JP2648862B2 - 置換オキシカルボニルアミノセフェム化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は有用なセファロスポリン化合物の合成中間
体である新規７−置換オキシカルボニルアミノセフェム
−４−カルボン酸エステル（Ｉ）およびその製法に関す
る。

（式中、 R¹はアルキル、アラルキルまたはアリール基、 R²は水素原子または保護されていてもよいカルバモイ
ル基、 R³は水素またはエステル基 をそれぞれ示す） ［解決しようとする技術的課題］ ３−カルバモイルオキシメチルセファロスポリン類は
他種３−置換セファロスポリンに較べて経口吸収性が高
く、抗菌剤として有望である。しかし、公知方法ではカ
ルバモイル基などの反応性に起因する副反応を避けられ
ない。本発明者は今回前記構造の７−置換オキシカルボ
ニルアミノセフェム−４−カルボン酸エステルを出発物
質とすれば経済的に目的物質を合成できることを発見
し、この発明に至った。

［先行文献］ 前記化合物（I:R²＝水素）の７位置換オキシカルボニ
ルアミノ側鎖に相当する部分がカルボン酸アシルアミド
側鎖である化合物の一部は特願昭60−118625号に記載が
ある。

［各基の説明］ 前記式（Ｉ）中、R¹で表わされるアルキル基としては
炭素数１〜12の直鎖、分枝または環状のアルキルであ
る。代表的なアルキル基としてはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロ
ペンチル、シクロプロピルエチル、ヘキシル、シクロヘ
キシル、シクロペンチルメチル、ヘプチル、シクロヘプ
チル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、
オクチル、シクロオクチル、シクロヘキシルエチル、ノ
ニル、ドデシルなどを例示できる。これらは何れも下記
のような置換基を有していてもよいものとする。

R¹で表わされるアリール基は単環または双環の５〜６
員環の炭素環または異項環アリール基である。この異項
環基は異原子として酸素、窒素、硫黄を有しうる。代表
的なアリール基としてはフェニル、ナフチル、インデニ
ル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾ
リル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピラニル、インドリル、ベンゾフリル、
ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾピラジニル、キノリル、ピリドピリジル環基
などを例示できる。これらは何れも下記のような置換基
を有していてもよい。

R¹で表わされるアラルキル基は前記アルキル部分とア
リール部分が結合したものである。代表的アラルキル基
としてはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピ
ル、フェニルイソプロプル、ナフチルメチル、フリルメ
チル、チエニルプロピル、オキサゾリルメチル、チアゾ
リルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチ
ル、ピリジルメチル、インドリルメチル、ペンゾイミダ
ゾリルエチル、ベンゾチアゾリルメチル、キノリルメチ
ルなどを例示できる。これらは何れも下記のような置換
基を有していてもよい。

R²で表わされる保護カルバモイル基における保護基と
しては炭素数１〜８のハロゲン化アシル基（クロロアセ
チル、トリクロロアセチル、クロロスルホニルなど）、
炭素数１〜15の炭化水素基（メトキシメチル、ベンズヒ
ドリルなど）、炭酸アシル基（炭素数２〜９のアルコキ
シカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、アラル
コキシカルボニルなど）、燐酸アシル基（炭素数２〜８
のジアルコキシスルホリル、ジクロロホスホリルな
ど）、炭素数１〜８のトリアルキルシリル基（トリメチ
ルシリル、ｔ−ブトキシジメチルシリルなど）などを例
示できる。これらは何れも前記のような置換基を有して
いてもよい。

