SU467521A3 - Способ получени производных цефалоспорина или пенициллина - Google Patents

Description

бутила и ввод т эквивалентное количество реагента общей формулы III

RI - Q

где RI - имеет указанные выше значени ; Q - водород или катион трет, амина.

Термин «низший алкил означает цепь с I-6 атомами углерода. Когда в заместителе содержитс  более одной алкильной группы, то эти группы могут быть одинаковыми или разными. Термин «низший алканоил означает алканоил с I-6 атомами углерода.

Реакцию обычно провод т в инертном растворителе , например хлористом метилепе, тетрагидрофуране и т. п., в инертной атмосфере , например в азоте, при использовании эквивалентного количества литийорганического соединени  или трет, бутиллити  и I-3 эквивалентов гипохлорита трет, бутила. После добавлени  гипохлорита трет, бутила реарционную смесь обычно выдерживают в спокойном состо нии в течение 1-5 мин, в результате чего температура реакционной смеси повышаетс  до -20 или -10°С. Во врем  выдержки в реакционной смеси образуетс  трет, бутилат лити , который реагирует с активированным промежуточным соединением в реакционной смеси и образует новое соединение , имеюп1,ее формулу IV

Ti-CH-C- -T-f,)

X О о соом

где R, X, М , Z имеют ранее указанные значени .

Хот  в реакционной смеси образуетс  достаточное дл  реакции количество трет, бутилата лити , однако установлено, что выход увеличиваетс  при добавлении к реакционной смеси еще одного эквивалента этого бутилата и нагревани  смеси до более высокой температуры.

При достижении температуры реакционной смеси -20 или -10°С (предварительпо в пределах от -17 до 15°С) добавл ют реагент R.-Q. Выбор реагента зависит от желаемой групны в положении 7 (или 6) цефалоспорина  ли пенициллина.

. Когда желательна метоксильна  группа, примен ют метанол, воду примен ют дл  получени  формилокси-заместител , цианистый водород дл  получени  цианогруппы в качестве заместител . Низшую алкокси- или низшую алканоилоксигруппу можно нолучить, примен   в качестве реагентов низший спирт жирного р да или низшие жирные кислоты.

К другим пригодным реагентам относ тс  азотистоводородна  кислота дл  образовани  азидогруппы, сероводород дл  получени  меркаптогруппы, галоидоводородна  кислота, например хлористый водород, фтористый водород , или бромистый водород, дл  получени  группы хлора, фтора или брома, или такой низший алкилмеркаптан, как метилмеркапган , дл  получени  низшей алкилтно- и особенно метилтиогруппы.

Кроме применени  реагентов в качестве свободных кислот, их можно использовать в

качестве анионов в сол х третичного амина. К нригодным катионам третичного амина относ тс  тринизший алкиламмоний, например триэтила.ммоний, и пиридиний. Типичными примерами пригодных солей  вл ютс  муравьинокислый триэтиламмоний, сульфид пиридини , хлористый триэтиламмоний и т. п. Соли третичного амина легко можно приготовить и применить по описанной ниже реакции .

Выбранные реагенты примен ют обычно примерно в эквивалентном количестве. Реакцию провод т при перемешивании, если это желательно, в течение 5-60 мин при окружающей температуре. Затем реакционную

смесь быстро охлаждают при добавлении в качестве растворител  бензола, содержащего небольшое количество уксусной кислоты. Затем раствор промывают и обрабатывают известными способами дл  выделени  целевого

продукта 1.

Указанные исходные соединени  получают при ацилировании желаемого цефалоспорина или пенициллина, и.меющего свободную аминогруппу в положении 7 или 6. В качестве ацилирующего реагента примен ют галоидангидрид пли ангидрид замещенной уксусной кислоты. Наиболее пригоден хлорангидрид замещенной уксусной кислоты, имеющей формулу V.

Н О

I II

R-C-C-C1

I

Соединение, содержащее свободную амино .группу и ацилирую-щий реагент, смешивают примерно в эквимолекул рных количествах в инертном растворителе. Реакци  п,ротекает спонтанно и быстро и заканчиваетс  в течение нескольких часов.

По предлагаемому способу можно также

получать аналогичные Д -цефалоспориновые

соединени , а также соединени  формулы I,

в которых атом серы находитс  в виде сульфоксида .

Исходные продукты, примен емые дл  получени  соединени  формулы I, можно нолучить следующим способом.

З-Оксиметил-7-аминодецефалоспоранова  кислота

З-Оксиметил-7-аминодецефалоопорановую кислоту получают в форме лактона np« кислотном гидролизе цефалоснорина С известным способом.

