1 mm) av en blandning bestående av 2-[4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-y1]- -3-metoxi-isokrotonsyrametylester och 2-[4-(p-toluensulfonylt1o)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-metoxi-krotonsyra-metylester 1 ett förhållande av cirka 4:1 i 20 ml tdtrahydrofuran försättes under omröring med 302 mg (2 mM) 1,5-diazabicyklo[5.Ä.O]undec-5-en och om- röres 1 40 min. Blandningen spädes med 70 ml metylenklorid och tvät- tas successivt med utspädd saltsyra, vatten, utspädd, vattenhaltig natriumbikarbonatlösning och återigen med vatten. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Ãterstoden kro- matograferas pa 15 g syratvättad silikagel med toluen/etylacetat (2:1) och därefter (1:1), varvid först ren 75-fenoxiacetamido-}-metox1-eef- =2-em-ha-karboxylsyra-metylester eluerasg utbyte 115 mg (35 % av det teoretiska). IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 5,60; 5,70; 5,90; 8,25 Pm, och därefter ren ¶ß-fenoxiacet- amido-3-metoxi-cef-3-em-U-karboxylsyrametylester; utbyte BH mg (9 Z av det teoretiska); IR-spektrum (i metylenklorid): karakteris- tiska band vid 5,50; 5,85; 5,90; 7,10 pm, i form av färglösa skum.

De erhållna föreningarna kan vidarebearbetas på följande sätt: 10. 15:. 20. '7s07s11-of i 85 Till en i ett isbad kyld lösning av 382 mg 7ß-fenoxiacet- f amido-3-metoxi-cef-2-emfiüGëkarboxylsyra-metylester i 30 ml tetrahyd- 0 rofuran sättes under omröring 15 ml kyld 0,1 N, vattenhaltig kalium- hydroxidlösning. Efter 5 min tillsättes 100 ml vatten och 70 ml me- atylenklorid och blandningen surgöres genom üllsats av 10 ml l N vat- tenhaltig saltsyra. Metylenkloridfasen avskiljes och den vatten- haltiga fasen extraheras med 30 ml metylenklorid. De förenade orga- niska faserna torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. É Återstoden bringas att kristallisera ur kloroform/dietyleter och ger '7B-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em-HOëkarboxylsyra- med smältpunk- 'ten 1420 (SÖfldePde1flïflš)5 utbyte 32Ä mg (89 1 av det teoretiska). g Samma förening med smältpunkten lü2° (sönderdelning) erhål- les, om 7§-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyrametyl- ester, såsom beskrivits, förtvålas med O;1 N kaliumhydroxidlösning; utbyte 87 % av det teoretiska. " 1' ' - - Mellanproflukgerna kan framställas på följande sätt: a) En lösning av 19,25 g (50 mM) 6-fenoxiacetamido-penicillansyra- g ,mety1e5gep-lß-oxid och 9,ü g (55 mM) 2-merkaptobenstiazol i 500 ml ltorr toluen âterflödeskokas i 8 h och indunstas därefter under vakuum. gåterstoden löses under uppvärmning (cirka 80°) i 400 ml etylacetat, lbehandlas med 0,2 g aktivt kol och avnutschas genom en elektrishzupp- avårmd glassinterplatta. Vid avkylning avskiljes 2-CÅ4benstía2ol-2- 25.: 30. 35.1 ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-metylen-smörsyra- ' § metylester med smältpunkten 132 till cirka_l3H°. Ur moderlutarna ' kan ytterligare mängder av denna förening erhållas (smältpunkt 135 till cirka 1370); totalutbyte 80 % av det teoretiska). b) Genom en lösning av 20,6 g (ÜÛ NM) 2'[h'(beH$fiíaZ°l'2'Y1åíÜí0)'3* fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-metylen-smörsyra-metylestar i H00 ml aceton ledes en blandning av syre Och OZOH Vid “20°» tills tunnskiktskromatografiskt (silikagel, toluen/etylacetat lll) icke längre något utgångsmaterial är påvisbart. Blandningen försättes ,härefter med H0 ml dimetylsulfid och omröres i tre dygn vid rums- temperatur, tills någon ozon icke längre är påvisbar med kaliumjodid- -stärkelse. Blandningen indunstas under vakuum och den flytande åter- stoden hälles på H00 ml isvatten. Fällningen frånfiltreras, tvättas :med 200 ml isvatten, torkas under vakuum och bringas vid O° att kris- 7so7s11-o 37 ' tallisera ur dietyleter/pentan. Erhållen 2-[U-(benstiazol-2-yldi- .5.' 10. 20. 25. 30. 35.

