JPH0454673B2 - - Google Patents

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JPH0454673B2
JPH0454673B2 JP58128116A JP12811683A JPH0454673B2 JP H0454673 B2 JPH0454673 B2 JP H0454673B2 JP 58128116 A JP58128116 A JP 58128116A JP 12811683 A JP12811683 A JP 12811683A JP H0454673 B2 JPH0454673 B2 JP H0454673B2
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JP
Japan
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mol
acid
carboxylic acid
compound
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JP58128116A
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Wataru Nagata
Yoshitsuru Yoshioka
Yasuhiro Nishitani
Tsutomu Aoki
Toshiro Konoike
Tadatoshi Kubota
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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Priority to CA000437258A priority patent/CA1219866A/en
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535Organo-phosphoranes
    • C07F9/5352Phosphoranes containing the structure P=C-
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Description

【発明の詳现な説明】
この発明はフルオロビニルチオオキサセフアロ
スポリン誘導䜓、ずくに抗菌剀などずしお有甚な
䞋蚘化孊構造匏で衚わされる7β−カルボキサミ
ドフルオロビニルチオアセトアミド−−−
眮換メチル−1H−テトラゟヌル−−むルチ
オメチル−−デチア−−オキサ−−セプ
ム−−カルボン酞の誘導䜓に関する 匏䞭、R1は氎玠たたはアルキル基を、 R2は保護されおいおもよいヒドロキシメチル、
カルバモむルたたはアルキルカルバモむル基を、 R3は氎玠原子、軜金属原子たたはカルボキシ
保護基を、 それぞれ瀺す。 䞊匏䞭、R1で衚わされるアルキル基お
よびR2で衚わされるアルキルカルバモむル基に
おけるアルキル基ずしおは、䜎玚アルキル、ずく
に炭玠数〜のアルキル基が奜たしい。 R2で衚わされる基に含たれおいるこずもある
保護基ずしおは、圓分野で垞甚のもの、たずえば
アラルキル炭酞アシル、アルカノむル、アラル
カノむル、アロむルなどのアシレヌト圢成基メ
トキシメチル、テトラヒドロピラニルなどのアセ
タヌル圢成基などを䟋瀺できる。特に分子䞭の他
の郚分に悪圱響なく着脱できるこずが知られおい
る郚分構造を有する基が奜たしい。 カルボキシ誘導䜓 R3で衚されるカルボキシ保護基ずしおは、ペ
ニシリン、セフアロスポリンの化孊の分野で、分
子䞭の他の郚分に䞍郜合な倉化を起こすこずなく
着脱可胜のものずしお知られおいる保護基、たず
えばアラルキル゚ステルベンゞル、メチルベン
ゞル、ゞメチルベンゞル、メトキシベンゞル、゚
トキシベンゞル、ニトロベンゞル、アミノベンゞ
ル、ゞプニルメチル、フタリゞル、プナシル
などの゚ステル、眮換アルキル゚ステルトリ
クロロ゚チル、−ブチル、アリルなどの゚ステ
ル、アリヌル゚ステルペンタクロロプニル、
むンダニルなどの゚ステル、−ヒドロキシア
ミノ化合物の゚ステルアセトンオキシム、アセ
トプノンオキシム、アセトアルドキシム、−
ヒドロキシこはく酞むミド、−ヒドロキシフタ
ルむミドなどずの゚ステル、炭酞たたはカルボ
ン酞ずの酞無氎物などを構成する保護基がある。
眮換アミド、眮換ヒドラゞドなどで反応性の高い
アミドも均等なカルボキシ保護基ずしお、これに
含めるものずする。この保護基郚分は前蚘のよう
な各皮眮換分を有しおいおもよい。 これらは、最終目的物においおは脱離しおした
うので、保護の目的を達するものであれば、その
構造は必ずしも重芁な意味をもたないこずが倚
く、広範囲な均等基ずの亀換が可胜である。 ずくに有甚なカルボキシ誘導䜓は医薬甚に適す
るものずしお圓業者によく知られおいる誘導䜓
で、䞻ずしお軜金属塩ず薬理孊的掻性゚ステルが
ある。 薬理孊的掻性゚ステル 薬理孊的掻性゚ステルは䞻に経口たたは非経口
投䞎においお匷い抗菌性を瀺す゚ステル、ずくに
眮換アルキル゚ステルアルカノむルオキシアル
キル゚ステル、アルコキシホルミルオキシアルキ
ル゚ステル、メトキシメチル゚ステル、テトラヒ
ドロピラニル゚ステル、−オキ゜−−ゞ
オキ゜レニルメチル゚ステルなど、眮換アラル
キル゚ステルプナシル゚ステル、フタリゞル
゚ステルなど、眮換アリヌル゚ステルプニ
ル゚ステル、キシリル゚ステル、むンダニル゚ス
テルなどがよく知られおおり、化合物に
も利甚できる。 軜金属塩ずしおは、奜たしくは呚期埋衚第〜
属、第〜呚期に属する、生理孊的に受容し
うるむオンずなりうる軜金属原子の塩、ずくにリ
チりム、ナトリりム、カリりム、マグネシりム、
カルシりム、アルミニりムなどの塩を䟋瀺でき
る。 アルキル、アシル、アリヌルの説明 前蚘各基の定矩䞭、アルキル郚分は盎鎖、分枝
たたは環状のアルキル基である。アシル郚分は、
盎鎖、分枝たたは環状のアルカノむル、アルケノ
むル、カルボアルコキシ、カルバモむル、スル
ホ、アルキルスルホニル、スルフアモむル、アリ
ヌル郚分が窒玠、酞玠、硫黄などのヘテロ原子を
有する異項環であ぀おもよい単環たたは双環のア
ロむル、アラルカノむル、アリヌルアルケノむ
ル、カルボアラルコキシ、アリヌルスルホニルな
どのアシル基である。 アリヌル郚分は、単環たたは双環の、員環た
たは員環アリヌル基であ぀お、骚栌に窒玠、酞
玠、硫黄などのヘテロ原子を有する異埪項であ぀
おもよい。 ここに、異項環基の代衚䟋ずしおは、ピロリ
ル、フリル、チ゚ニル、ピラゟリル、むミダゟリ
ル、オキサゟリル、チアゟリル、トリアゟリル、
オキサゞアゟリル、チアゞアゟリル、テトラゟリ
ル、オキサトリアゟリル、チアトリアゟリル、ピ
リゞル、ピロニル、チオピロニル、ピリミゞル、
ピラゞニル、ピリダゞニル、トリアゞニル、むン
ドリル、ベンゟフリル、ベンゟチ゚ニル、テトラ
ゟロピリダゞニル、プリニル、キノリル、む゜キ
ノリル、ピリドピリゞル、ベンゟピロニルなどが
ある。 化合物は奜気性たたは嫌気性のグラム陜
性菌ブドり球菌など、グラム陰性菌倧腞菌
などにたいしお抗菌䜜甚を瀺し、感受性现菌の
殺菌、静菌甚に现菌感染症の予防、治療のための
医薬、動物薬ずしお、たた消毒剀、防腐剀、保存
剀などずしおも利甚できる。 化合物は安定であり、副䜜甚が少なく、
さらに他剀耐性菌にも有効な抗菌䜜甚や吞収、分
垃、代謝、排泄などの薬理孊的特性の点ですぐれ
おいる。ずくに、グラム陜性菌に察する抗菌力、
䜎毒性、高血䞭濃床などに぀いおは著しい長所を
瀺す。 医薬ずしお利甚するずきは、芁すれば垞甚の添
加剀を加えお補剀化し、これを化合物ずし
お倖甚では10Ό〜mg、静脈泚射では0.2〜
、経口投䞎では〜の日甚量で倖甚、局
所、経口、泚射など垞法により投䞎すれば、感受
性现菌感染症を予防たたは治療するこずができ
る。 このように補剀ずしおは、アンプル剀、バむダ
ル剀、粉剀、ペレツト剀、顆粒剀、カプセル剀、
錠剀、ドラむシロツプ剀、けんだく剀、液剀、乳
剀、軟こう剀などずしお、泚射剀、内服剀、吞入
剀、湿垃剀、点県剀、点錻剀、点耳剀、口腔剀、
坐剀、スプレヌ剀などを䟋瀺でき、それぞれ内
甚、倖甚たたは局所投䞎甚などに利甚できる。 化合物のうち、カルボン酞ず軜金属塩は
静脈泚射、点滎、筋肉泚射、皮内泚射、皮䞋泚射
甚などに、芁すれば安定化剀や溶解補助剀ずずも
に、アンプル剀、バむダル剀などの泚射剀ずしお
利甚できる。薬理孊的掻性゚ステルは粉剀、ペレ
ツト剀、顆粒剀、カプセル剀、ドラむシロツプ
剀、液剀、錠剀、けんだく剀などずしお内服甚
に、たた、液剀、乳剀、軟こう剀、坐剀、スプレ
ヌ剀などずしお倖甚ないし局所投䞎にも利甚でき
る。 化合物は、たた、その定矩内倖の他の抗
菌化合物の合成原料や现菌の感受性怜定詊隓甚材
料などずしお利甚するこずもできる。 化合物は、以䞋に蚘茉する方法で補造す
るこずができる。 (1) 塩の補造 −デチア−−オキサセプム環の䜍眮
換基がカルボキシである化合物に塩基を
䜜甚させるか、亀換分解法により他皮カルボン
酞の軜金属塩を䜜甚させるず軜金属塩である化
合物を補造できる。操䜜法はこの分野で
甚いられおいる方法を適甚できる。たずえば、
遊離酞を炭酞氎玠軜金属塩で䞭和する方法、ア
ルコヌル、ケトン、゚ステルなどの極性有機溶
媒䞭、䜎玚カルボン酞アルカリ金属塩を䜜甚さ
せたのち、難溶性溶媒を加えお目的ずする塩を
析出させる方法などが奜たしい。 反応は通垞50℃以䞋で行なうず〜10分間で
