Předložený vynález se týká způsobu výroby derivátů Z/baminocefam-S-on-l-karboxylové kyseliny obecného vzorce I

(/) v němž

Ri^a znamená vodík nebo chránící skupinu aminoskupiny Ri^A obsahující až 18 atomů uhlíku, a

Ri^b znamená vodík nebo acylovou skupinu Ac obsahující až 18 atomů uhlíku, nebo

Ri^a a R? společně představují dvoj vaznou chránící skupinu aminoskupiny s až 18 atomy uhlíku,

R2i^A znamená zbytek tvořící společně s karbonylovým seskupením —C(=O)-chráněnou karboxylovou skupinu s až 19 atomy uhlíku, jakož i 1-oxidů sloučenin vzorce I nebo jejich solí.

Deriváty cefam-3-onu, jakož i odpovídající

1-oxidy se mohou vyskytovat jak v ketoformě, tak i v enolformě derivátů cefem-3-olu obecného vzorce Ia

Rt^a, Ri^b a Rž^a mají významy uvedené pod vzorcem I, které obsahují dvojnou vazbu v poloze 2,3 nebo výhodně v poloze 3,4 nebo ve směsi obou forem.

Ve sloučeninách vzorce Ia s dvojnou vazbou v poloze 2,3 zaujímá chráněná karboxylová skupina výhodně a-konfiguraci.

Chránící skupina aminoskupiny Ri^A je skupina nahraditelná za atom vodíku, v prvé řadě acylová skupina Ac, dále triarylmethyl-, zejména tritylskupina, jakož i organická silylová skupina a stannylová skupí* na. Skupina Ac, která může též být zbytkem Ri^b, je v prvé radě acylovým zbytkem organické karboxylové kyseliny, s výhodou obsahující do 18 atomů uhlíku, zejména acylový zbytek, popřípadě substituované alifatické, cykloalifatické, cykloalifaticko-alifatické aromatické, arylalifatické, heterocyklické nebo heterocyklicko-alifatické karboxylové kyseliny, včetně kyseliny mravenčí, jakož i acylový zbytek poloderivátu kyseliny uhličité.

Jako dvojvazný zzbytek chránící aminoskupinu tvořený dohromady zbytky Ri^a a Ri^b přichází zejména v úvahu dvojvazný acylový zbytek organické dikarboxylové kyseliny, s výhodou obsahující do 18 uhlíkových atomů, v prvé řadě diacylový zbytek alifatické nebo aromatické dikarboxylové kyseliny, dále acylový zbytek «-aminooctové kyseliny, s výhodou substituované v a-poloze, například aromatickým nebo heterocyklickým zbytkem, kde aminoskupina je vázána s atomem dusíku přes methylenový zbytek, s výhodou substituovaný například dvěma nižšími alkyly, jako jsou methylskupiny. Zbytky Ri^a a R? mohou také tvořit dohromady organický, jako je alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický nebo arylalifatický ylidenový zbytek, s výhodou obsahující do 18 uhlíkových atomů.

Chráněná karboxylová skupina vzorce -C(=Oj—Ra^A je v prvé řadě esterifikovaná karboxylová skupina, může to ale také být smíšená anhydridová skupina nebo případně substituovaná karbamoylová nebo hydrazinokarbonylová skupina.

Skupina Rz^A může být tedy organickým zbytkem etherifikovaná hydroxylová skupina, kde organický zbytek s výhodou obsahuje do 18 uhlíkových atomů, která dohromady se skupinou —C( =0)— tvoří esterifikovanou karboxylovou skupinu. Takové organické zbytky jsou například alifatické, cykloalifatické, cykloalifaticko-alifatické, aromatické nebo arylalifatické zbytky, zejména případně substituované uhlovodíkové zbytky tohoto typu, jakož i heterocyklické nebo heterocyklicko-alifatické zbytky.

Skupina Rz^A může také být organický silyloxylový zbytek, jakož i nižším organokovovým zbytkem etherifikovaná hydroxylová skupina, jako je odpovídající organická stannyloxylová skupina, zejména jedním až třemi případně substituovanými uhlovodíkovými zbytky, s výhodou obsahujícími do 18 uhlíkových atomů, jako jsou alifatické uhlovodíkové zbytky a případně atomem halogenu, jako chloru, substituované silyloxylové nebo stannyloxylové skupiny.

Zbytek Rz^A tvořící se skupinou —C(=0) — v prvé řadě smíšenou anhydridovou skupinu, je zejména acyloxylový zbytek, kde acyl je odpovídající zbytek organické karboxylové kyseliny, s výhodou obsahující do 18 uhlíkových atomů, jako jsou alifatické, cykloalifatické, cykloalifaticko-alifatické, aromatické nebo arylalifatické karboxylové kyseliny, nebo poloderiváty kyseliny uhličité, jako je poloester kyseliny uhličité.

Zbytek Rz^A tvořící se skupinou — C( =0) — karbamoylskupinu je případně substituovaná aminoskupina, kde substituenty případně substituovaného monovazného nebo dvojvazného uhlovodíkového zbytku obsahují s výhodou do 18 uhlíkových atomů, jako jsou případně substituované monovazné nebo dvojvazné alifatické, cykloalifatické, cykloalifaticko-alifatické, aromatické nebo arylalifatické uhlovodíkové zbytky obsahující do 18 uhlíkových atomů, dále odpovídající heterocyklické nebo heterocyklicko-alifatické zbytky obsahující do 18 uhlíkových atomů a/nebo funkční skupiny, jako jsou případně funkčně obměněné, zejména volné hydroxyly, dále etherifikované nebo esterifikované hydroxyly, kde zbytky tvořící ether nebo ester mají například výše uvedený význam a s výhodou obsahují do 18 uhlíkových atomů, jakož i acylové zbytky v prvé řadě odvozené od organických karboxylových kyselin a od poloderivátů kyseliny uhličité, s výhodou obsahující do 18 uhlíkových atomů.

V substituované hydrazinokarbonylové skupině vzorce —C(=Oj—Rz⁴ mohou být jeden nebo oba dusíkové atomy substituovány, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu především případně substituované monovazné nebo dvojvazné uhlovodíkové zbytky, s výhodou obsahující do 18 uhlíkových atomů, jako jsou případně substituované monovazné nebo dvojvazné alifatické, cykloalifatické, cykloalifaticko-alifatické, aromatické nebo arylalifatické uhlovodíkové zbytky, obsahující do 18 uhlíkových atomů, dále odpovídající heterocyklické nebo heterocyklicko-alifatické zbytky, obsahující do 18 uhlíkových atomů a/nebo funkční skupiny, jako je acylový zbytek, v prvé řadě odvozený od karboxylových kyselin nebo poloderivátů kyseliny uhličité, s výhodou obsahující do 18 uhlíkových atomů.

Ve výše a dále uvedeném popisu mají obecné výrazy například následující význam:

Alifatický zbytek včetně alifatického zbytku odpovídající karboxylové kyseliny, jakož i odpovídající ylidenový zbytek je případně substituovaný jednovazný nebo dvojvazný alifatický uhlovodíkový zbytek, zejména nižší alkyl, jakož i nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, dále nižší alkyliden například obsahující do 7, s výhodou do 4 uhlíkových atomů. Tyto zbytky mohou být případně mono-, di- nebo polysubstituovány funkčními skupinami, například volnými, etherifikovanými nebo esterifikovanými hydroxylovými skupinami nebo merkaptoskupinaml, jako jsou nižší alkoxyly, nižší alkenyloxyskupiny, nižší alkylendioxyskupiný, případně substituované fenyloxyskupiny nebo fenylnížší al228101 koxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, nebo případně substituované fenylthioskupiny, fenylnižší alkylthioskupiny, heterocyklylthioskupiny nebo heterocyklylnižší alkylthioskupiny, případně substituované nižší alkoxykarbonyloxyskupiny, nebo nižší alkanoyloxyskupiny nebo atom halogenu, dále oxoskupinou, nitroskupinu, přip. substituovanou • aminoskupinou, např. nižší alkylaminoskupinou, dinižší alkylaminoskupinou, nižší alkylenaminoskupinou, oxanižší alkylenaminoskupinou nebo azanižší alkylenaminoskupinou, jakož i acylaminoskupinou, jako je nižší alkanoylaminoskupina, nižší alkoxykarbonylaminoskupina, balogen-nižší alkoxykarbonylskupina, případně substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylaminoskupina, případně substituovaná karbamoylaminoskupina, ureidokarbonylaminoskupina, nebo guanidinokarbonylaminoskupina, dále případně ve formě soli se vyskytující, jako ve formě soli s alkalickým kovem, sulfoaminoskupinou, azidoskupinou, acylem, jako je nižší alkanoyl nebo benzoyl, případně funkčně obměněným karboxylem, jako je karboxyl ve formě soli, esterifikovaného karboxylem, jako je nižší alkoxykarbonyl, případně substituovaným karbamoylem, jako N-nižší alkylkarbamoyl nebo N,N-di-nižší alkylkarbamoyl, dále příp. substituovaným ureidokarbonylem nebo guanidinokarbonylem nebo kyanoskupinou, případně funkčně obměněnou sulfoskupinou, jako je sulfamoyl nebo ve formě soli se vyskytující sulfoskupinou nebo 0-mono- nebo O,O-disubstituovanou fosfonoskupinou, kde substituenty jsou například případně substituovaný nižší alkyl, fenyl nebo fenylnižší alkyl, kde O-nesubstituované nebo 0-monosubstituované fosfonové skupiny se mohou též vyskytovat ve formě soli, jako ve formě soli s alkalickým kovem.

Dvojvazný alifatický zbytek, včetně odpovídajícího zbytku dvojvazné alifatické karboxylové kyseliny je například nižší alkylen nebo nižší alkenylen, který může být mono-, di- nebo polysubstituován, například výše uvedeným alifatickým zbytkem a/nebo přerušen heteroatomem, jako je kyslík, dusík nebo síra.

Cykloalifatický nebo cykloalifaticko-alifatický zbytek, včetně cykloalifatického nebo cykloalifaticko-alifatického zbytku v odpovídající karboxylové kyselině nebo v odpovídajícím cykloalifatickém nebo cykloalifaticko-alifatickém ylidenovém zbytku je případně substituovaný monovazný nebo dvojvazný cykloalifatický nebo cykloalifaticko-alifatický uhlovodíkový zbytek, například mono-, di- nebo polycyklický cykloalkyl nebo cykloalkenyl, dále cykloalkyliden, případně cykloalkyl- nebo cykloalkenyl-nižší alkyl nebo -nižší alkenyl, dále cykloalkyl-nižší alkyliden nebo cykloalkenylnižší alkyliden, kde cykloalkyl a cykloalkyliden, například obsahuje do 12, jako 3 až 8, s výhodou 3 až 8 uhlíkových atomů v kruhu, zatímco cykloalkenyl například obsahuje do 12, jako 3 až 8, například 5 až 8, s výhodou 5 nebo 6 uhlíkových atomů, v kruhu, jakož i 1 až 2 dvojné vazby a alifatický díl cykloalifaticko-alifatického zbytku například do 7, s výhodou do 4 uhlíkových atomů. Výše uvedené cykloalifatické nebo cykloalifaticko-alifatické zbytky mohou případně být mono-, di- nebo polysubstltuované funkčními skupinami, například případně substituovanými uhlovodíkovými zbytky, jako výše jmenovanými případně substituovanými nižšími alkylskupinami nebo například výše uvedenými alifatickými uhlovodíkovými zbytky.

Aromatický zbytek, včetně aromatického zbytku odpovídající karboxylové kyseliny je případně substituovaný aromatický uhlovodíkový zbytek, například mono-, bi- nebo polycyklický aromatický uhlovodíkový zbytek, zejména fenyl, jakož i difenylyl nebo naftyl, který může být případně mono-, dinebo polysubstituován například výše jmenovanými alifatickými a cykloalifatickými uhlovodíkovými zbytky.

Dvojvazný aromatický zbytek, například aromatické karboxylové kyseliny je v prvé řadě 1,2-arylen, zejména 1,2-fenylen, který případně může být mono-, di- nebo polysubstituován například výše jmenovaným alifatickým a cykloallfatickým uhlovodíkovým zbytkem.

Arylalifatický zbytek, včetně arylalifatického zbytku v odpovídající karboxylové kyselině, dále v arylalifatlckém ylidenovém zbytku je například případně substituovaný arylalifatický uhlovodíkový zbytek, jako je případně substituovaný, například až trisubstituovaný, případně substituovaný mono-, di- nebo polycyklický aromatický uhlovodíkový zbytek s alifatickým uhlovodíkovým zbytkem, jako je v první řadě fenyl-nižší alkyl nebo fenyl-nižší alkenyl, jako i fenyl-nižší alkinyl, dále fenyl nižší alkyliden, přičemž tyto uhlovodíkové zbytky obsahují například 1 — 3 fenylové skupiny, a mohou být mono-, di- nebo polysubstituovány v aromatické a/nebo alifatické části, například stejně jako výše jmenované alifatické a cykloalifatické zbytky.

Heterocyklické skupiny včetně heterocyklicko-alifatických zbytků a heterocyklických nebo heterocyklicko-alifatických zbytků v odpovídajících karboxylových kyselinách jsou v prvé řadě monocyklické, jakož i di- nebo polycyklické aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- nebo tetraazacyklické zbytky aromatického charakteru, dále odpovídající parciálně nebo úplně nasycené heterocyklické zbytky tohoto typu, přičemž tyto zbytky mohou být případně mono·, di- nebo polysubstituovány, stejně jako výše jmenované cykloalifatické zbytky. Alifatická část v heterocyklicko-alifatických zbytcích má například význam uvedený u odpovídajících cykloalifa228101 ticko-alifatických nebo arylalifatických zbytků.

Acylový zbytek poloderivátu kyseliny uhličité je s výhodou acylový zbytek odpovídajícího poloesteru, kde organický zbytek esterové skupiny je případně substituovaný alifatický, cykloalifatický, aromatický nebo arylalifatický uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklicko-alifatický zbytek, v prvé řadě acylová skupina, případně v a- nebo ^-poloze substituovaného nižšího alkylpoloesteru kyseliny uhličité, jakož i v organickém zbytku substituovaného nižší alkenyl-, cykloalkyl-, fenyl- nebo fenylnižšíalkyl-poloesteru kyseliny uhličité. Acylové zbytky poloesteru kyseliny uhličité jsou dále odpovídající zbytky nižších alkylpoloesterů kyseliny uhličité, kde nižší alkylová část obsahuje heterocyklickou skupinu například výše jmenované heterocyklické skupiny aromatického charakteru, přičemž jak nižší alkylová část, tak také heterocyklická skupina může být případně substituována. Acylový zbytek poloderivátu kyseliny uhličité může být také případně N-substituovaná karbamoylskupina, jako je případně halogenovaná N-nižší alkylkarbamoylskupina.

Etherifikovaná hydroxylová skupina je v prvé řadě případně substituovaný nižší alkoxyl, kde substituenty jsou v prvé řadě volné nebo funkčně obměněné, jako jsou etherifikované nebo esterifikované hydroxylové skupiny, zejména nižší alkoxyl nebo atom halogenu, dále nižší alkenyloxyskupina, cykloalkyloxyskupina nebo případně substituovaná fenyloxyskupina, jakož i heterocyklyloxyskupina nebo heterocyklyl-nižši alkoxyl, zejména také případně substituovaná fenyl-nižší alkoxyskupina.

Případně substituovaná aminoskupina je například aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, dinižší alkylaminoskupina, nižší alkylenaminoskupina, oxanižší alkylenaminoskupina, thianižší alkylenaminoskupina, azanižší alkylenaminoskupina, hydroxyaminoskupina, nižší 'alkoxyaminoskupinia, nižší alkanoyloxyaminoskupina, nižší alkoxykarbonylaminoskupina nebo nižší alkanoylaminoskupina.

Případně substituovaná hydrazinoskupina je například hydrazinoskupina, 2-nižší íalkylhydrazinoskupina, 2,2-dinižší alkylhydrazinoskupina, 2-nižší alkoxykarbonylhydrazinoskupina, nebo 2-nižší alkanoylhydrazinoskupina.

Nižší alkyl je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl, jakož i n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl nebo n-heptyl, zatímco nižší alkenyl je například vinyl, allyl, isopropenyl, 2- nebo 3-methallyl nebo 3-butenyl, nižší alkinyl, například propargyl nebo 2-butinyl a nižší alkyliden, například isopropyliden nebo isobutyliden.

Nižší alkylen je například 1,2-ethylen,

1,2- nebo 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen nebo 1,6-hexylen, zatímco nižší alkenyl, například 1,2-ethenylen nebo 2-butem-1,4-ylen. Heteroatomem přerušený nižší alkylen je například oxanižšíalkylen, jako je

3- oxa-l,5-pentylen, thianižšíalkylen, jako je 3-thia-l,5-pentylen, nebo lazanižšíalkylen, jako je 3-nižší-alkyl-3-aza-l,5-pentyle«n, například 3-methyl-3-aza-l,5-pentylen.

Cykloalkyl je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, jakož 1 adamantyl, cykloalkenyl, například cyklopropenyl, 1-, 2- nebo 3-cyklopentenyl, 1-, 2- nebo 3-cyklohexenyl, 3-cykloheptenyl nebo 1,4-cyklohexandienyl a cykloalkyliden, například cyklopentyliden nebo cyklohexyliden. Cykloalkyl-nižší alkyl nebo -nižší alkenyl je« například cyklopropyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- nebo cykloheptylmethyl-, 1,1- nebo 1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- nebo -1,3-propyl, -vinyl nebo -allyl, zatímco cykloalkenylnižší alkyl nebo -n'žší alkenyl, například 1-, 2- nebo 3-cyklopentenyl, 1-, 2- nebo 3-cyklohexenyl- nebo 1-, 2nebo 3-cykloheptenylmethyl, -1,1- nebo -1,2-ethyl-, 1,1-, -1,2- nebo -1,3-propyl, -vinyl nebo -allyl. Cykloalkylnižšíalkyliden je například cyklohexylmethylen, a cykloalkenyl-nižšíalkyliden, například 3-cyklohexenylmethylen.

Naiftyl je 1- nebo 2-naftyl, zatímco bifenylyl je například 4-bifenylyl.

Fenyl-nižší alkyl nebo fenyl-nižší alkenyl je například benzyl, 1- nebo 2-fenylethyl,

1- , 2- nebo 3-fenylpropyl, difenylmethyl, trityl, styžyl nebo cinamyl, naftyl-niřší alkyl, například 1- nebo 2-naftylmethyl a fenylnižšíalkyliden, například benzyliden.

Heterocyklické zbytky jsou v prvé řadě případně substituované heterocyklické zbytky aromatického charakteru, například odpovídá ící monocykllcké, monoala-, monothia- nebo monooxacyklické zbytky jako je pyrryl, například 2-pyrryl nebo 3-pyrryl, pyridyl, například 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dále pyridinium, thienyl, například 2- nebo 3-thienyl, nebo furyl, například 2-furyl, bicyklické monoaza-, monoona- nobo monothiacyklické zbytky, jako je indolyl, například 2- nebo 3-indolyl, chimolinyl, například

2- nebo 4-chinollnyl, isochinolinyl, například 1-isochinolinyl, benzoifuranyl, například 2- nebo 3-benzofuranyl, nebo benzothienyl, například 2- nebo 3-benzothienyl, monocyklické diaza-, triaza-, tetraaza-, oxaza-, thiaza- nebo thiadiazacyklické zbytky jako je imidazolyl, například 2-imidazolyl, pyrimidinyl, např. 2- nebo 4-pyrimidinyl, triazolyl, například l,2,4-tr:azol-3-yl, tetrazolyl, například 1- nebo 5-tetrazolyl, oxazolyl, například 2-oxazolyl, isoxazolyl, například 3- nebo 4-isoxazolyl, thiazolyl, například

2-thiazolyl, isothiazolyl, například 3- nebo

4- ^:sothiazolyl nebo 1,2,4- nebo 1,3,4-thiadiazolyl, například l,2,4-thiadiazol-3-yl nebo l,3,4-th:'.adi'azol-2-yl, nebo bicyklické diaza-, oxaza- nebo thiazacyklické zbytky, jako je benzimidazolyl, například 2-benzimid'azolyl, benzoxazolyl, například. 2- benzoxazolyl, nebo benzthiazolyl, například 2-benzthiazolyl. Odpovídající částečně nebo zcela nasycené zbytky jsou například tetrahydrothienyl, jako je 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl, jako je 2-tetrahydrofuryl nebo piperidyl, například 2- nebo 4-piperidyl. Heterocyklicko-alifatické zbytky jsou heterocvklické skupiny, zejména výše jmenované, obsahující nižší alkyl nebo nižší alkenyl. Výše jmenované heterocvklické zbytky mohou být například případně substituovány alifatickými nebo aromatickými uhlovodíkovými zbytky, jako je zejména nižšíalkvl, například methyl, nebo jsou substituovány například atomem halogenu, jako je chlor, substituovaným fonylem, například fenylem nebo 4-chlorfenylem nebo například funkčními skupinami stejně jako uhlovodíkové zbytky.

Nižší alkoxyl je například methoxyl, ethoxyl, n-propyloxyl, isopropyloxyl, n-butyloxyý isobutvloxyl, sek.butyloxyl, terc.butyloxyl n-pentyloxyl nebo terc.pentyloxyl. Tyto skupiny mohou být substituovány, jako je např. halogennižší alkoxyl, zejména 2-halogen-nižší alkoxyl, například 2,2,2-trichlor-, 2-chlor-, 2-brom- nebo 2-jodethoxyl. Nižší alkenyloxyskupina je například vinyloxyskupina nebo allyloxyskupina, nižší alkylendioxysknpina, například methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo isopropylendioxyskupina, cykloalkoxyskupina, je například cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina nebo adamantyloxyskupina, fenyl-nižší alkoxyl, je například benzyloxyl, 1- nebo 2 fenylethoxyl, difenylmethoxyl nebo 4,4‘-dimethoxydifenylmethoxyl nebo heterocyklyloxyl nebo heterocyklylnižšíalkoxyl například pyridylnižší alkoxyl, jako 2-pyridylmethoxyl, furyl-nižšíalkoxyl, jako je furfuryloxyl nebo thienyl-nižšíalkoxyl, jako 2-thienyloxyl.

Nižší alkylthioskupina je například methylthioskupina, ethylthioskupina, nebo n-butylthioskupina, nižší alkenylthioskupina, například allylthioskupina, a fenyl-nižšíalkylthioskupina je například benzylthioskupina, zatímco beterocyklickým nebo heterocyklicko-alifatickým zbytkem etherifikované merkaptoskupiny jsou zejména pyridylthioskupina, například 4-pyridylthioskupina, imidazolylthioskuplna, například 2-imidazolylthioskupina, ťhiazolylthioskupina, například 2-thiazolylthioskupina,

1,2,4- nebo 1,3,4-thiadiazolylthioskupina, například l,2,4-thiadia.zol-2-ylthioskupina nebo l,3,4-thiadiazol-2-ylthioskupina, nebo tetrazolylthioskupina, například 1-methyl-5-tetrazolylthioskupina.

Esterifikované hydroxyskupiny jsou v prvé řadě atomy halogenu, například fluor, chlor, brom nebo jod, jakož i nižší alkanoyloxy, například acetyloxy nebo propionyloxy, nižšíalkoxykarbonylskupiny, například methoxykarbonyloxyskupiny, ethoxykarbonyloxyskuplny nebo terc.butyloxykarbonyloiyskupiny, 2-halogennižší alkoxykarbonyloxyskupiny, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonvloxyskupiny, 2-bromethoxykarbonyloxyskupiny nebo 2-jodethoxykarbonylo ryskupíny nebo arylkarbonylmethoxykarbonyloxyskupiny, například fenacyloxykarbonyloxyskupiny.

