DK145059B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede cephalosporinforbindelser eller 6alfasubstituerede penicillinforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede cephalosporinforbindelser eller 6alfasubstituerede penicillinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK145059B DK145059B DK511872AA DK511872A DK145059B DK 145059 B DK145059 B DK 145059B DK 511872A A DK511872A A DK 511872AA DK 511872 A DK511872 A DK 511872A DK 145059 B DK145059 B DK 145059B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- substituted
- compounds
- hydrogen
- preparation
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 Cephalosporin Compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-amine Chemical compound N[N+]1=CC=CC=C1 PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 3
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 3
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000346 malonyl group Chemical group C(CC(=O)*)(=O)* 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical class CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical class N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 1U5059B
far
(19) DANMARK
DIREKTORATET FOR PATENT-06 VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 5118/72 (51) IrrtCt.8 C 07 D 499/04 (22) Indleveringsdag 1 7 · okt. 1972 C 07 D 499/44 (24) Løbedag 17· okt. 1972 C 07 D 501/20 (41) Aim. tilgængelig 50· maj 1975 C 07 D 501/04 (44) Fremlagt 1 6. mg. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 29· nov. 1971 i 205056, US
(71) Ansøger MERCK Se CO. INC., Rahway, US.
(72) Opfinder Raymond Armond Firestone, US: Lovji Dadi Cama, US: Burton
Grant Christensen, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofraan-Bang & Boutard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 7alfa-substituerede cephalosporin= forbindelser eller 6alfa-substltu= erede penicillinforbindelser.
Den foreliggende opfindelse1 angår en særlig fremgangsmåde - til fremstilling af 7oc-substituerede cephalosporin- eller 6oc-substi~ tuerede penicillinforbindelser med den i indledningen til kravet angivne almene formel, hvilken formel omfatter både kendte og hidtil ukendte forbindelser, hvoraf nogle er aktive over for både gramrpositive- og gram-negative bakterier.
D
V Det er kendt at fremstille forbindelser af den angivne art ud fra ^ de tilsvarende 7-aminocephalosporansyre-derivater eller 6-amino* ^ penicillansyre-derivater. For at indføre den ønskede substituent .
er det ved de kendte metoder nødvendigt først at blokere amino-^ gruppen. Efter substitutionen skal den blokerende gruppe fjernes, 2 1Λ5059 og amino-mellemproduktet skal acyleres.
Den foreliggende opfindelse er baseret på den nye erkendelse, at den ønskede R-^substituent direkte kan indføres i 7- (eller 6-) stillingen af cephalosporinen (eller penicillinen), som allerede indeholder den ønskede acylaminogruppe, uden at nogen blokering er nødvendig. Derved overflødiggøres flere mellemliggende trin, og processen forenkles og billiggøres.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne, anvendes som udgangsmaterialer forbindelser med formlen:
OH
il / S \ R-CH-C-N—---f Λ
X (2) III
COOM ’ hvor R, X, Z og M’ har den i kravet nævnte betydning.
Udgangsmaterialerne kan fremstilles ved acylering af den tilsvarende cephalosporin eller penicillin, der har en fri 7-(eller 6-) aminogruppe. Acyleringsmidlet kan være et substitueret eddi-kesyrehalogenid eller anhydrid. Det foretrækkes at anvende et substitueret eddikesyrechlorid med formlen:
HQ
R-C-C-Cl IV
X
Den frie· aminoholdige forbindelse og acyleringsmidlet blandes i tilnærmelsesvis ækvimolære mængder i et inert opløsningsmiddel. Reaktionen forløber spontant og hurtigt og er afsluttet i løbet af nogle få timer. 7-acylaminocephalosporinen eller 6-acylami-nopenicillinen (III) udvindes derefter og renses på kendt måde.
