JPH04321686A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１−カルバ（１−デチ
ア）セフェム抗生物質、該抗生物質を含有する医薬製剤
、ならびにヒトおよび他の動物の感染症を治療するため
の方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１−カルバ（１−デチア）セフェム抗生
物質は、以下の式で表される二環式の環系を有する。こ
の式において、番号付与の方法は任意のセファムの命名
法において通常用いられるものである：

【化９】

【０００３】１−カルバ（１−デチア）セフェムは、本
明細書中では簡便のために１−カルバ−３−セフェム−
４−カルボン酸、または番号を付与されたその誘導体と
して表す。

【０００４】１−カルバセファロスポリン類［または１
−カルバ（デチア）−３−セフェム類］およびそのＣ−
３置換メチル誘導体の製造は、米国特許番号４，２２２
，８６６においてＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎらにより広範
に教示されている。Ｈｉｒａｔａらは、英国特許出願番
号２０４１９２３において３−Ｈおよび３−ハロ　１−
カルバセファロスポリンの製造方法を教示しており、ま
た、Ｈａｔａｎａｋａらは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔｅｒｓ，　２４，Ｎｏ．　４４，　ｐｐ．　４
８３７−４８３８　（１９８３）において３−ヒドロキ
シ−（±）−１−カルバセファロスポリンの製造方法を
教示している。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】抗菌治療の分野におい
て、新しい化学治療剤の必要性は決して絶えることのな
いものである。　既存の抗菌剤に耐性の突然変異株に遭
遇することがよくある。特に、Ｓｔａｐｈ．　ａｕｒｅ
ｕｓおよびＳｔａｐｈ．　ｅｐｉの多くの株［いわゆる
、メチシリン耐性のＳｔａｐｈ．（ＭＲＳ）］は、利用
可能な抗菌剤に対して次第に耐性が高くなってきている
［例えば、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，　Ｉ．およびＣｏｏｋｓ
ｏｎ，　Ｂ．，　Ｊ．　Ａｐｐｌ．　Ｂａｃｔｅｒｉｏ
ｌｏｇｙ　６７（６）、　１９８９を参照］。 この必要性に応じるために、このような新しい薬剤に焦
点を当てた大きな研究努力が続けられている。本発明は
、広範囲にわたる様々なグラム陽性菌およびグラム陰性
菌に対して有用な抗菌剤を提供する。本発明の化合物は
これらのメチシリン耐性のＳｔａｐｈ．生物に対して特
に有用である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、抗菌剤として
有用な様々な３−チアゾロチオ−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−セフェム類を提供する。特に、本発明は、抗
菌剤として、とりわけメチシリン耐性のＳｔａｐｈｌｏ
ｃｏｃｃｉの治療において有用な７β−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）オキシイミノ（またはアルコキシ
イミノ）アセチルアミノ　１−カルバ（１−デチア）−
３−所望により置換されたチアゾロチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸を提供する。また本発明は、ヒトおよ
び他の動物の細菌感染症の処置において有用な医薬製剤
および治療方法を提供する。

【０００７】本発明は、以下の式（１）で示される化合
物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する：

【化１
０】 ［式中、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ア
ルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロア
ルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；Ａおよ
びＡ’は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、
アミノ、窒素もしくは硫黄を含む５〜６員の複素環、Ｃ
１〜Ｃ６アルコキシまたはフェニルであるか；またはＡ
およびＡ’は共に連結して以下の式で示される基を形成
する：

【化１１】 （式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、アミノ、ニトロ、またはカルボキシであり；そしてＹ
は窒素または炭素である）］。

【０００８】「薬学的に許容し得る塩」の語は、カルボ
ン酸陰イオンと共に形成される塩を包含し、例えば、ア
ルカリおよびアルカリ土類金属（リチウム、ナトリウム
、カリウム、バリウムおよびカルシウム等）；アンモニ
ウム；および有機陽イオン（ジベンジルアンモニウム、
ベンジルアンモニム、２−ヒドロキシエチルアンモニウ
ム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェ
ニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレン
ジアンモニウム等の陽イオン）から選ばれる対イオンの
ような有機および無機陽イオンと共に形成される塩を含
む。上記の用語に包含される他の陽イオンには、プロト
ン化型のプロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサ
ミンならびにプロトン化型のグリシン、オルニチン、ヒ
スチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニン
等の塩基性アミノ酸が含まれる。さらに、カルボン酸と
アミノ基により形成される、両性イオン型の式（１）で
表される化合物もこの用語で呼称される。カルボン酸陰
イオンのための好ましい陽イオンは、ナトリウム陽イオ
ンである。さらに、この用語には、塩基性基（アミノ基
等）と有機酸または無機酸の通常の酸−塩基反応により
形成される塩が含まれる。このような酸には、塩酸、硫
酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイ
ン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘
液酸、Ｄ−グルタミン酸、ｄ−ショウノウ酸、グルタル
酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サ
リチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソ
ルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸およびその
他の酸が含まれる。

【０００９】上記式（１）において、「Ｃ１〜Ｃ６アル
キル」の語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、アミル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシル等の基を表す
。好ましい「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基はメチルである。

【００１０】「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」の語は、直鎖式
または分枝鎖式の低級アルケニルを表し、例としてビニ
ル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、メタリル、また
は１，１−ジメチルアリルが挙げられる。

【００１１】「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」の語は、直鎖式
または分枝鎖式の低級アルキニルを表し、例としてエチ
ニル、１−プロピニル、またはプロパルギルが挙げられ
る。

【００１２】「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」の例とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルまた
はアダマンタイルが挙げられる。

【００１３】「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」の語は、ハロ
ゲン原子１個で置換された上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基
を表す。ここで、「ハロ」もしくは「ハロゲン」とは、
クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロを表す。フル
オロＣ１〜Ｃ６アルキルが好ましい。フルオロエチルは
さらに好ましい「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基である。

【００１４】「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」の語は、メトキ
シ、エトキシ、３−プロポキシ、ブチルオキシ等の基を
意味する。

【００１５】「ハロゲン」には、フルオロ、ブロモ、ク
ロロおよびヨードが含まれる。

【００１６】「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル」の語
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、３−プ
ロポキシカルボニル、３−エトキシカルボニル、４−ｔ
−ブチルオキシカルボニル、３−メトキシカルボニル、
６−メトキシカルボニル等の基を表す。

【００１７】「窒素または硫黄を含む５〜６員の複素環
」の語は、ピリジンおよびチオフェンを含み、１以上の
窒素または硫黄およびそれらの組合せを含んでいてもよ
い。他の例としては、本明細書の一部を構成するＦｌｅ
ｔｃｈｅｒ，　Ｄｅｒｍｅｒ　＆　Ｏｔｉｓ，　Ｎｏｍ
ｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ，　ｐｐ．　４９−６４　（１９７４）に記
載されているものが含まれる。

【００１８】以下の反応式１に従い、式（１）の化合物
を製造することができる：

【化１２】

【００１９】出発物質（Ａ）（式中、Ｒはメチル）であ
る２−（トリチル）アミノ−α−（メトキシ−イミノ）
−４−チアゾール酢酸は、対応する遊離アミン（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，　Ｉｎｃ．，　
９４０　Ｗｅｓｔ　Ｓａｉｎｔ　Ｐａｕｌ　Ａｖｅｎｕ
ｅ，　Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，　Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ　５
３２３３より入手可能）からβ−ラクタムの分野におい
て周知の方法を使用して製造することができる。出発物
質（Ｂ）である７−アミノ−１−カルバ（デチア）−３
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルは、本明細書の一部を
構成する米国特許番号４，６７３，７３７においてＥｖ
ａｎｓらにより教示されている既知の方法を用いて製造
することができる。

【００２０】反応式１において、（Ａ）の酸クロリドは
既知の方法により、例えば塩化ホスホリルとの反応によ
り製造することができ、これを遊離アミン（Ｂ）と反応
させて７−アシル−３−トリフレート（Ｃ）を得る。次
いで、トリフレート（Ｃ）を、以下の式：

【化１３】 で示される化合物とＮａＨ等の塩基の存在下で反応させ
ることにより、チアゾロチオ基を導入することができる
。次いで、アミノおよびカルボキシ保護基を除去するこ
とにより最終生成物（１）を製造することができる。上
記の反応式において、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／（ＣＨ３ＣＨ２
）３ＳｉＨを用いてトリチルおよびベンズヒドリル基を
除去する。他の保護基が意図した効果を生ずることは、
β−ラクタム化学の分野の者には理解されるであろう。 さらに、後記の式（２）で示される有用な中間体を得る
ために、７−アシル官能基の挿入に先立ってチアゾロチ
オ官能基をセフェム核（Ｂ）の３−位に導入してもよい
。

【００２１】以下の式：

【化１４】 ［式中、ＡおよびＡ’は共に連結して以下の式：

【化１
５】 で示される基を形成し、Ｙは窒素である］で示される化
合物は、以下の反応式２に従って製造することができる
：

【化１６】

【００２２】反応式２において、３−アミノピリジンを
ジ−ｔ−ブチルジカルボネートでアシル化してｔ−ブト
キシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）保護基を導入する（他の
２つのピリジノチアゾロチオ・メルカプタンは既知の方
法により他のアミノピリジン異性体を用いて製造しうる
ことは理解されるであろう）。次いで、ｔ−ＢＯＣで保
護された３−アミノピリジンをテトラヒドロフラン中の
ｎ−ブチルリチウム、次いで硫黄元素（Ｓ８）で処理し
、続いて飽和塩化アンモニウムで処理する。得られた３
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チア−ピリジン
を酢酸と塩酸の混合物で処理して３−アミノ−４−メル
カプトピリジン・塩酸塩を得る。次いで、この化合物を
塩基性条件下に二硫化炭素で処理することにより、所望
の５−ピリジノチアゾロチオメルカプタンを製造するこ
とができる。

【００２３】ＡおよびＡ’が共に連結して以下の式：

【
化１７】 で示される基を形成するときには、以下の式：

【化１８
】 で示される所望のチオールを以下の反応式３に示すよう
に製造することができる：

【化１９】

【００２４】上記反応式において、２−クロロ−３−ニ
トロピリジンをイソチオシアン酸カリウムで処理して２
−イソシアナト−３−ニトロピリジンを得、これを次に
加水分解して２−メルカプト−３−ニトロピリジンを得
る。次いで、この３−ニトロ中間体をＳｎＣｌ２／ＨＣ
ｌで処理することにより還元し、２−メルカプト−３−
アミノピリジンを得る。次いで、所望のピリジノチアゾ
ロチオ・メルカプタンを、ＣＳ２との塩基触媒での縮合
（ＫＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＳ２／Ｈ２Ｏ）により製造す
る。

【００２５】式（１）の範囲内にある化合物の例を以下
に示す：

【化２０】 Ｉ群：ＡおよびＡ’がそれぞれＨであり、Ｒが、メチル
、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イ
ソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、
イソヘキシル、フルオロメチル、１−フルオロエタ−２
−イル、１−フルオロプロパ−３−イル、１−フルオロ
ブタ−４−イル、１−フルオロヘキサ−５−イル、クロ
ロメチル、１−クロロエタ−２−イル、１−クロロプロ
パ−３−イル、１−クロロブタ−４−イル、ブロモメチ
ル、１−ブロモエタ−２−イル、１−ブロモプロパ−３
−イル、１−ブロモブタ−４−イル、ビニル、１−プロ
ペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン
−５−イル、１−ヘキセン−６−イル、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであ
る化合物； ＩＩ群：ＡがＮＯ２、Ａ’がＨであり、Ｒが、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ
プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イ
ソヘキシル、フルオロメチル、１−フルオロエタ−２−
イル、１−フルオロプロパ−３−イル、１−フルオロブ
タ−４−イル、１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロ
メチル、１−クロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ
−３−イル、１−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル
、１−ブロモエタ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−
イル、１−ブロモブタ−４−イル、ビニル、１−プロペ
ン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−
５−イル、１−ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである
化合物；ＩＩＩ群：ＡがＮＨ２、Ａ’がＨであり、Ｒが
、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペ
ンチル、イソヘキシル、フルオロメチル、１−フルオロ
エタ−２−イル、１−フルオロプロパ−３−イル、１−
フルオロブタ−４−イル、１−フルオロヘキサ−５−イ
ル、クロロメチル、１−クロロエタ−２−イル、１−ク
ロロプロパ−３−イル、１−クロロブタ−４−イル、ブ
ロモメチル、１−ブロモエタ−２−イル、１−ブロモプ
ロパ−３−イル、１−ブロモブタ−４−イル、ビニル、
１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−
ペンテン−５−イル、１−ヘキセン−６−イル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルである化合物； ＩＶ群：ＡがＣＨ３、Ａ’がＨであり、Ｒが、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ
プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イ
ソヘキシル、フルオロメチル、１−フルオロエタ−２−
イル、１−フルオロプロパ−３−イル、１−フルオロブ
タ−４−イル、１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロ
メチル、１−クロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ
−３−イル、１−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル
、１−ブロモエタ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−
イル、１−ブロモブタ−４−イル、ビニル、１−プロペ
ン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−
５−イル、１−ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである
化合物； Ｖ群：ＡおよびＡ’が共に連結して次式：

【化２１】 で示される基を形成し、Ｒが、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、フ
ルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イル、１−フル
オロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ−４−イル、
１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメチル、１−ク
ロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−３−イル、１
−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、１−ブロモエ
タ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イル、１−ブロ
モブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン−２−イル、
１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−
ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルである化合物；ＶＩ群
：ＡおよびＡ’が共に連結して次式：

【化２２】 で示される基を形成し、Ｒが、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、フ
ルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イル、１−フル
オロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ−４−イル、
１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメチル、１−ク
ロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−３−イル、１
−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、１−ブロモエ
タ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イル、１−ブロ
モブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン−２−イル、
１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−
ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルである化合物；ＶＩＩ
群：ＡおよびＡ’が共に連結して次式：

【化２３】 で示される基を形成し、Ｒが、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、フ
ルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イル、１−フル
オロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ−４−イル、
１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメチル、１−ク
ロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−３−イル、１
−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、１−ブロモエ
タ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イル、１−ブロ
モブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン−２−イル、
１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−
ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルである化合物；ならび
に ＶＩＩＩ群：ＡおよびＡ’が共に連結して次式：

【化２
４】 で示される基を形成し、Ｒが、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、フ
ルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イル、１−フル
オロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ−４−イル、
１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメチル、１−ク
ロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−３−イル、１
−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、１−ブロモエ
タ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イル、１−ブロ
モブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン−２−イル、
１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−
ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルである化合物。

【００２６】上記の式（１）において、Ｒは好ましくは
Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであ
る。好ましいＣ１〜Ｃ６アルキル基はメチルである。好
ましいＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ
６アルキルである。さらに好ましいフルオロ−Ｃ１〜Ｃ
６アルキル基は２−フルオロエタ−１−イル基である。

【００２７】上記の式（１）において、ＡおよびＡ’が
共に連結して以下の式：

【化２５】 で示される基を形成する化合物が好ましい。

【００２８】さらに好ましい化合物は、Ｙが窒素であり
、ＡおよびＡ’が共に連結して以下の式：

【化２６】 で示される基を形成する化合物であり、例えば以下の式
：

【化２７】 で示される化合物、またはこれら化合物の薬学的に許容
し得る塩である。さらに好ましい上記式で示される２つ
の化合物は、Ｒがメチルまたは２−フルオロエタ−１−
イルである化合物である。

【００２９】さらに本発明は、ヒトおよび他の動物にお
ける感染症を治療する方法およびその治療法における投
与に適した医薬製剤を提供する。本発明の治療方法は、
式（１）により表される化合物またはその薬学的に許容
し得る塩の抗生物質的に有効な非毒性用量をヒトまたは
他の動物に投与することからなる。

【００３０】抗生物質的に有効な量は約２５ｍｇから約
２ｇの範囲の量である。化合物、塩またはエステルを１
日当たり１回投与または多回投与することができる。治
療は、感染の期間に応じて１週間から１０日間もしくは
それ以上にわたって継続してよい。特定の用量および処
方は、患者の体重および年令、特定の原因生物、感染の
重度、患者の全般的な健康状態、および抗生物質に対す
る個々の耐性等の因子に依存する。

【００３１】１−カルバ（１−デチア）セフェムを非経
口、皮下または直腸内に投与することができる。他のβ
−ラクタム抗生物質と同様に、本発明の方法を予防的に
、例えば術前に用いて、暴露後または起こり得る暴露前
の感染を防止してもよい。抗生物質を通常の方法、例え
ば注射器または静脈内点滴により投与してもよい。

【００３２】上記に示されている薬学的に許容し得る塩
は、抗生物質製剤を調製するのに有用な抗生物質の型に
することができる。

【００３３】本発明の医薬製剤は、抗生物質として有効
な非毒性量の式（１）で表される化合物またはその薬学
的に許容し得る非毒性の塩、および薬学的に許容し得る
担体からなる。

【００３４】注射用の抗菌剤の非経口用製剤は、注射用
水、リンガー溶液、生理的食塩水またはグルコース溶液
と共に製剤化される。また、抗生物質は点滴法により静
脈注入液で投与してもよい。

【００３５】非経口での使用のために、式（１）の抗菌
物質またはその薬学的に許容し得る塩を好ましくは乾燥
結晶性粉末型でまたは凍結乾燥粉末として調製し、これ
をバイヤルに充填することができる。この様なバイヤル
は、１バイヤル当たり約１００ｍｇから約２ｇの範囲の
抗生物質を含有することができる。

【００３６】本発明のさらに別の態様として、以下の式
（２）で示される新規な中間体が提供される：

【化２８
】 ［式中、Ｒ０はアミノまたは保護されたアミノ基であり
；Ｒ’は水素またはカルボキシ−保護基であり；そして
ＡおよびＡ’は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フ
ェニル、ニトロ、アミノ、窒素または硫黄を含む５員も
しくは６員の複素環、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであ
るか；またはＡおよびＡ１は共に連結して以下の式で示
される基を形成する：

【化２９】 （式中、Ｘは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、
ニトロ、またはカルボキシ、そしてＹは窒素または炭素
である）］。

【００３７】式（２）において、「カルボキシ−保護基
」の語は、化合物の他の官能基上で反応が行われている
際にカルボン酸基をブロックまたは保護するために通常
用いられる、カルボン酸基のエステル誘導体のいずれか
を意味する。このようなカルボン酸保護基の例として、
４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−
ジ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、
２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリ
メチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチ
レンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジ
メトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラ
メトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ト
リチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシ
トリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、
２−フェニルプロパ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−ト
リクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β
−［ジ（ｎ−ブチル）メチルジリル］エチル、ｐ−トル
エンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニル
エチル、アリル、シナミル、１−（トリメチルシリルメ
チル）プロパ−１−エン−３−イル等の基が挙げられる
。用いられるカルボキシ保護基の種類は、誘導体化され
たカルボン酸が、分子の他の位置における後の反応の条
件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊するこ
となく、適当な時点で除去される限り限定されない。特
に、強力な求核性塩基またはラネーニッケル等の高度に
活性化された金属触媒を用いる還元条件にカルボキシ保
護分子をさらさないことが重要である（本明細書で記述
されるアミノ保護基を除去する際にもこの様な苛酷な除
去条件を避けるべきである）。好ましいカルボン酸保護
基はアリル、ベンズヒドリル、およびｐ−ニトロベンジ
ル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプ
チドの技術分野で用いられる同様のカルボキシ保護基も
カルボキシ基を保護するために用いることができる。こ
れらの基の例としてはさらに、Ｅ．　Ｈａｓｌａｍ，　
”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，　Ｊ．Ｇ．Ｗ．　Ｍ
ｃＯｍｉｅ，　Ｅｄ．，　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，
　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　１９７３，　Ｃｈ
ａｐｔｅｒ　５，　およびＴ．Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　
”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌ
ｅｙおよびＳｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．
，　１９８１，　Ｃｈａｐｔｅｒ　５に記載されている
。

【００３８】式（２）で用いられる「保護されたアミノ
基」の語は、化合物上の他の官能基を反応させる際にア
ミノ官能性をブロックまたは保護するために通常用いら
れる基で置換されているアミノ基を意味する。この様な
アミノ保護基の例には、ホルミル基、トリチル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、フタルイミド基、フェノキシア
セチル、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロ
モアセチルおよびヨードアセチル基、ウレタン型のブロ
ック基、例えばベンジルオキシカルボニル、４−フェニ
ルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキ
シカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル
、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベ
ンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオ
キシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル
、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカ
ルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボ
ニル、１，１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボ
ニル、１，１−ジフェニル−プロパ−１−イルオキシカ
ルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボ
ニル、２−（Ｐ−トルイル）プロパ−２−イルオキシカ
ルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メ
チルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサ
ニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオ
キシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカ
ルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカ
ルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニ
ル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニ
ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（”ＦＭＯＣ
”）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチ
ル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズ
イソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベン
ジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニ
ル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシル
オキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキ
シカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル；ベン
ゾイルメチルスルホニル基、２−（ニトロ）フェニルス
ルフェニル基、酸化ジフェニルホスフィン基等のアミノ
保護基が含まれる。誘導体化されたアミノ基が分子の他
の部位における以降の反応の条件に対して安定であって
、分子の残りの部分を破壊させずに適当な時点で除去す
ることができる限りは、用いられるアミノ保護基の種類
は限定されない。好ましいアミノ保護基は、アリルオキ
シカルボニル、フェノキシアセチル、ｔ−ブトキシカル
ボニルおよびトリチル基である。セファロスポリン、ペ
ニシリンおよびペプチドの技術分野で用いられる同様の
アミノ保護基もまた上記の用語に包含される。上記の用
語により表される基の例はさらにＪ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ
，　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，　Ｊ．Ｇ．Ｗ．
　ＭｃＯｍｉｅ，　Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ
，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　１９７３，　Ｃ
ｈａｐｔｅｒ　２およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　”Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ
　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．
，１９８１，　Ｃｈａｐｔｅｒ　７に記載されている。

【００３９】式（２）において、ＡおよびＡ’が共に連
結して式：

【化３０】 で示される基を形成するのが好ましい。ＡおよびＡ’が
共に連結して式：

【化３１】 で示される基を形成し、式：

【化３２】 で示される化合物を得るのが特に好ましい。

【００４０】式（２）の化合物は、上記の式（１）で示
される抗菌剤の製造における中間体として有用である。 式（２）の化合物は、上記の反応式１において教示され
た方法により、７−保護アミノ−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−
セフェム−４−（保護カルボキシ）核を使用して、３−
トリフレート部分を以下の式で示される所望のチオール
と置換することにより製造することができる：

【化３３】

【００４１】次いで、最終生成物（１）を、７−アミノ
官能基の脱保護、続いて所望のアシル基によるアシル化
、さらにアミノ／カルボキシ保護基の除去により、式（
２）の中間体から製造することができる。

【００４２】以下に示す実施例は、本発明の様々な態様
の例をさらに提供するものであり、本発明の範囲を限定
するものと解するべきではない。

【００４３】実施例 製造例１　　３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノピリジン ３−アミノピリジンの試料（７６．１３ｇ；０．８１モ
ル）を、水（５００ｍｌ）中にｔ−ブタノール（１５０
ｍｌ）および水酸化ナトリウム（３４ｇ；０．８５モル
）と共に溶解し、氷浴中で冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート（２００ｇ；０．９２モル）で処理した。約
２．５日後、さらにジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１
００ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を酢酸エチル／
水混合物中に注いだ。有機相を分離し、残存している水
相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相部分を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュ
・クロマトグラフィーを通して精製して標記化合物（９
７ｇ；８０％）を得た。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．４３
（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ
）、７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｂｒ
　ｓ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３１６７、２９８６、
１７１６、１５９８、１５４５、１４０７、１５６６、
１２８８、１２３３、１１５４、１０１７。 ＭＳ：　ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　１９５（Ｍ＋）。 ＵＶ：　（エタノール）　λ＝２８１ｎｍ（ε＝３３５
０）、λ＝２３５ｎｍ（ε＝１５２００）。

【００４４】製造例２　　３−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）アミノ−４−メルカプトピリジン３−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）アミノピリジンの試料（１０ｇ
；５１．５ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１１０
ｍｌ）中に溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却した。次
いで、ｎ−ブチルリチウムの試料（８０ｍｌ；１２８ミ
リモル、ヘキサン中１．６Ｍ）を２回で加えた。次いで
、反応混合物をアセトン／氷浴中に置き、得られた固体
を溶解させた。約２時間後、反応混合物を−７８℃に冷
却し、硫黄元素（２ｇ；７．８ミリモル）で処理した。 約０．５時間後に反応混合物を室温まで暖め、飽和塩化
アンモニウム溶液で反応を停止させた。後処理およびフ
ラッシュ・クロマトグラフィー（５０％ヘキサン／酢酸
エチル）を行って標記化合物（５．２４ｇ；４５％）を
得た。 融点：　１７０〜１７１℃（分解）。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ１２
．８８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８
．４５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、
１．４９（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３２３９、２９７８、
２８８５、２７４１、１７２１、１６０８、１５３０、
１４９２、１４３６、１３８４、１２１３、１１６１、
１０８５。 ＭＳ：　ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　２２７（Ｍ＋）。 ＵＶ：　（エタノール）　λ＝３４５ｎｍ（ε＝１９６
００）、λ＝２５９ｎｍ（ε＝１０２００）、λ＝２２
４ｎｍ（ε＝１７２００）。

【００４５】製造例３　　３−アミノ−４−メルカプト
−ピリジン・塩酸塩 ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−メル
カプトピリジンの試料（１３．７８ｇ；０．０６モル）
を酢酸（２５０ｍｌ）で溶解し、氷酢酸（１００ｍｌ）
に塩酸（気体）を通すことにより調製した酢酸中の〜３
Ｎ塩酸の氷冷溶液に加えた。約４時間後に、得られた固
体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥
して標記化合物（１０．４ｇ；〜１００％）を得た。 融点：　＞２００℃。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ８．
１７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）
、７．８１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０−４．
００（ｂｒ　４Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３１８４、３０５４、
２８４８、１６３９、１５８６、１４８２、１４４２、
１１３４、１１２３。 ＭＳ：　ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　１２６（Ｍ−３６）。 ＵＶ：　（エタノール）　λ＝３５５ｎｍ（ε＝１３９
００）、λ＝２６４ｎｍ（ε＝６８３０）、λ＝２２３
ｎｍ（ε＝１３１００）。

【００４６】製造例４　　２−メルカプト−５−ピリジ
ノチアゾール 水酸化カリウムの試料（１３ｇ；０．１９８モル）を水
（３２ｍｌ）およびメタノール（１５４ｍｌ）中に溶解
した。次いで、この溶液をＣＳ２（３．８ｍｌ；０．０
６３モル）、次いで３−アミノ−４−メルカプトピリジ
ン・塩酸塩の試料（１０．４ｇ；０．０６モル）で処理
した。還流下に一夜撹拌した後、反応混合物を脱色化炭
素で処理し、ハイフロ・スーパー・セル（Ｈｙｆｌｏ　
Ｓｕｐｅｒ　ＣｅｌＴＭ）で濾過した。濾液を酢酸で酸
性にすると固体が生成した。得られた固体を５０℃で約
３時間そして室温で約２．５日間、真空下で乾燥し、標
記化合物（８．１９ｇ；８１％）を得た。 融点：　＞３１０℃（分解）。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ１４
．０３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８
．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３４４０（ｂｒ）、２
６５０（ｂｒ）、２５１０（ｂｒ）、１５２８、１４５
７、１３０５、１２９４、１２６５、１２５６、１０３
９、１０２４、８１５。 ＭＳ：　ＦＩ　ＭＳ　ｍ／ｅ　１６８（Ｍ＋）。

【００４７】製造例５　　７−β−フェノキシアセチル
アミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル 標記化合物は、本明細書の一部を構成する米国特許番号
４，６３７，７３７におけるＥｖａｎｓらの方法により
製造することができる。β−ラクタムの技術分野におけ
る周知の方法により、上記のアミノおよびカルボキシ保
護基の相互置換、または代替品の使用を行ってもよい。 例えば、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．　ＧｒｅｅｎによるＰｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｊｏｈ
ｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　１９８１を参照。

【００４８】実施例１　　７β−［（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−メトキシイミノアセチル］
アミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−［２−（５−
ピリジノチアゾロチオ）］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸Ａ．７β−アミノ−１−カルバ（１−デチア）−３
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル７β−フェノキシアセ
チルアミノ−１−カルバ（デチア）−３−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルの試料（５０ｇ；７９ミリモル）をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中に溶解し、氷水浴中で冷却
し、ピリジン（７．７ｍｌ；９５ミリモル）、続いてＰ
Ｃｌ５（１８．２ｇ；８７ミリモル）で処理した。約４
時間後、ピリジン（７．７ｍｌ）およびＰＣｌ５（１８
．２ｇ）をさらに加えた。次いで、反応混合物を、氷水
浴中で冷却したイソブチルアルコール（８０ｍｌ）およ
びＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）の溶液にカニューレを
通して移した。室温で約２０分間撹拌した後、反応混合
物を水で希釈した。次いで、水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ
２で抽出した。合わせた有機相部分を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。得られた有機相を約５００ｍｌに濃縮し、以下
のＢの部において使用した。

【００４９】Ｂ．７β−［（２−（トリフェニルメチル
）アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセチル］アミノ−１−カルバ（１−デチア）−３
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル２−（トリフェニルメ
チル）アミノチアゾール−４−イル−（Ｚ）−メトキシ
イミノ酢酸の試料（３５ｇ；７９ミリモル）をＣＨ２Ｃ
ｌ２（１Ｌ）中に溶解し、氷／アセトン浴中で冷却し、
Ｎ−メチルモルホリン（８．１ｍｌ；７４ミリモル）、
次いでリン酸オキシクロリド（６．９ｍｌ；７４ミリモ
ル）で処理した。約２０分後、上記Ａの部で得た物質を
加え、Ｎ−メチルモルホリン（１６．３ｍｌ；１４８ミ
リモル）をさらに加えた。反応混合物を室温まで暖め、
次いで塩水で希釈した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で
抽出し、合わせた有機相部分を塩水で洗浄し、乾燥し、
カラムクロマトグラフィーを通して精製して、上記（Ｂ
）で示した標記化合物（１２．６５ｇ）を得た。

【００５０】Ｃ．７β−［（２−（トリフェニルメチル
）アミノチアゾール−４−イル）］−（Ｚ）−メトキシ
イミノアセチル］アミノ−１−カルバ（１−デチア）−
３−［２−（５−ピリジノチアゾロチオ）］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルＮａＨの試料（２
０ｍｇ、６０％懸濁液）（１２ｍｇ；０．５ミリモル）
をヘキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中
に懸濁し、２−メルカプト−５−ピリジノチアゾール（
８４ｍｇ；０．５ミリモル）で処理した。得られた混合
物を加熱して溶解し、次いで３回に分けて上記Ｂで製造
した物質の試料（４６１ｍｇ；０．５ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液中に移した。次いで、反
応混合物を還流し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ
塩酸（１Ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｘ）、
および塩水で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、粗精製物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液として７５％酢酸エチル／ヘキサンを使用）を用いて
精製し、上記の標記化合物（３５０ｍｇ；７４％）を得
た。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ９．
３０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ
）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ
，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４
０−７．０７（ｍ，２５Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、
６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．５９−５．４９（ｍ，１Ｈ
）、４．０３−３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，
３Ｈ）、２．７３−２．４５（ｂｒ　ｍ，２Ｈ）、１．
９６−１．６６（ｂｒ　ｍ，２Ｈ）。

【００５１】Ｄ．標記化合物を得るための脱保護上記Ｃ
の部で得た生成物の試料（３５０ｍｇ；０．３７ミリモ
ル）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）およびトリエチルシ
ラン（２ｍｌ）の混合物中に溶解し、約１０分間撹拌し
た。次いで、反応混合物をトルエン（約４０ｍｌ）で希
釈し、混合物を残渣となるまで真空下で濃縮した。逆層
Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（１７％ＣＨ３ＣＮ／
Ｈ２Ｏ）により、標記化合物（３３．３ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ９．
３９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０−９．０６（
ｂｒ、１Ｈ）、８．５６−８．３４（ｂｒ，１Ｈ）、８
．１５−８．０７（ｂｒ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，２Ｈ
）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ，５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ）
、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．８２−２．６３（ｂｒ，
１Ｈ）、２．６０−２．３４（ｂｒ，１Ｈ）、２．０２
−１．９０（ｂｒ，１Ｈ）、１．８８−１．７６（ｂｒ
，１Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３３５０（ｂｒ）、１
７６２、１６７９、１４３５、１２０６、１１３７。 ＭＳ：　ＦＡＢ　ＭＳ　ｍ／ｅ　５３２（ｍ＋）。 ＵＶ：　（ＥｔＯＨ）　λ＝２８７ｎｍ（ε＝１５３０
０）、λ＝２３１ｎｍ（ε＝２０７００）。

【００５２】製造例６　　２−イソチオシアナト−３−
ニトロピリジン ２−クロロ−３−ニトロピリジンの試料（１０ｇ）、イ
ソチオシアン酸カリウムの試料（８ｇ）、および酢酸（
７５ｍｌ）を混合し、２時間還流した。次いで、反応混
合物を冷却し、４００ｍｌの氷／水中に注いだ。得られ
た固体を水で洗浄し、酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄
（４×）した。次いで、酢酸エチル溶液を活性炭で処理
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発乾固さ
せて標記化合物（３．７２ｇ）を得た。 融点：１１５〜１１８℃。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．６２
（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７
．４６（ｍ，１Ｈ）。

【００５３】製造例７　　２−メルカプト−３−ニトロ
ピリジン エタノール（５０ｍｌ）を、低温（氷浴）で、実質的に
無水の条件下、ナトリウム（６１２ｍｇ）で処理した。 次いで、反応混合物を製造例６の標記化合物の試料（３
．６ｇ；０．０２モル）で処理した（少しづつ）。反応
物を２時間撹拌し、水（２５０ｍｌ）で希釈し、真空下
で蒸発させた。得られた固体を濾去して廃棄した。次い
で、溶液を酢酸でｐＨ＝４．５の酸性にしたところ、黄
色味を帯びた赤色の結晶が生成した。標記化合物を濾過
し、水で洗浄し、真空下に乾燥剤で乾燥して生成物（１
．１ｇ）を得た。 融点：１８５〜７℃（分解）。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．０９
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ
，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３１１９、２８７２、
１６１１、１５７７、１５２７、１３４９、１３３０、
１２４０、１１４１。 ＭＳ：　ＥＩ　ＭＳ　ｍ／ｅ　１２６（Ｍ＋）。

【００５４】製造例８　　２−メルカプト−３−アミノ
ピリジン 濃塩酸（水溶液）（１００ｍｌ）を氷浴中で冷却し、Ｓ
ｎＣｌ２（１００ｇ；０．５３モル）で処理した。次い
で、反応混合物を製造例７で得た標記化合物の試料（１
４ｇ；０．１１モル）を少しづつ用いて処理し、３時間
撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、水（１Ｌ
）中に溶解し、蒸気浴上で加熱しながらＨ２Ｓ（気体）
で３０分間処理した。得られた固体を濾過し、熱水で洗
浄し、廃棄した。 合わせた水溶液の部分を蒸発させて固体を得た。得られ
た固体を熱濃水酸化アンモニウムで温浸（２×）した。 得られた固体を濾過し、廃棄し、水酸化アンモニウム溶
液を蒸発させて湿った固体を得た。この固体を次に水に
移した。得られた黄色／緑色の標記化合物を濾過し、水
で洗浄し、乾燥剤を用いて４０℃の真空下で乾燥した。 収量：　４．２０ｇ（３０％）。 融点：　１２７℃〜１２８℃。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＤＭＳＯ−ｄ
６）　δ６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，
２Ｈ）。

【００５５】製造例９　　２−メルカプト−７−ピリジ
ノチアゾール 水酸化カリウム（２．８ｇ；８５％）を水（１６ｍｌ）
およびメタノール（５０ｍｌ）中に溶解した。次いで、
ＣＳ２（２．６ｇ）を加え、メタノール（３０ｍｌ）で
洗浄した。２−メルカプト−３−アミノピリジンの試料
（４ｇ；２３．８ミリモル）を加え、反応混合物を一夜
還流した。冷却後、反応混合物を活性炭で処理し、スー
パー・セル（Ｓｕｐｅｒ　ＣｅｌＴＭ）を通して濾過し
、スーパー・セルのパッドを少量のメタノールで洗浄し
た。次いで、溶液を酢酸でｐＨ＝５．５の酸性にした。 標記化合物はこの溶液から黄色味を帯びた固体として沈
殿し、これを乾燥剤により６０℃で乾燥した。 収量：　３．２９ｇ。 融点：　２８５〜２８７℃（分解）。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ８．
３８（ｄｄ，Ｊ＝３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（
ｄｄ，Ｊ＝４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，
Ｊ＝５，３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３０４０、２７００、
２５４０、１５９７、１５２３、１３９９、１３１１、
１３０２、１２７４、１１３２、８７６。 ＭＳ：　ＥＩ　ＭＳ　ｍ／ｅ　１６９（Ｍ＋１）。

【００５６】製造例１０　　［２−（トリフェニルメチ
ル）−アミノチアゾール−４−イル］−２−ブロモエタ
−１−イル−オキシイミノ酢酸エチル ［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−
イル］オキシイミノ酢酸エチルの試料（９．８８ｇ；０
．０２モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０
ｍｌ）中に溶解し、粉末にした炭酸カリウム（８．２８
ｇ；０．０６モル）で処理した。０．５時間の撹拌の後
、１，２−ジブロモエタン（１７．３ｍｌ）を加え、反
応混合物をアルゴン下で一夜撹拌した。次いで、反応混
合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）／水（２００ｍｌ）
中に注いだ。水層を再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わ
せたＣＨ２Ｃｌ２相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて油
状物を得た。液体クロマトグラフィー（２５％ヘキサン
／ＣＨ２Ｃｌ３）を行って標記化合物（７．１６ｇ；６
３．４％）を得た。 融点：５５℃。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ７．３２
（ｓ，１５Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．５５−４
．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ
）、３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，
Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。 元素分析値：

【００５７】製造例１１　　［２−（トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾール−４−イル］−２−フルオロエタ
−１−イル−オキシイミノ酢酸エチル標記化合物は、製
造例１０の方法に類似の方法により、アルキル化剤とし
て１−ブロモ−２−フルオロエタンを代用して製造した
。 収量：　３．３ｇ。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ８．
７７（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．１２（ｍ，１５Ｈ）
、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，
１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６
（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ
，１Ｈ）、３．９０（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、１．０
６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。

【００５８】製造例１２　　［２−（トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾール−４−イル］−２−フルオロエタ
−１−イル−オキシイミノ酢酸 製造例１１の標記化合物の試料（２．５ｇ；５ミリモル
）をエタノール（２０ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウ
ム（５ｍｌ；１０ミリモル）中に溶解した。５０℃で２
時間撹拌すると、この酸のナトリウム塩が結晶化した。 この固体を水／ＣＨＣｌ３中にスラリー化し、１Ｎ塩酸
で酸性にした。水層を再びＣＨＣｌ３で抽出し、合わせ
たＣＨＣｌ３相を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。 次いで、ＣＨＣｌ３相を真空下で蒸発させて標記化合物
（１．５２ｇ；６３．９％）を泡状物として得た。 融点：　１２５．３３℃（分解）。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ９．７０
（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ，１５Ｈ
）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，ｓ＝３Ｈｚ
，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３
７（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ，１Ｈ）。 ＩＲ：　（ＣＤＣｌ３，ｃｍ−１）　３０００、１７３
５、１５９２、１５２９、１４４９、１１８６、１０７
０、１０３５。

【００５９】実施例２〜８ 以下に挙げる実施例２〜８は、式：

【化３４】 で示される異なるメルカプタンを使用することにより、
実施例１に記載の方法と本質的に同じ方法で行った。

【００６０】実施例２　　７β−［（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−フルオロエタ−１−イルオキシ
イミノアセチル］−アミノ−１−カルバ（１−デチア）
−３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム 融点：　２４１〜２４２℃（分解）。 ＭＳ：　ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　５４１（Ｍ−２２）
。 ＮＭＲ：　１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　９
．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，２Ｈ
）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｄｄ，Ｊ＝６，
４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、
４．４７（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ
＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）
、３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．０
４（ｂｒ　ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２
３（ｓ，３Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１
．６４−１．４６（ｍ，１Ｈ）。 元素分析値：

【００６１】実施例３　　７β−［（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−フルオロエタ−１−イルオキシ
イミノアセチル］アミノ−１−カルバ（１−デチア）−
３−（５−アミノチアゾール−２−イル）チオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム ＭＳ：　ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　５５０（Ｍ＋）、５
２８（Ｍ＋１−２３）。 ＵＶ：　（ＥｔＯＨ）　３０７ｎｍ（ε＝１６９００）
、２２９ｎｍ（ε＝１７９００）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ）　３１９４、１７４７、１６６０、
１６０９、１５３３、１５２２、１３９５、１３５７ｃ
ｍ−１。 ＮＭＲ：　１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ
９．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，２
Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、
５．８６（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｄｄ，Ｊ＝６，４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．
４８（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝３
Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３
．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９３（
ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６７（ｂｒ，１Ｈ）、１．
５８−１．４０（ｂｒ，１Ｈ）。

【００６２】実施例４　　７β−［（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−フルオロエタ−１−イルオキシ
イミノアセチル］アミノ−１−カルバ（１−デチア）−
３−（ナトリウム−４−カルボキシレートチアゾール）
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムＭＳ：
　ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　６２３（Ｍ＋２３）、６０
１（Ｍ＋）、５７８（Ｍ＋１−２３）。 ＵＶ：　（ＥｔＯＨ）　２８５ｎｍ（ε＝１２９００）
、２０３ｎｍ（ε＝２０３００）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３２６１、１７５１、
１６５３、１６０４、１５２５、１４１２、１３７９、
１３５７、１２７８、１０３４。 ＮＭＲ：　１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ
９．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１
Ｈ）、７．１８（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、
５．２５（ｄｄ，Ｊ＝６，４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（
ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，
１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７
（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６−３．６６（ｍ，
１Ｈ）、２．３２−２．０３（ｂｒ，２Ｈ）、１．８１
−１．５７（ｂｒ，２Ｈ）。

【００６３】実施例５　　７β−［（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−フルオロエタ−１−イルオキシ
イミノアセチル］アミノ−１−カルバ（１−デチア）−
３−（５−ニトロチアゾール−２−イル）チオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム ＭＳ：　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　５８０（Ｍ＋）、５５８
（Ｍ＋１−２３）。 ＵＶ：　（ＥｔＯＨ）　３６５ｎｍ（ε＝８８００）、
２３５ｎｍ（ε＝２０７００）。 ＮＭＲ：　１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ
９．４０−９．２０（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ
）、７．１９（ｓ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５
．５０−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝３
Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４
．３２（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝
３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２−３．７９（ｍ，１Ｈ）、２
．７８−２．２（ｂｒ　ｍ，２Ｈ）、２．００−１．４
４（ｂｒ　ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３２０５、１７５９、
１６７０、１６１９、１５３０、１３５２、１３２９、
１２９１。 元素分析値：

【００６４】実施例６　　７β−［（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−フルオロエタ−１−イルオキシ
イミノアセチル］アミノ−１−カルバ（１−デチア）−
３−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムＭＳ：
　ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　６０７（Ｍ＋）、５８５（
Ｍ＋１−２３）。 ＵＶ：　（ＥｔＯＨ）　２８３ｎｍ（ε＝１９６００）
、２６５ｎｍ（ε＝１９６００）、２１９ｎｍ（ε＝２
５５００）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ）　３２００、２９８０、１７５６、
１７２２、１６５７、１６１１、１５３６、１４０１、
１３５３、１２３０、１０１５ｃｍ−１。 ＮＭＲ：　１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ
９．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１
Ｈ）、７．９８（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、
５．３０（ｄｄ，Ｊ＝６，４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（
ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，
１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３
（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ
，１Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．４２
−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ，１
Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１
．５７（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ
）。

【００６５】実施例７　　７β−［（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−フルオロエタ−１−イルオキシ
イミノアセチル］アミノ−１−カルバ（１−デチア）−
３−（チアゾール−２−イル）−チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸

【００６６】実施例８　　７β−［（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−フルオロエタ−１−イルオキシ
イミノアセチル］アミノ−１−カルバ（１−デチア）−
３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−チオ−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム ＭＳ：　ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　５８９（Ｍ＋１−２
３）。 ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ９．
３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１
Ｈ）、７．９０−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７
．０９（ｍ，５Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．３０
（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（
ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝３．
６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ
）、４．１８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９
−３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．３５（ｍ，１
Ｈ）、２．３０−２．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１
．５０（ｍ，２Ｈ）。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　以下の式（１）で示される化合物また
   はその薬学的に許容し得る塩： 【化１】 ［式中、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ア
   ルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロア
   ルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；Ａおよ
   びＡ’は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、
   アミノ、窒素もしくは硫黄から選択される１、２もしく
   は３個の異項原子を含む５〜６員の有機複素環、Ｃ１〜
   Ｃ６アルコキシまたはフェニルであるか；またはＡおよ
   びＡ’は共に連結して以下の式で示される基を形成する
   ：【化２】 （式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
   １〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
   、アミノ、ニトロ、またはカルボキシであり；そしてＹ
   は窒素または炭素である）］。
2. 【請求項２】　　ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜
   Ｃ６ハロアルキルである請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒがメチルまたはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ
   ６アルキルである請求項２に記載の化合物
4. 【請求項４】　　Ｒが２−フルオロエチルである請求項
   ３に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　ＡおよびＡ’が以下の式で示される基
   を形成する請求項１に記載の化合物： 【化３】
6. 【請求項６】　　Ｙが窒素である請求項５に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】　　ＡおよびＡ’が以下の式で示される基
   を形成する請求項６に記載の化合物： 【化４】
8. 【請求項８】　　Ｒがメチルまたは２−フルオロエチル
   である請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】　　以下の式（２）で示される化合物：【
   化５】 ［式中、Ｒ０はアミノまたは保護されたアミノであり；
   Ｒ１は水素またはカルボキシ保護基であり；そしてＡお
   よびＡ’は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニ
   ル、ニトロアミノ、窒素もしくは硫黄から選択される１
   、２もしくは３個の異項原子を含む５〜６員の有機複素
   環、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか；またはＡお
   よびＡ’は共に連結して以下の式で示される基を形成す
   る：【化６】 （式中、Ｘは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
   ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、
   ニトロ、またはカルボキシであり；そしてＹは窒素また
   は炭素である）］。
10. 【請求項１０】　　ＡおよびＡ’が共に連結して以下の
    式で示される基を形成する請求項９に記載の化合物：【
    化７】
11. 【請求項１１】　　ＡおよびＡ’が以下の式で示される
    基を形成する請求項１０に記載の化合物：【化８】
12. 【請求項１２】　　請求項１〜８のいずれかに記載の化
    合物を、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、
    賦形剤または希釈剤と共に含有する医薬組成物。