Nižší alkoxykarbonyl je například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propyloxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, terc.butyloxykarbonyl nebo terc.pentyloxykarbonyl.

N-nižší alkyl- nebo N,N-dinižšíalkylkarbamoyl, je například N-methylkarbamoyl, N-ethylkarbamoyl, N,N-dimethylkarbamoyl nebo Ν,Ν-diethylkarbamoyl, zatímco N-nižšíalkylsulfamoyl je například N-methylsulfamoyl nebo Ν,Ν-dimethylsulfamoyi·

Karboxyl nebo sulfoskupina ve formě soli je například sodná nebo draselná sůl karboxylu nebo sulfoskupiny.

Nižší alkylaminoskupina nebo dinižší alkylaminoskupina je například meťhylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimeíhylaminoskupina, nebo di-ethylaminoskupina, nižší alkylenaminoskupina, například pyrrolidinoskupina, nebo piperidinoskupina, oxanižší alkylenaminoskupina, například morfollno, thianižšíalkylenaminoskupina, například thiomorfolinoskupina, a czaolžsíalkylenríminoskupina, například piporazínoskupina, nebo 4 -methylplperazinoskupina, acylaminoskupina je zejména karbamoylaminoskupina, nižší alkylkarbamoylamino-, jako je methylkarbamoylaminoskupina, ureidokarbonylaminoskupina, guanidinokarbonylaminoskupina, nižší alkoxykarbonylaminoskupina, například methoxykarbonylaminoskupina, ethoxykarbonylaminoskupina nebo terc.butyloxykarbonylaminoskupina, halogennižšíalkoxykarbonylaminoskupina, jako je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylaminoskupina, fenylnižšíalkoxykarbonylaminoskupina, jako je 4-metb oxybenzylo xykarbonylaminoskupina, nižšíalkanoylaminoskuplna, jako je acetylaminoskupina nebo propionylaminoskupina, dále ftalimidoskupina nebo sulfaminoskupina, případně ve formě soli, jako soli alkalického kovu, například sodíku nebo ve formě amonné soli.

Nižší alkanoyl je například formyl, acetyl, propionyl nebo pivaloyl.

O-nižšíalkyl-fosfonoskupina je například O-methyl- nebo O-ethyl-fosfonoskupina,

O,O‘-dinižšíalkyl-f osf onoskupina, například O,O-dimethylfosfonoskupina nebo O,O‘-diethylf osf onoskupina, O -fenylnižšíalkyl-fosfonoskupina, například O-benzylfosfonoskupina a 0-nižšíalkyl-O‘-fenyl-nižšíalkylfosfonoskupina, například O-benzyl-O‘-methyl-f osf onoskupina.

Nižší alkenyloxykarbonyl je například vinyloxykarbonyl, zatímco cykloalkoxykarbonyl a fenylnižšíalkoxykarbonyl, je napři228101 klad adamantyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, difenylmethoxykarbonyl nebo or-é-bifenylyl-a-methyl-ethoxykarbonyl. Nižšíalkoxykarbonyl, kde nižšíalkyl obsahuje například monocylickou, monoaza-, monooxa- nebo monothiacyklickou skupinu, jako například furylnižšíalkoxykarbonyl, jako furfuryloxykarbonyl, nebo thienylnižšíalkoxykarbonyl, jako 2-thieuyloxykarbonyl.

2-nižšíalkyl- a 2,2-dinižšíalkylhydrazinoskupina je například 2-methylhydrazinoskupina nebo 2,2-dimethylhydrazinoskupina, 2-nižšíalkoxykarbonylhydrazinoskupina, například 2-methoxykarbonylhydrazinoskupina, 2-ethoxykarbonylhydrazinoskupina, nebo 2-terc.butyloxykarbonylhydrazinoskupina a nižšíalkanoylhydrazinoskupina, například 2-acetylhydrazinoskupina.

Acylová skupina Ac je zejména acylový zbytek organické karboxylové kyseliny vyskytující se v přírodních, biosynteticky, polosynteticky nebo totální syntézou připravených, s výhodou farmakologicky účinných N-acylderivátech 6-aminopenam-3-karboxylové kyseliny nebo 7-amino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, obsahující s výhodou do 18 uhlíkových atomů, nebo snadno odštěpitelný acylový zbytek, zejména poloderivátu kyseliny uhličité.

Acylový zbytek Ac farmakologicky účinného N-acylderivátu 6-aminopenam-3-karboxylové kyseliny nebo 7-amino-3-cefem•^4-karboxylové kyseliny je v prvé řadě skupina vzorce A

R¹¹

I O

R¹¹¹ (A) kde n je 0 a R¹ je atom vodíku nebo případně substituovaný cykloalifatický nebo aromatický uhlovodíkový zbytek nebo případně substituovaný heterocyklický zbytek, s výhodou aromatického charakteru, funkčně obměněná, například esterifikovaná nebo etherifikováná hydroxylová skupina nebo merkaptoskupina nebo případně substituovaná aminoskupina nebo kde n je 1, R¹ je atom vodíku nebo případně substituovaný alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický, aromatický nebo arylalifatický uhlovodíkový zbytek nebo případně substituovaný heterocyklický nebo heterocyklickoalifatický zbytek, kde heterocyklický zbytek má s výhodou aromatický charakter a/ /nebo má kvartérní dusíkový atom, případně funkčně obměněná, s výhodou etherifikovaná nebo esterifikovaná hydroxylová skupina nebo merkaptoskupina, případně funkčně obměněná karboxylová skupina, acylová skupina, případně substituovaná aminoskupina nebo azidoskupina a kde každý ze zbytků R¹¹ a R¹¹¹ je atom vodíku, nebo kde n je 1, R¹ je případně substituovaný alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický, aromatický nebo arylalifatický uhlovodíkový zbytek nebo případně substituovaný heterocyklický nebo heterocyklicko-alifatický zbytek, kde heterocyklický zbytek má s výhodou aromatický charakter, R je případně funkčně obměněná například esterifikovaná nebo etherifikováná hydroxyskupina nebo merkaptoskupina, jako je atom halogenu, případně substituovaná aminoskupina, případně funkčně obměněná karboxylová nebo sulfonová skupina, případně 0-mononebo O,O‘-disubstituovaná fosfonová skupina nebO; azidoskupina a R¹¹¹ je atom vodíku, nebo kde n je 1, a každý, ze zbytků R¹ a R” je funkčně obměněná, s výhodou etherifikovaná nebo esterifikovaná hydroxylová skupina nebo případně funkčně obměněná karboxylová skupina a R¹¹¹ je atom vodíku, nebo kde n je 1, R¹ je atom vodíku nebo případně substituovaný alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický, aromatický nebo arylalifatický uhlovodíkový zbytek a R¹¹ a Rⁱⁿ tvoří dohromady případně substituované, dvojnou vazbou přes atom uhlíku vázané, alifatické, cykloalifatické, cykloalifaticko-alifatické nebo arylalifatické uhlovodíkové zbytky nebo kde n je 1 a R¹ je případně substituovaný alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický, aromatický nebo arylalifatický uhlovodíkový zbytek nebo případně substituovaný heterocyklický nebo heterocyklicko-alifatický zbytek, kde heterocyklický zbytek má s výhodou

1,- aromatický charakter, R¹¹ je případně sub; stituovaný alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický, aromatický nebo arylalifatický uhlovodíkový zbytek a Rⁱⁿ je atom vodíku nebo případně substituovaný alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický, aromatický nebo arylalifatický uhlovodíkový zbytek.

Ve výše jmenovaných acylových skupinách vzorce A je například n = 0 a R¹ je atom vodíku nebo případně s výhodou v poloze 1 případně chráněnou aminoskupinou, jako je aminoskupina, acylaminoskupina, kde acyl je v prvé řadě acylový zbytek poloesteru kyseliny uhličité, jako je nižší alkoxykarbonyl, 2-halogen-nižší alkoxykarbonyl nebo fenyl-nižší alkoxykarbonylskupina nebo sulfoaminoskupinou případně ve formě soli, například soli alkalického kovu, substituovaná cykloalkylskupina s 5 až 7 atomy uhlíku v kruhu, případně s výhodou hydroxylem, nižším alkoxylem, jako je methoxyl nebo acyloxyskupinou, kde ačyl je v prvé řadě acylový zbytek poloesteru kyseliny uhličité, jako je nižší alkoxykarbonyl-, 2-halogennižší alkoxykarbonyl- nebo fenyl-nižší alkoxykarbonyl, a/nebo halogenem, například chlorem substituovaný fenyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl, případně například nižším alkylem, například methy220101 lem a/nebo fenylem, který může být dále substituován halogenem, například chlorem, substituovaná heterocyklická skupina, jako je 4-isoxazolyl nebo s výhodou například případně atomem halogenu, jako je chlor, substituovaná N-substituovaná aminoskupina obsahující nižší alkyl, nebo nje 1, R¹ je případně s výhodou atomem halogenu, jako je chlor, hydroxylem nebo acyloxyskupinou, kde acyl má výše uvedený význam a/nebo fenyloxyskupinou obsahující atom halogenu, například atom chloru, nebo případně chráněnou aminoskupinou a/ /nebo karboxyskupinou substituovaný nižší alkyl, například zbytek 4-amino-4-karboxybutylu s případně chráněnou aminoskupinou a/nebo karboxyskupinou, jako je například silylovaná, jako tri-nižšíalkylsilylovaná, například trimethylsilylovaná, amino- nebo acylamino, jako nižší alkanoylamino-, halogen-nižšíalkanoylamino- nebo ftaloylaminoskupina a/nebo silylovaná, jako trinižší alkylsilylovaná, například trimethylsilylovaná nebo esterifikovaná, například nižším alkylem, 2-halogen-nižším alkylem nebo fenyl-nižším alkylem, jako je například difenylmethyl, esterifikovaná karboxyskupina, nižší alkenyl, případně substituovaný, jako případně například výše uvedeným způsobem acylovaným hydroxylem a/nebo atomem halogenu, například chloru, dále případně chráněný, například výše uvedeným způsobem, acylovaný, aminonižší alkyl, ja ko je aminomethyl, nebo případně substituovaná jako případně například výše uvedeným způsobem acylovaným hydroxylem a/nebo atomem halogenu, například chloru, fenyloxyskupina, obsahující fenyl, případně například nižším alkylem, jako je methyl nebo případně chráněnou, například výše uvedeným způsobem acylovanou aminoskupinou nebo aminometliylskupinou substituovanou pyridyl-, například 4-pyridyl-, pyridinium-, například 4-pyridinium, thienyl, například 2-thienyl, furyl, například 2-furyl, imidazolyl, například Ι-imidazolyl-, nebo tetrazolyl, například 1-tetrazolylskupina, případně substituovaný nižší alkoxyl, například methoxyl, případně substituovaná, jako případně chráněná, například výše uvedeným způsobem acylovaná hydroxyskupina a/nebo atom halogenu, jako atom chloru, obsahující fenyloxyskupina, nižší alkylthioskupina, například n-butylthioskupina, nebo nižšíalkenylthioskupina, například allylthioskupina, případně například nižším alkylem, jako je methyl, substituovaná fenylthioskupina, pyridylthioskupina, například 4-pyridylthioskupina, 2-imidazolylthioskupina, l,2,4-triazol-3-ylthioskupina, l,3,4-triazol-2-ylthioskupina, 1,2,4-thiadiazol-3-ylthloskupina, jako 5-methyl-l,2,4-thiadiazol-3-ylthioskuplna, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthioskupina, jako 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthioskupina, nebo 5-tetrazolylthioskupina, jako l-methyl-5-tetrazolylthioskupina, atom halogenu, zejména atom chlo14 ru nebo bromu, případně funkčně obměněná karboxylová skupina, jako je nižší alkoxykarbonyl, například methoxykarbonyl- nebo ethoxykarbonyl, kyanoskupina nebo případně nižším alkylem, jako je methyl nebo fenylem, N-substituovaný karbamoyl, případně substituovaný nižšíalkanoyl-, například acetyl- nebo propionyl- nebo benzoyl nebo azidoskupina, a R¹¹ a R¹¹¹ jsou atomy vodíku nebo n je 1, R¹ je nižší alkyl nebo případně výše uvedeným způsobem acylovaným hydroxylem a/nebo atomem halogenu, například chloru substituovaný fenyl, furyl, například 2-furyl, thienyl, například

2- nebo 3-thienyl nebo isothiazolyl, například 4-isothiazolyl, dále 1,4-cyklohexadienylskupina, R¹¹ je případně chráněná nebo substituovaná aminoskupina, například aminoskupina, acylaminoskupina, jako je nižší alkoxykarbonylaminoskupina, 2-halogen nižší alkoxykarbonylaminoskupina nebo případně substituovaná, jako nižším aikoxylem, například methoxylem nebo nltroskupinu obsahující fenylnižšíalkoxykarbonylaminoskupina, například terc.butyloxykarbonylaminoskupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylaminoskupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylaminoskupina nebo difenylmethoxakorbonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, například 4-methylfenvlsulfonylaminoskupina, tritylaminoskupina, arylthioaminoskupina, jako nitrofenylthioaminoskupina, například 2-nitrofenylthioaminoskupina, nebo tritylthioaminoskupina, nebo případně substituovaná, jako nižším alkoxykarbonylem, například ethoxykarbonylem nebo nižším alkanoylem, například acetylem, 2-propylidenaminoskupina, jako je l-ethoxykarbonyl-2-propylidenaminoskupina nebo případně substituovaná karbamoyiaminoskupina, jako je guanidinokarbonylaminoskupina nebo sulfoaminoskupina, případně ve formě soli, například alkalické soli, azidoskupina, nebo karboxyl, případně ve formě soli, například ve formě alkalické soli nebo karboxylová skupina v chráněné formě, například ve formě esteru, jako je například nižší alkoxykarbonyl-, například methoxykarbonylnebo ethoxykarbonyl- nebo fenyloxykarbonyl, například difenylinethoxykarbonylskupina, kyanoskupina, sulfoskupina, případně funkčně obměněná hydroxyskupina, přičemž' jako funkčně obměněný hydroxyl je zejména acyloxyskupina, jako je formyloxyskupina, jakož i nižší alkoxykarbonyloxyskupina, 2-halogen-nižší alkoxykarbonyloxyskupina nebo případně substituovaná, jako nižším aikoxylem, například methoxylem, nebo nitroskupinu obsahující fenyl-nižší alkoxykarbonyloxyskupina, například terc.butyloxykarbonyloxyskupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxyskupina, 4-methoxybenzyloxykarbonyloxyskupina nebo difenylmethoxykarbonyloxyskupina nebo případně substituovaný nižší alkoxyl, například methoxyl, nebo fenyloxyskupina, O-nižší alkyl nebo O,O‘-dinižšíalkyl fosfonoskupina, například O-methylfosfonoskupina nebo O,O‘-dimethylfosfonoskupina nebo atom halogenu, například chlor nebo brom a R^m je atom vodíku, nebo n je 1, R¹ a R¹¹ jsou atomy halogenu, například bromu, nižší alkoxykarbonyl, například methoxykarbonyl a R¹¹¹ je atom vodíku nebo n je 1, R¹ je případně například výše uvedeným způsobem acylovaným hydroxylem a/nebo atomem halogenu, například chloru, substituovaný fenyl, furyl, například 2-furyl nebo thienyl, například 2- nebo 3-thienyl nebo isothiazolyl, například 4-isothiazolyl, dále 1,4-cyklohexadienylová skupina, R¹¹ je případně, výše uvedeným způsobem chráněná aminomethylskupina a R¹¹¹ je atom vodíku nebo n je 1 a každá ze skupiny R¹ a R¹¹ a R^,!I je nižší alkyl, například methyl.

Takovými acylovými zbytky jsou například formyl, cyklopentyl.karbonyl, «-aminocyklopentylkarbonyl nebo a-aminocyklohexylkarbonyl (s případně substituovanou aminoskupinou, například případně ve formě soli přítomnou sulfoaminoskupinou nebo acylovým zbytkem, s výhodou snadno odštěpitelným, například reakcí s kyselýtn činidlem, jako je trifluoroctová kyselina, reduktivně odštěpitelným, například zinkem v přítomnosti vodné kyseliny octové, nebo katalyticky vodíkem, nebo hydrolyticky odštěpitelným, nebo acylem převeditelným na výše uvedený acylový zbytek, s výhodou vhodným acylovým zbytkem poloesteru kyseliny uhličité, jako je nižší alkoxykarbonyl, například terc.butyloxykarbonyl, 2-halogen-nižšíalkylkarbonyl, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-bromethoxykarbonyl nebo 2-jodethoxykarbonyl, arylkarbonylmethoxykarbonyl, například fenacyloxykarbonyl, případně substituovaná jako nižším alkoxylem, například methoxylem nebo nitroskupinu obsahující fenyl-nižšíalkoxykarbonyl, například 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo difenylmethoxykarbonyl, nebo poloamid kyseliny uhličité, jako je karbamoyl nebo N-substituovaný, jako je N-nižší alkyl- např. N-methylkarbamoyl, jakož i tritylen, dále arylthioskupinou, jako je např. 2-nitrofenylthioskupina, arylsulfonylskuplnou, jako je např. 4-methylfenylsulfonyl nebo l-nižšíalkoxykarbonyl-2-propylidenem, např. l-ethoxykarbonyl-2-propylidenemj, 2,6-dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftoyl, 2-methoxy-l-naftoyl, 2-ethoxy-l-naftoyl, benzyloxykarbonyl, hexahydrobenzyloxykarbonyl, 5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolylkarbonyl, 3- (2-chlorf enyl j -5-methyl-4-isoxazolylkarbonyl-, 3- (2,6-dichlorfenylj-5-methyl-4-isoxazolylkarbonyl, 2-chlorethylaminokarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, hexanoyl, oktanoyl, akrylyl, krotonoyl, 3-butenoyl, 2-pentenoyl, methoxyacetyl, butylthioacetyl, allylthioacetyl, methylthioacetyl, chloracetyl, brom16

B acetyl, dibromacetyl, 3-chlorpropionyl, 3-brompropionyl, aminoacetyl nebo 5-ami_?, no-5-karboxyvaleryl (s případně například výše uvedeným způsobem substituovanou aminoskupinou, například monoacyl- nebo diacylskupinou, například halogenovaným nižším alkanoylem, jako je acetyl nebo dichloracetyl, nebo ftaloyl, a/nebo funkčně obměněnou karboxylovou skupinou, například ve formě soli, jako je sodná sůl ve formě esteru, jako je nižší alkyl, například methyl, ethyl- nebo arylnižšíalkyl-, například difenylmethylester), azidoacetyl, karboxyacetyl, methoxykarbonylacetyl, ethoxykarbonylacetyl, bis-methoxykarbonylacetyl, N-fenylkarbamoylacetyl, kyanacetyl, a-kyanpropionyl, 2-kyan-3,3-dimethyl-akrylyl, fenylacetyl, α-bromfenylacetyl, a-azidofenylacetyl, 3-chlorfenylacetyl, 2- nebo 4-aminomethylfenylacetyl, (s případně například výše uvedeným způsobem substituovanou aminoskupinou), fenacylkarbonyl, fenyloxyacetyl, 4-trifluormethylfenyloxyacetyl, benzyloxyacetyl, fenylthioacetyl, bromfenylthioacetyl, 2-fenyloxyproplonyl, a-fenyloxyfenylacetyl, α-methoxyfenylacetyl, a-ethoxyfenylacetyl, a-methoxy-3,4-dichlorfenylacetyl, α-kyanofenylacetyl, zejména fenylglycyl, 4-hydroxyfenylglycyl, 3-chlor-4-hydroxyfenylglycyl, 3,5-dichlor-4-hydroxyfenylglycyl, a-amino-e- (1,4-cyklohexadienyl)-acetyl a-amino-a-fenylacetyl nebo a-hydroxyfenylacetyl (přičemž v těchto zbytcích může být případně přítomná aminoskupina, například výše uvedeným způsobem substituovaná a/nebo přítomná alifaticky a/ /nebo fenolicky vázaná hydroxyskupina případně analogicky jako aminoskupina chráněná vhodným acylem, zejména formylem nebo acylovým zbytkem poloesteru kyseliny uhličité} nebo α-0-methylfosfonofenylacetyl nebo a-O,O-dimeťhylfosfonofenylacetyl, dále benzylthioacetyl, benzylthiopropionyl, α-karboxyfenylacetyl (s případně například výše uvedeným způsobem funkčně obměněnou karboxylovou skupinou), 3-fenylpropionyl, 3-(3-kyanfenyl j-propionyl, 4- (3-methoxyfenyl j -butyryl, 2-pyridylacetyl,

4-aminopyridiniumacetyl (případně s například výše uvedeným způsobem substituovanou aminoskupinou), 2-thienylacetyl, 3thienylacetyl 2-tetrahydrothienylacetyl, 2-furylacetyl, 1-imidazolylacetyl, 1-tetrazolylacetyl, a-karboxy-2-thienylacetyl nebo a-karboxy-3-thienylacetyl (příp. s funkčně, například výše uvedeným způsobem, obměněnou karboxyskupinou), a-kyan-2-thienylacetyl, a-amino-a- (2-thienyl)-acetyl, a-amino-«-( 2-furyl j-acetyl nebo «-amino-a-(4-isothiazolyl)-acetyl (případně s například výše uvedeným způsobem substituovanou aminoskupinou), «-sulfofenylacetyl (případně se stejným způsobem jako karboxyskupina, funkčně obměněnou sulfoskupinou), 3-methyl-2-imidazolyIthioacetyl, 1,2,4-triazol -3-ylthioacetyl, l,3,4-triazol-2-yi228101 17

5-methyl-l,2,4-thiadiazol-3-yl5-methyl l,3,4-thladiazol-2-ylnebo l-rnethyl-5-tetrazolylthiothioacetyl, thioacetyl, thioacetyl acetyl.

Snadno odštěpitelný acylový zbytek Ac je zejména zbytek poloesteru kyseliny uhličité, v prvé řadě redukčně, například reakcí s chemickým redukčním činidlem nebo kyselým způsobem, například kyselinou tri řluoroctovou, odštěpitelný acylový zbytek poloesteru kyseliny uhličité, jako je s výhodou ne uhlíkovém atomu v α-poloze k oxysknpině vícenásobně rozvětvená a/nebo aromaticky substituovaná nižší alkoxykarbonylskupina nebo arylkarbonylem, zejména benzoylem substituovaná methoxykarbonylskupina nebo v (3-poloze atomem halogenu substituovaný nižší alkoxykarbonylový zbytek, například terc.butyloxykarbonyl, trec.pentyloxykarbonyl, fenylacyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl nebo 2-jodethoxykarbonyl nebo na 2-jodethoxykarbonylovou skupinu převeditelný zbytek, jako je 2-chlor- nebo 2-bromethoxykarbonyl, dále s výhodou polycyklický cykloalkoxykarbonyl, například adamantyloxykarbonyl, případně substituovaný fenylnižší alkoxykarbonyl, v prvé řadě cíleny kde «-poloha je vícekrát substituována, například difenylmethoxykarbonyl nebo α-4-bifenylyl-v-methylethoxykarbonyl nebo furylnižšíalkoxykarbonyl, v prvé řadě ,γ-furylnižšíalko ;ykarbonyl, například furfuryloxykarbonyl.

Dvojvazná acyiová skupina tvořená oběma zbytky Ri^A a Ri^b je například acylový zbytek nižší alkan- nebo nižší alkendikarboxylové kyseliny, jako je sukcinyl nebo 0-arylendikarboxylové kyseliny, jako je ftaloyl.

Další dvojvazný zbytek tvořený oběma zbytky Ri^A a Ri^b, je zejména v poloze 2 substituovaný, například případně substituovaným fenylem nebo thienylem, a v poloze 4 případně nižším alkylem, jako je methyl, mono- nebo disubstituovaný l-oxo-3-aza-l,4-butylen, například 4,4-dimethyl-2-fenyl-l-oxo-3-aza-l,4-butylen.

Etherifikovaná hydroxylová skupina R2^A tvoří dohromady s karbonylovou skupinou s výhodou snadno odštěpitelnou nebo snadno na jinou funkčně obměněnou karboxylovou skupinu, jako na karbamoylskupinu nebo hydrazinokarbonylskupinu obměnitelnou esterifikovanou karboxylovou skupinu. Takováto skupina Rz^A je například nižší alkoxyl, jako je methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl nebo isoprpoxyl, který spolu s karbonylovou skupinou tvoří esterifikovanou karboxylovou skupinu, která se zejména u sloučenin 2-cefemu snadno převede na volnou karboxylovou skupinu nebo na jinou funkčně obměněnou karboxylovou skupinu.

Etherifikovaná hydroxylová skupina Rz^A, která spolu se skupinou --C(=Oj — tvoří zejména snadno štěpitelnou esterifikovanou karboxylovou skupinu, je například 2-halogen-nižší alkoxyl, kde atom halogenu má s výhodou atomovou hmotnost větší než 19. Takovýto zbytek tvoří spolu se skupinou —C(=Oj — esterifikovanou karboxylovou skupinu snadno odštěpitelnou chemickým redukčním činidlem za neutrálních nebo mírně kyselých podmínek, například zinkem v přítomnosti vodné kyseliny octové, nebo esterifikovanou skupinu snadno převeditelnou na takovouto skupinu, jako je například 2,2,2-trichlorethoxyskupina nebo

2-jodethoxyskupina a dále 2-chlorethoxyskupina nebo 2-bromethoxyskupina, které se na předcházející skupinu snadno převedou.

Etherifikovaná hydroxylová skupina Rz^A, která spolu se skupinou —C(=Oj— tvoří esterifikovanou karboxylovou skupinu snadno štěpitelnou působením chemických redukčních činidel za neutrálních nebo mírně kyselých podmínek, například působením zinku v přítomnosti vodné kyseliny octové, dále působením vhodných nukleofilních reakčních činidel, jako je thiofenolát sodný, je arylkarbonylmethoxyskupina, kde aryl je zejména případně substituovaný fenyl a s výhodou fenylacyloxyskupina.

Skupina Rz^A může být též arylmethoxyskupina, kde aryi je zejména monocyklický s výhodou substituovaný aromatický uhlovodíkový zbytek. Takovýto zbytek tvoří spolu se skupinou —C(=Ó)-~ esterifikovanou karboxylovou skupinu snadno štěpitelnou ozařováním, s výhodou ultrafialovým světlem za neutrálních nebo kyselých podmínek. Arylový zbytek v takovéto arylmethoxyskupině je zejména nižší alkoxyfenyl, například methoxyfenyl, (přičemž methoxyl je v prvé řadě v poloze 3, 4 a/nebo 5) a/nebo především nitrofenyl (kde nitroskupina je s výhodou v poloze 2). Takovéto zbytky jsou zejména nižší alkoxy-, např, methoxy- a/nebo nitrobenzyloxyskupina, v prvé řadě 3nebo 4-methoxybenzyloxy-, 3,5-dimethoxybenzyloxy-, 2-nitrobenzyloxy- nebo 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyloxyskupina.

Etherifikovaná hydroxylová skupina R2^A může být také zbytek, který spolu se skupinou —C(=Oj— tvoří esterifikovanou karboxylovou skupinu, snadno štěpitelnou za kyselých podmínek, například působením trifluoroctové kyseliny nebo kyseliny mravenčí. Takový zbytek je v prvé řadě methoxyl, kde methyl je případně polysubstituován, případně substituován uhlovodíkovým zbytkem, zejména alifatickým nebo aromatickým uhlovodíkovým zbytkem, jako je nižší alkyl, např. methyl a/nebo fenyl, nebo monosubsíituován substituenty uvolňujícími elektrony, karbocyklickou arylovou skupinou nebo heteroeyklickou skupinou aromatického charakteru s kyslíkem nebo sírou v kruhu, nebo kde methyl je článkem řetězce v polycykloalifatickém uhlovodíkovém zbytku nebo v oxa- nebo thiacykloalifatic228101 kém zbytku v α-poloze k atomu kyslíku nebo síry.

Výhodné polysubstltuované methoxyskupiny tohoto typu jsou terc.-nižší alkoxyl, např. terc.butoxyl nebo terc.pentyloxyl, případně substituovaný difenylmethoxyl, například difenylmethoxyl nebo 4,4‘-dlmethoxydif enylmethoxyl, dále 2- (4-bif enylylj -2-propyloxyskupina, zatímco výše jmenovaná substituovaná arylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou obsahující methoxyskupina je například α-nižší alkoxyfenyl-nižší alkoxyl, jako je 4-methoxybenzyloxyl nebo 3,4-dimethoxybenzyloxy, případně furfuryloxyl, jako je 2-furfuryloxyl. Polycykloalifatický uhlovodíkový zbytek, ve kterém methyl methoxylu je součástí kruhu, s výhodou třikrát rozvětvený člen kruhu, je například adamantyl, jako je 1-adamantyl a výše jmenovaný oxa- nebo thiacykloalifatický zbytek, kde methyl methoxyskupiny je součástí kruhu v α-poloze k atomu kyslíku nebo síry, je například 2-oxa- nebo 2-thianižší alkylen nebo -nižšíalkenylen s 5 až 7 atomy v kruhu, jako je 2-tetrahydrofuryl,

2-tetrahydropyranyl nebo 2,3-dihydro-2-pyranyl nebo odpovídající analogy síry.

Zbytek R2^A může být také etherifikovaná hydroxylová skupina, která spolu se skupinou —C(=Oj— tvoří esterifikovanou karboxylovou skupinu snadno odštěpitelnou hydrolyticky, například za mírně basických nebo mírně kyselých podmínek. Takovýto zbytek je s výhodou etherifikovaná hydroxylová skupina tvořící se skupinou —-0(=0)- aktivovanou esterovou skupinu, jako je nitrofenyloxyskupina, například 4-nitrofenyloxyskupina nebo 2,4-dinitrofenyloxyskupina, nitrofenylnižší alkoxyskupina, například 4-nitrobenzyloxyskupina, hydroxy-nižší alkylbenzyloxyskupina, například 4-hydroxy-3,5-terc.butylbenzyloxyskupina, polyhalogenfenyloxyskupina, například 2,4,6-trichlorfenyloxyskupina, nebo 2,3,4,5,6-pentachlorfenyloxyskupina, dále kyanmethoxyskupina, jakož i acylaminomethoxyskupina, např. ftaliminomethoxyskupina nebo sukclnyliminomethoxyskupina.

Skupina Rz^A může být také etherifikovaná hydroxylová skupina, která s karbonylovou skupinou vzorce —C(=O) — tvoří esterifikovanou karboxylovou skupinu štěpitelnou hydrogenolyticky, jako je případně například nižšíalkoxy- nebo nitrosubstituovaná α-fenylnižší alkoxyskupina, jako je benzyloxyskupina, 4-methoxybenzyloxyskupina nebo 4-nitrobenzyloxyskupina.

Skupina Rz^A může také být etherifikovaná hydroxylová skupina tvořící s karbonylovou skupinou —C(=O)— esterifikovanou karboxylovou skupinu štěpitelnou za fyziologických podmínek, v prvé řadě acyloxymethoxyskupina, kde acyl je například zbytek organické karboxylové skupiny, v prvé řadě případně substituované nižší alkankarboxylové kyseliny nebo kde acyloxymethyl tvoří zbytek laktonu. Takto etherifikované hydroxyskupiny jsou nižší alkanoyloxymethoxylové skupiny, například acetyloxymethyloxyskupina, nebo pivaloyloxymethoxyskupina, amino-nižší alkanoyloxymethoxyskupina, zejména α-amino nižší alkanoyloxymethoxyskupina, např. glycyloxymethoxyskupina, L-valyloxymethyloxyskupina, Lleucyloxymethyloxyskupina a dále ftalídyloxyskupina.

Silyloxyskupina nebo stannyloxyskupina Rž^A obsahuje jako substituenty s výhodou případně substituované alifatické, cykloalifatické, aromatické nebo arylalifatické uhlovodíkové zbytky, jako je nižší alkyl-, halogen-nižší alkyl-, cykloalkyl-, fenyl- nebo fenylnižšíalkylskupiny nebo případně obměněné funkční skupiny, jako jsou etherifikovaný hydroxyl, například nižší alkoxyl nebo atom halogenu, například atom chloru a tvoří v prvé řadě trinlžší alkylsilyloxyskupinu, např. trlmethylsilyloxyskupinu, halogen-nižší alkoxynižší alkylsilyloxyskupinu, například chlormethoxymethylsilyloxyskupinu, nebo tri-nižší alkylstannyloxyskupinu, např. trl-n-butylstannyloxyskupinu.

Acyloxyskupina Rz^A tvořící dohromady se skupinou —C(=Oj— s výhodou hydrolyticky štěpitelný smíšený anhydrid je například acyl výše jmenovaných organických karboxylových kyselin nebo poloderivátů kyseliny uhličité, jako je například případně s výhodou v α-poloze halogenem, např. fluorem nebo chlorem, substituovaná nižší alkanoyloxyskupina, například acetyloxyskupina, pivalyloxyskupina, nebo trichloracetyloxyskupina nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupina, například methoxykarbonyloxyskupina nebo ethoxykarbonyloxyskupina.

Zbytek Rž^a tvořící spolu se skupinou —C(=O)—, případně substituovanou karbamoyl- nebo hydrazinokarbonylskupinu je například aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nebo dinižšíalkylaminoskupina, jako je methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina nebo diethylaminoskupina, nižší alkylenaminoskupina, například pyrrolidinoskuplna nebo piperidinoskupina, oxanižší alkylenaminoskupina, například morfolinoskupina, hydroxyamlnoskupina, hydrazinoskupina, 2-nižší alkylhydrazinoskupina nebo 2,2-dinižšíalkylhydrazlnoskupina, například 2-methylhydrazino- nebo 2,2-dimethylhydrazinoskupina.

Soli, zejména soli sloučenin vzorce I s kyselými skupinami, jako je karboxyskupina, sulfoskupina, nebo fosfonoskupina, jsou především soli s kovy nebo amoniové soli, jako jsou soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jako je například sodná, draselná, hořečnatá nebo vápenatá sůl, jakož i amoniové soli s amoniakem nebo vhodným organickým aminem, přičemž v prvé řadě přicházejí v úvahu alifatické, cykloalifatické, cykloalifaticko-alifatické a arylalifatické primární, sekundární nebo ter228101 ciární mono-, di- nebo polyaminy, jakož i heterocyklické báze, jako jsou nižší alkylaminy, např. triethylamin, hydroxynižšíalkylaminy, napr. 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyljamin nebo tri-(2-hydroxyethyljamin, bazické alifatičké estery karboxylových kyselin, např. 2-diethylaminoethylester 4-aminobenzoové kyseliny, nižší alkylenaminy, např. 1-ethylpiperidin, cykloalkylamin, např. bicyklohexylamin nebo benzylaminy, např. N,N‘-dibenzyl-ethylendiamin, dále báze pyridinového typu, např. pyridin, kolidin nebo chinolin. Sloučeniny vzorce I obsahující bazické skupiny mohou rovněž tvořit sob s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo s vhodnými organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, například s kyselinou trifluoroctovou nebo 4-methylfenylsulfono vou kyselinou. Sloučeniny vzorce I s kyselou a bazickou skupinou se mohou také vyskytovat ve formě vnitřních solí, to je ve formě zwitteriontu. 1-Oxidy sloučenin vzorce I se skupinami schopnými tvořit soli mohou rovněž poskytovat soli, např. výše popsaným způsobem.

Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou cenné meziprodukty, které se mohou použít pro přípravu sloučenin s farmakologickými vlastnostmi; mohou se na tyto sloučeniny převést například níže uvedeným způsobem,

Předložený vynález se zejména týká sloučenin cefam-3-onu vzorce I, kde Ri^a je acylový zbytek obsažený ve fermentativně (to je přírodně), biosynteticky, polosynteticky nebo totální syntézou připravitelných, zejména farmakologicky aktivních, jako je vysoce aktivní N-acylderivát 6/3-aminopenam-3-karboxylové kyseliny nebo 7₍₁d-amino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, jako je výše jmenovaný acylový zbytek vzorce A, přičemž tyto skupiny R¹, Rⁿ, R'ⁿ a n mají především výhodný význam, Ri^b je atom vodíku nebo kde Ri^a a Ri? tvoří dohromady 1-oxo-3-aza-l,4-butylenový zbytek, substituovaný s výhodou v poloze 2, například aromatickým nebo heterocyklickým zbytkem, jako je fenyl a v poloze 4 s výhodou například dvěma nižšími alkyly, jako je methyl, Rz^A je hydroxyl, případně s výhodou v «-poloze, například substituovanou aryloxyskupinou, jako je nižší alkoxyfenyloxyskupina, například 4-methoxyfenyloxyskupina, nižší alkanoyloxyskupinou, jako je například acetyloxyskupina nebo pivaioyloxyskupina, a-amino nižší alkanoyloxyskupinou, jako je například glycyloxyskupina, L-valyloxyskuplna, nebo L-leucyloxyskupina, arylkarbonylem, jako je například benzoyl nebo případně substituovaný arylem, jako je fenyl, nižším alkoxyfenylem, jako je např. 4-methoxyfenyl, nitrofenylem, jako je např. 4-nitrofenyl nebo bifenylylem, jako je např. 4-bifenylyl nebo v (3-poloze halogenem, např.

chlorem, bromem nebo jodem, monosubstituovaný nebo polysubstituovaný nižší alkoxyl, např. methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl, isopropoxyl, n-butyloxyl, terc.butyloxyl nebo íerc.pentyloxyl, případně nižším alkoxylem substituovaný bis-fenyloxymethoxyl, např. bis-4-methoxyfenyloxymethoxyl, nižší alkanoyloxymetboxyl, např. acetyloxymethoxyl, nebo pivaloyloxymethoxyl, α-aminonižší alkanoyloxymethoxyl, např. glycyloxymethoxyl, fenylacyloxyskupina, případně substituovaná fenylnižší alkoxyskupina, zejména

1-fenylnižší alkoxyl, jako je fenylmethoxyl, přičemž tyto zbytky mohou obsahovat 1 až 3, případně nižším alkoxylem, jako je methoxyl, nitroskupinou nebo fenylem substituované fenyly, například benzyloxyskupina,

4- methoxybenzyloxyskupina, 2-bifenylyl-2-propyloxyskupina, 4-nitrobenzyloxyskupina, difenylmethoxyskupina, 4,4‘-dimethoxydixenylmethoxyskupina nebo trityloxyskupina nebo 2-halogennižší alkoxyl, např. 2,2,2-trichlorethoxyl, 2-chlorethoxyl, 2-bromethoxyl nebo 2-jodethoxyl, dále 2-ftalidylo ;yskupina, jakož i acyloxyskupina, jako je nižší alkoxykarbonyloxyskupina, například methoxykarbonyloxyskupina nebo ethoxykarbonyloxyskuplna nebo nižší alkanoyloxyskupina, např. acetyloxyskupina nebo pivaloyloxyskupina, trinižšíalkylsilyloxyskupina, např. trimetbylsilyloxyskupina nebo případně např. nižším alkylem, jako je methyl nebo hydroxyskuplnou substituovaná amlnoskupina nebo hydrazinoskupina, jako je například aminoskupina, nižší alkyl- nebo dinižší alkylaminoskupina, jako je methylaminoskupina nebo dimethylaminoskupina, hydrazinoskupina, 2-nižší-alkyl- nebo

2,2-dinižší alkylhydrazinoskupina, např. 2-methylhydrazinoskupina nebo 2,2-dimethylbydrazinoskupina nebo hydroxyaminoskupina, jakož i jejich 1-oxidů nebo solí těchto sloučenin se skupinami tvořícími soli.

V prvé řadě se jedná o sloučeniny cefam-3-onu vzorce I, dále o 1-oxidy sloučenin eefam 3-onu vzorce I nebo o soli těchto sloučenin se skupinami tvořícími sůl, kde Ri^a je atom vodíku nebo acylový zbytek obsažený ve fermentativně (to je v přírodních) nebo biosynteticky připravitelných N-acylderivátech 6/S-aminopenam-3-karboxylových kyselin nebo 7$-amino-3-cefem-4-karboxylových kyselin, zejména vzorce A, kde R¹, Rⁿ, R^m a n mají v prvé řadě výhodný význam, jako je například hydroxylem substituovaný fenylacetyl nebo fenyloxyacetyl, dále případně nižší alkylthioskupinou nebo nižší alkylenthioskupinou, jakož i případně substituovanou, jako acylovanou, aminoskupinou a/nebo funkčně obměněnou, jako esterifikovanou karboxyskupinou substituovaný nižší alkanoyl, nebo nižší alkenoyl, např. 4-hydroxyfenylacetyl, hexanoyl, oktanoyl nebo n-butylthioacetyl a zejména

5- amino-5-karboxyvaleryl, kde aminoskupina a/nebo karboxylové skupina je případně chráněná a vyskytuje se jako acylaminoskupina, případně jako esterifikovaný karboxyl, fenylacetyl, nebo fenyloxyacetyl nebo jako acylový zbytek ve vysoce účinných N-acylderlvátech 6i(3-aminopenam-3-karboxylové kyseliny nebo 7ⁱ1S-amino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, zejména vzorce A, kde R¹, R¹¹, R^m a n mají v prvé řadě výhodný význam, jako je formyl, 2-halogenethylkarbamoyl, napr. 2-chlorethylkarbamoyl, kyanacetyl, fenylacetyl, thienylacetyl, např. 2-thienylacetyl, nebo tetrazolylacetyl, např.

1-tetrazolylacetyl, zejména ale v poloze «-cyklickým jako cykloalifatickým, aromatickým nebo heterocyklickým, v prvé řadě monocyklickým zbytkem nebo funkční skupinou, v prvé řadě aminoskupinou, karboxylem, sulfoskupinou nebo hydroxyskupinou substituovaný acetyl, zejména fenylglycyl, kde fenyl je případně například chráněnou hydroxyskupinou, jako je acyloxyskupina, např. případně halogenem substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina nebo nižší alkanoyloxyskupina, a/nebo atomem halogenu, např. chloru, substituovaný fenyl, např. fenyl nebo 3- nebo 4-hydroxyl, 3-chlor-4-hydroxy- nebo 3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl (případně také s chráněnou, jako acylovanou hydroxyskupinou) a kde aminoskupina může být případně také substituována a například se může vyskytovat ve formě soli přítomné sulfoaminoskupiny nebo aminoskupiny, které jako substituenty obsahují hydrolyticky odštěpitelné tritylové skupiny nebo v prvé řadě acylskupinu, jako je případně substituovaný karbamoyl-, jako je případně substituovaná ureidokarbonylskupina, například ureidokarbonyl nebo N‘-trichlormethylureidokarbonyl nebo případně substituovaná guanidinokarbonylskupina, jako je guanidlnokarbonyl nebo acylskupinu s výhodou snadno odštěpitelnou působením kyselého činidla, jako je trifluoroctová kyselina nebo reduktivně odštěpitelnou působením chemických redukčních činidel jako je zinek v přítomnosti vodné kyseliny octové nebo katalytickým vodíkem nebo hydrolyticky odštěpitelnou nebo na takovou acylskupinu převeditelný acylový zbytek, s výhodou vhodný acylový zbytek poloesteru kyseliny uhličité, jako je výše jmenovaný, např. případně halogenem nebo benzoylem substituovaný nižší alkoxykarbonylový zbytek, například terc.-butyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethyloxykarbonyl, 2-chlorethoxykarbonyl, 2-bromethoxykarbonyl, 2-jodethoxykarbonyl nebo fenacyloxykarbonyl, případně nižším alkoxylem nebo nitroskupinou substituovaný fenylnižšíalkoxykarbonyl, např. 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo difenylmethoxykarbonyl, nebo poloamidu kyseliny uhličité, jako je karbamoyl nebo N-methylkarbamoyl, dále arylthioskupina nebo arylnižšíalkylthioskupina odštěpitelná nukleofilním reakčním činidlem, jako je kyanovodíková kyselina, kyselina siřičitá nebo amid kyseliny thiooctové, jako je například 2-nitrofenylthioskupina nebo tritylthioskupina, elektrolytickou redukcí odštěpitelný arylsulfonylový zbytek, např. 4-methylfenylsulfonyl nebo kyselým činidlem, jako je kyselina mravenčí nebo vodná minerální kyselina, např. kyselina chlorovodíková nebo kyselina fosforečná, odštěpitelná

1- nižšíalkoxykarbonyl- nebo 1-nižšíalkanoyl-2-propylidenskupina, např. 1-ethoxykarbonyl-2-propyliden, dále a-l,4-cyklohexadienylglycyl, α-thienylglycyl, jako je a- 2- nebo α-3-thienylglycyl, α-furylglycyl, jako «-2-furylglycyl, α-isothiazolylglycyl, jako a-4 isothiazolylglycyl, přičemž v těchto zbytcích je aminoskupina, např. ve fenylglycylovém zbytku, substituována nebo chráněna, dále a-karboxyfenylacetyl nebo a-karbonylthienylacetyl, např. a-karboxy-2-thienylacetyl (případně funkčně obměněný karboxyl, např. ve formě soli, jako je sodná sůl nebo ve formě esteru, jako je nižší alkyl-, např. methyl- nebo ethyl- nebo fenylnižšíalkyl-, např. difenylmethylester], a-sulfofenylacetyl (případně také se stejným způsobem, jako karboxyl, obměněnou sulfoskupinou), a-fosfonoskupina, α-0-methylfosfononebo a-O,O‘-dimethylfosfono-fenylacetyl nebo a!-hydroxyfenylacetyl (případně a funkčně obměněnou hydroxyskupinou, zejména ve formě acyloxyskupiny, kde acyl je s výhodou snadno odštěpitelný, např. působením kyselého činidla, jako je trifluoroctová kyselina nebo chemickým redukčním činidlem, jako je zinek v přítomnosti vodné kyseliny octové, nebo který se vyskytuje ve formě snadno převeditelné na tento acylový zbytek, s výhodou vhodný acylový zbytek poloesteru kyseliny uhličité, jako je výše jmenovaný, případně halogenem nebo benzoylem substituovaný nižší alkoxykarbonylový zbytek, např. 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl,

2- chlorethoxykarbonyl, 2-bromethoxykarbonyl, 2-jodethoxykarbonyl, terc.butyloxykarbonyl nebo fenacyloxykarbonyl, dále formyl j, jakož i 1-aminocyklohexylkarbonyl, aminomethylfenylacetyl, jako 2- nebo 4-aminomethylfenylacetyl, nebo aminopyridiniumacetyl, např. 4-aminopyridiniumacetyl (případně také s například výše uvedeným způsobem, substituovanou aminoskupinou] nebo pyridylthioacetyl, např. 4-pyridyltbioacetyl, a Ri^b je atom vodíku nebo Ri^a a Ri^b tvoří dohromady l-oxo-3-aza-l,4-butylenový zbytek substituovaný v poloze 2 s výhodou případně chráněnou hydroxylovou skupinou, jako je acyloxyskupina, např. případně halogenem substituovaná nižší alkoxykarbonyloxyskupina nebo nižší alkanoyloxyskupina a/nebo halogenem, např. chlorem substituovaným fenylem, jako je např. fenyl nebo 3- nebo 4-hydroxy-, 3-chlor-4-hydroxynebo 3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl (případně také s chráněnou, např. výše uvedeným způsobem acylovanou hydroxyskupinou), který v poloze 4 obsahuje případně dva nižší alkyly, jako je methyl a R2^A je nižší alkoxyl, zejména α-polorozvětvený nižší alkoxyl, napr. terc.butyloxyskupina, dále methoxyl, ethoxyl, 2-halogennižší alkoxyl, např. 2,2,2-trichlorethoxyl, 2-jodethoxyl nebo na tento zbytek snadno převeditelný 2-chlorethoxyl nebo 2-bromethoxyl, fenylacyloxyskupina, 1-fenyl-nižší alkoxyl s 1 — 3, případně nižším alkoxylem nebo nitroskupinou substituovanými fenylovými zbytky, jako je například 4-methoxybenzyloxyskupina, 4 nitrobenzyloxyskupina, difenylmethoxyskupina, 4,4‘-dimetho?;ydifenylmethoxyskupina nebo trityloxyskupina, nižší alkanoyloxymethoxyskupina, např. acetyloxymethoxyskupina nebo pivaloyloxymethoxyskupina, a-aminonížší alkanoyloxymethoxyskupina, např. glycyloxymethoxyskupina, 2-ftalidyloxymethoxyskupina, nižší alkoxykarbonyloxyskupina, např. ethoxykarbonyloxyskupina, nebo nižší alkanoyloxyskupina, např. acetyloxyskupina, dále trinižšíalkylsilyloxyskupina, např. trimethylsilyloxyskupina.

Předložený vynález se v prvé řadě týká sloučenin cefam-3-οηυ vzorce I, kde Ri^a je atom vodíku nebo acylová skupina vzorce B

O

R_a-(X)m-CH-CRh (B) kde R_a je fenyl nebo hydroxyfenyl, např. 3nebo 4-hydroxyfenyl, dále hydroxychlorfenyl, např. 3-chlor-4 hydroxyfenyl nebo 3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl, přičemž v těchto zbytcích jsou hydroxyskupiny chráněny acylovými zbytky, jako případně halogenovanými nižšími alkoxykarbonylovými zbytky, jako je např. terc.butyloxykarbonyl nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, jakož i thienyl, např. 2- nebo 3-thienyl, dále pyridyl, např. 4-pyridyl-, amlnopyridinium, např. 4-aminopyridinium, furyl, např. 2-furyl, isothiazolyl, např. 4-isothiazolyl nebo tetrazolyl, např. 1-tetrazolyl, nebo také 1,4-cyklohexadienyl, X je atom kyslíku nebo síry, m je 0 nebo 1 a R_b je atom vodíku nebo jestliže m je 0, aminoskupina, jakož i chráněná aminoskupina, jako je acylaminoskupina, např. α-polyrozvětvená nižší alkoxykarbonylaminoskupina, jako je terc.butyloxykarbonylaminoskupina nebo 2-halogennižší alkoxykarbonylaminoskupina, např. 2,2,2-trichlorkarbonylaminoskupina nebo 2-bromethoxykarbonylaminoskupina nebo případně nižším alkoxylem nebo nitroskupinou substituovaná fenylnižší alkoxykarbonylaminoskupina, jako je 4-methoxybenzyloxykarbo nylaminoskupina nebo difenylmethoxykarbonylaminoskupina, nebo 3-guanylureidoskupina, dále sulfoaminoskupina nebo tritylaminoskupina, jakož i arylthioaminoskupina, např. 2-nitrofenylthioaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, např. 4-methyl26 íenylsulfonylaminosk upina nebo 1-nižšíalkoxykarbonyl-2-propylidenaminoskuplna, např. l-ethoxykarbonyl-2-propylidenaminoskupina, karboxyl nebo karboxyl ve formě soli, např. soli alkalického kovu jako ve formě sodné soli, jakož i chráněný karboxyl, např. esterifikovaný karboxyl, jako je fenyl-nižší alkoxykarbonyl, např. difsnylmethoxykarbonyl, sulfoskupina nebo sulfoskupina ve formě soli, např. jako sodná sůl, jakož i chráněná sulfoskupina, hydroxyl, jakož i chráněný hydroxyl, jako je acyloxyskupina, např. α-polyrozvětvená nižší alkoxykarbonyloxyskupina, jako je terc.butyloxykarbonyloxyskupina, nebo 2-halogennižší alkoxykarbonyloxyskupina, jako je 2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxyskupina, 2-jodethoxykarbonyloxyskupina, nebo 2-bromethoxykarbonyloxyskupina, dále formyloxyskupina nebo O-nižšíalkylfosfonoskupina, nebo O,O‘-dinižšíalkylfosfonoskupina, např. O-methylfosfonoskupina, nebo 0,0‘-dimethylfosfonoskupina nebo 5-amino-5-karboxyvalerylový zbytek, kde aminoskupina a/nebo karboxylové skupiny mohou být také chráněné a například se mohou vyskytovat jako acylaminoskupina, např. nižší alkanoylaminoskupina, jako je acetylaminoskupina, halogen-nižší alkanoylaminoskupina, jako je dichloracetylaminoskuplna, benzoylaminoskupina, nebo ftaloylaminoskupina, případně jako esterifikovaný karboxyl, jako je fenylnižší alkoxykarbonyl, např. difenylmethoxykarbonyl, kde s výhodou m je 1, jestliže R_a je fenyl, hydroxyfenyl, hydroxychlorfenyl nebo pyridyl a m je 0 a R_b je různé od atomu vodíku, jestliže R_a je fenyl, hydroxyfenyl, hydroxychlorfenyl, thienyl, furyl, isothiazolyl nebo 1,4-cyklohexadienyl, Ri^b je atom vodíku, R2^A je nižší alkoxyl, zejména α-polyrozvětvená nižšíalkoxyskupina, např. terc.butyloxyskupina, 2-halogennižšíalkoxyskupina, např. 2,2,2-trichlorethoxyskupina, 2-jodethoxyskupina nebo 2-bromethoxy, nebo případně nižším alkoxylem, např. methoxylem, substituovaný difenylmethoxyl, např. difenylmethoxyl nebo 4,4‘-dimethoxydifenylmethoxyl, dále trinižší alkylsilyloxyskupina, např. trimethylsilyloxyskupina, jakož i jejich 1-oxidů sloučenin cefam-3-onu vzorce I nebo solí těchto sloučenin se skupinami tvořícími soli, jako jsou soli s kyselinami, např. s minerální kyselinou nebo silnými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako jsou s výhodou halogenem substituované nižší alkankarboxylové nebo arylsulfonové kyseliny, zejména kyselina trifluoroctová nebo 4-methylfenvlsulfonová, odvozené od sloučenin vzorce I, kde R ^a a Ri^b je atom vodíku.

V prvé řadě ss jedná o sloučeniny cefam-3 onu vzorce I, jakož i o soli, těchto sloučenin se skupinami tvořícími soli, jak bylo pro soli uvedeno výše, kde Rit¹ je atom vodíku, acylový zbytek vzorce B, kde R_a je fenyl, jakož i hydroxyfenyl, např. 4-hydroxy228101 fenyl, thienyl, např. 2- nebo 3-thienyl, 4-isothiazolyl nebo 1,4-cyklohexadienyl, X je kyslík, m je 0 nebo 1, a R_b je atom vodíku nebo jestliže m je 0, aminoskupina, jakož i chráněná aminoskupina, jako je acyíaminoskupina, např. α-polyrozvětvená nižšíalkoxykarbonylaminoskupina, jako je terc.butyloxykarbonylaminoskupina nebo 2-halogennižšíalkoxykarbonylaminoskupina, např. 2,2,2-trichlorethoxykarbonylaminoskupina, 2-jodethoxykarbonylaminoskupina, nebo 2-bromethoxykarbonylaminoskupina nebo případně nižším alkoxylem nebo nitroskupinou substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylaminoskupina, např. 4-methoxybenzyloxykarbonylaminoskupina nebo hydroxyl, jakož i chráněný hydroxyl, jako je acyloxyskupina, např. α-polyrozvětvená nižší alkoxykarbonyloxyskupina, jako je terc.butyloxykarbonylskupina nebo 2-halogennižšíalkoxykarbonyloxyskupina, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxyskupina, 2-jodethoxykarbonyloxyskupina nebo 2-bromethoxykarbonyloxyskupina, dále formyloxyskupina nebo

5-amino-5-karboxyvalerylový zbytek, kde aminoskupina a karboxyskupina mohou být též chráněny, jako je např. acylaminoskupina, např. nižšíalkanoylaminoskupina, jako je acetylaminoskupina, halogennlžšíalkanoylaminoskupina, jako je dichloracetylaminoskupina, benzoylaminoskupina, nebo ftaloylaminoskupina, případně esterifikovaný karboxyl, jako je fenylnižšíalkoxykarbonyl, např. dlfenylmethoxykarbonyl, přičemž s výhodou m je 1 jestliže R_a je fenyl nebo hydroxyfenyl, Ri^b je atom vodíku a R2^a je případně halogenem v poloze 2 substituovaný nižší alkoxyl, např. chlor-, brom- nebo jod-substituovaný nižšíalkoxyl, zejména a-polyrozvětvený nižší alkoxyl, např. terc.butyloxyskupina nebo 2-halogen-nižšíalkoxyl, např. 2,2,2-trichlorethoxyl, 2-jodethoxyl nebo 2-bromethoxyl, nebo případně nižším alkoxylem jako methoxylem substituovaná difenylmethoxyskupina, nebo 4,4‘-dimethoxydifenylmethoxyskupina, dále trinižší alkylsilyloxyskupina, např. trimethylsilyloxyskupina.

Předložený vynález se v prvé řadě týká difenylmethylesteru 7/3- (D-a-amlno-a-R_a-acetylamino) -cef am-3-on-4e-karboxylové kyseliny, kde R_a je fenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-thlenyl nebo 1,4-cyklohexadienyl a aminoskupina je s výhodou v chráněné formě, např. jako acylaminoskupina, např. a-polyrozvětvená nižší alkoxykarbonylaminoskupina, jako je terc.butyloxykarbonylaminoskupina nebo 2-halogen-nižšíalkoxykarbonylaminoskupina, např. 2,2,2-trichlorethoxykarbonylaminoskupina, 2-jodethoxykarbonylaminoskupina nebo 2-bromethoxykarbonylaminoskupina nebo případně nižším alkoxylem nebo případně nižším alkoxylem nebo nitroskupinou substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylaminoskupina, např. 4-methoxybenzyloxykarbonylaminoskupina, jakož i difenylesteru 7,^-aminocefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny a odpovídajících solí a především se týká dif enylmethylesteru 7/S-(D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a-fenylacetylamino) -cef am-3-on-4f-karboxylové kyseliny.

Sloučeniny vzorce I se připravují tak, že se ve sloučenině cefamu vzorce II

v němž

Ri^a, Ri^b a R2^a mají význam uvedený pod názvem I, nebo v 1-oxidu této sloučeniny nebo v soli takové sloučeniny se solitvornou skupinou, oxidativně odštěpí methylenová skupina v poloze 3, výhodně působením ozónu s následujícím reduktivním štěpením ozonidu vzniklého jako meziprodukt, načež se získaná sloučenina vzorce I nebo získaný 1-oxid této sloučeniny, izoluje ve volné formě nebo ve formě soli.

Ve výchozí látce vzorce II vykazuje chráněná karboxylová skupina vzorce —C(=O) —Ra^A v poloze 4 s výhodou «-konfiguraci.

Ve výchozím materiálu vzorce II je chránící skupina aminoskupiny Ri^A zejména acylová skupina Ac, kde případně přítomné volné funkční skupiny, např. aminoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny nebo fosfonoskupiny, jsou známým způsobem chráněné, aminoskupiny např. acylací, tritylací, silylací nebo stannylací a hydroxyskupiny, karboxyskupiny nebo fosfonoskupiny, např. etherifikací nebo esterifikaci včetně silylace nebo stannylace a Ri^b je atom vodíku, zatímco Rá^A je s výhodou etherifikovaná hydroxylová skupina tvořící spolu se skupinou —C(=O)_ esterifikovanou karboxylovou skupinu zejména štěpitelnou za mírných podmínek, přičemž případně přítomné funkční skupiny v chránící skupině karboxyskupiny R2^,a mohou být známým způsobem, například výše uvedeným, chráněné. Skupina R2^a je například zejména případně substituovaná, jako nižší alkoxyl, např. methoxyl nebo nitroskupinu obsahující 1-fenylnižšíalkoxyskupina, jako je výše uvedeným způsobem substituovaná benzyloxyskupina nebo difenylmethoxyskupina, např. benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, difenylmethoxyl nebo 4,4‘-dimethoxydifenylmethoxyl, jakož i případně α-polyrozvětvené nižší alkoxyly, např. terc.butyloxyskupina, kde halogen je chlor, brom nebo jod, v prvé řadě

2 8 1 a 1

2,2,2-trichlorethoxyskupina, 2-brommethoxyskupina nebo 2-jodethoxyskupina, dále také organická silyloxyskupina nebo stannyloxyskupina, jako je trinižšialkylsilyloxyskupina, např. trimethylsilyloxyskupina.

Oxidativní odštěpení methylenové skupiny za vzniku oxoskupiny v poloze 3 cyklického skeletu se provádí různým způsobem.

Tak se může použít oxidační činidlo, které vede přímo ke sloučenině vzorce I. To je umožno docílit použitím zejména oxidačního činidla, které obsahuje šestivazný chrom, jako je dvojchroman, např. dvojchroman alkalického kovu, např. dvojchroman draselný a reakce se běžně provádí v přítomnosti vodných organických rozpouštědel, jako jsou vhodná s vodou se mísící rozpouštědla, např. dioxan nebo ketony, např. aceton a v přítomnosti minerální kyseliny např. kyseliny sírové nebo se používá kysličník chromový, běžně v přítomnosti kyseliny octové a v případě potřeby v přítomnosti, případně vodu obsahujícího organického rozpouštědla. Oxidace se provádí za chlazení, např. na asi —90 °C, při teplotě místnosti nebo maximálně za mírnéhe zahřívání asi na 40°C.

Může se také například použít oxidační činidlo, které vede k vytvoření glykolu, jakožto meziproduktu, který se v dalším oxidačním stupni převede na sloučeninu vzorce I. Takové oxidační činidlo obsahuje s výhodou sedmivazný mangan nebo osmivazné osmeum nebo ruthenium, jako jsou jejich odpovídající soli nebo kysličníky, v prvé řadě například manganistany alkalických kovů, jako je manganistan draselný nebo kysličníky těžkých kovů, například kysličník osmičelý nebo rutheničelý. Tato oxidační činidla se s výhodou používají v přítomnosti rozpouštědel, jako vhodných etherů, např. dioxanů, ketonů, např. acetonu, případně halogenovaných alifatických, cykloalifatických nebo aromatických uhlovodíků, např. chloridu uhličitého nebo benzenu nebo v přítomnosti směsi rozpouštědel, včetně vodných směsí, jakož i za chlazení, nebo mírného zahřívání, např. při teplotách od asi —90 ° do +40 °C.

Methylenová skupina ve výchozím materiálu vzorce II se může také převést na O,O‘-diester odpovídajícího glykolového seskupení, např. působením organické karboxylo vé kyseliny, jako je alifatická karboxylová kyselina, např. případně halogenem substituovaná nižší alkankarboxylová kyselina, jako je kyselina trifluoroctová a získaná diesterová skupina se převede na glykol, který se v dalším oxidačním stupni převede na ketoskupinu. Vhodným oxidačním činidlem je jod-trishalogennižšíaikanoát, zejména jod-tris-trifluoracetát a běžně se pracuje v inertním rozpouštědle, jako je případně halogenovaný uhlovodík, např. methylenchlorid, případně za chlazení, běžně ale při teplotě místnosti. Takto získaný diester glykolu, kde hydroxyskupiny jsou esterifikovány halogen-nižší-alkanoylovým zbytkem, zejména trifluoracetátovým zbytkem se může hydrolyticky štěpit na odpovídající glykol, přičemž se s výhodou používá slabě bazické prostředí, např. se pracuje v přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu, např. hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného, nebo vhodného fosfátového pufru.

Dále se může ve výchozím materiálu vzorce II převést methylenskupina na odpovídající epoxid oxidací peroxidem vodíku, s výhodou v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je kyselina mravenčí, nebo ve spojení s jinými oxidačními činidly, jako jsou oxidy těžkých kovů, např. kysličník osmičelý nebo oxidací anorganickou, nebo organickou perkyselinou, zejména perkarboxylovou kyselinou, jako je kyselina peroctová, trifluorperoctová, perbenzoová, 3-chlorperbenzoová nebo monoperftalová. Získaný oxid se pak převede na glykol působením slabé báze, jako je alkoholát kovu, jako je nižší alkanoát alkalického kovu, např. methanolát, eíhanolát nebo terc.butanolát sodný nebo draselný v přítomnosti alkoholu, jako je nižší alkanol, např. methanol, ethanol nebo terč.butanol.

Jako meziprodukt získané glykoly se běžně neisolují a přímo se podrobí další oxidaci, s výhodou působením jodistanu, jako je jodistan alkalického kovu, např. jodistan sodný nebo oxidujícím acylátem těžkého kovu, jako je acylát olovičitý, např. acetát olovičitý, nebo benzoát olovičitý, acylát thalitý, např. acetát thalitý nebo acylát rtuťnatý, například acetát rtuťnatý, s výhodou se pracuje v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, jako jsou rozpouštědla výše jmenovaná, a to za chlazení nebo mírného zahřívání, např. při teplotě od asi —70 °C do asi +40 °C a jako produkt se získají požadované 3-oxocefamové sloučeniny vzorce I.

Oxidativní odštěpení methylenové skupiny ve výchozím materiálu vzorce II se s výhodou provádí za tvorby ozonidu reakcí s ozónem. Ozón se přitom s výhodou používá v přítomnosti rozpouštědel, jako je alkohol, například nižší alkanol, jako methanol nebo ethanol, keton, např. nižší alkanon, jako aceton, případně halogenovaný alifatický, cykloalifatický nebo aromatický uhlovodík, např. halogennižší alkan, jako je methylenchlorid nebo chlorid uhličitý, nebo v přítomnosti směsi rozpouštědel, včetně vodných směsí a reakce se provádí za maximálně mírného zahřívání, s výhodou za chlazení, to je při teplotě od asi —90 °C do +40 ^CC, s výhodou se používá teplota od —70°C do 10°C.

jako meziprodukt vznikající ozonid se štěpí reduktivně, přičemž se používá katalyticky aktivovaný vodík, např. vodík v přítomnosti katalyzátoru těžkého kovu, jako jsou katalyzátory niklu, dále paládia, s výhodou na vhodném nosiči, jako je uhličitan vápenatý nebo uhlí nebo se ozonid štěpí chemickým redukčním činidlem, jako redukujícími těžkými kovy včetně slitin těžkých kovů nebo amalgamů těžkých kovů, například zinkem v přítomnosti donorů vodíku, jako je kyselina, např. kyselina octová, nebo alkoholu, jako je nižší alkanol, redukujícími anorganickými solemi, jako je jodid alkalického kovu, např. jodid sodný, v přítomnosti donorů vodíku, jako je kyselina, např. kyselina octová nebo redukujícími organickými sloučeninami, jako je kyselina mravenči. S výhodou se používají redukční činidla, která se snadno mohou převést na oxidy, přičemž vytvoření oxidu může probíhat na dvojné vazbě uhlík-uhlík nebo mohou vznikat oxidy na heteroatomech, jako je síra, fosfor nebo dusík. Takovými sloučeninami jsou vhodně substituované ethylenové sloučeniny (které se při reakci přeměňují na ethylenoxysloučeniny), jako je tetrakyanethylen, zejména vhodné sulfidy (které při reakci přecházejí na sulfoxidy), jako jsou dinižšíalkylsulfidy, v prvé řadě dimethylsulfid, vhodné organické sloučeniny fosforu, jako je fosfin, který případně může jako substituent obsahovat alifatické nebo aromatické uhlovodíkové zbytky (a které při reakci přecházejí na fosfinoxid), jako jsou trlnižšíalkylfosfiny, např. tri-n-butylfosfin nebo triacylfosfln, např. trifenylfosfin, dále fosfity, které případně mohou jako substituenty obsahovat případně substituované uhlovodíkové zbytky (a při reakci přecházejí na triester kyseliny fosforečné], jako jsou trinižší alkylfosfity, běžně ve formě odpovídajících aduktů s alkoholem, jako je trimethylfosfit nebo triamid kyseliny fosforité, které případně mohou jako substituenty obsahovat případně substituované uhlovodíkové zbytky, jako je hexanižšíalkyl-triamid kyseliny fosforité, např. hexamethyltriamid kyseliny fosforité, s výhodou ve formě aduktu s methanolem, dále vhodné dusíkaté báze (které při reakci přecházejí na N-oxidy], jako jsou dusíkaté heterocyklické báze aromatického charakteru, např. báze pyridinového typu a zejména samotný pyridin. Štěpení ozonidů, které se běžně neizolují, se provádí za podmínek, které se běžně používají při jejich přípravě, to je v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ve směsi rozpouštědel, jakož i za chlazení nebo mírného zahřívání a s výhodou se používají teploty od asi —10 °C do asi +25 °C a běžně se reakce provádí při teplotě místnosti.

Podle provedení oxidační reakce se získá sloučenina vzorce I nebo odpovídající 1-oxid nebo směs obou sloučenin. Taková směs se může rozdělit na jednotlivé komponenty, to je sloučeninu vzorce I a odpovídající 1-oxid nebo se může oxidovat na jednotný 1-oxid sloučeniny vzorce I.

Směs sloučeniny vzorce I s odpovídajícím

1-oxidem se může běžným způsobem např. funkční krystalizací nebo chromatografií (např. na sloupci nebo na tenké vrstvě) rozdělit na jednotlivé komponenty.

Dále se může podle předloženého vynálezu získaná směs sloučeniny vzorce I a jejího 1-oxidu nebo získaná sloučenina vzorce I převést na odpovídající 1-oxid. Jako vhodné oxidační činidla přicházejí v úvahu anorganické perkyseliny, které mají redukční potenciál alespoň +1,5 Volta neobsahují kovové prvky, organické perkyseliny nebo směsi peroxidu vodíku a kyselin, zejména organických karboxylových kyselin s disociační konstantou alespoň 10 A Vhodné anorganické perkyseliny jsou perkyseliny jodu a síry. Organické perkyseliny jsou odpovídající perkarboxylové a persulfonové kyseliny, které se jako takové přidávají, nebo které vznikají in šitu použitím alespoň jednoho ekvivalentu peroxidu vodíku a karboxylové kyseliny. Přitom se s výhodou používá velký nadbytek karboxylové kyseliny, např. se jako rozpouštědlo používá kyselina octová. Vhodnými perkyselinami jsou kyselina permravenčí, kyselina peroctová, kyselina pertrifluoroctová, kyselina permaleinová, kyselina perbenzoová, kyselina monoperftalová nebo kyselina p-toluenpersulfonová.

Oxidace se rovněž může provádět za použití peroxidu vodíku a katalytického množství kyseliny s disociační konstantou alespoň 10 ⁵, přičemž se používá nízká koncentrace, např. 1 — 2 °/o, ale může se použít také větší množství kyseliny. Účinnost směsi v prvé řadě závisí na síle kyseliny. Vhodnými směsmi jsou např. peroxid vodíku s kyselinou octovou, kyselinou chloristou nebo kyselinou trifluoroctovou.

Výše uvedená oxidace se může provádět v přítomnosti vhodných katalyzátorů. Tak se může oxidace provádět organickými perkyselinami v přítomnosti kyseliny s disociační konstantou alespoň 10⁵, přičemž, účinnost závisí na její síle. Jako katalyzátory vhodné kyseliny jsou např. kyselina octová, kyselina chloristá a kyselina trifluoroctová. Běžně se používá alespoň ekvimolární množství oxidačního činidla, s výhodou mírný nadbytek, asi 10 % až 20 %, může se ale také použít velký nadbytek až desetinásobek. Oxidace se provádí za mírných podmínek, např. při teplotě od asi —5Ó°C db asi +100 °C, s výhodou od asi —10 °C až asi +40 °C.

Oxidace sloučenin cefam-3-onu na odpovídající 1-oxidy se také provádí působením ozónu, dále organickými halogenany, jako jsou nižší alkylchlornan, např. terc.butylchlornan v přítomnosti inertních rozpouštědel, jako jsou případně halogenované uhlovodíky, např. methylenchlorid a při teplotách od asi —10 °C do asi +30 °C, jodistany jako jsou jodistany alkalických kovů, např. jodistan draselný, které se používají s výhodou ve vodném prostředí při pH asi 6 a při teplotě od —10 °C do +30 °C, jodbenzen228101 dichloridem, který se používá ve vodném prostředí s výhodou v přítomnosti organické báze, například pyridinu, přičemž se reakce provádí za chlazeni například při teplotách od asi —20 °C do asi 0 °C nebo se mohou použít jiná oxidační činidla, která se hodí pro převedení thioskupin na sulfoxidovou skupinu.

Podle typu použitého oxidačního činidla se může získat Ια-oxid nebo lj3-oxid nebo jejich směs.

V získané sloučenině se může například chránicí skupina aminoskupiny Ri^A a Ri^b, zejména snadno odštěpitelná acylskupina, například ά-polyrozvětvená nižší alkoxykarbonylskupina, jako je terc.butyloxykarbonylškupina, odštěpit reakcí s trifluoroctovou kyselinou a 2-halogennižší alkoxykarbonylskupina, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupina nebo 2-jodethoxykarbonylskupina nebo fenacyloxykarbonylskupina se může odštěpit působením vhodného redukujícího kovu nebo odpovídající sloučeniny kovu, například zinku nebo chromnaté sloučeniny, jako je chlorid chromnatý nebo acetát óhromnatý, s výhodou v přítomnosti činidla uvolňujícího reakci s kovem nebo se sloučeninou kovu vodík ve stavu zrodu, s výhodou v přítomnosti kyseliny octové obsahující vodu.

Při provedení postupu podle předloženého vynálezu, jakož i při případných dalších zpracováváních se mohou, v případě nutnosti skupiny, které se nezúčastňují reakce a přítomné ve volné formě ve výchozích látkách, nebo v získaných sloučeninách, známým způsobem chránit, například volné aminoskupiny se mohou chránit například acylací, tritylací nebo silylací, volné hydroxyskupiny něho merkaptoskupiny, například etherifikací nebo esterifikací a volné karboxyskupiny například esterifikací včetně silylace a po provedení požadované reakce se tyto skupiny mohou jednotlivě nebo celkově známým způsobem uvolnit. Tak se mohou chránit s výhodou například aminoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyly nebo fosfonoskupiny v acylovém zbytku Ri^A, resp. Ri^b ve formě acylaminoskupiny výše jmenovaného typu, např. jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonylaminoskupina, 2-bromethoxykarbonylaminoskupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylaminoskupina, difenylmethoxykarbonylaminoskupina nebo terc.butyloxykarbonylaminoskupina, nebo aryl- nebo arylnižšíalkylthioaminoskupina, např. 2-nitrofenylthioaminoskupina nebo arylsulfonylaminoskupina, např. 4-methylfenylsulfonylaminoskupina nebo l-nižšíalkoxykarbonyl-2-propylidenaminoskupina, případně jako acyloxyskupina výše jmenovaného typu, např. terc.butyloxykarbonyloxyskupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxyskupina nebo 2-bromethoxykarbonyloxyskupina, případně jako esterifikovaný karboxyl, jako je výše jmenovaný, např. difenylmethoxykarbonylskupina, případně O,O‘-disubstituovaná fosfonoskupina výše uvedeného typu, např. O.O‘-dinižšíalkylfosfonoskupina, např. O,O‘-dimethylfosfonoskupina, a pak případně po převedení chránících skupin, například známým způsobem 2-bromethoxykarbonylskupiny na 2-jodethoxykarbonylskupinu, se podle typu chránicí skupiny například tyto odštěpí, v případě potřeby částečně, jako např. 2,2,2-trichlorethoxykarbonylaminoskupina nebo 2-jodethoxykarbonylaminoskupina reakcí s vhodným redukčním činidlem, jako je zinek v přítomnosti vodné kyseliny octové, difenylmethoxykarbonylaminůskupina, nebo terc.butyloxykarbonylaminoskupina reakcí s kyselinou mravenčí, nebo kyselinou trifluoroctovou, aryl- nebo arylnižšíalkylthioaminoskupina reakcí s nukleofilním činidlem, jako jsou kyseliny síry, arylsulfonylaminoskupina elektrolytickou redukcí, l-nižšíalkoxykarbonyl-2-propylidenaminoskupina reakcí s vodnou minerální kyselinou, případně terc.butyloxykarbonylskupina reakcí s kyselinou mravenčí nébo kyselinou trifluoroctovou, nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxyskupina reakcí s chemickým redukčním činidlem, jako je zinek, v přítomnosti vodné kyseliny octové, případně difenylmethoxykarbonylskupina reakcí s kyselinou mravenčí nebo trifluoroctovou kyselinou nebo hydrogenolýzou, případně O,O‘-disubstituovaná fosfonoskupina reakcí s balogenidem alkalického kovu.

Soli sloučenin vzorce I se mohou připravit známým způsobem. Tak se mohou soli sloučenin s kyselými skupinami připravovat například působením sloučenin kovů, jako jsou soli alkalických kovů s vhodnými karboxylovými kyselinami, jako je například sodná sůl α-ethylkapronové kyseliny nebo reakcí s amoniakem nebo vhodným organickým aminem, přičemž se s výhodou používají stechiometrická množství nebo mírný nadbytek činidla tvořícího sůl. Soli sloučenin vzorce I s kyselinami, to je sloučenin vzorce I s bazickými skupinami se připravují běžným způsobem například reakcí s kyselinou nebo vhodným činidlem vyměňujícím anionty. Vnitřní soli sloučenin vzorce I, které obsahují aminoskupinu schopnou vytvořit sůl a volnou karboxylovou skupinu se mohou připravit tak, že se soli neutralizují na isoelektrický bod, například slabou bází nebo se zpracují s kapalným iontoměničem. Soli 1-oxidů sloučenin vzorce I se skupinami tvořícími soli se mohou připravit analogickým způsobem.

Soli se mohou běžným způsobem převést na volné sloučeniny, soli s kovy nebo amonné soli, například reakcí s vhodnou kyselinou a soli s kyselinami, například reakcí s vhodným bazickým činidlem.

Získané směsi isomerů se mohou známými způsoby rozdělit na jednotlivé isomery, směsi diastereomerních isomerů například frakční krystalizaci, adsorpční chromatografií (na koloně nebo chromatografií na tenké vrstvě) nebo jiným dělicím postupem. Získané racemáty se mohou bažným způsobem rozdělit na jednotlivé antipody, například případně po zavedení vhodné skupiny vytvářející sůl, převést na směs diastereoisomerních solí s opticky aktivním činidlem vytvářejícím sůl, směs se pak rozdělí na diastereoisomerní soli a rozdělené soli se převedou na volné sloučeniny nebo funkční krystalizací z opticky aktivních rozpouštědel.

Postup se také týká těch forem provedení, při kterých se jako výchozí sloučeniny použijí sloučeniny získané jako meziprodukty a provedou se zbývající stupně postupu nebo těch způsobů provedení, kdy se postup v určitém stupni přeruší a dále též forem provedení, kdy se výchozí sloučenina použije ve formě derivátu nebo kdy výchozí sloučenina při reakci vzniká.

S výhodou se jako výchozí sloučeniny a jako reakční podmínky volí ty sloučeniny nebo takové podmínky, při kterých se získají zejména výhodné sloučeniny.

Výchozí sloučeniny vzorce II používané při postupu podle předloženého vynálezu se mohou například připravit tak, že se ve sloučenině cefemu vzorce IV

kde Ri^a je s výhodou chránící skupina aminoskupiny Ri^A a kde R2 je s výhodou hydroxyl, ale také skupina R2^A, převede acetyloxymethylskupina, například hydrolýzou v mírně bazickém prostředí, jako je vodný roztok hydroxidu sodného při pH 9 až 10 nebo působením vhodné esterázy, jako je odpovídající enzym z Rhizobium tritolli, Rhizoblum lupinii, Rhizobium japonicum nebo Bacillus subtilis, na hydroxymethylskupinu, volná karboxylová skupina vzorce

-C(=O)-R₂ se vhodným způsobem funkčně obmění, například se esteriflkuje reakcí s diazosloučeninou, jako je difenyldiazomethan a hydroxymethylskupina se převede na halogenmethylskupinu, jako je chlormethyl- nebo jodmethylskupina, reakcí s halogenačním činidlem, jako je chlorační činidlo, například thionylchlorid nebo jodační činidlo, jako je N-methyl-N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidiumjodid. Chlormethylskupina se buď přímo, například reakcí s vhodnou chromnatou sloučeninou, jako je odpovídající anorganická nebo organická sůl, například chlorid chromnatý nebo acetát chromnatý ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid nebo nepřímo přes jodmethylsloučeninu reakcí' chlormethylsloučeniny s jodidem kovu, jako je jodid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, nechá reagovat s vhodným redukčním činidlem, jako je zinek v přítomnosti kyseliny octové a získá se tak methylenskupina výchozího materiálu vzorce II.

Ve sloučenině vzorce II, která se může připravit ze sloučeniny vzorce IV také elektrochemickou redukcí nebo redukcí se solemi chromnatými nebo hliníkovým amalganem, se může chráněná aminoskupina v poloze 7 uvolnit nebo se může převést na jinou chráněnou aminoskupinu a/nebo se volná aminoskupina v poloze 7 může převést na chráněnou aminoskupinu; tyto reakce sé provádí známým způsobem, například výše uvedeným způsobem.

Výchozí sloučeniny vzorce III se mohou připravit tak, že se ve výše jmenované sloučenině vzorce V \

h ^{N R}l' \ S

O~C —

O=C-R_Z (V) kde R2 je s výhodou hydroxyl a dvojná vazba je v poloze 2,3- nebo 3,4-, oxiduje hydroxymethylskuplna na formylskupinu a ve vhodném stupni se sloučenina 3-cefemu isOmerlzuje na sloučeninu 2-cefemu a případně se v získané sloučenině hydroxyskupina R2 nahradí za vhodnou etherifikovanou hydroxyskupinu nebo za aminoskupinu nebo hydrazinoskupinu. Oxidace se může provádět postupem popsaným v americkém patentu č. 3 351 596, například působením oxidačních sloučenin kovů, jako jsou kysličníky, například kysličník chromový nebo kysličník manganičitý, sloučeniny 2-cefemu sé s výhodou oxidují 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonemí a sloučeniny 3-cefemu s výhodou alifatickými sulfoxidy, jako jsou dinižší alkylsulfoxidy, například dimethylsulfoxid, nebo nižšími alkylensulfoxldy, například tetramethylsulfoxidem v přítomnosti anhydridů alifatických karboxylových kyselin, například anhydridů kyseliny octové, s výhodou za použití nadbytku sulfoxidu a ekvimolárním množstvím anhydridů vztaženo na sulfoxid, přičemž reakce se provádí při teplotách od asi — 50 °C až do +70 °C, případně v přítomnosti přísady inertního rozpouštědla, jako je benzen nebo toluen. Isomerizace sloučeniny 3-cefemu na odpovídající sloučeniny 2-cefemu se provádí působením případně in šitu vznikajícího este228101 ru nebo anhydridu spolu s bází, jako je terciární amin, například triethylamin a/nebo heterocyklickou bází například pyridinu.

Výchozí sloučeniny 2-cefemu vzorce III se mohou také připravit totální syntézou například způsobem popsaným v rakouském patentu č. 263 768 a 264 537.

Jak bylo výše uvedeno, mohou se nové sloučeniny vzorce II použít pro přípravu sloučenin se strukturou cefamu, které buď mají výhodné farmakologické vlastnosti, nebo se mohou použít jako meziprodukty.

Tak se například mohou sloučeniny vzorce II převést na enolderiváty, například reakcí s případně substituovanou sloučeninou diazouhlovodíku alifatického charakteru, jako je diazonižšíalkan, například diazomethan nebo fenyl-diazonižšíalkan, jako je fenyldiazomethan, se převedou na enolether nebo reakcí s kyselinou nebo vhodným derivátem kyseliny, jako je halogenid, například chlorid nebo anhydrid se převedou na enolester a v takto získaných enolderivátech se chráněná karboxylové skupina vzorce —C(=O) —Ra^A známým způsobem převede na volnou karboxylovou skupinu a tak se získá sloučenina cefemu vzorce VI u myší v dávce od asi 0,001 do asi 0,02 g/kg podkožně nebo per os] a gram-negativní bakterie, například Escherlchia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Próteus vulgaris, Próteus rettgeri a Próteus mirabilis (například u myší v dávce od asi 0,001 do asi 0,15 g/kg podkožně nebo per os), zejména proti bakteriím rezistentním na penicilín, přičemž tyto sloučeniny vykazují minimální toxicitu. Tyto nové sloučeniny se mohou proto použít například ve formě antibioticky účinných preparátů, například pro léčení odpovídajících infekcí.

Dále se může oxoskupina v poloze 3 sloučenin cefamu vzorce I redukovat na hydroxyskupinu například reakcí s vhodným komplexním hydridem kovů, jako je borohydrid sodný v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je alkohol nebo ether, a hydroxyskupina se pak případně převede na esterifikovanou, zejména organickou karboxylovou skupinou esterifikovanou hydroxyskupinu a/nebo chráněná karboxylové skupina vzorce —C(=OJ—Rz^A se převede na volnou karboxylovou skupinu. V takto získané cefamové sloučenině vzorce VII

která obsahuje dvojnou vazbu v poloze 2,3a 3,4- a kde Ri^a a Ri^b mají výše uvedený význam, Rz je hydroxyl nebo zbytek Rz^A tvořící karbonylovou skupinu chráněnou karboxylovou skupinu a RA je případně substituovaný uhlovodíkový zbytek alifatického charakteru nebo acylskupina. Sloučeniny vzorce VI, zejména sloučeniny, ve kterých Ri^a je acylový zbytek obsažený ve farmakologicky aktivních N-acylderivátech 6/3-aminopenam-3-karboxylové kyseliny a 7i/3-amino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, Ri^b je atom vodíku a Rz je hydroxyl nebo etherifikovaná hydroxyskupina tvořící spolu s karbonylovou skupinou karboxylovou skupinu štěpitelnou za fyziologických podmínek a Ra má výše uvedený význam, a kde ve zbytku Ri^a případně přítomné funkční skupiny, jako aminoskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina a/nebo sulfoskupina jsou běžně ve volné formě nebo ve formě solí těchto sloučenin se skupinami tvořícími soli, jsou při parenterální a/nebo orální aplikaci účinné proti mikroorganismům, jako jsou gram-pozitivní bakterie, například Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes a Diplococcus pneumoniae (například kde R_b je atom vodíku nebo acylový zbytek, se mohou odštěpit prvky sloučeniny vzorce R_b—OH (VIII), to je prvky vody nebo kyseliny, přičemž štěpení se provádí za kyselých, případně bazických podmínek a získají se tak známé sloučeniny 3-cefemu vzorce IX

kde Ri^a, Ri^b a Rz mají výše uvedený význam, a kde tyto zbytky se navzájem mohou převádět známým způsobem. Sloučeniny vzorce IX nebo jejich soli vykazují buď cenné farmakologické, zejména antimikrobiálni vlastnosti, zejména ty sloučeniny, kde Ri^a je acylový zbytek obsažený ve farmakolQ228101 gicky účinných N-acylderivátech 6j3-aminopenam-3-karboxylové kyseliny a 7/3-amino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, Ri^b je atom vodíku a R2 je hydroxyl nebo etherifikovaná hydroxylová skupina tvořící spolu s karbonylovou skupinou karboxylovou skupinu štěpitelnou za fyziologických podmínek nebo se mohou použít jako meziprodukty pro přípravu jmenovaných sloučenin s farmakologickými vlastnostmi.

Při převádění sloučenin vzorce I podle předloženého vynálezu na sloučeniny vzorce IV, resp. na sloučeniny vzorců V a VII se nemusí sloučeniny vzorce I izolovat a mohou se přímo ve formě surové směsi po přípravě sloučeniny vzorce II převést na sloučeniny vzorce VI, resp. VII a IX.

V předloženém popisu obsahuje organický zbytek označený jako „nižší“ do 7, s výhodou do 4 uhlíkových atomů; acylový zbytek do 20, s výhodou do 12 uhlíkových atomů.

Následující příklady slouží pro objasnění předloženého vynálezu; teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Příklad 1

Na roztok 0,50 g difenylmethylesteru 3-methylen-7/3-fenylacetylaminocefam-4a-karboxylové kyseliny ve 100 ml methanolu se při —70 °C působí 6,5 minuty proudem kyslíku a ozónu s obsahem 0,175 mmol ozónu/min. Reakční směs se smísí s 0,5 ml dimethylsulfidu a míchá se jednu hodinu při —70 °C a pak dvě hodiny při teplotě místnosti a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a chromatografuje se na 15 g silikagélu. Methylenchloridem se eluuje amorfní difenylmethylester 7/3-fenylacetylaminocef am-3-on-4f-karboxylové kyseliny, chromatografie v tenké vrstvě (silikagel): Rf ~ 0,47 (systém: toluen/aceton/methanol/kyselina octová 80:10:5:5); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2.95 μπι,

5,61 μπι,

5,77 μπι,

5,85 μϊη,

5.95 μπι,

6,21 μϊη,

6,87 μϊη;

sloučenina vykazuje pozitivní reakci na chlorid železitý, což ukazuje na přítomnost enolformy.

Methylenchloridem s obsahem 10 % acetonu se eluuje polárnější sloučenina, která je velmi pravděpodobně identická s difenylmethylesterem l-oxido-7/3-fenylacetylaminocefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny, chromatografie v tenké vrstvě (silikagel): Rf = = 0,22 (systém: toluen/aceton/methanol/kyselina octová 80:10:5:5); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2.96 μπι,

5,58 μϊη,

5,76 μπι (inflex),

5,83 μϊη,

5,97 μΐη,

6,22 μϊη,

6,61 μπι;

sloučenina vykazuje pozitivní reakci na chlorid železitý, což ukazuje na přítomnost enolformy.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

Roztok 11,82 g surové sodné soli 3-hydroxymethyl-7j3-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (připravené enzymatickou desacetylací sodné soli 3-acetoxymethyl-7/i-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny pomocí přečištěného enzymatického extraktu z Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633 a následující lyofilizací reakčního roztoku) ve 200 ml vody se převrství 400 ml ethylacetátu a okyselí se koncentrovanou vodnou kyselinou fosforečnou na pH 2. Vodná fáze se oddělí a dvakrát extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se čtyřikrát promyjí vždy 50 ml vody a vysuší síranem horečnatým a pak se odpaří asi na 400 ml. Roztok se smísí s nadbytkem difenyldiazomethanu, nechá se stát tři hodiny při teplotě místnosti a zrnitá krystalická sraženina se pak odfiltruje. Filtrát se odpaří asi na 200 ml, v teple se smísí s cyklohexanem a po ochlazení na teplotu místnosti se nechá stát nějakou dobu při asi 4 °C. Sraženina se odfiltruje a překrystaluje ze směsi acetonu a cyklohexanu; takto získaný difenylmethylester

3-hydroxymethyl-7/3-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny má t. t. 176 až 176,5 °C (nekorig.); bab²⁰ = — 6° ± 1° (c = 1,231 % chloroform); chromatografie v tenké vrstvě (silikagel); důkaz parami jodu nebo ultrafialovým světlem x2S4 nm); Rf = 0,42 (systém: chloroform/aceton 4:1), Rf = 0,43 (systém: toluen/aceton 2 :1) a Rf rovná se 0,41 (systém: methylenchlorid/aceton 6:1).

1,03 g difenylmethylesteru 3-hydroxymethyl-7,j3-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 1,05 g N-methyl-N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidiumjodidu se v dusíkové atmosféře rozpustí v 25 ml absolutního tetrahydrofuranu a zahřívá jednu hodinu na 35 ^CC. Pak se přidá znovu 1,05 g N-methyl-N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidiumjodidu v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu a nechá se stát 17 hodin při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Rozpouštědlo se odstraní z reakční směsi v rotačním odpařováku při sníženém tlaku. Zbytek se vyjme methylenchloridem a přefiltruje se sloupcem 50 g silikagélu (za přídavku 10 % destilované vody) a promyje se 4 dávkami vždy po 100 ml methylenchloridu. Eluát se odpaří na malý objem a chromatografuje se na sloupci silikagélu (90 g; deaktivováno přídavkem 10 °/o destilované vody). Nepolární nečistoty se eluují celkově 900 ml směsi toluenu a methylenchloridu 3 : 7. Eluce 2 dávkami vždy po 200 ml methylenchloridu poskytne difenylmethylester 3-jodmethyl-7/J-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny; z benzenu se lyofilizují frakce jednotné podle chromatografie v tenké vrstvě, infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

3,00 ^m, _;,;?·

5,62 μπι,

5,82 μΐη, / '

5,95 fim,

6,70 μπι, ^ř ' ^τ

7,32 μια,

8,16 μΐη.

Výše použité jodační činidlo se připraví následujícím způsobem:

V 250 ml kulaté baňce opatřené magnetickým míchadlem, zpětným chladičem a přívodem dusíku se rozpustí 42 g čerstvě destilovaného N,N-dicyklohexylkarbodiimidu v 90 ml methyljodidu v atmosféře dusíku při teplotě místnosti a bezbarvá reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě lázně 70 °C. Potom se ze vzniklého červenohnědého roztoku oddestiluje nadbytečný methyljodid za sníženého tlaku a viskózní červenohnědý zbytek se rozpustí při 40 °C ve 150 ml absolutního toluenu. Během několika málo hodin spontánně vykrystaluje krystalická hmota, která se na skleněné fritě oddělí od matečných louhů v atmosféře dusíku za vyloučení přístupu vzduchu, reakční nádoba se třikrát vypláchne vždy 25 ml absolutního toluenu ochlazeného ledem a slabě nažloutlá krystalická hmota se ze skleněné frity vymyje do bezbarvé také toluenem. Po 20hodinovém sušení při 13,3 Pa a teplotě místnosti se získá N-methyl-N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidiumjodid ve formě bezbarvých krystalů, t. t. 111 až 113 °C; infračervené absorpční spektrum (chloroform); charakteristické pásy při

4,72 μΐη,

6,00 μτη.

Roztok 0,400 g difenylmethylesteru 3-jodmethyl-7i(3-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 15 ml 90% vodné kyseliny octové se v lázni s ledem ochladí na 0 °C a za dobrého míchání se smísí po částech s 2,0 g zinkového prachu. Po 30minutové reakční době při 0 °C se nezreagovaný zinkový prach odfiltruje na nuči s podkladem z diatomické hlinky, zbytek na filtru se vícekrát suspenduje v čerstvém methylenchloridu a. znovu přefiltruje. Spojené filtráty se za sníženého tlaku zahustí, smísí s absolutním toluenem a za' sníženého tlaku se odpaří k suchu. Zbytek se za míchání vyjme do 50 ml methylenchloridu a 30 ml 0,5 M vodného roztoku sekundárního fosforečnanu draselného; vodná fáze se oddělí, extrahuje dvěma dávkami vždy po 30 ml methylenchloridu a odloží. Organické extrakty se několikrát promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci 22 g silikagelu (přídavek 10 °/o vody). Difenylmethylester 3-methylen-7/3-fenylacetylaminocefam-4a-karboxylové kyseliny se eluuje methylenchloridem a methylenchloridem s obsahem 2 % methylacetátu a překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu; produkt má t. t. 144 až 147 °C;

[,_aj_D20 ₌ _₁₈c + r (_C = 0,715 chloroform); ultrafialové absorpční spektrum (95procentní vodný ethanol): A_max = 254 nm (ε = 1540) a 260 nm (ε = 1550); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2.94 gm,

5,65 μπι,

5,74 μπι,

5.94 μπι,

6,26 μΐη,

6,67 μηι.

Příklad 2

Roztok 1,53 g difenylmethylesteru 3-formyl-7/3-fenylacetylamino-2-cefem-4a-karboxylové kyseliny v 40 ml methylenchloridu se ochladí na 0 °C a smísí s 0,61 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Nechá se během jedné hodiny ohřát na teplotu místnosti a pak se promyje postupně 5% vodným roztokem hydrogensiričitanu sodného, 0,5 m vodným roztokem sekundárního fosforečnanu draselného a vodou; vodné promývací roztoky se dvakrát extrahují methylenchloridem a pak se odloží. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku.

Žlutý rosolovitý zbytek, obsahující difenylmethylester 3-formyloxy-7/2-fenylacetylaminocefem-4-karboxylové kyseliny, v němž se dvojná vazba v kruhu nachází s výhodou v poloze 3, se jednu hodinu míchá při 0 °C s 30 ml tetrahydrofuranu a 30 ml 0,5 M roztoku hydrogenuhličitanu sodného a za sníženého tlaku se zahustí na objem asi 25 ml. Zředí se 25 ml vody a pak se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 65 g silikagelu. Difenylmethylester 7(3-fenylacetylaminocefam-3-on-áj-karboxylové kyseliny se eluuje methylenchloridem obsahujícím 2 až 3 % acetonu a lyofilizuje se z dioxanu; produkt není zcela čistý podle chromatografie v tenké vrstvě a je identický s produktem připraveným podle postupu v příkladu 1 a použije se bez dalšího čištění jako výchozí materiál.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

Suspenze 3,40 g 3-acetoxymethyl-7/J~fenylacetylamino-2-cefem-4a-karboxylové kyseliny v 70 ml destilované vody se za míchání vibračním míchadlem mísí s 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného až do hodnoty pH 7,3. Roztok se zahřívá v termostatované lázni na 35 °C a smísí se s 0,4 gramu buněčného lyofilizátu z Bacillus subtilis, ATCC 6633 v 3 ml vody. Přídavkem 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného se pH udržuje konstantní na 7,4; asi po 2,5 hodiny se dosáhne spotřeby poloviny teoretického množství hydroxidu sodného. Reakce se nechá doběhnout až není třeba dalšího hydroxidu a pH reakčního roztoku se také po vícehodinovém stání při teplotě místnosti již nemění. Roztok se převrství 300 ml ochlazeného ethylacetátu a za dobrého míchání se okyselí na pH 2 5 M vodnou kyselinou fosforečnou. Vodná fáze se po rozdělení vrstev nasytí chloridem sodným a extrahuje se dvěma dalšími dávkami studeného ethylacetátu vždy po 250 ml. Spojené organické fáze se pětkrát promyjí vždy 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek tvoří 3-hydroxymethyl-7₁3-fenylacetylamino-2-cefem-4o!-karboxylová kyselina, jednotná podle chromatografie, která po vícenásobném překrystalování ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu tvoří bílé jehličkovité krystaly t. t. 156 až 156,5 °C.

Roztok 0,7 g 3-hydroxymethyl-7,/3-fenylacetylamino-2-cefem-4a-karboxylové kyseliny v 30 ml směsi dioxanu a methanolu 4 : : 1 se smísí s 0,507 g difenyldiazomethanu v 5,07 ml dioxanu a nechá se stát při teplotě místnosti; během 90 minut se po částech přidává další difenyldiazomethan, až je mírné zbarvení trvalé. Odpaří se k suchu a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu; získaný difenylmethylester 3-hydroxymethyl-7jS-fenylacetylamino-2-cefem-4ai-karboxylové kyseliny tvoří jemné bezbarvé jehličky t. t. 179 až 179,5° Celsia; [.«Id²⁰ = +390° ± 1° (c = 1,174 chloroform; chromatografie v tenké vrstvě silikagelu): Rf = 0,35 (systém: benzen/aceton 4:1]; ultrafialové absorpční spektrum (95procentní vodní ethanol): A_max = 250 nm (ε = 6500] a A_min = 245 nm (ε = 6400); infračervené absorpční spektrum: charakteristické pásy při

2,74 μιη,

2.89 μιη,

5,58 μιη,

5,71 μιη,

5.90 μία,

6.61 μιη,

6,65 μιη (methylenchloridj a při

3,00 μιη,

3,07 μιη,

5.62 μιη,

5,71 μιη,

6,04 μιη,

6.52 μΐη,

6,68 μΐη,

7,10 μΐη,

7,42 μΐη,

8,20 μΐη,

8.52 μΐη (minerální olej).

Směs 5,14 g difenylmethylesteru 3-hydro44 xymethyl-7^-fenylacetylamino-2-cefem-4a-karboxylové kyseliny v 150 ml acetonu se při —15 °C přikape k roztoku kyseliny chromové (připravenému rozpuštěním 267 g kysličníku chromového v 230 ml koncentrované kyseliny sírově a 400 ml vody a zředěním na 1000 ml vodou) až do trvalého oranžově hnědého zbarvení; po 20 minutách se spotřebuje 4,5 ml činidla. Reakční směs se míchá 20 minut při —10 °C, pak se přidá 0,5 ml isopropanolu a odpaří se za sníženého tlaku. Koncentrát se zředí 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu a získá se difenylmethylester 3-formyl-7j3-fenylacetylamino-2-cefem-4o!'-karboxylové kyseliny, t. t. 175,5 až 176 °C (rozkl.j; chromatografie v tenké vrstvě (silikagel): Rf = 0,35 (systém: toluen/aceton 4:1) a Rf = 0,58 (systém: toluen/aceton 65:35); ultrafialové absorpční spektrum (95% ethanol): A_max '= 289 nm (ε = 20,200); infračervené absorpční spektrum (minerální olej): charakteristické pásy při

3,00 μιη,

5,03 μιη,

5.76 μιη,

5,95 μΐη,

5,99 μιη,

6,07 μπι.

P ř i k 1 a d 3

Do roztoku 0,553 g 4-methylfenylsulfonátu difenylmethylesteru 7/3-amino-3-methylencefam-4ia-karboxylové kyseliny v 50 ml methanolu, ochlazeného na — 60 °C, se 4 minuty zavádí proud kyslíku a ozónu (s obsahem 0,35 mmol ozónu/min). Po 5 minutách se slabě modře zbarvený roztok smísí s 0,3 ml dimethylsulfidu. Směs se míchá 15 minut při —70 °C, jednu hodinu při —12 °C a jednu hodinu v lázni s ledem a pak se odpaří. Zbytek se vyjme malým množstvím methylenchloridu, pak se smísí s diethylethereiri až do zákalu a nechá se stát. Mikrokrystalická červeně zbarvená práškovl· tá sraženina se odfiltruje a získá se 4-methylfenylsulfonát difenylmethylesteru 7β-aminocefam-3-on-4a-karboxylové kyseliny, převážně v enolformě 4-methylfenylsulfonátu difenylmethylesteru 7j3-amino-3-cefem-3-ol-4-karboxylové kyseliny t. t. 143 až 145^CC (rozkl.j; chromatografie v tenké vrstvě (silikagel) Rf ~ 0,28 (systém: ethylacetát/pyridin/voda 85 :10 : 5); ultrafialové absorpční spektrum (ethanol): A_max = = 262 nm (ε = 3050) a 282nm (ε = 3020); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

5,58 μπι,

6.77 μιη (inflex),

6,02 μιη,

6,22 μηι.

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:

Roztok 2,0 g difenylmethylesteru 3-methylen-7,3-fenylacetylaminocefam-4a-karboxylové kyseliny v 80 ml absolutního methylenchloridu ochlazený na —15 °C se smísí s 3,2 ml absolutního pyridinu a 32 ml 8% roztoku chloridu fosforečného v methylenchloridu a míchá jednu hodinu v atmosféře dusíku při teplotě mezi —10 °C a —5 °C. Reakční směs se pak ochladí na —25 °C, přidá se 25 ml absolutního methanolu a míchá se jednu hodinu při —10 °C a pak 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 80 ml 0,5 M vodného roztoku primárního fosforečnanu draselného, pH se nastaví 20% vodnou kyselinou fosforečnou na 2 a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti.

Organická fáze se oddělí; vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 150 ml methylenchloridu, organické roztoky se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se vyjme do 25 ml ethylacetátu a při 0 °C sé přidá roztok 1,14 g 4-methylfenylsulfonové kyseliny monohydrátu v 25 ml methylenchíoridu. Vysráží se volumlnézní sraženina, která se odfiltruje, promyje studeným ethylacetátem a diethyletherem, vysuší se a překrystaluje Ze směsi methylenchloridu a diethyletheru. Ve formě bezbarvých jehliček se získá 4-methylfenylsulfonát difenylmethylesteru 7/3-amlno-3-methylencefam-ία-karboxylové kyseliny, t. t. 153 až 155° Celsia; [a]_D = —14^c ± 1° (c = 0,97 methanol); ultrafialové absorpční spektrum (ethanblj: Am_ax = 257 nm (ε = 1500); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

3,5 ,í<m,

5,60 um,

5,73 μτα,

8,50 ,um,

9,68 μΐη,

9,92 um.

Příklad 4

Do roztoku 5,0 g difenylmethylesteru 3-methylen-7/3- (D-a-terc.butyloxykarbonylamlno-a-fénylacetylamino) -cef am-4of-karboxylové kyseliny v 500 ml methylenchloridu ochlazeného na —70 °C se zavádí za intenzivního míchání jednu hodinu proudu kyslíku a ozónu s obsahem 0,21 mmol ozónu/min. Po dalších 10 minutách se k reakční směsi přidají 3 ml dimethylsulfidu, míchá se jednu hodinu při —65 °C a dvě hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt, který obsahuje difenylmethylester 7/3-(D-ai-terc.butyloxykarbonylamino-a-f enylacetylamino)-cef am-3-on-4f-karboxylové kyseliny, ve 150 ml methanolu se při 0 °C smísí s nadbytečným množstvím roztoku diazomethanu v diethyletheru, míchá se 15 minut a pak se odpaří. Získá se nažloutlá pěna, která se chromatografuje na 200 g silika48 gelu. Směsí toluenu a ethylacetátu 3 :1 se eluuje amorfní difenylmethylester 3-methoxy-7/3- (D- os terc.butyloxykarbonylamino-α-fenylacetylamino)-3-cef em-4-karboxylové kyseliny, chromatografie v tenké vrstvě (silikagel): Rf = 0,22 (systém: toluen/ /ethylacetát 3:1); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2,94 μΐη,

5,60 μπι,

5,85 μΐη,

6,23 ftm,

6,70 ^m.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

Chromatografický sloupec (průměr 3 cm) se naplní 350 g zinkového prachu, 10 minut se amalgamuje 0,1 M roztokem chloridu rtufnatého v 0,1 N kyselině chlorovodíkové a promyje se hodně vodou a nakonec malým množstvím 1 N kyseliny chlorovodíkové. Do redukční trubice se naleje roztok 55 g zeleného hexahydrátu chloridu chromitého v 55 ml vody, 11 ml 2 N kyseliny sírové a výtokové rychlost se nařídí tak, že do reakční nádoby udržované v atmosféře dusíku vkapává roztok chloridu chromnatého čistě modré barvy. Modrý roztok chloridu chromnatého se pak smísí s roztokem 92 g octanu sodného ve 180 ml vody bez obsahu vzduchu, čímž se roztok zbarví červeně a vyloučí se jemně krystalický octan chromnatý. Po úplném vysrážení se roztok odstraní a octan chromnatý se dvakrát promyje vždy 250 ml vody bez obsahu vzduchu. K vlhkému octanu chromnatému se přidá roztok 10,0 g 3-acetyloxymethyl-7/3-(D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a-f enylacetylamino)-3-cef ém-4-karboxylové kyseliny ve 200 ml dimethylsulfoxidu a reakční síňěs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Potom se reakční směs 30 minut provzdušňuje a po přidání 1000 g iontoměniče na bázi polystyrensulfonové kyseliny v Na© formě (Dowex 50 W) a 1000 ml vody se míchá jednu hodinu. Po Odstranění iontoměniče se pH roztoku upraví 6 N kyselinou chlorovodíkovou na 2 a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 2000 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí jednou 1000 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří.

Získaný surový produkt se rozpustí ve 100 ml methanolu a míchá se jednu hodinu s roztokem 6 g difenyldiazomethanu v 30 ml benzenu při teplotě místnosti. Po odpaření se surový produkt chromatografuje na 500 g silikagélu. Difenylmethylester 3-methylen-7/3-(D-ia-terc.butyloxykarbonylamino-a-f enylacetylamino) -cef am-4a-karboxylové kyseliny se eluuje směsí petroletheru a diethyletheru 4:1, po krystalizaci ze směsi methylendichloridu a hexanu má produkt t. t. 156 až 158 °C; [«J_D = —50° ± 1’ (c 228101 = 0,713, chloroform); ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol); A_max = = 258 nm (ε = 990); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2,94 μτα,

5,64 μΐη,

5,74 μτα,

5,88 μπι (inflex),

6.71 μτα.

Příklad 5

Na roztok 1,0 g difenylmethylesteru 3-methylen-7j3í-fenylacetylaminocefam-4a;-karboxylové kyseliny v 250 ml methylenchloridu se při — 70 °C působí 8,5 minut směsí kyslíku a ozónu (0,265 mmol ozón/ /min) a reakční směs se smísí s 1 ml dimethylsulfidu, míchá se pak 30 minut při —70^c Celsia a 1,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbytek, obsahující směs difenylmethylesteru 7/í-fenylacetylaminocefam-3-on-4?-karboxylové kyseliny a difenylmethylesteru-1-oxido-7/3-fenylacetylaminocefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny, se vyjme 50 ml methanolu a při 0°C se smísí s nadbytkem diazomethanu (ve formě roztoku v diethyletheru). Reakční směs se míchá jednu hodinu při 0 °C a pak se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 50 g silikagélu. Směsí toluenu a ethylacetátu 4: : 1 se eluuje difenylmethylester 3-methoxy-7^-fenylacetylamlno-2-cefem-4a^,-karboxylové kyseliny, Rf = 0,57 (systém: toluen/ /ethylacetát 1:1), t. t. 174 až 177 °C po krystalizací ze směsi methylenchloridu a pentanu, ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol): A_max = 258 nm (ε = = 4310); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2,96 μΐη,

5,60 ,um,

5.71 μΐη,

6,15 μιη,

5,92 μία,

6.66 μιη;

dále se eluuje difenylmethylester 3-methoxy-7!/í-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, Rf ~ 0,37 (systém: toluen/ /ethylacetát 1:1); ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol): A_max = 258 nm (ε = 6340), A_max = 264 nm (ε = 6350) a Ainfi_ex = 261 nm (ε = 5600); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2,94 μτα,

3,02 μτα,

5,62 μτα,

5.67 μπι (inflex),

5,81 μΐη,

5,92 μΐη,

6,23 μαι,

6.67 μτα, a ethylacetátem se eluuje difenylmethyles48 ter l-oxido-3-methoxy-7jž-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, Rf = 0,31 (systém: ethylacetát); t. t. 152 až 155°C po krystalizaci ze směsi acetonu a diethyletheru, ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol): A_max = 288 nm (ε = 3610) a linfiex = 247 nm; infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2.94 μτα,

5,59 μΐη,

5,81 μτα,

5.95 μπι,

6,22 μΐη,

6,61 μιη.

Příklad 6

Do roztoku 0,50 g difenylmethylesteru 3-methylen-7/3^Lfenylacetylaminocefem-4Qř-karboxylové kyseliny v 50 ml methanolu se při — 70 °C zavádí směs kyslíku a ozónu až do začínajícího zbarvení do modra. Nadbytečný ozón se vypudí dusíkem, přidá se 0,5 ml dimethylsulfidu a míchá se 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs obsahující difenylmethylester 7/3-fenylacetylaminocefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny a difenylmethylester l-oxido-7/?-fenylacetylaminocefam-3-on-4?-karboxylové kyseliny se pak odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbytek se vyjme 10 ml pyridinu, smísí s 5 ml anhydridu kyseliny octové a nechá se pak stát 16 hodin při 0 °C. Potom se za vysúkého vakua odpaří k suchu a zbytek se vyjme ethylacetátem. Organický roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhllčitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 30 g silikagélu, přičemž se difenylmethylester 3-acetyloxý-7/J-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny eluuje směsí toluenu a ethylacetátu 4: : 1. Produkt se překrystaluje ze směsi acetonu a diethyletheru, t. t. 158 až 160 ^,OG, ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol): ž_max = 258 nm (ε = 6580) a 264 nm (ε - 6550); Infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charaktertsr tické pásy při

2.95 ,«m,

5,59 ,«m,

5,69 fim (inflex),

5,78 μτα,

5,91 μΐη,

6,06 μπι (inflex),

6,67 μπι.

Příklad 7

Na roztok 1,0 g difenylmethylesteru 3-methylen-7 β-ΐ enylacetylaminocefam-4a'-karboxylové kyseliny ve 100 ml methanolu se při — 70 ^CC působí směsí kyslíku a ozónu až do začínajícího modrého zabarvení a pak

SO se nadbytečný ozón vypudí dusíkem. Reakční směs se smísí s 0,4 ml dimethylsulfidu a míchá se při teplotě místnosti 30 minut. Pak se ochladí na 0 °C a k reakční směsi, která obsahuje difenylmethylester 7/3-fenylacetylaminocefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny a difenylmethylester l-oxido-7 β-ί enylacetylaminocefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny se přidá roztok 0,10 g borohydridu sodného v 5 ml vody. Nechá se reagovat 30 minut při 0 ^CC, pH se upraví přidáním kyseliny octové asi na 6 a reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetátem; organický roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 50 g silikagélu. Směsí toluenu a ethylacetátu 2 : 1 se eluuje difenylmethylester 3?-hydroxy-7/3-fenylacetylaminocefam-4f-karboxylové kyseliny, který má po krystalizaci ze směsi acetonu a dietyletheru t. t. 157 až 160°C; [al_D = +80³ (c = = 0,492, dioxan): = 258 nm (ε = 850);

infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2,82 μΐη,

2,94 μη,

5.63 μπι,

5,74 ,um,

5,92 μη,

6,25 μπι,

6.63 μπι.

Příklad 8

Roztok 0,400 g difenylmethylesteru 7β- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a-f enylacetylamino j -3-methylen-cef am-4«-karboxylové kyseliny v 40 ml methylenchloridu se ochladí na 0 °C a smísí se s 0,0835 g tetrakyanethylenu. Do žlutého roztoku se při 0 °C zavádí směs kyslíku a ozónu až do spotřeby 0,773 mmol ozónu a pak se při 35° Celsia odpaří ve vysokém vakuu k suchu. Zbytek obsahující difenylmethylester 7/3-(D-or-terc.butyloxykarbonylamino-a-f enylacetylamino )-cefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny se vyjme do 50 ml methanolu, přidá se roztok diazomethanu v diethyletheru až do trvalého žlutého zabarvení a pak se odpaří za sníženého tlaku při asi 35 ^CC. 0,1 g ze zbytku se zpracuje pomocí chromatografie ve vrstvě (silikagel; systém: ethylacetát/toluen 1:1), přičemž se získá difenylmethylester 3-methoxy-7/3-(D-ff-terc.butyloxykarbonylamino-ai-f enylacetylamino) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny s Rf ~ 0,5, který je identický s produktem podle příkladu 4 a difenylmethylester 7/3-(D-«-terc.butyloxykarbonylamino-a-f enylacetylamino )-3-methylencefam-4a-karboxylové kyseliny s Rf ~ 0,6.

Příklad 9

Roztok 0,2 g difenylmethylesteru 7/3-(D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a-fenylacetylamlno)-3-methylencefam-4a-karboxylové kyseliny v 3 ml methylenchloridu se ochladí na —22 °C a za chlazení se přidá nejprve 0,026 ml pyridinu a pak se zavádí směs ozónu a kyslíku až do spotřeby 1,31 mmol ozónu. Reakční směs se ve vysokém vakuu odpaří k suchu a zbytek se přečistí chromatografií v tenké vrstvě. Difenylmethylester 7β- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a-fenylacetylamino]-cefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny má hodnotu Rf ~ 0,5 (silikagel; systém: toluen/aceton/methanol/kyselina octová 80:10:4:5); Infračervené absorpční spektrum (methylenchloridj: charakteristické pásy při

2,94 μιι,

3,40 ,um,

5,62 μΐη,

5,77 μΠΙ,

5,75 — 5,95 μΐη (široký pásj,

6,21 fim a

6,88 μη.

Příklad 10

Příprava difenylmethylesteru 7/3-(D-«-terc.butyloxykarbony lamino-a-f enylacetylamino )-cefam-3-on-41; -karboxylové kyseliny z difenylmethylesteru 7/3-(D-a-terc.butyloxykarbonylamino-«-íenylacetylamino) -3-methylencefam-4a!-karboxylové kyseliny se s výhodou provádí kontinuálně:

1% roztok difenylmethylesteru 7/3-(D-«-terc.butyloxykarbonylamino-a-f enylacetylamino )-3-methylencefam-4«-karboxylové kyseliny v methylenchloridu ochlazený na 0 °C se nechá protékat reakční trubicí (o průměru asi 3 cm) pevnými tělísky (např. Raschigovýmí kroužky) naplněnou, ochlazenou na 0 °C a v protiproudu se zavádí směs ozónu a kyslíku s obsahem 0,245 mmol ozónu/min. Proud plynu se reguluje tak, že reakční trubicí prochází za jednu hodinu 700 ml plynné směsi. Roztok difenylmethylesteru 7β- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-α-f enylacetylamino )-3-methylencef am-4a-karboxylové kyseliny setrvává v reakční trubici 15 sekund. Reakční roztok s ozonidem se nechá tak dlouho vytékat přímo do předlohy s roztokem dimethylsulfidu v methylenchloridu, až vznikne 5% nadbytek dimethylsulfidu. Pak se předloha vymění. Získaný roztok difenylmethylesteru 7/3-(D-«-terc.butyloxykarbonylamino-a-f enylacetylamino )-cefam-3-on-4j-karboxylové kyseliny se odpaří za sníženého tlaku při asi 35 ° Celsia a zbytek se vyjme methanolem, jako například v postupu podle příkladu 4 a přidá se roztok diazomethanu v diethyletheru. Získá se difenylmethylester 3-methoxy-7/32 2 Β 1 8 1

-(D-aterc.butyloxykarbonylamino-a-fenylacetylamino)-3-cef em-4-karboxylové kyseliny, který je identický s produktem podle příkladu 4.

Příklad 11

Směs 5 g difenylmethylesteru 3-methylen-7 β- (D-«i-terc.butyloxykarbonylamino-«-f enylacetylamino) -cef am-4a-karboxylové kyseliny a 500 ml methylenchloridu se při —70 °C zpracuje podle postupu uvedeného v předcházejících příkladech 1,15 ekvivalenty ozónu, pak se smísí s 2 ml dimethylsulfidu, míchá se jednu hodinu při —70 °C a dvě hodiny při teplotě místnosti a nakonec se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek obsahující difenylmethylester 7/3-(D-«-terc.butyloxykarbonylamino-a-fenylacetylamino)-cefam-3-on-4?-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 150 ml methanolu a při 0 °C se smísí s roztokem diazo-n-butanu v diethyletheru až do trvalého žlutého zabarvení. Po 15 minutách se roztok odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní chromatografií ve vrstvě (silikagel, 1,5 mm tloušťky, destičky 16 x 100 cm; systém: toluen/ethylacetát 75 : 25). Zóna viditelná pod ultrafialovým světlem o hodnotě Rf asi 0,35 poskytuje difenylmethylester 3-n-butyloxy-7/3- (D-te-terc.butyloxykarbonylamino-of-fenylacetylamino) -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, který se znovu několikrát chromatograficky přečistí na silikagelu a lyofilisuje se z dioxanu, [«]_D ²⁰ = +11^CC ± 1°C [c = = 0,98, chloroform); ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol): A_max = = 264 nm (ε = 6100); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2.88 μηι,

5,63 μΐη,

5,84 μη (inflex),

5.88 fim,

6,26 μΐη,

6,71 μη.

Příklad 12

Do roztoku 0,258 g difenylmethylesteru 1-oxido-3-methylen-7/3-fenylacetylaminocefam-4a-karboxylové kyseliny v 50 ml methanolu se při —65 °C zavádí směs kyslíku a ozónu (20 mmol ozónu/min.) až do trvalého modrého zabarvení. Pak se přidá 0,5 ml dimethylsulfidu, 20 minut se míchá při —65 °C, 30 minut pří teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek obsahující difenylmethylester l-oxido-7(3-fenylacetylaminocefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny se vyjme 20 ml methanolu a při 0 °C se mísí s roztokem diazomethanu v diethyletheru až do stálého žlutého zabarvení. Po 15minutovém stání se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií ve vrstvě. Zóna viditelná za ultrafialového světla (A 52 = 254 nmj s Rf ~ 0,20 (systém: ethylacetát; identifikace jódem] se eluuje směsí acetonu a methanolu 1:1a získá se difenylmethylester l-oxido-3-methoxy-7 β-ϊ enylacetylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol): A_max = 276 nm (ε = 7500); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2,94 μη,

5,56 ,«m,

5,81 fjm,

5,92 jum,

6,22 μηι a

6,67 μΐη.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

Roztok 0,50 g difenylmethylesteru 3‘-methylen-7/3-fenylacetylaminocefam-4tf-karboxylové kyseliny v 50 ml methylenchloridu, ochlazený na 0 °C se mísí s roztokem 0,19 g 3-chlorperbenzoové kyseliny v 10 ml methylenchloridu a směs se míchá v ledové lázni 30 minut v atmosféře dusíku. Reakční směs se zředí 100 ml methylenchloridu, promyje se dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se chromatografuje na 50 g silikagelu. Methylenchloridem s obsahem 3 — 5 % acetonu se eluuje difenylmethylester l-oxido-3-methylen-7|<3-fenylacetylaminocefam-4a-karboxylové kyseliny, který po překrystalování ze směsi acetonu, diethyletheru a hexanu má t. t. 172 až 175 °C; [a)_D ²⁰ = — 68 °C (c = = 0,925, chloroform); chromatografie v tenké vrstvě (silikagel; identifikace jodem): Rf ~ 0,25 (systém: toluen/ethylacetát 1:1); ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol): infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2,96 ,um,

5.60 μΐη,

5,74 f(m,

5,92 μΐη,

6,24 μηι,

6,63 μΐη a

9.60 μΐη.

Příklad 13

Do roztoku 8,2 g difenylmethylesteru 7/3- (D-tó-terc.butyloxykarbonylamino-ai-f enylacetylamino) -3-methylencef am-4a-karboxylové kyseliny v 800 ml methylenchloridu, ochlazeného na —70 °C se 34 minut zavádí proud kyslíku a ozónu (0,49 mmol ozón/ /min ), pak se přidá 3,5 ml dimethylsulfidu a míchá se jednu hodinu při —70 ^CC a dvě hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření za sníženého tlaku se olejovitý zbytek obsahující difenylmethylester 7/3-(D-#-terc.bU228101 tyloxykarbonylamino-«-fenylacetylamino) -cefam-3 on-4 ^-karboxylové kyseliny rozpustí v 300 ml benzenu, smísí se s 3,28 g 1-ethyl-3-(4-methylfenyl)-triazenu a zahřívá se v atmosféře dusíku k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a pak se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 360 g silikagelu a směsí toluenu a ethylacetátu 4 : 1 se eluuje amorfní difenylmethylester 3-ethoxy -7β-[ D-a-terc.butyloxykarbonylamlno-a-fenylacetylamino)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, chromatografie v tenké vrstvě (silikagel): Rf ~ 0,28 (systém: toluen/ethylacetát 3:1); ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol): A_max = 258 nm (ε = 7000) a A_max = 264 nm (ε =- 6900); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2,96 μΐη,

5,64 gm,

5,90 ^m,

6,28 μΐη a

6,73 )tm.

Příklad 14

Na roztok 15 g difenylmethylesteru 3-methylen-7/2-(D-oi-terc.butyloxykarbonylamiηο-α-f enylacetylamino j -cef am-4a-karboxylové kyseliny v 1500 ml methylenchloridu se při —65 °C působí 62 minut směsí kyslíku a ozónu s obsahem 0,5 mmol ozónu/min. a pak se při —70 °C smísí s 8,7 ml dimethylsulfidu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při —70 °C a dvě hodiny při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek obsahující surový difenylmethylester 7j3-(D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a!-fenylacetylamino)-cefam-3-on-4i-karbonylamino-iaí-f enylacetylamino )-cefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny se rozpustí v 350 ml benzenu a smísí se s 11 g 1-benzyl-3-(4-methylfenyl j-triazenu a pak se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se promyje 100 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 650 g silikagelu; itoluenem s obsahem 15 % ethylacetátu se eluuje amorfní difenylmethylester 3-benzyloxy-7/3- (D-os-terc.butyloxykarbonylamino) -«-f enylacetylamino) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny, který je jednotný podle chromatografie v tenké vrstvě. Chromatografie v tenké vrstvě (silikagel; vývin jodem): Rf ~ 0,34 (systém: toluen/ethylacetát 3 :1); | «]_D20 = +7°C ± 1°C (c = = 0,97, chloroform); ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol j: A_max = 258 nm (ε = 6800), a 264 nm (ε = 6800), a Amiex = 280 nm (ε = 6300); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2,96 μΐίί,

5,63 μΐη,

5,88 μΐη,

6,26 ,um a

6,72 μΐη.

Příklad 15

Roztok 1,59 g difenylmethylesteru 7/2-(5-benzoylamino-5-difenylmethoxykarbonylvalerylamino)-3-methylencef am-4a:-karboxylové kyseliny ve 150 ml methylenchloridu se ochladí na —70 °C a za intenzivního míchání se 12 minut a 43 sekund zavádí směs ozónu a kyslíku, s obsahem 0,2 mmol ozónu/min. a pak se přidá 1 ml dimethylsulfidu. Reakční směs se míchá 5 minut při —70 °C a 30 minut při teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek, obsahující difenylmethylester 7/2-(5-benzoylamino-5-difenylmethoxykarbonylvalerylamino)-cefam-3-on-4:;-karboxylové kyseliny, se rozpustí ve 40 ml methanolu, ochladí v lázni s ledem a smísí se s roztokem diazomethanu v diethyletheru až do trvalého žlutého zabarvení. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu. Směsí toluenu a ethylacetátu 1: 1 se eluuje difenylmethylester 7/2-( 5-benzoylamino-5-dif enylmethoxykarbonylvaler ylamino) -3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě amorfního produktu; chromatografie v tenké vrstvě (silikagel): Rf = 0,45 (systém: toluen/ethylacetát 1:1); ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol): λ, _í)ex = 258 nm (ε = 7450), 264 nm (ε = 7050) a 268 nm (ε = 6700); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

5,65 fjm,

5,78 μπι,

6,03 μπι a

6,64 μΐη.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

Roztok 50 g sodné soli cefalosporinu C v 1500 ml 10% vodného roztoku sekundárního fosforečnanu draselného se zředí 1200 mililitry acetonu a při 0 ^CC se smísí s 21 g benzoylchloridu. Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a 45 minut při 20 °C, přičemž se přidáváním 50% vodného roztoku terciárního fosforečnanu draselného udržuje pH konstantní na 8,5. Za sníženého tlaku se odpaří asi na polovinu objemu, promyje se ethylacetátem, okyselí 20% vodnou kyselinou fosforečnou na pH 2,0 a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a odpaří za sníženého tlaku; zbytek se překrystaluje z acetonu a získá se N-benzoylcefalosporin C, t. t. 117 až 119 °C; chromatografie v tenké vrstvě (silikagel): Rf = = 0,37 (systém: n-butanol/kyselina octová/ /voda 75:7,5:21) a Rf = 0,08 (systém: ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda 62 :

: 21 : 6 : 11).

223181

Roztok 4,7 g N-benzoylcefalosporinu C v 85 ml 0,5 M vodného roztoku sekundárního fosforečnanu draselného a 9 ml dimethylfosforamidu se míchá spolu se 4,7 g hliníkového amalgamu 45 minut při pH 6,0 a teplotě 45 °C, přičemž se pH udržuje na konstantní hodnotě přidáváním 20% vodné kyseliny fosforečné. Přidá se 100 ml ledu, převrství se studeným ethylacetátem a koncentrovanou kyselinou fosforečnou se pH nastaví na 2,0. Směs se nasytí chloridem sodným, organická vrstva se oddělí a vodná fáze se dvakrát promyje ethylacetátem. Spojené organické extrakty promyté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušené síranem sodným se za sníženého tlaku odpaří a zbytek vykrystaluje přidáním ethylacetátu. Reakční směs se pomalu zředí 15 ml směsí ethylacetátu a hexanu 2 : 3, dvě hodiny se nechá stát při —5 °C, načež se přefiltruje a překrystaluje ze směsi ethylacetátu a diethyletheru 1: 4; získá se 7/3-(5-benzoylamino-5-karboxyvalerylamino) -3-methylencefam-4a-karboxylová kyselina, t. t. 82 až 89 °C (rozkl.). Chromatografie v tenké vrstvě (silikagel): Rf = 0,53 (systém: n-butanol/kyselina octová/voda

75:7,5:21) a Rf = 0,08 (systém: ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda 62 : 21 : : 6 : 11).

Výše použitý hliníkový amalgam se připraví následujícím způsobem:

Směs 3,3 g krupicovitého hliníku a 100 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného se 30 sekund třepe a po dekantaci se zbylá kapalina třikrát promyje vždy 300 ml vody. Zbytek se nechá 3 minuty reagovat se 130 ml 0,3% vodného roztoku chloridu rtuťnatého a pak se třikrát promyje vždy 300 ml vody. Toto celé zpracování se ještě jednou opakuje a hliníkový amalgam se nakonec třikrát promyje tetrahydrofuranem. Produkt se přenese do reakční nádoby pomocí asi 15 ml ethylacetátu.

Roztok 2,3 g 7/3-(5-benzoylamino-5-karboxyvalerylamino j -3-methylencef am-4a-karboxylové kyseliny ve 25 ml dioxanu se během 10 minut přikape k roztoku 2,5 g difenyldiazomethanu v 10 ml n-pentanu. Míchá se 30 minut při teplotě místnosti, nadbytek difenyldiazomethanu se rozloží přidáním několika kapek ledové kyseliny octové a roztok se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se chromatografuje na 80 g silikagelu a směsí toluenu a ethylacetátu 3 :1 se eluuje difenylmethylester 7/3-(5-benzoylamino-5-difenylmethoxykarbonylvalerylamino)-3-methylencef am-4a-karbo?íylové kyseliny, který se překrystaluje ze směsi methylacetátu a cyklohexanu, t. t. 180 až 181 ^aC; chromatografie v tenké vrstvě (silikagel j: Rf = 0,24 (systém: toluen/ethylacetát 2:1); ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol): žádné charakteristické pásy; infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

5,66 μΐη,

5,76 μΐη,

5,95 μτα,

6,03 μΐη,

6,64 μΠΙ,

6,70 |Uin.

Ρ ř i k 1 a d. 16

Do roztoku 0,400 g difenylmethylesteru 7 β- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-tt-fenylacetylamino)-3-methylen-cefam-4a-karboxylové kyseliny ve 40 ml methylenchloridu ochlazeného na 0 °C se 3,6 minuty zavádí směs ozónu a kyslíku s obsahem 0,21 mmol ozónu/min., pak se přidá 0,5 ml dimethylsulfidu a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek, obsahující difenylmethylester 7/3-( D-a-terc.butyloxykarbonylamino)-a fenylacetylamino )-cefam-3-on-4£-karboxylové kyseliny, se rozpustí v 10 ml methanolu a smísí se s roztokem diazomethanu v diethyletheru až do stálého žlutého zabarvení. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje preparativní chromatografií ve vrstvě (silikagel; systém: toluen/ethylacetát 1:1; identifikace ultrafialovým světlem λ = 254 nm. Získá se směs difenylmethylesteru 7β- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a-f enylacetylamino) -3-methylencefam-4a-karboxylové kyseliny a difenylmethylesteru 7/3- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a-f enylacetylamino j -3-methoxy-2-cefem-4a-karboxylové kyseliny, oba s hodnotou Rf 0,55, potom difenylmethylester 7/3-(D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a-f enylacety lamino) -3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s hodnotou Rf 0,45 a nakonec směs difenylmethylesteru l/3-oxido-7/3-(D-ia-terc.butyloxykarbonylamino-a-fenylacetylamino)-3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s hodnotou Rf 0,17 a difenylmethylesteru 1«-oxido-7/3- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-α-fenylacetylamino)-3-methoxy-3-cef em-4 karboxylové kyseliny s hodnotou Rf 0,07.

Místo difenylmethylesteru 7/3-(D-a-terc. butyloxykarbonylamino-a-fenylacetylamino) -3-methylencefam-4a-karboxylové kyseliny lze ve výše uvedeném postupu použít jako výchozí látky 4-nitrobenzylester 7/3- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a-fenylacetylamino) -3-methylencefam-4a-karboxylové kyseliny nebo 2,2,2-trichlorethylester 7/3-(D-a-terc.butyloxykarbonylamino-x-f enylacetylamino)-3-methylencef am-4a-karboxylové kyseliny, které se získají reakcí sodné soli 7/3- (D-a-terc.butyloxykarbonylumino-a-f enylacety lamino j -3-methylencefam-4a-karboxylové kyseliny s 4-nitrobenzylbromidem, případně reaktivního smíšeného anhydridů 7β- (D-a-terc. butyloxykarbonylamino-a-f enylacetylamino j-3-methylencefam-4a-karboxylové kyseliny s 2,2,2-trichlorethanolem, a přes 4-nitrobenzylester 7/3-( D-a-terc. butyloxykarbonylamino-a223101

-f enylacetylamino) -cef am-3-on-4f-karboxylové kyseliny, případně 2,2,2-trichlorethylester 7/3- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-«f enylacetylamino ) cefam-3-on-4f -karboxylové kyseliny se získají 4-nitrobenzylester 7β- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-«-f enylacetylamino ]-3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, případně

2,2,2-trichlorethylester 7 β- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-α-ί enylacetylamino) -3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

Příklad 17

Roztok 0,250 g 4-methylfenylsulfonátu dlfenylmethylesteru 7/3-aminocefam-3-on-4£-karboxylové kyseliny, který se vyskytuje převážně v enolformě 4-methylfenylsulfonátu dlfenylmethylesteru 7/3-amino-3-cefem-3-ol-4-karboxylové kyseliny, v 10 ml methylenchloridu, se smísí s 0,063 ml trimethylchlorsilanu a 0,044 ml pyridinu a míchá se 30 minut při teplotě místnosti a potom se ochladí na 0°C. Přidá se 0,088 ml pyridinu a 0,092 ml chloridu fenyloctové kyseliny, nechá se jednu hodinu při 0 °C a další hodinu při teplotě místnosti a pak se zředí 5 ml směsi dioxanu a vody 1:1a míchá se 10 minut. Reakční směs se zředí 50 ml methylenchloridu, fáze se oddělí, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromtografuje na silikagélu. Methylenchloridem se eluuje difenylmethylester 7/3-fenylacetylaminocefani-3-on-4ř-karbo.<ylové kyseliny; chromatografievtenké vrstvě (silikagel): Rf ~ 0,55 (systém: ethylacetát/pyridin/voda 85:10:5); ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol): A_max = 283 nm (ε = 4400); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2,94 fim,

5,12 μΐη,

5,77 μΐη,

5,93 /tm,

6,21 /tm,

6,63 /tm.

Příklad 18

Analogickým způsobem lze z vhodných výchozích látek připravit následující sloučeniny:

difenylmethylester 7|3-[D-«:-terc.butyloxykarbonylamino-α- (4-hydroxyfenyl) -acetylamino ] -cef am-3-on~4i;-karboxylové kyseliny;

difenylmethylester 7β- [ D-a-terc.butyloxykar bonylamino-α- (2-thienyl) -acetylamino)-cefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny;

difenylmethylester 7/S-[D-a-terc.butyloxykarbonylamino-«- (3-thienyl )-acetylamino j -cefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny;

difenylmethylester 7/3-[D-a-terc.butyloxykarbonylamino-α- (2-f uryl) -acetylamino ] -cefam-3-on-4í-karboxylové kyseliny;

difenylmethylester 7β-[D-a-terc.butyloxykarbonylamino-α- (4-isothiazolyl) -acetylamino j -cefam-3-on-4 ^-karboxylové kyseliny;

difenylmethylester 7β-[D-a-terc.butyloxykarbonylamino-«- (1,4-cyklohexadienyl) -acetylamino [-cef am-3-on-4š-karboxylové kyseliny;

difenylmethylester 7β- (2-thienyl) -acetylaminocefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny;

difenylmethylester 7/3-(l-tetrazolyl)-acetylaminocefam-3 on-4f-karboxylové kyseliny;

difenylmethylester 7/3-(4-pyridylthio)-acetylaminocefam~3-on-4s -karboxylové kyseliny;

difenylmethylester 7β-(4-aminopyridiniumacetylamino)-cefam-3-on-4£-karboxylové kyseliny a difenylmethylester 7β- [ D-α- (2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy) -α-f enylacetylamino ] -cefam-3-on-4£-karboxylové kyseliny.

Sloučeniny připravené podle předloženého vynálezu lze následujícím způsobem dále zpracovat:

Příklad 19

Roztok 0,050 g dlfenylmethylesteru 7/3-fenylacetylaminocefam-3-on-4f-karboxylové kyseliny a 0.020 g l-methyl-3-(4-methylfenylj-triazenu v 5 ml benzenu se vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií v tenké vrstvě (silikagel; 1 x 20 cm; systém: toluen/ethylacetát 3:1). Zóna viditelná pod ultrafialovým světlem (λ = 254 nm) o Rf ~ ~ 0,18 se eluuje acetonem a získá se dilenylmethylester 3-methoxy-7/3-f enylacetylamino 3-cefem-4-karboxylové kyseliny, ultrafialové absorpční spektrum (ethanol): A_max = 264 nm (ε = 6300); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2.94 μπί,

5,83 μΐπ,

5,83 /im,

5.94 /zm,

6,26 /ím,

6,68 /im,

Příklad 20

Roztok 0,50 g 4-methylfenylsulfonátu difenylmethylesteru 7/3-aminocefam-3-on-4£-karboxylové kyseliny, vyskytujícího se převážně v enolformě, tj. jako 4-methylfenylsulfonát difenylmethylesteru 7/3-amino-3-cefem-3-ol-4-karboxylové kyseliny, v 25 ml methanolu se při 0 ° smísí s roztokem diazomethanu v diethyletheru až do trvalého žlutého zabarvení. Reakční směs se míchá 10 minut v lázni s ledem a pak se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagélu. Směsí toluenu a ethylacetátu 2 : 1 se eluuje olejovitý difenylmethylester 7(3-amino-3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, chromatografie v tenké vrstvě (silikagel; vývin parami jodu): Rf ~ 0,39 (systém: ethylacetát]; ultrafialové absorpční spektrum (ethanol): A_max = 265 nm (ε = 6100); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

3,33 μπι,

5,63 μΐη,

5,81 ,um,

6.23 ,«m.

Další elucí ethylacetátem se získá olejovitý difenylmethylester 7(3-dimethylamino-3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, chromatografie v tenké vrstvě (silikagel, vývin parami jodu): Rf ~ 0,20 (systém: ethylacetát); ultrafialové absorpční spektrum (ethanol): A_max = 265 nm (ε = 5900); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid ): charakteristické pásy při

2,98 μπι,

3,33 μΐη,

5,62 μπι,

5,81 ,um,

6.24 μπι.

Roztok 0,253 g D-α terc.butyloxykarbonylamino-α- (1,4-cyklohexadienyl) -octové kyseliny v 75 ml methylenchloridu, ochlazený na 0 °C, se míchá 30 minut v atmosféře dusíku s 0,097 ml N-methylmorfollnu a 0,129 ml isobutylesteru kyseliny chloroctové, pak se ochladí na —10 °C a smísí se postupně s 0,30 g difenylmethylesteru 7(3-amino-3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,085 ml N-methylmorfolinu. Reakční směs se míchá 30 minut při —10 °C a 30 minut při 0 °C, přidá se 30 ml vody a pH se nastaví 40% vodným roztokem sekundárního fosforečnanu draselného na 7,9. Fáze se oddělí, vodný roztok se extrahuje methylenchloridem a spojené organické roztoky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií ve vrstvě (silikagel, systém: diethylether, identifikace ultrafialovým světlem λ = 254 nm, Rf ~ 0,39). Získá se podle chromatografie v tenké vrstvě jednotný difenylmethylester 7β- [D-«-terc.butyloxykarbonylamino-α- (1,4-cyklohexadienyl ) -acetylamino ] -3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě amorfního produktu, chromatografie v tenké vrstvě (silikagel; identifikace diethyletherem): Rf ~ 0,39 (systém: diethylether); [«Jo²⁰ = +1° ± 1° (c = 0,745, chloroform); ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol): A_max = 263 nm (ε = 6700) a Aj _fi_ex = 280 nm (ε = 6300); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2,96 μΐη,

5,64 /zm,

5,86 fim,

5,90 μη (inflex),

6,27 um,

6,73 μιη.

Směs 0,200 g difenylmethylesteru 7(3-[D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a- (1,4-cyklohexadienyl ) -acetylamino) -3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, 0,5 ml anisolu a 10 ml předclilazené trifluoroctové kyseliny se míchá 15 minut při 0°C, pak se smísí s 50 ml studeného toluenu a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek se rozmíchá s diethyletherem, práškovitá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získaná sůl 7(3-[D-íř-amino-«- (1,4-cyklohexadienyl) -acetylamino j -3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou se rozpustí asi v 6 ml vody, pH roztoku se přidáním 2 N kyseliny chlorovodíkové nastaví na 1,5 a vodný roztok se promyje 20 ml ethylacetátu a jeho pH se přlkapáním 20% roztoku triethylaminu v methanolu nastaví na 5,0. Zředí se 20 ml acetonu a 10 ml diethyletheru a směs se nechá stát 16 hodin při 0 °C< Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a diethyletherem a vysuší. Získá se 7 /3- [ D-a-amino-a- (1,4-cyklohexadienyl) acetylamino) -3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyselina ve formě vnitřní soli, t. t. 170 °C (rozkl.j; chromatografie v tenké vrstvě (silikagel, identifikace jodem): Rf ~ 0,26 (systém: n-butanol/kyselina octová/voda 67 : :10:12) a Rf ~ 0,58 (systém: isopropanol/ /kyselina mravenčí/voda 77:4:19); ultrafialové absorpční spektrum: A_max = 267 nm (ε = 6100), 0,1 N kyselina chlorovodíková a A_lllax = 268 nm (ε = 6600), 0,1 N vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného.

Příklad 21

256,3 g difenylmethylesteru 3-methoxy-7(3- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a-fenylacetylamino j -3-cef em-4karboxylové kyseliny se smísí se směsí 250 ml anisolu v 1200 ml methylenchloridu a při 0 °C se přidá 1200 ml kyseliny trifluoroctové ochlazené na 0 “C. Nechá se stát 30 minut při 0 °C a reakční směs se během 15 minut zředí 1200 ml směsi diethyletheru a petroletheru 1 : 1 ochlazené na 0 °C. Vysrážený trif luoracetát 3-methoxy-7j3- (D-a-fenylglycylaminoj-3-cef em-4-karboxylové kyseliny se odfiltruje, promyje diethyletherem, za sní228101 zeného tlaku se vysuší a rozpustí v 1900 ml vody. Nažloutle zbarvené nečistoty se vymyjí 900 ml ethylacetátu, organická promývací kapalina se odloží a vodný roztok pH ~ ~ 1,5) se 20% roztokem triethylaminu v methanolu nastaví na pH 4,5. Vnitřní sůl

3-methoxy-7(S- (D-a-f enylglycylamino j -3-cefem-4-karboxylové kyseliny vykrystaluje jako dihydrát ve formě bezbarvých jehliček a po smíchání s 1800 ml acetonu a 2hodinovém míchání při 0 °C se odfiltruje; t. t. 175 až 177 °C (rozkl.j; l«j_D ²⁰ = +138° ± 1° (c= 1; 0,1 N kyselina chlorovodíková); ultrafialové absorpční spektrum (0,1 N vodný roztok hydrogenuliličitanu sodného): A_max = = 265 nm (ε = 6500); infračervené absorpční spektrum (minerální olej): pásy při

2,72 μϊΏ.,

2,87 /tm,

3,14 μπι,

3.65 μΐη,

5,68 μΐη,

5,90 μΐη,

6,18 jum,

6,27 μΓΠ,

6,37 um,

6,56 um.

6,92 ,«m,

7,16 /tm,

7,58 μπι,

7,74 /tm,

7,80 /tm,

8,12 μΐη,

8,30 /tm,

8,43 μΐη,

8,52 /tm,

8.65 μπι,

8,95 /tm,

9,36 /tm,

9,55 /tm,

9,70 μπι,

10,02 /tm,

10,38 /tm,

10,77 /tm,

11,70 /tm,

12,01 /tm,

12,15 /tm,

12,48 /tm,

12,60 /tm,

12,87 /tm,

13,45 /tm,

14,30 /tm;

mikroanalýza (C16H17O5N3S . 2 H2O; molekulární hmotnost 399,42): vypočteno:

48,11 % C, 5,30 % H, 10,52 «/o N, 8,03 % S; nalezeno:

47,86 % C, 5,27 % H, 10,47 % n, 8,00 % S.

Příklad 22

Směs 0,06 g difenylmethylesteru 3-methoxy-7(3-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, 0,05 ml anisolu a 1 ml trifluoroctové kyseliny se nechá stát minut při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme dvakrát směsí chloroformu a toluenu 1 : 1 k suchu a chromatografuje se na 5 g silikagelu (obsah asi 5 % vody). Methylenchloridem s obsahem 30 až 50 %. acetonu se eluuje amorfní 3-methoxy-7j3-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylová kyselina a lyofilizuje se z dioxanu. Ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanol): A_max = 259 nm (ε = 4970) a 265 nm (ε =

4950); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

3,03 /tm,

5,60 /tm,

5,74 ,ttm,

5,92 /tm,

6,24 /tm,

6,67 /tm.

Příklad 23

Směs 0,312 g difenylmethylesteru 3£-hydroxy-7/3-fenylacetylamino-cefam-4f-karboxylové kyseliny v 15 ml pyridinu a 7 ml anhydridu kyseliny octové se nechá stát při 0 °C 16 hodin a po přidání 50 ml toluenu se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se vyjme ethylacetátem, organický roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě; použije se silikagelová destička o délce 100 cm a vyvíjí se směsí toluenu a ethylacetátu 1: 1. Získá se difenylmethylester 3f-acetyloxy-7 /3-fenylacetylamino-cefam-4f-karboxylové kyseliny s Rf = = 0,47, který po krystalizací ze směsi methylenchloridu a pentanu má t. t. 162 až 164°C; kV° = +55° ± 1° (c = 0,492, chloroform); ultrafialové absorpční spektrum (95% ethanol); A_max = 253 nm (ε = 700), 258 nm (ε = 820) a 265 nm (ε = 660); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2.96 um,

5,66 /tm,

5,77 /tm,

5.97 /tm,

6,28 /tm,

6,71 ,«m.

Směs 0,150 g difenylmethylesteru 3_a-acetoxy-7/S-fenylacetylaminocefam-4ř-karboxylové kyseliny a 5 ml methylenchloridu se smísí s 0,1 ml triethylaminu a reakční směs se nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí 100 ml methylenchloridu, organická fáze se promyje 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (2 silikagelové destičky 20 cm délky, systém: toluen/ethylacetát 3:1). Získá se slabě nažloutlý olej s Rf = 0,36, který se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Získá se difenylmethylester 7/3-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, t. t. 161 až 163 °C, [:«i)d²⁰ = + 30° ± 1° (c = = 0,968, dioxan); chromatografie v tenké vrstvě (silikagel, identifikace v ultrafialovém světle a parami jodu): Rf = 0,55 (systém: toluen/aceton 4 : 1), Rf = 0,35 (systém: toluen/aceton 9:1) a Rf = 0,40 (systém: toluen/ethylacetát 4:1); ultrafialové absorpční spektrum: A_max = 258 nm (ε = 6100) a Amin - 240 nm (ε = 5250) (methylenchlorid) a A_max = 259 nm (ε = 6050) a A_min = = 239 nm (ε = 4950) (95% vodný ethanol); infračervené absorpční spektrum; charakteristické pásy při

2.90 μΐη,

5,57 řím,

5,76 um,

5.91 μϊϊΐ,

6,09 μπί,

6,66 μΐη,

7,13 μπί,

8.12 μτη,

8,63 μΐη,

9,07 μΐη,

10,43 μτη,

12,22 μπί (methylenchlorid),

3,01 μπί,

5,60 μΐη,

5,82 μπί,

6,04 μΐη,

6,08 μΐη (inflex),

6,51 μΐη,

7.13 μΐη (minerální olej).

Roztok 1,94 g difenylmethylesteru 7/3-fenylacetylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 100 ml absolutního methylenchloridu se ochladí na —15 °C, smísí se s 3,86 ml absolutního pyridinu a 31,6 ml 8% roztoku chloridu fosforečného v methylenchloridu a reakční směs se míchá 30 minut při —10° Celsia a dalších 30 minut při —5 °C. Zlatožlutý roztok se ochladí na —20 °C a přidá se 26,8 ml absolutního methanolu tak rychle, aby vnitřní teplota nepřestoupila přes —10 °C. Reakční směs se míchá jednu hodinu při —10 °C a další hodinu se nechá stát při 25 až 30 °C. Pak se za intenzivního míchání smísí s 80 ml 0,5 M vodného roztoku sekundárního fosforečnanu draselného a pH dvoufázové reakční směsi se upraví na 2 přidáním 20% kyseliny fosforečné po kapkách. Míchá se 20 minut při teplotě místnosti a fáze se rozdělí. Vodný roztok se dvakrát promyje methylenchloridem, spojené organické roztoky se promyjí dvěma dávkami vždy po 20 ml vody a vysuší bezvodým síranem horečnatým.

Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku; olejovitý zbytek se nanese na sloupec 110 g silikagelu (5% obsah vody). Methylester fenyloctové kyseliny se eluuje methylenchloridem a difenylmethylester 7/384

-amino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se eluuje methylenchloridem s obsahem 3 % methylacetátu. Sloučenina se rozpustí v malém množství methylenchloridu a roztok se smísí za tepla s diethyletherem, čímž vykrystalují jehličkovité krystaly, které se promyjí studeným diethyletherem a vysuší. T. t. 153 až 154 °C; chromatografie v tenké vrstvě (silikagel): Rf = 0,50 (systém: toluen/ /aceton 4 :1), Rf = 0,65 (systém: toluen/aceton 2:1), Rf = 0,40 (systém: toluen/ethylacetát 1:1) a Rf = 0,33 (systém: toluen/diethylether 1:1); ultrafialové absorpční spektrum: A_max = 257 nm (ε = 8150) a Amin rovná se 245 nm (ε = 7730) (methylenchlorid) a A_max - 255 nm (ε = 5500) a A_min = = 236 nm (ε = 4650) (95% ethanol); Infračervené absorpční spektrum: charakteristické pásy při

2,91 μπί,

2,97 ,«m,

5,61 μΐη,

5,78 μΐη,

6,11 (tm,

7.14 μπί,

8.15 μΐη,

8,29 μη,

9.83 μη (methylenchlorid) a při

2,99 μη,

5,65 μΐη,

5,77 μη,

6,08 μη,

7.14 μπί,

7,74 μπί,

7.84 μΐη,

8,08 μη,

8,53 μπί,

9.14 μπί,

9.85 μπί,

10,35 μπί (minerální olej).

0,380 g difenylmethylesteru 7/3-amino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se převrství 2 ml anisolu a 8 ml absolutní trifluoroctové kyseliny, čirý roztok se nechá stát 10 minut při teplotě místnosti a pak se zředí asi 20 ml absolutního toluenu. Směs se za sníženého tlaku odpaří; zbytek se ještě dvakrát dohromady odpaří s toluenem k suchu a pak se suspenduje v 5 ml methanolu, 5 ml diethyletheru a 0,5 ml vody. Hodnota pH suspenze se nastaví na 3,5 přídavkem 5% roztoku triethylaminu v methanolu po kapkách; pak se nechá stát 30 minut v lázni s ledem a jemná sraženina se přefiltruje přes vhodnou skleněnou fritu. Slabě béžově zbarvený zbytek se na filtru promyje směsí methanolu a methylenchloridu, potom diethyletherem a za sníženého tlaku se vysuší při 35 °C. Takto získaná 7/3-amino-3-cefem-4-karboxylová kyselina tvoří jemně mikrokrystalický prášek, který se rozkládá při 215 °C, chromatografie v tenké vrstvě (silikagel; vývin jodem): Rf = 0,12 (systém: n-butanol/kyselina octová/voda 67 : 10 : 23), Rf = 0,28 (systém: n-butanol/pyridin/kyselina octová/voda 40:24:6:30) a Rf = 0,21

Pí (systém: ethylacetát/n-butanol/pyridin/kyselina octová/voda 42 : 21: 21: 6 : 10); infračervené absorpční spektrum (minerální olej): charakteristické pásy při

3.12 /tm,

3,80 /tm,

4.12 /tm (inflex),

4,92 /tm,

5.54 /tm,

6,05 /tm (inflex],

6,19 /tm,

6.55 /tm,

7,05 /tm,

7,42 /tm,

8,23 /tm,

8,79 /tm,

9.55 /tm,

12,08 /tm,

12,69 /tm,

13,04 /tm.

Suspenze 0,070 g 7₁d-amino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 2 ml absolutního methylenchloridu se smísí s 0,031 triethylaminu v 0,35 ml methylenchloridu, suspenze se zředí 5 ml absolutního tetrahydrofuranu a míchá se 30 minut, částečně v ultrazvukové lázni.

0,102 g terc.butyloxykarbonyl-D-a-fenylglycinu se rozpustí v 5 ml absolutního methylenchloridu, smísí se s 0,040 g 4-methylmorfolinu a zředí se 10 ml acetonltrilu. Reakční směs se ochladí na —20 °C a za míchání se přidá 0,060 g isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, načež se nechá 30 minut reagovat při —15 °C. Po dalším ochlazení znovu na —20°C se přidá mléčná suspenze triethylamoniové soli 7(3-amino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Reakční směs se míchá 30 minut při —15 °C, dalších 30 minut při 0 °C a nakonec dvě hodiny při teplotě místnosti. Pak se přefiltruje, promyje acetonitrilem, methylenchloridem a diethyletherem a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme ethylacetátem a vodou a směs se za intenzivního míchání a chlazení ledem okyselí přidáním 5 M vodné kyseliny fosforečné na pH 2. Organická fáze se oddělí a čtyřikrát promyje malým množstvím nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodné výluhy se extrahují dvěma dávkami ethylacetátu a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci 10 g silikagélu (přídavek 5 % vody). Nejdříve se eluuje nezreagovaný terc.butyloxykarbonyl-D-ce-fenylglycin methylenchloridem a methylenchloridem obsahujícím stoupající množství acetonu a nakonec se eluuje 7/S-(D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a-f enylacetylamino j -3-cef em-4-karboxylová kyselina, která se získá v amorfní formě; ultrafialové absorpční spektrum (95% ethanol): A_max = 252 nm (ε = = 5100); infračervené absorpční spektrum (methylenchloridj: charakteristické pásy při

5,61 /tm,

5,85 /tm,

5,92 /im,

6,12 /tm;

chromatografie v tenké vrstvě (silikagel G; důkaz parami jodu): Rf = 0,6 až 0,7 (systém: n-butanol/kyselina octová/voda 44 : 12 : 44).

Roztok 0,02 g 70-(D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a-fenylacetylamino)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 3 ml čisté trifluoroctové kyseliny se nechá stát 15 minut při teplotě místnosti. Získaný roztok se odpaří na rotačním odpařováku, ke zbytku se dvakrát přidá vždy 20 ml směsi chloroformu a toluenu 1:1a odpaří se k suchu, čímž se úplně odstraní trifluoroctová kyselina a pak se 16 hodin suší při 0,0133 Pa. K roztoku získané soli s trifluoroctovou kyselinou ve vodě a v methanolu se přidá ekvivalentní množství triethylaminu, odpaří se a zbytek se digeruje v methylenchloridu. Získá se tak 7 β- (D-a-f enylglycylamino j -3-cef em-4• karboxylové kyselina ve formě nažloutlého amorfního prášku. Chromatografie v tenké vrstvě (silikagel; vývin parami joduj: Rf = = 0,29 (systém: n-butanol/pyridin/kyselina octová/voda 40 : 24 : 6 : 30); ultrafialové absorpční spektrum (voda): A_max = 250 nm (ε = 4300].

Příklad 24

Směs 0,5 g difenylmethylesteru 3-n-butyloxy-7/í-D-cí-terc.butyloxykarbonylamino-α-f enylacetylamino j -3-cef em-4 -karboxylové kyseliny, 1 ml anisolu a 15 ml trifluoroctové kyseliny se nechá 15 minut stát při 0 °C, potom se zředí 200 ml studeného toluenu a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozmíchá v diethyletheru a práškovitý bezbarvý zbytek se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší ve vysokém vakuu. Získá se tak trifluoracetátová sůl 3-n-butyloxy-7/S- (D-a-f enylglycylamino j -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, která se rozpustí v 5 ml vody. Roztok se dvakrát promyje vždy 10 ml ethylacetátu a pH vodné fáze se přidáním roztoku triethylaminu v methanolu nastaví na 5,0. Potom se roztok odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme množstvím acetonu a zředí diethyletherem až do základu. Jako krystalická sraženina se získá 3-n-butyloxy-76- (D-a-fenylglycylamino ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina ve formě vnitřní soli a odfiltruje se, t. t. 141 až 142 °C; chromato£ rafie v tenké vrstvě: (silikagel): Rf ~ 0,21 (systém: ethylacetát/pyridin./kyselina octová/voda 62 : 21 : 6 : 11); ultrafialové absorpční spekrum (0,1 N vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného): A_max = 267 nm (ε = = 7300).

Příklad 25

Směs 2,70 g difenylmethylesteru 3-ethoxy-7₁6-(D-a-terc.butyloxykarbonylamino-«’

-f enylacetylamino j -3-cefem-4-karboxylové kyseliny, 6,7 ml anisolu a 67 ml kyseliny mravenčí se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, pak se zředí 200 ml toluenu, za sníženého tlaku odpaří a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu, digeruje se diethyletherem a odfiltruje. Jako nahnědlý prášek se získá formiát 3-ethoxy-7/3-(D-«-fenylglycylamino)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, který se rozpustí v 8 ml vody, vodná fáze se okyselí 2-N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, promyje se 10 ml ethylacetátu, pH se nastaví 10% roztokem triethylaminu v methanolu asi na 5 a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme malým množstvím methanolu a přidáním methylenchloridu a diethyletheru se vysráží amorfní světle žlutá 3-ethoxy-7,(3-(D-a-f enylglycylamino )-3-cefem-4-karboxylová kyselina jako vnitřní sůl; chromatografie v tenké vrstvě (silikagel): Rf ~ 0,17 (systém: ethylacetát/ /pyridin/kyselina octová/voda 62 : 21 : 6 : : 11); ultrafialové absorpční spektrum (0,1 M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného]: λ = 263 nm (ε = 5500j.

Příklad 26

Směs 4,6 g difenylmethylesteru 3-benzyloxy-7i/3- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-a-fenylacetylamino) -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, 10 ml anisolu a 100 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 15 minut při 0°C a pak se zředí 250 ml ochlazeného toluenu, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. Produkt se rozmíchá s diethyletherem a získá se tak práškovitý trifluoracetát 3-benzyloxy-7(3-(D-a-f enylglycylamino) -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, který se odfiltruje a rozpustí ve směsi vody a methanolu 9 :1. Hodnota pH se nastaví 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou na 1,7 a dvakrát se roztok promyje vždy 30 ml ethylacetátu (organické promývací roztoky se vyhodí) a pH vodné fáze se přidáním 10% roztoku triethylaminu v methanolu nastaví na 5. Roztok se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozmíchá se směsí acetonu a diethyletheru, práškovitý produkt se odfiltruje a promyje acetonem a diethyletherem. Získá se tak 3-benzyloxy-7/3- (D-iof-f enylglycylamino) -3-cef em-4-karboxylová kyselina ve formě zwitteriontu, chromatografie v tenké vrstvě (silikagelj: Rf = = 0,17 (systém: ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda 62 : 21: 6 : lij; ultrafialové absorpční spektrum (0,1 N vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného): A_max = 266 nm (ε = 6500).

Příklad 27

Roztok 0,263 g difenylmethylesteru 7(3- (5-benzoylamino-5-dif enylmethoxykarbonylvalerylamino) -3-methoxy-3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve 13 ml methylenchlorldu se ochladí na —10 °C a smísí se s 0,132 ml pyridinu a 3,52 ml 8% roztoku chloridu fosforečného v methylenchloridu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při —10 ^CC, pak se ochladí na —30 °C, rychle se přidá 2,2 ml methanolu ochlazeného na —30 °C a míchá se 30 minut při —10 °C a dále 30 minut při —5 °C. Potom se reakční směs smísí s 6,5 ml 0,5 M vodného roztoku primárního fosforečnanu draselného, míchá se 5 minut při teplotě místnosti a fáze se oddělí. Vodná fáze se promyje methylenchloridem, spojené methylenchloridové fáze se promyjí koncentrovaným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu a roztok se mísí s diethyletherem až do slabého zákalu. Jako amorfní sraženina se získá difenylmethylester 7(3-amino-3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, chromatografie v tenké vrstvě (silikagelj: Rf = 0,17 (systém: ethylacetát, vývin jodem): ultrafialové absorpční spektrum (95% vodný ethanolj: A_max = 258 nm (ε = 5700); infračervené absorpční spektrum (dioxanj: charakteristické pásy při

2,87 μΐη,

5,62 μτη,

5,85 ^m,

6.26 μτη.

P,ř ί k 1 a d 28

Roztok 0,63 g difenylmethylesteru 3-methoxy-7j(3- (D-a-terc.butyloxykarbonylamino-α-f enylacetylamino) -2-cef em-4of-karboxylové kyseliny v 25 methylenchloridu ochlazený na 0°C se smíchá s roztokem 0,20 g

3-chlorperbenzoové kyseliny v 5 ml methylenchloridu. Směs se míchá 30 minut při 0 °C, přidá se 50 ml methylenchloridu a postupně se promyje vždy 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze. se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a diethyletheru. Získá se tak difenylmethylester l-oxido-3-methoxy-7j3- (D-ια-terc.butyloxykarbonylamino-a-fenylacetylaminoj-3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvých jehliček, t. t. 172 až 175° Celsia; chromatografie v tenké vrstvě (silikagel): Rf = 0,44 (systém: ethylacetát, vývin parami joduj; ultrafialové abosrpční spektrum (ethanolj: A_max = 277 nm (ε = = 7200); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid j: charakteristické pásy při

2,96 μτη,

5,56 μτη,

5,71 >μΐη,

5,83 μτη,

5,90 μϊη,

6.27 μϊη,

6,67 μϊη.

Roztok 1,30 g difenylmethylesteru 1-oxido-3-methoxy-7,(3- (D-,a-terc.butyloxykarbo228101 nylamino-a-fenylacetylamino) -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve 30 ml dimethylformamidu ochlazený na —10°C se za nepřístupu vzduchu smísí s 2,80 g chloridu fosforitého. Po ISminutovém stání se reakční směs naleje na směs ledu a vodného roztoku sekundárního fosforečnanu draselného a vodná směs se dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu; diethyletherem se eluuje amorfní difenylmethylester-3-methoxy-7/3- (D-or-terc.butyloxykarbonylamino-a-fenylacetylamino)-3-cef em-4-karboxylové kyseliny, který je podle chromatografie v tenké vrstvě čistou látkou, Rf — 0,39 (systém: diethylether; vývin parami joduj; f«i_D = l^c ± 1° (c = = 0,981 chloroform); ultrafialové absorpční spektrum (ethanol): A_max = 264 nm (ε = = 6300); infračervené absorpční spektrum (methylenchlorid): charakteristické pásy při

2,94 μϊη,

5,62 μϊη,

5,84 μτη,

5,88 μϊη,

6,25 /tm,

6,70 /<m.