Ved den omhandlede fremgangsmåde opløses udgangsmaterialet III i et inert opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid eller tetra- 3 145059 hydrofuran, og afkøles til ca. -78°C under en inert atmosfære, såsom nitrogen. Et ækvivalent af en organolithiumforbindelse, såsom. , . phenyllithium eller t-butyllithium, tilsættes. Efter at tilsætningen af organolithium er afsluttet, tilsættes 1-3 ækvivalenter t-butyl-hypochlorit. Efter den sidstnævnte tilsætning henstilles blandingen i 1 - 5 minutter og opvarmes derefter til en temperatur mellem -20°C og -10°C. I denne periode dannes lithium-t-butoxidet in situ. Dette reagens reagerer med det aktiverede mellemprodukt - -> i reaktionsblandingen til dannelse af en iminoforbindelse med formlen: y 0 q ' - " T II / S -v R—C—C—N c=|-f \ H (2) V ' '-··;.>
N
C00M' hvor R, X, M' og Z har den ovennævnte betydning.
Selv om det in situ dannede lithium-t-butoxid er velegnet til denne proces, har det vist sig fordelagtigt til forbedring af udbyttet at tilsætte yderligere et ækvivalent lithium-t-butoxid til reaktionsblandingen, før blandingen bringes op på en højere temperatur.
Når reaktionsblandingen har nået en temperatur mellem -20°C og -10°C, fortrinsvis mellem -17°C og -15°C, tilsættes reagenset.
Valg af reagens afhænger af den ønskede gruppe i stilling 7- - (eller 6-) af cephalosporin- eller penicillin-forbindelsen. Methanol anvendesj hvis man ønsker indført en methoxygruppe, vand anvendes til fremstilling af en hydroxy-substituent, mens myresykre giver en formyloxy-substituent. Hydrogencyanid anvendes til fremstilling af en cyano-substituent. Alkoxy- eller alkanoyloxy-grupper kan generelt fremstilles ved anvendelse af en tilsvarende alkanol eller alkansyre som reagens. Eksempler på andre egnede reagenser er hydrazosyre til dannelse af en azidogruppe, hydrogensulfid til dannelse af en mercaptogruppe, et vilkårligt hydrogenhalogenid, såsom hydrogenchlorid, hydrogenfluorid eller hydrogenbromid, til dannelse af henholdsvis chlor-, fluor- eller bromgrupperne, eller 4 1450 S 9 en alkylmercaptan, såsom methylmercaptan, til dannelse af den tilsvarende alkyithiogruppe, især methylthio.
Disse reagenser kan også beskrives ved hjælp af formlen
11¼ VI
hvor R·*" er hydroxy, mercapto, formyloxy, alkanoyloxy, alhoxy, alkylthio, azido, fluor, chlor, brom eller cyano, og Q er hydrogen eller en tertiær aminokation.
Egnede tertiære aminokationer er trialkylammonium, såsom triethyl-ammonium, og pyridinium. Typiske eksempler på egnede salte er følgende: triethylammoniumformiat, pyridiniumsulfid og triethylammo-niumchlorid. De tertiære aminsalte kan let fremstilles og anvendes i de nedenfor beskrevne reaktioner.
Det udvalgte reagens anvendes i tilnærmelsesvis ækvimolære mængder. Blandingen bringes derefter til omsætning, om nødvendigt linder omrøring, i 5 - 60 minutter, og temperaturen hæves til stuetemperatur. Reaktionen afbrydes derefter ved tilsætning af et opløsningsmiddel, såsom benzen, der indeholder en lille mængde eddikesyre. Opløsningen vaskes derpå og oparbejdes på i og for sig kendt måde til udvinding af de ønskede slutprodukter.
Den blokerende gruppe ved syrefunktionaliteten i 4-stillingen af cephalosporinringen (eller 3-stillingen af penicillingruppen) kan om ønsket fjernes ved en i og for sig kendt hydrolyse eller forsæbning.
Nogle udgangsmaterialer, der egner sig ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan fremstilles på kendt måde, f.eks. ifølge belgisk patent nr. 650.444 eller USA patent nr. 3.117.126 eller ved efterfølgende præparationer.
Den.biologiske aktivitet samt den enzymatiske nedbrydning af nogle ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 7a-methoxy-cephalosporinforbindelser er bestemt i sammenligning med nogle nært beslægtede cephalosporinforbindelser. De benyttede prøvemetoder er 5 U5059 beskrevet i Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 5, nr. 1, 1974, side 25-48. De relevante resultater fremgår af det efterfølgende. - Céphalosporin-analoge
Forbindelse nummer _Rx RJ
MK-306 620,338-1 2-thienyl OCH^ Carbamoyloxy !