2-Пиридинийметил-7-аминодецефалоспоранова  кислота

Это соединение получают при обработке цефалоспорина С пиридином с последующим кислотным гидролизом.

2-Метил-7-аминодецефалоспоранова  кислота

Это соединение получают из цефалоспорииа С при каталитическом восстановлении и последующим гидролитическом удаленна 5-аминадИПоильной боковой цени.

З-Хлорметил-7 - амииодецефалоспоранова  кислота

Это соединение получают из 3-метилнроизводного при реакции с газообразным хлором. Бромметил- или йодметилпроизводные можно нолучить из 3-оксиметилпроизводного при реакциц с трибромндом плн трнйодндом фосфора соответственно.

З-Карбамоилоксиметил-7 - аминодецефалоспоранова  кислота

7-Ами1юцефал.оснорановую кислоту обрабатывают 5-бутОКСикарбонилазидом до образовани  7 |3-(трет. бутоксикарбонил) производного известными способами. Затем это нройзводное контактирует с цитрусовой эстеразой в водном фосфатном буфере при рН 6,5-7 в течение 15 л-шн и из реакционной :меси выдел ют 3-оксиметил-7-р-(т/7ег. бутоксикарбонил ) -а.минодецефалоспорановую кислоту .

К 0,2 г 3-оксиметил-7-р-(г/5ег. бутоксикарбонил ) -аминодецефалоснорановой кислоты, суспендированной в 5 мл ацетонитрила, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавл ют 0,15 мл изоцианата хло.рсульфонила. Реакционную смесь перемешивают в течение 70 мин и выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток перенос т в 10 мл этилацетата и 10 мл 0,1 н. фосфатного буфера . рН Водного сло  довод т примерно до 1,6 и смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Затем рН довод т до 8 водным раствором трикалийфосфата и отдел ют водную фазу.

Органическую фазу еще раз экстрагируют 10 МЛ фосфатного буфера при рН 8. рН Объединенной водной фазы довод т до 2,1 сол ной кислотой и дважды экстрагируют этилац татом . Полученный экстракт сушат над сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении до получени  0,055 г остатка . Этот остаток промывают эфиром и получают З-карбамоилоксиметил-7 |3-(грет. бутоксикарбонил ) - аминодецефалоснорановую кислоту в виде твердого вещества желтого цвета.

0,5 г 3-карбамоилоксиметил-7-р-(трег. бутоксикарбонил ) -аминодецефалоспориновой кислоты в 3,5 мл анизола смешивают с 2 мл трифторуксусной кислоты при 0°С в течение 5 мин. Полученную реакционную смесь выпаривают при понижеином давлении и получают З-карбомоилоксиметил-7 - аминодецефалоспорановую кислоту, которую очищают путем кристаллизации из этилацетата.

Триметилсилил - 3 - карбамоилоксиметил-7-аминодецефалоспоранат

Смесь 0,5 мг 2-карбамоилоксиметил-7-аминодецефалоспорановой кислоты, 2 лы гексаметилдисилазана и 8 мл хлороформа перемешивают в течение 10--12 ч при температуре кипени  с обратным холодильником, защитив от воздействи  влаги. Затем удал ют при понил енном давлении растворитель и избыток гексаметилдиеилазаиа и получают остаток , состо щий из триметилсилил-3-карбамоилоксиметил-7-аминодецефалоспораната .

Бензгидрил-7- (2-тиенилацетамид) -3-карбамоилоксиметилдецефалоспоранат

А. Беизгидриловый эфир 7-амино-З-карбамоилоксиметилдецефалоспорановой кислоты.

272 мг 7-амино-З-карбамоилоксиметилдецефалоспорановой кислоты в 7 мл диоксана смешивают в течение 5 мин при 25°С с 170мг

моногидрата наратолуолсульфокислоты. Затем к смеси добавл ют 2 мл метанола, растворители удал ют в вакууме, дважды добавл ют диоксан и выпаривают в вакууме. Затем добавл ют 8 м.л диоксана и 290 мг дифенилдиазометана . После прекращени  выделени  азота растворитель отгон ют в вакууме и остаток смешивают с 10 мл хлористого метилена и 10 мл воды, содержащей К2НРО4 в количестве , достаточном дл  достижени  рП 8.

Отделенные водные слои дважды экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают до получени  масл нистых кристаллов: при промывке их

эфиром получают 150 мг сухого твердого вещества . Выход 35% с т. пл. 110-115°С, представл ющего собой бензгидриловый эфир 7-амино- 3 - карбамоилокспметилдецефалоспорановой кислоты.

Таким же способом можно получить другие сложные эфиры З-метил-7-аминодецефалоспорановой кислоты, 3-хлорметил-7-аминодецефалоспорановой кислот1 1 и 7-аминоцефалоспорановой кислоты.