HO. _11... ____t_.. _c) EXEMPEL 21. tio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxikrotonsyrametyl- ester har en smältpunkt av 127 till cirka 1300; utbyte 16,5 g (80 ß av det teoretiska); IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 5,60; 5,90; 6,00; 8,10 pm. Genom kromatografi av moderlutar- na på silikagel med toluen/etylacetat (3:1) kan ytterligare mängder (1,5 g: 7 1 av det teoretiska) produkt utvinnas. _ Till en lösning av 4,85 g (0,0l M) 2-1 U-(benstiazol-2-ylditio)- -3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-hydroxi-krotonsyra-mety1- ester i 50 ml metylenklorid sättes vid 0° under omröring så mycket eterlösning av diazometan, att något utgângsmateríal icke längre är påvisbart tunnskiktskromatografiskt (silikagel: toluenletylace- stat lll) efter 15 min omröring. Ûverskott diazometan neutraliseras med minimal mängd ättiksyra och blandningen indunstas under vakuum. _ återstoden består av en blandning av 2-1-U-(benstiazol-2-ylditio)-3- fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-l-y17-jqmgumdåüflfiqfitqnsyrá-mggylesger;°ch 2-15-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-_ metoxi-krotonsyra-metylester i ett förhållande av cirka 0:1; IR- spektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 5,60; 5,85; 5,905. 9,05; 10,00 pm; utbyte 100 1 av det teoretiska. g g d) En blandning av 5,03 (0,0l M) av en blandning bestående av 2-15-(benstíazol-2-ylditio)-3¥fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-yl7-3- metoxí-isokrotonsyra-metylester och motsvarande krotonsyrametylester i ett förhållande av cirka 4:1, 3,50 g (0,0l3 M) silver-p-toluen- sulfinat och 200 ml aceton/vatten (9;l) omröres vid rumstemperatur i H0 min och filtreras därefter genom Cellit. Filterâterstoden tvättas med aceton och de förenade filtraten indunstas under vakuum till en volym av cirka 20 ml. Efter tillsats av 100 ml metylenkloríd och 100 ml utspädd, vattenhaltig natriumsulfatlösning genomskakas, den vattenhaltiga fasen avskiljes och metylenkloridfasen torkas över natriumsulfat-och indunstas under vakuum. Återstoden rives för rening vid 0° med díetyleter/pentan och frånfiltreras. Man erhåller en blandning av 2-15-(p-toluensulfonyltio)-}-fenoxiacetamido-2-oxo- azetidin-l-yl7-3-metoxi-isokrotonsyra-metylester och 2-¿Ü-(p4toluen- sulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-yl7-3-metoxi-kroton- syra-metylester i ett förhållande av cirka 0:1 i form av ett vitt pulver; IR-spektrum (i metylenklorid) karakteristiska band vid 5,60; 5,85;'5,90; 8,75 pm; utbyte 3,95 g (7Ä % av det teoretiska).

En lösning av 731 mg (1 mM) av en blandning (lzl) be- stående av 2-[Ü-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxi-acetamido-2-oxoaze- 0tidín-l-yl7-3-bensyloxi-krotonsyra-p-nitrobensylester och motsvaran- rs 1 ío,,. - 150 20. 5 25, _30. , 35. 7so7s}1-0 88 de -isokrotonsyra-p-nitrobensylester omröres i exakt 35 min vid rumstemperatur i en blandning av 0,185 ml (1,2 mM) l,5-diazabicyklo- [5.H.Q7undec-5-en i 20 ml torr tetrahydrofuran. Blandníngen för- sättes med 50 ml metylenklorid och tvättas successivt med utspädd pisaltsyra, vatten och utspädd, vattenhaltig natriumbikarbonatlösning.

Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på 25 mg med syra tvättad silíka- gel med toluen/etylacetat (3:1); utbyte 396 mg (7051 av det teore- tiska). Man erhåller en blandning bestående av cef-2-em- och cef- 5-3-em-föreningen i ett_förhållande av cirka 3:1, vilken blandning 0 genom upprepad kromatografi kanvuppdelas i de rena isomererna, varvid man erhåller 7ß-fenoxiacetamido-3-bensy1oxi-cef-2-em-Ux- I, karboxylsyra-p-nitrobensylester med smältpunkten 160-1620 (dietyl- peter/pentan); IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 5,6; 5,7; 5,9; 7,4 Pm; och 75-fenoxiacetamido-3-bensyloxi-cef- 5-3-em-Ä-karboxylsyra-p-nitrobensylester i form av ett färglöst fskum; IR-spektrum (mety1enklorid): karakteristiska band vid 5,6; 5,8 ansats; 5,9; 7,9; 8,u um. ' Erhållen isomerblandning kan vidarebearbetas på följande sätt: Erhållen isomerblandning bestående av 7ß-fenoxiacetamído-3- ¿ bensyloxi-cef-2-em-NV-karboxylsyra-p-nitrobensylester och 7fi-fa»oxi- 5acetamido-3-bensyloxí-cef-3-em-H-karboxylsyra-p-nitrobensylester i ett förhållande av cirka 3:1 löses i 8 ml trifluorättiksyra och iomröres i 90 min vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen induns- tas under vakuum och rester av trifluorättiksyra rives flera gånger med toluen. Återstoden kromatograferas på 20 g syratvättad silika- gel med toluen/etylacetat (3:1) (566 mg), varvid 7fivfenoxiacetamido- -5-hydroxi-cef-3-em-H-karboxylsyra-p-nitrobensylester erhålles i I form av ett färglöst skum; IR-spektrum (mety1enklorid): karakteris- tiska band vid 2,95; 3,3; 5,6; 5,75 ansats; 5,9; 5,95 ansats; 5 6,55, 7,Ä5; 8,15; 8,3 Pm. NMR-spektrum (deuterokloroform): karak- _teristiska band vid 3,H=(2H, AB q, J = 17Hz), H,57_(2H, S), 5,06 ' (IH, d,J=5HZ'), 5,35 (ZH, AB q, J ='1U Hz), 5,7 (1H, dd, J = 5, § 10 Hz), 6,8-8,u (1oH, C), 11,u_(1H, br.s.) ppm; utbyte Hou mg (83 % ev.ê9E-ës°f2PiSKê>- Mellanprodukternaikan framställas på följande sätt: b 10, 15. 20. 25; 30. 35. och torkas under högvakuum. 7807811-0 89 frin en lösning av 1,282 g (2 mM) z-ßï-(p-tølruensulfonyltiok 2 -3-fenoxíacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-5-hydroxikrotonsyra~p-nitro- bensylester i H ml dest dioxan tillsättes 30 ml av en "in situ"- framställd lösning av 1,2 g (cirka 10 mM) fenyldiazometan i eter (framställd av N-bensyl~N-nitrotoluensulfonamid) vid rumstemperatur.

Blandningen återflödeskokas i 6 h vid badtemperaturen N50, spädes med 100 ml metylenklorid och tvättas därefter med 100 ml vatten. 2 Den organiska fasen torkas över natriumsulfat, indunstas under vakuum Erhållen gul olja kromatograferas på 100 g med syra tvättad silikagel med toluen/etylacetat (3:1) och (2:l) såsom elueringsmedel. Man erhåller en isomerblandning bestående av 2-[É-(p-toluensulfonyltio)~3-fenoxi-acetamido-2~oxoazetídin-l~yl7-3* bensyloxi-krotonsyra-p-nitrobensylester och 2-1É-(p-toluensulfonyl- tio)-3-fenoxiacetamido-2~oxoazetidin-l-yl7-3-bensyloni-isokrotonsyra- fp-nitrobensylester i ett förhållande av cirka 1:1 (utbyte 1,1H g: 78 % av det teoretiska), vilken blandning kan uppdelas i de en- ' ”skilda isomererna, såsom förut, genom upprepad kromatografi; IR- -spektrum av det snabbare vandrande krotonsyraderivatet (metylen- klorid): karakteristiska band vid 5,6; 5,80; 5,90; 8,75 pm; NMR- -spektrum (deuterokloroform): karakteristiska band vid 2,2 (s), 5,05 (dd), 5,93 (d) ppm; tunnskiktskromatogram: Rf-värde cirka 0,3 (silikagel; toluen/etylacetat 2:1)š iR-spektrum av det långsammare vandrande isokrotonsyraderivatet (metylenklorid): karak- teristiska band vid 5,6; 5,85 ansats; 5,90; 8,75 Pm; NMR-spektrum .(deuterok1oroform): karakteristiska band vid 2,5 (s), 5,41 (dd), 5,77 (d) ppm; tunnskiktskromatogram; Rf-värde cirka 0,25 (silikage1; toluen/etylacetat 2:1).

