JPS6019791A - フルオロビニルチオオキサセフアロスポリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はフルオロビニルチオオキサセファロスポリン
誘導体、とくに抗菌剤々どとして有用な下記化学構造式
で表わされる７β−（カルボキサミドフルオロビニルチ
オアセトアミド）−３−（１−置換メチル−Ｉ　Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−１−デチアー１−
オキサー３−セフェム−４−カルボン酸の誘導体（Ｉ）
に関する＝（式中、Ｂ・１は水素まだはアルキル基を、
１ｔ２ｔ６（保ｊ１φされていても」口いｌニドロギ・
ジメチル、カルバモイル−ｆ　／ｉ−ｋＪアルキルカル
バモイル基ヲ、ｎ３げ水素原子、軽金属原子７またはカ
ルボキシ保護基を、 それぞれ示す。） 」二式（１）中、■（，１て表わされるアルキル基お。

１；びｒ（？で表わされるアルキルカルバモイル法にお
けるアルキル基としてに、低級アルギル、とくに炭素数
１〜３のアルキル Ｉ（、′で表わさり，る）１（２にｉキ１れていること
もある保護基としでに１、、当分野で常用のもの、たと
えばアラルキル；炭酸アシル、アルカノイル、アラルカ
ッイル、アロイルなどのアシレート形成基；メトキシメ
チル、テトラヒドロピラニルなどのアセタール形成基な
どを例示できる。特に分子中の他の部分に悪影響なくχ
１脱できるととが知られている部分構造を有するス（が
好ましい。

カルボキン誘・浮体 １（１で表されるカルボ、１−／保護基どしては、ペニ
シリン、セファロスポリンの化学の分野で、分子中の他
の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能のもの
として知られている保護基、たとえばアラルキルエステ
ル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メ
トキンベンジル、工トキ７ベンジル、ニトロベンジル、
アミノベンシル、ジフェニルメチル、フタリジル、フェ
ナシルなどのエステル）、！Ｆ”を換アルギルエステル
（トリクロロエチル、ｊ−ブチル、アリルナトのエステ
ル）、アリールエステル（ペンタクロロフェニル、イン
ダニルなどのエステル）、Ｎ−ヒドロキシアミン化合物
のエステル（アセトンオキシム、アセトフエノンオキシ
ノ、、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒト【Ｊギンこはく酸
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル
）、炭酸またはカルボン酸との酸無水物などがを構成す
る保蒋基がある。置換アミド、置換ヒドラジドなどで反
応性の高いアミドも均等なカルボキシ保護基として、こ
れに含めるものとする。この保護基部分は前記のような
各種置換分を有していてもよい。

これらは、最終目的物においては脱離してしまうので、
保護の目的を達するものであれば、その構造Ｃ１必ず［
、もΦす２な音味をもたないことか多く、広範囲な均籠
基との交換かり能である。

とくに有用なカルボキシ保護基に１医薬用（Ｃ適するも
のとして当業者に，１：〈知られている誘導体で、主と
して軽金属塩と薬理学的活Ｖ１′．エステルがある。

（薬理学画情１／１エステル） 薬理学的活性エステルに１主に経口捷たは非経口投与に
おいて強い抗菌性を示すエステル、とくに置換アルギル
エステル（アルカノイルオキシアルキルエステル、アル
コギルホルミルオキシアルキルエステル、メＩ・ギルメ
チルエステル、テトラヒドロヒラニルエステル、２−オ
キソ−１　、　３−ジオキソレニルメチルエステルなど
）、置換アラルキルエステル（フェナシルエステル、フ
タリジルエステルナト）、置換アリールエステル（フェ
ニルエステル、ギシリルエステル、インダニルエステル
など）がよく知られており、化合物（Ｔ）にも利用でき
る。

軽金属塩としてに１、好捷しくに周期律表第■〜Ｉｌｌ
属、第２〜４周期に属する、生理学的に受容しつるイオ
ンとなりうる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニ
ウムなどの塩を例示できる。

アルキル・アシル、アリールの説明 前記各基の定義中、アルキル部分は直鎖、分枝寸だは環
状のアルギル基である。アシル部分は、直鎖、分枝捷た
は環状のアルカノイル、アルケノイル、カルボアルコキ
シ、カルバモイル、スルホ、アルキルスルホニル、スル
ファモイル、アリール部分が窒素、酸素、硫黄などのへ
テロ原子を有する異項環であってもよい単環または双環
のアロイル、アラルカッイル、アリールアルケノイル、
カルボアラルコキシ、アリールスルホニルなどのアシル
基である。

アリール部分は、単環または双環の、５員環または６員
環アリール基であって、骨格に窒素、酸素、硫黄などの
へテロ原子を有する異項環であってもよい。

ここに、異項環基の代表例としては、ピロリル、フリル
、チェニ刀ハ　ビラソ゛リル、イノキノリル、オギザゾ
リル、チアゾリル、トリアゾリル、オキザジアゾリル、
チアジゾリル、テトラゾリル、オ△ ギザトリアゾリル、チアトリーアゾリル、ピリジル、ピ
ロニル、チオピ■−１ニル、ピリミジル、ピラジニル、
ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ペンツ゛ノ
リル、ベンツ゛ナエール、テトラン゛口ビリダジニル、
プリニル、−キノリル、イノキノリル、ピリドピリジル
、ベノゾピロニルなどがある。

化合物（（）す；１好気Ｉ１１．ま／（−ＶＪ嫌気１ノ
ー、のグラム陽性菌（ブドウ球菌なと）、グラノ・陰性
菌（大腸菌など）にたいしで抗菌作用肴：示［−１感受
性細菌の殺菌、静菌用に細閑感ｆｉａ　ＪｌｌのＰ防、
治療のだめの医薬、動物薬、（＝シて、１／こ消ｉｉ７
剤、防腐剤、保存剤などとしても不１月１でへる。

化合物（１）υ−１安定で、ちり、副作ＪＴＩが少なく
、さら（（他剤面＋　＋’Ｌ菌にもイｆｌ：ＩＪＪ々抗
菌作用や吸収、分布、代謝、１１１４１１などの薬理学
的！［”？ｌｉ−の点ですぐれている。とくに、グラム
陽１〆１閏に対する抗菌力、低毒性、高血中濃ＩＷなど
については將しい長所を示す。

］入貼として利用するときは、要すれは常用の添加剤を
加えて製剤化し、これを化合物（１）として外用でｋｌ
：　Ｉ　Ｏ／１９〜１〜９、静）派注射でＵｏ、２〜５
．！？、経「１投−りでは１〜２μの日用量で外用、局
所、経Ｉ」、注射など常法により投Ｉｊすれば、感受性
細菌感染症を予防寸だは治療することができる。

このような製剤としては、アンプル剤、バイヤル剤、粉
剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、ドライシ
ロップ剤、けんだく剤、液剤、乳剤、軟こう剤などとし
て、注射剤、内服剤、吸入剤、湿布剤、点眼剤、点鼻剤
、点耳剤、口腔剤、平削、スプレー剤々とを例示でき、
それぞれ内用、外用寸たは局所投匈用などに利用できる
。

化合物（Ｉ）のうち、カルボン酸と軽金属塩は静脈注射
、点滴、筋肉注射、皮内注射、皮下注射用などに、要す
れば安定化剤や溶解補助剤とともに、アンプル剤、バイ
ヤル剤などの注射剤として利用できる。薬理学的活性エ
ステルは粉剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、ドラ
イシロップ剤、液剤、錠剤、けＸ７だく剤などとして内
服用に、また、液剤、乳剤、軟こう剤、平削、スプレー
剤などとして外用ないし局所投りにも利用できる。

化合物（１）＆ｊ：、−４／ζ、その定義内外の他の抗
菌化合物の合成原料−や細菌の感受性検定試験用拐料な
どとして利用するとともてきる。

化合物（■）は、以下に記載する方法で製造することが
できる。

１）塩の製造 １−デチアー１−オキザセフエム環の４位置換基がカル
ボキシである化合物（１）に塩基を作用させるか、交換
分解ｔ、Ｉ：、Ｖこ。１：す他種カルボン酸の軽金属塩
を作用させると軽金属塩である化合物（Ｉ）を製造でき
る。操作法はこの分野で用いられている方法を適用でき
る。たとえば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和する方
法、アルコール、ケトン、エステルなどの極（ａｇ有機
溶媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させたの
ち、難溶性溶媒を加えて目的とする塩を析出させる方法
などが好捷しい。

反応は通常５０°Ｃは下で行なうと１〜１０分間で終了
するが、副反応がなければさらに長時間放置することも
できる。

とのようにして製造した塩は、結晶、粉末などの固体と
して分離し、要すれば添加剤を加えたのち、常法により
製剤化するか、凍結乾燥法などに」：リバイヤル剤どし
て抗菌製剤として利用できる。

２）カルボキシ保護基の脱離 カルボキン保護基をもつ化合物（Ｉ）は、当技術分野で
常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物（ｒ）
とすることができる。この脱保護反応には、たとえば下
記のような、この分野で常用の操作法を適用することが
できる。

ａ）反応性の高いエステル、アミド、無水物などの形の
カルボキシ保護基は酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂
などと水性溶液中で接触させれば脱保護できる。反応性
が低いときにも、公知の方法によって反応性を高めれば
、容易に脱保護することができる場合もある。代表例に
は、たとえばトリクロルエチルエステルに金属と酸、ｐ
−ニトロベンジルエステルに接触還元やジチオン酸塩、
フェナシルエステルに光照射などの活性化方法がある０ １〕）アラルキルエステルは内命、パラジウム、ニッケ
ルなど触媒の存在下に水素を常法により作用させて接触
還元すれば脱保護できる。

Ｃ）アラルキルエステル、シクロプロピルメチルエステ
ル、スルホニルエチルエステルなトハ加溶媒分解反応な
どＶこ１、って脱保護できる。この反応では鉱酸、ルイ
ス酸（１４Ｘ化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタン
など）、スルホン酸（メタンスルホン酸、Ｉ・リフルオ
ロメタンスルホン酸など）、強酸性カルボン酸（トリフ
ルオロ酢酸など）などを要すわ、げカチオン捕捉剤の存
在下に作用させる。

ｄ）フェナシルエステル、アルケニルエステル、ヒドロ
キシアラルキルエステルなどは、塩基や核剤などの作用
で、−土だ、光化学的活性なフェナシルエステル々とは
光照射により脱保護できる。

ｅ）２−アルケニルエステルにアルカン酸アルカリ金属
とパラジウト一トリフェニルホスフインを作用させれば
アルカリ金属塩を製造できる。

ｆ）その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を用いるこ
とができる。

３）３位置換基の導入 化合物（ｒ）の３位が脱離基置換メチル基である原ｉ：
；＋化合物に対応する異項環チオールまたはそれらの反
応性誘導体を作用させれば目的とする化合物（１）を製
造することができる。ここに、脱離基としてはハロゲン
、スルホニルオキシ、アルカノイルオキ／、ジハロアセ
トキシ、トリハロアセトキンなどの活性脱離基がよい。

前記チオールの反応性誘導体としては、アルカリ金属塩
、アンモニウム塩、カルボン酸エステルなどが好寸しい
。反応は無水溶媒中でも、含水溶媒中でも０°Ｃ〜６０
°Ｃで十分進行する。この反応は脱水剤、塩化ホスホリ
ル化合物などにより、促進される。

４）アミド化 下記アミン（ＩＩ）吐たけその反応性誘導体にカルボン
酸（ＩＩＩ）　ｔだはその反応性誘導体を作用させれば
、目的とする化合物（■）またはその誘導体を製造でき
る。

（１） アミン（ＩＩ）の反応１／１゛誘導体としては７位のア
ミン基が、シリル基（＋−リメチルシリル、メトキシジ
メチルシリル、１シーブチルジメチルシリルなど）、ス
タニル基（トリメナルスタニルなど）、アルキレン基（
アルデヒド、アセトン、アセチルアセトン、アセト酢酸
エステル、アセトアセトニトリル、アセトアセトアニリ
ド、シクロペンタンジオン、アセチルブチロラフ！・ン
などと結合した形のエナミン基を形成する基）、アルキ
リデン基（１−）・ロアルキリデン、１−・・ロアラル
ギリデン、１−アルコキシアルキリデン、１−アルコキ
シアラルキリテン、１−アルコキシ−１−フェノキシア
ルキリデン、アルキリデン、アラルキリデンなど）、酸
（鉱酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩の形で）、
外れ易いアシル基（アルカノイルなど）、その他の基で
活性化されたものと、分子中の他の官能基を前記のよう
に保護したものなどを例示できるＯ カルボン酸（１１）の反応性誘導体は酸無水物、酸ハロ
ゲン化物、活性エステル、活性アミド、アジドなど常用
のアシル化用誘導体である。

イげｉ ハ シシクロへキシルカーポジイミドなど）、カルボニル化
合物（カルボニルジイミダゾールなど）、インキサシリ
ニウム塩、アンルアミノ化合物（２−−１）キシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなど）
、アミド化酵素、その他〕の存在下、好ましくは活性水
素のない溶媒（ハロゲン化炭化水素、ニトリル、エーテ
ル、アミド溶媒などとその混合物）中、好ましくはアミ
ン（ロ）に対してカルボン酸（Ｉｎ）　１〜２モルと縮
合剤１〜２モルを作用させる。

１１）酸無水物　これに（ｒ：ｉ　）ｙルボン酸（■）
の対称無水物、混合酸無水物〔鉱酸（りん酸、硫酸、炭
酸半エステルなど）、有機酸（アルカン酸、アラルカン
酸、スルホン酸など）との混合無水物など〕、分子内無
水物（ケテン、イソシアネートなど）、酸・・ロゲン化
物（・・ロゲン化水素との混合無水物）などを含む。

好１しくに酸無水物１〜２モルを、１〜０モルの酸捕捉
剤〔無機ＩＪ、ｉ　基（アルカリ金属、アルカリ土類金
属々どの酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など〕、
有（幾塩基（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシ
ラン（アルギレンオキシド、アラルキｌ／ンオキ／ドな
ど）、ピリジウム塩（三鷹△ 化トリビリジニウノ・トリアジンなど）、吸着剤（セラ
イトなど）、その他〕の存在下、好寸しくに活性水素不
含の溶媒（・・ロゲン化炭化水素、ニトリル、エーテル
、アミド溶媒など捷たはその混合物）中１だ汀ショツテ
ン　バウマン反応条件下、水Ｉ１１．溶媒中、アミン（
ｎ）　ｔたはその反応性誘導体と反応させる。

■）酸ハロゲン化物　これ（１カルボン酸（ＩＩＩ）の
ハロゲン化水素酸との混合酸無水物であって、前項に準
じて酸捕捉剤１〜１０モルの存在下、溶媒（と（Ｋ、ハ
ロゲン化水素、ニトリル、エーテル、エステル、ケトン
、ジアルキルアミド、水系溶媒など、寸たはその混合物
）中１だはショツテン・バウマン反応条件下水性溶媒中
、アミン（■罰たはその反応性誘導体１モルに対して酸
・・ロゲン化物、好ましくは１ないし２モルを作用させ
る。

Ｉｖ）活性エステル　とれにはカルボン酸（Ｉｌｌ）の
エノールエステル（ヒニルエステル、インプロペニルエ
ステルなト）、アリールエステル（フェニルエステル、
ハロフェニルエステル、ニトロフェニルエステルなど）
、異項環エステル（ピリジルエステル、ベンゾトリアゾ
リルエステルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステ
ル、ジアシルヒドロキシルアミンとのエステル（Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドな
どとのエステル）、チオールエステル（アラルキルチオ
ールエステル、テトラゾリルチオールエステル々と）そ
の他の公知の活性化エステル基によるアンル化剤を含む
５、これらの活性エステルは、例えば、後記の、〕：う
な方法で反応させる。また、低級アルキルエステルのよ
うな酵素化学的活性エステルは、水性溶媒中アミド化酵
素の存在下に常法により反応さぜる。

■）活セ］ニアミド　これにはカルボン酸（ｒｎ）の芳
香族アミド（イミダゾール、トリアゾール、２−エトキ
シ−１，２−ジヒドロギノリンなどとのアミド）、ジア
シルアニリンなどが含まれる。これも、たとえば後記の
ような条件下に反応させる。

ｖｌ）　ホルムイミノ化合物　たとえばカルボン酸（ｒ
ｌｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムイミノエステルハライ
ドなどである。

前記したＩＶ）〜ｖｔ）の反応においては、好１しくは
活性水素不含の溶媒（・・ロゲン化炭化水素、エーテル
、ケトン、二］・リル、エステル、アミド系溶媒など１
プこはその混合物）中、アミン（ｎ）またはその反応１
１・誘導体１モルに対してカル７Ｉｉ　：／酸（ＩＩＩ
）の反応性誘導体１〜２モル当量を一２０°Ｃ−／ＩＯ
°Ｃで１時間〜５時間作用させる。

５）メトキシ化 化合物（Ｔ）の７位にメトキシ基のない化合物にＮ−ハ
ロゲン化剤、脱ハロゲン化水素剤とメタノールとを順次
作用させれば、対応する化合物（＋）を製造できる。こ
の際７位水素の立体配位には係わりなく７β−アミド−
７ａ−メトキシ体が生成する。

操作方法には例えば次のようなものがある。

ａ）アルキルヒポクロリド（ｔ−ブチルヒポクロリドな
ど）とアルカリ金属メトキシド（リチウムメチレート、
ナトリウムメチレートなど）とをメタノール中で作用さ
せる。

１））ハロゲン分子と塩基（リチウムメトキシド、ナト
リウムメトキシド、マグネシウムメトキシドなど金属ア
ルコキシド、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ピコリンなど
）とをメタノール中で作用させる。

Ｃ）次亜ハロゲン酸塩、次亜ハロゲン酸エステル、Ｎ−
ハロアミド、Ｎ−ハロイミドなどのＮ−ハロゲン化剤と
アルノノリ金属アルコキシド、アリールアルカリ金属な
どの脱ハロゲン化水素剤を作用させたのち、メタノール
を作用させる。

ｄ）その他尚技術分野で用いられている方法。

６）カルボギン基その他の反応１〈１４官能基の保護前
記各製造法において、捷だ、化合物（Ｉ）に化学。

反応を施こして、他の化合物（１）などに変化させると
きなどに、目的とする基以外の反応性官能基を保護して
おく必要がある場合がある。この場合、その反応性官能
基の種類に応じてこの分野でしく用いられている方法を
応用して保護することができる。このような方法に各種
数置に詳述されている。

前記各項における反応性基の保護のだめの保護基および
その導入、脱離法については、例えばＪ。

Ｆ、Ｗ　八’Ｌ２０１１１ｊ　。　Ｅｄ、、　”Ｔ”ｒ
ｏｔｏｃｔｊ、ｖｅ　Ｏｒｏ＋ｒｐｓ　ｊ、ｎ　Ｏｒｇ
ａ、ｎｊｃＣｈｅｍ：ｉＳｌ；ｙｕ　Ｔ）、１８３　（
］　９７３）ＰＬＥＦＪＭ　Ｐｒｅａｅ、　Ｎ、Ｙ、；
やＳ、Ｐａ、ｔａ、ｉ、、　Ｅｄｉｔ、、　”Ｔｌｔ。

Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒ
ｏｕｌｌ）Ｓ”＋　ｐ、ｓｏｓ　（１９６９）、　Ｌｎ
ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　ｐＨｌ）１．。

Ｊ□ｈｎ　Ｗｊｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　Ｌｔｄ　、Ｌｏ
ｎｄｏｎ　；　Ｆｌｙｎｎ　１，３゜Ｃｅｐｈａ、１．
ｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａ、ｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉ１１．ｉｎ
ｓ　Ａｃａ、ｄｅｍｉｃＰｒｅｅｅ、　Ｎ、Ｙ、　（１
９７２）などの数置ないし各種特許文献などに詳記され
ている方法を利用することもできる。

たとえば、ヒドロキシ基にはアシル化、エーテル化など
、アミン基にはアシル化、エナミン化、シリル化など、
カルボキシ基にはエステル化、アミド化、酸無水物化な
どを常法により施こすことができる。また、薬理学的性
質を改変して所望の１１質を与えるために、薬理学的活
性エステルとする場合も、この項の反応に含めるものと
する。この場合、カルボン酸（１）に塩基を作用させて
塩とし、これに所望エステル基のハライドを作用させて
目的とする化合物（【）を合成することもできる３、７
）反応条件 前記合成方法（］）　−（６）は通常−３０°Ｃ〜１０
０°Ｃ１とくに一２０°Ｃ〜５０℃の温度で１０分間〜
１０時間かけて反応させることが多い。これらは溶媒中
、要すれば無水条件下に実施する。その他の常法は、い
ずれも適用できる。

反応用溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、
オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、など）、ハ
ロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロ
ベンゼンナト）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル
ベンゾチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
など）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シク
ロヘキザノンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソ
ブチル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭化水素にトロ
メタン、ニトロベンゼンナト）、ニトリル（アセトニト
リル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、
アセトアミド、ジメチルホルノ・アミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキザメチルホスホロトリアミドなど）、ス
ルホキシド（ジメチルスルホキシドなど）、カルボン酸
（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピリコン、コ
リジン、キノリンなど）、アルコール（メタン（２１） −ル、エタノール、フロパノール、ヘキサノール、オク
タツール、ベンジルアルコールなト）、水、その他の系
列に属する工業用溶媒またはその混合物を例示できる。

。 ８）後処理 目的とする生成物に１反応液から未反応原料、副ハ 用の後処理法を組合せて処理すれば単離することができ
る。

９）実施例 」ユ下に実施例を示して本発明の詳細な説明する。

生成物の物理定数は、表に捷とめて記載した。

表中、ＪＲ・ば、ｄｌ値を、ＮＭＴ（・はδ値を、・■
値は結合定数をＴＴＺ値で示す。

実施例中、量を表わす部は原木」β−ラクタム１重量部
に対する重■の割合を、モル当量数は原料β−ラクタム
１モルに対するモル数を示す。

実施例中の後処理Ｑては、通常は反応液に、必要に応じ
て水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加（７７１ え、分液したのち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して
（ｉ７られる残留物を、心安なら／す力ゲルクロマＩ・
グラノィーで精製したのち、結晶化、沈殿、口過などで
採１■する方法などを組合わせて用いる。生成物の物理
定数の測定値は別途合成品の値と一致する。

使用１また略＋Ｊに１．１ソ、ドの通りである。

Ｔ’　ｈ−フェニル Ｍ　Ｅｌ−メタンスルホ−ニル ＭＯ−メチル Ｅｌ，＝エチル 実施例１（すｉ・リウム塩、製剤、用法）カルボン酸（
１）　１　９を０．５％炭酸水素ナトリウム水５７ｎｌ
にとかし、塩酸でｐｌ＋　７とし、酢酸エチルで洗い、
脱塩したのち、１０７耐バイアルに入れ、常法により凍
結乾燥すノ１，げ、対応するすトリウム塩（２）の粉末
を得る。

無菌条件下に製造した上記ナトＩＪウム塩１ｇ全注射用
蒸留水４９に．とかし、ブドー球菌８１；ａ．ｐｈｙ］
．ＯＣＯＣＣ１１Ｅ］　ａｕｒｅｕ．８感染庁の患者に
一日二回づ゛つ静脈注射すれば、この感染症を治療する
ことができる。

このナトリウム塩（２）をとり、日本化学療法学会所定
の方法に準じ最小発育阻止濃度を測定すれば、溶血性連
鎖球菌Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ．ｓ　ｐｙｏｇｅｎｅ
ｓ　Ｃ　２０３に対し０．　］　ｐｇ．Ａｎ６以下、大
腸菌Ｅｓｃｈｅｒｊ．ｃｈｊａ　ｃｏ旦、ＴＯ−２　Ｋ
対して０．　１　／ＩｇＡ”ｌ以下の価を示す。

実施例２（脱エステル化） ｒ＋．１＝　−Ｃ１１２０，Ｈ，Ｏｆ−］　］ｊ，ーｐ
，−４　１−Ｉ　Ｂ　−ＣＩＴＰｈ　２１）ｐ−メトキ
シベンジルエステル“またはジフェニルメチルエステル
（＋）　１部をジ，り自ロメタン０３〜３部、トリフル
オロ酢酸０３〜３部およびアニソール０５〜５部に溶か
し、−１０〜４０℃で１０分〜３時間かきまぜる。反応
液を減圧下に濃縮して溶媒と試薬を留去し、残留物をベ
ンゼンで洗えば対応する遊離酸（２）を７０〜９０係の
収率で製造できる。

２）前記出発物質（１）１部をジクロロメタン５〜９部
とアニソール２〜８部の混液にとかし、−１０〜１０°
Ｃで塩化アルミニウムまたは四塩化チタニウム２〜４モ
ル当眼ヲ加えたのち、１〜３時間かきま田る。反応液全
桁塩酸と水で洗い、乾燥したのち濃縮すれば、対応する
遊離酸（２）を８０〜９５係の収率で製造できる。

実施例３（メトギン化） ７α−アミド−３−置換メチル−１−オキサ−△ ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体（１）　１部をジ
クロロメタン１０部にとかし、第三級ブチルヒポクロリ
ド１．１モル当量を加えて一２０°Ｃに３時間数ｆｆす
る。これて１２モル当量のりチウムメトキシドをメタノ
ールにとかして加え、３０分間反応させる。反応液を酢
酸酸性とし、ジクロロメタンで希釈する。これを水洗、
乾燥し、減圧濃縮すれば対応する７β−アミド−７ａ−
メトキシ−３−置換メチル−１−デチアー１ーオキサー
３−七フエノ・−４−カルボン酸誘導体（２）を４０−
８５％の収率で製造できる。

実施例４（アミド化） ト式のアシル１に反応により、対応する７β−アミン化
合物（２）１モルＩＣ１例えば次の方法によって、７８
位側鎖にｚ１応するカルボン酸（３）捷たはその反応性
誘導体を反応さぜればアミド（１）を合成できる。

１）ジクロロメタン１０フロ、２−エトキシ−１−エト
キシ力ルボニルー１，２−ジヒドロキシリン１．１モル
、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキンルカーボジイミド１１モル、
ピリジン１５モルとカルボン酸（３）１１モルの混合物
中Ｏ″Ｃ〜Ｃ〜室温６時間かき１ぜる。

２）酢酸エチル１０倍容中、ジン−ピリジルジスルフィ
ド１１モル、トリフェニルホスフィン１１モル、カルボ
ン酸（３）　１．１モルの混合物中、１０〜５０°Ｃで
２〜６時間かき捷ぜる。

３）ジクフロン２２３倍容、カルボン酸（３）　１．、
１モル、１，３．５−トリピリジニウムトリアジン・ト
リクロリド４モルの混合物中、−１０〜１０°Ｃで１〜
５時間かき１ぜる。

／Ｉ）　四１湛化炭素３０倍容、Ｎ−メチルモルホリン
１５モル、トリスジエチルアミンホスフィ７１１モル、
カルボン酸（３）　１．１モルの混合物中、−２０〜１
０°Ｃに１〜５時間放置する。

５）クロロホルム１０フロとジメフロシエタン１０倍容
、ピリジン１５モルおよびカルボン酸（３）とインブト
キシぎ酸との混合無水物の混合物を一５〜１０°Ｃで３
０分〜６時間攪拌する。

６）酢酸エチル１０倍容、１．２−ジクロロエタン１０
フロ、Ｎ−メチルモルホリン１５モル、カルボン酸（３
）の対称無水物１．１モルの混合物中１０分〜２時間加
熱還流する。

７）ジクロロメタン１０フロ、ピリジン１５モルとカル
ボン酸（３）とメタンスルホン酸の混合無水物１１モル
の混合物中０°Ｃから室温に眉温しんから１〜３時間か
き１ぜる。

８）酢酸エチル１０倍容、りん酸ジエチルとカルボン酸
（３）との混合酸無水物１，５モルおよびピリジン１５
モルの混合物中、０〜１０″Ｃで１〜５時間かきまぜる
・ ９）　ｌ！ｉｌｉ酸エチル７倍容、ジフロロメタン１０
フロ、ピリジン１モルおよびカルボン酸（３）とりん酸
ジクロリドとの混合酸無水物１１モルの混合物中、０°
Ｃ〜室温で１〜３時間かき捷ぜる。

１０）ルチジン１５モル、ジクロロメタン１０−５りん
酸のジエチルアミンのモノクロリドとカルボン酸（３）
との混合無水物１１〜２モルの混合物中、０〜３０゛Ｃ
で１〜４時間かきまぜる。

１１）ジク日日タ２２５倍容、トリフルオロ酢酸無水物
１５モル、ピリジン３モルおよびカルボン酸（３）１．
５モルの混合物中、０°Ｃ〜室温で１〜５時間かきまぜ
る。

１２）ジクロロメタン１０フロ、りん酸ジエチルのＪＬ
化物１２モル、Ｎ−メチルモルポリン２５モルおよびカ
ルボン酸（３）　１．２モルの混合物中、０　’０〜室
温で１〜３時間がき寸ぜる。

１３）化合物（２）の１−デチアー１−オキザセフエム
環の４位置換基がカルボギシ基の場合、これを炭酸水素
ナトリウム２５モルを含む水１０倍日計とかし、カルボ
ン酸（３）の塩化物１１モルを満願し・−５°Ｃ〜室温
で３０分〜２時間反応させる。

１４）化合物（２）の１−デチアー１−オキサセフェム
環の４位置換基がカルボキシの場合に、これに塩化トリ
メチルシリルとトリエチルアミンを１２　゛モルづつ作
用させて０−シリル化し、ピリジン４モル当量とカルボ
ン酸（３）の塩化物１１モルを一３０℃で加え、３０分
〜２時間反応させたのち、シリルエステルを酸で加水分
解する。

１５）ピコリン４モルとカルボン酸（３）の塩化物１゜
２モルをジクロロメタン２０フロにとがした溶液中、０
°Ｃ〜−３０°Ｃで３０分〜２時間がきまぜる。

１６）ジメチルホルムアミド２フロと酢酸エチル１０倍
容との溶液中、トリエチルアミン１．１モルとカルボン
酸（３）の１′Ｉ、；ｉ化物１１モルの混合物をＯ′Ｃ
〜−２０“０で３０分〜３時間かき」ぜる。

１７）ジク「Ｊロメタン：３０倍容重塩化シアヌル１１
モル、ピリジン１モル、カルボン酸（３）１１モルの混
合物中−３０〜＋　Ｏ”（：で３０分〜２時間かき１ぜ
る。

１８）ジク四日タタフ３倍容、オキシ塩化りん１１モノ
ペ　ピリジン１５モル、カルボン酸（３）　１．１モル
の混合物中、−１０〜１０°Ｃで２０分〜２時間かき斗
ぜる。

１９）塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用させて、
Ｎ−トリノチルンリル体とし、この１モルに対ｊ、てオ
キシ塩化１］ん１５とカルボン酸（３）　１．２モルお
、Ｌ、びピリジン４モルをジクロロメタン５倍重計中Ｏ
″Ｃ〜室温で３０分〜２時間作用させ−る。

２０）ジクロロメタン８容重、塩化チオニル１５モル、
ピリジン２５モル、カルボン酸（３）　１．１モルの混
合物中、−３０〜０°Ｃで１〜５時間かき捷ぜる。

２＋）　／ロロホルム３容重、トルエン１倍容、カルボ
ン酸（３）　１．１モル、ヒコリン２モル、塩化オキザ
リル１モルの混合物中、−５０〜１０°Ｃで１０分〜２
時間かきまぜる。

２２）ジクロロメタン２０容重、ピリジン３モル、カル
ボン酸（３）の１−オキシベンゾトリアゾールエステル
３モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミド３モ
ルの混合物中、１０〜５０°Ｃで５〜３０時間かき捷ぜ
る。

２３）ジクロロメタン２０容重、１−ヒドロキシペンツ
トリアゾール２１モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカー
ポジイミド２５モルとカルボン酸（３）２モルの混合物
中、室温で１〜１５時間かき捷ぜる。

２４）ジオキザン１０容重、カルボン酸（３）のフタシ
フイミド２モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジ・
ｒミド２モルの混合物中、１０〜５０°Ｃで２〜８時間
かきまぜる。

２５）メチルイソブチルケトン１０倍容、カルボン酸（
３）のザクシン４６１１５モルとＮ、Ｎ−ジシクロへキ
シルカーポジイミド１５モルの混合液中、０〜４０°Ｃ
で２〜９時間かき寸ぜる。

２６）カルボニルジイミダゾール１１モル、テトラヒド
ロフラン１０容重、ジメチルアセトアミド５容重、カル
ボン酸（３）　１．１モルの混合物中、０゛″Ｃ〜室温
で１〜５時間かき１、ぜる。

２７）ジメチルホルムアミド５容重中、カルボン酸（３
）とジメチルホルトアミドのビルスマイヤー試薬１１モ
ルとジメチルアニリン１３モルの混合物中、室温で１〜
５時間かき寸ぜる。

２８）ジクロロメタン１０容重、ジメチルホルム・アミ
ド５容重、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミド１
．１モル、ピコリン１．２モル、カルボン酸（３）　１
．１モルの混合物中、２時間〜２４時間加熱する。

なお上記記載中、容積は原料アミン（２）のグラム数に
対するイ数の割合を示すものとする。

実施例５（３位−異項環チオ基の導入）１）３−クロロ
メチル化合物（１）１部、異項環チオール・ナトリウム
塩１２当量と臭化テトラブチルアンモニウム触媒量ヲジ
クロロメタン１０〜２０部にとかし、室温下３０分〜３
時間かき捷ぜる。

有機層を水洗、乾燥したのち、減圧濃縮すれば対応する
異項環チオ化合物（２）を得る。収率、８０〜９０％。

２）３−クロロメチル化合物（１）１部と異項環チオー
ル・ナトリウム塩１２当量をＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３〜５部にとかし、３０分〜３時間かきまぜる。反
応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥したのち減圧濃縮すれば、対応する異項環チオ
化合物（２）を得る。収率°８０〜９０％。

実施例６（薬理学的活性エステル） Ｒ３−−Ｃ１ｌ、０ｃｔ）（：（Ｃｌ１３１゜１）　カ
ルボン酸カリウノ・塩（＋）　１ミリモルをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルノ・アミド２〜５重量部にとかし、水冷下に
ピバリン酸ヨードメチルエステル１〜２当量を加えて１
５分〜２時間かき１ぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ
、氷水と炭酸水素すトリウム水で洗い、乾燥したのち、
減圧濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶す１′Ｌ
はカルボン酸のピバロイルオキシメチルエステル（２）
を得る。

２）前記１）のカリウム塩（１）の代りにナトリウム塩
を用い、同一条件下に反応させれば同一の生成物を製造
するととができる。

３）前記１）のピバロイルオキシメチルエステル（２）
２５０ｍｇ、コーンスターチ１５０〜とステアリン酸マ
グネシウム５ｍｇを常法により混合、顆粒化（３５） し、ゼラチンカプセルに充填する。

このカプセル１−３個を１日３回、感受性ブドー球菌感
染症の患者に経口投与すれば、この病気を治療できる。

以下に原料物質の製造例を示す。

製造例 （１）（２） （３）　（４，） （５） １）Ｉ）ＭＦ３０闘中の化合物（］）３．５０．！７に
室温でＭｓＣｌ、１．、５５−を加え、２０分間攪拌す
る。反応終了後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽
（３６） 出液を水洗した後、溶媒を留ツマし、残留物を８１０２
クロマトグラフイーで精製し、油状の化合物（２）２２
１、ｑを得る。

ＩＲｌ（Ｃ＋−＋　ｃ　］、１　）ν：　１７３０、１
６８ＱｃｚＯＮＭＩ’！、（ｒ月）Ｃｌ、）　δ　１．
３　：３　（ｔ　、、Ｔ　＝　７１ｔｚ　。

３■Ｉ）、３．２３（ｓ　、３Ｈ）、４．３２　（ｑ、
　、　Ｊ＝７１（Ｚ、２１＋）、７．４０　（ｄ　、　
；Ｉ＝　１３１１ｚ、ＩＴＴ）、。

２）　１）Ｍ　Ｆ　１．０ｍ／！に化合物（２）　２．
０　ｇを入れ、これにピリジン１．５ｍｌ！とメルカプ
ト酢酸メチル１３ｍ１を加えて室ｇｌで一夜１問拌する
。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を５１０２クロマトグラフィーで精製すると化合物
（３）　Ｌ　３８ｇが得られる。

Ｎ　Ｍ　ＴＬ　（ＣＤｏ］、）　δ　１．３２　（ｔ　
、　、Ｔ　＝　７ｒ−Ｉｚ。

３　Ｔ−Ｔ　）、３．５２　（ｅ　、　２ｒ−ｒ）、：
３．７７　（ｓ　、　３ＦＴ）、４．２７　（Ｑ　、　
’−７［１ｚ、２Ｔ（）、６．９３　（ａ。

Ｊ　＝　３２１ｒｚ　、　］　ＩＴＴ）３）アセ］・ン
７ＣＣに化合物（３）１．３８ｇを入れて一１５°Ｃに
６却し、ＸＮ　−ＮａＯ［ｒ　６ｍｅを加えて−１５〜
−５°０で４０分間攪拌する。反応混合物を水中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出して中性物質を除去する。水層を塩
酸酸性とし、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を水洗
］７て溶媒を留去すると化合物（、ｑ）０．９２ｇが得
られる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５）δ：　１．３３　（ｔ　、　
、Ｔ＝７Ｉ（ｚ。

３　ｒｒ　）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、
、Ｊ＝７Ｔ（ｚ、２Ｈ，）、６．９８　（６−、Ｊ　＝
　３２Ｈ−ｚ、　ｌ　Ｈ）、１０．４５　（ｂｒｓ、　
ｌ　Ｉ−Ｔ　）。

７１）化合物（４）　０．５４０ｋ　２８　％　Ｎ■＋
ＯＫ　水２ｒｎｅに溶Ｗｒシ、室温で一夜放置する。約
１ｆｎｅに減圧丁で濃縮し、濃塩酸で酸性にし、析出す
る化合物（５）の結晶を戸数する。収量０．４４ｇ、ｍ
ｐ２０４〜６°Ｃ ＴＲ（ヌジョール）：３４３０．３２１０．１７１０．
１６６０，１６４０．１６］、０，１．５８０− Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ６　ＤＭＳＯ）　δ　：３．７２（ｓ、
２１Ｔ）、６、９０　（ｄ、、Ｊ　＝　３６　Ｒ２、Ｉ
　Ｈ）、　７．４０〜８．１０（ｍ、２１■）ａ 同様の方法で、対応するＫｌ　＝　ＣＨ３の化合物αＩ
Ｉ）ｔ合成できる。１ 以上述べへ力ｔＪ、：で製コ告される原料物質お、Ｌび
目的化合物ε、物理定数と共にそＪＬそれ表１および表
２に示す、。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記化学構造式で表わされる７β−（カルボキサ
   ミドフルオロビニルチオアセトアミド）−３−（１−置
   換メチル−１日−テトラゾール−５−イル）チオメチル
   −１−デチアー１−オギサー３−セフェム−４−カルボ
   ン酸とその誘導体。 （式中、Ｒ，’　１ｌ−Ｉ水素またはアルキル基を、ｎ
   ？は保護されていてもよいヒドロキシメチル、カルバモ
   イル捷だげアルキルカルバモイル基ヲ、ｎ３は水素原子
   、軽金属原子またにカルボキシ保護基を、 それぞれ示す。） （２、特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
   抗菌剤。 （３）特許請求の範囲（１）の化合物に感受性のある細
   菌を殺菌まだは静菌する方法に用いる特許請求の範囲（
   １）の化合物の用途。 （４）特許請求の範囲（１）の化合物をアミド化、テト
   ラゾリルチオ化、メトキシ化、核合成、エステル化、脱
   保護または造塩によって製造する方法。