Б. Бензгидрил-З-карбамоилоксиметил-7- (2-триенилацетамид) децефалоспоранат

Провод т реакцию 452 мг 7-амино-З-карбамоилоксиметилдецефалоспораната с 161 мг хлористого тиенилацетата в 25 мл хлористого

метилена, содержащего 0,5 мл пиридина.

Реакционную смесь выдерживают при в течение 15-60 мин, а затем температуру повышают до комнатной и выдерживают дополнительно в течение 15--60 мин. Полученную смесь промывают водой, разбавленной фоефорной кислотой (содержит буфер до рН 2), водой и раствором бикарбоната натри . После сушки над сульфатом магни  раствор фильтруют и выпаривают. Сырое твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле и элюируют, например, смесью хлороформа и этилацетата в соотношепнн 4:1. Получают 7- (2-тненилацетамнд) -3-карбамонлок-симетилдецефалосноранат .

Бензил-6-(2-фенилацетамид) пеницилланат Провод т реакцию бензилового эфира 6-аминоненициллановой кислоты (АПА) с хлористым 2-фепилацетилом в услови х, аналогичных описанным выше. Получают бензил-6- (2-фенилацетам:1д) пенициллаиат.

Пример 1. Бензил-6-а-метокси-6 Р- (2-фенилацетамид ) пеницилланат 0,25 ммоль. Бензил-6- (2-фенилацетамид) пен-ицилланата и 5 мл тетрагидрофурана охлаждают до --78°С в атмосфере азота, добавл ют 1 эквивалент (0,109 мл; 2,3 моль) фениллити , а затем 35 мл гипохлорита трет, бутила.

Смесь выдерживают в течение 60 с до повышени  температуры до -17°С и к раствору добавл ют 1 мл метанола. Смесь удал ют из лед ной ванны. Перемешивают в течение 5 мин и добавл ют 40 мл бензола, содержащего 0,1 мл уксусной кислоты, раствор нромывают водой, содержащей фосфатный буфер при рН 2, водой, и, наконец, водой, содержащей фосфатный буфер нри рН 8. Затем высушивают над сульфатом магни  и вынаривают до нолучени  87 мг сырого бензил-6-а-метокси-6 р-(2-фенилацетамид) - неницилланата . Получают 13 мг чистого соединенени  после хроматографической очистки на 5 г силикагел  нри элюировании смесью хлороформа и этилацетата -в соотношении 4:1.

Пример 2. Бензил6а-окси-6р-(2-фенилацетамид ) пеницилланат

0,106 г (0,25 ммоль) Бензил-6|3-(2-фенилацетамид ) пеницилланата в 5 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78°С в атмосфере азота. К раствору добавл ют 1 эквивалент (0,109 мл; 2,3 моль) фениллити  и 0,060 мл гинохлората трет, бутила. Через 1 мин нри указанной температуре добавл ют раствор 0,024 мл трет, бутнлового спирта п 0,109 мл (2,3 моль) фепиллитн  в 2 мл тетрагпдрофурана . Реакционную смесь нагревают до , в результате чего в ней образуетс  промежуточное иминосоединение.

К этому раствору добавл ют 0,1 мл воды в 2 мл тетрагидрофурана при -17°С. Реакционную смесь неремешивают 6 мин на лед ной бане, а затем добавл ют 40 мл бензола , содержащего 0,1 мл уксусной кислоты. Раствор промывают водок, содержащей фосфатный буфер (рН 2), водой и водой, содержащей фосфатный буфер (рН 8), высущивают над сульфатом магни , фильтруют и вынаривают до получени  сырого продукта. После хроматографировани  на силикагеле и элюировани  смесью хлористого метила и этилацетата в соотнощении 4:1 нолучают чистый бензил-ба-окси-6р-(2-фенилацетамид) пенищилланат .

Пример 3. Бензил-6а-циан-6р-(2-фенилацетамид ) пеницилланат

0,106 г бензил-бр-(2-фенилацетамид пеницилланата в 5 мл тетрагидрофурана охлаждают до 78°С в атмосфере азота и добавл ют 0,109 мл (2,3 моль) фениллити  и 0,060 мл гипохлорита трет, бутила. Через 1 мин добавл ют раствор 0,2 мл цианистого водорода и 0,164 мл фениллити  ъ 2 мл тетрагидрофурана . После нагревани  раствора до комнатной температуры в течение 20 мин его обрабатывают, как описано в примере 2.

В результате хроматографировани  получают небольшое количество бензил-6а-циан-6р-(2-фенилацетамид ) пенициллината, идентифицированного методом масс-спектроскопии.