Furyl 620,467-0-1 2-furyl OCH^ Carbamoyloxy : "Carbenicil- lin" analog 621,931-1-1 Phenylmalonyl OCH^ Acetoxy
Methoxy- cephaloridin 621,416-1-2 Thienyl OCH^ Pyridinium 842A --- Aminoadipoyl OCH^ Carbamoyloxy
Cephalothin — Thienyl H Acetoxy
Cephaloridin --- Thienyl H Pyridinium
Phenyl acetyl ' 620,018-0-1 Phenyl OCH^ Carbamoyloxy
Thiophenoxyl 620,582-1-1 Thienyl OCH^ Carbamoyloxy IN VIVO aktivitet af 842A-analoge og referenceforbindelser
EdT^-(^g^r27-s7c7TTversus
Forbindelse Staph.aureus É. coli Proteus morganii MK-306 L-620,338-1-1 250 . 530 151
Furyl L-620,467-0-1 151 · 414 414 0 Malonyl L-621,931-1-1 >2,000 90 OCH^ Cephaloridin L-621,416-0-1 63 -1,130 1,000
Cephaloridin 0,2 133 5,300
Cephalothin 14,0 1,210 . >20,000 842A 15,500 164 151
Phenylacetyl L-620,018-0-1 111 1,000 604
Thiophenoxyl L-620,582-1-1 250 >2,000 1,000 6 145059
Enzymatisk nedbrydning af 842A - Analoge og reference-forbindelser H-
Procent inaktiveret af
Forbindelse Escherichia c oli Aerobacter cloacae
Enzym Enzym
MK-306 L-620,338-1-1 O O
Furyl L-620,467-0-1 16 16 0 Malonyl L-621,931-0-1 0 0 OCH-j Cephaloridin L-621,416-0-1 8 12
Cephaloridin 95 95
Cephalothin 95 74 842A 0 71
Phenylacetyl L-620,018-0-1 20 56
Thiophenoxyl L-620,582-1-1 4 4 " I 1 1 -‘I - « — 1 I — I '! I ·· '1 — I I j i ' -f*
Behandling af 250 ug/ml opløsning ved 37°C i 3 timer.
Efterfølgende præparation illustrerer fremstillingen af et udgangsmateriale.
Præparation ^SBSYl^iii-phenylacetamidol-genicillat
Benz.ylesteren af 6-APA omsættes med 2-phenylacetylchlorid i me-thylenchlorid indeholdende lidt pyridin. Temperaturen holdes på 0 °C i 15 - 60 minutter, hvorefter den forøges til stuetemperatur, hvor den holdes i yderligere 15-60 minutter. Blandingen vaskes derefter med vand, fortyndet phosphorsyre (pufret til pH 2), vand og fortyndet natriumbicarbqnat. Efter tørring over magnesiumsulfat filtreres opløsningen, og filtratet inddampes. Det urene stof renses ved chromatografi på silicagel og elueres, idet der f. eks. anvendes 4:1 chloroformrethylacetat. Det dannede produkt er ben-zyl-6-(2-phenylacetamido)-penicillat.
7 145059
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved hjælp af følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Benzgl-6a-metho^-6p_-_(_2-phenyla.cetamido)-penicillanat
Benzyl-6-(2-phenylacetamido)-penicillanat (0,25 mmol) i 5 ml tetra-hydrofuran køles til -78° C under nitrogen. Et ækvivalent (0,109 ml 2,3 M) phenyllithium tilsættes efterfulgt af 35 microliter t-butyl-hypochlorit. Denne "blanding henstilles i 60 sekunder, mens temperaturen hæves til -17° C, hvorefter 1 ml methanol sættes til opløsningen. Blandingen fjernes fra isbadet og omrøres i 5 minutter, hvorefter der tilsættes 40 ml benzen indeholdende 0,1 ml eddikesyre. Opløsningen vaskes med vand indeholdende en phosphatpuf-fer med en pH-værdi på 2, vand og til slut med vand indeholdende en phosphatpuffer med en pH-værdi på 8, tørfes over magnesium- sulfat, filtreres og inddampes, hvorved fås 87 mg urent benzyl-6a-methoxy-6f3-(2-phenylacetamido)-penicillanat. Den rene forbindelse, 13 mg, fås efter rensning ved kromatografi på 5 g silica-gel, idet der elueres med 4:1 chloroform/4thylacetat.