終了するが、副反応がなければさらに長時間攟
眮するこずもできる。 このようにしお補造した塩は、結晶、粉末な
どの固䜓ずしお分離し、芁すれば添加剀を加え
たのち、垞法により補剀化するか、凍結也燥法
などによりバむダル剀ずしお抗菌補剀ずしお利
甚できる。 (2) カルボキシ保護基の脱離 カルボキシ保護基をも぀化合物は、圓
技術分野で垞甚の脱保護反応に付しお遊離カル
ボキシ化合物ずするこずができる。この
脱保護反応には、たずえば䞋蚘のような、この
分野で垞甚の操䜜法を適甚するこずができる。 (a) 反応性の高い゚ステル、アミド、無氎物な
どの圢のカルボキシ保護基は酞、塩基、緩衝
液、むオン亀換暹脂などず氎性溶液䞭で接觊
させれば脱保護できる。反応性が䜎いずきに
も、公知の方法によ぀お反応性を高めれば、
容易に脱保護するこずができる堎合もある。
代衚䟋には、たずえばトリクロル゚チル゚ス
テルに金属ず酞、−ニトロベンゞル゚ステ
ルに接觊還元やゞチオン酞塩、プナシル゚
ステルに光照射などの掻性化方法がある。 (b) アラルキル゚ステルは癜金、パラゞりム、
ニツケルなどの觊媒の存圚䞋に氎玠を垞法に
より䜜甚させお接觊還元すれば脱保護でき
る。 (c) アラルキル゚ステル、シクロプロピルメチ
ル゚ステル、スルホニル゚チル゚ステルなど
は加溶媒分解反応などによ぀お脱保護でき
る。この反応では鉱酞、ルむス酞塩化アル
ミニりム、塩化スズ、四塩化チタンなど、
スルホン酞メタンスルホン酞、トリフルオ
ロメタンスルホン酞など、匷酞性カルボン
酞トリフルオロ酢酞などなどを芁すれば
カチオン捕捉剀の存圚䞋に䜜甚させる。 (d) プナシル゚ステル、アルケニル゚ステ
ル、ヒドロキシアラルキル゚ステルなどは、
塩基や求栞剀などの䜜甚で、たた、光化孊的
掻性なプナシル゚ステルなどは光照射によ
り脱保護できる。 (e) −アルケニル゚ステルにアルカン酞アル
カリ金属ずパラゞりム−トリプニルホスフ
むンを䜜甚させればアルカリ金属塩を補造で
きる。 (f) その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を
甚いるこずができる。 (3)䜍眮換基の導入 化合物の䜍が脱離基眮換メチル基で
ある原料化合物に察応する異項環チオヌルたた
はそれらの反応性誘導䜓を䜜甚させれば目的ず
する化合物を補造するこずができる。こ
こに、脱離基ずしおはハロゲン、スルホニルオ
キシ、アルカノむルオキシ、ゞハロアセトキ
シ、トリハロアセトキシなどの掻性脱離基がよ
い。前蚘チオヌルの反応性誘導䜓ずしおは、ア
ルカリ金属塩、アンモニりム塩、カルボン酞゚
ステルなどが奜たしい。反応は無氎溶媒䞭で
も、含氎溶媒䞭でも℃〜60℃で十分進行す
る。この反応は脱氎剀、塩化ホスホリル化合物
などにより、促進される。 (4) アミド化 䞋蚘アミンたたはその反応性誘導䜓に
カルボン酞たたはその反応性誘導䜓を䜜
甚させれば、目的ずする化合物たたはそ
の誘導䜓を補造できる。 アミンの反応性誘導䜓ずしおは䜍のア
ミノ基が、シリル基トリメチルシリル、メト
キシゞメチルシリル、−ブチルゞメチルシリ
ルなど、スタニル基トリメチルスタニルな
ど、アルキレン基アルデヒド、アセトン、
アセチルアセトン、アセト酢酞゚ステル、アセ
トアセトニトリル、アセトアセトアニリド、シ
クロペンタンゞオン、アセチルブチロラクトン
などず結合した圢の゚ナミン基を圢成する基、
アルキリデン基−ハロアルキリデン、−
ハロアラルキリデン、−アルコキシアルキリ
デン、−アルコキシアラルキリデン、−ア
ルコキシ−−プノキシアルキリデン、アル
キリデン、アラルキリデンなど、酞鉱酞、
カルボン酞、スルホン酞などずの塩の圢で、
倖れ易いアシル基アルカノむルなど、その
他の基で掻性化されたものず、分子䞭の他の官
胜基を前蚘のように保護したものなどを䟋瀺で
きる。 カルボン酞の反応性誘導䜓は酞無氎
物、酞ハロゲン化物、掻性゚ステル、掻性アミ
ド、アゞドなど垞甚のアシル化甚誘導䜓であ
る。 このアシル化に䜿甚できるアシル化剀ずその
䜿甚態様を以䞋に列挙する。 () 遊離酞 瞮合剀〔カヌボゞむミド
N′−ゞ゚チルカヌボゞむミド、
N′−ゞシクロヘキシルカヌボゞむミドな
ど、カルボニル化合物カルボニルゞむミ
ダゟヌルなど、む゜キサゟリニりム塩、ア
シルアミノ化合物−゚トキシ−−゚ト
キシカルボニル−−ゞヒドロキノリン
など、アミド化酵玠、その他〕の存圚䞋、
奜たしくは掻性氎玠のない溶媒ハロゲン化
炭化氎玠、ニトリル、゚ヌテル、アミド溶媒
などずその混合物䞭、奜たしくはアミン
に察しおカルボン酞〜モル
ず瞮合剀〜モルを䜜甚させる。 () 酞無氎物 これにはカルボン酞の
察称無氎物、混合酞無氎物〔鉱酞りん酞、
硫酞、炭酞半゚ステルなど、有機酞アル
カン酞、アラルカン酞、スルホン酞などず
の混合無氎物など〕、分子内無氎物ケテン、
む゜シアネヌトなど、酞ハロゲン化物ハ
ロゲン化氎玠ずの混合無氎物などを含む。 奜たしくは酞無氎物〜モルを、〜
モルの酞捕捉剀〔無機塩基アルカリ金属、
アルカリ土類金属などの酞化物、氎酞化物、
炭酞塩、重炭酞塩など、有機塩基第䞉玚
アミン、芳銙族塩基など、オキシランア
ルキレンオキシド、アラルキレンオキシドな
ど、ピリゞニりム塩䞉塩化トリピリゞニ
りムトリアゞンなど、吞着剀セラむトな
ど、その他〕の存圚䞋、奜たしくは掻性氎
玠䞍含の溶媒ハロゲン化炭化氎玠、ニトリ
ル、゚ヌテル、アミド溶媒などたたはその混
合物䞭たたはシペツテン・バりマン反応条
件䞋、氎性溶媒䞭、アミンたたはその
反応性誘導䜓ず反応させる。 () 酞ハロゲン化物 これはカルボン酞
のハロゲン化氎玠酞ずの混合酞無氎物
であ぀お、前項に準じお酞捕捉剀〜10モル
の存圚䞋、溶媒ずくに、ハロゲン化氎玠、
ニトリル、゚ヌテル、゚ステル、ケトン、ゞ
アルキルアミド、氎系溶媒など、たたはその
混合物䞭たたはシペツテン・バりマン反応
条件䞋氎性溶媒䞭、アミンたたはその
反応性誘導䜓モルに察しお酞ハロゲン化
物、奜たしくはなしいモルを䜜甚させ
る。 () 掻性゚ステル これにはカルボン酞
の゚ノヌル゚ステルビニル゚ステル、
む゜プロペニル゚ステルなど、アリヌル゚
ステルプニル゚ステル、ハロプニル゚
ステル、ニトロプニル゚ステルなど、異
項環゚ステルピリゞル゚ステル、ベンゟト
リアゟリル゚ステルなど、−ヒドロキシ
化合物ずの゚ステル、ゞアシルヒドロキシル
アミンずの゚ステル−ヒドロキシスクシ
ンむミド、−ヒドロキシフタルむミドなど
ずの゚ステル、チオ−ル゚ステルアラム
キルチオヌル゚ステル、テトラゟリルチオヌ
ル゚ステルなどその他の公知の掻性化゚ス
テル基によるアシル化剀を含む。これらの掻
性゚ステルは、䟋えば、埌蚘のような方法で
反応させる。たた、䜎玚アルキル゚ステルの
ような酵玠化孊的掻性゚ステルは、氎性溶媒
䞭アミド化酵玠の存圚䞋に垞法により反応さ
せる。 () 掻性アミド これにはカルボン酞
の芳銙族アミドむミダゟヌル、トリアゟヌ
ル、−゚トキシ−−ゞヒドロキノリ
ンなどずのアミド、ゞアシルアニリンなど
が含たれる。これも、たずえば埌蚘のような
条件䞋に反応させる。 () ホルムむミノ化合物 たずえばカルボン
酞の−ゞメチルホルムむミノ゚
ステルハラむドなどである。 前蚘した〜の反応においおは、奜
たしくは掻性氎玠䞍含の溶媒ハロゲン化炭化氎
玠、゚ヌテル、ケトン、ニトリル、゚ステル、ア
ミド系溶媒などたたはその混合物䞭、アミン
たたはその反応性誘導䜓モルに察しおカ
ルボン酞の反応性誘導䜓〜モル圓量を
−20℃〜40℃で時間〜時間䜜甚させる。 (5) メトキシ化 化合物のの䜍にメトキシ基のない化
合物に−ハロゲン化剀、脱ハロゲン化氎玠剀
ずメタノヌルずを順次䜜甚させれば、察応する
化合物を補造できる。この際䜍氎玠の
立䜓配䜍には係わりなく7β−アミド−7α−メ
トキシ䜓が生成する。操䜜方法には䟋えば次の
ようなものがある。 (a) アルキルヒポクロリト−ブチルヒポ
クロリトなどずアルカリ金属メトキシド
リチりムメチレヌト、ナトリりムメチレヌ
トなどずをメタノヌル䞭で䜜甚させる。 (b) ハロゲン分子ず塩基リチりムメトキシ
ド、ナトリりムメトキシド、マグネシりムメ
トキシド金属アルコキシド、DBU、トリ゚
チルアミン、ピコリンなどずをメタノヌル
䞭で䜜甚させる。 (c) 次亜ハロゲン酞塩、次亜ハロゲン酞゚ステ
ル、−ハロアミド、−ハロむミドなどの
−ハロゲン化剀ずアルカリ金属アルコキシ
ド、アリヌルアルカリ金属などの脱ハロゲン
化氎玠剀を䜜甚させのち、メタノヌルを䜜甚
させる。 (d) その他圓技術分野で甚いられおいる方法。 (6) カルボキシ基その他の反応性官胜基の保護 前蚘各補造法においお、たた、化合物
に化孊反応を斜こしお、他の化合物など
に倉化させるずきなどに、目的ずする基以倖の
反応性官胜基を保護しおおく必芁がある堎合が
ある。この堎合、その反応性官胜基の皮類に応
じおこの分野でよく甚いられおいる方法は応甚
しお保護するこずができる。このような方法は
各皮成曞に詳述されおいる。 前蚘各項における反応性基の保護のための保
護基およびの導入、脱離法に぀いおは、䟋え
ばJ.F.W.McOmieEd.“Protective Groups in
Organic Chemisty”p.1831973PLEUM
PressN.Y.やS.PataiEdit.“The
Chemistry of Functional Groups”p.505
1969Interscience Publ.John Wiley 
Sons Ltd.LondonFlynn Ed.