Пример 4. 13ензил-6р-(2-фенилацетамид)-бсс-формилоксипенициллинат

Способом, описанным в примере 2, раствор промежуточного иминосоединени  при -17°С нагревают с 0,75 Л1л безводной муравьиной

кислоты и 0,278 мл триэтиламина в 4 жл тетрагидрофурана . После перемешивани  в течение 5 мин на льду добавл ют 40 мл бензола и реакционную смесь дважды промывают водой. Продукт очпщают, как описано

выще, и нолучают 9 мг бензил-6а-(2-фенилацетамид )-6р-формилоксипенициллината.

Тем же способом готов т бензил-6|3-(2-фенилацетамид ) -ба-азидоненициллинат, бензил-6р- (2 -фенилацетамид) -ба-хлорпеницпллинат,

бензил-6р- (2 - фенилацетамид) - 6а - бромпенициллинат , бензил-6р-(2 - фенилацетамид) - бамеркантоленициллинат и бензил-6р-(2-фенилацетамид ) -ба-метилтиопенициллинат, примен   азотистоводородную, сол ную, бромистоводородную кислоту и сероводород или метилмеркантан .

При м е р 5. Бензгидрил-7р- (2-тиенилацетамид )-7а-метокси-3 - карбамоилоксиметилдецефалоспоранат

Способом, описанным в примере 1, при применении бепзгидрил-7р-(2 -тиенилацетамид )-3-карбамоилоксидецефалоснораиата в качестве исходного продукта, получают бензгидрил-7р- (2-тиени;Гацетамид) - 7а - метокси-3-карбамоилоксиметилдецефалоспоранат . Способами , описанными в примерах 2-4, можно получать другие производные цефалоспорина .

Пример 6. З-Карбамоилоксиметил-7-метокси-7- (2-тненилацетамид) -децефалоспоранова  кислота

300 г бензгидрил-З-карбамоилоксиметил-7- (2-тиенилацетамид) децефалоспораната в 0,5 мл анизола обрабатывают 2,5 мл трифторуксусной кислоты в течение 16 мин при 10°С.

Полученную реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и дважды нромывают анизолом. Остаток раствор ют в

хлористом метилене и экстрагируют 5%-ным раствором бикарбоната натри .

Устанавливают рП водного раствора 1,8 5%-ной фосфорной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор сущат

и выпаривают до получени  чистой 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7 - (2 - тиенилацетамид ) децефалоспорановой кислоты с т. пл. 165-167°С. Ультрафиолетовый спектр и спектр  дерного магнитного резонанса подтверждает предполагаемую структуру. Бензильную защитную группу пеницилланатов можно удал ть обычным способом при восстановлении в присутствии палладиевого каталлизатора ,

Пример 7. Натриева  соль-3-карбамоило симетил-7-метокси-7- (2-тиеииламид) децефалоспорановой кислоты Процесс провод т аналогично примеру 6, за исключением того, что посредством добавки раствора гидроокиси натри  устанавливают рН 8,0 и весь раствор концентрируют в вакууме до удалени  растворителей. Получают указанную соль. Предмет изобретени  1. Способ получени  производных цефалоспорина или пенициллина общей формулы . F-CH-C I II X О где R - фенил или 5-членное гетероциклическое кольцо с 1-2 гетероатомами в кольце , которые выбираютс  из группы: кислород, сера, азот; X-водород, амиио- или карбоксильна  группа; М - натрий, калий, бензил, бензгидрил, триметилсилил, трихлорэтил, метоксиметил , водород, бензоилметил или метоксибензил; Ri - окси-, меркапто-, формилокСИ- , низша  алканоилокси-, низша  алкокси-. низша  алкилтио-, азидо-, фтор, хлор, брОМ С(СНз)2 или или цианогруппа; Z группа -СНг С-СН2А, где А - водород, низший алканоилокси- , карбамоилокси-, тиокарбамоилокСИ- , Ы-низишй алкилкарбамоилокси-, N-низший алкилтиокарбамоилокси, N, N-ди-низший алкилкарбамоилокси - N, N-ди-низший алкилтиокарбамоилокси- , пиридиний, алкилпиридиний , галоидпиридиний или аминопиридиний , отличающийс  тем, что соединени  общей формулы R-CH-C-W I U) где R, X, Z имеют указанные выше значени ; М-бензил, бензгидрил, триметилсилил , трихлорэтил, метокснметил, бензоилметил или метоксибензил, подвергают взаимодейстВИЮ с литийорганическим соединением при -78°С, с последующим последовательным добавлением гипохлорита трет, бутила и эквивалентного количества реагента Ri-Q, где RI имеет указанные выше значени ; Q-водород или катион трет, амина, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.