FI82057B - Foerfarande foer framstaellning av en 7beta-(karboxialkenoylamino)-3-cefem-4-karboxylsyrafoerening och dess derivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en 7beta-(karboxialkenoylamino)-3-cefem-4-karboxylsyrafoerening och dess derivat. Download PDF

Info

Publication number
FI82057B
FI82057B FI843871A FI843871A FI82057B FI 82057 B FI82057 B FI 82057B FI 843871 A FI843871 A FI 843871A FI 843871 A FI843871 A FI 843871A FI 82057 B FI82057 B FI 82057B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
carboxylic acid
mixture
acid
7beta
ester
Prior art date
Application number
FI843871A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI82057C (fi
FI843871L (fi
FI843871A0 (fi
Inventor
Yoshio Hamashima
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP58186601A external-priority patent/JPS6078987A/ja
Priority claimed from JP59018563A external-priority patent/JPS60163884A/ja
Priority claimed from JP59100890A external-priority patent/JPH0780892B2/ja
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of FI843871A0 publication Critical patent/FI843871A0/fi
Publication of FI843871L publication Critical patent/FI843871L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82057B publication Critical patent/FI82057B/fi
Publication of FI82057C publication Critical patent/FI82057C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs

Description

1 82057
Menetelmä 7beta- (karboksialkenoyyliamino)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoyhdisteen ja sen johdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 7beta-(karboksial-5 kenoyyliamino)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoyhdisteen ja sen j johdannaisten valmistamiseksi, joilla on seuraava kaava: —. t l\ ?.-c-cohk^— u j i 1 10 CH 0=2- i*-coor.* ioon* » jossa R on mahdollisesti suojattu aminotiatsolyyli tai ami-notiadiatsolyyli, 15 r2 on alempi alkyleeni, R3 on vetyatomi tai lääkejohdannaista varten käyttökelpoinen suolan muodostusatomi tai -ryhmä tai esterin muodos-tusryhmä, R4 on vety, 20 R3 on vety, halogeeniatomi, hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkaanisulfonyylioksi, alempi halogeenialkyylitio, I alempi alkenyylitioryhmä, taialempi alkenyyli- tai alempi alkyyliryhmä, jossa voi olla substituenttina syano, karboksi, suojattu karboksi, alempi alkoksikar-25 bonyyli, alempi alkoksi, alempi alkanoyylioksi, kar- bamoyylioksi, alempi alkyylitio, alempi syanoalkyyli-tio, alempi difluorialkyylitio, halogeeni, pyridino, triatsolyylitio, tetratsolyylitio, alempi alkyyli-tetratsolyylitio, tiadiatsolyylitio, alempi alkyyli-30 tiadiatsolyylitiö, aminotiadiatsolyylitio, suojattu aminotiadiatsolyylitio, alempi alkoksikarbonyyliamino-: tiadiatsolyylitio, alempi alkoksikarbonyyliamino- ; tetratsolyylitio, alempi aminoalkyylitiadiatsolyyli- tio, alempi alkoksikarbonyyliaminoalempialkyylitiadi-35 atsolyylitio tai alempi suojattu aminoalkyylitiadiat- ' solyylitio, R6 on vetyatomi tai lääkejohdannaista varten käyttökelpoinen suolanmuodostusatorni tai -ryhmä tai esterin muodostus- 2 82057 ryhmä, sopivimmin alempi aralkyyliryhmä, ja X on rikki.
Seuraavassa selitetään kaavan (I) vaihtelevia ryhmiä: R:n suojatun amiinin suojaryhmien joukossa ovat 7-20C va-5 linnaisesti substituoidut arakyyli (esim. bentsyyli, bents- hydryyli, trityyli, metoksibentsyyli, dimetoksibentsyyli, nit-robentsyyli, metyylibentsyyli, dimetyylibentsyyli, 1-ÖC valinnaisesti substituoitu alkyyli (esim. trikloorimetyyli, tri-kloorietyyli, trifluorimetyyli, tetrahydropyranyyli), subs-10 tituoitu fenyylitio, 1-8C substituoitu alkylideeni, 7-14C substituoitu aralkylideeni, 5-8C substituoitu sykloalkyli-deeni, asyyli [esim. 1-8C valinnaisesti substituoitu alka-noyyli (esim. formyyli, asetyyli, klooriasetyyli, trifluori-asetyyli), 2-12C valinnaisesti substituoitu alempi alkoksi-15 karbonyyli (jossa alkyyliosana on metyyli, etyyli, propyyli, syklopropyylietyyli, isopropyyli, butyyli, pentyyli, heksyy-li, trikloorietyyli, pyridyylimetyyli, syklopentyyli, syklo-heksyyli, kinolyylimetyyli tai sen tapainen), 8-15C valinnaisesti substituoitu araloksikarbonyyli (jossa aralkyyli-20 osana on bensyyli, di fenyylimetyyli, nitrobensyyli tai sen tapainen), sukkinyyli, ftaloyyli], trialkyylisilyyli, alkok-‘ sidialkyylisilyyli, trialkyylisilyyli, trialkyylistannyyli ja sen tapaiset.
Sopivimmin R on valinnaisesti suojattu aminotiatsolyyli.
25 R2 on sopivimmin 1-3C alkyleeni, erityisesti metyleeni.
r5 kefalosporiineiden substituenttina muiden ohella voi olla hydroksi, alkanoyylioksi, halogeeni, alkoksi, alkyyli-tio, alkenyylitio, alkyyli (esim. metyyli), alkenyyli (esim. vinyyli, syanovinyyli, trifluoripropenyyli), substituoitu 30 metyyli tai sen tapainen kefalosporiineiden yleisesti tunnettu 3-substituentti. Tässä substituoidun metyylin substituenttina voi olla pyridinio, substituoitu pyridinio, halogeeni, hydroksi, alkoksi, asyylioksi (esim. asetoksi, karbamoyylioksi), alkyylitio, halogeenialkyylitio, syanoal-35 kyylitio, heterosyklinen tio (esim. triatsolyylitio, metyy-1itetratsolyylitiö, tiadiatsolyylitio, valinnaisesti substituoitu aminolla, aminometyylillä, alkoksilla tai metyylillä), triatsolyyli, tetratsolyyli, tetratsolyyli tai sen
II
3 82057 tapainen. Sopivimmin on vecy, vinyyli, karbamoyyiioksi-metyyli, tetratsolyylitiometyyli tai tiadiatsolyylitiome-tyyli·
Mainittu karboksin suojaryhmä on tunnettu penisilliinin ^ ja kefalosporiinin aloilla, kun se voidaan johtaa ja pois-taa ilman haitallista vaikutusta molekyylin muuhun osaan.
Kuvaavia ovat epäorgaaninen suola (esim. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, aluminium- tai ammoniumsuo-la), orgaaninen emässuola, esimerkiksi alkyyliamiinisuola 10 (esim. etyyliamiini-, dietyyliamiini-, trietyyliamiini-, piperidiini-, morfoliini-, N-metyylimorfoliinisuola), aromaattinen amiinisuola (esim. aniliini-, dimetyylianiliini-suola), aromaattinen emässuola (esim. pyridiini-, pikolii- ' ni-, lutidiini-, nikotiiniamidi- ja kinoliinisuola), valin-15 naisesti substituoitu 1-8C alkyyliesteri (esim. metyyli-, metoksimetyyli-, etoksimetyyli-, etyyli-, metoksietyyli-, trikloorietyyli-, jodietyyli-, propyyli-, isopropyyli-, etoksietyyli-, metyylitioetyyli-, metaanisulfonyylietyyli-, j metaanisulfonyylimetyyli-, butyyli-, isobutyyli-, t-butyy- ί li-, heksyyliesteri), 7-15C aralkyyliesteri (esim. bensyy-li-, metyylibensyyli-, dimetyylibensyyli-, metoksibensyy-• li-j etoksibensyyli-, nitrobensyyli-, aminobensyyli-, fen- etyyli-, difenetyylimetyyli-, trityyli-, ftalidyyli-, fen-asyyli-, di-t-butyyli hydroksibensyyliesteri), 6-12C aryy- 25 . . . .
liesteri (esim. fenyyli-, tolyyli-, di-isopropyylifenyyli-, ksylyyli-, trikloorifenyyli-, indanyyliesteri), 3-12C si- lyyliesteri (esim. trimetyyli-, t-butyylidimetyylisilyyli-, dimetyylimetoksisilyyliesteri), 3-12C stannyyliesteri (esim. trimetyylistannyyliesteri), 1-12C N-hydroksiaminoes-30 / teri (esteri esim. asetonioksiimin, asetofenonioksiimin, asetääliöksiimin, N-hydroksimeripihkahappo-oksiimi-imidin, N-hydroksiftaali-imidin kanssa), 2-7C alkenyyliesteri (esim. vinyyli-, propenyyli-, allyyliesteri) ja sen tapai-35 set. Anhydridit hiili- tai karboksyylihapcn kanssa, reak-tiokykyiset amidit ja sen tapaiset ovat ekvivalenttisia karboksin suojaryhmiä. Mainittu suojaosa voi lisäksi olla substituoitu.
Sopivimmin ja karboksin suojaryhminä ovat vety, ! 4 82057 natrium, kalium, metyyli, t-butyyli, fenyyii, indanyyli, bentsyyli, syanobentsyyli, halogeenibentsyyli, metyyli-bentsyyli, nitrobentsyyli, fenyylibentsyyli ja sen tapaiset, ouojaryhmää ei ole objektiivisissa tuotteissa. Niinpä ^ sen rakenteella sinänsä ei ole erityistä merkitystä, mikäli ryhmä toimii suojausta varten riittävästi ja siten voidaan korvata ekvivalenttisten ryhmien laajalla vaihtelulla.
Erityisesti käyttökelpoiset karboksijohdannaiset ovat lääkeopillisesti soveltuvia ja niihin kuuluvat kevytmetal-^ lisuolat ja farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit. Edullisimpia ovat, sellaiset kevytmetallit, jotka muodostavat fysiologisesti hyväksyttäviä ioneja ja kuuluvat periodisen · taulukon 1.-3· ryhmään, 2.-4. jaksoon. Sopivimpia ovat litium, natrium kalium, magnesium, kalsium, aluminium ja sen 15 .
tapaiset. Farmakologisilla estereillä on bakteennvastai- nen tehokkuus annettuna suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta ja niihin kuuluvat yleisesti tunnetut J>-12C 1-substituoidut alkyyliesterit, esimerkiksi alkanoyylieste- ' rit (esim. asetoksimetyyli-, asetoksietyyli-, propionyyli- · 20 . . .... ...
oksietyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, pivaloyylioksietyyli-, tetrahydrofuryyli-, tetrahydropyranyyliesteri), 3-8C alkok- siformyylioksialkyyliesterit (esim. etoksikarbonyylioksi- etyyliesteri), 7-15C substituoidut aralkyyliesterit (esim.
fenasyyli-, ftalidyyliesteri), 6-12C substituoidut aryyli-25 esterit (esim. fenyyii-, ksylyyli-, mdanyyliesteri) ja 2-alkenyyliesterit (esim. allyyli, 2-okso-1,3”dioksolenyyli-metyyliesteri).
Molemmat geometriset isomeerit kaksoissidoksen kohdalla 7-sivuketjussa ovat bakteerinvastaisia. Ne, joissa R ja H 30 ovat cis-asemassa, ovat tehokkaammin bakteerinvastaisia.
Muut geometriset isomeerit (trans) ovat myöskin edullisia välituotteina vastaavan cis-isomeerin valmistamiseksi.
Eräitä tämän keksinnön mukaisia kuvaavia yhdisteitä (I) on lueteltu seuraavansa. Näitä ei pidä ottaa tämän keksin-35 nön mukaisten yhdisteiden tyhjentävänä luettelona.
7beta- {j^-^-aminotiatsoli-^-yyli ^-karboksi^-butenoyyli-aminoj -3-sefemi-4-karboksyy lihappo, be '.a- id-ci-arrjincbiatscli-ii-yy i ΐ }-ii-karcok3i-2-buber.oyyIi- a.r.inc2 - 3-me tyy li-3-kefeemi---karboksyylihappo, / bet,a- Q:- (- -anmotiatscii-ij-yyii > -ii-karcoksi-2-butencyyli- 5 82057 amino]-3-vinyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, 5 7beta-[2-(2-aminotiatsoli-b-yyii)-i}-karb0ksi-2-butenoyyli- ; amino] -3-trifluoripropenyyii-3-kefeemi-4-karboksyyli- happo, 7beta- \_2- (2- amino t i at soli- A -yy li ) -£i-karboksi-2-butenoyy li-amino]-3_asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, ^ 7beta-(j2-( 2 - amino ti at soli- ^-yy li) -fy-karboksi-2-butenoyy li- amino] -3~karbamoyylioksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyy-lihappo,
7beta- Q?~(2-aminotiatsoli-4-yyii)-4-karboksi-2-butenoyyli- J
amino]-3-metoksimetyyli~3~kefeemi-4-karboksyylihappo, 7beta- C2~(2~aminotiatsoli-4-yyii)-^-iCarboksi-2-butenoyyli-amino] -3~metyylitiometyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihppo, 7beta- C2-(2-aminotiatsoli-4-yyii)-ij-.jfarboksi-2-butenoyyli- i
amino] - 3~syanometyy litiometyyli-3- kefeemi-^l-karboksyy- I
lihappo, I
20 . 7beta-^2-(2-aminotiatsoli-4-yyH)-jj-karboksi-2-butenoyyli- amino]-3-pyridiinietyyli-3-kefeemi-^-karboksyylihappo, 7beta- [2- (2-aminotiatsoli-i|-yy li) -^-karboksi-2-butenoyyli-amino]-3~triatsolyylitiometyyli-3-kefeemi-^-karboksyy- .· lihappo 2 5 /beta- ^2-(2-aminotiatsoli-b-yy]_i)-b-karboksi-2-butenoyy li-amino]- 3“txadiatsolyylitiometyyli-3-kefsemi-4-kar-boksyylinappo, 7beta- [2- ( 2-aminotiatsoli-l|-yyii )-24-karboksi-2-butenoyy li-amino]-3~metyylitetratsolyylitiometyyli-3~kefeemi karboksyylihappo, 7beta- [2-( 2-aminotiatsoli-iJ-yyn ) - b-karboksi-2-butenoyyli-amino] -3~metoksi-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, 7beta- [2-(2-aminotiatsoli-M-yyn)-b-karboksi-2-butenoyyli-35 amino] -3_kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, 7beta-[2-(2-aminotiatsoli-U-yyϋ)-t-karboksi-2-butenoyyli-amino] -3~fluorietyylitio-3-kefeemi-4-karboksyylinappo, -7beta- [2-(2-aminotiatsoli-ij-yy n)-Jj-karboksi-2-butenoyyli- 6 82057 mi ne j -3-trifluorietyylitic-3-kefee:r.i---kar'::oksyyIi- V-\ q r·» r* -A—~ > r· β e 7oeta- [_2- ( 2-aminetiatsoli-4-yyli )-5-karbcksi-2-pentenoyyli- aminoj - 3-kefeemi-4-karboksyylihappo, , 5 7beta- [2-(2-aminotiatsoli-4-yyli)-6-karboksi-2-heksenoyyli- | amino^ -3“kefeemi-4-karboksyylihappo, ’ 7beta- [2- ( 2-aminotiatsoli-4-yy li )-4-karboksi-2-pentenoyyli-amino3 -3-kefeemi-4-karboksyylihappo, 7beta- [2-( 2-aroinotiatsoli-4-yyli )-4-karboksi-4-metyyli-2-10 pentenoyyliamino]]-3-kefeemi-4-karboksyylihappo ja i 7beta- [2-(2-aminotiatsoli-4-yyli)-4-karboksi-3-kloori-2- j butenoyyliamino] -3-kefeemi-4-karboksyylihappo.
Eräitä yhdisteitä, jotka ovat läheistä sukua yhdisteillä ie (I) on esitetty japanilaisessa patenttijulkaisussa i
Kokoku 10,996/1967j Kokai 57-93982 ja belgialaisissa paten- ‘ teissä 8l6 408 ja 888 389. Ne eivät ole parempia kuin yh- i disteet (I) bakteerinvastaiselta aktiivisuudeltaan, suonen sisäiseltä tai ruoansulatuskanavan ulkopuoliselta absorboi-20 miskyvyltään, eritykseltään tai sen tapaisilta ominaisuuk- i siltaan.
** Yhdisteet (I) ovat bakteerinvastaisia aerobisia gram- .· myönteisiä bakteereita vastaan (esim. Bacillus cereus,
Bacillus subtilis , Corynebacterium diphtheriae , Staphylo-.
:* 25 coccus aureus , Staphylococcus epidermidls, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, enterococci) ja gramkielteisiä bakteereita vastaan (esim. Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogens, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemo-20 philus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis , Proteus nirabilis,
Proteus morganii, Proteus vulgaris , Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica), mukaan luettuna hapetta elävät bakteerit (esim. Bacteroides fragilis~t Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium nucleatum, Propionibacterium spp, pepto- 7 82057 streptococci, Veillonella spp.).
Yhdisteiden sivuketju on CR1 - R2 - COOR3, jossa R1 on vety. Näillä yhdisteillä on huomattavasti tehokkaampi anti-bakteerinen vaikutus kuin vastaavilla yhdisteillä, joissa R1 5 on esimerkiksi kloori (esimerkkeinä MIC-arvot E. coli EC-14:ää vastaan 0,20 sekä vastaavasti 3,13 mikrog/ml). Uudet yhdisteet, joissa R on esimerkiksi 5-amino-l,2,4-tiadiatso-lyyli tai 2-aminotiatsol-4-yyli, ovat myös tehokkaampia kuin esimerkiksi yhdisteet, joissa R on esimerkiksi fenyyli, 10 2-tienyyli, 4-tiatsolyyli tai 3-aminoisoksatsol-5-yyli (esimerkkeinä MIC-arvot 0,20 ja 0,05 sekä vastaavasti 100, 25, 6,30 ja 1,56 mikrog/ml). Kun R2 on keksinnön mukaisesti esimerkiksi metyleeni tai etyleeni, on vaikutus myös tehokkaampi kuin jos R2 on esimerkiksi sidos, oksimetyleeni tai tio-15 metyleeni (esimerkkeinä MIC-arvot 0,02 sekä vastaavasti 6,25, 1,56 ja 0,40 mikrog/ml).
Varsinkin suuri anti-gramnegatiivinen voima, hyvä adsorptio, erittyminen, jakaantuminen ja sen tapainen, ovat erinomaiset. Lääkkeenä bakteeritartunnan estämiseksi ja 20 hoitamiseksi yhdistettä (I) annetaan suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai paikallisesti päivittäisenä annoksena 10 mikrogrammaa - 6 g. Tarvittaessa foimulaatio sisäl-: tää tavallisia lisäaineita tai yhdessä toimivia aineita, : esim. muita bakteerimyrkkyjä.
25 Ne evät käyttökelpoisia bakteereja tappavia, bakteerien : kasvua ehkäiseviä, tartuntaa tuhoavia tai pilaantumista eh käiseviä aineita ja käyttökelpoisia ihmisen, eläinlääkinnän tai siipikarjan tartuntojen hoitamiseksi tai estämiseksi, jotka ovat aiheuttaneet herkät grammyenteiset tai gramkie1-30 teiset bakteerit, mukaan lukien anaerobiset bakteerit. Lisäksi ne ovat käyttökelpoisia bakteerin kasvun ehkäisimiä ihmisessä, eläimessä, kasvissa tai pilaantuvissa kohteissa, ihmisen tai eläimen kasvua edistävinä lisäaineina ravintoaineissa tai aineina bakteereiden herkkyyden testaamiseksi 35 bakteerimyrkkyihin (I) nähden.
Suojatut yhdisteet (I) ovat myöskin käyttökelpoisia lähtöaineina muiden bakteerimyrkkyjen (I) syntesoimiseksi.
Tämä keksintö aikaansaa myöskin menetelmän ihmisen tai s 82057 eläinlääkinnän bakteeritartuntojen hoitamiseksi tai estämiseksi (esim. abscess-, bronchitis-, dermatitis-, korvatar-tunnat, empyema-, enteritis-, gastroenteritis, nasopharyngitis-, osteomyelitis-, pneumonitis-, pustulosis-, pyelone-5 phritis-, hengitysseututartunnat, rhinitis-, septicemia-, tonsillitis-, ulceration-, virtsa-aluetartunnat, haava- ja pehmeäkudostartunnat), jotka aiheuttavat herkät bakteerit, antamalla tehokas määrä yhdistettä (I) tyypillisenä päivittäisenä annoksena 10 mikrogrammaa - 1 g ulkonaisesti, 0,2-10 5 g laskimonsisäisesti tai 0,1 - 2 g suun kautta 3-12 tun nin välein, riippuen tartuntabakteereista ja potilaan tilasta, tarvittaessa tavallisen lisäaineen kanssa.
Yhdiste (I) karboksyylihappona tai sen kevytmetallisuo-lana voidaan ruiskuttaa tai antaa laskimonsisäisesti, li-15 haksensisäisesti tai ihonalaisesti (esim. ruiske, lääkehel-mi) tai antaa suun kautta (suun kautta annettavina valmisteina, esim. kapseli, kuiva siirappi, emulsio, rae, pulveri, liuos, tabletti, lääkenappi), tarvittaessa sekoitettuna indifferentisen kantimen kanssa (esim. emulgoimisaine).
20 Farmakologinen esteri voidaan antaa laskimonsisäisesti, li-haksensisäisesti, ihonalaisesti, suun kautta, ulkonaisesti tai paikallisesti (esim. korva-, nenä- tai silmärohdoksena, voiteena, hengitettävänä lääkkeenä, ruiskeena, soseena, suihkuna tai peräpuikkona).
25 Kun R on 2-amino-4-tiatsolyyli, on metyleeni, R3, 4.6 5 : R ja R ovat vetyjä ja R on vety, metyyli, metoksimetyy- li, karbamyylioksimetyyli, metyylitiometyyli, syanometyyli-tiometyyli, vinyyli, fluoripropenyyli, metoksi, kloori, fluorietyylitio tai trifluorietyylitio, yhdiste (I) absor-30 boidaan suun kautta tai ihonalaisesti. Sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä estereitä voidaan absorboida myöskin ruoan-sulatuselimien kautta.
Lisäksi tämä keksintö aikaansaa bakteerinvastiaisen far-: maseuttisen yhdisteen, joka sisältää yhdistettä (I) eri- - 35 laisissa suolien kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuoli sesta annettavassa annosmuodossa sellaisenaan tai sekoitet-: tuna kantoaineiden tai yhdessä toimivien aineiden kanssa.
Koostumus voi sisältää 0,01 - 99 % yhdistettä (I) liuotet- 9 82057 tuna, dispergoituna tai suspendoituna kiinteisiin tai nestemäisiin farmaseuttisiin kantoaineisiin.
Koostumukset voivat olla kiinteitä valmisteita (esim. kapseli, kuiva siirappi, lääkehelmi, pilleri, jauhe, perä-5 puikko, lääkenappi, tabletti) tai nestemäisiä valmisteita (esim. dispersio, eliksiiri, emulsio, hengitettävä aine, ruiske, voide, suspensio, siirappi, liuos ampullista tai pienestä lääkepullosta, joka sisältää kiteitä, lyofilioitua ainetta tai jauhetta). Ne voidaan maustaa tai värjätä ja 10 kapselit, rakeet sekä tabletit voidaan päällystää. Ne voivat olla yksikköannosmuodossa.
Kantoaineet ovat vaarattomia sekä yhdisteelle (I) että potilaille. Kuvaavia esimerkkejä tällaisista kantoaineista ovat muun muassa kiinteät aineet, sideaineet (esim. akaa-15 siä, karboksimetyyliselluloosa, gelatiini, glukoosi, poly-vinyylipyrrolidoni, natriumalginaatti, sorbitoli, tärkkelys, siirappi, tragantti), täyteaineet (esim. bentoniitti, kal-siumkarbonaatti, kalsiumfosfaatti, glysiini, kaoliini, laktoosi, polykarboksimeteeni, suola, sorbitoli, tärkkelys, 20 sokeri, talkki), laimennusaineet (esim. kalsiumkarbonaatti, kaoliini, laktoosi, tärkkelys, sakkaroosi), hajoamisaineet • « (esim. aagari, karbonaatit, natriumlauryylisulfaatti, tärkkelys), voiteluaineet (esim. boorihappo, kaakaoöljy, mag-nesiumstearaatti , parafiini, polyeteeniglykoli, piidioksi-.· 25 di, natriumbensoaatti, steariinihappo, talkki) ja kostutti- :* met (esim. hydroksipropyyliselluloosa); liuoksia varten liuottimet (esim. alkoholi, puskuriliuos, metyylioleaatti, maapähkinäöljy, seesamiöljy, vesi), emulgoimisaineet (esim. akaasia, lesitiini, sorbitaanimono-oleaatti), suspendoimis-30 aineet (esim. aluminiumstearaattigeeli, karboksimetyyliselluloosa, gelatiini, glukoosi, hydratut rasvat, hydroksi-etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, sorbitoli, sokerisii-rappi), puskuriliuokset, dispergoimisaineet ja liukoisuus-| aineet sekä antiseptiset aineet (esim. metyyli- tai etyyli 35 p-hydroksibensoaatti, sorbiinihappo), adsorption edistämis-,· aineet (esim. glyseriinimono- tai dioktanoaatti), hapettu- . misen estoaineet, aromaattiset aineet, puudutusaineet, syö tävät väriaineet, stabiloimisaineet ja sen tapaiset.
10 82057
Kaikki edellä luetellut, farmaseuttiset valmisteet vei- daan valmistaa tavallisilla taveilla.
Tämä keksintö aikaansaa myöskin karboksialkenonihapon (10), joka on käyttökelpoinen välituotteena mainitun yhdis- 5 teen (I) valmistukselle F.CCOOR6 (10) ! I 2 3
CH-R -COOR
2 6 (jossa R ja R -R ovat samat kuin on määritelty yhdisteelle 10 ίΌ· Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan syntesoida esimerkiksi seuraavilla menetelmillä: (1) Suolan muodostus
Yhdisteen (I), jossa karboksi on kefeemisydämessä ase-massa 4 tai 7-substituentissa, voi muodostaa kevytmetalli-suola (I), saattamalla reagoimaan emäksen kanssa tai vaih-toreaktiolla vastaavan kevytmetallisuolan tai toisen kar-boksyylihapon kanssa. Menettely voi olla tavallista laatua, esim. neutraloimalla vapaa happo (emäksellä, esim. ke-2q vytmetallihydroksidilla, karbonaatilla tai vetykarbonaatil- ·* la) ja haihduttamalla liuotin tai käsittelemällä kevytme talli alemmalla karboksylaatilla polaarisessa orgaanisessa ·. liuottimessa (esim. alkoholi, ketoni, esteri) ja sitten li säämällä heikosti liukoista vähemmän polaarista liuotinta suolan erottamiseksi. Liuotin voidaan poistaa suodattamal- :· 25 la.
.· (2) Suojauksen poistaminen karboksisuojaryhmistä jne
Suojatusta karboksista yhdisteessä (I) suojaus voidaan poistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Erittäin reaktiokykyisestä esteristä tai anhydri-30 . .
: distä karboksm suojaryhmanä suojaus voidaan poistaa saat- ·. tamalla kosketukseen vesiliuottimessa hapon, emäksen, pus kuriliuoksen tai ioninvaihtohartsin kanssa. Kun sen reaktiokyky on 'riittämätön, sitä voidaan lisätä tavalliseen tanaan suojauksen poiston helpottamiseksi (esim. aktivoimalla 35 * . . .
: trikioonetyyliestenllä metallin ja napon kanssa, p-nitro- bensyyliesterillä vedyn ja katalyytin kanssa (esim. palla-* » dium, nikkeli) ditionaatilla ja hapolla sekä fenasyylieste- 11 82057 rilli sitoi 1;· t.vusen kanssa.
t) Aralkyyiiesteristä sue.;sus voidaan poistaa tavallisella katalyyttisellä vedyllä pelkistyksellä katalyytin läsnäollessa (esim. platina, palladium, nikkeli).
5 c)' Aralkyylistä, syklopropyylimetyylistä, sulfonyy- lietyylisiä tai sen tapaisesta esteristä suojaus voidaan poistaa solvolysoimalla [mineraalihapolla, Lewisin hapolla (esim. aluminiumkloridi, tinakloridi, titaanitetrakloridi), sulfonihapolla (esim. metaanisulfonihappo, trifluorimetaa-10 nisulfonihappo), vahvalla karboksyylihapolla (trifluori- etikkahappo) tai sen tapaisilla], tarvittaessa puhdistusaineen läsnäollessa.
Aminosuojaryhmä yhdisteessä (I) voidaan poistaa tavallisesti esimerkiksi seuraavasti: substituoitu alkyyli (esim. 15 tetrahydropyranyyli), aralalkyyliryhmä (esim. trityyli), alkylideeni, aralkylideeni, alkanoyyli (esim. formyyli), trialkyylisilyyli tai sen tapaiset voidaan poistaa vesipitoisella tai vedettömällä hapolla, alkoksiformyyli (esim. t-butoksikarbonyyli), aralkoksiformyyli (esim. bensyyliok-20 sikarbonyyli, metyylibensyylioksikarbonyyli), aralkyyli (esim. trityyli) tai sen tapaiset voidaan poistaa Lewisin hapolla happopuhdistusaineen läsnäollessa; halogeenialkok-31karbcnyyii (esim. trikloorietyyli, jodietoksikarbonyyli), araikoksikarbonyyli (esim. bensyylioksikarbonyyli) tai sen :* 2^ tapaiset voidaan poistaa pelkistämällä ja fenyylitio tai : : asyyli (esim. alkanoyyli, sukkinyyli, ftaloyyli) voidaan poistaa emäksellä.
Muiden suojaryhmien hydroksiryhmää tai sen tapaisia funktionaalisia ryhmiä varten yhdisteessä (1) poisto voi-·· ^ daan suorittaa penisilliini- ja kefalcsporiinikemian alalla yleisesti tunnettujen menetelmien mukaan, kuten on esitetty . . erilaisissa tieteellisissä kirjallisuuksissa ja patentti julkaisuissa.
i2 82057 (3) Amidcininen k R-jj-COOH a4 (m)"l2 3 R-C-CoyB :_ s J-XjL* r coor f" ri j 5 0 JA -» R2 =*4
COOR6 i00H3 COOR
(Π) (I) ^0 Amiinin (II) tai sen reaktiokykyisen johdannaisen ta vallinen reaktio karboksyylihapon (III) tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa antaa yhdisteen (I) tai sen johdannaisia.
Amiinin (II) reaktiokykyinen johdannainen on sellainen, 15 jossa 7-amino on aktivoitu silyylillä (esim. trimetyylisi-lyyli, metoksidimetyylisilyyli, t-butyylidimetyylisilyyli), stannyylillä (esim. trimetyylistannyyli), alkeenilla (ami-non enaminon osana esim. aldehydin, asetonin, asetyyliase-tonin, asetoasetaatin, asetoasetonitriilin,asetoasetanili-20 din, syklopentaanidionin, asetyylibutyrolaktonin kanssa), alkylideenillä (esim. 1-halogeenialkylideeni, 1-halogeeni-aralkylideeni, l-alkoksialkylideeni, 1-alkoksiaralkylideeni, 1-alkoksi-l-fenoksialkylideeni, alkylideeni, aralkylideeni), hapolla (esim. mineraalihappo, karboksyylihappo, 25 sulfonihappo aminon suolana), helposti poistettavalla asyy-: Iillä (esim. alkanoyyli) tai sen tapaisella tai sellainen, joka on suojattu molekyylin muissa toiminnoissa.
Vapaa happo (III) reagoi jäähdytysreagenssin läsnäollessa Qcarbodi-imidi (esim. Ν,Ν’-dietyylikarbodi-imidi, 30 N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidi), karbonyyliyhdiste (esim. karbonyylidi-imidatsoli), isoksatsoliniumsuola, asyyliair.inoyhdiste (esim. 2-etoksi-l-etoksikarbonyyli- l,2-dihydrokinoliini], jne.
: Karboksyylihapon (I) reaktiokykyisenä johdannaisena 35 voi olla happcanhydridi, esim. symmetrinen anhydridi tai seka-anhydridi [mineraalihapon kanssa (esim. fosforihappo, | rikkihappo, hydrohalogeenihappo, hiilihapon puoliesteri), : orgaanisen hapon kanssa (esim. alkanonihappo, aralkanoni- i3 82057 i-app :·, su If: nihappo), molekyylin sisäinen anhydrici (esim. keteeni, isosyanaatti), .jne], happchalogenidi, reakticky-kyinen esteri Qsnoliesteri (esim. vinyyliesteri, isoprope-nyyliesteri), aryyliesteri (esim. fenyyliesteri, halogee-5 nifenyyliesteri, nitrofenyyliesteri), heterosyklinen esteri (esim. pyridyyliesteri, bensotriatsclyyliesteri), esteri N-hydroksiyhdisteen kanssa, diasyylihydroksyyliamiini-esteri (esim. N-hydroksisukkini-imidiesteri, N-hydroksi-ftaali-imidiesteri), tioesteri (esim. aralkyylitioliesteri, 10 heterosyklinen tioliesteri) tai sen tapaiset] tai reaktio-kykyinen amidi [aromaattinen amidi (amidi esim. imidatso-lin, triatsolin, 2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinin kanssa), diasyylianilidi]. Hapon puhdistusaineena käytettäväksi mainitun johdannaisen kanssa on esimerkiksi epäorgaaninen 15 emäs (esim. oksidi, hydroksidi, karbonaatti, alkalimetalli-tai maa-alkalimetallikarbonaattivety, jne), orgaaninen emäs (esim. tertiäärinen amiini, aromaattinen emäs), oksi-raani (esim. alkeenioksidi, aralkeenioksidi), pyridinium-suola (esim. tripyridiniumnitriatsiinitrikloridi), adsor-20 bentti (esim. seliitti) tai sen tapaiset.
(*0 3-funktionin liittäminen
Yhdiste (I), jossa on 3-nukleofiili substituoitu metyyli voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan yhdisteen (I) analogi, jossa on poistuva ryhmäsubstituoitu metyyli 3 ase-25 massa kefemirenkaassa, neterosyklisen tiolin, aromaattisen emäksen tai sen reaktiokykyisten johdannaisten kanssa. Tässä poistuvana ryhmänä voi olla muun muassa halogeeni, sul-fonyylioksi, alkanoyylioksi, dihalogeenialkanoyylioksi, trihalogeeniasetoksi tai sen tapainen. Tiolin mainittuna 30 reaktiokykyisenä johdannaisena voi olla muun muassa alka-: limetallisuola, ammoniumsuola, karboksylaattiesteri tai : sen tapainen. Reaktion voidaan antaa tapahtua kuivassa tai kosteassa liuottimessa lämpötilassa 0-60°C. Tätä reaktiota voidaan edistää vedenpoistoreagenssilla, fosforyyli-. 35 kloridiyhdisteellä, rodanidilla tai sen tapaisella.
: Yhdiste (I), jossa on 3-asyylioksimetyyli (esim. alka- : noyylioksimetyyli, karbamoyylioksimetyyli) voidaan valmis taa vastaavasta 4-suojatusta karboksi-3-hydroksimetyyli-3- i4 82057 kefeemi jchdar.nai s estä asvloimisreagenssin vaikutuksella vastaavan asyyliryhmän liittämiseksi.
Yhdiste (I), jossa ei ole hiiltä sidottuna 3-asemaan, voidaan valmistaa vastaavasta 3-hydroksi-3-kefeemistä tai 5 sen oksomuodosta esimerkiksi aktivoimalla 3-hydroksi (esim. asyloimalla tai halogenoimalla) ja sitten substituoimalla se nukleofiilisellä reagenssillä 3-nukleofiili substituoi-tu yhdisteen saamiseksi; vastaavien 3-(asyylioksi tai ha-logeeni)-3-kefeemiyhdisteiden emäksinen tai terminen pois-10 toreaktio tai 3-(asyylioksi 'tai halogeeni)-3-kefeemiyhdis-teiden pelkistys, 3-vety-3-kefeemiyhdisteen saamiseksi; tai sen tapainen tavallinen 3-muunnos.
(5) Isomeroiminen 7~sivuketjukaksoissidoksessa 15 RCCOIIH- <-> RCCONH- r»ooc-r*-ch ch -r*-coor*
Mainitut geometriset isomeerit ovat muutettavia isome-roimalla. Tämä reaktio suoritetaan sopivimmin proottises-20 sa liuottimessa hapon, emäksen tai valon vaikutuksella.
: Happona voi olla mineraalihappo (esim. kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo), karboksyyli (esim. muurahaishappo, trifluorietikkahappo), sulfonihappo (esim. metaani-! sulfonihappo, benseenisulfoninappc) tai sen tapainen.
25 Emäksenä voi olla epäorgaaninen emäs (esim. natriumhydrok-sidi, natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti), orgaaninen emäs (esim. trietyyliamiini, kalium t-butoksidi) tai sen tapainen.
Yhdiste (I), jossa R on 1-3C aikeeni, isomeroidaan 30 helposti erilaisissa olosuhteissa.
: Tyypillisissä olosuhteissa yhdiste (I) vapaana karbck- . syylihaposta liuotetaan veteen pHrssa 8, hapotetaan pH-ar- voon 0-1 ja pidetään 1-10 tuntia lämpötilassa 0°£ - 100°C epimisen seoksen saamiseksi. Termisesti stabiili isomeeri ‘ 35 on trans muodossa. Tavallinen erotus (esim. kiteytys, : saostus, suurtarkkuusnestekromatografia, adsorptio ja eluu- . tio) antaa geometrisia isomeerejä puhtaassa muodossa.
|j is 82057 •fXuits synteettisiä menetelmiä a) Sul;'oksidin mucdcstar.inen: keieemiyhaiste (I) hapetetaan tavanomaisesti hapetusreagenssilla (esim. vetyperoksidi, perkarbcksyyli, happo, jodibenseenidikloridi) 5 inertisessä liuottimessa 0,2-5 tuntia 0-60°C:ssa vastaavan sefemi-l-oksidin (I) saamiseksi.
b) Sulfoksidin pelkistys: kefeemi-l-oksidiyhdiste (I) pelkistetään tavanomaisesti kolmivalenssisella fosforiyh-disteellä, alempi valenssisella metalliyhdisteellä, jodi- 10 vedyllä tai sen tapaisella inertisessä liuottimessa 0,1-10 tuntia Q-80°C:ssa, jolloin saadaan vastaava (I).
c) Kaksoissidoksen migraatio: Vastaavan 2-kefeemiyhdis-teen 2-kaksoissidos siirretään tavanomaisesti emäksellä 1- 15 10 tunnissa 0-80°C:ssa, jolloin saadaan 3“kefeemiyhdiste (I).
d) Renkaan sulkeminen: Yhdiste (I) voidaan syntesoida tavallisella renkaan sulkureaktiolla, joka muodostaa hete-rosyklisen R ryhmän tavalla, joka on analoginen kohdassa 7 20 selitetyn, Sivuketjuhappojen synteesit, tavan kanssa.
(7) Sivuketjufragmenttihappojen synteesit 7-sivuketjuhapot ovat uusia yhdisteitä, jotka on valmistettu Wittig-tyyppisellä formyyliasetaatin (IV) tai sen enolin tai asetaalin reaktiolla alkyylideenifosforaanin (V) c 25 kanssa kuumentamalla esim. 1-10 tuntia 30-120 C:ssa, jolloin saadaan ei-konjugoitu esteri (VI), jonka kaksoissidos kulkeutuu konjugoidun esterin (VII) saamiseksi: RCHCOOR* -> RCHCOOR* (VI) 30 (IV) <!hO Ph^P-CHR’COOR’ (V) ^H-R^COOR* P.COCOOR* -«-» PvCCOOR* (VII) (VIII) Pt^P^C H-R*COOR* (IX) CH-R'-COOR* 35 5η (jossa R“ on aikeeni tai yksinkertainen sidos) tai oksa-laatista (VIII) alkyylideenitriaryylifosforaanin (IX) ie 82057 kanssa esim. 1-10 tunnissa 30-120°C:ssa konjugoidun esterin (VII) saamiseksi.
Vaihtoehtoisesti se valmistetaan sulkemalla halogeeni-asetyylikarboksyylihapon (X) rengas valinnaisesti N-suoja-5 tulla tioureakarbamidilla (XI) alkoholissa 1-5 tunnin aikana 30-90°C:ssa, jolloin saadaan aminotiatsoliesteri (XII): f> £
HalÄCOC-COOR*- ---> . K-jr-CCOOR^ (XII)
Il e1' e1' Il 0 1' 10 (X) C H -R*COOR* NH,CSNHJ( (XI) RNH^S^ C» -R'-COOR* 21 (jossa R on vety tai aminosuojaryhmä)
Kun konjugoidun hapon (VII) tai (XII) ja/tai R^ on a karboksisuojaryhmä, suojaus voidaan poistaa tavanomai-15 sesti käsittelemällä hapolla, emäksellä, Lewisin hapolla ja kationihuuhteluaineella, vedyllä ja katalyytillä tai sen tapaisella, vapaan hapon saamiseksi 1/6-10 tunnissa sopivimmin inertisessä liuottimessa lämpötilassa -60 -100°C.
20 Sivuketjukarboksyylihappojen kuvaavia synteesejä on ; annettu valmistusten osan aikana.
(8) Reaktio-olosuhteet
Mainitut reaktiot (1) - (7) voidaan suorittaa tavallisesti -60 - 120°C:ssa, sopivimmin -20 - 80°C:ssa 10 min -25 10 h aikana, riippuen reaktion tyypistä. Reaktiot suori- 30
II
35 - 82057 tetaan liuottimessa. Muita tavallisia olosuhteita voidaan käyttää (esim. sekoitus, tärytys, inertisen kaasun sulku, kuivaus).
Esimerkkejä tyypillisistä reaktioliuottimista ovat 5 hiilivedyt (esim. pentaani, heksaani, oktaani, benseeni, tolueeni, ksyleeni), halogeenihiilivedyt (esim. dikloori-metaani, kloroformi, hiilitetrakloridi , dikloorietaani, trikloorietaani, klooribentseeni), eetterit (esim. dietyy-lieetteri, metyyli-isobutyylieetteri, dioksaani, tetrahyd-10 rofuraani), ketonit (esim. asetoni, metyylietyyliketoni, sykloheksanoni), esterit (esim. etyyliasetaatti, isobutyy-liasetaatti, metyylibensoaatti), nitrohiilivedyt (esim. asetonitriili, bensonitriili), amidit (esim. formamidi, asetamidi, dimetyyliasetamidi, heksametyylifosforitriami-15 di), sulfoksidit (esim. dimetyylisulfoksidi), karboksyyli-hapot (esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo), orgaaniset emäkset (esim. dietyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini, kollidiini, kinoliini), alkoholit (esim. metanoli, etanoli, propanoli, neksanoli, oktancli, 20 bensyylialkoholi), vesi ja muut teolliset liuottimet ja niiden seokset.
(9) Toiminta
Tuotteet voidaan saada reaktioseoksesta poistamalla ylimääräisen aineet ja epäpuhtaudet (esim. liuottimet, • 25 reagoimattomat lähtöaineet, sivutuotteet) tavallisella me- : netelmällä (esim. uuttaminen, haihdutus, pesu, väkevcimi- nen, saostus, suodatus, kuivaus) ja eristämällä tuote tavalliseen tapaan (esim. adsorptio, eluutio, tislaus, saostus, erotus, kromatografiointi) tai mainittujen menettely-30 jen yhdistelmällä.
(10) Suun kautta annettava soveltuvuus
Eräät yhdisteet (I), joissa R“ on meteeni, abscrboitu-. vat hyvin ruoansulatuselimien läpi ja soveltuvat suun kautta annettaviksi kefalosporiineiksi. Erityisesti te-35 hokkaita ovat sellaiset, joissa on vety, vinyyli, sya-novinyyli, trifluoripropenyyli, asetoksimetyyli, karbamo-yylioksimetyyli tai tiadiatsolyylitiometyyli. On huomatta- ie 82057 va, eitä yhdisteet (I), joissa R on yksinkertainen sidos, dimeteeni tai trimeteeni tai joissa ei ole karbosyklistä 7beta-sivuketjua, ovat käytännöllisesti katsoen absorboi- ; tumattomia suoleen. Yhdisteen, jossa R on amino, voi muo-5 dostaa suolaksi sekoittamalla hapon, esim. mineraalihapon kanssa (esim. HC1) tai karboksyylihapon (TFA) kanssa.
Esimerkit
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tämän keksinnön sovellutusmuotoja. ( 10 Esimerkeissä "osa" tarkoittaa paino-osaa ja "ekviva- ' lentti" tarkoittaa beta-laktaamilähtöaineen moolista ekvivalenttia. Symbolit "cis" ja "trans" tarkoittavat sivu- ' ketjukaksoissidokseen liittyvien amido- ja karboksyyli-substituenttien suhteellista asemaa. Tuotteiden fysikoke-15 mialliset vakiot on esitetty taulukoissa, joissa IR esittää cm ^ arvoa, NMR tarkoittaa δ-arvoa ja J-arvo tarkoit- j taa kytkentävakiota Hz asteikossa. Geometrisen isomeeri- j seoksen NMR:ssä merkkien jakaminen kahdeksi tai useammaksi on esitetty kemiallisilla muutoksilla erotettuna pilkulla 20 ja jakonumerolla sekä "X":llä ennen~paljousmerkkiä.
Tavallisesti reaktioseos on, tarvittaessa, liuottimen lisäyksen jälkeen (esim. vesi, happo, dikloorimetaani) pesty, kuivattu sekä väkevöity ja tuote on erotettu. Kaikki väkevöimiset on tehty alennetussa paineessa. (Lyhennys) 25 AOM = asetoksimetyyli, BH = difenyylimetyyli, Bu = butyyli,
BOC- = t-cutoKsixaröonyyli, Bzl = bentsyyli, Cbz = bentsyy-lioksikarbonyyli, rakennekaavan heterorenkaassa oleva ympyrä = rengas on aromaattinen, exo = 3,“-kaksoissidosasema-isomeeri 7-sivuketjuasyylissä, Me = metyyli, MENI = metcksi-30 etoksimetyyli, Ph = fenyyli, PMB = p-metoksibentsyyli, PN3 I
= p-nitrobentsyyli ja POM = pivaloyylioksimetyyli.
Esimerkki 1 (Natriumsuola) 1) Karboksyylihapon (1) liuos taulukossa 2 (1 g) vesi-35 pitoisessa 0,5 3:sessa natriumvetykarbonaatissa (6 ml), .
joka on säädetty pH-arvoon 7 kloorivetyhapolla, pestään i etyyliasetaatilla, poistetaan suola ja kaadetaan 10 ml:n 19 82057 pieneen lääkepulloon. Aines on lyofilioitu tavanomaisesti, vastaavan natriumsuolan (2) tuottamiseksi jauheena.
2) Samalla tavalla taulukon 2 karboksyylihapon (I) (lg) suspensioon vedessä lisätään vesipitoista natrium- 5 karbonaattia liuoksen pH:n saattamiseksi arvoon 6,5· Liuoksesta poistetaan suola ja liuos kaadetaan 10 ml:n pieniin lääkepulloihin sekä lyofilioidaan, saman natriumsuolaval-misteen tuottamiseksi kuin edellä.
3) Steriileissä olosuhteissa valmistettu natriumsuola 10 (1 g) liuotetaan steriiliin veteen d g) ja annetaan kah desti päivässä suun kautta tai laskimonsisäisesti potilaalle, joka kärsii Staphylococcus aureus tartunnasta, mainitun sairauden hoitamiseksi.
M Jokainen taulukon 2 karboksyylihappo liuotetaan ve-15 sipitoiseen natriumvetykarbonaattiin ja analysoidaan MIC:tä varten Japan Society of Chemotherapyn standardimenetelmällä, antamiseksi 3,1 ~ 0,2 mikrog/ml Streptococcus pyogenes C-203 vastaan ja 0,8 - 0,025 mikrog/ml Escherichia coli H: vastaan.
20
Esimerkki 2 (Amidoiminen) 7-beta-aminoyhdistettä (2) (1 ekvivalentti) käsitellään karboksyylihapolla, vastaten 7-beta-sivuketjua (3) tai sen reaktiokykyistä johdannaista, amidin (1) tuottamiseksi esi-25 merkiksi seuraavalla esimerkkinä olevalla menetelmällä: RK *-|-COOH *
Η2Η-ΓΧΊ ,3> Iw X
jo p COOK6 i00R3 COOK6 (2) ,1) 1) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (10 tilavuus-35 osaa), 2-etoksi-l-etoksikarbonyyli-l,2-dihydrokinoliiniä (1,1 ekvivalenttia), N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,1 ekvivalenttia), pyridiiniä (1,5 ekvivalenttia) ja so 82057 karboksyylihappoa (3) (1»1 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-6 h lämpötilassa 0°C - huoneen lämpötila.
2) Seosta, joka sisältää etyyliasetaattia (10 tila-vuusosaa), trifenyylifosfiinia (1,1 ekvivalenttia) ja kar- 5 boksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 2-6 h 10-50°C:ssa.
3) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (3 tilavuus-osaa), 1,3,5-tripyridiinitriatsiini-trikloridia (^ ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), se- 10 koitetaan 1-5 h -10 - 10°C:ssa.
4) Seosta, joka sisältää hiilitetrakloridia (30 tila-vuusosaa), lJ-metyylimorfoliiniä (1,5 ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), pidetään 1-5 h -20 - 10°C:ssa.
15 5) Seosta, joka sisältää kloroformia (10 tilavuusosaa) ja dimetoksietaania (10 tilavuusosaa), trietyyliamiinia (1,5 moolia), karboksyylihapon (3) seka-anhydridiä ja iso-butoksimuurahaishappoa, sekoitetaan -5 - 10°C:ssa 30 min -6 h, 20 6) Seosta, joka sisältää etyyliasetaattia (10 tila vuusosaa), ^-metyylimorfoliinia (1,5 ekvivalenttia) ja karboksyylihapon (3) symmetristä anhydridiä (1,1 ekvivalenttia), palautusjäähdytetään 10 min - 2 h.
7) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (10 tila- 25 vuusosaa), pyridiiniä (1,5 ekvivalenttia) ja karboksyylihapon (3) seka-anhydridiä ja metaanisulfonihappoa (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-3 h välillä -70°C ja huoneen lämpötila.
8) Seosta, joka sisältää etyyliasetaattia (10 tila- 30 vuusosaa), pyridiiniä (1,5 ekvivalenttia), dietyylivety- fosfaattia ja karboksyylihappoa (3) (1,5 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-5 h 0-10°C:ssa.
9) Seosta, joka sisältää etyyliasetaattia (10 tilavuusosaa), dikloorimetaania (10 tilavuusosaa), N-metyy- j 35 limorfoliiniä (1 ekvivalentti), karboksyylihapon (3) seka-anhydridiä ja dikloorifosforihappoa (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-3 h lämpötilassa välillä 0°C ja huoneen läm- 21 82057 r» λ ί > "1 p 10) Seosta, joka sisältää iutidiiniä (1,5 ekvivalenttia), dikloorimetaania (10 tilavuusosaa), karboksyylihapon (3) seka-anhydridiä (1,1-2 ekvivalenttia) ja monckloori- 5 fosforihappo-dimetyyliamidia, sekoitetaan 1-^ h 0-30°C:ssa.
11) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (5 rilavuus-osaa), trifluoriasethappoanhydridiä (1,5 ekvivalenttia), pyridiiniä (3 ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,5 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-5 h lämpötilassa välillä 0°C
10 ja huoneen lämpötila.
12) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (10 tila- j vuusosaa), dietyylivetyfosfaatin (1,2 ekvivalenttia) bro- midia, 4-metyyli-morfoliinia (2,5 ekvivalenttia) ja karbok-syylihappoa (3) (1,2 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-3 h 15 lämpötilassa välillä 0°C ja huoneen lämpötila.
13) Amiinia (2), jossa karboksi on kefeemirenkaan ase- j massa 4, liuotetaan vesipitoiseen (10 tilavuusosaa) nat- · riumvetykarbonaattiin (2,5 ekvivalenttia). Siihen lisätään tipoittain karboksyylihappo(3)kloria (1,1 ekvivalent- 20 tia. Seosta pidetään 30 min - 2 h lämpötilassa välillä “5C° ja huoneen lämpötila.
• · 1¾) Amiinia (2), jossa karboksi on kefeemirenkaan ase- l' massa 4, käsitellään trimetyylisilyylikloridilla ja tri- .* etyyliamiini 11a (1,2 ekvivalenttia kumpaakin) ja sitten • · » '* 25 pyridiimllä (^ ekvivalenttia) ja karboksyylihappo (3) klo ridilla (1,1 ekvivalenttia) 30 min - 2 h -30°C:ssa ja sitten saatu esteri hydrolysoidaan hapolla.
15) Liuosta, joka sisältää pikoliiniä (^ ekvivalenttia) ja karboksyylihappo (3) kloridia (1,2 ekvivalenttia) *: 30 dikloorimetaanissa (20 tilavuusosaa) sekoitetaan välillä 30 min ja 2 h lämpötilassa välillä 0 ja -30°C.
16) Seosta, joka sisältää dimetyyliformamidia (2 tila- • t . vuusosaa), etyyliasetaattia (10 tilavuusosaa), trietyyli- amiinia (1,1 ekvivalenttia) ja karboksyylihappo (3) klori-35 dia (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan välillä 30 min ja 3 h *: 0-20°C:ssa.
• f 22 82057 17) Seosta, joka sisältää dikloorimataania (30 tila-vuusosaa), syanuurikloridia (1,1 ekvivalenttia), pyridii-niä (4 ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan välillä 5 min ja 2 h -30 - 10° 5 C:ssa.
18) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (3 tila- vuusosaa), fosforioksikloridia (1,1 ekvivalenttia), tri-etyyliamiinia (1,5 ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan välillä 20 min ja 2 h 10 -10 - 10°C:ssa.
19) Amiinia (2) käsitellään trimetyylisilyylikloridil- la ja haponhuuhteluaineella vastaavan M-trimetyylisilyyli-yhdisteen saamiseksi ja tätä käsitellään fosforioksiklori-dilla (1,5 ekvivalenttia), karboksyylihapolla (3) (1,2 ek- 15 vivalenttia) ja dimetyylianiliinilla (4 ekvivalenttia) di- kloorimetaanissa (5 osaa) välillä 30 min ja 2 h lämpötilassa välillä 0°C ja huoneen lämpötila.
20) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (8 tila-vuusosaa), tionyylikloridia (1,5 ekvivalenttia), pyridii- 20 niä (2,5 ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-5 h -30 - 0°C.
21) Seosta, joka sisältää kloroformia (3 tilavuusosaa), tolueeniä (1 tilavuusosa), pikoliiniä (2 ekvivalenttia), oksalyylikloridia (1 ekvivalentti) ja karboksyylihappoa 25 (3) (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 10 min - 2 h -50 - 10°C:ssa.
22) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (20 tilavuusosaa), pyridiiniä (3 ekvivalenttia) ja karboksyyliha-pon (3) (3 ekvivalenttia) bensotriatsolyyliesteriä, sekoi- 30 tetaan 5_30 h 10-50°C:ssa.
23) Seosta, joka sisältää dikloorimetaania (20 tilavuusosaa), l-etoksikarbonyyli-l,2-dihydrokinoliiniä (2,5 ekvivalenttia) ja 2-etoksi-karboksyylihappoa (3) (2 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-15 h huoneen lämpötilassa.
35 2^) Seosta, joka sisältää dioksaania (10 tilavuusosaa) ja karboksyylihapon (3) (2 ekvivalenttia) ftaali-imidoes-teriä, sekoitetaan 2-8 h 10~50°C:ssa.
s:- 82057 2f) Seosta, joka sisältää ne tyy1i-i s ot u t yy iike t oni a (10 tilavuusosaa) ja karboksyylihapon (3) (1,5 ekvivalenttia) meripihkahappoesteriä, sekoitetaan 2-9 h 0-40°C:ssa.
26) Seosta, joka sisältää karbonyylidi-imidatsolia 5 (1,1 ekvivalenttia), tetrahydrofuraania (10 tilavuusosaa), dimetyyliasetamidia (5 tilavuusosaa), ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-5 h lämpötilassa välillä 0°C ja huoneen lämpötila.
27) Seosta, joka sisältää dimetyyliformamidia (5 tila-10 vuusosaa), dimetyylianiliinia (1,3 ekvivalenttia), karboksyylihappoa (3) ja Vilsmeyer-reagenssia, joka on tehty di-metyyliformamidista (1,1 ekvivalenttia), sekoitetaan 1-5 h huoneen lämpötilassa.
28) Seos, joka sisältää dikloorimetaania (10 tilavuus-15 osaa), dimetyyliformamidia (5 tilavuusosaa), N,N-disyklo- heksyylikarbodi-imidiä (1,1 ekvivalenttia), pikoliiniä (1,2 ekvivalenttia) ja karboksyylihappoa (3) (1,1 ekvivalenttia) saatetaan reagoimaan 2-24 tuntia.
29) Liuokseen, joka sisältää 7-amino-3-(l-metyyli-5- : 20 tetratsolyyli)-tiometyyli-3-Kefeemi-4-karboksyylihappo-di- fenyylimetyyliesteriä dikloorimetaanissa (50 osaa), joka sisältää 2-(2-bensyylioksihiili-amido-4-tiatsolyyli)-4-bensyylioksikarbonyyli-2-buteenihappoa (1 ekvivalentti), lisätään N,N*-disykloheksyylikarbodi-imidiä (1 ekvivalent-25 ti). 2 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen seos väkevöidään. Jäännös jauhennetaan jauheeksi etyyliasetaatissa, suodatetaan kiinteän aineen poistamiseksi ja puhdistetaan pylväskromatografialla, 7- [2-(2-bensyylioksi-karbonyyliamino-4-tiatsolyyli)-4-bensyylioksikarbonyyli-2-30 b u te noy yli amino] -3“ (1-metyy li-5-tetratsolyyli-3-*<ei’eemi-i4_ karboksyylihapon difenyylimetyyliesterin tuottamiseksi.
Saanto: 90 %.
30) Liuokseen, joka sisältää 7-amino-3*pyridiinimetyy-li-3-sefemi-4-karboksyylihappo-kloridi-hydrokloridia veden 35 (10 osaa) ja dioksaanin (15 osaa) seoksessa, lisätään 0°C:ssa natriumvetykarbonaattia (2 ekvivalenttia), 2-(2- > bensyylioksikarbonyyliamino-4-tiatsolyyli-4-bensyylioksi- 82057 karbonyyli-2-huteer.ihappca (1,2 ekvivalenttia), 1-hydrck-sibensctriatsolia (1,2 ekvivalenttia), N,k'-disyklcheksyy-lihiilidi-imidiä (1,2 ekvivalenttia) ja dioksaania ( 5 osaa) 0°C:ssa. Suodos ja asetonin (50 osaa) huuhdontajäte 5 jähmeistä aineista yhdistetään, puhdistetaan silikageeli-kromatografiällä ja lyofilioidaan 7-[2-(2-bensyylicksikar-bonyyliamino-4-tiatsolyyli )-4-bensyy licksikar’oonyyli-2-butenoyyliamino]-3-pyridiinimetyyli-p-keiesmi-t-karheksi-laatin tuottamiseksi. Saanto: 50,8 %.
10
Esimerkki 3 (Karboksin suojauksen poisto) 1) Liuosta, joka sisältää t-butyylia, p-metoksibensyy-liä tai taulukon 1 mukaista difenyylimetyyliä dikloorime-taanin (0,3-3 osaa), trifluorietikkahapon (0,3~3 osaa) ja 15 anisolin (0,5~5 osaa) seoksessa, sekoitetaan 10 min - 3 h -10 - 40°C:ssa. Liuos väkevöidään kiinteän aineen ja rea- , genssin poistamiseksi. Jäännös pestään bentseenillä tai j eetterillä vastaavan hapon tuottamiseksi. Saanto: 70-90 %. ! 2) Liuokseen, joka sisältää t-butyyliä, bentsyyliä, p- ; . 20 metyylibentsyyliä, p-metoksibentsyyliä tai taulukossa 1 esi- · tettyä difenyylimetyyliesteriä dikloorimetaanin (5-9 osaa) ja anisolin (2-8 osaa) seoksessa, lisätään aluminiumklori-dia, tinatetrakloridia tai titaanitetrakloridia (3-12 ekvivalenttia) -10 - 10°C:ssa ja seosta sekoitetaan 1-2*1 h.
25 Seos pestään laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään vastaavan vapaan hapon tuottamiseksi. Saanto: 80 - 95 %· t-butoksikarbonyyliaminoryhmästä, N-t-butoksikarbonyyli-N-metoksietoksimetyyli aminoryhmästä tai bensyylioksikarbonyyliaminoryhmästä poistetaan suojaus ·. 30 aminoryhmän saamiseksi.
3) Liuokseen, joka sisältää t-butyyliä, bentsyyliä, p- • metyylibentsyyliä, p-raetoksibentsyyliä tai taulukossa 1 esitettyä difenyylimetyyliesteriä, lisätään 30 *:sta muurahaishappoa (5-6 osaa) ja anisolia (2-3 osaa). Seosta se- • 35 koitetaan 1-4 h 50-60°C:ssa vastaavan karboksyylihapon tuottamiseksi. Saanto: 40 - 50 %.
Il 2; 82057 -) Taulukossa 1 esitetyn p-nitrccensyyliesterin liuokseen dikloorimetaanissa (60 osaa) lisätään etikkahappoa ; (10 osaa) ja sinkkijauhetta (2 osaa). 2 tunnin sekoituksen jälkeen 0°C:ssa seos suodatetaan kiinteän aineen pois-5 tamiseksi, laimennetaan vedellä ja uutetaan dikloorimetaa-nilla. Uuteliuos pestään vedellä ja uutetaan vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Vesipitoinen kerros pestään kloorivetyhapolla pH-arvoon 2 ja uutetaan dikloorime- ] taanilla. Tämä orgaaninen kerros pestään vedellä, kuiva-10 taan ja väkevöidään tyhjössä, vastaavan vapaan hapon tuottamiseksi. Saanto: 60 - 80 %.
5) Sama esteri voidaan de-esteröidä ravistamalla vedyn kanssa saman määrän 5 % palladiumia sisältävän puuhiilen läsnäollessa dioksaanissa 2 tunnin aikana huoneen lämpöti- j 15 lassa. i 6) Liuokseen, joka sisältää 7-[2-(2-bensyylioksikarbo- nyyliamino-^-tiatsolyyli)-J4-bensyylioksikarbonyyli-2-bute-noyyliamino3~3-(l-metyyli-5“tetratsolyyli)-tiometyyli-3- i kefeemi-4-karboksyylihapon difenyylimetyyliesteriä anisolis-20 sa (12 osaa), lisätään aluminiumkloridia (9 ekvivalenttia).
4 tunnin sekoituksen jälkeen 0°C:ssa seos neutraloidaan vesipitoisella 5 £:sella natriumvetykarbonaatilla, suodatetaan kiinteiden aineiden poistamiseksi ja pestään etyyliasetaatilla. Vesipitoinen kerros hapotetaan kloorivetyha-25 polla, pestään etyyliasetaatilla ja johdetaan pylvään HP 20 tai SP 207 läpi (synteettinen adsorbentti, jota valmistaa Mitsubishi Chemical K.K). Adsorboitu aine eluoidaan 80 $:sella metanolilla 7"["2-(2-amino-14-tiatsolyyli)-il-karbok-si-2-butenoyyliamino]-3-(l-metyyli-5-tetratsolyyli)-tiome-30 tyyli-3-kei'eemi--4-karboksyylihapon saamiseksi. Saanto: 65 %· 7) Suspensioon, joka sisältää 7-[2-(2-bentsyylioksikar-bonyyliamino-^-tiatsolyyliJ-^-bensyylioksikarbonyyli-Z-bu-tenoyyliamino^-3-pyridinium-metyyli-3-kefeemi-4-karbcksyy-lihappoa anisolissa (2 osaa), lisätään aiuminiumkloridin 35 (9 ekvivalenttia) liuosta anisolissa (2 osaa) 0°C:ssa. 3,5 tunnin sekoittamisen jälkeen seos hapotetaan 10 £:sella kloorivetyhapolla ja pestään etyyliasetaatilla. Vesipitoi- 26 82057 nen kerros johdetaan pylvään Di ai tr. H?-2? läpi. Adsorb ci -iu aine eluoidaan vesipitoisella 5 $:sella asetonilla ja eluaatti lyofilioidaan 7_[2-(2-amino-iJ-tiatsolyy li)-3-kar-boksimetyyliakryy liamido] -3-pyridiiniometyyli-3~kefeemi--'- : 5 karboksyylihapon saamiseksi. Saanto: 55 %- 3) Samalla tavalla kuin edellä kohdissa 1) - 7) taulukossa 2 esitetty vapaa karboksiyhdiste valmistetaan taulukon 1 vastaavasta karboksi-suojatusta yhdisteestä. i i t 10 Esimerkki t (Aminon suojauksen poisto) ’ 1) Taulukossa 1 esitetyn t-butoksikarbonyyliaminoyhdis- i teen liuosta seoksessa, joka sisältää dikloorimetaania (0,3-3 osaa), trifluoriasthappoa (0,3-3 osaa) ja anisolia (0,5-5 osaa), sekoitetaan 10 min - 3 h -10 - tl0oC:ssa.
15 Liuos väkevöidään liuottimen ja reagenssin poistamiseksi.
Jäännös pestään bentseenillä taulukossa 1 esitetyn vastaavan aminoyhdisteen saamiseksi. Saanto: 70 - 80 %.
2) Liuokseen, joka sisältää t-butoksikarbonyyliaminoa, : bensyylioksikarbonyyliaminoa, metyylibensyylioksikarbonyy- . 20 liaminoa, metoksietoksimetyyliaminoa tai taulukossa 1 esi tettyä trityyliamino-yhdistettä (1 osa) dikloorimetaanin ’ (5~9 osaa) anisolin (2-8 osaa) seoksessa, lisätään alumi- niumklcridia, tinatetrakloridia (3-12 ekvivalenttia) .* -10 - 10°C:ssa ja seosta sekoitetaan 1-2¾ h. Seos uute- Γ 25 taan laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä ja vesipitoinen kerros johdetaan HP-20 absorboimisaineen pylvään läpi taulukossa 1 tai 2 esitetyn vastaavan vapaan aminiyhdis-teen saamiseksi. Saanto: 60-80 %. Läsnäoleva t-butyyli-, centsyyli-, p-metyyiibentsyyli-, p-metoksicentsyyli- tai ii-30 fenyyiiesteriryhmä poistetaan vapaan kartoksin saamiseksi.
3) Taulukon 1 mukaisen klooriasetamidoyhdisteen liuokseen tetrahydrcfuraanin (15 osaa) ja metanolin (15 osaa) seoksessa lisätään tiokarbamidia tai M-metyylitiokarbamaat- .· tia (¾ ekvivalenttia) ja natriumasetaattia (2 ekvivalent- 35 tia). Yhden yön jälkeen huoneen lämpötilassa seos väkevöidään, laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään suolaliuoksella, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan 27 82057 vastaavan amincyhdisteen saamiseksi.
U) Liuokseen, joka sisältää formamidcryhmän, Schiff-emästä, silyyliaminoa tai taulukossa 1 esitettyä trityyli-yhdistettä muurahaishapossa, etikkahapossa tai etanolissa 5 (10 osaa) lisätään l-3N-kloorivetyhappoa (0,1 - 3 osaa) ja ' seosta sekoitetaan 1-3 h huoneen lämpötilassa. Reaktioseos väkevöidään, laimennetaan dikloorimetaanilla, pestään ve-sipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan tavallisella 10 tavalla taulukossa 1 tai 2 esitetyn vastaavan vapaan ami-noyhdisteen saamiseksi.
5) Taulukossa 1 esitetyn bentsyylioksikarbonyyliamino-yhdisteen liuokseen etanolin ja etyyliasetaatin (30 osaa: 1:1) seoksessa lisätään 5 % palladiumia sisältävää puuhiil- f i 15 tä (0,5 osaa) ja seosta ravistetaan vedyn alaisena siksi, kunnes lähtöaine on käytetty. Reaktioseos suodatetaan jähmeän aineen poistamiseksi ja väkevöidään taulukossa 1 tai 2 esitetyn vastaavan aminoyhdisteen saamiseksi.
20 Esimerkki 5 (Esteröiminen) -7 s (R·5 ja/tai R° = difenyylimetyyli) 1) Yhdisteen (I), jossa R^ ja/tai R^ on vety, liuokseen dikloorimetaanin ja metanolin (10 paino-osaa kumpaakin) seoksessa, lisätään difenyylidiatsometaania (2 ekvi-25 valenttia). Yhden tunnin sekoituksen jälkeen seos pestään kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään.
Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista vastaavan difenyyli-metyyliesterin saamiseksi.
(R5 ja/tai R6 = POM
30 2) Yhdisteen (I), jossa Pi ja/tai R° on kalium, liuok seen N,N-dimetyyliformamidissa (2-5 osaa) lisätään jodime-tyylipivalaattia (1-2 ekvivalenttia) jääsuolajäähdytyksen alaisena. 15 min - 2 h:n sekoituksen jälkeen seos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään jäävedellä ja vesipitoi-35 sella natriumvetykarbonaatilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös toistokiteytetään etyyliasetaatista, taulukon 3 mukaisen karboksyylihapon pivaloyylioksimetyyli- se 82057 esterin s aarni s e k s i .
3) Edellä olevan kohdan 2 kaliumsuola korvataan nat- j riumsuolalla samojen tuotteiden tuottamiseksi samoissa olosuhteissa.
5 *0 Edellä olevan kohdan 2) mukaista pivaloyylioksime-
tyyliesteriä (250 mg), maissitärkkelystä (150 g) ja magne-siumstearaattia (5 mg) sekoitetaan, granuloidaan ja kapseloidaan tavalliseen tapaan. Tämä kapseli (2-3 kapselia) annetaan suun kautta potilaan hoitamiseksi, joka kärsii I
10 herkän E.colin aiheuttamasta tartunnasta.
(R3 ja/tai R6 = Α0Μ) 5) Edellä olevan kohdan jodimetyylipivalaatin sijasta · käytetään jodimetyyliasetaattia samoissa reaktio-olosuhteissa taulukon 3 mukaisen vastaavan asetoksimetyylieste-15 rin saamiseksi.
Esimerkki 6 (3-substituenttien liittäminen) (R5 = H) 1) Taulukon 1 mukaisen yhdisteen, jossa R3 on metaani-20 sulfonyylioksi tai kloori, liuokseen, dikloorimetaanissa (13 osaa) lisätään etikkahappoa (10 osaa) ja sinkkijauhet-ta (2,5 osaa) ja seosta kuumennetaan 5 h 50°C:ssa. Reak-; tioseos suodatetaan kiinteän aineen poistamiseksi, laimen- netaan etyyliasetaatilla, pestään laimealla kloorivetyha-: 25 polla, vedellä, vesipitoisella natriumvetykarbonaati11a ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografisesti eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella, taulukon 1 tai 2 mukaisen vastaavan
C
yhdisteen tuottamiseksi, jossa R^ on vety. Saanto: 50 — δ0 %.
: 30 2) Edellä oleva reaktio suoritetaan huoneen länpcti- . lassa 5-10 tunnin aikana laimean isopropanolin (osaa) * läsnäollessa, saman tuotteen saamiseksi ^40 - 60 %:n saan nolla.
3) Liuokseen, joka sisältää 7beta-[2-(2-bensyylioksi-35 karbonyyliaminctiatsoli-ii-yyliJ-iJ-bensyylioksikarbonyyli-: but-2-enoyy liaminoj-3-hydroksikefeemi-i4-karboksyylihappo- j difenyylimetyyliesterisulfoksidia dikloorimetaanissa (13 82057 csaä;, lisäkään pyridiiniä (6 ekvivalenttia) ja etikkahan-poanhyandiä (c ekvivalenttia). 13 tunnin 0 C:ssa sekoituksen jälkeen seos sekoitetaan trietyyliamiinin (3 ekvivalenttia) kanssa ja sekoitetaan 21» h. Reaktioseos pes-5 tään vedellä, vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään 7beta-[2-(2-bensyyliok-sikarbonyy liaminotiatsoli-*i-yy li )-4-bensyylioksikarbonyy-li-2-butenoyy liamino]] -3~kef eemi-^-karboksyylihappodife-nyylimetyyliesterisulfoksidin saamiseksi. Saanto: 40-60 %.
10 5 (R = syanometyylitiometyyli) 4) Valmistuksessa B-4 ilmoitetulla tavalla yhdistettä, 5 jossa R on bromimetyyli, käsitellään 2 h natriumsyanome- tyylimerkaptidilla -65 - 70°C:ssa, taulukossa 1 esitetyn * k 15 vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R on syanometyylitiometyyli. Saanto: 50 - 60 %.
Esimerkki 7 (Sulfoksidin pelkistys)
Samalla tavalla kuin valmistuksen B-4 mukainen tapa, ; 20 käyttäen reagenssien ja liuottimien-samaa suhdetta, vastaava sulfoksidi pelkistetään taulukon 1 mukaisten sefemi (sulfidi) yhdisteiden tuottamiseksi.
Esimerkki 8 (Kaksoissidoksen migraatio) 25 7beta- [2-(2-t-but.oksikarbonyyliaminotiatsoli-^-yyli)- 4-bensyylioksikarbonyyli-2-butenoyyliamino]-3-kloori-2- ' kefeemi-^-karboksyylihappodifenyylimetyyliesterin liuos pelkistetään esimerkin 6 kohdan 1) menetelmän mukaan yhtenäisen kaksoissidosmigraation aikaansaamiseksi, jolloin 30 saadaan 7beta- [2-(2-aminotiatsolyyli)-^-karboksi-2-buteno-yyliamino]-3-kefeemi-4-karboksyylihapon difenyylimetyyli-esteri. Saanto: 53 %.
Taulukossa 2 esitetyn aminoyhdisteen liuokseen laimeassa kloorivetyhapossa lisätään asetonitriiliä. Saostet-
35 tu aine kootaan suodattamalla, vastaavan kloorivetyhapon J
additiosuolan saamiseksi hyvällä saannolla. j 3o 82057
Valmistukset A rlarteksyylihappoj en valmistus Valmistus A-l 2- (2-bentsyylioksikarbonyyliaminotiatsoli-Jj-yyli )-4-bents- j yylikarbonyyli-2-buteenihappo (3) s 5 N-r—yHCOOCHPh_ N-n—C-COOCHPh-,
ο^κΧΠ,ο -H
(l) (j) tHiCOK^n
K-__C-COOH
10 '»«.ihAsJ· 5hch,™ock?p»
J
O) 1) Formyyliasetaatin (1) ja bentsyylioksikarbonyylime-tyylideenitrifenyylifosforaanin (1,3 ekvivalenttia) liuos-15 ta dioksaanissa tai tolueenissa (8 osaa) sekoitetaan 1-6 h 80-120°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos väkevöidään ja j jäännös puhdistetaan silikageelikromatograafisesti propee- j nikarboksylaatin (2) saamiseksi. Saanto: 87 %. Tämä on 3^ % cis ja 53 % trans geometristen isomeerien seos, joka ; 20 voidaan erottaa toistetun kromatograafisen käsittelyn jäl keen .
IR (CHC13> v: 3410, 1730 cm”1 (trans).
* IR (CHC13> v: 3400, 1730 cm-1 (cis).
25 2) Tämän tuotteen (2) liuokseen dikloorimepaanissa (10 osaa) lisätään anisolia (2 osaa) ja trifluorietikkahappoa (2 osaa). 2 tunnin sekoituksen jälkeen seos väkevöidään ja jäännös pestään eetterin ja heksaanin seoksella dikar-boksyylihapon (3) monobensyyliesterin saamiseksi. Saanto: - 30 89 %. Nämä geometriset isomeerit voidaan erottaa kromatc- grafisesti.
NMR (CDC13-CD3CD) δ: 3-51 (d, J=7Hz, 2H), 5-13 (s, 2H), 5-26 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.0 - 7-5 (m, UH) (trans).
NMR (CDC13-CD50D): δ 3-73 (d, J=7Hz, 2H), 5-13 (s, 2H), 35 7-10 (s, 1H), 7.0 - 7-5 (m, UH) (cis).
Samalla tavalla kuin valmistus A-l, buteenihapon dies-teri, joka on esitetty taulukossa , valmistetaan vastaa- 31 82057 vasoa fcrnyyliasetaatista, käyttäen lähtöaineiden ja liuottimien samoja suhteita samassa lämpötilassa samana reak-tioaikana. Tarvittaessa saatu esteri kokonaan tai osittain de-esteröidään, käyttäen tavallista reagenssia, esim. nat-5 riumhydroksidia alkyyliestereitä varten ja Lewisin happoa (esim. alumiini-, titaani- tai tinahaloidia) t-alkyyli- ^ tai aralkyyliestereille, vapaiden happojen tuottamiseksi.
Valmistus A-2 10 2-(2-bentsyylioksikarbonyyliaminotiatsoli-4-yyli)-3- bentsyylioksikarbonyyli-2-propeenihappo (3) J —' c, JOI- ! ,_ COOCH»Ph 15 (1) (2)
H-p—C-COOH
* (3) COOCHjPh • « ‘ 20 1) 2-oksoasetaatin (1) ja bentsyylioksikarbonyylimetyy- lideenitrifenyylifosforaanin (1,25 ekvivalenttia) liuosta ί tolueenissa tai dioksaanissa (10 osaa) palautusjäähdyte-; tään 1-3 h. Seos väkevöidään ja jäännös puhdistetaan si- likageelikromatografisesti diesterin (2) saamiseksi. Saan- !
25 to: 95 %· I
NMR (CDC13) 6: 5-12 (s, 4H), 7-00 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), ' 7.1 - 7.5 (m, 21H). \ Tämä tuote on cis-trans-isomeerien seos kaksoissidok- ^ sen kohdalla.
30 2) Tuote (2) liuotetaan dikloorimetaaniin (7 osaa) ja sekoitetaan trifluorietikkahapon (1 osa) ja anisolin (1 | osa) kanssa. 7 tunnin 0°C:ssa sekoituksen jälkeen seos väkevöidään ja hierretään jauheeksi eetterin ja heksaanin f seoksessa ja sitten eetterin ja metanolin seoksessa mono- j 35 esteri (3) trans-isomeerin tuottamiseksi. Saanto: 83 %· j ;2 82057 IR (:iujc: ; v : 173 - , 1710 , ?3 err. -.
NMR (CDCij + ClyOD) ό: 5.17 (3, 2H), 5-27 (s, 2H}, 7.07 (s, 1H), 7.2 - 7.5 (in, 11H) ppm.
3) Tämä trans-isomeeri (3) liuotetaan tetrahydrofuraa-5 niin (10 osaa) ja sekoitetaan fosforipentakloridin (1,12 ekvivalenttia) kanssa. 2 tunnin 0°C:ssa sekoituksen jälkeen seos neutraloidaan vesipitoisella 5 %:sella natrium-vetykarbonaati11a (30 ml) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Erotetut kiteet kootaan suodattamalla, pestään 10 etyyliasetaatilla ja vedellä, suspendoidaan veteen, hapo-tetaan kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään eetterin ja heksaanin seoksesta, monoesteri (4) cis-isomeerin saamiseksi. Saanto: 47 %, sp. 144-l46°C. 15 IR (CHClj) v: 3410, 1720 cm"1.
NMR (CDC13 + CD30D) δ: 5.18 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.32 (s, 5H), 7-35 (s, 5H) ppm.
Valmistus A-3 •i 20 2-(2-bentsyylioksikarbonyyliaminitiatsoli-4-yyli)-5-bentsyylioksikarbonyyli-2-penteenihappo (5) 90CH2C1 · ClCH^COftCOOCHPhj__ :: cHjCOOCHPhj ?H2CH CH0* ^H2CH24h :* , , I COOCH-Ph 25 U> tOOCH Ph 2 3 (3) (2)
N ,-CCOOCHPb-, N —C -COOH
fjfi J! J Ph fHa yh2 : 30 (*·) tH2COOCH2Ph CH2COOCH2Ph 4-klooriasetetikkahaponbentshyaryyliesterin (1), (6,95 g), aldehydin (2) (3,9 g), bentseer.in (;; ml), oioe-. ridiinin (0,79 ml) ja etikkahapon (0,24 mg) secsia kuumen- : 35 netaan 3 h 50°C:ssa. Seos pestään vedellä, vesipitoisella kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla, vedellä, 0,5 ilkiöön vetyhapolla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin -? 82057 päällä ja väkeväidään. Jäännös saatetaan silikageelikrc-matografisen käsittelyn alaiseksi (eluoiminen benseenillä) tuotteen (3) (5,7 g) cis- ja trans-isomeerien (1:1) saamiseksi .
5 2) Tämän tuotteen (3) liuokseen etanolissa (30 ml) lisätään tiokarbamidia (1,1 g). 2 tunnin kuumennuksen jäl keen 50°C:ssa seos pestään vesipitoisella kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin (20 ml) ja sekoitetaan pyridiinin 10 (0,536 ml) ja bentsyylikloroformaatin (0,757 ml) kanssa 0 C:ssa. 1,5 tunnin 0°C:ssa sekoituksen jälkeen seos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatograafi-sesti (eluoiminen benseeni-etyyliasetaatin (20:1) seoksel-15 la aminotiatsoliesterin (4) saamiseksi, cis-isomeeria (467 mg) ja trans-isomeeria (600 mg).
(cis-isomeeri) = IR (CHCl^) v: 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280, 1160 cm-1.
(trans-isomeeri) = IR (CHCl^) v: 3400, 1720, 1540, 1440, *· 20 1385, 1280, 1160 cm'1.
3) Vastaavasti aminotiatsoliesterin (4) isomeereihin *: lisätään dikloorimetaania, anisolia (1 osa) ja trifluori- etikkahappca (2 osaa). 2 tunnin 0°C:ssa sekoituksen jäl-f. keen sees antaa vastaavan dikarboksyylihapon monobensyyli- *. 25 esterin (5) kumpaakin isomeeriä.
Valmistus A-4 2-(2-bentsyylioksikarbonyyliaminotiatsoli-4-yyii)-6-bents-yylioK3ikar'conyyli-2-hekseenihappc (5) 30 iOCH Cl ClCH2COCCOOCHPh2 -#.
h2 (ch,),cho jr* OOCKPh^ ioScH^Ph (iHjJjCOOCKjP» U) (3)
N-π-C-eOOCHPh. V-a-C-COOH
: 35 <„ (fj), (k), v ' COOCHjjPh tOCCK^Ph 54 82057 1) Esterin ;.i) (~ g), aldehydir. ,2· : g,} piperi- diinin (0,15 nil/ ja etikkahapon (0,5 ml) liuos ia centsee- nissä (0 ml) kuumennetaan 3 tuntia 50°C:ssa. Seos pestään \ vedellä, vesipitoisella kyllästetyllä natriumvetykarbonaa-5 tiliä, 0,5 N kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöidään.
2) Saatu jäännös (3) (6,5 g) liuotetaan etanoliin (35 ml), sekoitetaan tiokarbamidin kanssa ja kuumennetaan 2 h 50°C:ssa. Seos pestään vesipitoisella kyllästetyllä nat- 10 tiumvetykarbonaatilla ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin (20 ml), sekoitetaan pyridiinin (0,754 ! ml) ja bentsyylikioroformaatin (1 ml) kanssa ja sekoitetaan 1,5 h 0°C:ssa. Reaktioseos pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös erotetaan silikageelikromatografi- 15 sesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (20:1) seoksella tiatsoliesterin (4) saamiseksi [trans-isomeeria (470 .
mg) ja trans-cis- (1:1) seosta (1,17 g)]· j (trans-tiatsoliesteri (4)): IR(CHCl^) v: 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm-1.
20 (cis-tiatsoliesteri (4)): IR (CHCl^) v: JHOO, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm*1.
3) Edellä kohdassa 1) valmistettu tiatsoliesteri (4) (470 mg) liuotetaan dikloorimetaaniin (15 ml), sekoitetaan ·· anisolin (0,611 ml) ja trifluorietikkahapon (1,22 ml) kans- 25 sa ja sekoitetaan 2 tuntia 0cC:ssa. Kuiviin väkevöimisen jälkeen seos hierretään jauheeksi eetterin ja heksaanin (1:1) seoksessa tiatsolikarboksyylihapon (5) (336 mg) saamiseksi .
30 Valmistus A-5 ' (2-(5*bentsyy lioks ikarbonyyliamino-i,:}i-tiadiatsoli-3- yyii)---bentsyylioKsikarbonvyli-2-tuteenihac?o (7)
II
i 3 82057 . j ϋ _ί. 1 li :-* H2N^v-'^ CbsNH^S^' U) (2) 2 ^1 rr—CHgCOOH N jj—CHjCOOCHPh»
CbzNlfAsJ* " * (3) (Μ _ n F.—-—CCOOCHPh- N -—CCOOCHPh 10 I! Il II 2 . Il II II 2
CbzKB-^ CHOH c^NhAs^ |* (5) (6) CH2COOCH2?h 1
____ N--^-C-COOH
8HCK2COOCH2Ph (7) i 1) Amiini (l) (g g) amidoidaan bentsyylikloroformaatilia (1,2 ekvivalenttia) dikloorimetaanissa (120 ml), joka sisältää pyridiiniä (2,5 ekvivalenttia), 2 tunnin aikana 20 0°C:ssa karbamaatin (2) (11,2 g) saamiseksi, sp. 157-158°C.
Saanto: 9^,6 %.
2) Di-isobutyyliamiinin (25,2 ml) liuokseen tetrabyd-rofuraanissa (125 ml), joka on jäähdytetty lämpötilaan -30 - -5°C» lisätään 1,6 N n-butyylilitiumheksaaniliuosta 25 (112,3 ml) 21 minuutin aikana. 1 tunti 20 minuutin sekoi tuksen jälkeen 0°C:ssa seos sekoitetaan karbamaatin (2)
(11,2 g) liuoksen tetrahydrofuraanissa (150 ml) kanssa 1 tunti 20 minuutin aikana -68 - -64°C:ssa ja sekoitetaan samassa lämpötilassa 3 h. Tätä seosta käsitellään hiili-30 happojäällä (200 g) ja lämmitetään asteittain lämpötilaan -5°C. fieaktioseos laimennetaan vedellä (150 ml), pestään etyyliasetaatilla, hapotetaan 2N-kloorivetyhapclla pH-ar-voon 2 ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uuteliuos pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään ja laimennetaan eetterillä 35 etikkahapon (3) (6,33 g) saamiseksi, sp. 172-173°C. I
3) Etikkahapon (3) (7 g) liuokseen metanolissa (200 ml) j lisätään difenyylidiatsometaania siksi, kunnes yhtään etik- 36 8 2 0 5 7 kahappoa ei ele havaittavissa. Sees väkevä idää.n esterin (4) saamiseksi, sp. Ι44-146°0.
4) Esterin (4) (4,1 g) ja difenyylimetyyliformaatin ; t liuokseen tetrahydrefuraanissa (41 ml), jäähdytettynä läm-5 potilaan QcC, lisätään 60 $:sta natriumhydridiä (1,1 g).
2 h 20 min sekoituksen jälkeen 6G°C:ssa seos laimennetaan vedellä, hapetetaan 2N-kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väke-vöidään aldehydin (5) (2,76 g) tuottamiseksi. Saanto: 10 63,5 x. : IR (CHClj) v: 3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm-1. j 5) Aldehydin (5) (781 mg) ja bentsyylioksikarbonyylime-tyylideenifosforaanin (9^3 mg) liuosta dioksaanissa (17 ml) palautusjäähdytetään 3 h. Seos väkevöidään akrylaatin (6) 15 (631 ml) saamiseksi. Saanto: 63,5 %- Cis/trans-seos (4:6).
IR (CHC1,) v: 3150, 1730, 1545, 1280 cm-1. j * » 6) Akrylaatin (6) (309 mg) liuokseen dikloorimetaanis- > sa (4,5 ml) lisätään anisolia (0,3 ml) ja trifluorietikka-happoa (0,6 ml). 1 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituk-20 sen jälkeen sees laimennetaan heksaanilla puoliesterin (7) (171 mg) saamiseksi. Saanto: 75,7 % Tämä on cis/trans-seos (1:6,45).
IR (CHCl-j) v: 1730, 1621, 1540 , 1280' cm"1.
25 Valmistus A-6 2-(2-bentsyylioksikarbonyyliaminotiätsoli-4-yyli)-3-kloo-ribentsyylioksikaroonyyli-2-propeenihappo (3) N-COCOOCHPh- N-— C-CDOCHPh- 30 «.hhJUT — chJU Cl (1) . (2) COOCH2Ph
N-C-COOH
— CC l-COOCH2Pb 35 (3) 1) Ketonin (1) (472 mg) ja bensyylioksikarbonyylikloo-rimeteenitrifenyylifosforaanin (467 mg) liuosta benseenis- 11 3· 82057 „ r· sä (5 mi; kuumennetaan 3'0 min ·: :ssa ja väkeväidään.
Jäännös kiteytetään eetterin ja pentaanin seoksesta kloc-rieteenin (2) (393 mg) saamiseksi. Saanto: 61%. I
2) Kloorieteenin (2) (270 mg) liuoksen anisolin (2 5 osaa) ja trifluorietikkahapon (1 osa) seoksessa annetaan seisoa 15 min ja väkevöidään puoliesterin (3) (190 mg) saamiseksi. Saanto: 95 %.
Valmistus A-7 ί 10 2-(2-bensyylioksikarbonyyliaminotiatsoli-4-yyli)-3~bentsyy- ! lioksikarbonyylimetyylitio-3-kloori-2-propeenihappo (4) ! f K---COCOOCHPh, N-CCOOCHPh* cb.mAJ -' cb.m.AsiJ 8(«>i —*·
15 U) M
i N —CCOOCHPh- V —-C-COOH !
cr,.™AUlcl -‘cb.mAjr p I
^ CH2COOCH2?h ^U* CH2COOCH2Ph 20 1) Ketoni (1) -ja dikloorimetyylideenitrifenyylifosfo-raani saatetaan reagoimaan japanilaisessa patenttihakemuk-.· sessa Kokai 57*67581'selitetyllä tavalla dikloorieteenin ’: (2) tuottamiseksi.
25 2) Dikloorieteenin (2) (395 mg) jääkylmään liuokseen Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (3 ml) lisätään bentsyylitiogly-kolaattia (200 mg) ja trietyyliamiinia (153 mg) typen alaisena. 45 minuutin sekoituksen jälkeen seos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja vä-30 kevöidään. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti ticeet-·. terin (3) (326 mg) tuottamiseksi. Saanto: 64 5.
. 3) Tioeetterin (3) liuoksen trifluorietikkahapon (2 ** osaa) ja anisolin (2 osaa) seoksessa annetaan seisoa 30 .: min ja väkevöidään puoliesterin (4) tuottamiseksi. Saan- 35 to: 88 %.
* * i
Valmistus A-8 2-(2-bensyylioksikarbonyyliaminotiatsoli-lJ-yyli)-5-klcori- 6-bensyylioksikarbonyyli-2-hekseenihappo (4) 38 82057 5 K-COCOOCHPtoj N--^_C-C00CHPh2 _^
CbzWK^JtsJJ * CbzKH^v^ ?C1
(!) (2) (£k2>3COOH
* · N-n—C-COOCHPh_
Il IT II 2 N--]—C-COOH
10 -* iTJlci (cH_).»C00CH2Ph CbzNH-^VS-^ 7 (3) 2 3 2 (!,) (tH2)3COOCH2Ph · 1) (4-karboksibutyyli)trifenyylifosfoniumbromidin (887 mg) suspensioon tetrahydrofuraanissa (3,5 ml) lisätään 1M- 15 litium-bis-trimetyylisilyyliamidia (4,2 ml). 15 minuutin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen tämä liuos lisätään tipoittain jodibenseenidikloridin (605 mg) suspensioon tetrahydrofuraanissa -72°C:ssa. 10 minuutin kulut tua -78°C:ssa seokseen lisätään litium-bis-metyylisilyyli-20 amidia (2,2 ml). Tähän liuokseen lisätään ketoesteriä (1) (378 mg) tetrahydrofuraanissa (2 ml). Seosta sekoitetaan 10 min ~78°C:ssa ja 1 h huoneen lämpötilassa, laimennetaan laimealla kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uuteliuos kuivataan ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan 25 silikageelikromatografisesti (eluaatio dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin (1:1) seoksella) vinyylikarboksyylihapon (2) (250 mg) tuottamiseksi.
IR (CHC1,) v: 1715, 15*10 cm"1.
3 2) Vinyylikarboksyylihapon (2) (353 mg) esteröiminen 30 oksalyylikloridilla ja bensyylialkoholilla pyridiinin läsnäollessa tavalliseen tapaan tuottaa vinyyliesteriä (3) (305 mg).
NMR (CDC13) δ: 1.85 - 3.00 (m, 6H), 5-07 (s, 2H), 5-25 (s, 2H), 6Λ8 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.10 - 7-55 (m, 20H) 35 ppm.
3) vinyyliesterin (3) (275 mg), trifluorietikkahapon (0,5 ml) ja anisolin (1 ml) seoksen 15 minuutin huoneen 39 82057 iämpcpilassa sekoitus tuet, uctt&a -
NiMR (CDC1- + CD,0D) <$; i „ {U} (0r , J> 3 i· co - t .·,η /_ *" ι··= - · 5.26 (s, 2H), 6.85 (s, lin " v }> 5.09 (s, 2H), 7.05 - 8.00 (m lnMv * -luh) ppm. j 5 Valmistus A~9
2-(2-(N-metoksietoksimetvvT
amino)tiatsoli-4-yyli] , N ^en.,sy ylicksikarv,onvyli_ 2-penteenihappo (6) *l°ori-5-bentsymo<sikarPcnyy:Li-
Il Γ 2_2 |pr-CH2COOCKPh2 I
CbzNH^S^ * CbzN-A^gJJ -|,piriK'C°0CHPhi j (l) MEM (2j CbzN-A^J CO * j KEM (CH2)2COOH ! (3)
15 N-j-CH-COOCHPh, Π rHf-C00CHPh2 *-,-C-COOH
«JUTjo -' oaaJsaiHci -. CS.JUTL
(CH2)2COOCH2Ph >1EM (CH2)aC00CK2Ph ^ (dH2) 2COOCH2Pb !
(¾) {5) <«> I
* I
1) Aminoesterin (1) (115 mg) liuokseen N,N-dimetyyli-20 formamidissa (1 ml) lisätään kaliumkarbonaattia (45 mg) ja metoksietoksimetyylikloridia (0,043 ml). 1,-5 tunnin huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen seos laimennetaan jäädytetyllä klcorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jään-25 nös puhdistetaan silikageelikromatografisesti metoksietok- simetyyliaminoesterin (2) tuottamiseksi. Saanto: 74 %.
NMR (CDC13) 6: .3.25 (s, 3H), 3-77 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 5*55 (s, 2H), 6.68 (s, 1H) ppm.
2) 0,3iM-iitium-bis-trimetyylisilyyliamidin liuokseen 30 tetrahydrofuraanissa (1,4 ml) lisätään metoksieteksimetyy- liaminoesterin (2) (100 mg) liuosta tetrahydrofuraanissa (1 ml) -75°C:ssa typen alaisena. 15 minuutin sekoituksen jälkeen liuokseen lisätään meripihkahappoanhydricin (22 mg) liuosta tetrahydrofuraanissa (0,5 ml). 50 minuutin 35 -78°C:ssa sekoituksen jälkeen reaktioseos hapotetaan 4N- kloorivetyhapolla (0,5 ml) ja uutetaan dikloorimetaanilla.
Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös « 82057 puhdistetaan silikageelikrcmaicgrafisesti ketcesterin t'3) (64 %) ja aminoesterin (1) (24 %) tuottamiseksi.
NMR (CDC13) 6: 3.27 (s, 3H), 5-32 (s, 2H), 5-50, 5-65 (2 x s, 2H), 9.4 (brs, 1H) ppm.
5 3) Ketoesterin (3) (5^1 mg) liuokseen bentseenissä (5 ml) lisätään natriummetoksidin 0,485M-liuosta (l,Sl ml) metanolissa. 5 minuutin sekoituksen jälkeen seos väkevöi-dään. Jäännös liuotetaan N,N-dimetyylifcrmamidiin (5 ml), sekoitetaan bentsyylibromidin (0,149 ml) kanssa ja sekoite- ’ 10 taan 5>5 h huoneen lämpötilassa, annetaan seisoa yön yli, · saatetaan tavallisen sekoituksen ja silikageelikromatogra- j fisen käsittelyn alaiseksi ketodiesterin (4) saamiseksi. .
Saanto: 33 %· NMR (CDClj) 6: 3-26 (s, 3H), 5-05 (s, 2H), 5-32 (s, 2H), i
15 5.55, 5.63 (2 x s, 2H) ppm. . I
t 4) Trifenyylifosfiinin (284 mg) liuokseen tetrahydro- j furaanissa (4 ml), jäähdytettynä lämpötilaan -15°C, lisä- j tään kloorin 0,85M liuosta hiilitetrakloridissa (1,27 ml), trietyyliamiinia (0,152 ml) ja ketodiesterin (4) (160 mg) 20 liuosta tetrahydrofuraanissa (2 ml).. Seos lämmitetään huoneen lämpötilaan, sekoitetaan 6,5 tuntia, saatetaan tavallisen sekoituksen ja silikageelikromatografisen käsit-telyn alaiseksi klocridiesterin’(5) saamiseksi. Saanto: 67 %.
25 Tämä tuote on cis- ja trans- (1:1) geometristen iso meerien seos.
IR (CHClj) v: 1720 cm"1.
5) Klooridiesterin (5) (109 mg) jääkylmään liuokseen anisolissa (1 ml) lisätään trifluorietikkahappoa (0,3 ml).
30 1 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen seos vä- kevöidään ja jäännös puhdistetaan silikageelikromatografi-: sesti kloorimonoesteri (6) trifluoriasetaattisuolan (112 mg) tuottamiseksi. Tämä tuote on cis ja trans geometristen isomeerien seos 1:1.
;/ 35 IR (CHCIt) v: 3350 ,' 1720, 1680 cm"1.
• !
II
n 82057
Valmistus A-Il 2 - (5“oent3yyiior:sikarbonyyliamino-l, 2 , i-tiadiätsoli-3-yy- li)-3-bentsyylioksikarbonyyli-2-propeenihappo (4) c N--T-CH.COOCHPh» N--COCOOCHPh, 5 c-ÄJ —* — (1) (2) M il S~C00CHPh2 ^ ΪρτΓί—
CbtKII^S-^ 5H CbxKH^S"^ ?H
10 COOCHjjPft COOCH2Pä (3) (4a.b) 1) Esterin (1) (1,012 g) liuokseen dioksaanissa (10 ml) lisätään seleenidioksidia (0,66 g). 2 tunnin 100°C: 15 ssa sekoituksen jälkeen seos suodatetaan. Suodos väkevöi-dään. Jäännös liuotetaan eetteriin ja puhdistetaan sili-kageelikromatografisesti (eluoiminen heksaani-asetoni (3:2) seoksella) ketoesterin (2) (1,025 g) saamiseksi.
Saanto: 96,3 %.
20 IR (Nujol) v: 3380, 1720, 1240, 1085 cm'1.
• · 2) Ketoesterin (2) (1,025 g) ja trifenyylifosforiani-lideenietikkanapon bensyyliesterin (1,36 g) liuosta dioksaanissa (20 ml) sekoitetaan 100°C:ssa 2 h ja väkevöidääh.
: Jäännös puhdistetaan silikageeiikromatografisesti (eluoi- 25 minen asetoni-heksaanin (3:1 - 3:2) seoksella) diesterin : (3) (1,24 g) saamiseksi. Saanto: 93 %, sp. 173-174°C.
3) Diesterin (3) (348 mg) liuokseen dikloorimetaanissa (4,7 ml) lisätään anisolia (0,35 ml) ja trifluorietikka-nappca (0,7r, ml). 1 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituk- 30 sen jälkeen sees väkevöidään ja pestään eetterillä cis-mc-noesterin (^a) (147 mg) saamiseksi. Saanto: 55,3 %y sp.
201-202°0. Huuhdontajäte väkevöidään, pestään heksaanilla . ja kiteytetään eetterin ja heksaanin seoksesta trans-meno- esterin (4'o) (98 mg) tuottamiseksi. Saanto: 35,9 *, sp.
35 155-156°C.
- 82057
Valmistus A-ll 2- (2-r,-butoksikarbonyyliaminotiatscli-l-yyli ) -i-metyyli-4-bentsyylioksikarbonyyli-2-penteenihappo (3) 5 SOCN-_CH2COOCHPh2 N_^CCOOCHPh2
BOC.N^S> " EOCiTriAsJ ?H
PhCH2COCC(CHi)2 u) <*>
S-Cj-COOH
* aocrm^s-^ 10 PhCH2OOCC(CH-j)2 i (?) ; \ i 1) Asetaatin (1) (628 g) liuokseen tetrahydrofuraanis- < sa (16 ml) jäähdyttäen lämpötilaan -50°C lisätään kalium | 15 t-butoksidia (282 mg). 5 minuutin sekoituksen jälkeen j l seos sekoitetaan bentsyyli-2-formyyii-2,2-dimetyyliasetaa- i tin (0,32 ml) kanssa, sekoitetaan 20 min, lämmitetään huoneen lämpötilaan 5 minuutissa, neutraloidaan 10 %:sella kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pes-20 tään suolaliuoksella, kuivataan ja v.äkevöidään. Jäännös liuotetaan benseeniin (10 ml), sekoitetaan DBU:n (0,36 ml) kanssa ja sekoitetaan 4 h huoneen lämpötilassa, neutraloidaan 10 %:sella kloorivetyhapolla, pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään, liuotetaan bentseeniin (10 ml), sekoite-25 taan vesipitoisen natriumsulfiitin (250 mg) liuoksen (10 ml) kanssa ja sekoitetaan 24 h. Bentseenikerros pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään ja puhdistetaan silikagee-likromatografisesti diesterin (2), cis-isomeerin (431 mg, saanto: 59 %) ja trans-isomeerin (158 mg, saanto: 22 %) 30 tuottamiseksi.
IR (CHC1,) v: 3410, 1725 cm ^ (cis-isomeeri).
IR (CEClj) v: 3400, 1?20 cm (trans-isomeeri).
2) Diesterin (2) cis-isomeerin (431 mg) liuokseen di-kloorimetaanissa (8 ml) lisätään anisolin (1,2 ml) ja tri- 35 fluorietikkahapon (1,2 ml) seosta. 3 tunnin 0°C:ssa sekoituksen jälkeen seos väkevöidään ja puhdistetaan silika- , geelikromatografisesti monoesterin (3) (242 mg) cis-iso- j ! i il 82057 r.eerir. saariseksi. Saanto: 77 7, sr. i;:*irOCC (hajoaa toistckiteytettynä bentseenistä).
3) Diesterin (2) trans-isomeerin (237 mg) liuokseen j dikloorimetaanissa (4 ml) lisätään anisolin (0,6 mi) ja 5 trifluorietikkahapon (0,6 ml) seosta. 3>o tunnin 0°C:ssa sekoituksen jälkeen seos väkevöidään ja puhdistetaan sili-kageelikromatcgrafisesti monoesterin (3) (93 mg) trans-isomeerin tuottamiseksi. Saanto: 57 %, 3P· 175_177°C (hajoaa toistokiteytettynä bentseenistä).
10
Valmistus A-12 : 2-(2-t-butoksikarbonyyliaminotiatsoli-4-yyli)-3~t-butoksi-karbonyylimetoksi-2-propeenihappo (7)
ΐς Ή--,-CH.COOH N-r-CHjCOOTCE
ΙΠΓ —. IΠΓ 2 —> (1) (2)
H-pC-COOTCE H-j-C-COOTCE
20 BocNJtJis^ CH0H "Boc:iKAs5TcHOCH2COOBu-t
(3) · (M
N-CH-COOTCE N-r-C-COOTCE
_, li il I -► | | CMOCHoCOOBu-t f'1''' BocNhAsO ...
° (J) oCHgCOOBu-t (6)
. . N-r-C-COOH
_ci./tr»n.- ΙΠΓ" 30 (7) kHaCOOBu-t
Etikkahapon (1) (11 g) suspensioon dikloorimetaanissa (120 ml) lisätään trietyyliamiinia (90 ml). Seos jäähdytetään lämpötilaan -76°C, sekoitetaan 2,2,2-trikloo- 35 rietyylikloroformaatin (4,87 ml) ja N,N—iimetyyliaminopy-ridiinin (432 mg) kanssa, sekoitetaan 10 min 0°C:ssa ja 2 h huoneen lämpötilassa, laimennetaan etyyliasetaatilla, 2;> 82057 pesi,Sir. vedellä , kuivataan ja väkeviädään. Jäännös puh-disieiaan li %:se 11a vesipitoisella silikageeiilla krcma-tografisesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (9:1) | seoksella) irikloorietyyliesterin (2) (9,10 g) saamiseksi. ; 5 Saanto: 66 %.
IR (CHClj) v: 3400 , 1760, 1720, 1150 cm-1.
2) Natriumhydridin (2,88 g) suspensioon tetrahydrofu-raanissa (00 mi) lisätään tipoittain trikloorietyylieste- i riä (2) (9,10 g) ja 2,2,2-trikloorietyyliformaattia (6,21 ! 10 g) tetrahydrofuraanissa (34 ml). 2 tunnin huoneen lämpö- i i tilassa sekoituksen jälkeen seos laimennetaan etyyliase- j
Paatilla, hapetetaan etikkahapolla (5,3 ml), pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään pet-rolieetteristä formyyliesterin (3) (M,49 g) tuottamiseksi.
15 Saanto: 46 %.
IR (CHClj) v: 3420, 1735, 1620 cm”1.
3) Formyyliesterin (3) (4,49 g) jääkylmään liuokseen i N,N-dimetyyliformamidissa (40 ml) lisätään 60 %:sta nat-riumhydridiä (426 mg). Seosta sekoitetaan siksi, kunnes 20 kaasun kehitys lakkaa, sekoitetaan t.-butyylibromiasetaatin (3,15 g) kanssa, pidetään yön yli huoneen lämpötilassa, laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään suolaliuoksella, kuivataan, väkevöidään ja puhdistetaan silikageelikromato-grafisesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (19:1 -25 2:1) seoksella) diesterin (4) (3,03 g) tuottamiseksi.
Saanto: 53 %.
IR (CHClj) v: 3400, 1723, 1630, 1150, 1120 cm'1.
4) Diesterin (4) (3,03 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (30 ml) lisätään benseenitiolia (0,70 ml) ja tri- 30 etyyliamiinia (0,79 ml). Seosta sekoitetaan 3,5 h huoneen lämpötilassa, väkevöidään ja puhdistetaan silikageelikro-matefrafisesii (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (9:1-3:2) seoksella) fenyylitiopropionaatin (5) (3,36 g) tuottamiseksi. Saanto: 92 %.
35 Tuote on kahden geometrisen isomeerin seos.
IR (CHC1,) v: 3400, 1750, 1725, 1155, 1120 cm'1.
^ i -5 82057 5) F e ny y 1 i t i op r op i on aa t i n (5' (3 ,13 g) liuokseen di-klcorimetaanissa (35 ml), jäähdytettynä lämpötilaan -40cC, lisätään m-klooriperbentsoehappoa (SO %, 1,07 g). Seosta sekoitetaan 10 min -40°C:ssa ja 10 min huoneen lämpötilas- 5 sa, laimennetaan etyyliasetaatilla, sekoitetaan vesipitoisella 2 #:sella natriumsulfiiti11a ja sekoitetaan 5 min huoneen lämpötilassa. Otetaan orgaaninen kerros, pestään vesipitoisella 5 *:sella natriumvetykarbonaatilla, kyllästetään suolaliuoksella, kuivataan, väkevöidään, liuotetaan 10 benseeniin (150 ml) ja palautusjäähdytetään 15 min. Seos pestään vesipitoisella 5 £:sella natriumvetykarbonaatilla, kyllästetään suolaliuoksella, kuivataan, väkevöidään ja puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen ben-seeni-etyyliasetaatin (9:1 - 1:1) seoksella) diesterin (6) 15 (1,13 g) tuottamiseksi. Saanto: 45 %.
IR (CHC13) v: 3^20, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140 cm"1. j 6) Diesterin (6) (0,80 g) liuokseen etikkahapossa (8 ml) lisätään sinkkijauhetta (2,0 g). 1 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen seos laimennetaan dikloo- : 20 rimetaanilla, sekoitetaan 2N-kloorivetyhapon kanssa, se koitetaan 10 min huoneen lämpötilassa, suodatetaan kiin- ·. teän aineen poistamiseksi ja otetaan orgaaninen kerros.
Tämä pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään moncesterin (7) (o05 mg) Z-isomeerin tuottamiseksi. Saanto: 1G0 %.
25 IR (CHC1,) v: 3400, 3550-2500, 1725, 1620, 1150 cm'1.
Monoesterin (7) (750 mg) E-isomeeri otetaan talteen emäliuoksesta. Saanto: 30 %.
IR (KBr) v: 3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm"1.
; 30 Valmistus A-13 : 2-( 2-bentsyylioksikarbonyyliaminotiatsoli---yyli )---ter.ts- yylioksikarbonyylipenteenihappo (3) : 35 fi—rs-coocHP*'* V|-ir'«c°oc"Ph2 — · Inravc.
choh -* o.nhA-!1 CHi:fH} pn (1) (2) COOCK2Ph (3) 2 -ί 82057 1) Hydrcksimeteenin (1) (1,^6 g} ja tent syylioksikarce- nyylietyyiideenitrifenyylifosforaanin (2,5 g) liuosta to-lueenissa (20 ml) sekoitetaan 19 h 80°C:ssa ja 4 h 110°C: i ssa, minkä jälkeen se väkevcidään. Jäännös puhdistetaan : 5 silikageelikrcmatografisesti diesterin (2) (0,808 g) saamiseksi. Saanto: h3 %.
NMR (CDC13) 6: 1.15 (d, J=7Hz, 1.5K), 1.71 (s, 1.5H), 4.90 (d, J=9Hz, 0.5H) ppm.
2) Diesterin (2) liuokseen dikloorimetaanissa (20 ml) 10 lisätään anisolia (3 ml) ja trifluorietikkahappoa (3 ml). Ϊ
3 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen seos vä- I
kevöidään ja hierretään jauheeksi heksaanin ja eetterin ! seoksessa, monoesterin (39) (508 mg) saamiseksi. Saanto: 35 %.
15 IR (CHC1,) v: 3^00, 1725 cm-1.
' i i
Valmistus A — 1h ! 2-(tiatsoli-4-yyli)-^-bentsyylioksikarbonyyli-2-buteenihap- · po (3) N-_C-COOCHPh2 ?j-rr-C-C00CHPi*2 ΟΓ?„0Η s’ U " /-X CH-COOCHaPh (1) (2)
Γ pc; ti.-—C-COOH
CH-COOCH Ph O) 17 82057 2' 2'iesserin (2) (15,2 g) liuokseen diklccriniesaar.issa (150 mi) lisätään trifiuorietikkahappoa (32 ml) CuC:ssa.
1,5 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen seos J
väkevöidään. Jäännöstä sekoitetaan heksaanissa, laimenne- ! 5 taan etyyliasetaatilla ja uutetaan kyllästetyllä vesipi toisella natriumvetykarbonaatilla. Uute hapotetaan 10 öisellä klcorivetyhapolla pH-arvoon 3-b ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute kuivataan ja hierretään jauheeksi eetterin ja heksaanin seoksessa (1:1) monoesterin (3) j 10 tuottamiseksi. Saanto: 55 %· Tämä tuote on cis ja trans j (1:1) geometrinen seos. ' NMR (CDC13 - CDjOD) 6: 3-53, 3-76 (d, J=8Hz, 2H), 5-13, 5.15 (2 x s, 2H), 7.23, 7-38 (2 x t, J=8Hz, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.57, 7.61 (d, J=2Hz, 1H), 8.79, 8.82 (d, J=2Hz, 15 1H) ppm.
Valmistus A-15 2- (3-t-butoksikarbonyy liamino-5-isoksatsolyy li J-JJ-bentsyy-lioksikarbonyyli-2-buteenihappo (7) .: 20
__r-VHBOC
it—rMKs n——mhsoc (ΓΤ ·; c * CHj-Λο^ * · (1) (») (3) 25 _ 'n-r''™0'1—. "ΤΙΠΤ'™0' —> TCEOOCCiU-^O^ τ0ΕΟΟ00>^^Ο-^ (3) («o #
30 -^CH200CCH2CH -jpNHBOC - FbCH2OOCCH2CK jr-jpNKBOC
(6) tceoocc-^Lo>’ > hoocc^Lckn 1 3-a.r.ino-5-metyyli-iscksatsolin (1) (56 g) liuosta di-t-butyylipyrokarbonaatissa sekoitetaan 17 h 105-110°C: : 35 ssa. Seos väkevöidään sekä laimennetaan eetterillä ja ve- . dellä. Otetaan orgaaninen kerros, pestään vedellä, lai mennetaan kloorivetyhapolla, vedellä ja suolaliuoksella, 82057 kuivavaan ja väkevöidaan. Jäännös pestään petrolieette-rillä t-butcksikaroonyyiiamiinin (2) (75 g) saamiseksi.
Sp. 108-109°C.
2) Di-isopropyyIiamiinin (23,4 ml) liuokseen typen 5 alaisena tetrahydrcfuraanissa (90 ml), jäähdytettynä lämpötilaan -20°C, lisätään n-butyyli-litiumia (1,6N-heksaa-niliuos 125 ml). 15 minuutin sekoittamisen jälkeen sees jäähdytetään lämpötilaan -7ö°C, sekoitetaan t-butoksi-karbonyyIiamiinin (2) (8,3 g) liuoksen tetrahydrofuraanis- !
10 sa (40 ml) kanssa 2 minuuttia - 1 tunnin ajan, jäähdyte- I
tään hiilihappojäällä (20 g) ja väkevöidään. Jäännös liuo- j tetaan veteen, pestään eetterillä, hapotetaan kloorivety- 1 hapolla jääjäähdytyksen alaisena ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään.
15 Jäännös pestään eetterillä etikkahapon (3) (4,35 g) tuottamiseksi. Sp. 173-17^°C (hajoaa). ι 3) Etikkahapon (3) liuokseen diklcorimetaanissa (200 ' ml) lisätään trietyyliamiinia (8,63 ml) 0°C:ssa. Tämä liuos jäähdytetään lämpötilaan -78°C, sekoitetaan trikloo-20 rietyyli-kloroformaatin (13,1 g) ja JJ-dimetyyliaminopyri-diinin (0,76 g) kanssa ja sekoitetaan 15 min. Tämä seos lämmitetään huoneen lämpötilaan, pidetään yön yli, väkevöidään, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään laimealla kloorivetyhapolla, vesipitoi-25 sella natriumvetykarbonaatilla, vedellä ja suolaliuoksella sekä puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen benseeni-etyyliasetaatin (3:1) seoksella) trikloorietyyli-esterin (4) (19 g) tuottamiseksi. Sp. l46-l47°C.
4) 60 $:sen natriumhydridin (6,72 g) suspensioon tet-30 rahvdrofuraanissa (220 ml) -30 - -10°C:ssa lisätään tri- kloorietyyliesterin (4) ja trikloorietyyliformaatin (14,4 ml) liuosta tetranydrofuraanissa (100 ml) 40 min aikana.
1,5 tunnin sekoituksen jälkeen seos kaadetaan jäädytettyyn kloorivetyhappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pes-35 tään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan, väkevöidään ja pestään petrolieetterillä hydroksimetylideeniyhdisteen (5) ; (17,45 g) saamiseksi. Sp. > 210°C.
^ 82057 5) Hyörcksimetylideeriyhdisteen (:; (8,36 g) ja bent-syylioksikarbcnyylimetylideenitrifenyylifosforaanin (11,1
g) liuosta dioksaanissa (350 ml) sekoitetaan 9 h 55°C:ssa. J
Seos väkevöidään, liuotetaan veteen ja etyyliasetaattiin, ! 5 pestään laimealla kloorivetyhapolla, vesipitoisella nat-riumvetykarbonaatilla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan, väkevöidään ja puhdistetaan silikageelikromatografi-sesti (eluoiminen bentseenin ja etyyliasetaatin (1:0-15:1) seoksella diesterin (6) (6,35 g) saamiseksi.
10 IR (CHC13) v: 3^10, 2950, 1735, 1607, 1585 cm"1.
6) Diesterin (6) (1,85 g) liuokseen dikloorimetaanissa [ (20 ml) lisätään sinkkiä (5 g) ja etikkahappoa (20 ml) ) 0°C:ssa. *10 minuutin sekoituksen jälkeen seos kaadetaan dikloorimetaaniin ja kloorivetyhappoon, suodatetaan kiin- 15 teän aineen poistamiseksi ja uutetaan dikloorimetaanilla.
Uute pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan, väkevöidään ja puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (3:1) seoksella) mo-nokarboksyylihapon (7) (0,25 g) tuottamiseksi.
: 20 IR (KBr) v: 3*»00, 3250, 2960, 1736, 1618 cm-1.
Valmistus A-16 2-fenyyli-ii-bentsyylioksikarbonyyli-2-tuteenihappo (3) 25 Ph-C-COOCHPh2 Ph-j|-COOCHPh2 |}H0H -CH'x^CHjCOOCHjPh (1)
Ph-C-COOH
* CK'-CfUCOOCH-Ph (3) 2 30 1) 2-formyylifenyylietikkahapon difenyylimetyylieste-rin (1) (1,9*1 g) liuokseen dioksaanissa (20 ml) lisätään bentsyylicks: karbonyylinetyli-ieenitrir’enyylifosforasnia (3,16 g) huoneen lämpötilassa. 50 minuutin 60-65°C:ssa 35 sekoituksen jälkeen seos väkevöidään ja puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen dikloorimetaanilla) diesterin (2) (l,8l g) tuottamiseksi. Saanto: 61 %.
5o 82057 -«?. <CDC1,) o: 3.:5, 3.58 (2 x d, J=:Hz, 2H), 5.12, 5.2- (2 x s, 2H), c.93 (s, 1H) ppm. i
2) Diesterin (2) (1,79 g) liuokseen dikloorimetaanissa J
(*40 ml) lisätään anisolia (4 ml) ja trifluorietikkahappoa | 5 (4 ml) 0°C:ssa. 2,5 tunnin sekoituksen jälkeen seos väke- vöidään ja jauhennetaan heksaanissa monoesterin (3) (0,84 g) saamiseksi. Saanto: 73 %, Tämä tuote on cis ja trans (17:83) geometristen isomeerien seos.
TR (CHClj) v: 1730, 1690 cm-1.
10
Valmistus A-17 2-(2-tienyyli)-4-bentsyylioksikarbonyyli-2-nuteenihappo (2) ] 15 [FjL (Γ1
^S-^C-COOCHPhj -» ^S-^C-COOH
CH-*CH,COOCH_Ph CH-CH-COOCH.Ph U) 22 (2) 22
Diesteri (11), joka on valmistettu samalla tavalla 20 kuin valmistus A-16, liuotetaan dikloorimetaaniin (60 ml), sekoitetaan anisolin (7 ml) ja trifluorietikkahapon (7 nil) kanssa 0°C:ssa, sekoitetaan 2,5 h, väkevöidään ja jauhen-neuaan heksaanissa. Saatu kiinteä aine puhdistetaan hek-saani-eetterillä, jolloin saadaan monoesteri (2) (1,19 g)· 25 Saanto: 56 %.
Diesteri (1): IR (CHClj) v: 1730sh, 1722, 1165 cm"1.
Monoesteri (2): ir (CHCl^) v: 1730, 1695 cm"1.
Valmistus 5 (3-substituenttien liittäminen) 30 Valmistus B-l 7beta-amino-3(2,2,2-tri fluorietyylitio)-3~kefeemi-4-kar-boksyylinapcr. p-niprobentsyyliesteri (3) n -- 82057
jljf^ J__N
0*^ >w^vSAi --'»γ^δ'^ΟΓ^
COOPNB COOPNB
U) (2) 5 —> I · 'Ί
—\^>^SCH2CF3 COOPNB
O) 10 1) Hopeamerkaptidin (1) (1,86) suspensioon heksametyy- lifosforitriamidissa (45 ml) lisätään natriumjodidia (0,96 g). 50 minuutin huoneen lämpötilassa typen alaisena se koituksen jälkeen seos sekoitetaan trifluorimetaanisulfc-nihapon trifluorietyyliesterin (2,95 g) kanssa. 1 tunnin 15 huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (2:1) seoksella) sulfidin (2) (1,03 g) 20 saamiseksi. 3p. 159"l60°C.
2) Sulfidin (2) (690 mg) jääkylmään liuokseen dikloo-rimetaanissa (22 ml) lisätään fosfcripentakloridia (675 mg) ja pyridiiniä (0,288 ml). 2 tunnin huoneen lämpöti- » lassa sekoituksen jälkeen seos jäähdytetään lämpötilaan 25 -40°C, laimennetaan metanolilla (22 ml), sekoitetaan 2 h 0°C:ssa, sekoitetaan veden (0,5 ml) kanssa ja väkevöidään. Jäännös jauhennetaan eetterissä kiinteän aineen erottamiseksi ja suspendoidaan dikloorimetaaniin, pestään vesipitoisella natriumvetykarbonaati11a ja vedellä sekä väkevöi-. 30 dään amiinin (3) (562 mg) tuottamiseksi.
. IR (CHC13) v: 3300br, 1775, 1735 cm'1.
Valmistus B-2 7beta-amino-3-(2-fluorietyylitio)-3-*efeemi-4-kärbcksyy-; 35 lihapon p-nitrobentsyyliesteri (4) 52 82057
PhCH2CONH^ FhCHjCONH^_s-w
—^p^S//Asv/F
COOPNB COOPNB
(1) (2) 5 HC1 HgWv _»2Nx 0<^-Qr
COOPNB COOPNB
(3) (*·) 10 1) Hopeamerkaptidin (1) (2 g) suspensioon heksametyy- lifosforitriamidissa (60 ml) lisätään p-tolueeni-sulfoni-hapon 2-fluoriesteriä (2,95 g) ja natriumjodidia (2,02 g).
4,5 tuntia huoneen lämpötilassa pitämisen jälkeen seos kaadetaan jääveteen (100 ml) ja uutetaan etyyliasetaatil-15 la. Uute pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään, liuotetaan dikloorimetaaniin ja laimennetaan eetterillä tioeet-terin (2) erottamiseksi. Sp. 144-149°C. Saanto: 87,8 %. IR (CHC13) v: 3400, 1780, 1720, 1680, 1630 cm-1.
2) Tioeetterin (2) (1,54 g) liuokseen dikloorimetaa-20 nissa (38,5 ml) lisätään pyridiiniä (0,52 ml) ja fosfori- pentakloridia (1,207 g). 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa pitämisen jälkeen reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan -40°C, laimennetaan isobutanolilla (38,5 ml), pidetään 3 h 0°C:ssa ja suodatetaan amiinihydrokloridin (3) erotettujen 25 kiteiden kokoamiseksi. Saanto: 91 %· IR (Nujol) v: 3140, 2645, 2585, 1773, 1604, 1600, 1512, 1492, 1460 cm-1.
3) Amiinihydrokloridin (3) (1,186 g), etyyliasetaatin (50 ml), natriumvetykarbonaatin (1,107 g) ja veden (30 ml) 30 seosta sekoitetaan 0°C:ssa. Orgaaninen kerros pestään vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään amiinin (4) tuottamiseksi. Saanto: 94,2 %.
IR (CHC13) v: 3400, 1772, 1726, 1602, 1513 cm"1.
: 35 ί f i ί 55 82057
Valmistus 5-3 ·, 7beta-amino-3-vinyylitio-3“kefeemi-*4-karfcoksyylihapon p- i nitrobentsyyliesteri (4)
ς PhCH2C0MH^^s FhC^CONH I
(l) COOPNB (2) COOPNB
J^MJCOKH-r_rs-1 "«»-γ-γ-ί-·. I
10 0J—
(3) COOPNB (4) . COOPNB
1) 3-enolin (1) (9*38 g) liuokseen asetonitriilissä (120 ml) lisätään difenyylikloorifosfinaattia (6,57 g) ja 15 di-isopropyyliaminoetaania (2,97 g). 2 tunnin sekoituksen jälkeen tämä sekoitetaan 2-(bentseenisulfinyyli)etaanitio- j
Iin (3,16 g) di-isopropyyliaminoetaanin (2,19 g) ja aseto- nitriilin (6 ml) kanssa ja sekoitetaan 2,5 h -40 - -25°C: ssa. Seos kaadetaan jäädytettyyn kloorivetyhappoon ja uu-20 tetaan dikloorimetaanilla. Uute pesitään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatti-eetteristä sulfoksidin (2) (6,84 g) saamiseksi. Sp. 174-· 176°C.
2) Sulfoksidin (2) (2 g) liuosta 1,1,2-trikloorietaa-25 nissa (40 ml) palautusjäähdytetään 11 tuntia typen alaisena. Reaktioseos väkevöidään ja kiteytetään eetteristä vi-nyylitioeetterin (3) (1,138 g) tuottamiseksi. Sp. 193-194°C.
3) Vinyylitioeetterin (3) (440 mg) sekoitettuun ja 30 jääkylmään liuokseen dikloorimetaanissa (15 ml) lisätään . fosforipentakloridia (358 mg) ja pyridiiniä (149 mg) typen • alaisena. 2 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jäl keen reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan -40°C, laimenne- * taan metanolilla (15 ml) ja sekoitetaan 2 h 0°C:ssa. Seos : 35 sekoitetaan veden (1 ml) kanssa, väkevöidään, pestään eet- . terillä, suspendoidaan dikloorimetaaniin ja pestään vesi- j pitoisella 10 i:sella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, ; 82057 kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään dikicorir.e-taanin ja eetterin seoksesta amiinin \h) (2Cm mg) tuottamiseksi. Sp. 152-154°0.
5 Valmistus 3-4 7beta- 2-(2-aminotiatsoli-!J-yy li) -4-karboksi-2-buteeniami-do
H *' f P
10 rJU CH
COOCHPhz Cbz ioosu_t C00CSPh2 U) (2) dJDTJcd — .jjv^r-a 0^-<Äch2SCH2CN Cbz 5 i„2 O**-‘V^ch2sch2cn COOCUH9-t MOCH«»2 COOBu-t «OCiIÄ2 (3) (Ό 20 —* 2 ' in,
ioon C00H
2 5 (O
1) Bromimetyyliyhdisteen (2) (3^0 tag) (valmistettu amidoimalla amiini (1) samalla tavalla kuin esimerkissä 2) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (3 ml) lisätään 30 -70°C:ssa natriumsyanometyylimerkaptidin (valmistettu sya- nometyylitioasetaatista (71 mg) ja natriumetylaatin etano-liliuosta etanolissa) etanoliliuosta. 2 tunnin -£5°C --70°C:ssa sekoituksen jälkeen seos kaadetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jään-35 nös puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseenin ja etyyliasetaatin (3:1) seoksella) oksidin (3) tuottamiseksi. Saanto: 57,2 %.
55 8 2 0 5 7 2) Oksidin (3) (690 mg) liuokseen asetonissa (10 ml) lisätään kaliumjodidia (683 mg) ja asetyylikloridia (0,339 ml) -35°C:ssa. 90 minuutin -20 - -25°C:ssa sekoi tuksen jälkeen seos laimennetaan etyyliasetaatilla, pes- 5 tään laimealla natriumtiosulfaatilla ja vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla, kuivataan ja väkevöidään sulfi-din (4) tuottamiseksi. Saanto: 85,6 %.
3) Sulfidin (4) (550 mg) liuokseen anisolissa (10 ml) lisätään aluminiumkloridin (1,2¾ g) liuosta anisolissa 10 (5 ml) -30°C:ssa. 3 tunnin sekoituksen jälkeen seos lai mennetaan kloorivetyhapolla ja pestään etyyliasetaatilla. Vesipitoinen kerros puhdistetaan synteettisellä adsorben-tillä HP 20 (Mitsubishi Chemical K.K) ja eluoidaan amino-karboksyylihapon (5) tuottamiseksi. Saanto: 74,4 %.
15
Valmistus B-5 7beta-amino-3-(3,3,3“trifluori-l-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihapon difenyylimetyyliesteri (3) 20 ^ QLch2cokh^_^ O**-gj-^s^^CH-CHCrj (1) 000CHPh2 ¢2) COOCHPhj pc -» o^ Vp^'-'CH-CHCP.
O) COOCHPhj 1) Trifluoriasetaldehydi etyylihemiketaalia (4 ml) lisätään tipoittain fosforihappoon, kuumentaen lämpötilaan 165°C. Kehittynyt trifluoriasetaldehydi kondensoidaan 30 -78°C:ssa ja liuotetaan etyyliasetaattiin (6 ml).
a 2) Fosforaanin (1) (1,38 g) suspensioon dikloorimetaa-nin ja etyyliasetaatin (5:1) seoksessa -70°C:ssa lisätään edellä kohdassa 1) valmistettua liuosta. 10 minuutin -70 C:ssa ja 30 minuutin huoneen lämpötilassa sekoituksen 35 jälkeen seos väkevöidään. Jäännös puhdistetaan silikagee-likromatografisesti (eluoiminen benfcseenin ja etyyliasetaatin (9:1) seoksessa) trifluoripropeenin (2) tuottamiseksi.
55 82057
Saanee: 91 *.
IR (CHC13) v: 3380, 1787, 1722, 1682 cm”*.
3) Trifluoripropeenin (2) (292 mg) liuokseen bentsee- j nissä (5 ml) lisätään pyridiiniä (89 mikrolitraa) ja fos- ' 5 foripentakloridia (208 mg). 2 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen sees laimennetaan metanolilla (5 ml).
15 minuutin sekoituksen jälkeen reaktioseos laimennetaan jäävedellä, neutraloidaan ja uutetaan etyyliasetaatilla.
Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään amiinin (3) ! 10 tuottamiseksi. Saanto: 65 %.
Valmistus B-6 7beta-amino-3-difluorimetyylitio-3-fcefeemi-9-karboksyyliha-pon difenyylimetyyliesteri (7) 15 CH2Ph CH2Ph w —* w — ,,, O^-ΜΪΚ0Κ 0J-NC.PPh, U' COOCHPh; (2> ioOCHPh, 20
PhCH,CSNK^ ?^CH9C0NH^ o£X.pk,j (M * J-\ cociijscur, C0CCHPh2 C-?Ph3 25 COOCKPhg O) <5)
PbCH2CCNKVw__^,S^ H2N _r^S'> 3Q 0X-V^CH2SC!IF2 0«^V^CH2SCSF2 CCOCHPh2 COCCHPh2 (6) .... (7) 1) Glykolaatin (1) (22,8 g) suspensioon dikloorimetaa-nissa (300 ml) lisätään pyridiiniä (9,63 ml) ja tionyyli-35 kloridia (9 ml) -20 - -23°C:ssa 20 min. aikana. 10 min sekoituksen jälkeen -20°C:ssa reaktioseos pestään jäävedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuokseen 57 82057 lisätään tyridiiniä ('-,65 ml) ja trifer.yylifcsfiinia (13 g).
2 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen palau- I
tusjäähdytetään 2 h, pestään seos vedellä ja puhdistetaan ( silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseeni-etyyli- j 5 asetaatin (2:1) seoksella) fosforianilideeniesterin (2) (20,13 g) tuottamiseksi.
2) Fosforianilideeniesterin (2) (16,65 g) liuokseen dioksaanissa (80 ml) lisätään huoneen lämpötilassa 99 %: sta hopeaperkloraattimonohydraattia (5,87 g) vedessä (19 j 10 ml) ja vesipitoista 60 £:sta perkloorihappoa (7,96 ml). 1 tunnin sekoituksen jälkeen seos laimennetaan dikloorimetaa- j nilla ja jäävedellä. Otetaan orgaaninen kerros, perstään vedellä, kuivataan ja väkevöidään hopeamerkaptidin (3) tuottamiseksi. , 15 3) Hopeamerkaptidin (3) liuokseen heksametyylifosfori- ! triamidissa (100 ml) lisätään l-(difluorimetyylitio)-3- | klooriasetonia (4) (3,95 g) ja natriumjodidia (3,55 g). 2 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen reaktio-seos laimennetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Otetaan or-: 20 gaaninen kerros, pestään vedellä, kuivataan ja haihdute taan. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (1:) seoksella) ke-tonin (5) tuottamiseksi.
Edellä oleva l-(difluorimetyylitio)-3-klooriasetoni 25 (4) voidaan valmistaa seuraavasti: CHF2SCH2C0C1 -» CHF2SCH2C0CH2C1 (4)
Diatsometaanin liuokseen eetterissä (200 ml), valmistettuna N-nitrosometyylikarbamidista (20,6 g), lisätään 30 tipoittain difluorimetyylitioasetyylikloridin (10) g liuosta eetterissä (20 ml) jäässä jäähdyttäen 20 min aikana. 20 minuutin 0°C:ssa ja 2 tunnin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen seos kyllästetään kloorivedyllä jääjäähdy-tyksen alaisena 30 min aikana. Reaktioseos laimennetaan 35 jäävedellä, otetaan eetterikerros, pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään ja tislataan, fraktioista haihduttaen bp I
o ^ (1 mmHg) 52-53 C:ssa värittömän nesteen saamiseksi. i i * j i 82057 ^) Kevenin (5} (8,388 g} liuokseen tolueenissa (200 ml) lisätään hydrokinonia (ISO mg) ja palautusjäähdytetään 1^ tuntia. Tolueenin haihduttamisen jälkeen seos puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseeni-5 etyyliasetaatin (2:1) seoksella) sefemin (6) (4,^2 g) tuottamiseksi.
NMR (CDClj) 6: 3.58 (s, 2H), 3-73 (s, 2H).
5) Kefeemin (5) (4,42 g) jääkylmään liuokseen diklcori- metaanissa (80 ml) lisätään pyridiiniä (1,35 ml) ja fosfo-10 ripentakloridia (3j17 g). 10 minuutin 0°C:ssa ja 90 mi nuutin huoneen lämpötilassa sekoituksen jälkeen sees jäähdytetään lämpötilaan -^5 ~ -55°C, sekoitetaan kylmän meta-nolin (110 ml) kanssa, sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa, laimennetaan jäävedellä ja neutraloidaan. Otetaan orgaa-15 ninen kerros, pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään.
Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografisesti (eluoiminen bentseeni-etyyliasetaatin (2:1) seoksella) amiinin (7) (2.686 g) tuottamiseksi.
NMR (CDClj) 6: 1.73 (brs, 2H) ppm.
_59_82057
• H
Jd I Jd .
n M o »-» — *-» Λ Λ
» a* - » Τ’ T T
ω Ε Λ 4 4 A_A_ ο . * «Ο ρ— rs| · ^ Μ * w* SS ^ ΙΑ . —#-«./10 FJ . II.
ΙΟ S μ ^ 25*0(0 Ν - ^ Μ 0 II ΙΟ · * •η = • . . p-j .00 Λ · " #s s .(0 .(0 »# ^ * = “ 1^3 ~ ^ ~ £ Jä| -» - * . i °° r- R “ . . oo ... —.o» m μ m -n T5 tn 3 _*> Ξ1? ^ ^ . 5 n n * 5 ® »
. ±J O» » CJ> » » NC>I
S5 »«5 »on: g « Ϊ3» ~ ~ a a “* ό»
® N.· B I* « CO S N * - - B
in co 3 Ξ . o . o n jj «Jäci S. 3 “' 25® o». 55= 3 ei ^
.o e- li *5 «e i^ “’o " JJ J
«»> A = « n jj “ g P
,-: — ... ..S sr id · · = - S jj * c ί i R R C: 10 — ^ . PJKo S 55 n c S = - £ «3 Ί ® 'L j 3 = ¾ . = (3 S λ ^ «® 3 ^ » o . Θ = «m» oo · · s · <* « N C5 · — o to il η ^ » tj ^ =3_ A3
- £ . ^ 3 = « 3 ^ A » = ^«JS
s »Sr-; .» I trt m-— .«£ E. . c -CO. W O 2 - ’"I ^ *
r? , iä · ^ f 55 (O · (0 II
“ co £ ao to s# (0 »m . M to / H
2 . £ S * S «i · ϋ | — *2 . #-* . to · · #**· 5 0 · W · ·· ^ s ^ CO to - ^ 05 S «/ H iO · w <o . - 5 . * «? 3°*. O s 'L ^ .eo
^ a (O 10 N tO 0> · ^"5 - ^ . CJ
b: » ^ m' ^ ..o g 3 » = ® Π ,?Λ = - °i ? s · ~ · Θ *5 ^ ΪΟ ^ d M s o iL2® X ^ g g ^ 7 r.- 7 E ~ . E . “ . ° .
g 7 t ? 3 « 333 s 3 . S ? A 3 o o is m » 5 oo» rt = »o » o s N o ro » oo -—> »mieen »eo. m .» n sr ... n rt n
rt id n rt m n ·* rt rt rt rt «o«o — rt — N
o co uj “j - e n n rt
^ 3 o t S
3 s s s S ö| ;:v4l *' 1 il 11 li ΙΪ ΓνΗΓ ----1--:--- : H g “ sr _B__a__e__=_
:Y.Ta s e «I
- y=0-0 t-« ,_, 3 § f W * «
. g B
£ “ 8 8 “ - a a = b = b 4J ., . ---------- , ----*“
-•H
u :“':« “ & & 1 & ä_ «____—---
- - /—N
* pH
- _ = • — *** *" *** . - . — - i
•••‘I 5 i 3 | 3 I
•... *3 o S υ *J__«__*_ ‘.2 £ — n «o__^_**» _6o_82057 w kC «-*" lt: — _ — co — ir]5 ro n c- — r-— — — —— — —
“ ϊ I I II I I I. L 1 I — I
UB *» -« n m n n c\l in CD CM CM o . «ή . R ϊ . n cm r~. *o — σι —. I —1 Ot . . — II. no.
x m ie n o <n ler» n in in»i «— cc —- . ϊ . Tj —- . n - — mo . m — .ec .— o m r e n h~ — co =. fi .1- . to =. FJ o . 5 to — m — . cm to . —- *— x .
~ = ® ... i — c δ — rn — C 2 ? 3 = ® .= m= .·“ ^ £ - - m .- P £ - . . o c? = ie n cm.. —- C n . r· I —* — — *w m · u . o T cms o ·—· . w n
. w X .—. U3 . —' . β> . I »O
, ig n mmeo ~ ** mo m m x oo.
N I OH CM «0 {- ·» , · — <β X . — ..»1 . I U .. .O » C5 —. cm — ιο σιορ —- i»- — ' · II x = i —- m C =1 = o h · — —I — N Q T3 m . ι—i ¢3 tn — m Si ^ s 4ft = — O O ,.. 00 = — • · · m pi· a · tO II P- ^ s ^ 9) to to m . = tn c- m .
w = S ^ ·**<> OS w £ · * Λ s If - £ = £ 2c 452 i & ~ ^ £ m=^j = i « «= .".δ A o 9^°! S i S ia - **" Si oi*" -d “ H K (O — — III-). —2 **-·· ·χί - .'l. .T*r ^ i S3
= ® 2 2 g K £ <o . . 5 « O
oo . w (75 Ann C5» N
n 33 II #·* C» *w- - -s-- n ^ = « β· · · ι-,-β. ι-is SB ·“> *2 ·-> — * =·= a tsj J . , ^ , . · Ρ*· Ν ρ· ς. «οοαο *Ό - — ιη ·β s . β^ιο ^ cg td ^ Ϊ5 fi. - .to. ΐη — to - ^ C β to οο οο ο » ^ 05 Ο Ν 3 X WT!? n Ν σ> · χ m - - ο — m
.. <r) N ιΐ « · = .m·— «» . m—·— .CM
. s i-, C5 «. . CQ / lO . ·» .· «o ..*o . -n -i co i^ ,ia —. — ϊ3μιι = — _· m . - ~ n = m ^ · e . Ξ = n * S ^ *“£ £ to ~ £ ~ S ia.= . m 1 u5 ^ S o s= S m ei F3 g tc.s r s *: ®. r r ~ ..m .e = x cn-β»- «n e m * c N n21.9 ^ r r . ά?3. is . i ^ ^ S o 2 n n io n no—. o co — cnm «o o . .
=: ..x ..x .h ...
m m to oo n io - mm— n *-> — n —' n — ^— o o o m m S S N cm cm « «o «a f- »- , · ^ Ä - - £ .
nj mo'moiom 2(3 cm (.n iv n - s r- ^S— 2Λ — O1·"* — - - - - - - .
« CM oo o o *S o o o o o o
ka 00 CO tO ^ PO N ^ N
: ; ; ~ SS Sn _- «0 g g g· S 2 “ g ä = x § _a_
CM
O * 2 . 06 • rH 1 1 ‘ _ ~ ^ m ~ ^ ^ Ä ·3 .. ,s * ^__^__^__a *_^
/—N
r:-· r ·- = , a g ^ g ’’ ί ! j 1 '· I ' : : r£ o *3 ΐ_ί_—__ **_-_ n) ~ o — • ·. . H 2 e °o e» _—_— _ei_82057_
.SC N . CM
'n S N ^ 12 λ c3 S — —
V) Q> I I , I ICO 1 1 I I
WE N IO S N N M N N w n N
H— _N O n’ «o n. — , n n .Oi — . oo •n n o o »» tn — N s io . n to w . «V SS Sf ** ^ · • O CO · — U) . 5 u) Il · ff ^ £ s . *? . Ai- A ^ 9 iS" J =9 3 ® b®^ "Sji .*i- a - -o I .“ 2 — to “ — «o 3u?jj A rf » ä ui • s . <-) t il m n = ·— — r- (n ·~ρ — 2 «-* · ^ n n .ie. «oioco . *n e - n Ϊ o» — 3 s ie "* · « «p · 9 _· CO - ° o ~ ^ . S . . Ä ^9^ * A 9 - ~ - 3 . ϋ j99o F3 — ti "'Te* K is s in .te —. oo tn — o> · ^ · «o hp —- · — · ». / s: m n - N σι — . » ·* eo E3 N = Ό = N 5«5 . N q l · · E ·
.oo . c . s: oo . p- = m cp c ^ C
• CO K M o N "3 S ΙΠ II f- m —m *m f SS °C — 3 . ^ 2 . ä - “1 ^ s - s *? - * S 3 ^ 'L s Sjj. 3.S Ai- “g g ό g . u 3 . S II B K N Ό *~i ETT *^10^1 = CC N ί B N n B - f- » - « p. _ * · »n. . —· o (o » ·*»»» « n i; · y "Ό— 3
. I-, — n N ·> 3 . = . f- «n tn oo » ö ti”"SS
N B .. -¾ « 53 2 II · B i— ^ *°
B jj — —Ao j - c c: ^ n ϋ N
Ab· ''»es R cm . ä «- = _- - · « ^
Il W CO OO N Ui . J S T3
Jj, p-j ϊ <5 in «{ m ui en «r 10 jÄ ^ g <n ~ e» . τή s · o» v · . η e ·« n o c · ·— · · te 5 ; «o ^ co n «a n cor— tn . w mm 7
•3 O JS ^ · . · In O 5· m· B
1 .. — — to ie tn ·σ 1n 10 «n o» .«o J - , · . t m » s/ t . ^ *—. n n.
Co . s n o.. . = ta-· in cm co = cm-·» p- _y ^ — ·* In - 2 C »00 “O — '“i ^ ΐ W esi » M n » n S 3 criiri— · - ri . t ^ — ·· s k 2 c W .m— .11. . m . - · ..» S · · Γ“ ^ 0 i ® . ^ ^ i.i 933 99 - m 3 2 n n S 10 tri n pc - cm in m in a » » a N n ’n m o»cc BS cc —· a 10 totooi oto g “ .tri — 2 «rip^co ή < e «riirico o? tri to ei ei n ΐ n s ή F3 id Soi. o - σ> ~S . - tn r~ JM - Ξ ^ to n * » to — in m — — in — j ° — h n ^
Nti» cm tri S ei 5 e —· — ~ »tri»- tri— »tri»— tri trio eiri tri oö o n vn - cm cm ia cm o ?°SR p ^ N ^ N U) «· 2 N N »22 »
^ o o «o irio o tri o o g o ui SS
— cc m — r» m n N o n u * n fcÖ
y— N IO f N IO N IO CO CO O O N «C
0 ' — — m — — »»» «o— _
-- 5· e ui — o o ui in in S2SSi °SS ® SS
·· » n n , N ib ö o cm m » £M m n to li en 10 «o to in 2^2 «o2 «o»· «o» «o—«» «o»» «o»» tn — “a S _S__3__3__=__^_ m έ *
Smy 4J ~ ' - ' '
j - »H
! -- u *- - • ®«» «B a — <~t *p m “ ä 1 E & £ = !> 01-------- :··. 3 i a s s m s i i H !!! .^————— II··· 1 ' - 5 « g 8 8 1 3 * * · £3 ε *J u ** ** ' H 1 - . --- - - 1 I 1 ”* jjj c cm «o » | m ie »3 h 1 * —_9_—_:_Z-—-—--— 62 82057 • ^ C* λ eo ^ •H ·. CM ·— CO QJ ( i l f 1
£ lO »O to CM CM
^ Z ä Ti p ^ = „ ^ ^ S = »^ ε ~ • . - co n . e λ . * · s K — —- .o . .—. tn r tn cm s— . o> .
h tn r« x ~ s - «o t» n rj |-| sr r CM "i— . . C to . sr S “ fä
..w i —s· m O r « . . N n IS
ΐ ? T !ö — o? ?3 K ' — & *? r · - «·»’ US- ΪΑ . rri 9 ..iSv £ g 4 —. . . r . — fin·-· o> r · s tn tn o to r- to esi —- >-i ie · e 65 · u · r» . rs. m·, to s - *i » . t- .. -».m sr .. n <-» —
s λ λ N eo N ei L - ·—' S P| N
ss. o ui — J5 . to s — — . R R R .. CM CT t— O .— CC ·_·· m — to c .tor-oo. n: n: r—
to.. ta —s . tn .tn.. ~Z
~ «si Ξ ω cm 0 . g £ - ~ d — S · . 9 £—9 FJ ? to .to’.
. * * & BS . U . d £ ^ d Sdg
£ E r** Ϊ? A £ - S £ S ® d = R S
oo il co « ao «e. oo utns: m to n-.. .n won »n n o . ^ · (O co *3 *—} O * ^ *n · tn 0O m . _ .... Ä. ° 5 . -·. V & S 9 9 Π = Τ E Ä ^ . e O ^ n s Ξ i tri . .
— CM co .— C .—. . O co — . - r — E N
t- — . tn o D s—». r n T u „ · tr 5; “ ” Jlt .”S ?3 = o» ri i . * ^ 9 £ n f n . o s m t— - . · » n n g · — ^ i £ . « “ - T . Θ S. d 9 ® . - ? 9 . f -
to . o . tn —· i . co s tn ro o ts to —) o s; rs -O
— t— n o en oc rs cc S m —r •s. . —* . . .—. .n. m·..· .tn. tn en . e— — rs — r - en m *n o ^ to to <o . 10 Ξ —i F3 . ~ . ^ SS — tM en . od r- ·=: ” . . .9*5 S s " fj 9 “ . r ® ·3 = .
» ta tn "3 m — _ -»sr- cj .cio» ° ^ — CI: Π . ui hl Ä . . Sf . e.^Är-· .8.0! Ä « W <W SW M »—1 £ - —> W* N ·* W ^ Λ —' ö w -OO U) “J smp ^ S OSSCOO . 3 w w OCMt^eo (n. qo . O ^ CM Γ·— f*· N M O ® « «v> k. , .11 *9 es . — .e*. · ^ β S -.tors r - x . -n en n tn to - 'ZZ ^ 77^ S en tn ·—i Λ en s Λ r*> rs fi s s to ^ — . — . si «N·? en . σϊ co βο * rs eo ^ to co ^ co ^ n en ta cm — p o a n cm ^ eri — to t— — •»tnoo eri tri t— tri s lii O — o — —
S S 2 5» ίο S
..... s to t- t-— r- e-
S ^ «M
οί esi eri O « 22 SS
- rs m cm rs rs oo cc tern n · is - e— r— cm . rs to t— to
5 l R R R r—I R R »-n R — ““ R
C C R R
« “ iti b r-®i o o b is g e - ES S ϊ « S 25 M «-· L·^ n ·*· k—j CO — m * ä = = _a__a_ 'd· i - S ä *r4
M
. ; ä__s 5 S__S_ 9 8 8 8 *5-a8 _ “ I G-δ G-5 G-ö__S_ S ei >
R B C
-¾ * S «M CM «· g •2 »ti r__£_J2___
‘1 5 2 1 S ia la \ S
^_63_82057 ...
i pc . — h μ .0 — d 10 d d
<ηω*7 *? 7 7 . I
U E N CM N N CO esi (O o • s C-» . · oo r- = co ^ · C: te s / C . t- / s ^ 5· . _» M — m tb Fj . s c* —
« ii / · U) cO 9) — S
^ ^ * s «j « “ « . * “ — £! . V — — la CM· w.
= 5 — «CM . rj -X on N ii s 9* d — ineM — *
. "1 “* = ä A w s -H ‘"X
M Cl l*M — — d ® £ = .«- o u» j d · 5 „· - 00 · E! M N .. = C J N N d . — • SOI J N N w — S= ·) = — 05 . t = f O CM X · - — — n ii io evä» «o cm n n · ^ · a. n u · w w- o» · co ·
„· . S S . . £ E ~ ^ ~ 10 05 cd E
o· — — —- T3 — o> >-i o«o in. . — S 3 . . ΪΓ d v in . r n^ji-i . o S PO N ·Π OI " >n — n . 05 ° V m — & -f T = . - ~ -'
~ β ^ ” . Ä =«5 =*° Jrj |jS
5-4 - £ x . “ - d £ K 8 §e“ — S N (s M s NS H ^ · co — c-»
• Fi. R s , jS g — . II Q O M
μ — ie v . 05 v —I Ö -^o- w . —- . n v - ιι T m — in n oo n . · n n » I Ό · ” - r- *7 X ® * £ 3 A O .3¾ v35 E: ~ . ^ A . * £ 3 10 3 2«^ n«ii I ^ ~ ~ ^ sf ~ w ί d Ξ = ^ Ξ i 5» »J X ri s μ *' «o o jy — A·· e .to ™ to σι o cm —* p» w · =: _n — i .05. II cm w s ·· ΰ c3 « · f= ^ c^ X - ·· I) || 0 ht AitO— 'C N 00— / I tn < N ^
, w A # » E S / .11 40 w . I*. ^ w S
«Ο » Π N . N f . · - O ^1-). N N / ' £; — o> . m ^ esi u o ~ <° o — — ^ <o ö 3 e ϋ «ia . n vio ^ x vi-jp* cm in n c- o»cn 5—11 = X. X.
U ·ο> . - — to <-t -- vcMrr - - · - · cm £ -..-00 — «o . χ1"' — ^ H C5 — s'010—· vS] m . Ain— o A I'- g “ . 5 Ui j? . r . . . in S e» s si OS «•S'S' « · Ä lion « « w p« w m —> β ft / ·—· ^ *r ^ _ t
00 o OS CO O 'V i O N O .CO ^ /s N
(g , U) · O cl N (fi N N (β 4Λ Oi ^ — 9s· e 3 e 3 n in 3 1" cvi o ci ui is ci H e — in' o s a a s s s a p; Ε:82Ε: - Ί o 6 ui o o in oo meM o» - § n Se ScmvA » S j- C5 - p- 13 P»U9«P- r O . P*· * I M— — CO — CM — Γ—t — ö· . ....•..’e·' 5 u o o o in o in μ- »o — oo cp —1 — oo
M § N N N IO N O CO CO «0 N 2 2iS
n e S«o 2«e vp-«o s i 2 2 tri Z «f— n— tn — — «n— i—i en — “ S 2 a a__=__a_ u: — _ 4
10 N N V
ö - ~ δ δ S
5 “ 2^92 s £ o σ o σ 4J ... .. 1 1 1 « 1 '" -- |
•H
u
<U - _U H H H H
& ä ä ä ä o__I---- ——- -:: 3 ·- f8 i s & & g H _____ ______ ___ — ° n PC ~ 2 « CM — —
Ji * e '- 3 o *5 JS_-__—__2!_ϋί__ ; Γν 3 .£ ^_ a a cm j a a ~ j 6k 82057 —
»M
I · — — — ·* »-.S ^ <= cr <A > I 2 ·· · rt
CO Φ I I » I I
U £ en cm cm cm cm t . «Μ . * in (0 «— w © = co n = w Fm . to »-» cm — t- · . σ> n tn O'> m / * —· · η (0 —* = ας FM — S *w- w s; n cM ao - - — o A CM . · N W ~ ”s . . ” £ ~ ä . * » “ κ I Λ ^ Ξ « Ξ h .
• β CO w SM ---
«-*» Γ- N*"). li 00 S
-z CO 0 — · U — 5 f / N* 0).w _N - esi λ * * ^ -St % ~ £ s
Cn to · intoao So ^ . fN. K ^ ^ · * ***- . (0 il — £5 S 4Λ O - ^ t— ^ S . ^ ä . « 3 "- ή
. t— S Li — r-j CM
*3 » «*— w 0 · en C75 uo> 6 jr? S ° In ϋ iri SL ** s ^ ^ © CO 00 009) _ ·Ό · ^ / n · w ö . ^ o n n m to »—> — «m < ^ K2 ^ . ** S o> / s ^ ·—==© — • ^ m *o t— <0 in .
. ·« Il w · . - O
0 io ^ m : r·» S ^ o> . S s . - tn s O . tn = γιο . *ϋ ^ Λ II C5 „ . w .
m w s ιη ·· io w (D
. co . s · . o — * -^:00 J* ^ tS 1 ** i\ £ e ?sr— in 0* F3 *»* ir> m · co ss e. — O) w N |f> Ω Λ . - - C . . Oi . oo . C s cr m
1 . «— ^ N . t- Q
O· 0 s * m sm O < n cm x 05 m / oo . · —r · 'χ ·· .A. r- oo — . J" n oo O* vn
. O M-^-Sp 'Ϊ ^ e N
*e ; (S| ·« ^ « n S »" D m . < _ «n oo ^Jcsi^^co • en in i —— σ ci g 5 ^ ~~ cf » < | δ " ^ “S — C Ξ Ξ f— .en * ao h m O sz · · ^ ϋ o ?3 ( 3 e >-> — «— ” 2 28 =
ί , (A , QQ (O . r>. Λ · I P
£ n σι f- .e - T5 = 1 N in » .
^ en w cn · . uj — < y o n > in t «ooo to·. —
* N ~ p-oo r~ —NO ^ “ ϋ C J R
- ιά P n n n <n tri t— — »j P S v co
o e> ui ui in 23 JS
« n N CM p- CM N ID
j N N N Ρ-«β N — ""T csc4 uipopi 23!
Cooc N N oi s aog -· n «3 n <9 r>»eo I _ —« I—I — ~~ m —> — ·— 0 8
Be owi-^ioinuiui’S 2J2S
m n ·< s m t— A cJ 2 ^ 2 ^ co 2 «n co m t— encoo ... cn «« i—· «n — en — en ·— ·- “ = S _S__=s__5__ :V S S ' ® ^ S S N · n ^ n *i » I -« I e & a i 9 w $ 5 - ^ σ σ σ o σ
u I I
ai u • « * ^ I s ^ ^_l_s_
/«“V
:-. r * a 'ala a a
O
S CM
- *3-2 " -r *** »-f c v — ϋ : 3 -1-—i- --------— ¢0 e o — cm «n 2 f-π ai «n en en n *** i 65 82057 - I ^ . · —* —* £ «!:£ c> ^-- — *· PsJ r-
W dl , II I I > I
U3g?J CMC* Μ <Ö M
i . g £ . 3 ..-
55 S^g rf § d ^ S
ro .in r« —S “ «· m n in = B *j c*· in — / tn ä cm —> — "ir . — CO w v .”· · - o ,·
— cm » o e· . t— »n . - >-)— JJJ
— o . r~ ac jJ = « . oc eO . — . t" ·<"—; - X. — "X · C"- · in = r-- w o = cm e> 35 «o . — ·· r~ tn c z: -to - > m . t- o» . cm F3 — · *; c ,3. <— . — r- .ce — = ιο vs to Ξ Ξ — id ^ ιή B ®i i«.‘ n «o R N < . r- —- —i CT ·** · · co · n <5 in.r-tM . — *> ^ N - _r o r- m ~}2 - — - ·—; ^ = • S'")· . f«- -to -3 ^ « = — 05 ^ <o v - / m 5; · n “ —1 S5-.CM -- CM to « jj · N . .
ÖJ V N V . .= . · O = ^ β m ^
Il g ^ — H n — . .R= · = , n Di s = = s» —* vh— m . — ee M .j cö f3 — = - w ^ o li £.vi tn — · -i · tn = = - -> — t II N —- = · —~ M O — — · 00 O —1 r- «— £ CM nr Cl H^JO» “» · · L ~3 il oo «o b . . 05 ^ — m tn g> * » . . - f- uine» il O » v *-i -·«—=; Γί — v ·3 —. —j — —) oi u il -me . · ·— . 3 = *? .-:8 .« Ξ r 4 5 £ = S . S 3 = ^ 3.-π ΤΓ . S . * . d » S - m ^ V ίο.. 0 = 8 ^ 3 T £ d ~ C5 .
Il , M .K] ^ . 1+ m · *«» OO In S ^ OO
-m . . . *n =2 = m P C « H — r- 05 ss h S · ti . « T ^ , · o · ^ 7· 00 . g 2 . Ί 3 8^^* s8y ^ ® 3 b-: ^ d | ^ A ^ 3 3 . 3 ® . cb c «i_· δ »g ” = iw o o o n o —i s t— cm· Ξ.
0 cm ~ oo.. ^—- rC.m .. m .. m ci — c» tn — m o . = = m tn . .jjk » . n S II I II ^ en — S -xt^ -— f» *o t 5 A . CM —i - e > CM tn A > =gv ^v ^ t M . — . » S · · N . N cv P1^ « V £ = N S™ *- n -z S = d ^ w 3.3« ^ . 3 « -: d " " “ “ d 5 d ^ «s
S — öinen. S s toin— tfi *»* *7" eco— “i c3 p CM
p£ to —- en .— to CM — — cm 2 «ηνιη^_ 0 ui « ci in r~' Tui^jn 3^^ Τ·3 in ^ oi o ( oi - en CM.. t .O V 0C - 'Ό o O = O — j| O X v-^Ol ® ; t— r— — 'L ^ ” esi in ϋ n — — en esi to — c3 — cm F3 id n n o en is in
So m m o o mc min c CM t^8cM CM p CM td (S.N N to N N CO n IO 2.
— — — — — ^ — ^ t; “ϊ cö cm ooinU p £ g 25Π §i2
. — r- o en e^ m v cc E??? £5S
u - e^ en n o s : cm to Cd m!£ g i — — «n — — = — cm— en— «n — . . O t-t . «...
g SKS 88 8 2 8 8 888 888 88 ·“ 2SoS S " en e- »..ie N n io * n e «f- ... en — — m— en— — — en — — «n — — en — 06 a a S a a ^a_ ξ
/*N
jc 2?χΧ « - e - ΙΓΛ • «s ·· u, i o / £-.1 il S ä a Μ M V V V _« ;cj g δ S σ S d σ ! n I 0) :.v- s ^ g__g S 5 g g g eC—\ ;-:: “ ·* s_aa a ^ s s C': I ;! i 2 h ΰ li «i — ____ i : *·: I S. 8 | 8 I 8 18 ja |v l - i _66 82057 13 - · ~.
•ίϊί ξ s s ~ s Ξ a
ϊ I ' i GO I t I
W fc CM CM N *· CM N CM
f- 11 . f**- , ^ a = .“ ä . a . oo *w * · «r co to j jj — . — — t? n . o - _ r*» £ - ° = δ a & ^ ~ ä „ ~ ä π .
MS ΙΛ «— C w . S GO S <® O
>-> CO U-i . P- "O^H · — — S
— - N K »""5 ^ M ^ — GON^ S Λ * S *-ϊ •o . ©> s s ^ m . w . CM£ · · w m «v r-*i *— S jJ S . tf) m w· ^ H Il.^s. O ^ X · ^ r— C* S ^ CO o 1-5 n OD IJ N Λ H -— C N - .in . m to·· m w w —> — «< co
f*. S *O & Π1 m — . · — W . o «O N CO
s έ Is I^I s. 2 - 33= :ξ^ co m eo . © s «· *^w». ϋ s p*. — n op co n c com - · ’o — · D . f- CO · m C — * . — m to ^.i *— ^ w — · · AS A . °*. . £ £ amte S - - w Ä ^ ci . S " s (3 H . pj . S y . — ™ “*. »· § *> ~ * « s c ^ s c . e s a ® < s · x m cm «op »—j *o .
/ co o·**» * m . ^-v w ·*—* ·«—- · m t- f* io^cm L ·—^ s o> . . m o tn ^ — CO s .3 :r cm o ^ e ocmjs >r = .CO . <^ · w N CM . s *—«* . · ^ eo^c — « «c £ ·« « ?3 O » U) N S — • . w m CO ...
. ^ . tn co .nt ... · · · com^j co s cm c»» — m srwr s s ^ ..c^.
?3 cm t .«m cm to © cm cM o T B . tri r > U N . ^ ° . . * c3 P3 ^ = §5 c . ^ a . i C ^ ^ [ Ji . . J .
§ Jo . -cr® -2 - - -O — o ϋ m -· J
C «e m ?3 ^ = “ tc-Söö E . mc3 co m ^ ^ mm*-» n—· m
c- . H . *o · « '“J
cm —^ co tn · n ^ co.. «o m .= ^ σι s s tntn. c C * * · .. co E . o x . *«* ?3 . x x p—< .s= *ο·ο^ ^ ^ m en 05 h ^ N co ^ fce ?3 in - S^ei ?3 ci o ^ ^ o— cm en co . <w — o> o N tn · · · M CMC ... "3 00 . *S to - S oo c . « ^ o ® ^ ^ § . ä oi .
S = ·? “ ~ o - ^ - « § ϊ ^ «e f i i f
•3· Se ·-)-»· so. n - e C ^ · cm ^ S
ac o. »o.oeo.-^ v ^ £ . . rs to — .ms . m to T · ^ — * · * S σ> ^ s w — "o ^ w S ^ e S ^ - «oSm ϊ = e S tn o . » O) Il a cm — n 's u O ro a. ta ta'—> n m s. e * 1 .· cm in— eno d oi ?>S Ϊ?
.. (s. c~- es) c-cmooo cm CM
^ to f~to c~to t^ca N IO n cm ui o o oo o in o «n in — cm r- ta ta f^· ia- r~ Π: Pp n « n — to — to — cc —;«o r- * i m «n— m— en — «n— — S 5 . . . · . . · ... ...
£>- o «o — cm ino— o tn — tn «n o 2? — CO o cm — oo CM -ar oc cm ta s — im tn n n in ia n m n n m ^ ta . - M en — — tn — — en — — en — — en — “a a a a a a £ i-S §-ä-5 J . ^ ^ ^ S m ψ
Cne in Λ «λ «λ t/jii/i MM . « 21 — ... *j σ δ σ σ σ ο •Η - — - — - -- — — - _--- ”“ "
U
. . QJ *“4 '·;. s « I_3_[_ä__ä_&_ä_ /"N k| - ^- ® 5 u w y w ^ ^ “ 5 o o ö_ σ_c_ Λ .. S in — — — „ ai tn S .. .. .. .. J2 i ui n — —__~__U_ | ^ | s_| s I S_1 ^ i S_ ,_67_82QS7 ,ϊ .r^tjo o us cm oo >» r>-
w <v £ ™ TT S T T
ω E CNI j CM CM ΓΜ CM CM
O S- rt f . «n·* CO 3 ä SCT
* g S ®51 T IS 04 £ “ 53 «· = s*. . m a A m «·>-) . — •r M . Irt ^ *— I CS «O N —
- <3 I 1 ..e w I . · s n M
n m —- CM =mo e» in — · ~ «-._· = ^ 'L ® e S ie - T F3 = cm - . I-» k. - cm io -«s ->_;_· f- / »o · · · e " £ , *« · M · CO ^ * ff) · ^ · n 5 -2 . — ^ tn u) = ^ irli Ci ,M ^ fc CM -T- 55 II. to — — cj· ~ — S u k ® ® - . ^ O . m · tri"- 05. 7 ^ * s m . S o «JS "» p - · . - cm 3.®. ? I ~ « Js Z = ® . S3® J ~ ~
^ W Λ ri ^ . O . *-> to ©> "O
- * » .= -TO 7 . Ji n- *: * sr Ä I
- - -1 — «M ·«- N Jj =| ^ . . T3*? s w . 53 . s.. o Se '' _· S ΪΞ •m to <n « 2- 53 S J1 *. ". 3 = 53 . .
. cc g o ..S3 Ό ·—· 3*°® -s * C®1 .. 3Snn 53 . o
°. T 3 - ^ S3 3 » s s .ST
— — i —ss. il il n Γη 53 — s o us 53 jo -» te ·<* · ’"'i Ό ·χ " — ΙΟ . «s CCS 2> · . .— t^c» co .05 - f - *oz — 03. CM. .£- 9 0^33 r, o s 53 ia _m ^ o 5 n c3 53 . “ f] ^ . 3 ® 7 I” " ^ 3 C S | S N' * ^ 3 ϊ| E, rs . co n η·— .3 · oo .. cm · & .ss. m co «» ei r>- e- x. •s in s — e ,· ' to— — r n a < . n n — ·— — wino — JS. . irs . s— . . — «o
.. . . — — CO CM OI «O O o Ό CO . · · · ^ O
Ks eJä .e » . .7- . - 55 ® in 3 £ ?0.c3 53 tn m = — ^ in e ^ m cl ‘’’.Sm T"“=-
Tl .on . cr — 53 . in 53 - . *o ^ . >-s n . - j
Π J* M ä f . .S. . S f . = ® . . £ . S
I - I d - S§ S " ^ S S δ|Ξ8 2 2 _.
£ 3 — ~ 3 Μ® *?i i T S T 3 r-s m 00 33*°* co. .K. CO. in rs -» g CM N g ^ “ ei— urs. oi— m · — e: lo -oi m · n n ® C _ ei Ä) ö N — JS n 3 n 51 cm 3 co - - o F cm -» 53 R 2 ' R 5 ÄS S 1
^ ö ö to in o w λ tn o 2S
G - R SS SS RS RR SS
o 'g *“ ---- -- -- _
k 0 ιή in o o us SJ2 “j 2S
m co cg s «r f· in ec n n 2 jr fi en <2 «n Ξ 52 40 t^te 5*° d m n «m n — ·— —_w _ -:..“ s 3 3 ä _j£__^_ ~ W -
Z . 5~( - C
S-' 06 Z t/1 se μι m
w ö i § G G 1 S
•h---1-—J--- o------ U CO ^ s « S S _2__2__2_g __l_ ;- g ·. g__ti g a I I_
5 .. g g CM
m S e 3 — u i. _ — O *j «»_______________ | ~~i j$_j s 1 s_Is j s_[_s_ ^_68 82057
7ΐ ^ I I I
·£ ίτ!_5 cm ν. ν.
^ «D 2, in CM m — ·- ω ρ ι ( ι ι >
esi CM «O CM CM
ne ^ tl
^ ό -6 I
£ 5 Ξ ” 6 - *η «η «— « N Ν 00 J ι**' ν·* «λ 3i ώ *ϊ — (Ο n s ν ^ ® δ jB jn S si
S CM O
«w BO OO 00 N
m / . to to o> tn ro i t m tn
N ^s ^ S
esi m oo C? ^
• . S
^ n e ^ e F3 ui ui e ?3 E « e te m tn s— l U5 w f»* in —^ < m *· λ s s: n» ^ •o 7* 3 ·» — tri «4 ei s e:
I·- MM O MM M
L3 * in tn n ^ cm
5 S T E S S
§ . ® n ^ ao cc S -5 ^ « 3 -5 «n «n o ι m e t t cm --> oo — in s esi ?3 esi oo esi esi o ui S o o ·· en in cm f» in cm » r*. M cm — t~- o-
«•mmm MM
«-» . . in .
• n o tn r** o o m m m en n t*** ns n M « N tO N* wm N (3 N- H '8 " ~ . “ . h . ~ " .
ac id cm oo o in oo o e in o
M s N en tn N* N» CM CM N N
entein en te —* to ^ Is- «2 <o en m m «n*- οϊμ en m en ~ ... o ^ u.
O ·· **** m* m* £ “ I 5-25 « S5 S? Sj R $ u--1-- Π .4-1
Cfl * ä f*4 ^ I-· *-i
;·; « * 1 a a A
* /> ':- “. i g a a li ' .o
-3 - S
• s ϋ £ e-· U u — -3_____ li n — id 1 e* ^ oo * • - _ * H »2 in »n m tn tn 82057 _69_ I <
»H
Λ ^ ^ I a oe n n n C c •h μ£ S r4 — — cg cg to <U | I l I l *
W £ CM CM CM CM CM CM
. - e: cf S o .a o s Bo» ib — E ^ jj B «ί S . C g 3 «£ A » « * s , ts » ^ J5 N N ΙΛ *+£ ^
R ^ , .Sw O . . . O . 3C
H f» U*) —. &> . ΙΛ σι*ο ΛΟ> v · / t o t*. / w w. w n «-> ö ά · . cm o s s e e p-, ^ . .eno esi eno» o o • N · s-· CM ^ ^ ^ . —* 9> . ss v n tn se in s ϋ * * oo in — ·— COOOS S tfi s CM* ^ * co n p* «««Minin sr ^ ss ^v) s jn « U) . ^ . «r oo cm rr {5 3 jä 5 jj “ s· . n· *° »j .
^ = S £ . K. i " is s “ b “ ΰ & 3 ° ^ ji = d ^ - - " 2 2= S w 3 5 « " « *; -e ; -o «
A A r- ~ ~ 3 ^ g I " -f SE SE
1 5!;g «Js L" §, d= ~ ~ S oo n S «In "* oo s T3 rt “ ja to CM » — N . CM CM «- - Jg CM— <M«- . — S N O tn O» «n m ss oo n * «n - o £ · »· »· c* * — ja·--* ji ^ j ® * * 6 3 40 g s « S “» η s s f ^ = ~ §s ss 2 ^ " s n £bE ^ ^ " ® ««e .
n . , < il a . * cm *βΐ ^ ^ ^ ^ *
'H E S ^_. K CO v> tö K je to O »= 5 — CM
S tn ei » °° "is _ij n * 3** 3>E i i ϊ i ON . o in ^ oo./ N·.. in o 2 2 2 o o S o O» O» 2 © mo | m f- ert » ib F= ® cb ui S — 3 I-· » p: = CM ib j cm ib f~‘ m o ΙΛ o tn e o o o
jg Cj aO N CM CM CM CM
a £: K S <o sm n λ A "* ^ ^ ^ ^ ( ^ ^ .
«Γ «ή o tn tn o o o o o o
sr i δ e e s s s ε s R
5 i 7 · 7. 7 7 77777.
m oo οιπ o o ζ ? 5 ζ S 2 S o oo oa> r~ es tn es o u? o <£ ** »S »S P «*- «o o «o co o n ro» ro» » — «0»»co»» : : _ϊ--5-il-*---!-!- Λ, ί 8 § P° g V - r _ 8 “ ί! σ σ σ = = - - γ=5-«β--- (5¾ « S__5 . ä 2 S 2 s M «· ? S s DC «· n *j os i i * σ ö ^---- - a> u — ^ : ai 06__Z___= *~_Z--—-—-— r S j g- g j ^ o
:7 o .. s S S
...-* r«« « « g 3 £ ::-¾ "oh "o o "e « -* ,_,---- j ~ ;-':§ 5 — CM to »n !«e - · H ------------- 2 7o 82057 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ Ä £ έ cm cm pj pj o «e — ω g co rs cm esi esi «m cm -- --------------r ------ ^ CM Cl».
s o · iÄ - ei ~ ~. " ~ I · "! = = ^ ^ s = -:-0.:
oc — »i = K
.ro — — cm il U ,· n m k - ^ o NO . N — s co ie io s o —- C ^ "2
* ^rs ^ to s ^ “C
m s; ·· . In .cc es *0 ei "OS Ό • w «_ .e v in e . O — ΙΛ N 9) w β CO ID C. = · · C . .
e w . .ei En·^^ · o ^
w -»to ^ w 11 s S COSS
s* co *-> *— tn »— <— / *n . .s» — T = s a ie «Ό « · = i « c3 *- ?3 wwBOiSw «n . «m in w tn — . . « -*-* σι ^ e . m e Ξ ~ SS S = „· » *: JJ ^ « * SS =« ^ ^ B . en e «n v ss s w ei o . es e — e n x . . q . n ^ ^ ^. · S «O W = S ^ = to S I N = = £ t o ^ — cg ^ cm —' s — «n. s o o . n n ^ » .
. —.m . ♦ a n ^ en J J J ^8 s «n - jn jn ^ <-i g «e . . o Ίη o cm^"o *— ZZ S · · — o n is n cg .«n . o on*» «**. s o» ... tn s . s -«* .
- en m in s n w ^ s O *- <s rg S
MM M O »C MB en Sm* y . ... . r~ . ^ n ^ li ^ n s I ε i i = !"§ IΊ . *r S « „ ... . . . a . . £ = S * tn 6 E = E tn -e <n n«c — p~_
T — ui S O O O N N N . e . · S
o» p» r^oo> p- . o in oo ao n n jj ^ ö — : in to —i —- p: —i tn ώ — — S — in in o e o o o o o o o
_ pj cm n N en r. N co PJ eo £M
3 p. P» Ρ~ O ΓΜ N to N P- P- 1— o in o o o o o o o o in o cj — r- cc o tn o — is o eo 2:55 2? * i r~. p- o o ·«· o a ^ p- !20 ^ 0 E — — . cm « t— n ^ m — m—.
w C . -g ........
cc oe o o moo tnoo o in SS S
Lj en P» Oi O CM CM CM CM CM CM CSO OCM O
en ta «no n . in entein coio Me— 2: en— en— en — — en — — en— en— *n * § a a a _jä_2__s ίβ /—s _, rg Ψ+ r-t ^ ·"* Tl rl .oc«a«a«a ä ä ä ä .
Q ---- -- Z n n £ £ "2 q e •-••S S S S S R R_____I_ Q>
4J
'w- _ __ — ^ _ ^^_ -. - - --- - — - - - “ a' g S S £ £ 0_
• . £ .. g S S N
• ji « · o«n e tn e ..
... 3 o t_5 O_h_U_-_w - m o i o ' — n « 1 p- eo _o_j —_! "_~_ _τι 82057
f s S S
( I ·
N N N
« · .11 . n ^ ·-> = SI o £ .
N oo o «· m u • (0 M w
. m 4Λ *~ϊ .VO
w «ο ^ n w o · · « m «o · *j n vo 80 > ^ S ^ . (o s «n en en — in w O * ih ^ n ui o — =
“ S S K . . ui . S
en in n *-* s . r- *0 S S · SS · . σι · — p ^ σ> a x <o s . esi SSilw
S N / — ·Ό — - «O
<9 w in m «w m · o .
— m r*» s a · r*> . — 80 0> W N · t S ui *° S B jg e co . <o n s n (oi*·» . ^ . t *0 Il n o s s ^*- . o - ό ° "" in ?3 fS -3^ = . u> . — C5 - — n .S ^ ~ §3* ^ N . s ^ = -«o — rt ID .-. IÄ . CO Oi i, . ή — rt *β oi r in ui
E . m . / — ^ N
n = u>· ui m n ...
•— [rt oi n oi eo «"Ci — S W ^ ufi n ui id e? f3 — . Il = O» to «o «n «-) c3 ... ...
o COJJ0)
^ ei . Ec3^ · ^ συ 23 Ä Ä SS · SS H
£ ww.— a en n n n e 0 . N N www 3 a o to o en — ...
ä . tn ft cJ s rt e ^ S otoinx Less S cj N in o «2< — i n in o o*. «o o en σ> m © N m jj evj « ui n «M ^ m o in ^ » in => £ /-\ ·" n _ s s * i r*· C*.
σ g - w ° . . . rt
ce a o to S
..... rt o »«. CO
rt «o r— rt — rt öe 3 3 3
«I
08 =_1 = rt /—*v
CO H H H
So ä & ä o---- S ~ " σ « « •s “ s 5 B_
Qj
: S te u G G
. . CN S
w w ' M V
; - - o ~ c , ° '· | .. s -
01 fB
-...- ^ o *1 - .. . o ------ - - - cg o (S f» * : · h s —_—__*_ X.
72 82057 ii 0 c c o — —
<« 5* ~ ? ? T T T
WE CM CM OJ CM « CM
. 0? —^ *—·
Cl — = ~ - * = S
— ιλ eg— to = · co oo w ~ · s co 3 — f·. oo— — * n *c ei ^ ® Λ . -. a.c ^ o ^ . Fo --- mm jy .3 __- — «n c:= “ — .$ jj 5 ΐχ J?tbeb — — —~ c7) tr —· id co fa — P n .
0) ^ co — *» o> O 00 <»“* . N Γ W H ·η ^osr tfl= Ä N - *-n · --¾ wp. <co tn — · ^ « ΰ - e- ιι ^ ^ zz - k — ° ^ 2 - £ a *“ - ~ IO* . . Η “ ϋ’ 4> cn —* in n w - m · ^ *n . — ZZ — o> = «n -"** O .— - ts-O ·
— LO o #—* QO . — · Λ N
— — = «π 3 ii ^ X' CO K 01 — CO *3 »-> ί N i , PM 1/) w «—> . - <W CM w O) £ ~ . . Γ: = * ~ S 3 2,- . = « il S ä =«s. B 5 *" eri <b ^ in I—1 ?3 jo n . m co ^ Λ n ^ K 1-1 E ^ £ £ σ> 7Γ £ — 3-. o = A ·=-? si 5 .
. *q o «w- . f—j *— · m n ud vo —- ... co vo . - = c* ·
/en m e *3 cn / . tn tn o c * 2 C
« n in ^ *— . *n *3 —- cm ί ^ » s , cn v . w o ~ . —
• (OOO —. . o CD to CD — O — CO
zz <o . in ..fico · s; . . — /eo — .. n in «—» . · · n P3 . cm zz ^ σ> m *n ^ ^ = = ss ... eg = ... =so • — O N tO »—* — · ---- —- P- . ΙΛ — —
S3 CM = St · . 2 2 I f*· Il II
±! . m . o jo - = ?3 f3 — co -1 . *-j ii _ B —i ss ri · - — en - — - »—5 t-. w — ti ö> _n m « ·* w . ". « . * 'L C EC S - ^ o ® - p 3-7- £ ^, ° = £ . —. ΙΛ N N - . C ΙΛ » - β>
tn jo -.111 t;- S m - · - CT
. ; n . n ~ ~s . <n <n - = - oin -. —5 .ino> — -~- — ^ ^ ^ . "- ^: . . ^ ^ . S Ξ S S ?a . = D ^ ^ H . in *i . ä .
§?a -. k = = .— PiP
. ? B .'1- sigcto ^ i ^ i ___ i ^ a w^N E ID E ^--)- <n^ ot co is K tn .~ — — — o -·.
£ «.. ^*noo σι . in ... · · jj _- 2 . in s . -¾ n .o. n *s m -v tn #.. I Is l . I — to 00 O) · “ · _ ^ ^ cTi *v o — co in r~. cu-^ii·^ mfaca csiujw in ii s tii ^ is oif3—) —
“ CJ o' o <n OO
3 pi f~ 0—0 ^ o is eo to σ j| J. si s s s a JT\3 o w - - a s d . ΓΤ a s * § ssss 3 - _I s I a d s s_ P_*l δ TF^ y=5-« « 1L7 k δ ^ ιών 3 r ε = _ * 1 g 5_ , β Ϊ " ω 06 5__S__5 σ 1 5_ in ._ __ZL_H__^-—-—-- .· - Z x 5i β I S e 55^)55 5? ,., -1-—j--1 r
:.' 5 .. S S S
jsi * m n e · ^ 0 i 13 -» "__--_ « I w I i ” 73 82057 * ^ ί χ I X. . — — — • h t-i o o m m
<n Φ * T T T
ω E pj pj pj i i --
Il (O S
«-) r*- . u5 . . s ö Ό ^ ©> rsj n 55 · ·
o> I I
ui n c5 cd . o? tri S " - ώ ?3 <o
/ ** N
f) r—i · 8¾ : 11 in 6 = - T o> n tn ~ - ä ä
53 H 3 5 S
c ΙΠ h» 00 «ί vn ro to
Hi ° ^ o .o ^ n n in n .
«O CO
. N ^ s i 55 ·£ q ^ co G5 . »n. tn .
£ . & « ° HS X Ä £ ^ - 7 Ξ o £
CO — U
3 3 «o ^ 8. to co o m
E ^ cc n x - *J
. e3 o w .. ** (O «Ow CO — ^
CO .(OS
. . «o en . «
^ ^ CO
S S S 00 m — 53 O * 01 O . . «o 53 s & Θ i J 3 - . - ~
w o ^ O CO | . N
ag eo QB O en S · o x eo
2 co «o «o —-* . OJ
* / I ^r -«—· o O / (O o» co -—h cc r>» — ^ eo co— t\i n rsitsi^
ä S SS SS
/-V ® £ 2 ·» . . .
X o o tn o
M « n «NN
“ I p» ·> ie N
s e : . ": : oc Q V) o o o H O OO — f"·
00 CO CO h» N
— — «o " s* %-< o n * "> Z V " ~ _s o__o : s “ § i c * = ft> -1-1-p——
^ m M M
» iLp J — — <u 06 σ o_σ_ O· Öt S s = ΓΟ _ , --- ^ x 55 o o ° _ M « 3 7! V | -5 ί 1 - 1 - 5 | * j j 10 __82057 * ^ ^ ί (Γ< L e <= cc j cc 3 —* r*» « S* s T *7 ?
UJ E csJ CNJ j rs) (SI esi CJ
i - ^ * . —* s σ* ~ n N S — σ>
~-.ee* =: N S N
. ^ e n Cn i: ci λ. m me · es «-o k tn . = n w m . n n - m = - • m m *—! - *) m w . w -—· =: © ·-) o tn © n g ^ .f**.’ — —^ r ·; cd .
H = f iS 3- “* 2 -e « i • •m * «*» m r-3 *—*» .oow«w»w.
*-> . en. mu ©s —* n s ^ —· e «n- ·— ss*-»oe — · s= — CM w , i—; m — - N *— . - -S - . . » . J ~ “* A .
;Ö— 10 ie ro -J 2 Ä jS n « — i-·^ «S
C5 . i ro —- — — E <e r. zz e n . — cm .ia f- n.. — .cm <—> tn s: in «·σ> · o> —) ιβ oo — · — — ν ~ ο> .cm «e .«ft d «ο - - - .H — 5 σ> — ιη 15 O C ρ ^ n ιό 2ί — fö «e »«ri ΐο — — n'sfls σι ιη — οο π βο σ> ό — — :ι — . ι—ι ... σι »· — —> in «ft id ^ d .
. — .s 'o. -o - · «s S» -o d =: — ·Ό_ αο —' *Γ — —* to n ft? — — — N s “ . — o.
c3 E » — ro c3 — — — P3 ia · —
— CU II = g· ' - ift = _NJ
. m . —) ..o oi- .io"0 — — 1 ia » /N II M .6 Blftw -oc
___ . — X -» >—- .CM — . H
o to . —j ro co tft o<oift = E ·—i h- / -—- Οί- --- f . Γ— CO .CM w O ~ □ .ro w in - * co ee ro m co m en — to en id ro — - «n 5 ι —. ·» .1 /00. N —- o is -co co«ft - ·» o in — — S e - co 6 ie ft- «ft o :r In r i— — . . ι . . ..tn - ft- · ro — in— ro — O — ie ro M . N o e seft-s: —σι = s16".-;
— ro — in co — O" O
5, F3 _y tn _*j ftJ - H ftJ ^ *ö 3 — ~ ® . £ö “o . 2= 22 Έ . — ..o o — _yn co— Jj —< — i-~ _9) = .y .y «n m _ J£j ·. s ^ . 'L CO co — öc ί?ί ft- to S Cl
. Il — —] Il N N f — Il II / — I
«O r-> -¾ — ~ |-| — = e.. ro - O .cc—) o. In ci — in S —i co —n — .o S .n il · · S5 “ · - o: σι .= —j —- —ι ro. o *o . r— cM —> er — ί · o K . * -~ °° K j 5 ij Λ m du — cm .= . cm-«- · - -e o ao-= — -o -o — — t^· 'ϊί'-'Ο s^ä'r;
S «— i-o^cm iniD'i S- o r— o — romcM
ei . — . Οι n 10 — ι— Il - E ro c3 -5 - ro.. - d «oio - „ - “3 £ 551 -»ia m in r- m ro —) (O n rt co o «m , « o ^ f»» m m n · n o ^ n O) ιω esj <ησ>© «n edmr^ rS F3 «—»—— rn m <d [ c<5 oo d in m o’ o o oo.
_ ro co σι co ro eo fi2T
« —> s n » s r» to «aro • _j| ; ~ · “ · -. “ 7
w^y-8S-S®»° il SS g SE
j * ι n a s cc n»<o p-m ^ ΐΐϋϊ
]_I τ « o © © m o m SGä SS SS
Γνν sm o>co©r* oo n © co £> f2 2S
— O Q S*0 jo m 5*0 «t2
r1^ " Te? I I
pe xi tn
N N M ·· W
.- ru « δ ö S σ o g : «h ___^__ : I ^ 10» I li- 2 ‘ £ & & i & li * r-^ 1 — 1 ·* " ι . -. 1 _ ·"*· ja> -S«§ * — 1 ... ^3 o £ _5_—_*n_-_^_ 5 — ! CM } ro !·» | «ft * H ----------‘ --- 1 ~~1 _75 82057 -h S = c
co φ I ' I
U g N CM CM
^ I ^
so ^ c = ZZ
σ> = — . — . . r- s i/> . = . / s 0) . Λ W N CM CO w • « ^ == — — «-*. w ·— . R b- mo SS “ CM s ·— *"i
Wo. = n r- . e> ^ ^ . f*. II SS _Γ .
" I". I § — — — ·η 3 ei pj 4Λ Ä ©> A m . s CM w V) «_* • m ss — . cc
. X CO OO m CO · 0C
: ^ n t*- — I* >—I to - l£ «««o . ^ . S in ^ *i 3 o tri n . s C5 w n II CM 00 IO . Ö == >1 O) . — N .
. oo . : a • CD . w
3 . -: = . Ξ 3 S
to SS 01 ^- ° = ^ jäi Γ *® m . S — w in —* . e ^ S S ^ Ξ w CO H . ΙΟ = o m m # ss · N s n m — ^ • id 7 ^ id . C75 —* .3 ' JT S ° = ϋ 'L = 1^ o < win**·* G5i-)
M O SS M
n ie rn m En »n « « ... td s 6 S . s δ C. x ^ co — Il -doom S — SS . · -i w II ^ £~ci 3^i^* οο^ϊ.
.O . 2= — -= ^ ·. *0 n n w · X ^ · —
- Sao II o A -SO
*0 .00 .r-)/w » ^ » ^ n o r- —*«*-*.
^ ^ = . . o =ooo n -.1“- Ξ ~ g «£» = cn „. . g
Ci u? BS I - « - n TIS?*'4
pc t*· Il w CT) CM O
S - (O . ^ . CD .
X CO n CT) I o) to I
| S | · w * / -W
CT)./ CM CO . Γ"» m -| n o r» n s r- ^ cm
---- CO 3 CT) tn CM N Π N
m in ö o o e -s (S 'V ^ λ σι
S (O CT) m N N
f» . . . · .
Com o o 53
7 SE R RS
SB
S S3 SS s|
---- S e N N N IO
mm mm m* mm CO mm
/—N
CM — ™ oc z--—--—--31-
: “ ac - 3 I
-,-4 “ σ o V4 _ 1 - - - : : : a> ,_ , , - “ lTw [r^ ir^ e» iw / !·,</> !' v> --^ X—' X ' oc Λ * 2. — ^ P· S 2 2
- c- C Sj W
S-c o σ H - - - - — o vt - - - ji · e — - M jn « .. .« jjj "o *5 "o — u 3 I " j® 3 _0O_A_ _76_82057 •H ~ ~ CO I ' * C- fJ ! ^ *~z ^ J ^ 1
·*» U x —» —. _ — [**—··— «NN ί ^NN I ^NN
ΙΛ fl) I < ’ .1(1 I I I I t > t 1 I 1 t ω g m ^ m *r ©> | *- m ^ O | — en | ·— en ^ in “o ib 2 5 en «b · d . 5 5 -: A 8 s ^ tul** tn s v * -r^= ° ° . - - £ ί i . t t SS i ui “
rc ? £ 8. 8. a? . i -S
n C C5 N n «n m •nC h eox. .= ·-? te * ^ w w r—i N ^ . ·
• C «n co © 5= . m N
7 V *3 r^oTJ 7 -?3 » «o Ä S ~ 77 ~ 0 S .«o · w cm — »-} 0 tn s s S *w o* · · m* _ o eo . iO n*b 6» Z O CO = ^ *««% * · <-_· . cg ee r*» ·—< s N to tn to — Oi o ·-» bi =i — — n.
. o K s eo »n eo m = . CM H — *—» . to CM N M Z CO · ·
• ?= · * MM · TJ
«—«· . In ^ . <n —n · -** _ . 3 ura .s S 8 ~ Λ s °. ^ - ui tf
« co ό Irt.r»u5. S
— < — «o m —- . oo o m — tn . ·» X o — t~- is CM II . —' Il n oi s · CO .1—1 - zr *—; — — co . — .¾ . « «o **? cm eo ~ = = e s n ^ s ® * £ ”
mm ?3 T < ~ oo o . in .(O
* ·. In η .λ ^ • 9) . © lu II n U) « - II· a* A C S ° ^ . - cö s ^ = e» J2 Cr. u . *i —cm · — C II N 't-' “· W ^ S· · v 5. n λ en © e w m ^ ^ . is· S . ta O ä in o> z y> <M en
• id , U, CD . VI 1* w X
•e «n «< . iO s ~*v «O mcM
*w . t —* tn ä ·— ^ cm z en * K o · «n .. -« cr> in—· σ> . —s mm - — m « , ... .—*. S n “ r-™i r— o m to en en s ^ - *« O · eo
0) ·— . i| mm - CC
. * . -ϋ . * ·ό »n y · © ° - <vr λ λ —. en * . N «w cl in S =s — o = N Z o . e =n m<n S — — £3 ^ r R m -B - cm · CO o 'w' ^ SS · eo * . . . cm m m to o · en ^ ^ ^ ^ 'L 'L. . ^ £ g . 5 pt C5 fC s; oo n n *-*»» in 5 eo e s ^ A A ™ A . . S . '- ε " ,· 3 6 - T ?3 ^* 33 3 5? 3KK J e S 3 V *B5.
cm— — oo οο«ο«*ΐ «n.· isin t i—· cm oo «n. co π n — v e «e «o «n«j*o n to n i coini-i Nni-i neo n n e . . ** ——^ DC * r—i i-*’ / se _ • · . r—K O ® O f- Q O CM O O O » . / ft n n o m ·*ι c^ h- Λ n CO co • . to \V-O co cm to s r- in 3 co o «- . . . / — — «o — * — — se — — — . . Y-* I e—1 *—i . ’ | n E tn ouioo oocM e o *n g . 1_J cu o o — » o id o - co ___/ Λ e cm m n ie n co n n r». Jj s §“ 0 n — co — — co — — — — r—I CM z ^ . i—ϊ ... ... . r—ΐ · O · " n t in o o o o co o u o ·π u> — • - I — — CU CO m CM CO CM CO o — coca e S O» —
'_'~ö—O i-ι r* 3 — r. to in n m p*au CM Ö — CO
T — ι-j co — — co — — — i—i en i—i co — IQ? ^ ' “ = = * a z____!-1-
M
4J ^ O Λ fsl - . Qu o '* «θί- _ . λ « «δ •H * _ — G 9 i
' S ==3 = £ G G
/-n jd--- -— -----— ---—--—-;— --* rH ° Λ — _ m 06__Z_Z__Z_Z-Z---— * * CM «0 :...:oM ..? - .. . -V ei a m ei - . j;4 — u —* • g tl ^ — CJ O — — ~ - - -----i-i- «0 z~cm ^ | 40 tn h 1_!_________—1 _77_82057 ‘ »
·** I I I I I I
I** ·· ·, . ^ ^ • H (-1 i, ^ CM CM I ^ CM CM i » N N , r^. CM I » N N i "» N fj £ gj 1«ο4|Λ«ο+1-,-. 1 ~ ~ ~ i - ~ ~ - Jj
r-d o’ m H
<n in n oo *-» J.— A o = ¢- «« · — in — f- . — o I*. .
^ S f I £ ^ ύ 00 I I
= “> 27 K- - * O 4 .in co «<p— N ^ · — £ ~ -7 A · K= . . — — >s a n to £- »1!,= . So Ä ~§ A *« · . ~ sj c»‘ cn. Λ "
•g Bi t*· ·/ ^ CM ZZ
A ? . d in Ä S n Ns — Λ n οι — . - — — o r- a η — ϋ - in ·3 . 7 n us . δ s! . “» . 7 “ o —. ZZ . in «n . ·-> "> " S *r> ^ O ^
in . 7 σϊ N i'-' ^ ZZ ό *J
. * “» Ä . . r4 R . 3 Ä — ^ InTco ·β r? ββ
Rs U3 — co — Ω ,ti ® — r) . in t«- n - - ® ·“! ”· ·*· —j u . . ^ S 8 A - is 3 . . ►- s r» S5 B(~iso ö.e - K oo o» » — O F3 · «S is z -a cm — n - f- 5 i i—* zz rx «oio -i T i 2«d— -z ~z | j 3 g 7 Ξ ^ ^ ^ “ S = ~ °! z ιό o = =j "= ci - jiii s Λ S N S °i . “ 53 «b O =2 .s n π n a M - ^ " «« " 9 " . ^ c. . r 7 ^ ~ ·=.
e 7 . g ä Ϊ '. N 7 . 7 ^ ~ 2 E n a 3 _ A g 1-1 3 ’^N*0’ S £; ® >!!) 9j cm "Ξ ^ -o S r E I «b cm R 7 . 00 r~’ S “ A C~ 57ui ^ ^ .^3 7. S VH* 2 « = N· °- . A s τ id jj ·β 3® _ 3βΒ *7 oi , i^ · GS co s n c c ϊ jo * ™ «° “ c; ® = ® “7Ä β. °. Ξ = z cm in ~ n δ ·> «o tn — n e — cm— m— cm ... · cm cm oo Γ—I CO CM e» es o
— OUOncM — CM
<o n e t— m ie ^ 7 ~ "* £S ” “ ^ · ·· E O O O CM OO O ««- g c .X n n n c-cm r—i — , ^ 7> . CM c. · r-«n ^ 2 7 e . r—i 7 z ... ^ u <-® 1-^ O r*.-H oo oiouoin o 1P2
2 k to s ^ « co m co aow ·"· s JJ
; : w 5 ea* «neo «nco»e n « — 2i2 .. en CL «n— cn — i—< cn^ «nu-1 «n — &«_ _ _ (D s = _ «0 — —_______ J.---- •r4
rH
X ω ^ o* to “ N =
. -¾ — w. «» O
o s m m rt Ϊ
! . i | I I I
ö o e o_e_e_e_ rH ——” -** CM--------- “ O „5 — esi «n en ...ΐ f) e .. .» ·· - . - >! k· __ fg f* . . >r2 « ** — — _--_~_2!_11_ ^5 ί r-_j oo_®_~ _i ~__ 76 82057 I- .3 ' ; ; |'ί il ä 2 cm cm ! n n n ; 2 rj cm ! ΐ n n 1 — n n — fg r2 ME — Λ o •a . , f? (Oio ** · o ·α — —ϊ • m n m . j? tn. t-η o m t— R p* . m p* (o w — y • . t- . σ> x ro — -¾ in —* tn ^ = m w s .o cm R σ> to . — m — — ΰ s ^ N ie .
. (O . — — · . p- k in R s w . m K . £ in R — *N . cc . = · n — = — = en m m— r o n — s CO w l-l o
Sai M O * p- • « iJ =; S? · S Ä * < T * "3 i§
D5 A ^ cc N R
— — n «— — en =:· *
co >-5 m R — *J · N
. P- «O P- esi X m = m . . n R F.
* "3 p- en. w — m . o ^ n m ^ *n NO. N · — O» · «"> mm O ^ o O* ^ m *- « * - “ i ^ jg . - . * .X r ui -s ^S - A . —‘S N O) — ro R 5 s R **" -»td ^ ►a il e*"^ _N ^ ~ R · *J « 3 ^ In ιλ “ co BO II CO N CO II — · Oi >-). ;n Ό *±i °
j I d f 1 SK. -f S
c£ — -e di —> . > — 3» . — «s co -H ri CM — f· CM E —1 β> · m go — M O . .- S f"“s C. e «o r—'03- cj to r- — ” rs ® „ . q " „ . . . S? o .2? £ ^ .25 7 2 <f s ^ ύ
" “ “ 8 ^ ^ ®. a 9 ° ~ . 7 S
*e eo._ CO . - (O O = N Λ I
«—β.. Q - r ^ 5
• Z Z Ό N - — C · - ί- ^ Z
ae — — i— ·— ~ i—i —· — sr ^ g · -i — - — — e— m o Z o rr e m "-: SE S · <-» ecu - ?3 . z ^ — ιολ M rz — Λ sj i—< (0 — · ·>» jj i - " . is s i- k? . T 7 d ~ = m. . = =ii= = e: OO esi— - co ·—) W e—. w — oo >—) — co = ^ · ίπ
ii = = ro ti ii — · J5 «o 7X
- CO co — »-o - . *“> ^ C3 ΙΛ 3?a: 3“* 3 Π _ 3^= ” i “ ® s J 00 — 10 S £i o * ..... «occx » = — or·— ® » « 0 e . «si . ... . li cm · ϋ = com·— non comr» co — — co — — o - 1—1 o .
o o m — 01— o
CM O) 10 O - - S
t— m r· ·*ο jo 7 ""ro ”* — Z II) 3 r-’ g* ^ . » Lj (O Z .!
00 m ' 00 ·—< o 5S
/-n (o·^ mu *»cn — Γ» 55 -O · 25 2£ as .a 5 2.
.1—1 I—I u CO >—I _ • 3 % , , e ^ · »· o o o o m o in tn « p j· • ,-2 k ia o N n o esi s . ^ £"g n./ m cm s «n m co co n x n p-a* m — co — en— en n — — t-1 jj O · m m 9 ----——--
•H
r>H
>1 ... >·
- 03 z Z Z z—Z
I i . 1 § $
« » § m SI Sj “w W
.. ' ' ~ X M n M ·· 3 _^J
e 5 δ B_ö_p '' C ~ « ~ _ « * . -CM------------ ^ O Λ — I.
• M ·· e en — «° Λ ‘“‘2 n « ' 3 O i rj - _ «M_12_ n o CO . - m «o jf- « H z_ ~_2!_Z_Z_* _ _79_82057
,s I _ I
"-1 ^ £ C N N »NN ^ CM CM » N N » G ^CM?J
W)Q> I · I I I III ‘-l1 1 ‘ 1 ' · gjg ·- n v — n « ·- n v — n » — rt | m- tn *+ II · ^ ^ ^ ^ * si ui ~ *a« o I · « p ~ lri°. Ä & »' N JSP 5 & Ä ci CM «ή ^ __· 175 ^
Sw S S «> »* o = ^ 0 ^ ^ in —I . "“ .. in . "S'—1 _- e **“ £ i " S. ο I § Z “ in. — So in oo in t .· ^ . tn ii n · · o . in if*1 5= c έ -2 = - S ~ 5 Ä .. 5 » . Ξ ns . lh J ffi ^ .3 . “ « ® £ Ξ . Ä Ä " Ξ * - ·- 2 -> z - n ^ ^ A 5S ^ i* ϋ .« - £ g j . « S' A w - - ϊτ ; I 5 «n 3 ·*» «e CM «n
Tn^» R S cn t-~ 1215 Wed W *--
r- σ — — in *o X
. ·» II .. · CM .. · · » , I—) » N » if C C C n A ä ^2 H = s “ cl S ί >η c3 ^_- ?3 jn « i ^ • ie ιη · s * v u) N in ss a ° 7 .3 - ®.ϊί *Ί ·“ ρ: W & S. Se η w T.: I. = . r~- ns n · m Cs . ^ o - -5 T -> = G . *. τ t . PJ CD - e-) - — ?3 “ »S·-)
^ 7 . .H W ι-ή 3 ·$ 2- ·& 15 jj*® — "J
ΪΤ ^ o & * « & s - 5 ® - « « «C w 3 9 ^ . J- w 2 w - « = is e .8g 2Ξ§ c“ -%%=* 3 “* 2 F3 3 o.* F3 ·* »—> F3 w. z cl in § -
.«2 .-:¾ .21- -A 5 ?.S
^ - .TS ^ ^ O = ä . rn £«9 A . 5 S· - A S g A g. A g G K § e a n «s in n e6 •i '* -o « ci e’ n Ä Ί3.* ~s in ^ ^ ιη X .4* a · co oo — *Z oi h co . tn n · C ® ä L~~<
8 2i s “ « - «TS “ s - S S . ® S
n » oi en in «i n >* n n n tn — O m ·~ι — S ri CM r—i «; in in r—ι O β 22 22· S2 22 2 2 I UJ · ^ ^
S 'V K «to w N n - e S
tOtO to N to CD tOtO ~~ Jp ; ^ #e N to N ·η K «O N « N ^ ^
- o * g 8 SS § ~ S 2 S S Έ K J
' 5 5 52 52 825 5 2 2 Ά S 5 4J _ 0 « _ _ = = = s: tO__Ξ__. . o----------
JS
•H M — — 1 ia ig g i ι λ *_< au_< ™ *. ·# ·. ·> z z s g σ 6 o 5_S_ - S 1 _ .
. . ^ ... o -E — — — — — «
.. . % m S
. . . Ji «μ _ _ m D U u — — — “ _ _ f-W - ...... — 1 * '' ~
!3 O 0> β ·* N *T? S
td£“ S esi esi esi esi H 11 - -— - ^ eo 82057 • Γ" ' ~ ------------------
i I I
i ^ c ^ ^ ~ ! j ~ w S »r esj ca ^ ^ cr. n N j ^ »r U g «en» | - nn j n- | — m
& * ^ A
w n — · T «en N * ^ X *-* . n. z ro y <sj — in «- w ^ w — . -- ^ n- .tn t·^ CM ^ — *
eo o ·— N N
O M (O . K sr N Π Γ-Ί 1/3 00 4Λ . O .11 . - in - · . σ — o n- o »n s ~ < IP · ^ R . r . g « . g .jä ΤΞΐ 5 =j 3 « — z r? ~ ΊΓ S n w - “ ^ 2 li Ci - jj ^ 1-1 J .HS iSK <? . x *n n In n w r & *"} . — ι-j in £ «^ · « n «n < n -*—* · x n · ä a ? 5 . jg *
W N N «3 cr N
en. jJ o» < oo s . ^ = to r- — en —
Oi tn m .
. m m s ·
. (0 N ID
§11 . O **
. »-} m o N
. «o r- .o ·
» s O CP
·. « ns in m n. /
»F «—- Λ CP
en * n *ss ^ .
• JSä p <2 P- ^ m ^ 6 n c3 . ~ tCri) ..jS 23 = o> CC ^ K 53 E. ei -a ?3 3 e-' s ·» E y il il il in - IM - - —> » —1 fe 1C?
·— w N <1 -3 O
= cm _ -» ~-r - — esi o . .u > “9 tn a . « "- 3 & *®. & -JS? *° s . ^ *·. s ** ?c - e oo n . . ^ en cm ^ £ S »n^C* ij T e·^ sr cp rr z S to - CS - ^ i . o . »n · i ra es . o & *~+ m ra. o s «m S zz & sr q n ij =* . r= ca · *o io t*. eo · m rr >-? — n *—i n *
<p.a r^.. t—s .O »n S
«S£ J ° = .= - .S
to -o tn — -o — ö 3 ^ V ιη S CM-· O- eo t
..... (O m ^ JS r~ ^ (OeO
n ^ n* nϋ n 5 — «ne e o i—’ in • . cm is li a to «o e r— I l—l
Bo en — o /-% to o «n e in . e· m n · · ·· — n — — — m O ιή·®» o o Έ ο·®ι • Z oc f*, a ora eno esi z *n cp -- z n lj n ·« «n *—i
4J
O · CO — — * ““ J1--1--1-
•H
r—4
>S
in eo . -Ai u.
• - Λ M *i ·. 51 ö b s ; - _ g S § § . A - r-H ——— '"" “ _ _ w n O _
Ctf s = z = \ CM--- ----- -- ^ »cm cm i>- e 3d " £ ^ u *» «n — «n » . . ^----j ' cg o tn to e» i «
f_( Z CM CM CM | CM
si 82057 I-:-;-;-:---;-\ ·* Λ S I r> ep «η ^ i I . μ | -m __. >» __· _· _· _· ^_· ^ _
'Tiirli w . I » S N ! » . ». — CO fsi — N N I N N N
“> 2 t —. I I i — I - III III ! ·.
u E « n ·· n « I ~ n — cm — n — r-i *» | — t-> >*
IC
II ·— cn
<o *n - in w . · K
oo m ι-i ^ s to n CO in r-^ CD CD . P· .5 8 . Ξ “ s sc «5 g = = ~
~ *“ -. I a S
£ 2 . n £ g £ ^ o m ^ £ © © n "i7 S· LJ cd id · ^ “ ^ . - a A 5 = • · Λ SS S .
K 3 — "O Ό* H Jä — N 09 . - -χ- βϊϊ *f> 0) CD O · ·— • : CD r-> W n CM cn —
•a tn A N M
R·3 . O at CD CD · «n a ^ ^ — s= Q ie . · m _ 7 = *” T = =
•n ^ * c: *" .S
3 κ S S 6 ~ i · I i 5 E s A « *2 “ 3 ®. o ®o 6 . ö<-* r- o - to - e.
m . · G = — n O n O « •o T m »S u h uj m eo
• 2 * CP
** ^ N f* Ö · · ^ * O ^ ® <o Ξ -.83 3= 3= ιό.
*" g *2 5 5 E . 8 . «i = g £ - ί Θ e . in 3 «3 * K . . g .a ij
T S . ΐ G = h 5*^ s§ ^ S
^ o n ts: S — ** R ** ^ ®
36 7«- 3 3 3= 3 5 if A
e w n s to « « 2 «no ® 1 . — °. ei .« -«e m " e* s · <s « * χτ jr
~ 8 3 “ - - -S. -7 5 O
·» H m *j M 2 S S N SS N O
ri u n g « »5 « -» ^ *3 3§ *! a 1 3 3 3 § 3 = ~ £ £ N O N O O 2 o» S” — esi 3 «n' 3 — cvi cm cm' 3 cm3 1 Ξ S S S S S S S s %..... ·. to a> ie «n o> ie «o o * - - „ . _ CM ~ — CM — — — _ . 3 I. ^ . ... ... .
_ o — o o o o o o o « a l _ o in. «o o in — o « — in oe · esi cn — S β ΓΪ S S — — ;;·. _I g “ { - - ........
tL \\_H m “S ιήιη et o oinooinoeo -- - *? S c ia — S S oinin emin 2® - · V_* — i^S S S nse «ns jifl ..:;-|H| li x 'x x = ^ j * T pe ·. e t) . il (Ij7 %c ? *—( £ 6 ö o = = =c Z_______ ___—
M _ · O
= k = as ss »__*_*_
.MM
O g δ e O. K M M — to 3 3 n
.•g , ..O O X
H ' '" ' 1 I. — — I ' " _ " w ^ Ρβ S “ “ " *“ *" " o---*-*--- ^ M £ m g g —
3£3 3 3 * 3 S
J4 U tl U O U ** O u 3____L—_ — 1 i-l | S S — CM « · | « β H ---—---- _82_82057 "ä en ^ ' 1 ! n n r N I n n
4 *— i I I I
l jii , . I ... . v . ^ ^ ’en n! jS ~ . I C N N I - N N ^ CJ CM v ωβ — cv | — «n — m ^ M esi — cnj — n «· — cg 00
00 LO
to O O to 11 Λ / sr * to to to h» — —*
UH.· SS
. »n ι-j e τ · —
O W I
— «d ti —£ oi tn . o co — to · k
N Csi CM O
= . - f CC
tn co to κι «—» «n i ti -g ss r*. tn »-> . t/5 — n te to 3 Ξ Ξ " it ~ “ ^ £ . s A £ • ° . ° o ~ jy jj • «Oi—» to to "O SS ST = λ π O uö ^ — tn tn
s »-> - 1-1^— · o H II
— e «—* to . *-> <-i • i—- . -M*. ^ « . «o t?ss — w —p
N w m. f-. ·ν -O
= ins cm . . w in m — to s * en — h . E sä sr ^ cg σ>
»-} tn . tn -w tn öJ
f £ o n .to tn e. . . w' «cg *n « **· £ T3 — o ^ l s w . = n rs **· * w — ^ ^ — r—i F3 . cg *o o s sr tn O n · w « . #- — - - . —* en .n i*. tn o E · E ss to 'r .
"ö i—< —— f CO N N
* . o r — tn ^ o = r-i sr PN o — o r«* . in o tn | ää ^ . - 3 A o Ac 2 .. .3 .5 S o’ - - . ~ =
EE ~ O θ’ - ϊ= Ό O "3 JT
«»e SP SS ^ «. to . e p· ^ ^ M
en tn ** ^ E »—< en m — «ne· • O e*- -w V43 — —1 t t*» 6=: E ss sSen w ^ tn ^
Cl ** C?"* 7 C O «tS . — tn oo o f*- n . o —>* o <n E fi .et o sr sr · . to cg 'χ-- cg sp v» —· — / cj e-- n n ««s tn tn et en x
sr· .r*s . n .o . n · . N
en ·-**. . —» ·—* -—s E ^ E —m» sr rr to s (o rs to srto v- sr «— «n . — cg cg iO en tn — O ao C. . . . en r- . . PS . p~N . P% . P-^ . .to .n e e s sr tn ss ji s Ti 7.
_ r·*. m tn en en o tn oo 0?f- M. — eo· o r·» ci vtn cg td cg ^ cg =i — i — — «n to en td JS r·^ tn ooc o ö ö o 5 o o ^
— o o ts O O CO CJ O P- CM
..... co o to «o ci a n to ta r~tco _ CM — — CM —i — » — — — z
.. UJ
3 co o tn o o tn o o ao o e to λ tn co tn — o tn — to tn o ui * k h. N 13 · NO. C*. t— CM to tn ts— — en ~ ~~ m — — w-i —· en — — · J* i g _ C o tn o e o ooo oo o«o ooo e ·-· βΐ soo» otoin otsin op» o— °o a p- i—i en tn m n m n N tn »«tn » in N tn en m n m m en m* en «n n · en m p-> . __________ t __ __ ^ · « · e m e « oi as z se ae z z z • o ------—--—-"~ ::.z u O · o. ae r-l*»·· · · * · — >, z z z z z z z — ... >,--------- • · tn '..M " " - £ ~ V “Z mtm : :·£ Z i r r Ä Ä > -JS S 5_S_S · S I 6_» P—s
— — __ _ — — C
- CN
- ·» ·» 2 _ O m e e e ^ ...'jeeteo e tn « e * .· u ·. ftj a U O *> t* ' -l-t -- '·· ~ ~ ' ' - i 3 o β — evi in » tn rs «o oi — — — | *“ H -——---- ___ 83 82057 '<* r-. ro o (m
JC
i jc _ ^ <»· CM N , CM . ·»
ω g _ f) » I - N | - N
~ i Ξ d = s ä - . CO · ϋ C " Λ B = ^ 05 "r *0 ^ il en w ti ^ a a ^ ΐ 5> «d *3 N . * i?
IS N ^ CM
to ~ to
Oi S ^ ffö = • tl
, «-* *) · Γ—I
- - Sr n *c 05 2
e i s s ® f I
I K °! « 2 6 N · _.
CO t · *O ·· m ^ w o
- . O SS S - U
e** C: c3 — to _ *0 Sf» .
551 . .- fl 40 g ϋ j § « A ^ « ϊί *" S R w
u? V IA
. f>J t - co = tn o- tn ·
I GS CD w N
«M *· . « CO to M · CO II — . «^ ~ n ~ 5 ai -s is
. W c — cO
a s . a to co n w «« O m u CO · - CO X . *» ? to 8 ύ ui Ti?
CO h Z N S «O N
oi to sb oi td cd td c
OJ
N
a td o
ID CO
L· o» tn S r —
E o’ n e S
cc ON
... t-4 tn to . - . co «—· /—v — tn m m CC S SE = 0
Z
- - . W
1 * O. — JS--—- —--—- ji »» « r1 ee ss se ss _______ ® m ri J«! _ * - 5 SE ·* ·* _·?
: S s S SI
- . JC__^__^__1
«. H H
£J « u u u 04 : ' 5 ! ~ i ja u *j — — 3___—
'i o us «ON
J 2 — — .— CO ___________ H - _SJ_ 82057
‘rj «ή 'S i n 'm »n r>J
I 3 . ^ ^ ^ ^ Λ -NN ί N N N S. *«r CW.
W>0» | f f Ι | f i i#— i — · —» U E — ro | — «o «r — cm — cm — ro οί Ä es <n n o w w — x
» . n . o N
• o m o o> w IA .O 8 « • (o m *—> te ·» s . AS «s ro — n . m
^ »-» N
m . s: to » (A
8 te — o to ^ n . ^ 40 Ξ ® a 2 s .
to — QC ^ Λ a ^> . A — 5¾ — 0 ^ ί * P? - «o ^ 4j en n n f . A Ä *? Ä q Ä
ΙΟ O *-* Λ W
(OS CO « ro .— .Oio 40 — · — * . S NN .1^ I*-" ^ X - s . - . = .
s B . * h n n n in — n n . o» o o |B X. 40 · · · ft (0 Ϊ1 t~ *1 t*.
i u’ « fi . Ä · N .
| 2 Ä - 7 S «Ξ 5 S
E . t» in — o— o — ~ ^ «n; -: ~ i o COCOOSw .S - s • c3 ro o oo o» oo
o CO . S (O OH o» H
—» — » Π · H
«e ^ ~ ^ .m ·? *° .
— to — Sö tn ..j - *J
Fl ~ ^ “> S ft 5 & £ . ^ «a ft —· ft ·— £ n s n o «n S m — *9 * · - « - — «f.*? Ä Ξ Ξ 5 ^ | - x -> ---? . ®- - tö . ie - . T « ·“) in •n n *i . _y «ι et ci «E ^ Ä "^ « ft o' ib ΐ e in -e r- in «-, « o - *o p ο ί n «e — ^ e n ^ 01 v s eri Ta n eri cö en — o o o o o
o (O o to (O
o eo o co to a . . . .
—- in o o o o b t» — Γ-* —
es — r» « f». « (O
ie i — — — — — '"E . . . Ό - Ό k e in e tn e «n e
• — O CM O <M N
oc m «in «in n l es en — tn — —* •=>fi % ^ m ra 8-8 — Ιο y=5-o* * S " - γτγι = = σ σ ö ιΟ»-----1- = —( . o j» ö
* a S δ S
4J — -- — 1 -*- ““ o *"* m m m « _ · O- 05 z * * s x .“. cd---1--
« . jC
• H „ M M ·« ·· ·· :V: ►. “S ö σ ö σ • >,--»--—J--——--1 - · 0) _ _ _ * . Λ ✓—S O---------------- fO Xi Λ -«
.".w m X 8 94 o o O
"... IN M ------- ...O - Sei — — — :3 ϋ £ "3 ci — _—_| e* —_—
: - 3 o Ξ ~~i S r~S S
H _____-J
_&5_82057 I 3 ^ j ^ ^ ^
•rJ U [M CM «M CM I N N {SJ CM ·» N N
V) (LI ti I i I I · li I I I » kjg — r> — cn I — o — n | — co ^
♦I M X
^ ^ r 8 5 » · · · W « ·
3= 3s « 09 . = T £ Ä S
m G5 ΰ N w . — f*· M v^
— mm N OO S tl CO tO
<« o to · . n — “3 *° 3 ·«. £ Ξ . m ~ • in · in in . -a s —* © —* «Ο . . w II N X · — 5 . s , ^ ^ in n W o — 00 — N S S O · W — ·
/ < N M * ^ ^ I
.<o · in co *q s v) m .
U (fl N V* · · i mm ΙΟ f—I
g . £. n m m id o> · n c
ES s B r- = =. to · — C
>->· >-i — n m W ro cm / β -— «— n»-). »n» mo . = . rr i-ι — .oo. . tn I—> O i— "O — . = >— . o» 3 * 5 j |2" ® Σ s 5^s tri So in So w n s to — ' o - li il N ΰ ee ^ <n —
. ι-j . »-) e4.il ro · =J
O . in ι-j co ^ «o ^ in f] J ^ aJ · W » ?3 » w w . in 4-1 / II —* ^ li «· 8 .-a § * ä ε ^ n 1 a ^ a ^ ” a d 7 £ » ^ •»c: -£ "j= c 'i w J)= 4= ?3 51 . c3 . - . m c- ·· «a m . o N ja » , · 10 «3 " i O ^*i«b Jg ft . . ® .
• to , O O CO mm aS ’N 1*0- . s a: s oo ti ii π ^ o moo 55 — sr c-j ^ r^oo .
2 c3 io 2¾ «ο = -oo in10 jä 4½- iti its i~s CO (O 00 tO I VP VP ZZ VP w wm ·— n ·« I II N ·. β IS CM t*. — ι-j. ι-j . m s n ii i*- m . r—· m - ____ _ o — ..no m . — .= . m >» «n «o ä *" « J » -3 — — — 00 . 00 Q zi cm . r— ^ 1 . . . . n . m — i-. O 0.0 o ro X m cm i-ι m . 0 — _y - [— _y σ> us ^ 0 cm — ·» “ ui [n £ n 15 n to -U ^ n J - « >-> «0 o 0 0 0 0 in in mo in— in— 0 w 0 J^52 to ^ q «f q o m n to 3 · · · -v 00 0 0 0 in 0 cn <2 p
« CO m tO · IS 00 O <w N
(S— s m n in s S r— ^ 2 u
Si --. -- -- -- ·;·; ·. ... .. .· ...
m 0 in in in in in o d e ui ® ^ *
_ OeOI0O>OOCSOO> CM CO £r"H
— in n «nin«n -»in — m — t- m - -- m m — — m — —· co — «— cn — — ‘: cT^-§ * *__ί__i__*__=- "v tl. m
: : I 0 § « II
:’ Λ—^ ξ 3 ββ__3__^__5__3--3-- rt · · · · _ QC z z z x_—_ „ M H M H " o “ 0 σ ö o 0
Du tO-----1-- •Π
•H I
: I e jg !··· 2! ξ lä © b J_ * to__-. _. - CM ^ ---- ·*. S - S S S cc ·...· 2 Cl 0 · e
* »•3 y 44 ϋ M N W
* * M ^——1 . . M 1 1 « £ -_j_JM_I_«_|_-_«_ 86 8 2 0 5 7 • *4
M
I j* . ... ...
.WMC — wj Φ i n n n ^ cs> rj ^ B J- m ^ ·!- Λ 4 £ -S C5 F= II II ·“> 1-1 ti
00 IO
in in in n © «n in in ^ 5 Ξ c5 to = 5 Ξ 40 ϋ* i f: es
Stf II II
£ in *n 21 ^ ¢3 ao en cn to • . m
to cn O
. Ο -Ό »n to I—λ c in to in
CO N
2 co in cn --«* in to ς - to BO I — — *—
Ä B
O O eN
pc © ο» in pm v in cn cn cn . . . m 0
DC Z S
✓—v : ^ m :·.ο “ z ’ . . ^
SC S
4-1-----— 0 * « o. oc z ss nj - .. - ., .. 1.. - ...- — .c
T—I - " I
...£ “ ö ' -<Λ____ ‘-3 tty 1¾ “ *-< *-< .^ * * m ♦*
. CN
"'-o - e • 0) e ^ — w ·* '5 U *4 . 7—4 p———. _ 1
* 3 O
eg z <a f' H -1- 87 82057
• H I
j ^ · · · .·. · · » * ' ^ n n ί5 S I c3
SftQ) « I I t I I II II It y g n « in fo w in win w m | w
τ c c: J
g » 53 £ « g* g • B t1 5Ϊ A IT Ä f3 ·“! —
. N
.S f A St A g ~
i --8 5 “ I
— CO I—J ^ n S in λ 12*“—' “* Q “ w> & eo ,2 n !n o
• K CO
« U « ui *? 90 • K N 5= - ·— II * «'i *g = -> ^ 2 tb “
Ji X * I S ^ k £J I c: — £ n — ox. S 2
·-> SB O *» N
TJ " S « K i -2 ~ A o o in o « — fO CO , * - in in oo *f> ·? ^ -*s | 2 ^ 5 ä 5Sr-· . I CO 3 . s in w to o g gf = * *o **i **! n ta *?’“>»>
Γ“Γ\ § — ιή *? ιό. ώ A
. JJ -- § -t ~ “ :" Jj»g I 5 = *8 “ss ’ 8·* « . «“» _. « ® « V=5^ 8 b 8 8 έ * 8 Sc :;:: Ό»--—--—---=-=-^- *“i t t .2 έ fi 0C · · U * · * · “ 888 388 82 88 3 r>ie«) NISM NX to — — — — — — — — — — ^ —* jj ·> ooo ooo ο ίο o n
•rl — eoioeo eo IQ to N to - S
•jj §7 82 2 823 82 82 AJ ^—· Q ··· · · · · _* * · « __ 01 k ooo ooo into. ο — *5 S — M A m N K o o in eo £ 2? Ώ *
® — r— in « s n n t- 5 S ^ SS
CO — — to — — *0 — 0 «0 — 0 4J____-___ ·:::· I -- i b e s b ------—--- 1 ~~ 3 01 :: i - = 1 - 1_U_*_ (0 • e fei Ä —. r% ------ 2 .· S ---- .:; 3 2 e * .. 3 U-iO — — -- - ..... I < I _ “™ (d S? — tM «O — M> H ------—---- 88 82057
Taulukko 4 sivuketjuhapot ja johdannaiset N-— C - COOR" JU Ij «
RNH^S*^ CH
CH,COOR‘ R R1 R: IR(Nujol) v :cd*' NSR S : ppe 1 BOC HJi 3120. 1700. 1675. 1.50(s. 9H). 3.4S(d. >7. EHz. 2H). 7.00(t. >7.5 (cis)_dp 1E3-1S4*C Hz. 1H). 7.l3(s. 1H) [G),SOCD,].
2 BOC H H 3150. 1700. 1630. 1.49(s. 9H). 3.41(d. >7.ΞΗζ. 2H). 6.89(t. >7.5 (trans) 1600. Hz. 1H). 7.08(s. 1H) [CD.SOCD,] _cp 165-167*C.
3 Cbz H H 3200. 1738. 1715. 3.44. 3. SO. (2xd. >6Hz. 2H). 5.2£(s. 2H). 7.07.
1690. 7.35(2*t. J=8Hz. 1H). 7.12(s. 1H). 7.38(brs. EH) dp 169-172"C. [C3)C1,<D,G0] 4 HCO H H 3400. 1718. 1690. 3.45. 3.63(2*d. >7. EHz, 2H). 7.14. 7.32(2*t. > 1630. 1550. 7. EHz. 1H). 7.23. 7.25(2x8. 1H). 8.51(s. 1H) ___ dp 168*C. CCDQ.+CDjOO]. # 5 C1CH.CD H H 3100. 1720. 1685. 3.45(d. >8Hz. 2H). 4.37(s. 2H). 6.97. 7.05(2*t.
1620. >8Hz. 1H). 7.23. 7.27(2*s. 1H) [CD.SOCD,].
dp 153-155*C.
5 BOC H Bzl 3160. 1740. 1721, 3. 95(d. >7. SHz. 2H). 5.50(s. 2H). 7.26(t. >7.5 1700. 1678. 1255. Hz. 1H). 7.30(brs. 1H). 7.49(s. 1H). 7.7E(s.
1163. EH). 11.86(brs. 1H) [CD.SOCD,].
7 HCO H t-Bu 3150. 3100. 1720. 1.40(s. 9H). 3.43(d. >7Hz. 2H). 6.89. 7.00(2*t.
(2 cis= 1590. 1635. >7Hz. 1H). 7.20. 7.26(2*5. IH). 8.48(s. 1K) 1 trans) =p. 1S5-165*C [0,500,].
8 HCO H Bzl 1735. 1630. 1620. 3.69(d. >7Hz. 2H). S. 12(s. 2H). 7.17(t. >7rfz.
dp 1S3-1E5*C. 1H). 7.21(s. 1H). 7.32(s. SH). 8.46(s. 1H) __CcD.soa?,]·_ 9 aCH:® H Se cd 3.39(d. J=7. ΞΗζ. 2H). 3.70<s. 3H). 4.24(s. 2H).
7.11 (s. 1H). 7.23(t. >7. ΞΗζ. 1H). 9. 37(brs.
2H) [coa,].
. ----1 10 C1C3.CD H Bzl 1726. 1685. 1160. 3.95. 4.0l(2*L J=7. EHz. 2H). 4.71(s. 2H). 5.45.
dp 1S5*C. 5.47(2*s. 2H).'7.28. 7.40(2*t. >7.5Hz. 1H).
7.58. 7.65(2*s. 1H). 7.70(s. £H). 12.9(brs. 1H) j _[CDiSOCD»].__ ‘ 11 Chz H Ke 3400-2300. 1740. 3.58-3.73(a. 2H). 3.63(s. 3H). 5.27(s. 2H). 7.03 1550. -7.46(m. 7H) [CS,S0CD,J._ 12 Cbz il [t-Bu 3160-2200. 1720. 1.42(s. 9H). 3.53(d. J=7Hz. 2H). 5.29(s. 1H). 7.
(trans) 1680. 1635. 27(t. >7Hz. IH). 7.35(s. 1H). 7.30-7.50(m. SH) πρ. 169-171‘C [0),000,].____ 13 Cbz H t-Bu nd 1.44{s. 9H). 3. S3(d. J=7Hz. 2H). 5.27(s. 2H). 7.
(cis) I3(t_ J=7Hz. IH). 7.24(s. IH). 7.30-7.47U. SH) ___[CDQ,].______ 14 Cbz B «e- 3150-2050. 1720. 2.33(s. 3H). 2.53. 2.70(2*d. >8Hz. 2H). 5. U(s.
(2 cis= Bzl 1670. 1620. 1570. 2H). 5.26(s. 2H). 6.99-7. 40(m. 10H) [CDC1,- 1 trans) ip. 160-163*0. CD,CO]._____ : : 15 Cbz H [tel 1725. 1675. 1620. 3.51. 3.73(2*d. J=7Hz. 2H). 5.13(s. 2H). E.26 (2 cis: 1575. (s. 2H). 7.06. 7.10(2*s. IH). 7.0-7.5(n. 11H) 3 trans) op. 164-166*0. [00.,-0,00]. _ 89 8 2 0 5 7
Taulukko 4 sivuketjuhapot ja johdannaiset (No. 2) R R* R3 IS(Nujol) v :ca‘l NMR S : pp® 16 H ke H 3330-2450. 1720. 3.39(d. J=7Kz. 2H>. 3.73(s. ΞΗ). 6.88(s. 1H). 7.
(HClsuola)_1630. 1630._2S(t. J=7Hz. 1H) [0,500,].
17 Cor H PMB 1720. 1575. 1515. 3.80(d. J=8Hz. 2H). 3.90<s. 3H>. 5.20<s. 24).
mp. 145-148'C. 5.33(s. 2H). 7.00(s. 1H). 6.8£-7.60(a. 10H) __[OQ,-O,C03._ 18 H ke Me 3200. 1720. 1625. 3.44(d. J=7Hz. 2H). 3.75(s. 3H). 3.85. 3.88(2*s.
(HClsuola) 1605. [GO,]. 3H). 6.70. 6.75{2*s. 1H). 6.97. 7.43(2*t. J=7te __. 1H) [QQ,-O,Q03._ 19 B0C Me Me 3415. 1720. 1541. 1.52(s. 9H). 3.54(d. J=6. Sfe. 2H). 3.64(s. 3H).
(trans) 1155 [00,]. 3.76(s. 3H). 7. ll(s. 1H). 7.18(t. J=6. ΞΗζ. 1H).
._9.12(brs. 1H) [00,3._ 20 BOC Me Me 3410. 1720. 1541. 1.51(s. 9H). 3. S4(d. J=6. 5Hz. 2H). 3.69(=. 3H).
(cis) 1150 [00,3. 3.83(s. 3H). 7.03(s. 1H). 7.08(t. J=ö.5nz. 1H).
__ 9.12(brs. 1H) [θα,].
21 Cbz Me Me 3390. 1720. 1540 3.41. 3. 48(2*d. J=8Hz. ΣΗ). 3.65. 3.73. 3.69.
[CHa,]. 3. 83(4*3. 6H>. 5.24(s. 24). 7. 00-7. 37(m. 7H) , _ [CDQt]._ 22 Cbz Et Et 3395. 1720 1.19. 1.20. 1.22. 1.30(4*t. J=8Hz. 6H). 3.34.
[GO,]. 3.42(2*d. J=SHz. 24). 4.08. 4.12. 4.15. 4.24 (4*q. J=SHz. 4H). £.21. 5.22. 5.24(3*ϊ. 2H).
7.03. 7.I3(2*t. J=8Hz. 1H>. 7.03(s. 1H). 7.31(s. ___5H). 10.15(brs. 1Η)[θα,3._ 23 Cbz Bzl Bzl 3400. 1725 3.31. 3.42(2*d. J=7Kz. 2H). 5.01. 5.03. 5.11.
[CHa,]. 5.17(4*=. SH). 6. 96-7. 30(a. 17H). 10.19(brs. 1H) ___[CO,3._ 24 Cbz PMB Bzl nd 3.40(d. J=7Hz. 2H). 3.75(=. 3H). 5.10(s. 2H).
5.15(s. 2H). £.20(s. 24). 6.S-7.4(m. 16H) •_[ao,3._ 25 Cbz EH Bzl 3490. 1725 3.34. 3.40(2*d. J=7Hz. 2H). £.02 5.05. £.09.
, [da,]. 5.17(4*s. 4H). 6.8-7.4(m. 23H). 9.90(brs. 1H) _ [era,]·_ ; 26 HCD Me Me 3380. 3140. 1722 3.46(d. J=7.£Hz. 2H). 3.66(s. 3H). 3.78(s. 3H).
(trans) 1705. 1695 7.05(s. 1H). 7.24(t. J=7.5Hz. 1H). 8.49(s. 1H) : : :__ [CO,] ap.lOO’C. [00,3.
27 HCO Me Me 3390. 3150. 1715. 3.56(d. J*7.0Hz. 2H). 3.73(s. 3H). 3.84(s. 3H).
(cis) 1700. 1535 7.02(t. J=7Hz. 1H). 7.12(s. 1H). 8.5c(s. 1H) _J_|___[GO,3.__[00,3._ 28 HCO Me t-Bu 3380. 1710. 1540 1.47(s. 9H). 3.50(d. J=7Hz. 2H). 3.86(s. 3H).
(cis) [GO,3. 7.07(t. J=7Hz. 1H). 7.13(s. 1H). 8.60(s. 1H) [CD
_m>. 101-104‘c a,3.
29 HCD Me t-Bu nd 1.44(s. 9H). 3.27(d. J=7Hz. 24). 3.80(s. 3H).
(trans) 7.05(s. IH), 7.3l(t. J=7Hz. 1H). 8. £2(s. 1H> ______[cpa,3._ 30 aCä,CD Me Me nd 3.50(d. J=6.5Hz. 2H). 3.68(s. 3H). 3.79(s. 3H).
(trans) 4.25(s. 2H). 7.24(s. 1H). 7.24(t- J=6. £Hz. 1H) : :____[an,]._ - 31 aCH.O) Me Me 3470. 1725. 1715. 3.60(d. J=7Hz. 2H). 3.7£(s. 3H). 3.87(s. 3H).
(cis) 1680. 1535 4.27(s. 2H). 7.18(s. 1H). 7.18(t_ J=7Hz. 1H) : · _[GO,]._[GO,].____ 32 Ph,C Me Me 3380. 1720. 1703. 3.43(d. J=S. Γπζ. 2H). 3.26. 3.64<2*s. 3H). 3.70.
(3 cis: 1500. 1480. 1425 3.75(2*s. 3H). 6.44. 6.62(2*s. 1K). 6.54. 6.70 .···. 2 trans) [CO,]. (2*β. 1H). 7.0l(t. J*6. EHz. 1H). 7.25(s. 1SH) _____[äo,]._

Claims (2)

90 82057
1. Menetelmä lääkkeenä käyttökelpoisen 7beta-(karboksi-a 1 ke.noyyliamino) - 3-ke£eemi-4-karboksyy 1 inappoyhdisteen ja sen johdannaisten valmistamiseksi, jota yhdistettä esittää 5 seuraava kaava I: RCCCUtd' X- ^ oip,. I; R3-C00Rj COOR6 10 jossa R on mahdollisesti suojattu aminotiatsolyyli tai ami-not iadiatsolyyli, R2 on alempi alkyleeni, R2 on vetyatomi tai lääkejohdannaista varten käyttökelpoinen 15 suolan muodostusatorni tai -ryhmä tai esterin muodos- tusryhmä, R4 on vety, R^ on vety, halogeeniatomi, hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkaanisulfonyylioksi, alempi halogeenialkyylitio, 20 alempi alkenyy1itioryhmä, tai alempi alkenyyli- tai alempi alkyy1iryhmä, jossa voi olla substituenttina syano, karboksi, suojattu karboksi, alempi alkoksikar-bonyyli, alempi alkoksi, alempi alkanoyylioksi, kar-• bamoyylioksi, alempi alkyylitio, alempi syanoalkyyli- - 25 tio, alempi difluorialkyylitio, halogeeni, pyridino, triatsolyylitio, tetratsolyylitio, alempi alkyyli-tetratsolyylitio, tiadiatsolyylitio, alempi alkyyli-tiadiatsolyylitio, aminotiadiatsolyylitio, suojattu aminotiadiatsolyylitio, alempi alkoksikarbonyyliamino-30 tiadiatsolyylitio, alempi alkoksikarbonyyliamino- tetratsolyylitio, alempi aminoalkyylitiadiatsolyyli-tio, alempi alkoksikarbonyyliaminoalempialkyylitiadi-atsolyylitio tai alempi suojattu aminoalkyylitiadiat-solyylitio,
35 R6 on vetyatomi tai lääke johdannaista varten käyttökelpoinen suolanmuodostusatomi tai -ryhmä tai esterin muodostus-ryhmä, sopivimmin alempi aralkyyliryhmä, ja X on rikki, tunnettu siitä, että joko ti 9i 82057 a; ami Soidaan kaavan II mukainen 7beta-amino-3-ke£eemi- 4-karboksyy'ihappo tai sen reaktiivinen johdannainen » C00R* kaavan III mukaisella karboksialkenoyylihapolla tai sen re-10 aktiivisella johdannaisella ROCH-R’-COOR3 C00H (Dl) 15 jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen 7beta-amino-3-kefeemi-4-karboksyylihappo tai sen johdannainen, b) pelkistetään 7beta-karboksialkenoyyliamino-3-(halogeeni tai sulfonyylioksi)-3-kefeemi-karboksyylihappo 20 tai sen reaktiivinen johdannainen pelkistävällä aineella, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen 7beta-karboksi-alkenoyyliamino-3-substituoimaton-3rkefeemi-4-karboksyyli-happo tai sen johdannainen, c) altistetaan 7beta-karboksialkenoyyliamino-3-(hyd-25 roksi, halo tai asyylioksi)kefeemi-4-karboksyylihappo tai sen reaktiivinen johdannainen eliminoitavaksi emäksen tai lämmön avulla, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen 7beta-karboksialkenoyyliamino-3-substituoimaton-3-kefeemi- 4-karboksyyjihappo tai sen johdannainen, tai 30 d) altistetaan 7beta-karboksialkenoyyliamino-3-(pois- tuvalla ryhmällä substituoitu metyyli)-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo tai sen reaktiivinen johdannainen nukleofii1isel-le reagenssille, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen 7beta-karboksialkenoyyliamino-3-(nukleofiilisellä ryhmällä 35 substituoitu metyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo tai sen johdannainen, ja haluttaessa poistetaan saadusta 7beta-karboksialkenoyy-1iamino-3-kefeemi-4-karboksyylihaposta tai sen johdannaises 92 82057 ta karboksin tai aminon suojaryhmä, muutetaan se suolakseen ja/tai esteröidään se.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 2-aminotiatsoli-4-yyli, R^ on 5 metyleeni, R^, r4 ja r6 OVat vetyjä, on vety, vinyyli, syanovinyyli, trifluoripropenyy1i, asetoksimetyyli, karbamo-yylimetyyli tai tiadiatsolyylitiometyyli ja X on rikki. Il 93 82057
FI843871A 1983-10-04 1984-10-02 Foerfarande foer framstaellning av en 7beta-(karboxialkenoylamino)-3-cefem-4-karboxylsyrafoerening och dess derivat. FI82057C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18660183 1983-10-04
JP58186601A JPS6078987A (ja) 1983-10-04 1983-10-04 アクリルアミドセフアロスポリン類
JP1856384 1984-02-03
JP59018563A JPS60163884A (ja) 1984-02-03 1984-02-03 カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン
JP10089084 1984-05-18
JP59100890A JPH0780892B2 (ja) 1984-05-18 1984-05-18 カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI843871A0 FI843871A0 (fi) 1984-10-02
FI843871L FI843871L (fi) 1985-04-05
FI82057B true FI82057B (fi) 1990-09-28
FI82057C FI82057C (fi) 1991-01-10

Family

ID=27282263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI843871A FI82057C (fi) 1983-10-04 1984-10-02 Foerfarande foer framstaellning av en 7beta-(karboxialkenoylamino)-3-cefem-4-karboxylsyrafoerening och dess derivat.

Country Status (22)

Country Link
US (3) US4634697A (fi)
EP (1) EP0136721B1 (fi)
KR (2) KR880002376B1 (fi)
AR (1) AR242392A1 (fi)
AT (1) ATE99311T1 (fi)
AU (2) AU575854B2 (fi)
CA (2) CA1238910A (fi)
DE (2) DE3486259T2 (fi)
DK (1) DK171043B1 (fi)
ES (3) ES8604602A1 (fi)
FI (1) FI82057C (fi)
GB (3) GB2154580B (fi)
GR (1) GR80544B (fi)
HU (1) HU193298B (fi)
IE (1) IE57744B1 (fi)
IL (3) IL84653A (fi)
MX (1) MX174328B (fi)
NL (1) NL940013I2 (fi)
NO (2) NO173238C (fi)
NZ (2) NZ218741A (fi)
PH (2) PH20223A (fi)
PT (1) PT79287A (fi)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
JP2501785B2 (ja) * 1984-07-09 1996-05-29 明治製菓株式会社 新規セフアロスポリン系化合物
JPS6124580A (ja) * 1984-07-12 1986-02-03 Shionogi & Co Ltd アミノチアゾリルグルタル酸誘導体の製造方法
JPS6153272A (ja) * 1984-08-24 1986-03-17 Shionogi & Co Ltd グルタル酸誘導体の製法
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters
AU5675586A (en) 1985-04-30 1986-11-13 Eli Lilly And Company 1,5-diazabicyclo (3.3.0) octa-2-ene derivatives
US4731362A (en) * 1985-08-05 1988-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds
AT396652B (de) * 1986-07-02 1993-11-25 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung von hartgelatinekapsel-zusammensetzungen
DE3745094B4 (de) * 1986-07-02 2004-12-30 Shionogi & Co., Ltd. Ein kristallines Hydrat der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende Hartgelatinekapsel-Zusammensetzung
US5017380A (en) * 1986-07-02 1991-05-21 Shionogi & Co., Ltd. Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin
NZ220764A (en) * 1986-07-02 1989-09-27 Shionogi & Co Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
US5079242A (en) * 1987-03-11 1992-01-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US5242913A (en) * 1987-03-11 1993-09-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US4820832A (en) * 1988-03-23 1989-04-11 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
US5245027A (en) * 1989-11-21 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds
US5612048A (en) * 1994-11-22 1997-03-18 Amvac Chemical Corporation Stabilized moisture-sensitive pesticide composition and method of making
US5571910A (en) * 1994-12-09 1996-11-05 Schering Corporation Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of cephalosporins
JPH101482A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Otsuka Chem Co Ltd ３−ノルセフェム化合物の製造法
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) * 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
US8225458B1 (en) 2001-07-13 2012-07-24 Hoffberg Steven M Intelligent door restraint
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US20050152852A1 (en) * 2002-05-27 2005-07-14 Morinaga & Co., Ltd. Use of antibacterial component extracted from cacao mass for inhibiting the growth of periodontal bacteria
AU2004258949B2 (en) * 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009364A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1648407A4 (en) * 2003-07-21 2011-08-31 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, CORRESPONDING USE AND FORMULATION
US8758820B2 (en) * 2003-08-11 2014-06-24 Shionogi Inc. Robust pellet
WO2005016278A2 (en) 2003-08-12 2005-02-24 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005023184A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2007513869A (ja) * 2003-09-15 2007-05-31 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
AU2004308419B2 (en) * 2003-12-24 2011-06-02 Victory Pharma, Inc. Enhanced absorption of modified release dosage forms
JP2008505124A (ja) * 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
US20110104109A1 (en) * 2005-07-13 2011-05-05 Frank Bennett Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
AU2007339386B8 (en) * 2006-12-22 2013-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
KR20090094154A (ko) 2006-12-22 2009-09-03 쉐링 코포레이션 Ｈｃｖ 및 관련 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 4,5-환 환상 인돌 유도체
CA2674831A1 (en) 2006-12-22 2008-11-13 Schering Corporation 5,6-ring annulated indole derivatives and methods of use thereof
US8404845B2 (en) * 2007-08-29 2013-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-substituted azaindole derivatives for treating viral infections
EP2197842B1 (en) * 2007-08-29 2012-05-23 Schering Corporation 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections
PE20090630A1 (es) 2007-08-29 2009-05-16 Schering Corp Derivados de indol 2-carboxi sustituidos y metodos para su utilizacion
MX2010005355A (es) * 2007-11-16 2010-06-02 Schering Corp Derivados de indol sustituidos con 3-aminosulfonilo y metodos de uso de los mismos.
MX2010005356A (es) * 2007-11-16 2010-05-27 Schering Corp Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos.
CA2727620A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Schering Corporation Tricyclic indole derivatives and methods of use thereof
EP2326628A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2326626B1 (en) 2008-08-20 2013-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
CA2734487A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Southern Research Institute Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8697694B2 (en) 2008-08-20 2014-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8980920B2 (en) 2009-05-29 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C
CA2782024A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
US20130156731A1 (en) 2009-12-22 2013-06-20 Kevin X. Chen Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas
EP2536410B1 (en) 2010-02-18 2015-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
JP2013522202A (ja) 2010-03-09 2013-06-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 縮合三環式シリル化合物およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
CN101824004B (zh) * 2010-04-30 2012-02-22 黄山市歙县宏辉化工有限公司 一种头孢布烯侧链的合成工艺
WO2011139253A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten
JP2013541499A (ja) 2010-07-26 2013-11-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換されたビフェニレン化合物およびウイルス性疾患の治療のためのその使用方法
WO2012050848A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Schering Corporation Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2696681B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013039876A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013109227A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten
WO2013151518A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Mahmut Bilgic Capsule formulations comprising ceftibuten
EP2815743A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten formulations
EP3063140A4 (en) 2013-10-30 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof
EP3031450A1 (en) 2014-12-12 2016-06-15 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten capsule compositions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB149039A (en) * 1919-04-30 1920-07-30 Lawrence Ennis Improvements in or relating to steel framed cottages
GB966131A (en) * 1959-04-07 1964-08-06 Union Carbide Corp Process for the preparation of organic compounds
US3994888A (en) * 1973-06-18 1976-11-30 Eli Lilly And Company Cephalosporin cleavage process
GB1497039A (en) * 1973-12-05 1978-01-05 Glaxo Lab Ltd Penicillins and cephalosporins
US4263212A (en) * 1979-02-28 1981-04-21 Rikagaku Kenkyusho Process for preparation of substituted olefins
GB2076801A (en) * 1980-04-14 1981-12-09 Erba Farmitalia alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins
DE3037997A1 (de) * 1980-10-08 1982-05-13 Bayer Ag (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE3145727A1 (de) * 1981-11-19 1983-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen
CA1201431A (en) * 1981-12-17 1986-03-04 Daiei Tunemoto .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF
DE3224866A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE3300593A1 (de) * 1983-01-11 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
ES547300A0 (es) 1986-11-16
ES547301A0 (es) 1986-03-16
NO173238C (no) 1993-11-17
DE136721T1 (de) 1985-08-29
EP0136721B1 (en) 1993-12-29
AR242392A1 (es) 1993-03-31
AU575854B2 (en) 1988-08-11
CA1238910A (en) 1988-07-05
DK171043B1 (da) 1996-04-29
NZ218741A (en) 1988-07-28
DK474584A (da) 1985-04-05
DE3486259T2 (de) 1994-07-21
GB2154580B (en) 1988-08-17
NO176567C (no) 1995-04-26
GB8726623D0 (en) 1987-12-16
GB2190914A (en) 1987-12-02
ES8605278A1 (es) 1986-03-16
US4748170A (en) 1988-05-31
PT79287A (en) 1984-11-01
KR850002989A (ko) 1985-05-28
FI82057C (fi) 1991-01-10
MX174328B (es) 1994-05-09
FI843871L (fi) 1985-04-05
DK474584D0 (da) 1984-10-03
IE842524L (en) 1985-04-04
ES8604602A1 (es) 1986-02-01
AU601842B2 (en) 1990-09-20
GB8424923D0 (en) 1984-11-07
NO853806L (no) 1985-04-09
AU3330084A (en) 1985-05-09
EP0136721A2 (en) 1985-04-10
ES536502A0 (es) 1986-02-01
NO173238B (no) 1993-08-09
CA1272713A (en) 1990-08-14
HU193298B (en) 1987-09-28
DE3486259D1 (de) 1994-02-10
NO843956L (no) 1985-04-09
NZ209634A (en) 1988-07-28
FI843871A0 (fi) 1984-10-02
GB2198727B (en) 1988-11-16
IL73159A (en) 1990-08-31
ATE99311T1 (de) 1994-01-15
IL73159A0 (en) 1985-01-31
GB8700123D0 (en) 1987-02-11
IL84653A (en) 1990-08-31
EP0136721A3 (en) 1986-01-22
ES8700222A1 (es) 1986-11-16
NL940013I1 (nl) 1994-08-16
NO176567B (no) 1995-01-16
PH20223A (en) 1986-10-23
GB2154580A (en) 1985-09-11
KR880002684B1 (ko) 1988-12-20
IL84653A0 (en) 1988-04-29
US4912224A (en) 1990-03-27
US4634697A (en) 1987-01-06
GR80544B (en) 1985-02-05
AU1619488A (en) 1988-08-11
GB2190914B (en) 1988-08-17
NL940013I2 (nl) 1999-06-01
IE57744B1 (en) 1993-03-24
GB2198727A (en) 1988-06-22
CA1272713C (fi) 1990-08-14
HUT36129A (en) 1985-08-28
KR880002376B1 (ko) 1988-11-03
PH21766A (en) 1988-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82057B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en 7beta-(karboxialkenoylamino)-3-cefem-4-karboxylsyrafoerening och dess derivat.
US6066630A (en) Cephalosporin antibiotics
CZ281909B6 (cs) Antibakteriální činidlo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DK162052B (da) D-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcephalosporiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
FI110322B (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista tioalkyylitiokefalosporiinijohdannaista
US4943567A (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
FI74972C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra.
KR930004015B1 (ko) 알킬카르바모일옥시메틸세펨 화합물의 제조방법
US6025352A (en) Cephalosporin antibiotics
JP2001506607A (ja) セファロスポリン誘導体
GB2271564A (en) 3-thiosubstituted carbacephalosporins
CS268513B2 (en) Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production
EP0482657A2 (en) Cephem compounds, their production and use
RU2172317C2 (ru) Производные цефалоспорина, содержащая их антибактериальная композиция, производные 2-аминотиазолов в качестве промежуточных соединений и способ их получения
CZ2002993A3 (cs) 7-acylamino-3-heteroarylthio-3-cefemkarboxylová kyselina, způsob její přípravy a antibakteriální prostředek, který ji obsahuje
EP0481441A2 (en) Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents
DD232049A5 (de) Verfahren zur herstellung von carboxyalkenamidocephalosporinen
JPH0656848A (ja) 新規セフェム化合物およびその塩
LT4193B (en) Cephalosporin antibiotics
HU191661B (en) Process for preparing 7beta-acylamido-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance
JPS63264488A (ja) セファロスポリン化合物
CS203169B2 (cs) Způsob přípravy aminoacetamidooxadetbiacefalosporinů substituovaných v poloze 7
CS209879B2 (cs) Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L68

Extension date: 20070217

FG Patent granted

Owner name: SHIONOGI & CO, LTD

MA Patent expired