EXEMPEL 22. Man löser H05 mg (0,5 mM) av en isomerblandning bestå- ende av 2-15-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin- -1-yl7-3-difenylmetoxi-krotonsyra-p-nitrobensylester och motsvarande isomera iso-krotonsyraester i 8 ml torr tetrahydrofuran, som innehål- ler 0,9 ml (0,6 mM) 1,5-díazabicyklolš.ü.Q7undec-5-en och omrör i exakt H5 min vid rumstemperatur. Den gula reaktionsblandningen spädes med 25 ml metylenklorid och tvättas med 0,5 N saltsyra, vatten och utspädd, vattenhaltig natriumbikarbonatlösning. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och indunstas.

Man erhåller en isomerblandning bestående av 7F-fenoxiacet- amído-3-difenylmetoxi-cef-2-em-Hflëkarboxylsyra-p-nitrobensylester och 7P-fenoxiacetamído-3-difeny1metoxi-cef-3-em-U-karboxylsyra-p~nítro- K _ .'}- 0-10. ett 15. 20, 525;, 30". ,w 55y _ up. _ EXEMPEL' 23. 7807811-o 90 ' bansylester; IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 5,60; 5,70; 5,90; 6,55; 7,110 Fm; utbyte 3140 ng (98 z av den teoretiska).

Erhållen ísomerblandning av de båda föreningarna kan vidare- bearbetas på följande sätt: _ 5 En lösning av 340 mg av den erhållna isomerblandningen, som _ består av 7fi-fenoxiacetamido-3-difenylmetoxi-cef-2-em-üKrkarboxyl- syra-p-nitrobensylester och 7P-fenoxiacetamido-3-difenylmetoxí-cef-3- em-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester i en blandning av 0,5 ml tri- fluorättiksyra och 9,5 ml metylenklorid omröres under H0 min vid rumstemperatur. Blandníngen indunstas under vakuum, återstoden för- sattes med toluen och'indunstas ånyo, Den erhållna återstoden (in- nehåller dessutom trifluorättiksyra) kromatograferas på 15ig syra- tvättad silikagel med toluen/etylacetat (3:l), varvid man erhåller 7B-fenoxiacetamido-3-hydroxi-cef-3-em-H-karboxylsyra-p-nítrobensyl- ester, IR-spektrum_(metylenkloríd):karakteristiska band vid 2,95; ' 5,5; 5,6; 5,75 ansats; 5,9; 5,95 ansats; 6,55; 7,16; 8,15; 8,3 pm; NMR-spektrum (deuterokloroform); karakteristiska band vid 3,4 (ZH, AB q, J ' 17az), 14,57 (2H, s), 5,06 (m, d, J = sfiz), 5,35 (an, AB q, J 11: Hz), 5,7 (1H, aa, J = 5, 10, Hz), 6,8-8,1x (10 H, e), 11,14 (m, br. s.) ppm; utbyte 170 mg (70 z av det teoretiska). iflellanproduktern kan erhållas på följande sätt: Till en lösning av 6äl mg (1 mM) É-ZÜ-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacet- amido-2-oxoazetidini-yl7-3-hydroxi-krotonsyra-p-nitrobensylester i ,0,5 ml dest dioxan sättes en lösning av 350 mg (l,75 mM) difenyl- diazometan i 0,3 ml dioxan och reaktionsblandningen uppvärmdes till Blandningen indunstas under vakuum, den I! 5o° utan omr-öring .i 36 n. kvarvarande dioxanen avdríves med toluen genom förnyad indunstning och återstoden kromatograferas på 20 g syratvättad sílikagel med toluen/etylacetat (7:l) och 3:1).

Man erhåller en isomerblandning bestående av 2-¿Ü-(p-toluen- sulfonyltio)-3-fenoxiacetamído-2-oxoazetidín-l-yl7-3-difenylmetoxi- 0 krotonsyra-p-nitrobensylester och 2-15-(p-toluensu1fony1tio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-difenylmetoxi-isokrotonsyra-p- nitrobensylester; IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 5,6; 5,85 ansats; 5,9; 5,25; 5,55; 7,"3; 8,75 Pm; ufibyte 725 må (90 % av det teoretiska). _ En lösning av 933 mg (1,5 mM) av en isomerblandning be- stående av 2-15-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazeti- din-l-yl7-3-bensyloxi-krotonsyrametylester och motsvarande isokroton- ,syra-metylester i ett förhållande av cirka 1:1 och 350 mg (2,25 mM) p-toluensulfínsyra i 30 ml torr tetrahydrofuran försättes med 800 v- ß- Ln-mu »num- 10. q 15. 20. 25. ü. 30. 35.

H0. 7907811-U 91 i mg (5,25 mM) 1,5-diazabicykloáš.H.Q7undec-5-en och omröres i exakt H0 min vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen spädës med 100 ml bensen och tvättas med utspädd, vattenhaltig saltsyra, vatten, utspädd, vattenhaltig natriumhydroxidlösning och återigen med vatten.

Bensenfasen torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum.

Genom kromatografi med toluen/etylacetat(5:l) på silikagel erhåller man en isomerblandning bestående av 7§-fenoxiacetamido-3-bensyloxi- cef-3-em-H-karboxylsyrametylester och Yß-fenoxiacetamido-3-bensyloxi- 'cef-2-em-U-karboxylsyra-metylester; IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 5,60; 5,72; 5,85 ansats; 5,90 Pm.

Mellanprodukten jkan framställas på följande sätt: En lösning av 483 mg (1 mM9 2-¿5{benstiazol-2-ylditio)~3-fen- oxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-hydroxi-krotonsyra-metylester i 1,5 ml metylenklorid/dietyleter försättes med 960 mg (cirka 8 mM) nydest- tillerad fenyldiazometan och omröres i 20 h vid 00. Reaktionsbland- ninen spädes med metylenklorid och tvättas med vatten. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat, indunstas under vakuum och torkas i högvakuum. Ãterstoden kromatograferas på 10 g med syra tvättad silikagel med toluen/etylacetat (2:l) och ger en isomerblandning be- stående av 2-¿É-(benstiazol-2-ylditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoaze- tidin-l-yl7-3-bensyloxi-krotonsyra-metylester och motsvarande iso- krotonsyra-metylester i ett förhållande av cirka 1:1; IR-spektrum (me- tylenklorid): karakteristiska band vid 5,6; 5,85 ansats; 5,9 ansats; 9,9 pm ; utbyte HUD mg (79 % av det teoretiska).