IR: 5,65 (β-lactam), 5,75 (ester) og bredt bånd 5,92-6,02 (amid); NMR: 2,63 og 2,68 (s, phenyl), 4,3 (s, 5H), 4,8 (s, benzyloxy), 5,53 (s, 3H), 6,35 (s, phenylacetyl), 6,51 (s, methoxy), 8,43 og 8,61 (gem CH3).
EKSEMPEL 2
Benzyl-6ot-hydroxy-6p-( 2-phenylace tamido) -penicillanat
Benzyl-6p-(2-phenylacetamido)-penicillanat, 0,106 g (0,25 mol), i 5 ml THE afkøles til -78° C under nitrogen. Et ækvivalent (0,109 ml, 2,3 M) phenyllithium tilsættes, efterfulgt af 0,060 ml t-butyl-hypochlorit. Efter 1 minut ved -78° 0 tilsættes en opløsning af 0,024 ml t-butylalkohol og 0,109 ml 2,3 M phenyllithium i 2 ml THE. Reaktionsblandingen opvarmes til -17° C til dannelse af imino-mellemproduktet in situ.
Til denne opløsning sættes 0,1 ml vand i 2 ml tetrahydrofuran ved -17° C. Reaktionsblandingen omrøres i 5 minutter uden for isbadet, hvorefter der tilsættes 40 ml benzen indeholdende 0,1 ml eddikesyre. Opløsningen vaskes med vand indeholdende eri. phosphatpuffer med 8 145059 en pH-værdi på 2, vand og til slut med vand indeholdende en phos-phatpuffer med en pH-værdi på 8, tørres med magnesiumsulfat, filtre- . res og inddampes, hvorved fås det urene produkt. Yed kromatografi på silica-gel og eluering med 4:1 CHCl^-EtOAc fås rent benzyl-6a-hydroxy-6 β-(2-phenylacetamido)-penicillanat, 25 mg.
IR: i yU (CHCl^-opløsning): 2,93 (HH, OH) 5,63 (β-lactam), 5,72 (ester), 5,92 (amid); NMR: (i, CDC13): 4,37 (s, 3-H), 5,47, (s, 5,4), 3,57 (s, benzyloxy), 5,17 (s, phenylacetyl).
Massespektrum: 440, 250.
EKSEMPEL· 3
Benzyl-6p-(2-phenylacetamido)-penicillanat, 0,106 g, i 5 ml tetrahydrofuran afkøles til -78° 0 under nitrogen. Phenyllithium, 0,109 ml 2,31, tilsættes, efterfulgt af 0,060 ml t-butyl-hypo-chlorit. Efter 1 minut tilsættes en opløsning af 0,2 ml hydrogencyanid og 0,164 ml phenyllithium i 2 ml tetrahydrofuran. Reaktions-blandingen opvarmes til stuetemperatur i løbet af 20 minutter og oparbejdes derefter som angivet i ovennævnte eksempel 2. Yed kromatografi fås en lille mængde benzyl-6cc-cyano-6S-(2-phenylacetamido)-penicillanat.
Massespektrum: 449, 250.
EKSEMPEL· 4
Benzyl-6p-(2-phenylacetamido)-6a-formyloxypenicillanat
Yed anvendelse af samme almene fremgangsmåde som ovenfor beskrevet i eksempel 2 bliver en opløsning af imino-mellemproduktet ved -1?° C opvarmet med 0,075 ml vandfri myresyre og 0,278 ml triethyl-amin i 4 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring i 5 minutter uden for isbadet tilsættes 40 ml benzen, og reaktionsblandingen vaskes to gange med vand. Blandingen renses som ovenfor angivet, hvorved fås 9 mg benzyl-ββ- (2-phenylacetamido) -6oc-formyloxypenicillanat.
IR: i yu (CHCl^): 2,9 (WH), 5,63 (β-lactam), 5,72 (ester), 5,92 (amid); NMR: (g, CDC13): 3,61 (s, phenylacetyl), 4,38 (s, 3-H), 5,18 (s, 9 145059 benzyloxy), 5,55 (s, 5-H);
Massespektrum: 468, 250.
EKSEMPEL 5 3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thlenylacetamido)-decephalo-__sporansyre____________________________________________
Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-decephalosporanat (300 mg) i 0,5 ml anisol og 2,5 ml trifluored-dikesyre omsættes i 15 minutter ved 10 °C. Den dannede blanding inddampes ved reduceret tryk og skylles to gange med anisol. Re~ -manensen opløses i methylenchlorid og ekstraheres med 5% natrium-bicarbonat-opløsning. Den vandige opløsning indstilles på en pH-værdi på 1,8 med 5% phosphorsyre og ekstraheres med ethylacetat.
Den organiske opløsning tørres og inddampes, hvorved fås ren 3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)decephalospo-ransyre, smp.: 165 - 167 °C. Ved optagelse af UV og NMR-spektre bekræftes den angivne struktur. Den benzyl-blokerende gruppe i penicillanaterne kan fjernes på kendt måde ved reduktion over palladium-katalysator.
EKSEMPEL 6
Natrium-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7- (2-trienylacetamidb)- :"· J __decephalosporanat________________________________________
Fremgangsmåden ifølge eksempel 5 gentages med den ændring, at pH- ' værdien indstilles på 8,0 med fortyndet natriumhydroxid, og at blandingen inddampes under vakuum til fjernelse af opløsningsmidlerne. Derved udvindes mononatriumsaltet af 3-carbamoyloxymethyl~7-meth-oxy-7-(2-thienylacetamido)decephalosporansyre.
UV (i vandig 19é's phosphat buffer ved pH 6,0): A ved 261 nm = 200; A^m ved 236 nm = 334.
Optisk rotation -[<x] ^ (c = 1 i vandigpuffer ved pH 7,0) = +183“ IR-Absorption - (KBr-pellet metode) - Hovedmaksima observeredes nær ved følgende bølgetal (cm“^) eller bølgelængder (yum): 10 145059 3280 cm-1 (3,05 yum) 1760 cm-·*· (5,70 yum) 1680 cm-1 (5,95 yum) 1600 cm-"*· (6,25 yum) 1390 cm-1 (7,15 yum) 1320 cm”1 (7,80 yum) 1080 cm-1 (9,25 yum) EKSEMPEL 7
Fremstilling af ethoxymethylester af 7-(2-thienyl)acetamido-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-decephalosporansyre_ r
Phenyl-lithium (0,1 Mm) af en 2,4 M opløsning i benzen/hexan sattes under grundig omrøring til en opløsning af 114 ml 7-(2-thienyl)-acetamido-3-carbamoyloxymethyl-decephalosporansyre-ethoxymethylester i 20 ml vandfri tetrahydrofuran ved -78°. Efter 1 minut indføres en opløsning indeholdende 30 yul t-butyl-hypochlorit, 0,5 ml tør methanol og 2 ml tetrahydrofuran, som er forudafkølet til -78°C. Efter henstand i 15 minutter afkøles reaktionsblandingen ved tilsætning af 0,1 ml eddikesyre. Opløsningen opvarmes til stuetemperatur, og 5 ml 0,1 M phosphatpuffer (pH = 7,0) tilsættes. De organiske opløsningsmidler afdampes under tryk. Den våde remanens behandles med 30 ml ethylacetat, og pH-værdien af det vandige lag indstilles på 8,0 ved tilsætning af natriumhydrid. Det vandige lag fraskilles derefter og ekstraheres med 5 ml ethylacetat. Ethylacetatfraktionerne forenes og vaskes med vandige natriumthiosulfat- og natriumchloridopløsninger. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat, filtrering og inddampning af opløsningen fås et gult stof, der vejer 1,22 mg (45% udbytte). Ultraviolet og NMR-spektrene udviser samme data som en autentisk prøve af ethoxymethylesteren af 7-(2-thienyl)acetamido-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansyre. Ved NMR vises et methoxybånd ved Δ = 3,43, som er identisk med en prøve af produktet, der er fremstillet ved andre metoder. Toppene i det ultraviolette spektrum i methanol viser E% = 125 ved/^ = 263 og E% = 243 ved.X s 237.
