SE405857B - Forfarande for substituerande av en grupp i 6-resp 7-stellning hos en penicillansyraforening eller cefalosporansyraforening - Google Patents

Description

12147os-s H 9 R ¿ ä Ä ,S'"*\ I; [ N! “( z) O? '\~ coon' vari R och Z har angiven betydelse och M' betecknar bensyl eller benshydryl bringas att reagera med a) en fenyllítiumförening vid ~78°C, b) varefter têbutylhypoklorit tillsättes, c) varefter en ekvivalent mängd av reagenset Rlñ, vari Rl har angiven betydelse 5 tillsättes, vilket ger respektive Bl-substituent.

Den nomenklatur som användes definieras enligt följande: Föreningen S Han i gi/” \\T 0 ' l S :_ _"- d§~___JL\ï;ç, CH20 C CH3 COOH betecknar 7-aminocefalosporansyra. Sidckedjan i 3-ställning ingår i namnet. Som jämförelse kan nämnas att skelettet s H2N______T/” \\k e____Jg\ /, -betecknas 7-aminodecefalosporansyra. Derivat av denna förening som _ __., 10 har substituenter vid 3-ställning betecknas 7-amino-3-R-decefalo- sporansyra. ^' Av de angivna fornlerna är förening I 7-acylamino-7-3l-3- CH2A-decefalosporansyre och förening ZI är en 6-acylamino-6-R1- penicillansyra. 15 Föreliggande uppfinning avser ett sätt för substituerande av önskad R1-grupfi vid 7- (eller 6-)-ställning hos önskad cefalosporin (eller penicillin).

Utgångsmaterial som är användtere i föreliggande förfarande GP! O I q H E-ÉCH-C-:í- I "MI/S ä! Z x . d I r. \ ' III »--J\ 10 15 20 25c 3 vari R betecknar fenyl eller tienyl oc benshydryl och -Z- betecknar gruppen \\ !/CH3 //C H 3 '%H2 o II =C-CH2-0-C-NH2 represe 7214708-s _ h M' betecknar bensyl eller eller gruppen nterande penicillin- respektive cefalosporinstrukturerna. Användandet av beteckningen Z är lämpligt då ett stort antal substituenter kan vara beroende av den delen av ringen, cefalosporinserien. Förfarandet enligt i såväl penicillin- som föreliggande uppfinning, vilket inbegriper kolatomen intill aminogruppen, påverkas ej av substituenten Z. Exempel på substituen finning angives endast i belysande sy? tuenter kan användas.

Utgångsmaterialen framställes ge cefalosporin eller penicillin med en f Acyleringsmedlet är en substituerad ä hydríd, lämpligen en substituerad ätt u? R-C~C-Cl X .x- U . 1 Den förening som innehåller den fria a medlet blandas tillsammans i ungefär e lösningsmedel. Reaktionen sker sponïan inom ett par timmar. 7-acylamínocefalo cillin (III) âtervinnes sedan och rena liga förfaranden.

Utgângsmaterialet III löses seia t.ex. metylenklorid, tetrahydrofura: e ter i föreliggande upp- te och många andra substi- nom acylering av önskad ri 7- (eller 6-)aminogrupp. tiksyrahalogenid eller -an- ksyraklorid med formeln: IV minogruppen och acylerings- kvimolära mängder i ett inert t och snabbt och är fullbordad sporin eller 6-acy1aminopeni- s under användande av van- n i ett inert lösningsmedel, ller liknande, och kyles till o _ . . U . ca -78 C under en inert atmosfär, sasom kvave. En ekvivalent av en organolitiuzförening, såsom fenylliïiu sättes sedan. Efter det att tíllsatsen tillsättes l-3 ekvivalenter t-butylhyp får blandningen vila under 1-5 minute till ca -20 till -1c°c. under återszae litium-t-butoxid in situ. Bette reagen 3 eller t-butyllitium, till- organolitium är fullbordad rid. Efter denna tillsats sedan höjes temperaturen nde tid bildas reagenset s reagerar med den aktiverade ""lFÉflmÉflW flUAUTYc 10 15 20 25. 30 7214708-5 i 4 mellanföreningen i reaktionsblandningen, varvid man erhåller en ny förening med formeln: - - f!! 9 s _ n-c-c-»a \ š H i z v v NV coon' vari R,_M' och Z har angiven betydelse.

Fastän den litium-t-butoxid som bildas in situ är tillräcklig för att detta förfarande skall fortgå, har det visat sig att utbytet förbättras genom tillsats av ytterligare en ekvivalent litium-t-butoxid till reaktionsblandningen före det att blandningen får uppnå en högre temperatur.

Då reaktionsblandningen är vid -20 till -l0°C och lämpligen vid cirka -17 till -l5°C, tillsättes önskat reagens. Valet av reagens beror på vilken grupp man önskar vid 7- (eller 6-) ställning av cefa- losporin eller penicillin. Metanol användes då en metoxigrupp önskas, vatten användes för framställning av formyloxisubstituent och väte- cyanid användes för framställning av en oyanosubstituent. Lágalkoxi- eller lâgalkanoyloxigrupper kan framställas under användande av låg- _ alkanol eller lågalkanoesyror som reagens. Andra användbara.reagens är exempelvis väteazid, för erhållande av en azidogrupp, vätesulfid för erhållande av en merkaptogruppi någon halogenvätesyra, såsom klorväte, fluorväte eller bromväte, för erhållande av klor-, fluor- respektive bromgrupper, eller en lågalkylmerkaptan, såsom metylmer- kaptan. för erhållande av lågalkyltio, speciellt metyltio. I , Dessa reagens kan beskrivas med formeln 1 ala _ ' vi vari Bl betecknar hydroxi, merkapto, formyloxi, lågalkanoyloxi, låg- alkoxi, lågalkyltio, azido, fluor, klor, brom eller cyano.

Förutom det att reagensen användes som fria syror kan de även användas som anjonor i ett tertiärt aminsalt. Lämpliga tertiära amin- katjoner är exempelvis trilågalkylammonium, såsom trietylammonium, och pyridinium. Exempel på användbara salter är trietylammoniumformiat, pyridiniumsulfid,-trietylammoniumklorid och liknande. De tertiära amin- tsalterna~kan lätt framställas och användas i reaktionen. 9 Det utvalda reagenset användes i ungefär ekvimolära mängder.

Blandningen får sedan reagera, eventuellt under omröring, under 5-60 w., .-.«:~-=.== n. -.=,-nn>f.~.....a~.=-.1 raw. - =.-=ß.« -..mn-_ aha. av.. .v s \- u. _ 10 15 20 25 5. '7214708-5 minuter och därefter får temperaturen stiga till rumstemperatur.

Reaktionen avkyles sedan medelst tillsats av ett lösningsmedel, såsom bensen, som innehåller en liten mängd ättiksyra. Lösningen tvättas sedan och upparbetas under användande av vanliga förfaranden för erhållande av önskade slutprodukter I eller II.

Föreningar framställda enligt föreliggande förfarande är an- vändbara som antibakteriella medel gentemot såväl gram-positiva som gram-negativa bakterier. Dessutom uppvisar de resistens gentemot ß- laktamaser. Verksamhetsspektrum omfattar verkan gentemot många bak- terier, såsom in vivo på Proteus morganii och, dessutom gentemot E. coli, P. vulgaris, P. mirabilis, S. schottmuelleri, K. pneumo- niae AD, K. pneumoniae B och P. arizoniae.

Förutom de angivna slutprodukterna kan andra föreningar_som är aktiva antibakteríella medel även framställas under användande av föreliggande förfarande. De föreningar som kan framställas har följande strukturformel: ...gg O H .

.. /S\ RCH C N 0 VII å É-cu -o-ÉÉ-NH o; / ' 2 2 C033 Analoga [X2-föreningar, som även kan framställas under användande av föreliggande förfarande, är värdefulla mellanföreningar på grund av deras större syrastabilitet, och de kan lätt omvandlas till¿§ - föreningar. De olika substituenterna har följande betydelse: R betecknar fenyl eller tienyl och E betecknar bensyl eller bens- hydryl.

De förfaranden som beskrives här kan även användas för fram- ställning av analoga föreningar i penicillinserien: c I I H g O¿_.__1v\/--cc:s-: vari R, R1 och M har den under formel VII angivna betydelsen.

VIII w...- ...ff- m., . dum. :v I *un-v .n 10 15 20 _ 25 'Bo 35 '721lfl08-5 _Föreningar med formel VII kan vanligen framställas från 7-AGA eller kända derivat därav under användande av de förfaranden som visas i'de preparativa exemplen.

Skyddsgruppen på syragruppen vid 4-ställning i cefalosporin- ringen (eller 5-ställning i penicillin) kan avlägsnas efter någon av reaktionerna enligt föreliggande uppfinning. Avlägsnandet kan genom- föras under användande av kända förfaranden.

Penicilliner med formel VIII kan framställas från 6-APA eller kända derivat därav under användande av förfaranden som är analoga med de som beskrivits för cefalosporiner.

Andra utgàngsmaterial som är användbara i föreliggande upp- finning kan framställas enligt kända förfaranden, se exempelvis den belgiska patentskriften 650 444 eller den amerikanska patentskriften 3 117 126, eller under användande av följande framställningar.

Uttrycket "lágalkyl" avser en kolkedja med l-6 kolatomer. Då fler än en lâgalkylgrupp föreligger i en substituent kan grupperna vara lika eller olika. Uttrycket "lågalkanoyl" avser l-6 kolatomer.

FRAMSTÄLLNING l 3-hydroximetyl-7-aminodecefalosporansyra 3-hydroximetyl-7-aminodecefalosporansyra erhålles som lakton genom sur hydrolys av cefalosporin C enligt kända förfaranden.

FRAMSTÄLLNING 2 i i 3-pyridiniummetyl-7-aminodeeefalosporansyra _Denna förening framställes genom behandling av cefalosporin C med pyridin och efterföljande syrahydrolys, såsom beskrives i den amerikanska patentskriften 3 117 126.

FRAMSTÄLLNING 3 3-metyl-7-aminodecefalosooransyra 1 Denna förening framställes från cefalosporin C genom katalytisk _reduktion och efterföljande hydrolytiskt avlägsnande av 5-aminodipoyl- sidokedjan, såsom beskrivas i den amerikanska patentskriften 3 129 224.

FRAMSTÃLLNING 4 3-klormetyl-7-aminodecefalosporansyra Denna förening framställes frán 3-metylföreningen genom att denna bringas att reagera med klorgas. Brommetyl- eller jodmetylderi- vaten kanfframställas från 3-hydroximetylföreningen genom att denna bringas att reagera med fosfortribromid respektive fosfortrijodid.

De utgángsmaterial som användes vid framställning av föreningar med formel I kan framställas enligt följande: 10 15 20. 25 50 35 v21 lfiödš"lš FRAMSTÄLLNING å 3-karbamoyloximetyl-7-aminodecefalosporansyra_ 7-aminocefalosporansyra behandlas med 4-butoxikarbonylazid för framställning av 76-(t-hutoxikarbonyl)derivatet enligt kända förfaran- den. Detta derivat bringas sedan i nära kontakt med acetylesterat från citrusfrukt i vattenhaltig fosfatbuffert vid pH 6,5-7 under 15 timmar och 3-hydroximetyl-7B-(t-butoxikarbonyl)aminodecefalosporansyra- återvinnas från erhàllen reaktionsblandning.

Till 0,2 g 3-hydroximetyl-7ß-(t-butoxikarbonyl)aminodecefalo- sporansyra suspenderad i 5 ml acetonitril, kyld till 0°C och hàllen under kväveatmosfär sättes 0,15 ml klorsulfonylisocyanat. Reaktions- blandningen omröres under 70 minuter och indunstas sedan till torrhet under reducerat tryck. Erhàllen återstod upptages 1-10 ml etylacetat och 10 ml 0,1 N fosfatbuffert. pH-värdet hos det vattenhaltiga skiktet Justeras till cirka 1,6 och blandningen omröres under 2,5 timmar vid rumstemperatur. pH-värdet Justeras sedan till cirka 8 med vattenhaltig trikaliumfosfatlösning och den vattenhaltiga fasen avskiljes. Den organiska fasen extraheras åter med 10 ml fosfatbuffert vid pH 8. De sammanslagna vattenhaltiga faserna justeras till pH 2,1 med saltsyra och extraheras två gånger med etylacetat. Etylacetatextraktionerna torkas över natriumsulfat och indunstas under reducerat tryck, vilket ger 0,055 g återstod. Denna återstod tvättas med eter, vilket ger 3- karbamoyloximetyl-7B-(t-butoxikarbonyl)aminodecefalosporansyra, vilken återvinnas som ett gult, fast material. 0,5 g 3-karbamoyloximetyl-7ß-(t-butoxikarbonyl)-aminodecefalo- sporansyra i 3,5 ml anisol omröres tillsammans med 2 ml trifluorättik- syra vid 0°C under 5 minuter. Den erhållna reaktionsblandningen in- dunstas under reducerat tryck, vilket ger 3-karbamoyloximetyl-7-amino- deoefalosporansyra, vilken renas ytterligare medelst kristallisation ur etylacetat.

FRAMSTÄLLNING 6 Trimetylsilyl-3-karbamoyloximetyl-7-amincdecefalo- sporanat En blandning av 0,5 mg 3-karbamoyloximetyl-7-aminodecefalo- sporansyra, 2 ml hexametyldisilazan och 8 ml klcroform omröres över natt vid återloppskokningstemperatur skyddad från fukt. Lösningsmedlet och överskott av hexametyldisilazan avlägsnas vid reducerat tryck, vilket ger en återstod som innehåller trimetylsilyl-3-karbamoyloxi- metyl-Tßamincdecefalosporanat. ~ - . _,v-.,.,..__... ........ ..,..»... n... »m 10 15 20 25 30 35 HO i?214?os-5 FRAMSTÄLLNING I Benshydryl-7-(2-tienylacetamido)-3-karbamoyloximetyl- decefalosporanat A; 7-amino-3-karbamoyloximetyldecefalosporansyra- ibenshydrylester 272 mg 7-amino-3-karbamoyloximetyldecefalosporansyra upp- slammas under 5 minuter vid 25°C i 7 ml dioxan tillsammans med 170 mg p-toluensulfonsyra'H20. 2 ml metanol tillsättes och lösningsmedlen avlägsnas i vakuum, och dioxan tillsättes två gånger och indunstas i vakuum. 8 ml dioxan tillsättes och.därefter 290 mg difenyldiazometan.

Efter fullbordad,kväveutveckling avdestilleras lösningsmedlet i vakuum och återstoden omröres med 10 ml metylenklorid och 10 ml vatten esom innehåller tillräcklig mängd K2HP0¿ för att föra pH-värdet till 8.

Skikten avskildes och den vattenhaltiga delen extraheras två gånger med CH2Cl2. De sammanslagna organiska skikten torkas med natriumsulfat, filtreras och indunstas, vilket ger oljiga kristaller. Tvättning med eter ger ett torrt fast material, 150 mg (35%), smp. 110-ll5°C, vilket är produkten, 7-amino-3-karbamoyloximetyldecefalosporansyrabenshydryl- ester. _ På liknande sätt kan benshydryl- och andra estrar av 3-metyl-7- aminodecefalosporansyra, 3-klormetyl-7-aminodecefalosporansyra och 7-aminocefalosporansyra framställas.

B. Benshydryl-3-karbamoyloximetyl-7-(2-tienylacetamido)- decefalosporanat - 452 mg benshydryl-7-amino-3~karbamoyloximetyldecefalosporanat bringas att reagera med 161 mg tienylacetylklorid i 25 ml metylenklo- rid som innehåller 0,5 ml pyridin.

Reaktionsblandningen hàlles vid O°C under 15-60 minuter och"]¿ temperaturen höjes sedan till rumstemperatur och hàlles därvid under ytterligare 15-60 minuter. Blandningen tvättas sedan med vatten, ut- spädd fosforsyra (buffrad till pH 2), vatten och utspätt natriumväte- karbonat. Efter torkning med MgS04 filtreras lösningen och indunstas.

Det råa fasta materialet renas medelst kromatografi på silikagel och elueras exempelvis med kloroform:ety1acetat (4:1). Den framställda produkten är benshydryl-7-(2-tienylacetamidóß-3-karbamoyloximetylde- cefalosporanat. ' FRAMSTÄLLNING 8 Bensyl-6-(2-fenylacetamido)-penioillanat Bensylestern av 6-APA bringas att reagera med 2-fenylacetyl- klorid under användande av samma reaktionsbetingelser som beskrivits. _, Produkten, bensyl-6-(2-fenylacetamido)-penicillanat erhålles och identifieras.

.. .Wu-Run ...__ .,..-._,..._ ..._-nu __... _. . --: luv. g-.uvgw-v-s 7 .~ - 10 15 20 25 30 721470315 EXEMPEL l Bensyl-6o-metoxi-6B-(2-fenylacetamido)-penicillanat Bensyl-6-(2-fenylacetamido)-penicillanat (O,25 mmol) 1 5 ml tetrahydrcfuran kyles till -78°C under kväve. En ekwivalent (0,lO9 ml av 2,3 M) fenyllitium tillsättes och därefter 55 ul t-butylhypoklorit.

Denna blandning får stå under 60 sekunder under det att temperaturen stiger till -l7°C, och därefter sättes en ml metanol till lösningen.

Blandningen avlägsnas från isbadet och omröres under 5 minuter, vch sedan tillsättes ÄO ml bensen som innehåller 0,1 ml ättiksyra. Lös- ningen tvättas med vatten som innehåller fosfatbuffert (pH 2), vatten och slutligen vatten som innehåller fosfatbuffert (pH 8), torkat med A MgS0¿} filtreras och indunstas, vilket ger 87 mg rått bensyl-6a-metoXi- ~ 66-(2-fenylacetamido)-penicillanat. Den rena föreningen (13 mg) er- hålles efter rening medelst kromatografi på 5 g silikagel under elue- ring med kloroform/etylacetat (äzl).

Exemgel 2 _ Bensyl-6a-hydroxi-6ß-(2-fenylacetamido)-penicillanat 0,106 g (0,25 mmol) bensyl-@6-(2-fenylacetamido)penicillanat i 5 ml tetrahydrofuran (THF) kyles till -78°C under kväve. En ekviva- lent (0,l09 ml av 2,3 M) fenyllitium tillsättes och därefter 0,060 ml tebutylhypoklorit. Efter 1 minut vid ~78°C tillsättes en lösning av 0,02Ä ml t-butylalkohol och 0,109 ml 2,3 M fenyllitium i 2 ml THF.

Reaktionsblandningen värmes till -l7°C varvid iminomellanföreningen bildas in situ.

'Tin denna lösning sättas 0,1 m1 vatten i 2 m1 THF vid -17°c.

Reaktionsblandningen omröres under 5 minuter utanför ísbadet och där- efter tillsättes 40 ml bensen som innehåller 0,1 ml ättiksyra. Lös- ningen tvättas med vatten som innehåller fosfatbuffert (nÃ'2), vatten och slutligen med vatten som innehåller fosfatbuffert (pH 8), torkas med MgS0u, filtreras och índunstas, vilket ger råprodukten. Kromato- grafi på silikagel under eluering med CHCl3-Et0Ac (üzl) ger ren ben- syl-6x-hydroxi-6ß-(2-fenylacetamido)penícillanat, 25 mg.

H ou 1; N = - s øív 3 u ° M-"N .v_.,.v.. -..vn ., app-w.. ... _ -<-- -_.»».... ._ ,,.,_ '7214708-5 5 10 , 15 20 25 30 10 anna (ef, cnci3)= 1,235, 1,31s, gem dimetyi; 4,375, 3-H; 3,ü7s, GCH2; 5,l7s, OCHZ; 5,ü8s, 5-H; 7,30s, 7,35s,@H's.

IR (nn, fi1m)= 2,9 (NH), 5,63 (ß-laktam), 5,72 (ester), 5,92 (amid). Ms: 440, 250.

Exemgel 3 Bensyl-6M-cyano-6ß-(2-fenylacetamido)penicillanat 0,106 g bensyl-6fi-(2-fenylacetamido)penicillanat i 5 ml tetra- hydrofuran kyles till -78°C under kväve. 0,109 ml 2,3 M fenyllitium tillsättes och därefter 0,060 ml t-butylhypoklorit. Efter 1 minut tillsättes en lösning av 0,2 ml vätecyanid och O,l6ä ml fenyllitium i 2'ml tetranydrofuran. Reaktionen får värma till rumstemperatur under 20 minuter och upparbetas sedan såsom i exempel 2. Kromatografi ger en liten mängd bensyl-6%-cyano-6fir(2-fenylacetamido)penicillanat, identifierat medelst masspektroskopí.

H çN H N I É S Il _ 0 °:$ I zßoo ø \v” MS: üH9,lü22.

Exemgel H.

Bensyl-66-(2-fenylacetamido)-6N-formyloxípenicillanat Under användande av samma förfarande som i exempel 2 upphettas en lösning av iminomellanprodukten vid -l7°C med 0,075 ml vattenfri I s myrsyra och 0,278 ml trietylamin i H ml tetrahydrofuran. Efter 5 minu-0 ters omröring utanför isbadet tillsättes H0 ml bensen och reaktions- blandningen tvättas två gånger med vatten. Blandningen renas såsom ovan, vilket ger 9 mg bensyl-6@-(2-fenylacetamido)-6d-formyloxipeni- cillanat. _ På samma sätt framställes bensyl-öß-(å-fenylacetamido)-6Mrazi- dopenicillanat, bensyl-6ß-(2-fenylacetamido)-6fl-klorpenicillanat, bensyl-6fi~(2-fenylacetamido)-6%-brompenicillanat, bensyl-6fi-(2-fenyl- acetamído-6«-merkapto-penicillanat, respektive bensy1-6p-(2-fenyl- acetamido)-6%-metyl-tiopenicillanat under användande av väteazid, saltsyra, bromvätesyra, vätesulfid eller metylmerkaptan. >-..- xv., ..-nu . »wfl-wu-fl.. ,- - - . _ lO 15 20 25 _NMR ( _5.9a . ms: usa, aso. 5 . e_ 72147083? ~ _ .F ll ° 'acoo\v/ø n,38s, 3-H; 5,19s, ocuz; 5,555, 5-H; 7,26-7,38m, ou och ocno. In (Fm, fi1m)= 2,9 (NH), 5,63 (ß-laktam), 5,72 (ester), Exemgel § Benshydryl-W%-(2-tienylacetamido)-7N-metoxi-3- 1 karbamoyloximetyldecefalosporanat ' Under användande av samma förfarande som i exempel 1 och med benshydryl-W%-(2-tienylacetamído)-3-karbamoyloximetyldecefalosporanat som utgångsnaterial framställes produkten benshydryl-Wß~(2-tienyl- acetamído)-TK-metoxi-3-karbamoyloximetyldecefalosporanat. Andra cefalo- sporinderivat kan även framställas under användande av de förfaranden som beskrives i exemplen 2:0.

'Exemgel 6 3-karbamoyloximetyl-7-metoxi-7-(2-tieny1acetamido)- decefalosporansyra 300 mg benshydryl-3-karbamoyloximetyl-7-(2-tíenylacetamido)-de- cefalosporanat i 0,5 ml anisol och 2,5 ml trifluorättiksyra bringas att reagera under 15 minuter vid 10°C. Den erhållna blandningen in- dunstas under reducerat tryck och sköljes och indunstas två gånger med anisol. Återstoden löses i metylenklorid och extraheras med 5- procentig natriumvätekarbonatlösning. Den vattenhaltiga lösningen justeras till pH 1,8 med 5-procentig fosforsyra och extraheras med etylacetat. Den organiska lösningen torkas ochlindunstas, vilket ger ren 3-karbamoyloximety1-7-metoxi-7-(2-tíenylacetamido)decefalosporan- syra, smp. 165-l67°C. UV- och NMR-analys ger/data som står i överens- stämmelse med strukturen. Bensylskyddsgruppen i penicillanaterna kan avlägsnas på vanligt sätt medelst reduktion över en palladiumkataly- sator. - wffiwmr ...-»-_.. m .~ _...... ._...... |.._..c__.1... “nu-av m... Ä-waflu-LJU 10 15 20' 25r 35 7214708-5 i 12 Exemgel 1 Natrium~3-karbamoyloximetyl-7-metoxi-7-(2-tienylf acetamído)-decefalosporanat Förfarandet i exempel 6 följas; men pH-värdet justeras till 8,0 med utspädd natriumhydroxid och det hela koncentreras under vakuum för avlägsnande av lösningsmedel. Man erhåller mono-natrium- saltet av 3-karbamoyloximetyl-7-metoxi-7-(2-tienylacetamido)decefalo- sporansyra.

Exemgel 8 Framställning av etoximetylester av 7-(2-tienyl)acet- - amido-7-metoxi-3-karbamoyloximetyldecefalosporansyra g 0,1 ml fenyllitium av en 2,4M lösning i bensen/hexan sättes till en väl omrörd lösning av llü ml 7-(2-tienyl)acetamido-3-karbamoyloxi- metyldecefalosporansyraetoximetylester i 20 ml vattenfri tetrahydro- 'furan vid -78°C.-Efter 1 min införas en lösning som innehåller 30 pl t-butylhypoklorit, 0,5 ml torr metanol och 2 ml tetrahydrofuran, vilken lösning i förväg kylts till -78°C. Efter 15 min avstannas reaktionen genom tillsats av 0,1 ml ättiksyra. Lösningen värmes till rumstempe- ratur och 5 ml 0,1M fosfatbuffert (pH 7,0) tillsättes. De organiska lösningsmedlen avdunstas under tryck. Den våta återstoden behandlas med 30 ml etylacetat och det vattenhaltiga skiktets pH-värde justeras till 8,0 genom tillsats av natriumhydrid. Det vattenhaltiga skiktet avskiljes sedan och extraheras med 5 ml etylacetat. Etylacetatfraktio- nerna slås samman och tvättas med vattenhaltiga lösningar av natrium- tiosulfat och natriumklorid. Efter torkning över vattenfritt magnesium- sulfat, filtrering och avdunstning av lösningsmedlet erhålles ett gult, fast material, vilket väger 1,22 mg (45 % utbyte); UV- och NMR-data är identiska med de för etoximetylester av 7-(2-tienyl)acetamido-7- -metoxi-3-karbamoyloximetyldecefalosporansyra. NMR-spektrum visar ett ikmetoxiband vidf§3,Å3, vilket är identiskt med det hos ett prov av pro- _30' s duktén framställt medelst andra metoder. UV-topparna i metanol visar f: z 125 vid A263 och E f! 2113 vid Å 237. “ Etoximetylestern reduceras genom behandling av föreningen i åutspädd saltsyra vid rumstemperatur. Lösningen behandlas sedan med natriumhydroxid för utvinnande av saltet av slutprodukten (98 % utbyte).

Natriumsaltet är ett vitt, fast material utan någon väldefinierad smält- eller sönderdelningspunkt. UV-absorption, optisk vridning och IR- absorption ärà

Claims (2)

7214708-5 13 UV-absorption (i vattenhaltíg l~procentíg fosfatbuffert vid pH 6,0): 1% A l cm vid 261 nm = 200 1% ' A 1 cm vid 236 nm = 33U. Optisk vridning: Åäjšs (c=l i vattenhaltig fosfatbuffert, pH 7,0) = 183°. IR-absorption (KBr-tablett): Huvudsaklíga maxíma iakttages nära följande vågtal (cm'l) eller våglängder (yn): 3280 em'1 (3,o5 Fm); 1760 em'1 (5,7o ym); 168o_cm'1 <5,95 pm); 1600 em'1 (6,2s pm); 1390 em'1 (7,15 pm); 1320 em'1 (7,8o ym); 1080 cm'l (9,25 Pm). Patentkrav

1. Förfarande för framställning av föreningar med formeln: H fi H .1 __\\ v u *_ S R'?"°"-""_-”1” <2) H _____X 01? e “\\ coon vari R betecknar fenyl eller tienyl, I betecknar bensyl eller bens- hydryl, Rl betecknar hydroxí, merkapto, formyloxi, metoxi, metyl- tio, azído, klor, brom eller cyano och (Z) betecknar gruppen 1 *2 ø P11 Z-I--j _ _ _ -n- C\\ _ eller -C CH2 0 C NH2 3 “\\ ,/ ~fl k ä n n e t e c 2 n a á av att en förening med formeln: 4.-.-_,_.._.-.-___. m... ._ ......~..._.__.....-.- ._«......-..-..... ....,.......\ 7214708-5 ' 1" vari R oéh Z har angiven betydelse och E' betecknar bensyl eller benshydryl, bringas att reagera med i a) en fenyllitiumförening vid -78°C, b) varefter t-butylhypoklorit tillsättes, c) varefter en ekvivalent mängd av reagenset Rlfl, vari Bl har angiven betyâelse tillsättes, vilket ger respektive Rl-substi- tuent.

2. Förfarande enligt krav l, R ä n n e t e c k n a t av att Bl betecknar metoxi och R betecknar fenyl eller tienyl. ANFöRoA PusLzKArxouenz Sverige patentansökan 1 22?/73