EXEMPEL Zü. Analogt med exempel 5 d) kan man genom\reaktion av 1,16 g (3 mM) av enligt uppfinningen erhållet 7ß-amino-3-metoxi-cef-3-em- -U-karboxylsyra-hydroklorid-dioxanat med 1,5 ml (6,2 mM) bis- K(trimetylsilyl)-acetamíd och därefter a) med 765 mg (3,6 mM) D-Nèamino- -0ê(2-tienyl)-ättiksyraklorid-hydroklorid erhålla 7ß-¿Ü-O3amino- tienyl)-acetylaminqj-3-metoxi-3-cefem-Ä-karboxylsyra i form av inre salt; smältpunkt l40° (sönderdelning); tunnskiktskromatografi på si- ¶likage1; identifiering med jod): Rf cirka 0,22 (system: n-butanol/ät- tiksyra/vatten 67:10:23) och Rf cirka 0,53 (system: ísopropanollmyr- syra/vatten 77:14:19); UV-absorptionsspektrum: Ämax = 235 nm (Ö= 1 11 uoo) och Å ansats = 272 mn (5= 6100) i 0,1 N salusyra oen- 'Ämax = 238 nm (6 = 1123cc) och Äansats = 267 mn (E= 6590) i 0,1 N vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning; b) med 940 mg (Ä,5 mM) D-Kramino-(1,4-cyklohexadienyl)-ättiksyraklorid-hydroklorid erhålla 7B-[Ö-Gramino-üF(l,N-cyklohexadienyl)-acetylaminq?-3-metoxi-3-cefem- -H-karboxylsyra i form> av inre salt; smältpunkt l70° (sönderde1ning); 7807811-0 i 92 tunnskiktskromatogram (silikagelg identifiering med jod): Rf cirka 660,19 (system nebutanol/âttiksyra/vatten 67:10:23) och Rf cirka 0,58 (system: isopropahol/myrsyra/vatten 77:fl:19); UV-absorptionsspekt- rum: Åmax 267 nm (2= 6300) i 0,1 N saltsyra ochÅmax = 268 nm 6522 (f ; 6600) i 0,1 N vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning;Eijšo._ +8S° i 10 (c = 1,06; 0,1 N saltsyra); o c h I , , c) med 800 mg (3,6 mM) D-M-amíno-H-hydroxi-fenylättiksyrakloridhydro- ~_klorid erhålla 7F-[D-&-amino-«r(4-hydroxifenyl)-acetylamino]~3-metoxí- ¿_, -Sfcefem-Ä-karboxylsyra i form av inre salt; smältpunkt 243-2üU,5° 10. _(síntring börjar från 2310) (sönderdelning); tunnskiktskromatogram 2i(silikagel; idehtifiering med jod): Rf cirka 0,23 (system: n-buta- «f¿'ïnol/ättiksyra/vattem 67:10:23) och Rf cirka 0,57 (system:isopropa- .Znol/myrsyra/vatten (77:4:19); UV-absorptionsspektrum: Åmax = 228 2 51 nm_(âI= 12000) och 271_nm (i = 6900) i 0,1 N aalfisyra °çh.Ämax 5 iS._1227 nm (É6= 10500) och Ä ansats f 262 nm (Z = 8009) i 0,1 N vatten- ' '_haltig natriumvätekarbonatlösning;íaiâo = +165° 1 1° (c = 1,3; 0,1 ,.lvN saltsyra), , 2 f )'}EXEMPEL 25. Analogt kan följande föremingar framställas av lämpliga, Üfenligt uppfinnihgen erhållna mellanprodukter: 6 '20;6f ,_ ïfifamino-5-metoxie3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester; fïftunnskiktskromatogram (si1ikagel): Rf ä 0,17 (system: étylacetat; 6]'framkallning med jod); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95~procen- enig, vattennaltig atano1)= Ä,max = 258 am (2 = 5700); infrarödab- "sorptionsspektrum (i dioxan): karakteristiska band vid 2,87 pm, D25,¿ä5,62 Pm och 6,26 Fm; 3-n-butyloxi-Tß-fenylacetylamino-3~cefemf4-karhoxy1syra-dife- “lr~Åny1matyiaatar; amäitpunkfi 168-17o°;[ag š°= +55° 3 1° (0 = 0,38 i fikloroform); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95-procentig vatten- Jšàhaltig etanol):.Ä max = 26Ä nm (âÉ=7500); infrarödabsorptionsspekt- 6'¶ 65o¿f§rum (1 mety1ank10rid)= karakteristiska band vid 2,98; 5,62; 5,81; ï¿f5,92; 6,25 och 6,62 Pm; .,,f 7 _3-n-butyloxi-Wê-(D-Qßt-butyloxikarbonylamino-W-fenyl-acetyl- if;flamino)~3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester;Üxjšo = + 110 i 1° ;(c = 0,98 i klororoform); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95- lpfocentig vatteñhaltig etano1): Ätmax = 26fl nm (Ei: 6100); infra_ 2 rödabsorptiohsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid *_f2,88, 5,63; 5,8U,(ansats); 5,88, 6,26 och 6,71 pm; »r 6 3-n-butyloxi-7fi-(D-K-fenyl-glycylamino)-3-cefem-U-karboxylsyra; 'i-smältpunkt 1U1¥1ü2°;atunnskiktskromatogram (si1ikage1): Rf cirka _§0Åfg0,21 (system: etylacetat/pyridia/ättiksyra/vatten 62:21:5:11); 10. 15. 20. 25. 30. 35.

HO. 78078114 93 ultraviolettabsorptionsspektrum (i 0,1 N vattenhaltig natriumväte- karb0nat1ösning): ;\max = 267 nm (ä = 7300); 3-metoxi-7ß-fenylacetylamino-3-cefem-Ä-karboxylsyrametylester; smältpunkt 171-17ü0 efter omkristallísation ur metylenklorid och hexangflijšo = + 102° 2 1° (c = 0,95 i klorøfufm ); ultraviolettab- soprtionsspektrum (i 95~pr0centig vattenhaltig etanol): )\max = 265 nm (§:= 6250); infrarödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,94; 5,62; 5,76; 5,95; 6,2ü och 6,65 Fm; 3-etoxi-¶%-(D-q-t-butyloxikarbonylamino-M-feny1-acetylamino)- -3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester; tunnskiktskromatografi (silikagel): Rf cirka 0,28 (system: toluen/etylacetat 3:1); ultra- violettabsorptionsspektrsm (i 95-procentig vattenhaltig etanol): Ämax = 258 mn (2= 7000) och Ãmax = 261: nm (2= 6900); infraröd- absorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,96; 5,6Ä; 5,90; 6,28 och 6,73 Pm; 3-etoxi-Wí-(D-Gßfenyl-glycylamino)-3-cefem-Ä-karboxylsyra; tunnskiktskromatogram (silikagel): Rf cirka 0,1? (system: etylace- tat/pyridin/ättiksyra/vatten 62:21:6:11); u1traviolettabsorptions~ spektrum (i 0,1 M vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning): Å = 263 rm (ä = 5500); 3-bensyloxi-WQ-(D-Okt-butyloxikarbonylamino-ußfeny1-acet§1- amino)-3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester; tunnskiktskromato~ gram (si1ikagel; framkallning med jod): Rf cirka 0,3H (system: toluen/etylacetat 3:1);Üx3š0 = +7° 1 10 (c = 0,97 i kloroform); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95-procentig vattenhaltig etanol): Amax = ass mn <í= 6800) och 261: mn <§= 6000) och A ansats = 280 nm (Å = 6500); infrarödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,96; 5,63; 5,88; 6,26 och 6,72.pm; 3-bensyloxi-7fi-(D-M-fenyl-glycylamino)-3-cefem-H-karboxylsyra i zwitterjonisk form; tunnskiktskromatogram (sílíkage1): Rf = 0,17 (system: etylacetat/pyridin/ättiksyra/vatten 62:21:6:11); ultravio- lettabsorptionsspektrum (i 0,1 N vattenhaltíg natriumvätekarbonat- lösningh max = 266 nm (ä= 6500); fiê-(5-bensoylamíno-5-difenylmetoxíkarbonylvaleryl-amino)-3- -metoxi-3-0efem-U-karboxylsyra-difenylmetylester; tunnskiktskroma- togram (silikagel): Rf = 0,ü5 (system: toluen/etylacetat 1:1); ultraviolettansorptionsspektrum (i 95-procentíg vattenhaltig etano1): Åansats = 258 nm (f= 71450), 2614 mn (ï = 7050) och 268 nm (2,= 6700); infrarödabsorptionsspektrum (i mety1enklorid): karakte- ristiska band vid 5,65; 5,78; 6,03 och 6,6H Pm; 10. 15. 20. 25. 30. 35.

H0. 7807811-0 9Ä 7fi-(D-dft-butyloxikarbonylamino-akfenyl-acetylamino)-3-metoxi- -3-cefem-4-karboxylsyra; tunnskiktskromatogram (silikagel); iden- tifiering med jod): Ef cirka 0,64 (system: n-butanol/ättiksyra/vat- ten 67:10:23); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95-procentig vat- tenhaltíg etanol):,Ä max = 26ü nm (É:=“4100); infrarödabsorptíons- spektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 3,00; 5,6ü; 5,92; 6,25 och 6,72 um; 7ß-[D-Qrt-butyloxikarbonylamino-W-(2-tienyl)-acetylamino]-3- -metoxi-3-cefem-Ä-karboxylsyra-difenylmetylester; tunnskiktskromato- gram (silikagel): identifiering med ultraviolett ljus Å\= 25N nm); Rf cirka 0,51: (system: diecyleternáfoç] go = + 26° i 1° (c = 0,86 i kloroform); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95~pr0centig vatten- haltig etanol): Åmax = 2140 nm (É= 12500) och 280 nm (f: 6000); infrarödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,9U; 5,62; 5,85; 6,26 Och 6,72 Pm; Wi-:D~i-t-butyloxikarbonylamino-N;(1,H-cyklohexadienyl)~acetyl- amino:-3-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester; tunnskikts- kromatogram (silikagelg identifiering med dietyleter): Rf cirka 0,39 (system: diety1eter);ÛNQ go = + 1° 3 10 (c = 0,7fl5 i kloroform); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95-procentig vattenhaltig etanol): .,\ max = 263 nm (2= 66700) och Å ansats = 280 nm (¿f= 6300); infra- rödabsorptionsspektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,96; 5,6U; 5,86; 5,90 (ansats); 6,27 och 6,73 Pm; Yfi-'D-a-t-butyloxikarbonylamino-0%(H-hydroxifenyl)-acetylamínqå -3-metoxi-3-cefem-H-karboxylsyra-difenylmetylester; tunnskiktskroma- togram (silikagel; identifiering med jod): Rf cirka 0,35 (system: toluen/etylacetat'1:1);Q{]š0 cirka -1° 1 lo (c = 0,566 i kloroform); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95-procentig vattenhaltig etanol): Å(maX = 276 nm (â~= 7Ä00); infrarödabsorptionsspektrum (i metylen- klorid): karakteristiska band vid 2,83; 2,96; 5,60; 5,86; 5,91 (ansats); 6,23; 6,28; 6,65 och 6,72 Pm: 7fi-fD-Nr-t-butyloxikarbonylamino-Q?(H-isotiazolyl)~acetylaminof- -3-metoxi-2-cefem-45-karboxylsyra-difenylmetylester; smältpunkt 1700 (efter kristallisation ur en blandning av metylenklorid och pentan); ÜÅJ go = + 1ü7O 1 10 (9 = 0,79 i kloroform); tunnskiktskromatogram (silikagel; identifiering med jod): Rf cirka 0,68 (system: toluen/ /etylacetat 1:1); ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95-procentig vattenhaltig etanol): Å.max = 248 nm (Ä = 10700); infrarödabsorptions- spektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 2,96; 5,63; 5,75; 5,87; 6,18 och 6,72 Pm; 7807811-0 95 7ß-[D-M-t-butyloxikarbonylamino-N-(H-ísotíazolyl)«acety1amino]- -3-metoxi-3-cefem-H-karboxylsyra-difenylmetylesterïBK]go = + 260 1 51° (c = 0,65 i k1oroform); tunnskiktskromatogram (silikagelg iden- tifiering med jod): Rf cirka 0,ü3 (system: toluen/etylacetat 1:1); -ultraviolettabsorptionsspektrum (i 95-procentig vattenhaltig eta- nol): Å\max = 250 nm (2:= 12200) och 280 nm (f= 5900); infraröd- absorptionsspektrum (i mety1enk1orid): karakteristiska band vid e2,9H; 5,65; 5,71 (ansats); 5,88; 6,28 och 6,73 Pm.

Claims (1)

7807811-0 Qlo PATBNrKRÄv

1. 3-hydroxikrotonsyraderivat till användning såsom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemföreníngar med antibiotiska egenskaper, k ä n n e t e c k n a d e av formeln: nl _ LNHÉ 1:25' Y __. f; (II), 0 ORQ-í I A o-c-az vari R? betecknar väte, en acylgrupp med formeln O II na-(znm-ca-c- kw) . “b varvid Ra betecknar fenyl, hydroxifenyl, hydroxiklorfenyl, tienyl, pyridyl, amínopyridinium, furyl, isotiazoljLtetra- zolyl eller 1,4-cyklohexadienyl och varvid i dessa grupper hydroxisubstituenterna kan vara skyddade med eventuellt halo- generade lågalkoxikarbonylgrupper och varvid X betecknar syre eller svavel och m betecknar 0 eller 1 och Rb betecknar väte eller, när m betecknar 0, eventuellt med a-polygrenad låg- alkoxikarbonyl, eventuellt lågalkoxi- eller nitrosubstituerad Å fenyllågalkoxikarbonyl, trityl eller 1-1ågalkoxikarbonyl-2- propyliden skyddad amino, eventuellt med fenyllågalkyl skyddad ikarboxi eller sulfo eller eventuellt med a-polygrenad låg- alkoxikarbonyl eller formyl skyddad hydroxi, eller O-1ågalkyl- fosfono eller 0,0'-dilågalkylfosfono, eller en 5-amino-5- karboxi-valerylgrupp, i vilken aminogruppen eventuellt är en _ skyddad med lågalkanoyl, halogenlågalkanoyl, bensoyl eller ftaloyl och karboxigruppen eventuellt med fenyllågalkyl, och vari Râ betecknar lågalkoxi, Zahalogenlågalkoxí, fenacyloxi, 1-fenyllågalkoxi med 1-3, eventuellt med lågalkoxi eller nitro substituerade, fenylgrupper, lågalkanoyloximetoxí, u-amino- lågalkanoyloximetoxí, lågalkoxíkarbonyloxi eller lågalkanoyloxif ' R: betecknar väte, lågalkyl, fenyllågalkyl eller trilågalkyl- silyl och Y betecknar en lämnande grupp, som utgöres av benstia- zol-Z-yltio, bensoxazol-2-yltío» bensensulfonyl, p-toluensulfonyl, o-metoxíbensensulfonyl, p-metoxibensensulfonyl eller p~nitro- bensensulfonyl, och salter därav. 7807811-0 9? Z. Föreningar med formeln II enligt krav l, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att R? betecknar fenylacetyl eller fenoxiacetyl, Rê betecknar p-nítrobensyloxí, dífenylmetoxí, Z,2,2-trikloretoxí eller metoxí¿ R? betecknar väte, metyl eller trímetylsílyl och Y betecknar benStíazo1-2-yltio, bensoxazol-Z-yltio, p-toluensulfonyl, p-nítrobensensulfonyl, p-metoxíbensensulfonyl, bensensulfonyl eller o-metoxibensen- sulfonyl.