R³で表わされるエステル基にはペニシリン、セファロ
スポリンの化学の分野で分子中の他の部分に不都合な変
化を起こすことなく着脱可能のものとして知られている
炭素数１〜19のカルボキシ保護基であって、いわゆる薬
理学的活性エステル基も含まれる。代表例には、たとえ
ば炭素数１〜８のアルキルエステル（メチル、メトキシ
メチル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチル、プロ
ピル、イソプロピル、エトキシエチル、メチルチオエチ
ル、メタンスルホニルエチル、ブチル、イソブチル、ト
リクロロエチル、ｔ−ブチルなどのエステル）、炭素数
３〜８のアルケニルエステル（プロペニル、アリル、プ
レニル、ヘキセニル、フェニルプロペンニル、ジメチル
ヘキセニルエステルなど）、炭素数７〜19のアラルキル
エステル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジ
ル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベン
ジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フェニルエ
チル、トリチル、ジ−ｔ−ブチルヒドロキシベンジル、
フタリジル、フェナシルエステルなど）、炭素数６〜12
のアリールエステル（フェニル、トルイル、ジイソプロ
ピルフェニル、キシリル、トリクロロフェニル、ペンタ
クロロフェニル、インダニルエステルなど）、炭素数１
〜12のＮ−ヒドロキシアミノ化合物とのエステル（アセ
トンオキシム、アセトフェノンオキシム、アセトアルド
キシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミドなどとのエステル）、炭素数３〜12のシ
リルエステル（トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、ジメチルメトキシシリルエステルなど）、炭素
数３〜12のスタニルエステル（トリメチルスタニルエス
テルなど）などを構成するカルボキシ保護基がある。特
に適切な基としてはセファロスポリン、ペニシリンなど
注射用のカルボン酸を経口投与を可能にするエステル基
である薬理学的活性エステル基がある。代表的な薬理学
的活性エステル基としては、炭素数２〜15の１−酸素化
置換アルキルエステル｛直鎖、分枝、環状または部分環
状のアルカノイルオキシアルキルエステル（アセトキシ
メチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチ
ル、シクロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサン
カルボニルオキシシクロヘキシルメチルエステルな
ど）、炭素数３〜15のアルコキシカルボニルオキシアル
キルエステル（エトキシカルボニルオキシエチル、イソ
プロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカ
ルボニルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シ
クロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニ
ルオキシカルボニルオキシイソプロピルエステルな
ど）、炭素数２〜８のアルコキシアルキルエステル（メ
トキシメチルエステルなど）、炭素数４〜８の２−オキ
サシクロアルキルエステル（テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロフラニルエステルなど）など｝、炭素数８〜
12の置換アラルキルエステル（フェナシル、フタリジル
エステルなど）、炭素数６〜12のアリールエステル（フ
ェニル、キシリル、インダニルエステルなど）炭素数２
〜12のアルケニルエステル（アリル、２−オキソ−1,3
−ジオキソリルメチルエステルなど）などを構成する基
を例示できる。このカルボキシ保護基は下記のような置
換基を有してしてもよい。これらのカルボキシ保護基を
最終目的物までに脱離させる場合には、保護の目的を達
するものであれば構造には必ずしも重要な意味はなく、
広範囲な均等基（アミド、炭酸またはカルボン酸との酸
無水物など）で代用できる場合もある。

R¹、R²、R³の各基の代表的な置換基としては炭素官能
基（アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、
アリール、異項環基、アシル、カルボキシ、保護カルボ
キシ、カルバモイル、シアノなど）；窒素官能基（アミ
ノ、アシルアミノ、グアニジル、ウレイド、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、イソチオシアノ、イソシア
ノ、ニトロ、ニトロソなど）；酸素官能基（ヒドロキ
シ、アルコキシ、アリールオキシ、異項環オキシ、オキ
ソ、シアナト、アシルオキシなど）；硫黄官能基（メル
カプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール
チオ、アリールスルホニル、異項環チオ、異項環スルホ
ニル、アシルチオ、チオキソ、スルホ、スルファモイル
など）；ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨードな
ど）；シリル基（トリアルキルシリル、ジアルキルアル
コキシシリルなど）；スタニル基（トリアルキルスタニ
ルなど）などを例示できる。

なお、前記各基の炭素数は置換基を含めたものであ
る。

［用途・用法］ この発明の化合物は各種３−カルバモイルオキシメチ
ルセファロスポリン類の合成中間体として有用である。
例えば、下記反応式により７位の置換オキシカルボニル
基を常法により除去して７−アミノ体としたのち適当な
アシル化剤を作用させれば抗菌性セファロスポリンであ
る最終目的物を 製造することができる。

［製造法］ この発明の化合物は例えば以下の方法を用いて製造す
ることもできる。

I.アミド化 アミン（II）またはその反応性誘導体に炭酸半エステ
ルの反応性誘導体を常法により作用させれば、目的とす
る化合物（Ｉ）またはその誘導体を製造できる。

アミン（II）の反応性誘導体には７位のアミノ基がシ
リル基（トリメチルシリル、メトキシジメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリルなど）、スタニル基（トリメ
チルスタニルなど）、アルキレン基（アルデヒド、アセ
トン、アセチルアセトン、アセト酢酸エステル、アセト
アセトニトリル、アセトアセトアニリド、シクロペンタ
ンジオン、アセチルブチロラクトンなどと結合した形の
エナミンを形成する基）、アルキリデン基（１−ハロア
ルキリデン、１−ハロアラルキリデン、１−アルコキシ
アルキリデン、１−アルコキシアラルキリデン、１−ア
ルコキシ−１−フエノキシアルキリデン、アルキリデ
ン、アラルキリデンなど）、酸（鉱酸、カルボン酸、ス
ルホン酸などとの塩の形で）、外れ易いアシル基（アル
カノイルなど）、その他の基で活性化されたものと、分
子中の他の官能基を保護したものなども含む。

炭酸半エステルの反応性誘導体は酸無水物｛対称酸無
水物、混合酸無水物［鉱酸（りん酸、硫酸）、有機酸
（アルカン酸、アラルカン酸、スルホン酸など）との混
合酸無水物など］、分子内無水物（ケテン、イソシアネ
ートなど）、酸ハロゲン化物（ハロゲン化水素との混合
酸無水物）など｝、酸ハロゲン化物、活性エステル［エ
ノールエステル（ビニルエステル、イソプロペニルエス
テルなど）、アリールエステル（フエニルエステル、ハ
ロフエニルエステル、ニトロフエニルエステルなど）、
異項環エステル（ピリジルエステル、ベンゾトリアゾリ
ルエステルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステ
ル、ジアシルヒドロキシルアミンとのエステル（Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドイルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミドイルエステルなど）、チオールエステル
（アラルキルチオールエステル、異項環チオールエステ
ルなど）その他］、活性アミド［芳香族アミド（イミダ
ゾール、トリアゾール、２−エトキシ−１、２−ジヒド
ロキノリンなどとのアミド）、ジアシルアニリドなど］
である。これら反応性誘導体と共に利用される酸捕捉剤
は無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属などの酸
化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機塩基
（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（アル
キレンオキシド、アルキレンオキシトなど）、ピリジニ
ウム塩（酸塩化トリピリジニウムトリアジンなど）、吸
着剤（セライトなど）、その他］などである。この反応
は好ましくは反応性水素のない溶媒中、アミン（II）に
対して炭酸半エステルの反応性誘導体１〜２モルと酸捕
捉剤０〜２モルを作用させる。酸ハライドの場合には、
水性溶媒中でも反応できる。前記I.アミド化の原料（I
I）は対応するセファロスポラン酸誘導体を不活性溶媒
中、植物、細菌、酵母などから得た加水分解酵素、酸、
塩基、緩衝液、イオン交換樹脂などで常法により加水分
解すれば３−ヒドロキシエチルセフェム化合物を製造で
きる。

II.カルバモイル基導入 ３−ヒドロキシメチルセフェム化合物（Ｉ）に常法に
より適当なカルバモイル化剤を作用させれば対応する３
−カルバモイルオキシメチルセフェ ム化合物（III）を製造できる。

このカルバモイル化剤はそのアミノ部分を例えば炭素
数１〜８のハロゲン化アシル基（クロロアセチル、トリ
クロロアセチル、クロロスルホニルなど）、炭素数１〜
15の炭化水素基（メトキシメチル、ベンズヒドリルな
ど）、炭酸アシル基（炭酸数２〜９のアルコキシカルボ
ニル、トリクロロエトキシカルボニル、アラルコキシカ
ルボニルなど）、燐酸アシル基（炭素数２〜８のジアル
コキシホスホリル、ジクロロホスホリルなど）、炭素数
１〜８のトリアルキルシリル基（トリメチルシリル、ｔ
−ブトキシジメチルシリルなど）などで保護してあって
もよいものとする。この場合、カルバモイル基導入後、
常法により脱保護して３−カルバモイルオキシメチル化
合物とすることもできる。

III.カルボキシ基のエステル化反応 R³が水素である遊離カルボン酸（Ｉ）〜（III）また
はその反応性誘導体（塩、無水物、ハロゲン化物など）
を、例えば不活性溶媒中０℃〜50℃で下記のような常法
によってエステル化すれば、R³がエステル基である化合
物を製造できる： ａ）カルボン酸またはその反応性誘導体にエステル形成
基R³のアルコールを縮合剤の存在下に作用させる方法。

ｂ）カルボン酸またはその反応性誘導体にエステル形成
基R³のハロゲン化物、スルホン酸エステルなどを脱酸剤
の存在下に作用させる方法。

ｃ）カルボン酸にエステル形成基R³のジアゾ化合物を作
用させる方法。

IV.生成物のアミド化 生成物（III）をセファロスポリン側鎖用アシル基を
持つアシル化剤で常法によりアミド化すれば各種抗菌
剤、その原料物質などの有用な化合物を製造できる。

V.反応条件 前記各合成法は通常−30〜100℃、とくに−20〜50℃
の温度で10分間〜10時間かけて反応させることが多い。
これらは溶媒中、要すれば無水条件下、実施する。その
他の常法はいずれも適用できる。

反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、
オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロ
ゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベ
ンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルイ
ソブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シクロ
ヘキサノンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソブ
チル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭化水素（ニトロ
メタン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル（アセトニト
リル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、スル
ホキシド（ジメチルスルホキシドなど）、カルボン酸
（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コ
リジン、キノリンなど）、アルコール（メタノール、エ
タノール、プロパノール、ヘキサノール、オクタノー
ル、ベンジルアルコールなど）、水、その他の系列に属
する工業用溶媒またはその混合物を例示できる。

VI.後処理 目的とする生成物は反応液から夾雑物（未反応原料、
副生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸発、洗浄、濃
縮、沈殿、ロ過、乾燥など）により除去したのち、常用
の後処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグ
ラフィーなど）を組合せて処理すれば単離することがで
きる。

［実施例］ 以下に実施例を示し本発明の態様を説明する。

生成物の物理定数は、表にまとめて記載した。表中、
IRは波数νをcm^-1値で、NMRは化学シフトδをppm値、結
合定数ＪをHz値で示す。

実施例中の後処理には、通常は反応液に、必要に応じ
て水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え、分液した
のち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得られる残留
物を、必要ならシリカゲル・クロマトグラフィーで精製
したのち、結晶化、沈澱、ロ過などで採取する方法など
の常法を組み合わせて用いる。生成物の物理定数の測定
値は別途合成品の値と一致する。

（略号） Ac＝アセチル。Bzl＝ベンジル。Bu−ｔ＝第３級ブチ
ル。POM＝ピバロイルオキシメチル。

実施例１［アミノ保護］ （１）（R¹＝C₆H₅CH₂） ７−アミノセファロスポラン
酸8.1gを炭酸ナトリウム3.5g（1.1当量）を含む水50ml
に溶解、メタノール25mlを加え、−20℃で撹拌下クロロ
ギ酸ベンジル5.2ml（1.2当量）を10分間に加える。反応
液を水でうすめ、濃縮してメタノールを除き、エーテル
で洗い、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥、濃縮する。残渣をジクロロメタンで洗え
ば７−ベンジルオキシカルボニルアミノセファロスポラ
ン酸8.2gを得る。収率:67％。mp165〜166℃（分解）。

（２）（R¹＝Bu−ｔ） ７−アミノセファロスポラン酸
5.4gをN,N−ジメチルホルムアミド50mlにとかし、トリ
エチルアミン2.8ml（１当量）と第３級ブトキシギ酸無
水物4.8g（1.1当量）を加え、室温で30分間撹拌する。
反応液を水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水でうすめ、
エーテルで洗い、2N塩酸で中和したのち酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮すれば７−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノセファロスポラン酸6.7gを得る。
収率:90％。

実施例２［脱アセチル］ （１）（R¹＝C₆H₅CH₂） ７−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノセファロスポラン酸3.0gをメタノール20mlとア
セトン20mlの混液にとかし、−15℃で1N−水酸化ナトリ
ウム水7.4ml（１当量）を加え１時間撹拌する。反応液
を2N−塩酸で中和し、水50mlを加えたのち有機溶媒を留
去する。残留液に酢酸エチル200mlを加え、塩酸酸性と
する。有機溶媒層を飽和食塩水で洗い、乾燥し、濃縮す
る。残る結晶をエーテルで洗えば７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノデアセチルセファロスポラン酸2.1gを得
る。収率:78％。mp134〜135℃（分解）。

（２）（R¹＝Bu−ｔ） ７−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノセファロスポラン酸0.4gをメタノール5mlにとか
し、−30℃冷却下に1N−水酸化ナトリウム水2.2ml（２
当量）を２分間に加え、−15〜−35℃で１時間撹拌す
る。反応液を水中に注ぎ、塩酸酸性とする。析出する結
晶を濾取、洗浄後、乾燥すれば７−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノデアセチルセファロスポラン酸0.31gを得
る。収率:90％。mp170〜171℃。

（３）（R¹＝Bu−ｔ） ７−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノセファロスポラン酸2.0gをメタノール25mlにとか
し、−20℃冷却下に1N−水酸化ナトリウム水10.8ml（２
当量）を２分間に加え、−15〜−20℃で１時間撹拌す
る。反応液を2N−塩酸で中和し、水30ml、酢酸エチル50
mlでうすめたのちメタノールを留去する。残留液を飽和
食塩水で洗い、乾燥し、濃縮する。残る結晶をエーテル
で洗えば７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノデアセチル
セファロスポラン酸1.34gを得る。収率:76％。mp170〜1
71℃。

実施例３［カルバモイル化］ （１）（R¹＝C₆H₅CH₂） ７−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノデアセチルセファロスポラン酸0.3gをテトラヒ
ドロフラン5mlにとかし、−40℃でイソシアナトジクロ
ロホスフィンオキシド1.5当量を加え、同温度で40分間
撹拌する。反応液に水を加え、水酸化ナトリウム水でpH
4とし、24時間放置してジクロロ燐酸基を除去後、酢酸
エチルで洗い、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗、乾燥、濃縮後、ジクロロメタンで洗浄す
れば７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−カルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸0.
28gを得る。収率:80％。

（２）（R¹＝C₆H₅CH₂） ７−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノデアセチルセファロスポラン酸3.1gをテトラヒ
ドロフラン40mlにとかし、−40℃でトリクロロ酢酸イソ
シアネート1.2ml（1.2当量）を加え、同温度で20分間撹
拌する。反応液を減圧濃縮する。残渣を５％炭酸水素ナ
トリウム水70mlにとかし室温で４時間撹拌する。反応液
を2N塩酸で中和しメチルエチルケトンで抽出する。抽出
液を水洗し、乾燥、濃縮後、ジクロロメタンで洗浄すれ
ば７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−カルバモ
イルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸3.1g
を得る。収率:89％。

（３）（R¹＝Bu−ｔ） ７−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノアセチルセファロスポラン酸1.02gをジオキサン5ml
にとかし、これに−30℃でクロスホニルイソシアネート
433mg（１当量）を加え、同温度で１時間撹拌する。反
応液に水10mlと水酸化ナトリウム水を加えてＮ−クロロ
スルホニル基を除去し、pH7として酢酸エチルで洗浄す
る。水層を塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後、濃縮すれば７−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸913mgを得る。収率:79％。

（４）（R¹＝Bu−ｔ） ７−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノデアセチルセファロスポラン酸5.0gをテトラヒドロ
フラン50mlにとかし、−40℃でトリクロロ酢酸イソシア
ネート2.13ml（1.2当量）を加え、同温度で20分間撹拌
する。反応液に少量の氷を加えてＮ−クロロアセチル基
を除去、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルにとかし、水
洗、乾燥し、減圧濃縮する。残渣を５％炭酸水素ナトリ
ウム水100mlにとかし、室温で４時間撹拌する。エーテ
ルで洗い、2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、濃縮すれば７−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸5.2gを得る。収率:93％。

実施例４［ピバロイルオキシメチルエステル化］ （１）（R¹＝C₆H₅CH₂） ７−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸3.0gをN,N−ジメチルホルムアミド2
0mlにとかし、−15℃で炭酸カリウム2.03g（２当量）を
加え、15分間撹拌する。次いで−35℃に冷却し、撹拌し
つつピバリン酸ヨードメチルエステル1.53ml（1.3当
量）を加え、同温度で30分間撹拌する。反応液に酢酸エ
チルと1N塩酸を加え、酢酸エチル層を取る。母液を水
洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン−酢酸エチル＝2:1）で精製すれば
目的物結晶を得る。結晶は７−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−カル、バモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
2.2gを得る。収率:57％。原料回収:10％。

（２）（R¹＝Bu−ｔ） ７−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸0.5gをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに
とかし、−25℃で炭酸カリウム0.24g（1.3当量）を加
え、30分間撹拌する。更に−30℃〜−45℃に冷却、撹拌
しつつピバリン酸ヨードメチルエステル0.24ml（1.3当
量）を加え、同温度で１時間撹拌する。反応液をクエン
酸水に注ぎ、pH7とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をイソプロパノールから結
晶化すれば７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル0.44gを得る。収率:
68％。

（３）（R¹＝Bu−ｔ） ７−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸2.5gをN,N−ジメチルホルムアミド15ml
にとかし、−15℃で炭酸カリウム1.85g（２当量）を加
え、15分間撹拌する。更に−30℃に冷却し、撹拌しつつ
ピバリン酸ヨードメチルエステル1.39ml（1.3当量）を
加え、同温度で30分間撹拌する。反応液に酢酸エチルと
1N塩酸を加え、酢酸エチル層を取る。これを水洗、乾
燥、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（トルエン−酢酸エチル＝2:1）で精製すれば７−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−３−カルバモイルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル2.0gを得る。収率:61％。

実施例５ 実施例１〜４と同様の反応条件に次の化合物を合成で
きる。

７β−イソプロピルオキシカルボニルアミノ−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸メトキシメチルエステル ７β−第３級ブチルオキシカルボニルアミノ−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸エトキシメチルエステル ７β−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸メタンスルホニルエチルエステル ７β−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ−３−
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸トリクロロエチルエステル ７β−シクロプロピルエチルオキシカルボニルアミノ
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ｔ−ブチルエスエル ７β−第３級ヘキシルオキシカルボニルアミノ−３−
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸プレニルエステル ７β−フェニルオキシカルボニルアミノ−３−カルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンジルエステル ７β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−カルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
メチルベンジルエステル ７β−フェネチルオキシカルボニルアミノ−３−カル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
メトキシベンジルエステル ７β−フェニルイソプロピルオキシカルボニルアミノ
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ニトロベンジルエステル ７β−ナフチルメチルオキシカルボニルアミノ−３−
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸アミノベンジルエステル ７β−チアゾリルメチルオキシカルボニルアミノ−３
−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル ７β−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノ−３−
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸フタリジルエステル ７β−ベンゾチアゾリルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸フェナシルエステル ７β−メチルベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸トルイルエステル ７β−イソプロピルオキシカルボニルアミノ−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸インダニルエステル ７β−第３級ブチルオキシカルボニルアミノ−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸トリメチルシリルエステル ７β−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ｔ−ブチルジメチルシリルエステル ７β−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ−３−
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジメチルメトキシシリルエステル ７β−シクロプロピルエチルオキシカルボニルアミノ
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸アセトキシメチルエステル ７β−第３級ヘキシルオキシカルボニルアミノ−３−
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸アセトキシエチルエステル ７β−フェニルオキシカルボニルアミノ−３−カルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸プ
ロピオニルオキシメチルエステル ７β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−カルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル ７β−フェネチルオキシカルボニルアミノ−３−カル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ピバロイルオキシエチルエステル ７β−フェニルイソプロピルオキシカルボニルアミノ
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸シクロヘキサンアセトキシエチルエステル ７β−ナフチルメチルオキシカルボニルアミノ−３−
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸エトキシカルボニルオキシエチルエステル ７β−チアゾリルメチルオキシカルボニルアミノ−３
−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル ７β−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノ−３−
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエス
テル ７β−ベンゾチアゾリルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロ
ピルエステル ７β−メチルベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸テトラヒドロピラニルエステル ７β−キシリルオキシカルボニルアミノ−３−カルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２
−オキソ−５−メチル−1,3−ジオキソリルメチルエス
テル 実施例６［脱アミノ保護基］ （１）（R¹＝Bu−ｔ） ７−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル320mg
をアニソール0.2mlにとかし、トリフルオロ酢酸2mlを加
えて室温で５分間撹拌する。反応液にトルエンを加え、
減圧濃縮する。残渣をエーテルで洗い、酢酸エチルにと
かし、希炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥し、濃縮す
れば７−アミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル210mgを得る。

（２）（R¹＝PhCH₂） ７−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル120m
gをアニソール0.2mlにとかし、トリフルオロ酢酸2mlを
加えて室温で50分間撹拌する。反応液にトルエンを加
え、減圧濃縮する。残渣をエーテルで洗い、酢酸エチル
にとかし、希炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥後、濃
縮すれば７−アミノ−３−カルバモイルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステル100mgを得る。

［物理定数表］ 次頁以下に前記実施例により製造される右式化合物の
物理定数を表示する。

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： （式中、R¹はアルキル、アラルキルまたはアリール基を
   示す） で表わされる７−置換オキシカルボニルアミノ−３−ヒ
   ドロキシメチルセフェム−４−カルボン酸を、その対応
   する７−置換オキシカルボニルアミノセファロスポラン
   酸のアルカノール水−水酸化アルカリ金属による加水分
   解を行うことにより製造する方法。
2. 【請求項２】アルカノールがメタノールである、特許請
   求の範囲第１項記載の製法。
3. 【請求項３】R¹がアルキルまたはアラルキルである、特
   許請求の範囲第１項記載の製法。
4. 【請求項４】式： （式中、R¹はアルキル、アラルキルまたはアリール基を
   示す） で表わされる７−置換オキシカルボニルアミノ−３−ヒ
   ドロキシメチルセフェム−４−カルボン酸を、その対応
   する７−置換オキシカルボニルアミノセファロスポラン
   酸のアルカノール水−水酸化アルカリ金属による加水分
   解を行うことにより得た後、３位ヒドロキシメチル部分
   のカルバモイル化及び／又は４位カルボキシル部分のエ
   ステル化を行うことを特徴とする、式： （式中、R¹はアルキル、アラルキルまたはアリール基、
   R²は水素または保護されていてもよいカルバモイル基、
   R³は水素またはエステル基を示す。但し、R²及びR³が同
   時に水素である場合を除く。） で表わされる７−置換オキシカルボニルアミノセフェム
   −４−カルボン酸またはそのエステルの製造法方。