NO750625L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO750625L NO750625L NO750625A NO750625A NO750625L NO 750625 L NO750625 L NO 750625L NO 750625 A NO750625 A NO 750625A NO 750625 A NO750625 A NO 750625A NO 750625 L NO750625 L NO 750625L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- denotes
- acid
- formula
- methoxy
- Prior art date
Links
- -1 benzyloxy, p-nitrobenzyloxy Chemical group 0.000 claims description 684
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 173
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 129
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 129
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 107
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 100
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 98
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 97
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 63
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 43
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 32
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 32
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 31
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 21
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 21
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 12
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 11
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 11
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 10
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 8
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 7
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000002927 oxygen compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-amine Chemical compound N[N+]1=CC=CC=C1 PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 3
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 claims 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 285
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 215
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 174
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 114
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 92
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 69
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 62
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 62
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 41
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 37
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 27
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 20
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 18
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 17
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 15
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 15
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 15
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 12
- HSELDYLLAXROOZ-MBXJOHMKSA-N benzhydryl (z)-but-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)\C=C/C)C1=CC=CC=C1 HSELDYLLAXROOZ-MBXJOHMKSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 10
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 9
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 9
- CPXGFFUFUXXZGC-UHFFFAOYSA-M silver;4-methylbenzenesulfinate Chemical compound [Ag+].CC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 CPXGFFUFUXXZGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 8
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 8
- LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N isocrotonic acid Chemical compound C\C=C/C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 7
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 5
- 125000005276 alkyl hydrazino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- KFZUDNZQQCWGKF-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfinate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 KFZUDNZQQCWGKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALVLSYVLAJUAME-IHWYPQMZSA-N C\C=C/C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound C\C=C/C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ALVLSYVLAJUAME-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCPTYZLUYHXITE-KXFIGUGUSA-N benzyl (z)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C/C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NCPTYZLUYHXITE-KXFIGUGUSA-N 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 2
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIFFXFFJBJIDMR-UHFFFAOYSA-N 2-trifluorosilylacetamide Chemical compound NC(=O)C[Si](F)(F)F IIFFXFFJBJIDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(methyldiazenyl)aniline Chemical compound CN=NNC1=CC=C(C)C=C1 DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEDTXTNSFWUXGQ-UHFFFAOYSA-N Carbophenothion Chemical group CCOP(=S)(OCC)SCSC1=CC=C(Cl)C=C1 VEDTXTNSFWUXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)Cl QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 2
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical group [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXIVZVJNWUUBRZ-UHFFFAOYSA-N dichloro-methoxy-methylsilane Chemical compound CO[Si](C)(Cl)Cl QXIVZVJNWUUBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMDXZWRLUZPMDH-UHFFFAOYSA-N dichlorophenylphosphine Chemical compound ClP(Cl)C1=CC=CC=C1 IMDXZWRLUZPMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000003073 divalent carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- CFJQTLKKKLKDPS-UHFFFAOYSA-M silver;4-methoxybenzenesulfinate Chemical compound [Ag+].COC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 CFJQTLKKKLKDPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RRBCYEWUAOCGMU-UHFFFAOYSA-M silver;benzenesulfinate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 RRBCYEWUAOCGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000005797 stannylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFXVKGGZWQQTSE-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dicyanide Chemical compound N#CS(=O)(=O)C#N PFXVKGGZWQQTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005922 tert-pentoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGPYGSKIUPWIKI-UHFFFAOYSA-N (2-diazo-1-phenylethyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 HGPYGSKIUPWIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VKOKLSHWQOEUCA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 3-methylbut-3-enoate Chemical compound CC(=C)CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VKOKLSHWQOEUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGNHIDHJLNJAZ-NJXYFUOMSA-N (5R)-2-amino-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound NC1(CS[C@H]2N1C(C2)=O)C(=O)O HYGNHIDHJLNJAZ-NJXYFUOMSA-N 0.000 description 1
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- VGGLYGIMWJVFEO-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class C1C(O)=CS[C@@H]2CC(=O)N21 VGGLYGIMWJVFEO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical group S1CC=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N 0.000 description 1
- QHMVQKOXILNZQR-ONEGZZNKSA-N (e)-1-methoxyprop-1-ene Chemical compound CO\C=C\C QHMVQKOXILNZQR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- NVPNCVRJVRLJMU-ONEGZZNKSA-N (e)-2-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound CO\C(=C\C)C(O)=O NVPNCVRJVRLJMU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Propane sultone Chemical compound O=S1(=O)CCCO1 FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZSFZRRZVYDDA-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound CC1(N)CC(=CC=C1)C KYZSFZRRZVYDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNSAFSICFNQMPQ-UHFFFAOYSA-M 1-(chloromethylidene)pyrrolidin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].ClC=[N+]1CCCC1 MNSAFSICFNQMPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJOGCMRDEUBRJD-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylprop-1-ene Chemical compound CSC=CC YJOGCMRDEUBRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005976 1-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSUSGBQRHRZDAP-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutan-1-amine Chemical group CCC(CC)(CC)CN ZSUSGBQRHRZDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 2-mercapto-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RYVQVGNSSAMNJI-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(C(=CC)OC)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(C(=CC)OC)=O RYVQVGNSSAMNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWSHBCKOSWEFJ-UHFFFAOYSA-N CC[P] Chemical compound CC[P] MQWSHBCKOSWEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- VWQXZTFSQIIRQU-UHFFFAOYSA-N Cl.OC(=O)C1COCCO1 Chemical compound Cl.OC(=O)C1COCCO1 VWQXZTFSQIIRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000555825 Clupeidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FNUPUYFWZXZMIE-UHFFFAOYSA-N Fustin Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 FNUPUYFWZXZMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N Tributyltin oxide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)O[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- QFHMNFAUXJAINK-UHFFFAOYSA-N [1-(carbamoylamino)-2-methylpropyl]urea Chemical group NC(=O)NC(C(C)C)NC(N)=O QFHMNFAUXJAINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N [O].[P] Chemical class [O].[P] AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJQWJKKTGJDCM-UHFFFAOYSA-N [P].[S] Chemical class [P].[S] QCJQWJKKTGJDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- PPBAJDRXASKAGH-UHFFFAOYSA-N azane;urea Chemical class N.NC(N)=O PPBAJDRXASKAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- KELWGIZRQJOJSL-UHFFFAOYSA-N benzene;dichloromethane;toluene Chemical compound ClCCl.C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 KELWGIZRQJOJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M benzenediazonium chloride Chemical compound [Cl-].N#[N+]C1=CC=CC=C1 CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DUXANUSOCMOJSI-UHFFFAOYSA-N benzhydryl carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)N)C1=CC=CC=C1 DUXANUSOCMOJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical class C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical compound [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWNNBBVLEFUBNE-UHFFFAOYSA-N bromonium Chemical compound [BrH2+] IWNNBBVLEFUBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N bromosilane Chemical compound Br[SiH3] VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- IGKAXTUBKVXFEV-UHFFFAOYSA-N butyl(methoxy)phosphinic acid Chemical compound CCCCP(O)(=O)OC IGKAXTUBKVXFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N carbane Chemical compound [10CH4] VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- QRTXZGIQTYDABO-UHFFFAOYSA-N carbanolate Chemical class CNC(=O)OC1=CC(C)=C(C)C=C1Cl QRTXZGIQTYDABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005517 carbenium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N chloro(diphenyl)silicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)C1=CC=CC=C1 YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical class NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidene Chemical group [C]1CCCC1 PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006324 decarbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000006606 decarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSDJECSMANTCX-UHFFFAOYSA-N dichloro(methoxy)phosphane Chemical compound COP(Cl)Cl HCSDJECSMANTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N dichloro(methyl)phosphane Chemical compound CP(Cl)Cl CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylbenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1 IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- OXDOANYFRLHSML-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylbenzene Chemical compound COP(=O)(OC)C1=CC=CC=C1 OXDOANYFRLHSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N dioxidonitrogen(1+) Chemical compound O=[N+]=O OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKZHYYBXLJMLNM-UHFFFAOYSA-N methanimidoyl chloride Chemical group ClC=N QKZHYYBXLJMLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMBKPYJJYUKNFI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylethene Chemical compound CSC=C AMBKPYJJYUKNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWCGEJKKDAJKJE-UHFFFAOYSA-N n-(benzyldiazenyl)-4-methylaniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NN=NCC1=CC=CC=C1 IWCGEJKKDAJKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQNBXKLWZDDMP-UHFFFAOYSA-N oxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCO1 KBQNBXKLWZDDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSGZKHJWRITPII-UHFFFAOYSA-N oxoniumylideneazanide Chemical class O[N] JSGZKHJWRITPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEZHYQDYRPUXNJ-UHFFFAOYSA-L potassium dithionite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])=O HEZHYQDYRPUXNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- ZONAQLRSUWSHQJ-UHFFFAOYSA-M silver;2-methoxybenzenesulfinate Chemical compound [Ag+].COC1=CC=CC=C1S([O-])=O ZONAQLRSUWSHQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZNMAHRCJZASLS-UHFFFAOYSA-M silver;4-nitrobenzenesulfinate Chemical compound [Ag+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 CZNMAHRCJZASLS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LKJXBQSMIZAIPM-UHFFFAOYSA-M silver;phenylmethanesulfinate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)CC1=CC=CC=C1 LKJXBQSMIZAIPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- JZEDOEPVMYKFAB-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxybenzenesulfinate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 JZEDOEPVMYKFAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- XRHTXGZDSHADFB-UHFFFAOYSA-N stannyloxystannane Chemical class [SnH3]O[SnH3] XRHTXGZDSHADFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003513 tertiary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical group [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IBOKZQNMFSHYNQ-UHFFFAOYSA-N tribromosilane Chemical compound Br[SiH](Br)Br IBOKZQNMFSHYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002415 trichloroethylene Drugs 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N triethyltin Chemical compound CC[Sn](CC)CC CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBXOAKEHMWSOV-UHFFFAOYSA-N triethyltin;hydrate Chemical compound O.CC[Sn](CC)CC OLBXOAKEHMWSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
- C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av enol-
derivater.
Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte for fremstilling av enolderivater, spesielt 7p-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyreforbindelser med formel
a A hvor R-, betegner hydrogen eller en amino-beskyttelsesgruppe R, , og R^ b betegner hydrogen eller en acylgruppe Ac, eller R^ a og R-^3 tilsammen danner en toverdig amino-beskyttelsesgruppe, Rg betegner hydroksy eller en rest Rg^ som sammen med karbonylgruppen -Ct^O)- utgjør en beskyttet karboksylgruppe, og R^betegner hydrogen, lavalkyl eller en hydroksy-beskyttelsesgruppe,
samt 1-oksyder av 3~cefemforbindelser med formel IA og de tilsvarende 2-cefemforbindelser mea formel
hvor R^ a , R^ b, Rg og R^har de nevnte betydninger, samt salter av
slike forbindelser med saltdannende grupper.
Enolderivatene ifølge oppfinnelsen er etere av 3- ce£em-3-ol henholdsvis 2-cefem-3-ol-forbindelser.
I 2-cefem-forbindelser mei forbindelser med formel IB som inneholder dobbeltbindingen i 2,3-stilling har den eventuelt beskyttede karboksylgruppe med formel -C^OJ-Rg fortrinnsvis a-konfigurasjon.
En amino-beskyttelsesgruppe R^ er en gruppe som kan erstattes med hydrogen, i første rekke en acylgruppe Ac, videre en triarylmetyl-, spesielt tritylgruppe, samt en organisk silylgruppe eller en organisk stannylgruppe. En gruppe Ac som også kan betegne resten R^r dannes i første rekke av acylresten av en organisk karbonsyre med fortrinnsvis inntil 18 C-atomer, acylresten av en substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk, aralifatisk, heterocyklisk ellerhetero-cyklisk-alifatisk karbonsyre (inkl. maursyre), samt acylresten av et kullsyrehalvderivat.
En toverdig aminobeskyttelsesgruppe dannet av restene R^<a>og R^tilsammen utgjøres særlig av den toverdige acylrest til en organisk dikarbonsyre, fortrinnsvis med inntil 18 C-atomer, i første rekke diacylresten av en alifatisk eller aromatisk dikarbonsyre, videre acylresten til en a-aminoeddiksyre som fortrinnsvis er substituert i ct-stilling og f .eks. inneholder en aromatisk eller heterocyklisk rest, hvor aminogruppen er forbundet med nitrogenatomet via en fortrinnsvis substituert metylenrest, f .eks. inneholdende to lavalkylgrupper som metylgrupper. Restene R-^ a og R^ b kan tilsammen også danne en organisk, f.eks. en alifatisk, cyklialifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aralifatisk ylidenrest, fortrinnsvis med inntil 18-C-atomer.
En beskyttet karboksylgruppe med formel -C(=0)-Rg^ utgjøres i første rekke av en forestret karboksylgruppe, men kan også betegnes en vanligvis blandet anhydridgruppe eller en eventuelt substituert karbamoyl- eller hydrazinokarbonylgruppe.
Gruppen Rg kan således være en hydroksylgruppe som
er f oretret med en organisk rest, som fortrinnsvis inneholder inntil 18 C-atomer og som sammen med -C(=0)-gruppen danner en forestret karboksylgruppe. Slike organiske rester er f.eks. alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aromatiske eller
aralifatiske rester, spesielt eventuelt substituerte hydrokarbonrester av denne typen, samt heterocykliske eller heterocyklisk-* alifatiske rester.
Gruppen Rg kan også betegne en organisk silyloksyrest, samt en hydroksylgruppe som er foretret med en organometallisk rest, f.eks. en tilsvarende organisk stannyloksygruppe, spesielt silyl-oksygruppe som er substituert med 1 til 3>eventuelt substituerte, hydrokarbonrester. fortrinnsvis inneholdende inntil 18 C-atomer, eksempelvis alifatiske hydrokarbonrester, og eventuelt substituert med halogen, som klor.
En rest Rg^ som sammen med -C^Q)-gruppen danner en
i første rekke blandet anhydridgruppe er f.eks. halogen, som klor eller en acyloksyrest, hvor acyl betegner den tilsvarende rest av en organisk karbonsyre, med fortrinnsvis inntil 18 C-atomer,
som f.eks. en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk karbonsyre eller et kullsyrehalvderivat som en kullsyrehalvester.
En rest Rg A som sammen med én -C(=0)-gruppe danner en karbamoylgruppe er en eventuelt substituert aminogruppe, hvor substituentene utgjør eventuelt substituerte, enverdig eller toverdige hydrokarbonrester, fortrinnsvis med inntil 18 C-atomer,
som f.eks. eventuelt substituerte, enverdige eller toverdige, alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarbonrester med inntil 18 C-atomer, videre tilsvarende heterocykliske eller heterocyklisk-alifatiske rester med inntil 18 C-atomer og/eller funksjonelle grupper som eventuelt funksjonelt omdannede, særlig frie hydroksylgrupper, videre foretrede eller forestrede hydroksylgrupper, hvor de foretrende henholdsvis forestrende rester f.eks. har tidligere nevnte betydninger og fortrinnsvis inneholder inntil 18 C-atomer, samt acylrester, særlig av organiske karbonsyrer og av kullsyrehalvderivater, fortrinnsvis med inntil 18 C-atomer.
I en substituert hydrazinokarbonylgruppe med formel
-C(=0)-Rg<*>kan et eller begge nitrogenatomer være substituert,
hvor substituentene i første rekke betegner eventuelt substituerte, enverdige eller toverdige hydrokarbonrester, fortrinnsvis med inntil 18 C-atomer, som eventuelt substituerte, enverdige eller to verdige, alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatiske-alifatiske,
aromatiske eller aralifatiske hydrokarbonrester med inntil 18 C-atomer, videre tilsvarende heterocykliske eller heterocyklisk-alifatiske rester med inntil 18 C-atomer og/eller funksjonelle grupper som acylrester, særlig av organiske karbonsyrer eller av kullsyrehalvderivater og fortrinnsvis med inntil 18 C-atomer.
En lavalkylgruppe fU har inntil 7>og fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer og utgjør spesielt metyl.
En hydroksybeskyttelsesgruppe R^dannes f.eks. av en lett avspaltbar 2-oksa- eller 2-tia-alifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest, en lett avspaltbar substituert silyl- eller stannylgruppe, eller en lett avspaltbar, eventuelt substituert a-fenyllavalkyl-, f.eks. eventuelt substituert benzyl- eller difenylmetyl-gruppe.
De generelle begreper som er anvendt tidligere og i det følgenie har særlig følgende betydninger: En alifatisk rest, inklusive en alifatisk rest av en tilsvarende organisk karbonsyre, samt en tilsvarende ylidenrest, er en eventuelt substituert, enverdig eller toverdig alifatiske hydrokarbonrest, særlig lavalkyl eller lavalkenyl eller lavalkinyl, videre lavalkyliden, inneholdende inntil 7»og fortrinnsvis inntil 4 C-atomer. Slike rester kan eventuelt være substituert med funksjonelle grupper, som f.eks. frie eller foretrede eller forestrede hydroksy- eller merkatpgrupper som lavalkoksy, lavalkenyloksy, lavalkyllendioksy, eventuelt substituert fenyloksy eller fenyl-lavalkkoksy, lavalkyltio eller eventuelt substituert fenyltio, fenyllavalkyltio, heterocyklyltio eller heterocyklyllavalkyltio, eveneutl substituert lavalkoksykarbonyloksy eller lavalkanoyloksy eller med halogen og videre med okso, nitro, eveneutlt substituert amino, f.eks. lavalkylamino, lavalkylamino, lavalkylenamino, - oksalavalkylenamino eller azalavalkylenamino, og acylamino som lavalkanoylamino, lavalkoksykarbonylamino, halogenlavalkoksykarbonylamino, eventuelt substituert fenyllayalkoksykarbonylamino, eventuelt substituert karbamoylamino, ureidokarbonylamino eller guanidinokarbonylamino, videre med eveneutlt saltdannet, f.eks. alkalimetalisalt-dannet sulfamino, azido, acyl, som lavalkanoyl eller benzoyl, evenetuelt funksjonelt omdannet karboksyl, eksempelvis karboksyl i saltform, forestret karboksyl, som lavalkoksykarbonyl, evenetuelt substituert karbamoyl, som N-lavalkyl- eller N,N-dilavalkylkarbamoyl, videre eventuelt substituert ureido-karbonyl eller guanidinokarbonyl eller cyan, eveneutlt funksjonelt omdannet siilfo, som sulfamoyl eller sulfo i saltform, eller med eventuelt O-mono- eller 0,0-disubstituert fosfono, hvor substituentene f.eks. kan betegne eveneutlt substituert lavalkyl, fenyl eller fenyllavalkyl, og hvor O-usubstituert eller O-monosubstituert fosfono også kan foreligge i saltform, som f.eks. i alkalimetallsaltform, og hvor nevnte alifatiske rester kan være mono-j, di- eller polysubstituert med en eller flere av ovenstående substituenter.
En toverdig alifatisk rest, inklusive den tilsvarende rest av en toverdig alifatisk karbonsyre er f.eks. lavalkylen eller lavalkenylen, som kan være mono- eller di- eller polysubstituert f.eks. som nevnt i avsnittet ovenfor i forbindelse med alifatiske rester, eller kan være avbrutt med heteroatomer, som oksygen, nitrogen eller svovel.
En cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk rest, inklusive en cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk rest i en tilsvarende organisk karbonsyre eller en tilsvarende cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk ylidenrest er en eventuelt substituert, mono- eller toverdig cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest, som f.eks. mono- bi- eller polycyklisk cykloalkyl eller cykloalkenyl, videre cykloalkyliden, henholdsvis cykloalkyl- eller cykloalkenyl-lavalkyl eller -lavalkenyl, videre cykloalkyl-lavalkyliden eller cykloalkenyllav-alkyliden, hvor cykloalkyl eller cykloalkyliden f.eks. har inntil 12, eksempelvis 3*8 og spesielt foretrukket 3-6 ring C-atomer, mens cykloalkenylgruppene har inntil 12, eksempelvis 3-8°S særlig 5-8 og fortrinnsvis 5 eller 6 ring C-atomer, samt 1 til 2 dobbelt-bindinger og den alifatiske del av en cykloalifatisk-alifatisk rest f.eks. har inntil 7, fortrinnsvis inntil 4 C-atomer. Ovenstående cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatiske rester kan ora ønsket være mono-, di- eller polysubstituert med funksjonelle grupper, f.eks. med eventuelt substituerte alifatiske hydrokarbonrester av den typen som tidligere er nevnt, f.eks. med eventuelt substituerte lavalkylgrupper eller som for nevnte alifatiske hydrokarbonrester.
En aromatisk rest, inklusive aromatiske rester av tilsvarende karbonsyrer, dannes av eventuelt substituerte aromatiske hydrokarbonrester som f.eks. en mono-, bi- eller polycyklisk aromatisk hydrokaftonrest, spesielt fenyl, videre bifenylyl eller naftyl, som eventuelt kan være mono-, di- eller polysubstituert for de nevnte alifatiske og cykloalifatiske karbonrester.
En toverdig aromatisk rst, f.eks. en aromatisk karbonsyre, er i første rekke 1,2-arylen-, spesielt 1,2-fenylenrest, som kan være mono-, di- eller polysubstituert f.eks. som de ovennevnte alifatiske og cykloalifatiske hydrokarbonrester.
Aralifatiske rester, inklusive aralifatiske rester av tilsvarende karbonsyrer, videre aralifatiske ylidenrester, er f.eks. eventuelt substituerte aralifatiske hydrokarbonrester som f.eks. en evenetuelt substituert alifatisk hydrokarbonrest som igjen kan være substituert med inntil tre, eventuelt substituerte mono-, bi- eller polycykliske, aromatiske hydrokarbonrester, og danner i første rekke fenyl-lavalkyl eller fenyl-lavalkenyl, samt fenyl-lavalkinyl, videre fenyllavalkyliden, hvor slike rester f.eks. inneholder 1-3 fenylgrupper og evenetuelt kari være mono-di- eller polysubstituert f.eks. som de tidligere nevnte alifatiske eller cykloalifatiske rester, i den aromatiske og/eller alifatiske del.
Heterocykliske grupper, inklusive slike grupper i heterocyklisk-alifatiske rester og inklusive heterocykliske eller heterocyklisk-alifatiske grupper i tilsvarende karbonsyrer, er særlig monocykliske samt bicykliske eller polycykliske aza-, tia-, oksa, tiaza-, tiadiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- eller tetraza-cykliske rester av aromatisk karakter, videre tilsvarende helt eller delvis mettede heterocykliske rester av denne typen, hvor slike rester eventutelt kan være mono-, di- eller polysubstituert, f.eks. som de nevnte cykloalifatiske rester. Den alifatiske del i heterocyklisk-alifatiske rester har f.eks. betydning som i de tilsvarende cykloalifatisk-alifatiske eller aralifatiske rester.
Acylresten til et kullsyrehalvderivat er fortrinnsvis acylresten til en tilsvarende halvester, hr or den organiske r est i estergrppen danner en eventuelt substituert, alifatisk, cykloalifatisk, aromatisk eller aralifatisk hydrokafconrest eller en heterocyklisk-alifatisk rest, i første rekke en acylrest av en
lavalkylhalvester av kullsyre som kan være substituert, f.eks.
i a- eller p-stilling, samt en lavalkenyl-, cykloalkyl-, fenyl-eller fenyllavalkyl-halvester av kullsyre, eventuelt substituert i den organiske rest. Acylrester av kullsyrehalvestere er videre tilsvarende rester av lavalkylhalvestere av kullsyre, hvor lav-alkyIdelen inneholder en heterocyklisk gruppe, som f.eks. en av e ovennevnte heterocykliske grupper nav aromatisk karakter, hvor både lavalkylresten og den heterocykliske gruppe eventuelt kan være substituert. Kullsyrehalvderivatets acylrest kan også være en eventuelt N-substituert karbamoylgruppe som f.eks. en eventuelt N-halogenert K-lavalkylkarbamoylgruppe.
Foretrede hydroksylgrupper er i første rekke eventuelt foretret lavalkoksy, hvor substituentene særlig betegner frie eller funksjonelt omdannede, eksempelvis foretrede eller forestrede hydroksylgrupper, særlig lavalkoksy eller halogen, videre lavalkenyloksy, cykloalkyloksy eller eventuelt substituert fenyloksy, samt heterocyklyloksy eller heterocyklyHavalkoksy, særlig eventuelt substituert fenyliavalkoksy.
En eventuelt substituert aminogruppe er f.eks. amino, lavalkylamino, ailavalkylamino, lavalkylenamino, oksalavalkylen-amlno, tialavalkylenamino, azalavalkylenamino, hydroksyamino, lavalkoksyamino, lavalkanoyloksyamino, lavalkoksykarbonylamino eller lavalkanoylamino.
En eventuelt substituert hydrazinogruppe er f.eks. hydrazino-, 2-lavalkylhydrazino, 2,2-dilavalkylhydrazino, 2-lav-alkoksykarbonylhydrazino eller 2-lavalkanoylhydrazino.
Lavalkylgrupper er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl, samt n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, isoheksyl eller n-heptyl, mens lavalkenyl f.eks. kan være vinyl, aHyl, isopropenyl, 2- eller 3-metallyl eller 3~butenyl, lavalkinyl f.eks. være propargyl eller 2-butinyl og lavalkyliden f.eks. isopropyliden eller iso-butyliden.
Lavalkylen er f.eks. 1,2-etylen, 1,2- eller 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen eller 1,6-heksylen, mens lav-alkenylengruppen f.eks. er 1,2-etenylen eller 2-buten-l,4-ylen. Lavalkylen avbrutt av heteroatomer er f.eks. oksalavalkylen som 3-pksa-l,5-pentylen, tialavalkylen som 3-tia-l,5-pentylen eller azalavalkylen, som 3-lavalkyl«3-aza-l,5-pentylen, eksempelvis 3-metyl-3~az®-1,5-pentylen.
Cykloalkylgrupper dannes f.eks. av cyklopropyl, cyklo-butyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller eykloheptyl, og av adamantyl, cykloalkenyl f.eks. cyklopropenyl, 1-, 2- eller 3"cyklopentenyl, 1-, 2- eller 3-cykloheksenyl, 3-cykloheptenyl eller 1,4-cykloheksadienyl, og cykloalkyliden er f.eks. cyklopentyliden eller cykloheksyllden. Cykloalkyl-lavalkyl eller -lavalkenyl er f.eks. cyklopropyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cykloheptyl-metyl, -1,1- eller -1,2-etyl, -1,1-, -1,2- eller -l,3~Propyl»-vinyl eller -allyl, og cykloalkenyllavalkyl eller -lavalkenyl er f.eks. 1-, 2- eller 3-cyklopentenyl-, 1-, 2- eller 3-cyklo-heksenylg eller 1-, 2- eller 3-cykloheptenylmetyl, -1,1- eller -1,2-etyl, -1,1-, -1,2- eller -1,3-propyl, -vinyl eller -allyl. Cykloalkyl-lavalkyliden er f.eks. 3-cykloheksenylmetylen.
Waftyl et f.eks. 1- eller 2-naftyl, og bifenylyl er f.eks. 4-bifenylyl.
Fenyl-lavalkyl eller fenyl-lavalkenyl er f.eks. benzyl, 1- eller 2-fenyletyl, 1-, 2- eller 3~f©nylPropyl»difenyImetyl, trityl, styryl eller cinnamyl, naftyl-lavalkyl er f.eks. 1- eller 2- naftylmetyl og fenylavalkyliden er f.eks. benzyliden.
Heterocykliske rester er i første rekke substituerte heterocykliske rester av aromatisk karakter, f.eks. tilsvarende monocykliske, monoaza-, monotia- eller monooksacykliske rester, som pyrryl, f.eks. 2-pyrryl eller 3-pyrry1»pyridyl som 2-, 3-eller 4-pyridyl, videre pyridinium, tienyl, som 2- eller 3"-tienyl eller furyl, som 2-furyl, bicykliske monoaza-, monooksa- eller monotiacykliske rester, som indolyl, eksempelvis 2- eller 3~indolyl, chinolinyl, som 2- eller 4-ehinolinyl, isochinolinyl som 1-isochinolinyl, benxofuranyl som 2- eller 3"D®nzofuranyi, eller benzotienyl, som 2- eller 3-beazotienyl, monocykliske diaza-*triaza-, tetraza-, oksaza-, tiaza- eller tiadiazacykliske rester som imidazolyl, av typen 2-imidaolyl, pyrimidinyl som 2-eller 4-pyrimidinyl, triazolyl som l,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl som 1- eller 5-tetrasolyl, oksazolyl som 2-oksazolyl, isoksazolyl som 3- eller 4-isoksazolyl, tiazolyl som 2-tiazolyl, isotiazolyl, som 3- eller 4-isotiazolyl eller 1,2,4- eller 1,3,4-tiadiazolyl, f.eks. l,2,4-tiadiazol-3-yl eller l,3,4-tiadiazol-2-yl, eller bi cykliske diaza-, oksaza- eller tiazacykliske rester som benzimidazolyl av typen 2-benzimidazolyl, benzoksazolyl,som 2-benz-oksazolyl eller benztiazolyl som 2-benztiazolyl. Tilsvarende helt eller delvis smeltede rester er f.eks. tetrahydrotienyl, som 2-tetrahydrotienyl, tetrahydrofuryl som 2-tetrahydrofuryl eller piperidyl som 2- eller 4-piperidyl, Heterocyklisk-alifatiske rester er lavalkyl eller lavalkenyl som inneholder heterocykliske grupper og særlig de nevnte. Nevnte heterocyklylrester kan f.eks. være substituert med funksjonelle grupper som f.eks. eventuelt substituerte alifatiske eller aromatiske hydrokarbonrester og særlig lavalkyl som metyl eller med halogen som klor, substituert fenyl, som fenyl selv eller 4-klorfenyl, eller med alifatiske hydroka rbonrest er.
Lavalkoksygrupper utgjØBS f.eks. av metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek-butyloksy, tert.-butyloksy, n-pentyloksy eller tert-£entyloksy. Disse grupper kan være substituert f.eks. som i halogen-lavalkoksy, særlig 2-halogen-lavalkoksy som 2,2,2-triklor-, 2-klor-, 2-brom- eller 2-jodetoksy. Lavalkenyloksy er f.eks. vinyloksy eller allyloksy, lavalkylendioksy f.eks. metylendioksy, etylen-dioksy eller isopropylidendioksy, cykloalkoksy er jf.eks. cyklo-pentyloksy, cykloheksyloksy eller adamentyloksy, fenyl-lavalkoksy som benzyloksy, 1- eller 2-fenyletoksy, difenylmetoksy eller 4,4<*->dimetoksy-difenylmetoksy, eller hterocyklyloksy eller hetero-eyklyllavalkoksy som pyridyllavalkoksy som 2-pyridylmetoksy, furyl-lavalkoksy som furfuryloksy eller tienyl-lavalkoksy som 2-tenyloksy.
Lavalkyltio utgjøres f.eks. av metyltio, etyltio eller n-butyltio, lavalkenyltio er f.eks. allyltio og fenyllavalkyltio er f.eks. benzyltio, mens merkaptogrupper foretret med heterocyklylrester eller heterocyklylalifatiske rester spesielt kan være pyridyltio som 4-pyridyltio, imidazolyltio, tiazolyltio som 2-tiazolyltio, 1,2,4- eller 1,3,4-tiadiazolyltio som 1,2,4-tia-dlazol-3-yltio eller l,3,4-tiadiazol-2-yltio eller tetrazolyltio som l-metyl-5-tetrazolyltio.
Forestrede hydroksylgrupper er i første rekke halogen som fluor, klor, brom eller jod, samt lavalkoksykarbonyloksy som metoksykarbonyloksy, etoksykarbonyloksy eller tert-butyloksykarbonyloksy, 2-halogenlavalkoksykarbonyloksy som 2,2,2-triklor-
etoksykarbonyloksy, 2-brometoksykarbonyloksy eller 2-jodetoksykarbonyloksy eller arylkarbonylmetoksykarbonyloksy, som fenacyl-oksykarbonyloksy.
Lavalkoksykarbonyl er f.eks. raetoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propyloksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, tert-butyloksykarbonyl eller tert-pentyloksykarbonyl.
W-lavalkyl- eller N,N-dilavalkyl-karbamoyl er f.eks.
H-metylkarbamoyl, H-etylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl eller N,N-dietylkarbamoyl, mens N-lavalkylsulfamoyl f.eks. er H-metyl-sulfamoyl eller N,N-dimetylsulfamoyl.
Karboksyl eller sulfo i alkalimetallsaltform er
f.eks. karboksyl eller sulfo i natrium- eller kaliumsaltform.
Lavalkylamlino- eller dilavalkylamino er f.eks. metylamino, etylaraino, dimetylamino eller dietylamino, lavalkylenamino er f.eks. pyrrolidino eller piperidino, oksalavalkylenamino er f.eks. morfollno, tialavalkylenamino som tiomorfolino og azalavalkylenamino som piperazino eller 4"-m®tylpiperazino. Acylamino står særlig for karbamylamino, lavalkylkarbamoylamino, som metyl-karbamoylamino, ureidokarbonylamino, guanidinokarbonylamino, lavalkoksykarbonylamino som metoksykarbonylamino}etoksykarbonylamino eller tert-butyloksykarbonylamino, halogenlavalkoksykarbonylamino som 2,2,2-trikloretoksykarbonylamino, fenyllavalkoksykarbonylamino som 4-metoksybenzyloksykarbonylamino, lavalkanoylamino som acetylamino eller propionylamino, videre ftalimido eller sulfamino som er i saltform, eksempelvis som natrium- eller ammoniumsalt.
Laverealkanoyl kan f.eks. være formyl, acetyl, orpionyl eller pivaloyl.
O-lavalkylfosfono er f.eks. O-metyl- eller O-etyl-fosfono, 0,0T<->dilavalkyl-fosfono som 0,0-dimetyl-fosfono eller 0,0'-dietylfosfono, 0-fenyliavalkyl-fosfono, som 0-benzyl-fosfono og O-lavalky1-0'-fenyl-lavalky1-fosfono som O-benzyl-0'-metyl-fosfono.
Lavalkenyloksykarbonyl er f.eks. vinyloksykarbonyl, mens cykloalkoksykarbonyl og fenyllavalkoksykarbonyl, f.eks. kan være adamantyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyl-oksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl eller a-4-bifenyl-a-metyl-etoksykarbonyl. Lavalkoksykarbonyl hvor lavalkylgruppen f.eks. inneholder en monocyklisk, monoaza-, monooksa- eller monotia- cyklisk gruppe er f.eks. furyilavalkoksykarbonyl som furfuryloksy-karbonyl eller tienyllavalkoksykarbonyl som 2-tenyloksykarbonyl.
2-lavalkyl- og 2,2-dilavalkylhydrazino er f.eks. 2-metylhydrazino eller 2,2-dimetylhydrazino, 2-lavalkoksykarbonyl-hydrazino som 2-metoksykarbonylhydrazino, 2-etoksykarbonylhydrazino eller 2-tert-butyloksykarbonylhydrazino og lavalkanoylhydrazino som 2-afcetylhydrå zino.
En acylgruppe Ac betegner spesielt en acylrest i en organisk karbonsyre som forekommer i naturlige eller biosyntetisk, halv syntetisk, eller fullsyntetiske, fortrinnsvis farmakologiske virksomme N-acylderivater av en 6-amino-penam-4-karbonsyre- eller 7-amino-3-cefem-4-karbonsyreforbindelse, fortrinnsvis inneholdende inntil 18 C-atomer, eller en lett avspaltbar acylrest, særlig et kullsyrehalvderivat.
En acylrest Ac som forekommer i farmakologisk virksomme N-acylderivater av 6-amino-penam-3-karbonsyre- eller 7-amino-3-cefem-4-karbonsyreforbindelser danner fremfor alt en gruppe med formelen
hvor n er lik 0 og R T betegner hydrogen eller en eventuelt substituert cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest eller en eventuelt substituert heterocyklisk rest, fortrinnsvis av aromatisk karakter, en funksjonelt omdannet som f.eks. forestret eller foretret hydroksy- eller merkapt-gruppe, eller en eventuelt substituert aminogruppe, eller hvor n er lik 1, R* betegner hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, eller en eventuelt substituert heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk rest, hvor den heterocykliske rest fortrinnsvis har
aromatisk karakter og/eller inneholder et kvaternært nitrogenatom, en eventuelt sunfksjonelt omdannet og fortrinnsvis foretret eller forestret hydroksy- eller merkaptogruppe, en eventuelt funksjonelt omdannet karboksylgruppe, en acylgruppe, en eventuelt substituert aminogruppe eller en azidogruppe, og hver av restene R<**>og R*** betegner hydrogen eller hvor n er lik 1, R<*>betegner en eventuelt
betegner en substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest eller en eventuelt substituert heterocyklisk eller hterocyklisk-alifatisk rest, hvor den hteterocykliske rest fortrinnsvis har aromatisk karakter, R II betegner en eventuelt funksjonelt omdannet og særlig forestret eller foretret hylroksy- eller merkaptogruppe, eksempelvis et halogenatom, en eventuelt substituert aminogruppe, en eventuelt funksjonelt omdannet karboksyl- eller sulfogruppe, en eventuelt O-mono- eller 0,0'-disubstituert fosfonogruppe eller en azidogruppe, og R<*>^<*>betegner hydrogen eller hvor n er lik 1,
hver av gruppene R I og R II betegner en funksjonelt omdannet og fortrinnsvis foretret eller forestret hydroksygruppe eller en eventuelt funksjonelt omdannet karboksylgruppe, og R III betegner hyirogen, eller hvor n er lik 1, R<*>betejier hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest og R<1*>og R^* tilsammen danner en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest som er forbundet med karbonatomet gjennom en dobbeltbinding, eller hvor n er lik 1, og betegner en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest eller en eventuelt substituert heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk rest, hvor de heterocykliske rester fortrinnsvis har aromatisk karakter, R** betegner en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest og R*** betegner hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest.
I ovennevnte acylgrupper med formel A kan n være 0
og R<*>danne hydrogen eller en cykloalkylgruppe med 5-7 ring-C-atomer som eventuelt er substituert i 1-stilling med eventuelt beskyttet amino, acylamino, hvor acyl i første rekke står for acylresten til en kullsyrehalvester som en lavalkoksykarbonyl-, 2-halogenlavalkoksykarbonyl- eller fenyllavalkoksykarbonylrest eller får en eventuelt saltdannet sulfoaminogruppe, f.eks. i alkalimetallsaltform, en fenyl-, naftyl- eller tetrahydronaftylgruppe som eventuelt er substituert med fortrinnsvis hydroksy,lavalkoksy
som metoksy, acyloksy, hvor acyl i første rekke står for acyl resten til en kullsyrehalvester som en lavalkoksykarbonyl-, 2-halogenlavalkoksykarbonyl- eller fenyllavalkoksykarbonylrest, og/eller halogen som klor, en heterocyklisk gruppe som f.eks. en 4-isoksazolylgruppe, eventuelt substituert med lavalkyl som
etyl og/eller fenyl, som igjen kan være substituenter som halogen, av typen klor, eller en N-substituert aminogruppe som fortrinnsvis er substituert med en lavalkylrest som inneholder en halogengruppe som klor eller n er lik 1, betegner en lavalkylgruppe som
eventuelt er substituert med halogen som klor eller med fenyloksy som igjen kan være substituert med hydroksyl, acyloksy, hvor acyl har ovenstående betydninger, og/eller halogen som klor, eller hvor lavalkylgruppen er beskyttet med amino og/eller substituert med karboksyl, f .eks. en 3-aniino-3-karboksy-propylrest med eveneutlet beskyttet amino- og/eller karboksylgruppe, f.eks. silylerte, (trllavalkylsilylerte, eksempelvis trimetylsilylerte) amino- eller acylamino-, éksempelvis lavalkanoylamino-, halogenlavalkanoylamino- eller ftaloylamino-grupper og/eller silylerte (trilavalkylsilylerte som f.eks. trimetylsilylerte) eller forestrede karboksylgrupper, f.eks. forestret med lavalkyl som 2-halogenlavalkyl eller fenyllavalkyl som difenylmetyl, videre en lavalkenylgruppe, en fenylgruppe som eventuelt er substituert eksempelvis som ovenfor med acylert hyiroksyl og/eller halogen, som klor, videre med eventaielt beskyttet (acylert som ovenfor) aminolavalkyl som aminometyl eller fenyloksy som inneholder eventuelt acylert hydroksyl og/eller halogen som klor, videre en substituert pyridyl-, f.eks. 4-pyridyl-, pyridinium-, f.eks. 4-pyridinium, tienyl som 2-tienyl-, furyl som 2-furyl-, imidazolyl som 1-imidazolyl- eller tetrazolyl som 1-tetrazolylgruppe, f.eks. substituert med lavalkyl som metyl eller eventuelt beskyttet som ovenfor angitt med acylert amino eller aminometyl, en eventuelt substituert lavalkoksygruppe som f.eks. metoksy, en eventuelt substituert fenyloksygruppe som inneholder eventuelt beskyttet (eksempelvis acylert som ovenfor) hydroksy- og/eller halogen som klor, en lavalkyltio- som n-butyltio- eller lavalkenyltio- som allyltiogruppe, en fenyltio-, pyridyltio- som 4-pyridyltio-, 2-imidazolyltio-, 1,2,4-triazol-3-yltio-, l,3,4-triazol-2-yltio-, 1,2,4-tiadiazol-3-yltio-, som
5-metyl-l,2,4-tiadiazol-3-yltio-, l,3,4-tiadiazol-2-yltio- som metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio eller 5-tetrazolyltio, som 1-metyl-5-tetrazolyltiogruppe som eventuelt er substituert med lavalkyl som metyl, et halogenatom som særlig klor eller brom, en eventuelt funksjonelt omdannet karboksylgruppe som lavalkoksykarbonyl, eksempelvis metoksykarbonyl- eller etoksykarbonyl, cyan eller N-substituert karbamoyl substituert med f.eks. lavalkyl som
metyl eller fenyl, en eventuelt substituert lavalkanoyl som acetyl- eller propionyl- eller benzoyl- eller en azidogruppe,
og R<**><p>g R**'1* betegner hydrogen, jeller n er lik 1, R* betegner lavalkyl eller en fenyl-, furyl- som 2-furyl-, tienyl- som 2-eller 3'tienyl- eller isotiazolyl som f.eks. 4-isotiazolylgruppe, eller substituert med hydroksyl som eventuelt er acylert som ovenfor angitt eller substituert med halogen som klor, videre
II
betegner en 1,4-cykloheksadienylgruppe, R betegner eventuelt beskyttet eller substituert amino, som f.eks. amio, acylamino av typen lavalkoksykarbonylamino, 2-halogenlavalkoksykarbonylamino eller eventuelt substituert fenyllavalkoksykarbonylamino, eventuelt inneholdende lavalkoksy som metoksy eller nitro, eksempelvis tert-butyloksykarbonylamino, 2,2,2-trikloretoksy-karbonylamino, 4_metoksybenzyloksykarbonylamino eller difeny1-metyloksykarbonylamino, arylsulfonylamino som 4-metylfenyl-sulfonylamino, tritylamino, aryltioamino som nitrofenyltioamino av typen 2-nitrofenyltioamino eller trityltioamino eller eventuelt substituert 2-propylidenamino eventuelt inneholdende lavalkoksykarbonyl som etoksykarbonyl eller lavalkanoyl som acetyl, eksempelvis l-etoksykarbonyl-2-propylidenamino, eller eventuelt substituert karbamoylamino, som guanidinokarbonylamino eller en sulfoaminogruppe som eventuelt foreligger i saltform som alkalimetallsalt, en azidogruppe, en karboksylgruppe som eventuelt er saltdannet og f.eks. foreligger i alkalimetallsaltform eller i beskyttet form som f.eks. forestret form som lavalkoksykarbonyl-, eksempelvis metoksykarbonyl- eller etoksykarbonyl-eller også fenyloksykarbonyl-, eksempelvis difenylmetoksykarbonyl-gruppe, en cyangruppe, en sulfogruppe, en eventuelt funksjonelt omdannet hydroksylgruppe, hvor funksjonelt omdannet hydroksyl særlig kan være acyloksy som formyloksy eller lavalkoksykarbonyloksy, 2-halogenlavalkoksykarbonyloksy eller eventuelt fenyllav-
lavalkoksykarbonyloksy som eventuelt er substituert med f .eks. lavalkoksy som metoksy eller med nitro, eksempelvis tert-butyloksykarbonyloksy, 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy, 4~metoksybenzyl-oksykarbonyloksy eller difenylmetoksykarbonyloksy eller som utgjør eventuelt substituert lavalkoksy, som metoksy eller fenyloksy, videre en 0-lavalkyl- eller O,0'-dilavalkyip-fosfongruppe som O-metyl-fosfono eller 0,0<1->dimetylfosfono, eller et halogen-
III
atom som klor eller brom, og R betegner hydrogen, eller n er
lik 1, R I og R II betegner begge halogen som brom eller lavalkoksykarbonyl som metoksykarbonyl og R<**>'<*>"betegner hydrogen, eller n
er lik 1, R<*>betegner en fenyl-, furyl-, f.eks. 2-furyl- eller tienyl-som 2- eller 3~tienyl- eller isotiazolyl- som f.eks. 4-isotiazolylgruppe som eventuelt er substituert med eventuelt acylert hydroksy f.eks. acylert som ovenfor beskrevet og/eller halogen som klor,
eller en 1,4-cykloheksaaienylgruppe, R II betegner eventeutl beskyttet aminometyl og R<***>betegner hydrogen eller n er lik 1 og hver av gruppene R<1>, R** og R**1 betegner lavalkyl som metyl.
Slike acylrester Ac er f.eks. formyl, cyklopentyl-karbonyl, a-aminocyklopentylkarbonyl eller a-aminocykloheksyl-karbonyl (med eventuelt substituert aminogruppe, f.eks. saltdannet sulfoaraino, eller med en aminogruppe som er substituert med en fortrinnsvis lett avspaltbar acylrest, f.eks. som kan avspaltes
ved behandling med et surt reagens som trifluoreddiksyre eller avspalte reduktivt ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel som sink i nærvær av vandig eddiksyre eller med katalytisk hydrogen eller også hydrolytik, eller en rest som kan overføres til en slik acylrest, fortrinnsvis til en egnet acylrest av en kullsyrehalvester som lavalkoksykarbonyl av typen tert-butyloksykarbonyl, 2-halogenlavalkylkarbonyl som 2,2,2-trikloretyloksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, aryl-karbonylmetoksykarbonyl som fenacyloksykarbonyl, eventuelt substituert fenyllavalkoksykarbonyl, (inneholdende f.eks. lavalkoksy som metoksy eller nitro), eksempelvis 4-nretoksybenzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl eller et kullsyrehalvamid som karbamoyl eller N-substituert, eksempelvis N-lavalkyl-substituert karbamoyl som N-metylkarbamoyl, eller substituert med trityl eller med aryltio som 2-nitrofenyltio, arylsulfonyl som 4-metylfenyl-sulfonyl eller l-lavalkoksykarbonyl-2-propyliden som 1-etoksy-
karbony1-2-propyliden), 2,6-dimetoksybenzoyl, 5>6»7»8-tetrahydronaftoyl, 2-metoksy-l-naftoyl, 2-etoksy-l-naftoyl, benzyloksykarbonyl, heksahydrobenzyloksykarbonyl, 5-metyl-3-fenyl-4-isoksazolylkarbonyl, 3-(2-klorfenyl )-5-metyl-3-fenyl-4-isoksazolylkarbonyl, 3-(2-klorfenyl)-5-metyl—4-isoksazolyl-karbonyl , 3~ 12,6-diklorfenyl)-5-metyl-4-isoksazolylkarbonyl, 2-kloretylaminokarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, heksanoyl, oktanoyl, akrylyl, krotonoyl, 3-°utenoyl, 2-pentenoyl, metoksyacetyl, butyltioacetyl, allyltioacetyi, metyltioacetyl, kloracetyl, bromacetyl, dibromacetyl, 3~klorpropionyl, 3-brom-propionyl, aminoaeetyl eller 5-amino-5-karboksy-valeryl (med en aminogruppe som eventuelt er substituert som ovenfor angitt, f.eks. med en monoacyl- eller diacylrest, f.eks. med en eventuelt halogenert lavalkanoylrest som acetyl eller dikloracetyl eller
ftaloyl, og/eller eventuelt funksjonelt omdannet karboksylgruppe, f.eks. i saltform som natriumsalt eller i esterform som lavalkyl-, eksempelvis metyl- eller etyl- eller aryllavalkyl-ester, eksempelvis difenylmetylesterform), azidoacetyl, karboksyacetyl, metoksy-karbonylacetyl, etoksykarbonylacetyl, bis-metoksy-karbonylacetyl, K-fenylkarbamoylacetyl, cyanacetyl, a-cyanpropionyl, 2-cyan-3,3~dimetyl-akrylyl, fenylacetyl, a-bromfenylacetyl, a-azidofenyl-acetyl, 3-klorfenylacetyl, 2- eller 4-aminometylfenylacetyl (med aminogruppe som eventuejt er substituert som ovenfor angitt), fenacylkarbonyl, fenyloksyacetyl, 4-trlfluormetylfenyloksyacetyl, benzyloksyacetyl, fenyltioacetyl, bromfenyltioacetyl, 2-fenyloksy-propionyl, a-fenyloksyfenylacetyl, a-metoksyfenylacetyl, a-etoksy-fenylacetyl, a-metoksy-3»4-diklorfenylacetyl, a-cyan-fenylacetyl, særlig fenylglycyl, 4-kyd>oksyfenylglycyl, 3-klor-4-hydroksy-fenylglycyl, 3,5-diilor-4-hydroksyfenylglycyl, a-amino-a-(1-4-cykloheksadienyl)acetyl, a-amino-a-(1-cykloheksenyl)acetyl, a-aminometyl-a-fenylacetyl eller a-hydroksyfenylacetyl, hvor en aminogruppe som finnes i disse rester eventuelt kan være substituert som tidligere angitt og/eller en alifatisk og/eller fenolisk bundet hydroksylgruppe eventuelt i analogi med aminogruppen f.eks. kan være beskyttet med en egnet acylrest, spesielt med formyl eller en acylrest av en kullsyrehalvester), eller a-0-metylfosfon-fenylacetyl eller 0-0-0-dimetylfo3fono-fenylacetyl, videre benzyltioacetyl, benzyltiopropionyl, a-karboksyfenylacetyl
(med karboksylgruppe som eventuelt er funksjonelt omdannet som ovenfor angitt), 3-fenylpropionyl, 3-(3-cyanfenyl)-propionyl, 4-(3-metoksyfenyl)-butyryl, 2-pyridylacetyl, 4-araino-pyridiniumacetyl (eventuelt med aminogruppe substituert som ovenfor beskrevet), 2-tienylacetyl, 3~tieny1acetyl»2-tetrahydrotienyl-acetyl, 2-furylacetyl, 1-imidazolylacetyl, 1-tetrazolylacetyl, afikarboksy*2-tlenylacetyl eller a-karboksy-3-tienylacetyl (eventuelt med karboksylgruppe omdannet som ovenfor beskrevet), a-cyan-2-tienylacetyl, a-amino-a-(2-tienyl)-acetyl, a-amino-a-(2-furyl)-acetyl eller a-amino-a-(4-isotiazolyl)-acetyl (eventuelt med aminogruppe substituert som tidligere angitt), a-sulfofenylacetyl (eventuelt med sulfogruppe om dannet funksjonelt på samme måten som beskrevet for karboksylgruppen), 3~met;y1"'2-imidazolyltioacetyl, l,2,4-triazol-3-yltioacetyl, l,3,4-triazol-2-yl-tioacetyl, 5-metyl-1,2,4-tiadiazol-2-yltioacetyl, 5-metyl-l,3»4-tiadiazol-2-yltioacetyl eller l-metyl-5-tetrazolyltioacetyl.
En lett avspaltbar acylrest Ac, særlig acylresten
til en kullsyrenalvester, utgjøres særlig av acylresten til en kullsyre-halvester som kan avspaltes ved reduksjon, f.eks. ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel eller ved syrebehand-ling med f.eks. trifluoreddiksyre, slik som en lavalkoksykarbonyl-gruppe som fortrinnsvis er fler-gorgrenet på karbonatomet i a-stilling til oksygruppen og/eller er aromatisk substituert, eller en metoksykarbonylgruppe som er substituert med arylkarbonyl eller særlig benzoyl eller en lavalkoksykarbonylrest som er substituert i p-stilling med halogenatomer, f.eks. tert-butyloksykarbonyl, tert-pentyloksykarbonyl, fenacyloksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl eller en rest som kan overføres til sistnevnte som f.eks. 2-klor- eller 2-brometoksykarbonyl, videre fortrinnsvis polycyklisk cykloalkoksykarbonyl som adamantyloksykarbonyl, eventuelt substituert fenyllavalkoksykarbonyl, i første rekke a-fenyllavalkoksykarbonyl, hvor a-stillingen fortrinnsvis er f lersubstituert, eksempelvis dif eny Ime toks ykarbonyl eller a-4-bifenylyl-a-metyl-etyloksykarbonyl eller furyllavalkoksykarbonyl, særlig a-furyllavalkoksykarbonyl som furfuryl-oksykarbonyl.
En toverdig acylgruppe som er dannet av begge gruppene R^ Å og R^ Btilsammen er f.eks. en acylrest av en lavalkan- eller lavalkendikarbonsyre som succinyl eller en o-arylendikarbonsyre som ftaloyl.
Å B
En annen toverdig rest dannet av gruppene Å og B er f .eks. en l-okso-3-aza-l,4-butylenrest som er mono- eller bisub3tituert særlig i 2-stilling, eventuelt med substituert fenyl eller tienyl, og i 4-stllling eventuelt er substituert med lavalkyl som metyl, eksemeplvis 4»4-dimetyl-2-fenyl-l-okso-3-aza-l,4-butylen.
En foretret hydroksygruppe Rg adanner sammen med karbonylgruppen en fortrinnsvis lett avspaltbar forestret karboksylgruppe eller en slik som kan omdannes til en annen funksjonelt omdannet karboksylgruppe som en karbamoyl- eller hydrazinokarbonylgruppe. En slik gruppe Rg^ er f.eks. lavalkoksy, som metoksy, etoksy, n-propyloksy eller isopropyloksy som sammen med karbonylgruppen danner en forestret karboksylgruppe, som særlig i 2-cefem-forbindelserlett kan overføres til en fri karboksylgruppe eller en annen funksjonelt omdannet karboksylgruppe.
En foretret hydroksygruppe r/ som sammen med en -C(=€ )-gruppe danner en særlig lett avspaltbar forestret karboksylgruppe utgjøres f.eks. av 2-halogenlavalkoksy, hvor halogen fortrinnsvis har en atomvekt på over 19»En slik rest danner sammen med -C(=0 )-gruppen en forestret karboksylgruppe som lett kan spaltes ved behandling med kjemiske reduksjonsmidler i nøytralt eller svakt surt miljø, f.eks. med sink i snærvær av vandig eddiksyre, eller en gruppe som lett kan omdannes til en slik forestret karboksylgruppe, f.eks. 2,2,2-trikloretoksy eller 2-jodetoksy, videre 2-kloretoksy eller 2-brometoksy, som lett kan overføres til en slik gruppe.
En foretret hydroksylgruppe Rg som sammen med -Cl^O)-gruppen danner jfen forestret karboksylgruppe som lett kan spaltes ved behandling med kjemiske resuksjonsmidler i nøytralt eller svakt surt miljø, f.eks. med sink i nærvær av vandig eddik^re eller ved behandling med et egnet nukleofilt reagens som natrium-tiofenolat, er en arylkarbonylmetoksygruppe, hvor aryl særlig står for en eventuelt substituert fenylgruppe og fortrinnsvis fenyacyloksy.
Gruppen Rg kan også betegne en arylmetoksygruppe hvor aryl særlig danner en monocyklisk og fortrinnsvis substituert aromatisk hydrokarbonrest. En stik rest danner sammen med -0=0-gruppen en forestret karboksylgruppe som lett kan spaltes ved bestråling, fortrinnsvis ved ultrafiolett lys i nøytralt eller svakt surt miljø. En arylrest i en slik arylmetoksygruppe erl særlig lavalkoksyfenyl, som metoksyfenyK hvor metoksygruppen i første rekke står i 3-, 4- og/eller 5-stilling), og/eller fortrinnsvis nitrofenyl (hvor nitrogruppen fortrinnsvis står i 2-stilling). Slike rester er særlig lavalkoksy-, f.eks. metoksy-og/eller nitro-benzyloksy, i første rekke 3* eller 4-metoksybenzyloksy, 3,5-dimetoksybenzyloksy, 2-nitroBenzyloksy eller 4»5-dimetoksy-2-nitro-benzyloksy.
En foretret hydroksylgruppe Rg^ kan også danne en rest som sammen med -C(=Q)-gruppen utgjør en forestret karboksylgruppe som lett kan spaltes i surt miljø, f.eks. ved behandling med trifluoreddiksyre eller maursyre. En slik rest er særlig en metoksygruppe hvor metylgruppen er polysubstituert med eventuelt substituert hydrokarbonrest, særlig alifatiske eller aromatiske hydrokarbonrester som lavalkyl, eksempelvis metyl og/eller fenyl, eller monosubstituert med en elektron-avgivende substituert karbocyklisk arylgruppe og en heterocyklisk gruppe av aromatisk karakter inneholdende oksygen eller svovel som ring-ledd, eller betegner, i en polycyklo-alifatisk hydrokarbonrest, et ringledd eller utgjør et ring-ledd i en oksa- ellertiacykloalifatisk rest som står i a-stilling til oksygenatornet eller svovelatomet.
Foretrukne polysubstituerte metoksygrupper av denne typen er tert-lavalkoksy som tert-butyloksy eller tert-pentyloksy, eventuelt substituert difenylmetoksy som iifenylmetoksy eller 4,4'-dimetoksy-difenyImetoksy, videre 2-(4-bifenyly1)-2-propyloksy, hvor en metoksygruppe inneholder en slik substituert arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe, f.eks. kan være a-lavalkoksyfenyl-lavalkoksy, som 4-netoksybenzyloksy eller 3,4-dimetoksybenzyloksy, henholdsvis furfyryloksy som 2-furfuryloksy. En polycykloalifa-tisk hydrokarbonrest hvor metylgruppen i metoksyresten danner et fortrinnsvis trippelforgrenet ring-ledd er f.eks. adamantyl som 1-adamantyl, og en av de nevnte oksa- eller tiacykloalifatiske rester hvor metyl i metoksygruppen inntar a-stillingen til oksygenet eller svovelatomet, er f.eks. 2-oksa- eller 2-tialavalkylen-
eller -lavalkenylen med 5*7 ringatomer, som 2-tetrahydrofuryl,
2-tetrahydropyranyl eller 2,3-dihydro-2-pyranyl eller tilsvarende svovelanaloge.
Resten Rg Akan også betegne en foretret hydroksygruppe som sammen med -C(=0)-gruppen danner en forestret karboksylgruppe som lett kan spaltes hydrolytisk f.eks. i svakt-basisk eller surt miljø. En slik rest er fortrinnsvis en foretret hydroksylgruppe som sammen med -G(aO)-gruppen danner en aktivert estergruppe, som nitrofenyloksy av typen 4-nitrofenyloksy eller 2,4-dinitrofenyl-oksy, nitrofenyHavalkoksy som 4-nitrobenzyloksy, hydroksy-lavalkyl benzyloksy som 4-hydroks<y->3t5~'tert-butyl-benzyloksy»polybalogen-fenyloksy som 2,4»6-triklorfenyloksy eller 2,3»4»5>6-pentaklorfenyl-oksy, videre cyanmetoksy, som acylaminometoksy, som ftalimino-metoksy eller succinyliminometoksy.
Gruppen Rg* kan også danne en foretret hydroksygruppe som sammen med karbonylgruppene med formel -C^O)- danner en under hydrogenolytiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe» og er f.eks. a-fenyllavalkoksy, som Benzyloksy, 4-ffletoksy-benzyloksy eller 4-nitrobenzyloksy, eventuelt substituert med lavalkoksy eller nitro.
Gruppen Rg* kan også danne en foretret hydroksygruppe som sammen med karbonylgruppen -C(**0)- danner en under fysiologiske betginerser spaltbar forestret karboksylgruppe, i første rekke en acyloksymetoksygruppe, hvor acyl utgjør en rest av en organisk karbonsyre, særlig en av de nevnte substituerte lavalkankarbonsyrer, eller hvor acyloksymetyl-gruppen utgjør resten av et lakton. Således foretrede hydroksylgrupper er lavalkanoyloksy-metoksy,
som acetyloksymetyloksy eller pivaloyloksymetoksy, amino-lavalkanoylp oksymetoksy, særlig a-amlno-lavalkanoyloksymetoksy, som jglycyl-oksymetoksy, L-valyloksymetoksy, L-leucyloksymetoksy og ftalidyloksy.
En silyloksy- eller stannyloksygruppe Rg inneholder sustituenter fortrinnsvis eventuelt substituerte alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarbonrester som lavalkyl-, halogen-lavalkyæ-, cykloalkyl-, fenyl eller fenyl-lavalkylgrupper, eller eventuelt omdannede funksjonelle grupper som foretrede hydroksyl-, eksempelvis lavalkoksygrupper, eller halogenatomer som klor, og dannes i første rekke av trilavalkylsilyloksy som trimetylsilyloksy, halogen-lavalkoksy-lavalkylsilyl som klor-metoksy-metyl-silyl eller trilavalkylstannyloksy som tri-n-butylstannyloksy.
En acyloksyrest Rg A som sammen med -C^O)-gruppen danner en fortrinnsvis hydrolytisk avspaltbar blandet anhydridgruppe utgjøres f.eks. av acylresten til en av de nevnte organiske karbonsyrer eller kullsyrehalvderivater og er f.eks. lavalkanoyloksy som kan være substituert fortrinnsvis i a-stilling med halogen som fluor eller klor, eksempler er acetyloksy, pivalyloksy eller trikloracetyloksy, eller lavalkoksykarbonyloksy som metoksykarbonyloksy eller etoksykarbonyloksy.
En rest Rg A som sammen med -C(, aa0)»-gruppen danner en eventuelt substituert karbamoyl- eller hydrazinokarbonylgruppe er f.eks. amino, lavalkylamino eller dilavalkylamino som metylamino, etylamino, .iimetylamino eller dietylamino, lavalkylenamino som pyrolydino eller piperidino, oksalavalkylenamino som morfolino, hyiroksyamino, hy .razino, 2-lavalkylhydrazino eller 2,2- ilavalkylhydrazino som 2-metylhydrazino eller 2,2-aimetyl-hydrazino.
En lavalkylgruppe R^med inntil 7>og fortrinnsvis inntil 4 C-atomer er fortrinnsvis metyl, eller etyl, h-propyl, heksyl eller heptyl.
Deh2-oksa- eller 2-tia-alifatiske eller - cykloalifatiske hydrokarbonrest R^er i første rekke en 1-lavalkoksy-1-lavalkyl eller 1-lavalkyltio-l-lavalkyl-rest som 1-metoksy-l-etyl, 1-etoksy-l-etyl, 1-metyltio-l-etyl eller 1-etyltio-l-etyl, eller en 2-oksa- eller 2-tia-lavalkylen- eller -lavaIkenylenrest mei 5~7ringatomer som 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropyranyl eller 2 ,3-viihydro-2-pyranol eller en tilsvarende analog svovel-forbindelse .
Létt avspaltbare silyl- eller stannylgrupper R^er fortrinnsvis substituert med eventuelt substituerte, alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hyarokarbonrester, som lavalkyl-, halogen-lavalkyl-, cykloalkyl-, fenyl eller fenyl-lavalkylgrupper, eller eventuelt omdannede funksjonelle grupper som foretrede hydroksy-, som lavalkoksygrupper eller med halogenatomer som klor. Representative for slike grupper er i første rekke trilavallkylsilyl som trimetylsilyl, halogen-lavalkoksy-lavalkylsilyl som klormetoksymetylsilyl eller trilavalkylstannyl som tri-n-butylstannyl.
Andre lett avspaltbare hydroksy-beskyttelsesgrupper
Ro er f.eks. a-fenyl-lavalkyl som benzyl og difenyImetyl, hvor substituentene på fenylringen f.eks. kan være forestret eller foretret hydroksy som halogen, av typen fluor, klor eller brom, eller lavalkoksy som metoksy.
Salter er særlig salter av forbindelser mei formel
M og IB som inneholaer en sur gruppe som f.eks. en karboksy-, sulfo- eller fosfonogruppe, i første rekke metall- eller ammoniumsalter som alkalimetall- og jordalkalimetallsalter, som natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter og ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer og blant disse særlig alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske eller aralifatiske primære, sekunaære eller tertiære mono-, di-eller polyaminer samt heterocykliske baser som danner salter,
som lavalkylaminer av typen trietylamin, hydroksy-lavalkylaminer som 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karbonsyrer som 4-aminobenzosyre-2-dietylamino-etylester, lavalkylenaminer som 1-etyl-piperidin, cykloalkylaminer som bicykloheksylamin, eller benzylaminer som N.BT-dibenzyletylemiamin, videre baser av pyriaintypen som pyridin, kollidin eller chinolin. Forbindelser med formel IA og IB som inneholder en basisk gruppe kan også
danne syreaddisjonssalter f.eks. med uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller med egnede organiske karbon-eller sulfonsyrer som trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre. Forbindelser med formel IA og IB med en sur og en basisk gruppe
kan også foreligge som et inire salt, dvs. som zwitterion. 1-oksyier av forbindelser mei formel IA med saltdannenie grupper kan også oanne salter som ovenfor beskrevet.
Forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse oppviser verdifulle farmakoligiske egenskaper eller kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av slike stoffer. Forbindelser meci formel IA, hvor f.eks. R-j<3>betegner en acylrest Ac som forekommer i farmakologisk virksom N-acylaerivater av 6^-amino-penam-3-karbonsyre- eller 7p-amino-3-cefem-4-karbonsyre-derivater, og R^<k>betegner hydrogen, eller hvor R^ og bsammen danner en 1- okso3-aza-l,4-butylenrest som fortrinnsvis er substituert i 2- stilling med f.eks. en aromatisk eller heterocyklisk rest, og i 4-stilling med f.eks. 2-lavalkyl-grupper som metyl, Rg betegner hydroksyl eller en foretret hy .roksygruppe Rg<*>som sammen med karbonylgruppen ianner en unaer fysiologiske forhold lett avspaltbar forestret karboksylgruppe, og R^.betegner lavalkyl, hvor eventuelle funksjonelle grupper i acylresten %a» som amino, karboksy, hydroksy og/eller sulfo, vanligvis foreligger i fri form, eller salter av disse forbindelser med saltdannenie grupper, er virksomme ved parenteral og/eller oral administrasjon mot miktroorganismer som gram-positive bakterier av typen Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes og Diplococcus pneumøoniae, (f.eks. hos mus i doser på ca. 0,001 til ca. 0,02 g/kg s.c. eller p.o.) og gram-negative bakterier som Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri og Proteus mirabilis (f.eks. hos mus i doser på ca. 0,001 til ca. 0,15 g/kg s.c. eller p.o.) og særlig mot penicillin-resistente bakterier, under samtidig lav toksisitet. Disse nye forbindelser kan -lerofor brukes som antibiotiske pre- . parater for behandling av tilsvarende infeksjoner.
Forbindelser med formel IB og 1-oksyder av forbindelser med formel IA hvor R^<a>, R^, Rg og R^ har den betydning som er angitt i forbinaelse mei formel IA, eller forbindelser med formel IA, hvor RQhar den tidligere angitte betydning, restene R-,a og
b <.3a
R^ står for hydrogen eller R-^betegner en aminobeskyttelaes-gruppe som er forskjellig fra en acylrest som forekommer i farmakologisk virksomme K-acylderivater av 6f3-amino-penam-3-karbonsyre- eller 7P-amino-3-cef em-4-karbonsyre-forbindelser og R^ betegner hylrogen, eller Ri<a>og R^ tilsammen danner en toverdig aminobeskyttelsesgruppe som er forskjellig fra en l-okso-3-aza-l,4-butylenrest som er substituert f.eks. ved en aromatisk eller heterocyklisk rest i 2-stilling og i 4-stilling, fortrinnsvis substituert ved f.eks. to lavalkylgrupper som metyl, og hvor Rg står for hydroksy, eller R^a og R-j^ har ovenfor angitte betydninger, Rg betegner en rest Rg* som sammen med -C^O)-gruppen danner en fortrinnsvis lett avspaltbar beskyttet karboksylgruppe, hvor en slik beskyttet karboksylgruppe er forskjellig fra en fysiologisk spaltbar karboksylgruppe, og R^har ovenstående betydning, er verdifulle mellomprodukter som på enkel måte, som det f.eks. skal beskrives senere, kan omdannes til de aktuelle, farmakologisk virksomme forbindelser.
Oppfinnelsen angår særlig fremstilling a v J- cefem-forbindelser med formel IA, hvor R-^s betegner hydrogen e Iler fortrinnsvis en acylrest som forekommer i en fermentativt fremstillbar (dvs. naturlig) eller biosyntetisk, halvsyntetisk eller totalsyntetisk fremstillbar og spesielt farmakologisk aktiv, spesielt høyaktivt N-acylderivat av en 6(3-amino-penam-3-karbonsyre-eller 70-afflino-3-cefera-4-karbonsyre-forbindelse, som f.eks. en av
I II
de ovennevnte acylrester med formel A, hvor gruppene R , R og R III samt n i disse rester i første rekke har de nevnte foretrukne
B ab bety.minger, R^ står for hydrogen, eller hvor R-^ og R1tilsammen aanner en l-okso-3-aza-l,4-butylenrest som er substituert i 2-stilling, fortrinnsvis mea f.eks. en aromatisk eller hterocykllsk rest som fenyl og fortrinnsis i 4-stilling med f.eks. to lavalkyl-grupper som metyl, Rg betegner hydroksy og lavalkoksy som eventuelt er mono- eller poly-substituert, fortrinnsvis i a-stilling, med f.eks. eventuelt substituert aryloksy, som lavalkoksyfenyloksy av typen 4-metoksyfenyloksy, lavalkanoyloksy som acetyloksy eller pivaloyloksy, a-aminolavalkanoyloksy som glycyloksy, L-valyloksy eller L-leucyloksy, arylkarbonyl som benzoyl eller eventuelt substituert aryl som fenyl, lavalkoksyf enyl som 4-nietoksyfenyl, nitrofenyl som 4-nitrofenyl jsller bifenyly1 som 4-bifenylyl eller i f3-stilling med halogen som klor, brom eller jod, eksempler er lavalkoksy som metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, tert-butyloksy eller tert-pentyloksy, eventuelt lavalkoksy -substituert bis-fenyloksy-metoksy, som bis-4-metoksyfenyloksy-metoksy, lavalkanoyloksy-metoksy som acetyloksymetoksy eller pivaloyloksymetoksy, a-amlinolavalkanoyloksy-metoksy som glycyloksymetoksy, fenacyloksy, eventuelt substituert fenyllav-alkyloksy, særlig 1-fenyliavalkoksy, som fenylmetoksy, hvor slike rester kan inneholde 1-3 fenylrester som eventuelt er substituert med f.eks. lavalkoksy, som metoksy, nitro eller fenyl, eksempler er benzyloksy, 4-roetoksy-benzyloksy» 2-bifenylyl-2-propyloksy, 4-nitro-benzyloksy, difenyImetoksy, 4»4'-dimetoksy-difenylmetoksy eller trityloksy, eller 2-halogenlavalkoksy som 2,2,2-trikloretoksy, 2-kloretoksy, 2-brometoksy eller 2-jodetoksy, videre 2-ftalidyloksy eller acyloksy, som lavalkoksykarbonyloksy av typen metoksykarbonyloksy eller etoksykarbonyloksy, eller også lavalkanoyloksy som acetyloksy eller pivaloyloksy, videre for trilavalkylsilyloksy, som trimetylsilyloksy, eller amino eller hydrazino som eventuelt er substituert med lavalkyl som metyl, eller hydroksy, eksempler er amino, lavalkyl eller dilavalkylamino, som metylamino eller dimetylamino, hydrazino, 2-lavalkyl-eller 2,2-dilavalkylhydrazino, som 2-metylhydrazino eller 2,2-dimetylhydrazino eller hyctroksyamino, og R^betegner hydrogen, lavalkyl, spesielt metyl, eller en hydroksy-brskytteksesgruppe som trilavalkylsilyl av typen trimetylsilyl, eller benzyl eller difenylmetyl, som eventuelt er substituert med f.eks. halogen eller lavalkoksy samt disse forbindelsers 1-oksyder, samt de tilsvarende 2-cefem-forbinielser med formel IB eller salter av disse med saltiannende grupper.
I en 3-cefem-forbindelse med formel IA og i en tilsvarende 2-cefem-forbindelse med formel IB, videre i et 1-oksyct av en 3-cefem-forbindelse med formel IA, eller i et salt av en slik forbindelse med saltdannende grupper, betegner Rl<a>hydrogen eller en acylrest som finnes i fermentativt fremstillbar (dvs. naturlig) eller biosyntetisk fremstillbar N-acylderivat av 6B-amino-penam-3-karbonsyre- eller 7B-amino-3-cefem-Æ-karbonsyre-
I II III
forbindelser, særlig ved formel A, hvor R , R , R og n særlig har de tidligere nevnte foretrukne betydninger, eller for en eventuelt substituert, f.eks. hydroksy substituert fenylacetyl-eller fenyloksyacetylrest, videre en lavalkanoyl eller lavalkenoyl-rest som eventuelt er substituert med f.eks. lavalkyltio eller lavalkenyltio, eller med forestret karboksyl substituert med f.eks. acylert amino og/eller funksjonelt omdannet forestret karboksyl, eksempler er 4-hydroksy-fenylacetyl, heksanoyl, oktanoyl eller n-butyl-tioacetyl, og særlig 5-amino-5-karboksy-valeryl, hor amino- og/eller karboksylgruppene eventuelt er beskyttet og f.eks. foreligger som acylamino eller forestret karboksyl, fenylacetyl eller fenyloksyacetyl, eller en acylrest som forekommer i høy-aktive N-acylderivater av 66-amino-penam-3-karbonsyre- eller 7B-amino-3-cefem-4-karbonsyreforbindelser, særlig med formel A, hvor R I , R II , R III og n i første rekke har de tidligere angitte foretrukne betydninger som formyl, 2-halogenetylkarbamoyl av typen 2-kloretylkarbamoyl, cyanacetyl, fenylacetyl, tienylacetyl som
2-tienylacetyl eller tetrazolylacetyl som 1-tetrazolylacetyl,
men særlig utgjør acetyl som er substituert i a-stilling med en cyklisk og særlig monocyklisk rest»eller en cykloalifatisk, aromatisk eller hteterocyklisk rest og med en funksjonell gruppe, i første rekke amino, karboksy, sulfo eller hydroksy, blant disse særlig fenylglycyl, hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med f.eks. eventuelt beskyttet hydroksyl, som acyloksy, eksempelvis eventuelt halogen-substituert lavalkoksykarbonyloksy eller lavalkanoyloksy og/eller med halogen som klor, eksempelvis fenylselv, 3~eller 4-aydroksy-, 3~^Gr"4-nydroksy- eller 3»5~diklor-4-hydroksy-fenyl (eventuelt også med beskyttet, f.eks. acylert hydroksygruppe), og hvor aminogruppen eventuelt også kan være substituert og f.eks. danne en saltdannet sulfoaminogruppe eller en aminogruppe som, som substItuenter har en hydrolytlsk avspaltbar tritylgruppe eller i første rekke en acylgruppe, eksempelvis en eventuelt substituert karbamoylgruppe som f.eks. en eventuelt substituert ureidokarbonylgruppe av typen ureido-karbonyl eller N<*->triklormetylureidokarbonyl, eller en eventuelt substituert guanidinokarbonylgruppe som guanidinokarbonyl eller en fortrinnsvis lett avspaltbar acylrest, som f.eks. kan avspaltes ved behandling med et surt reagens som trifluoreddiksyre eller
reduktivt ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel som sink i nærvær av vandig eddiksyre eller med katalytisk hydrogen, eller kan avspaltes hydrolytisk, eller en rest som kan overføres til en slik acylrest, fortrinnsvis en egnet acylrest av en kullsyre-halvester som f.eks. en av de tidligere nevnte, eksempelvis eventuelt halogen- eller benzoyl-substituerte lavalkyloksykarbonyl-restersom tert-butyloksykarbonyl, 2,2,2-trikloretyloksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl, 2-jodetoksykarbonyl eller fenacyloksykarbonyl, eventuelt lavalkoksy- eller nitro-sbustituert fenyllavalkoksykarbonyl som 4-metoksybenzyloksy-karbonyl eller difenylmetoksykarbonyl, eller et kullsyrehalvamid som karbamoyl eller K-metylkarbamoyl, videre en aryltio- eller aryllavalkyltiorest som kan avspaltes med et nihkleof ilt reagens av typen hyurogencyanidsyre, svovelsyrling eller tioeddiksyre-amii, eksempler er 2-nitrofenyltio eller trityltio, en arylsulfo-nylrest som kan avspaltes ved hjelp av elektrolysk reduksjon, f .eks. 4-nietylfenylsulf onyl eller en 1-lavalkoksykarbonyl- eller
1- lavalkanoyl-2-propylldenrest som kan avspaltes med et surt reagens som maursyre eller vandig mineralsyre som saltsyre eller fosforsyre, f.eks» l-etoksykarbonyl-2-propyliden, videre a-(1,4-cykloheksadienyD-glycyl, a-(l-cykloheksenyl)-glycyl, a-tienyl-glycyl som a-2- eller a-3-tienylglycyl, a-furylglycyl som a-2-furylglycyl, a-isotiazolylglycyl som a-4-fcsotiazolylglycyl,
hvor aminogruppen i disse rester kan være substituert eller beskyttet f.eks. som angitt for fenylglycylresten, videre a-karboksy-fenylacetyl eller a-karboksy-tienylacetyl, som a-karboksy-2- tienylacetyl (eventuelt med funksjonelt omdannet, f.eks. salt-iannet karboksylgruppe, eksempelvis i natriumsaltform, eller i ester-, som lavalkylform, eksempelvis metyl-, eller etyl- eller fenyllavalkyl- som difenylmetyl-esterform), a-sulfo-fenylacetyl (eventuelt også med sulfogruppe omdannet f.eks. som karboksylgruppen), a-fosfono, a-O-metylfosfono- eller a-0,0'-dimetyl-fosfono-fenylacetyl, eller a-hydroksyfenylacetyl (eventuelt med funksjonelt omdannet hydroksylgruppe, særlig med en acyloksygruppe hvor aeylgruppen betegner en acylrest som fortrinnsvis lett kan avspaltes ved behandling med et surt reagens som trifluoreddiksyre eller med et kjemisk reduksjonsmiddel som sink og vandig eddiksyre eller kan overføres til en slik acylrest, fortrinnsvis en egnet acylrest av en kullsyrehalvester, eksempelvis en av de ovennevnte, f.eks. en lavalkoksykarbonylrest som eventuelt er substituert med halogen eller benzoyl, eksempelvis 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl, 2-jodetoksykarbonyl, tert-butyloksykarbonyl eller fenacyloksykarbonyl, eller formyl), samt 1-amlno-cykloheksylkarbonyl, amino-raetylfenylacetyl som 2- eller 4-arainometylfenylacetyl, eller amino-pyridiniumacetyl som 4-aminopyridiniumacetyl (eventuelt også med aminogruppe substituert som ovenfor), eller pyridyltioacetyl, som 4-pyridyltioacetyl, og R-,<*5>betegner hydrogen, eller
ab '
R^ og R^ tilsammen danner en l-okso-3-aza-butylenrest som
er substituert fortrinnsvis i 2-stilling med eventuelt beskyttet hydroksyl som acyloksy, f.eks. eventuelt halogensubstituert lavalkoksykarbonyloksy eller lavalkanoyloksy, og/eller med
fenyl substituert med halogen som f.eks. klor, eksempler er fenyl eller 3- eller 4-hydroksy-, 3-klor-4-hydroksy- eller 3,5-diklor-4-hydroksy-fenyl (eventuelt også med beskyttet hydroksylgruppe, f.eks. acylert hydroksygruppe som ovenfor beskrevet),
hvilken l-okso-3-aza-l,4-butylenrest eventuelt også er substituert i 4-stilling med 2-lavalkylgrupper som metyl, og Rg betegner hydroksyl, lavalkoksy, særlig a-polyforgrenet lavalkoksy som tert-butyloksy, videre metoksy eller etoksy, 2-halogen-'lavalkoksy, som 2,2,2-trikloretoksy, 2-jodetoksy eller 2-kloretoksy eller 2- brometoksy som lett kan overføres til 2-jodetoksy, fenacyloksy, 1-fenyliavalkoksy med 1-3, fenylrester som eventuelt er substituert med lavalkoksy eller nitro, eksempelvis 4-metoksyvenzyloksy, 4-nitrobenzyloksy, difenylmetoksy, 4,4'-dimetoksy-difenyImetoksy eller trityloksy, lavalkanoyloksymetoksy som acetyloksymetoksy eller pivaloyloksymetoksy, a-aminolavalkanoyloksymetoksy som glycyloksymetoksy, 2-ftalidyloksymetoksy, lavalkoksykarbonyloksy som etoksykarbonyloksy eller lavalkanoyloksy som acetyloksy, videre trilavalkylsilyloksy, som trimetylsilyloksy, og R^betegner hydrogen, lavalkyl, særlig metyl eller en hydroksybeskyttelsesgrupp som trilavalkylsilyl som trimetylsilyl, eller benzyl eller difeny1-metyl som eventuelt er substituert med halogen som klor eller brom, eller med lavalkoksy som metoksy.
Oppfinnelsen angår i første rekke fremstilling av 3- cef em-f orbindelser med formel IA, hvor R-^a betegner hydrogen eller en acylgruppe med formel
hvor RGa t betegner fenyl eller hydroksygenyl, som f.eks. 3- eller 4-hydroksyfenyl, videre hydroksy-klorfenyl som 3-klor-4-hydroksyfenyl eller 3,5-diklor-4-hydroksy-fenyl, hvor i slike rester hydroksysubstituentene kan være beskyttet med acylrester, eksempelvis eventuelt halogenerte lavalkoksykarbonylr ester som tert-butyloksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre tienyl, som 2- eller J- tienyl, samt pyridyl, som 4-pyridyl, aminopyridinium som 4-aminopyridinium, furyl som 2-furyl, isotiazolyl som 4-isotiazolyl eller tetrazolyl som 1-tetrazolyl eller også 1,4-cykloheksaaienyl eller 1-cykloheksenyl, X betegner oksygen eller svovel, m er lik 0 eller 1, og R^betegner hydrogen, eller når m er lik 0, amino og beskyttet amino som acylamino,
eksempelvis a-polyforgrenet lavalkoksykarbonylamino som tert-butyloksykarbonylamino eller 2-halogenlavalkoksykarbonylamino,
av typen 2,2,2-triklor et oksykarbonylami.no, 2-jodetoksykarbonylamino eller 2-rbrometoksykarbonylamino, eller eventuelt lavalkoksy- eller nitrosubstituert fenylavalkoksykarbonylamino som 4-metoksybenzyloksykarbonylamino eller difenylmetoksykarbonyl-aminp eller 3-guaaylureido»videre sulfoamino eller tritylamino samt aryltioamino, som 2-nitrofenyltioamino, arylsulfonylamino som 4-niety lsulf onylamino, eller l-lavalkoksykarbonyl-2-propylidenamino som l-etoksy-karbonyl-2-propylidenamino, karboksy eller karboksy som foreligger i saltform f.eks. som alkalimetallsalt av typen natriumsalt, samt beskyttet karboksy, eksempelvis forestret karboksy, som fenylavalkoksykarbonyl av typen difenylmetoksykarbonyl, sulfo eller sulfo som foreligger i saltform, eksempelvis alka limet a Usalt eller natriumsalt, samt beskyttet sulfo, hyd oksy, samt beskyttet hydroksy, som acyloksy, f.eks. a-polyforgrenet lavalkoksykarbonyloksy, som tert-butyloksykarbonyloksy eller 2-halogenlavalkoksykarbonyloksy, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy, 2-jodetoksykarbonyloksy eller 2-brometoksykarbonyloksy, 2-jodetoksykarbonyloksy, videre formyloksy eller O-lavalkylfosfono eller 0,0'-dilavalkylfosfono som O-metylfosfono eller 0,CP<->dimetylfosfono, eller betegner en 5~amino-5-karboksy-valerylrest, hvor amino- eller karboksygruppen kan være beskyttet og f.eks. betegner acylamino, eksempelvis lavalkanoylamino som acetylamino, halogenlavalkanoylamino som dikloracetylamino, benzoylamino eller fbaloylamino, eller kan foreligge som forestret karboksy som fenyllavalkoksykarbonyl av typen difenylmetoksykarbonyl, hvor n fortrinnsvis er lik 1, når R_ betegner fenyl, hydroksyfenyl, hydroksyklorfenyl eller pyridyl og m er lik 0 og Rbforskjellig fra hydrogen når RQer lik fenyl, hydroksyfenyl, hydroksy-klorfenyl, tienyl, furyl, isotiazolyl, 1,4-cykloheksadienyl eller 1-cykloheksenyl, R^<b>betegner hydrogen, Rg i første rekke betegner hydroksy, videre lavalkoksy, særlig a-polyforgrenet lavalkoksy, som tert-butyloksy, 2-halogen-lavalkoksy som 2,2,2-trikloretoksy, 2-jodetoksy eller 2-brometoksy, eller difenylmetoksy som eventuelt er substituert med f.eks. lavalkoksy som metoksy, eksempelvis difenylmetoksy eller 4,4J-dimetoksy-
difenylmetoksy, videre trilavalkylsilyloksy, som trimetylsilyloksy, og R^betegner hydrogen, lavalkyl som metyl, etyl eller n-butyl, samt trilavalkylsilyl som trimetylsilyl, videre benzyl eller difenylmetyl som eventuelt er substituert med halogen som klor eller brom eller lavalkoksy, som metoksy, samt 1-oksyder av slike 3-cefem-forbindelser med formel IA, videre de tilsvarende 2-cefem-forbindelser med formel IB eller deres salter*særlig farmasøytisk anvendbare ugiftige salter av slike forbindelser inneholdende saltdannende grupper som alkalimetallsalter, eksempelvis natrium- eller j orda lka lime ta 11-, f.eks. kalsiumsalter eller ammoniumsalter, inklusive salter med aminer av forbindelser hvor Rg står for hydroksyl og som i acylresten som inngår i formel B inneholder en fri aminogruppe.
I 3-cefem-forbindelser med formel IA og videre i tilsvarenje 2-cefem-forbindelser med formel IB samt i salter, særlig i farmasøytiske ugiftige salter av slike forbindelser med saltdannende gruppe, inklusive de ovenfor nevnte salter, står R^<a>hovedsakelig for hydrogen, for acylrest med formel B, hvor
Rfl_ betegner fenyl eller hydroksyfenyl som 4-hydroksyfenyl,
tienyl som 2- eller 3-tienyl, 4-isotiazolyl, 1,4-cykloheksadienyl eller 1-cyklohéksenyl, X betegner oksygen, m er lik 0 eller 1, og Rkbetegner hydrogen eller når m er lik 0, betegner bamino samt beskyttet amino som acylamino, eksempelvis a-flerforgrenet lavalkoksykarbonylamino som tert-butyloksykarbonylamino eller 2-halogenlavalkoksykarbonylamino, som 2,2,2-trikloretoksykarbonylamino, 2-jodetoksykarbonylamino eller 2-brometoksykarbonylamino, eller eventuelt lavalkoksy- eller nitrosubstituert fenylavalkoksykarbonylamino som 4-metoksybenzyloksykarbonylamino eller hydroksy, som beskyttet hydroksy, eksempelvis acyloksy som <x-flerforgrenet lavalkoksykarbonyloksy av typen tert-butyloksykarbonyloksy eller 2-halogenlavalkoksykarbonyloksy som 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy, 2-jodetoksykarbonyloksy eller 2-brometoksykarbonyloksy, videre formyloksy eller står for 5-amino-5-karboksy-valerylrest, hvor amino- og karboksygruppen også kan være beskyttet og f.eks. foreligge som acylamino av typen lav-alkykanoylamino som acetylamino, halogenlavalkanoylamino som dikloracetylamino, benzoylamino eller ftaloylamino, henholdsvis
som forestret karboksy som fenyllavalkoksykarbonyl av typen difenyImetoksykarbonyl, hvor fortrinnsvis m er lik 1, når Ra er lik fenyl eller hyaroksyfenyl, R^betegner hydrogen, Rg betegner i første rekke hytroksy, videre lavalkoksy som eventuelt er substituert i 2-stilling med halogen, klor-, brom- eller jod, spesielt a-flerforgrenet lavalkoksy som tert-butyloksy eller 2-halogenlavalkoksy som 2,2,2-trikloretoksy, eksempelvis metoksy-substituert difenylmetyloksy somdifenylmetoksy eller 4j4'-dimetoksy-difenylmetoksy eller p-nitrobenzyloksy, videre trilavalkylsilyloksy som trimetylsilyloksy, og R^betegner hydrogen, lavalkyl særlig metyl trilavalkylsilyl som trimetylsilyl eller en benzyl- eller difenyl-metylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, klor eller brom, eller med lavalkoksy som metoksy.
Ennå mer spesielt angår oppfinnelsen særlig fremstilling av 78-(D-B-amino-a-R -acylamino)-3-lavalkoksy-3-cefem-4-karbonsyrer hvor RG_ l betegner fenyl, 4-bydroksyfenyl, 2-tienyl, 1?4-cykloheksadienyl eller 1-cykloheksenyl, og lavalkoksygruppen inneholder inntil 4 C-atomer og f.eks. er etoksy eller n-butyloksy, men fremfor alt metoksy, og disse forbindelsenes indre salter, og særlig 3-metoksy-73-(D-a-fenyl-glycylamino)-3-cefem-4-karbonsyrer og dets inare salt, I nevnte konsentrasjoner, særlig ved oral administrasjon, har disse forbindelser fremragende ahtiB-biotiske egenskaper både mot gram-positive og særlig mot gram-negative bakterier under samtidig lav giftighetsgrad.
I henhold til oppfinnelsens fremgangsmåte fremstilles forbindelser méd formel IA, deres 1-oksyder, forbindelser mea formel IB og salter av disse med saltdannende grupper ved at en forbinaelse med formel
hvor R-^ a , R^ b og Rg Ahar betydning som angitt til formel IA,
R^° betegner lavalkyl eller en hydroksybeskyttelsesgruppe, og T betegner en avgangsgruppe, behandles med en base, og om ønsket, 1 en fremstilt forbinaelse med formel IA eller IB overfører den beskyttede karboksylgruppe med formel -C(=0)-Rg<*>til en fri eller en annen beskyttet karboksylgruppe og/eller om ønsket, overfører aen beskyttede hydroksylgruppe -0-R^° til en fri hydroksylgruppe og/eller overfører den iannede frie hydroksylgruppe eller den beskyttede hydroksylgruppe -0-R^° til en lavalkoksygruppe -O-R^, og/eller om Ønsket omdanner en fremstilt forbindelse til en annen forbindelse innenfor sluttproduktets definisjon, og/eller om ønsket overfører en fremstilt forbindelse med en saltdannende gruppe til et salt, eller et fremstilt salt til en fri forbindelse eller et annet salt, og/eller om Ønsket adskiller en fremstilt blanding av isomere forbindelser i de enkelte isomere.
I en forbindelse med formel II kan gruppen -0-R^°
stå i trans-konfigurasjon (krotonsyre-konfigurasjon) eller i cis-stilling (isokrotonsyre-konfigurasjon) til karboksylgruppen.
I en utgangsforbindelse med formel II er avgangsgruppen Y f.eks. en gruppe -S-R^, en gruppe -SOg-R^ som er bundet med svovelatomet til tiogruppen -S- eller en gruppe -S-SOg-R^.
I gruppen -S-R^ betegner R^ en eventuelt substituert aromatisk, heterocyklisk rest med inntil 15 og fortrinnsvis inntil 9 C-atomer og minst ett ringnitrogenatom, og eientuelt et ytterligere ring-heteroatom som oksygen eller svovel, hvilken rest er bundet til tiogruppen -S- med et av ring-C-atomene som er forbundet mea et ring-nitrogenatom med en dobbeltbinaing. Slike rester er monocykliske eller bicykliske og kan f.eks. være substituert med lavalkyl som metyl eller etyl, lavalkoksy som metoksy eller etoksy, halogen som fluor eller klor, eller aryl som fenyl.
Slike rester R^ er f.eks. monocykliske femleddede, tiadiazacykliske, tiatriazacykliske, oksadiazacykliske eller oksa-triazacykliske rester av aromatisk karakter, men særlig monocykliske, femleddede diazacykliske, oksazacykliske og tiazacykliske rester av aromatisk karakter, og i første rekke de tilsvarerne benzdiazacykliske, benzoksazacykliske eller benztiaza-cykliske rester, hvor den heterocykliske del er femleddet og har aromatisk karakter, og hvor ett substituerbart ringnitrogenatom i restene R^f.eks. kan være substituert med lavalkyl. Eksempler på slike grupper R^er en metyl-imidazol-2-yl, l,3-tiazol-2-yl, l,3,4-tiadiazol-2-yl, l,3,4,5-tiatriazol-2-yl, l,3-oksazol-2-yl, l,3,4-oksadiazol-2-yl, l,3,4»5-oksatriazol-2-yl, 2-chinolyl, 1- metyl-benzimidazol-2-yl, benzoksazol-2-yl og særlig benztiazol-2- yl. Andre grupper R^er acylrester av organiske karbon- eller tiokarbonsyrer, som f.eks. eventuelt substituerte, alifatiske, cykloalifatiske, aralifatiske eller aromatiske acyl- eller tioacylgrupper med inntil 18 og fortrinnsvis inntil 10 C-atomer, som lavalkanoyl av typen acetyl eller propionyl, lavtioalkanoyl som tioacetyl eller tiopropionyl, cykloalkankarbonyl som cykloheksankarbonyl, cykloalkantiokarbonyl som cykloheksantiokarbonyl, benzoyl, tiobenzoyl, naftylkarbonyl, naftyltiokarbonyl, heterocyklisk karbonyl eller tiokarbonyl som 2-, 3- eller 4-pyridylkarbonyl, 2- eller 3-tenoyl, 2- eller ^- furyoyl, 2-, 3"eller 4-pyridyltiokarbonyl, 2- eller 3-tenoyl, 2- eller 3-tiofuroyl, eller tilsvarende substituerte mono- eller polysubstituerte acyl-eller tioacylgrupper, f.eks. substituert med lavalkyl som metyl, halogen som fluor eller klor, lavalkoksy som metoksy, aryl som fenyl, aryloksy som fenyloksy.
I gruppene -SOg-R^og -S-SOg-R^betegner R5en eventuelt substituert, særlig alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med inntil 18 og fortrinnsvis inntil 10 C-atomer. Egnede grupper R^er f.eks. mono- eller polysubstituerte alkylgrupper, særlig lavalkyl, som metyl-, etyl- eller butyl-grupper hvor substitusjonsgruppene f.eks. er lavalkoksy som metoksy, halogen som fluor, klor eller brom, aryl som fenyl, aryloksy som fenyloksy, alkenylgrupper som allyl-eller butenylgrupper, cykloalkylgrupper som cyklopentyl- eller cykloheksylgrupper, eller mono eller polysubstituerte naftyl-eller særlig fenylgrupper som igjen eventuelt er subst8tuert med lavalkyl som metyl, lavalkoksy som metoksy, halogen som fluor, klor eller brom, aryl som fenyl, aryloksy som fenyloksy eller nitro, særlig fenyl, o-, m- eller fortrinnsvis p-tolyl, o-, m-eller fortrinnsvis p-metoksyfenyl, o-, m- eller fortrinnsvis p-klorfenyl, p-bifenylyl, p-fenoksyfenyl, p-nitrofenyl eller 1- eller 2-naftyl.
I et utgangsstoff med formel II står Rg<*>fortrinnsvis for en foretret hydroksylgruppe som sammen med -Cl^O)-gruppen danner en forestret karboksylgruppe, som kan spaltes særlig under milde betingelser, hvor eventuelle funksjonelle grupper i en karboksyl-beskyttelsesgruppe R«* kan være beskyttet på for øvrig kjent måte, f.eks. som tidligere angitt. En gruppe Rg Pl er f.eks. særlig en eventuelt halogen-substituert lavalkoksygruppe som metoksy, cc-flerforgrenet lav alkoksy som tert-butyloksy eller 2-halogen-lavalkoksy, hvor halogen f.eks. klor, brom eller jod, i første rekke 2,2,2-trikloretoksy, 2-brometoksy eller 2-jodetoksy, eller en eventuelt substituert, f.eks. lavalkoksy-, eksempelvis metoksy-eller nitro-substituert 1-fenyllavalkoksy-gruppe som f.eks. benzyloksy, eller difenylmetoksy, substituert som tidligere angitt, eksempler er benzyloksy, 4-metoksybenzyloksy, 4-nitrobenzyloksy, difenylmetoksy eller 4,4,-dimetoksy-difenylmetoksy, viaere en organisk silyloksy- eller stannyloksygruppe som trilavalkylsilyloksy, eksempelvis trimetylsilyloksy eller halogen som klor. Fortrinnvis betegner resten R,<a>i et utgangsstoff med formel II en aminobeskyttelsesgruppe R^eksempelvis en acylgruppe Ac, hvor eventuelle frie funksjonelle grupper som amino-, hydroksy-, karboksyl- eller fosfonogrupper kan være beskyttet på for Øvrig kjent måte, aminogruppen f.eks. ved ovennevnte acyl-, trityl-, silyl- eller stannylgrupper, samt med substituerte tio- eller sulfonylrester, og hydroksy-, karboksy- eller fosfonogrupper kan være beskyttet, f.eks. med ovennevnte eter- eller estergrupper, inklusive silyl- eller stannylgrupper, og R^ betegner hydrogen.
I et utgangsstoff med formel II, betegner R^° fortrinnsvis lavalkyl, særlig metyl, eller som hydroksybeskyttelsesgruppe fortrinnsvis en substituert silylgruppe, særig trimetyl-silylgruppen, samt en a-fenyllavalkylgruppe som benzyl eller difenylmetylgruppen.
B Baser egnet for ringslutnings-reaksjonen er særlig sterke organiske eller uorganiske baser. Blant disse må frem-heves bicykliske amidiner somdiazabicykloalkener av typen 1,5-diazabicyklo/~4.3.07non-5-en eller l,5-diazacyklo/~5.4.07undec-5-en, substituerte guanidiner, f.eks. flersubstituert med lavalkyl, eksempel tetrametylguanidin, videre metallbaser som hydri-der, amider eller alkoholater av alkalimetalier, særlig av litium, natrium eller kalium, f.eks. natriumhydrid, litiumdilavalkyl-amider som litiumdiisopropylamid, kalium-lavaIkanolater som kalium-tert-butylat. Forbindelser med formel II hvor Rg betegner halogen som klor, kan også være ringsluttet med en tertiær organisk nitrogenbase som en trilavalkylamin, av typen trietylamin, hvorved man kan få den tilsvarende ester med formel IA og/eller IB i nærvær av en alkohol som f.eks. en lavalkanol av typen t-butanol.
Reaksjonen ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et egnet inert oppløsningsmiddel som f.eks. et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon som heksan, cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert hydrokarbon som metylenklord, en eter som f.eks. en dilavalkyleter av typen dietyleter, en dilavalkoksy-lavalkan som dimetyloksyetan, en cyklisk eter som dioksan eller tetrahydrofuran eller også en lavalkanol som metynol, etanol eller tert-butanol eller en i blanding med disse, ved romtemperatur eller under svak oppvarming ved 40 til 50°C, om ønsket under inertgassatmosfære som nitrogen.
Ved behandling av en forbindelse med formel II, hvor
Y betegner en gruppe -S-R^, f.eks. 2-benztiazolyltioresten, med
en av de nevnte baser, f.eks. med l,5-diazabic<y>klo/~5.4.07undec-5-en, kan utbyttet av forbindelser med formel IA og IB Økes ved tilsetning av en sulfinsyre med formel H-SOg-R^, f.eks. p-toluensulfinsyre.
Ifølge ringslutningsreaksjonen etter oppfinnelsen kan man alt etter utgangsstoff og reaksjonsbetingelser få enhetlige forbindelser med formel IA eller IB eller blandinger av forbindelser med formel IA og IB. Fremstilte blandingerkan separeres på for Øvrig kjent måte, f.eks. ved egnede separasjonsmetoder som adsorpsjon og fraksjonert eluering, inklusive kromatografering (kolonne-, papir- eller plate-kromatografi), ved hjelp av egnede adsorpsjonsmidler som silikagel eller aluminiumoksyg og eluerings-midler, videremved fraksjonert krystallisasjon, oppløsningsmiddel-fordeling etc.
Fremstilte forbindelser med formel IA og IB som er egnede mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive sluttprodukter kan overføres til slike aktive sluttprodukter på forskjellige kjente måter.
I en fremstilt forbindelse med formel lå eller IB
kan en hydroksybeskyttelsesgruppe R^lett avspaltes og erstattes med hydrogen. En 2-oksa- eller 2-tia-alifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest kan f.eks. avspaotes ved sur hydrolyse,
en silyl- eller stannylgruppe ved hydrolyse, alkoholyse eller aci iolyse, eksempelvis ved behandling- med vann eller med en alkohol, som metanol eller etanol, eller med en syre som eddiksyre. Avspaltningen av eventuelt substituerte a-fenyllavalkyl-, som benzyl- eller difenylmetylgrupper, f.eks. ved acidolyse, eksempelvis med behandling med en egnet uorganisk eller organ sk syre,
som saltsyre, som svovelsyre, maursyre eller særlig triflucreddik-syre, eller ved hydrogenolyse som f.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium. De dannede 3"*kydroksy-forbindelser foreligger hovedsakelig i 3-cefemformen. Avspaltningen av en hydroksy-beskyttelsesgruppe kan eventuelt foretas - selektivt, dvs. uten at karboksylbeskyttelsesgruppen Rg<*>avspaltes samtidig.
Enoletere, dvs. forbindelser av formel IA og/eller
IB hvor R^står for lavalkyl, fåes fra forbindelser med formel
IA eller IB, hvor R^er en hydroksy-beskyttende rest, ved å er-statte denne rest med hydrogen fulgt av fors&ring av den frie hydroksygruppe etter en egnet metode til foretring av enolgruppér. Fortrinnsvis bruker man som foretringsreagens en diazoforbindelse med formel R^-Wg som svarer til den eventuelt substituerte hydrokarbonrest R^>i første rekke et eventuelt substituert diazolavalkan som diazometan, diazoetan eller diazo-n-butan, eller en eventuelt substituert a-fenyl-diazolavalkan, som fenyl- eller difenyl-diazometan. Disse reagenser brukes i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel som f.eks. et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon som heksan, cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert alifatisk hydrokarbon som metylenklorid,
en lavalkanol som metanol, etanol eller tert-butanol eller en eter som en dilavalkyleter av typen dietyleter, eller en cyklisk eter som tetrahydrofuran eller dioksan, eller en oppløsnings-middelblanding, og alt etter diazoreagensen, under avkjøling,
ved romtemperatur eller under svak oppvarming, videre om nødvendig i lukket beholder og/eller under inertgassatmosfære som nitrogen.
Videre kan man fremstille enoletere med formel IA
og IB ved behandling med en reaktiv ester av en alkohol med formel R^-OH svarende til lavalkylresten eller den eventuelt substituerte a-fenyllavalkyl-rest som benzyl- eller difenyl-metylrest R^. Egnede estere er særlig slike med sterke uorganiske eller organiske syrer som mineralsyrer av typen hydrogenhalogenid-syre, eksempelvis saltsyre, hydrogenbromsyre eller hydrogenjodsyre, videre svovelsyre eller halogen-svovelsyre som fluorsvovelsyre eller sterke organiske sulfonsyrer som f.eks. halogen-
som fluor-substituerte lavalkansulfonsyrer eller aromatiske sulfonsyrer som f.eks. lavalkyl-, 3eksempelvis metyl, halogen, som brom- og/eller nitrosubstituerte benzensulfonsyrer, eksempler er metansulfon-, trifluormetansulfon- eller p-toluensulfonsyre.
Disse reagenser, særlig di-lavalkylsulf åtene som dimetylsulfat, videre lavalkylfluorsulfater som metyl-fluorsulfat eller eventuelt halogensubstituerte metansulfonsyre-lavalkylestere, som tri-fluormetansulfonsyremetylester, brukes vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel som f.eks. en eventuelt halogenert, eksempelvis klorert alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon av typen metylenklorid, en eter, som dioksan eller tetrahydrofuran eller en lavalkanol som metanol, eller en blanding av disse. Man bruker fortrinnsvis egnede kondensasjonsmidler som alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater av typen natrium-
eller kaliumkarbonat eller -hyrogenkarbonat (vanligvis sammen med et sulfat), eller organiske baser som vanligvis ster!9sk hindrede trilavalkylaminer som ft,N-diisopropyl-N-etyl-amin (fortrinnsvis sammen med lavalkylhalogensulfater eller eventuelt halogen-substituerte metansulfonsyrer-lavalkylestere), og benytter av-kjøling, romtemperatur eller oppvarming, dvs. arbeider vea temperaturer fra ca. -20 til ca. 50°C og om nødvendig i lukket beholder og/eller under inertgassatmosfære som nitrogen.
Enoletere kan eventuelt fremstilles ved behandling
med en forbindelse som på samme karbonatom av alifatisk karakter har to eller tre foretrede hydroksylgrupper med formel R^-0-,
dvs. ved behandling med et tilsvarende acetal eller orto-ester,
i nærvær av et surt reagens. Således kan man bruke gem-lavalkoksy-lavalkaner som 2,2-aimetoksy-propan i nærvær av en sterk organisk sulfonsyre som p-toluensulfonsyre og et egnet oppløsningsmiddel som en lavalkanol av typen metanol eller et dilavalkyl- eller
et dilavalkyl- eller lavalkylensulfoksyd som aimetylsulfoksyd, eller ortomaursyre-trilavalkylester som ortomaursyre-trietylester i nærvær av en sterk mineralsyre som svovelsyre eller en sterk organisk sulfonsyre som p-toluensulfonsyre og et egnet oppløsningsmiddel som en lavalkanol, f.eks. etanol eller en eter som dloksan, som foretringsmiddel og således komme frem til forbindelser med formel IA og/eller IB, hvor R^betegner lavalkyl som metyl eller etyl.
Enoletere mea formel IA og/eller IB kan likeledes fremstilles ved at utgangsstoffer med formel II behandles med tri-Rq-oksoniumalter med formel (Ro)oO A (såkalt Meerweinsalter), eller di-RQ0-karbeniumsalter med formel (Ro0)9CH A eller di-R^-haloniumsalter med formel (R^JgHal A hvor A betegner et syreanion og Hal^betegner et halogenium-, særlig et bromonium-ion. Det dreier seg i første rekke om tri-lavalkyloksoniumsalter og dilavalkoksykarbenium- eller dilavalkylhaoniumsalter, særlig de tilsvarende salter med komplekse, fluorholdige syrer, som f.eks. tilsvarende tetrafluorborater, heksafluorfosfater, heksafluorantimonater eller heksaklorantimonater. Slike reagenser er f.eks. trimetyloksonium- eller trietylosoniumheksafluorantimonat, -heksaklorantimonat, -heksafluorfosfat eller -tetrafluorborat, dimetoksykarbeniumheksafluorfosfat eller dimetylbromonium-heksa-fluorantimonat. Man bruker disse foretringsmidler fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. en eter eller et halogenert hydrokarbon, eksempelvis en dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid eller blandinger av disse, om nødvendig i ærvær av en base som en organisk base, f.eks. en fortrinns&s sterisk hindret, trilavalkylamin, som N,K-diisopropyl-N-etyl-amin og bruker om nødvendig avkjøling, romtemperatur eller svak oppvarming, f.eks. mellom ca. -20 til 50°C og eventuelt lukket behal.ier under inertgass som nitrogen.
Enoletere med formel IA og/eller IB kan også fremstilles ved behandling av utgangsstoffer med formel II med en 3-substituert l-R^-triazaenforbindelse (dvs. en forbindelse med formel subst-M=K-NH-R^), hvor substituenten utgjør 3-nitrogenatomet til en organisk rest som er bundet via et karbonatom, fortrinnsvis en karbocyklisk rest, som f.eks. en eventuelt substituert fenylrest, eksempelvis lavalkylfenyl som 4-metylfenyl. Slike triazenforbindelser er 3-aryl-l-lavalkyl-triazen som 3-(4-metylfenyl)-l-metyl-triazen, 3-H-metylfenyl)-l-etyl-triazen, 3-,(4-1&etylfenyl)-l-n-propyl-triazen eller 3-(4-metylfenyl)-l-metyl-triazen, videre 3-aryl-l-(a-fenyllavalkyl)-triazen, som l-benzyl-3-(4-metyl-fenyl)-triazen. Disse reagenser brukes vanligvis i nærvær av inerte oppløsningsmidler som eventuelt hyirogenerte hya okarboner eller etere, eksempelvis benzen, eller oppløsningsmiddelblaniinger og under avkjøling, romtemperatur eller fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, som f.eks. mellom ca. 20 og 100°C, og om nødvendig i lukket beholder og/eller under inergass som nitrogen.
Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen og ved eventuelle tilleggsreaksjoner kan om nødvendig frie funksjonelle grupper i utgangsstoffene eller i produktene, og som ikke deltar i reaksjonen, f.eks. frie aminogrupper, beskyttes midlertidig f.eks. ved acylering, tritylering eller silylering, frie hydroksy- eller merkapt©grupper f.eks. ved foretring eller for-es tring og frie karboksylgrupper beskyttes ved f.eks. forestring, inklusive silylering, på for øvrig kjent måte, og kan frigjøres enkeltvis eller samlet etter avsluttet reaksjon på for Øvtig kjent måte, når dette er ønsket. Således kan man f.eks. og fortrinnsvis beskytte f.eks. amino-, hydroksy-, karboksyl- eller fosfonogrupper i en acylrest R-^* henholdsvis R-j^ i form av acylaminogrupper,
f.eks. de tidligere nevnte 2,2,2-trikloretoksy-karbonylamino-, 2-brometoksykarbonylamino-, 4-metoksybenzyloksykarbonylamino-, difenylmetoksykarbonylamino- eller tert-butyloksykarbonylamino-eller i form av aryl- eller aryllavalkyltioamino-, som 2-nitrofenyltioamino- eller arylsulfonylamino-, eksempelvis 4-metyl-fenylsulfonylamino- eller l-lavalkoksykarbonyl-2-propylidenamino-grupper, eller beskytte dem i form av acyloksygrupper som f.eks. ie ovennevnte tert-butylok3ykarbonyloksy-, 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy- eller 2-brometoksykarbonyloksy-grupper henholdsvis i form av forestrede karboksygrupper som de ovennevnte difenyl-metoksykarbonylgrupper henholdsvis 0,0'-disubstituerte fosfonogrupper som de ovennevnte 0,0'-dilavalkylfosfonogrupper som 0,0'-dimetyl-fosfonogrupper, og deretter, eventuelt etter omdannelse av en beskyttelsesgruppe som f.eks. en 2-brometoksykarbonyl- til en 2-joi-etoksykarbonylgruppe, jpå for øvrig kjent måte spalte,
eventuelt delvis spaltet»alt etter beskyttelsesgruppens art, f.eks. spalte en 2,2,2-trikloretoksykarbonylamino- eller 2-jod-etoksykarbonylaminogruppe ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel som sink i nærvær av vandig eddiksyre, en difenylmetoksykarbonylamino- eller tert-butyloksykarbonylarainogruppe spaltes ved behandling med maursyre eller trifluoreddiksyre, en aryl-eller aryllavalkyltioaminogruppe ved behandling med et nukleofilt reagens som svovelsyrling, en arylsulfonylaminogruppe spaltes ved hjelp av elektrolytisk reduksjon, en l-lavalkoksykarbonyl2-pro-pylidenaminogruppe ved behandling med vandig mineralsyre som f.eks. en tert-butyloksykarbonyloksygruppe ved behandling med maursyre eller trifluoreddiksyre eller en 2,2,2-trikloretoksy-karbonyloksygruppe kan spaltes ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel som sink med vandig eddiksyre, henholdsvis en difeny1-metoksykarbonylgruppe ved behandling med maursyre eller trifluoreddiksyre eller ved hydrogenolyse spaltes, f.eks. en 0,0'-disub-stituert fosfonogruppe ved behandling med et alkalimetallhalo-genid.
I en forbindelse med formel lå eller IB fremstilt ifølge oppfinnelsen, inneholdende en beskyttet, spesielt forestret karboksylgruppe med formel -CfOj-Rg<*>, kan denne på for Øvrig kjent måte overføres til len frie karboksylgruppe, alt etter arten av gruppen Rg a. En forestret karboksylgruppe f.eks. forestret med en lavalkylrest, som metyl eller etyl, eller med benzyl, særlig i en 2-cefemforbindelse med formel IB, kan omdannes ved hydrolyse i svakt basisk medium, f.eks. ved behandling med en vandig oppløsning av et alkalimetall- eller jord-alkalimetall-hydroksy ellerø-karbonat, som natrium* eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis ved en pH-verdi ved ca. 9 til 10, og eventuelt i nærvær av en lavalkanol, til en fri karboksylgruppe. En karboksylgruppe som er forestret med en egnet 2-halogenlavalkyl- eller arylkarbonylmetylgruppe kan spaltes f.eks. ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel som f.eks. et metall av typen sink eller med et reduserende metallsalt som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogen-avgivende reagens, som sammen med metallet danner nascerende hydrogen, f.eks. en syre og i første rekke eddiksyre eller maursyre eller en alkohol under tilsetning av vann, en karboksylgruppe forestret med en arylkarbonylmetylgruppe kan spaltes ved behandling med et nukleofilt og fortrinnsvis saltdannende reagens som natrium-tiofenolat eller natriumjodii, en karboksylgruppe forestret med en egnet arylmetylgruppe kan spaltes f.eks. ved bestråling, fortrinnsvis med ultrafiolett lys med bølgelengder unier 29O n<y>u,
når arylmetylgruppen f.eks. betegner en benzylrest substituert i 3-, 4- og/eller 5-stilling, med f.eks. lavalkoksy- og/eller nitro-grupper, eller spaltes med ultrafiolett lys av lengere bølgelengder, f.eks. over 2$) n<y>u, når arylmetylgruppen betegner en benzylrest som f.eks. er substituert i 2-stilling med en nitrogruppe, en karboksylgruppe som er forestret med en egnet substituert metylgruppe som f.eks. tert-butyl eller difenyImetyl kan spaltes f.eks. ved behandling med et egnet surt reagens av typen maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse som fenol eller anisol, en aktivert forestret karboksylgruppe og videre en karboksylgruppe som foreligger i anhyoria form kan spaltes ved hydrolyse f.eks. med sure eller svakt basiske midler som saltsyre eller vanxig natriumhydrogenkarbonat eller en vanaig kaliumfosfatpuffer med pH ca. 7 til 9, og en hydrogeno-lytisk spaltbar forestret karboksylgruppe kan spaltes ved hydrogenolyse ved f.eks. behandling med hydrogen i nærvær av en edelmetali-ka ta lysa tor som f.eks. palladium-katalysator.
En karboksylgruppe som er beskyttet ved silylering eller stannylering kan frigjøres på vanlig måte f.eks. ved be-han iling med vann eller en alkohol.
Fremstilte forbindelser med formel IA eller IB kan
på for øvrig kjent måte øverføres til andre forbindelser med formel IA eller IB.
I en fremstilt forbindelse kan f.eks. en aminobeskyttelsesgruppe R-^ A eller B, spesielt en lett avspaltbar acylgruppe spaltes av på for øvrig kjent måte, f.eks. en a-flerforgrenet lavalkoksykarbonylgruppe som tert-butyloksykarbonyl kan avspaltes ved behandling med trifluoreddiksyre og en 2-halogen-lavalkoksykarbonylgruppe som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl eller en fenacyloksykarbonylgruppe kan spaltes av ved behandling med et egnet reduserende tall eller tilsvarende metallforbindelse som sink eller en krom-II-forbindelse som
-klorid eller -acetat, fortrinnsvis i nærvær av et reagens som
sammen med metallet eller metallforbindelsen danner nascerende hyarogen.og fortrinnsvis i nærvær av vannholdig eddiksyre.
I en fremst ilt forbindelse med formel IA eller IB hvor en karboksylgruppe med formel -Cf^OJ-Rg fortrinnsvis danner en karboksylgruppe som er beskyttet f.eks. ved forestring inkl. silylering, f.eks. ved omsetning med en egnet organisk halogen-silisium- eller halogen-tinn-IV-forbindelse som trimetylklorsilan eller tri-n-butyl-tinnklorii, kan en acylgruppe R^a eller R^ avspaltes f.eks. ved behaniling med et imidhalogenid-aannende middel, omsetning av det dannede imidhalogenid. med en alkohol og spalting av den dannede imino-eter, i hvilke grupper eventuelle funksjonelle grupper er beskyttet, hvorved en beskyttet karboksylgruppe, f.eks. beskyttet meo. en organisk silylrest, allerede kan frigjøres under reaksjonen.
Imidhalogeniddannende reagenser hvor halogenet er buntet til et elektrofilt sentralatom er fremfor alt syrehalo-geniaer som syrebromider og særlig syreklorider. Dette er i første rekke syrehalogenider av uorganiske syrer, fremfor alt fosforholdige syrer som fosforoksy-, fosfortri- og særlig fosfor-pentahalogenider, eksempelvis fosforoksyklorid, fosfortriklorid og særlig fosforpentaklorii. videre pyrokatekyl-fosfortriklorid og syrehalogenider, særlig -klorider av svovelholdige syrer eller av karbonsyrer som tionylklorid, fosgen eller oksalylklorid.
Omsetning aed en av de nevnte imidhalogenid-dannende midler foretas fortrinnsvis i nærvær av en egnet og særlig organisk base, fremfor alt et tertiært amin, f.eks. et tertiært alifatisk, mono- eller diamin som et trilavalkyl-amin av typen trimetyl-, trietyl- eller N,N-diisopropyl-N-etylamin, videre et N,NtH»,N'-tetralavalkyl-lavalkylendiamin som N,N,N<*>,W'-tetrametyl-1,5-pentylen-iiamin eller K,N,W',W'-tetrametyl-l,6-heksylendiamin, et mono- eller bicyklisk lmono- eller diamin som et W-substituert, f.eks. N-lavalkylert alkylen-, azaalkylen- eller oksaalkylenamin, f.eks. N-metylpiperidin eller W-metylmorfolin, videre 2,3,4,6,7,8-heksahydro-pyrrolo/~l,2-a7pyrimiiin (diazabicyklo-noner: DBJtf) eller et tertiært aromatisk amin som et dilavalkyl-anllin av typen W,N-dimetylanilin eller i første rekke en tertiær, heterocyklisk, mono- eller bicyklisk base som kinolin eller isokinolin, særlig pyridin, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel
som f.eks. et eventuelt halogenert, f.eks. klorert, alifatisk eller aromatisk hydrokarbon som metylenklorid. Man kan herved bruke omtrent ekvimolare mengder av imidhalogenid-dannende middel og base»men sistnevnte kan også brukes i overskudd eller under-skudd, f.eks. i en mengae på 0,2- til 1 i forhold, eller i mengder på opptil 10 ganger og særlig i 3 til 5 gangers overskudd.
Omsetningen med imidhalogenid-dannende middel foretas fortrinnsvis under avkjøling f.eks. ved temperaturer mellom ca. -50 og +10°C, men man kan også bruke høyere temperaturer på opptil f.eks. 75°C, hvis utgangsstoffenes og produktenes stabili-tet tillater dette.
Imidhalogeniaproauktet som vanligvis bearbeides videre uten isolering, omsettes i henhold til fremgangsmåten med en alkohol,, fortrinnsvis i nærvær av en av de nevnte baser, under dannelse av en iminoeter. Egnede alkoholer er f.eks. alifatiske eller aralifatiske alkoholer, i første rekke eventuelt substitu-> erte, f.eks. halogenerte av typen klorerte lavalkanoler eller lavalkanoler som inneholder ytterligere hydroksygrupper f.eks. etanol, propanol eller butanol, særlig metanol, videre 2-halogen-lavalkanoler som 2,2,2-trikloretanol eller 2-brometanol, samt eventuelt substituerte fenyllavalkanoler som benzylalkohol. Vanligvis brukes et overskudd på inntil ca* 100 ganger av alkohol og man benytter fortrinnsvis avkjøling ned til temperaturer mellom ca. -50 og +10°C.
Iminoeterproduktet kan med fordel spaltes uten isolering. Spaltingen av iminoeteren kan skje #ed behandling med en egnet hydroksyforbinielse, fortrinnsvis ved hjelp av hydrolyse, videre ved alkoholyse, hvorved spaltingen kan skje ved å bruke et overskudd av alkohol flirekte etter iminoeterdannelsen. Herved benyttes fortrinnsvis vann eller en alkohol, særlig en lavalkanol som etanol eller en vandig blanding av et organisk opp-løsningsmiddel som en alkohol. Det brukes vanligvis et surt medium>f.eks. ved en pH-verdi på ca. 1 til 5, som innstilles om nødvendig ved tilsetning av et basisk reagens av typen vandig alkalimetallhydroksyi som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller med en syre som en mineralsyre eller en organisk syre, eksempler er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, borfluorhydrogen-syre, trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre.
Den ovenfor beskrevne tretrinns metode for avspalting av en acylgruppe gjennomføres med fordel uten isolering av imidhalogenid og iminoeter-mellomproduktene, vanligvis ved hjelp av et organisk oppløsningsmiddel som er inert overfor reaktantene, som f.eks. et eventuelt halogenert hydrokarbon avtypen metylenklorid og/eller under inertgassatmosfære som nitrogen.
Omsettes imidhalogenid-mellomproduktet fremstilt etter ovenstående metode med et salt i stedet for med en alkohol, f.eks. et alkalimetallsalt av en karbonsyre og særlig en sterisk hindret karbonsyre, får man en forbindelse med formel IA eller IB, hvor
a b
begge restene R-^ og R^ utgjør acylgrupper.
I en forbinaelse med formel IA eller IB hvor begge restene R^ og R^ betegner acylgrupper kan en av disse grupper, fortrinnsvis den sterisk minst hindrede, fjernes selektivt f.eks.
«red hydrolyse eller aminolyse.
I en forbindelse med formel IA eller IB hvor Rna og R^tilsammen med nitrogenatomet danner en ftalimidogruppe kan denne overføres til en fri aminogruppe f.eks. ved hydra zinoljrs e, avs. ved behandling av denne forbindelse med hydrazin.
A
Visse acylrester R-^tilhørende acylaminogrupper i forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen f.eks. 5-am*n°~5-karboksy-valerylresten, hvor karboksylgruppen eventuelt er beskyttet f.eks. ved forestring og særlig med difenyImetyl og/ eller aminogruppen er beskyttet, f.eks. ved acylering og særlig med en acylrest av en organisk karbonsyre som halogenlavalkanoyl som dikloracetyl eller ftaloyl, kan også spaltes ved behandling med et nitroserende middel som nitrosylklorid med et karbocyklisk arendiazoniumsalt som benzendiazoniumklorid eller med et middel som avgir et positivt halogen som f.eks. et W-halogen-amid eller
-imid som BJ-bromsuccinimid, fortrinnsvis i et egnet oppløsnings-middel eller oppløsningsmiddelblanding som maursyre, sammen med et nitro- eller cyan-lavalkan idet man tilsetter reaksjonsproduktet et hydroksylholdig middel som vann eller en lavalkanol som metanol, eller, hvis aminogruppen i 5"*amino-5-karboksy-valerylresten R, er substituert og karboksylgruppen f.eks. er beskyttet ved forestring og R-^bstår for en acylrest, eller for hydrogen, spaltes ved henstand i et inert oppløsningsmiddel som dioksan eller et halogenert alifatisk hydrokarbon som metylenklorid, even-
tuelt fulgt av opparbeidelse av den frie eller monoacyierte aminoforbindelse etter for øvrig kjente metoder.
En formylgruppe R-j* kan også avspaltes ved behandling med et surt reagens som p-toluensulfon- eller saltsyre, et svakt basisk reagens som f.eks. fortynnet ammoniakk eller et dekar-bonyleringsmiddel som tris-(trifenylfosfin)rhodiuarklorid.
En triarylmetylgruppe som tritylgruppen R^* kan avspaltes f.eks. ved behandling med et surt reagens som en minera1-syre av typen saltsyre.
I en forbindelse med formel IA eller IB hvor R-j3 og R^b utgjør hydrogen, kan den frie aminogruppen substitueres på for Øvrig kjente måter, i første rekke ved behandling med syrer som karbonsyre, eller ved reaktive aminoderivater kan acyleres.
Hvis en fri syre, fortrinnsvis med eventuelt beskyttede funksjonelle grupper som f.eks. en aminogruppe, brukes til acylerlngen, benyttes med fordel egnede kondensasjonsmidler som karbodiimider, eksempelvis W,WT-dietyl-, N,W'-dipropyl-, N,N<T->di-isopropyl-, N,W'-dicykloheksyl- eller N-etyl-Kf'-3-dimetylamino-propyl-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser som karbonyldiimidazol eller isoksazoliniumsalter, eksempelvis N-etyl-5-fenyl-isoksazolinium-3<»->sulfonat og N-tert-butyl-5-metyl-isoksazoniniumperklorat eller en egnet acylaminoforbindelse som 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-chinolin.
Kondensasjonsreaksjonen foretas med fordel i et
av de senere nevnte vannfrie reaksjonsmedia, fortrinnsvis i metylenklorid, dimetylformamii eller acetonitril.
Et amiddannende funksjonelt syrederivat, fortrinnsvis med eventuelle beskyttede grupper som f.eks. eventuelle aminogrupper utgjøres i første rekke av et anhydrid av en slik syre, inklusive og fortrinnsvis et blandet anhydrid. Blandede an-hyarider er f.eks. slike med uorganiske syrer, særlig med hydrogen-halogenidsyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider som -klorider eller -bromider, videre med nitrogenhydrogensyrer, dvs. de til-svarenie syreazider med en fosforholdig syre som fosforsyre eller fosforsyrling, med en svovelholdig syre som f.eks. svovelsyre eller med blåsyre. Andre blandede anhydrider er f.eks. slike med organiske syrer som organiske karbonsyrer, f.eks. med halogen-som fluor- eller klor-substituerte lavalkankarbonsyrer, eksempelvis pivalinsyre eller tritloreddiksyre eller med halvestere, særlig lavalkylhalvestere av kullsyre, som etyl- eller isobutylhalv-estere av kullsyre, eller med organiske og særlig alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer av typen p-toluensulfonsyre.
Yidere kan man som acyleringsmiddel bruke indre anhydrider som ketener, f.eks. diketen, isocyanater (dvs. indre anhydrider av karbaminsyreforbindelser) eller indre anhydriaer av karbonsyreforbindelser med karboksy-substltuerte hydroksy-
eller aminogrupper som manielsyre-O-karboksanhydrid eller anhydrldet av 1-K-karboksyamino-cykloheksankarbonsyre.
Andre syrederivater som er egnet for omsetning med
den frie aminogruppe er aktiverte estere, vanligvis med beskyttede, funksjonelle grupper som estere med vinyloge alkoholer (dvs. enoler) som vinyloge lavalkanoler eller arylestere som fortrinnsvis nitro eller halogen-, eksempelvis klor-substituerte, fenyl-estere, eksempler er pentaklorfenyl-, 4-aitrofenyl- eller 2,4-dinitrofenylestere, heteroaromatiske estere som benztriazolester eller diacyliminoestere som succinylimino- eller ftalyliminoestere.
Anare acyleringsderivater er f.eks. substituerte form-iminoderivater som substituerte W,K-dimetyklor-formiminoderivater av syrer, eller N-substituerte W,H-diacylaminer som et H,N-diacylert anilin.
Acylering med et syrederivat som f.eks. et anhydrid
og særlig et syrehalogenid kan sees i nærvær av et syretiltrekkende reagens, f.eks. en organisk base som et organisk amin, eksempelvis et tertiært amin som trilavalkylamin av typen trietylamin, N,W-dilavalkyl-anilin som W,N-dimetylanilin eller en base av pyridintypen som pyridin, en uorganisk base som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -bikarbonat som natrium-, kalium- eller kalsium-hydroksyd, -karbonat eller -bikarbonat eller et oksiran, f.eks. et lavere 1,2-alkylenoksyd som etylenoksyd eller propylenoksyd.
Ovennevnte acylering kan foretas i et vandig eller fortrinnsvis ikke vandig oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddel-blanding, f.eks. i et karbonsyreamid som N,H-dilavalkylamid, eksempelvis dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon som metylenklorid, tetraklorkarbon eller klorbenzen, et keton som aceton,
en ester som eddiksyreetylester, eller et nitril som acetonitril,
eller blandinger av disse, og om nødvendig ved senket eller for-høyet temperatur og/eller under inertgassatmosfære som nitrogen.
I ovennevnte N-acyleringsreaksjoner kan man gå ut fra forbindelser med formel IA eller IB hvor betegner lavalkyl eller en eventuelt substituert a-fenyllavalkyl-, f.eks. benzyl- eller difenylmetylgruppe, og Rg har den tidligere angitte betydning, hvor forbindelser med frie karboksylgrupper som har formel -C("0)-Rg, hvor Rg står for hydroksyl, også kan brukes i form av salter som ammoniurasalter, f.eks. med trietylamin, eller i form av en forbindelse som har en karboksylgruppe, beskyttet ved omsetning med en egnet organisk f osf orhalogenidf orbimelse, eksempelvis et lavalkyl- eller lavalkoksy-fosfor-dihalogenid, som metyl-fosfordiklorid, etylfosfordibromict eller metoksyfosforcliklorici.
I de fremstilte acyleringsprodukter kan den beskyttede karboksylgruppe frigjøres på for Øvrig kjent måtej, f.eks. som tidligere beskrevet, inklusive ved hydrolyse eller alkoholyse.
En acylgruppe kan også innføres idet en forbindelse
med formel IA og IB, hvor R^ a og R-^ b tilsammen danner en yliaen-rest (som man eventuelt kan innføre senere, f .eks. véd behandling med en forbindelse hvor R^<a>og R-^ betegner hyarogen, med et aldehyd som eksempelvis et alifatisk, aromatisk eller aralifatisk alaehyd), acyleres etter de tidligere angitte metoder og acylerings-projuktet hydrolyseres fortrinnsvis i nøytralt eller svakt surt miljø.
En acylgruppe kan også innføres trinnvis. Slik kan
man f.eks. i en forbindelse med formel IA eller IB med en fri aminogruppe innføre en halogen-lavalkanoyl- som bromacetylgruppe eller innføre en halogenkarbonylgruppe som klorkarbonylgruppe, f.eks. med behandling med et kullsyredihalogenid som fosgen, og omsette en således fremstilt H-halogen-lavalkanoyl- henholdsis N-(halogenkarbonyl)-aminoforbinaelse med egnede utvekslingsrea-genser som f.eks. basiske forbindelser av typen tetrazol, tio-forbindelser som 2-merkapto-l-metyl-imidazol eller metallsalter som natriumacid, eller alkoholer som lavalkanoler, eksempelvis tert-butanpl, og på denne måten komme frem til substituerte ft-lavalkanoyl- eller N-hyaroksykarbonylaminoforbindelser.
I begge reaktanter kan frie funksjonelle grupper beskyttes midlertidig på for øvrig kjent måte under acyleringsreak-sjonen og etter acyleringen frigjøres på kjent måte, f.eks. som
ovenfor beskrevet.
A c vieringen kan også foretas ved utbytting av en allerede eksisterende acylgruppe med en annen og fortrinnsvis sterisk hindret acylgruppe, f.eks. som tidligere beskrevet, idet man fremstiller imidhalogenidfprbindelsen, behandler denne med et syresalt og i det således fremstilte produktet avspalter acylgrupper, vanligvis den minst sterisk hindrede acylgruppe, hydrolytisk.
Videre kan man f.eks. fremstille en forbindelse med formel IA eller IB, hvor R-,a betegner en glycylgruppe som fortrinnsvis er substituert i a-stilling, som fenylglycyl, og R^ betegner hydrogen, med et aldehyd som formaldehyd eller et keton som en lavalkanon av typen aceton, og slik komme frem til forbindelser
A B
med formel IA eller IB, hvor R^eller R^ tilsammen med nitrogenatomet danner en 5-okso-l,3-diaza-cyklopentylrest, som fortrinnsvis er substituert i 4-3tilling og eventuelt er substituert i 2-stilling.
I en forbindelse med formel IA eller IB, hvor R-,3 og R^bstår for hydrogen, kan aen frie aminogruppen også beskyttes ved innføring av en triarylmetylgruppe, som f.eks. ved behandling med en reaktiv ester av en triarylmetanol, eksempelvis trityl-klorid, fortrinnsis i nærvær av et basisk middel som pyridin.
En aminogruppe kan også beskyttes ved innføring av en silyl- og stannylgruppe. Slike grupper innføres på for øvrig kjent måte, f.eks. ved behandling med et egnet silyleringsmiadél, som kan være et dihalogen-dilavalkyl-silan, lavalkoksy-lavalkyl-dihalogensilan eller trilavalkyl-silyl-halogenid som diklor-dimetylsilan, metoksy-metyl-diklor-silan, trimetylsilylklorid ellerdimetyl-tert-butyl-silylklorid, hvor slike silylhalogenidforbindelser, fortrinnsvis brukes i nærvær av en base som pyridin, videre med en eventuelt K-monolavalkylert, N,N-dilavalkylert, K-trilavalkylsilylert eller N-lavalkyl-N-trilavalkylsilylert N-(tri-lavalkylsilyl)amin (se f.eks. britisk patent nr. I.O73.53O); eller med et silylert karbonsyreamid som et bis-trilavalkylsilyl-acetamid som bis-trimetylsilyl-acetamid eller trifluorsilylacetamid, videre med et egnet stannyleringsmiddel som bis-(tri-lav-alkyltinn)-oksyd, eksempelvis bis-(tri-n-butyl-tinn)-oksyd, et tri-lavalkyl-tinnhydroksyd som trietyl-tinn-hyaroksyd, et tri- lavalkyl-lavalkoksytinn-, tetra-lavalkoksytinn- eller tetralavalkyl-tinn-forbindelse, eller et trilavalkyltinn-halogenid som fcri-n-butylåtinnklorid (se f«eks. hollandsk utlegningsskrift 67/11107).
I en forbindelse med formel IA eller IB fremstilt ifølge oppfinnelsen og som inneholder en fri karboksylgruppe med formel . -C(=»0)-Rg, kan en slik gruppe på for øvrig kjent måte overføres til en beskyttet karboksylgruppe. Således får man estere f.eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse, som et diazolavalkan, eksempelvis diazometan eller diazobutan, eller et fenyl-
diazolavalkan, som difenyldiazometan, om nødvendig i nærvær av en Lewissyre som bortrlfluorid, eller ved omsetning med en alkohol egnet til.forestring, i nærvær av et forestringsmiddel som et karbodiimia, eksempelvisdicykloheksyldikarbodiimid, eller karbonyldiimidazol, videre med et MjJT-disubstituert 0- eller S-substituert isourea eller isotiourea, hvor en 0- og S-substituent eksemplvis lavalkyl, særlig tert-butyl, fenyllavalkyl eller cykloalkyl og W- eller N'-substituentene danner f.eks. lavalkyl, særlig isopropyl, cykloalkyl eller fenyl, eller på en aller annen kjent og egnet forestringsmetode som f.eks. omsetning mellom et syresalt og en reaktiv ester av en alkohol og en sterk uorganisk syre, eller en sterk organisk sulfonsyre. Videre kan syrehalogenid som -kloridet (fremstilt f.eks. ved behandling med oksalylklorid), . aktiverte estere (dannet f.eks. méd N-hydroksy-nitrogenforbindelser, som N-hydroksy-s8ccinimid) eller blandede anhydriier (fremstilt f.eks. med halogenmaursyre-lavalkylestere som klormaursyreetyl-eller klormaursyreisobutylester, eller med halogeneddiksyre-halogeniaer som trikloreddiksyreklorid) overføres til én forestret karboksylgruppe ved omsetning med alkoholer, eventuelt sammen med en base som pyridin.
I en fremstilt forbinaelse med en forestret gruppe med formel -Cf^OJ-Rg kan denne overføres til en annen forestret karboksygruppe med samme formel, f.eks. 2-kloretoksykarbonyl jeller 2-brometoksykarbonyl ved behandling med et jodsalt som natrium-jodid og i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel som aceton, til 2-jodetoksykarbonyl.
Blandede anhydrider kan fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel IA eller IB med en fri karboksylgruppe med formel -C(=»0)-Rg, fortrinnsvis et salt, og særlig et alkalimetallsalt som natrium- eller ammonium-, f.eks. trietylammmonium-salt, omsettes med et reaktivt derivat som et halogenid, særlig et klorid, av en syre som f.eks. en halogenmaursyre-lavalkylester eller et lavalkankarbonsyreklorid.
I en forbindelse med fri karboksylgruppe med formel -C(=0)-Rg fremstilt i henhold til oppfinnelsen*kan en slik gruppe også overføres til en eventuelt substituert karbamoyl- eller hydrazinokarbonylgruppe, hvorved man fortrinnsvis bruker reaktive funksjonelt omdannede derivater som de ovennevnte syrehalogenider, generelt estere, eller de tidligere nevnte aktiverte estere, eller blandede anhydrider eller tilsvarende syrer,ved omsetning med ammoniakk eller aminer, Inklusive hydroksylamin eller hydraziner.
Sn karboksylgruppe som er beskyttet med en organisk silylgruppe eller stannylgruppe kan dannes på for øvrig kjent måte, f.eks. vea at forbindelser med formelIA eller IB, hvor Rg står for hydroksyl, eller salter som alkalimetall-, særlig natriumsalt er, behandles med et egnet silyleringsmiddel eller stannyl-éringsmiddel som en av de tidligere nevnte. Se f.eks. britisk patent I.O73.53O eller hollandsk utlegningsskrift 67/17107.
Videre kan omdannede funksjonelle substituenter i gruppene R^ , R-^ og/eller Rg, som substituerte aminogrupper, acylerte hydroksylgrupper, forestrede karboksylgrupper eller 0,0'-disubstituerte fosfonogrupper, frigjøres på for øvrig kjent måte, f.eks. som tidligere beskrevet, eller frie funksjonelle substituenter
Ab<
i gruppene R-^ , R^ og/eller Rg, eksempelvis frie amino-, hydroksy-, karboksy- eller fosfonogrupper, omdannes funksjonelt på for Øvrig kjent måte, f.eks. ved acylering eller forestring eller substitu-sjon. Således kan man f.eks. omdanne en aminogruppe til en sulfoaminogruppe ved behandling med svoveltrioksyd, fortrinnsvis i form av et kompleks med en organisk base som et trilavalkylamin av
typen trietylamin. Videre kan reaksjonsblandingen som er fremstilt ved omsetning av et syreaddisjonssalt av et 4-~guanylsemikarbacid med natriumnitrit, omsettes med en forbindelse med formel 1Å eller IB, hvor f.eks. aminobeskyttelsesgruppen Ri A danner en eventuelt substituert glycylgruppe, og på denne måten kan aminogruppen over-føres til en 3-guanylureidogruppe. Videre kan forbindelser med alifatisk bundet halogen, f.eks. med en eventuelt substituert
a-bromacetylgruppe, omsettes med estere av fosforsyrling, som f.eks* trilavalkl-fosfitforbindelser, som gir tilsvarende fosfono-forbindelser.
Fremstilte cefemforbindelser med formel IA og IB kan overføres ved oksydasjon med egnede oksydasjonsmidler som skal omtales til 1-oksyder av de tilsvarende 3-cefem-forbindelser med formel IA. Fremstilte 1-oksyder av 3~cefemforbindelser med formel IA kan reduseres til de tilsvarende 3**cef emforbindelser med formel IA ved reduksjon med egnede reduksjonsmidler, f.eks. som senere beskrevet. Ved disse reaksjoner må man passe på at frie funksjonelle grupper om nødvendig er beskyttet og om Ønsket senere frigjøres.
Fremstilte cefemforbindelser kan isomeriseres. Således kan fremstilte 2-cefemforbindelser med formel IB eller fremstilte blandinger av 2- og 3~cefemforbindelser, overføres til de tilsvarende 3-cefém-forbindelser med formel IA idet man isomeriserer en 2-cefemforbindelse med formel IB eller isomeriserer en blanding bestående av en 2- og 3~cefemfo4bindelse hvor de frie funksjonelle grupper eventuelt kan beskyttes midlertidig som tidligere angitt. Herved kan f.eks* 2-cefemforbindelser med formel IB brukes, hvor gruppen -G(=0)-R2blander en fri eller beskyttet karboksylgruppe, men den beskyttede karboksylgruppe kan også dannes under reaksjonen.
Således kan en 2-cefemforbindelse med formel IB isomeriseres, idet aan behandler den med et basisk reagens og isolerer den tilsvareriae 3*cefemforbindelse med formel IA fra eventuelt fremstilte likevektsblandinger av 2- og 3-cefemforbindelsen.
Egnede isomeriseringsmidler er f.eks. organiske nitro-genholdige baser, som tertiære heterocykliske baser av aromatisk karakter, og i føste rekke tertiære, alifatiske, azacykloalifatiske eller aralifatiske baser, som N,N,H-trilavalkylamin som trimetylamln, N,K-dimetyl-W-etylamin, N,K,K-trietylamin eller K,W-diisopropyl-N-etylamin, N-lavalkl-azacykloalkaner som U-metylpiperidin eller N-feny 1-lavalkyI-N,U-dllavalkylaminer som Bi-benzyl-N,i9-dimetylamin, samt blandinger av disse, eksempelvis en blanding av en base av pyridintypen som pyridin selv og et N,N,N-trilavalkylamin som pyridin eller trietylamin. Videre kan man
også bruke uorganiske eller organiske basesalter, særlig av miadel-sterke baser med svake syrer, som alkalimetall- eller ammoniumsalter av lavalkankarbonsyrer, som natriumacetat, trietylammoniumacetat
eller H-metyl-piperidinacetat eller andre analoge baser eller blandinger av slike basiske midler.
Ovennevnte isomerisering med basiske midler kan f.eks. foretas sammen med et karbonsyrederivat som er egnet for dannelse av et blandet anhydriu, eksempelvis et karbonsyreanhyddrio. eller
-halogenid, f.eks. med pyridin i nærvær av eddiksyreanhydria.
Man benytter fortrinnsvis vannfritt miljø, med eller uten oppløs-ningsmiddel, eksempelvis eventuelt halogenerte, og særlig klorerte, alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner, eller en oppløsningsmiddélblanding hvor baser som brukes som reaksjonsmiddel og som er flytende under reaksjonsforholdene også kan tjene som oppløsningsmiddel, og om nødvendig under av-kjøling eller oppvarming, fortrinnsvis innenfor -30 til +100°C, og eventuelt under inertgassatmosfære som nitrogen eller i lukket kar.
De således fremstilte 3-ce£emforbinaelser med formel IA kan skilles fra eventuelle 2-cefemforbindelser med formel IB på for øvrig kjent måte, f.eks. ved adsorpsjon og/eller krystallisasjon.
Isomeriseringen av 2-cefemforbindelser med formel IB kan også skje vea at denne oksyderes i l-stilling, en fremstilt isomerblanding av 1-oksyder av 3-cefemforbindelser med formel IA om Ønsket skilles og de fremstilte 1-oksyder av de tilsvarende 3-cefemforbindelser med formel IA reduseres.
Som egnede oksydasjonsmidler foroksydasjon i l-stilling av 2-cefemforbindelser nevnesBærlig uorganiske persyrer som har et reduksjonspotensial på minst ^1,5 volt og består av ikke metalliske elementer, videre organiske persyrer eller blandinger av hydrogenperoksyd og syrer, særlig organiske karbonsyrer med en ctissosiasjonskonstant på minst 1Q~-<*.>Egnede uorganiske persyrer er perjod- og persvovelsyre. Organiske persyrer er tilsvarende perkarbon- og persulfonsyrer som er tilsatt som sådanne eller kan dannes in situ ved bruk av minst en ekvivalent hydrogenperoksyd og en karbonsyre. Herved er det en fordel å bruke et stort overskudd av karbonsyre når f.eks. eddiksyre brukes som oppløsningsmiddel. Egnede persyrer er f.eks. permaursyre, pereddiksyre, pertrifluoreddiksyre, permaleinsyre, perbenzosyre, monoperftalsyre eller p-toluenpersulfonsyre.
Oksydasjonen kan eventuelt finne sted med nitrogen-peroksyd sammen med katalytiske mengder syre med en dissosiasjonskonstant på minst 10"^, hvorved man kan bruke 1 til 2$ eller mindre, men eventuelt også større mengder syre. Blandingens effekt avhenger i første rekke av syrens styrke. Egnede blandinger er f.eks. blandinger av hydrogenperoksyd og eddiksyre, perklorsyre eller trifluO/reddiksyre.
Ovenstående oksyaasjon kan foretas i nærvær av egnede katalysatorer. Således kan f.eks. oksydasjonen skje med perkarbon-syrer ved å bruke en syre med dissosiasjonskonstant på minst
10-<5>3om virker katalyserende, og hvor virkningen er avhengig av syrestyrken. Egnede katalyserende syrer er f.eks. eddiksyre, perklorsyre eller trifluoreddiksyre. Vanligvis brukes minst ekvimolare mengder oksydasjonsmiadel, fortrinnsvis et. lite overskudd på ca. 10 til 20$. Oksydasjonen gjennomføres under milde forhold, f.eks. ved temperaturer mellom ca. -50 og t-100°C og særlig mellom ca. -10 og +4Q°C-.
Oksydasjonen av 2-cefem-forbindelser til 1-oksyder av tilsvarende 3-cefemforbindelser kan også oppnås ved behanaing med ozon, videre med organiske hypohalogenitforbindelser som lavalkyl-hypokloriter av typen tert-butylhypoklorit som man bruker i nærvær av inerte oppløsningsmidler, eksempelvis eventuelt halogenerte hydrokarboner av typen metylenklorid og ved temperaturer på ca. -10 til +30°C, videre med perjodatforbindelser som alkali-metallperjodater av typen kaliumperjodat, som fortrinnsvis brukes i vandig miljø med pH fra ca. 6 og temperaturer på ca. -10 til +30°C, med jodbenzendiklorid, som man bruker i et vandig medium, fortrinnsvis i nærvær av en organisk base som pyridin og under avkjøling, f.eks. ved temperaturer mellom ca. -20 og 0°C, eller kan gjennomføres med et hvilket som helst annet oksydasjonsmiddel som er egnet for omdannelse av en tiogruppe til en sulfoksydgruppe.
I de således fremstilte 1-oksyder av 3-cefemforbindelser med formel IA, særlig i forbindelser hvor R^ , R^bog Rg har de tidligere angitte, foretrukne betydninger, kan gruppene R^<a>, og/eller Rg overføres til hverandre innenfor den angitte ramme, eller avspaltes eller innføres. En blanding av isomare
a- og B-l-oksyder kan f.eks. spaltes kromatografisk.
Reduksjonen av 1-oksydet av 3-cefemforbindelser med formel IA kan utføres på kjent måte ved behandling med et reduksjonsmiddel, om nødvendig i nærvær av et aktiverende middel. Reduk-sjonsmidlene kan være katalytisk aktivert hydrogen, sammen med edelmetallkatalysatorer inneholdende palladium, platina eller rhodlumø, eventuelt sammen med egnet bæremateriale som kull eller bariumsulfat, reduserende tinn-, jern-, kobber- eller mangankationer som foreligger i form av tilsvarande forbindelser eller komplekser av uorganisk eller organisk art, f.eks. som tinn-II-klrod, -fluorid, -acetat eller -formiat, jern-II-klorid, -sulfat, -oksalat eller -succinat, kobber-I-klorid, -benzoat eller -oksyd, eller mangan-II-klorid, -sulfat, -acetat eller -oksyd, eller som komplekser, f .eks. med etylenaiamintetraeddiksyre eller nitrilo-trieddiksyre, reduserende ditlonit-, jod- eller jern-II-cyanid-anioner som brukes i form av tilsvarende uorganiske eller organiske salter som alkalimetall-salter av typen natrium- eller kalium-ditionit, natrium- eller kaliumjodid eller -jern-II-cyanid, eller i form av tilsvarende syrer som hydrogenjodsyre, reduserende treverdige uorganiske eller organiske fosforforbindelser som fosfiner*videre estere, amider og åhalogenider av fosfinsyre, fosfonsyre eller fosforsyrlikg, eller fosfor-svovelforbindelser svarende til disse fosforoksygenforbindelser, hvor de organiske rester i første rekke er alifatiske, aromatiske eller aralifatiske rester eller eventuelt substituerte lavalkyl-, fenyl- eller fenyllavalkylgruppe som f.eks. tri-fenylfosfin, tri-n-butylfosfin, difenylfosfinsyremetylester,difenylklorfosfin, fenyldiklorfosfin, benzenfosfonsyredimetylester, butanfosfonsyremetylester, fosfor-syrlingtrifenylester, fosforsyrlingtrimetylester, fosfortriklorid, f osf ortri bromid etc: reduserende silanforbindélser som har minst et hydrogenatom bundet til silisiumatomet og som bortsett fra halogen som klor, brom eller jod, også har organiske rester som alifatiske eller aromatiske grupper, f.eks. eventuelt substituerte lavalkyl- eller fenylgrupper, eksempler er klorsilan, bromsilan, di- eller triklorsilan, di- eller tribromsilan, difenylklorsilan, dimetylklorsilan etc.: reduserende kvaternæreklormetyleniminium-salter, særlig -klorider eller -bromider, hvor iminiumgruppen er substituert med en toverdig eller to enverdige organiske rester, eksempelvis substituerte lavalkylen- eller lavalkylgrupper sam N-klormetylen-N,W-dietyliminiumklorid eller N-klormetylen-pyrrolidiniumklorid; og komplekse metallhyriaer som natriumbor-hyorid i nærvær av egnede aktiveringsmidler som kobolt-II-klorid eller borandiklorid.
Som aktiverenae midler som brukes sammen med de av de ævnte reduksjonsmidler som selv ikke har Lewissyre-egenskaper, dvs. i første rekke de aktiverende midler som brukes sammen med ditionit-, jod- eller jern-II-cyanid- og de ikke-halogenholdige treverdige fosfor-reduksjonsmidler, eller som brukes ved den katalytiske reduksjon, er organiske karbon- og sulfonsyrehalogenider, videre svovel-, fosfor- eller silisiumhalogenider med samme eller større hydrolysekonstant av andre orden enn benzoylklorid, eksempelvis fosgen, oksalylklorid, eddiksyreklorid eller -bromid, kloreddiksyreklorid, pivalinsyreklorid, 4-metoksybenzosyreklorid, 4-cyanbenzosyreklorid, p-toluensulfonsyreklorid, metansulfonsyre-klorid, tionylklorid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosfor-tribromid, fenyldiklorfosfin, benzenfosfonsyrediklorid, dimetylklorsilan eller triklorsilan, videre egnede syreanhydrider som triflupreddlksyreanhydrid eller cykllske sultoner som etansulton, 1,3-propansulton, 1,4-butansulton eller 1,3-heksansulton.
Reduksjonen foretas med fordel i nærvær av oppløsings* midler eller blandinger av slike, utvalget bestemmes særlig av utgangsstoffenes oppløselighet og valg av reduksjonsmiddel, således kan man benytte lavalkankarbonsyrer eller deres estere, som eddiksyre og eddiksyreetylester, til den katalytiske reduksjon og f.eks. eventuelt substituerte, eksempelvis halogenerte eller nitrerte, alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokartoner som benzen, metylenklorid, kloroform eller nitrometan, egnede syrederivater som lavalkankarbonsyreestere eller -nitriler som eddiksyreetylester eller acetonitril eller amider av uorganiske eller organiske syrer som dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforamid, etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner som aceton eller sulfoner, spesielt alifatiske sulfoner som uimetylsulfon eller tetrametylen-sulfon, sammen med de kjemiske reduksjonsmidler, hvorved disse oppløsningsmidler fortrinnsvis ikke inneholder vann. Man benytter vanligvis temperaturer mellom ca. -20 og 100°C, og ved å bruke særlig reaktive aktiveringsmidler kan reaksjonen gjennom ved ennå lavere temperaturer.
I de således fremstilte 3~cefemforbindelser med formel IA kan R^a, R^ og/eller Rg som tidligere beskrevet, omsettes til anctre grupper R^a, R^ eller Rg.
Salter av forbinaelser med formel IA og IB kan fremstilles pa kjent måte. Salter av slike forbindelser inneholder sure grupper som f.eks. fremstilles ved behandling med metall-forbindelser, som alkalimetallsalter av egnede karbonsyrer, eksempelvis natriumsaltet av a-etyl-kapronsyre, eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, hvorved man med fordel bruker støkiometriske mengder eller bare små overskudd av saltdannende reagens. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel IA og IB med basiske grupper foregår på kjent måte, f.eks. -ved behandling med en syre eller en egnet anionevekslerreagens. Indre salter av forbindelser med formel IA og IB som har en saltdannende aminogruppe og en fri karboksylgruppe, kan f.eks. frens tilles ved nøytralisasjon av salter, f.eks. syreaddisjonssalter, til det iso-elektriske punkt, med f«eks. svake baser eller ved behanaling med flytende ionevekslsre. Salter av 1-oksyder av forbindelser med formel IA inneholdende saltdannende grupper kan fremstilles på analog måte.
Salter kan på kjent måte overføres til de frie forbindelser, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med.
et egnet basisk middel.
Fremst ilte isomere blandinger kan separeres på for øvrig kjent måte i de enkelte isomere, blandinger av diastereomere isomere kan f.eks. skilles ved fraksjonert krystallisasjon, ad-sorpsjonskromatografi (kolonne- eller tynnsjiktskromatografi) eller ved hjelp av egnede andre separasjonsmetoder. Dannede race-mater kan skilles på kjent måte, eventuelt etter innføring av egnede saltdannende grupper, f.eks. ved å danne en blanding av diastereoisomere salter med optisk aktive saltdannende middel, skille blandingen i ae diastereomere salter og overføre saltene til de frie forbindelser, eller ved å gjennomføre fraksjonert krystallisasjon fra optisk aktive oppløsningsmidlér.
Den foreliggende fremgangsmåte omfatter også slike utførelser hvor man som utgangsstoffer bruker forbindelser som fremkommer som mellomprodukter på et eller annet trinn og gjennom- fører de manglende fremgangsmåtetrinn med disse stoffer, eller hvorved man avbryter prosessen på et eller annet trinn, videre kan man bruke utgangsstoffer i form av derivater eller danne dem i reaksjonshlandingen.
Fotrinnsvis brukes ete av utgangs stoffene som fører
til de særlig foretrukne forbindelser, det samme gjelder reaksjonsbetingelser.
I utgangsstoffer med formel II er avgangsgruppen Y fortrinnsvis en gruppe -SOg-R^, hvor R^har den angitte betydning og særlig den foretrukne betydning.
Prosessen i henhold til oppfinnelsen utmerker seg overfor disse kjente metoder ved at den tar utgangspunkt i billige og lett tilgjengelige utgangsstoffer, særlig 1-oksyder av de fermantativt fremstillbare penicilliner G eller ? og 6-amino-penicillansyre, hvis reaksjonsaktive grupper beskyttes på kjente måter og etter reaksjonen lett kan frigjøres, og ved at fremstillingen av mellomprodukter ifølge oppfinnelsen skjer med høye ut-bytter.
Utgangsstoffene med formel II i henhold til oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles 1 henhold til følgende reaksjonsskjerna:
Utgangsstoffer med formel III er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder.
Forbindelser med formel IVa er også kjent ellerkan fremstilles ifølge nederlanask patent nr. 72.08671•
De nye forbindelser med formlene IVb, IVc, Va, Vb, Vc, Via, VIb, VIc, Ila, Hb og lic, hvor Rx<a>, R^, Rg<A>og Y har betydning som angitt under formel II, samt fremgangsmåte for deres fremstilling, er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser med formel IVb kan fremstilles ut fra forbindelser med formel III ved omsetning med en sulfinsyre av formel HSOg-R^ eller et sulfonylcyanid med formel ft^S-SOg-R^. Forbindelser med formel IVc kan fremstilles av forbindelser med formel III vei omsetning med en tiosulfonsyre med formel H-S-SOg-R^. Omsetningen skjer i et inert oppløsningsmiddel
eller oppløsningsmii-elblaniing, f.eks. i et eventuelt halogenert, som klorert, alifatisk. cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon av typen pentan, heksan. cykloheksan, benzen toluen metylenklori i, kloroform eller klorbenzen, en alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk alkohol som lavalkanol, av typen metanol, etanol, cykloheksanol eller fenol. en polyhydroksy-forbinaelse som f.eks. en polyhydroksyalkan, av typen aihyaroksy-lavalkan som etylen- eller propylenglykol, et lavere keton som aceton eller metyletylketon, et eteraktig oppløsningsmiddel somdietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et lavere karbonsyreamia3om uimetylformamid ellerdimetylacetamid, et laveredialkyl-sulfoksyd, somdimetylsulfoksyd og lignende eller også blanuinger av disse.
Reaksjonen skjer ved romtemperatur eller fortrinnsvis vea forhøyet temperatur>f.eks. ved oppløsningsmialets kokepunkt, og mønsket under inert gassatmosfæressom nitrogen.
Omsetningen med sulfonylcyanid med formel tMJ-SOg-R^ påskyndes ved tilsetning av forbindelser som leverer halogen-anioner. Egnede slike halogenanion-avigvende stoffer er f.eks. kvartære ammoniumhalogeniaer, særlig -klorider og -bromider, f.eks. lavalkyl-substituerte, eksempelvis arylsubstituerte, fenyl-mono- eller polysubstituerte tetralavalkylammonium-halogenider, som tetraetyl- eller benzyl-trietylammoniumklorid eller -bromid. De halogenavgivende forbindelser tilsettes i mengder på ca. 1
til 50 molprosent, fortrinnsis 2 til ca. 5 molprosent.
Forbindelser me<i formel IVb og IVc kan også fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel IVa med et tungmetallsulfinat med formel M<n>~<*>(~SOg-R^)nhenholdsvis med et tung-metall t i o sulf o nat med formel M^pS-SOg-R^ )n, hvor BI betegner et tungmetallkation og n betegner disse kationers verdighet. Egnede tungmetallsulfinater eller -tiosulfonater er særlig slike som har et større oppløselighetsprodukt i set anvendte reaksjons-medium enn ae tungraetallforbinaelser som dannes under reaksjonen, med formel ^"^"S-R^^. Egnede tungmetallkationer M<n+>er særlig slike som danner særlig tungtoppløselige sulfider. Blant dtee inngår f.eks. en- eller toverdige kationer av kobber, kvikksølv, sølv og tinn, hvorved kobber- og sølv -kationer foretrekkes.
Tungmetallsulfinater eller -^tiosulf onater kan enten brukes som sådanne eller dannes ln situ i reaksjonsblandingen, f.eks. ut fra en sulfinsyre med formel HSOg-R^eller en tio-suifonsyre med formel H-S-SOg-R^eller et oppløselig salt av disse, eksempelvis et alkalimetaU-, som natriumsalt, og et tung-metallsalt, hvis oppløselighetsprodukt er større enn produktet for det dannede tungmetallsulfinat eller -tiosulfonat, f.eks. et tungmetalln trat, -acetat eller -sulfat, eksempler er sølvnitrat, kviklcsØlv-II-diacetat eller kobber-II-sulfat eller et oppløselig kloria, som tinn-II-kloriu-dihyurat.
Omsetningen av en forbindelse med formel IVa med tungmetallsulfinater med formel M<n>^(~"SOg-R^)nhenholdsvis -tio-sulf onater med formel Mn^(~S-SOg-R^)n kan skje i et inert organisk oppløsningsmiddel, i vann eller i en oppløsningsmiddelblanding som består av vann og et vannblandbart oppløsningsmiddel. Egnede inerte organiske oppløsningsmidler er f.eks. alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner som pentan, heksan, cykloheksan, benzen, toluen, xylen, eller alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske alkoholer, som lavalkanoler av typen a w metanol, etanol, cyklohekranol eller fenol, polyhydroksyfor-bindelser som polyhydroksyalkaner, eksempelvis dihydroksylavalkaner som etylen- eller propylenglykol, karbonsyreestere som lavkarbon-syrelavalkylester, som etylacetat, lavere ketoner, som aceton eller metyletylketon, eteroppløsningsmialer som aioksan, tetrahydrofuran eller polyetere som dimetoksyetan, lavere karbonsyreamider som dimetylformamid, lavere alkylnitriler som acetonitril eller lavere sulfoksyder som aimetylsulfoksyd. I vann ellerspesielt i blandinger a<y>vann og et av de beste oppløsnningsmidler, inklusive i emulsjoner, forløper reaksjonen vanligvis vesentlig hurtigere enn i organiske oppløsningsmidler alene.
Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis ved romtemperatur men kan for å dempe reaksjonen, senkes eller for å øke reaksjonen, økes til omkring oppløsningsmidlets kokepunkt, idet man kan bruke normalt trykk eller overtrykk.
. I en fremstilt forbindelse med formel IV kan en gruppe R^a, R^k eller Rg^ overføres til en annen gruppeR^<a>, R^ eller
Rg A, idet analoge reaksjoner kan benyttes som for omdannelsen
av disse grupper hos forbindelser med formel IA eller IB.
I trinn 2 eller 3 eller 2a kan en forbindelse med formel IV ved oksy Jativ avbygnirig av etylengruppen overføres til en oksogruppe i en forbindelse mea formel VI.
Den oksydative avspaltning av metylengruppen i forbindelser med formel IV under avspaltning av en oksogruppe kan aet skje unaer dannelse av en ozonidforbindelse med formel IV ved behandling med ozon. Man bruker da ozon vanlivis sammen med et oppløsningsmiddel, f.eks. en alkohol av typen lavalkanol som metanol eller etanol, et keton som en lavalkanol av typen aceton, et eventuelt halogenert alifatiske, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. et halogenlavalkan som metylenklorid eller tetraklorkarbon, eller en oppløsningsmiddelblanaing, inklusive vandige blandinger, under avkjøling eller svak oppvarming, f.eks. ved temperaturer mellom ca. -90 og -»-40°C.
Et ozonid med formel Va hom mellomprodukt kan, eventuelt uten isolering, overføres til en forbindelse med formel Vb henholdsvis Vc ved omsetning med et tungmetallsulfinat med formel Mn+(~S-S02-R^)n henholdsvis et -tiosulfonat med formel Mn^(~S-S02-R^)n, i analogi med omsetningen av forbindelser med formel IVa til forbindelser med formel IVb eller IVc.
Et ozonid med formel V kan i trinn 3 spaltes reduktivt til en forbindelse med formel VI, hvorved man benytter katalytisk aktivert hydrogen, som hyarogen sammen med en tungmetallhydro-generingskatalysator som nikkel- eller palladiumkatalysator, fortrinnsvis på et egnet bærernaterlale som kalsiumkarbonat eller kull eller kjemiske reduksjonsmidler som reduserende tungmetaller inklusive tungmetallegeringer'eller -amalgamer, som sink i nærvær av en hyarogendonator, som en syre av typen eddiksyre eller en alkohol som en lavalkanol, reauserenae uorganiske salter som
alkalimetalljodiaer av typen natriumjodia i nærvær av en hydrogen-avgivenie forbindelse som f.eks. en syre av typen eddiksyre, eller en reduserende sulfidforbindelse som endilavalkylsulfid, som aimetylsulfid, en reduserende organisk fosforforbindelse sem et fosfin, som eventuelt kan være substituert med alifatiske eller aromatiske hydrokarbonrester, eksempelvis tri-lavalkyl-fosfiner, som tri-n-butyl-fosfin, eller triarylfosfiner, som trifenylfosfin,
videre fosfiter, som eventuelt inneholder substituerte alifatiske hydrokarbonrester som substituenter, eksempelvis trilavalkylfos-fiter, vanligvis i form av tilsarende alkoholadduktforbindelser, som trimetylsoffit, eller fosforsyrling-triamider, som eventuelt inneholder alifatiske hydrokarbonrester som substituenter, eksempler er heksalavalkyl-fosforsyrlingtriamider, blant andre heksametyl-fosforsyrlingtriamid, sistnevnte fortrinnsvis i form av et metanol-addukt, eller tetracyanetylen. Spaltningen av det vanligvis ikke isolerte ozonid skjer normalt under samme betingelser som ved fremstillingen, dvs» i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanaing, under avkjøling eller svak oppvarming.
Bnolforbindelser mea formel VI kan også foreligge i tautomer ketoform.
En enolforbindelse med formel Via kan ved omsetning med et tungmetallsulfinat med formel Mnr(""SOg-R^)n, eller -tiosulfonat med formel M<n>^(~S-SOg-R^)n, overføres til en forbindelse med formel VIb eller Vie, i analogi med omsetningen av forbindelser med formel IVa til forbindelser med formel IVb henholdsvis IVc.
I en fremstilt forbindelse med formel VI kan. en gruppe Rj8, R^ eller RgA overføres til en annen gruppe Rla ^ R^b eller Rg^, hvortil man kan bruke analoge reaksjoner som f or overføringen av disse grupper hos forbindelser med formel IA eller IB.
I 4«trinn overføres en fremstilt enolforbinaelse
med formel VI ved foretring til en forbindelse med formel II.
For fremstilling av lavalkyl- og eventuelt substituerte a-fenyllavalkylenoletere mea formel II bruker man som foretringsreagens f.eks. en tilsvarende ciazoforbindelse, særlig ét diazolavalkan, somdiazometan, aiazoetan,diazo-n-butan eller et eventuelt substituert o-fenyldiazolavalkan, som fenyl- eller difenyldiazometan. Disse reagenser brukes sammen med et egnet inert oppløsningsmiddel som f.eks. et alifatisk,. cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon som heksan, cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert alifatisk hydrokarbon som metylenkiorid,
en lavalkanol som metanol, etanol eller tert-butanol, eller en eter som f.eks. endilavalkyleter av typendietyleter, eller en cyklisk eter som tetrahydrofuran eller dioksan, eller en oppløs-ningsmiddelblanding, og, avhengig av diazoreagensen, under av-kjøling, ved romtemperatur eller svak oppvarming, og videre om
nødvendig i lukket beholder og/eller under inertgassatmosfære som nitrogen.
Videre kan alavalkyl- og eventuelt substituerte a-fenyllavalkylenoletere med formel II ved behandling av en enolforbindelse med formel VI med en reaktiv ester av en tilsvarende alkohol med formel R^°-OH. Egnede estere er i første rekke estere med sterke uorganiske eller organiske syrer, som mineralsyrer av typen hydrogenhalogeniasyrer, eksempel saltsyre, hydrogenbromsyre eller hydrogenjodsyre, videre svovelsyre eller halogen-svovelsyre, som fluorsvovelsyre eller sterke organiske sulfonsyrer som eventuelt halogen-, som fluor-substltuerte lavalkansulfonsyrer, eller aromatiske sulfonsyrer som eventuelt lavalkylsubstituerte, eksempelvis metyl-, halogen- som brom- og/eller nitro-substituerte benzen-sulfonsyrer, som metansulfon-, trifluormetansulfon- eller p-toluensulfonsyre. Disse reagenser og særlig dilavalkylsulfater som dimetylsulfat, videre lavalkyl-fluorsulfater som metyl-fluorsulfat, eller eventuelt halogen-substituerte metansulfonsyre-lavalkylestere, som trifluormetan-sulfonsyremetylester eller tilsvarende a-fenyliavalky1-, f.eks. benzylestere og olfenylmetyl-estere, som benzyl- eller difenylmetylhalogenidér som klorider eller bromider, brukes med fordel i nærvær av et oppløsningsmiddel som f.eks. et eventuelt halogenert, eksempelvis klorert, alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som metylenklorid, en eter som dioksan eller tetrahydrofuran eller en lavalkanol som metanol, eller en oppløsningsmiddelblanaing. Man bruker med fordel egnede konaensasjonsmidler som alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller -hydrogenkarbon (vanligvis sammen med et sulfat), eller organiske baser som vanligvis hindrede trilavalkylaminer, eksempler er N,N-diisopropyl-W-etylamin (fortrinnsvis sammen med lavalkyl-halogensulfater eller eventuelt halogénsubstituerte metansulfonsyrelavalkylestere), og man benytter avkjøling, romtemperatur eller oppvarming, f.eks. ved temperaturer mellom ca. -20 og 50°C og om nødvendig, i lukket beholder eller inertgass som nitrogen.
Ved faseoverførings-katalyse (se E.V. Dehmlow, Angewandte Chemie 5/1974, side 187) kan foretringsreaksjonen på-skyndes vesentlig. Som faseoverførings-katalysatorer kan man bruke kvaternære fosfoniumsalter og særlig kvartære ammoniumsalter som eventuelt substituerte tetraalkylammoniumhalogenlder av typen tetrabutylammoniumklorid, -bromid eller -jodid, eller benzyl-trietylammoniumklorid i katalytiske eller opptil ekvl-molare mengder. Som organisk fase kan man bruke et eller annet oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, f.eks. ett av de nevnte halogenerte, eksempelvis klorerte, alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner som tri- eller tetra-kloretylen, di-, tri- eller tetrakloretan, klorbenzen, særlig tetraklorkarbon eller toluen eller xylen. Alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater egnet som kondensasjonsmiddel, f.eks. kalium- eller natriumkarbonat eller -hydrogenkarbonat, alkåU-metallfosfater som kaliumfosfat og alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd, kan titreres inn i reaksjonsblandingen når det foreligger baseømfindtlige forbindelser, slik at pH-veriden under foretringen holder seg mellom ca. 7 og 8»5»
Lavalkylenoletere med formel II kan likeledes fremstilles ved behandling av en enolforbindelse med formel VI med en forbindelse som på karbonatom av alifatisk karakter har to eller tre lavalkyl-foretrede hydroksygrupper med formel R^°-0, dvs. med en tilsvarende acetal eller ortoester, i nærvær av et surt reagens. Således kan man f.eks. som foretringsmiddel bruke gem-lavalkoksylavalkaner, som 2,2-dimetoksy-propan, i nærvær av en sterkt organisk sulfonsyre, 3om p-toluensulfonsyre samt et egnet oppløsningsmiddel som en lavalkanol av typen metanol, eller et •ilavalkyl- eller lavalkylensulfoksya, somdimetylsulfoksyd, eller ortomaursyre-trilavalkylester, som ortomaursyre-trietylester i nærvær av en sterk mineralsyre som svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre som p-toluensulfonsyre, og et egnet oppløs-ningsmiddel som en lavalkanol f.eks. etanol, eller en eter som dioksan, og på aenne måten komme frem til forbindelser med formel II hvor Rq° betegner lavalkyl sommetyl eller etyl.
Lavalkylenoletere med formel II kan også fremstilles ved å behandle enolforbinaelser med formel VI med trilavalkyl-oksoniumsalter mea formel (Ro°)qO®å® (såkalte Meerweinsalter), samt med di-RoO-karbeniumsalter med formel (R^ JgHal Å eller ai-Ho-haloniumsaltér meo formel (Ro<0>)5Hal^A<®>, hvor A<®>betegner
3©J
et syre-anion og Hal betegner et halonium-, særlig et bromonium-
ion og betegner lavallcyl. Det dreier seg i første rekke om trilavalkyloksoniurasalter samt ailavalkoksykarbenium-
eller iilavalkylhaloniumsalter, særlig de tilsarenae salter mea komplekse, fluorholaige syrer, eksempelvis de tilsvarenae tetrafluorborater, heksafluorfosfåter, heksafluorantimonater eller heksaklorantimonater. Slike reagenser er f.eks. trimetyloksonium-eller trietyloksoniumheksafluorantimonat, -heksaklorantimonat,
-heksafluorfosfat, eller -tetrafluorborat,dimetoksykarbenium-heksafluorfosfat eller dimetylbrominiumheksafluorantimonat. Man bruker disse foretringsmilaer fortrinnsvis i et inert oppløsnings-miadel som en eter eller et halogenert hydrokarbon som en dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid, eller i en blanding av isse, om nødvendig i nærvær av en base som f.eks. en organisk base som kan være et, fortrinnsvis &erisk hindret amin av typen N,N-diisopropyl-N-etyl-amin og unuer avkjøling, ved romteperatur eller under svak oppvarming, f.eks. ved mellom ca. -20 og ^^ 0°C
og om nødvendig under inertgassatmosfsere eller i lukket beholder.
Forbindelser med formel II hvor hydroksybeskyttelsesgruppen Ro 0 betegner en 2-oksa- eller 2-tia-alifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest fremstilles ved en syrekatalysert addisjon, fortrinns/is katalysert mea en sterk mineralsyre, som svovelsyre eller saltsyre, av <x,{J-umettede alifatiske eller cykloalifatiske etere eller tioetere som 1-lavalkoksy-lavalkener av typen 1-metoksyeten eller 1-metoksypropen, 1-lavalkyltio-lavalkener som 1-metyltio-eten eller 1-metyltio-propen, oksa-eller tia-cyklolavalk-2-ener eller -2,4-diener med 5~7ring-C-atomer, f.eks. 2,3-dihyarofuran, 2H-pyran, 3>4-dihydro-2H-pyran eller tilsvarende analoge svovelforbindelser, addert på 3-hydroksygruppen til en forbinuelse med formel VI. Addisjonen kan foretas i et overskudd av umettet eter eller tioeter og eventuelt i inert organisk oppløsningsmiddel, særlig en alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonforbinuelse som pentan, hekaan, cykloheksan. benzen, toluen og lignende, under utelukkelse av vann.
Silyl- eller stannyletere som omfattes av formel II dvs. forbinaelser med formel II hvor R^° betegner en substituert silyl- eller stannylgruppe, fremstilles ved hjelp av en hvilken som helst egnet metoae til silylering eller stannylering av enolgrupper, eksempelvis vea behandling med et egnet silyleringsmiddel a typen dihalogenuilavalkyl-silan, lavalkoksy-lavalkyl-ihalogen-silan eller trilavalkyl-silyl-halogenid, som f.eks. aiklor-dimetylsilan, metoksy-metyl-diklor-silan, triraetylsilyl-klorid eller dimetyl-tert-butyl-silylklorid, idet man bruker slike silylhalogenidforbindelser fortrinnsvis i nærvær av en base som pyridin, med et eventuelt N-mono-lavalkylert, N,N-di-lavalkylert, N-trilavalkylsilylert eller N-lavalky1-N-trilavalkylsilylert N-(tri-lavalkylsilyl)-amin (se f.eks. britisk patent nr. 1.073.530)»f«eks. med et heksalavalkyldisilazan som heksåmetyldisilazan eller med et silylert karbonsyreamid som et bis-trilavalkylsilyl-acetamid, som bis-trimetylsilyl-acetaraid, eller trifluorsilylacetamid, iiaere mea et egnet stannyleringsmiddel som f.eks. et bis-(trilavalkyl-tinn)-oksyd som bis-(tri-n-butyl-tinn)-oksyd, et tri-lav alkyl-tinnhydroksyd, som tri-etyltinn-hydroksyd, et trilavalkyl-lavalk ksytrnn-, tetra-lavalkoksytinn- eller tetralavalkyl-tinnforbindelse, eller med et trilavalkyltinn-halogenia, som tri-n-butyl-tinnklorid (se f.eks. hollandsk utlegningskrift 67/IIIO7).
En forbindelse med formel Ila, hvorR^<0>betegner lavalkyl eller en hydroksygruppe-beskyttelsesrest, kan overføres til en forbindelse med formel Ilb, henholdsvis lic ved omsetning med et tungmetallsukfinat mea formel M ( S0g-R^)n eller -tiosulfonat med formel M<n>^(~S-S0g-R^)n, i analogi med omsetningen av forbindelser mei formel IVa til IVb eller IVc.
I en fremstilt forbindelse med formel II kan en gruppe a b R o Å eller R Q overføres til en annen gruppe ab
R^ , R-^ , Rg eller R^ overføres til en annen gruppe R^ , R^ ,
Rg^ eller R^idet man benytter analoge reaksjonersom for omdannelsen av olsse grupper hos forbinaelser med formel Ia eller IV.
De farmakologisk brukbare forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse kan f.eks. anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholuer en virksom mengde aktivt, stoff sammen med eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendelige bærestoffer som egner seg til enteral eller fortrinnsvis parenteral administrasjon. Såleaes brukes tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det aktive stoff sammen mea fortynningsmitler eller drøyningsmidler som laktose, aekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremialer som kiseljord, talkum, stearin-syre eller salter av disse som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan inneholde et bindemiddel som magnesiuraaluminiumsilikat, stivelser som mais-, hvete-, ris-eller pilrotstivelse, gelatin, traganth, metylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og om ønsket sprengmidler som stivelse, agar, alginsyre eller salter av disse som natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller adsorpsjonsmidler, fargestoffer, sraaksstoffer og søtningsmidler. Videre kan de nye farmakologisk aktive stoffer brukes i form av injiser-bare preparater, f.eks. intravenøse preparater som infeksjons-oppløsninger. Slike oppløsninger eller fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner som f.eks. kan fremstilles før bruk ut fra frysetørkede preparater som inneholder det aktive stoff alene eller sammen med et bærestoff som f.eks. manit. De farmasøytiske preparater kan steriliseres og/eller tilsettes hjelpestoffer som konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere.
De foreliggende farmasøytiske preparater som om ønsket kan inneholde andre farmakologisk aktive og verdifulle stoffer, fremstilles på for øvrig kjent måte, f.eks. ved hjelp av kjente blande-, granulerings-,dragerings-, oppløsnings- og frysetørkings-pro-sesser , og inneholaer fra ca. 0,1 til 100$, særlig mellom 1 og ca. 50$, aktivt stoff, lyofilisater opptil 100$ aktivt stoff.
I sammenheng med den foreliggende beskrivelse vil organiske rester knyttet til betegnelsen "lavere" inneholde inntil 7 og fortrinnsvis inntil 4 C-atomer, hvis intet annet er utrykkelig aefinert, acylrester inneholder inntil 20 og fortrinnsvis inntil 12 og særlig opptil 7 C-atomer.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen, temperaturer er i Celsius-grader. De cefem-forbindelser som er nevnt i eksemplene har i 6- og 7-stilling og ae nente azetidinon-forbindelser har i 3- og 4-stioling R-konfigurasjon.
Eksempel 1.
Til en oppløsdng av 133 mS (0»2 mmol) isomerblanaing bestående av 2/"~4/(p-toluensulfonyltio)-3-£enoksy-acetamiao-2- oksbazetidin-l-yiy-3-metylkrotaByre-p-nitrobenzylester og aen tilsvarende isokrotonsyreester i et forhold på ca. 4-.1 i 4 ml tørr ettrahydrofuran, settes i løpet av 5 min« en oppløsning av 60^ul (2 ekvivalenter) l,5-aiazabicyklo/~<5>'4»Q7unclec-5"en i 1 ml tetrahydrofuran. Etter henstand vea romtemperatur i 4° min. fortynnes med 20 ml benzen, avkjøles i isbad og man rører 10 min. med 10 ml 10#-ig sitronsyreoppløsning. Det organiske sjikt skilles fra og vaskes i rekkefølge koksaltoppløsning, 10#-ig natriumbikarbonatoppløsning og koksaltoppløsning. Oppløsningen tørkes nå over magnesiumsulf at, inmampes i-vakuum, og den dannede gule oljen renset ved kromatografi-filtrering på 4 g syrevasket silikagel (2 kg silikagel utrørt med 3X 2 liter konsentrert saltsyre i 10 minutter, avcekantert, vasket med destillert vann til nøytralitet, vasket etter med metanol og aktivert ved 120°C i 60 timer) med benzen/etrciikester 5-1 som elueringsmiaael. De fraksjoner som inneholder isomerblandingen slås sammen og innaampes i vakuum. Man får en halvfast isomerblanding som består av 7P~fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-p-nitrobenzylester og 7P-f,enoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4-karbonsyre-p-nitrobenzylester i forholdet ca. 1:3>som kan skilles på Woelm-silikagel (aktivitet III) med benzen/etylacetat 5:1 i ae to isomere. Den hurtigvandrende 7P~£enoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4-karbonsyre-p-nitrobenzylester omkrystalliseres fra metylenklorid-eter og har smeltepunkt 129-131»5°C. Den langsomt vandrende 7P~fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-3 m-4-karbonsyre-p-nitrobenzylester har smeltepunkt 140,5-142°C (metylenklorid/eter).
Produktene kan bearbeides videre slik:
En oppløsning fremstilt ved 0°C inneholdende 555 mg (1,11 mmol) råblanding bestående av 7B-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef2-em-4a-karbonsyre-l-nitrobenzyleser og 7P-f©noksy-acetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-p-nitrobenzylester i forholdet ca. 3;1 i 33 ^ tetrahydrofuran tilsettes under røring l6 ml 0,1N kaliumhydroksydoppløsning avkjølt til 0°C. Blandingen røres videre i 5 minutter ved 0°C, tilsettes 100 ml isvann og 100 ml forhåndsavkjølt metylenklorid og røres kort opp. Tilsetning av 1 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning bevirker en separasjon av de tofaser. Den organiske fasen skilles fra, vannfasen vaskes med 20 ml metylenklorid, overhelles aerpå med 50 ml metylenklorid og surgjøres med 20 ml 2N saltsyre. Etter gjennomrysting skilles den organiske fasen fra og den saltsure oppløsning ekstraheres med 2 x 10 ml metylenklorid. De samlede metylenkloridekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuumet omkrystalliseres fra metylenklorid/aietyleter/pentan og gir 8B-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4a-karbonsyre med smp. 142-145°C»
Utgangsstoffene kan fremstilles på følgende måtei
a) En oppløsning av 36>6 g (0,1 M) 6-fenoksyacetamido-penicillansyre-lB-oksyd, 11,1 ml (0,11 M) trietylamin og 23,8 g
(0,11 M) p-nitrobenzylbromidi 200 ml dimetylformamia røres i 4 timer ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonsoppløsningen helles ut i 1,5 liter isvann, bunnfallet filtreres fra, tørkes og omrkrystalliseres to ganger fra eddikester-metylenklorid. Det fargeløse, krystallinske 6-fenoksyacetamidopenicillansyre-p-nitrobenzylester-18-oksyd smelter vea 179-l80°C.
b) En oppløsning av 5, 01 g (LO mmol) 6-fenoksyacetamido-penicillansyre-p-nitrobenzylester-lB-oksyd og 1,67 g (10 mmol)
2-merkaptobenztiazol i 110 ml tørr toluen kokes i4timer under tilbakeløp under nitrogenatmosfære. Oppløsningen innaampes ved avdestillering til ca. 25 ml og fortynnes med ca. 100 ml eter. Det utfelte produkt omkrystalliseres fra metylenklorid-eter og man får 2-/~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksaze-tidin-l-yl^-3-metylen-smørsyre-p-nitrobenzylester med smp. 138-141°C
c) Til en oppløsning av 3»25 g (5>0 mmol) 2-/~~4-(benz-tiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metylen-smørsyre-p-nitrobenzylester i 200 ml aceton/vann 9*1 (v/v) tilsettes 1,06 g finpulverisert sølvnitrat. Umiddelbart etterpå tilsettes oppløsningen 89O mg (5 mmol) natrium-p-toluen-sulfinat i 100 ml av samme oppløsningsmiddelblanding (i løpet av 10 min.). Det danner seg straks et lysegult bunnfall. Etter
1 times røring ved romtemperatur filtreres ved tilsetning av celit. Filtratet fortissines med vann og ekstraheres to ganger med eter. De samlede eterekstrakter tørkes over natriumsulfat og gir etter inndampning det lysegule, faste 2-/~<*>4*"(p-toluensulfonyl-tio )-3_:feno^syacetamido-2-oksazetidin-l-yl7-3-metylensmørsyre-p- nitrobenzylester. Tynnsjiktskrornatogram på silikagel (toluen/ etylacetat 2;1): Rf-verdi = 0,24, IR-spektrum (i CHgClg): karakteristiske bånd ved 3,90, 5,56, 5,70, 5,87, 6,23, 6,53, 6,66, 7,40, 7,50, 810, 8,72, 9,25, 10,95/u. Produlfeet kan brukes videre uten rensing.
Samme forbindelse kan også fremstilles etter følgende metode;
ci) Til en oppløsning av 3,25 g (5,0 mmol) 2-/~4-(benz-tiazol-2-ylditio)-3-£enoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metylensmørsyre-p-nitrobenzylester i 200 ml aceto/vann 9:1 (v/v) tilsettes 1,58 g (1,2 ekvivalenter) sølv-p-toluensulfinat i porsjoner i løpet av 10 min. Dispensjoner røres i 1 time ved romtemperatur, filtreres og bearbeides videre som under lc). 2- /"~4-( p-toluensulf onyltio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetiiin-l-yl7-3-metylen-smørsyre-p-nitrobenzylester7 fåes i kvantitativt utbytte.
Sølv-p-toluensulfinat fåes ved å slå sammen vandige oppløsninger av ekvimolare mengder sølvnitrat og natrium-p-toluensulfinat som et fargeløst bunnfall. Produktet tørkes i vakuum i 24 timer.
cii) 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metylensmørsyre-p-nil?robenzylester kan også fremstilles i analogi med eksempel Ici) fra 3>25£2-/~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetiiin-l-yl7-3- metylensmørsyre-p-nitrobenzylester og 1,87 g (2 ekvivalenter) kobber-II-di-p-toluensulfinat i kvantitativt utbytte.
Kobber-II-di-p-toluensulfinatet fåes ved omsetning av kobbersulfat og natrium-p-toluensulfinat (2 ekvivalenter) i vann. Etter frafiltrering tørkes saltet i vakuum 12 timer ved 60°C.
ciii) 2-/~"4- (p-toluensulf onyltio )-3-fenoksyacetamido-3-oksoazetidin-l-yl7-3-metylensmØrsyre-p-nitrobenzylester kan også fremstilles li analogi med eksempel Ici) ut fra 130 mg (2-^f"4-(benztiazol-2-ylditio)-3-cefenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl/7~3-metylensmørsyre-p-nitrobenzylester og 85 mg (2 ekvivalenter) tinn-II-di-p-toluensulfinat.
Tinn-II-di-p-toluensulfinat fremstilles ved omsetning av tinn-II-klorid (21^0) og natrium-p-toluensålfinat i vann. Etter frafiltia ering og vasking mea vann tørkes saltet i vakuum ca. 12 timer ved 50-60°C.
cIV) 2-/~"4~ (p-toluensulf onyltio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl/-3-metylensøørsyre-p-nitrobenzyl-ester kan også fremstilles analogt eksempel Ici) ut fra 130 mg 2-/~<*>4-(benz-tiazol-2-yldltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin/-l-yæ7-3-metylensØørs6re-p-nitrobenzylester og 103 mg (2k ekvivalenter) kv ikksØlv-II-di-p-toluensulfinat.
KvikksØlv-II-di-p-toluensilfinat fremstilles ved omsetning av kvikksølv-II-di-acetat og natrium-p-toluen-sulfinat i vann. Etter frafiltrering og vasking med vann tørkes saltet 1 vakuum ca. 12 timer ved 50-60°C.
cv) En oppløsning av 517 mg (1,02 mmol) 6-fenoksyacet-amiao-penicillansyre-p-nitrobrnzylester -18-oksya og 187 mg (1,2 mmol) p-toluensulfinsyre i 10 ml 1,2-dimetoksyetan (eller dioksan) oppvarmes i 4»5timer i nærvær av 3>5S molekylærsikt 3A og under nitrogenatmosfære ved tilbakeløpskoking, hv9rpå ytterligere 308 mg (1,98 mmol) p-toluensulfinsyre oppløst i 2 ml 1,2-dimetoksyetan tilsettes i fem porsjoner med 45 minutters mellomrom. Etter 4 1/2 time helles reaksjonsblani ingen ut i 100 ml 5$-ig vandig natriumbikarbonatoppløai ing og ekstraheres med etylacetat. De samlede organiske faser vaskes med vann og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Innaampningsresten kromatograferes på silikagel-tykksjiktsplater med toluen/etylacetat 2:1 og gir 2-/~4-(p-toluensulfonyItioj)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-ylJ-3-metylensøørsyre-p-nitrobenzylester.
evi) En blanding av 250 mg (0,5 mmol) 6-fenoksyacetamido-penicillansyre-p-nitrobenzylester-18-oksyd, 110 mg (0,6l mmol) p-toluensulfonylcyanid og 5 mg (0,022 mmol) benzyl-trietylaramonium-klorid i 2 ml tørr, peroksydfri dioksan, røres under argon i 4 1/2 timer ved 110°C. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum og den gjenværende gule olje kroøatograferes på syrevaset silikagel. Eluering med 3095 etylacetat i toluen gir 2-/~4- (p-toluensulfonyl-tio )—3-fenoksyacetamido-2-oksoacetidin-l-yl7-3-metylensørsyre-p-nitrogenzylester.
cvii) En blanding av 110 mg (0,6l mmol) p-toluensulfonylcyanid og 4»5fflg (0,021 mmol) tetraetylammoniumbromid i 1 ml ren
dioksan røres vea 110°C unuer argon i 30 min» Derpå tilsettes en suspensjon av 250 mg (0,5 mmol) 6-fenoksyacetamido-penicillansyre-p-nitrobenzylester-16-oksyci i 1 ml aioksan og aen resulterende oppløsning røres i 4 timer vea 110°C under argon. Oppløs-ningsmidlet fjernes i vakuum, råproduktet oppløses i etylacetat og vaskes med vann og mettet vandig koksaltoppløsing. Den organiske fasen tørkes med magnesiumsulfat og befries fsra oppløs-ningsmiddel i vakuum og gir råproduktet 2-/~4-(P-toluensulfonyl-tio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetiain-l-yl7-3-metylensørsyre-p-nitrobenzylester.
d) I en oppløsning av 1,92 g (3»0 mmol) 2-/~4-(p-tolue3n-sulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl/-3-metylen-smørsyre-p-nitrobenzylester i 30 ml tørr metylenacetat innledes
ved -78°G i løpet av 33 min. 1,1 ekvivalenter ozon. Strakt deretter fjernes overskudd av ozon med nitrogenstrøm (15 min. ved -78°C). 2,2 ml dimetylsulfid (10 ekvivalenter) tilsettes ogOppløsningen oppvarmes til romtemperatur. Etter 5 timers henstand avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum og aen gjenværende farge-løse olje opptas i 100 ml benzen. Den benzoliske oppløsning vaskes med 3 x 50 ml porsjoner mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Etter omkrystallisering av resiauumet fra toluen får man 2-/~4"(p-tolueh sulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-. 3-hydroksy-krotonsyre-p-nitrobenzylester med smp. 159-l60°C.
di) Råproduktet 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metylensmørsyre-p-nitrobenzylester fremstilt i henhold til eksempel lcvii) oppløses i 20 ml metyl-acetat og ozoniseres ved -70°C inntil det ifølge tynnsjikts-kromatogrammet ikke foreligger noe utgangsstoff lenger. Deretter ledes en nitrogenstrøm gjennom oppløsningen som oppvarmes til
0-5°C. Man tilsetter en oppløsning av 300 ml natriumbisulfitt
i 5 ml vann til blandingen og rører i ca. 5 min. inntil det ikke lenger foreligger noe ozonid ved påvisning aed kaliumjodid-stivelse-papir. Blandingen fortynnes med etylacetat, vannfasen skilles fra, den organiske fasen vaskes mea vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet oppløses i 3 ml metylenklorid og tilsettes 15 ml toluen. Bunnfallet filtreres fra og filtratet inndampes i vakuum. Inndampningsresten om-
krystalliseres fra metanol og gir 2-/~4-(p-toluensulfon<y>ltio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3~kydroksykrotonsyre-p^ nitrobenzylester med smp. 159-l60°C.
e) En oppløsning av 1,93 S 2-/~4-{p-toluensulfonyltio )-3-fenoksyacetamido-28-oksoazetidin-l-yl7-3-oksosmØrsyre"'P-ni'tro~
benzylester (350 mmol) i 15 ml tørr kloroform avkjøles til 0°C
og tilsettes i løpet av 10 min. 6 ml eterisk diazometanoppløsning (0,75 molar, tilsaarende 1,5 ekvivalenter). Blandingen røres i 2 timer ved 0°C, overskudd av aiazometan fjernes med nitrogenstrøm og oppløsningsmidlet avaampes i vakuum. Råproduktet renses ved filtrering gjennom Woelm-silikagel (aktivitet III, 4° gangers mengde) med benzen/eddikester 5:1. Den fargeløse olje som blir tilbake etter avdestillering av oppløsningsmidlet krystalliserer ved henstand. Etter omkrystallisering fra metylenklorid-eter får man en isomerblanding bestående av 2-/~4-(p-toluensulfonyl-tio )-3-fenoksyacetamiciO-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre -p-nitrobenzylester og den tilsvarende isokrotonsyreester i forholdet ca. 4:1» Smeltepunkt for blandingen 155-156,5°C. Eksempel 2.
En oppløsning av 279 mg (2-/~~4-{ p-t oluensulf onyltio)-3-f enoksyacetamiot-2-oksoazetidin-l-yl7-3~nycirolcsykrotonsyre-difenyImetylester (0,428 mmol) i 4 ml kloroform og 1 ml heksametyl-disilazan oppvarmes 1 time vedtilbakeløp, innaampes i vakuum og den oljeaktige resten tørkes i høyvakuum i 1 time. Det silylerte råprodoukt består av 2-£~ 4-~(p-toluensulfon<y>ltio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-trimetylsilyloksy-krotGnsyre-difenyImetylester og den tilsvarende isokrotonsyre-difenyImetylester.
Det dannede råproduktet oppløses i 3 ml tørr kloroform, avkjøles til 0°C og tilsettes under nitrogen og røring 0,069 ml (0,47 mmol) l,5-diazabicyklo/~5.4.07undec-5-en. Etter 1 times reaksåj onstid tilsettes oppløsningen 0,3 ml eddiksyre og fortynnes med kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes med fortynnet svovelsyre, vann og fortynnet natriumbikarbonatoppløsning. Vannfasen ekstraheres med kloroform, de samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man får råproduktet 76-fenoksyacetamido-3-hydroksy-cef-3-em-4-karbonsyre-di-fenylmetyl-ester. RF-verdi: 0,13 (silikagel, toluen/etylacetat 3:1).
Råproduktet tas opp i metanol og tilsettes vea
0°C et overskuaa av eterisk aiazometanoppløsning. Etter 5 min. reaksjonstid inndampes oppløsningen fullstendig, og oljeresten kromatograferes på silikagel-tykksjiktplater (toluen/etylacetat 3:1). Silikagelsjiktet i sonen veet Rf = 0,19 ekstraheres mea edaikester og gir 70-fenoksyacetami io-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenyImetylester, smp. 120°C (eter), IR-spektrum (CHCloJ<:>3310,<1>775, 1700, 1690;l600 cm"<1>.
Utgangsmaterialet fremstilles slik.
a) Ut fra 100 g (27,3 mmol) 6-fenoksyacetamido-penicillansyre-18-oksya, 500 mldioksan og 58,4 g (30 mmol)difeny1-metyldiazometan fikk man etter ca. 2 timer 6-fenoksyacetamido-penicillansyre-difenylmetylester-lB-oksyaet, smp. I44-I460C (etylacetat/petroleter). b) Analogt eksempel lb) fikk man ut fra 292 g (55 mmol) 6-fenoksyacetamido-penicillansyre-iifenylmetylester-lB-oksyd og 99 g (59>5mmol) 2-merkaptobenztiazol produktet 2-/f~4-(benz-tiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetiuin-l-yl7-3~metylen-smørsyre-iifenylmetylester, smp. 140-141°C (toluen/eter).
c) I analogi mea e&sempel lc) fikk man ut fra 10 g
(14,7 mmol) 2-/~4-(benztiazol-2-ylaitio)-3-fenoksyacetamiao-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metylsraørsyre-difenylmetylester i 50 ml etylacetat 4,92 g (24,98 mmol) finpulverisert sølv-p-toluen-sulfinat og etter 7 timers røring ved romtemperatur, produktet 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-okso-azetidin-l-yl7-3~metylsmørsyre-difenylmetylester. Rf-verdi =0,28 (silikagel, toluen/etylacetat 3:1), IR-spektrum (CHCl^): 1782, 1740, I695, I34O, II50 cm"<1>.
2-/"~4- (p-toluensulf onyltio )~3~fenoksyacetamido-2-okso-azetidin-l-yl7-3~metylensmØrsyre-difenylmetylester kan også fremstilles på følgenae måte: ci) En suspensjon av 106,5 g 6-fenoksyacetamiao-penicillansyre-difenylmetylester-lB-oksyd og 33g 2-merkaptobenztiazol i °£>0 ml toluen og 9 ml iseaaik kokes unaer nitrogen i 2 timer på satt vannutskiller, og man oppsamler ca. 4>5ml vann. Oppløsningen avkjøles til rommtemperatur, tilsettes i løpet av 1 time porsjonsvis ialt 85,5 g sølv-p-toluensulfinat og røres derpå videre i 2 timer ved 22°. Blandingen filtreres gjennom<tf>Hyflo" og filtratet
vaskes to ganger med mettet vanaig natriumkloridoppløsning.
Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, inndampes i vakuum til ca. 1 liter, farges mei ca. 3° S "Worit" og aampes inn. Det dannede gule skum krystalliseres fra metylenklorid/ aietyleter, smp. 79/82°C. Rf-verdi =0,55 (silikagel: toluen/ etylacetat 3:1). Av moaerlutene kunne man ved krystallisasjon fra metylenklorid/aietyleter utvinne ennå litt mere stoff,
u) Analogt eksempel la) fikk man ut fra 10,8 g (16,2 mmol) 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)~3-fenoksyacetamioo-2-oksoazeti-din-l-yl7-3-metylensmørsyre-difenylmetylester i 1 liter metylenkloria og 1,1 ekvivalenter ozon produktet 2-/~4-(p-t°luensulfony1"tio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-y]7-3-nyaroksyicro'ton-syre-difenylmetylester, smp. 142-143°C (eter/pentan).
Ozoniseringen kan også gjennomføres ved 0°C:
I en oppløsning av 9,23 g (13,8 mmol) 2-/~4-(p-toluensulf onyltio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metylen-smørsyre-difenylmetylester i 9°0 ml metylenkloriu innrøres ved 0°C i løpet av 19 minutter 15,2 mmol ozon. Den klare reaksjons-oppløsning tilsettes 10 ml dimetylsulfi 1 og røres i 20 min. ved 5°C. Etter inndamping i vannstrålevakuumnog tørking av residuumet i høyvakuum får man et lysegult skum som krystalliserer fra metylenklorid/heksan. Smeltepuructet for det dannede 2-/~4-(P"toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3"hydroksy-krotonsyre-difenylmetylester ligger ved 134~13S°C. Tynnsjiktskromatogram. Rf-veroi ca. 0,46 (silikagel: toluen/ etylacetat 3;1)»
Den samme forbindelsen kan også fremstilles etter følgenae metoder: .
di) En oppløsning av 684 ml (1 mmol) 2-/~<*>4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-hydroksy-krotonsyre-aifenylmetylester i 20 ml aceton/vann <$:1 (v/v) tilsettes unuer røring 341 mg (1,3 mmol) sølv-p-toluensulfinat ved romtemperatur i 60 min. Den gule reaksjonsblanding tilsettes 50 ml aceton og filtreres. Filtratet dampes inn i vakuum og inndampningsresten kromatograferes på 30 g syrevasket silikagel med toluen/etylacetat 4-1»Det dannede 2-/~4-(p-toluensulfonyl-tio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-hydroksykrotonsyre-
aifenyImetylester omkrystalliseres fra eter/pentan og smelter ved 142-143°C.
aii) En oppløsning av 72»9mS ( 0, 1 mmol) rå-ozonid, fremstilt vea ozonisering av 68,1 mg (0,1 mmol) 2-/~4~(benz-tiazol-2-yltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3~metylensmørsyre-difenylmetylester i eadikester og avdamping av oppløsningsmidlet, i 2 ml aceton/vann 9;1 (v/v), tilsettes 35 mg (1,3 ekvivalenter) sølv-p-toluensulfinat og røres 1 time vea romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med 3 ml aceton og filtreres. Filtratet tilsettes 0,2 ml aimetylsulfid og røres i 2 timer ved romtemperatur (inntil negativ jod-stivelses-reaksjon). Etter at oppløsningsmidlet er avdampet i vakuum blir residuumet kromatografert på 38syrevasket silikagel med toluen/etylacetat 4:1. Den dannede 2-/~4-(p-toluensulfinyltio)-3~fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-hyuroksykrotonsyre-uifenylmetylester omkrystalliseres fra eter/pentan og smelter ved 142-143°C
Etter ennå en gangs omkrystallisasjon fra metylenklorid/aietyleter får man et smeltepunkt lik 144-145°0 (korrigert), (a)^0 5=8 -68° v 1° (c = 1, kloroform), tynnsjiktskrornatogram: Rf-verdi 0,8l (silikagel, metylenklorid/etylacetat 8:2), UV-spektrum (etylalkohol):\ mav » 26l nm (£ = I4.4OO), IR-spektrum (NUjol): karakteristiske båna ved 3.00, 5,56, 5,93, 5,98, 6,06, 6,19, 6,25, 6,54, 6,70, 6,82, 7,02, 7,47. 8,03, 8,76, 9,53,10,23, 10,60, 12,30, 1326, 14,30/u.
Eksepel 3.
En oppløsning av 3°1 mg (0,462 mmol) 2-/~4-( p-t oluensulf onyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetiuin-l-yl7-3-hydroksy-krotonsyre-difenylmetylester i 3 ml 1,2-dimetoksyetan tilsettes unaer nitrogenatmosfere 0,12 ml bis-trimetylsilyl-acetamid (0,508 mmol) og røres 1 time ved romtemperatur. Oppløsingen innaampes fullstendig og den oljeaktige resten tørkes 1 time ved høyvakuum. Det silylerte råprodukt opptas i 3 ml tørr 1,2-dimetoksyetan og tilsettes etter avkjøling til 0°C 0,075 ml (0,508 mmol) l,5-diazabicyklo/~5.4.o7undec-5-en. Etter 6 timers reaksjonstid ved 0°C under nitrogenatmosfære tilsettes 0,3 ml eddiksyre og man fortynner med metylenklorid. Metylenkloridopp-løsningen vaskes etter hverandre med fortynnet svovelsyre, vann og fortynnet bikarbonatoppløsning. De vandige faserekstraheres med metylenklorid, de samleae organiske faser tørkes med natriusulfat, dampes inn i vakuum og tørkes i høyvakuum. Man får det rå 88-fenoksyacetaraido-3-hydroksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester. Oppløsningen av råproduktet i kloroform tilsettes ved 0°C med et overskudd av en eterisk diazo-metanoppløsning og hensettes 5 minutter ved 0°C. Deretter in-dampes fullstenaig og resiauumet iromatograferes på silikagel som i eksempel 2. Man får 78-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester, Rf-verdi =0,19 (silikagel; toluen/eddikester 3:1), smp. 120°C (fra eter) IR-spektrum (i CHCl^): 3310, 1775, 1710, I69O, 1600 cm"<1>.
Eksempel 4.
En oppløsning av 100 mg (0,15 mmol) isomerblanding bestående av 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3~efenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenyImetylester og den tilsvarende isokrotonsyreester 1 4 ml tørr 1,2-dimetyloksyetan tilsettes under røring under nitrogenatmosfære 0,045 ml (0,3 mmol) lå5-diazabicyklo/"~5.4.<0>7undec-5-en. Oppløsningen røres under nitrogen ved romtemperatur i 40 minutter, avkjøles deretter med is og tilsettes 0,1 mleddiksyre. Oppløsningen fortynnes med metylenklorid og vaskes derpå fortløpende med fortynnet svovelsyre, vann og fortynnet bikarbonatoppløsning. Vannfasene ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes med natriumsulfat, dampes inn og befries i høyvakuum fullstenaig for oppløsningsmiddel. Den oljeaktige rest kromatograferes på silikagel-tykksjiktsplate (elueringsmiddel toluen/ eddikester 3*1*, utviklet en gang). De to soner ved Rf = 0,19 resp. 0,4 ekstraheres sammen med eddikester og den resulterende oppløsning inndampes helt. Man får et oljeaktig produkt som består av 78-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbosyre-difenylmetylester og den isomere 7P-f,enoksy-acetamido-3-metoksy-cef-2-em-4-karbonsyre-difenylmetylester i forholdet 1:4. Rf-verdi = 0,14 resp. 0,32 (silikagel, toluen/etylacetat 3:D> IR-spektrum
(i CHC13); 34OO, 33IO, I785, 1770, 1750, 1710, I69O, 1530, 1600 cm"<1>.
i) Forholdet mellom fremstilt cef-2-em- og cef-3-em-derivat avhenger bl.a. av oppløsningsmidlet som er benyttet til
ringslutningsreaksjon, utgangsstoffenes konsentrasjon og 1,5-diazabicyklo/~5*4«9j^unclec-5-en-konsentras jonen samt av reaksjons-tiden. I den følgende tabell er det oppført enkelte reaksjoner som er gjennomført i analogi med ovennevnte eksempel ut fra lOOmg isomerblanding bestående av ca. 95$ 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-okso-azetidin-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre-difenylmetylester og ca. 5$ tilsvarende krotonsyre-derivat. Reak-sjonstiden var i alle tilfeller 20 minutter og opparbeidelsen skjedde på samme måten som beskrevet i eksemplet ovenfor. a) Isomerblandingen som utgangsstoff kan fremstilles i analogi med eksempel le) ut fra 4 g (6,14 mmol) 2-/~4-(p-toluensuæfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-okso-azetidin-l-yl7-3~hydroksykrotonsyre-difenylmetylester og et overskuad av eterisk diazometanoppåøsning. Den fremstilte isomerblanding bestående av 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yi7-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyre-difenylmetylester (ca. 3:1) krystalliseres fra etylacetat/pentan og har smeltepunkt 150-152°C.
Isomerblandingen som utgangsstoff, henholdsvis kroton-og isokrotonsyre-derivat kan også fremstilles på følgende måte: ai) En oppløsning av 698 mg (1 mmol) isomerblanding bestående av 2-/~4-(benztiazol-2-yltlo)-3-fenoksy-acetamido-2-
oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester°S
den tilsvarende isokrotonsyre-iifenylmetylester i 20 ml aceton/ vann 9:1 (v/v) røres med 341 mg (1,3 mmol) sølv-p-toluensulfinat i 1 time vei romtemperatur. Den gule reaksjonsblanding fortynnes med 50 ml aceton og filt reres. Filtratet inndampes i vakkuum og residuumet kromatograferes på 30 g syrevasket silikagel mea toluen/ etylacetat 2:1. Man får en isomerblanding bestående av 2-/~4-(p-toluensulfoyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester og 2-/~4-(p-tol7ensulfonyl-tio )-3-f enoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3"-metoksy-isokroton-syredifenyImetylester.
aii) Reaksjonen beskrevet under ai) kan også foretas i tetrahydrofuran i stedet for i aceton/vann, hvorved man må røre ca. 24 timer vea romtemperatur.
aiii) En åoppløsning av 33^ mg (0,5 mmol) 2-/~4-(p-toluensulf onyltio)-3-fenoksyacetamido-2-okso-azetidin-l-yl7-3~ hydroksy-krotonsyre-difenylmetylester i 4 ml etylklorid tilsettes ved 0°C 0,21 ml (1,2 mmol) etyl-diisopropylamin og 0,12 ml( 1,5 mmol) fluorsulfonsyre-metylester og røres i 30 minutter ved 0°C
og i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsing og fortynnet vandig natriumfeikarbonatoppløsning, cg tørkes derpå over natriumsulfat. Inndampningsresten kromatograferes på silikagel. Toluen/etylacetat 4*-l eluerer først noe utgangsstoff.
Med toluen/etylacetat 1:1 elueres deretter en isomerblanding som består av 2-/~4-(p-toluensufonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyredifenylmetylester, og disse bor-bindelser isoleres.
aiv) En oppløsning av 300 mg (0,447 mmol) 2-/~4-(p-toluen-sulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-hydroksykrotonsyre-difenylmetylester i 4 ml aceton tilsettes 76 mg (0,55 mmol) kaliumkarbonat og 0,088 ml (0,92 mmol) dimetylsulfat og det hele røres i 5 timer ved romtemperatur. Oppløs-ningen fortynnes med etylacetat, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter å ha fjernet oppløsning midlet omkrystalliseres residuet fra eédikester/pentan og gir en isomerblanding som
består av 2-/~~4-p-t oluensulf onyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl/-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester og den tilsvarerne isokrotonsyre-aifenylmetylester.
av) En oppløsning av 6,73&2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-ipyl7-3-hydroksykrotonsyre-difenylmetylester (krystallinsk) i 67 ml absolutt tetrayroduran tilsettes ved -20°C 1,57 g M^-ainitroso-W.fT-dimetyloksamid og deretter i løpet av 15 minutter en oppløsing av 0,57 ml (0,51 g) etylendiamin i 5 ml tetrahyarofuran. Etter tilsetningen tøres i 1 time ved 0°C, man tilsetter 0,53 ml (H mmol) iseddik og 6,7 g celite og filtrerer. Residuet vaskes med 5 ganger 20 ml tetrahydofuran. Filtrat ogvaske-væsker slås sammen, inndampes til ca. 20 g og tilsettes 20 ml heksan. Krystallene filtreres fra, vazkes med tetrahydrofuran/heksan 1:2 og tørkes i høyvakuum.
Krystallene består hovedsakelig av 2- £ 4-(p~ toluen-sulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoadetidin-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre-difenylmetylester. En prøve omkystalliseres fra etylacetat/dietyleter og gir følgende analytiske verdier: smp. 167-169°C, (a)^° = -30°+l° (c - 1, metylenklorid), tynnsjiktskromatogram: Rf-verdi 50 0,57 (silikagel, metylenklorid/etylacetat/iseadik 60:40:1), U¥-spektrum (etylalkohol), ~ Kmax<=>260nyu (£ = I6.6OO), IR-spektrum (nujol): karakteristiske bånd vea 2,97, 5,62, 5,90, 6,27, 6,61, 6,66, 7,17, 7,53, 7,70, 7,9°, 8,02 , 8,20 , 8,80 , 9,20, 10,26, 12,24, 13,30/U. JMMR-spektrum
(100 megahertz i CDC1^):%2,32 (s/CHo), 2,34 (s/CH^l 3,73 (s/ OCH3), 4,30/4,44 (AB, J » 5/azetidin-4-CH-), 6,8-7,5 (m/19 aromatisk H,KH) ppm.
Moderluten inneholder ved siden av litt isokroton-syrederivat, hovedsakelig 2-/~4-(P-toluensulfonyltio)-3~fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenyImetylester, som etter kromatografi3k rensing på silikagel har smeltepunkt I46-I48<0>(korr., fra etylacetat/heksan), KMR-spektrum (100 megahertz+i CDC1„):S2,08 (s/vinyl-CH^), 2,26 (s/aromat.-CH3), 3,70 U/-OCH3), 4,47 (s/-0CH2C0-), 4,94 (dd/
J = 5 og 8/azetidin-3-CH-), 5,84 (d/J =» 5/azetidin-4-CH-),
6,8-7,5 (m/19 aromatiske H, -NH-) ppm, (a)|° » +21° +1° (c = 1, metylenklcr ia).
avi) En suspensjon av 6,72 g (10 mmol) 2-/~4-(p-toluensulf onyltio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazeti'ain-l-yl/-3-hydroksykrotosyre-aifenyImetylester (krystallinsk) og 0,36 g (1 mmol) tetra—n-butylammonium-jodid i 100 ml toluen tilsettes 3»78 g (30 mmol) dimetylsulfat og 30 ml 20#-ig vandig kalium-bikarbonatoppløsning, og røres kraftig i 4 timer ved romteperatur. I løpet av eie første 15 minutter går det faste stoff i oppløsning. Blandingen fortynnes med jtoluen og vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørking av den organiske fasen med natriumsulfat og innuamping får man ved krystallisasjon fra etylacetat/dietyleter 2-/~4-(p-toluensulfonyl-tio J^-fenoksyacetamido^-ofesoazetidin-l-yJjT^-metoksy-isokrotonsyre-difenylmetylester.
avii) En suspensjon av 3,36 g (5 mmol) 2-/~4-(p-toluensulf onyltio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-hydroksy-krotonsyre-difenylmetylester (krystallinsk) i 15 ml tetraklorkarbon og 10 ml vann tilsettes 1,08 g (3 mmol) tetrabutyl-ammoniumjodid og 1,9 ml (2,52 g, 20 mmol) dimetylsulfat. Blan-oingen røres kraftig ved romtemperatur og tilsettes gjennom en automatisk ticrator som gir IN natronlut, at pH- holder seg konstant på 7>0»1 løpet av 4-5 timer forbrukes 1,5~2 ekvivalenter natronlut. Blandingen tilsettes eddikester og fortynnes med vann og en del koksalt tilsettes. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og innaampes. Residuumet krystalliseres fra litt eadikester/heksan 1:1 og gir 2-/~4-(p-toluensulfonyltio )~3~ fenoksyacetamiao-2-oksoazetidin-l-y37-3~metolcsy-isokrotonsyre-aif enylmetylester.
Isomerblanaingen som er brukt som utgangsstoff kan også fremstilles via de tilsvarende 2-benzoksazol-derivater som følger: aviii) En oppløsning av 10 g 6-fenoksyacetamiao-penicillansyre-difenylmetylester-18-oksyd og 3 g 2-merkapto-benzoksazol i 25 ml tørr tetrahydrofuran inndampes fullstendig i vakuum. Det gjenværenae skum oppvarmes i vannstrålevakuum 70 minutter ved 120°C (oljebad-temperatur). Smelteresten kromatograferes etter avkjøling på 500 g syrevasket silikagel med toluen/etylacetat 6:1 og deretter 3:1. Man får 2-/~4-(benzoksazol-2-yltidio)-3- fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-ylJf-3-metylen-smørsyre-difenylmetylester i form av et hvitt skum, IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 5,6, 5,75, 5>SP>6»7/u»
aix) Kil en oppløsing av 3,35 g 2-/~4-(benzoksazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metylen-smørsyre-difenylmetyleeter avkjølt til~70°C og oppløst i 125 ml etylacetat innledes en ekvivalent ozon (i form av en Og/O^-blanding), til det tynnsjiktskromatografisk (silikgal, toluen/ etylacetat 3;1) ikke lenger kan påvises utgangsstoff. Oppløs-ningen inndampes i vakuum til ca. 50 ml, tilsettes 5 ml dimetylsulfid og røres til man ikke lenger får reaksjon ved kaliumjodid-stivelses-prøven. Blandingen inndampes i vakuum, residuumet oppløses i 150 ml benzen og vaskes med vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Inndampningsresten kromatograferes på 150 g syrevazket silikagel med token/etylacetat 4;1« Man får 2-/~4-(benzoksazol-2-ylditio )-3-fenoksy^-acetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-nyar9ksy-krotonsyre-difenylmetylester i form av et hvitt skum, IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 5>60> 5>90»6,0yU.
ax) Til en oppløsning av 1,7 g 2-/~benzoksazol-2-yl-ditio )-3~fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-hydroksy-krotonsyre-difenylmetylester i 12,5 ml metylenklorid tildryppes ved 0°C under røring en eter-diazometanoppløsning, til man tynnsjiktskromatografisk (silikagel: toluen/etylacetat 3;1) ikke lenger kan påvise utgangsstoff. Blandingen inndampes i vakuum og residuet kromatograferes på 80 g syrevasket silikagel med toluen/etylacetat 2:1. Man får en isomerblanding som består av 2-/~"4- (benzoksazol-2-ylditio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l/yl7-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksykrotonsyre-dif eny Imet ylester i forholdet ca. 5-.I, IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 5,60, 5,85 sh, 5,90, 6,40, 6,65 ju .
axi) En oppløsning av 682 mg (1 mmol) isomerblanding bestående av 2-/~4-(b®nzoksazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyre-aifenylmetylester i 20 ml aceton/ vann 9:1 (v/v) røres med 350 mg (1,3 mmol) sølv-p-toluensulfinat
i 90 min. ved romtemperatur. Blandingen filtreres gjennom "Celite", filtratet inndampes i vakuum til 5 ml og ekstraheres med 30 ml metylenklorid. Metylenkloridfasen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Inndampningsresten kromatograferes på 30 g syrevasket silikagel med toluen-etylacetat 1:1 og gir en isomerblanding som består av 2-/~4-(p-toluensulfonyItlo)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetioin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyre-difenylmetyl-ester.
Eksempel 5.
En oppløsning av 300 mg (0,45 mmol) krystallisert isomerblanding fremstilt i eksempel 4 a) og bestående av 2-/~4-(p-t oluensulfonylt io-3-fenoks ya c etamido-2-oksoa zet idin-l-ylJ-3-metoksy-krotGns<y>re-difenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyreester i 4 ml tørr 1,2-dimetoksyetan røres ved romtemperatur under nitrogenatmosfære med 0,134 ml (0,9 mmol) 1,5-diazabicyklo/~5.4.07unaec-5-en. Etter 4° minutters reaksåonstid avkjøles oppløsningen til 0°C og tilsettes 0,4 ml eddiksyre og deretter l80 mg (1,36 mmol) m-klorperbenzosyre (85^-ig). Oppløs-ningen røres i 10 min. ved 0°C under nitrogen, fortynnes med kloroform og vaskes meu fortynnet svovelsyre/natriumtiosulfat, vann og fortynnet natriumbikarbonatoppløsning. Vannfasene ekstraheres med kloroform, ae samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og oppløsningsmidlet avdampes i høyvakuum. Det dannede råproduktet separeres på silikagel-tykksjiktsplater (utviklingsmiddel eddikester, en gangs utvikling). Silikagel-massen i sonen ved Rf = 0,51 ekstraheres med eddikester, den resulterende oppløsning inndampes og residuet tørkes i høy-vakuum. Man får som oljeaktig rest " Jfi- fenoksy-acetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-aifenylmetylester-16-oksyd som krystalliserer fra mstylenklorid/pentan, smp. 115-120°C.
Ved ekstraksjon av silikagelen i sonen ved Rf =» 0,22 med eddikester, innampning av oppløsningen i rotasjonsfordamper og tørking av oljeresten, kan man få 7$- £enoksyacetami ;.o-3-metoksy-cef-4-em-4-karbonsyre-dif eny Imet ylester-loc-oksyd, smp. 175-l80°C (kloroform).
De samme forbindelser kan også fremstilles i henhold til eksempel i) eller ii): i) En oppløsning av 24,7 mg (3& mmol) krystallisert isomerblanding fremstilt som i eksempel 4 a)>bestående av 2-/J~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-1- yl7-3"metoksy-krotonsyre-aifenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyreester i 247 ml tørr 1,2-dimetoksyetan røres ved romtemperatur under nitrogen med 8,22 ml (54 mmol) 1,5-diaza-bicyklo/~5.4«07dnoec-5-en. Etter 40 minutters reaksjonstid avkjøles oppløsningen til 0°C og cet tilsettes 3,73 ml maursyre og derpå 37,3 ml (108 mmol) permaursyre (fremstilt av 33 ml perhyarol (30$-ig) og 100 ml maursyre). Oppløsningen røres i 10 minutter ved 0°C under nitrogen, fortynnes med kloroform og vaskes med fortynnet svovelsyre/natriumtiosulfat, vann og fortynnet natriumbikarbonatoppløsning. Vannfasen ekstraheres med kloroform, eie samleae organiske faser tørkes over natriumsulfat, innaampes i vakuum og befries for oppløsningsmiddel i høyvakuum. Det dannede råprodukt krystalliseres fra metylenklorid/pentan og gir 7P~fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-Gifenyl-metylester-18-oksyu mea smp. 115-120°C.
ii) En oppløsning av 1,5 g (2,19 mmol) krystallisert isomerblanding fremstilt ifølge eksempel4a)°6bestående av 2- /~"4-( p-toluensulf onyltio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetiain-l-yl7-3""metoksy-krotonsyre-iifenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyreester i 7»5ml tørr 1,2-dimetoksyetan røres ved romtemperatur under nitrogen med 0,43 ml (2,84 mmol) 1,5-^iaza-bicyklo/~5.4»9_/dnaec-5-en. Etter 40 minutters reaksjonstid avkjøles oppløsningen til 0°C og tilsettes 0,375 ml (6,55 mmol) eddiksyre og de etter 0,667 ml (4»8 mmol) 7>2N pereddiksyre. Oppløsningen røres i 20 min. ved 0°C unuer nitrogen, tilsettes deretter 0,24 ml natrium-bisulfit-oppløsning (20$-ig). Under sterk røring tilsettes reaksjonsblanaingen 22,5 ml vann. Derved krystalliserer blandingen av 76-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3- em-4-karbonsyre-iifenyImetylester-IB- og -la-oksya ut. Bunnfallet filtreres, vaskes mea vann og tørkes i høyvakuum.
iii) Til en suspensjon av 98,8 g (I44 mmol) 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre-difenylmetylester i 988 ml 1,2-dimetoksyetan settes ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i løpet av 2 min. og under røring 32»9ml (216 mmol) l,5-diazabicyklo/~5.4.0/-
undec-5-en. Oppløsningen blir nå klar og røres videre i 25 min. ved romtemperatur, avkjøles til 0°C, tilsettes samtidig 14*9ml (395 mmol) maursyre og etter avkjøling til -20°C dråpevis 149 ml av en blanding av 66 ml perhyirol (ca. 30$-ig) og 134 ml maursyre (432 mmol HgOg). Reaksjonsoppløsningen røres herved i 15 min. i 0°C og tilsettes 37 g natriumtiosulfat oppløst i 500 ml vann. I løpet av en time tilsettes ved 5°0 ca. 300 ml vann.
Etter ytterligere 2 til 3 timers røring vea 5°G frafiltreres det krystallinske stoff som hovedsakelig består av 7P-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester-lB-oksyd, vazkes med kaldt vann (3°C) ogdietyleter og tørkes i høyvakuum over kalsiumklorid,.
Filtratet tilsettes under kraftig røring ved fj°C
7 liter vann. Bunnfallet er først oljeaktig og blir ved henstand over natten fast og består overveiende av " Jfi- fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbomsyre-aifenyImetylester-ip-oksyd,
vaskes fra med iskaldt vann og tørkes i høyvakuum over kalsiumklorid .
iv) 34,35 g (50 mmol) 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre-difenylmetylester blir suspendert ved 20°C under nitrogenatmosfære i 340 ml tetrahydrofuran (størstedelen oppløses). Etter rask tilsetning av 11,4 ml (75 mmol) l,5-diazabicyklo/~5.4.07-unaec-5-en røres oppløsningen i 15 min. ved 20°C, tilsettes deretter 1,9 ml (30,2 mmol) iseddik og inndampes i vakuum ved 30°C til tørrhet. Den brune oppskummeae rest oppløses i 130 ml metylenklorid og vaskes fortløpende med 60 ml vann, 30 ml 0,5N saltsyre, 30 ml vann, 30 ml IM NaHCO^-oppløsning og 30 ml vann. Vannfasene ekstraheres to ganger med 10 ml metylenklorid.
De samlede og ikke tørkede metylenkloridfaser avkjøles til -10°C og tilsettes langsomt 7,0 ml pereadiksyre/eddiksyre (inneholdende ca. 5° mmol pereddiksyre) (temperaturøkning inntil
-KL0°C). Etter 15 minutters røring ved 0 til 5°C ødelegges over-skuddet av persyre med vandig natriumtiosulfat. Vannfasen skilles fra og vaskes med litt metylenklorid. Etter at oppløsningen er tørket over magnesiumsulfat inndampes i vakuum. Den lysegule resten som består av en blanaing av 7P-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester-l-oksyd og 7B-
fenoksyacetamido-3-metoksv-ce^ ester-1-oksyd i et forhold på ca. 2:1 oppløses i 120 ml monoglym vea romtemperatur, tilsettes 3° ml vann, hvorved først 7P~fenylacetamido-3-metoksy-cef—3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester-lB-oksya krystalliserer ut. Den tykke krystallgrøten røres først 1/2 time, tilsettes aeretter i løpet av ca. 5 timer ved romtemperatur og under røring 150 ml vann, hvorved aet tilsvarende lB-oksya også krystalliserer ut. Etter i alt 17 timers røring avkjøles isbadet i 1 time, filtreres og residuet vaskes med litt avkjølt monoglym/vann 1:1,5. Krystallene tørkes i høyvakuum 16 timer over P205'Man £^ r 7P~fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester-18-oksya som ennå inneholder en del av det tilsvarenae lcc-oksyu.
De fremstilte 1-oksyder kan bearbeides videre på følgende måte: a) En oppløsning av 150 mg (0,275 mmol) 7p-fenoksy-acetamiao-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester-18-oksyd i 3 ml metylenklorid og 0,1 ml aimetylformamii tilsettes etter avkjøling til 0°C 188 mg (1,37 mmol) fosfortriklorid. Opp- . løsningen røres vea 0°C i 30 minutter, fortynnes med metylenklorid og vazkes med vandig natriumbikarbonatoppløaring. Vannfasen ekstraheres med metylenklorid, de samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den aannede rå 78-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylesterkrystalliseres om fra eter, smp. 120°C.
ai) En suspensjon av 5,0 g (9»l6 mmol) 7p-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbosyre-iifenylmetylester-la-oksyd i 25 ml metylenklorid og 1,25 ml dimetylacetamia tilsettes etter avkjøling til 0°C 1,69 ml (19,3 mmol) fosfortriklorid. Oppløsningen røres ved 0°C i 3° min., fortynnes med eddikester og vaskes med vandig na triumbikarbonatoppløsning. Vannfasen ekstraheres med eddikester, ie samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det dannede rå 7P~fenoksyacetamido-3-metoksy-3cef-3-em-4-karbonsyre-difenyImetylester omkrystalliseres fra eter, smp. 120°C.
b) En oppløsning av 2,0 g (3,78 mmol) 7p-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester i
5 ml metylenklorid tilsettes 0,87 ml anisol, avkjøles til 0°C
og hensettes etter tilsetning av 1,2 ml trifluroeddiksyre i
1 time. Reaksjonsblandingen inn.iaiapes derpå i vakuum og residuet krystalliseres fra aceton/eter. Man får 7B-fenoksyacetamido-3"metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre med smp. 170 C (dekomp).
Den samme forbindelse kan man også få uten isolering av esteren under a);
bi) . En suspensjon av 3,0 g (5,5 mmol) av en blanding av 7B-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-aifenylmetylester-18- og -la-oksyd i 15 ml metylenklorid og 0,75 ml dimetylacetamid tilsettes etter avkjøling til 0°C 0,966 ml (1,11 mmol) fosfortriklorid. Oppløsningen røres ved 0°C i 40 minutter, tilsettes deretter 4,65 ml (ÉI mmol) trifluoreddiksyre og røss ved 0°C videre i 30 minutter. Reaksåjonsoppløsningen innstilles til nøytralitet med mettet natriumbikarbonatoppløsning og den organiske fasen vaskes mea fortynnet bikarbonatoppløsa ing.
De samleae vannfaser vaskes to ganger med eddikester oginnstilles med fosforsyre på pH 2,6. Det utfelte 78-fenoksyacetaoido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre filtreres fra, vaskes med vann og tørkes i høyvakuum, smp. 170°C (dekomp.).
bii) En suspensjon av 54>4 g (97,7 mmol) 70-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyredifenylmetylester-18-oksyd (fra eksempel 5iii) i 320 ml metylenklorid og 16 ml di-metylacetamidavkjøles til 0°C og tilsettes langsomt 17,3 ml (19,8 mmol) fosfortriklaid. Etter 20 minutters røring ved 0 - 5°C tildryppes 80 ml (1,05 mol) trifluoreddiksyre. Den klare oppløsningen røres videre i 20 minutter ved 0-5°C, fortynnes derpå med 1300 ml etylacetat og vaskes fortløpende med 24O ml 2M dikaliumfosfatoppløsning, 100 ml vann og 250 ml halvmettet, vandig natriumkloridoppløsning. 7s*-fe*1oksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre ekstraheres ut fra den organiske fasen med 700 ml mettet vandig na triumbikarbonatoppløsning og den vandige delen vaskes to ganger med 400 ml etylacetat. De organiske faser ekstraheres to ganger med ialt 25O ml av en oppløsing av 50 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, 100 ml vann og 100 ml mettet vandig atriumkloridoppløsning. De samlede bi-karbonatoppløsninger aerhelles med 1500 ml etylacetat og opp-løsningens pH-verdi innstilles under kraftig røring på ca. 2,5 med 20%-ig fosforsyre. Vannfasen etterekstraheres aed to ganger 500 ml etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes over
magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Den krystalli-serende rest oppslemmes i 130 ml etylacetat og hensettes over natten ved -10°C. De lysegule krystaller av det fremstilte 78-fenoksyacetamido-3-nEtoksy-cef-3-em-4-karbonsyre filtreres fra, vaskes med avkjølt etylacetat og tørkes i høyvakuum til vektkonstans.
biii) En oppløsning av 23,9 g 78-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-aifenylmetylester-lo£-oksyd (Fra eksempel 5iii) i 140 ml metylenklorid og 7»2 ml timetylacetamid avkjøles til 0°C og røres videre etter langsom tilsetning av 7>°* ml fosfortriklorid, i 20 minutter ved 0-5°C. Reaksjonsoppløsningen tilsettes dråpevis 36 ml trifluroeddiksyre, røres videre i 20 min. ved 0~5°C og opparbeides derpå som beskrevet under eksempel 5°ii)»Man får 78-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre i form av et lysegult krystallisat.
c) Til en suspensjon av 2,55 g (7 mmol) 78-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre og 2,9 ml (22,4 mmol)
N,K-dimetylanilin i 11 ml absolutt metylenklorid tilsettes
under nitrogen ved 20°C 0,7 ml (5,7 mmol) dimetyl-diklor-silan og blandingen røres i 30 minutter vea samme temperatur. Den dannede klare oppløsning avkjøles til -20°C, tilsettes 1,6 g (7,7 mmol) fast fosforpentaklorid og røres i 30 mnutter. Ved samme temperatur tilsettes i løpet av 2 til 3 min. en forhånds-avkjølt (-20°C) blanding av 0,9 ml (7 mmol) N,N-dimetylanilin og 0,9 ml n-butanol, deretter raskt 10 ml forhåndsavkjølt (-20°C) n-butanol og deretter røres i 20 minutter ved -20°C og 10 min. uten kjøling. Ved ca. -10°C tilsettes 0,4 ml vann, man rører i 10 min. på isbad (0°C), tilsetter 11 ml dioksan og tilsetter etter ytterligere 10 minutters røring ved ca. 0°C ca. 4»5ml tri-n-butylamin i porsjoner, inntil prøver fortynnet med vann har konstant pH-verdi lik 3,5. Etter 1 times røring ved 0°C filtreres bunnfallet fra, vaskes men dioksan og omkrystalliseres fra vann/dioksan. Det dannede 7P-amino-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-hydroklorid-dioksanat har et smeltepunkt på over 300°C. Tynnsjiktskromatogram: Rf-verdi 0,17 (silikagel, system n-butanol/ tetraklorkabon/metanol/maursyre/vann 30:40:20.5:5)•
ci) .En suspensjon av 11,75 g 93#-ig (tilsvarende 10,93 g 100$-ig) Jp- fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre og
13,4 ml (12,73 g) H,M-dimetylanilin i 47 ml absolutt metylenklorid (destillert over PgO^) tilsettes ved+20°C under nitrogen 3,6 ml (3,87 g) dimetyldiklorsilan og røres i 3^ min. ved samme temperatur. Den nå klare oppløsning avkjøles til -I8/-I9PC og tilsettes 7,8 g fast fosforpentaklorid, hvorved blandingstemperaturen stiger til -10°C. Etter 30 minutters røring i et bad som holder -20°, tiluryppes den klare oppløsiing i løpet av ca. 7 min. en forhåndaavkjølt (20°C) blanding av 47 ml n-butanol (vånnfri, tørket over "Sikkan") og 4»4ml (4,18 g) aimetylanilin. Derved stiger blandingstemperaturen til -8°C. Man rører i 30 min. - til å begynne med i et bad som holder -20°C, senere i isbad (0°C) - slik at det nåes en slutt-oppløsnings-temperatur på -10°C. Ved denne teperatur tildryppes en blanding av 47 mldioksan og 1,6 ml vann (i løpet av ca. 5 minutter). Derved krystalliserer produktet langsomt ut. Etter ytterligere 10 minutters røring tilsettes blandingen i isbadet prosjonsvis
9,5 ml tri-n-butylamin i løpet av ca. 1 time (de første 5 ml tilsettes i løpet av de første 5 min.) slik at pH-verdien holdes mellom 2,2 og 2,4. Deretter filtres fra, vaskes i porsjoner med ca. 30 ml dioksan, derpå 15 ml metylenklorid, hvorved man får det krystallinske 7P-amino-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-hydroklorid-dioksanat, smp. over JDQ°C, UV-spektrum (0,1M natriumbikarbonat),7<w>max<=>270nyu (£ = 76OO), IR-spektrum (Kujol), karakteristiske bånd ved 5,62, 5,80, 5,88, 6,26, 6,55, 7,03, 7,45, 7,72, 796, 8,14, 8,26, 8,45, 8,64, 8,97, 9,29, 10,40, ll,47nyu, (a)^°»+134° 1° (c = 1, 0,5N natriumbikarbonat-oppløsning).
Fra det dannede hydroklorid-dioksanat kan man ved
å tilsettes en 20$-ig vandig oppløsning av førstnevnte med 2W natronlut til en pH-verdi på 4,1 (isoelektrisk punkt) fremstille Zwitterionene av 7P_amino-3-metoksy-c ef-3~em-4-karbonsyre, som
i filtrert og tørket tilstand har et smp. på over 300°C UV-spektrum (0,1H natriumbikarbonatoppløsning) XraQV- 270 nm { £= 76OO). Tynnsjiktskromatogram; Rf-verdi identisk med verdien for hydrokloridet (silikagel, samme sytem), (a)^° = ■t_232°2. 1°
(c = 1, 0,5K. natriumbikarbonatoppløsning).
d) En suspensjon av 1 g (2,82 mmol) 7B-amino-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-hydroklorid-aioksanat i 20 ml
tørr metylenklorid tilsettes ved romtemperatur under nitrogenatmosfære 1,65 ml bis(trimetylsilyl)acetamid. Etter 40 min. avkjøles aen klare oppløsning til 0°C og man tilsetter 900 mg (4,37 mmol) fast D-oc-fenyl-glycylsyreklorid-hydroklorid. 5 mn. senere tilsettes 0,7 ml (10 mmol) propylenoksyd. Suspensjonen røres deretter i 1 time ved 0°C under nitrogen, tilsettes deretter 0,5 ml metanol, hvorved 7B-(D-a-fenylglycylamino)-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-hyuroklorid faller ut i krystallinsk form. Hydrokloridet filtreres fra, oppløses i 9 ml vann og oppløsningen innstille med IN natronlut på 4>6. Det utfelte dihydrat av ctet indre saltet av 7p-(D-a-fenyl-glycylaminoj-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre filtreres fra, vaskes med aceton og dietyleter og tørkes, smp. 174-I76<0>(dekomp.), (a)^° - +132° (c = 0,714, i 0,1N saltsyre), tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf-verdi ca. 0,18 (system: n-butanol/eadiksyre/vann 67:10:23)* UV-spektrum (i
0,1N vandig natriumbikarbonatoppløsning) " K^^ = 269^u
(£ = 7OOO), IR-spektrum (i mineralolje), karakterisiskte bånd
ved 5,72, 5,94, 6,23 og 6,60 yu.
di) En suspensjon av 993 mg (4»32 mmol) 7P-amino-3-metoksy-cef—3_em-4-karbonsyre (indre salt) i 10 ml metylenklorid tilsettes 1,37 ml (5,6 mmol) N,N-bis(trimetylsilyl)-acetamid og røres i 45 min. ved romtemperatur og under nitrogenatmosfere. Den klare oppløsning avkjøles til 0°C og tilsettes 1,11 g (5»4mmol) D-a-fenylglycylsyreklorid-hydroklorid. Etter 5 min. tilsettes 0,4 ml (5,6 mmol) propylenoksyd. Suspensjonen røres i 1 time ved 0°C under nitrogen og tilsettes derpå 0,6 ml metanol. Det ytkrystalliserende 7P-(D-a-fenyl-glycylamido)-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-hydroklorid og oppløses ved 0°C
i 15 ml vann hvoretter oppløsningen innstilles på ca. pH 4 med 5 ml IN natronlut. Oppløsningen varmes til romtemperatur og innstilles med trietylamin på ca. pH 4,8, hvorpå 76_(D-a-fenyl-glycylamido )-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre krystalliserer ut i form av dihyaratet.
Eksempel 6.
Til en oppløsning av 0,697 g (1,0 mmol) isomerblanding bestående av 2-/~4-(benztiazol-2-ylditio)~3-fenoksy acetamido-2-oksoazetidin-l-yl^-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester og den tilsvarende Isokrotonsyre-difenylmetylester i 4 ml tørr tetrahydrofuran settes en oppløsning av 0,228 g (1,5 mmol) l,5-diazabicyklo/~5.4.07undec-5-en i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen røres i 40 min. ved romtemperatur, fortynnes med 200 ml benzen og vaskes etter hverandre med fortynnet saltsyre, natriumbikarbonatoppløsning og vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det dannede råprodukt kromatograferes på 30 g saltsyrevasket silikagel. Toluen/eddikester 7:1 eluerer først 2-merkaptobenztiazol og derpå 7P-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4-karbonsyre-di-feny Imetylester. IR-spektrum (CHgClg): 5,60 , 5,74 , 5,90, 8,28/u.
Den fremstilte ester kan overføres til den frie syre som følger: i) En blanding av 53 mg (0,1 mmol) 7$- £enoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4<x-karbonsyre-oifenylmetylester, 0,07 ml trifluoreddiksyre, 0,06 ml anisol og 0,5 ml metylenklorid røres i 15 timer vea 0°C. Blandingen fortynnes med 5 ml pentan/iietyl-eter 3;1 og rystes kraftig. Den utfelte hvite, amorfe 7P~fenoksyacetamiuo-3-metoksy-cef-2-em-4æ-karbonsyre filtreres fra og vaskes men pentan/dietyleter 3;1» IR-spektrum (CHgCl^: 5,60, 5,SO, 8,27/U.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) I en oppløsning av 68l mg (1,0 mmol) 2-/~4-(benz-tiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamiao-2-okso-azetiain-l-yl7-3-metylen-smørsyre-difenylmetylester i 30 ml eddikester avkjølt til -70°C, innledes 1 ekvivalent ozon (fortynnet med ok^rgen).
Man lar reaksjonsoppløsningen varme seg opp, inniamper den i vakuum til 10 ml, tilsetter 1,0 ml dimetylsulfid og rører i 15 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel og overskudd av reagens fjernes i vakuum og innaampningsresten kromatograferes på 30 g syrevasket silikagel mea toluen/eddikester 4:1 (15 ml fraksjoner). Man får 2-/~4-(benztiazol-2-ylaitio)-3~fenoksyacetamido-2-okso-azetidin-l-yl7-3-hyaroksykrotonsyre-difenylmetylester som en fast amorf forbindelse, (a)^= I30<0><+>1°
(CHCl^, c = 0,8) IR-spektrum (CH2C12): 2,95, 5,60, 5,92, 6,04, 8,10/u.
b) En oppløsning av rå 2-/~4-(benztiazol-2-yl-aitio)-3-fenoksyacetamido-2-okso-azetiain-l-yl7-3-hydroksykrotonsyre-aifenylmetylester, fremstilt vea ozonisering av 681 mg (1,0 mmol) 2- /~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksy-acetamido-2-okso-azetidin-1- yl/-3-metylen-smørsyre-difenylmetylester i 5 ml metylenklorid tilsettes ved 0°C en eterisk, frisk aestillert diazometanoppløs-ning (inneholdende 1,3 mmolliazometan). Blandingen røres i 1 time ved 0°C, vaskes med vann og det organiske sjiktet tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmialet fjernes i vakuum og residuet kromatograferes på 35 S syrevaskset silikagel med toluen/ eddikester 2:1. Man får en isomerblanding som består av 2-/ 4~
(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetij.in-l-yl7-3- metoksy-krotonsyre-dif eny Imet ylester og den tils varen .te isokrotonsyre-difenyImetylester. IR-spektrum (CHgClg): 5>60, 5»88j 6,67, 9*15, 9,92/u.
Eksempel 7.
Analogt eksempel 4 får man ut fra 200 mg (0,307 mmol) isomerblanaing beståenae av 2-/—4-(p-toluensulfonyltio)-3~fenoksyacetamido-2-oksoa zetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-2,2,2-trikloretylester og den tilsvarende isokrotonsyre-2,2,2-trikloretylester og 0,09 ml (0,6 mmol) 1 s5-diazabicyklo/~5'4'Q7unciec-5-en etter 30 minutters røring ved romtemperatur i 3 ml 1,2-dimetoksyetan en isomerblanding bestående av 7P-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4-karbonsyre-2,2,2-trikloretylester og 7P-fenoksy-acetamiao-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-2,2,2-trikloretylester (i forholdet ca. 1:1). Rf-verdi =0,36 henholdsvis 0,l8 (silikagel: toluen/etylacetat 3:D»
Utgangsstoffet kan fremstilles slik:
a) Analogt eksempel 1 b) får man ut fra 49°" mg (1 mmol) 6-fenoksy-acetamido-penicillansyre-2,2,2-trikloretylester og 200,7 mg (1,2 mmol) 2-merkaptobenztiazol, forbindelsen 2-/~~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metylen-smørsyre-2,2,2-trikloretylester, smp. 144-149°C (fra metylenklorid/pentan), Rf-verdi =0,5 (silikagel: eter). b) Analogt eksempel 6a) fremstilles utfra 647 mg (1 mmol) 2- /~4-(benztiazol-2-ylditio)-3~fenoksyacetamido-2-okso-azetidin-l-yl7-3-metylensmørsyre-2,2,2-trikloretylester og 1,2ekvivalenter ozon, med følgende spalting av ozonodet med dimetylsulfid, for bindelsen 2-/~4-(benztiazol-2-ylaitio )-3-fenoksyacetamido-2- oksoazetidin-l-yl7-3",nyciroksykrot onsyre-2,2,2-trikloretylester, smp. 129-130°C (eter/petroleter). c) I analogi med eksempel 6 b) får man ut fra 5 6 (7>71 mmol) 2-/~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamiao-2-oksoaze-tidin-l-yl7-3-ny<iroksykrotonsyre-2,2,2-trikloretylester og et overskudu avliazometan en isomerblanding som består av 2-/~4~{benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamioo-2-oksoazetiain-l-yl7-3- metoksy-krotonsyre-2,2,2-trikloretylester og den tilsvarende isokrotonsyre-2,2,2-trikloretylester, smp. 170-174°C (fra metylenklorid/eter).d) Analogt eksempel lc) får man ut fra 1,9 S (2,87 mmol) av en isomerblanding bestående av 2-/~4-(benztiazol-2-yl-ditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-2,2,2-trikloretylester og den tilsvarende isokrotonsyre-2,2,2-trikloretylester, ved fem timers røring vei romtemperatur med 0,8 g (4»05 mmol) sølv-p-toluensulfinat i 35 ml acetonitril/ etylacela t 3:4»en isomerblanaing som består av 2-/~<*>4-(p-toluensulf onyltio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetiiin-l-y^-3-metoksy-krotonsyre-2,2,2-trikloretylester og den tilsvarende isokrotonsyre-2 ,2 ,2-trikloretylester. Smp. 155-158°C (fra etylacetat/eter). Eksempel 8.
En oppløsning av 100 mg (0,146 mmol) 2-/"<*>4-(benz-tiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetiain-l-yl7-3-hyaroksykrotonsyre-aifenylmetylester i 2 ml tørr metylenklorid tilsettes vea 0°C 0,02 ml (0,16 mmol) trimetylklorsilan. Til oppløsningen setter man unaer nitrogen og unier røring 0,0477 ml (0,32 mmol) l,5-diazabicyklo/~5.4.07undec-5-en og rører 1 time ved 0°C. Etter tilsetning av 0,2 ml eddiksyre fortynnes med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes fortløpende med fortynnet svovelsyre, vann og vanaig natriumbikarbonatoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum.
Den fremstilte rå 7P_fenoksyacetamido-3-hydroksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester oppløes i metanol og tilsettes ved 0°C en eterisk diazometan-oppløsning. Etter 10 min. inndampes oppløsningen forsiktig og residuet tørkes i høyvakuum. Residuet renses tykksjiktkromatografisk (toluen/eddikester 3:1, silikagel). Etter elueringa v silikagelen i sonen omkring Rf = 0,17 med eddikester og innaamping av oppløsningen i rotasjonsfordamper, får man 76-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenyImetylester, smp. 120°C (fra eter).
Eksempel Q.
En oppløsning av 266 mg (0,5 mmol) av en rå blanding beståenae av 2-/~4-(benztiazol-2-ylditio )-3-fenoks<y>acetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-klorid°S 2-Z~4-(benz-tiazol-2-ylditio)-3-fenoksy-acetamiuo-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyrekloria i 5 ml tørr metylenklorid, tildryppes ved 0°C unaer røring og i løpet av 15 minut ter til en oppløsning av 0,10 ml trietylamin i 0,5 ml tørr tert-butanol og 3 ml metylenklorid. Etter 15 min. røring fortynnes reaksjonsblaniingen med metylenklorid, vaskes med vann, fortynnet saltsyre og på nytt med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Inn-ampningsresten kroatograferes på 10 g syrevasket silikagel med toluen/etylacetat (4:1) som utviklingsmedium. Man får 7P-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4-karbosyre-tert-butylester. IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske bånd ved 5,60, 5,77, 5,90, 8,29/U.
Utgangsstoffet kan fremstilles slik:
a) Til en oppløsning av 698 mg (1 mmol) av en blani ing bestående av 2-/f~4-(benztiazol-2-ylaitio)-3~fenoksy-acetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester og 2- /~~4-(benztiazol-2-ylaitio)-3-fenoksy-acetamido-2-oksozetidin-1- yl7-3-metoksy-isokrotonsyre-jifenylmetylester i 1,5 ml metylenklorid, tilsettes ved 0°C under røring langsomt en blanding av 0,7 ml trifluoreddiksyre, 0,6 ml anisol og 2,5 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres i 3 timer ved 0°C, rystes med 100 ml eter/pentan 1:3 og bunnfallet filtreres fra. Bunnfallet som består av en blanding av 2-/~4-(benztiazol-2-ylaitio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl/-3""metoksy-krotonsyre og 2-/~4-(benztiazol-2-ylditio)-3~fenoksyacetamido-2-oksoazetioin-l-yl7-3- metoksy-isokrotonsyre vaskes med 25 ml eter/pentan 1:3 og tørkes i vakuum. Ir-spektrum (CHgClg): karakteristiske bånd ved 5,60, 5,80, 5,94, 8,55, 19,95/u. b) En oppløsning av 532 mg (1,0 mmol) av en blanding av 2- /~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksy-acetamido-2-oksoazetidin- 1-<y>l7-3-metoksy-krotonsyre og 2-/~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre i 5 ml tørr dioksan som inneholder 10$ oksalylklorici, røres i 15 timer ved romtemperatur og inndampes deretter i vakuum. Den faste og ukrystallinske rest som består av en blanding av 2- /~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-1- yl7-3-metoksy-krotonsyre-klorid og 2-/~4-{benztiazol-2-ylditio-3- fenoksyacetamido-2-oksoazetiain-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyreklorid kan bearbeides videre uten rensing. IR-spektrum (CHgClg):
karakteristiske bånd ved 5,58, 59O, 9,95/u.
Eksempel 10.
En oppløsnin av 367 mg (0,5 mmol) av en blanding av 2- /~4-(p-nitrobenzolsulfonyltio)-3-fenoksy-acetaraioo-2-okso-azetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester°S den tilsvarende isokrotonsyre-difenylmetylester samt 152 mg (1,0 mmol) l,5-aiazabicyklo/~5.4.07undec-5-en i 10 ml tørr tetrah<y>drofuran, røres i 40 min. vea romtemperatur. Reaksjonsblahdingen fortynnes med benzen, vaskes deretter påfølgenae mea fortynnet saltsyre, vann og fortynnet vandig natriumbikarbonatoppløsing, tørkes over natriumsulfat og befries for oppløsningsmiddel i vakuum. Residuet kroøatograferes på syrevasket silikagel med toluen/etylacetat f :1 som elueringsmiddel, og man får rent 7P~fenoksyacetamiGO-3-metoksy-cef-2-em-4-karbonsyre-difenylmetylester. Ved eluering mea toluen/etylacetat 2:1 får man deretter en blanding som vea siden av 7P-fenoksyacetamiao-3-metoksy-cef-2-em-4-karbonsyre-aifenyl-metyleser også inneholder7p-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4- karbonsyre-difenylmetylester.
Utgangsstoffene kan fremstilles på følgende måte.
a) I analogi med eksempel 4 ai) får man ut fra 348,5 mg (0,5 mmol) av en isomerblanding av 2-/~4-(benztiazol-2-yltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazatiuin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyre-difenylmetylester samt 200 mg (0,68 mmol) sølv-p-nitrobenzensulfkxat, etter 1 times røring vea 60°C i 10 ml aceton/vann 9;1>en blanding som
består av 2-/7*4- (p-nitrobenzensulfonyltio )-3~fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyre-difenyImetylester.
Sølv-p-nitrobenzensulfinat fremst illes ved å slå sammen vanaige oppløsninger av ekvimolare mengder sølvnitrat og natrium-p-nitrobenzensulfinat^Bunnfallet filtreres og tørkes i vakuum ig 24 timerved 5O-6O C.
Eksempel 11.
Analogt eksempel 10 fremstilles ut fra 351»5mg
(0,5 mmol) av en isomerblanding av 2-/~4-(p-metoksybenzensulfonyl-tio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-iifenylmetylester og den tilsvarenae isokrotonsyre-aifenylmet ylester, samt I52 mg (1 mmol) l,5-iiaza-bic<y>klo/~<5>.4.07unaec-5-en, en blanding som består av 78-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4-karbonsyre-difenylmetylester og 78-fenoksyacetaarido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-iifenylmetylester, sam ved kromatografi kan skilles i de to isomere.
Utgangsstoffene kan fremstilles slik:
a) I analogi med eksempel 4ai) fremstilles ut fra 697 mg (1 mmol) av en isomerblanding av 2-/~~4-(benztiazol-2-yltio )-3-fenoksyacetamidp-2-oksoazetiiin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyre-difenylmetylester samt 361 mg (1,3 mmol) sølv-p-métoksybenzensulfinat ved 1 times røring ved romtemperatur i 20 ml aceton/vann 9;1>en blanding som består av 2-/"~4_(P"*metoksybenzensulfonyltio)-3~ fenoksyacetamiao-2-oksoazetiiin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-iifenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyre-aifenylmetylester. Ir-spektrum (CHgClg): karakteristiske bånd ved 5>°0, 5,88, 6,18, 8,76yu.
Sølv-p-metoksybenzensulfinat fremstilles ut fra vandige oppløsninger av ekvimolare mengaer sølvnitrat og natrium-p-metoksybenzensulfinat. Bunnfallet filtreres fra og tørkes i vakuum 24 timer ved 5O-6O C
Eksempel 12.
Analogt eksempel 10 får man 336,3 ^ ^,5 mmol) av
en isomerblanding av 2-/4*"Denzensulfonyltio-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl)-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyre-difenylmetyleser samt 152 mg
(1 mmol) l,5-diazabicyklo/<*>"5«4»Q7dnctec-5-en, en blanding som består av J$- £enoksy-acetamido-3-metoksy-cef-2-em-4-karbonsyre-aifenylmetylester og 7P-£enoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-
karbonsyre-aifenylmetylester som ved kromatografi kan skilles i to isomere.
Utgangsstoffene kan fremstilles slik:
a ) I analogi med eksempel 4ai) fremstilles ut fra 697 mg (1 mmol) av en isomerblanding av 2-/"~4-(benztiazol-2-yltio)«3~fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-•ifenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyre-difenylmetylester og 324 mg (1,3 mmol) sølv-benzensulfinat, etter 90 min. røring ved romtemperatur i 20 ml aceton/vann 9:^»en blanding som består av 2-(4-benzensulfonyltio-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl)-3-raetoksy-krotonsyre-aifenylmetylester og den tilsvarerne isokrotonsyre-difenylmetylester, og den tilsvarenae isokrotonsyre-dif enylmetylester. IR-spektrum (CHgClgh karakteristiske båna ved 5,60, 5,88, 8,74/U.
Sølvbenzensulfinat fremstilles ved å slå sammen vandige oppløsninger av ekvimolare mengder sølvnitrat og natrium-benzensulfinat. Bunnfallet filtreres fra og tørkes i 24 timer i vakuum ved 50-60°C.
Eksempel 13.
Analogt eksempel 1 kan man ut fra en isomerblanding beståenae av 2-/"~4-(p-toluensulf onyltio )-3-fenoksyacetamia.o-2-oksoa zetidin-l-yl7-3-metoksykrotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isokrotonsyreester etter 12 til 14 timers røring ved romtemperatur mea tetrametylguanidin i tetrahydrofuran fremstille en isomerblanding som består av 7P-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-p-nitrobonzylester og 78-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4-karbonsyre-p-nitrobenzylestB r. Eksempel 14.
En blanding av 104,5 mg (0,15 mmol) av en isomerblanding av 2-/~"4-(benatiazol-2~yltio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenyImetylester og den tilsvarende isokrotonsyre-aifenyImetylester, 35 mg (0,225 mmol) p-toluensulfinsyre og 80 mg (0,525 mg) 1,5-diazabicyklo/<*>~5*4»07unciec-5-en i 3 ml tørr tetrahydrofuran røres i 40 min.
ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med benzen og vaskes fortløpende med fortynnet saltsyre, fortynnet vandig natrium-kloridoppløsning, 0,5N natriumhyaroksydoppløsning og igjen med
fortynnet vandig atriumkloriaoppløsning. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Kromatografi av innaampningsresten på 3»5S syrevasket silikagel, med toluen/etylacetat 7:1, gir først uet rene 7B-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4a-karbonsyre-difenylmetylester. Toluen/et yl-acetat 2.1 eluerer deretter 7B-fenoks6acetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester.
Eksempel 15.
En blaming av 141 mg (0,2 mmol) 2-/~4-(o-metoksy-benzensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl/-3-raetoksy-krotonsyre-difenylmetylester og 6l mg (0,4 mmol) 1,4-di azabicyklo/~5.4.07unctec-5-en i 4 ml tørr tetrahydrofuran røres i 70 min. ved romtemperatur. Opparbeidelse som i eksempel 10 gir en råblanding som består av 7B-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4<x-karbonsyre-difenylmetylester og 70-fenoksyacetamido-3-metoksyc-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester i forhold på ca. 4,4'• 1»og disse forbindelser kan skilles i ae enkelte isomere ved kromatograf! på silikagel som beskrevet i eksempel 10.
De to forbindelser oppslå* i omtrent samme forhold når 141 mg (0,2 mmol) 2-/~4-(p-metoksybenzensulfonyltio)~3_ fenoksyacetamido-2-oksoazetiain-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre-aifenyImetylester behandles analogt.
De to isomere utgangsstoffer kan fremstilles slik:
a) 3>49g (5 mmol) isomerblanaing av 2-/~4-(bénztiazol-2-yltio)-3-fenoksyacetamido-2-okso-azetidin-l-yl7-3-Øetoksy-krotonsyre-difenylmetylester og den tilsvarende isokrotonsyre-dif eny Imet yles ter i forhold ca. 4^1 røres med 1,82 g (6,5 mmol) sølv-o-metoksy-benzensulfinat i 100 ml aceton/vann Jil 1 130 min. ved romtemperatur. Blandingen filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Inndampningsresten kromatograferes på 140 g syrevasket silikagel med toluen/etylacetat 1:1. Man oppsamler 50 ml fraksjoner hvorav fraksjon 7 til 13 inneholder rent 2-/"~4-(o-metoksy-benzensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre-difenylmetylester, IR-spektrum (CHgClg): 5,60, 5,90, 8,72, 9,15/U og fraksjon 25 og de følgende fraksjoner inneholder rent 2-/~4-(o-metoksybenzensulfonyltio)-3~fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenyl-
metylester, IR-spektrum (CH2C12)<:>5,60, 5,90, 8,20, 8,30,
8,72, 8,90^u. Fraksjonene 14 til 24 inneholder blandinger av ie to isomere. Eksempel 16.
En blanding av 57 mg (0,1 mol) rå 2-/~<*>4-(o-metoksy-benzensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetiain-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyreklorid og 43 mg (0,3 mmol) 1,5-diazabicyklo/~5»4»Q7unaec"5-en i 2 ml tørr metylenklorid iøres i 80 min. ved romtemperatur. Blanctin en fortynnes med metylenklorid, vaskes med fortynnet saltsyre og vann, tørkes over natriumsulfat og befries for 9PPløsnirg smiadel i vakuum. Inndampningsresten oppløses i 0,5 ml metylenklorid, tilsettes 5 ml pentan/dietyleter y. l og rystes ut. Bunnfallet filtreres og vaskes med pentan/uietyleter y. l. Det består av temmelig rent 78*-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4oc-karbonsyre.
Utgangsstoffet kan fremstilles slik:
a) En blanding av 7^3 mg (1 mmol) rent 2-/~4-(o-metoksybenzensulf onyltio )-3~f enoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3"'
metoksy-isokrotonsyre-aifenylmetylester, 0,7 ml trifluoreaoik-syre og 0,66 ml anisol i 4 ml metylenklorid røres i 3 timer ved 0°G. Blandingen tilsettes derpå 50 ml pentan/dietyleter y. l og rystes kraftig. Det h ite bunnfall av rent 2-/~<*>4-(o-metoksy-benzensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre filtreres fra og vaskes med pentan/aietyleter 3:1. IR-spektrum (CH2C12): 5,60, 5,93, 6,25, 8,72/u.
b) Til en oppløsning av 54 mg (0,1 mmol) 2-/~~^_^0_
metoksybenzensulfonyltio)-3-fenoksyac etamido-2-oksoazetidin-1- yi7-3-metoksy-isokrotonsyre i 0,5 ml 10^-ig oksalylkloridopp-løsning i dioksan tilsettes en :tråpe dimetylformamid hvorpå det straks inntrer gassutvikling. Blandingen røres i 2 timer ved romtemperatur og oppløsningsmiadel samt overskudd av oksalylklorid avdampes i vakuum. Residuet tørkes i høyvakuum og gir
2- /~"4- (o-metoksybenzensulf onylta.0 )-3-f enoksyacetamido-2-okso-azetiiin-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyreklorid i form av et svakt orangefarget skum, IR-spektrum (CHgClg): 5,60, 5,90, 8,70^u. Eksempel 17.
En oppløsning av 200 mg (0,254 mg) 2-/~4-(p-toluen- sulfonyltio)-3-(D-a-tert-butyloksykarbonylamino-a-fenylacetyl-amino )-2-oksoazetiain-l-yl7-3"*metoksy-krotonsyre-dif enylmetylester i 2 ml dimetylformamid røres ut med 5?/ul (0,38 mmol) l,5-diazabicyklo/~5.4.07undec-5-en i 30 min. ved romtemperatur, tilsettes deretter etylacetat og vaskes med vann og 2W saltsyre til sur reaksjon og med mettet vandig natriumkloricioppløsning til nøytral reaksjon. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Innaampningsresten kromatograferes på silikagel-tykksjiktsplater med toluen/etylacetat 1:1 som utviklingsmiddel. Man får 7B-(D-a-tertbutylkarbonylamino-a-fenylacetyl-amino )-3-metoksy-cef-2-em-4a-karbonsyre-difenylraetylester med smp. l66-l68°C (metylenklorid/pentan), tynnsjiktskromatofram (silikagel, dietyleter): Rf-verdi ca. 0,51, UV-spektrum Oetanol), ^■maoc *° 257<m>/<y>^ £ = 35°°i» IR-spektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,96, 5,63, 5,74, 5,85 (skuldre), 5,92, 6,16, 6,64 og 6,72/u og 7B-(D-a-tert-butylkarbonylamino-a-fenyl-acetaylamino)-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester med smp..I62-I63°C (dietyleter), tynnsjiktskromatogram: Rf-verdi ca. 0,33 (silikagel, dietyleter), UV-spektrum (etanol), = 265 nyu (£ = 6600), 280 nyu (£ = 6200), IR-spektrum (metylenklorid), 2,92, 5,58, 5,64 (skulder), 5,82, 6,22 og 6,67/U.
De fremstilte forbindelser kan bearbeides videre som følger: a) En blanding av 8,8 g 7P-(D-a-tert-butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)-3-metoksy-3-«ref em-4-karbonsyre-aifenylmetylester, 8,6 ml anisol og 145 ml trifluoreddiksyre røres i 15 min. ved 0°C, tilsettes deretter 4OO ml forhåndsav-kjølt toluen og inndampes under nedsatt trykk. Resiauet tørkes i høysakuum, gnis ut mea dietyleter og filtreres fra. Man får således i pulverform trifluroaeetet av 7P-(D-a-fenyl-glycyl-amino)-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre som oppløses i 20 ml vann. Det vaskes to ganger med hver gang 25 ml eddiksyreetylesterog
pH- innstilles med en 20$-ig trietylaminoppløsning i metanol på ca. 5>°S det danner seg et fargeløst bunnfall. Man rører 1 time videre i isbad, tilsetter 20 ml aceton og lar det hele stå i 16 timer ved ca. 4°C. Det fargeløse bunnfallet filtreres fra, vaskes med aceton ogdietyleter og tørkes under nedsatt trykk.
Manfår således i form av et mikrokrystallinsk pulver forbindelsen 78-(D-a-fenyl-glycylamino)-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre som et indre salt, som dessuten foreligger i form av et hydrat. Smp. 174-176°C (dekomp.), (a)<2>° » i-1490 (c = 1,03 1 0,1 n saltsyre), tynnsjiktskromatogram (silikagel, utvikling med jod),
Rf ca. 0,36 (system: n-butanol/pyridin/eddiksyre/vann 40:24:6:30), UV-absorpsjonsspektrum (i 0,1 n vandig nafcriumhydrogenkarbonat-oppløsning), X max<=>267/u ( £=6200), IR-absorpsonsspektrum (mineralolje), karakteristiske bånd bl.a. ved 5,72, 5,94, 6,23
og 6,60yU.
b) En blanding av 0,063 g 7B-(D-a-tert.butyloksy-karbonylamirio-a-fenylacetylamino)-3-metoksy-2-cefem-4a-karbonsyre-difenyImetylester, 0,1 ml anisol og 1,5 ml trifluroeddiksyre hensettes i 15 min. ved 0°C og inndampes derpå under nedsatt trykk. Residuet gnis ut med dietyleter, filtreres fra cg tørkes. Det aanneae fargeløse og pulverformede trifluoracetat av 70-(D-a-fenyl-glycylamino)-3-metoksy-2-cefem-4a-karbonsyre oppløses i 0,5 ml vann og oppløsningens pH-verdi innstilles ved dråpevis tilsetning av en 10$-ig oppløsning av trietylamin i metanol på
ca. 5. Man rører videre 1 time i isbad, frafUtrerer det farge-løse bunnfall og tørker i bøyvakuum. Man får således 7P"*(E,-a-fenyl-glycylamino)-3-metoksy-2-cefem-4«-karbonsyre som et indre salt, tynnsjiktskrornatogram (silikagel, utvikling med jod): Rf ca. 0,44 (system: n-butanol/pyriain/eddiksyre/vann 40:24:6:30), UV-spektrum (0,1 n vanaig natriumhyurogenkarbonatoppløsning),
Uskulder =<260>/u-
c) En oppløsning av 0,63 g 7e"(D-a-tert-butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetylamino )-3-metoksy-2-cefem-4a-karbonsyre-difenylmetylester i 25 ml metylenklorid av kjølt til 0°C, tilsettes en oppløsning av 0,20 g 3-klor-perbenzosyre i 5 ml metylenklorid. Blandingen røres i 30 min. ved 0°C, tilsettes 50 ml metylenkloria og vaskes mea 25 ml mettet vanaig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og samme mengie mettet vandig natrium-kloridoppløsning. Man tørker den organiske fase over natriumsulfat og inndamper urner neasattt trykk. Residuumet krystalliseres fra en blandirg av metylenklorid ogdietyleter, man får på denne måten 78-(D-a-tert-butyloksykarbonylamino-ot-fenyl-acetyl amino)-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-aifenylmetylester-l-oksyd i form av fargeløse nåler, smp. 172-175°C, tynnsjiktskromato-
gram (silikagel): Rf ca. 0,44 (system: eddiksyreetylester, utvikling med joddamp), UV-3pektrum (etanol): J\ max<=>277m/u (£7200), IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd vea 2,S6, 5,56, 5.71, 5,83, 5,90»6,27 og 6,67/u.
d) En oppløsning av 1,30 g 78-(D-a-tert-butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetyl-amino)-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester-l-oksyd avkjølt til -10°C tilsettes 2,80 g fosfortrikloridunder utelukkelse av luft. Etter 15 min. henstand helles reaksjonsblandingen ut på en blanding av is og vandig iikaliumhyo.rogeifosfatoppløsing. Den vandige blanding ekstraheres med to ganger 100 ml eddiksyreetylester. Det organiske ekstrakt vaskes men en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Inndampningsresten kromatograferes på silikagel, man eluerer meddietyleter det amorfe 7P-(D-a-tert-butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)-3-metoksy-3~cefem-4-karbonsyre-aifenylmetylester som tynnsjiktskromatografisk ren forbindelse, Rf ca. 0,39 (system: dietyleter, utvikling med joudamp), (a)D = 1° + 10 (c = 0,981 i kloroform), UV-spektrum (etanol):X mav = 264/U (£ = 63OO), IR-absorpsjon-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd
vea 2,94, 5,62, 5,84, 5,88, 6,25 og 6,70/U.
Utgangsstoffet kan fremstilles på følgende måte:
e) En oppløsning av 31,2 g (0,12 mmol) D-N-tert-butyloksykarbonyl-fenylglycin og 16,7 ml (0,12 mmol) trietylamin i
300 ml tetrahydrofuran, tilsettes 16,5 ml (0,12 mmol) klor-maursyre-isobutylester, og røres i 3° min. ved -10°C. Deretter tilsettes en bppløsning av 21,6 g (0,10 mmol) 6-amino-penicillansyre og 15,4 ml (0,11 mmol) trietylamin i 300 ml tetrahydrofuran/ vann 2:1. Reaksjonsblanaingen røres i 1 time ved 0°C og 2 timer ved romtemperatur, hvorover pH-verdien holdes kostant på ca.
6,9 vea tilsetning av trietylamin. Reaksjonsblaningen innstilles ved 5°C på pH 2,0 med fosforsyre. tilsettes natriumklorid til metning og ekstraheres med tre ganger 500 ml etylacetat, den organiske fasen vaskes med mettet vanaig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Man får produktet som
et lysegult skum av W-tert-butyloksy-ampicillin som i tynn-sjiktskromatoframmet har Rf-verdi ca. 0,65 (silikagel: etylacetat/n-butanol/pyridin/eddiksyre/vann 42:21:21:6:10).
f) En oppløsning av 57»22 g rå N-tert-butyloksykarbonyl-ampicillin i 100 ml iseddik tilsettes i løpet av 10 minutter
21,6 ml 30$-ig hydrogenperokdy (0,25 mol) og røres i 2 1/2 time ved romtemperatur. Reaksjonsblanaiigen helles derpå ut i 2 liter isvann, man får N-tert-butyloksykarbonyl-ampicillin-l-oksyd i form av et voluminøst bunnfall som filtreres fsra, vaskes godt mea vann og tørle s i vakuum. Ved ekstraksjon av filtratet mea etylacetat kunne man få ytterligere noe rå K-tert-butylkarbonyl-ampicillin-l-oksyd. Tynnsjiktskromatogram (silikagel, etylacetat/ n-butanol/pyriain/edaiksyre/vann 42:21:21:6:10), Rf verdi ca. 0,30.
g) En blanding av 67,76ra fJ-tert-butyloksykarbonyl-ampicillin-l-oksyd i 3^0 ml aipksan tilsettes en opplløsning av
42 g (0,23 mol) difenyldiazometan i 130 mldioksan og røres i
2 1/2 time ved romtemperatur. Etter tilsetning av 5 ml iseddik innaampes i vakuum. Inndampningsresiduet gnis ut med petroleter, petroleterekstraktet kastes og resten av metylenklorid/ eter/heksan krystalliseres. Man får W-tert.butyloksykarbonyl-ampicillin-l-oksya-difenylmetylester med smp. l64-l66°C, (a)<2>)<0>=<+>117°11° (c = 1, CHCl^), IR-spektrum (metylenklorid), karakteristiske bånd ved 2,91, 2,94, 5,54, 5,69, 5,82 (skulder), 5,88, 6,60, 6,68/u, tynnsjiktskromatogram: Rf-verdi ca. 0,23 (silikagel: toluen/eddikester y. l).
h) En blanding av 11,2 g (17,7 mmol) W-tert-butyloksykarbonyl-ampicillin-l-oksyu-aifenylmetylester og 3,26 g (19,5
mmol) merkaptobenztiazol i 170 ml toluen kokes 3 timer i tilbakeløpsapparatur mea vannavskiller, og blir deretfer avdampet. Innaampningsresten kromatograferes på silikagel med toluen/etylacetat 3;1 som elueringsmiddél og man får det amorfe 2/"~4-(benz-tiazol-2-ylditio)-3-(a-tert.butyloksykarbonylamino-a-fenylacetyl-amino)-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metylen-smørsyre-difenylmetylester, tynnsjiktskromatogram: Rf-verdi ca. 0,37 (silikagel, toluen/ eddikester 3:1)<*>IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,94, 5,64, 5,76, 5,86 (skulder), 5,91 og 6,71/U.
i) En oppløsning av 2,34 g (3,0 mmol) 2-/~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-(a-tert.butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)-2-oksoazetidin-l-yi/-3-metylen-smørsyre-difenylmetylester i 30 ml aceton/vann 9:1 tilsettes ved 0°C 0,868 g (3,46 mmol) sølvtoluensulfinat, og røres i 1 time i isbad. Det utfelte bunnfallet filtreres fra. Filtratet tas opp i toluen og rystes ut med mettet vandig natriumkloriaoppløsning. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og gir etter innaampning det amorfe 2-/~~4-(p-toluesulf onyltio)-3-(a-tert.butyloksy-karbonylamino-a-fenylacetylamino )-2-oksoazetidin-l-y3j*-3-metylen-smørsyre-dif enylmetylester, tynnsjiktskromatogram: Rf-verdi ca. °»33(silikagel, toluen/etylacetat 3:1), IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd vea 2,93, 5,57, 5,70, 5,82, 6,21
og 6,65/u.
j) I en oppløsning avkjølt til -70°C inneholdende 2,30 g (3,0 mmol) 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-(a-tert.b8tyloksy-ka rbonylamino-a-fenylac etylamino)-2-oksoa zet idin-1-y l/-3-metylen-smørsyre-difenylmetylester i 23O ml metylenklorid innfører man i løpet av 7 mi*1» en ozon/oksygenstrøm (0,5 mmol ozon pr. min.). Etter tilsetning av 1 ml dimetylsulfokdyd røres oppløs-ningen i 1 time uten kjøling, inndampes derpå i vakuum. Residuet oppkrystalliseres fra metylenklorid/eter/heksan og gir 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-(a-tert.butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetylamino )-2-oksoazetidin-l-yl7-3-nyarolcsykrotonsyre-aifenylmetylester med smp. l82-l84°C, UV-spektrum (etanol ):7vrnax"259nyu (£ ** 13«400), Ir-spektrum (metylenklorid): karakteristiske båna ved 2,92, 5,59, 5,83, 5,9<2,>6,03 (skuldere), 6,18, 6,68/u, tynnsjiktskromatogram: Rf-verdi ca. 0,55 (silikagel, toluen/ etylacetat 1:1).
k) En oppløsning av 0,54 g (0,7 mmol) 2-/~4-(p-toluensulf onyltio)-3-(a-tert.butyloksykarbonylamino-a-fenylacetylamino)-2-okso-azetidin-l-yl7-3-hydroksykrotonsyre-difenylmetylester i 20 ml metylenklorid/metanol 1:1 røres ved 0°G med et overskudd av eteriskdiazometanoppløsning og innuampes deretter i vakuum. Preparativ sjiktkromatografering av residuet på silikagel med toluen/etylacetat 1:1 som drivmiddel og røring i UV-synlig sone gir 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-(a-tert.butyloksykarbonylamino-a-f enyl-acetylamino )-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-
difenylmetylester som omkrystalliseres fra raetylenkloria/ dietyleter/heksan. Smp. 204-206°C, UV-spektrum (etanol),
7vmaxB 259n<y>u (£= 16.000), IR-spektrum (Nujol): karakteristiske båna ved 2,93, 5,58, 5,80, 5.84, 5»93, 6,25, 6,57/u, tynn-sjiktskromatogfram: Rf-verdi tilnærmet 0,33 (silikagel, toluen/ etylacetat 1:1).
Eksempel 18.
En blanding av 67O mg (1 mmol) 2-/~4-(p-toluensulf onyltio )-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin-l-yJ^-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester, 6,7 ml 1,2-dimetoksyetan q* 0,22 ml 1,5-diazabicyklo/~5.4.07undec-5-en røres i 25 min. ved romtemperatur unuer nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen fortynnes med toluen og tilsettes fortløpende 2W saltsyre, mettet vandig natriumhyarogenkarbonatoppløsning og mettet vandig natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet gir et preparativt tykksjiktskromatografi på silikagel med toluen/etylacetat 1:1 ffi- fenylacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4a-karbosyre-difenylmetylester av smp. l66-l69°C (fra metylenklorid/heksan)' UV-spektrum (etanol):\ rf. a„ 258 nyu { £ æ 4500), IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,93, 5,62, 5,73, 5,93, 6,66/u, Rf-verdi ca. 0,54 (silikagel: system toluen/etylacetat 1:1) og det amorfe 7P-fenylacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenyometyl-ester, UV-spektrum (etanol):X max - 258 nyu (£ = 635O), 264 n<y>u (€=6350), 282 nyu (£ - 56OO) (skulder), IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,94, 5,63, 5,83, 5,94, 6,26, 6,66yU, Rf-verdi ca. 0,37 (silikagel: system toluen/etylacetat 1:1), i forholdet 8:1.
Den videre bearbeidelse kan skje på følgende måte: 7B-fenylacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4ot-karbonsyre-difenylmetylester kan overføres i analogi med eksempel 17 c) til 78-fenylacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenyImetylester-l-oksyd med smp. 152-155° C (aceton/dietyleter)' Rf-verdi 0,31 (silikagel, system: etylacetat)<1>UV-spektrum (96^-ig etanol): X max - 288 nyu (£ » 36IO) og skulder ved X = 247 m^u, IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,94, 5>59>5,81, 5,95, 6,22 og 6,6l/u.
Et renere produkt, hovedsakelig bestående av 7P-fenyl-acetamido-3-metoksy-3cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester-lp-oksyd, kan fremstilles slik: En oppløsniig av 6,7 g (10 mmol) 2-/~4~(p-toluensulf onyltio)~3-fenylacetamiao-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre-difenylmetylester i 67 ml abs. tetrahydrofuran røres med 2,28 ml (15 mmol) l,5-Jiazabicyklo/~5.4»J^undee-5-en i 15 min. ved 20°C, tilsettes 0,7 ml iseddik og inndampes deretter i vakuum. Den oljeaktige, mørke rest oppløses i 30 ml metylenkloridog rystes ut fortløpende mea 15 ml vann, 10 ml 0,5N saltsyre, 10 ml mettet van 1 ig natriumbikarbonatoppløsning og 10 ml vann. Vannfasen etterekstraheres med 10 ml metylenklorid, ue organiske ekstraktene slås sammen og røres vea 0°C sammen med 2,24 ml 40%-ig pereddiksyre i 15 min. på isbad. Reaksjonsblan-dingen blir deretter tilsatt en oppløsning av 1,50 g (6 mmol) natriumtiosulfat-pentahyjLrat i 20 ml vann, omrørt i 10 min. og den vanuige fasen skilt fra. Den organiske fase vaskes på nytt mea 10 ml vann, tørkes over natriumsulfat ogdampes inn i vakuum. Krystallisasjon av aet faste resiauum fra metylenklcr id/petrol-eter gir proauktet 7P"fenylacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester-lB-oksyd mea smp. 175-176°C, tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf-verdi tilnærmet 0,1 (toluen/ etylacetat 1:1), UV-spektrum (etanol): \ max<->279 m/U(£ « 7300), IR-spektrum (metylenklorid). karakteristiske bånd ved 2,94»
5,56, 5,78, 5,91, 6,20 og 6,67/u.
Av 1-oksydene kan man i analogi med eksempel 17 e) fremstille 7P-fenylacetamiao-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre.
Av sistnevnte kan man vea forsåpning som beskrevet i eksempel 17 a) fremstille aen rå 76"fenylacetamiu.o-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre, som ved kromatografi på silikagel (med 5$ vann) med metylenkloridinneholdende 30-50$ aceton og påfølgenae frysetørking fra dioksan kan renses, UV-spektrum (96$-ig etanol): \ max=265nyu { £.- 58OO), IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd vea 3,03, 5,60, 5,74, 5»92, 6,24 og 6,67/u.
Utgangsstoffet og mellomproduktene kan fremstilles slik: a) En blanding av 37,24 g (0,1 mol) penicillin G-kalium-salt i 90 ml vann, 7,3 ml aceton og 150 ml kloroform tilsettes
unuer røring vea 0°C og i løpet av 4O minutter 19,4 ml 40$-ig pereaaiksyre. Etter ytterligere 15 minutter tilsetter man ved samme temperatur og porsjonsvis 28 g (0,15 mol) benzofenonhyarazon, deretter 6,3 ml l$-ig vanaig kaliumjodiaoppløsning og endelig i løpet av 1,5 timer dråpevis en blanding av 32,5 ml 10$-ig svovelsyre og 28 ml 40^-ig gerealiksyre. Etter avsluttetQtilsetning rører man videre ved 0 C i 30 min., oppvarmer til 15 og fortynner med 4OO ml kloroform. Yannfasen skilles fra og den organiske fasen vaskes fortløpende mea 3°0 ml 5$-ig vandig natriumbisulfit-oppløsning, 300 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløssing, 300 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Innoampningsresten omkrystalliseres fra etylacetat/petroleter og gir 6-fenylacetamidopenicillansyrefenyl-metylester-18-oksyd, smp. 139°C, tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf-verdi tilnærmet 0,40 (system toluen/etylacetat 1:L): IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd vea 2,94, 5,5^,
5,7<0,>5,9<2>og<6,>57/u.
b) En blanding av 5,165 g (10 mmol) 6-fenylacetamido-penicillansyre-difenyImetylester-10-oksyd i 50 ml toluen og 0,5 ml
iseauik tilsettes 1,83 g (11 mmol) 2-merkaptobenztiazol og kokes i 2 timer i en tilbakeløpskoker mea vannavskiller. Ved avkjøling krystalliserer 2-/~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenylacetamiao-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metylen-smørsyre-difenyImetylester spontant ut. Etter en gangs omkrystallisering fra metylenklorid/.iietyl-
et er får man krystaller med smp. 134-136°C, tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf-verdi tilnærmet 0,52 (system toluen/etylacetat 1:1), UV-spektrum (etanol): \ mav<«>■ 269 mm (£ = 12.700), IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,90, 5,60, 5,72, 5,92
og 6,6l^u.
c) Produktet fremstilt unaer b) behøver ikke å isoleres for videre reaksjon. Etter avkjøling kan reaksjonsblandingen
fortynnes direkte med 30 ml toluen, tilsettes 3,95 g (^5 mmol) sølv-p-toluensulfinat og røres i 2 timer ved romtemperatur. Det utfelte gule bunnfallet filtreres gjennom "Hyflo" og vaskes etter med toluen. Filtratet tystes ut med mettet vandig natrium*, klorid-
oppløsning, tørkes over natriumsulfat ogdampes inn i vakuum. Innaampningsresten tas opp i toluen og tilsettes petroleter. Bunnfallet filtreres fra og omkrystalliseres fra etylacetat/ petroleter. Det danneae 2- £ 4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenyl-acetamiao-2-oksoazetidin-l-yl7-3-nietylen-smørsyre-aif enylmetylester har smp. 75°C, tynnsjiktskromatogram (silikagel): Rf-verdi tilnærmet 0,47 (system toluen/etylacetat 1:1)' UV-spektrum (etanol):Xmax= 259 m/u (£ = 4300), IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,92, 5,62, 5,74, 5,94 og 6,63/U.
a) En oppløsning av 655 mg (1 mmol) 2-/"~4-(p<->toluensulf onyltio)-3-ifenylacetamido-3-oksoazetidin-l-yl7-3-metylen-smørsyre-dif enylmetylester i 65 ml metylenklorid behanales vea -65°C med en ozon/oksygen-blanding til man får en svak blåfarge. Etter tilsetning av 0,5 ml dimetylsulfid lar man blandingen oppvarmes til romtemperatur og inniamper i vakuum. Detdanneae rå 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenylacetamiao-2-oksoazetidin-l-yl7-3-hyaroksy-krotonsyre-difenylmetylester, Rf-verdi tilnærmet 0,46 (silikagel, system toluen/etylacetat 1:1), IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,95, 5»60, 5»98>6,l8, 6,61/u, kan bearbeides videre uten rensing,
e) Råproduktet fremstilt under d) oppløses i 20 ml metanol og tilsettes vea 0°C eterisk diazometanoppløsning til
varig gulfarge har inntrådt. Etter avdamping av oppløsningsmidlet i vakuum renses innlampningsresten vea hjelp av preparativ tykksjiktskroraatografi på silikagel med toluen/etylacetat 1:1 somdrivmiaael. Man får 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3~feny1-acetamiao-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-difenylmetylester, Rf-verdi tilnærmet 0,2 (silikagel: system toluen/etylacetat 1:1), IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,94, 5,61, 5,96, 6,24, 6,62/u, ved siden av litt 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenylacetamido-2-Bksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre-difenylmetylester.
Eksempel 19.
Til en oppløsning av 6,06 g (10 mmol) 3:1-olaving av ae isomere 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-f enoksy-acetamido^-oksoazetidin-l-yl/^-metoksy-kroton-°g -isokrotonsyre-benzylester og 2,33 g (3-5 mmol) p-toluensulfinsyre i 200 ml absolutt tetrahydrofuran, setter man vea romtemperatur og under røring 5,20 (35 mmol) l,5-diazabicyklo/~5.4.0j"undec-5-en. Blandirg en røres videre i 4° min. ved romtemperatur, tilsettes 500 ml metylenklorid og vaskes påfølgende mea 200 ml 0,5W saltsyre,
200 ml vann, 200ml 0,5N natriumbikarbonat og 200 ml vann. Metylen-kloriifasen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Innaampningsresten kromatograferes på 200 g syrevasket silikagel med toluen/etylacetat 3:1, og ved å tilsettedietyleter til fraksjonene får amn 78-fenoksyacetamiao-3-metoksy-cef-2-em-4a-karbonsyre-benzylester med smp. 148-151°C. IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 5,60, 5,75, 5,SO, 8,25/U,
(a)<2>,<0>- +284<0>i 1° (c - 1, kloroform).
Toluen/etylacetat 2:1 eluerer 7£-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-benzylester med smp. 89-91°C, som også utfelles med dietyleteri IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske båna ved 5,60, 5,85, 5,90, (a)<2>° - -r47° ± 1°
(c = 1, kloroform).
Forholdet mellom cef-2-em- og cef-3-em-forbindelsene er ca. 3:1.
Forbindelsene kan omsettes videre slik:
En oppløsning ved 0°G av 454 mg (1 mmol) 3*.l-blanding av 7$- £enoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4a-karbonsyre-benzylester og 70-fenoksyacetamiao-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-benzylester i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes minuer røring 15 ml forhåndsavkjølt 0,1N kaliumhydroksydoppløsning. Blandingen r øres videre i 5 min. ved 0°C, tilsettesderpå 100 ml isvann og 100 ml forhåndsavkjølt metylenkloria og røres kraftig. Tilsetning av noe mettet vandig natriumkloridoppløsning bevirker at det skiller seg i to faser. Metylenkloridfasen fraskilles og vannfasen vaskes med ytterligere 30 ml metylenklorid. Vannfasen overhelles med 50 ml metylenklorid, tilsettes 10 ml 2N saltsyre og rystes. Etter separasjon av den organiske fasen ekstraheres med to ganger 30 ml metylenklorid. De samlede metylenklorid-ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det dannede hvite skum krystalliserer ved tilsetning av kloroform og dietyleter og gir 78-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4a-karbonsyre med smp. 142°C (dekomp.). IR-spektrum.(KBr): karakteristiske bånd ved 5,65, 5,75, 5>95/u.
Utgangsstoffet kan fremstilles slik:
a) Til en oppløsning av 3616 g (0,1 mol) 6-fenoksy-acet-amido-penicillansyre-18-oksyci i 150 ml tørr dimetylformamid
tilsetter man under avkjøling med vann fra springen 20 ml (14,6 g, 0,145 mol) trietylamin og 17 ml (24,5 g, 0,143 mol) benzylbromid. Blandingen røres i 20 timer ved romtemperatur, helles ut på is. Bunnfallet filtreres fra, vaskes med ca. 1000 ml vann, tørkes
2 aager i vakuum ved4O<0>, opptas i 200 ml metylenklorid og tørkes på nytt med natriumsulfat. Det hvite skummet som blir tilbake etter avdamping av oppløsningsmidlet oppløses i 150ml etylacetat og hensettes først ved romtemperatur og deretter ved -20°C for utkrystallL sasjon av rent 6-fenoksyacetamido-penicillansyre-benzylester-18-oksyd. Smp. 139-140°C, IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd vea 5,55, 5,75, 5,90/U, (a)<2>° - +174°+1°
(c = 1, kloroform).
Av moderuten kan man ved kromatografering på 250 g syrevasket silikagel eluere ytterligere krystallinsk benzylester-18-oksyd med toluen/etylacetat (1:1).
b) 4,56 g (10 mmol) 6-fenoksyacetamido-penicillansyre-benzylester-18-oksyd og 1,84 g (llmmol) 2-merkaptobenztiazol
oppvarmes i 100 ml toluen i 5 timer ved tilbakeløp (badtemperatur 135°0). Blandingen hensettes og 2-/~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksya c etamido-2-oksoa zet idin-l-y l/-3-metylen-smørsyre-benzylester utkrystalliserer. Krystallene filtreres fra, vaskes med 50 ml toluen og tørkes i høyvakuum. ?ed kromatografering av moderluten på 70 g syrevasket kiselgel med toluen-etylacetat (3:1) kan ytterligere krystallinsk produkt utvinnes. Smeltepunkt for aet rene produkt 150-153°C, IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd vea 5,60, 5,75, 5,90/u, (a)<2>° » -112 -5-1° (c = 1, kloroform).
c) Gjennom en oppløsning av 6,06 g (10 mmol) 2-/~4-(benz-tiazol-2-ylditio)-3-fenoksy-acetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metylen-smørsyre-benzylester i 300 ml metylenklorid leder man en blanding av oksygen og ozon vea -20°C inntil utgangsstoffet er fullstendig ozonisert (kontroll ved hjelp av tynnsjiktskromatografi, silikagel, toluen/etylacetat 1:1). Til blandingen setter man 50 ml 10$-ig vanaig natriumbikarbonatoppløsning og rører i ca. 5 min. til man med kaliumjodia-stivelse ikke lenger kan påvise
ozonid. Til blano.ingen setter man cia 3°0 ml vann og produktet fordeles mellom o.e to f a.; er som dannes. Den organiske basen tørkes over natriumsulfat og befries for oppløsningsmiddel. Innaampningsresten gnis ut i 100 ml eter-pentan (1.1) vea 0°C, hvorpå 2-/~4-(benztiazol-2-yluitio )-3~fenoks<y>acetamioo-2-oksoazetidin-l-yl7_3-hy- roksy-krotonsyre-benzylester, smp. 58-62°C>IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd veu 5,60, 5,90, 6,00/u3(a)20 - -92° l 1° (c = 1?kloroform). d) 6,08 g (0,01 mol) 2-/~4-(benztiazol-2-ylaitio)~3-fenoksyacetamiao-2-oksoazetidin-l-y37-3-nyurlksy-^rotonsyre-Denzyl-ester og 3,50 g (0,013 mo1) sølv-p-toluensulfinat røres i 200 ml aceton-vann (9^1) i 60 min. ved romtemperatur. Det dannede gule bunnfall filtreres gjennom "Cellit", residuet vaskes mea aceton og filtratet inndampes i vakuum til et volum på ca. 20 ml. Produktet fordeles mellom metylenklorid og fortynnet vandig natriumsulfatoppløsning. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes i vakuum. Inndampningsresten oppløses i 70 ml etylacetat, om nødvenaig under oppvarming, frafiltreres noe uoppløselig stoff og inndampes på nytt. Ved tilsetning av 100 ml eter-pentan ver 0 C krystalliserer 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)~ 3~ £enoksyacetamiuo-2-oksoazetiain-l-yl/- 3~hy roksy-krotonsyre-benzylester med smp. 151-152°C, IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske båni ved 5,60»5>90»6S00, 8,75^, (a)<20>= -16° z 1° (c - 1, kloroform). e) Til en oppløsning av 5,976(0,01 mol) rent 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetami to-2-6ksazetidin-l-yl7-3-hydroksy-krotonsyre-benzylester i 50 ml metylenklorid dryppes ved 0°C unaer røring en eteriskliazometanoppløsning til utgangsstoff et er fullstenaig merylert (kontroll: tynnsjiktskromatografi på silikagel, toluen/etylacetat 1:1). Overskudd av diazometan nøytraliseres mea et par dråper iseddik (unngå overskuud av iseddik ), hvorpå blandingen innaampes i vakuum. Den gule, skum-aktige rest krystalliseres fra dietyleter/pentan (1:1) og man får en isomerblanaing som består av 2-/~4-(P~toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamiao-2-oksoazeticin-l-yl7-3-metoksy-krotc5Byre-benzylester og 2-/~~4-(p-t oluensulf onyltio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-isokrotosyre-benzylester i forhola på ca. 3- 1.
Ved gjentatt Krosa tografi på silikagel mea toluen/ eddiksyreetylester 1.1 kan e to isomere skilles. Det fremstilte 2-/~4-( p-t oluensulf onyltio )-3-f enoksyacetamiuo-2-oksoazetio.in-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-benzylester nar smp. l66-l68°C, (a)p° = -36<0>2. 1° (c = 1, kloroform), IR-spektrum (metylenklorid). karakteristiske båno ved 5,60, 5,B0, 5V90„ 8,72/U,lMMR-spektrum (kloroform), karakteristiske oån ve. 2, 12 (s), 5,00 (dd), 5.9O (a) ppm, tynnsjiktskromatogram. Rf-verdi tilnærmet 0,10 (silikagel., toluen/ etylacetat 1.1). Det fremstilte 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-f enoksyacetami.LO-2-oksoazeti^in-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre-benzylester har smp. 59-b3°C, (a)<2>)<0>= -111° (c = 1, kloroform), IR-speictrum (metylenklorid); karakteristiske båno ve_ 5,60, 5,87
s. 5,90, 8,72yU, MfR-spektrum (kloroform), karakteristiske bånd vec-, 2,32 (s), 5,45 ('« )»5,72(0 ppm, tynnsjiktskromatogram. Rf-verdi tilnærmet 0,13 (silikagel. toluen/etylacetat 1.1). Eksempel 20.
En oppløsning av 534 mg (1 mmol) av en blanaing av 2-/~4-(p-toluensulfonyltio enoksyacetamiao-2-oksoazeti.*in-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre-metylester og 2- j_ 4~(p-toluen-sulfonyltio)-3-fenoksyacetamico-2-oksoazeti 'in-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-metylester i forholdet ca.4.1 i 20 ml tetrahyurofuran røres ut med 302 mg (2 mmol) 1,5- iazaoicyklo/<->5v4.0_7unaec-5-en i 4O min. Blandingen fortynnes med 70 ml metylenklorid og vaskes fortløpeme me., fortynnet aitsyre, vann, fortynnet vandig natrium-bikarbonatoppløsning og på nytt me..-, vann. Den organiske fasen teirkes over natriumsulfat og innaampes i vakuum. Residuet kromatograf eres på 15 g syrevasket silikagel me.! toluen/etylacetat 2.1 og aeretter 1:1, nvorveu man først får ut aen rene rJP~^ eil0^ Lsy~ acetaraiao-3-metoksy-cef-2-em-4a-karDonsyre-metylester, IR-spektrum (i metylenKlori,). karakteristiske bån- veu 5,°°, 5,70, 5>SQ»8,25^u og ..eretter den rene 7P-^endicsyacetamiu.o-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-metylester, IR-spektrum (metylenklorid). karakteristiske bån,'. ve:- 5>kU, 5»85, 5,90, 7,10/U, i form av fargeløst skum.
De fremstilte forointeiser kan omsettes vi i ere slik: Til en isavkjølt oppløsning av 3°*2 mg 7P-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4a-karbonsyre-metylestér i 30 ml tetrahydrofuran setter aian unJer røring 15 ml avkjølt 0,1'iM vanaig kaliumhydroksydoppløsning. Etter 5 min. tilsettes 100 ml vann og 70 ml metylenkloridog blaneingen surgjøres ved tilsetning av 10 ml Bl vanlig saltsyre. Metylenkloriafasen skilles fra og vannfasen ekstraheres med 30 ml metylenKlorid. De samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og campes inn i vakuum. Inndampningsresten krystalliseres fra kloroform/aietyleter og
gir 78-i,enoksyacetamiao-3-metoksy-cef-2-em-4a-karbonsyre med smp. 142°C (aekomp.).
Den samme forbindelse med smp. 142°C (dekomp.) får
man når 70-fenoksyacetamiio-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-metylester, forsåpes med. 0J3JJ naliumhyur9ksytoppløsning, som tidligere beskrevet.
Utgangsstoffene kan fremstilles på følgende måte:
a) En oppløsning av 19,25g (5° mmol) 6-fenoksyacetamido-penicillansyre-metylesterl-Ø-oksya og 9,4 g (55 mmol) 2-merkapto-Denztiazol i 500ml tørr toluen kokes i 8 timer ve_> tilbakeløp og innaampes deretter i vakuum. Inndampningsresten oppløses under oppvarming (ca. 80°C) i 400 ml etylacetat, behandles med 0,2 g aktivkull og filtreres gjennom et elektrisk oppvarmet glassfilter. len avkjøling utskilles 2-/"<*>4-(benztiazol-2-yloti-tio )-3-fenoksyacetamido-2-oksoazeti«iin-l-yl7-3-metylen-smørsyre-metylester med smp. 132-134°C. Av moderuten kan man utvinne ennå noe av denne forbindelse (smp. 135-137°C). b) Gjennom en oppløsning av 20,6 g (40 mmol) 2-/~4-(benz-tiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metylen-smørsyre-metylester i 400 ml aceton leder man vea -20°C en ozon/oksygen-blanding inntil man tynnsjiktskromatografisk (silikagel, toluen/etylacetat 1:1) ikke lenger kan påvise utgangsstoff. Blanaingen tilsettes deretter 40 mldimetylsulfia og røres i 3 dager vea romtemperatur til man med kaliumjodia-stivelse ikke lenger kan påvise ozon. Blandingen inniampes i vakuum, og en flytende rest helles ut i 400ml isvann. Bunnfallet filtreres fra, vaskes med 200 ml isvann, tørles i vakuum og krystalliseres fradietyleter/pentan vea 0°C. Det fremstilte 2-/~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamiao-2-okzoazetidin-l-yl7-3-hydroksy-krotonsyre-metylester har et smeltepunkt på 127-130°C, IR-spektrum (metylenklorid). karakteristiske bånt vea 5,60, 5,90, 6,00, 8,10/u.
Ved kromatografi kan moaerluten levere ytterligere produktmengaer på silikagel med toluen/etylacetat 3;1» c) Til en oppløsning av 4,85 g (0,01 mol) 2-/~4~(benz-tiazol-2-ylditib)-3-fenoksyacetamiao-2-oksoazetidin-l-yl7-3-hyaroksy-krotonsyre-metylester i 50 ml metylenklorid tilsetter man vea 0°C og under røring så mye eterisk aiazometanoppløsning at man etter 15 minutters røring tynnsjiktskromatografisk (silikagel, toluen/etylacetat 1:1) ikke lenger kan påvise utgangsstoff. Overskudd av dlazometan nøytraliseres mea minste mulige mengde eddiksyre og blandingen campes inn i vakuuø. Inndampningsresten består av en blanding av 2-/~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetiGin-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre- met ylester og 2-/~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamido-2-okso-azetidin-l-yl7-3-metoksy-krotnsyre-metylester i forholdet ca.
4:1. IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 5.60, 5.85, 5,90, 9,05, 10,00/U.
a) En blanding av 5,03 S (0,01 mol) bestående av 2-/~4-(benztiazol-2-ylditio)«3-fenoksy-acetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-isokrotonsyre-metylester og den tilsvarenae kroton-syremetylester i et forhold på ca. 4:1, 3,5° g (0,013 mol) sølv-p-toluensulfinat qg 200 ml aceton/vann 9;1 røres i 40 mnutter ved romtemperatur og filtreres gjennom °Cellit<n>. Pilterresten vaskes med aceton og de samoede filtrater inndampes til et volum på
ca. 20 ml. Etter tilsetning av ca. 100 ml metylenkloridog 100 ml fortynnet vandig natriumsulfatoppløsning ryster man ut, vannfasen skilles fra og metylenkloriafasen tørkes over natriumsulfat og dampes inn i vakuum. Residuet gnis ut ved 0°C med dietyleter/pentan for rensing og filtreres. Man får en blanding av 2-/~"4-( p-t oluensulf ony lt lo )-3-fenoksyacetamiao-2-oksoazetidin-1- yl7-3-metoksy-isokrotonsyre-metylester og 2-/~4-(p-toluensul-fonyltio )-3-fenoksyacetamiao-2-oksoazetidin-l-yl7-3-metoksy-krotonsyre-metylester i et forhold på ca. 4;1>i form av et hvitt pulver. IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 5,60, 5,85, 5,90, 8,75/U.
Eksempeo 21.
En oppløsning av 73^ mg (1 mmol) l:l-blanding av 2- /~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7- 3-benzyloksy-kroton- og den tilsvarende -isokrotonsyre-p-nitrobenzylester røres i en blanding av 0,185 ml (1,2 mmol) l,5-aiazabicyklo/""5»4-Q7unaec-5-en i 20 ml tørr tetrahydrofuran i nøyaktig 35 minutter ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 50 ml metylenklorid og vaskes fortløpende mea fortynnet saltsyre, vann og fortynnet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og innaampes i vakuum. Inndampningsresten kromatograferes på .25 g syrevasket silikagel med toluen/etylacetat (3:1)» Man får en blanaing av cef-2-em- og cef-3-em-forbinaelser i forholdet ca. 2:1, som ved gjentatt kromatografering kan skylles i de rene isomere, iaet 7P-£enoksy-acetamido-3-benzyloksy-cef-2-em-4a-karbonsyre-p-nitrobenzylester har et smp. på l60-l62°G (dietyleter/pentan), IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 5,6, 5,7, 5,9, 7,4/U, og 7B-fenoksyacetamido-3-benzyloksy-cef-3-em-4-karbonsyre-p-nitrobenzylester i form av et fargeløst skum, IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 5,6, 5,8 sh, 5,9, 7,9, 8,4yU.
Den fremstilte isomerblanding kan omsettes viaere
slik:
Isomerblanaingen består av 7P-fenoksyacetamiao-3-benzyloksy-cef-2-em-4a-karbonsyre-p-nitrobenzylester og 7P_ fenoksyacetamido-3-benzyloksy-cef-3-em-4-karbonsyre-p-nitrobenzylester i forholdet ca. 3;1 oppløses i 8 ml trifluoreddiksyre og røres ca. 9^ min. ved romtemperatur. Reaksjonsblaniingen aampes inn i vakuum og rester av trifluoreddiksyre drives av flere ganger med toluen. Residuet kromatograferes på 20 g syrevasket silikagel méd toluen/etylacetat (3«1*), og man får 7P-fenoksyacetamido-3~hyaroksy-3-em-4-karbonsyre-p-nitrobenzylester i form av et fargeløst skum. IR-spektrum (metylenklorid). karakteristiske båna ved 2,95, 3,3, 5,<6,>5,75 sh, 5,9, 5,95 sh, 6,55, 7,45, 8,15, 8,3/u, WMR-spektrum (deuterokloroform): karakteristiske bånd ved 3,4 (2H, AB q, J = 17 Hz), 4,57 (2H, s), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz), 5,35 (2H, AB q, J = 14 Hz), 5,7 <1H, dd, J « 5, 10 Hz), 6,8-8,4 (10H, c), 11,4 (1H, br.s.) ppm.
Uggangsstoffet kan fremstilles slik:
Til en oppløsning av 1,282 g (2 mmol) 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-3-oksoazetidin-l-yl7-3-hydroksykrotonsyre-p-nitrobenzylester i 4 ml destillert dioksan setter man 30 ml av en in situ-frerastilt oppløsning av 1,2 g (ca. 10 mmol) fenyldiazometan i eter (fremstilt ut fra N-benzyl-M-nitro-toluensulfonamid) ved romtemperatur. Blandingen kokes
i 6 timer ved 45°C badtemperatur ved tilbakeløp, fortynnes med 100 ml metylenklorid og vaskes deretter mea 100 ml vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, dampes inn i vakuum og tørkes i høyvakuum. Den dannede gule oljen kromatograferes på 100 g syrevasket silikagel ved toluen/etylacetat y. l og 2:1 som elueringsmiddel. Man får en isomerblanuing bestående av 2-/~4-(p-t oluensulf onyltio )-3-fenoksyacetamiao-2-oksoazetidin-l-yl7"* 3-benzyloksy-krotonsyre-p-nitrobenzylester og 2-/~*4-( p-toluensulf onyItlo)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazeti din-l-yl/-3-benzyloksy-isokrotonsyre-p-nitrobenzylester i forholdet ca. 1:1, som ved gjentatt kromatografi som tidligere beskrevet kan skilles i de enkelte isomere. IR-spektrum for det hurtigere vandrende kroton-syrederivat (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 5>6, 5,80, 5,90, 8,75/u>WMR-spektrum (deterokloroform): karakteristiske bånd ved 2,2 (s), 5,05 (dd), 5,93 (d) ppm, tynnsjiktskromatogram: Rf-verdi tilnærmet 0,3 (silikagel, toluen/etylacetat 2:1), IR-spektrum for det langsommere vandrende isokrotonsyre-derivat (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 5,6, 5>&5 sn>5«9°»» 8,75/u>WMR-spektrum (deuterokloroform): karakteristiske bånd ved 2,5 (s), 5»41(dd)»5»77(d) ppm, tynnsjiktskromatogram: Rf-verdi ca. 0,25 (silikagel: toluen/etylacetat 2:1).
Eksempel 22.
Man oppløser 405 mg (0,5 mmol) isomerblanding bestående av 2-/~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoacetidin/l-yl7-3-difenylmetoksy-krotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isomere isokrotonsyreester i 8 ml tørr tetrahydrofuran, inneholdende 0,9 ml (0,6 mmol) 1,5-diazabicyklo/ /~5»4»Q7kundec-l-en og rører i nøyaktig 45 min. ved romtemperatur. Den gule reaksjonsblani ingen fortynnes med 25 ml metylenklorid
og vaskes med 0,5^ saltsyre, vann og fortynnet, vandig natrium-bikarbonatoppløsning. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat ogdampes inn.
Man får en isomerblanding som består av 7P~£enoksy-acetamdio-3-difenylmetoksy-cef-2-em-4a-karbonsyre-p-nitrobenzyl ester og 7P-fenoksyacetamido-3-fiifenylmetoksy- cef-3-em-4-karbonsyre-p-nitrobenzylester, IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bana ved 5,60, 5,70, 5,90, 6,55, 7,40/u.
Den dannede isomerblanding av de to forbindelser
kan bearbeides videre på følgende måte:
En oppløsning av 340 mg fremstilt isomerblanding av 78-f enoksyacetamido-3-aif eny lmetoksy-cef-2-em-4ot-karbonsyre-p-nitrobenzylester og 7P-fenoksyacetamido-3-difenyImetoksy-3cef-3-em-4-karbonsyre-p-nitrobenzylester i en blanding av 0,5 ml trifluoreddiksyre og 9»5ml metylenklorid røres i 40 min. ved romtemperatur. Blandingenlampes inn i vakuum, inndampningsresten tilsettes toluen ogdampes inn på nytt. Det dannede residuum (inneholder fremdeles trifluoreddiksyre) kromatograferes på 15 g syrevasket silikagel med toluen/etylacetat (3;1)>hvorved man får 7P-fenoksyacetamido-3-hydroksy-cef-3-em-4karbonsyre-p-nitrobenzylester, IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,95, 3,3, 5,<6,>5.75 sh, 5,9» 5,95 sh, 6,55, 7,45,
8,15, 8,3/u, røa__spektrum (deuterokloroform): karakteristiske bånd ved 3,4 (2H, AB q, J = 17 Hz), 4,57 (2H, s), 5,06 (1H, d,
J - 5 Hz), 5,35 (2H, AB q, J = 14 Hz), 5,7 (1H, dd, J => 5, 10 Hz), 6,8-8,4 (10 H, c), 11,4 UH» br.z.) ppm.
Utgangsstoffet kan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 641 mg (L mmol) 2-/~4-{p-toluen-sulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-hydroksy-krotonsyre-p-nitrobenzylester i 0,5 ml destillert dioksan tilsettes en oppløsning av 350 mg (1,75 mmol) difenylaiazometan i 0,3 mldioksan, og reaksjonsblanaingen varmes i JS timer uten røring ved 50°C. Blandingen inndampes i vakuum, det gjenværende aioksan drives ut med toluen ved gjentatt inndaraping og inndampningsresten kromatograferes på 20 g syrevasket silikagel med toluen/etylacetat (7-1) og (3-1)-
Man får en isomerblanding som består av 2-/"~4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl/-3-difenylmetoksy-krotonsyre-p-nitrobenzylester og 2-/~4-(p-toluensulf onyltio )-3~fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-dife nyl-metoksy-isokrotonsyre-p-nitrobenzylester, IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånu ved 5,6, 5,85 sh, 5,9, 6,25, 6,55, 7,43. 8,75/u.
Eksempel 23.
En oppløsning av 933 mg (1,5 mmol) isomerblanding bestående av 2-/~4-(benztiazol-2-ylditlo)-3-fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-benzyloksy-krotonsyre-metylester og den tilsvarenae isokrotonsyre-metylester i forholdet ca. 1:1, og 350 mg (2,25 mmol) p-toluensulfinsyre i 30 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes 800 mg (5,25 mmol) l,5-diazabicyklo/"5.4-0_7-unoec-5-en og røres i nøyaktig 40 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med 100 ml benzen og med fortynnet vandig saltsyre, vann, fortyånnet vanndig natronlut og på nytt med vann. Benzenfasen tørkes over natriumsulfat og innaampes i vakuum. Ved kromatografi med toluen/etylacetat (5:1)P& silikagel, får man en isomerblanding som består av fp- fenoksyacetamido-3-benzyloksy-cef-3-em-4-karbonsyre-metylester og 7P~fehoksyacetamido-3-benzyloksy-cef-2-em-4-karbonsyre-metylester, IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 5>°0, 5»72, 5,85 sh, 5,90/U.
Utgangsstoffet kan fremstilles slik:
En oppløsning av 483 mg (1 mmol) 2-/~~4-(benztiazol-2-ylditio)-3-fenoksyacetamiao-2-oksoazetidin-l-yl7-3-hydroksy-krotonsyre-metylesiter i 1,5 mi metylenklorid/dietyleter tilsettes 96O mg (ca. 8 mmol) frisk-destillert fenylaiazometan og røres i 20 timer ved 0°C. Reaksjonsbladningen fortynnes med metylenklorid og vaskes med vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og tørkes i høyvakuum. Inndampningsresten kromatograf eres på 10 g syrevasket sUlikagel med toluen/etylacetat (2:1) og gir en isomerblanding som består av 2-/"~4-(benztiazol-2-ylaitio )-3~fenoksyacetamido-2-oksoazetidin-l-yl7-3-benz<y>l-oks<y->krotons<y>re-aretylester og den tilsvarende isokrotonsyre-metylester i forhold ca. 1:1, IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiske bånd ved 5,6, 5,85 sh, 5,9, 9,9/U.
Eksempel 24.
I analogi med eksempel 4d kan man ved omstning av 1,16 g (3 mmol) 7P-amino-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-hydroklorid-dioksanat som fremstilles i henhold til oppfinnelsen,
med 1,5- ml (6,2 mmol) bis-(trimetylsilyl)-acetamid og deretter
a) med 7&5 mg ( 3, 6 mmol) D-a-amino-(2-tienyl)-eddiksyre-klorid- hydroklorid fremstille 7P-Z~^-a-amin°-a-(2-tienyl)-acetylaminoy-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre i form av dets indre salt, smp. 140°C (dekomp.), tynnsjiktskromatogram (silikagel: identifikasjon med jod): Rf ca. 0,22 (system: n-butanol/eddiksyre/vann 67:10:23) og Rf ca. 0,53 (system: isopropanol/maursyre/vann 77:4:19), UV-absorpsjonsspektrum:Xmax- 235 ayu (£ = II.4OO) og 7, skulder 272 a<y>u (£ = 6100) i 0,ln saltsyre, og ABax<->238 nyu (£ = 11.800) og X skulder<=>26? m/u 6500^ i Oil» vandig ntrium-hydrogenkarbonatoppløsning,
b) med 940 mg (4,5 mmol) D-a-amino-(l,4-cykloheksadienyl)-eaaiksyreklorid-hydroklorid, fremstille 7P-Z"D""a-amin°-a-U,4-cykloheksadienyl)-a c etylamino/-3-me£oksy-§-c efem-4-karbonsyre i form av dets inare salt, smp. 170 C (dekomp.), tynnsjiktskromatogram (silikagel, identifikasjon med jod): Rf ca. 0,19 (system: n-butanol/eddiksyre/vann 67:10:23) og Rf tilnærmet 0,58 (system: isopropanol/maursyre/vann 77:4;19)»UV-absorp-s jons spektrum: Xmax = 267ayu (£ = 63OO) i 0,ln saltsyre, og
7^ max = 2^® m/u 6600) i 0,ln vandig natriumhydrogenkarbom t-oppløsning (a)g° «• +88 + 1° (c - 1,06, 0,1M saltsyre), og
c) med å800 mg (3,6 mmol) D-cc-amino-4-hydroksyfenyl-eddiksyre-kloria-hydroklorid fremstille 7B-/<*>~D-a-amino-a-(4-hydroksyfenyl )-acetylamino7-3-iBetoksy-3-cefem-4-karbonsyre i form av dets indre salt, smp. 243-244,5°C (begynnende sintring fra 23I<0>) (dekomp), tynnsjiktskromatogram (silikagel: påvisning med jod): Rf tilnærmet 0,24 (system: n-butanol/eddiksyre/vann 67%.10:23) og Rf tilnærmet 0,57 (system: isopropanol/maursyre/
vann 77<:>4<:>19), U?-absorpsjonsspektrum: \ max 228nyu (£= 12000) og 271nyu (£ 69OO) i 0,1 n saltsyre, og Xmax = 227nyu ( £ 10.500) og 7V skular " 2^2m/u 8000) i 0,1 n vandig natrium-hyalrogenkarbonatoppløsning, (a)<2>° - +165+ 1° (c = 1,3, 0,1W saltsyre).
Eksempel 25.
På analog måte kan man ut fra mellomprodukter som
kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen, fremstille følgende forbindelser: 78-amino-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester eller salter av denne,
3-n-butyloksy-7B-fenylacetylamino-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester,
3-n-butyloksy-76-(D-a-tert.butyloksykarbonylamino-a-f enyl-acetyl-amino)-3-cefem-4-karbonsyre-dif enylmetylester, 3-n-butyloksy-76-(D-a-fenyl-glycylamino)-3^cefem—4-karbonsyre eller salter av denne,
3-metoksy-7B-fenylacetylamino-3-cefem-4-karbonsyre-metylester,
3-etoksy-7B-(D-a-tert.butyloksykarbonylamino-a-fenyl-acetylamino)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester,
3-etoksy-78-(D-a-fen<y>1-<g>l<y>c<y>lamino)—3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne,
3-benzyloksy-78-(D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-f enyl-acetylamino )-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester,
3-benzyloksy-78-(D-a-fenyl-glycylamino)-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne,
78-(5-benzoylamino-5-difenylmetoksykarbonylvaleryl-amino)-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-aifenyImetyle? ter,
78-(D-a-tert.-butyloksykarbonylamino-a-fenylacetyl-amino)-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne,
78-/~b-a-tert.butyloksykarbonylamino-a-(2-tienyl)-acetylamino7-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester, 7 B-/"~D-a-t ert.butyloksykarbonylamino-a-(1,4-cyklo-eksadienyl)-acetylamio7-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester,
7P-Z~0-a-amino-a-(l-cykloheksen-l-yl)-acetylamino7-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne, 78-/~D-a-tert.butyloksykarbonylamino-a-(4-hyaroksyfenyl)-acetylamino7-3-ffletoksy-3-cefem-4-karbosyre-difenylmetylester,
7B-/~D-a-tert.butyloksykarbonylamino-a-(4-isotia zolyl)-acetylamino7-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester,
78-(D-a-tert.butyloksykarbonylamino-a-fenylacetyl-amino)-3-metoksykarbonyloksy-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester ,
samt ue tilsvarende cef-2-em-forbindelser og isomer-blanuinger bestående av cef—3-em og cef-2-em-forbindelsene, samt 1-oksyier av tilsvarende cef-3-em-forbinaelser.
Claims (71)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 7P-amino-3-cef®m-3-ol-4-karbonsyre-forbindelser med formel:
hvor Ra-, betegner hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe R,\
og E^ betegner hydrogen eller en acylgruppe Ac, eller R ^ og R ^ tilsammen danner en toverdig aminobeskyttelsesgruppe, R2 betegner hyd roksyl eller en rest Rg^ som sammen med karbonylgruppen -C(=0)-danner en beskyttet karboksylgruppe, og R^ betegner hydrogen, lavalkyl, eller en hydroksybeskyttelsesgruppe, samt 1-oksyaer av 3-cefem-3-forbindelser med formel IA og de tilsvarende 2-cefem-forbindelser med formel
hvor R p R 1} Rg og har de ovenfor angitte betydninger, eller salter av slike forbindelser som inneholder saltdannende grupper,
karakterisert ved at man behandler en forbindelse med formel
hvor R <a>^ , R <*> ^, og"R2* nar betydning som angitt under formel lå,
R^ ° betegner lavalkyl eller en hyaroksy-beskyttelsesgruppe og Y betegner en avlang gruppe, med en base, og om ønsket overfører den beskyttede karboksylgruppe med formel -01=0 )-Rg A til en fri eller en annen beskyttet karboksylgruppe, i en fremstilt forbindelse mea formel IA eller IB og/eller om ønsket overfører aen beskyttede hydroøsygruppe -OåR^ ° til en fri hydroksygruppe, og/eller overfører en fremstilt fri hyuroksylgruppe eller den beskyttede hydroksylgruppe -0-R-^ til en lavalkoksygruppe -O-R^» og/eller om ønsket, innenfor definisjonen av sluttproduktene,
overfører en fremstilt forbindelse tiø en annen forbindelse, og/eller om ønsket omdanner en fremstilt forbindelse inneholdende en saltdannende gruppe til et salt, eller omdanner et fremstilt salt til den frie forbindelse eller et annet salt, og/eller om ønsket adskiller en fremstilt isomerblanding i de enkelte isomere.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man anvender utgangsstoffer med formel II
a A o hvor R ^ betegner en aminobeskyttelsesgruppe R-^ , som står for
en acylgruppe Ac, hvori eventuelle frie funksjonelle grupper
b A
kan være beskyttet, R^ b betegner hyarogen, Rg betegner halogen eller en foretret hyd roksylgruppe som sammen med -C(=0)-gruppen danner en forestret karboksylgruppe, hvor eventuelle funksjonelle grupper i en forestret karboksylgruppe med formel -Cf^ Oj-Rg^" kan være beskyttet, R^ ° betegner lavalkyl eller en hydroksybeskyttelsesgruppe, og Y betegner en gruppe -S-R^ , en gruppe
-SOg-R^ som er bundet med svovelatomet til tiogruppen -S-, eller en gruppe -S-SO <g-R> ^ <.>
3« Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved atRg Abetegner en eventuelt substituert 1-fenyllavalkoksy-, som benzyloksy-, p-nitrobenzyloksy- eller difenylmetoksygruppe, eller en eventuelt halogen-substituert lavalkoksygruppe som metoksy, a-flerforgrenet lavalkoksy,
som f.eks. tert-butyloksy eller 2-halogen-lavalkoksy, som 2,2,2-trlkloretoksy, eller halogen som klor.
4» Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at Ro ° betegner lavalkyl som metyl, eller en substituert silylgruppe som trimetylsilyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at ¥ betegner en gruppe -S-R^ hvor R^ danner en eventuelt substituert, aromatisk, heterocyklisk rest med inntil 15, og fortrinnsvis inntil 9 C-atomer, og inneholder minst et ring-nitrogenatom og eventuelt et ytterligere hetero-ringatom som oksygen eller svovel, hvilken rest er bundet til tiogruppen -S- med en av ring-karbonatomene som igjen er forbundet med et ring-nitrogenatom gjennom en dobbeltbinding.
6. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1,2 eller 5, karakterisert ved at R» betegner l-metyl-imidazol-2-yl, l,3-tiazol-2-yl, 1,3,4-tiadiazol 2-yl, l,3,34,5-tiatriazol-2-yl, l,3-oksazol-2-yl, 1,3,4-oksadiazol-2-yl, l,3»4>5-°Ksatriazol-2-yl, 2-chinolyl, 1-metyl-benziraidazol-2-yl, benzoksazol-2-yl og særlig benztiazol-2-yl.
7« Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R^ betegner en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk eller aromatisk acyl-eller tioacylgruppe, med inntil 18, og fortrinnsvis inntil 10 C-atomer, som lavalkanoyl, av typen acetyl eller propionyl, lavtioalkanoyl som tioacetyl eller tiopropionyl, cykloalkankarbonyl som cykloheksankarbonyl, cykloalkantiokarbonyl som cykloheksantiokarbonyl, benzoyl, tiobenzoyl, naftylkarbonyl-, naftyltiokarbonyl, heterocyklisk karbonyl eller tiokarbonyl som 2-, 3- eller 4-pyridylkarbonyl, 2- eller 3-tenoyl, 2- eller 3-furoyl, 2-, 3- eller 4-pyridyltiokarbonyl, 2- eller 3-tiotenoyl, 2- eller 3-tiofuroyl eller en tilsvarende substituert, mono-eller polysubstituert acyl- eller tioacylgruppe, eksempelvis substituert med lavalyl som metyl, halogen som fluor eller klor, lavalkoksy som metoksy, aryl som fenyl, aryloksy som fenyloksyd.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2, 5 eller 6, karakterisert ved at R^ betegner bentiazol-2-yl.
9» Fremgangsmåte som angitt i krav 1,2, 5 eller 6, karakterisert ved at R» betegner benzoksazol-2-yl.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved atY betegner en grppe
-SOg-R^ , hvor R^ danner en eventuelt substituert, alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med inntil 18 og fortrinnsvis inntil 10 C-atomer.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved atY betegner en gruppe
-S-SOg-R^ hvor R^ betegner en eventuelt substituert, alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med inntil 18, og fortrinnsvis inntil 10 C-atomer.
12. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1, 2, 10 eller 11, karakterisert ved at R, betegner en alkyl, særlig lavalkylgruppe som metyl-, etyl- eller butylgruppe, alkenyl- som allyl- eller butenylgruppe, cykloalkyl-som cyklopentyl- eller cykloheksylgruppe hvilke grupper eventuelt er mono- eller polysubstituert med lavalk9ksy som metoksy, halogen, som fluor, klor eller brom, aryl som fenyl, aryloksy som fenyloksy, eller betegner naftyl- eller særlig en fenylgruppe som eventuelt er mono- eller polysubstituert med lavalkyl som metyl, lavalk ksy som metoksy, halogen som fluor, klor eller brom,
aryl som fenyl, aryloksy som fenyloksy eller med nitro, f.eks. fenyl, o-, m- eller fortrinnsvis p-tolyl, o-, m- eller fortrinnsvis p-raetoksyfenyl, o-, m- eller p-klorfenyl, p-bifenylyl, p-fenoksyfenyl, p-nitrofenyl eller 1- eller 2-naftyl.
13* Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1, 2, 10, 11 eller 12, karakterisert ved atY betegner en gruppe -SOg-R^ hvor R^ betegner fenyl, p-toly}, p-metoksyfenyl eller p-nitrofenyl.
14- Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1 til 13, karakterisert ved at man som base anvender et bicyklisk amidin.
15. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1 til 14, karakterisert ved at man som base anvender etd iazabicykloalken, som l,5-aiazabicyklo/"~4.3.9_7- non-5-en eller l^-diazabicyklo/^^-^non-^"6 *1,
16. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1 til 13» karakterisert ved at man som base anvender guanidiner som er substituert, f.eks. flersubstituert med lavalkyl, eksempelvis tetrametylguanidin, eller trilavalkylaminer som trietylamin.
17. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-16, karakterisert ved at man i en fremstilt forbindelse avspalter hydroksybeskyttelsesgruppen R« og erstatter den med hydrogen.
18. Fremgangsmåte som angitt i krav 17, karakteri- sert ved at man avspalter en 2-oksa- eller 2-tia-alifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest R^ ved sur hydrolyse, eller avspalter en silyl- eller stannylgruppe R^ ved hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse.
19. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene l-l8, karakterisert ve<i at man overfører en fremstilt forbindelse hvor R^ betegner hydrogen, til en forbindelse hvor R^ betegner lavalkyl, ved foretring.
20. Fremgangsmåte so r, angitt i et eller flere av kravene 1-19, karakterisert ved atT >an overfører en fremstilt forbindelse hvor R^ betegner hydrogen til en forbindelse hvor R^ betegner metyl, ved foretring.
21. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 19 eller 20, karakterisert ved at man gjennom-fører forterihgen med et diazolavalkan med formel R^Wg, eksempelvis diazometan.
22. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 19 eller 20, karakterisert ved at man utfører foretringen ved behandling med en reaktiv ester av en lavalkanol med formel R^ -OH.
23. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-22, karakterisert ved at man i en fremstilt forbindelse hvor R a ^ eller R h^ betegner en acylgruppe avspalter en egnet acylgruppe, f.eks. ved behandling med et imidhalogeniadannende middel, omsetning av det dannede imia-halogenid med en alkohol og spalting av den dannede iminoeter,
og erstatter gruppen med hydrogen.
24. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-23, karakterisert ved at man i en fremstilt forbindelse beskytter en fri aminogruppe, f.eks. ved acylering.
25. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-24, karakterisert ved at frie funksjonelle grupper i utgangsstoffene eller i forbindelser som fremstilles 1 henhold til oppfinnelsen, og som ikke deltar i reaksjonen,
er mid lertidig beskyttet under fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen eller under eventuelle tilleggsreaksjoner, og om ønsket frigjøres etter avsluttet reaksjon.
26. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-25, karakterisert ved at man i en fremst ilt forbindelse med en beskyttet karboksylgruppe med formel -Ct^OJ-Rg omdanner denne til en fri karboksylgruppe ved bestråling eller ved hjelp av alkalisk eller sur hydrolyse, alkoholyse, acidolyse eller ved behandling med et reduksjonsmiddel.
27. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-26, karakterisert ved at man omdanner en fremstilt forbindelse med formel IB eller en fremstilt blanding bestående av forbindelser med formel IB og en forbindelse med formel IA, til et 1-oksyd av en forbindelse med formel IA.
28. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-27, karakterisert ved at man reduserer et fremstilt 1-oksyd av en forbindelse mea formel IA til en forbindelse med formel IA.
29. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-28, karakterisert ved at man som utgangsstoffer anvender forbindelser som kan fåes som mellomprodukter i henhold til oppfinnelsens fremgangsmåte og gjennomfører de resterende fremgangsmåtetrinn med disse, eller avbryter prosessen på et eller annet trinn.
30. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene I-29, karakterisert ved at man anvender utgangsstoffer i form av derivater, eller danner den i reaksjonsblandingen.
31» Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene I-30, karakterisert ved at man fremstiller 3-cef em-forbindelser med formel IA i henhold til krav 1 eller deres 1-oksyder, viaere de tilsvarende 2-cefem-forbindelser med formel IB i henhold til krav 1, samt salter av slike forbindelser inneholdende saltdannende grupper, hvor R^<a> utgjør hydrogen eller en acylrest som forekommer i et fermentativt eller biosyntetisk, halvsyntetisk eller helsyntetisk fremstillbart N-acylderivat av en 6B-amino-penam-3-karbonsyre- eller 7B-anuLno-3,-cef em-4-karbonsyre-forbindelse, R ^ betegner hydrogen, Rg betegner hydroksy, eventuelt substituert lavalkoksy, acyloksy, trilavalkylsilyloksy eller eventuelt substituert amino eller hydrazino, og R^ betegner hydrogen, lavalkyl eller en hydroksybeskyttelsesgruppe.
32. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-31, karakterisert ved at man fremstiller 3-cefem-forbindelser med formel IA i henhold til krav 1 eller deres 1-oksyder, samt tilsvarende 2-cefem-forbindelser med formel IB i henhold til krav 1, videre salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, hvor R <a>^ betegner hydrogen, en acylrest som forekommer i fermentativt eller biosyntetisk fremstillbare W-acylderivater av 66-amino-penam-3-karbonsyre- eller 78-amino-3-cefem-4-karbonsyre-forbindelser, eller en acylrest som forekommer i høyaktive N-acylderivater av 68-amino-penam-3-karbonsyre- eller 7P-amino-3-cefem-4-karbonsyre-forbindelser, R-^ betegner hydrogen, Rg betegner hydroksyl, lavalkoksy, 2-halogenlavalkoksy, fenacyloksy, 1-fenyllavalkoksy med 1-3, eventuelt lavalkoksy- eller nitrosubstituerte fenylrsster, lavalkanoyloksymetoksy, lavalkoksykarbonyloksy eller lavalkanoyloksy, og R^ betegner hydrogen, lavalkyl eller en hydroksybeskyttelsesgruppe, eller hvor Rg og R^ har ovenstående betydinger og R^<a> og R^ tilsammen danner en l-okso-3-aza-l,4-butylenrest som i 2-stilling er substituert med eventuelt substituert fenyl, og som i 4-stilling eventuelt inneholder 2-lavalkylgrupper.
33» Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-32, karakterisert ved at man fremstiller 3-cefem-forbindelser med formel IA i henhold til krav 1 eller deres 1-oksyder, eller deres tilsvarende 2-cefem-forbindelser med formel IB i henhold til krav 1, videre salter av slike forbindelser inneholdende saltdannende grupper, hvor R^ a og R-^ b har betydningersom angitt i krav 32, Rg betegner hydroksy, lavalkoksy, 2-halogenlavalkoksy, fenacyloksy, 1-fenyllavalkoksy med 1-3, eventuelt lavalkoksy eller nitro-substituerte fenylrester, lavalkanoyigksymetoksy, a-aminolavalkanoyloksy-metoksy, lavalkoksykarbonyloksy eller lavalkanoyloksy og R^ betegner lavalkyl, eller betegner en hydroksybeskyttelsesgruppe som trilavalkylsilyl, eller hvor Rg og R^ har ovennevnte betydning, og R a ^ og R b^ tilsammen aanner en 18okso-2-aza-l,4-butylenrest som er substituert i 2-stilling med eventuelt substituert fenyl og som eventuelt i 4-stilling inneholder to lavalkylgrupper.
34» Fremgangsmåte som angitt i et eller fire av kravene 1-33*karakterisert ved at man fremstiller 3-cefemforbind elser med formel IA i henhold til krav 1 eller deres 1-oksyaer, eller tilsvarenae 2-cefemforbindelser med formel IB i henhold til krav 1, videre salter av slike forbindelser inneholdende saltd annende grupper, hvor R^^ , Rg og R^ har betyd -ning som angitt i krav 33° S Ri a står for hydrogen eller en gruppe mea formel
hvor n = 0 og R T betegner hydrogen eller en eventuelt substituert cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest, eller en eventuelt substituert heterocyklisk rest av fortrinnsvis aromatisk karakter, en funksjonelt omdannet, f.eks. forestret eller foretret, hyd roksy-eller merkaptogruppe, eller en eventuelt substituert aminogruppe-
T
eller hvor n = 1. R betegner hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk. cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk hyd rokarbonrest, eller en eventuelt substituert heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk rest, hvor den heterocykliske rest fortrinnsvis har aromatisk karakter og/eller inneholder et kvaterhært nitrogenatom, en eventuelt funksjonelt omdannet, fortrinnsvis foretret eller forestret hyd roksyl- eller merkaptogruppe, en eventuelt funksjonelt omdannet karboksylgruppe, en acylgruppe, en eventuelt substituert aminogruppe. eller en aziaogruppe, og hver av restene R <**> og R**1 betegner hydrogen, eller hvor n «= 1 R <*> betegner en eventuelt substituert, alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest eller en eventuelt substituert heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk rest,
hvor den heterocykliske rest fortrinnsvis har aromatisk karakter, R betegner en funksjonelt omdannet, f.eks. forestret eller foretret, hydroksy- eller merkaptogruppe, som et halogenatom,
en eventuelt substituert aminogruppe, en eventuelt funksjonelt omdannet karboksylgruppe eller sulfogruppe, en eventuelt O-mono-eller 0,Of <->d isubstituert fosfonogruppe eller en azidogruppe,
III
og R betegner hydrogen, eller hvor n = 1, hver av restene R <*> og R <**> betegner en funksjonelt omdannet, fortrinnsvis foretret eller forestret, hydroksylgruppe, eller en eventuelt funksjonelt omdannet karboksylgruppe, og R <***> betegner hydrogen, eller hvor
T
n *= lj R betegner hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, cykloalifatisk, aromatisk eller II III
aralifatisk hydrokarbonrest, og R og R tilsammen danner en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aralifatisk hyd rokarbonrest, forbundet med karbonatomet gjennom en dobbelt binding, eller hvor na 1, og R betegner en substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, eller en eventuelt substituert heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk rest, hvor de hterocykliske rester fortrinnsvis har aromatisk karakter, R <**> betegner en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk III
hydrokarbonrest, og R bet <eg> ner hydrogen, eller en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk hyd rokarbonrest, hiler hvor Rg og R^ har ovenstående betydninger, og R^<a> og R^ tilsammen danner en l~ okso-3-aza-l,4-butylenrest som i 2-stilling er substituert med eventuelt substituerte fenyl, og som eventuelt i 4-stilling er substituert med to lavalkylgrupper.
35. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene I-34, karakterisert ved at man fremstiller 3-cefem- eller 2-cefem-forbindelser med formel IA eller IB i henhold til krav 1, eller salter av slike forbindelser inneholdende saltdannende grupper, hvor R-^ b betegner hydrogen, R^ a betegner hydrogen, en acylgruppe med formel
hvor R_ danner fenyl, hydroksyfenyl, hydroksy-klorfenyl, tienyl, pyridyl, aminopyridinium, faryl, isotiazyl, tetrazolyl eller 1,4-cykloheksadienyl, hvor hydroksy-substituenter i slike rester kan være beskyttet med acylrester, X betegner oksygen eller svovel, m = 0 eller 1, og R^ betegner hydrogen, eller når m =» 0, eventuelt beskyttet amino, karboksy, sulfo eller hyaroksy, eller 0-lav-alkylf osf ono eller 0,0'-d ilavalkyl-fosfono, eller betegneren 5-amino-5-karboksy1-valerylrest, hvor amino- og karboksyIgruppene eventuelt er beskyttet, og Rg og R^ har betydninger som angitt i krav 33.
36. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-35 > karakterisert ved at man fremstiller 3-cefem-forbindelser med formel IA i henhold til krav 1, samt deres 1-oksyder, eller videre de tilsvarende 2-cefem-forbindelser , med formel IB i henhold til krav 1, eller salter av slike for-bind elser, med saltdannend e grupper, hvor R^<a> betegner hydrogen, eller en acylgrest med formel B, hvor Roa l danner fenyl, hyd roksy-fenyl, som 4~ bydroksyfenyl, tienyl som 2- eller 3-tienyl, 4-isotiazolyl eller 1,4-cykloheksadienyl, X betegner oksygen, ra = 0 eller 1, og R^ betegner hydrogen eller, når m = 0, amino, beskyttet amino som acylamino, f.eks. a-flerforgrenet lavalkoksykarbonylamino samt tert-butyloksykarbonylamino, eller 2-halogenlavalkoksykarbonylamino, 2,2,2-trikloretoksykarbonylamino, 2-jodetoksykarbonylamino eller 2-brometoksykarbonylamino eller eventuelt lavalkoksy- eller nitrosubstituert fenyllavalkoksykarbonylamino som 4-metoksy-benzyloksykarbonylamino eller hydroksy, videre beskyttet hyd roksy som acyloksy, eksempelvis a-flerforgrenet lavalkoksykarbonyloksy som tert-butyloksykarbonyloksy, eller 2-halogenå-lavalkoksykarbonyloksy, som 2,2,2-trikloretoksy-karbony loksy , 2-jodetoksykarbonyloksy eller 2-brometoksykarbonyloksy, videre formyloksy, eller betegner en 5-amino-5-karboksy-valerylrest, hvor amino- og karboksygruppene også kan være beskyttet og f.eks. foreligger som acylamino av typen lavalkanoyl amino, eksempelvis acetylamino, halogenlavalkanoylamino som ciikloracetylamino, benzoylamino, eller ftaloylamino, eksempelvis forestret karboksy, som fenyllavalkoksykarbonyl av typen difeny1-metoksykarbonyl, h1 vorved fortrinnvis m = 1 når R_ = fenyl eller hydroksyfenyl, R^ betegner hydrogen, Rg betegner hydroksyl, lavalkoksy som eventuelt er substituert i 2-stilling med halogen, som klor-, brom- eller jod, særlig a-flerforgrenet lavalkoksy som tert-butyloksy eller 2-halogen-lavalkoksy, som 2,2,2-trikloretoksy, 2-jodetoksy eller 2-brometoksy, eller eventuelt lavalkoksy- som metoksy-substituert difenylmetyloksy, eksempelvis difenylmetoksy eller 4>4<*->d imetoksy-difenylmetoksy, p-nitro-benzyloksy, videre trilavalkylsilyloksy, som trimetylsilyloksy og R^ betegner hydrogen, lavalkyl, særlig metyl eller trilavalkylsilyl.
37» Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene I-36, karakterisert ved at man fremstiller 76-(D-a-amino-a-Rapac <y>l et <y>l amino)-3-laval koks <y-> 3-cefem-4-kar bon-syre, hvor Rc„ l betegner fenyl, 4-hydroksyfenyl, 2-tienyl eller 1,4-cykloheksadienyl, og lavalkoksygruppene inneholder inntil 4 C-atomer, eller deres indre salter.
38. Fremgangsmåte som angitt i .et eller flere av kravene I-36, karakterisert ved at man fremstiller 78-fenoksyacetamiao-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-p-nitrobenzylester.
39» Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene I-36, karakterisert ved at man fremstiller 78-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4-karbonsyre-p-nitrobenzylester.
40» Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene I-36, karakterisert ved at man fremstiller 7p-fenoksyacetamiao-3-hydroksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetyl-eBter.
41. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene I-36, karakterisert ved at man fremstiller 7P-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-difenylmetylester.
42. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene I-36, karakterisert ved at man fremstiller 7P-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4-*karbonsyre-ciif enylmetylester.
43» Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene I-36, karakterisert ved at man fremstiller 7B-f enoksyacetamicto-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-dif enylmetylester- 1-oksyd.
44• Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene I-36, karakterisert ved at man fremstiller 78-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-3-em-4-karbonsyre-2,2,2-trikloretylester.
45» Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene I-36, karakterisert ved at man fremstiller 78-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4-karbosyre-2,2,2-trikloretylester.
46. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene I-36, karakterisert ved at man fremstiller 76-fenoksyacetamido-3-metoksy-cef-2-em-4-karbonsyre-tert.butyl-ester.
47' Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene I-36, karakterisert ved at man fremstiller 3-metoksy-7B-fenylacetylamino-3-karbonsyre eller aalter av disse.
48« Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-37, karakterisert ved at man fremstiller 3-metoksy-7B-(D-a-tert.butyloksy-karbonylamino-a-fenylacetyl-amino )-3-cef em-4-karbonsyre-ciif enylmetylester.
49» Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-37, karakterisert ved at man fremstiller 3- metoksy-78-(D-a-fenylglycylamino)-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne.
50. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-37, karakterisert ved at man fremstiller det indre salt av 3-metoksy-78-(D-a-fenylglycylamino)-3-cefem-4- karbonsyre.
51. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-37»karakterisert ved at man fremstiller 3-n-butyloksy-7B-(D-a-fenylglycylamino)-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne.
52. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-37, karakterisert ved at man fremstiller 78-amino-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-difenyImetylester eller salter av denne.
53» Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-37. karakterisert ved at man fremstiller 78-/~D-a-amino-a-(2-tienyl)-acylamino7-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne.
54* Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-37, karakterisert ved at man fremSb ilier 7PP-/"~D-a-amino-a-(4-hydroksyf enyl )-acetylamino )-3-metoksy-3-cef em-4-karbonsyre eller et salt av denne.
55» Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-37, karakterisert ved at man fremstiller 3-etoksy-70-(D-a-fenyl-glycylamino)-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne.
56. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-37»karakterisert ved at man fremstiller 3-benzyloksy-7B-(D-a-fenylglycylamino)-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne.
57» Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-37, karakterisert ved at man fremstiller 78-/~D-a-amino-a-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamio7-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne.
58. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-37>karakterisert ved at man fremstiller 7P-amino-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre eller salter av denne.
59» Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-37, karakterisert ved at man fremsbiller 7P-(5-benzoylamino-5-difenylmetoksykarbonyl-valerylamino)-3-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester.
60. Fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1-13 for fremstilling av forbindelser i henhold til krav 1.
61. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-9 og 14-59»karakterisert ved at man behandler en forbindelse med formel II, hvor Y danner en gruppe -S-R^ og R^a, R1b og RgA har betydning som angitt under formel IA, og betegner lavalkyl eller en hydroksy-beskyttelsesgruppe, og hvor R^ har betydning som angitt i kravene 5-9» med en base i nærvær av en sulfinsyre med formel HSOg-R^ .
62. Fremgangsmåte som angitt i krav 6l, karakterisert ved at R* betegner benztiazol-2-yl.
63. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 6l eller 62, karakterisert ved at R^ betegner fenyl, p-tolyl, o- eller p-metoksyfenyl eller p-nitrofenyl.
64. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 61-63, karakter! sert ved at man som base anvender et bicyklisk amidin.
65. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 61-64, karakterisert ved at man som base anvender et diazabicykloalken, som l,5-diazabicyklo/~4«3-07non-5-en eller l,5-d iazabicyklo/~5»4»27non-5-en.
66. Fremgangsmåte som beskrevet i eksemplene 6, $ 1, 5^» 5ai, 5bi, 5c 5d og 14 til 18, for fremstilling av f orbinaelser i henhold til krav 1.
67. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene 1-34 og 61-66, karakterisert ved at man fremstiller 3~ cefemforbindeiser med formel IA, hvor R^ a betegner en acylgruppe med formel (B), hvor Rfi danner en cykloheksenyl.
68. Fremgangsmåte som beskrevnet i eksemplene 1, 4i> 5iii, 5biii, 5ci, 19 og 20, for fremstilling av forbindelser i henhold til krav 1.
69. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av kravene l-l6, 21, 23-35, 61, 67 og 68, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel IA samt deres 1-oksyder, forbind elser med formel IB, eller salter av slike forbindelser inneholdende saltdannende grupper, hvor R^ danner en lett avspaltbar, eventuelt substituert a-fenyliavalkylgruppe.
70. Fremgangsmåte i henhold til krav 69, karakterisert ved at R^ betegner en eventuelt substituert benzyl-eller difenyImetylgruppe.
71. Fremgangsmåte som beskrevet i eksemplene 5*v, 21, 22 og 23, for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH269374A CH601310A5 (en) | 1974-02-26 | 1974-02-26 | 7-Amino-3-hydroxy-2(or 3)-cephem-4-carboxylic acid derivs prepn |
CH776674A CH610584A5 (en) | 1974-02-26 | 1974-06-05 | Process for the preparation of 2-(3-amino-2-oxo-4-sulphonylthio-1- azetidinyl)-3-methylenebutyric acid derivatives |
CH1100074 | 1974-08-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO750625L true NO750625L (no) | 1975-08-27 |
Family
ID=27173851
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO750625A NO750625L (no) | 1974-02-26 | 1975-02-24 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS625919B2 (no) |
AR (1) | AR208538A1 (no) |
AT (2) | AT337362B (no) |
AU (1) | AU498131B2 (no) |
BE (1) | BE825919A (no) |
BG (1) | BG26201A3 (no) |
CA (2) | CA1059988A (no) |
DD (1) | DD117074A5 (no) |
DE (1) | DE2506330A1 (no) |
DK (2) | DK73475A (no) |
ES (2) | ES435110A1 (no) |
FI (1) | FI66389C (no) |
FR (1) | FR2261761B1 (no) |
GB (1) | GB1503581A (no) |
HU (1) | HU175212B (no) |
IE (1) | IE40695B1 (no) |
IL (1) | IL46699A (no) |
NL (1) | NL7502292A (no) |
NO (1) | NO750625L (no) |
NZ (1) | NZ176623A (no) |
SE (3) | SE431652B (no) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1044247B (it) * | 1974-08-02 | 1980-03-20 | Farmaceutici Italia | Intermedi per la sintesi di derivati b lattamici e procedimento per la loro preparazone |
JPS5198265A (no) * | 1975-02-17 | 1976-08-30 | ||
CA1136132A (en) * | 1975-02-17 | 1982-11-23 | Teruji Tsuji | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor |
AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
US4029645A (en) * | 1975-11-17 | 1977-06-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercury intermediates useful in the preparation of 2-alkoxy cephalosporins |
JPH0639474B2 (ja) * | 1983-03-04 | 1994-05-25 | 大塚化学株式会社 | セファロスポリン化合物の製造法 |
JPS59228854A (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-22 | 真井 康博 | 薬液収納兼即効注出器 |
JPS60237061A (ja) * | 1984-05-08 | 1985-11-25 | Otsuka Chem Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
JPS60126263A (ja) * | 1983-12-12 | 1985-07-05 | Otsuka Chem Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
GB2152497B (en) * | 1983-11-28 | 1987-08-05 | Otsuka Kagaku Kk | Process for the preparation of azetidinone derivatives |
JPS60115562A (ja) * | 1983-11-28 | 1985-06-22 | Otsuka Chem Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
JPS61178961A (ja) * | 1985-02-01 | 1986-08-11 | Otsuka Chem Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
DE3725375A1 (de) * | 1987-07-31 | 1989-02-09 | Bayer Ag | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren |
JP3195959B2 (ja) * | 1991-03-13 | 2001-08-06 | 大塚化学株式会社 | 3−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法 |
AU2003269416A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-25 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of chloro methyl cephem derivatives |
AU2012357986B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-02-02 | Riboscience Llc | 4'-Azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication |
AU2012357940B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-02-16 | Riboscience Llc | 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication |
MA46490A1 (fr) | 2013-05-16 | 2021-04-30 | Riboscience Llc | Dérivés de nucléosides 4'- fluoro-2' - méthyle substitués |
EA201592185A1 (ru) | 2013-05-16 | 2016-05-31 | Рибосайенс Ллк | 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные |
US20180200280A1 (en) | 2013-05-16 | 2018-07-19 | Riboscience Llc | 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication |
AR112702A1 (es) | 2017-09-21 | 2019-11-27 | Riboscience Llc | Derivados de nucleósidos sustituidos con 4-fluoro-2-metilo como inhibidores de la replicación de hcv arn |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2230372A1 (de) * | 1972-06-21 | 1973-01-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von oxidierten penam-derivaten |
SE428022B (sv) * | 1972-06-29 | 1983-05-30 | Ciba Geigy Ag | 7beta-amino-cefam-3-on-4-karboxylsyraforeningar till anvendning for framstellning av cefalosporinderivat |
AR206201A1 (es) * | 1972-06-29 | 1976-07-07 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos |
-
1974
- 1974-02-24 AU AU78498/75A patent/AU498131B2/en not_active Expired
-
1975
- 1975-02-06 SE SE7501317A patent/SE431652B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-12 NZ NZ176623A patent/NZ176623A/xx unknown
- 1975-02-13 AT AT108275A patent/AT337362B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-14 DE DE19752506330 patent/DE2506330A1/de not_active Ceased
- 1975-02-21 FI FI750503A patent/FI66389C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-24 DD DD184382A patent/DD117074A5/xx unknown
- 1975-02-24 FR FR7505654A patent/FR2261761B1/fr not_active Expired
- 1975-02-24 BG BG029066A patent/BG26201A3/xx unknown
- 1975-02-24 NO NO750625A patent/NO750625L/no unknown
- 1975-02-24 GB GB7625/75A patent/GB1503581A/en not_active Expired
- 1975-02-25 BE BE153680A patent/BE825919A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-25 IL IL46699A patent/IL46699A/en unknown
- 1975-02-25 DK DK73475*#A patent/DK73475A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-02-25 CA CA220,745A patent/CA1059988A/en not_active Expired
- 1975-02-25 HU HU75CI1550A patent/HU175212B/hu unknown
- 1975-02-25 IE IE401/75A patent/IE40695B1/xx unknown
- 1975-02-26 AR AR257777A patent/AR208538A1/es active
- 1975-02-26 ES ES435110A patent/ES435110A1/es not_active Expired
- 1975-02-26 NL NL7502292A patent/NL7502292A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-02-26 JP JP50023775A patent/JPS625919B2/ja not_active Expired
-
1976
- 1976-11-02 ES ES452915A patent/ES452915A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-01-16 AT AT28178A patent/AT350068B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 SE SE7807811A patent/SE438855B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 SE SE7807810A patent/SE438854B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-07 DK DK348678A patent/DK348678A/da not_active Application Discontinuation
-
1979
- 1979-04-06 CA CA325,019A patent/CA1080713A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO750625L (no) | ||
US4256739A (en) | 7β-Amino-3-thio-3-cephem-4-carboxylic acid compounds, and antibacterial compositions and methods using them | |
US4147864A (en) | Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds | |
US4293462A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives, and intermediates | |
JPS5933598B2 (ja) | θ−置換された7β−アミノ−3−セフエム−3−オ−ル−4−カルボン酸化合物の製法 | |
US4735937A (en) | 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-ene compounds | |
DK155741B (da) | 7-beta-amino-cepham-3-on-4-carboxylsyreforbindelser 1-oxider og salte deraf til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af antibiotisk virksomme 7-beta-acylamino-3-cephem-4-carboxylsyre-forbindelser. | |
US4683303A (en) | Reduction process for the preparation of 4-unsubstituted azetidin-2-ones | |
US4013650A (en) | Process for the manufacture of 3-methylene-cepham compounds | |
JPS6019916B2 (ja) | 0−置換された7β−アミノ−3−セフエム−3−オ−ル−4−カルボン酸化合物の製法 | |
US4550162A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
US4255328A (en) | Sulfide intermediates for the manufacture of enol derivatives | |
US4434287A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4301278A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
CH605998A5 (en) | 3-Thio-7-amino-3- and-2-cephem-4-carboxylic acids | |
US4579684A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
JPH0258266B2 (no) | ||
CH601310A5 (en) | 7-Amino-3-hydroxy-2(or 3)-cephem-4-carboxylic acid derivs prepn | |
CH601224A5 (en) | 7-Amino-3-hydroxy-2(or 3)-cephem-4-carboxylic acid derivs prepn | |
CH594682A5 (en) | 7-Amino-3-methylene-cephams prepn. | |
CH602635A5 (en) | 7-Amino-3-hydroxy-2(or 3)-cephem-4-carboxylic acid derivs prepn | |
CH605737A5 (en) | 7-Amino-3-hydroxy-2(or 3)-cephem-4-carboxylic acid derivs prepn | |
CS228101B2 (cs) | Způsob výroby derivátů Z^-aminocefam-a-on-á-karboxylové kyseliny | |
CH624683A5 (en) | Process for the preparation of 7beta-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds | |
CH602634A5 (en) | 7-Amino-3-hydroxy-2(or 3)-cephem-4-carboxylic acid derivs prepn |