CZ281909B6 - Antibakteriální činidlo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Antibakteriální činidlo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281909B6 CZ281909B6 CS9211A CS1192A CZ281909B6 CZ 281909 B6 CZ281909 B6 CZ 281909B6 CS 9211 A CS9211 A CS 9211A CS 1192 A CS1192 A CS 1192A CZ 281909 B6 CZ281909 B6 CZ 281909B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cephem
- amino
- group
- formula
- symbols
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 78
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- LTLIRPGDTCHTBC-RXMQYKEDSA-N (6r)-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC[C@@H]2CC(=O)N12 LTLIRPGDTCHTBC-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 21
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- ADMMJKIQWOJMSK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyridine-2-thione Chemical compound NC1=CC=CNC1=S ADMMJKIQWOJMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKNPLDRVWHXGKZ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyridine-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1S LKNPLDRVWHXGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGXMSIJEDLJCOX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1N=C=S IGXMSIJEDLJCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGVWXJUMRDRGAA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyridine-4-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CN=CC=C1S RGVWXJUMRDRGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- RFAKLMBNSZNUNX-UHFFFAOYSA-N potassium;isothiocyanate Chemical compound [K+].[N-]=C=S RFAKLMBNSZNUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- HESMDBDUEDHPRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-sulfanylidene-1h-pyridin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=CC=C1S HESMDBDUEDHPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKHGDPZRLXDVMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyridin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN=C1 WKHGDPZRLXDVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- XFPLECWBMILGSD-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1N=C=O XFPLECWBMILGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTSKMJQRWNTAJH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC=N1 GTSKMJQRWNTAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJWXQFDJJNGKI-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(=NOC=1N=C(SC1N)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CCBr)=O Chemical compound C(C)OC(C(=NOC=1N=C(SC1N)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CCBr)=O SJJWXQFDJJNGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KIQAXNDKVPCDQL-XAYXJRQQSA-N NC(C1=CSC=N1)O/N=C(/C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)\C(O)=O Chemical compound NC(C1=CSC=N1)O/N=C(/C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)\C(O)=O KIQAXNDKVPCDQL-XAYXJRQQSA-N 0.000 description 1
- 241001246312 Otis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-O bis(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCC[NH2+]CCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M cefamandole nafate Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M 0.000 description 1
- 125000001550 cephem group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KBMPTUADLDFNRD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2h-1,4-thiazin-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1SC=CN=C1 KBMPTUADLDFNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
V poloze 3 různými substituenty substituované 1-karba/1-dethia-3-cefemy obecného vzorce I, kde znamená R H, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.2-6.n.alkenyl, C.sub.2-6.n.alkinyl, C.sub.3-6.n.cykloalkyl nebo C.sub.1-6-.n.halogenalkyl, A a A` na sobě nezávisle C.sub.1-6.n.alkyl, nitro, amino, C.sub.1-6.n.alkoxy, 5-6 členný heterocyklus a N nebo S nebo fenyl nebo dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce (a), (b), (c) nebo (d), kde znamená X H, halogen, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy, C.sub.1-6.n.alkoxykarbonyl, amino, nitro nebo karboxy a Y N nebo C a jejich farmaceuticky vhodné soli jakožto antibiotika vhodná pro ošetřování onemocnění lidí a jiných živočichů.ŕ
Description
(57) Anotace:
V poloze 3 různými substítuenty substituované 1-karba/l-dethla-3-cefemy obecného vzorce I, kde znamená R H, Ci-ealkyl, C2-ealkenyl, C2-6alkinyl, C3-ecykloalkyl nebo Ci-e-halogenalkyl, A a A' na sobě nezávisle Ci-ealkyl. nitro, amino. Ci.ealkoxy, 5-6 členný heterocyklus a N nebo S nebo fenyl nebo dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce (a), (b), (c) nebo (d), kde znamená X H, halogen, Ci-ealkyi, Ci-6alkoxy, Ci.ealkoxykarbonyl. amino, nitro nebo karboxy a Y N nebo C a jejich farmaceuticky vhodné soli Jakožto antibiotika vhodná pro ošetřování onemocnění lidí a Jiných živočichů.
l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina a farmaceutický prostředek, který jí obsahuje a meziprodukty pro její přípravu
Oblast techniky
Vynález se týká 1-karba/l-dethia/cefemových antibiotik/, farmaceutických prostředků, které tato antibiotika obsahují a jejich použití pro ošetřování infekčních onemocnění lidí a jiných živočichů.
Dosavadní stav techniky
1-Karba/l-dethia/cefemová antibiotika mají bicyklický kruhový systém následujícího vzorce, přičemž se běžně používá systému číslování obvyklého v cefemovém nomenklaturním systému.
O'
1-Karba/l-dethia/cefemy se zde pro jednoduchost označují jako l-Karba-3-cefem-4karboxylové kyseliny nebo jejich četné deriváty.
Příprava 1-karbacefalosporinů /nebo l-karba/dethia/-3-cefemů/ a jejich v poloze 3 substituovaných methy(derivátů je široce popsána v americkém patentovém spise číslo 4 222 866 /Christensen a kol./. Hirata a kol. v americké přihlášce vynálezu 2 041 923 popisuje způsob přípravy 3-H a 3-halogen-1-karbacefalosporinů, přičemž Hatanaka a kol. v časopise Tetrahedron Letters, 24, číslo 33, str. 4837 až 4838 /1983/ popisuje způsob přípravy 3hydroxy-/±/l-karbacefalosporinů.
V oboru antibakteriální terapie je stále potřeba nových chemoterapeutických činidel. Stále častěji se totiž vyskytují mutantní kmeny, které jsou odolné k existujícím antibakteriálním prostředkům. Zvláště četné kmeny Staph. aureus a Staph. Epi /tak zvaný k methicillinu odolný Staph. /MRS// získávají vzrůstající odolnost proti antibakteriálním prostředkům, známým ze stavu techniky /viz příklad Phillips, I., a Cookson, B„ J. Appl., Bacteriology 67/6/1989/. K. uspokojení uvedeného požadavku se věnuje stále značné výzkumné úsilí takových nových antibakteriálních činidel.
Vynález se týká antibakteriálních činidel proti nejrůznějším gram-positivním a gramnegativním bakteriím. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště účinné proti Staph. organismům odolným proti methicillinu.
Vynález se týká různých 3-thiazolothio-l-karba/l-dethia/-3-cefemů užitečných jako antibakteriální činidla. Zvláště se vynález týká 7[3-/2-aminothiazol-4-yl/oxirnino /nebo alkoximino/acetylamino-l-karba/l-dethia/-3 popřípadě substituovaných thiazolothio-3-cefem-4karboxylových kyselin užitečných jako antibakteriální činidla, zvláště pro případ methicillinu odolných Staphlococci.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků a pro ošetřování bakteriálních infekcí u lidí a zvířat.
- 1 CZ 281909 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou tedy antibakteriální činidla obecného vzorce I
(O kde znamená
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu v 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A a A’ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 15 nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 5-člennou nebo 6člennou heterocyklickou skupinu obsahující jakožto heteroatom dusík nebo síru nebo fenylovou skupinu nebo A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce
| -1—x |
nebo --χ kde znamená
X atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém 25 podílu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo karboxyskupinu,
Y atom dusíku nebo uhlíku a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Výrazem farmaceuticky vhodné soli se míní soli, které se vytvářejí s karboxy tátovými anionty, přičemž jsou zahrnuty soli vytvářené s organickými a s anorganickými kationty, jako jsou protiionty volené ze souboru zahrnujícího alkalické kovy a kovy alkalických zemin /například lithium, sodík, draslík, barium a vápník/ a amonium a organické kationty /například 35 dibenzylamonium, benzylamonium, 2-hydroxyethylamonium, bis/2-hydroxyethyl/amonium, fenylethylbenzylamonium, dibenzylethylendiamonium. Jakožto další vhodné kationty jsou zahrnuty v protonové formě prokain, chinin a N-methylglukosamin a protonové formy basických aminokyselin, jako je např. glycin, omithin, histidin, fenylglycin, lysin a arginin. Farmaceuticky vhodné soli zahrnují také jakoukoliv obojetně iontovou formu sloučenin 40 obecného vzorce I, vytvořených karboxylovou kyselinou a aminoskupinou. Výhodným kationtem pro karboxylátový aniont je kationt sodný. Kromě toho jsou zahrnuty také soli.
vznikající standardními reakcemi mezi kyselinou a zásadou, tedy reakcí zásaditých skupin /například aminoskupin/ a organických nebo anorganických kyselin. Jakožto takové kyseliny se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, jantarová, citrónová, mléčná, maleinová, fumarová, palmitová, cholová, pamová, muková, D-glutamová, d-kafrová, 5 glutarová, fialová, vinná, laurová, stearová, salicylová, methansulfonová, benzensulfonová, sorbová, pikrová, benzoová, skořicová.
Ve shora uvedeném obecném vzorci se výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku míní vždy skupina methylová, ethylová, n-propylová, iso-propylová, n-butylová, sek-butylová, 10 terc-butylová, amylová, terc-amylová, hexylová a podobné skupiny. Výhodnou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku je skupina methylová.
Výrazem alkenylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku se vždy míní alkenylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je například skupina vinylová, allylová, 115 propenylová, isopropenylová. 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, methallylová nebo 1,1 -dimethy laHylová skupina.
Výrazem alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku se vždy míní alkinylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je například skupina ethinylová, l-propinylová 20 nebo propargylová skupina.
Výrazem cykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku se zde vždy míní skupina, jako je příkladně skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, norbomylová nebo adamantylová skupina.
Výrazem halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní shora specifikovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná jedním atomem halogenu, přičemž se atomem halogenu vždy míní atom chloru, bromu, jodu a fluoru. Výhodná je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná atomem fluoru. Dále se jakožto výhodná 30 halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku míní fluorethylová skupina.
Výrazem alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se míní příkladně methoxyskupina, ethoxyskupina, 3-propoxyskupina, butyloxyskupina.
Výrazem halogen se zde vždy míní atom fluoru, bromu, chloru a jodu.
Výrazem alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu se zde vždy míní skupina, jako příkladně skupina methoxykarbonylová, ethoxy karbony lová, 3propoxykarbonylová, 3-ethoxykarbonylová, 4-t-butyloxykarbonylová, 3-methoxykarbonylová, 40 6-methoxykarbonylová skupina.
Výraz 5 členná nebo 6 členná heterocyklická skupina obsahující atom dusíku nebo síry jakožto heteroatom zahrnuje pyridinovou a thiofenovou skupinu a může mít více než jeden atom dusíku nebo síry a jejich kombinace. Jiné příklady takových skupin jsou uvedeny v 45 publikaci Fletcher, Dermer and Otis, Nomenclature of Oranic Compounds /Nomenklatura organických sloučenin/, str. 49 až 64 /1974/.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat způsobem podle schéma I:
Schéma 1
-4CZ 281909 B6
Výchozí látka A, přičemž R znamená methylovou skupinu, 2-/trityl/amino-a/methoxy-imino/4-thiazoloctová kyselina, se může připravovat z odpovídajícího volného aminu /například obchodního produktu Aldrich Chemical Co., Inc., 940 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin 53233/ za použití metodiky dobře známé z chemie β-laktamů. Výchozí látka B nebo benzhydryl-7-amino-l-karba/dethia/-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylát se může připravovat o sobě známým způsobem například podle amerického patentového spisu číslo 4 673 737 /Evans a kol./.
Ve schéma 1 se chlorid kyseliny A může připravovat o sobě známým způsobem například reakcí s fosforylchloridem a reakcí s volným aminem B za vzniku 7-acyl-3-triflatu C. Thiazolothioskupina se pak může zavést reakcí triflatu C se sloučeninou obecného vzorce
v přítomnosti zásady, jako je hydrid sodný. Konečný produkt obecného vzorce I se pak může získat odstraněním skupin chránících aminoskupinu a karboxyskupinu. Podle shora uvedeného schéma se používá CFjCOzH/CCHjCHihSiH k odstranění tritylové a benzhydrylové skupiny. Pracovníkům v oboru β-laktamové chemie je jasné, že účinnými mohou být také jiné chránící skupiny. Kromě toho se také může zavádět thiazolothioskupina do polohy 3 cefemového kruhu B před včleněním 7-acylové skupiny, čímž se získají užitečné meziprodukty, jak je dále uvedeno.
Sloučeniny obecného vzorce
kde A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce
nebo —x;
a Y znamená atom dusíku, se mohou připravovat podle schéma 2.
- 5 CZ 281909 B6
Schéma 2
NaH t-Buianol
HjO
ΊΓ \
O C(CH3)3
CH3CH:CH:CH:-Lí
THF
H*
SH
-6CZ 281909 B6
Podle schéma 2 se acyluje 3-aminopyridin di-t-butyldikarbonátem k zavedení t-butoxykarbonylové /t-BOC/ chránicí skupiny. /Samozřejmě se dva jiné pyridinthiazolthiomerkaptany mohou připravit o sobě známým způsobem za použití ostatních aminopyridinových isomerů./ 3-Aminopyridin, chráněný -BOC se pak zpracovává n-butyllithiem v tetrahydrofuranu a pak elementární sírou /Sg/ a nakonec nasyceným roztokem chloridu amonného. Získaný 3-t-butoxy karbonylamino-4-thiapyridin se pak zpracovává směsí kyseliny octové a chlorovodíku za získání 3-amino-4-merkaptopyridinhydrochioridu. Žádaný 5-pyridinothiazolothiomerkaptan se pak připraví zpracová-ním této sloučeniny sirouhlíkem za zásaditých podmínek.
Jestliže A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu vzorce
získá se žádaný thiol vzorce
způsobem podle schéma 3.
Schéma 3
KSCN
NaOCH3CH2
1/ SnCI2
HCI
2/ H2S
KOH
CH3OH
----► cs2 h2o
Podle tohoto schéma se 2-chlor-3-nitropyridin zpracovává isothiokyanátem draselným za získání 2-isokyanáto-3-nitropyridinu, který se hned hydrolyzuje na 2-merkapto-3-nitropyridin. 3-Nitro meziprodukt se pak redukuje zpracováním systémem chlorid cínatý/chlorovodík za získání 2-merkapto-3-aminopyridinu. Žádaný pyridinothiazolthiomerkaptan se pak připravuje zásaditě katalvzovanou kondenzací se sirouhlíkem (KOH/CH3OH/CS2/H2O).
Příklady sloučenin obecného vzorce I se uvádějí v následující tabulce:
-7CZ 281909 B6
(I)
Tabulka I
RA methylH ethylH propylH butylH pentylH hexylH isopropylH isobutylH t-butylH isopentylH isohexylH fluormethylH l-fluorethyl-2-ylH l-fluorprop-3-ylH l-fluor-but-4-ylH l-fluor-hex-5-ylH chlormethylH l-chloreth-2-ylH l-chlorprop-3-ylH l-chlorbut-4-ylH brommethylH l-brometh-2-ylH l-bromprop-3-ylH
-brombut-4-ylH vinylH l-propen-2-ylH l-buten-4-ylH
I-penten-5-ylH l-hexen-6-ylH cyklopropylH cyklobutylH cyklopentylH cyklohexylH
A’ /nezávisle/
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
-8CZ 281909 B6
Tabulka I /pokračování/
R
A
A’ /nezávisle/
| methyl | NO2 | H |
| ethyl | no2 | H |
| propyl | no2 | H |
| butyl | no2 | H |
| pentyl | no2 | H |
| hexyl | no2 | H |
| isopropyl | no2 | H |
| isobutyl | no2 | H |
| t-butyl | no2 | H |
| isopentyl | no2 | H |
| isohexyl | no2 | H |
| fluormethyl | no2 | H |
| l-fluorethyl-2-yl | no2 | H |
| l-fluorprop-3-yl | no2 | H |
| l-fluorbut-4-yl | no2 | H |
| l-fluorhex-5-yl | no2 | H |
| chlormethyl | no2 | H |
| l-chloreth-2-yl | no2 | H |
| l-chIorprop-3-yl | no2 | H |
| l-chlorbut-4-yl | no2 | H |
| brommethyl | no2 | H |
| l-brometh-2-yl | no2 | H |
| l-bromprop-3-yl | no2 | H |
| l-brombut-4-yl | no2 | H |
| vinyl | no2 | H |
| l-propen-2-yl | no2 | H |
| l-buten-4-yl | no2 | H |
| l-penten-5-yl | no2 | H |
| l-hexen-6-yl | no2 | H |
| cyklopropyl | no2 | H |
| cyklobutyl | no2 | H |
| cyklopentyl | no2 | H |
| cykiohexyl | no2 | H |
| R | A | A’ /nezávisle/ |
| methyl | nh2 | H |
| ethyl | nh2 | H |
| propyl | nh2 | H |
| butyl | nh2 | H |
| pentyl | nh2 | H |
| hexyl | nh2 | H |
| isopropyl | nh2 | H |
| isobutyl | nh2 | H |
| t-butyl | nh2 | H |
| isopentyl | nh2 | H |
| isohexyl | nh2 | H |
| fluormethyl | nh2 | H |
| l-fluorethyl-2-yl | nh2 | H |
| l-fluorprop-3-yl | nh2 | H |
| l-fluorbut-4-yl | nh2 | H |
-9CZ 281909 B6
Tabulka I - pokračování
R
A
A’ /nezávisle/
| l-fluorhex-5-yl | nh2 | H |
| chlormethyl | nh2 | H |
| l-chloreth-2-yl | nh2 | H |
| l-chlorprop-3-yl | nh2 | H |
| I-chlorbut-4-yl | nh2 | H |
| brommethyl | nh2 | H |
| l-brometh-2-yl | nh2 | H |
| l-bromprop-3-yl | nh2 | H |
| l-brombut-4-yl | nh2 | H |
| vinyl | nh2 | H |
| l-propen-2-yl | nh2 | H |
| l-buten-4-yl | nh2 | H |
| l-penten-5-yl | nh2 | H |
| l-hexen-6-yl | nh2 | H |
| cyklopropyl | nh2 | H |
| cyklobutyl | nh2 | H |
| cyklopentyl | nh2 | H |
| cyklohexyl | nh2 | H |
| R | A | A’ /nezávisle/ |
| methyl | ch3 | H |
| ethyl | ch3 | H |
| propyl | ch3 | H |
| butyl | ch3 | H |
| pentyl | ch3 | H |
| hexyl | ch3 | H |
| isopropyl | ch3 | H |
| isobutyl | ch3 | H |
| t-butyl | ch3 | H |
| isopentyl | ch3 | H |
| isohexyl | ch3 | H |
| fluormethyl | ch3 | H |
| l-fluorethyl-2-yl | ch3 | H |
| l-fluorprop-3-yl | ch3 | H |
| l-fluorbut-4-yl | ch3 | H |
| l-fluorhex-5-yI | ch3 | H |
| chlormethyl | ch3 | H |
| l-chloreth-2-yi | ch3 | H |
| l-chlorprop-3-yl | ch3 | H |
| l-chlorbut-4-yl | ch3 | H |
| brommethyl | ch3 | H |
| l-brometh-2-yl | ch3 | H |
| l-bromprop-3-yl | ch3 | H |
| l-brombut-4-yl | ch3 | H |
| vinyl | ch3 | H |
| l-propen-2-yl | ch3 | H |
| l-buten-4-yl | ch3 | H |
| l-penten-5-yl | ch3 | H |
| l-hexen-6-yl | ch3 | H |
| cyklopropyl | ch3 | H |
- 10CZ 281909 B6
Tabulka 1 - pokračování
A’ /nezávisle/ cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl
R methyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl l-fluorethyl-2-yl l-fluorprop-3-yi l-fluorbut-4-yl l-fluorhex-5-yl chlormethyl l-chloreth-2-yl l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl l-propen-2-yl 1 -buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl
CH3
CH3
CH3
A a A’ spolu vytvářejí
-11CZ 281909 B6
Tabulka 1 - pokračování
R methyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl l-fluorethyl-2-yl l-fluorprop-3-yl l-fluorbut-4-yl l-fluorhex-5-yl chlormethyl l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl l-propen-2-yl l-buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl
R methyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl l-fluorethyl-2-yl l-fluorprop-3-yl l-fluorbut-4-yl l-fluorhex-5-yl
A a A’ spolu vytvářej í
A a A’ spolu vytvářejí
Tabulka 1 - pokračování
A a A’ spolu vytvářejí chlormethyl l-chloreth-2-yl l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl l-propen-2-yl l-buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl
R A a A’spolu vytvářejí methyl ethyl propyl butyl
Ν' pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl l-fluorethyl-2-yl l-fluorprop-3-yl l-fluorbut-4-yl l-fluorhex-5-yI chlormethyl l-chloreth-2-yl l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl l-propen-2-yl l-buten-4-yl
- 13 CZ 281909 B6
Tabulka 1 - pokračování
R l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl
A a A’ spolu vytvářejí
V obecném vzorci I znamená R s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku. Jakožto výhodná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se uvádí skupina methylová. Jakožto výhodná halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se uvádí fluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Dále se jakožto fluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku uvádí 2-fluoreth-l-ylová skupina.
V obecném vzorci I s výhodou A a A’ spolu dohromady vytváří skupinu obecného vzorce
Je dále výhodné, jestliže Y znamená atom dusíku a A a A’ spolu dohromady vytváří skupinu vzorce
např. je výhodná sloučenina vzorce
nebo její farmaceuticky vhodná sůl. Jakožto další dvě výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uvádějí sloučeniny, kde R znamená methylovou skupinu nebo 2-fluoreth-l-ylovou skupinu.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I pro ošetřování infekčních onemocnění lidí a jiných živočichů a farmaceutických prostředků vhodných k takovému ošetřování. V takovém případě se lidem nebo živočichům podává antibioticky účinná netoxická dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
- 14CZ 281909 B6
Antibioticky účinným množstvím je přibližně 25 mg až přibližně 2 g. Sloučenina, její sůl nebo ester se může podávat ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek v průběhu dne. Ošetřování může trvat týden nebo 10 dní nebo i déle v závislosti na trvání infekce. Příslušný režim a dávka závisejí na takových faktorech, jako je hmotnost a stáří nemocného, příslušná nákaza, závažnost onemocnění, zdravotní stav ošetřovaného a schopnost ošetřovaného přijímat antibiotika.
1-K.arba/l-dethia/cefam se může podávat parenterálně, subkutánně nebo rektálně. Jako v jiných případech β-laktamových antibiotik se ošetřování může provádět profylakticky k předcházení infekci po vystavení nebo lépe před vystavením možné nákaze, například před operací. Antibiotikum se může podávat o sobě známým způsobem, například injekční stříkačkou nebo intravenozně.
Farmaceuticky vhodné soli, jak shora uvedeno, mohou být vhodnými formami antibiotik pro přípravu antibiotických prostředků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují antibioticky účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné netoxické soli a farmaceuticky vhodný nosič.
Parenterální prostředky antibakteriálních činidel pro vstřikování se formulují s vodou pro vstřikování s Ringerovým roztokem, s fysiologickým roztokem nebo s glukosovým roztokem. Antibiotika se mohou podávat ve formě intravenozní kapaliny infúzí.
Pro parenterální použití antibakteriální činidlo obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl se může s výhodou připravovat ve formě krystalického prášku nebo lyofílizovaného prášku a může se plnit do fiol. Takové fioly mohou obsahovat přibližně 100 mg až přibližně 2 g antibiotika na fiolu.
Vynález se také týká nových meziproduktů obecného vzorce II
(II) kde znamená
R° aminoskupinu,
R’ atom vodíku nebo difeny[methylovou skupinu,
A a A’ navzájem nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, 5 člennou až 6 člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku nebo síry jakožto heteroatom nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce
- 15CZ 281909 B6
X atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo karboxyskupinu a
Y atom dusíku nebo atom uhlíku.
V obecném vzorcill je výhodné, když A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce
nebo --x;
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Je zvláště výhodné, jestliže A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu vzorce
za vytvoření sloučeniny obecného vzorce
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou užitečnými meziprodukty při přípravě antibakteriálních činidel obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsobem jako sloučeniny obecného vzorce I náhradou 3-triftalového podílu žádaným thiolem obecného vzorce
za použití v poloze 7 chráněného amino-l-karba/l-dethia/-3-trifluormethansulfonyloxy-3cefem-4-/chráněné karboxy/jádra. Konečné produkty obecného vzorce I se pak mohou připravovat z meziproduktu obecného vzorce II případným odstraněním chránící skupiny v poloze 7 a následnou acylací žádanou acylovou skupinou a následným odstraněním skupin chránících aminoskupinu/kar-boxyskupinu.
- 16CZ 281909 B6
Vynález blíže objasňují následující příklady praktického provedení, které však nejsou míněny jako jakékoliv omezení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
3-/t-butyloxykarbonyl/amino pyridin
Rozpustí se 76,13 g /0,81 mol/ 3-aminopyridinu v 500 ml vody spolu se 150 ml t-butanolu a 34 g /0,85 mol/ hydroxidu sodného za chlazení v ledové lázni a zpracovává se 200 g /0,92 mol/ di-t-butyldikarbonátu. Po 2,5 dnech se přidá dalších 100 g di-t butyldikarbonátu. Reakční směs se pak vlije do směsi ethylacetátu a vody. Organická fáze se oddělí a zbylá vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se vysuší bezvodným síranem sodným, zkoncentrují se ve vakuu a čistí se chromatografii, čímž se získá 97 g /80 % teorie/ žádané sloučeniny.
'H NMR: /300 MHz, CDC13/ δ 8,43 /d, J = 1,5 Hz, 1 H/, 8,26 /d, J = 3 Hz, IH/, 7,97 /široké d, J = 6 Hz, 1H/, 7,24 - 7,20 /m, l H/, 6,81 /široké s, 1 H/, 1,51 /s, 9H/.
IR: /KBr, cm’1/3167, 2966, 1716, 1598, 1545, 1407, 1566, 1288, 1233, 1154, 1017
MS: FDMSm/e 195/M+/
UV: /ethanol/ X = 281nm / ε = 3350/ λ = 235 ηιτι / ε= 15200/
Příprava 2
3-/t-Butyloxykarbonyl/amino-4-merkaptopyridin
Rozpustí se 10 g /51,5 mmol/ 3-/t-butyloxykarbonyl/amino pyridinu ve 110 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na -78 °C v dusíku. Přidá se 80 ml /128 mmol, 1,6 M v hexanech/ n-butyllithia ve dvou podílech. Reakční směs se pak vnese na lázeň acetonu a ledu, aby se vzniklá pevná látka rozpustila. Po přibližně dvou hodinách se reakční směs ochladí na teplotu -78 °C a zpracovává se 2 g /7,8 mmol/ elementární síry. Po půl hodině se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se rychle ochladí nasyceným roztokem chloridu amonného. Zpracuje se chromatografii za použití 50% systému hexan/ethylacetát, čímž se získá 5,24 g /45 % teorie/ žádané sloučeniny. Teplota tání je 170 až 171 °C /za rozkladu.
'H NMR: /300 MHz, DMSCW δ 12,88 /široké s, 1H/, 8,95 /s, 1H/. 8,45 /široké s, IH/, 7,62 /široké d, J = 3 Hz, IH/, 7,44 /d, J = 3 Hz, IH/, 1,49 /s, 9H/.
IR: /KBr, cm’1/ 3239, 2978, 2885, 2741, 1721, 1608, 1530, 1492, 1436, 1384, 1213,
1161, 1085
MS: FDMS m/e 227 /M+/
| UV: | /ethanol/ | λ = 345 nm | / ε= 19600/ |
| λ = 259 nm | / ε= 10200/ | ||
| λ = 224 nm | / ε= 17200/ |
- 17CZ 281909 B6
Příprava 3
- Amino-4-merkaptopyrid inhydroch lorid
Rozpustí se 13,78 g /0,06 mol/ 3-/t-butyloxykarbonyl/amino-4-merkaptopyridinu v kyselině octové /250 ml/ a přidá se do ledového roztoku přibližně 3N chlorovodíkové kyseliny v kyselině octové, přičemž se tento roztok připraví probubláváním chlorovodíku plynného ledovou kyselinou octovou /100 ml/. Po přibližně 4 hodinách se vytvořená pevná látka odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 10,4 g /přibližně 100 % teorie/ žádané sloučeniny. Teplota tání je vyšší než 200 °C.
‘H NMR: /300 MHz, DMSO-de/ δ 8,17 /s, 1H/, 7,99 /d, J = 3 Hz, 1H/, 7,81 /d, J = 3 Hz, 1H/, 5,60 - 4,00 /široké, 4ΗΛ
| IR: | /KBr, cm /3184, 3054, 2848, 1639, 1586, 1482, 1442, 1134, 1123 | |
| MS: | FDMS m/e 126 /M-36/ | |
| UV: | /ethanol/ λ = 355 nm | /ε= 13900/ |
| λ = 264 nm | /ε = 6830/ | |
| λ = 223 nm | /ε =13100/ |
Příprava 4
2-Merkapto-5-pyridinothiazol
Rozpustí se 13 g /0,198 mol/ hydroxidu draselného ve 32 ml vody a 154 ml methanolu. Roztok se pak zpracuje 3,8 ml /0,063 mol/ sirouhlíku a přidá se 10,4 g /0,06 mol/ 3-amino-4merkaptopyridinhydrochloridu. Míchá se pod zpětným chladičem přes noc, reakční směs se pak k odbarvení zpracuje uhlím a zfiltruje se přes hmotu Hyflo Super Cel. Filtrát se okyselí kyselinou octovou, čímž se vytvoří pevná látka. Získaná pevná látka se vysuší ve vakuu· při teplotě 50 °C v průběhu přibližně 3 hodin a pak při teplotě místnosti v průběhu přibližně 2,5 dní, čímž se získá 8,19 g /81 % teorie/ žádané sloučeniny. Teplota tání je vyšší než 310 °C za rozkladu.
'H NMR: /300 MHz, DMSO-ds/ δ 14,03 /široké s, 1H/, 8,46 /S, 1H/, 8,33 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,75/d, J = 6 Hz, 1H/ [R: /KBr, cm·'/ 3440 /široké/, 2650 /široké/, 2510 /široké/, 1528, 1457, 1305, 1294, 1265,
1256,1039,1024, 815
MS: El MS m/e 168/M+/
Příprava 5
BenzhydryI 7[3-fenoxyacetylamino-1 -karba/1 -dethia/-3-trifluormethansulfony loxy-3-cefem-4kar boxy lát
Tato sloučenina se připravuje způsobem, který popsal Evans a kol. /americký patentový spis číslo 4 637 737/. Záměna shora uvedených skupin chránících aminoskupinu a karboxyskupinu je možná o sobě známým způsobem z oboru β-laktamové chemie /viz například Protective
- 18CZ 281909 B6
Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, New York, John Wiley & Sons, 1981.
Příklad 1
7|3-[/2-Aminothiazol-4-yl/-/Z/-methoximinoacetyl]amino-l-karba/l-dethia/-3-[2-/5-pyridinothiazolothío/]-3-cefem-4-kárboxylová kyselina
A. Benzhydryl-7[3-amino-l-karba/l-dethia/-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4karboxy lát g /79 mmol/benzhydryI-7p-fenoxyacetylamino-l-karba/dethia/-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylátu se rozpustí v 500 ml methylenchloridu, ochladí se v lázni vody a ledu a zpracuje se 7,7 ml /95 mmol/ pyridinu, počemž 18,2 g /87 mmol/ PC15. Potom po přibližně 4 hodinách se přidá 7,7 ml pyridinu a 18,2 g PCl5. Reakční směs se pak převede kanylou do 80 ml roztoku isobutyl alkoholu a 1000 ml methylenchloridu, ochlazeného v lázni vody a ledu. Míchá se přibližně 20 minut při teplotě místnosti, a pak se reakční směs zředí vodou. Vodná fáze se pak oddělí a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Vzniklá organická fáze se zkoncentruje na přibližně 500 ml a zpracuje se jak je uvedeno dále v odstavci B.
B. Benzhydryl 7(3-[2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-/Z/-methoximinoacetyI]amino-lkarba/l-dethia/-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylát
Rozpustí se 35 g /79 mmol/ 2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl-/Z/methoximinooctové kyseliny v 1 litru methylenchloridu, ochladí se v lázni ledu a acetonu a zpracuje se 8,1 ml /74 mmol/ N-methylmorfolinu a pak 6,9 ml /74 mmol/ oxychloridu fosforečného. Po 20 minutách se přidá produkt podle odstavce /A/ a pak 16,3 ml /148 mmol/ N-methylmorfolinu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zředí solankou. Vodná fáze se oddělí, extrahuje se methylenchloridem a spojené organické podíly se promyjí solankou, vysuší se a čistí se sloupcovou chromatografií, čímž se získá 12,65 g žádané sloučeniny.
C. Benzhydryl 7{3-[2-/trifenyImethyl/aminothiazol-4-yl/-/Z/-methoxyiminoacetyl]amino-lkarba/l-dethia/-3-/-2-/5-pyridinothiazolothio/]-3-cefem-4-karboxylát
Hexanem se promyje /20 mg, 60% suspenze/ 12 mg 0,5 mmol/ hydridu sodíku, suspenduje se v 5 ml tetrahydrofuranu a zpracuje se 84 mg /0,5 mmol/ 2-merkapto-5-pyridinothiazolu. Získaná směs se zahřívá k rozpuštění a pak se převede ve formě tří dílů do roztoku 461 mg /0,5 mmol/ produktu, získaného způsobem podle odstavce B, rozpuštěným v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku, pak se ochladí, zředí se ethylacetátem a promyje se postupně IN kyselinou chlorovodíkovou /jednou/, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného /jednou/ a solankou. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se surový produkt čistí sloupcovou chromatografií /za použití systému 75 % ethylacetát/hexan jakožto elučního prostředku/, čímž se získá 350 mg /74 % teorie/ shora uvedené žádané sloučeniny.
NMR: /300 MHz, DMSO-d^ δ 9,30 /d, J = 10 Hz, IH/ 9,11 /s, 1H/, 8,78 /s, 1H/, 8,47 /d, J = 5 Hz, 1H/, 8,07 /d, J = 7 Hz, 1H/, 7,40 - 7,07 /m, 25 H/, 6,86 /s, 1H/, 6.70 /s, 1H/, 5.59 - 5.49 /m, 1H/, 4,03 - 3,93 /m. 1H/ 3,78 /s, 3ΗΛ 2,73 - 2,45 /široké m, 2H/, 1,96 - 1,66 /široké m, 2H/.
D. Odstranění chránící skupiny k získání žádoucí sloučeniny
- 19CZ 281909 B6
Rozpustí se 350 mg /0,37 mmol/ produktu podle odstavce C ve směsi 5 ml kyseliny trifluoroctové a 2 ml triethylsilanu a směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se pak zředí 40 ml toluenu a směs se zkoncentruje odpařením ve vakuu. Reverzní fázovou Cig sloupcovou chromatografii zbytku /za použití systému 17 % acetonitril/voda/ se získá 33,3 mg žádané sloučeniny.
NMR /300 MHz, DMSO-dé/ δ 9,39 /d, J = 4 Hz, 1H/, 9,20 - 9,06 /široké, 1H/, 8,56 - 8,34 /široké 1H/ 8,15 - 8,07 /široké, 1H/, 7,21 /s, 2H/, 6,86 /s, 1H/, 5,55 /dd, J = 3 Hz, 5 Hz, 1H/, 4,05 - 3,95 /m, IH/, 3,84 /s, 3H/, 2.82 - 2,63 /široké, 1H/, 2,60 - 2,34 široké, 1H/, 2,02 - 1,90 /široké AH/, 1,88- 1,76/široké, 1H/
IR: /KBr, cm’1 /3350 /široké/, 1762, 1679, 1435, 1206, 1137
MS: FAB NS m/e 532 Ixnl
UV: /ethanol/ A = 287nm /£=15300/ λ = 231 nm / £ = 20700/
Příprava 6
2-Isoth iokyanáto-3 -nitropyrid in
Smísí se 10 g 2-chlor-3-nitropyridinu, 8 g isothiokyanátu draselného a 75 ml kyseliny octové a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se pak ochladí a vlije se do 400 ml směsi ledu a vody. Vzniklá pevná látka se promyje vodou, znovu se rozpustí v ethylacetátu a promyje se /4x/ vodou. Ethylacetátový roztok se pak zpracuje aktivním uhlím, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se k suchu, čímž se získá 3,72 g žádané sloučeniny o teplotě tání 115 až 118 °C.
'H NMR: /300 MHz, CDC13/ δ 8.62 /m, 1H/, 8,22 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,46 /m, 1 HA
Příprava 7
2-Merkapto-3-nitropyridin
Zpracovává se 50 ml ethanolu 612 mg sodíku za snížené teploty /v ledové lázni/ a v podstatě za bezvodých podmínek. Reakční směs se pak zpracovává 3,6 g /0,02 mol/ /po částech/ 2isothiokyanáto-3-nitropyridinu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin, zředí se 250 ml vody a odpaří se ve vakuu. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a zahodí se. Roztok se pak okyselí kyselinou octovou na hodnotu pH 4,5 a vytvoří se žlutočervené krystaly. Žádaná sloučenina se odfiltruje, promyje se vodou, a vysuší se ve vakuu nad sikativem, čímž se získá 1,1 g produktu o teplotě tání 185 až 187 °C /za rozkladu/.
'H NMR: /300 MHz, CDC13/ δ 8.09 /d, J = 7 Hz, 1H/, 7,89 /d, J = 7 Hz, 1H/, 6,84 /dd, J = 6, 3 Hz, IH/.
I
IR: /KBr, cm’1/3119, 2872. 1611, 1577, 1527, 1349, 1330, 1240, 1141
MS: El MS m/e 126/M+/
-20CZ 281909 B6
Příprava 8
2-Merkapto-3-aminopyridin
Ochladí se 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v ledové lázni a zpracuje se 100 g /0,53 mol/ chloridu cínatého. Reakční směs se pak zpracovává 14 g /0,11 mol/ 2-merkapto-3nitropyridinu po částech a míchá se po dobu tří hodin.
Reakční směs se pak odpaří k suchu, rozpustí se v 1 litru vody a zpracovává se plynným sirovodíkem po dobu 30 minut za zahřívání na parní lázni. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se horkou vodou a vyhodí se. Spojené vodné podíly se odpaří k suchu. Získaná pevná látka se digeruje /2x/ horkým koncentrovaným hydroxidem amonným. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a vyhodí se a roztok hydroxidu amonného se odpaří, čímž se získá pevná vlhká látka, která se mobilizuje ve vodě. Žádaná žlutozelená sloučenina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C v přítomnosti sušidla. Výtěžek je 4,20 g /30 % teorie/. Teplota tání je 127 až 128 °C.
’H NMR: 300 MHz, CDCh/DMSO-do/ δ 6,91 /m, IH/, 6,65 /d, J = 5 Hz, IH/, 6,46 /m, IH/, 5,03 /s, 2H/.
Příprava 9
2-Merkapto-7-pyridinthiazol
Rozpustí se 2,8 g /85 %/ hydroxidu draselného v 16 ml vody a 50 ml methanolu. Přidá se 2,6 g sirouhlíku a promyje se 30 ml methanolu. Přidá se 4 g /23,8 mmol/ 2-merkapto-3aminopyridinu a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení se reakční směs zpracovává aktivním uhlím a zfiltruje se přes hmotu Super Cel, přičemž se pak Super Cel promyje malým množstvím methanolu. Roztok se pak okyselí na hodnotu pH 5,5 kyselinou octovou. Žádaná sloučenina se vysráží z roztoku ve formě žlutavé pevné látky a wsuší se při teplotě 60 °C v přítomnosti sušidla. Výtěžek je 3,29 a. Teplota tání je 285 až 287 °C /za rozkladu/.
'H NMR: /300 MHz, DMSO-de/ δ 8,38 /dd, J = 3, 1,5 Hz, IH/, 7,61 /dd, J = 4, 1,5 Hz, l.H/, 7,43 /dd, J = 5, 3 Hz, 1 HO/, 3,33 /široké s, 1H/
IR: /KBr cm’1/3040, 2700,2540, 1597, 1523, 1399, 1311, 1302, 1274, 1132,876
MS: El MS m/e 169/m+1/
Příprava 10
Ethyl/2-/trifenylmethyl/-aminothiazol-4-yl/-2-brometh-l-yl-oximinoacetát
Rozpustí se 9,88 g /0.02 mol/ ethyl-/2-/trifenylmethyl/-aminothiazol-4-yi/oximinoacetátu ve 20 ml Ν,Ν’-dimethylformamidu a přidá se 8,28 g /0,06 mol/ práškovitého uhličitanu draselného. Míchá se po dobu půl hodiny, pak se přidá 17,3 ml 1,2-dibromethanu a reakční směs se míchá přes noc v prostředí argonu.
Reakční směs se pak vlije do 100 ml dichlormethanu a 200 ml vody. Vodná vrstva se opět extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové fáze se promyjí vodou a solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu za získání oleje.
-21 CZ 281909 B6
Kapalinovou chromatografii /25% hexan/dichlor/methan/ se získá 7,16 g /63,4 % teorie/ žádané sloučeniny o teplotě tání 55 °C.
'H NMR: /300 MHz, CDC13/ δ 7,32 /s, 15 H/, 6,52 /s, 1H/, 4,55 - 4,46 /m, 2H/, 4,38 /q, J = 4 5 Hz, 2H/, 3,63 - 3,53 /m, 2H/, 1,37 /t, J = 4 Hz, 3H/
Elementární analýza vypočteno: C: 59,58 H: 4,64 N: 7,44 io nalezeno: C: 59,36 H:4,61 N: 7,18
Příprava 11
Ethyl-/2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yl-oximinoacetát
Žádaná sloučenina se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 10 za použití l-brom-2-fluorethanu jakožto alkylačního činidla. Výtěžek je 3,3 g.
‘H NMR: /300 MHz, DMSO-d/ δ 8,77 /s, 1H/, 7,39 - 7,12 /m, 15 H/, 6,92 /s, 1H/, 4,60 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,44 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,26 /t, J = 3 Hz, IH/, 4,16 /t, J = 3 Hz, 1H/, 3,90 /q, J = 4 Hz, 2H/, 1,06/t, J = 4 Hz, 3H/.
Příprava 12 /2-/Trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-1 -yl-oximinacetinová kyselina
Rozpustí se 2,5 g /5 mmol/ ethyl-/2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yl30 oximinoacetátu podle přípravy 11 vé 20 ml ethanolu a 5 ml /10 mmol/ 2 N hydroxidu sodného. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě 50 °C, přičemž vykrystaluje sodná sůl kyseliny. Tato pevná látka se suspenduje v systému voda/trichlormethan a okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se opět extrahuje trichlormethanem a spojené trichlormethanové fáze se promyjí vodou a solankou a vysuší se bezvodým síranem sodným. 35 Trichlormethanová fáze se pak odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,52 g /63,9 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě pěny. Teplota tání je 125,33 °C /za rozkladu/.
‘H NMR /300 MHz, CDC13/ δ 9,70 /široké s, 1H/, 7,30 - 7,22 /m, 15 H/, 6,52 /s, 1H/, 4,65 Zt, J = 3 Hz, 1H/, 4,49 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,37 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,27 /t, J = 3 Hz, 1H/
IR /CDCI3, cm1/3000, 1735, 1592, 1529, 1449, 1186, 1070, 1035.
Příklad 2 - 8
Podle příkladu 2 až 8 se postupuje v podstatě stejně jako podle příkladu 1 za použití různých merkaptanů obecného vzorce
- 22 CZ 281909 B6
Příklad 2
Natrium-73-[/2-aminothiazol-4-yl/-2-fluoroeth-l-yloximinoacetyI]-amino-l-karba/l-dethia/-3/4,5-d i methy lth iazo 1-2-y l/-thio-3 -cefem-4-karboxy lát teplota tání = 241- 242 °C /za rozkladu/
MS: MS /FAB/ m/e 541 /M-22/
NMR: 'H /300 MHz. DMSO-tW, 9,30 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,18 /s, 2H/, 6,73 /s, 1H/, 5,42 /dd, J = 6, 4 Hz, 1 HZ, 4,63 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,47 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,27 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,17 /t, J = 3 Hz, 1H/, 3,87 - 3,80 /m, 1H/, 2,34 - 2,04 /široké m, 2H/, 2,30 /s, 3H/, 2,23 /s, 3H/, 1,89 - 1,79 /m, 1H/, 1,64 - 1,46/m, IH/
Elementární analýza:
vypočteno: C: 42,70, H: 3,58, N: 14,94 nalezeno: C: 42,93; H: 3,82, N: 14,83
Příklad 3
Natrium-7[3-[/2-amínothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yloximinoacetyl]amino-l-karba/l-dethia/-3/5-aminothiazol-2-yl/thio-3-cefem-4-karboxylát
MS: MS/FAB/m/e 550/M+/, 528/M+1-23/
UV: /EtOH/ 307 nm /ε = 16900/, 229 nm /ε = 17900/
IR: /KBr/3194, 1747, 1660, 1609, 1533, 1522, 1395, 1357 cm'1
NMR: ’H /300 MHz. DMSO-de/ δ 9,23 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,19 /s, 2H/, 6,72 /s, l H/, 6,68 /s, 1H/, 5,86 /s, 2H/, 5,22 /dd, J = 6, 4 Hz, 1H/, 4,63 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,48 /t, J = 3 Hz, IH/, 4,28 /t, J = 3 Hz, lH/, 3,98 /t, J = 3 Hz, 1H/, 3,64 - 3,57 /m, 1H/, 2,12 - 1,93 /m, 2H/, 1,80- 1,67/široké, IH/, 1,58- 1,40/široké, IH/
Příklad 4
Natrium-7[3-[/2-aminothiazol-4-yl/-2-fIuoreth-l-yloximinoacetyl]amino-l-karba/l-dethia/-3/natři um-4-karboxy látth iazo 1/th io-3 -cefem-4-kar boxy lát
MS: MS/FAB/ m/e 623 /M+23/, 601 /M+/, 578 /M+l-23/.
UV: /EtOH/ 285 nm /ε = 12900/, 203 nm /ε = 20300/
IR: KBr, cm’1/, 3261, 1751, 1653, 1604, 1525, 1412, 1379, 1357, 1278, 1034
NMR: 'H /300 MHz. DMSO-Dé/ δ 9,34 /d, J = 6 Hz, IH/, 7,65 /s, 1H/, 7,18 /s, 2H/, 6,70 /s, l H/, 5,25 /dd. J = 6, 4 Hz, l H/, 4,63 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,46 /t, J = 3 Hz, 1H/. 4,25 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4.17 /t, J = 3 Hz, 1H/, 3,76 - 3,66 /m, l H/, 2,32 - 2,03 /široké, 2H/, 1,811.57 /široké. 2H/.
-23 CZ 281909 B6
Příklad 5
Natrium-7P-[/2-aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-1 -y loximinoacetyl]amino-1 -karba/1 -dethia/-3/5-n itrothiazo 1-2-y 1/th io-3 -cefem-4-karboxy lát
MS: /FAB/ m/e 580 /m+/, 558 /m+l-23/
UV: /EtOH/ 365 nm /ε = 8800/, 235 nm /ε = 20700/
NMR: 'H /300 MHz, DMSO-de/ δ 9,40 - 9,20 /m, 1H/, 8,14 /s, 1H/, 7,19 /s, 2H/, 6,72 /s, 1H/, 5,50 - 5,28 /m, 1H/, 4,66 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,52 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,32 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,20 /t, J = 3 Hz, 1H/, 3,92 - 3,79 /m, 1H/, 2,78 - 2,2 /široké m, 2H/, 2,00 - 1,44 /široké m, 2ΗΛ
IR: /KBr, cm'1/3205, 1759, 1670, 1619, 1530, 1352, 1329, 1291
Elementární analýza:
vypočteno: C: 37,31, H: 2,61, N: 16,92 nalezeno: C: 37,01, H: 2,56, N: 16,73
Příklad 6
Natrium-7|3-[/2-aminothiazoI-4-yl/-2-fluoreth- l-yloximinoacetyl]amino-l -karba/ l-dethia/-3/4-ethoxy karbony lth iazo 1-2-y 1/th io-3 -cefem-4-karboxy lát
MS: MS/FAB/m/e 607/M+/, 585 /M+l-23/
UV: /EtOH/ 283 nm /ε = 19600/, 265 nm /ε = 19600/, 219 nm /ε = 25500/
IR: /KBr/ 3200, 2980, 1756, 1722, 1657, 1611, 1536, 1401, 1353, 1230, 1015 cm'1.
NMR: 'H /300 MHz, DMSO-ds/ δ 9,32 /d, J = 8 Hz, 1H/, 8,40 /s, 1H/, 7,98 /s, 2H/, 6,73 /s, 1H/, 5,30 /dd, J = 6, 4 Hz, 1H/, 4,65 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,48 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,28 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,23 /q, J = 6 Hz, 2H/, 4,18 /t, J = 3 Hz, 1H/, 3,80 - 3,75 /m, 1H/, 2,42 2,25 /m, IH/, 2,18 - 2,08 /m, 1H/, 1,85 - 1,76 /m, 1H/, 1,75 - 1,57 /m, 1H/, 1,26 /t, J = 4Hz,3H/.
Příklad 7
7[3-[/2-Aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yloximinoacetyl]amino-l-karba/l-dethia/-3-/thiazol-2 yl/-thio-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Příklad 8
Natrium-7p-[/2-aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yloximinoacetyl]amino-l-karba/l-dethia/-3/4-fenylthiazol-2-yl/-thio-3-cefem-4-karboxylát
MS: MS/FAB/ m/e 589 /M+l-23/
-24CZ 281909 B6
NMR: /300 MHz, DMSO-d/ 9,32 /d, J = 8,7 Hz, IH/, 8,02 /s, IH/, 7,90 - 7,81 /m, 2H/, 7,45
- 7,09 /m, 5H/, 6,72 /s, IH/, 5,30 /dd, J = 8,4, 5,3 Hz, IH/, 4,64 /t, J = 3, 6 Hz, IH/,
4,48 /t, J = 3, 6 Hz, IH/, 4,28 /t, J = 3, 6 Hz, IH/, 4,18 /t, J = 3, 6 Hz, IH/, 3,79 3,75/m, IH/, 2,55 - 2,35/m, IH/, 2,30-2,97/m, IH/, 1,90 - 1,50 /m, 2ΗΛ
Farmakokinetické hodnocení
Pro hodnocení účinných látek se udává minimální inhibiční koncentrace (MIC) v pg/ml se zřetelem na Gram positivní a na Gram-positivní a na Gram-negativní organismy. V případě 1karba-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu se při farmakokinetickém hodnocení posuzuje vázání sloučeniny proteinem plasmy. Jakkoliv je toto vázání v případě l-karba-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu vysoké (v případě lidské plasmy 96,6 %), zůstává ještě dostatek volné účinné látky pro terapeutické využití. K hodnocení se používá krys a opic. Krysám se intravenosně zavádí 20 mg/kg sodné soli l-karba-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu fluorethylovou a A a A’ spolu dohromady skupinu vzorce
(LY206763), jejíž poločas je 35,1 min s Cmax 56,7 gg/ml. Celková antibakteriální účinnost, posuzovaná podle získání z moče, je 37,2 %, vztaženo na podanou dávku. V případě opic se podává intravenosně 30 mg/ml LY206763, přičemž poločas je 58,4 min a CmM 342,8 pg/ml. Celková antibakteriální účinnost posuzovaná podle získání z moče je 46,8 %, vztaženo na podanou dávku.
S poklesem vázání účinné látky na sérové proteiny však často klesá účinnosti proti Pseudomonas nebo proti k methicillinu odolnému Staphylococcus aureus (MRSA). LY206763 však vykazuje jak dobrou účinnost proti MRSA tak snížené vázání na protein séra.
Minimální inhibiční koncentraci některých sloučenin podle vynálezu dokládá následující tabulka:
-25 CZ 281909 B6
| Pseudomas | | QO C/3 a. | 64 | 64 | 128 | CM | 32 . |
| X239 | | >128 | >128 | 128 | CM m | 32 | |
| E.cl. | EB5 1 | — | — | CN | — | |
| K. X26 | 0,03 | 0,06 | 0,03 | m O O | 0,03 | |
| E.c. EC14 | 0,25 | 0,06 | 0,25 | v-i CM o | 0,06 | |
| x d | 0,03 | <0,008 | 0,03 | ůO o o* | 0,03 | |
| S.pn. PARK | <0,008 | <0,008 | <0,008 | W) O* | <0,008 | |
| α | 222 | | 0,5 | CM | 0,5 | CM | 0,5 |
| 270 | | CM | 00 | CN | OO | CM | |
| S.aureus | S13E | | Ό | md | 00 | O | 0,5 |
| X400 | | CN m | 128 | o | OO CM | ||
| X | 1 0,125 | CM | 0,126 | CM | 0,125 | |
| > | LY242914 | | LY242933 | LY209961 | CM TT CM CM > u | LY206763 | |
| X | 1 | ω 1 | <A 1 | + / Q co ,z ν' <Λ 1 | P (Λ Z <A 1 |
-26CZ 281909 B6
Tabulka - pokračování
| Pseudomas | | [PS18 I | 64 . | |
| o Γ*Ί σι X | >128 | >128 | |
| E.cl. EB5 | CM | σι | |
| K. X26 | 0,06 | 0,03 | |
| E.c, ECI4 | 0,25 | 0,25 | |
| X ó | 0,015 | 0,03 | |
| S.pn. PARK | <0,008 | <0,008 | |
| Ξ. <u c/i | 1222 1 | 0,5 | — |
| 1 270 1 | CN | ’Τ | |
| S.aureus | 1 S13E 1 | Tf | 00 |
| 1 X400 1 | OO | o | |
| x | 0,125 | 0,25 | |
| % > | LY219064 | LY242438 | |
| X | R ω 1 | Q (Λ 1 |
O co u co <□ ui II 75 ώ ď
-Q
II
X o
Q ώ
II ó ω «j N
C <υ □ X
C
II
X .S Έ o S
O
Ξ.
(Z)
II
S.
(Z) ς/Γ '5 Ξ u u .2 ‘EL <L>
c/i
II ‘Ξ.
1) ai
Průmyslová využitelnost
V poloze 3 různými substituenty substituovaná l-karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina je jakožto antibiotikum vhodná pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování onemocnění lidí a zvířat.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce I (I) kde znamenáR atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,A a A’ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku nebo síry nebo fenylovou skupinu nebo A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce nebo --x;X atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo karboxyskupinu aY atom dusíku nebo uhlíku, a její farmaceuticky vhodné soli.
- 2. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.-28CZ 281909 B6
- 3. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R skupinu methylovou nebo fluoralkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
- 4. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R skupinu 2-fluoreth-l-ylovou a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.io
- 5. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde vytváří A a A’ spolu dohromady skupinu obecného vzorce nebo --x kde X, Y a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 6. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená Y atom dusíku a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.20
- 7. l-K.arba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 6 obecného vzorce I, kde vytváříA a A’ spolu dohromady skupinu vzorce a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
- 8. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 7 obecného vzorce 1, kde znamená R skupinu methylovou nebo 2-fluorethylovou a ostatní symboly mají v nároku 7 uvedený význam.
- 9. Derivát thiazolu jakožto meziprodukt pro přípravu l-karba-3-cefem-4-karboxylové kyseliny podle nároku 1 až 8 obecného vzorce II
- 10.kde znamená (Π)R° aminoskupinu,40 R' atom vodíku nebo difenylmethylovou skupinu,-29CZ 281909 B6A a A’ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku nebo síry nebo fenylovou skupinu nebo A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce nebo --x ;X atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo kařboxyskupinu aY atom dusíku nebo uhlíku.10. Derivát thiazolu jakožto meziprodukt pro přípravu l-karba-3-cefem-4-karboxylové kyseliny podle nároku 1 až 8 obecného vzorce II podle nároku 9, kde vytváří A a A’ spolu dohromady skupinu obecného vzorce--X r -4—x; -HX i neb0 Ί—Χ;kde X, Y a ostatní symboly mají v nároku 9 uvedený význam.
- 11. Derivát thiazolu jakožto meziprodukt pro přípravu l-karba-3-cefem-4-karboxylové kyseliny podle nároku 1 až 8 obecného vzorce II podle nároku 10, kde vytváří A a A’ spolu
dohromady skupinu vzorce a ostatní symboly mají v nároku 10 uvedený význam. - 12. Farmaceutický prostředek s antibakteriální účinností, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje l-karba-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu podle nároku 1 až 8 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 8 uvedený význam a jeden nebo několik farmaceuticky vhodných nosičů, excipientů nebo ředidel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/643,244 US5077287A (en) | 1991-01-18 | 1991-01-18 | 3-thiazolylthio carbacephem antibacterial agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS1192A3 CS1192A3 (en) | 1992-08-12 |
| CZ281909B6 true CZ281909B6 (cs) | 1997-03-12 |
Family
ID=24579974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS9211A CZ281909B6 (cs) | 1991-01-18 | 1992-01-03 | Antibakteriální činidlo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5077287A (cs) |
| EP (1) | EP0495585A1 (cs) |
| JP (1) | JPH04321686A (cs) |
| KR (1) | KR920014810A (cs) |
| CN (1) | CN1063284A (cs) |
| AU (1) | AU642334B2 (cs) |
| BR (1) | BR9200058A (cs) |
| CA (1) | CA2058592C (cs) |
| CZ (1) | CZ281909B6 (cs) |
| FI (1) | FI920110L (cs) |
| HU (1) | HUT60268A (cs) |
| IE (1) | IE920084A1 (cs) |
| IL (1) | IL100575A (cs) |
| MX (1) | MX9200105A (cs) |
| MY (1) | MY131300A (cs) |
| NO (1) | NO301328B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ241250A (cs) |
| PT (1) | PT99984B (cs) |
| RU (1) | RU2107067C1 (cs) |
| YU (1) | YU2392A (cs) |
| ZA (1) | ZA9225B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5272265A (en) * | 1990-02-12 | 1993-12-21 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted or unsubstituted) thiazolo-1-carba (1-dethia)cephems |
| US5179088A (en) * | 1990-02-12 | 1993-01-12 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)cephalosporin antibiotics |
| IL100576A (en) * | 1991-01-18 | 1995-11-27 | Eli Lilley And Company | Cephalosporin antibiotics |
| JP3238209B2 (ja) * | 1992-09-30 | 2001-12-10 | 塩野義製薬株式会社 | チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体 |
| US5525599A (en) * | 1993-07-21 | 1996-06-11 | Eli Lilly And Company | 7-substituted-amino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids |
| DE4333697A1 (de) * | 1993-10-02 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyridinen aus 3-Nitropyridinen |
| US5496816A (en) * | 1994-03-14 | 1996-03-05 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US5688786A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | β-lactam antibiotics |
| US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| MX9604505A (es) * | 1994-04-01 | 1997-11-29 | Microcide Pharmaceuticals Inc | Antibioticos de cefalosporina. |
| US5498777A (en) * | 1994-07-20 | 1996-03-12 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl cephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| US5565445A (en) * | 1995-02-22 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl 1-carba-1-dethiacephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| WO1996038450A1 (en) * | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| MY127641A (en) * | 1995-10-12 | 2006-12-29 | Essential Therapeutics Inc | Cephalosporin antibiotics |
| AU7126198A (en) * | 1997-04-17 | 1998-11-11 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Improved beta-lactam antibiotics |
| US6025352A (en) * | 1997-09-29 | 2000-02-15 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US6030965A (en) * | 1997-09-30 | 2000-02-29 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US6362009B1 (en) | 1997-11-21 | 2002-03-26 | Merck & Co., Inc. | Solid phase synthesis of heterocycles |
| EP1618106B1 (en) * | 2003-04-30 | 2009-11-25 | Trine Pharmaceuticals, Inc. | Carbacephem beta-lactam antibiotics |
| US20080146535A1 (en) * | 2003-04-30 | 2008-06-19 | Tomasz Glinka | Compositions comprising carbacephem beta-lactam antibiotics and beta-lactamase inhibitors |
| KR20100093532A (ko) * | 2007-10-25 | 2010-08-25 | 아카오젠, 인코포레이티드 | 카바세펨 β―락탐 항생제 |
| WO2010030810A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Achaogen, Inc. | Carbacephem beta-lactam antibiotics |
| WO2010123997A1 (en) * | 2009-04-22 | 2010-10-28 | Achaogen, Inc. | Carbacephem beta-lactam antibiotics |
| WO2011103441A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Schering Corporation | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA766941B (en) * | 1975-11-21 | 1978-06-28 | Merck & Co Inc | 3-(substituted thio)cephalosporins,derivatives and nuclear analogues thereof |
| JPS60174787A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ３位置換カルバセフエム化合物 |
| JPH0653739B2 (ja) * | 1984-11-15 | 1994-07-20 | 協和醗酵工業株式会社 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
| IL100576A (en) * | 1991-01-18 | 1995-11-27 | Eli Lilley And Company | Cephalosporin antibiotics |
-
1991
- 1991-01-18 US US07/643,244 patent/US5077287A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-01 IL IL10057592A patent/IL100575A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-02 ZA ZA9225A patent/ZA9225B/xx unknown
- 1992-01-03 CZ CS9211A patent/CZ281909B6/cs unknown
- 1992-01-06 CA CA002058592A patent/CA2058592C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-07 PT PT99984A patent/PT99984B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-01-08 MY MYPI92000033A patent/MY131300A/en unknown
- 1992-01-08 NO NO920103A patent/NO301328B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-01-08 NZ NZ241250A patent/NZ241250A/xx unknown
- 1992-01-09 KR KR1019920000198A patent/KR920014810A/ko not_active Ceased
- 1992-01-09 AU AU10135/92A patent/AU642334B2/en not_active Ceased
- 1992-01-09 JP JP4002224A patent/JPH04321686A/ja active Pending
- 1992-01-09 EP EP92300182A patent/EP0495585A1/en not_active Ceased
- 1992-01-09 HU HU9200081A patent/HUT60268A/hu unknown
- 1992-01-10 CN CN92100136A patent/CN1063284A/zh active Pending
- 1992-01-10 MX MX9200105A patent/MX9200105A/es unknown
- 1992-01-10 IE IE008492A patent/IE920084A1/en unknown
- 1992-01-10 FI FI920110A patent/FI920110L/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-01-10 BR BR929200058A patent/BR9200058A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-01-10 YU YU2392A patent/YU2392A/sh unknown
-
1993
- 1993-01-22 RU RU93004457A patent/RU2107067C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI920110A7 (fi) | 1992-07-19 |
| JPH04321686A (ja) | 1992-11-11 |
| NO920103L (no) | 1992-07-20 |
| RU2107067C1 (ru) | 1998-03-20 |
| YU2392A (sh) | 1994-12-28 |
| PT99984B (pt) | 1999-06-30 |
| IL100575A0 (en) | 1992-09-06 |
| BR9200058A (pt) | 1992-09-08 |
| KR920014810A (ko) | 1992-08-25 |
| HUT60268A (en) | 1992-08-28 |
| AU642334B2 (en) | 1993-10-14 |
| FI920110L (fi) | 1992-07-19 |
| AU1013592A (en) | 1992-07-23 |
| PT99984A (pt) | 1993-01-29 |
| CS1192A3 (en) | 1992-08-12 |
| ZA9225B (en) | 1993-07-02 |
| HU9200081D0 (en) | 1992-03-30 |
| NO301328B1 (no) | 1997-10-13 |
| NO920103D0 (no) | 1992-01-08 |
| FI920110A0 (fi) | 1992-01-10 |
| IE920084A1 (en) | 1992-07-29 |
| CA2058592A1 (en) | 1992-07-19 |
| US5077287A (en) | 1991-12-31 |
| NZ241250A (en) | 1993-02-25 |
| CN1063284A (zh) | 1992-08-05 |
| CA2058592C (en) | 2001-12-25 |
| IL100575A (en) | 1996-11-14 |
| MX9200105A (es) | 1992-07-01 |
| MY131300A (en) | 2007-08-30 |
| EP0495585A1 (en) | 1992-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281909B6 (cs) | Antibakteriální činidlo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| JP4064462B2 (ja) | セフェム化合物及び該化合物を含有する医薬 | |
| US4396619A (en) | Cephalosporin betaines | |
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4382932A (en) | Isoquinolinium substituted cephalosporins | |
| AU642333B2 (en) | 3-thio-substituted cephalosporin derivatives | |
| US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US5637693A (en) | Antibacterial agents | |
| JP3115455B2 (ja) | 新規セファロスポリン誘導体 | |
| US5593984A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| KR970004049B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 | |
| KR0154901B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(v) | |
| JP3061911B2 (ja) | 新規なセフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 | |
| KR0154899B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(iii) | |
| JPS63264488A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
| JPH0251432B2 (cs) | ||
| CA2140854A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPH0616675A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩 |