FI74015C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla vinyltioacetamidooxakefalosporinderivat. - Google Patents

Description

1 7401 5

Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden vinyylitioasetamido-oksakefalosporiinijohdosten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla vinyltioacetamido-oxakefalosporinderivat

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden vinyylitioasetamidooksakefalosporiinijohdosten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) w v \ / C=C „ OCH,

/ \ 7 i J

x SCHCONH ^ 0 ^ I I (I) CH22 jossa COOv u on vety, fenyyli, karbamoyyli, karboksi, mahdollisesti alkalimetallisuolan tai Cj_4 alkyyliesterin muodossa,

Ci_2 alkoksikarbonyyliamino, 4-etyyli-2,3-dioksipiperatsin- 1-yyli-karbonyyliamino tai atsido, v on vety, syano, fenyyli tai halogeeni, w on vety, hydroksimetyyli, joka voi olla suojattu tetrahydro-pyranyylilla, formyyli, syano, karbamoyyli, metyylikarbamoyyli, karboksi, joka voi olla alkalimetallisuolan, C^_4 alkyyliesterin tai C7_i3 aralkyyliesterin muodossa, x on trifluorimetyyli, halogeeni, metyylitio, fenyylitio tai difluorimetyylitio, y on vety, alkalimetalli, Cj_2 alkyyli, joka voi olla substi-tuoitu halogeenilla, alkanoyylioksialkyylilla tai metyylisulfonyylilla, tai bentsyyli, nitrobentsyyli, metoksi-bentsyyli tai difenyylimetyyli ja ; z on halogeeni, karbamoyylioksi, triatsolyylitio, tiadiatsol- yylitio, triatsinyylitio, indolyylitio aminotetratsolopyridatsinyy-litio tai tetra-atsolyylitio, joka voi olla substituoitu C^_3 alkyylilla tai alkyleenilla, joka voi olla substituoitu mahdollisesti t-butoksikarbonyylilla, formimidolyylilla, 2 74015 sulfolla tai metyylillä substituoidulla aminolla, karbamo-yylilla, karbamoyylimetyylikarbamoyylilla, karbamoyylikarbamo-yylilla, metyylikarbamoyylilla, hydroksietyylikarbamoyylilla, hyd rok s ipyr i dyy1ikarbamoyylilla, hydroksietyylikarbomoyyliami-nolla, syanolla, mahdollisesti haloasetyylilla, dihaloasetyy-lilla, karbobentsokeilla, p-metyylikarbobentsoksilla tai tetra-hydropyranyylilla suojatulla hydroksilla tai aminohydroksitiat-solyylitiolla tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa.

Karboksiryhmän suojaryhmiä ovat ne ryhmät, joita yleisesti käytetään penisilliini-kefalosporiinialalla suojaamaan 3- tai 4-karboksyyliryhmää vaikuttamatta haitallisesti -laktaamiren-kaaseen. Esimerkkejä näistä suojaryhmistä ovat C7-C14 aralkyyli, kuten bentsyyli, metyylibentsyyli, dimetyylibentsyyli, metoksi-bentsyyli, etoksibentsyyli, nitrobentsyyli, aminobentsyyli, difenyylimetyyli, ftalidyyli tai fenasyyli; substituoitu C1-C5 alkyyli, kuten trikloorietyyli, t-butyyli tai allyyli? Cg-C]^ aryyli, kuten pentakloorifenyyli tai indanyyli: esteriryhmä, joka on muodostettu asetonioksiimin, asetofenonioksiimin, aset-aldoksiimin tai N-hydroksiftalimidin kanssa, happoanhydridiryh-mä, joka on muodostettu hiilihapon tai C^-C^ karboksyylihapon kanssa. Suojaryhmiin kuuluu myös amidiryhmä, parhaiten hydroksi-amidi- tai alkoksiamidiryhmä, imidiryhmä ja hydratsidiryhmä.

Suojaryhmässä voi olla yksi tai useampi "alkyyliryhmän" yhteydessä mainittu yleinen substituentti.

Huomionarvoista on, että nimitys "karboksiryhmän suojaryhmä” käsittää tässä yhteydessä käytettynä farmakologisesti aktiivisen esterin muodostavan ryhmän. Nimityksellä "farmakologisesti aktiivinen esteri" tarkoitetaan tässä yhteydessä kaavan (I) mukaista esteriä, jolla on antibakteerinen aktiivisuus annettaessa oraalisesti tai parenteraalisesti.

Farmakologisesti aktiivisen esterin muodostavat ryhmät ovat samoja kuin mitä tunnetaan penisilliini-kefalosporiinialalla.

3 7401 5 Näistä ryhmistä ovat tyypillisiä esimerkkejä substituoidut alkyyliryhmät, kuten alkanoyylioksialkyyli, alkoksiformyylioksi-alkyyli, metoksimetyyli, tetrahydropyranyyli ja 2-okso-l,3-diok-solenyylimetyyli; substituoidut aralkyyliryhmät, kuten fenyyli, ksylyyli ja indanyyli; ja mainitut ryhmät substituoituna yhdellä tai useammalla edellä mainitulla yleisellä substituentilla.

Tyypillisiä alkalimetalleja ovat litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium ja alumiini.

Seuraavassa kuvauksessa käytetään alkalimetallista ja sen suolasta tai emäksestä yksinkertaisesti vastaavaa nimitystä "metalli", "suola" tai "emäs", mikäli tekstiyhteydestä ei aiheudu väärinkäsityksen vaaraa.

Keksinnön mukaisilla yhditeillä (I) on voimakas antibioottinen aktiivisuus erilaisia mikro-organismeja vastaan ja myös niitä vastaan, jotka sietävät muita antibiootteja. Nisäkkäille annettuna niillä on erinomaiset farmakologiset ominaisuudet absorption, jakaantumisen, metabolian ja erittymisen suhteen eikä niillä ole huomattavaa sivuvaikutusta. Yhdisteet (I) ovat lisäksi kemiallisesti stabiileja ja niitä voidaan tämän vuoksi säilyttää kauan.

Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden tehokas bakteriologinen vaikutus selviää seuraavasta.

Keksinnön mukaan valmistettu yhdiste: H-NCO. Ά * c-cv och3 f' öCH9CONH\J n_m Λ s “““» CT 'N^^CHjS^N'' COOH CH- I 2

CH2OH

4 74015 DE-hakemusjulkaisu n:o 30 41 160 HOOC. OCH,

CHCH,SCH_CONH. ' J

H2N \_^0. N-N

COOH CH3 suomalainen patentti nto 65259

E. H

c=c(

NC' NSCH2CONH^ N_N

JZL Λ Jj a yMi^e C

Y^ch2sAn^ COOH CH3

Yhdisteiden A ja B pienin inhiboiva pitoisuus (MIC) Staphylococcus aureus Smith bakteeria vastaan on 0,39 ug/ml ja 1,56 ug/ml. Yhdisteiden A ja C vastaavat MIC-arvot Escherichia coli EC 14 bakteeria vastaan ovat 0,05 ug/ml ja 1,56 ug/ml. Edellä esitetyt arvot osoittavat, että vertailukokeissa käytetty keksinnön mukaan valmistettu yhdiste on huomattavasti tehokkaampi kuin vertailuyhdisteet. Tämän lisäksi yhdisteillä B ja C on kliinisiä sivuvaikutuksia, esimerkiksi inhiboiva asetaldehydidehydrogenasia ja inhiboiva veren hyytymistä C-vitamiinin inhiboimisen johdosta. Yhdisteellä A sitä vastoin ei tällaisia sivuvaikutuksia ole.

Yhditeet ((I) ovat arvokkaita antibiootteja erilaisia gram-positiivisia ja -negatiivisia bakteereita vastaan ja hyödyllisiä lääkkeinä ihmisille je eläimille. Niitä voidaan käyttää hoidettaessa tai estettäessä infektioita, jotka ovat gram-positiivisten bakteereiden (esimerkiksi Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus 5 7401 5 subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae . Corynebacterium diphtheriae) ja gram-negatiivisten baktee-reiden (esim. Escherichia coli, Klebs iella pneumoniae .

Proteus mirabilis, Proteus vulqaris, Proteus rettqeri,

Proteus morqanii, Enterobacter cloacae . Shigella sonnei, Salmonella paratyphi , Salmonella typhi, Serratia marsescens), aiheuttamia, ja eräät niistä ovat aktiivisia jopa anaerobisia bakteereita (esimerkiksi Bacteroides fraqilis, Eubacterium Ien t um) vastaan. Yhdisteitä voidaan käyttää myös desinfiointiaineina tuhoutuvien aineiden pilaantumista vastaan, rehujen lisäaineina tai estämään hygieniatuotteiden bakteerikasvua.

Yhdistettä (I) voidaan käyttää monissa erilaisissa oraalisissa tai parenteraalisissa annostusmuodoissa joko sellaisinaan tai seoksena muiden samanaikaisesti vaikuttavien aineiden kanssa. Farmaseuttinen seos voi olla seos, joka sisältää 0,01 - 99 % yhdistettä (I) yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa, joka voi olla kiinteä aine tai nestemäinen aine, johon yhdisteet on liuotettu, dispergoitu tai suspendoitu.

Ne voivat olla yksikköannostusmuodossa. Kiinteät seokset voivat olla tabletteina, jauheena, kuivasiirappeina, trokeina, rakeina, kapseleina, pillereinä, lääkepuikkoina tai vastaavina kiinteinä valmisteina. Nestemäiset seokset voivat olla injektioliuoksina, voiteina, dispersioina, inha laatioaineina, suspensioina, liuoksina, emulsioina, siirappeina tai eliksiireinä. Ne voivat olla flavoroituja ja värjättyjä. Tabletit, rakeet ja kapselit voivat olla päällystettyjä.

Alalla tavanomaisten menetelmien mukaisesti niissä voidaan käyttää mitä tahansa seuraavista, jos nämä aineet eivät vaikuta haitallisesti yhdisteisiin: laimentimet (esimerkiksi tärkkelys, sakkaroosi, laktoosi, kalsiumkarbonaatti, kaoliini); perusaineet (esimerkiksi laktoosi, sokeri, suola, glysiini, tärkkelys, kalsiumkarbonaatti, ka Isiumfosfaatti, kaoliini, bentoniitti, talkki, sorbitoli); sideaineet (esimerkiksi tärkkelys, akaasia, gelatiini, glukoosi, 7401 5 6 natriumalginaatti, trakantti, karboksimetyyliselluloosa, siirappi, sorbitoli, polyvinyylipyrrolidoni ); hajotusaineet (esimerkiksi tärkkelys, agar, karbonaatit, natriumlauryyli-sulfaatti); voiteluaineet (esimerkiksi steariinihappo , talkki, parafiini, boorihappo, silika, natriumbentsoaatti, polyetyleeniglykoli, kaakaoöljy, magnesiumstearaatti ); emulgointiaineet (esimerkiksi lesitiini, sorbitaanimono-oleaatti, akaasia); suspendointi ai neet (esimerkiksi sorbitoli, metyyliselluioosa, glukoosi tai sokeriaiirappi, gelatiini, hydroksietyyliselluloosa , karboksimetyyliselluloosa ,. alumiini-stearaattigeeli, hydratut rasvat); liuottimet (esimerkiksi vesi, puskuri, maapähkinäöljy, sesamöljy, metyylioleaatti); säilytysaineet (esmerkiksi metyyli- tai etyyli-p-hydroksi-bentsoaatti, sorbiinihappo); syötävät väriaineet, aromiaineet, liuentavat aineet, puskurit, stabilointiaineet, analgeetit, dispergointiaineet, kostutusaineet, antioksidantit ja vastaavat.

Yhdisteet (I), joissa on karboksyylihapposuojaryhmä, ovat vesiliukoisia ja niitä voidaan tarkoituksenmukaisesti käyttää normaalilla tavalla liuoksena intravenöösiin, intramuskulaariseen tai subkutaaniin injisointiin . Yhdisteet voidaan liuottaa injisointia varten vesi- tai öljy-liuottimiin niin, että saadaan liuosta sisältävä ampulli, mutta yleensä pidempiaikainen säilytys on mahdollista tekemällä pulloprepa-raatti, joka sisältää yhdisteen (I) kiteitä, jauhetta, mikrokiteitä tai lyofilisaattia, ja liuottamalla tai suspen-doimalla lääke ennen käyttöä mainittujen injisointiliuottimien kanssa. Preparaatti voi parhaiten sisältää mainittua säilytys-ainetta. Puilopreparaattia tai injektioliuosta voidaan antaa potilaalle esimerkiksi 0,2 - 5 g suuruisena päiväannoksena riippuen infektoi vasta bakteerista, potilaan tilasta ja antamisvälistä.

Yhdisteet (I), jotka ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä estereitä (esimerkiksi indanyyli, asetoksimetyyli-, pivaloyy-1ioksimetyyli-, et oksi karbonyylioksietyyli-, fenasyyli-, 7 7401 5 ftalidyyli-, fenyyli-, tolyyli-, ksylyyli-, (netoksi f enyy li -esteri), voivat jonkin verran absorboitua ruoansulatuselinten läpi. Ne voidaan antaa ihmis- tai eläinkohteille jauheina, tabletteina, rakeina, kapseleina, kuivana siirappina, emulsiona, liuoksena, suspensiona ja vastaavina oraalisina valmisteina. Ne voivat olla puhtaita yhdisteitä tai seoksia, jotka sisältävät yhdistettä (I) ja mainittuja farmaseuttisia kantajia. Valmiste voidaan tehdä alalla normaalien menetelmien mukaisesti ja niitä voidaan antaa potilaalle esimerkiksi 1 - 2 g suuruisena päiväannoksena riippuen potilaan tilasta ja taudista.

Yhdistettä (I) voidaan lisäksi käyttää lääkepuikkoina, tooppiseen tai okulaariseen käyttöön tarkoitettuina voiteina, tooppiseen käyttöön tarkoitettuina jauheina ja vastaavina valmisteina, jotka voidaan valmistaa alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä. Valmiste voi sisältää 0,01 -99 ?£ yhdistettä (I) sekä tarvittavan määrän edellä mainittua farmaseuttista kantajaa. Tarvittavaan kohtaan voidaan levittää valmistetta tarvittava määrä, esimerkiksi 1 ug -1 mg .

Keksintö tuo myös esiin menetelmän, jolla hoidetaan tai estetään ihmisten tai eläinten bakteeri-infektioita. Menetelmässä annetaan ihmiselle tai eläimelle tehokas määrä yhdistettä (I) päiväannoksena, joka injisoinnissa on esimerkiksi 0,2 - 5 g tai oraalisessa antamistavassa esimerkiksi 1 - 2 g tai tooppisessa antamistavassa 1 ug - 1 mg, esimerkiksi 3-12 tunnin välein.

Menetelmää vodiaan käyttää eräiden, yhdisteille (I) herkkien bakteereiden aiheuttamien tautien hoidossa tai estämisessä. Näitä tauteja ovat esimerkiksi keuhkokuume, bronkiitti, pneumoniitti, empyeema, nasofaryniitti, tonsilliitti, riniitti, dermatiitti, pustuloosi, haavauma, abses, haavojen ja pehmytkudoksen infektiot, korv ainfektiot, osteomyeliitti, spetisemia, gastroenteriitti, enteriitti, virtsatiehyeen 7401 5 8 infektiot ja pyelonefriitti , kun nämä ovat yhdisteille (I) herkkien bakteereiden aiheuttamia.

Yhdisteet (I) annetaan parhaiten potilaalle farmaseuttisina preparaatteina, esimerkiksi jauheena, kuivasiirappina, tabletteina, trokeina, rakeina, kapseleina, pillereinä, lääkepuikkoina, injektioina, voiteina, dispersioina, inhalaa-tioaineina, suspensioina, liuoksina, emulsioina, siirappeina ja eliksiireinä. Ne voivat olla yksikköannostusmuodossa, esimerkiksi tabletteina, trokeina, kapseleina, injektioliuoksina, lääkepulloina, rakeina tai jauheina erillisessä säiliössä tai pakkauksessa.

Kaikki edellä luetteloidut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan.

AlaΠ'ammattimiehilie on selvää, että yhdisteitä (I) voidaan käyttää myös kermisideinä tai antiseptisinä aineina. Lisäksi ne ovat hyödyllisiä lähtöaineina valmistettaessa eräitä muita kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja antibioottisina aineina testattaessa mikro-organismien herkkyyttä.

«

Parhaina pidettyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) ovat ne yhdisteet, joissa x on trifluorimetyyli, halogeeni tai alkyylitio. Näistä ovat erityisen suositeltuja yhdisteet (I), joissa x on halogeeni, erityisesti fluoiri tai kloori, vt on karbamoyyli tai alkyylikarbamoyyli ja z on substituoitu tetratsolyylitio.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa erilaisilla, seuraavassa yksityiskohtaisesti esitetyillä menetelmillä: 1. Suolojen valmistaminen

Saattamalla yhdiste (I), jossa y on vety, reagoimaan emäksen tai heikomman karboksyyli hapon suolan kanssa päästään yhdisteeseen (I), jossa y on kevytmetalli. Reaktio voidaan 9 7401 5 suorittaa tavanomaisella, alalla tunnetulla menetelmällä. Suositelluissa menetelmissä vapaa happo (I) neutraloidaan metallibikarbonaatilla. Vaihtoehtoisessa menetelmässä saatetaan vapaa happo (I) vaihtoreagoimaan alemman karboksyyli-hapon suolan kanssa polaarisessa orgaanisessa 1iuottimessa, minkä jälkeen lisätään liuotinta, johon haluttu suola (I) liukenee niukasti. Mainitut reaktiot tapahtuvat loppuun 1-10 minuutin kuluessa, kun ne suoritetaan alle 50°C lämpötilassa. Tarvittaessa reaktioseoksen voidaan antaa reagoida kauemmin, ellei tapahdu sivureaktioita.

2. Karboksyy1ihapon suojaryhmän poistaminen

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa y on karboksiryhmän suojaryhmä, voidaan muuntaa yhdisteeksi (I), joissa y on vety, millä tahansa seuraavassa kuvatulla suojauksen-poistomenetelmällä.

Seuraavassa kuvauksessa käytetään pelkästään yksinkertaisuuden vuoksi eräissä tapauksissa karboksyylihapon suojaryhmästä nimeä, joka vastaa ryhmää, joka on muodostettu ka rboksyy li-hapon ja karboksyylihappoa suojaavan yhdisteen välillä.

Siten suoja ryhmässä "R" tai "NHR", joka on kaavan

-C00R tai -C0NHR

mukaisessa osassa, käytetään vastaavasti nimitystä "esteri" tai "amidi".

a) Yhdisteistä (I), joissa on hyvin reaktiiviset .suojaryhmät, kuten erittäin reaktiiviset esterit, amidit ja anhydridit, voidaan suojaus poistaa saattamalla kosketukseen hapon, emäksen, puskurin tai ioninvaihtohartsin kanssa vesiliuoksessa. Vähemmän reaktiivinen suojaryhmä, kuten trikloorietyyli tai p-nitrobentsyyli voidaan poistaa käsittelemällä se metallin ja hapon yhdistelmällä tai ditionaati11a tai pelkistämällä katalyyttisesti.

10 7401 5 b) Aralkyyliesterit voidaan poistaa hydraamalla käyttämällä esimerkiksi platinaa, palladiumia tai nikkeliä katalyyttinä.

c) Aralkyyliesterit, syklopropyylimetyyliesterit ja sulfonyyli-etyyliesterit voidaan poistaa soi voiysoimalla käyttämällä mineraalihappoa, Lewis-happoa, kuten alumiinikloridia, tinakloridia ja titaanitetrakloridia, sulfonihappoa, kuten metaanis ui fonihappoa ja trifluorimeta anisulfonihappoa tai vahvaa kärboksyylihappoa, kuten tri fluorietikkahappoa ja tarvittaessa kationisiepparin läsnäollessa.

d) Fenasyylie sterit, alkenyyliesterit ja hydroksia ralkyyliesterit voidaan poistaa emäksen tai nukleofiilin vaikutuksesta. Fotokemia11isesti aktiivinen fenasyyliesteri voidaan poistaa säteilyttämällä valolla.

e) 2-alkynyyliesteri voidaan muuntaa alkalimetallisuolaksi saattamalla reagoimaan aikalimetallialkanoaatin ja palladium-t ri fenyy li f osf ii ni n kanssa.

f) Esillä olevassa keksinnössä voidaan käyttää myös muita tavanomaisia menetelmiä, joilla tiedetään voitavan poistaa karboksiryhmän suojaryhmät.

3. Ryhmän z liittäminen

Saattamalla yhdiste (I), jossa z on poistuva ryhmä, reagoimaan valinnaisesti sub stituoidun heterosykli-1ioiin tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa saadaan yhdiste (I), jossa z on valinnaisesti substituoitu heterosykli-tioradikaali. Suositeltuja poistuvia ryhmiä ovat halogeeni, sulfonyylioksi, alkanoyylioksi, dihalogeeniasetoksi, trihalogeeniasetoksi jne. Suositeltuja heterosykli-tiolin reaktiivisia johdoksia ovat tiolin aikalimetallisuola, ammoniumsuola ja karboksy-1aatti .

Reaktio suoritetaan vedettömässä tai vesipitoisessa orgaa- 11 7401 5 nisessa liuottimessa lämpötilassa välillä 0 ja 60°C. Dehydra-tointiaine tai fosfo ryyliklori di jouduttaa reaktiota.

4. Amidointi

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste OOH-, H2N\_ (II) 0^_N'VXch2z COOy jossa y ja z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos reagoimaan kaavan (III) mukaisen substituoidun vinyylitioetikkahapon w-c<V? (III)

x/ ^SCHCOOH

jossa u, v, w ja x tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa.

Amiinin (II) tyypillisiä reaktiivisia johdoksia ovat ne yhdisteet, joissa 7-asemassa sijaitseva aminoryhmä on aktivoitu silyyliradikaali 11a , kuten t ri met y y lis i ly y li 11 ä, metoksidimetyy1 is ilyyli 11ä tai tert-butyylidimetyyli-silyylillä; stannyyli radikaalill a, kuten trimetyy listan-nyylillä; alkyleeniradikaalilla, joka muodostaa tällaisen enamiinin muodostavan ryhmän enaminon, kuten aldehydi, asetoni, asetyyliasetoni, asetoetikkahappoesteri, aseto-asetonitriili, asetoasetanilidi, syklopentadioni tai asetyyli-butyrolaktoni; alkylideeniradikaali 11a, kuten 1-halogeeni-alkylideenillä, 1-halogeeniaralkylideenillä, 1-alkoksialkyli-deenillä, 1-alkoksiaralkylideenillä, 1-alkoksi-l-fenoksi-alkylideenillä, alkylideenillä tai aralkylideenillä; hapolla, kuten mineraalihapolla , karboksyylihapolla tai sulfonihapolla 12 7401 5 (happo muodostaa suolan aminoryhmän kanssa); tai helposti poistuvalla asyyli radikaali11a, kuten alkanoyyli 11ä.

Näissä radikaaleissa, jotka aktivoivat yhdisteen (II) 7-asemassa sijaitsevan aminoryhmän, voi olla mikä tahansa nimityksen "alkyyli" selityksen yhteydessä mainittu yleinen sub sti t uent ti .

Substituoidun vinyylitioetikkahapon (III) reaktiiviset johdokset ovat tavanomaisia happojen asylointijohdoksia , kuten anhydridejä, halogenideja, aktivoituja estereitä, aktivoituja amideja ja atsideja.

Yhdisteen (II) ja yhdisteen (III) välinen reaktio suoritetaan seuraavassa esitetyillä eri tavoilla reaktiokomponenttien laadxista riippuen.

a) Vapaat hapot

Yksi mooli amiinia (II) saatetaan reagoimaan 1-2 moolin kanssa happoa (III) orgaanisessa liuottimessa, parhaiten aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, nitriilissä, eetterissä, amidissa tai niiden seoksessa, kun mukana on 1 - 2 moolia kondensointiainetta.

Sopivia kondensointiaineita ovat esimerkiksi karbodi-imidit, kuten N,N'-dietyylikarbodi-imidi ja N,N'-disykloheksyylikar-bodi-imidi; karbonyy1iyhdisteet, kuten karbonyylidi-imidat-soli; isoksatsoliumsuolat, asyyliaminoyhdisteet, kuten 2-etoksi-l-etoksikarbonyyli-l,2-dihydrokinoliini; ami-dointientsyymit jne.

b) Happoanhydridijohdokset 1-2 moolia yhdisteen (III) happoanhydridijohdosta saatetaan reagoimaan 1 moolin kanssa amiinia (II), joko orgaanisessa liuottimessa, parhaiten aproottisessa orgaanisessa liuotti- 13 7401 5 messa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, nitriilissä, eetterissä, amidissa tai niiden seoksessa, kun mukana on 0 - 1 moolia happosiepparia, tai vesipitoisessa mediumissa Schotten-Bauman'in reaktion olosuhteissa.

Reaktiossa käytettyihin happoanhydrideihin kuuluvat happojen (III) symmetriset anhydridit; hapon (III) seka-anhydridit, joko mineraalihapon, kuten fosforihapon, rikkihapon tai semikarbonaatin kanssa, tai orgaanisen hapon, kuten alkaani-hapon, aralkaanihapon tai sulfonihapon kanssa; molekyylin sisäiset anhydridit, kuten keteenit ja isosyanaatit jne.

Seuraavat yhdisteet ovat erityisen hyödyllisiä tässä reaktiossa käytettynä happosiepparina : Epäorgaaniset emäkset, kuten aika li met a 11in tai maa-alkalimeta11 in oksidit, hydroksidit, karbonaatit ja bikarbonaatit ; orgaaniset emäkset, kuten tertiääriset amiinit ja aromaattiset amiinit; oksiraa-nit, kuten alkyleenioksidit ja aralkyleenioksidit; pyridinium-suolat, kuten tripyridiniumtriatsiini-trikloridi; adsorbointi-aineet, kuten selliitti jne.

c) Happohalogenidijohdokset 1-2 moolia yhdisteen (III) happohalogenidijohdosta saatetaan reagoimaan yhden moolin kanssa amiinia (II) tai sen reaktiivista johdosta joko liuottimessa, kuen halogenoidussa hiilivedyssä, nitriilissä, eetterissä, esterissä, ketonissa, dialkyyliamidissa, vesipitoisessa mediumissa tai niiden seoksessa, kun mukana on 1 - 10 moolia happosiepparia valittuna edellä kohdassa b) mainituista, tai vesipitoisessa mediumissa Schotten-Baumann'in reaktion olosuhteissa.

d) Aktivoidut esterijohdokset 1-2 moolia yhdisteen (III) aktivoitua esterijohdosta saatetaan reagoimaan amiinin (II) tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa orgaanisessa liuottimessa, parhaiten 7401 5 14 aprootti sessa orgaanisessa liuottimessa , kuten halogenoidussa hiilivedyssä, eetterissä, ketonissa, nitriilissä, esterissä, amidissa tai niiden seoksessa lämpötilassa välillä -20°C ja +40°C 1-5 tunnin aikana.

Tässä reaktiossa käytetyistä aktivoiduista estereistä ovat esimerkkejä enolie sterit, kuten vinyyliesteri ja isopropenyyliesteri; aryyli e s terit, kuten fenyyliesteri, halogeenifenyyliesteri ja nitrofenyyliesteri; heterosykliset esterit, kuten pyridyy liesteri ja bentsotriatsolyyliesteri; esterit, jotka on muodostettu N-hydroksiyhdisteen kanssa; esterit, jotka on muodostettu diasyylihydroksyyliamiinin, kuten N-hydroksisukkinimidin ja N-hydroksiftalimidin kanssa; tioliesterit, kuten aralkyyliesteri ja tetratsolyylitioesteri ; ja muut sinänsä tunnetut aktivoidut esterit.

Yhdisteen (III) alempi alkyyliesteri, joka on entsymaattisesti aktiivinen, voidaan saattaa reagoimaan amiinin (II) kanssa vesipitoisessa mediumissa amidointientsyymin läsnäollessa sinänsä tunnetulla tavanomaisella menetelmällä.

e) Aktivoidut amidijohdokset

Yhdisteen (III) aktivoitu amidijohdos saatetaan reagoimaan amiinin (II) tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa samalla tavoin kuin juuri edellä mainittu aktivoitu esteri. Esimerkkejä tässä reaktiossa käytetyistä amidijohdoksista ovat ne yhdisteet, jotka on muodostettu aromaattisen yhdisteen, kuten imidatsolin, triatsolin, 2-etoksi-1,2-dihydroknoliinin jne. kanssa.

Amidointireaktiossa voidaan käyttää myös muita reaktiivisia yhdisteen (III) johdoksia, kuten formiminoyhdistettä (esimerkiksi Ν,Ν-dietyyliformiminoesteri-halogenidi ).

5. Metoksiryhmän liittäminen 15 7401 5

Yhdiste (I) voidaan valmistaa saattamalla yhdistettä (I), jossa 7-aseman metoksi on korvattu vedyllä, vastaava lähtö-yhdiste reagoimaan N-halogenointi aineen kanssa ja tämän jälkeen dehydrohalogenointi aineen ja metanolin kanssa.

Tästä reaktiosta saadaan 76-amido-7a-metoksi yhdiste11ä (I) riippumatta vetyatomin konfiguraatiosta lähtöyhdisteen 7-asemassa. Reaktio voidaan suorittaa millä tahansa seuraa-vista menetelmistä.

a) Lähtöyhdiste saatetaan reagoimaan metanolissa alkyyli-hypokloriitin (esimerkiksi te rt-butyyli hypokloriitti) ja alkalimetallimetoksidin (esimerkiksi litiummetoksidi, natriummetoksidi) kanssa.

b) Lähtöyhdiste saatetaan metanolissa reagoimaan molekyyli-muotoisen halogeenin ja emäksen, kuten metallialkoksidin (esimerkiksi litiummetoksidi, natriummet oksidi, magnesium-metoksidi), l,5-biatsabisyklo/5.4.0/-5-undekeeni(DBU), trietyyliamiinin, pikoliinin jne. kanssa.

c) Lähtöyhdiste saatetaan reagoimaan N-halogenointiaineen (esimerkiksi hypohalogeenihapon, N-halogeeniamidin, N-halogee-ni-imidin suola tai esteri) ja dehydrohalogenointiaineen (esimerkiksi aikalimeta11 ialkoksidi, aryylialkalimeta11i) ja tämän jälkeen metyylialkoholin kanssa.

Metoksiryhmän liittämiseen voidaan käyttää myös muita tavanomaisia, sinänsä tunnettuja menetelmiä.

6. Asyyliosan modifiointi

Yhdistettä (I), jossa sivuketjun asyyliosa 7-asemassa on erilainen kuin keksinnön mukaisen yhdisteen (I) vastaava osa, vastaavat eri yhdisteet voidaan muuntaa yhdisteeksi (I) modifioimalla seuraavalla tavalla asyyliosa.

Seuraajassa kuvauksessa käytetään yksinkertaisuuden vuoksi 7401 5 16 lähtöyhdisteestä, joka eroaa yhdisteestä (I) vain asyyliosan suhteen, nimitystä "esiyhdiste (I)”.

a) Pelkistävä eliminointi

Esiyhdiste (I), jossa on asetamidoryhmä, joka on substituoitu etyylitioryhmällä, jossa on poistuvat ryhmät 1'- ja 2’-ase- missa, voidaan käsitellä pelkistimellä (esimerkiksi metalli ja happo, boorihydridikompleksi) yhdisteeksi (I), jossa 7-asemassa on vinyylitioasetamidoryhmä. Poistuvasta ryhmästä esimerkkejä ovat halogeeni, alkyylitio, sulfinyyli, hydroksi, asyylioksi jne. Tämä reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa.

b) Eliminointi

Esiyhdiste (I), jossa on asetamidoryhmä, joka on substituoitu etyylitioryhmällä, jossa on poistuva ryhmä joko 1'- tai 2'-asemassa ja vety toisessa asemassa, voidaan saattaa reagoimaan emäksen kanssa niin, että saadaan yhdiste (I), jossa on vinyylitioasetamidoryhmä. Poistuvat ryhmät voivat olla samoja kuin edellä. Reaktiossa käytetystä emäksestä esimerkkejä ovat DBU, 1,5-diätsabisyklo/4.3.0/-5-noneeni(DBN), tertiääriset emäkset, aromaattiset emäkset ja vastaavat.

Kun poistuva ryhmä on halogeeni, voidaan tarkoituksenmukaisesti käyttää tavanomaisia dehydrohalogenointiaineit a, kuten litiumhalogenidin ja dimetyyliformamidin yhdistelmää.

Kun poistuva ryhmä on hydroksi, voidaan käyttää dehydratoin-tiaineita, kuten ti anyylikloridi n ja emäksen yhdistelmää.

Esiyhdiste (I) voidaan myös muuntaa pyrrolyysin avulla yhdisteeksi (I). Raskasmetaliikatalyytin lisääminen usein nopeuttaa konversiota.

c) Lisäysreaktio 17 7401 5

Esiyhdisteen (I), jossa on halotioasetamidoryhmä 7B-ase-massa, ja etynyyliyhdisteen välinen reaktio johtaa vastaavaan yhdisteeseen (I), jossa on halogeenivinyy1 itioasetamidoryhmä. Samoin esiyhdisteestä (I), jossa on merkaptoasetamido ryhmä, saadaan yhdiste (I), jossa on halogeenivinyylitioasetamido-ryhmä, saattamalla tämä reagoimaan halogeenietynyyliyhdisteen kanssa. Lisäämällä alkyylimerkaptaania tai vetyhalogenidia esiyhdisteeseen (I), jossa on etynyylitioasetamidoryhmä, voidaan saada vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste.

d) Substituointi ja kondensointi

Esiyhdisteelle (I), jossa 7B-asemassa on formyylimetyy1itio-asetamidoryhmä, voidaan suorittaa enoli-substituutioreaktio käyttämällä fosforipentahalogenidia, fosforioksiha logenidia , alkyylimerkaptaania jne.* jolloin saadaan lopullinen tuote (I), jossa on vinyylitioasetamidoryhmä.

Esiyhdiste (I), jossa on merkaptoasetamidoryhmä, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi halogeenivinyylitioaset-amidiyhdisteeksi saattamalla se reagoimaan vinyylidihaloge-nidin kanssa aromaattisen emäksen, kuten pikoliinin läsnäollessa .

Kaavan (I) mukainen halogeenivinyylitioasetamidoryhmä voidaan myös saada saattamalla esiyhdiste (I), jossa on 73-asemassa halogeeniasetamidoryhmä, reagoimaan halogeeni-tioasetaldehydin kanssa emäksen läsnäollessa. Samalla tavoin trifluorimetyylitioasetaldehydi tai alkyylitioaset-aldehydi voidaan saattaa reagoimaan halogeeniasetamido-esiyhdisteen (1) kanssa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi vinyylitioasetamidi-yhdisteeksi.

Esiyhdisteen (I), jossa on suojattu karboksimetyleenidi-etaanikarboksamido- tai tria 1 kyyli silyyli - substituoitu suojattu karboksimetyleeniditietaanikarboksamidoryhmä, käsittely halogenointiainee 1la tuottaa vastaavan suojatun .18 7401 5 kaavan (I) mukaisen karboksihalogeenimetyleeniditietaani-karboksamidin.

Kukin kohdissa -6a) - 6-d) kuvatuissa reaktioissa käytetty lähtöaine voidaan saada saattamalla edellä mainittu kaavan (II) mukainen amiini reagoimaan karboksyylihapon reaktiivisen johdoksen, jossa on vastaava asyyliryhmä, kanssa.

Asyyliryhmä, joka muodostaa asyyliaminoryhmän yhdisteen (I) 73-asemassa, voidaan valmistaa tunnetusta yhdisteestä sinänsä tunnetulla menetelmällä, esimerkiksi seuraavista valitulla menetelmällä: i) Eli m i noi nti rea k t i o 1,2-disubstituoitu etyylitioetikkahappojohdos voidaan muuntaa vastaavaksi vinyylitioetikkahappojohdokseksi e1 imi noin-tireaktion kautta. Subetituenteista mainittakoon esimerkkeinä halogeeni, alkyylitio, asyylioksi, hydroksi, fosfonium jne. Eliminointi suoritetaan tavallisesti saattamalla disubstituoitu etyylitioetikkahappojohdos reagoimaan pelkis-timen, kuten metallin ja hapon yhdistelmän tai boorihydridikomp-leksin ja hapon yhdistelmän kanssa inertissä liuotti tuessa.

Etyylitioetikkahappojohdos, jossa on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, asyylioksi, alkoksi tai hydroksi joko 1'- tai 2'-asemassa ja vetyatomi jäljellä olevassa asemassa, voidaan muuntaa vastaavaksi vinyylitioetikkahappojohdokseksi käsittelemällä emäksellä. Emäs voidaan valita hyvin erilaisista vahvoista emäksistä, kuten DBU, DBN, tertiääriset amiinit jne. ja heikoista emäksistä, kuten pyridiini, pikoliini jne .

Eliminointireaktiossa voidaan myös käyttää dehydroklooraus-ainetta, kuten litiumkloridin ja dimetyyli formamidin yhdistelmää ja dehydratointiainetta, kuten tionyylikloridin ja emäksen yhdistelmää. Eliminointiin voidaan käyttää 19 7401 5 lisäksi pyrolyysiä. ii ) Additio

Etynyylitioyhdiste tai sen johdoksen reaktio alkyylimerkaptaa-nin kanssa emäksen, parhaiten heikon emäksen, kuten aromaattisen emäksen läsnäollessa tuottaa a lky y li t iov inyy lit i o-etikkahapon tai sen johdoksen. Etynyy1iyhdistei stä voidaan saada vinyylitioetikkahappoa tai sen johdosta saattamalla tämä reagoimaan tioglykoiihapon tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa.

iii) Substituutio

Kun tioglyk oiihappojohdoksen annetaan reagoida poistuvalla ryhmällä substituoidun vinyyliyhdisteen kanssa, voidaan saada vinyylitioetikkahappojohdosta. Tämän laatuinen reaktio on usein additio-eliminaatioreaktio, vaikkakin se on näennäisesti substituutioreaktio, kun tarkastellaan koko reaktiota.

iv) Jos näin valmistetussa vinyylitioetikkahapossa tai sen johdoksessa on funktionaalinen ryhmä tai -ryhmiä molekyylissä, se voidaan muuntaa toiseksi vinyylitioetikkahapoksi tai sen johdokseksi modifioimalla sinänsä tunnetulla tavalla funktioknaalis ta ryhmää tai -ryhmiä.

7) Karboksyylihapon tai muiden reaktiivisten funktionaalisten ryhmien suojaaminen

Edellä olevia eri reaktioita suoritettaessa tai muunnettaessa yhdistettä (I) muuksi yhdisteeksi (I) voi joskus olla tarpeen suojata jokin muu reaktiivinen funktionaalinen ryhmä kuin reaktioon osaaottava reagoiva ryhmä.

Tätä tarkoitusta varten keksinnön mukaisiin menetelmiin voidaan soveltaa mitä tahansa erilaista tavanomaista suojaus-tekniikkaa. Tällaista tekniikkaa on kuvattu esimerkiksi 7401 5 20 kirjallisuudessa, kuten: J. Γ. W. McOmie, toim., "Protective Groups in Organic Chemistry", s. 1Θ3, PLEUM Press, N.Y., 1973; S. Patai, toim., "The Chemistry of Functional Groups", s. 505, Interscience Pubi., John Wiley A Sons Ltd. London, 1969; ja Flynn Ed., "Cephalosporins and Penicillins",

Academic press, N.Y. 1972. Tyypillisiä esimerkkejä reaktiivisten funktionaalisten ryhmien suojauksesta ovat hydroksyyli-ryhmän asylointi ja eetteröinti, aminoryhmän asylointi, enaminointi ja si lyloi jh t ϋ ja karboksyylihapon esteröinti, amidointi ja happoanhydrointi.

8) Reaktio-olosuhteet

Useimmat edellä kohdissa 1) - 7) luetteloidut reaktiot suoritetaan tavallisesti lämpötilassa välillä -30 ja 100°C, erityisesti välillä -20 ja 50°C, 10 minuutin - 10 tunnin aikana sopivassa liuottimessa ja tarvittaessa vedettömissä oi osuhteissa.

•

Esimerkkejä liuottimista, joita voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisissa menetelmissä ovat seuraavat: Hiilivedyt (esimerkiksi pentaani, heksaani, oktaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni), halogenoidut hiilivedyt (esimerkiksi dikloorime-taani, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, trikloorietaani, klooribentseeni ), eetterit (esimerkiksi dietyylieetteri, metyyli-isobutyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani), ketonit (esimerkiksi asetoni, metyyli-etyyli ke töni , sykloheksanoni ) , esterit (esimerkiksi etyyliasetaatti, isobutyy1iasetaatti, metyylibentsoaatti ), nitrohiili-vedyt (esimerkiksi i. nitrometaani , nit robentseeni ), nitriilit (esimerkiksi asetonitriili, bentsonitriili), amidit (esimerkiksi formamidi, asetamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyli-asetamidi, heksametyylifosforitriamidi), sulfoksidit (esimerkiksi dimetyylisulfoksidi ), karboksyylihapot ^esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo), orgaaniset emäkset (esimerkiksi dietyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini, kollidiini, kinoliini), alkoholit 21 7401 5 (esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, heksanoli, oktanoli, bentsyylialkoholi), vesi, muut teollisesti saatavissa olevat liuottimet ja niiden seokset.

a) Jatkokäsittelymenetelmät

Lopullinen keksinnön tuote (I) voidaan eristää reaktioseoksesta millä tahansa tavanomaisella menetelmällä 'tai niiden yhdistelmällä, kuten absorboimalla, eluoimalla, tislaamalla, saostamalla, vakevöimällä, kromatograafisesti ja vastaavasti, sen jälkeen, kun epäpuhtaudet, kuten lähtöaineet, ‘sivutuotteet ja liuottimet on poistettu tavanomaisilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, pesemällä, suodattamalla, kui vaarna 11a jne.

Seuraavissa esimerkeissä ja vaImi stusesimerkeissä on havainnollisesti esitetty käytännöllisiä ja tällä hetkellä parhaana pidettyjä keksinnön suoritusmuotoja. Kaikki tuotteiden fysiko-kemialliset arvot on luetteloitu taulukoissa I -III; osat ja prosentit on laskettu painosta, ellei toisin ole mainittu; IR- (Infra Red) ja NMR- (Nuclea Magnetic Resonance) arvot on ilmoitettu vastavaasti v(cm-*)- ja 6(ppm)-arvoina (kytkentävakio J Hz:nä); käyetyt lyhennykset:

Me (smetyyli), Et (retyyli), pH (sfenyyli), Ms (=metaani-sulfonyyli), STetCH^ (l-metyyli-tetratsol-5-yyli), THE (=tetrahydrofuraani), DMF (rdmetyyliformamidi), Het (rhetero-syklinen ryhmä).

Valmistusesimerkki 1

S

Cl II

Cl-CCHO (2) C1J .OCNH Zn.HOAc HSCHoC00CoH_ -f-* C-CH -^

“(1) * 5 CH.NCS Cl ^SCH_C00C.9H

^ (3) 2 2 5 CL H NaOH Cl Ji c=< -> C*C^

Cl'' VSCHoC00C-Hc Cl'' SCH-COOH

(4) 2 25 (5) 1 7401 5 22 i) kloraalin (2) (25 g), trietyyliamiinin (0,7 ml) ja etyylitioglykolaatin (1) (10,6 ml) seosta, joka on liuotettu bentseeniin (200 ml), sekoitetaan 1,5 tuntia. Tähän lisätään trietyyliamiinia (1,5 ml) ja metyyli-isotiosyanaattia (10,2 ml) ja seosta sekoitetaan 3 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan etyyli 2-(2,2,2-trikloori-l-tiokarbamoyylietyyli)tioas*taättia (3). Saanto: 10,4 g. NMR(CDCl^): 6,47.

ii) Etyylitioasetaatin (3) (10,9 g), etikkahapon (45 ml) ja sinkkijauheen (10 g) seosta sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan dikloori-metaaniin ja saatu liuos pestään vedellä ja kuivataan. Haihduttamalla liuotin saadaan etyylikloorivinyylitio-asetaattia (4). Saanto: 3 g. IR(CHClj): 1725 cm'^.

iii) Asetoniin liuotettua tioasetaattia (4) (1,08 g) hydrolysoidaan 30 minuuttia lisäten 2N natriumhydroksidiliuosta (5 ml). Sen jälkeen seos laimennetaan vedellä, pestään etyyliasetaattilla, tehdään happameksi ja uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan dikloorivinyylitioetikkahappoa (5).

Saanto: 1,1 g.

NMR CDC13): 3,43(s,2H), 6,43(s,lH), 10,17(s,lH).

Valmistusesimerkki 2 K-CO- HOCH,CH5SH + CICH-COOCH- ---^ HOCH-CH^SCH-COOCH- (1 j 2 2 (2) 3 2 2(3)2 3 SOC1- Cl -» CH_«CHSCH2COOCH, -2-» ClCH=CHSCH-COOCH- DBU 2 (4)Z 3 LiCl (5)2 3

NaOH

-* ClCH=CHSCH,COOH

(6) ” 74015 i) Merkaptoetyylialkoholin (l) ($0,8 g) ja K^CO^rn (54,5 g) liuokseen vedessä (120 ml) lisätään etyyliasetaattia (80 ml) ja tetrabutyyliammoniumbromidia (0,7 g). Seokseen lisätään tipottain ja samalla sekoittaen metyylimonokloori-asetaattia (2) (38 ml). Sekoittamista jatketaan vielä 140 minuuttia, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestään suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan öljymäistä metyylihydroksietyylitioasetaattia (3). Saanto: 51,4 g, kp. 126-127°C/limmHg.

I.

ii) Tionyylikioridia (25 ml) lisätään tipottain esteriin (3) (47,6 g). Pidetään 30 minuuttia 30°C:ssa, minkä jälkeen seos tislataan tyhjiössä (kp. 104-105°C/7mmHg, saanto: 43 g). Tisleeseen lisätään bentseeniä (82 ml) ja DBU (42 ml) ja seosta kuumennetaan refluksoiden 1,5 tuntia. Reaktio-seos pestään vedellä ja tislataan tyhjiössä, jolloin saadaan metyylivinyylitioasetaattia (4). Saanto: 24,7 g, kp. 59-65,5°C/ 4-5mmHg.

iii) Vinyyliesterin (4) (11,7 g) annetaan reagoida kloorin 1,25N liuoksen kanssa hiilitetrakloridissa (75 ml) -60°C:ssa metyleenikloridissa. 15 minuutin kuluttua seos pestään natriumsulfidiliuoksella ja vedellä ja sen jälkeen väkevöi-dään. Jäännökseen sekoitetaan dimetyyli formamidia (50 ml) ja litiumkloridia (10 g) ja saatua seosta lämmitetään 3 tuntia 70°C:ssa. Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja tislataan tyhjiössä, jolloin saadaan metyylikloorivinyylitioasetaattia (5) . Saanto: 11,8 g, kp. 75-85°C/2mmHg.

iv) Metanoliin liuotettu kloorivinyylitioasetaatti (5) (6,7 g) hydrolysoidaan lisäämällä 3N natriumhydroksidin vesiliuosta. Reaktioseos tehdään happameksi ja uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan vastaavaa karboksyylihappoa (6) . Saanto: 4,2 g, sp. 65-66C (kiteytetty uudelleen bentsee-ni/heksaanista).

7401 5 VAlmisätusesimerkki 3 24

HSCH-COOC-H,. Cl^ DBU

Cl-CHCH,C1 -=-£-2+ chch,sch5cooc,h«. -* 2(1) 2 Cl 2 (2) 2 23 H. Ά NaOH Hn >C -> c-c.

Cl BCH^COOC-Hc Cl SCH,COOH

(3) 2 2 5 (4) 2 i) Trikloorietaanin (1) (20 ml), N,N-dimetyyliformamidin (DMF) (20 ml), etyylitioglykolaatin (12 ml) ja trietyyliamii-nin (15 ml) seoksen annetaan reagoida 90 minuuttia 70°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään 5-prosenttisella natriumhydroksidi liuoksella ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös tislataan tyhjiössä, jolloin saadaan etyylidikloorietyylitioasetaattia (2). Saanto: 5,7 g, kp. 87-94°C/2mmHg.

ii ) Etyyliesterin (2) (2,17 g) ja DBU:n (1,36 g) annetaan reagoida bentsenissä (10 ml) 30 minuutin ajan 80°C:ssa.

Seos pestään laimealla suolahapolla ja suolaliuoksella, väkevöidään tyhjiössä ja kromatografoidaan silikageeli1lä, jolloin saadaan vinyyliyhdistettä (3). Saanto: 0,45 g. IR(CHClj): 1725 cm-1.

iii) Vinyyliyhdiste (3) (1,15 g) liuotetaan asetoniin (10 ml) ja hydrolysoidaan 20 minuutin aikana huoneen lämpötilassa lisäten 2N natriumhydroksidin vesiliuosta (4,4 ml). Vastaava karboksyylihappo saadaan reaktioseoksesta samalla tavoin kuin valmistusesimerkissä 2.

Saanto: 1,2 g.

IR(CHC13): 1710 cm-1

VaImistusesimerkki 4 25 7401 5

Cl C1CH2CH0 -> cich2chsch2cooch3 -» cich-chsch2cooch3

Seos, joka sisältää monoklooriasetaldehydin 50-prosenttista vesiliuosta (7,1 ml) ja metyylitioglykolaattia (4,5 ml), kyllästetään kloorivetykaasulla samalla jäähdyttäen jäissä.

4 tunnin kuluttua reaktioseos uutetaan dikloorimetaanilla.

Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan metyyli (1,2-dik1oorietyyli ) tioasetaattia (7,19 g). Tämä liuotetaan N,N-dimetyyli formamidiin (22 ml) ja näin saatuun liuokseen lisätään litiumkloridia (5 g). Seos kaadetaan etyyliasetaatin ja veden seokseen sen jälkeen, kun sitä on sekoitettu 1 tunti lämpötilassa välillä 80 ja 90°C. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään tyhjiössä. Jäännös tislataan tyhjiössä, jolloin saadaan metyyli (2-kloorivinyyli)tio-asetaattia .

Saanto: 3,21 g, kp. 75-85°C/7mmHg.

Valmistusesimerkki 5 CICHjCH(OCH3)2 -> Cl \cH2COOCH3

Klooriasetaldehydi-dimetyyliasetaalin (14,9 ml), metyyli-tioglykolaatin (10,6 g), p-tolueenisulfonihappo-monohydraati n (2 g) ja bentseenin (150 ml) seosta kuumennetaan refluksoiden 4 tuntia käyttäen molekyyliseula 11 a täytettyä Dean-Stark1in vedenerotinta. Reaktioseos kaadetaan veteen ja sen jälkeen erotetaan orgaaninen kerros, joka kuivataan ja väkevöidään tyhjiössä. Tislaamalla jäännös tyhjiössä saadaan metyyli 2-kloorivinyylitioasetaattia. Saanto: 1,93 g, kp. 75-85°C/ 2mmHg.

Valmistusesimerkki 6 26 7401 5 C1 C1 -> ci ^ sch2cooc2h5 2-dikloorietyleeniä (21 ml) ja DBU (7,5 ml) lisätään typpikaa-sukehässä N,N-dimetyy1iformamidiin (50 ml) liuotettuun etyylitioglykolaattiin (5,5 ml). Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia, kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla.

Uute pestään laimealla suolahapolla, 5-prosenttisella kaliumkarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös (7,45 g) tislataan alipaineessa, jolloin saadaan etyyli 2-kloori-vinyylitioasetaattia. Saanto: 3,67 g (40,8 Ä), kp. 93°C/3mmHg. NMR(CDC1j ): 1,28(t,3H,J = 7Hz ), 3,42(s,2H), 4,21(1,2H,J = 7Hz), 6,12(d,1H,J = 6Hz ), 6,50(d,lH, J=6Hz).

Valmistusesimerkki 7

Ph-P+CH,Br“ ClSGH-COOC-H,.

CF-COOC-H- -----» CF,COCH*PPh- -=-> 3(1) 2 5 3 (2) 3

CF,COC=PPh- H. H

I -> /C=cx -* SCH-COOC-H,. CF- SCH-COOC-Hj.

0)2 2 5 3 (4) 2 2 5 c«c

CF^ SSCH-COOH

J (S') 2 1

Metyylitrifenyylifosfoniumbromidia (22,4 g) etyyli-eetterissä (300 ml) ja 1,4N butyylili tiumliuosta heksaanissa (44 ml) sekoitetaan keskenään -70°C:ssa ja lämmitetään 30 minuutiksi 0°C:een. Tähän lisätään -60°C:ssa etyylitri- 27 7401 5 fluoriasetaattia (7,1 ml) ja seos lämmitetään uudelleen 15°C:een 20 minuutiksi. Reaktioseos kaadetaan 2-prosenttiseen suolahappoon, minkä jälkeen saostuneet trifenyylifosforanyli-deenikiteet (2) erotetaan suodattamalla. Haihduttamalla orgaaninen kerros vesipesun jälkeen saadaan toinen erä tuotetta.

Kokonaissaanto: 8,5 g.

IR(CHC13): 1580 cm"1.

ii ) Näin saatu tuote (2) (3,7 g) saatetaan reagoimaan 10 minuutin ajan 0°C:ssa etyyliklooritioasetaatin kanssa, joka oli saatu saattamalla di(etoksikarbonyylimetyyli)di-sulfidi (1,2 g) reagoimaan kloorin 1,25N liuoksen kanssa hiilitetrakloridissa (4 ml) -20°C:ssa 10 minuutin aikana käyttäen liuottimena tetrahydrofuraania. Reaktioseos kaadetaan NaHCÖ^-1luokseen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä ja liuotin haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös uudelleen dikloorimetaanin ja etyylieetterin seoksesta saadaan etyylitrifluoriasetyylitrifenyylifosforanyli-deenimetyylitioasetaattia (3). Saanto: 4 g.

IR(CHC13): 1720, 1555 cm"1.

iii) Edellä saadun tuotteen (3) (3 g) ja natriumsyanoboori-hydridin (3 g) seosta sekoitetaan etikkahapossa (30 ml) 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kaadetaan NaHC03-liuokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Näin saaduun etyylitri-fluorimetyylivinyylitioasetaattia (4).

Saanto: 370 mg, IR(CHC13): 1725, 1615 cm-1.

iv) Metanoliin (2 ml) liuotettua vinyylitioasetaattia (4) (370 mg) käsitellään IN natriumhydroksidiliuoksella huoneen lämpötilassa 20 minuutin ajan. Reaktioseos jatko-käsitellään tavalliseen tapaan, jolloin saadaan tirifluori-metyylivinyyli tioetikkahappoa (5). Saanto: 278 mg.

NMR (CDClj): 3,47(s,2H), 5,63(dq,1H,J = 11,9Hz ) , 7401 5 28 6,77(d,lH,J=llHz), 10,93(s,lH)

Valmistusesimerkki 8 CH=CCOOH -» (C1HC=CC1C00H) -CHC1,CC1,C00H -> (1) (2) i3 j

Ph-CHOOC

CHGl=CClCOOCHPh, -* C=C

(4) Cl SCH9C00H

(5) * i) Propiolihapon (1) (1,4 g) ja 1,48N kloorin seosta hiili-tetrakloridissa (67 ml) säteilytetään voi framilampulla samalla jäähdyttäen jäissä. 30 minuutin kuluttua seos väkevöidään alipaineessa, jolloin saadaan tetraklooripro-pionihappoa (3), joka on muddostunut dikiooriakryyli hapon (2) kautta. Saanto: 4,3 g.

NMR(CC14): 6,2 7(s,1H), 10,67(s,lH).

ii) 0°C:ssa sekoitetaan keskenään propionihappoa (3) (15,3 g), difenyylimetanolia (16 g), pyridiiniä (21 ml), metaanisulfo-ny y li kl ori dia (9,95 ml) ja dikloorimetaania (100 ml) ja sekoitetaan 2 tuntia. Reaktioseo9 kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä, jolloin saadaan puhdasta difenyylimetyyliesteriyhdistettä (4). Saanto: 21 g, sp.

101-103°C (kiteytetty uudelleen etyyli eetteri/pentaanista).

iii) Difenyylimetyyliesterin (4) (1,53 g), tioglykolihapon (0,7 ml), pyridiinin (1,6 ml), tetrahydrofuraanin (20 ml) ja trimetyylisilyylikloridin (1,3 ml) seosta sekoitetaan jäissä jäähdyttäen 30 minuuttia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute väkevöidään alipaineessa ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Orgaaninen liuos 29 7401 5 pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan fenyylimetoksikarbonyylikloorivinyylitioetikkahappoa (5).

Saanto : 1,49 g ).

IR(CHC13): 3300-3100, 1710 cm-1

Valmistusesimerkki 9

r==\ NaOMe CH,SH

Cl SCH-COOH -> (HC=CSCH~COONa) --- (ir (2) *

H, /H

CH.S SCH-COOH

J . (3)

Kloorivinyylitioetikkahapon (1,4 g), metaanitiolin 30-prosent-tisen metanoliliuoksen (2,08 ml), 5,6N natriummetylaat-tiliuoksen (5,65 ml) ja veden (2 ml) seosta kuumennetaan refluksoiden 40 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan laimeaan suolahappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla.

Uute pestään vedellä ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Näin saadaan metyylitiovinyy1 itioetikkahappoa (3).

Saanto: 1,3 g.

NMR(CDC13): 2,32(s ,3H) , 3,43(s,2H), 6,15(s,2H), 11,2 3(s,1H) 1

Valmistusesimerkki 10 C1N .Cl HSCH-COOEt ^C1 CSC -> C1CSCC1 ---> c=c^ cl'' H (2) Cl SCH,COOEt (1) (3)

NaOH Hv ^C1

-> xc=cN

Cl SCH-COOH (4) Z

30 7401 5 i) Trikloorietyleenia (1) (35 ml), etyylitioglykolaattia (9 ml) ja natriumetylaattia (Θ g) liuotetaan etanoliin (20 ml). Seosta kuumennetaan refluksoiden 90 minuuttia, jolloin saadaan etyylidikloorivinyylitioasetaattia (3), joka on muodostunut dikiooria setyleenin (2) kautta. Saanto: 11,4 g.

IR(CHClj): 1725 cm-1.

ii) Asetoniin (8 ml) liuotettuun etyyliesteriin (3) (0,8 g) lisätään 2N NaOH-liuosta (2,5 ml). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa ja seoksesta poistetaan neutraali osa. Happamesta osasta saadaan 1,2-dikloorivinyyli -tioetikkahappoa (4). Saanto: 0,72 g.

NMR(CDC1j): 3,68(s,2H), 6,40(s,lH), 10,10(a,lH).

Valmi stusesimerkk i 11

HOOC. .H HOCH- „H

>-cN -> -*

Cl SCR-COOCH- Cl SCH-COOCH- (1) 23 (2>

Cl

OCH _ H

* c=c

Cl*" ^SCH^COOH

(3) 44 31 7401 5 ii) Näin saatua hydroksimetyyliyhdistetä (2) (490 mg), dihydropyraania (0,25 ml) ja p-tolueenisulfonihappo-monohyd-raattia (5 mg) sekoitetaan dikloorimetaaniin (10 ml) ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan NaHCOj-liuokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Väkevöimällä uute saadaan jäännös, joka liuotetaan asetoniin. Asetoniliuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia lisäämällä IN natriumhydroksidiliuosta (2,6 ml). Vesiliuos laimennetaan vedellä, tehdään happameksi fosforihapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan haluttu tetrahydropyra-nyy li oksi yhdiste (3). Saanto: 500 mg.

Rf(etyyliasetaatti ) : 0,15 (vapaa happo), Rf (bentseeni/etyyli-asetaatti = 4/1): 0,7(metyyliesteri )

VaImi st uses imerkki 12

H0°C H-flCO. .H

QmQ __£

Cl" ''SCHjCOOCH, * Cl" “%CH,COOH

(1) J (2) 2

Metyyli (2-karboksi-2-kloorivinyyli)tioasetaatin (1) (1 g), trietyyliamiinin (0,78 ml) ja etyylikloorikarbonaatin (0,46 ml) seosta sekoitetaan dikloorimetaanissa -30°C:ssa 20 minuuttia. Seokseen lisätään ammoniakkia (1 g) ja sekoitetaan -30 - 0°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään laimealla suolahapolla ja väkevöidään tyhjiössä. Saatu jäännös (786 mg) liuotetaan vesipitoiseen 70-prosenttiseen metanoliin ja hydrolysoidaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia lisäämällä natriumkarbonaattia (644 mg). Seos kaadetaan veteen ja pestään etyyliasetaatilla neutraalien ainesten poistamiseksi. Vesikerros tehdään happameksi suolahapolla ja uutetaan 3 2 7401 5 etyyliasetaatilla, joka sisältää metanolia. Uute haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös pestään etyylieetterillä. Näin saadaan karbamoyylikloorivinyylitioetikkahappoa (2). Saanto: 568 mg, sp. 20 5-206°C.

Valmistusesimerkki 13

COOK

Cl ^SCH7COOCH_ -> Cl ^SCHCOOCH----- (IP J (2) 3

c/ ^SCHCÖOH

(3) i) Metyyli (2-kloorivinyyliHioasetaattia (1) (2 g) ja litiumdi-isopropyyliamidia (1,08 g) sekoitetaan tetrahydro-furaanissa (2 ml) 15 minuuttia -60°C:ssa. Lisätään kuivajäätä (5 g) ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja annetaan lämmetä huoneen lämpöt Haan. Reaktioseos kaadetaan veteen ja pestään etyyliasetaatilla neutraalin aineksen poistamiseksi. Jäljelle jäänyt vesiliuos tehdään happameksi suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan haluttu malonihappoesteri (2). Saanto: 747 mg.

IR(CHC13): 1725 cm"1.

ii) Maloniesterin (2) (747 mg), N,N-dimetyyliformamidin (75 mg) ja oksa lyyl ikloridin (370 jjl ) seosta sekoitetaan bentseenissä (10 ml) 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos väkevöidään tyhjiössä ja saatu jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin (15 ml). Dikloorimetaaniliuosta sekoitetaan 15 minuuttia nestemäisen ammoniakin (1 ml) lisäämisen jälkeen. Seos haihdutetaan tyhjiössä ja näin saatu jäännös liuotetaan 7401 5 3 3 etyyliasetaattiin. Etyyliasetaatti liuos pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan amidiesteri (vastaa lopullisen yhdisteen (3) metyyliesteriä). Saanto: 450 mg.

IR(CHC13): 34Θ0, 3370, 1725, 1690 cm-1.

iii) Edellä saatu amidiesteri (200 ml) liuotetaan metanoliin (3 ml) ja hydrolysoidaan 1 tunnin ajan 35°C:ssa lisäämällä IN natriumhydroksidiliuosta (2 ml). Reaktioseos väkevöidään tyhjiössä ja saatu jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin kesken. Vesikerros tehdään happameksi suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja väkevöidään, jolloin saadaan (2-kloorivinyy1i)tiokarbamoyylietikkahappoa (3). Saanto: 100 mg.

Valroistusesimerkki 14 COOH _ COOt-C4H9

Cl \>CHCOOCH- -» Cl ^ SCHCOOH

(1) 3 (2) i) Metyyli 2-(2-kloorivinyyli)tio-2-karboksiasetaatin (1) (1 mooli), t-butanolin (1,2 moolia), pyridiinin (2,3 moolia) ja metaanisulfonyylikloridin (1,2 moolia) seoksen annetaan reagoida dikloorimetaanissa (5 paino-osaa lähtöaineesta (1) laskien) 3 tuntia 0°C:ssa. hapan osa erotetaan reaktio-seoksesta ja puhdistetaan, jolloin saadaan butyylimetyyli (2-kloorivinyyli)tiomalonaattia (vastaa halutun tuotteen (2) metyyliesteriä). Saanto: 73 S.

NMR(CDC13): 1,5(s ,9H ) , 3,81(s,3H), 4,28(s,lH), 6,21(d,1H,J=7Hz), 6,64(d,1H,J=7Hz) .

ii ) Edellä saatu t-butyylimetyyli (2-kloorivinyyli)tiomalonaatti (1,2 moolia) liuotetaan vesipitoiseen metanoliin ja hydrolysoidaan 4 tunnin ajan 0°C:ssa lisäämällä kaliumhydroksidia 7401 5 34 (1,2 moolia). Neutraali osa poistetaan reaktioseoksesta ja hapan aines puhdistetaan, jolloin saadaan 2-(2-kloorivinyyli )tio.-2-t-butoksikarbonyylietikkahappoa (3). Saanto: 94 %.

NMR (CDC13): l,31(s,9H), 4,30(s,lH), 6,18(d,1H,J=7Hz), 6,63(d,1H,J = 7Hz ), 10,49(s,1H) .

Valmi stusesimerkki 13 COOH 9ON3

r=\ I _ / —\_ I

Cl NSCHCOOCH. -> Cl SCHCOOCH, —--> (1) 3 (2) 3

Cl 'kcHCOOCH, _v C^ ^SCHCOOH

I /—\ I

NHCON nc2H5 <λΛ> o-ch^hc2h5 (3) <λΛ> (4) i) Metyyli 2-(2-kloorivinyyli)tio-2-karboksiasetaatin (1) (450 mg), oksa lyyliklori di n ( 325 mg) ja dimetyyliformamidin (50 mg) seosta sekoitetaan dikloorimetaanissa (2 ml) 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään asetoniin (2 ml) ja veteen (2 ml) liuotetun natriumatsidin (550 mg) liuosta. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, laimennetaan dikloori-metaanilla, pestään vedellä ja väkevöidään tyhjiössä, jolloin saadaan atsidia (2). Saanto: 430 mg.

NMR(CDClj): 3,80(s,3H), 4,40(s,lH), 6,23(d,1H,J=7Hz), 6,63(d,1H,J=7Hz).

ii ) Näin saatu atsidi (2) (510 mg) sekoitetaan l-etyyli-2,3-dioksopiperatsiinin (750 mg) ja tetrahydrofuraanin (10 ml) kanssa ja seosta kuumennetaan refluksoiden 4 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan ureidoesteri (3).

Saanto: 400 mg.

35 7401 ς IR(CHClj): 3250, 1720, 1690 cm"1. ϋ iii) Etikkahappoon (2 ml) liuotettu ureidoesteri (3) (400 mg) hydrolysoidaan 3 tunnin ajan 50 - 60°C:ssa lisäämällä 6N suolahappoa (2 ml) ja tämän jälkeen väkevöidään tyhjiössä. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja etyyliasetaattiliuos pestään vedellä. Hapan aines erotetaan liuoksesta ja puhdistetaan edellä kuvatulla tavalla, jolloin saadaan ureidokarboksyy-lihappoa (4). Saanto: 136 mg.

IR(Nujol): 3250, 1700, 1650 cm"1 2.

Valmistuses imerkki 16 Br Ph

Ϊ I

PhCHCOOCH, -» HOCH0CH,SCHCOOCH. -> (1) 3 * (2) 3

Ph Ph

I I

C1CH-CH-SCHCOOCH- -* CH-*CHSCHCOOCH. -^ 1 1 (3) 3 * (4) 3

hn ^ K

C*C /COOCH- -* 'c=c

Cl' ^SCHPh Cl SCHCOOH

(5) I

Ph (6)

Metyyli 2-bromiasetaati n (7,6 g), merkaptoetanoli n (2,25 ml) ja natriummeta1li n (1,5 g) seosta sekoitetaan metanolissa (30 ml) 40 minuuttia 0°C:ssa. Reaktioseos neutraloidaan HCl/metanolilla ja sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä. Jäännökseen lisätään dikloorimetaania ja saostunut kiintoaines erotetaan suodattamalla.

2

Sudoos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jolloin saadaan hydroksietyyliyhdistettä (2). Saanto: 6 g.

3 NMR (COC 1-j): 2,22(s,lH), 2,73 (t, 2H , J = 6Hz ) , 3,70 (t, 2H , J = 6Hz ), 3,73(s,3H), 4,67(s,lH), 7,23-7,60(m,5H) .

36 7401 5 ii ) Hydroksietyyliyhdiste (2) (2,9 g) yhdistetään tionyyliklo-ridin (1,1 ml) kanssa ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa -5°C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan alipaineessa. Saatu jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä, jolloin saadaan kloorietyyliyhdistettä (3). Saanto: 2,6 g.

NMR(CDC1j ) : 2,85(t,2 H,J =7Hz ) , 3,53(t,2H,J = 7Hz ), 3,72(s,3H), 4,6 5(s,1H), 7,23-7,60(m,5H).

iii) 'Kloorietyyliyhdistettä (3) (1,75 g) ja DBU (1,25 g) refluksoidaan bentseenissä (5 ml) 2 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä ja väkevöidään tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti, jolloin saadaan vinyylitioyhdistettä (4 ) . Saanto: 640 mg.

NMR(CDC13): 3,72(s,3H), 4,78(s,lH), 5,12(d,1H,J = 4Hz), 5,3 3(d,lH,J = 4Hz), 6,17, 6,43(dd,1H,J=10Hz ), 7,17-7,58(m,5H).

iv) Vinyylitioyhdiste (4) (640 mg) ja kloorin 1,48M liuos hiilitetrakloridissa (2,1 ml) sekä dikloorimetaania (10 ml) sekoitetaan keskenään ja seosta sekoitetaan 1 tunti _40 - -45°C:ssa. Reaktioseos pestään natriumtiosulfaatti-liuoksella ja vedellä ja väkevöidään tyhjiössä. Jäännös liuotetaan dimetyyliformamidiin (3 ml) ja lämmitetään 30 minuuttia 65 - 70°C:ssa lisäämällä litiumkloridia (500 mg).

Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla.

Uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan kloorivinyylitioyhdistettä (5). Saanto: 390 mg.

NMR(CDC13)s 3,75(s,3H), 4,82(s,lH), 6,05(d,1H,J = 6Hz), 6,32(d,1H,J=6Hz), 7,17-7,77(m,5H).

v) Metanoliin liuotettua kloorivinyylitioyhdistettä (5) (390 mg) hydrolysoidaan 3,5 tuntia 5 - 10°C:ssa lisäämällä IN natriumhydroksidiliuosta (2 ml), jolloin saadaan haluttua karboksyylihappoa (6). Saanto: 260 mg.

NMR(CDC13): 4,82( s,1H), 6,07(d,1H,J = 6Hz ), 6,35(d,1H,J = 6Hz), 7,20-7,73(m,5H), 10,53(s,lH).

37 7401 5

Valmistusesimerkki 17 t-C,H„OOC I-CHCO.Na t-C..HqOOCs ^ r ^4ngwv. _2_2- 4 9 SC«G' CHC0OH -> <«3»3-; 2 «-»»»“V*'· t-C4H9OOCVc_c,SVcHcooH -^BjOOC, S:cbcoob

H" V Cl" S

(3) (4·) i) t-butyylitrimetyylisilyyliasetaatin (1) (9,42 g), N-syklo-heksyyll-N-isorpopyyliamiinin (10 ml), n-butyylilitiumin 1,68N heksaaniliuoksen (33 ml) ja dlmetoksietaanin (400 ml) seosta sekoitetaan 30 minuuttia -70°C:ssa. Tähän lisätään 30 minuutin aikana rikkihiiltä (3,3 ml) ja seosta sekoitetaan vielä 20 minuuttia. Tähän lisätään 1 tunnin aikana tipottain n-butyyli 1itiumliuosta heksaanissa (33 ml) ja sekoittamista jatketaan 30 minuuttia. Seokseen lisätään natriumjodiase-taattia, joka oli saatu antamalla 50-prosenttisen natriumhyd-ridin öljyssä (2,4 g) ja jodietikkahapon (15,59 g) reagoida dimetoksietaanissa (75 ml). Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä ja saatu jäännös yhdistetään etyylieetterin (300 ml) ja 4N suolahapon (32 ml) kanssa. Eetterikerros haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan trimetyylisilyyliyhdistettä (2). NMR(CC14): 4,95(s,1H), 3,87(s,3H), l,52(s,9H), 0,22(s,9H).

Trimetyylisilyyliyhdiste (2) käsitellään laimealla suolahapolla ja reaktioseos jatkokäsitellään tavalliseen tapaan, jolloin saadaan metyleenikarboksyylihappoa (3). Saanto: 10,13 g.

ii ) Karboksyylihappoa (3) (5,9 g) liuotetaan dikloorimetaaniin (30 ml) ja esteröidään ylimäärällä diatsometaania. Näin saatu esteri liuotetaan dikloorimetaaniin ja yhdistetään 38 7401 5 pyridiinin (3,80 ml) ja kloorin 1,19M liuoksen kanssa hiilitetra-kloridissa (27 ml) -78°C:ssa. Reaktioseos pestään natriumtio-sulfaatti 1iuoksella ja väkevöidään tyhjiössä. Saatu jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikageeli11ä, jolloin saadaan kloorietyyliyhdistettä (vastaa lopullisen tuotteen (4) metyyliesteriä). Saanto: 4 g.

iii) Hydrolysoimalla kloorietyyliyhdiste natriumhydroksidi-liuoksella saadaan vastaava karboksyylihappo (4) kvantitatiivisella saannolla.

Karboksyylihappo (4) saadaan myös metyyliesteröimällä ditietaa-niyhdiste (2) diatsometaani1la ja sen jälkeen käsittelemällä saatu esteri kloorilla samalla tavoin kuin edellä kohdassa ii ) ja hydrolysoimalla kloorattu yhdiste. Saanto: 38 f». NMR(CDC13): 8,17(s,1H), 4,85(s,lH), l,50(s,9H).

Valmistusesimerkki 18 ά — ά —> (l) (2r * s 0c“

^/^SCH-COOH

(3) i) Sykloheksaani-l,3-dionin (1) (3,42 g), etyylitioglykolaatin (2,4 g) ja p-tolueenisulfonihappo-monohydraatin (40 mg) seosta kuumennetaan refluksoiden tolueenissa (20 ml) 2,5 tuntia. Reaktioseos jatkokäsitellään tavalliseen tapaan, jolloin saadaah etyyli 3-okso-1-sykloheksenyylitioasetaattia (2 ). Saanto: 2,8 g.

NMR(CDC13): 1,2 7(t,3H,J = 8Hz ), 1,95-2,18(m,2H), 2,33- 2,5 7(m,4H), 3,63(s,2H), 4,23(q,2H , J = 8Hz ), 5,88(bs,lH).

39 7401 5 ii) Saatu asetaatti (2) (214 mg) yhdistetään propyleenioksidin (200 μ!) ja kloorin (1,2 moolia, ekvivalentti asetaatin suhteen) kanssa dikloorimetasniεsa (5 ml) -70°C:ssa. Reaktio-seos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan kromato-graafisesti silikageelillä, jolloin saadaan kloorikarboksyyli-happoyhdisteen (3) etyyliesteriä. Saanto: 120 mg, sp. 96°C.

Etanoliin liuotettua etyyliesteriä hydrolysoidaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia lisäämällä IN natriumhydroksidi-liuosta (1 ml), jolloin saadaan 3-okso-2-kloori-1-syklohekseeni-1-yyli-tioetikkahappoa (3). Saanto: 70 mg, sp. 190°C.

Vslmistusesimerkki 19

t-BuOOCv ^SN t-BuOOCv .S

C=C cHc00CH3 -* C=C '"CHCOOCH. - H s 0 CH3Sx V 3 t-BuOOCv

'cHCOOH

ch3s S 1

Seoksen, joka sisältää metyyli 2-(t-butoksikarbonyylimety-leeni)-l,3-ditietaani-4-karboksylaattia (614 mg), pyridiiniä (300 pl) ja metaanisulfenyylikloridia (karboksylaatin ekiva-lenttimäärä), annetaan reagoida dikloorimetaanissa, kunnes karboksylaatti-lähtöainetta ei enää havaita. Reaktioseos pestään 5-prosenttisella natriumtiosulfaattiliuoksella ja 10-prosenttisella suolahapolla ja sen jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan metyyli 2-(1-t-butoksi-karbonyyli-l-metyylitiometyleeni)-l,3-ditietaani-4-karboksylaattia. Saanto: 653 mg (91 S).

IR(CHC13): 1745, 1700, 1660, 1525 cm-1.

NMR (CDC 1-j): l,50(s,9H), 2,21(s,3H), 3,86(s,3H), 4,74(s,lH).

7401 5 40 ii) Näin saatu karboksylaatti (495 mg), joka on liuotettu asetoniin (6 ml), saatetaan reagoimaan 15 minuutin ajan IN natriumhydroksidiliuoksen kanssa (1,9 ml) samalla jäähdyttäen jäissä. Reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla IN suolahapon (2 ml) lisäämisen jälkeen. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 2-(1-t-butoksikarbonyyli-1-metyylit iometyleeni)-l,3-ditietaa-ni-4-karboksyylihappoa. Saanto: 538 mg.

IR(CHClj): 1725, 1700, 1660, 1545 cm"1.

NMR(CDC13): 1,51(s,9H), 2,21(s,3H), 4,77(s,lH), 8,7(leveä,1H).

Valmistusesimerkki 20 t-BuOOC^ t-BuOOC\ C=C CHCOOCH, -> C=C ^CHCOOCH. ->

h' J PhS^ S J

t-BuOOC N

OC ^CHCOOH PhS^ S

i) Metyyli 2-(t-butoksikarbonyylimetyleeni)-l,3-ditietaani- 4-karboksylaatin (689 mg), pyridiinin (430 jjl ) ja bentseeni-sulfenyylikloridin seoksen annetaan reagoida 0°C:ssa mety-leenikloridissa, kunnes karboksylaatti-lähtöainetta ei enää havaita. Reaktioseos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan metyyli 2-(1-t-butoksi-karbonyyli-lfenyylitiometyleeni)-l,3-ditietaani-4-karboksy-laattia. Saanto: 713 mg (73 %).

IR(CHC13): 1740, 1705, 1660, 1535 cm"1.

NMR(CdCl3): l,38(s,9H), 3,58(s,3H), 4,76(s,lH), 7,26(s,5H).

ii) Näin saatu metyyliesteri (635 mg), joka on liuotettu asetoniin, saatetaan reagoimaan IN natriumhydroksidiliuoksen 41 7401 5 (2 ml) kanssa 0°C:ssa 37 minuuttia. Reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla IN suolahapon (2,2 ml) lisäämisen jälkeen.

Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan 2-(1-t-butoksikarbonyyli-l-fenyylitiomety-leeni )-l, 3-ditietaani-4-karboksyylihappoa . Saanto: 649 mg.

IR(CMClj): 3400, 1730, 1710, 1660, 1530 cm"1.

NMR(CDClj): l,40(s,9H), 4,78(s,lH), 7,25(s,5H).

Valmistusesimerkki 21 t-Bu(XX\ CF.HSC1 t-BuOOC^ ^Ss OC CKCOOCH- ---* C=C ^CHCOOCh.

HS J CF2HS S

t-BuOOCv

-y C=C ^CHCOOH

cf2hs^ vs • · » e # · · ψ * · · i) Metyyli 2-(t-butoksikarbonyylimetyleeni )-l, 3-ditietaani- • m : 4-karboksylaattia (1,05 g) saatetaan reagoimaan difluorime- ' tyylisul fenyylikloridin kanssa, joka oli syntetisoitu difluori- metyylibentsyylitioeetteristä (1,74 g) ja kloorista, dikloori- * » # *-*·’ metaanissa (5 ml) huoneen lämpötilassa pyridiinin (0,65 ml) läsnäollessa, kunnes reaktioseoksesta ei enää löydetä karbokeylaatti-lähtöainetta. Sen jälkeen seos pestään 5-prosent-tisella natriumtiosulfaattiliuoksella ja 10-prosenttisella : suolahapolla, kuivataan ja väkevöidään tyhjiössä, jolloin ;Y: saadaan metyyli 2-(1-t-butoksiarbonyyli-l-difluorimetyyli- . tiometyleeni)-l,3-ditietaani-4-karboksylaattia. Saanto: Ί 1,08 g (78 %).

*' IR(CHClj): 1745, 1710, 1535 cm"1.

;*·.· NMR(CDC13): 1,51(s,9H), 3,87(s,3H), 4,79(s,1H), .*. ! 6,68(t,lH,J=59Hz).

ii) Näin saatu (511 mg) tuote liuotetaan asetoniin (2 ml) ja saatetaan reagoimaan IN natriumhydroksidiliuoksen (1,6 42 7 4 0 1 5 ml) kanssa 0°C:ssa 10 minuutin ajan. Reaktioseos tehdään happameksi IN suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla.

Uute pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 2-(1-t-butoksikarbonyyli-l-difluori metyylitiometyleeni)-1,3-ditietaani-4-karboksyylihappoa. Saanto: 503 mg.

NMR (C0C13): 1,51(s,9H), 4,83(s,1H), 6,68(t,1H,J=58Hz).

Valmistusesimerkki 22 HCOCv OHCs C=C ^CHCOOCH, -C=C CHCOOCH. ->

Cl S 3 Cl ''s'' 3 OHC,

C=C ^CHCOOH

Cl s i) Metyyli 2-(1-karboksi-l-kloorimetyleeni)-l,3-ditietaani- 4-karboksylaatti (1,29 g) ja oksalyylikloridi (700 ui) saatetaan reagoimaan keskenään etyylieetterissä N,N-dimetyyli-formamidin (50 ui) läsnäollessa ja reaktioseos väkevöidään alipaineessa. Saatu jäännös, joka sisältää metyyli 2-(l- kloorikarbonyyli-1-kloo rimetyleeni)-1,3-ditietaani-4-kar-boksylaattia, liuotetaan tetrahydrofuraaniin (70 ml) ja saatetaan reagoimaan litiumtri-t-butoksialuminiumhydridin (1,36 g) kanssa -78°C:ssa 30 minuutin ajan. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatin ja laimean suolahapon seoksella ja orgaaninen kerros erotetaan voimakkaan sekoittamisen jälkeen. Erotettu orgaaninen kerros kuivataan, väkevöidään tyhjiössä ja puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä, jolloin saadaan metyyli 2-(1-kloori-l-formyylimetyleeni)-l,3-ditietaani-4-karboksylaattia. Saanto: 328 mg (27 %).

IR(CHClj): 1740 cm-1.

NMR(CDClj): 3,88(s,3H), 5,20(s,lH), 9,27(s,lH).

ii) Edellä saatua karboksylaattia (262 mg) liuotetaan asetoniin ja hydrolysoidaan lisäämällä IN natriumhydroksidiliuosta 43 7401 5 (0,8 ml), jolloin saadaan 2-(1-kloori-l-formyylimetyleeni)- 1,3-ditietaani-4-karboksyylihappoa. Saanto: 252 mg.

NMR(CDC1j): 5,35(s,lH)1, 8,98(s,lH), 9,2Q(s,lH).

Valmistusesimerkki 23

EtOCO H MsCl EtOCO- H HS^COOMe w -> χ--»

"'OK F OMS

(1) (2)

EtOCO ^.H EtOCON

C«C. -> ^C=CS ------

F'" S COOMe F S COOK

(3) (4)

NH-CO v _,H

„OCx /S F S COOH

(5) • 1 t *;· i) Dimetyy li formamidiin (30 ml) liuotettuun kai iumsuolaan (1) (3,50 g) lisätään huoneen lämpötilassa metaanisul- fonyylikloridia (1,55 ml) ja sekoitetaan 20 minuuttia.

Reaktion tapahduttua loppuun seos kaadetaan veteen ja uutetaan *. .1 etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja haihdutetaan • · · **·" liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan kromatograa- fisesti silikageeli11ä, jolloin saadaan öljymäistä yhdistettä (2) . Saanto: 2,21 g.

IR(CHC1j): 1730, 1680 cm"1 NMRiCDClj): l,33(t,3H, J=7Hz), 3,23(s,3H), 4,32(q,2H, J=7Hz), 7,40(d, 1H, J = 16Hz ).

ii ) Edellä saatua yhdistettä (2) (2,0 g) liuotetaan dimetyyli-formamidiin (10 ml) ja liuokseen lisätään pyridiiniä (1,5 ml) ja metyylimerkaptoasetaattia (1,3 ml). Seosta sekoitetaan * · yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä, jolloin saadaan yhdistettä (3) . Saanto: 1,38 g.

7401 5 44 NMR(CDClj): 1,32(t,3H,J=7Hz), 3,52(8,2«), 3,77(s,3H), 4,27(q,2H,Js7Hz), 6,93(d,1H,J=32Hz ).

iii) Edellä saadun tuotteen (3) (1,38 g) liuokseen asetonissa (7 ml) lisätään IN natriumhydroksidiliuosta (6 ml) ja sekoitetaan 40 minuuttia -15 - -5°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja pestään etyyliasetaatilla neutraalien ainesten poistamiseksi. Vesikerros tehdään happameksi suolahapolla ja uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan yhdistettä (4) .'" NMR(CDC13): 1,33 (t,3H,J=7Hz), 3,62(s,2H), 4,30(q,2H,J=7Hz), 6,98(d,1H,J=32Hz), 10,45(leveä olka,lH).

iv) Yhdiste (4) voidaan saada myös saattamalla yhdiste (2) (1 mooli) ja tioglykolihappo (1 mooli) reagoimaan keskenään dimetyyliformamidissa (5 paino-osaa yhdistettä (2)) trietyyli-amiinin (2 moolia) läsnäollessa 1 tunnin ajan 0 - 5°C:ssa. Yhdiste (4) voidaan ottaa resktioseokeesta talteen tavanomaisella jatkokäsittelyllä. Saanto: 80 %.

v) Näin saatu yhdiste (4) (0,54 g) liuotetaan 28-prosenttiseen NH^OH-liuokseen (2 ml) ja liuoksen annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Liuos väkevöidään tyhjiössä 1 ml:ksi, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja yhdisteen (5) saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla. Saanto: 0,44 g, sp. 204-6°C.

IR(Nujol): 3430, 3210, 1710, 1660, 1640, 1610, 1580 cm-1. NMR(DMS0-d6): 3,72(s,2H), 6,90(d,1H,J=36Hz), 7,40-8,10(m,2H).

Valmistusesimerkki 24 i) 2-aminoetanolia (7 g) liuotetaan metyleenikloridiin (35 ml) typen alla ja liuokseen lisätään 10°C:ssa pyridiiniä (7,5 ml) ja dimetyyliaminopyridiiniä (283 mg). Tämän jälkeen saatuun seokseen lisätään sekoittaen bentsyyliklooriformaattia 45 7401 5 (11,2 ml). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, kaadetaan jäillä laimennettuun suolahappoon ja uutetaan dikloorimetaani11a. Uute pestään NaHCO^-liuoksella ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään alipaineessa.

Saatu jäännös kiteytetään dikloorimetaanin ja etyylieetterin seoksesta, jolloin saadaan metyyli N-(2-bentsyylioksikarbo-nyy lioks ietyy li )ksantaatti a . Saanto: 10 g (76 JS), sp . 54-56°C. u<t0H): 252 nm ( ε = 10.500 ), 271nm( ε = 10., 800 ).

IR(CHClj): 3385, 1747 cm-1.

NMR(CDC1j): 2,62(s,3H), 4,05(t,2H , J = 5,0Hz ), 4,38(t,2H,J=5,0Hz), 5,17(s,2H), 7,33(s,6H).

ii) Näin saatua ksantaattia (2,85 g) ja natriumatsidia (650 mg) kuumennetaan refluksoiden asetonitriilissä (20 ml) 110 minuuttia. Reaktioseos väkevöidään noin 10 ml:ksi, kaadetaan NaHCO^-liuokseen ja pestään etyyliasetaatilla. Vesikerros säädetään pH-arvoon 2 suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä, jolloin saadaan 1-(bentsyylioksikarbonyyli-oksietyyli)-lH-tetratsoli-5-tiolia.

UV(XEt0H): 247nm(ε= 8.500).

ma x .

IR(CHC1j): 3683, 3423, 1748, 1600 cm"1.

NMR(CD3C0CD3): 4,63(s,4H), 5,13(s,2H), 7,38(s,5H).

Esimerkki 1

H H

och3

Cl" nsch?cohh^; n_N

COOH CH2CH2N(CH3)2 7401 5 46

H

X-< OCH, ci sch.conh^; n_^ COONa CHjCHjN(CH^)2 7B-kloorivinyylitioasetamido-7a-metoksi-3-(l-dimetyyliamino-etyyli-5-tetrasolyyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksyylihapon (1 mooli) ja natrium 2-etyyliheksanoaatin metanoliliuoksen (2,6 moolia) seoksen annetaan reagoida metanolissa (7 paino-osaa lähtöhaposta) huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia ja saatu sakka suodatetaan ja pestään, jolloin saadaan vastaava natriumsuola. Saanto: 90-98 %.

Esimerkki 2 H v C=C OCH-

Cl"' SCH-.CONH. I .0

2 \ _N-N

I II II ->

J--N /N

CH,S N

1 I

COOH CH2CH2OH

«s OCH- C1 SCH-CONH. ! .0

2 \> N-N

I I II

0*^ >r^CH28

COONa CH2CH2OH

47 7401 5 7B-kloori vinyylitioasetamido-.7oi-met oksi-3- (1-hydroksietyyli- 5-tetratSolyyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa (4 g) liuotetaan NaHCO^-veeiliuokaeen (24 g).

Liuos säädetään pH-arvoon 6,5 ja johdetaan suolan poistoa varten styreeni-divinyy1ibentseenikopolymeeri1lä täytetyn pylvään läpi. Eluaatti jaetaan neljään pulloseen ja lyofili-soidaan tavalliseen tapaan. Näin saadaan vastaavaa natriumsuo-1 aa .

Esimerkki 3

NH-CO. .H

2 OCHj ^SCHjCONH'^O e_„ COOH CH2CONH2

NH-CO. /H

2 ^C=C OCH- "^SCH.CONIK ! .0

2 _s' \ N-N

COONa CH2CONH2 73-(2-karbamoyyli-2-fluori)vinyylitioa»tamido-7a-metoksi- 3-(l-karbamoyyliroetyyli-5-tetratsolyyli)tiometyyli-1-det ia- l-oksa-3-kefem-4-karboksyylihappoa (1 g) liuotetaan 0,5-proeenttiseen NaHCO^-vesiliuokseen (5 ml). Vesiliuos säädetään pH-arvoon 7 suolahapolla, pestään etyyliaseetaati11a, poistetaan suolat, laitetaan 10 ml pulloseen ja lyö filisoidaan 7401 5 48 tavalliseen tapaan. Näin saadaan vastaavaa natriumsuolaa.

Esimerkin 1, 2 tai 3 mukaisella tavalla saadaan erilaisia yhdisteiden (I) kevytmetallisuoloja, jotka on luetteloitu taulukossa II.

Esimerkissä 2 saatua natrium 7f3-(2-karbamoyyli-2-f luori )vinyyli-ti o asetamido-7α-metoksi-3-(l-karbamoyylimetyyli-5-tetratso-lyyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksylaattia liuotetaan tislattuun injektioveteen (4 g) steriileissä olosuhteissa. Liuosta voidaan intravenöösisti antaa kaksi kertaa päivässä Staphylococcus aureus bakteerilla infektoituneiden potilaiden hoitamiseksi.

Suolan minimiestokonsentraatiot Streptococcus pyogenes C-203 ja Escherichia coli JC-2 bakteereita vastaan ovat alle 0,1 ug/ml ja vastaavasti alle 0,1 ug/ml, mitattuna standardimenetelmällä (Nippon Kagaku Ryoho Gakkai (Japan Society of Chemotherapy)).

Esimerkki 4

W V

Xc=c^ Y OCH-

SCHCONHs. ! O

\\ N-N

I II II -> CT CH2S n COOCHPh2 CH3

W V

NC-C^ Y OCH,

x'' SCHCONH. : 3 .O

>—r n-n

Il H

N N

0^ Y CH2S n COOH CH3 49 7401 5

Oimetyyli 78-vinyylitioasetamido-7a-metoksi-3-(l-metyyli- 5-tetrat solyyli ) ti ometyyli-l-detia-l-oksa-2-kefem-4-karboksy-laattia (1 osa), anisolia (1 osa) ja tri fluorietikkahappoa (0,5 osaa) liuotetaan dikloorimetaaniin (5 osaa) ja seosta sekoitetaan 30 - 120 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Reaktioseos väkevöidään alipaineessa. Jäännös sekoitetaan etyylieetterin kansaa ja seosta sekoitetaan vastaavan karboksyylihapon saostamiseksi.

Vaihtoehtoisesti reaktioseos kaadetaan NaHCO^-liuokseen, pestään etyyliasetaatilla, tehdään happameksi ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute haihdutetaan tyhjiössä ja saatua jäännöstä sekoitetaan eetterissä karboksyylihapon saosta-miseksi. Saanto: 80*98 %.

Juuri edellä mainitun yleismenetelmän mukaisesti saadaan taulukossa II luetteloidut vapaat hapot (I).

Esimerkki 5 H\ > C=C OCH,

Cl SCH.CONH. ! J O

* \_f N. NaSHet o ch2ci COOCHPh2

Hn C«c^ OCH, ci sch2conHv: J-N.

Cf' CH2SHet COOCHPh2 7401 5 50

Seosta, joka sisältää difenyylimetyyli 76-kloorivinyylitio-asetamido-7a-metoksi-3-k loorimetyy li-l*-detia-l-okse- 3-kefem- 4-karboksylaattia (1 osa), heterosykli-tiolin natriumsuolaa (1,2 mooliekvivalenttia) ja dimetyyliformamidia (3-5 osaa), sekoitetaan 30 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjiössä. Saatu jäännös puhdistetaan kromato-graafisesti silikageelil1ä, jolloin saadaan vastaavaa difenyylimetyyli 76-klooriv inyylitioasetamido-7a-metoksi-3-heterosykli-ti ometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksylaattia. Saanto : 80 - 90 %.

Esimerkki 6 OCH

Cl sch2conii ! 3 o | | ^ NaSHet COOCHPh2 hn ^c=c OCH_

Cl SCH-CONH. : 3 o COOCHPh2

Seosta, joka sisältää difenyylimetyyli 7S-kloorivinyylitio-asetamido-7a-metoksi-3-kloorimetyyli-l-detia-l-ok8a-3-kefem-4-karboksylaattia (1 osa), heterosykli-tiolin natrium-suolaa (1,2 mooliekvivalenttia) ja dikloorimetaania (10 -20 osaa) sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia - 7401 5 51 2 tuntia, kun mukana on katalyyttinen määrä tetrabutyyli-ammoniumbromidia. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan haluttua difenyylimetyyli 78-kloorivinyylitioasetamido-7a~metoksi-3-heterosyklitio-metyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksylaattia.

Saanto 80 - 90 S.

Keksinnön mukaiset yhdisteet (I), jotka on valmistettu edellä esimerkeissä 5 ja 6 kuvatuilla menetelmillä, on koottu taulukkoon III.

Esimerkki 7 4 ch3nhco^ h

OC H

F ^SCH CONH, O

Ί-'N N-n COOCHPh2 CH.CONH, C^NHCO^ , OCH, F SCH-CONH ; 3 n C°OCHph2 CH2CONH2

Difenyylimetyyli 7a-(2-metyylikarbamoyyli-2-fluori)-vinyylitio asetamido-3-(1-karbamoyy1imetyyli-5-tetratsolyyli)tiometyyli- l-detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksylaattia (1 osa) liuotetaan dikloorimetaaniin (10 osaa). Lisätään t-butyyli-hypokloriittia (1,1 mooliekvivalenttia) ja sen jälkeen seoksen annetaan seistä 3 tuntia -20°C:ssa. Tähän lisätään metanoliin liuotettua 52 7401 5 li tiummetoksidia (1,2 mooliekvivalenttia) ja seoksen annetaan reagoida 30 minuuttia. Reaktioseos tehdään happameksi etikka-hapolla ja laimennetaan dikloorimetaanilla. Laimennettu seos pestään, kuivataan ja väkevöidään tyhjiössä, jolloin saadaan vastaavaa difenyylimetyyli 78-(2-metyylikarbamoyyli- 2-fluori)vinyylitioasetamido-7a-metoksi-3-(l-karbamoyyli-metyyli-5-tetratolyyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem- 4-karboksylaattia.

Saanto: 40 - 85 %.

Edellisen menetelmän mukaisesti saadaan taulukkoon III kootut yhdisteet (I).

Esimerkki 8 n_n wvc<vy

I II I! ^SCHCOOH

A- k A A, o ch2sx n -- —/* COOy i' (II)

WsC-.C^Vy OCH3

SCHCONH ! J O

y N N-N

(K CH2SX

COOy s' (I)

Difenyylimetyyli 78-amino-7a-metoksi-3- (1-me tyyli-5-tetrat so-lyyli)tiometyyli -1 detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksylaattia(II) (1 osa), pyridiiniä (2 mooliekvivalenttia), fosforioksikloridia (1,1 mooliekvivalenttia) ja kaavan (III) mukaista karboksyy-lihappoa (1,1 mooliekvivalenttia) liuotetaan dikloorimetaaniin ” 74015 (10 - 15 osaa) ja annetaan reagoida 30 minuuttia samalla jäähdyttäen jäissä. Reaktioeeos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään alipaineessa· Jäännös kronatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan vastaavaa diferiyylimetyyli 7|3-asetamido-7a-metoksi-3-(l-metyyli-5-tetratsolyyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksy-laattia (I). Saanto: 70 - 95 %.

Keksinnön mukaiset yhdisteet (I) voidaan valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen amiini reagoimaan kaavan (III) mukaisen karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdoksen mukaisesti jäljempänä kuvatuilla yleismenetelmi11ä. Seuraavissa kohdissa 1) - 27) osat ovat tilavuusosia laskettuna lähtöaineena käytetyn amiinin (II) painosta.

1) Amiini (II), jossa y on H (1 mooli) liuotetaan veteen (10 osaa), joka sisältää natriumvetykarbonaattia (2,5 moolia). Tähän lisätään yhdisteen (III) happokloridijohdosta (1,1 moolia) ja seoksen annetaan reagoida 30 minuuttia - 2 tuntia -5°C ja huoneen lämpötilan välisessä lämpötilassa.

2) Amiini (II) (1 mooli), jossa y on H, saatetaan reagoimaan trimetyylisilyylikloridin (1,2 moolia) kanssa trietyyliamiinin (1,2 moolia) läsnäollessa. Näin saatu yhdisteen (II) silyyli-esteri yhdistetään yhdisteen (III) happokloridin (1,1 moolia) ja pyridiinin (4 moolia) kanssa -30°C:ssa ja seoksen annetaan reagoida 30 minuuttia - 2 tuntia. Sen jälkeen silyyliesteri hydrolysoidaan hapolla.

3) Amiinia (II) (1 mooli) ja yhdisteen (III) happokloridia (1,2 moolia) sekoitetaan dikloorimetaanissa (20 osaa) 30 minuuttia - 2 tuntia -30 - 0°C:ssa pikoliinin (4 moolia) läsnäollessa.

4) Amiinin (II) (1 mooli), yhdisteen (III) happokloridin (1,1 moolia), etyyliasetaatin (10 osaa) ja trietyyliamiin (1,1 moolia) seosta sekoitetaan 30 minuuttia - 3 tuntia 7401 5 54 0 - -20°C:ssa.

5) Amiinin (II) (1 mooli), yhdisteen (III) seka-anhydridin (1 mooli), joka on muodostettu isobutoksimuurahaishapon (1 mooli) kanssa, kloroformin (10 osaa), dimetoksietaanin (10 osaa) ja pyridiinin (1)5 moolia) seosta sekoitetaan 30 minuuttia - 6 tuntia -5 - 10°C:8sa.

6) Amiinin (II) (1 mooli), yhdisteen (III) bis-anhydridin (1,1 moolia), etyyliasetaatin (10 osaa), 1,2-dikloorietaanin (10 o-saa ) ja N-metyyli-morfol iinin (1,5 moolia) seosta kuumennetaan refluksoiden 10 minuuttia - 2 tuntia.

7) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), yhdisteen (III) seka-anhydridiä (1,1 moolia), joka on muodostettu metaanisulfonihapon (1,1 moolia) kanssa ja pyridiiniä (1,5 moolia), sekoitetaan 1-3 tuntia lämpötilassa, joka nousee 0°C:sta huoneen lämpötilaan.

8) Amiini (II) (1 mooli) dimetyyliformamidissa (5 osaa) saatetaan reagoimaan Vilsmeier'in reagenssin kanssa, joka muodostuu karboksyylihaposta (III) ja dimetyyliformamidista, dimetyylianiliinin (1,3 moolia) läsnäollessa huoneen lämpötilassa 1-5 tuntia.

9) Amiini (II) (1 mooli) saatetaan reagoimaan etyyliasetaatissa (10 osaa) yhdisteen (III) dietyylifosfaatin kanssa muodostetun seka-anhydridin (1,5 moolia) kanssa pyridiinin (1,5 moolia) läsnäollessa 0 - 10°C:ssa 1-5 tunnin ajan.

10) Amiini (II) (1 mooli) saatetaan reagoimaan yhdisteen (III) fosforidikloridin kanssa muodostetun seka-anhydridin (1,1 moolia) kanssa, kun mukana on etyyliasetaattia (7 osaa), dikloorimetaania (10 osaa) ja pyridiiniä (1 mooli), 0°C:ssa -huoneen lämpötilassad 1-3 tunnin ajan.

11) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), lutidiinia 55 7401 5 (1,5 moolia), dikloorimetaania (10 ml) ja yhdisteen (III) monoktoorifosforidimetyyliamidin kanssa muodostettua seka-anhydridiä (1,1 - 2 moolia), sekoitetaan 0 - 30°C:ssa 1 -4 tuntia.

12) Seosta, joka sisältää amiiia (II) (1 mooli), karbonyylidi-imidatsolia (1,1 moolia), tetrahydrofuraania (10 osaa), dimetyyliasetamidia (5 osaa) ja karboksyylihappoa (III) (1,1 moolia), sekoitetaan 1-5 tuntia 0°C:ssa - huoneen lämpötilassa.

13) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), dikloorimetaania (10 osaa), dimetyyliformamidia (5 osaa), N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä (1,1 moolia), pikoliinia (1,2 moolia) ja karobksyylihappoa (III) (1,1 moolia), kuumennetaan 2 - 24 tuntia.

14) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), dikloorimetaania (10 osaa), 2-etoksi-l-etoksikarbonyyli-l,2-dihydro-kinoliinia (1,1 moolia), N,N '-disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,1 moolia), pyridiiniä (1,5 moolia) ja karboksyylihappoa (1,1 moolia), sekoitetaan 1-6 tuntia 0°C:ssa - huoneen lämpötilassa.

15) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), dikloorimetaania (30 osaa), syanuurikori dia (1,1 moolia), pyridiiniä (4 moolia) ja karboksyylihappoa (1,1 moolia) sekoitetaan 30 minuuttia - 2 tuntia -30 - +10°C:ssa.

16) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), dikloorimetaania (3 osaa), fosforioksikloridia (1,1 moolia), pyridiiniä (1,5 moolia) ja karboksyylihappoa (1,1 moolia), sekoitetaan 20 minuuttia - 2 tuntia -10 - +10°C:ssa.

17) Amiini (II) (1 mooli) saatetaan reagoimaan trimetyylisilyyli-kloridin kanssa niin, että muodostuu vastaava N-trimetyylisi-lyyliamiini. N-silyloitu yhdiste (1 mooli) käsitellään sen 56 7401 5 jälkeen seoksella, joka sisältää fosforioksikoridia 81,5 moolia), karboksyylihappoa (lii) (1,2 moolia), pyridiiniä (4 moolia) ja dikloorimetaania (5 osaa), 30 minuutin -2 tunnin ajan 0°C:ssa - huoneen lämpötilassa.

18) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 moli), dikloorime-taania (8 osaa), tionyylikloridia (1,5 moolia), pyridiiniä (2,5 moolia) ja karboksyylihappoa (1,1 moolia), sekoitetaan 1-5 tuntia -30 - 0°C:ssa.

19) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), dikloorime-taania (20 osaa), 1-hydroksibentstriatsolia (2,1 moolia), N,N '-disykloheksyylikarbodi-imidiä (2,5 moolia) ja karboksyylihappoa (III) (2 moolia), sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1-15 tuntia.

20) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), dikloorime-taania (5 osaa), tri fluorietikkahappoanhydridiä (1,5 moolia), pyridiiniä (3 moolia) ja karboksyylihappoa (1,5 moolia), sekoitetaan 0°C:ssa - huoneen lämpötilassa 1-5 tuntia.

21) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli) d (2-pyridyyli )-sulfidia (1,1 moolia), trifenyylifosfiinia (1,1 moolia) ja karboksyylihappoa (III) (1,1 moolia), sekoitetaan 2 -6 tuntia 10 - 50°C:ssa.

22) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), dikloori-metaania (3 osaa), 1,3,5-1ripyridiniumtriatsiini-1rikloridia (4 moolia) ja karboksyylihappoa (III) (1,1 moolia), sekoitetaan 1-5 tuntia -10 - +10°C:ssa.

23) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), hiilitetra-kloridia (30 osaa), N-metyylimorfoliinia (1,5 moolia), trisdi-etyyliaminofosfiinia (1,1 moolia) ja karboksyylihappoa (III) (1,1 moolia), seisotetaan 1-5 tuntia -20 - +10°C:ssa.

24) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), dioksaania 57 7401 5 (10 osaa), N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (2 moolia) ja karboksyylihapon (III) ftalimidia (2 moolia), sekoitetaan 2 - 8 tuntia 10 - 50°C:ssa.

25) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), metyyli-isobutyyliketonia (10 osaa), NjN'-disykloheksyylikarbodi-imidia (1,5 moolia) ja yhdisteen (III) sukkinimidiä (1,5 moolia), sekoitetaan 2-9 tuntia 0 - 40°Csssa.

26) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), dikloori-metaania '(20 osaa), pyridiiniä (3 moolia), N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä (3 moolia) ja karboksyylihapon (III) 1-oksibentstri.atsoliesteriä (3 moolia), sekoitetaan 5 - 30 tuntia 10 - 50°C:ssa.

27) Seosta, joka sisältää amiinia (II) (1 mooli), kloroformia (3 osaa), tolueenia (1 osa), pikoliinia (2 moolia), oksalyyli-kloridia (1 mooli) ja karboksyylihappoa (1,1 moolia), sekoitetaan 10 minuuttia - 2 tuntia -50 - +10°C:ssa.

Edellisillä menetelmillä valmistetut yhdisteet (I) on koottu taulukkoihin II ja III.

Esimerkki 9

Cl. OCSNH, CHCH. z OCH-

Cl^ ^SCHoC0NH^ I

* >—r N n--n | Il ->

O- Cii2S N

coocHPh2 ch2ch2oh

H H

C=C^ OCH-

Cl^ SCH-CONH. i .-O

* ^ N-N 1

COOCHPh2 CH2CH2OH

7401 5 58

Difenyylimetyyli 70-(2,2-dikloori-l-tiokarbamoyylioksietyyli)-tioasetamido-7a-metoksi-3-/l-hydroksietyyli)-5-tetraso-lyyli/ti oma tyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksylaattia (1,5 g) yhdistetään sinkki jauheen (0,75 g), dioksaanin (5 ml) ja etikkahapon (1 ml) kanssa ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatetaan.

Suodoe laimennetaan dikloorimetaanilla, pestään vedellä ja väkevöidään tyhjiössä, jolloin saadaan difenyylimetyyli 70-kloorivinyylitioastamido-7a-metoksi-3-/l-hyroksietyyli)- 5-tetratsolyyli/tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem-4-kar-boksylaattia. Saanto: 40 %.

Esimerkki 10 OCH.

ClCH-CHClSCH~CONHv J .0.

2 1-1 I N*-,N

, v JL 'N

o^ 'N^sch2s"^n/ COOCHPh2 CH2CH2CN H\ C*C. OCH,

Cl SCH,CONH. ! J O.

* >—r > n-n I || Il

NnN^VsCH2S'/^N'/

2 I

coocHPh2 ch2ch2cn

Seojsta, joka sisältää difenyylimetyyli 70-(1,2-dik loorietyy-li)tioasetamido-7a-metoksi-3-(l-syanoetyyli-5-tetratsolyyli)-tiometyyli-1-detia - 1-oksa-3-kefem-4-karboksylaa11ia (4,2 g), litiumkloridia (3 g) ja dimetyyli formamidia (20 ml), kuumennetaan 3 tuntia 70 - 75°C:ssa. Reaktioseos laimennetaan jäävedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, 59 7401 5 kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan difenyylimetyyli 7B-kloorivinyylitioasetamido-7a-metoksi-3-(1-syanoetyyli-5-tetratsolyyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksylaattia. Saanto: 2,5 g.

Esimerkki 11 OCH-

hsch2conh ' 0 O

' j f il--^ ^N 1 m · o y^^CH2S^ COOCH2CH2 CH3 S02CH3 OCH- C1CH=CHSCH,C0NHV \ J .0

]-^ N-N

A, Λ COOCH2CH2 CH3 so2ch3

Metaani s ui fonyy lietyy li 7 B-merkaptoasetamido-7 ou met oksi -3-(l-metyyli-5-tetratsolyyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem-A-karboksylaattia liuotetaan dikloorimetaaniin.

Liuos yhdistetään -70°C:ssa eetteri liuoksen kanssa, joka sisältää ylimäärän klooriasetyleeniä. Reaktioseoksen lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan 3 tunnin kuluessa, pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan metaani-sulfonyylietyyli 7g-kloorivinyylit ioasetamido-7a-metoksi-3-(l-metyyli-5-tetratsolyyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksylaattia. Saanto: 63 %.

60 F . 74015 E3ΐmerkki το OCH, (CH-) ,SiNH I ^C> ^τ—Γ ^ Ί-n J-LJl I 'l - Ύ^·=Η23·^μ-Ν COOCHPhj t-C.HqOOC. Sx OCH- C=C CHCONH. : J o

x s j A N N

A ji» *

Δ I

(2a) x=H- COOCHPh CH

(2b) x=(CH3)3Si- (2) 2 Ctl3 t-C.H.OOC^ Ss OCH, C=C CHCONH. I J o

Hai' NSX N-S' \ N_N

COOCHPh, CH, (3) 2 3 A.[X«H-] i) Seosta, joka sisältää di fenyylimetyyli 7B-trimetyylisi-lyyliamino-7a-metoksi-3~(l-metyyli-5-tetratsolyyli)tiometyyli- l-detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksylaattia (1) (1 osa), fosfori-oksikloridia (1,5 moolia), t-butoksikarbonyylimetyleeni-1,3-dietaanikarboksyylihappoa (1,2 moolia) js γ-pikoliinia (1,5 moolia), sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa dikloorimetaanissa (5 osaa). Reaktioseos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan di fenyylimetyyli 7B-t-butoksikar- * 61 7401 5 bonyylimetyleeniditietaanikarbonyyliamino-7a-metoksi-3-(l-metyyli-5-tetrasolyyli)tiometyyli-detie-l-oksa-3-kefem-4-karboksylaattia (2). Saanto: 60,7 %.

ii) Edellä saatu tuote (1 osa) liuotetaan dikloorimetaaniin (20 osaa). -50°C:een jäähdytettyyn dikloorimetaaniliuokseen lisätään 1,2M kloori1iuosta hiilitetraklori dissa (2,5 moolia) ja pyridiiniä (2 moolia). Sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos lämmitetään huoneen lämpötilaan, pestään natriumtiosulfaatin vesiliuok9ella ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikageeli11 a, jolloin saadaan difenyylimetyyli 78-t-butoksikarbonyylikloori-met ylee ni-1,3-d itietaanikarbonyyli a mino-7a-met oksi-3-(1-metyyli-5-tetratsolyylitiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksylaattia (3)), HalsCl). Saanto: 57 %.

iii) Kun kloorin asemesta edellä mainitussa reaktiossa käytetään bromia, saadaan vastaava 7$-t-butoksi-karbonyyli-bromimetyleeni-yhdiste ((3), Hl=Br). Saanto: 87 S.

iv) Edellä kohdassa i) saatu tuote (1 osa) sekoitetaan pyri-diinin (2 moolia), heksametyylifosforitriamidin (2 moolia) ja N-jodisukkinimidin (3 moolia) kanssa. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, pestään vedellä ja väkevöidään tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä, jolloin saadaan difenyylimetyyli 7B-t-butoksikarbonyylijodi-metyleeniditietaariikarboksiamino-7a-metoksi-3-(l-metyyli- 5-tetratsolyyli)ti ometyyli-1-detia-1-oksa-3-kefem-4-kar-boksylaattia ((3), Hal = I). Saanto: 80 5Ϊ.

v) Edellä kuvatulla tavalla saadaan bromimetyleeni- ((3),

Hal=Br) tai kloorimetyleeni-yhdiste ((3), Hal=Cl) käyttämällä vastaavasti N-bromisukkinimidiä tai N-kloorisukkinimidiä N-jodisukkinimidin asemesta. Saanto: 70 % (Br), 75 % (Cl).

B./x=(CH3)3Si-/ 62 7401 5

Halogeenimetyleeniyhdisteet (3) voidaan myös valmistaa trime-tyylisilyylimetyleeniyhdisteistä (2b) kohdassa A.i) - A.v) mainituissa olosuhteissa.

Esimerkeissä 9-12 kuvatuilla menetelmillä valmistetut yhdisteet (I) on luetteloitu taulukoissa II ja III.

Esimerkki 13

NHkCO. JS

* C-C. OCH, F sCH-CONH. ! J O- -f > N-N ~ LJ I 11 -^ o nch2s/ cook ch2ch2oh

NH,COv JR

* C-C OCH- - SGH-CONHv ' *0 2 N—s' y n-n I i il.

O ^ XCH-S N

I 2 I

COOCH-OCO CH,CH^OH

i | 4 2 C(CH3)3 i) Kalium 76-(2-karbamoyyli-2-fluori)vinyylitioastamido-7oi-metoksi-3-(l-hydroksietyyli-5-tetratsolyyli)ti ometyyli-1-detia-l-oksa-3-kefem-4-karboksylaattia (1 millimooli) liuotetaan dimetyylif ormamidiin (2-5 osaa ). Lidiokseen lisätään jodimetyylipivalaaattia (1-2 millimoolia) jäissä jäähdyttäen 63 7401 5 ja seosta sekoitetaan 13 minuuttia - 2 tuntia. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään jäävedellä ja NaHCOj-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa. Kiteyttämällä saatu jäännös etyyliasetaatista saadaan pivaloyyli-oksimetyyli 7β-(2-karbamoyyli-2-fluori)vinyylitioasetamido-7a-metoksi-3-(l-hydroksietyyli-5-tetratsolyyli)tiometyyli- l-detia-l-oksa-3-ke fem-karboksylaattia.

ii) Edellä saatu pivaloyylioksimetyyliesteri voidaan valmistaa myös käyttämällä kaliumsuolan asemesta natriumsuolaa samoissa olosuhteissa kuin edellä.

Pivaloyylioksimetyyliesteri (250 g), maissitärkkelys (150 g) ja magnesiumstearaatti (5 g) sekoitetaan keskenään tasaisesti, rakeistetaan ja täytetään tavalliseen tapaan gelatiinikapse-leihin siten, että yksi kapseli sisältää 250 mg pivaloyylioksi-metyy li esteriä.

Kapseli voidaan antaa oraalisesti potilaille Streptococcus pyogenes-infektioiden hoitamiseksi. Päiväannos on 3 - 9 kapselia, jotka voidaan tavallisesti jakaa kolmeen antokertaan.

T 64 «ν ν / 74015

V ΒΒ Ο 32 SQ

χ J? H m S · Ί «. «. m · · * νο m Ό Λ w C? , r ^3 >0? r ~«r3 , . VO K w ΓΗ U"> *“· *' sr ·. ro ro ~ »00 V cn fi —. oo ' -* ac a oi · -0 a ·

Brtfl “ino S'O

v. " CN * rH Γ» s lrt *·> s ' ·. oi «. sr -3. · w —.

• Λ· οι w 6 · K 00 io >— ro -0 πί 1 ^sr ,V (η σ> Γ« » » Γ' <*) · '· vo · r·» —* oi vo m sr ^ · vo · m jQ · *11 ro *r« iiwm hi * =· 1 ^3 in * “ * ._ I o * m r·* .-»a >· m h n ·· a · s a <h . roro - · ero r-t ·· m _*·

\ ΓΜ DM'·'» öfl^MS 'tJiOOB

Λ' X □'“'«n-». ö w W w <-4 XWW<M

is m to m 04 <n t/ι a n ιη - Q in ή ^ ^ g t»w · m no · σ 01 m sr r-~ · ^ <_/ >, 1 8^1°^ 0nJ“«;ö Ön^-δ

Ns JV§ 0 )—u m m in o

C \ / iH 00 m CM

v \ / r- r-vour"

., m V— Jg rH .H rl » 1—I

,·Λ a* 1 s » *· O * . .V rt OO 0000 VO sr y l 00 n u vo m h r^in , . O —/-rv (s vo o m vo I r~ vo

' / Yv .. H H O H n H M ·· rH rH

rv *-· / '' ro s «.10 ro - « r~ rH - *

V 32 O H O O H H O O H 0 O O

Vo S novov · u sr m ·· -nm oo v S gl x o vo α a sr r~· q. j3 ni m -J O h| UfOH g- Όριη n 12 n h ^ 1>·".^ Ml Ö Ö Ö l ,v u N? ύ £ j? χΓ1 $ ,Α\ Xl fa fa b*

'U

- 8 1

V. <N S

'"•V* 51 § 2 a’

Vv "N:- _ >1 a a a ai a a a v> "s- .1 rH (N ro

^ SI ^ -H rH

7401 5 ' % — » * r~ » O K —» - Ό O -~· VO f—t t> X . - - · m p., - || (S a — — Öin · in vo to ^ -ro 2 S "Ί ' V? -vr p» ro S m <n 1 Jr ^ S ^ »p» o 32·- *1 G -«n -

_ · »· ^ ^ ^ ιΛ * *"" ^ S

tcm ms ό ro o· s ro S tn r-ι i m - -ro oo · <-< vo — m ^ -

— - m »ro - · S - ro O

uj m r» ui «-♦ ro - Φ m ts tn vo m - pj vo vo ro S oo ro g oo^rr» ö· tn -m - ή <s h co -- r- - · • ^ 32 · · Λ · · ΓΟ * ^ vd «n h (O S ^ tn o· o* o· ro ro - i -ir> — - - m -w - - · -^ ro· — . S Ό — - — vo — — p» — n m s a·".3, zn sa“! s a a s*’.»':.

-— Ö «H — VO - ro --o -S II M

in aj«» .tn ·οι- tn tn > bh t-j w r3 o VO w VO’—"-— —' — r~ —* - -oo uo-vo - oo i ro S p- o - cofl ϊ >n o tn · —v p» i—i cn m -n — m — i—i · . rf r— r— · . · — . . vo · m — co . TT ® I II <s* r- VO tn ..romn .. ro ro O - -mm ..pj - ·· - - —’ .·; - -b « - ’ cr

— as rs so - —» so — — m so — — - i5 — o· ro E

S· · "Ό S E t?SSr- TJaSK ^S-csitN

ro -r P» | h <n i «h h · · ro N <-h JL ro — · - N ---·Η--·Η--Γ0 'H»>* S -(*lVOffl cn ja — — e ^jn g JOJO - glJMg O w'jj^^tS.

* .. ϊο o3 5 °r-00 -u ro rT ro ^ρροο u SI O os - - o so os α> o o«-t vo ^ m ^ ^ / >ι g q ^ wr 3 <cvo^r <co in h <m^*vo n h oi vo / \v 8

O x)—u O O

\ / o ro \ / p» « ro Y — 25 *· *h ^ ♦_ cj I S m ö o 8---/-4 1,-Ρΰ s O / VV r-l '"t. '"t 7J“ ΐ I ° ħg Ä8 = § ei saa sr 3 B -H e « 3-U Λ /Z» ·“ > W >» / \v· U 3 \\_/ ^=\ «*> Λ f ί f i/"“. L·-’ < ,i S s *i >i £ S S S Ä (Λ br-l ·—I, rH r-j υ υ υ u ?l s s s a s >| S SS s s SI S SS s s •| rH rs ro o1 m

O I I I I I

g rs rs rs rs rs 66 7401 5 «. * o rs O * —> (rt c?^ ™ - rH CO VD A X · · Ό •O . .. ·><* [f « .-nro * - m rr — m»**. ro ro m» * * ^ tn I ro oo * r* ro * vo S3 »5 a .-1 go »h —.11 »DC · H 33 00 * o· . 30 I-) "«r H Hl· * O (N * Ό · Γ* ·>» cn * * * * 3. ^ * G '“f m* -^ιηΪΗ S" asm m — r* m r* vo S — fo ro ro r* * r* Jl «> · 3Ö Jl ro ro Ό S3 * (N * · »* ro O · vo (N ro * vo w i-h (rt · (rt VO r- · * ^ * * * tn.ro*. —10 * Il *1' S3 l-r E 35

— *3· ch E o * »^ o»~ rj*.<\i r* m — rH

o*··» o —s 33 m s * —. * vo. r* * r« —»vo co * S3 Ih .rH a S3 -P · vo r* Ό «ro * CO H » *9* * .— rH (N — CO l| " ro h »» . * ». tn * tn m * * m * r-j ^· cn »HB® U) A »· — . ό (rt <N «-* * 1 r* Λ CN I 35w0 SS rn VO w —- * as 33 ro · a * * ro non N vo II ro co ro N rH in vo N S E ov * rH n) * · ro N vo *· * * · *> »rH*—. to.. tnm* · · *—· tn *e «» -—· tn *r-~- r* — m r* w *33 vo «» a 'TT'f * 33

— rrj vo * 00** ^ r—( * * ro (Nro .—. rH

VO — · <—. lO r». r". o a * * »-^ * ·· U”) CO K* m in m r* «avo · cn t3 r^ r~ tn Q · · ovin •«»lii ro ch II Tf*— .. Il II "-· ö ro vo * 'r' ••ro · ro ι-j ” * * O * tn f" no n n o ro * * 6 on

vo * Tj. OV * vo^m» »-»^30 τη * * LO Q —. — VO

-S _v. a ΌΪ-Κ «=·. I 31 33 * ö 33 33 ro* 1 ro .—. o· ί-3 1 ro r* rH ro ch r* .JL rH nl ro + ro <-t ro in .*Η^Γθ**"~(*νο* *0* » * * * iO** .*.—·

CtrtrHr^O £ (rt · Ό (rt . — O Sic ^ (rt (rt r-. ^ £3 VO

o*-il sj'-' o — ,¾. — — m m M w w a X m 1 cc m jj m h h ro h-1 00 *m »o *· u in rn is Q co co · “ co cm ra a <u *3> ~ * r* ϋ ·» »-»r~ O o r» vo m t* 1* » m ro o id O co * » g to . a w . 3 · x · · ac n < · .· tn 5 · * n r». s a g er ro h —'vo «-C ro cn vo ö vr n O 10 N1*' u ro in o Q ro ^ίΗ' • m m v or* T> r* vo

rH rH

cc •o in 00 — r* vp o r» f* vo

. . .·· rH .· rH rH

M rH * M * * 00 0 o o o(N -nm ro S SI gS §SC3

= S O , „ JN

1 >>Λ cf i, H f f f f ft

Ha 'a: S x as as / xi d d d ö d d SI ..33 Ä S3 « as S3 >1 as as as' as ss a ai a a a a a a

O rH

• φ r* 00 0>( H rH

§ Λ Λ Λ Λ Λ Λ 67 7401 5 h « % % o * cp * »SS vo tn - o +J X I— +j N H 'A* · _ w(>3|| » Γ0 ^ ιΗ 'S' - n * Hj c)4Jfl - r- - - rr vo tn » m » »— vo Ό -~· vo .«-»g- > [" m K·—» i .. ro ro h ro vo r» rovr* Jln «, iTk * * · · ^ ^ l/) O .**

,_t ^ . Ό —.Tr vo «· -S

·· 33 *3* χ » » —» vO vo S v»i ^ S -t- N| * ·· *—.»-4 -SS? m rj« »2, 00 rnro . »N J · -*jp ϋΙΧ

Il —».-( vo —»»Π ro K II -p “> as οι II - n «J - fN ro roro 5 IPs iss su'3- 3«g

* 0N.a. OiRfl- A?„- S 'P

af 3SS 8tR S*:» a 7-3 t. »"-»o - —s · -- -cn · en —t WOO. BIO -P --y · W ~· · •H -»cH U0 -» CN - XXO ^S°i.

-U O · - 00 * —> O CN * ro O * y in ^ — m te IS o «* ^* vn · ffl . + vo r- · Λ h · tn X · m «p 4J ·· ro (N n il ro 0 - m -f »A en » il <u q - o b P »ro tn »o - * χ· 73 •0 o —- · - - »»Ν'» sn n K - 2 CTS vr Ϊ S * . r~ 33·—» 33 00 33 43 Q vo »N H »vo ^ o vo ^ vo · · ro ' ^ >- CO Π »Λ » » VO * * * - V—I ? |o Wfis 53®« S£„; Xsa?

a UV äSPPS 8Ρ.?,εε öS-~s § S R

g H tili X . 33 · . S · »Il II (N . W 33 II S ·γ · Z P 2 ö (N ft •fl· VO S N rvi rj-Tj QN-’ ft Td Q ro l vo k ^ • vn m in o o V Γ— 00 vN I— ro

VO VO IN t— VO

ra H H H HH

<m m o o o -— m vo oo vn vn

r- t— t— cN vo U

h-· «h v—t ή . rn ^ ° k » » r-l » *- CTv .. q .. o ·· o o o n o ov ^ (-g m cm ϋ 2 2 '£?2 i? ** | g| ss ss sss gsa&

! H ri $ i" jf i f ^ J

H, SS δ<Ν %-z5 ^rz 3· = %> 1 ς I | | I | H K s s 2 X s XI Ö u Ö ö d Ö • 3-1 53 a K s s s

>| M X · S S3 33 K

3| X X X X 33 X

cn ro ^ id so r-

• H rH H H H H

|£ CN CN Λ Λ - tN (N

68 7401 5 up a tn oi vp oi w 2 β a t-l> pjJ_ p· a » .vo— vo ' <*>— • a rr »a . a »m ·*

.. « h -«-.a >a· h —. «a· a ^ f-H

*»» %. w SC· ***rH ·*· ** ·* rH -.¾ 32 rH CO " cr'f — 3.

.· a a — I 32 rH 32 I 52

rH CN CO » 01 a CM P» ·· a a a CO

,, *{\| 01 — O *<N VO » Γ"- » O

00 01« ft 00 01· H 01· 01· il —vo — o oo —vo il —in —oo a I—( «. ro · » o » a co » oo·» o (n am — a — Q o> — ^ a < Mr 5 *r ·· rr 3 < a 5 aa »· * «, ^ J2 π ^ ^ ·· ^ \ ^ % Ο λ οι Hs0i O a01 a tn aT* S σ\ S j= a a a oo 32s νπ oo Sm οι · οι a Ό — οι · · tn · <η· •η —m —vo — O — tn Tl —m —m li r» » co · m O o » i! oo- a » ^ m m m· r» no;-^ ^ -a1— — ^ a et! ! s i- · I · Q · a vo cfl · B a *32

a co vo II m o vo y m H II -¾ a cm a CO CM

S \o ^ oi » vo —. · — vo—.oi - m vo a 1/3 tn iSa05 a aa—s o in® tj a — a a a a — — ^ a — a.i i ovdh i m - i| Γ ci n 3 immo ' a o TJ1 -H ·. VO - -H - — t"3 ·Ή - rH - >200 "H - VO CM ·Η»Γ— S m C01.T3 C 01 a - £«*2 ,-H n 5 « · · SS-! UJ · O—·^— o — CM a O—m— LJ · O — M" VO ° — ^ — O 4-1 <Ti - CM JJ CO -H -P O »Cl —’ O 4JO- - 4JO- rvc n if ni w r. jj ·» m - ai m — t— O II <o m — —. ai m — g pj!) tn »a· tn . a Ό oi · 32 · P Ή J2 · 32 32 jn . a 2 MK < Cl N VO < ΓΟ — — <t Cl oi VO MK «tcMCMCM <ζΠΓΜ ^-- ^ o m o m m o • co m o cm m a c^· vo r- r- vo vo

jj rl H M CM rH M

m w «* «» *» «* *·

,™ O rH O O CO O

t-. cm r» o a m

—' (M Γ» Γ-· CM CO M

ro rH ·· rH ·· CO rH ·· rH

>—i - - i—I - rH-- rH - ..on o o o O a o O o

Vh o m -nr- m· -micm co OS? K m m* t- a cm vo bar- 3 r-

O h| S a rH g a rH g a rH g rH

1 af* 1 ^ *-§ a 3· f • n, 3" $-* i r\ „ «, g g g g "li 6 g i

Haa .as 52 a te » a xl u u ϋ o υ ^ υ si a a a * κ te 5 >1 a k « a a k a alaa a a· a a a oo oh o rH a a . rH m a a a a a

Oli I 1 1 ga a a a a a a 69 7401 5 .. ^ “·*3 * *“ ' “ JJJ, * ^ ^

ςτ ^ ^ Ο ^ 33 K 33 S rH " 33 X

m·. η5 m n h ro »η σι o cNro -w ·. - η ·>* - - · ή * * w -3 w j£ ==· w. <λ jn ϋΐ ΓΟ^. jnjfl

o S o o ro cn ro oin-j O" SS

LO · O t—I · Of—I O H S 33 07 r~ o . LO ..00 .. · · ^ ^3 · ' «< v m * rr m »» m * * cn ·σ »._, V ' _ - - - ' g 10 * “ *·

5¾ II5. ‘ II IIs iiS III

« (n . . in ·. ·. . . . «LO » ' *· to — low·—' toto. w w n· ro · www ^ o —' 00 1—' —' '—' ' I >· V '

r> o ro r- σν 000 inoooo c?%C? cp ® [P

o · 00 vo co vo vo vo 10 K—'53 rH rH i" • lo · · t-» .« ... vo 33 Ή · · · ' .. ro *3· - ,.ro ^ ., ro rr vo ?· in ' .. m »s* cn '1=· vo * *· c? VO**· VO*** S ' S VO j; j; bSb ^ ϊ sS "?£ Sr "9 χ x x ro ^ ^ x x x

ro * rH ,Ι Γ0 N » .Aro N H Γ0 N H · · 03 tr! o .^(NCNOO

.w·» g ' w P ' ' * ' r - *· * vo · (vi h g'.·'· W, i M o W MK oW.J2.i2. O V^ryr-’ oSS “ .. ro in SjOvovo S30 vn m ^ oww Q jj} ·· * 1u S £; 2 χ Οσννοο S mro en ro i-h n mroco 25 00 = x· w vo ro m g (N ... 3 . . . 3 . . . 3 · . · 2 * 53 33 < · · · g Qroo’r' α otfio ^ro o· 00 ^ ro v vo Q h ro rl vo o· ro * ' . '

o to m o co 2 S

Γ" m o ·—1 e** 2 S

vo vo r~ I— vo ro I

^ -H rH rH rH rH ΓΠΗ • o o o oin o omr· _X t" 00 Γ- CN rH oocoov Z r- · r· r» r-vo t*· „ .. r-4 .. rH rH .· rl rt ·· rH O rt rt ™ rH* r—1' ' f—I ' ' rH * ' ' ' 000 00 ·· o 0 o m 0 £j ;· o o n ’— -nuo tN ·ηιΑ U CN ’ΓΟO VO ‘EPS ni S m fn K 3 n vo 3 rH cq «sr 3 n vo jr* M ^ cp vo

m h| ΖΠΗ 2 ro 2 ro 2 ro n 2 rH g ro <N rH

H-*

O

J*

D

□ ap -P ap *p ap af ω S S S S Q § I— -Ϊ3 H-3 4-J Η-j -»j QJ <D ä) jD Λ) ijj

n| S K K w 5 K

H K 53 33 33 33 X

ro

Xl u u ö o ΰ ^

31 5-S 8-sT 1 Ö £ S

Oh g >| 33 X 33 K 1 0 3| X X X 33 X ® ^ in vo r> 00 σ> o . <N <N <N CN (N ro 01 I I I I I,

2 (N (N (N «N CN CN

70 7 4 0 1 5

S

* «. "S

cd nBBB .

- ' CTl OO O *· *· CN «-H «ti -.Sv , . . in cn * —. tn * * * ·—· _ kk »n · · s a kk ~ »2S «5 2

CO i—l + «i UI H r-ι CN H ® ^ (NrH

- » m .... * * « >. o ma o « « en tn σ> — —. «o M tn Ό · vo σι oo en m -.

W ^ | JTJ jQ ^J· · · · T

co co .— n (N h n ^ in cn * n· in vo m r— n o> o s > > «iso ro co j— * * * n o o

enin. χ ^ ^ ιο ~ η i ϊιο «<rinK

* «« S m —oo -oo «.«.in »0)3 il * - ti «o*. J-*. ^ ’K O O «—* * 4^ · (0 %‘H ^ 4—N. ·»

KKco j3 ro · e— KKvO ·· —· tn rt ' —> K K U

& CN Cti jg.UOIIK MH II — N-'SKI^· ^ -< r; - > · 3 rj· «· >-) in * -ti) ro uo ro .2 r-ι li ,« ,« ~ tn tn co "* «v - MU)1» ·· < n 2 * n tn tn oo 'H·—-I tn K K ε —'—'K r- ro· ,λΌ * —' — ·

m O CO x H H * « O N H 11 CO (N VD

co in r» C ro * * o OOH * O —> * n o «ti cn h » • . · ·Π·ΰ U) Ό Γ— <ν··Ό cn M -? '3 u » · · —- ncrh -3-¾ · p -* m -- K ·· I?-3 *S .. cn m r- .. * «. * ·* r- o r- + * « ro - so^voövp'·' yo * * Jl

VO . Ό wffl IOCM | vo — »-»00 K TJ * * ** + VO -n Co CT

-O KKK K r- * . . o ti X X · o i K G vo cn o i £ 3? «

i ro cn rl 1 <r ^.'S* vo cn ,J M rl ιο 3 h m * >t n « . ro cn K

•H ...... *H · tn ^ k i P* * * .* OQ C * CN · · O P - * «ti

c enenen £ c? <- e? =· ^ o, 2121ΓΡ- 1^> ° ϋ· ^ Ί? ^ '“l o 21S ,H

o —'—' —* o + e k K * jj -- w in C · -u n« + * - j_) _. ~τ Π jj co ro ro ή cn v «ti rH jn .< o n* · w o cd oo i in 0¾ cn co ^c rt ω ro r- £> ro -¾ - «. e- § mioio (J Y » r-ι m «* t-« vp g in vo -¾ g en ... t« . .2 tn tn II < j jl P Ή < · · ‘ Il 4 < - * ’ sp g rovio ro - —· — n , ro ^ n E-t K Hennoo ro if rt V * o o

r- S

VO I

rH rH

— v * - _ . m o o o o v o oo oo o o -* r* Jo r» «-π γη·· «ti «-< - «ti " c^ ^ n r—) v * «ti* «ti * * n Omin -m 022 ooo —^ -roid cn Vj r— -no r— 2 rt I S r— vo cd r— 3 <n vo 2 —J r—

_j W| !Z rti rti S «ti < S ro «ti a ro H

i—l σ rt rt I sP aT aP aT pP af »li iii i =J s s * 2 E = rmi r-t iH rH rH 7"j xl u u u o o u

51 K K KKK K

>| U K KKK K

CN ,ceJ O O ^ JS Π O U ' ' **cn ro 3| 3 S O O 0-2 2-0 2 v_/

«-4 CN ro N« m VO

• | ro ro ro ro ro ro

Oil III I

Z! CN CN CN CN CN CN

i 71 7401 5 *. «.* «. * ·> * » - - 35 IS IS MS S3 35 tnuT tn w mu) jo _tfl ϋ«2· 3 3 mmm ro es oo m £ og jnin ' m m m vo mm mo mo , , ·· ·» ·· ·· · · m in in ro n· »!· m ^ tn ·.« - » ·» * ' »·» - - * * 513 S3 sSS 31 33 «33 % «, H ^ ^ » *· ·* ^ Ό *· ** n μ_μ «} jjj jo 33 3 3 Ä33

Bo oo oo r~ Tjoro oo ro 2*2? 022* r<o o at h [ o <—i in vo cr> r~ g o o oj q . . · · '2' · · · · · · M JL JL n 0^*10 m m c in *· m ·· m ^ t n ui 11 k t» · · s k 0 ^ ^ Q *· * 0 ' ^ Π ?S3 7333 s S3 ,^553 ff33S ffSSa

CBM C CO 10 M Γ CO CO + CO tO 10 + tO tO 10 + tfl (0 -P

o — — o ·—· —---, Λ —· — ro— '——· ro— ro— *— 4j (M r» 4_> cN co ro o rj r> h ro rt o ή vd o γ~- h ro r> iti rt I OJ in VO OJ in VO CN ron vo nrtron o m vo cn o m m co v? to·· co··· Q · » □··· Ω · · · Q · · · g | cc ro < m o· m ö ro O <n n1 in U to vf r· U η ·τ vo o m in o m h m <-t in oo CN VD vo in vo ro rH «H <-t ή y—s ·< S * » ·* o o in o o cn ro o oo <r> oo r» ro n- vo vo n» -U ro I-C rH rH ι-t Ή co *·»»* · .r. ·· o m ·· o ·· o ·· cn ·· o J-ι ro co Vt ro M oo. Moo

“| SSS SS SS SS SS

rH 1 l—l

O

•X

J* —i ^o ro ro ro ^o ^o “li lei s s

n|KS K Co co to K

Hs s s aa s s s

CN

-Γ» - fe rH rH rH O ' A ö ' y.\ u u o tn co co ui S cn _ ^ 31 5 Ö U U t-> u 8 >1

Il III I I

CO to CO CO CO CO CO

, Il III I I

3| r» 00 σν O rH CN ro • I ro ro ro rr ττ «5· *ϊ·

Oli III I I

2 CN CN CN CN CN CN CN

- - - 7 2 33 7401 5 * «. r-H O 00 . k*. —»·> * —- *· * * in *00 ^ Λ _ CN -* ^-. Ä W UI I» · W · 33a a 33 ^-( DC 33 CO —w '-'N' ^ "Λ °1Ί A* S§ £~

55 55 «5 vr‘iX η*ϊ ^ S

1" O Ρ* I— N Γ* 00 TT * * ^ ^ SS σ00· sa Sa«

*·ή gK t ^ ‘SS. Ä *cn ^ S

s a as s a 37 55 355 a’, 3 3 S3 X 3 3χ ^ ii\r* a ~ S s a® as ss se - ~~~ s~s. sss.

1°; ™ . · . W HVDÄ · Ä w »a w

«. ·. K n ^ ^ - ** -< ** O * * ,TS

^ ^ Λ ' * en ^ w 00 o ϋ 0 taa tasa ' aas saa 345 s 355 «-5 e 33 §555 Ä555 5^5 A£^ Aj5^s? ö^a -u m 00 4-fcN vo o Ö<n n r* ·· o in Λ Dr· * öco * 0¾ opi * ^ p£ o) in n <u in vo in wi m ro C> vo p* <n m --. nro ς» * con ~ * g < in^r «Srn^oo 0 co >* vo cHn «r! 0 ro c5 0 cn m — Θ <0 3 — k k ^ ^ o vo o ^ 25 g 03 vo o vo co co n- r~ vo r* vo vo

r—( H H Ή -H v-H

^ o o o in o cm vo co vo o m o ov en o 10 ον vo vo r-c.

.* S § h S vo cm m r* r- lo -u* i-t m HH Ή CMr-lrH 1-1 '"j I ^ ^ ^ ^ •r— ·· q m o o t» o o ·· © ·· vo o ·* in m ·· o © 1, S 1, o o Wi^roo Mh, M cN- 00 Meno M ^ 5 si aä las a s s aa sss ass ass

□' §-5„ /\ δ S’ S

3 S u \\ / S δ-ζ δ

-i CO CN V—Z CO CM CM CM

3 S5 aT / \ ö δ δ δ £ S S M\ //Z ti α> $ g „i g g X_f e e e e s X S S " S SS s XI u u U. u ö ö ö 31 P υ P o O o o >1 11 I t e m tn w w en w en . I l I I · 1 1 31 'ί* ΙΓ» VO r> 00 Ov o • I rr -vr 'S· -*r 'f in

O I h I I I I I

21 CM CM CM CM CN CM CN

73 7401 5 k - o _ O'r- - w - - - 3 e §ιή '^5 3333 33 33 33 33 <N M O Γ" C3- ^ cf * S !n noh n n m'-' ή ^ i" ® 3Λ2 kk k k · in · n* ·ιΗ id on h w « tn tn «tn n· o tn^ ^ «_» «—* w> »—* w w> «* · I II * CO ro ^ co on t— o r- ui h un C?1"3 £ ^ -»in n< i—t voin no m cn - tn - m r* c? c? · . . .. .. · —. *33 -m 33 33 r·· .... n· in n< ro n· m n· 33 — n· · ncN- kk -k k- - cn S - - - in * * Ci IS SM SM Mi” Ms Mgf sgg w« «« ·· tn tn «ιογ- «· « - ^ · ~ k^ — — Qk^W — . t — Γ— '-'«k ΓΟ 'S* 33 o ro ro 00 O ro cn un a· tn n*- in 33 33 - k —1 ro o cn on ro-ι O m -n >-< — 1-1---1 CC Ci .. ik p . . . —» . .33 · (N - Ν' 33 Ό rr m in 00 ö in n· ro ro t~- Ν' —t n· on ti IIcn'-'

kk · · k k Xkk k —i k kk k « k' *· P} k CN

_ lO«-k-k ΙΟ Λ _k _ || —* ^-k « .—. N* t~~ ID k 1/1 on S

33 33 n? 33 33 ^ 33 33 33 >"0 33 33 χ ™ V ^ ίΓ (ή '"l ΓΟ —I I H N 'HM ro kH CO CO ro—.· I o N ID k kk k k -h kk -3jk k m - ro r~ - ro - tn .. m w c « « c«« ·· « cn « cn · cn -c - c S · c? Ö 8.----- O'—·—· O k-» w Q k— k — —' in k^ll—k O Ν' 3k ja cn 00 jj n o JJ to <0 O on g1 ro ” t— k · · r-j 32 4_> np "1X1 g ron 00 hihoo <u r-t ro r*tr M 10 Οση —. Ορη -N ai ^ Ci e ^ g o.. «.· «·· Q · Ö3 · CNI · 33 CN *33 k m . 33 B · g q ro n· «a? in n· <nN" O ro -ίο Q ro co q ro cn cn cNN^oo k -k 00 00 o m 10 ro on co 00 /-k m id 10 10 • —I T—I 1—i rH ·—· k k k k k o cn o o © o in o o 00 00 to r- no • cn vd r- r- e— r- r- .X CO —C —C —I ι-l »H Ή

Ij ^ ^ ^ ^ m ·· CO CM ·· O ·· O ·· O «» O lO «· LT) r-

® MOON u o U o U ro M O O

SI SS3 SS SS SS SS3 sss

*""* CN

s* B s ϋ li s" i s I §f s" θ’ f f € ef

>J JS X 33 S 5? -!2? X

r*H ^

XlUCQMU &L,Cn Cu ro <3 00¾ lii ^N ψ § >| δ 33 33 33

I I I

en w cp

3| 1 1 33 33 X X

>h cn ro n· in id r- • in in m in in in m o 1 1 I 1 II t

2 CN CN CN CN CN (N CN

74 7401 5 * «. % Λ ^ * » χ » - wee w —· * 33 “ * _ 33 Α » —» ,—ι ^ U) Ό —· -— -—- χ * χ νο χ tr » 33η· •ww 323333 04 Ό esi · 0400¾ CNr—to r» oo cn oi tn »-—· ^ ».«O » .« tr <n o.—. * ' * ujo ui 32 ΌΐΛ—' T3 in l| · · tr w w s - · — | '—t —* -m w -O Ί· Ό * 'T _ r·» o» r» m » r» -—' m o .—. * » » ή o vo m m » i-iiui .. VO 33 · σ> χ x " 33 CT 'Ί'1' · tr k 'into -h tr » » ro*·· ·η | <n o trini v C3 <» »ή w » ui — * tn 23 oo o » ' * - oo ^ g . t»_ - m -—·" Ό .tr» w 3 o o * S<E SS00» äSSo SS£ ns^fi s » oj »in— »»m » 4 r» »ot fl --- ui . ui o- o ui in ιι (Λ tf . ό · Ό uj ui m '-md — w · · — »o '-'»m '-'in ^ 'r' , · 0133 o m m ιο—·» oo — - . vo - m r- nj o r» σι m m »oo * *r X DB t- X —· ό .n f-' ^ Tf m tr ui tr x Hi g tr - - .. m -nX iö 'Tho ” °Ί ^ ·· »»—'·· »m» Jg » tn t| vfl - ui »tr jj » - - o - *· -

νο^,^σι ό — »33 39 — —' ό iS — ui » m — ui — tg — — S

D SBN "9 SEH ^ X vo w 9xow£ . 33 'r' tr ι moi · J. m —' » v m oi o .immo—' j* m m · .^moi» h » »oo -f »oi m £* » . o — S. » · ro m - vo o e - - 3 e m m » S n 1¾ ui ^ · in k ® tr * > 3 en «tr o tn in t3

o —---,-, o »ίο— 3 w »vo · w »in 00 . — lo II

u 01 te to ^ o I ^ — o ·— - m T, o — » 1 —' o »o ω ^ vo vo Öaitrtom in en 00 O o vo — 00 S tn id — tr O o — » en in vo r- en . . n tn «,#· im . n 3 n «2 · n 33 · 0443333 <t· · · * g <. m tr o <, in tr to Q tr 13 n h ^ n rj h to Q tr N 3 m tr in -jj co

~ SI

° ^ Sf §—g1 s n |_g Ϊ OI 04 04 z. N 2 04 33°° J^J 33^ - S S SkSk^S § 3 I +5 |j +j ^ ^ tH X X 3 X S ® X| Sm Cm Cu En (¾ tt 04

3| U X 33 X X X

>| X X X X X X

31 X X X X X X

00 o> o —t 01 m • I m m 10 vo vo vo O I I I I I 1 2 04 01 oi 01 01 04 75 7401 5 . “ ffjs ff. ffs 2 ~ 3 . 3a - »g ΙΛ a * -m rr '-t ^ ' = h h m m·· rp · rr 5 ~ 1¾¾^. x ^:2 S" »'Qh t ·-( — v to ·?· ji w m *· o SJ 3 ,. +*a + CM + ►'D JL, 3 R o — r~ in m ·ν· £ * 2S2 ΓΧ , * cr « *Htn cm w ** ·· m r~ ·· m κ ^ .·σ»α> " ^ 2 Λ rr . . · m fi --. · cm ro — · Jl «-··-< *·<η v η® -M ·» c· 7d ^ Ί? ;d ^ ^ · h ♦ =· J*

^iX^ °V:£ V» V-SJ

s-t sRi aa|« Sa«3

* ·? tn 5 in S ^ * in oo '»° · ’«£$ -ri^^S

~ Z —. .. ·— ·. vO "Dw, ^DW*T3 X3 ^— TJ'-'in—'

"Crtiofl <nin - co vo c <*: «0 ΓΓ ' c HJ 2J

e«Hg °o —' -- co o I co^ + £; co ^ ^ co ^ J: "fn X r- — " rö vo . m't· m^00· 3 ^ r- '^rr>'“r‘ ® * »(η « . VO 05 *. «3* CO * . f— ¢0¼¾ B k2 ' — — · ·—I "D CO —. ' £*· Ό" “ C?C? oSo * »e k r· I 33 » n · a — · a ** — »aa · a o· a = o 3^5 p^Vg d^~ O CTi O 4J ·*->' CO^ *» ^ \D ·*· ''Ob ,w 00 ^ IT) Γ" Γ”* ρί ΟοοΝ>ί - osin -¾ o cn -—. n Oo ·» Ο tr> · Of) · ip g oV "f & ~ <£. CON- QCO (¾¾ Ω ·» N vo Qn I Dn im ·. ·> ^ «.

m m m o vp oo oo oo

VD ID VD VD

Γ—< ιΗ Γ—Ι t—C

» ·. " - r- m o o vo vd ι-~ • r> r- r— c-

DC rH rH rH iH

4J * * * * m *· o o ·· o o ·· o o ·· o o ._ M O I—t MOrH P N H M O I—l - si ass ass ass ass

2 ^CN ^CM CM CM CM

I 2r( ’ *=< 3 S 0 1“

1 7 7! ί I

^ hi </~\ </“v s S s e 4J Ό a a & X| b b b b b b , 01

CM ^M

si a a a ^ a u >1 a a- a a a a si a a a a a a tt m vd oo a\

>| ID ID VD Vp VO VD

Si CM Λ Λ CM Λ Λ 7401 5 76 00 o in « f" ·* • -- (Λ «· -O- U) * *“ -tn — — «a Äfl T ^ 33 8“® rs o3 o * m — n mw ^ o« rs a « ·. « tn »n <n ro m -co ό r- 33 tn» rH tn — *» · <~i va· ^ m — -~i g ci o % -oo »to co ή Is *· -σ ..2Z ..3^¾ .. B °ί ..s:^ ..®«c »§§2 .cor; 3» H* 'V:^^ ^a^ ^o ^»a *03 “2^ 3S§ U35? £31^ US'*. SS«5 £«“1·* £&§;*.

» ioä . tt · ro ό t —. » ..tt

• m 5l> » * tn —Ό * LO II _··<» · •'»aa · <» LD II

o ·— »a; a — in ό i t-j T> i m d i nh ^ i - a Γ .p» ,-» -H ΓΟΟ · cm1 C n* '00 c ® ·· c o ~ ' m σι a * m O · 'J1 CO (M a CO ^ CJ ^ O ® ® 3 ® ^ ffi 5 ™ ~ · to II < r-i J, · B · JJ*AS 40·^^ *j m \ci -1-1 ' n r»> - -r t1 a t-~ ro — — „ ro - * id . e m tn »Λ t tn »rri en»»» ® - ro n m ' m 3

--aa a — tn — -oio- ofiS

• aro· i b n h . a -- · a — o · a · · rs · b "χ v fn p p v#'' v tn 00 y mins· ^tn^vooo .* m £ ro s % -* 1 (/) TJ , «» O —«*, . *» (N · ·**>*** _, -h (j) rr ^ H t/ι pQ ό (N ^ w · (N ^ <n * *2 en Ί; w · · £{ D,-| S BBivooo 3.-m n => — a B 1 .=> — *» 10 co -tnnn -coooo . — m - . — ro - f-j r^riMb '4^ * » · CC O <N CO *· O N O O ^ O ON —^ O VO —». 1 O ON ^ Q»?' CC ? *? po # * m cN * · · Il CN * 33 II <N ♦ 32 Ä (N » £5 (/) 33 tN · K K ji ^ Qro'»— Q minto o anno Q en N h q m — — h q m n oj b » - » » » » vn 00 m 00 00 in ίο r- 00 0010 r- in r-o ίο id ιο too 100 torn

rH rH r-l H VO H LO r-i \D

* ·* n, rH 1» r-H ^rH

^ an r- o ie r* Pb • S3 ID r— ID ID Ό v 1 n» i— 1— r— r- o- ί h 5 ή -· ^ ί +* » » » * 1· *> w ·· o o ·· o o ·· o o ·· o o ·· o o ,**22 — u o h its*H u n h M O ro JM 00 ro M 00 en —' ai cq 'T lö m ro vo po Ί* 10 S s1 Ό CQ ro id W o vo SI S ro -h grOiH S ro H KroiH S ro h 2 o h

►H

o- S a bT S f S sf1 8 § 5 a04 §-S ?T 8 8-¾ ' " a- a- a- a" ^ | af ^rs I I § I I 1*11 X £ . g £ £ £ ä xl Cm Dm- Dm f* ' *** ^ ro 31 a a a a a 33 >1 a a a a te a di a a a a a a o —1 rs ro m . r» ps. t— rp rp p es Λ Λ rs rs rs 7401 5 77 to *rt I co - Λ 1

(N ro CO - j «‘S

Sr- .in 00 S co g ·

* * »f- - - · rt CO

S»— -,_ EtJ Ν' - - *s — g ^'f ‘Ό s? ON art £^¾ ί?ΧΓΐο fs «. cm « t— o g ro in • tn -ui ·· <n o - tt uj —· n r- - · to ίο w in l - 3 ^ or- ro m 'X -£: ..m· ·· r-i · oo g 2=·°° Ä . m Λ·ιη · (N m g· •H TT - rt TT - fn g · «N γιο - --. co - o ^ - G ^ ~ ' aan ass.y asa sga

. to — 'tOjQ- tor— E - · E

T3 Γ- Ό •-»K —' I = toin0 c m m c m o r-t ^or χ -t> „ f-i · m <n <n - r- σ n ο—,γη •p ^< * ί-'γο τι· — ro co w *<—ir- co * ^ ^ to * «. o - * I ro - l —.gTf <n .-*.»* o - to r- . g cn m . g g · -s M ·-· «s χ oo g v ro - n v co cn r— coo rt . ne o · rt

1 t/j _q - H io g Q to to - D to · - E

o—ög 3<-J«ög — p —' in — -in o h ro cn cN Ono<i O o - tt ro Ä O n S - O «N r- - ron »h ro ron -- co tt g es · ·τ3 cn · «to Q · * Jl o * g II · g atOTf" Q ro tt — D n in b ΟόφΟοο /*N ^ «» V ^ . o tt in o o r— o r- °

v t—* rt VO rt m W rt Γ- CO

-* r- co r— co cn co co r-co

' H H .«HH (OH H "rt H

CO ** rA * *> w % rH * *

•o .. o 00 o o O ·· O 00 CN O o O O

^ (HOW -r-i in r— κ o co ro -no j n g I g tt co b cn co g tt r— co .2 ro r- co _ m I S CO rt SS CO rt K ro rt rt g ro rt rt H* 1 % | g* 5 δ-LjJ g §—° " I 1 Μ & Sr s 3 a g s N| &J &J w ^ ^

>,1 S t S x X

xl g t*« h -f -f 8 8 o jjj 0 g § g'* >1 g g g a x 31 g a a a a co r- oo w o .| r- r- r- e— co O I I l I l

2 (N CN cn cn r J

78 7401 5 k « *

I « (N I k k >-k X

r- «· w il * .» il 3=5 S5H

o —; -r b> tn <n ό k * PC Q k k#· ^ k k k k k y) ^ho\ «mac x x σ cr«rr kk. HOIN H H ffl m —'00

Λ U) VO k. k k k O CO

««-»k TJ in öl Ό Ό — k-MN·—k ro r~ -—. —* k —1 '— —' rs) m ·νο s k o K ro ._, (N rovoin roio »in ia · rH m s in «β·σν· · k _ k in k · i—i · · . ro o* --k. vo in

o k a vo ~ ro vom + i-k +KII-Q

k m k k k h k coHb® »ajoo λ '— ^ «k/kb is ov k k m co cn σι Sooa Sb · ' · tn I co kk. <—i i—i ro o· Il to tn n —- .

^k g VO k. k t—tn) k — k (O ‘[k B* i tn in in * k ^ in orHr°’‘ ^ f» P S' m in 'SSr-r1^ r3 tn oo x tn . * <-! oo r- m m k k ro k k vo o H ·· · Π · * 'ΰ C/) * W · Ή CN I * *· VOVO^fO VO w w w33^ ' in ro 6 rjkkk i o co S3 tool kg .kj·®'-' J —» χ ^ bHovro o' ' _ to · 3 |k ·ρ®Γ-ι® ...k . tn vo o k o· k oo ^ o k N mo «i tn to .q Jl p~ ^k k g · “Hb k k k k —· ' — 1-3 .

χ _ -=1 pk -*r k—»oi ,-k .— co pk »[k.

(NSin I g EN- S3 S3 K o’ K m ® | k CN σι pk s -“H O H H (N « ..to ..-iin n m k . o ™ o · in k k k ro vo »o* »o cn »ö gin · + · vo · ·· tn tn tn ' o tn 'U · 53 rp·-0 i rr-k ~o· ro-— rt rH rk (O pk k |H I ^k k H CN fk Π (N O O O in k U p£| M kj. ro H -k cj pk -k Π Ν' ro OI H (Λ N H IN 5 / s a ... s. a · n k a ... n s · ji · se ^-/ >1 g| u n n in 3 U pk Ό <N O oo m in b Qrobvon O 'y-^ o tn co o \ / o to 00 ro \ / fk n- vo

«o N-----2 rH rH rH rH

g I in o Ojn

rH 8--J-1 £ £ SS

rn / Yv .. rH ·. <H .. CO rH

ro k ro k Γ-H k k 0 ® o HO -H o o O o in v Ä nm n ro o -nCN h * § SI es öSk äss 1 =>-8 /ΓΑ /\

V W „ V

Λ i f Qz*r-v>

5 Nl S O « J

CN CN CN CN

H 3-<f B—£ B_£· B—£ ro

bH H rH

υ u a SI x s: ss 33 >1 S3 « S3 S3 3| S3 S3 33 S3 .| rH CN CO O’ O I I .1 I.

2 CO CO CO CN

* 79 έΐο °Μ fe 7401 5 . VO ΙΛ 1 CO '—· ιΝ ro1·. 1 O — O t— 1 •.—. .—. — · £ · iN (0 — SS X νβ S VO · —

Sr-iM ro2 H- o· rs|

ro2 1 -^ t/5 L/0 1 "C

• w in w K — ^ —· ·

(0--- -HO · X (O

—' (N Γ- <N10> VO (N 1 ro o r— t— (0 · - 1 —

uo · · · 1—' vo -~.WS

. uo vo ro in 1 S—n ro 1 1-—. 1 o -1 h (1 1 *^1 —S « · m 1 m tn — x vo m sm· tn· — S (N || 1 ro 1 vo -vo cn1i-3(o -. n o 1 m *<Λ1Λ (Λ S ^ » -1 · in X s — — γί 1 «sm -äHffl ro 1 S VO r-t 1 O (— 1 00 UI M H 1 1Λ m mΌ · 15 1 c»i- • — r— ro — Ό S c4 r— röörin1 1 r\i — 1 o m «Il

**•4' — -101/1- HOMO

-1--.1.0 3; · r1· s 1 · — 1 .

ssvoo cn ·ν · <h g in r- s

Π (N 1 1—I 1 1 VO -H — 1 rH CN

• 1 ^ 1 (J) — 1 1 H -«k · 1

·· ui g 10 g ·· .Q K «1 S ·· · r- o· -P

ro- — II — ro— Nm·® ro- Il 1 —

H (N O o O rH ro 1 · rO I T — rH

p£ u V M ·ιο U V W ΙΟ Γ· U S 1 r— CO

g 8 ro kt 2 r-i ö ro — 1¾ r- 0 r-S »ö> oi % « ^ ·1 1 ^ ^ mm om o 00 o o coov σ»σν σν imn m 04 r1 vo r—vo r— 010· ro r— .· |H rH II H H ·· I—I ·· <N rH ·· «O i-t ro2 ro 1 1 ro 1 < ro 1 1 ro 1 1

. rH O O rH m O O r-jOO -H O O r-j O O O

v U m rH Ut-oim U vo o U m en U ω °o en , Äl- s ro o S ro f— vo £ ro r— sror— S ro r— vo

Ή1 Hl OrOrH O M H H U CO rH O rO rH U ro rH rH

CD

= ®V_^° « S' S z ^ t ^ S' f

Z^\ ro Z Z O U — O

0 \ S v /, «o _oi JN

1 /zS W § s g " ζ-γ ro S g g 5 N| w U Co Co to X S-s" Β-ίΠ B-£" B- f S-i1 xi d d ö d d

51 S SS K K

>1 s k κ aa κ

3| s SK K K

m vo r— co σν 2

Oi I 11 I I

Z ro ro ro ro ro 80 S R 74015 I 00 ' k k 1 « •.voi II· 05«· 00 33 ® VO ~ ' ~ o I— ΓΟ VO — --- VT»·-» «N·. X K ‘

K-^(N O O ' M B · . ' —. (N H E

n· r~ . · ^ m oJ τ Ό 4J r- ' ' • H r·* e in t> · ' ' — —' il in Ό in E ^ ' vum ro w 0 oo ΟΙΪ- S- ί _ ΛΛη * n ®n p~ «® h h · o s a K®» ® vo· · ® rH η CN co «31 H H H H ® ® CN -H 'VO MHH * * >

. - «. «.H N VO H S ' ' ' ' N· VO iN

•«"OI/) 0)05' ' · ' “ Ό E " · I —· ·—· — ·τ} tn tt E r~ .—. ® —· -59, -~~ ·—. r~~ m m oo cn c-' — '0 n»® near' SS' o h oo inor. in .—. vo · ή ' h vo in h ^ . . · · · t^· O"®· n* ' .h 05·· ''® n· vo vo nm· · on n- i ® « w vo r« tn en ·—t ' ' * »'vo n ' i o H g m'l ' ' in m oo ' ^ m —. o nooi ®s® ®S—. .H · n n · ® h h hw

n ίπ N vo0· n-^vo n r-ι · · . (N

« ά ''Il II n Γ* ' (N · ' ' t'' vr m m 0)0) E K g Ebj; <N ' O'-'fr· O 05 “ " 'ή •w·' w ^ w ^ DC *» · *—s dc · | PC «. —* in oo r. ' r- r-~ s h S·»® n vo o N m S SS' in o oi ι/l id n h h cn 'H ' ' h »on cn cn λ • · · ··*«» *. *« (Λ «—* · ζβ · * ** *· Γ-*

n n vo ^ η n* Ό E jJ vo o) ·—' ® n~ .Q m o) tn en II

. . I n liw«3, - mn ' 'w w ^ )d n- o n- o r-' n- co b n m ' n- oo ^ 00 ' o ® ® . minor. vo ' oo ·ιη® n· ® oo mvos® •r cn · oo ..·. ·®· n n · cn · ..1-11-1 »»vo» n vr vo n cn cn vo 'n' n ' vo n n· ' ' p B « _ .. * * I ' - ' ' .—.0 0) '05' .. ' ' Ό 0) -S 3· ._. ^._.n _ .p .—. ® · —· .—. ^ . vo (ΝιΠγή ® ® ® h Sw® cn m n- ® in n Ό ® S n vo co n- li n σί^Η . S coH 'Oo nvoll 1. η n· r« h • •r5' *·.**[-« - 1—I ' 0) —' * ' * I”0 -H''·.

.. n «3· ' E .. 0) E e ' ..0) .0) .· X) ® vo · en n* ' cm oivoco n 1 1 ® —1 n-' —' .—. n-· •s· -- n-* cn ' n— » ® o' ''—’ ' ' h m oo n η* h m o r' ® hot 'n Hm h η- h ® o n ν' '00 cj η ·ν· n h f) r-ι o y vf in n y cn in« ω m m n- s g Q · . Ό . Q · · · ' a · S · Q · Λ Jl Q · ,ll g « · · Jl o g O n n· «— i— ÖHN<mo) O cn n m ϋ<τ>—'Ηο D n ι-j w < n n· 1-3 h «o %» ^ -)t mm om m o 00 h co 01 in o en 00 coo n r^vo η Γ" n- n- 1^· r*

,r~ .. I—I H .. n H ·· H ««.H ·. H H

. m ' ' n'' n» n' n ' ' H O O Horn H O O H O m H o o umn y t co yr-o y m o y m h 1—1 SI s n r~ ® n· n- ffinn- •snp' snn» ►-tHiUroH O n h ö n h O n h 0 n h ~ ^ g* I ¢-1 n €-i i «-f r« s I j 1 1 f 1 1 H S—s” s-s" 5-i B-i 5-£ S-£ ΰ ö u υ u o 31 ® ® ® ® a λ >1 s a a a s a

Dl s a a s a a, o h cn n n· m

I h H H H H H

01 I 1 1 1 * 2 n n n m n n 81 . _ 7401 5 00 (Ν Ό ' _'ϊ - • κ »H ^ ^ ^ * λ ^ Ό fH ^ - m (Λ · —. ' -O «OS CO — ' S ' e a- ' — vo χ «~. »m 31—'o rt n w ro K 6

CN -—. O ' (N X S· N N H Jt ·**· —' * H

» 2 (Ti . «. (N CO VO ''Τ' rj «rs 10'.00

+jrrt· «o m > ' to · E ' vo m -'g'O

—- ' VT) Il —in g ' — VO — 33'· m '— · C0 ' |n ~— *0 ^ Γ0 ' Γ'' CN —. 00 CD O Is

._. ' in cn o t— m — · 'θ' ' · o I

• in VO 31 · N· '»Il · VO f*· ffl rt· fl ’O

<T o II r-i'»· « O Ί* Il I, S Π 3J ' vo cn ' .h) - ' ro Ί" ' ' 73 cn < ' O — ' ·

s »rj —s ' l 35 -~ ' · — χ »—i K

3C '33 — 3; _ O H χ X C— l'· H ' ro 31 '

CM r- »rt t- rrt X CO ' (NH * Ν' ' g ' H

'•Ch ro »ro * >ϋ » »— · Ό — to '31 to cn Ό 'to ' ro — «OK *5* ' O ''«•h —· - '—' vo—'10 ' O — — rrt +IOVO 00 —' '

Γ- tn Γ— ' ro —’ f-H 00 O ' O O · ΙΟΓ' M

CN — H — o ro 33· rl H M (N < Τ' · o —

• ro. n; . uO ro VO —. · vo | ro · <N

rr vo vo rrtin· ' '33 ΊΜβο » '00 ίο uv ' · «. ' ' ro to .—s o ' *ov '.—. o r> ' · 33 ίο -'Κλ ro Jrt ' 33 31 vo X r-t r- cn 31 ' co — Il X VO cn X m 'g ΠΗ ' n ' ' ' CN — -m o η oo 'cn · tn — ' ' tn -rt- tn 'oo in il '.-H . tn ' ro — ro tn tn X tn — 33 Λ tn h — 7> X -· vo·— tn ' m vo —'—'ro —'tn h —' — n r' ' —< g ' t— —' —.0· cn m ' n o * mm*· m s *ώ __. o cn x · mow in · tn •»vox • cn Ό o X·· ·» m I ·*Λ •m—’ · · r-ι Π'·—’vo o in » ·· ' ' o ro un —' ro * o m τ * ' +j ro · rrt ' ' Q E H ' 'VO ' — σ ' '2.

— ro · 1 g vo X r-Τ' cN r- X 33 vo X cn vo X X O

cn m vo o — || -» Q vo ' ' Cn CN ' cn ' * ro cn ro ».'CN n-rtj' O· tn— ' ' — ' tn λ ' ' · · tn <τ — · .. . ' tn + ro xi ·· tn cn vo ·· tn xz r— ·· tn tn vo ro— * χ t— ro— χ — col —'ll ro— —' Il m— —’ l| ro—— ' r—i in - »—I ' »—{ 1 »—I »rt rioino h π n ο πη®ο h o r— —

X O m ' — cjvN"» ti «rt in ' ϋΊ·ω » Utit - o ro cn co X

— ä u m ^ — S ö -ί* Un'a· 3 B n 'T 5 D n ^ h 0 (n n- ^ h 3t ' ' ' ' U ' ' ' ' -u o cn 1—I cn cn o o 000 mm o o to n- o U cn o o r* 00 too co σ oocn ro f— o r- r- vo od n- n- vo 7*10 r* vo ·· ro »rt CN .. >rt »rt t—I I ·· »H ·· <rt 1-1 ·· »rt »rt · H rt rO'' r* ro ' ' 'O ro' ro' ' ro ' ' ro ' '

rtOOHH H O »rt H 00 rrt O O HO O H O O HOO

•rt u ον n ro · y r- m n ,· U "» o y m o U m cn O nt h 3 SI SSSS m SSSSg· 5S5’ SHH 535 535 I §-δ„ 0-8 s sf 1 3.u n, f I ·=\ r, - § S “· S § _/ § J S i S ζ_ί. & * B-d* B-d4 B-d4 B-d“ B-d1 B-d“ ro 0 ö ö ö ö 8

SI X X X X X K

>| X X XXX»

31 X X X X X X

' ΐη r— 00 cv O H

»rt rrt rrt H (N CN

01 I I I I I

2 ro ro ro m m m 7401 5 82

Ui - * U) g W

. —* in °· _*· » I

r» as® o - moo o g —»id

o m r—4 n? ω ·· io—* K CN

• » «. ' n* t" « Γ' m· m gw Ν' η> - ι 'S· νο - r~ ν -=- — «. οο — m » · tn - ._. ro Γ" —* · 3?· .— r" .— ac noo Kr" <νγ" κι n κ

CN ·· CN " ·» " (N (N 00 H

» ___ -M· VO «.λ (f) —. " CN »*· «S i j: es es 3^ n. 3 m > cr> κ n h co * f" « ®· £! vo en .ι-n—» cn *· no) n —» £ st ,w ro " K · E · —* · K rJ.

rr O "Öin Ν' ö 'Tin Ν' n " VO

». i^q ,—^ n » »ιο "θ> ·»· m * — . K —'Ui — · —. · —» Ui — K Γ" n n "* Ki" K vjd X w vd k (n » i/i cn ι n » n oo vo n V ._. Ui . CN »CM » —» "00 · " wK —»vo. U) . cn K «n» ncn ·-» O f" .OI f" " rH *. ‘ ' VO " n n n- —» » cn - n»—. n- cn» ·Κ-~ r- — oo cn X oo —» Ko ,g n n κ · κ · —’ n «K n· ^ -5- *. * ,η n n n cn - n n -m «.m —. oi «· *·· " ov cn " * o) — . κ—'Ui ._. m —. · w —. ui '—' .—.

Kr" n ro = K K vo r- 33";· *55 π ι ·. o r~~ n f" cn * m no m cn «. pj m · CO κ CO * «** · * *3* · *- cn. » (Λ· Φ x a\ w · row ' p>. o *“ t"- '“* VO r—t ** '·*’' VO ** m *» m ^ o - ro ^ r- r"-» . κ — Γ" —» —» Ν' cn K m —» K m • K n cn X · K 33 •'-'n · K vo · n h " * cn n n n no * nn " n —»En ·· » *· " cn o) - - 6 - —» cn K -— " -—. o) 0) —· * -—- co '“* Λ K cn n E K'-'^ K m oo K — οοκη un cn .(X « .· n m m ·· n » n cn oo t" cn n - c» cn · vo vo " n cn m -o · ' '

_ ..cn· .. ή rf . tj u) · · n w K oo ·· m · ·· cn m E

m— \q ro—- ι r~ T —- m j\ T '—’ cn » rrn m m ' g ym^ y N" n* cn w n- c/jncnK U ·? ^£ mocno π έ Onn ö n Ν' Γ" 6 rö 3 3 ¢5 n ° 0 n 3 n 0 n n· r"‘

•'O

on o oo m m oo m iSSr»

n no oo σ> Γ" n »in oo cor"U

1-H CN f" Γ" VO I" VO f"VO Γ" f" VO O

cn n ·· n n ·· n n ·> n n ·· n ’· n n o ^ e*)"" ro' - ι—ι v " n ' " n" n - " n non n o i" noo o o m noo n o oo n o umji O m n -neo o -nvo O U O CJ ^ ‘* ^ oi|Krr>f'' K n C" b cn t" 3 n r" K ro r" S ^ o.

m| Qnn Ö n n 2nn !a n n Onn U n n en 3

«-H

3 n n n _n ro ro ”§§§§§§ N| to ^ ^ ^ ^ ^ H B-S1 B-i* θ-ί1 B_^ 5_^

XI o ö U ö M u O

*i s dl s 8-i1 8-1 ö έ„

CN

>| K 33 33 33 33 B

3| K 33 X X 33 X

CM ro Ν' in VO Γ"

. CN CN CN CN CN (N

SI I I I I l ro n n n n n 83 7401 5 • co - . n o» ^ H tk « ^ k. ^ · · ro co en —, .—. o SS .—. « «· ττ m vo --- K SC se— -e N I X E I-·

OO CN S3 oJ Γ>* » rH rHH* OI VO

lo m »*· · τ tn «· - -vo · x - . . co co <n · — S m Ό vo o h

TT ro — — — VO I" — —'—" f * » VD

»«· ro O f-) «. *} Γ~- O Ό Is* —» CO II .

—. — Cvicrv VO—. · VO M H | X — Ό —·

33 33 . . · i— ._. vr · ..vo ro m * X

roro •VJ' VO V II S * [— -T VO (N »H s rl

. . . . v 1¾ In — I - . . W · rH rH

tn tn — —. .—. vr-ι Sh —. r» — in -

— — 3333 33 33 - NO XX- O -HE

olo ro h n h £ - · ro h — oo —.h — o e— . . - . — tn r- - v a · 33 iti o .. tn tn w ό o ja - muir-i n N * · lo ro — — — — r- —«—· —'—' - - »o 03 » r~ r- oo ro * 00 33 in Is p — en ^ i

.—. _ r- T NHh (N rH 00 o — N

3333 .. . . | » » . . (N ro— 0· —ies ro vo « vo t- w roina» -n nj h ** ·» * * * «. »H * '***' *» *. · U) VO Q) ** w in —s * (N w ·w

— — XX X X r- Χολ X 33 - n- rr r- X

roro (Nr-ι ro h » ro* ro oi —. in *(N h CO CO o» %. ·>. «k *** * VO *» ^ r-- · » » *· • . in ui tn cn x en - to en n ro x vo en VOrO ---. — — rH — —. — — p - cm + — » . o i/ι S ro oo » o io co ro - —. .in o ^ — . i-oH co o tn oo* io vo x vo ui o ov XXX · . t—I .. — «VO ..rH II 33·· o cn ro ro m - roinin roll ro - o — vo vo i—i . . ..g ·. . ον *» *3 .—. «. « Ό - ro - - »•men .—. — — .—. — · —. *χ —..—. — χν-λ

ε—— SXh X X vo X 33 rH XX» ro · Γ- VO

— o ro CM VO fO H v ro rH - av CM in - -Τ II II

VO (N in . . . . . —. kfcUJ · - · Jj^rorj .......co cn r— ••ininr- ·· en Ό Λ ·· en en vo ··-£}—»--

ητ- tr (N ro— — I ro— — Il ro— — — ro— — * ro— χ χ X

rH | ... H in N O HOOO H in ro ro HOhnS rlrOVOHH

X n m —r. n m vo h oma» - o m vo m y m n r- S uh» · · Σ O . X X S··· Q · · X P · · · Q..IIO Ρ·6ΌΌ ^ g D r- cm ro Q ro vr h (j ro veri Q co oo U h rr o η θ'-*—'— — y «, « k ^ 4j o m o m o oo t, vo co ro oo <-H a? r- 1,3 ro /^- »o r» r- r- vo

"~· .· rO H H .· i—I .. rH " H H

— ro * - - co - ro - rH - - rH o o m h o o rH o m 0 o in —, u ro o rH n in o u av en -romp

_ XI X in n h SOh S ζ vo 5 S

^ HI UrocNrH U o h Uhh S ro h o v ro ro ro ro ro ro ? 5 5 | | | | H—

es (N <N <N (N <N

x 3-£ S-fi S-fi S—s 5—S B-s ro

S rH rH rH rH rH

xl 05 u u u u u

SI δ X S3 X. X X

>1 δ u U3 S3 ® s: JS »»"oi I ^ τι i χ x s b—z u—o b-z Z-u co av o ή (n m oi es ro ro ro ro

0 I I I II I

2 ro ro ro ro ro ro 84 7 4 0 1 5 "v - - .' * ' s s s s $s ' β,χ^ o - in co »—I oo a r— “V CNH -Η — VO » O 'in co »44 « r~~ .· E * w · - · - in3 in n ^-9 m ^ n w h .3 — 3 _ » rS »ID ' O' w' CN -X B ,-* » —»· — Η Λ Η —« I vc *h si a r- a: · a oo a * ·13 .-I cn H cni cs inn · n \0 r ^ , % 04 ^ ^ ^

m »-^ £ iJS S' S S' c? S ''IS

n a "3 °o m cn in ' h ^ £j ^jio + oj *- . oio cs — vO' ' oo a in in - oo r- ·· . a · in in . ft · m mci I vo v 3 ^ — ,- n - m .-- . n -' ' ' 'in W' w - n mo · — — —* in -- <n -Q -- o ^ 3 ^ In r- nl σν nS on m<fH- »rj '00 ' ' O' · ' ·—»>a tn- m . · in— · co mm t- ϊ id h — a wvo ''a m'-' - p- II cn - - n -H 00' no -oo -- n

Hj »*— in (N’O— -h — c·* *~t -- cs a r- -cco—' ·3Β . a ·* a· h · X* II ο -a- ca η -a- η S' E --1¾1 -n m ^ η oi -(5--( - - - —’ -- w - *π · - · . ”, - tn — ή en — & s· a ο a -σ ε aw a» w a e-· a ή I h" s? I. -5 no nr- r- cn coin rao-o > 5 r- ---H -I co- -- -S.-oii cn d . to- com -in veto -T w -I Is w in w · VO w ' ' ' -o - m a I co - — or- -in --o c — oo a r- — cn r- -- B op- -- vo an •H ^ · *-h · co · # 33 ^» * · «*» 5C · O · s n in - m cn r- nn * n a 0¾1 .-1¾1 β i« *.#%, *. U) * rH rH * *· c< m __ 'W rn . * ·* » E -

m — a o a + a a — n aw E a “B

cn co r—1 o n n -η n ο σν n — — --i h cn • r— - · -e-1- -00· - σι r- - -- . H ID ID ·· W · W ·· W · Γ- ·· W · ·· · W ·· Γ- W -h· ^ n4- n — - m— vo — m— s- - m— vo m~- —- m — a • HO-O— -ΗΓ- * O -HO'—· H CD - -H I Γ- Η Ο VO ΟΊ 5 e & ^ a^- 11 S^-a^ S*? a § 8 ^ a 8^.°? a 8™ - £ n S Dinning ö n h u3 0 n cn h U n cS U r-s· n U r- s — — '>—✓ w ^ ^ ^ ^ 00 m 00 0 0 00

_ H H Γ- CN S' CN in CN

_ -H r- n r- vo r- nn

.· CN -Η ·· n H -H ·* rH CH H

w .H - - n - - — n - -- 000 Homes riino ·· o m ο -ησοσν U O O o U co o liwco v q£\ bnr- avon-r- ar-r- 03 5 r- ^ h| zn-H U n h h Dhh Snn 3

rH

H S-fi" s_^ s-if, Θ—<T B_<T 6-<T

K| u u u u 0 fc (S O rj Λ m „ a a 5-5. 5 8—§ 8-8 >1 a a in 1 1 1 ’ 1 a* w w w toes I I I 1

SOU n 31 g—U —O ' Z

in vo r— co σν .in n n n n n §| ή n A n n n 85 7401 5 w (S)

«. * <· - 1/)·“ - rH

_ _ _ — — v w —- tn in · EU EE EE 1—· in —' ^ m m h cnh N h m o J' * « W 10 M «4-> , · O1 'S·· ·Ε

•W w» w w w» w VO CQ ** fO ^ H

0 co cn pj oo oo c: * * * CO α> (N cr. <N vo =· TT ?“ n vo -a· vo «a· vo fM h -ro ro co w .. kk - - - · UI1» * (" ^ Λ ^ Λ in ·<τ '-'in tn · —

EE EE EE-— '—’ + CO — '-'ttE

Fo 35 ίο 33 ohx 21° ° 2 n *3

w « k* » v o 00 'CO VO— rH

into enin n in h · · w · · E ^

— — — —- —» — * vo O· — «-ro ro CN E

(N i—l CN Γ~ (NO 6 - - E — * * ' Τ' VO H Γ- O »iH0, — — σν E — — U)t— , · ··[— EE"" r-t E vo —' · ro in rouo ro m · h N in - N II ro r— k ^ ^ w ^ «[— ^ s — i/n — o vo i

^ ._ —— — — | (A (0 OO '“'to - · CN

K ro EE E E (N w '— *Ρ O'-* E O· · roro ro ό ro h · roro· oo r— cn -1~- »» «. * *.*[— ro ro -n · cn ·—. - 01 _m jn jn ϋ·ί2' vo·»*1 —''π’ε’

cn r- vr HnX ‘-E — - ^ 7 H

•NIVO— li") Γ— — VOI-rH — — 00 ' E — — ' rn

• . e · . e · · - EE~ O E E · E W

cn o m <r o co hp en ·<ο r) in h cn u\ N N ~

r^ J! Ί — — ^ — — ^P -Tl w O g B M ~ -P S

* = S mwo £row *. «. r— «. * i-* «.«.vo Π r»H ro · vo in -ro - ·· tn tn · ·· in cn · ··«</)- + · · - ••f'· · · " « · e

(vy-" W CO—' '—' CO"-'1 Q Is ΙΛ COI rH *3* CC

H H 00 I ΗΜΓι I HOinOl OI -CN rH O - - HM *H

ro u m (N cm tiromn y in vo in ron — »h yr-—— U ^ — - • ö · · · Q··· q · · || Q · E .11 Ω · E E tn · E W.

Λ 2 U rH Hp Γ- O H Γ- u H Ν' b 0 r- H to U r- H m 0 rH CN

v w ^ ^ ^ H ^ ^ xj oo oo mo o o o in o w £> w m σν vo σννο σν vo en o h N σ» 57ι£?!λ ra r-vo r-vo r- vo ro o r— vo r- cni-vo

.i H H ·· rH rH ·· rH rH M CO rO H H ·· rH ·· ro rH rH

ro ·>. «» ro k * ro - * ro * * ** * ro * ro *·» ·* * _ rH O O H O in rH O in rH O O ΙΛ O r-j O O HO O J li i_( n ro o n ro o m ro o O^-ervroo U m h y vo n o t

El £ ro r- S ro r- S co p- g o· rH r-~ r- E ro e- x co cn r- in ^ m| Ooh Ohh Ö ro ίο Öhcohh UroH Öcocmhh 1 z7 sXz ! ro r, r ~ -> 5« H, fi i β Ηί β β >c 5_s" S-& s-£ $-£“ S-tS1

ro <N

xi "8 i 8-* s ö s 8—2 8~S 8“2 8-2 8—2 8~2 jl u s u+J us O-P Ö4J u-h >1

WWW ψ Φ W

I l 1 I I 1 31 o rH cn ro HP m • hj* O' Hp O' ^ "0* % Λ Λ Λ Λ ro ro 86 7401 5

o - S' - W W

• 00 - rH - - Λ "— - - ο) . —» χ Λ -6 — χ w a ο w

I '«r X O W -=1 K Ή ^ " f'X

(N - rH -rH ΓΟ-ΊΟ fN - · O · » -f Λ rH W- · 00 · -W N" VO -T ΙΠ • K- “·(/) -r r- w ·— -· - · ro cm 6 n- + · l "95 χ ^ χ 00 - .. ·= (Neo (N 'T h noo 53- 3

—»woo · co ή - · in · n — '"’CT

<Ω —' · -j< · · — p- · id -03 * S

li cn r- -eo χ - -a·- w n w ro i . (N x —. — - 53 — 53 oo u r- w

53 N· · (N 53 S w H 53 (N O" ° X

(N -Γ- - rH CO" - «N - «00 * 9° . ^ .. o)- -ow - w m r- m r- 4->33— J3 tl) W (O —' W A *· · ** · — pj 33 — *—' — · rH —^ — — n — on r- - n oo o *r σ\ r- ro K- 33- VO W - OH O-· -Ή ON — r-i . 1-1 — • —· W · · · · vo · · -m ' 33 ' 33 (N (N '—' -rm n 53 - t vo h w cn won V (N O - - - ^* ·— - - - - ' - . en —Λ --33 — — w r-w oo m

X -T · XX B WH XX" OO'-' 00 X

vo - vo ιη h ro —* - n i—i ro · in »in

«. Λ k - - - rH w - -CO VO (N VO CN

WVO— WW W'T'-' W W · -· -· —' η X —· — —· · av —— r~~ — -T —n* I- H h co o o-το— r- o - X- n-- in co — n - · 33 n —i — o — — o 55

. X 0) . . X · — in rH · · X rH X X rH X X

(N (N -— n VT H (N (N - - ro in rH »(N 01 -(NO

--C0 --rH -rH— w - - rH S - - E ' '

,_.4JO ._. _ - — || X "— — ·— - *— W W '-'WW

X— · XX£· X fl1 XX2 O'—" O " " ov 00 in o (N " σν - - r— ον ro " o ro (N > 1 ro co

- r-π - - - av - x w · - - r~- «vom · vo -T

..en · — .. w w · « ui N wr- ·· w w * ..f—··· ·· r- · ' ro-* «t X ro— —' r- ro— - -r - ro— — r— roi O1 rH ro 1 h rH 00 — rH rHCOOl rH OO tr o — H O O I HO - - HO - - ö u-^voro w ^ 5, · 3 y ^ 00 y»=c ^55 S Q · E W Q··· Q · *E if) Q · · · lj*änC U " S u* g ϋ H n ^ [j H rf O rH ' ·* »—ί Ο H ^ Γ* O H fO U Is H ^ 7. cno 000 o -r o n o

Ή (Tl P~ I- (VI VO Oi rH CO Γ— rH

(o r- vo ror-vo r~· r- in ro r~-

: .. rH rH ·· ΓΟ rH rH ·· rH rH rH ·· (O rH

·.__ ro - - ro--- ro--- ro - - r-π n o o rH o in o h o co co h n n o

Ur-rHCO f) o CO O u 00 -T VO O (Tl (Ti 00 XI x ro r~- m ϊιηρρ xror-vo I ro p in

μΗ M o ro H H D ro H H U ro H H O n H H

►H

I n ®1N

3 S5-2*' H' b" «£ -f· o sT pT

lii I l |~l· I 1 h S-fi* B-δ" B-i* B—έΓ B— £ B— &1

XI ö u u u m H

>1 cj) J) W Ψ ? ? 31

in r- 00 (TV O rH

• ij n* n* in in rö ro ro (*1 Λ ro 87 7401 5 - r- o vo

tn i — · t— vd S

- *. ΓΟ ·. *. - »T Vt · · H

' VO*-» VO H

N K . X S X r-t *-» U0 'X - - , X OOP) (N- X ffi *-» H *-+6 ^. » » - - - E is · X H X”5 «.[/}—» S tn g — - vo ev - oo vo - —-¾ »i>_ w* p». tn- -g - ·

X VO 5 OO or- —’χ· Sx M 'T

roo- r- σι 'f · οχ r: cn ^ i.

».(/) · · · r- r» in in · h cn m m ή ««rvo ·**· I · - · r- · · -ϋ -ϋ 1- i o ro g vot vo t— ---o o*-» or- --S 1 cn i - r» to h r-tx oi· . oj \n · vo

• r-t. -oj ·νο X· · r* * X

ro n o- Tr- ^*- in vo "vj·- "c· ·—» *·— --5 —K tn o {-»vo ---tn ssa ss so s„t st So - - - - · -tn m -«-» -o - en tn ry tn tn vo tn—' * X tn - jn· — χ — -- i *— — oj ro X ro — X —vo •f 2 ts M CO X Of-t »H H VO 3 in - m— erv m oo vo r- · — - - oi - in . rH . · «h «m ^ tn E · Ό «tn ror-vo ro in - ro- Il —' ^ o' ^ · * . *._ » » P -o m oo -θ' -ή _ -rr X .—,.—.-- —X -oo· — oo —» co X-XO XXO X es X · r- X· X3 Jt

cn o h -h to ro t- n- ro H" 1 uovo (NO

».m — — - - · -tn - - in -- - - ·· tn · tn e ·· tn cn r- tn .o ••’O,·— · H »e ro— «a· — -—· ro— — I — — ro— χ vo ro— X ro— r-t -HO - CO VO Hror-N CNtN H O N - H rn H H® ' Ψ Η~χ^. 8^.°^ ^ tn X 8 ^ tn g Q n (N vo r- Q N in vo ro o· O tN — -h O ro —’ U ro « k. * ^ k % o oo m o oo oo o in

o o o* oo vo vo o oo VO CN

r-» ο·γ- p- vo ro r- o1 n- h i- ·. i .· ro -H rt H ·· ro -H ·· ro -h ·· ro -h ro- ro-— — — ro-- ro — - -h - -_ h n -n o o uo ·. m o ho in in h o in o o o o o cj oo n o co tn V/ r- oo o m co r- o o co ro ·ηθ co in XI g™ g in r* vo m ro vo ffi -r r» vo x in r- vo b cn r- vo

h| Q H ij ro H H S ro h 0 ro h -h Q ro h h Z CO H H

(N

^ ^ CM 04 XM

" cf I I I I

I * | I ί |

* 5—&f δ—S ö— £ δ-ί* δ—έΓ δ—S

xl u X h &4 Cu Cu % § e f 0 j.

si x § x 8—s 8—s§ χ >1 S x xx χ x

3| X X XX X X

cn ro «j· m vo r» •I m m in in in in Λ n Λ ro Λ ro 88 7401 5 n o rs n

VO » » ** r—I » CS rH

.33 tn tn» · .—. · · » »

-a· Λ ·— » — 3 i ^ κ -» «* » c S

» LO » — 00 ·» »N 33 »tn »S°” ^ Ό ui E S TT — · .—. » vr — ^>H O» 33 t3 «S3 * rs vo S W h K ro K »to rs »— tt»* <ftn « rs ,Q » rs <-( tn E · ,_. .rr] W » · .—. » — E » · » — Γ» tn r- 33 ^ rQ —· «ui s w ro — tn un tn o i —'•in 33--00 κ »H — o ro —' -« —’in o vo tn i—t rs rs co rs — » tn · ro rs «% K tn · o rs»» »in· »KW voin· n E m mm· . _ g tn · vo tn i-h — .»oo · N h *ir» tj. 33 — m » '—' o ro — I ro » » rooo» »rs ro m »— m .-η σ> »K m »tn E »o.—.

« » · i—i «h m rs td · —j. rs vo Ε3· β — · K

vo tn oo ·Κ· · 4-1 to K»· K r» r» m vo r-I

il — | .r h h rr O » ro Θ to root»· H·.» rjroro » »co »+5 --1 » ».. *o w 1 rs · -—. tn n «n » 33 <n co —„ tn m r» » K v

53 . to K'-'O KWH »-r-K ~"»l K ro O

rs tn » roo» ro » rs · t-h m — o rs »en v - __ »iH33 »e w vr ·φ » m k r» » in· T3«^K tn · I—i tn u ^ · i tn «rs· Ό »-* to —· 33 «π —m » — no oor»w ro »to — r» » rs h * m »Ό oo qJ r» »<r oo »tn» rs o — en » tn uo — '9 — m — · — · oo -,0--. co · tr ·· . tn — · k ^ K · o to m tr · ·· <n 33 »rnro voro —ro ·· ro rs σι vr n h * || »10 10 || ro h es » Il -o»mcn Q » »to ι-s ».— ^ 3 s d 1 ^ » 3» ^ . rH . o. .tn·» —s m "S’ >— » κ — 1 » · tn .—.k» • 33 .to ne »no g k » · k a (N k K^r-' κ » κ ή ui in » q n r» » — rs co o vj· .. ro »rH , o »o no » i-h e ^. . Π »o — ro -o S' h to » E » — ».—-cv » E »

q tn «m 1 tn · m · ·· tn · 11» tiO * « 0 S ·· <2. ^ S

jv — 33 . ro— m · 00 ro— tn E f — ro »- s-> ni to ro— ro — «mrso ho »01 «tn-»»- önss» aj n- » » rs r- n -« □il ~ m »vr n _vr rs o o* .— — r» Λ to · t-n * i» ui « U ro · co 33 s?| co . tn n q · x n . Q · K K · s · ^* · J2 · Λ S 5 · <* w g I <c ro —' oj O ro rs b t» Q ro cS h r» p n I ui ^ rs — <—1 Q rs 1 id h ^ *. ·. ^ . »» uo oo m oirto to »o o o tn co n rs co vr hi» m«ro uiso ror»· r» ro f» m r» X3 to ro r» to

. ·. f—l I. ro H .. rH (O H H rl UI H "POHrH

ro» ro»» ro» » » » »'—’ » ro» » » -* rH o o rH o tn i-h o o ·· o o m ·· o o o n o m m n-1 m ui h n o ra rj es rs >4 ro 00 00 O co es co y vr co co to Kl K ro r» 2 m r» ffiror» cq »j> r» to m n r» to Ϊ s· r» 10

·— h I UrOrH örOrH O ro rH S <0 H H KfOrHrH D fO H H

s ι-f n H i K rl i f S· f Hi f f!„ I „ J & 0 I £ g fi

x 3_<T S-£ B—if S-if B-£ S-S

X| rt. Cd Cd 'Cd fr· 1TfO ro

o 8 O sf O I

51 k κ h O — 2 u—g o—2 >| K K K K s ® 3| K K K K' K s 00 σι Ο ή rs ro . mm to to to tp S ro Λ A A ro ro 89 7401 5 r- Γ' r~ γη tn ra tn cn . «. ι -t" - I * *·ο · 'o · m r- co w o 33 E · tn E · tn '—-ra X . »-4— en ή '-'tn ' tn - —» ro · f" Γ» · O · ' O' ' —* n- ' —«.

χ ° tn ' i voin Ti ^ n --· X Μ=·3

ro·' £ (N ' · » Ό X · 3C3 ·—i · X H

' tn — ra tn --- ro tr (n ' -"j· N ' t/i'X ro· X ' X ro h | ' tn l ' tn ^ . -ι »-η tn ro —. in <3·' r' £ ~ r-Ew

VOX' ·' ' χ ' . £ o -3- <n o — (N

tn n ui tn—- ui N n in— · o oo »oco . v — 1¾ ---* ' ro *3· ra · ·ί o\ ·

ro (Λ (N (Ί r—I N VI O — CO ' · VO ' · VO

- Xl t" ra ' tn Xl oo X· —. ' «-.*>·' .— — . · tn · — · ro r- Xl—' Xl — X t-η vo ro·— ro e- vo h ι rrr-o v r-o cn co ' 'ro 'tn» 'O - r- ·» * r- ^ '·— — oo —» · — E ro E · · E · * oi o· *}· X· χ rr rr ·— · — ^ — <3· —·'. ro vo N'· ro vo ro '11 ro»|| o—co '' ' — O ι-t' r- — o Γ' — r) v I ro W — W X "3· ·— · X ' · X '

.<n π o χ -o· n m x n N s ro cm X

ro ' π O V — ' π I »H I ' r-l | ' Ή '</)' tn· tn tn ' oo ' ro £ *· ro E - — Λ X · -v rojax h ui --1--0

tn——ι ro n · —· —ι · — «o-ö · o O

il ι— ' 'to ro σι ' ro co ro vo 1—· ro vo — o ui -il — — ' ό fl - oo ' · tn '«tn ' · ό x XX =..:3¾ =« χ γ ^ X Ό" — ro (N h X V — VO X vo XI· X J, · ro ' Γ' rH '' CO ' θ' H ΓΟ ' tn (N LO uo cm tn '^•sl·' o) Ό ^ .—.ro ' '—' ' -3- ' ' ^3* ' .. Ό χ ·Ε ·· λ ό χ ·· tn χ · g ·· tn o ·· tn •—»χ ·· tn »--.χ

ro— (N tn — ro— —· 5* ro— o3 tn —· ro— Ό- ro— vsv ro— *3· X

ho ' ' i— h tn ro h ho » ' r~ H cn · h tn Ήη h m - ·η h

Xl nr' ui-vo yrov » yoij-ui y m ·ο· y ui -v · il ÖCN-ÄS^ EUÄSr-: gra4 graS^ s ·> ' ' ' tn o o ro r- tn ro o ✓-J ra ro ra (N ra ra ra ro . r~ vo Γ' vo r- vo θ' vo

„ ·> i—I <—I ·· i—I t—I ·· H i—l ·· H ι—I

— ro' ' ro' ' ro' ' ro' ' h h o (N h o ra H o o tn H o ro n r> o* r- u ro o U'^’VtN y ·>τ ra — XI χ ro o Eron- X ro t" vo x ro vo

vJ HI U ro H U (Ο H OfOHrl U n H

I—I ►H

^ O

1 j-f f fTc g-f ml 1-3.

m VN (N +J *VO (N S N S ^rsl S

CO ^ Ho ^ X ^ δ

(M OJ (N (S (N (N

>1 S-ä θ-fi S- S S_fi S-fi S—s X | CS4 &4 f*4 h &4 &4 51 a a a sd s' '* >1 χ χ x aa a ai x x a xx a «ι m vo o* oo ra .1 VO vo vo vo vo vo ro Λ Λ Λ Λ rö 90 7401 5 O s m 04 CM , * C'0 e » . . tn · vo m h tn <n p* s tn VO B *— B ΜΌ(*1 · ' I — * * .-.- s fo po es .-» l o II po *r Ό o- o E ^.

B Ο —. H 00 »PO CT\ · O s o — CN H — 3

in (Τι X t «(0 PO . VO s » · Γ0 · · O ID

v <H g po '—' Il PO*·® S in λ kiilto * t/i tr s — »v o *o h m * · - - · tn —’ * (Λ O ΙΟ * λ05 * s .—. VO r—. in —'

Rs^O 3,3 SrS aa^B 33ΛΚ • tNoor* * * *> * »o ID -BO * *·o · ro s . ι tn Ό tn oo m to h h tn tn · r-~ • tnioo — 3 — w B · · — * * —'1—'m *· ^ n »po .. o m oo in H io po m to 6 r" ro * —.

a — —. · Qt> *o\ in*·* *. o — — m σι = sr

io is S r* o · S · »tn«—> —* · C7V I · * B PO

*ιλη * poo — to <· ro —· pm ·. amco · po tr cn n g · «·.—. Q * io *· Q *m h Q vo * · p~ * * * o ^

*3· tr tn *? O —* · «—» D ^* o ji O * ^i te i «·* <*. tn * S

ot'-'po +BtrB fin · b rog B * -h KK-kh .—. r" n pto i h Q <n m * o — o · n oo m h *

• K o o Q *oo * Q * *S Q 5Ή s n· * * «h * S

.· tn S * *. n tn · tn + tn rttN + · s h s ·· tn s · Ό —’ poi * m B o wm w ro— B * ro-t β *—» ro— - m — o h o to "i—i o o *· r* h m oo o* h i * tn io rt po r* * p- co pi I rj t~* M »*-» * ron —. O ci m * m o cn r~ h ro Ukip2co ·

11 Θ oi S3 S 0«Sui B-t-Sä B^-a,» fcUrSaT

•k V V «k fc. %. ·* * *· **

ooo m m * m oo m * o o tN

cijrHoo ooo r- m in p* —. oitrro ro p- vo p* vo n vo to r* t— v-t to r·* vo

Il m rl r1 H H m J3 H ·· PO r—I · rl Λ #-(01-11-1 ro*··» ss H — s POss ro * — ro * ss .noo o ·· o o o o o m o ri o p p ho o o h o m in yrooo ro Mvocnco ·ηιη t* o U r* t* r* U h oo to U o co n tr vo cqcnvovo 3 in mo b *r γ~~ vo a *r vo vo K m md m| 0 n h 5 h 2 ro h h g ro h h Unriri O n h h u ci h h ~ ^ r\ s % -_ρΓ S-CjJ s δ W |_§ § s 8-Λ € € € € \ t f f f f! D N|

rH

3 PO

(0 »s " g if g * s £ s *T f Γ f s" X| Cu Cu tn Cu tn tu af 8 8 8 8

Π (N ~CN JN CN

Sl 8 — Z B § § a § >1 b b a a a a sl b a a a a a o h tN ro sr m • I p* P» (s. ps Pj* Pj*

SI Λ ro Λ CO PO PO

91 „ , _ 7401 5 *’ te te «^te <n ό ·> —. r" *x m·*" » - x * · E vo • · (M (N Ό I ΙΛ (N G “ ' ^ 6 in σι CO'·'*’®' λ | «-* I h * >» - . «O m o o g n X ro X o rs g O^vo—r-l . rH -=· r-l 00 O VO «H .

oo X - · TJ" · o · ».«-4 · VO O

• rs r» m oo - m tn oo 6^0 * ^ l t" ·. X , k >->*··| —· » E * n · I tn pj p- —. ϊ=νοά m =· “" x » t»»

p- —· >· > X ro χ i co t"· X o· X · I

ooj 6«h »Ho· · <n vo mines • o x » in ‘(n r> if « · »»io m m 6 — in · » i w r~ to—>· »mio ' m — vo r·» o ^ i ^ S ό A k · id m r~ o »x rtoj(ne in n * X vo *— o » o.—o · o vo X m »j-j

in x i co · ro · s h s* · · H · in X

• rl Γ» OI CO »meN» k in VO k ro ' rH

•S in . r-H* x-» in-5 S ~ ^ x- o tn Ο'ίο »m m X —’r» m x x £· X · ^ i— ro k . ., . - oo >vr *H N » ro in o . O T C" X II) krl U3 k k . ~ k σν ·· ro · X ro k co ·· Λ S · C'» »ij 10 S 0> ·· (0¾ > roi in nJ II —k II i*P ^ m I r*p· w » | ro-· X vo ιΗΓ» kkt-jXI-j H O 03 »(N) HOinOlk H0OQP » XI n ro in k oo ' Q rr vo —.m a Uinovik U n v = || Sm^Svo-S B^mvoV 8^8 te te te te te te te tete o o co o o m o o p- o o σν es co "vj* in co s· es o ^ ro vo ro r~ vo ro f— vo o* P~

n n rl rl il Γ0 rl rl ·· fO H H ·· ΓΟ H

ro k k k ro k k k ro k k k ro k k r-ι o o o h o m r" m «Hoom rH o o m n o corn tj co p co o uoocooo uoooq; XI x m r~ vo x o· pk vo vo x o* p~ vo I m p vo ·

Rl ÖnrlH DrtHHH DmHH ö ro rH rH

x X xs I ij Xjf |_iT „.8-f = i f f i0 i ί I S Sf 3 “I to K r G “

<—i PJ H

3 S o

co ψ Y

0 0 e * ΐ 6~ I §

Xt &i 6* & b „ l· : l· l S’ >1 x a a * ai x x x a vo pk x cv o| *T T T /Γ 2| ro ro ro ro

Claims (1)

1. 92 7401 5 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden vinyylitioasetamido-oksakefalosporiinijohdosten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) W V \ / C=C OCH-, / \ Y i J x SCHCONH^! ~T | cH2j (I) COOy jossa u on vety, fenyyli, karbamoyyli, karboksi, mahdollisesti alkalimetallisuolan tai C^_4 alkyyliesterin muodossa, C^_2 alkoksikarbonyyliamino, 4-etyyli-2,3-dioksipiperatsin- 1-yyli-karbonyyliamino tai atsido, v on vety, syano, fenyyli tai halogeeni, w on vety, hydroksimetyyli, joka voi olla suojattu tetrahydro-pyranyylilla, formyyli, syano, karbamoyyli, metyylikarbamoyyli, karboksi, joka voi olla alkalimetallisuolan, C^_4 alkyyliesterin tai C7_i3 aralkyyliesterin muodossa, x on trifluorimetyyli, halogeeni, metyylitio, fenyylitio tai difluorimetyylitio, y on vety, alkalimetalli, C^_2 alkyyli, joka voi olla substi-tuoitu halogeenilla, alkanoyylioksialkyylilla tai : : : metyylisulfonyylilla, tai bentsyyli, nitrobentsyyli, metoksi- :V; bentsyyli tai difenyylimetyyli ja z on halogeeni, karbamoyylioksi, triatsolyylitio, tiadiatsol-• ' yylitio, triatsinyylitio, indolyylitio, aminotetratsolopyridatsi- nyylitio tai tetra-atsolyylitio, joka voi olla substituoitu cl-3 alkyyli 11a tai alkyleenilla, joka voi olla substituoitu ;'· j mahdollisesti t-butoksikarbonyylilla, formimidolyylilla. 93 7401 5 sulfolla tai metyylillä substituoidulla aminolla, karbamo-yylilla, karbamoyylimetyylikarbamoyylilla, karbamoyylikarbamo-yylilla, metyylikarbamoyylilla, hydroksietyylikarbamoyylilla, hydroksipyridyylikarbamoyylilla, hydroksietyylikarbomoyyli-aminolla, syanolla, mahdollisesti haloasetyylilla, dihalo-asetyylilla, karbobentsoksilla, p-metyylikarbobentsoksilla tai tetrahydropyranyylilla suojatulla hydroksilla tai amino-hydroksitiatsolyylitiolla tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste ?CH3 Γ | (II) 0>-NY^c„2Z jossa COOy : : : y ja z tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jonka kaava (III) on W\ /V OC v (III) / \ I X ^ SCHCOOH jossa u, v, w ja x tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen reaktii-: : visen johdannaisen kanssa, b) kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jossa y on karboksyylihapon suojaryhmä, poistetaan suojaryhmä, ja tarvittaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan suolaksi. 94 7401 5 Pe_ntkr-_ai v; Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla vinyltioacetamidooxakefalosporinderivater med formeln (I) w v \ / C=C OCH, / N V ! 3 x SCHCONH v _ > 0 n. Γ I (i) COOy där u är väte, fenyl, karbamoyl,karboxi, eventuellt i form av ett alkalimetallsalt eller en alkylester, C^_2 alkoxikarbonylamino,4-etyl-2,3-dioxipiperazin-l-yl-karbonylamino eller azido, v ärväte, cyano, fenyl eller halogen, : w Sr väte, hydroximetyl, som kan vara skyddad med tetrahydro- : pyrariyl, formyl, cyano, karbamoyl, metylkarbamoyl, karboxi, som kan vara i form av ett alkalimetallsalt, en alkyl ester eller en C7_13 aralkylester, x Mr trifluormetyl, halogen metyltio, fenyltio eller difluor-metyltio, y är väte, alkalimetall,C3_3 alkyl, som kan vara substituerad med halogen, alkanoyloxialkyl eller metylsulfonyl, eller benzyl, nitrobenzyl, metoxibenzyl, eller difenylmetyl och : z är halogen, karbamoyloxi, triazolyltio, tiadiazolyltio, triazi- nyltio, indolyltio, eller aminotetrazolopyridazinyltio, tetra-azolyl-tio, som kan vara substituerad·med C3_3 alkyl eller alkylen, som kan vara substituerad eventuellt med t-butoxikarbonyl, formimidolyl, sulfo eller metylsubstituerad amino, karbamoyl,