CZ281909B6

CZ281909B6 - Antibakteriální činidlo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ281909B6
Application number: CS9211A
Authority: CZ
Inventors: Robert John Ternansky
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1991-01-18
Filing date: 1992-01-03
Publication date: 1997-03-12
Also published as: CA2058592A1; AU1013592A; RU2107067C1; EP0495585A1; MX9200105A; MY131300A; IL100575A; PT99984A; HU9200081D0; CA2058592C; NO920103D0; BR9200058A; PT99984B; FI920110A; US5077287A; CN1063284A; FI920110A0; JPH04321686A; NO920103L; HUT60268A

Abstract

V poloze 3 různými substituenty substituované 1-karba/1-dethia-3-cefemy obecného vzorce I, kde znamená R H, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.2-6.n.alkenyl, C.sub.2-6.n.alkinyl, C.sub.3-6.n.cykloalkyl nebo C.sub.1-6-.n.halogenalkyl, A a A` na sobě nezávisle C.sub.1-6.n.alkyl, nitro, amino, C.sub.1-6.n.alkoxy, 5-6 členný heterocyklus a N nebo S nebo fenyl nebo dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce (a), (b), (c) nebo (d), kde znamená X H, halogen, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy, C.sub.1-6.n.alkoxykarbonyl, amino, nitro nebo karboxy a Y N nebo C a jejich farmaceuticky vhodné soli jakožto antibiotika vhodná pro ošetřování onemocnění lidí a jiných živočichů.ŕ

Description

(57) Anotace:

V poloze 3 různými substítuenty substituované 1-karba/l-dethla-3-cefemy obecného vzorce I, kde znamená R H, Ci-ealkyl, C2-ealkenyl, C2-6alkinyl, C3-ecykloalkyl nebo Ci-e-halogenalkyl, A a A' na sobě nezávisle Ci-ealkyl. nitro, amino. Ci.ealkoxy, 5-6 členný heterocyklus a N nebo S nebo fenyl nebo dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce (a), (b), (c) nebo (d), kde znamená X H, halogen, Ci-ealkyi, Ci-6alkoxy, Ci.ealkoxykarbonyl. amino, nitro nebo karboxy a Y N nebo C a jejich farmaceuticky vhodné soli Jakožto antibiotika vhodná pro ošetřování onemocnění lidí a Jiných živočichů.

l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina a farmaceutický prostředek, který jí obsahuje a meziprodukty pro její přípravu

Oblast techniky

Vynález se týká 1-karba/l-dethia/cefemových antibiotik/, farmaceutických prostředků, které tato antibiotika obsahují a jejich použití pro ošetřování infekčních onemocnění lidí a jiných živočichů.

Dosavadní stav techniky

1-Karba/l-dethia/cefemová antibiotika mají bicyklický kruhový systém následujícího vzorce, přičemž se běžně používá systému číslování obvyklého v cefemovém nomenklaturním systému.

O'

1-Karba/l-dethia/cefemy se zde pro jednoduchost označují jako l-Karba-3-cefem-4karboxylové kyseliny nebo jejich četné deriváty.

Příprava 1-karbacefalosporinů /nebo l-karba/dethia/-3-cefemů/ a jejich v poloze 3 substituovaných methy(derivátů je široce popsána v americkém patentovém spise číslo 4 222 866 /Christensen a kol./. Hirata a kol. v americké přihlášce vynálezu 2 041 923 popisuje způsob přípravy 3-H a 3-halogen-1-karbacefalosporinů, přičemž Hatanaka a kol. v časopise Tetrahedron Letters, 24, číslo 33, str. 4837 až 4838 /1983/ popisuje způsob přípravy 3hydroxy-/±/l-karbacefalosporinů.

V oboru antibakteriální terapie je stále potřeba nových chemoterapeutických činidel. Stále častěji se totiž vyskytují mutantní kmeny, které jsou odolné k existujícím antibakteriálním prostředkům. Zvláště četné kmeny Staph. aureus a Staph. Epi /tak zvaný k methicillinu odolný Staph. /MRS// získávají vzrůstající odolnost proti antibakteriálním prostředkům, známým ze stavu techniky /viz příklad Phillips, I., a Cookson, B„ J. Appl., Bacteriology 67/6/1989/. K. uspokojení uvedeného požadavku se věnuje stále značné výzkumné úsilí takových nových antibakteriálních činidel.

Vynález se týká antibakteriálních činidel proti nejrůznějším gram-positivním a gramnegativním bakteriím. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště účinné proti Staph. organismům odolným proti methicillinu.

Vynález se týká různých 3-thiazolothio-l-karba/l-dethia/-3-cefemů užitečných jako antibakteriální činidla. Zvláště se vynález týká 7[3-/2-aminothiazol-4-yl/oxirnino /nebo alkoximino/acetylamino-l-karba/l-dethia/-3 popřípadě substituovaných thiazolothio-3-cefem-4karboxylových kyselin užitečných jako antibakteriální činidla, zvláště pro případ methicillinu odolných Staphlococci.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků a pro ošetřování bakteriálních infekcí u lidí a zvířat.

- 1 CZ 281909 B6

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou tedy antibakteriální činidla obecného vzorce I

(O kde znamená

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu v 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A a A’ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 15 nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 5-člennou nebo 6člennou heterocyklickou skupinu obsahující jakožto heteroatom dusík nebo síru nebo fenylovou skupinu nebo A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce


			-1—x

nebo --χ kde znamená

X atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém 25 podílu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo karboxyskupinu,

Y atom dusíku nebo uhlíku a jeho farmaceuticky vhodné soli.

Výrazem farmaceuticky vhodné soli se míní soli, které se vytvářejí s karboxy tátovými anionty, přičemž jsou zahrnuty soli vytvářené s organickými a s anorganickými kationty, jako jsou protiionty volené ze souboru zahrnujícího alkalické kovy a kovy alkalických zemin /například lithium, sodík, draslík, barium a vápník/ a amonium a organické kationty /například 35 dibenzylamonium, benzylamonium, 2-hydroxyethylamonium, bis/2-hydroxyethyl/amonium, fenylethylbenzylamonium, dibenzylethylendiamonium. Jakožto další vhodné kationty jsou zahrnuty v protonové formě prokain, chinin a N-methylglukosamin a protonové formy basických aminokyselin, jako je např. glycin, omithin, histidin, fenylglycin, lysin a arginin. Farmaceuticky vhodné soli zahrnují také jakoukoliv obojetně iontovou formu sloučenin 40 obecného vzorce I, vytvořených karboxylovou kyselinou a aminoskupinou. Výhodným kationtem pro karboxylátový aniont je kationt sodný. Kromě toho jsou zahrnuty také soli.

vznikající standardními reakcemi mezi kyselinou a zásadou, tedy reakcí zásaditých skupin /například aminoskupin/ a organických nebo anorganických kyselin. Jakožto takové kyseliny se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, jantarová, citrónová, mléčná, maleinová, fumarová, palmitová, cholová, pamová, muková, D-glutamová, d-kafrová, 5 glutarová, fialová, vinná, laurová, stearová, salicylová, methansulfonová, benzensulfonová, sorbová, pikrová, benzoová, skořicová.

Ve shora uvedeném obecném vzorci se výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku míní vždy skupina methylová, ethylová, n-propylová, iso-propylová, n-butylová, sek-butylová, 10 terc-butylová, amylová, terc-amylová, hexylová a podobné skupiny. Výhodnou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku je skupina methylová.

Výrazem alkenylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku se vždy míní alkenylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je například skupina vinylová, allylová, 115 propenylová, isopropenylová. 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, methallylová nebo 1,1 -dimethy laHylová skupina.

Výrazem alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku se vždy míní alkinylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je například skupina ethinylová, l-propinylová 20 nebo propargylová skupina.

Výrazem cykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku se zde vždy míní skupina, jako je příkladně skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, norbomylová nebo adamantylová skupina.

Výrazem halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní shora specifikovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná jedním atomem halogenu, přičemž se atomem halogenu vždy míní atom chloru, bromu, jodu a fluoru. Výhodná je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná atomem fluoru. Dále se jakožto výhodná 30 halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku míní fluorethylová skupina.

Výrazem alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se míní příkladně methoxyskupina, ethoxyskupina, 3-propoxyskupina, butyloxyskupina.

Výrazem halogen se zde vždy míní atom fluoru, bromu, chloru a jodu.

Výrazem alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu se zde vždy míní skupina, jako příkladně skupina methoxykarbonylová, ethoxy karbony lová, 3propoxykarbonylová, 3-ethoxykarbonylová, 4-t-butyloxykarbonylová, 3-methoxykarbonylová, 40 6-methoxykarbonylová skupina.

Výraz 5 členná nebo 6 členná heterocyklická skupina obsahující atom dusíku nebo síry jakožto heteroatom zahrnuje pyridinovou a thiofenovou skupinu a může mít více než jeden atom dusíku nebo síry a jejich kombinace. Jiné příklady takových skupin jsou uvedeny v 45 publikaci Fletcher, Dermer and Otis, Nomenclature of Oranic Compounds /Nomenklatura organických sloučenin/, str. 49 až 64 /1974/.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat způsobem podle schéma I:

Schéma 1

-4CZ 281909 B6

Výchozí látka A, přičemž R znamená methylovou skupinu, 2-/trityl/amino-a/methoxy-imino/4-thiazoloctová kyselina, se může připravovat z odpovídajícího volného aminu /například obchodního produktu Aldrich Chemical Co., Inc., 940 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin 53233/ za použití metodiky dobře známé z chemie β-laktamů. Výchozí látka B nebo benzhydryl-7-amino-l-karba/dethia/-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylát se může připravovat o sobě známým způsobem například podle amerického patentového spisu číslo 4 673 737 /Evans a kol./.

Ve schéma 1 se chlorid kyseliny A může připravovat o sobě známým způsobem například reakcí s fosforylchloridem a reakcí s volným aminem B za vzniku 7-acyl-3-triflatu C. Thiazolothioskupina se pak může zavést reakcí triflatu C se sloučeninou obecného vzorce

v přítomnosti zásady, jako je hydrid sodný. Konečný produkt obecného vzorce I se pak může získat odstraněním skupin chránících aminoskupinu a karboxyskupinu. Podle shora uvedeného schéma se používá CFjCOzH/CCHjCHihSiH k odstranění tritylové a benzhydrylové skupiny. Pracovníkům v oboru β-laktamové chemie je jasné, že účinnými mohou být také jiné chránící skupiny. Kromě toho se také může zavádět thiazolothioskupina do polohy 3 cefemového kruhu B před včleněním 7-acylové skupiny, čímž se získají užitečné meziprodukty, jak je dále uvedeno.

Sloučeniny obecného vzorce

kde A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce

nebo —x;

a Y znamená atom dusíku, se mohou připravovat podle schéma 2.

- 5 CZ 281909 B6

Schéma 2

NaH t-Buianol

HjO

ΊΓ \

O C(CH₃)₃

CH₃CH_:CH_:CH_:-Lí

THF

H*

SH

-6CZ 281909 B6

Podle schéma 2 se acyluje 3-aminopyridin di-t-butyldikarbonátem k zavedení t-butoxykarbonylové /t-BOC/ chránicí skupiny. /Samozřejmě se dva jiné pyridinthiazolthiomerkaptany mohou připravit o sobě známým způsobem za použití ostatních aminopyridinových isomerů./ 3-Aminopyridin, chráněný -BOC se pak zpracovává n-butyllithiem v tetrahydrofuranu a pak elementární sírou /Sg/ a nakonec nasyceným roztokem chloridu amonného. Získaný 3-t-butoxy karbonylamino-4-thiapyridin se pak zpracovává směsí kyseliny octové a chlorovodíku za získání 3-amino-4-merkaptopyridinhydrochioridu. Žádaný 5-pyridinothiazolothiomerkaptan se pak připraví zpracová-ním této sloučeniny sirouhlíkem za zásaditých podmínek.

Jestliže A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu vzorce

získá se žádaný thiol vzorce

způsobem podle schéma 3.

Schéma 3

KSCN

NaOCH₃CH₂

1/ SnCI₂

HCI

2/ H₂S

KOH

CH₃OH

----► cs₂ h₂o

Podle tohoto schéma se 2-chlor-3-nitropyridin zpracovává isothiokyanátem draselným za získání 2-isokyanáto-3-nitropyridinu, který se hned hydrolyzuje na 2-merkapto-3-nitropyridin. 3-Nitro meziprodukt se pak redukuje zpracováním systémem chlorid cínatý/chlorovodík za získání 2-merkapto-3-aminopyridinu. Žádaný pyridinothiazolthiomerkaptan se pak připravuje zásaditě katalvzovanou kondenzací se sirouhlíkem (KOH/CH3OH/CS2/H2O).

Příklady sloučenin obecného vzorce I se uvádějí v následující tabulce:

-7CZ 281909 B6

(I)

Tabulka I

RA methylH ethylH propylH butylH pentylH hexylH isopropylH isobutylH t-butylH isopentylH isohexylH fluormethylH l-fluorethyl-2-ylH l-fluorprop-3-ylH l-fluor-but-4-ylH l-fluor-hex-5-ylH chlormethylH l-chloreth-2-ylH l-chlorprop-3-ylH l-chlorbut-4-ylH brommethylH l-brometh-2-ylH l-bromprop-3-ylH

-brombut-4-ylH vinylH l-propen-2-ylH l-buten-4-ylH

I-penten-5-ylH l-hexen-6-ylH cyklopropylH cyklobutylH cyklopentylH cyklohexylH

A’ /nezávisle/

H

-8CZ 281909 B6

Tabulka I /pokračování/

R

A

A’ /nezávisle/

methyl	NO₂	H
ethyl	no₂	H
propyl	no₂	H
butyl	no₂	H
pentyl	no₂	H
hexyl	no₂	H
isopropyl	no₂	H
isobutyl	no₂	H
t-butyl	no₂	H
isopentyl	no₂	H
isohexyl	no₂	H
fluormethyl	no₂	H
l-fluorethyl-2-yl	no₂	H
l-fluorprop-3-yl	no₂	H
l-fluorbut-4-yl	no₂	H
l-fluorhex-5-yl	no₂	H
chlormethyl	no₂	H
l-chloreth-2-yl	no₂	H
l-chIorprop-3-yl	no₂	H
l-chlorbut-4-yl	no₂	H
brommethyl	no₂	H
l-brometh-2-yl	no₂	H
l-bromprop-3-yl	no₂	H
l-brombut-4-yl	no₂	H
vinyl	no₂	H
l-propen-2-yl	no₂	H
l-buten-4-yl	no₂	H
l-penten-5-yl	no₂	H
l-hexen-6-yl	no₂	H
cyklopropyl	no₂	H
cyklobutyl	no₂	H
cyklopentyl	no₂	H
cykiohexyl	no₂	H
R	A	A’ /nezávisle/
methyl	nh₂	H
ethyl	nh₂	H
propyl	nh₂	H
butyl	nh₂	H
pentyl	nh₂	H
hexyl	nh₂	H
isopropyl	nh₂	H
isobutyl	nh₂	H
t-butyl	nh₂	H
isopentyl	nh₂	H
isohexyl	nh₂	H
fluormethyl	nh₂	H
l-fluorethyl-2-yl	nh₂	H
l-fluorprop-3-yl	nh₂	H
l-fluorbut-4-yl	nh₂	H

-9CZ 281909 B6

Tabulka I - pokračování

R

A

A’ /nezávisle/

l-fluorhex-5-yl	nh₂	H
chlormethyl	nh₂	H
l-chloreth-2-yl	nh₂	H
l-chlorprop-3-yl	nh₂	H
I-chlorbut-4-yl	nh₂	H
brommethyl	nh₂	H
l-brometh-2-yl	nh₂	H
l-bromprop-3-yl	nh₂	H
l-brombut-4-yl	nh₂	H
vinyl	nh₂	H
l-propen-2-yl	nh₂	H
l-buten-4-yl	nh₂	H
l-penten-5-yl	nh₂	H
l-hexen-6-yl	nh₂	H
cyklopropyl	nh₂	H
cyklobutyl	nh₂	H
cyklopentyl	nh₂	H
cyklohexyl	nh₂	H
R	A	A’ /nezávisle/
methyl	ch₃	H
ethyl	ch₃	H
propyl	ch₃	H
butyl	ch₃	H
pentyl	ch₃	H
hexyl	ch₃	H
isopropyl	ch₃	H
isobutyl	ch₃	H
t-butyl	ch₃	H
isopentyl	ch₃	H
isohexyl	ch₃	H
fluormethyl	ch₃	H
l-fluorethyl-2-yl	ch₃	H
l-fluorprop-3-yl	ch₃	H
l-fluorbut-4-yl	ch₃	H
l-fluorhex-5-yI	ch₃	H
chlormethyl	ch₃	H
l-chloreth-2-yi	ch₃	H
l-chlorprop-3-yl	ch₃	H
l-chlorbut-4-yl	ch₃	H
brommethyl	ch₃	H
l-brometh-2-yl	ch₃	H
l-bromprop-3-yl	ch₃	H
l-brombut-4-yl	ch₃	H
vinyl	ch₃	H
l-propen-2-yl	ch₃	H
l-buten-4-yl	ch₃	H
l-penten-5-yl	ch₃	H
l-hexen-6-yl	ch₃	H
cyklopropyl	ch₃	H

- 10CZ 281909 B6

Tabulka 1 - pokračování

A’ /nezávisle/ cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl

R methyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl l-fluorethyl-2-yl l-fluorprop-3-yi l-fluorbut-4-yl l-fluorhex-5-yl chlormethyl l-chloreth-2-yl l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl l-propen-2-yl 1 -buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl

CH₃

A a A’ spolu vytvářejí

-11CZ 281909 B6

Tabulka 1 - pokračování

R methyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl l-fluorethyl-2-yl l-fluorprop-3-yl l-fluorbut-4-yl l-fluorhex-5-yl chlormethyl l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl l-propen-2-yl l-buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl

R methyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl l-fluorethyl-2-yl l-fluorprop-3-yl l-fluorbut-4-yl l-fluorhex-5-yl

A a A’ spolu vytvářej í

A a A’ spolu vytvářejí

Tabulka 1 - pokračování

A a A’ spolu vytvářejí chlormethyl l-chloreth-2-yl l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl l-propen-2-yl l-buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl

R A a A’spolu vytvářejí methyl ethyl propyl butyl

Ν' pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl l-fluorethyl-2-yl l-fluorprop-3-yl l-fluorbut-4-yl l-fluorhex-5-yI chlormethyl l-chloreth-2-yl l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl l-propen-2-yl l-buten-4-yl

- 13 CZ 281909 B6

Tabulka 1 - pokračování

R l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl

A a A’ spolu vytvářejí

V obecném vzorci I znamená R s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku. Jakožto výhodná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se uvádí skupina methylová. Jakožto výhodná halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se uvádí fluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Dále se jakožto fluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku uvádí 2-fluoreth-l-ylová skupina.

V obecném vzorci I s výhodou A a A’ spolu dohromady vytváří skupinu obecného vzorce

Je dále výhodné, jestliže Y znamená atom dusíku a A a A’ spolu dohromady vytváří skupinu vzorce

např. je výhodná sloučenina vzorce

nebo její farmaceuticky vhodná sůl. Jakožto další dvě výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uvádějí sloučeniny, kde R znamená methylovou skupinu nebo 2-fluoreth-l-ylovou skupinu.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I pro ošetřování infekčních onemocnění lidí a jiných živočichů a farmaceutických prostředků vhodných k takovému ošetřování. V takovém případě se lidem nebo živočichům podává antibioticky účinná netoxická dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

- 14CZ 281909 B6

Antibioticky účinným množstvím je přibližně 25 mg až přibližně 2 g. Sloučenina, její sůl nebo ester se může podávat ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek v průběhu dne. Ošetřování může trvat týden nebo 10 dní nebo i déle v závislosti na trvání infekce. Příslušný režim a dávka závisejí na takových faktorech, jako je hmotnost a stáří nemocného, příslušná nákaza, závažnost onemocnění, zdravotní stav ošetřovaného a schopnost ošetřovaného přijímat antibiotika.

1-K.arba/l-dethia/cefam se může podávat parenterálně, subkutánně nebo rektálně. Jako v jiných případech β-laktamových antibiotik se ošetřování může provádět profylakticky k předcházení infekci po vystavení nebo lépe před vystavením možné nákaze, například před operací. Antibiotikum se může podávat o sobě známým způsobem, například injekční stříkačkou nebo intravenozně.

Farmaceuticky vhodné soli, jak shora uvedeno, mohou být vhodnými formami antibiotik pro přípravu antibiotických prostředků.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují antibioticky účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné netoxické soli a farmaceuticky vhodný nosič.

Parenterální prostředky antibakteriálních činidel pro vstřikování se formulují s vodou pro vstřikování s Ringerovým roztokem, s fysiologickým roztokem nebo s glukosovým roztokem. Antibiotika se mohou podávat ve formě intravenozní kapaliny infúzí.

Pro parenterální použití antibakteriální činidlo obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl se může s výhodou připravovat ve formě krystalického prášku nebo lyofílizovaného prášku a může se plnit do fiol. Takové fioly mohou obsahovat přibližně 100 mg až přibližně 2 g antibiotika na fiolu.

Vynález se také týká nových meziproduktů obecného vzorce II

(II) kde znamená

R° aminoskupinu,

R’ atom vodíku nebo difeny[methylovou skupinu,

A a A’ navzájem nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, 5 člennou až 6 člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku nebo síry jakožto heteroatom nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce

- 15CZ 281909 B6

X atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo karboxyskupinu a

Y atom dusíku nebo atom uhlíku.

V obecném vzorcill je výhodné, když A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce

nebo --x;

kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.

Je zvláště výhodné, jestliže A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu vzorce

za vytvoření sloučeniny obecného vzorce

kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou užitečnými meziprodukty při přípravě antibakteriálních činidel obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsobem jako sloučeniny obecného vzorce I náhradou 3-triftalového podílu žádaným thiolem obecného vzorce

za použití v poloze 7 chráněného amino-l-karba/l-dethia/-3-trifluormethansulfonyloxy-3cefem-4-/chráněné karboxy/jádra. Konečné produkty obecného vzorce I se pak mohou připravovat z meziproduktu obecného vzorce II případným odstraněním chránící skupiny v poloze 7 a následnou acylací žádanou acylovou skupinou a následným odstraněním skupin chránících aminoskupinu/kar-boxyskupinu.

- 16CZ 281909 B6

Vynález blíže objasňují následující příklady praktického provedení, které však nejsou míněny jako jakékoliv omezení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

3-/t-butyloxykarbonyl/amino pyridin

Rozpustí se 76,13 g /0,81 mol/ 3-aminopyridinu v 500 ml vody spolu se 150 ml t-butanolu a 34 g /0,85 mol/ hydroxidu sodného za chlazení v ledové lázni a zpracovává se 200 g /0,92 mol/ di-t-butyldikarbonátu. Po 2,5 dnech se přidá dalších 100 g di-t butyldikarbonátu. Reakční směs se pak vlije do směsi ethylacetátu a vody. Organická fáze se oddělí a zbylá vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se vysuší bezvodným síranem sodným, zkoncentrují se ve vakuu a čistí se chromatografii, čímž se získá 97 g /80 % teorie/ žádané sloučeniny.

'H NMR: /300 MHz, CDC1₃/ δ 8,43 /d, J = 1,5 Hz, 1 H/, 8,26 /d, J = 3 Hz, IH/, 7,97 /široké d, J = 6 Hz, 1H/, 7,24 - 7,20 /m, l H/, 6,81 /široké s, 1 H/, 1,51 /s, 9H/.

IR: /KBr, cm’¹/3167, 2966, 1716, 1598, 1545, 1407, 1566, 1288, 1233, 1154, 1017

MS: FDMSm/e 195/M+/

UV: /ethanol/ X = 281nm / ε = 3350/ λ = 235 ηιτι / ε= 15200/

Příprava 2

3-/t-Butyloxykarbonyl/amino-4-merkaptopyridin

Rozpustí se 10 g /51,5 mmol/ 3-/t-butyloxykarbonyl/amino pyridinu ve 110 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na -78 °C v dusíku. Přidá se 80 ml /128 mmol, 1,6 M v hexanech/ n-butyllithia ve dvou podílech. Reakční směs se pak vnese na lázeň acetonu a ledu, aby se vzniklá pevná látka rozpustila. Po přibližně dvou hodinách se reakční směs ochladí na teplotu -78 °C a zpracovává se 2 g /7,8 mmol/ elementární síry. Po půl hodině se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se rychle ochladí nasyceným roztokem chloridu amonného. Zpracuje se chromatografii za použití 50% systému hexan/ethylacetát, čímž se získá 5,24 g /45 % teorie/ žádané sloučeniny. Teplota tání je 170 až 171 °C /za rozkladu.

'H NMR: /300 MHz, DMSCW δ 12,88 /široké s, 1H/, 8,95 /s, 1H/. 8,45 /široké s, IH/, 7,62 /široké d, J = 3 Hz, IH/, 7,44 /d, J = 3 Hz, IH/, 1,49 /s, 9H/.

IR: /KBr, cm’¹/ 3239, 2978, 2885, 2741, 1721, 1608, 1530, 1492, 1436, 1384, 1213,

1161, 1085

MS: FDMS m/e 227 /M+/

UV:	/ethanol/	λ = 345 nm	/ ε= 19600/
		λ = 259 nm	/ ε= 10200/
		λ = 224 nm	/ ε= 17200/

- 17CZ 281909 B6

Příprava 3

- Amino-4-merkaptopyrid inhydroch lorid

Rozpustí se 13,78 g /0,06 mol/ 3-/t-butyloxykarbonyl/amino-4-merkaptopyridinu v kyselině octové /250 ml/ a přidá se do ledového roztoku přibližně 3N chlorovodíkové kyseliny v kyselině octové, přičemž se tento roztok připraví probubláváním chlorovodíku plynného ledovou kyselinou octovou /100 ml/. Po přibližně 4 hodinách se vytvořená pevná látka odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 10,4 g /přibližně 100 % teorie/ žádané sloučeniny. Teplota tání je vyšší než 200 °C.

‘H NMR: /300 MHz, DMSO-de/ δ 8,17 /s, 1H/, 7,99 /d, J = 3 Hz, 1H/, 7,81 /d, J = 3 Hz, 1H/, 5,60 - 4,00 /široké, 4ΗΛ

IR:	/KBr, cm /3184, 3054, 2848, 1639, 1586, 1482, 1442, 1134, 1123
MS:	FDMS m/e 126 /M-36/
UV:	/ethanol/ λ = 355 nm	/ε= 13900/
	λ = 264 nm	/ε = 6830/
	λ = 223 nm	/ε =13100/

Příprava 4

2-Merkapto-5-pyridinothiazol

Rozpustí se 13 g /0,198 mol/ hydroxidu draselného ve 32 ml vody a 154 ml methanolu. Roztok se pak zpracuje 3,8 ml /0,063 mol/ sirouhlíku a přidá se 10,4 g /0,06 mol/ 3-amino-4merkaptopyridinhydrochloridu. Míchá se pod zpětným chladičem přes noc, reakční směs se pak k odbarvení zpracuje uhlím a zfiltruje se přes hmotu Hyflo Super Cel. Filtrát se okyselí kyselinou octovou, čímž se vytvoří pevná látka. Získaná pevná látka se vysuší ve vakuu· při teplotě 50 °C v průběhu přibližně 3 hodin a pak při teplotě místnosti v průběhu přibližně 2,5 dní, čímž se získá 8,19 g /81 % teorie/ žádané sloučeniny. Teplota tání je vyšší než 310 °C za rozkladu.

'H NMR: /300 MHz, DMSO-ds/ δ 14,03 /široké s, 1H/, 8,46 /S, 1H/, 8,33 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,75/d, J = 6 Hz, 1H/ [R: /KBr, cm·'/ 3440 /široké/, 2650 /široké/, 2510 /široké/, 1528, 1457, 1305, 1294, 1265,

1256,1039,1024, 815

MS: El MS m/e 168/M+/

Příprava 5

BenzhydryI 7[3-fenoxyacetylamino-1 -karba/1 -dethia/-3-trifluormethansulfony loxy-3-cefem-4kar boxy lát

Tato sloučenina se připravuje způsobem, který popsal Evans a kol. /americký patentový spis číslo 4 637 737/. Záměna shora uvedených skupin chránících aminoskupinu a karboxyskupinu je možná o sobě známým způsobem z oboru β-laktamové chemie /viz například Protective

- 18CZ 281909 B6

Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, New York, John Wiley & Sons, 1981.

Příklad 1

7|3-[/2-Aminothiazol-4-yl/-/Z/-methoximinoacetyl]amino-l-karba/l-dethia/-3-[2-/5-pyridinothiazolothío/]-3-cefem-4-kárboxylová kyselina

A. Benzhydryl-7[3-amino-l-karba/l-dethia/-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4karboxy lát g /79 mmol/benzhydryI-7p-fenoxyacetylamino-l-karba/dethia/-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylátu se rozpustí v 500 ml methylenchloridu, ochladí se v lázni vody a ledu a zpracuje se 7,7 ml /95 mmol/ pyridinu, počemž 18,2 g /87 mmol/ PC1₅. Potom po přibližně 4 hodinách se přidá 7,7 ml pyridinu a 18,2 g PCl₅. Reakční směs se pak převede kanylou do 80 ml roztoku isobutyl alkoholu a 1000 ml methylenchloridu, ochlazeného v lázni vody a ledu. Míchá se přibližně 20 minut při teplotě místnosti, a pak se reakční směs zředí vodou. Vodná fáze se pak oddělí a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Vzniklá organická fáze se zkoncentruje na přibližně 500 ml a zpracuje se jak je uvedeno dále v odstavci B.

B. Benzhydryl 7(3-[2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-/Z/-methoximinoacetyI]amino-lkarba/l-dethia/-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylát

Rozpustí se 35 g /79 mmol/ 2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl-/Z/methoximinooctové kyseliny v 1 litru methylenchloridu, ochladí se v lázni ledu a acetonu a zpracuje se 8,1 ml /74 mmol/ N-methylmorfolinu a pak 6,9 ml /74 mmol/ oxychloridu fosforečného. Po 20 minutách se přidá produkt podle odstavce /A/ a pak 16,3 ml /148 mmol/ N-methylmorfolinu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zředí solankou. Vodná fáze se oddělí, extrahuje se methylenchloridem a spojené organické podíly se promyjí solankou, vysuší se a čistí se sloupcovou chromatografií, čímž se získá 12,65 g žádané sloučeniny.

C. Benzhydryl 7{3-[2-/trifenyImethyl/aminothiazol-4-yl/-/Z/-methoxyiminoacetyl]amino-lkarba/l-dethia/-3-/-2-/5-pyridinothiazolothio/]-3-cefem-4-karboxylát

Hexanem se promyje /20 mg, 60% suspenze/ 12 mg 0,5 mmol/ hydridu sodíku, suspenduje se v 5 ml tetrahydrofuranu a zpracuje se 84 mg /0,5 mmol/ 2-merkapto-5-pyridinothiazolu. Získaná směs se zahřívá k rozpuštění a pak se převede ve formě tří dílů do roztoku 461 mg /0,5 mmol/ produktu, získaného způsobem podle odstavce B, rozpuštěným v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku, pak se ochladí, zředí se ethylacetátem a promyje se postupně IN kyselinou chlorovodíkovou /jednou/, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného /jednou/ a solankou. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se surový produkt čistí sloupcovou chromatografií /za použití systému 75 % ethylacetát/hexan jakožto elučního prostředku/, čímž se získá 350 mg /74 % teorie/ shora uvedené žádané sloučeniny.

NMR: /300 MHz, DMSO-d^ δ 9,30 /d, J = 10 Hz, IH/ 9,11 /s, 1H/, 8,78 /s, 1H/, 8,47 /d, J = 5 Hz, 1H/, 8,07 /d, J = 7 Hz, 1H/, 7,40 - 7,07 /m, 25 H/, 6,86 /s, 1H/, 6.70 /s, 1H/, 5.59 - 5.49 /m, 1H/, 4,03 - 3,93 /m. 1H/ 3,78 /s, 3ΗΛ 2,73 - 2,45 /široké m, 2H/, 1,96 - 1,66 /široké m, 2H/.

D. Odstranění chránící skupiny k získání žádoucí sloučeniny

- 19CZ 281909 B6

Rozpustí se 350 mg /0,37 mmol/ produktu podle odstavce C ve směsi 5 ml kyseliny trifluoroctové a 2 ml triethylsilanu a směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se pak zředí 40 ml toluenu a směs se zkoncentruje odpařením ve vakuu. Reverzní fázovou Cig sloupcovou chromatografii zbytku /za použití systému 17 % acetonitril/voda/ se získá 33,3 mg žádané sloučeniny.

NMR /300 MHz, DMSO-dé/ δ 9,39 /d, J = 4 Hz, 1H/, 9,20 - 9,06 /široké, 1H/, 8,56 - 8,34 /široké 1H/ 8,15 - 8,07 /široké, 1H/, 7,21 /s, 2H/, 6,86 /s, 1H/, 5,55 /dd, J = 3 Hz, 5 Hz, 1H/, 4,05 - 3,95 /m, IH/, 3,84 /s, 3H/, 2.82 - 2,63 /široké, 1H/, 2,60 - 2,34 široké, 1H/, 2,02 - 1,90 /široké AH/, 1,88- 1,76/široké, 1H/

IR: /KBr, cm’¹ /3350 /široké/, 1762, 1679, 1435, 1206, 1137

MS: FAB NS m/e 532 Ixnl

UV: /ethanol/ A = 287nm /£=15300/ λ = 231 nm / £ = 20700/

Příprava 6

2-Isoth iokyanáto-3 -nitropyrid in

Smísí se 10 g 2-chlor-3-nitropyridinu, 8 g isothiokyanátu draselného a 75 ml kyseliny octové a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se pak ochladí a vlije se do 400 ml směsi ledu a vody. Vzniklá pevná látka se promyje vodou, znovu se rozpustí v ethylacetátu a promyje se /4x/ vodou. Ethylacetátový roztok se pak zpracuje aktivním uhlím, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se k suchu, čímž se získá 3,72 g žádané sloučeniny o teplotě tání 115 až 118 °C.

'H NMR: /300 MHz, CDC1₃/ δ 8.62 /m, 1H/, 8,22 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,46 /m, 1 HA

Příprava 7

2-Merkapto-3-nitropyridin

Zpracovává se 50 ml ethanolu 612 mg sodíku za snížené teploty /v ledové lázni/ a v podstatě za bezvodých podmínek. Reakční směs se pak zpracovává 3,6 g /0,02 mol/ /po částech/ 2isothiokyanáto-3-nitropyridinu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin, zředí se 250 ml vody a odpaří se ve vakuu. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a zahodí se. Roztok se pak okyselí kyselinou octovou na hodnotu pH 4,5 a vytvoří se žlutočervené krystaly. Žádaná sloučenina se odfiltruje, promyje se vodou, a vysuší se ve vakuu nad sikativem, čímž se získá 1,1 g produktu o teplotě tání 185 až 187 °C /za rozkladu/.

'H NMR: /300 MHz, CDC1₃/ δ 8.09 /d, J = 7 Hz, 1H/, 7,89 /d, J = 7 Hz, 1H/, 6,84 /dd, J = 6, 3 Hz, IH/.

I

IR: /KBr, cm’¹/3119, 2872. 1611, 1577, 1527, 1349, 1330, 1240, 1141

MS: El MS m/e 126/M+/

-20CZ 281909 B6

Příprava 8

2-Merkapto-3-aminopyridin

Ochladí se 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v ledové lázni a zpracuje se 100 g /0,53 mol/ chloridu cínatého. Reakční směs se pak zpracovává 14 g /0,11 mol/ 2-merkapto-3nitropyridinu po částech a míchá se po dobu tří hodin.

Reakční směs se pak odpaří k suchu, rozpustí se v 1 litru vody a zpracovává se plynným sirovodíkem po dobu 30 minut za zahřívání na parní lázni. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se horkou vodou a vyhodí se. Spojené vodné podíly se odpaří k suchu. Získaná pevná látka se digeruje /2x/ horkým koncentrovaným hydroxidem amonným. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a vyhodí se a roztok hydroxidu amonného se odpaří, čímž se získá pevná vlhká látka, která se mobilizuje ve vodě. Žádaná žlutozelená sloučenina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C v přítomnosti sušidla. Výtěžek je 4,20 g /30 % teorie/. Teplota tání je 127 až 128 °C.

’H NMR: 300 MHz, CDCh/DMSO-do/ δ 6,91 /m, IH/, 6,65 /d, J = 5 Hz, IH/, 6,46 /m, IH/, 5,03 /s, 2H/.

Příprava 9

2-Merkapto-7-pyridinthiazol

Rozpustí se 2,8 g /85 %/ hydroxidu draselného v 16 ml vody a 50 ml methanolu. Přidá se 2,6 g sirouhlíku a promyje se 30 ml methanolu. Přidá se 4 g /23,8 mmol/ 2-merkapto-3aminopyridinu a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení se reakční směs zpracovává aktivním uhlím a zfiltruje se přes hmotu Super Cel, přičemž se pak Super Cel promyje malým množstvím methanolu. Roztok se pak okyselí na hodnotu pH 5,5 kyselinou octovou. Žádaná sloučenina se vysráží z roztoku ve formě žlutavé pevné látky a wsuší se při teplotě 60 °C v přítomnosti sušidla. Výtěžek je 3,29 a. Teplota tání je 285 až 287 °C /za rozkladu/.

'H NMR: /300 MHz, DMSO-de/ δ 8,38 /dd, J = 3, 1,5 Hz, IH/, 7,61 /dd, J = 4, 1,5 Hz, l.H/, 7,43 /dd, J = 5, 3 Hz, 1 HO/, 3,33 /široké s, 1H/

IR: /KBr cm’¹/3040, 2700,2540, 1597, 1523, 1399, 1311, 1302, 1274, 1132,876

MS: El MS m/e 169/m+1/

Příprava 10

Ethyl/2-/trifenylmethyl/-aminothiazol-4-yl/-2-brometh-l-yl-oximinoacetát

Rozpustí se 9,88 g /0.02 mol/ ethyl-/2-/trifenylmethyl/-aminothiazol-4-yi/oximinoacetátu ve 20 ml Ν,Ν’-dimethylformamidu a přidá se 8,28 g /0,06 mol/ práškovitého uhličitanu draselného. Míchá se po dobu půl hodiny, pak se přidá 17,3 ml 1,2-dibromethanu a reakční směs se míchá přes noc v prostředí argonu.

Reakční směs se pak vlije do 100 ml dichlormethanu a 200 ml vody. Vodná vrstva se opět extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové fáze se promyjí vodou a solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu za získání oleje.

-21 CZ 281909 B6

Kapalinovou chromatografii /25% hexan/dichlor/methan/ se získá 7,16 g /63,4 % teorie/ žádané sloučeniny o teplotě tání 55 °C.

'H NMR: /300 MHz, CDC1₃/ δ 7,32 /s, 15 H/, 6,52 /s, 1H/, 4,55 - 4,46 /m, 2H/, 4,38 /q, J = 4 5 Hz, 2H/, 3,63 - 3,53 /m, 2H/, 1,37 /t, J = 4 Hz, 3H/

Elementární analýza vypočteno: C: 59,58 H: 4,64 N: 7,44 io nalezeno: C: 59,36 H:4,61 N: 7,18

Příprava 11

Ethyl-/2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yl-oximinoacetát

Žádaná sloučenina se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 10 za použití l-brom-2-fluorethanu jakožto alkylačního činidla. Výtěžek je 3,3 g.

‘H NMR: /300 MHz, DMSO-d/ δ 8,77 /s, 1H/, 7,39 - 7,12 /m, 15 H/, 6,92 /s, 1H/, 4,60 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,44 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,26 /t, J = 3 Hz, IH/, 4,16 /t, J = 3 Hz, 1H/, 3,90 /q, J = 4 Hz, 2H/, 1,06/t, J = 4 Hz, 3H/.

Příprava 12 /2-/Trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-1 -yl-oximinacetinová kyselina

Rozpustí se 2,5 g /5 mmol/ ethyl-/2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yl30 oximinoacetátu podle přípravy 11 vé 20 ml ethanolu a 5 ml /10 mmol/ 2 N hydroxidu sodného. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě 50 °C, přičemž vykrystaluje sodná sůl kyseliny. Tato pevná látka se suspenduje v systému voda/trichlormethan a okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se opět extrahuje trichlormethanem a spojené trichlormethanové fáze se promyjí vodou a solankou a vysuší se bezvodým síranem sodným. 35 Trichlormethanová fáze se pak odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,52 g /63,9 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě pěny. Teplota tání je 125,33 °C /za rozkladu/.

‘H NMR /300 MHz, CDC1₃/ δ 9,70 /široké s, 1H/, 7,30 - 7,22 /m, 15 H/, 6,52 /s, 1H/, 4,65 Zt, J = 3 Hz, 1H/, 4,49 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,37 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,27 /t, J = 3 Hz, 1H/

IR /CDCI₃, cm¹/3000, 1735, 1592, 1529, 1449, 1186, 1070, 1035.

Příklad 2 - 8

Podle příkladu 2 až 8 se postupuje v podstatě stejně jako podle příkladu 1 za použití různých merkaptanů obecného vzorce

- 22 CZ 281909 B6

Příklad 2

Natrium-73-[/2-aminothiazol-4-yl/-2-fluoroeth-l-yloximinoacetyI]-amino-l-karba/l-dethia/-3/4,5-d i methy lth iazo 1-2-y l/-thio-3 -cefem-4-karboxy lát teplota tání = 241- 242 °C /za rozkladu/

MS: MS /FAB/ m/e 541 /M-22/

NMR: 'H /300 MHz. DMSO-tW, 9,30 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,18 /s, 2H/, 6,73 /s, 1H/, 5,42 /dd, J = 6, 4 Hz, 1 HZ, 4,63 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,47 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,27 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,17 /t, J = 3 Hz, 1H/, 3,87 - 3,80 /m, 1H/, 2,34 - 2,04 /široké m, 2H/, 2,30 /s, 3H/, 2,23 /s, 3H/, 1,89 - 1,79 /m, 1H/, 1,64 - 1,46/m, IH/

Elementární analýza:

vypočteno: C: 42,70, H: 3,58, N: 14,94 nalezeno: C: 42,93; H: 3,82, N: 14,83

Příklad 3

Natrium-7[3-[/2-amínothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yloximinoacetyl]amino-l-karba/l-dethia/-3/5-aminothiazol-2-yl/thio-3-cefem-4-karboxylát

MS: MS/FAB/m/e 550/M+/, 528/M+1-23/

UV: /EtOH/ 307 nm /ε = 16900/, 229 nm /ε = 17900/

IR: /KBr/3194, 1747, 1660, 1609, 1533, 1522, 1395, 1357 cm'¹

NMR: ’H /300 MHz. DMSO-de/ δ 9,23 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,19 /s, 2H/, 6,72 /s, l H/, 6,68 /s, 1H/, 5,86 /s, 2H/, 5,22 /dd, J = 6, 4 Hz, 1H/, 4,63 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,48 /t, J = 3 Hz, IH/, 4,28 /t, J = 3 Hz, lH/, 3,98 /t, J = 3 Hz, 1H/, 3,64 - 3,57 /m, 1H/, 2,12 - 1,93 /m, 2H/, 1,80- 1,67/široké, IH/, 1,58- 1,40/široké, IH/

Příklad 4

Natrium-7[3-[/2-aminothiazol-4-yl/-2-fIuoreth-l-yloximinoacetyl]amino-l-karba/l-dethia/-3/natři um-4-karboxy látth iazo 1/th io-3 -cefem-4-kar boxy lát

MS: MS/FAB/ m/e 623 /M+23/, 601 /M+/, 578 /M+l-23/.

UV: /EtOH/ 285 nm /ε = 12900/, 203 nm /ε = 20300/

IR: KBr, cm’¹/, 3261, 1751, 1653, 1604, 1525, 1412, 1379, 1357, 1278, 1034

NMR: 'H /300 MHz. DMSO-Dé/ δ 9,34 /d, J = 6 Hz, IH/, 7,65 /s, 1H/, 7,18 /s, 2H/, 6,70 /s, l H/, 5,25 /dd. J = 6, 4 Hz, l H/, 4,63 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,46 /t, J = 3 Hz, 1H/. 4,25 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4.17 /t, J = 3 Hz, 1H/, 3,76 - 3,66 /m, l H/, 2,32 - 2,03 /široké, 2H/, 1,811.57 /široké. 2H/.

-23 CZ 281909 B6

Příklad 5

Natrium-7P-[/2-aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-1 -y loximinoacetyl]amino-1 -karba/1 -dethia/-3/5-n itrothiazo 1-2-y 1/th io-3 -cefem-4-karboxy lát

MS: /FAB/ m/e 580 /m+/, 558 /m+l-23/

UV: /EtOH/ 365 nm /ε = 8800/, 235 nm /ε = 20700/

NMR: 'H /300 MHz, DMSO-de/ δ 9,40 - 9,20 /m, 1H/, 8,14 /s, 1H/, 7,19 /s, 2H/, 6,72 /s, 1H/, 5,50 - 5,28 /m, 1H/, 4,66 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,52 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,32 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,20 /t, J = 3 Hz, 1H/, 3,92 - 3,79 /m, 1H/, 2,78 - 2,2 /široké m, 2H/, 2,00 - 1,44 /široké m, 2ΗΛ

IR: /KBr, cm'¹/3205, 1759, 1670, 1619, 1530, 1352, 1329, 1291

Elementární analýza:

vypočteno: C: 37,31, H: 2,61, N: 16,92 nalezeno: C: 37,01, H: 2,56, N: 16,73

Příklad 6

Natrium-7|3-[/2-aminothiazoI-4-yl/-2-fluoreth- l-yloximinoacetyl]amino-l -karba/ l-dethia/-3/4-ethoxy karbony lth iazo 1-2-y 1/th io-3 -cefem-4-karboxy lát

MS: MS/FAB/m/e 607/M+/, 585 /M+l-23/

UV: /EtOH/ 283 nm /ε = 19600/, 265 nm /ε = 19600/, 219 nm /ε = 25500/

IR: /KBr/ 3200, 2980, 1756, 1722, 1657, 1611, 1536, 1401, 1353, 1230, 1015 cm'¹.

NMR: 'H /300 MHz, DMSO-ds/ δ 9,32 /d, J = 8 Hz, 1H/, 8,40 /s, 1H/, 7,98 /s, 2H/, 6,73 /s, 1H/, 5,30 /dd, J = 6, 4 Hz, 1H/, 4,65 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,48 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,28 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,23 /q, J = 6 Hz, 2H/, 4,18 /t, J = 3 Hz, 1H/, 3,80 - 3,75 /m, 1H/, 2,42 2,25 /m, IH/, 2,18 - 2,08 /m, 1H/, 1,85 - 1,76 /m, 1H/, 1,75 - 1,57 /m, 1H/, 1,26 /t, J = 4Hz,3H/.

Příklad 7

7[3-[/2-Aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yloximinoacetyl]amino-l-karba/l-dethia/-3-/thiazol-2 yl/-thio-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Příklad 8

Natrium-7p-[/2-aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yloximinoacetyl]amino-l-karba/l-dethia/-3/4-fenylthiazol-2-yl/-thio-3-cefem-4-karboxylát

MS: MS/FAB/ m/e 589 /M+l-23/

-24CZ 281909 B6

NMR: /300 MHz, DMSO-d/ 9,32 /d, J = 8,7 Hz, IH/, 8,02 /s, IH/, 7,90 - 7,81 /m, 2H/, 7,45

- 7,09 /m, 5H/, 6,72 /s, IH/, 5,30 /dd, J = 8,4, 5,3 Hz, IH/, 4,64 /t, J = 3, 6 Hz, IH/,

4,48 /t, J = 3, 6 Hz, IH/, 4,28 /t, J = 3, 6 Hz, IH/, 4,18 /t, J = 3, 6 Hz, IH/, 3,79 3,75/m, IH/, 2,55 - 2,35/m, IH/, 2,30-2,97/m, IH/, 1,90 - 1,50 /m, 2ΗΛ

Farmakokinetické hodnocení

Pro hodnocení účinných látek se udává minimální inhibiční koncentrace (MIC) v pg/ml se zřetelem na Gram positivní a na Gram-positivní a na Gram-negativní organismy. V případě 1karba-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu se při farmakokinetickém hodnocení posuzuje vázání sloučeniny proteinem plasmy. Jakkoliv je toto vázání v případě l-karba-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu vysoké (v případě lidské plasmy 96,6 %), zůstává ještě dostatek volné účinné látky pro terapeutické využití. K hodnocení se používá krys a opic. Krysám se intravenosně zavádí 20 mg/kg sodné soli l-karba-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu fluorethylovou a A a A’ spolu dohromady skupinu vzorce

(LY206763), jejíž poločas je 35,1 min s C_max 56,7 gg/ml. Celková antibakteriální účinnost, posuzovaná podle získání z moče, je 37,2 %, vztaženo na podanou dávku. V případě opic se podává intravenosně 30 mg/ml LY206763, přičemž poločas je 58,4 min a C_mM 342,8 pg/ml. Celková antibakteriální účinnost posuzovaná podle získání z moče je 46,8 %, vztaženo na podanou dávku.

S poklesem vázání účinné látky na sérové proteiny však často klesá účinnosti proti Pseudomonas nebo proti k methicillinu odolnému Staphylococcus aureus (MRSA). LY206763 však vykazuje jak dobrou účinnost proti MRSA tak snížené vázání na protein séra.

Minimální inhibiční koncentraci některých sloučenin podle vynálezu dokládá následující tabulka:

-25 CZ 281909 B6

Pseudomas \|	QO C/3 a.	64	64	128	CM	32 .
X239 \|	>128	>128	128	CM m	32
E.cl.	EB5 1	—	—	CN		—
K. X26	0,03	0,06	0,03	m O O	0,03
E.c. EC14	0,25	0,06	0,25	v-i CM o	0,06
x d	0,03	<0,008	0,03	ůO o o*	0,03
S.pn. PARK	<0,008	<0,008	<0,008	W) O*	<0,008
α	222 \|	0,5	CM	0,5	CM	0,5
270 \|	CM	00	CN	OO	CM
S.aureus	S13E \|	Ό	md	00	O	0,5
X400 \|	CN m	128	o	OO CM
X	1 0,125	CM	0,126	CM	0,125
>	LY242914	\| LY242933	LY209961	CM TT CM CM > u	LY206763
X	1	ω 1	<A 1	+ / Q co ,z ν' <Λ 1	P (Λ Z <A 1

-26CZ 281909 B6

Tabulka - pokračování

Pseudomas \|	[PS18 I	64 .
o Γ*Ί σι X	>128	>128
E.cl. EB5	CM	σι
K. X26	0,06	0,03
E.c, ECI4	0,25	0,25
X ó	0,015	0,03
S.pn. PARK	<0,008	<0,008
Ξ. <u c/i	1222 1	0,5	—
1 270 1	CN	’Τ
S.aureus	1 S13E 1	Tf	00
1 X400 1	OO	o
x	0,125	0,25
% >	LY219064	LY242438
X	R ω 1	Q (Λ 1

O co u co <□ ui II 75 ώ ď

-Q

II

X o

Q ώ

II ó ω «j N

C <υ □ X

C

II

X .S Έ o S

O

Ξ.

(Z)

II

S.

(Z) ς/Γ '5 Ξ u u .2 ‘EL <L>

c/i

II ‘Ξ.

1) ai

Průmyslová využitelnost

V poloze 3 různými substituenty substituovaná l-karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina je jakožto antibiotikum vhodná pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování onemocnění lidí a zvířat.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce I (I) kde znamená

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A a A’ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku nebo síry nebo fenylovou skupinu nebo A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce nebo --x;

X atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo karboxyskupinu a

Y atom dusíku nebo uhlíku, a její farmaceuticky vhodné soli.
2. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.

-28CZ 281909 B6
3. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R skupinu methylovou nebo fluoralkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
4. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R skupinu 2-fluoreth-l-ylovou a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.

io
5. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde vytváří A a A’ spolu dohromady skupinu obecného vzorce nebo --x kde X, Y a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
6. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená Y atom dusíku a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.

20
7. l-K.arba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 6 obecného vzorce I, kde vytváří

A a A’ spolu dohromady skupinu vzorce a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
8. l-Karba-3-cefem-4-karboxylová kyselina podle nároku 7 obecného vzorce 1, kde znamená R skupinu methylovou nebo 2-fluorethylovou a ostatní symboly mají v nároku 7 uvedený význam.
9. Derivát thiazolu jakožto meziprodukt pro přípravu l-karba-3-cefem-4-karboxylové kyseliny podle nároku 1 až 8 obecného vzorce II
10.

kde znamená (Π)

R° aminoskupinu,

40 R' atom vodíku nebo difenylmethylovou skupinu,

-29CZ 281909 B6

A a A’ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku nebo síry nebo fenylovou skupinu nebo A a A’ spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce nebo --x ;

X atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo kařboxyskupinu a

Y atom dusíku nebo uhlíku.

10. Derivát thiazolu jakožto meziprodukt pro přípravu l-karba-3-cefem-4-karboxylové kyseliny podle nároku 1 až 8 obecného vzorce II podle nároku 9, kde vytváří A a A’ spolu dohromady skupinu obecného vzorce

--X r -4—x; -HX i ^neb0 Ί—Χ;

kde X, Y a ostatní symboly mají v nároku 9 uvedený význam.
11. Derivát thiazolu jakožto meziprodukt pro přípravu l-karba-3-cefem-4-karboxylové kyseliny podle nároku 1 až 8 obecného vzorce II podle nároku 10, kde vytváří A a A’ spolu

dohromady skupinu vzorce

a ostatní symboly mají v nároku 10 uvedený význam.
12. Farmaceutický prostředek s antibakteriální účinností, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje l-karba-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu podle nároku 1 až 8 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 8 uvedený význam a jeden nebo několik farmaceuticky vhodných nosičů, excipientů nebo ředidel.