“Cephalosporins and Penicillins”Academic
PressN.Y.1972などの成曞ないし各皮特
蚱文献などに詳蚘されおいる方法を利甚するこ
ずもできる。 たずえば、ヒドロキシ基にはアシル化、゚ヌ
テル化など、アミノ基にはアシル化、゚ナミノ
化、シリル化など、カルボキシ基にぱステル
化、アミド化、酞無氎物化などを垞法により斜
こすこずができる。たた、薬理孊的性質を改倉
しお所望の性質を䞎えるために、薬理孊的掻性
゚ステルずする堎合も、この項の反応に含める
ものずする。この堎合、カルボン酞に塩
基を䜜甚させお塩ずし、これに所望゚ステル基
のハラむドを䜜甚させお目的ずする化合物
を合成するこずもできる。 (7) 反応条件 前蚘合成方法(1)−(6)は通垞−30℃〜100℃、
ずくに−20℃〜50℃の枩床で10分間〜10時間か
けお反応させるこずが倚い。これらは溶媒䞭、
芁すれば無氎条件䞋に実斜する。その他の垞法
は、いずれも適甚できる。 反応甚溶媒ずしおは、炭化氎玠ペンタン、
ヘキサン、オクタン、ベンれン、トル゚ン、キ
シレン、など、ハロゲン化炭化氎玠ゞクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭玠、ゞクロ
ロ゚タン、トリクロロ゚タン、クロロベンれン
など、゚ヌテルゞ゚チル゚ヌテル、メチル
む゜ブチル゚ヌテル、ゞオキサン、テトラヒド
ロフランなど、ケトンアセトン、メチル゚
チルケトン、シクロヘキサノンなど、゚ステ
ル酢酞゚チル、酢酞む゜ブチル、安息銙酞メ
チルなど、ニトロ炭化氎玠ニトロメタン、
ニトロベンれンなど、ニトリルアセトニト
リル、ベンゟニトリルなど、アミドホルム
アミド、アセトアミド、ゞメチルホルムアミ
ド、ゞメチルアセトアミド、ヘキサメチルホス
ホロトリアミドなど、スルホキシドゞメチ
ルスルホキシドなど、カルボン酞ギ酞、酢
酞、プロピオン酞など、有機塩基ゞ゚チル
アミン、トリ゚チルアミン、ピリゞン、ピリコ
ン、コリゞン、キノリンなど、アルコヌル
メタノヌル、゚タノヌル、プロパノヌル、ぞ
キサノヌル、オクタノヌル、ベンゞルアルコヌ
ルなど、氎、その他の系列に属する工業甚溶
媒たたはその混合物を䟋瀺できる。 (8) 埌凊理 目的ずする生成物は反応液から未反応原料、
副生成物、溶媒などの借雑物を抜出、蒞発、掗
浄、濃瞮、沈殿、過、也燥などの垞法により
陀去したのち、吞着、溶離、蒞留、沈殿、析
出、クロマトグラフむヌなど、垞甚の埌凊理法
を組合せお凊理すれば単離するこずができる。 (9) 実斜䟋 以䞋に実斜䟋を瀺しお本発明の態様を説明す
る。 生成物の物理定数は、衚にたずめお蚘茉し
た。衚䞭、IRは、cm-1倀を、NMRはΎ倀を、
倀は結合定数をHz倀で瀺す。 実斜䟋䞭、量を衚わす郚は原料β−ラクタム
重量郚に察する重量の割合を、モル圓量数は
原料β−ラクタムモルに察するモル数を瀺
す。 実斜䟋䞭の埌凊理には、通垞は反応液に、必
芁に応じお氎、酞、ゞクロロメタンなどの溶媒
を加え、分液したのち、有機局を氎掗、也燥、
枛圧濃瞮しお埗られる残留物を、必芁ならシリ
カゲル・クロマトグラフむヌで粟補したのち、
結晶化、沈殿、ロ過などで採取する方法などを
組合わせお甚いる。生成物の物理定数の枬定倀
は別途合成品の倀ず䞀臎する。 䜿甚した略号は、以䞋の通りである。 Phプニル Msメタンスルホニル Meメチル Et゚チル 実斜䟋  ナトリりム塩、補剀、甚法 カルボン酞(1)を0.5炭酞氎玠ナトリりム
氎mlにずかし、塩酞でPHずし、酢酞゚チルで
掗い、脱塩したのち、10mlバむアルに入れ、垞法
により凍結也燥すれば、察応するナトリりム塩(2)
の粉末を埗る。 無菌条件䞋に補造した䞊蚘ナトリりム塩を
泚射甚蒞留氎にずかし、ブドヌ球菌Staphy
lococcus aureus感染症の患者に䞀日二回づ぀静
脈泚射すれば、この感染症を治療するこずができ
る。 このナトリりム塩(2)をずり、日本化孊療法孊䌚
所定の方法に準じ最小発育阻止濃床を枬定すれ
ば、溶血性連鎖球菌Streptococcus pyogenes 
−203に察し0.1Όml以䞋、倧腞菌Escherichia
coli JC−に察しお0.1Όml以䞋の䟡を瀺す。 実斜䟋  脱゚ステル化 R3−CH2C6H4OCH3−、たたは−CHPh2 (1) −メトキシベンゞル゚ステルたたはゞプ
ニルメチル゚ステル(1)郚をゞクロロメタン
0.3〜郚、トリフルオロ酢酞0.3〜郚および
アニ゜ヌル0.5〜郚に溶かし、−10〜40℃で10
分〜時間かきたぜる。反応埌を枛圧䞋に濃瞮
しお溶媒ず詊薬を留去し、残留物をベンれンで
掗えば察応する遊離酞(2)を70〜90の収率で補
造できる。 (2) 前蚘出発物質(1)郚をゞクロロメタン〜
郚ずアニ゜ヌル〜郚の混液にずかし、−10
〜10℃で塩化アルミニりムたたは四塩化チタニ
りム〜モル圓量を加えたのち、〜時間
かきたぜる。反応液を垌塩酞ず氎で掗い、也燥
したのち濃瞮すれば、察応する遊離酞(2)を80〜
95の収率で補造できる。 実斜䟋  メトキシ化 7α−アミド−−眮換メチル−−デチア−
−オキサヌ−セプム−−カボン酞誘導䜓
(1)郚をゞクロロメタン10郚にずかし、第䞉玚ブ
チルヒポクロリト1.1モル圓量を加えお−20℃に
時間攟眮する。これに1.2モル圓量のリチりム
メトキシドをメタノヌルにずかしお加え、30分間
反応させる。反応液を酢酞酞性ずし、ゞクロロメ
タンで垌釈する。これを氎掗、也燥し、枛圧濃瞮
すれば察応する7β−アミド−7α−メトキシ−
−眮換メチル−−デチア−−オキサ−−セ
プム−−カルボン酞誘導䜓(2)を40−85の収
率で補造できる。 実斜䟋  アミド化 䞊匏のアシル化反応により、察応する7β−ア
ミノ化合物(2)モルに、䟋えば次の方法によ぀
お、7β䜍偎鎖に察応するカルボン酞(3)たたはそ
の反応性誘導䜓を反応させればアミド(1)を合成で
きる。 (1) ゞクロロメタン10倍容、−゚トキシ−−
゚トキシカルボニル−−ゞヒドロキノリ
ン1.1モル、−ゞシクロヘキシルカヌボ
ゞむミド1.1モル、ピリゞン1.5モルずカルボン
酾(3)1.1モルの混合物䞭℃〜宀枩で〜時
間かきたぜる。 (2) 酢酞゚チル10倍容䞭、ゞ−ピリゞルゞスル
フむド1.1モル、トリプニルホスフむン1.1モ
ル、カルボン酞(3)1.1モルの混合物䞭、10〜50
℃で〜時間かきたぜる。 (3) ゞクロロメタン倍容、カルボン酞(3)1.1モ
ル、−トリピリゞニりムトリアゞ
ン・トリクロリドモルの混合物䞭、−10〜10
℃で〜時間かきたぜる。 (4) 四塩化炭玠30倍容、−メチルモルホリン
1.5モル、トリスゞ゚チルアミノホスフむン1.1
モル、カルボン酞(3)1.1モルの混合物䞭、−20〜
10℃に〜時間攟眮する。 (5) クロロホルム10倍容ずゞメトキシ゚タン10倍
容、ピリゞン1.5モルおよびカルボン酞(3)ずむ
゜ブトキシぎ酞ずの混合無氎物の混合物を−
〜10℃で30分〜時間撹拌する。 (6) 酢酞゚チル10倍容、−ゞクロロ゚タン
10倍容、−メチルモルホリン1.5モル、カル
ボン酞(3)の察称無氎物1.1モルの混合物䞭10分
〜時間加熱還流する。 (7) ゞクロロメタン10倍容、ピリゞン1.5モルず
カルボン酞(3)ずメタンスルホン酞の混合無氎物
1.1モルの混合物䞭℃から宀枩に昇枩しなが
ら〜時間かきたぜる。 (8) 酢酞゚チル10倍容、りん酞ゞ゚チルずカルボ
ン酞(3)ずの混合酞無氎物1.5モルおよびピリゞ
ン1.5モルの混合物䞭、〜10℃で〜時間
かきたぜる。 (9) 酢酞゚チル倍容、ゞクロロメタン10倍容、
ピリゞンモルおよびカルボン酞(3)ずりん酞ゞ
クロリドずの混合酞無氎物1.1モルの混合物䞭、
℃〜宀枩で〜時間かきたぜる。 (10) ルチゞン1.5モル、ゞクロロメタン10ml、り
ん酞のゞメチルアミドのモノクロリドずカルボ
ン酞(3)ずの混合物無氎1.1〜モルの混合物䞭、
〜30℃で〜時間かきたぜる。 (11) ゞクロロメタン倍容、トリフルオロ酢酞
無氎物1.5モル、ピリンゞモルおよびカルボ
ン酞(3)1.5モルの混合物䞭、℃〜宀枩で〜
時間かきたぜる。 (12) ゞクロロメタン10倍容、りん酞ゞ゚チルの
臭化物1.2モル、−メチルモルホリン2.5モル
およびカルボン酞(3)1.2モルの混合物䞭、℃
〜宀枩で〜時間かきたぜる。 (13) 化合物(2)の−デチア−−オキサセプ
ム環の䜍眮換基がカルボキシ基の堎合、これ
を炭酞氎玠ナトリりム2.5モルを含む氎10倍容
にずかし、カルボン酞(3)の塩化物1.1モルを滎
加し、−℃〜宀枩で30分〜時間反応させる。 (14) 化合物(2)の−デチア−−オキサセプ
ム環の䜍眮換基がカルボキシの堎合に、これ
に塩化トリメチルシリルずトリ゚チルアミンを
1.2モルづ぀䜜甚させお−シリル化し、ピリ
ゞンモル圓量ずカルボン酞(3)の塩化物1.1モ
ルを−30℃で加え、30分〜時間反応させたの
ち、シリル゚ステルを酞で加氎分解する。 (15) ピコリンモルずカルボン酞(3)の塩化物1.2
モルをゞクロロメタン20倍容にずかした溶液
䞭、℃〜30℃で30分〜時間かきたぜる。 (16) ゞメチルホルムアミド倍容ず酢酞゚チル
10倍容ずの溶液䞭、トリ゚チルアミン1.1モル
ずカルボン酞(3)の塩化物1.1モルの混合物を
℃〜−20℃で30分〜時間かきたぜる。 (17) ゞクロロメタン30倍容、塩化シアヌル1.1モ
ル、ピリゞンモル、カルボン酞(3)1.1モルの
混合物䞭−30〜10℃で30分〜時間かきたぜ
る。 (18) ゞクロロメタン倍容、オキシ塩化りん1.1
モル、ピリゞン1.5モル、カルボン酞(3)1.1モル
の混合物䞭、−10〜10℃で20分〜時間かきた
ぜる。 (19) 塩化トリメチルシリルず酞捕捉剀を䜜甚さ
せお、−トリメチルシリル䜓ずし、このモ
ルに察しおオキシ塩化りん1.5ずカルボン酞(3)
1.2モルおよびピリゞンモルをゞクロロメタ
ン倍重量䞭℃〜宀枩で30分〜時間䜜甚さ
せる。 (20) ゞクロロメタン倍容、塩化チオニル1.5モ
ル、ピリゞン2.5モル、カルボン酞(3)1.1モルの
混合物䞭、−30〜℃で〜時間かきたぜる。 (21) クロロホルム倍容、トル゚ン倍容、カ
ルボン酞(3)1.1モル、ピコリンモル、塩化オ
キサリルモルの混合物䞭、−50〜10℃で10分
〜時間かきたぜる。 (22) ゞクロロメタン20倍容、ピリゞンモル、
カルボン酞(3)の−オキシベンゟトリアゟヌル
゚ステルモル、−ゞシクロヘキシルカ
−ボゞむミドモルの混合物䞭、10〜50℃で
〜30時間かきたぜる。 (23) ゞクロロメタン20倍容、−ヒドロキシベ
ンゟトリアゟヌル2.1モル、−ゞシクロ
ヘキシルカヌボゞむミド2.5モルずカルボン酞
(3)モルの混合物䞭、宀枩で〜15時間かきた
ぜる。 (24) ゞオキサン10倍容、カルボン酞(3)のフタル
むミドモル、−シンクロヘキシルカヌ
ボゞむミドモルの混合物䞭、10〜50℃で〜
時間かきたぜる。 (25) メチルむ゜ブチルケトン10倍容、カルボン
酾(3)のサクシンむミド1.5モルず−ゞシ
クロヘキシルカヌボゞむミド1.5モルの混合液
䞭、〜40℃で〜時間かきたぜる。 (26) カルボニルゞむミダゟヌル1.1モル、テトラ
ヒドロフラン10倍容、ゞメチルアセトアミド
倍容、カルボン酞(3)1.1モルの混合物䞭、℃
〜宀枩で〜時間かきたぜる。 (27) ゞメチルホルムアミド倍容䞭、カルボン
酾(3)ずゞメチルホルムアミドのビルスマむダヌ
è©Šè–¬1.1モルずゞメチルアニリン1.3モルの混合
物䞭、宀枩で〜時間かきたぜる。 (28) ゞクロロメタン10倍容、ゞメチルホルムア
ミド倍容、−ゞシクロヘキシルカヌボ
ゞむミド1.1モル、ピコリン1.2モル、カルボン
酾(3)1.1モルの混合物䞭、時間〜24時間加熱
する。 なお䞊蚘蚘茉䞭、容積は原料アミン(2)のグラム
数に察するml数の割合を瀺すものずする。 実斜䟋  䜍−異項環チオ基の導入 (1) −クロロメチル化合物(1)郚、異項環チオ
ヌル・ナトリりム塩1.2圓量ず臭化テトラブチ
ルアンモニム觊媒量をゞクロロメタン10〜20郚
にずかし、宀枩䞋30分〜時間かきたぜる。有
機局を氎掗、也燥したのち、枛圧濃瞮すれば察
応する異項環チオ化合物(2)を埗る。収率、80〜
90。 (2) −クロロメチル化合物(1)郚ず異項環チオ
ヌル・ナトリりム塩1.2圓量を−ゞメチ
ルホルムアミド〜郚にずかし、30分〜時
間かきたぜる。反応液を氎䞭に泚ぎ、酢酞゚チ
ルで抜出する。抜出液を氎掗、也燥したのち枛
圧濃瞮すれば、察応する異項環チオ化合物(2)を
埗る。収率80〜90。 実斜䟋  薬理孊的掻性゚ステル R3−CH2OCOCCH33 (1) カルボン酞カリりム塩(1)ミリモルを
−ゞメチルホルムアミド〜重量郚にずか
し、氷冷䞋にピバリン酞ペヌドメチル゚ステル
〜圓量を加えお15分〜時間かきたぜる。
反応液を酢酞゚チルでうすめ、氷氎ず炭酞氎玠
ナトリりム氎で掗い、也燥したのち、枛圧濃瞮
する。残留物を酢酞゚チルから再結晶すればカ
ルボン酞のピバロむルオキシメチル゚ステル(2)
を埗る。 (2) 前蚘(1)のカリりム塩(1)の代りにナトリりム塩
を甚い、同䞀条件䞋に反応させれば同䞀の生成
物を補造するこずができる。 (3) 前蚘(1)のピバロむルオキシメチル゚ステル(2)
250mg、コヌンスタヌチ150mgずステアリン酞マ
グネシりムmgを垞法により混合、顆粒化し、
れラチンカプセルに充填する。 このカプセル−個を日回、感受性ブド
ヌ球菌感染症の患者に経口投䞎すれば、この病気
を治療できる。 以䞋に原料物質の補造䟋を瀺す。 補造䟋 (1) DMF30ml䞭の化合物(1)3.50に宀枩で
MsC115.5mlを加え、20分間撹拌する。反応終
了埌氎䞭に泚ぎ、酢酞゚チルで抜出する。抜出
液を氎掗した埌、溶媒を留去し、残留物を
SiO2クロマトグラフむヌで粟補し、油状の化
合物(2)2.21を埗る。 IRCHCl3Μ1730、1680cm-1。 NMRCDCl3Ύ1.33Hz、
3H、3.23、3H、4.32、Hz、
2H、7.40、16Hz、1H。 (2) DMF10mlに化合物(2)2.0を入れ、これにピ
リゞン1.5mlずメルカプト酢酞メチル1.3mlを加
えお宀枩で䞀倜撹拌する。反応混合物を氷䞭に
泚ぎ、酢酞゚チルで抜出する。抜出液をSiO2
クロマトグラフむヌで粟補するず化合物(3)1.38
が埗られる。 NMRCDCl3Ύ1.32、Hz、
3H、3.52、2H、3.77、3H、4.27、
Hz、2H、6.93、32Hz、1H (3) アセトンc.c.に化合物(3)1.38を入れお−15
℃に冷华し、1N・NaOH6mlを加えお−15〜−
℃で40分間撹拌する。反応混合物を氎䞭に泚
ぎ、酢酞゚チルで抜出しお䞭性物質を陀去す
る。氎局を塩酞酞性ずし、酢酞゚チルで回抜
出する。抜出液を氎掗しお溶媒を留去するず化
合物(4)0.92が埗られる。 NMRCDCl3Ύ1.33、Hz、
3H、3.62、2H、4.30、Hz、
2H、6.98、32Hz、1H、10.45brs、
1H。 (4) 化合物(4)0.54を28NH4OH氎mlに溶解
し、宀枩で䞀倜攟眮する。玄mlに枛圧䞋で濃
瞮し、濃塩酞で酞性にし、析出する化合物(5)の
結晶を取する。収量0.44、mp204〜℃ IRヌゞペヌル3430、3210、1710、1660、
1640、1610、1580cm-1。 NMRd6−DMSOΎ3.72、2H、
6.90、36Hz、1H、7.40〜8.10、
2H。 同様の方法で、察応するR1CH3の化合物
を合成できる。 以䞊述べた方法で補造される原料物質および目
的化合物を、物理定数ず共にそれぞれ衚および
衚に瀺す。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 匏䞭、R1は氎玠たたはアルキル基、R2は保護
    されおいおもよいヒドロキシメチル基、カルバモ
    むル基たたはアルキルカルバモむル基、R3は氎
    玠原子、軜金属原子たたはカルボキシ保護基を衚
    す で瀺される7β−カルボキサミドフルオロビニル
    チオアセトアミド−−−眮換メチル−1H
    −テトラゟヌル−−むルチオメチル−−デ
    チア−−オキサ−−セプム−−カルボン
    酞ずその誘導䜓。
JP58128116A 1982-09-30 1983-07-13 フルオロビニルチオオキサセフアロスポリン類 Granted JPS6019791A (ja)

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