JPS6064985A - アミノテトラゾリルオキサセフアロスポリン類 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

この発明はアミノテトラゾリルセファロスポリン類−特
に下記化学構造式ＣＩ）で表わされる７β−（アミンま
たは置換アミン）−３−（１−アミノ−Ｉｌｌ−テトラ
ゾール−５−イル）−チオメチル−１−テチアー１−オ
キサー３−セフェム＝、４−カルホン酸誘導体に関する
： １（１ （式中、Ｉ（はアミ７基またはｉｌり換アミ７基、１ζ
１は水素原子またはメトキシ基、Ｒ２はアミ７基または
置換アミ７基、■（は水素原子、軽金属原子またはカル
ボキシ保護基、をそれぞれ示す）。 以下に化合物（Ｉ）の各基について説明する。 １（で表わされる置換アミノは、アシルアミノ、炭化水
９４化アミノ、シリルアミノ、スルフェニルアミノなと
であって、好ましくは炭素数２０以下で、ペニシリンま
たはセファロスポリンの化学において常用されている置
換アミ７基である。 このアシルアミ／中のアシル基は、無機または有機のア
シル基であって、それぞれ対応する酸から水酸基を去っ
た構造の基である。例えば炭酸（アルコキシカルボニル
、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
など）−硫酸（スルホなど）、リン酸（ジアルコキシホ
スホニル、ジアルコキシボスフイニル、アルコキシアミ
ノホスフィニルなど）−アルカノイル、シクロアルカノ
イル、アラルカッイル、アロイル、アルキルスルホニル
、アリールスルホニル、アルキルホスホニル−ジアルキ
ルホスフィニルなどを例示できる。 同様に１ζ基は二価アシル基の結合したアミド（フタル
イミド、マレイミド、サクシンイミドなど）−アルキル
アミノ（［−ブチルアミノなど）、アルケニルアミ／（
シアノイソプロペニルアミノ、保護カルボキシイソプロ
ペニルアミノなと）、アラルキルアミノ（トリチルアミ
ノなど）、アリールアミノ、アルキレンアミン、アルキ
リデンアミノ（エチリデンアミノ−１−クロルまたはア
ルコキシアルキリデンアミノなど）、アラルキリデンア
ミノ（ベンジリチンアミノ、１−クロロまたはアルコキ
シベンンリデンアミンなど）−Ｎ−アルキル−Ｎ−アシ
ルアミノ、有機酸または無機酸の付加塩などであっても
よい。 シリルアミノ（トリアルキルシリルアミノなと）、スル
フェニルアミノ（フェニルスルフェニルアミノまたはＯ
−ニトロフェニルスルフェニルアミ力なとの常用のアミ
ン保護基も１くて表わさ旧る置換アミノに包含される。 ■（て表わされる置換アミノ基の置換基は上述の如く、
同一または相異なる二個の基であってもよく、互いに結
合していてもよい。このような基の代表例としてはジア
シルアミノ−４−フェニル−２，２−ジメチル−５−オ
キソ−１，３−イミダゾリジニル−Ｎ−トリメチルシリ
ル−へ−アシルアミノ、４−１）−ヒドロキシフェニル
−２，５−ジオキソ−１，：３−オキサゾリジン−１−
イルなどがある。 これらの基は、ｕｆ能なときには、その骨格にペテロ原
子を有していてもよく、不飽和であってもよく、また、
置換基を有していてもよい。 代表的な置換基、には、ハロゲン（ぶつ累、塩素、臭素
、よう素）、窒素基（アミノ、ヒドラジノ、アシド、ア
ルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリールアミノ、ア
シルアミノ、アルキリデンアミノ、アシルイミノ、アラ
ルキリデンアミノ、イミノ−アルコキシイミノ、カルボ
キシアルコキシイミノ、ニトロなと）、酸素基（ヒドロ
キシ、アルコキシ、アラルコキシーアリールオキシ、ア
シルオキシ、オキソなと）、硫黄基（メルカプト、アル
キルチぢ、アラルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ
、チオキソ、スルホ、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、スルフィニル、アルコキシスルホニル、アリ
ールオキシスルフィニルなど）、炭素基（アルキル、ア
ルケニル、アラルキル、アリール、カルボキシ、保護カ
ルホキジ−カルバモイル、アルカノイル、アロイル、ア
ミノアルキル、アラルカッイル、シアノなと）、リン基
（ホスホ、トリアリールボスホラニルなど）−その他の
置換基がある。 前記の基の中のアリール基には不飽和結合をイＪしてい
てもよい異項環基も含めるものとする。 前記に基中、アシル部分の代表例には、例えは次のよう
な基が含まれる。 ｌ）次式で示される基： Ｑ’−ＣＯ− （ここに−（２１はアルキル−アルケニル、／クロヘギ
→〕−ンエニルー単環または双環のアリール基などを示
す）。 ２）次式で示される基： ＱＩ　ＣＯ２、ｑ３　ｃｏ− （ここに、Ｑｌは前記と同意義を、Ｑ２　、　Ｑ３はそ
れぞれ水素、メチル、イミノ、アシルイミノーアルキル
イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、保護ま
たは非保護カルボキシアルコキシイミノ、カルバモイル
アルコキシイミノ、カルボキシアルキリデンなどをそれ
ぞれ示す）。 ３）次式で示される基： ＱＩ　Ｇ　Ｃｌｌ２−Ｃｏ− （ここに、Ｑｌは前記と同意義を、Ｇは酸素または硫黄
原子をそれぞれ示す）。 ４）次式で示される基： Ｑ’　Ｃ１ｌ　−ＣＯ− ３ （ここに、ｑｌは＋７ｉＪ記と同意義を、Ｑ３はｌ）ア
ミンまたは置換アミン、１１）保護または非保護ヒドロ
キシ、ｌ１１）保護または非保護カルボキシ−＋Ｖ）ア
ジド、シアノ、保護または非保護スルホなどを、それぞ
れ示す）。 ５）次式で示される基： Ｑ’−０，Ｃ０− （ここに−９４はアルキル、アラルキルまたはアリール
である）。 上記Ｑ　−Ｑ　はいずれもアルキル、シアノ、保護また
は非保護カルボキシ、アミツメデル、保護または非保護
ヒドロキシ、アルコキシ−オキソ、保護または非保護ア
ミノ−ニトロ、ハロケンなとの置換外を有していてもよ
い。 ｎ匂配例示中の基の中、アリール部分はピロリル−フリ
ル、チェニル、ピラフリル、イミタソリル、オキサシリ
ル、インオキサシリル、チアゾリル−イソチアゾリル、
トリアゾリル、オキザジアソリル、チアジアゾリル、テ
トラソリル、オキザトリアゾリル、チアトリアゾリル、
シトノニル、フェニル、ピリジル、ピリミゾル、ピラジ
ニル、ビリタジニル、トリアジニル、シクロへキザシェ
ニルーピリドニルなどが好ましく、アルキル、ハロメチ
ル−保護または非保護アミン、保護または非保護ヒドロ
キシ−アルコキン−ハロケンなどの置換外を有すること
ができる。 Ｒ２で表わされる置換アミ７基における置換基としては
、酸付加塩、有機または無機のアシル基（アルカノイル
、アラルカッイル、アロイル、アルコキシカルボニル、
アラルコキシカルボニルなど）、アルキル、アルケニル
、アルキリデン、アラルキリデン、その他常用のアミ７
保護基を例示できる。これらの置換基は、いずれも置換
基を有していてもよい。１（２基はまた、１（基に関し
て記述された基と同一のものであってもよい。 セファロスポリン骨核の４位のカルボキシ基における誘
導体には、主としてエステル−アミド−塩などかあって
、それぞれカルボキン保護基または医薬用誘導体などと
して有用である。 ｋで示されるカルボキン保護基としては、ベニの他の部
分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能のものとし
て知られている保護基、たとえはアラルキルエステル（
ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジルーメトキ
シベンンルーエトキシベンジル、ニトロベンジル−アミ
ノベンジル、ジフェニルメチルーフ・タリジル、フェナ
シルなどのエステル）、置換アルキルエステル（トリク
ロロエチル、Ｌ−ブチル、アリルなどのエステル）、ア
リールエステル（ペンタクロロフェニル、インタニルな
どのエステル）、Ｎ−ヒドロキシアミノ化合物のエステ
ル（アセトンオキシム、７“セ１−フェノンオキシム、
アセトアルドキノム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなととのエステル）、炭酸
またはカルボン酸との酸無水物などを構成する保護１１
（かある。置換アミド、置換ヒドラジドなとて反応性の
高い“７−　ミドも均等なカルボキン保護基とじて−こ
れに含めるものとする。この保護基部分は前記のような
各種置換外を有していてもよい。 とくに有用なカルボキシ誘導体は医薬用に適するものと
して当業者によく知られている誘ｊｐ’、Ｃ体で、主と
して軽金属塩と薬理学的活性エステルである。 １（３て示される軽金属塩としては−好ましくは周期律
表第１〜１１［属−第２〜４周期に属する一生理学的に
受容しうるイオンとなりうる軽金属原子の塩−とくにリ
チウム−ナトリウム、カリウム−マグネシウム−カルシ
ウム、アルミニウムなどの塩を例示できる。 ｌ　学的活性エステルは主に経口または非経口投与にお
いて強い抗菌性を示すエステル、とくに置換アルキルエ
ステル（アルカノイルオキシアルキルエステル、アルコ
キシホルミルオキシアルキルエステル、２−オキソ−１
，３−’；オキキンニルメチルエステルなど）、置換ア
ラルキルエステル（フェナシルエステル、フタリジルエ
ステルなど）、置換アリールエステル（フェニルエステ
ル、キシリルエステル、インダニルエステルなと）カよ
く知られており、化合物（Ｉ）にも利用できる。 アルキル、アシル、アリールの説明： 前記各基の定義中、アルキル部分は直鎖、分枝または環
状のアルキル基である。 アシル部分は一直鎖、分枝または環状のアルカノイル、
アルケノイル、カルボアルコキシ、カルバモイル、スル
ホ、アルキルスルホニル−スルファモイル、アリール部
分か窒素、酸素、硫黄などのへテロ原子を有する異項環
であってもよい単環または双環のアロイル、アラルカッ
イル、アリールアルケノイル−カルボアラルコキシ−ア
リールスルホニルなどのアシル基でアル。 アリール部分は、単環または双環の、５員環または６員
環のアリール基であって、骨格に窒素、酸素−硫黄など
のへテロ原子を有する異項環であってもよい。ここに、
異項環基の代表例としては、ピロリル、フリル、チェニ
ル、ピラゾリル−イミダゾリル、オキ９ サゾリル、チアゾリル、トリアゾル、オキザンアフリル
、／＼ チアトゾリルーテＩ・ラゾリル、オギサトリアフリル、
チアトリアゾリル、ピリジル、ピロニル、チオピロニル
、ピリミジルービラジニルーピリタジニル、トリアジニ
ル、インドリル−ベンゾフリル、ベンゾチェニル−テト
ラシロピリダジニル、プリニル、キノリル−イソキノリ
ル、ピリドピリジル、ベンゾピロニルなどがある。 前記各基は、さらに開路中に不飽和結合、ヘデロ原子な
どを有し得る。 また、各基は各種置換基を有し得る。ここに、置換基と
しては、炭素基（アルキル、アルケニル、アルキリデン
−アルキニル、アラルキル、アリール、カルボキシ、保
護カルボキシ、カルバモイル、アルカノイル、アルケノ
イル、アラルカッイル、アロイル、アミノアルキル、シ
アノなど）、窒素基（アミン、ヒドラジニル、アシド、
シアン、アルキルアミン、アリールアミノ、アシル化ア
ミン、アルキリデンアミノ、イミノ、ニトロソ、二１・
口など）、酸素基（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコ
キシ、アリールオキシ、アラルコキシ、オキソなど）−
硫黄基（メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ア
シルチオ−チオキソ、スルフィニル、スルボニル、スル
ホ、保護スルホなト）、りん基（ホスホなど）、ハロケ
ン原子（ふっ素、塩素、臭素、ヨード）、その他の置換
基を例示できる。これらは更に、同種または異種の置換
基を有し得る。また、二種以上の置換置が結合して環状
基を形成してもよい。 また、保護基としては一反応中に好ましくない変化を起
しうるヒドロキシ、アミン、メルカプト、その他の基に
は、適当な炭化水素基、アシル、アルキル化ンリル、ア
ルコキンシリル、アルキルホスフィニルなどを、ノＪル
ポキシ、スルホ−などにはエステル、酸無水物、アミド
、ヒドラジドなどを形成する基など当技術分野で利用さ
れている保護基が用いられる。特に、分Ｐ中の他の部分
に悪影響なく　ｇ＋脱できることが知られている部分錨
造を有する基が好ましい。 １、〒に有用な置換基は、アルギル、アルケニル、シア
ノ、カルボキン、保護カルボキシ、カルホキジアルキル
、ヒドロキシアミ７ノＪルポニルアルキル、カルバモイ
ルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル−ウレイ
ドアルキル、７つ′ルキルアミノアルキル、ヒドロキシ
アルキル、アルコキンアルキル、アルキルチオアルキル
、アリールチオアルキル、三−二四山無ハロアルキルー
スルフアモイルアルキル、アルフキ／スルボニルアルキ
ル、アルキルスルボニルアルキルニトロ、アミノ−ヒド
ロキシ、アルキルオキソ−アシルオキシ、アリールオキ
シ、オキソ、ハロゲンなどである。これらは−さらに常
用の置換基や保護基を有していてもよい。 化合物（Ｉ”）は好気性または嫌気性のクラム陽性菌（
ブドウ球菌など）、グラム陰性菌（大腸菌など）にたい
して抗菌作用を示し、感受性細菌の殺菌、静菌用細菌感
染症の予防、治療のための医薬、動物薬として、１だ消
毒剤、防腐剤、保存剤などとしても利用できる。 化合物（Ｉ）は安定であり、副作用か少なく、さらに他
剤耐性菌にも有効な抗菌作用や吸収、分布、代謝、排泄
などの薬理学的特性の点てすぐれている。とくに、抗菌
作用が強く、アンタヒュース様副作用か弱く、経口吸収
性の高いエステルがあるなど著しい特性を示す。 医薬として利用するときは、要すれば常用の添加剤を加
えて製剤化し、これを化合物（１）として外用では１０
１１ｖ〜１　ｍｙ、静脈注射ては０．２〜５ク一経口投
与では１〜２りの日用１〒１．で外用、局所、経口、注
射など常法により投与すれは、感受性細菌感染症を予防
または治療することができる。 このような製剤としては、アンプル剤−バイヤル剤、粉
剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、ドライシ
ロップ剤、けんだく剤、液剤、乳剤、軟こう剤などとし
て、注射剤−内服剤、吸入剤、湿布剤、点眼剤、点鼻剤
、点耳剤、口腔剤、坐剤、スプレー剤などを例示でき、
それぞれ内用、外用または局所投与用などに利用できる
。 化合物（Ｉ）のうぢ、カルボン酸と軽金属塩は静脈注射
、点滴、筋肉注射、皮肉注射、皮下注射用などに、要ず
れは安定化剤や溶解袖助剤七七もに、アンプル剤、バイ
ヤル剤などの注射剤として利用できる。薬理学的活性エ
ステルは粉剤、ベレッＩ・剤−顆粒剤、カプセル剤−ド
ライシロップ剤、ｌｔ夕剤、錠剤、けんたく剤などとし
て内服用に、また、液剤、乳剤、軟こう剤、坐剤、スプ
レー剤／Ｘととして外用ないし局所投与にも利用できる
。 化合物（１）は−また、その定義内外の他の抗菌化合物
の合成原料や細菌の感受性検定試験ハ１祠料などとして
利用することもできる。 １）塩の製造 セフェム環の４位がカルボキシである化合物（１）に塩
基を作用させるか、交換法により他種カルボン酸の軽金
属塩を作用させると軽金属塩である化合物（Ｉ）を製造
できる。操作法はこの分野で用いられている方法が適用
できる。たとえば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和す
る方法、アルコール−ケトン、エステルなどの極性有機
溶媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用さぜたの
ち、難溶性溶媒を加えて目的とする塩を析出させる方法
なとが好ましい。 反応は通常５０℃す、下で行なうと１〜ＩＯ分間で終了
するが、副反応かなけれはさらに長時間放置することも
てきる。 このようにして製造した塩は、結晶、粉末などの固体と
して分離したのち製剤化するか一凍結乾燥法などにより
抗菌製剤とすることができる。 ２）カルボキシ保護基の脱離 カルボキシ保護基をもつ化合物（１）は、当技術分野で
常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物（１）
とすることができる。この脱保護反応には、たとえば下
記のような−この分野で常用の操作法を適用することが
できる。 ：１）反応性の高いエステル、アミド、無水物などの形
のカルボキシ保護基は酸−塩基、緩衝液、イオン交換樹
脂などと水性溶液中で接触させれは脱保護できる。反応
性が低いときにも、公知の方法によって反応性を高めれ
ば、容易に脱保１浄することができる場合もある。代表
例には−たとえはトリクロルエチルエステルに金属と酸
、１）−二Ｉ・ロベンジルエステルに接触還元やジチオ
ン酸”ｊｌｉＹ、フェナシルエステルに光照射などの活
性化方法がある。 ｂ）アラルキルエステルは白金、パラジウム、ニッケル
など触媒の存在下に水素を常法により作用させて接触還
元すれは脱保護できる。 Ｃ）　アラルキルエステル、シクロブロピルメチルエス
テルースルホニルエヂルエステルｆ、ｉ　とハ加溶媒分
解反応などによって脱保護できる。この反応ては鉱酸、
ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタン
など）−スルポン酸（メタンスルポン酸−トリフルオロ
メタンスルポン酸なと）、強酸性カルボン酸（トリフル
オロ耐酸Ｉよと）などを、要ずれはカチオン捕ＪＪＩ剤
の存７［−トに作用させる。 ｃｌ）　フェナシルエステル、アルケニルエステル、ヒ
ドロキシアラルキルエステルなとは、塩基や核剤などの
作用で、また、光化学的活性なフェナシルエステルなど
は光照射により脱保護できる。 Ｃ）２−アルケニルエステルにアルカン酸マタはアルカ
ン酸アルカリ金属およびテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムとトリフェニルホスフィンを作用さ
せればカルボキシ化合物（］）またはアルカリ金属塩を
製造できる。 ｆ）その他、均等なカルボキシ保護基脱１捕法を用いる
ことかできる。 ３）３位置換基の導入 化合物（Ｉ）の３位か脱離基置換メチル基である化合物
に対応する異項環チオールまたはその反応性誘導体を作
用させれば目的とする化合物（Ｉ’＞を製造することか
できる。ここに−脱離基としてはハロゲン、スルホニル
オキシ、アルカノイルオキシ基などの活性脱離基がよい
。前記チオールの反応性誘導体としては、アルカリ金属
塩、アンモニウム塩などが好ましい。反応は無水溶媒中
でも、含水溶媒中でもＯ′Ｃ〜６０℃で十分進行する。 この反応は脱水剤、塩化ホスホリル化合物などにより、
促進されることもある。 ４）　アミ　ド化 下記アミン（１１）またはその反応性誘導体にカルボン
酸側）またはその反応性誘導体を作用させれば、目的と
する化合物（１）またはその誘導体を製造できる。 （［） （Ａｃｙｌ　ニアシル基） アミン（１１）の反応性誘導体としては７位のアミ７基
が、シリル基（トリメチルシリル−メトキシジメチルシ
リル、

【−ブチルジメチルシリルなと）、スフニル基（
トリメチルスフニルナト）、アルキレン基（アルデヒド
、アセトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エステル、
アセトアセトニトリル、アセトアセトアニリド、シクロ
ペンタンジオン−アセチルブチロラクトンなどと結合し
た形のエナミノ基の部分）、アルキリデン基（１−ハロ
アルキリデン、１−ハロアラルキリデン、１−アルコキ
シアルキリデン、ｌ−アルコキシアラルキリテン、１−
アルコキシ−１−フェノキノアルキリデン−アルキリデ
ン、アラルキリデンなど）−酸（鉱酸−カルボン酸、ス
ルホン酸などとの塩の形で）、その他の基で活性化され
たものと、分子中の他の官能基を前記のように保護した
ものなどを例示できる。 カルボン酸（１■）の反応性誘導体は酸無水物、酸ハロ
ゲン化物−活性エステル−活性アミド−γシトなど常用
のアシル化用誘導体である。 このアシル化に使用できるアシル化剤とその使用態様を
以下に列挙する。 １）遊離酸（Ｉｌｌ、）　縮合剤Ｌカーポジイミド冒Ｎ
。 Ｎ−ジエチルカーホジイミド、Ｎ、Ｎ′〜ジシクロへキ
シルカーポジイミドなど）、カルボニル化合物（カルボ
ニルジイミダゾールなと）、インキ→ノ゛ソリニウム塩
、アシルアミノ化合物（２−エトキン−１−工Ｉ・キシ
カルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなど）、アミド
化酵素、その他〕１の存在−１゛、好ましくは活性水素
のない溶媒（ハロゲン化炭化水素、ニトリル、エーテル
、アミド溶媒なととその混合物）中、好ましくはアミン
（１１）に対しカルボ７　酸（Ｉｌ＋’）　１〜２モル
と縮合剤１〜２モルを作用させる。 １１）酸無水物　これにはカルボン酸（Ｉｌｌ　）の対
称無水物−混合酸無水物し鉱酸（りん酸−硫酸、炭酸半
エステルなど）、有機酸（アルカン酸−アラルカン酸、
スルホン酸など）との混合無水物なとＪ、分子内無水物
（ケテン、インンアネートなど）、酸ハロゲン化物（ハ
ロゲン化水素との混合無水物）などを含む。 好ましくは酸無水物１〜２モルを、１〜θモルの酸捕捉
剤〔無機塩基（アルカリ金属−アルカリ土類金属などの
酸化物、水酸化物−炭酸塩一重炭酸塩など〕、有機塩基
（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（アル
キレンオキシド、アラルキレンオキシドなど）、ピリジ
ニウム塩（三塩化トリピリジニウムトリアジンなど）、
吸着剤（セライトなど）、その他〕の存在下、好ましく
は活性水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水素、ニトリル
−エーテル、アミド溶媒などまたはその混合物）中、ア
ミン（ＩＩ）またはその反応性誘導体と反応させる。 １１１）酸ハロゲン化物　これはカルボン酸（Ｉｌｌ）
のハロゲン化水素酸との混合酸無水物であって、１１ｆ
１項に阜じて酸捕捉剤１〜１０モルの存在下、溶媒（と
くに、ハロゲン化水素、ニトリル、エーテル、エステル
、ケトン−ジアルキルアミド、水系溶媒など、またはそ
の混合物）中、アミン（１１）またはその反応性誘導体
１モルに対して酸ハロゲン化物、好ましくは１ないし２
モルを作用させる。 ｉｖ）活性エステル　これにはカルボン酸ｆｌｉＦ）ノ
エノールエステル（ビニルエステル、インプロペニルエ
ステルなト）、アリールエステル（フェニルエステル、
ハロフェニルエステル、二１゛ロフェニルエステルなト
）、異項環エステル（１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルとのエステルｆ、ｆ　と’　）、Ｎ−ヒドロキシ化合
物とのエステル、シアジルヒドロキシルアミンとのエス
テル、チオエステルなど、公知の活性化エステル基にょ
るアシル化剤を含む。たとえは、後記のような方法で反
応させる。 また、低級アルキルエステルのような酵素化学的活性エ
ステルは、水性溶媒中アミド化酵素の存在下に常法によ
り反応させる。 ■）活性アミド　これにはカルボン酸ＣＩｌｌ　）のヵ
香族アミド（イミダゾール、トリアソール、２−エトキ
シ−１，２−ジヒドロキノリンなととめアミド）、ジア
シルアニリンなどが含まれる。これも、たとえば後記の
ような条件下に反応させる。 ｖｌ）ポルムイミノ化合物　たとえばカルボン酸（ｉｌ
ｉ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムイミノエステルハライド
などである。 前記した＋Ｖ）〜ｖｌ）の反応においては、好ましくは
活性水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水素、エーテル、
ケトン、ニトリル、エステル−アミド系溶媒などまたは
その混合物）中−アミン（Ｉｔ）またはその反応性誘導
体１モルに対してカルボン酸（１１）の反応性誘導体１
〜２モル当量を一２０°Ｃ〜４０°Ｃで１時間〜５時間
作用させる。 ５）メトキシ化 化合物（Ｉ）の７位にメトキシ基のない化合物にＮ−ハ
ロゲン化剤−説ハロゲン化水素剤とメタノールとを作用
させれば、対応する化合物（Ｉ）を製造できる。この際
７位水素の立体配位には係りなく７β−アミド−７α−
メトキシ体が生成する。 操作方法には例えば次のようなものかある。 ａ）アルキルヒポクロリド（【−ブチルヒポクロリドな
と）とアルカリ金属メトキシド（リチウムメチレート、
ナトリウムメチレートなど）とをメタノール中で作用さ
せる。 ｂ）ハロゲン分子と塩基（リチウムメトキシド−ナトリ
ウムメトキシド、マグネシウムメトキシドな０〕−５−
ウンデセン（ＤＩ３Ｕ）、トリエチルアミン−ピコリン
など）とをメタノール中で作用させる。 Ｃ）次亜ハロゲン酸塩、次１１秒入ロゲン酸エステル、
Ｎ−ハロアミド−Ｎ−ハロイミドなどのへ一ハロゲン化
剤とアルカリ金属アルコキシド、アリールアルカリ金属
などの脱ハロゲン化水素Ｓ＋＋を作用させたのち〜メタ
ノールを作用さぜる。 ６）カルボキシ基その他の反応性官能基の保漁前記各製
造法において〜また、化合物（ｉ）に化学反応を施こし
て、他の化合物（１）などに変化させるときなどに、目
的とする基以外の反応性官能基を保護しておく必要があ
る場合かある。この場合−その反応性官能基の種類に応
じてこの分野でよく用いられている方法を応用して保護
することができる。このような方法は各種底置に詳述さ
れている。 前記各項における反応性基の保護のための保護基および
その導入、脱離法については、例えば１、　Ｆ、Ｗ、　
ＭｃＯｍｉｅ　Ｅｄ、　、　”ＰｒｏＬｅｃｔｉｖｅ　
Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｙ
″Ｐ、１８３（１９７３）ＰＬＥＵＭ　Ｐｒｅｓｓ、　
Ｎ、　Ｙ、　；やＳ、ｔ’ａｔａｉ、　Ｅｄｉｔ、。 ”、ｒｂｃ　Ｃｂｃｍ１ｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａ】Ｇｒｑｕｐｓ”、Ｐ。 ５０５　（１９６９’）　、　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｃｎｃ
ｅ　Ｐｕｂｌ　、、　、ｌｏ■１ｎＷｉｌｅｙ　＆　５
ｏｎｓ　Ｌｔｄ、　Ｌｏｎｄｏｎ　；　Ｆｌｙｎｎ　Ｅ
ｄ。 １ｌＣｃｐｂａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１
ｃｉｌｌｉ’ｎｓ　”　Ａｃａｄｅｍｉｃ１’ｒｃｓｓ
　、　Ｎ、　Ｙ、　（１９７２’）などの底置ないし各
種１１Ｊ許文献なとに詳記されている方法を利用するこ
ともできる。 たとえば−ヒドロキシ基にはアシル化、エーテル化など
、アミ７基にはアシル化、エナミン化、シリル化など、
カルボキシ基にはエステル化、アミド化、酸無水物化な
どを常法により施すことができる。また、薬理学的性質
を改変して所望の性質を与えるために、薬理学的活性エ
ステルとする場合も、この項の反応に含めるものとする
。この場合、カルボン酸（Ｉ）に塩基を作用させて塩と
し、これに所望エステル基のハライドを作用させて目的
とする化合物（Ｉ）を合成することもてきる。 ７）Ｒ２の保護と脱保護 に２のアミノ置換基が、アミノ保護基であるときは、そ
れぞれ常法によって導入および脱保護てきる。 例えは、１（２がアミンである化合物（１）にアルカノ
ンを酸の存在下に作用させれば、対応するアルキリデン
アミノをＲ２として有する化合物（Ｉ）を製造できる。 また、この化合物は酸または塩基による加水分解や、ヒ
ドラジン化合物による交換分解などによって脱保護する
ことができる。 また、■（かアミノである化合物（Ｉ）にハロギ酸エス
テルやハロシランを作用させれば、対応する保護アミ７
基を有する化合物（Ｉ）が得られる。この化合物は、ル
１ス酸、水素、アルカリなどを常法によって作用させて
脱保護することができる。 Ｒ２がアミ八アルキル化アミノ等である化合物（Ｉ）に
酸を作用させれば、Ｒ２が対応するアンモニオ基である
化合物（Ｉ）が得られる。このアンモニウム塩は酸性〜
中性に保てはＲ２がアミンである化合物（Ｉ）となる。 ８）反応条件 前記合成方法（１）〜（７）は通常−３０°Ｃ〜１００
℃、とくに−２０°Ｃ〜５０°Ｃの温度て１０分間〜５
時間かけて反応させることが多い。これらは溶媒中、要
すれば無水条件下に実施する。その他の常法は、いずれ
も適用できる。反応用溶媒としては、炭化水素、ハロゲ
ン化炭化水素−エーテル、ケ１−ン、エステル、ニトロ
炭化水素、ニトリル−アミド、スルホキシド、カルボン
酸、有機塩基、アルコール、水、その他の系列に属する
工業用溶媒−またはその混合物を利用できる。 ９）後処理 反応液から未反応原料−副生成物一溶媒などの夾雑物を
抽出、蒸発、洗滌−乾ガトΣなどの常法により除去した
のち、吸着、溶ν１１ト、蒸留、沈殿、析出、クロマト
クラフィーなど、常用の後処理法を組合せて生成物を単
離することかできる。 １０）実施例 以下に実施例を示して本発明の詳細な説明する。 生成物の物理定数は、表にまとめて記載した。 表中、ＩＲは、ｃｍ　’値を−ＮＭＲはδ値を、Ｊ値は
結合定数をＩＩｚ値で示す。 実施例中、量を表わす部は原料β−ラクタム１重量部に
対する爪■１１の割合を、モル当１１；数は原オニ」β
−ラクタム１モルに対するモル数を示す。 後処理には、反応液に通常、必要に応じて水−ジクロロ
メタンなどの溶媒を加え、水洗、乾ハ・さ、減圧濃に１
１１シて得られる残留物を、必要ならシリカケル・クロ
マトグラフィーで精製したのち一結晶化、沈殿、口過な
とて採取する方法を組合せて用いる。生成物の物理定数
の測定値は標品と一致する。 使用した略号は、２下の通りである。 １’　Ｍ　Ｉｓ　：　ｌ）−メトキシベンジル１）Ｂ：
　ンフェニルメチル Ｐｌｌ：　フェニル ＰＯＭ　：　ピバロイルオキシメチル 実施例１（アミド化） 上式のアシル化反応により一対応する７β−アミノ化合
物（２）１モルに、例えは次の方法によって、７β位側
鎖に対応するカルボン酸（３）またはその反応性誘導体
を反応させれはアミド（１）を合成できる。 １）ジクロロメタン１０倍容、２−エトキシー１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロギン１フ１．１モル
、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミド１．１モル
、ピリジン１．５モルとカルボン酸（３）１．１モルの
混合物中０℃〜室温で１〜６時間かきまぜる。 ２）酢酸エチル１０倍容中、ジターピリジルジスルフィ
ド１．１モル、トリフェニルホスフィン１．１モル、カ
ルボン酸（３１１，１モルの混合物中−１０〜５０°Ｃ
で２〜６時間かきまぜる。 ３）ジク日日ン２フ３倍容、カルボン酸＋３１１．１モ
ル、１３．５−１−リピリジニウムトリアジン・トリク
ロリド４モルの混合物中、−１０〜１０°Ｃで１〜５時
間かきまぜる。 ４）四塩化炭素３０倍８、Ｎ−メチルモルポリン１．５
モル、トリスジエチルアミ／ホスフィン１．１モル、カ
ルボン酸＋３＋　１．１モルの混合物中、−２０〜１０
゛Ｃに１〜５時間放置する。 ５）クロロポルム１０倍器とジメトキシエタンｌＯ倍器
−ピリジン１５モルおよびカルボン酸（３）とインブト
キシき酸との混合側水物の混合物を一５〜１０゛Ｃで３
０分〜６時間攪拌する。 ６）酢酸エチル１０倍容、■、２−ジクロロエタン１０
倍容倍器−メチルモルボリン１．５モル、カルボン酸（
３）の対称無水物１．１モルの混合物中Ｊ。 分〜２時間加熱還流する。 ７）ジクロロンタフ倍器倍容−ピリジン１．５モルとカ
ルボン酸（３）とメタンスルホン酸の混合無水物１．１
モルのＭ合物中０℃から室温に昇温しながら１〜３時間
かきませる。 ８）酢酸エチル１０倍容、りん酸ジエチルとカルボン酸
（３）との混合酸無水物１５モルおよびピリジン１．５
モルの混合物中、０〜１０℃で１〜５時間かきませる。 ９）酢酸エチル７倍器、ジクロロメタン１０倍容、ピリ
ジン１シーおよびカルボン酸（３）とりん酸ジクロリド
との混合酸無水物１１モルの混合物中、０゛Ｃ〜室温で
１〜３時間かきませる。 １０）ルナ２フ１５モル、ジクロロメタン１０ｍ１−り
ん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸（３
）とのａ台無水物１１〜２モルの混合物中、０〜３０℃
で１〜４貼間かきませる。 １１）ジク０口ンタフ５倍容、トリフルオロ酢酸無水物
１．５モル、ピリジン３モルおよびカルボン酸（３）　
１．５モルの混合物中、０゛Ｃ〜室温で１〜５時間かき
ませる。 １２）ジクロロメタン１０倍容、りん酸ンエシーの臭化
物１．２モル、Ｎ−メチルモルホリン２．５モルおよび
カルホン酸（３１１，２モルの混合物中、０゛Ｃ〜室温
で１〜３　Ｉ＋！？間かきまぜる。 １３）化合物（２）のセフェム環の４位置換基かカルボ
キシ基の場合、これを炭酸水素ナトリウム２．５モルを
含む水１０倍８にとかし、カルボン酸（３）の塩化物１
．１モルを滴加し、−５°Ｃ〜室ｄ１１１１で３０分〜
２時間反応させる。 １４）化合物（２）のセフェム環の４位かカルボキシの
場合に、これに塩化トリメチルシリルとトリエチルアミ
ンを１．２モルつつ作用させて０−ンリ−ル化し、ピリ
ジン４モル当量とカルボン酸（３）の塩化物１．１モル
を一３０°Ｃて加え、３０分〜２時間反応さぜたのち、
シリルエステルを酸で加水分解する。 １５）ピコリン４モルとカルボン酸（３）の塩化物１．
２モルをジクシロンタフ２０倍容にとかした溶ｌｆｋ中
、０゛Ｃ〜−３０℃で３０分〜２時間かきまぜる。 １６）ジメチルホルムアミド２０容と酢酸エチルｌＯ倍
８との溶液中、トリエチルアミン１，１モルとカルボン
酸（３）の塩化物１．１モルの混合物をＯ＝Ｃ〜−２０
°Ｃで３０分〜・３時間かきまぜる。 １７）ジグロワフフフ３０倍容、塩化シアヌル１．１モ
ル、ピリジン４モル、カルボン酸＋３１１．１モルの混
合物中−３０〜１０℃で３０分〜２時間かきませる。 】８）倍器ロコメタフ３シーーオキシ塩化りん１．１モ
ル、ピリジン１．５モル、カルホン酸＋３１１．１モル
の混合物中、−１０〜１０゛Ｃで２０分〜２時間かきま
ぜる。 １９）７β−アミノ化合物（２）に塩化トリメチルシン
酸（３）　１．２モルおよびピリジン４モルをジクロロ
メタン５倍重量巾Ｏ′Ｃ〜室温で３０分〜２時間作用さ
せる。 ２０）ジクロワメタン８倍容、塩化チオニル１．５モル
、ピリジン２．５モル、カルボン酸（３）　１．１モル
の混合物中、−３０〜０℃で１〜５時間かきまぜる。 ２１）クロロホルム３８容、トルエン１倍容−カルボン
酸＋３１１．１モル−ピコリン２モル、塩化オキサリル
１モルの混合物中、−５０〜１０℃で１０分〜２時間か
きまぜる。 ２２）ジクロロメタン２０倍容−ピリシン３倍器、カル
ボン酸（３１の１−オキシベンソトリアソールエステル
３モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカーボンイミド３モ
ルの混合物中、１０〜５０’Ｃて５〜３０時間かきまぜ
る。 ２３）ジグ０口フ２フ２０倍容、１−ヒドロキシベンツ
トリアゾール２１モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカー
ポジイミド２．５モルとノＪルボン酸（３）２モルの混
合物中、室ｌ：＋１ｆで１〜１５時間がきまぜる。 ２４）ジオキザン１０倍器、カルボン酸（３）のフタル
イミド２モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーホンイミ
ド２モルの混合物中、１０〜５０″Ｃて２〜８時間かき
ませる。 ２５）メチロイソブチルケトン１０倍容、カルボン酸（
３）のサラシンイミド１，５ ロへキシルカーポジイミド１．５モルの混合液中、０〜
４０°Ｃて２〜９時間かきまぜる。 ヒト０フ９フ１０倍容、ジメチルアセｉ・アミド５８容
、カルボン酸（３１　１．　１モルの混合物中、０°Ｃ
〜室温で１〜５時間かきませる。 ２７）ジメチルホルムアミド５倍器中、カルホン酸（３
）とジメチルボルムアミドのビルスマイヤー試Ｗｊ　１
．　１モルとジメチルアニリン１３モルの混合物中、室
温で１〜５時間かきませる。 ２８）シクＯロメタンｌＯ倍器、ジメチルボルムアミ１
５倍容−Ｎ，Ｎ−ジシクロへキンルカーポジイミｌ−’
　１．　１モル、ピコリン１２モル−カルボン酸＋３］
　１．　１モルの混合物中、２時間〜２４時間加熱する
。 なお上記記載中、容積は原料アミン（２）のクラム数に
対するｍｅ数の割合−モル当量数は原料アミン（１）１
モル当昂に対するモル当量数を示すものとする。 生成物は、必要に応してジクロロメタンなとの溶媒を加
え、ｐＨを調節し、水δト、乾燥、濃縮したのち、要す
ればシリカゲル上のクロマトグラフ−結晶化、吸着など
で精製して採取する。物理化学的定数のｔ）す定値は別
途合成品と一致する。 実施例２（薬理学的活性エステル） １ （　Ｒ３：　桑理学的活性エステル残基）１）カルホン
酸カリウム塩（１）１ミリモルをＮ，Ｎ−ジメチルポル
ムアミド２〜５市；〒：°部にとかし、水冷下にピバリ
ン酸ヨードメチル１〜２当）ｄを加えて１５分〜２貼間
かきませる。反応液を酢酸エチルでうずめ一氷水と炭酸
水素ナト１７ウム水て６Ｌい、乾燥したのち、渥圧濃縮
する。残留物を酢酸エチルから再結晶すればカルボン酸
のピバロイルオキシメチルエステル（２）を得る。 ２）前記１）のカリウム塩（１）の代りにナトリウム塩
を用い、同一条件下に反応させれば同一の生成物を製造
することができる。 ３　）　前記１　）のピバロイルオキシメチルエステル
ｉ２］　２５０　ｍｙ、コーンスターチ１５０　’ｆと
ステアリン酸マグネシウム５　ｍｇを常法により混合−
顆粒化し、ゼラチンカプセルに充填する。 このカプセル１−３個を１日３回、感受性ブドー球菌感
染症の患者に経口投与すれば、この病気を治療て″きる
。 ４）前記１）のピパリン酸ヨードメチルの代りに酢酸ヨ
ードメチルまたはエトキシき酸ヨードエチルを用いて同
一の条件下に反応させれば対応するアセトキシメチルエ
ステルまたはエトキシカルボニルオキシエチルエステル
（２１を得る。 実施例３（ナトリウム塩、製剤、用法）１（１ （２） カルボン酸［１１１９を０．５％炭酸水素ナトリウム水
５　ｍｅにとかし、塩酸でｐ［１７とし、酢酸エチルで
洗い、脱塩したのち、ｌＯｍｅバイアルに入れ一常法に
より凍結乾燥すれは、対応するナトリウム塩（２）の粉
末を得る。 無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩１ｙを注射用蒸
留水４りにとかし、ブドー球菌５Ｌａｐｈｙｌｏ−ｃｏ
ｃｃｕｓ　ａｕｒｃｕｓ感染症の患者に一日二回づつ静
脈注射すれば、この感染症を治療することができる。 このナトリウム塩（２）をとり、日本化学療法学会所定
の方法↓ど檗じ最小発育阻止濃度を測定すれば、溶血性
連鎖球菌５ｔｒｅ、　ｔｏｃｏｃｃｕｓ　■部肥監Ｃ−
２０３に対し０．１μり／　ｍｅ以下、大腸菌Ｅｓｃｂ
ｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌ　１ＪＣ−２に対して０．１μ
ｙ／ｍｅ以下の価を示す。 実施例４（脱エステル化） １ （Ｒ３：カルボキシ保護基） １）ｌ）−メトキシベンジルエステルまたはジフェニル
メチルエステル（１）１部をジクロロメタン０．３〜３
部、トリフルオロ酢酸０．３〜３部およびアニソール０
．５〜５部に溶かし、−１０〜４０゛Ｃで１０分〜３時
間かきませる。反応液を減圧下に濃縮して溶媒と試薬を
留去し、残留物をベンセンで洗えば対応する遊離酸（２
）を７０〜９０％の収率で製造できる。 ２）前記出発物！＋１１１部をジクロロメタン５〜９部
とアニソール２〜８部の混液にとかし、−１Ｏ〜１０’
Ｃて塩化アルミニウム２〜４モル当ｊ１］を加えたのち
一１〜３峙間かきまぜる。反応液を拓塩酸と水で洗い一
乾燥したのち濃縮すれば一対応する遊離酸（２）を８０
〜９５％の収率て製造できる。 実施例５（メＩ・キシ化） ■ （１） ＣＩＩ３ ７α−アミド−３−置換メチル−１−デチアー１−、ｔ
−８サー３−セフェム−４−カルボン酸誘導体（１）１
部をジクロロメタン１０部にとかし、第三級ブチルヒポ
クロリド１．１モル当量を加えて一２０℃に３時間放置
する。これに１．２モル当量のリチウムメトキシドをメ
タノールにとかして加え、３０分間反応させる。反応液
を酢酸酸性とし、ジクロロメタンで希釈する。これを水
洗、乾燥し、減圧濃縮すれは対応する７β−アミド−７
α−メトキシ−３−置換メチル−１−デチアー１−オキ
サー３−セフェム−４−カルボン酸誘導体（２１を４０
−８５９Ｌ２の収率て製造できる。 実施例６（３位−異項環チオ基の導入）１ ＣＯＯＲ’　貨２ １）３−クロロメチル化合物（１）１部、異項環チオー
ル・ナトリウム塩１．２当量と臭化テトラブヂルアンモ
ニウム触媒量をジクロロメタ７１０〜２０部にとかし、
室温下３０分〜３峙間かきまぜる。 有機層を水洗、乾燥したのち一減圧濃縮すれは対応する
異項環チオ化合物（２）を得る。収率、８０〜９０％。 ル・ナトリウム塩１．２当量をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド３〜５部にとかし、３０分〜３時間かきまぜる。 反応液を水中に注き、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗−乾燥したのち減圧濃縮すれば、対応する異項環チ
オ化合物（２）を得る。収率：８０〜９０％。 以上の実施例に記載の反応に使用される原料物質は全て
既知であり、文献、特にペニシリン−セファロスポリン
の化学に関連する種々の文献に記載されている方法によ
り製造することかできる。 実施例１〜６の方法で製造された式（■）の化合物を以
下の表１に挙げる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記化学構造式で表わされる７β−（アミ／また
   は置換アミノ）−３−（１−アミノ−１１１−テトラゾ
   ール−５−イル）−チオメチル−１−デチアー１−オキ
   サー３−セフェム−４−カルボン酸誘導体： １１＋ （式中、ｋはアミ７基または置換アミン基−Ｒ’は水素
   原子またはメトキシ基、Ｒ２はアミ７基または置換アミ
   ７基、Ｒ３は水素原子、軽金属原子またはツノルボキシ
   保護基、をそれぞれ示す）。 （２、特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
   抗菌剤。 （３）特許請求の範囲（１）の化合物に感受性のある細
   菌を殺菌または静菌する方法に用いる１、−許請求の範
   囲（１）の化合物の用途。 （４）特許請求の範囲（１）の化合物をアミド化、テｉ
   ・ラゾリルヂオ化、メｉ・キン化、核合成、脱保、？φ
   、造塩またはエステル化によって製造する方法。