Ethoxymethylesteren reduceres ved behandling af forbindelsen i fortyndet saltsyre ved stuetemperatur. Opløsningen behandles derefter med natriumhydroxid til genvinding af natriumsaltet af slutproduktet (98% udbytte). Natriumsaltet er et hvidt stof, der ikke har noget veldefineret smeltepunkt eller dekompositionspunkt. Dataene for ultraviolet spektrum, optisk rotation og infrarød absorption er følgende: 11 U5059
Ultraviolet absorption (i vandig 1% phosphatpuffer) ved pH = 6,0) 1% A 1 cm ved 261 nm = 200 1% A 1 cm ved 236 nm = 334
Optisk rotation - a (C = 1 i pH = 7,0 vandig puffer) -I D = 183°
Infrarød absorption - (KBr pillemetoden) - Principale maxima observeres nær følgende bølgetal (cm-1) eller bølgelængder (^um) 3280 cm"1 (3,05 yum) 1760 cm"1 (5,70 /um) 1680 cm"1 (5,95 /um) 1600 cm"1 (6,25 /um) 1390 cm"1 (7,15 /um) 1320 cm"1 (7,80 /um) 1080 cm"1 (9,25 /Um)
Claims (1)
12 145059 P_a_t_e_n_t_k_r_a_v_j_ Fremgangsmåde til fremstilling af 7oc-substituerede cephalosporin-forbindelser eller βα-substituerede penicillin-forbindelser med den almene formel: ?"H ?. R-C-C-N--S \ (Z) x O' ' COOM hvor R er cyano eller eventuelt substitueret phenyl eller en eventuelt substitueret 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med 1-2 af heteroatomerne S, 0 eller N, hvori substituenterne er halogen, carboxymethyl, guanidino, guanidinomethyl, carboxamidomethyl, aminomethyl, nitro, methoxy eller methyl; X er hydrogen, halogen, amino, guanidino, phosphono, hydroxy, tetrazolyl eller carboxyl; M er hydrogen, et alkalimetal, benzyl, benzhydryl, alkylsilyl, trichlorethyl, alkoxyalkyl, benzoylmethyl eller methoxybenzyl; R1 er hydroxy, mercapto, formyloxy, alkanoyloxy, alkoxy, alkylthio, azido, fluor, chlor, brom eller cyano; og (Z) er gruppen i ?H2 -C-(CH3)2 eller =C-CH2A, hvor A er hydrogen, hydroxy, halogen, mercapto, cyano, alkanoyloxy, amino, carbamoyloxy, alkoxy, thiocarbamoyloxy, benzoyloxy, N-alkylcarbamoyloxy, N-alkylthiocarbamoyloxy, N,N-di-alkylthiocarbamoyloxy, pyridinium, alkylpyridinium, halogenpyridinium eller aminopyridinium, idet alle alkyl-, alkoxy-, alkanoyl- og alkyl-thiogrupper har 1-6 carbonatomer, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen: O R-C-C-il__/ \ (Z) x // V COOM'
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20305671A | 1971-11-29 | 1971-11-29 | |
| US20305671 | 1971-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK145059B true DK145059B (da) | 1982-08-16 |
| DK145059C DK145059C (da) | 1983-01-24 |
Family
ID=22752300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK511872A DK145059C (da) | 1971-11-29 | 1972-10-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede cephalosporinforbindelser eller 6alfa-substituerede penicillinforbindelser |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4041029A (da) |
| JP (2) | JPS5850230B2 (da) |
| AT (1) | AT322098B (da) |
| AU (1) | AU470085B2 (da) |
| CA (1) | CA1023344A (da) |
| CH (1) | CH594680A5 (da) |
| CS (1) | CS177830B2 (da) |
| DD (1) | DD100955A5 (da) |
| DE (1) | DE2258221C2 (da) |
| DK (1) | DK145059C (da) |
| ES (1) | ES408972A1 (da) |
| FI (1) | FI56841C (da) |
| FR (1) | FR2186968A5 (da) |
| GB (1) | GB1401059A (da) |
| HU (1) | HU165582B (da) |
| IE (1) | IE36881B1 (da) |
| NL (1) | NL187633C (da) |
| PL (1) | PL85390B1 (da) |
| SE (1) | SE405857B (da) |
| SU (1) | SU467521A3 (da) |
| YU (2) | YU36181B (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154888B (da) * | 1975-01-17 | 1989-01-02 | Beecham Group Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-substituerede-6-methoxypenicillansyrederivater |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4447602A (en) * | 1971-11-29 | 1984-05-08 | Merck & Co., Inc. | Process to prepare 7-substituted cephalosporins or 6-substituted penicillins |
| BE794554A (fr) * | 1972-01-31 | 1973-07-26 | Lilly Co Eli | Nouveaux derives de penicilline et de cephalusporine |
| JPS5113788A (en) * | 1974-07-24 | 1976-02-03 | Sankyo Co | Beetaaa rakutamukoseibutsushitsuno arukokishudotaino seiho |
| JPS5530714B2 (da) * | 1974-08-22 | 1980-08-13 | ||
| JPS5159890A (en) * | 1974-11-15 | 1976-05-25 | Sankyo Co | 77 arukokishisefuarosuhorinjudotaino seizoho |
| JPS5760345B2 (da) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4162251A (en) * | 1976-04-05 | 1979-07-24 | Sankyo Company Limited | Process for the preparation of β-lactam compounds |
| JPS5321191A (en) * | 1976-08-10 | 1978-02-27 | Shionogi & Co Ltd | 7-arylmalonamidocephem derivatives |
| JPS5630986A (en) * | 1979-08-23 | 1981-03-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of 7-methoxycephalosporin derivative and drug composition |
| NZ195030A (en) * | 1979-10-09 | 1983-06-17 | Beecham Group Ltd | Preparation of 6 -methoxy-penam derivatives |
| EP0112049B1 (en) * | 1982-12-14 | 1987-09-09 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of beta-lactam compounds |
| US5455239A (en) * | 1993-08-05 | 1995-10-03 | Merck & Co. Inc. | 3-aryl of heteroaryl-7-heteroaralkylamido cephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| US5498777A (en) * | 1994-07-20 | 1996-03-12 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl cephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| US5565445A (en) * | 1995-02-22 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl 1-carba-1-dethiacephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| CN104230956B (zh) * | 2012-04-24 | 2016-07-06 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种头孢西丁的制备方法 |
| CN102633819A (zh) * | 2012-04-24 | 2012-08-15 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种头孢西丁的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3778432A (en) * | 1971-12-13 | 1973-12-11 | Merck & Co Inc | Isocyanates and carbamates of penicillins and 3-cephem-4-carboxylic acids |
| BE794554A (fr) * | 1972-01-31 | 1973-07-26 | Lilly Co Eli | Nouveaux derives de penicilline et de cephalusporine |
-
1971
- 1971-11-21 YU YU2899/72A patent/YU36181B/xx unknown
-
1972
- 1972-10-17 DK DK511872A patent/DK145059C/da not_active IP Right Cessation
- 1972-11-13 SE SE7214708A patent/SE405857B/sv unknown
- 1972-11-15 NL NLAANVRAGE7215466,A patent/NL187633C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-11-15 FI FI3206/72A patent/FI56841C/fi active
- 1972-11-21 AU AU49104/72A patent/AU470085B2/en not_active Expired
- 1972-11-21 YU YU02899/72A patent/YU289972A/xx unknown
- 1972-11-23 IE IE1632/72A patent/IE36881B1/xx unknown
- 1972-11-23 PL PL1972159044A patent/PL85390B1/pl unknown
- 1972-11-23 GB GB5424272A patent/GB1401059A/en not_active Expired
- 1972-11-23 CH CH1705472A patent/CH594680A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-11-24 ES ES408972A patent/ES408972A1/es not_active Expired
- 1972-11-27 AT AT1007772A patent/AT322098B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-11-27 DD DD167097A patent/DD100955A5/xx unknown
- 1972-11-27 CA CA157,680A patent/CA1023344A/en not_active Expired
- 1972-11-28 DE DE2258221A patent/DE2258221C2/de not_active Expired
- 1972-11-28 SU SU1852198A patent/SU467521A3/ru active
- 1972-11-29 JP JP47119078A patent/JPS5850230B2/ja not_active Expired
- 1972-11-29 HU HUME1568A patent/HU165582B/hu unknown
- 1972-11-29 FR FR7242357A patent/FR2186968A5/fr not_active Expired
- 1972-11-29 CS CS8154A patent/CS177830B2/cs unknown
-
1975
- 1975-09-23 US US05/615,856 patent/US4041029A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-06-24 JP JP56098127A patent/JPS5852998B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154888B (da) * | 1975-01-17 | 1989-01-02 | Beecham Group Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-substituerede-6-methoxypenicillansyrederivater |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7215466A (da) | 1973-06-01 |
| JPS5850230B2 (ja) | 1983-11-09 |
| CH594680A5 (da) | 1978-01-13 |
| GB1401059A (en) | 1975-07-16 |
| FI56841C (fi) | 1980-04-10 |
| PL85390B1 (da) | 1976-04-30 |
| JPS5762290A (en) | 1982-04-15 |
| NL187633C (nl) | 1991-12-02 |
| ES408972A1 (es) | 1975-10-01 |
| JPS5852998B2 (ja) | 1983-11-26 |
| YU289972A (en) | 1981-06-30 |
| IE36881L (en) | 1973-05-29 |
| SE405857B (sv) | 1979-01-08 |
| US4041029A (en) | 1977-08-09 |
| FR2186968A5 (da) | 1974-01-11 |
| HU165582B (da) | 1974-09-28 |
| IE36881B1 (en) | 1977-03-16 |
| DK145059C (da) | 1983-01-24 |
| NL187633B (nl) | 1991-07-01 |
| JPS4862791A (da) | 1973-09-01 |
| AU4910472A (en) | 1974-05-23 |
| DE2258221C2 (de) | 1981-10-08 |
| DD100955A5 (da) | 1973-10-12 |
| YU36181B (en) | 1982-02-25 |
| CS177830B2 (da) | 1977-08-31 |
| SU467521A3 (ru) | 1975-04-15 |
| AT322098B (de) | 1975-05-12 |
| AU470085B2 (en) | 1976-03-04 |
| DE2258221A1 (de) | 1973-06-14 |
| FI56841B (fi) | 1979-12-31 |
| CA1023344A (en) | 1977-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK145059B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede cephalosporinforbindelser eller 6alfasubstituerede penicillinforbindelser | |
| FI56686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| US3843641A (en) | Process for preparing penicillin and cephalosporin compounds | |
| NO750625L (da) | ||
| NO145240B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme o-substituerte 7beta-acylamino-3-cefem-3-ol-4-karboksylsyre-forbindelser | |
| DK157027B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-o1-4-carboxylsyreforbindelser eller salte deraf | |
| SE462097B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av en i huvudsak ren 6 beta-halogen penicillansyra | |
| US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
| JPS6124396B2 (da) | ||
| NO146241B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av hetacephalexin eller salter derav. | |
| EP0114752B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| IE46611B1 (en) | Thiooxime cephalosporin and penicillin derivatives | |
| US4008229A (en) | Halo substituted β-lactam antibiotics | |
| FI75165C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| SE449103B (sv) | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav | |
| Yanagisawa et al. | Synthesis of 7α-substituted cephalosporins. V Novel oxidation procedure for syntheses of 7α-methoxycephalosporins and 6α-methoxypenicillins | |
| US4051132A (en) | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds by means of an acid quench | |
| US3968109A (en) | Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| US4167630A (en) | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds, and related products | |
| US4550162A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
| EP0003415A2 (en) | Beta-Lactam compounds, processes for their preparation,compositions containing them and intermediates of use in their preparation | |
| JPS588085A (ja) | 光学活性トランス−６−置換−５（ｒ）−２−ペネム−３−カルボン酸誘導体の製造法及びこうして得られた化合物 | |
| NO148376B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 7-acylamino-3-halogen-cefalosporinforbindelser | |
| EP0136788B1 (en) | Process for preparing penicillin and cephalosporin sulfones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |